CZ2013842A3 - Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou - Google Patents
Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013842A3 CZ2013842A3 CZ2013-842A CZ2013842A CZ2013842A3 CZ 2013842 A3 CZ2013842 A3 CZ 2013842A3 CZ 2013842 A CZ2013842 A CZ 2013842A CZ 2013842 A3 CZ2013842 A3 CZ 2013842A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sitagliptin
- tartaric acid
- mixture
- salt
- trifluorophenyl
- Prior art date
Links
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LLWBUOBEDINITI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine Chemical compound CCC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LLWBUOBEDINITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká stabilního polymorfu (forma Z1) soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-.alfa.]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu) s kyselinou L-vinnou, vzorce 1, který je velmi vhodnou formou aktivní farmaceutické ingredience léčivých přípravků určených zejména pro léčbu diabetu typu 2. Dalším řešením je způsob přípravy stabilního polymorfu (forma Z1) soli sitagliptinu s kyselinou L-vinnou a také jeho použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Description
Oblast techniky (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-amin (sitagliptin) se využívá pro léčbu a prevenci nemocí a stavů, které ovlivňují dipeptidyl peptidáza-4 (DPP-4) inhibitory. Typickým příkladem je diabetes melitus 2 typu, obesita nebo vysoký krevní tlak. Sitagliptin se ve farmacii používá ve formě soli s kyselinou fosforečnou.
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška US 6699871 (vydaná 2004) a WO 2003/004498 popisují deriváty beta-amino tetrahydrotriazolo-[4,3-a]pyrazinu, které jsou silnými dipeptidyl peptidása-4 (DPP-4) inhibitory. V uvedených dvou patentových přihláškách je také konkrétně uveden (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5„trifluorofenyl)butan-2-amin (sitagliptin). Do rozsahu uvedených patentových přihlášek spadají obecně také soli. Ve výše zmíněných patentových přihláškách však nebylo jakékoliv konkrétní uvedení jednotlivých solí.
Některé farmaceuticky akceptovatelné soli sitagliptinu a jejich příprava jsou popsány v patentových přihláškách EP 1 654 263 (2004), EP 1 909 776 (2006) a W02009/085990. Patentová přihláška WO 2005/072530 se zabývá dalšími solemi sitagliptinu, včetně soli s kyselinou vinnou a její krystalickou formou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový, stabilní polymorf (forma Zl) soli (2R)-4-oxo-4-[3-.(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu) s kyselinou L-vinnou, vzorce 1, který je velmi vhodnou formou aktivní farmaceutické ingredience léčivých přípravků určených zejména pro léčbu diabetů typu 2.
Vzorec 1. f
HOOC'
ÓH
Předmětem vynálezu je i způsob přípravy stabilního polymorfu (forma Zl) soli sitagliptinu s kyselinou L-vinnou a také jeho použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález uvádí nový, stabilní polymorf (forma Zl) soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu) s kyselinou L-vinnou charakterizovaný následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 a 26,2 ± 0,2° 2-theta, při následujících parametrech: použité záření CuKa (λ=1,542 Á = 0,1542 nm, excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Uvedená krystalická forma soli sitagliptinu s kyselinou L-vinnou vykazuje bod tání 201 až 204 °C.
Polymorfismus, výskyt různých krystalických forem, je vlastností některých molekul a molekulárních komplexů (solvátů, kokrystalů, koordinačních sloučenin). Sloučeniny, jako například soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu), mohou tvořit více krystalických forem majících rozdílné fyzikální vlastnosti, projevující se například rozdílným bodem tání, x-Ray difraktogramem, záznamem termogravimetrické analýzy („TGA“) nebo diferenční skenovací kalorimetrie („DSC“). Jednotlivé polymorfy mají také rozdílnou stabilitu. Méně stabilní formy pak za vhodných podmínek mohou přecházet na stabilnější krystalové formy.
Jednou z nej důležitějších vlastností aktivních farmaceutických sloučenin je jejich rozpustnost ve vodě, která do značné míry ovlivňuje jejich biologickou dostupnost. Různé krystalické formy téže farmaceutické sloučeniny mohou a většinou také mají rozdílné rozpustnosti a tím i rozdílné biologické dostupnosti. Z těchto důvodů je zcela nezbytné kromě chemické stability farmaceutické sloučeniny, zaručit také stabilitu krystalické formy.
Při studiu vlastností solí (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu) se podařilo získat zcela nový polymorf (forma Zl) soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6_dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu) s kyselinou L-vinnou charakterizovaný následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 a 26,2 ± 0,2° 2-theta. Dalšími pokusy pak bylo překvapivě zjištěno, že dříve popisovaná krystalická forma této soli (publikovaná ve WO 2005/072530) a charakteristická následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,8; 12,9; 16,1; 18,0; 21,3; 23,4 a 26,2 ± 0,2° 2-theta, je výrazně méně stabilní než námi objevená, nová krystalická forma (forma Zl) soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu (sitagliptinu) s kyselinou L-vinnou charakterizovaná následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 a 26,2 ± 0,2° 2-theta. Zcela nečekaně bylo zjištěno, že již při nepatrné kontaminaci původního polymorfu naší novou stabilnější krystalickou formou (formou Zl) dochází k velmi rychlé přeměně původního polymorfu na náš nový stabilní polymorf (forma Zl) charakterizovaný následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 a 26,2 ± 0,2° 2-theta a to i za podmínek, za kterých se původní krystalická forma charakterizovaná následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,8; 12,9; 16,1; 18,0; 21,3; 23,4 a 26,2 ± 0,2° 2-theta připravuje.
Nový stabilní polymorf sitagliptinu L-tartrátu (Formu Zl) lze výhodně připravit rozpuštěním sitagliptinu volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi dvou či více organických rozpouštědel a přidáním roztoku kyseliny L-vinné rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle nebo vodě. Obzvláště výhodné je rozpuštění sitagliptinu volné báze v polárním rozpouštědle, obzvláště v rozpouštědle z řady C1-C5 alkyl alkoholů nebo jejich směsi, nebo jejich směsi s vodou a rozpuštění kyseliny L-vinné v polárním rozpouštědle, obzvláště v rozpouštědle z řady C1-C5 alkyl alkoholů nebo ve vodě nebo ve směsi C1-C5 alkyl alkoholů nebo směsi některého zCl-C5 alkyl alkoholů s vodou. Obzvláště výhodné provedení je s přídavkem malého množství předem připraveného polymorfu Zl do roztoku sitagliptinu volné báze nebo do roztoku kyseliny L-vinné, těsně před smícháním roztoku sitagliptinu s roztokem kyseliny L-vinné. Výhodné pro přípravu stabilního polymorfu sitagliptinu L-tartrátu (Formu Zl) je zahřát tuto směs na vyšší teplotu, zvláště pak na teplotu v rozmezí 25 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel při daném tlaku, zvláště pak na teplotu 50 až 82 °C nebo opakovaným zahřátím na tuto teplotu.
Nový stabilní polymorf sitagliptinu L-tartrátu (Formu Zl) lze také výhodně připravit suspendováním sitagliptinu L-tartrátu připraveného podle patentového dokumentu WO 2005/072530 ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi 2 či více organických rozpouštědel nebo směsi organického rozpouštědla s vodou a mícháním této suspenze po nezbytně nutnou dobu. Obzvláště výhodné je suspendování sitagliptinu L-tartrátu získaného podle WO 2005/072530 v polárním rozpouštědle, obzvláště v rozpouštědle z řady C1-C5 alkyl alkoholů nebo jejich směsi, nebo jejich směsi s vodou a s přídavkem malého množství předem připraveného polymorfu Zl. Výhodné pro přípravu stabilního polymorfu sitagliptinu L-tartrátu (Formu Zl) je zahřát suspenzi sitagliptinu L-tartrátu získaného postupem podle WO 2005/072530 s malým přídavkem sitagliptinu L-tartrátu (Formu Zl) na vyšší teplotu, zvláště pak na teplotu v rozmezí 25 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel při daném tlaku, zvláště pak na teplotu 50 až 82 °C nebo opakovaným zahřátím na tuto teplotu.
Přehled obrázků
Obrázek 1: DSC záznam formy Zl sitagliptinu L-tartrátu Obrázek 2: TGA záznam formy Zl sitagliptinu L-tartrátu
Obrázek 3: RTG difrakční záznam polymorfu Zl sitagliptinu L-tartrátu
Obrázek 4: RTG difrakční záznam sitagliptinu L-tartrátu popsaného ve WO 2005/072530
Seznam analytických metod
RTG
Měřící parametry XRPD: Difraktogram byl naměřen na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1,542 Á = 0,1542 nm), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm,
Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
DSC
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byl naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (20 pL) byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
TGA:
Záznam termogravimetrie (TGA) byl měřen na přístroji Perkin Elmer TGA 6. Vzorky byly váženy do keramických kelímků a měřeny v proudu dusíku (4N2 20 ml/min). TGA měření byla prováděna v rozsahu teplot 20 °C až 250 °C s rychlostí ohřevu 10°C/min. Hmotnost vzorků se pohybovala okolo 20,9 mg.
Příklady
Příklad 1 - referenční příklad
Příprava soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou podle
W02005/072530 (strana 15, příklad 2)
Sitagliptin volná báze (9 g) byl rozpuštěn v 450 ml propan-2-olu zahřáním na 50 °C. K čirému roztoku byla přidána kyselina L-vinná rozpuštěná v demineralizované vodě (3,37 g ve 45 ml). Hustá bílá suspenze, která se během několika minut vyloučila, byla míchána 18 hodin při 60 °C. Po ochlazení a filtraci byla získaná sůl sitagliptinu s kyselinou vinnou promyta propan-2-olem a sušena při 40 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 12 g bezbarvého produktu s obsahem vody 1,6 %. Získaný polymorf byl charakterizován pomocí XRPD.
Tabulka difrakčních píků:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [nm] | Rel. Int. [%] |
| 5,82 | 1,5166 | 100,0 |
| 8,01 | 1,1036 | 18,1 |
| 8,96 | 0,9866 | 20,6 |
| 11,66 | 0,7585 | 32,4 |
| 12,93 | 0,6840 | 40,2 |
| 13,99 | 0,6324 | 36,6 |
| 15,26 | 0,5801 | 33,8 |
| 16,05 | 0,5519 | 78,9 |
| 17,17 | 0,5161 | 87,2 |
| 17,99 | 0,4926 | 92,0 |
| 18,62 | 0,4761 | 42,8 |
| 20,45 | 0,4340 | 34,4 |
| 21,35 | 0,4159 | 68,5 |
| 21,74 | 0,4085 | 23,6 |
| 23,43 | 0,3794 | 59,0 |
| 25,80 | 0,3451 | 92,4 |
| 26,17 | 0,3402 | 94,5 |
| 28,26 | 0,3156 | 21,9 |
| 31,81 | 0,2811 | 14,4 |
| 32,33 | 0,2767 | 13,9 |
| 37,75 | 0,2381 | 15,3 |
Příklad 2
Příprava nového polymorfu (forma Zl) soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou
Sitagliptin volná báze (9 g) byl rozpuštěn ve směsi 400 ml propan-2-olu a 50 ml metanolu zahřáním na 50 °C. K čirému roztoku byla přidána kyselina L-vinná rozpuštěná v demineralizované vodě (3,37 g ve 45 ml). Hustá bílá suspenze, která se během několika minut vyloučila, byla míchána Ih při 50 °C a pak chlazena rychlostí 5 °C /h až na laboratorní teplotu (20 °C). Po ochlazení a filtraci byla získaná sůl sitagliptinu s kyselinou vinnou promyta malým množstvím propan-2-olu a sušena při 40 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 11,8 g bezbarvého produktu s obsahem vody 1,7 %. Získaný polymorf Zl byl charakterizován pomocí XRPD, DSC a TGA.
Tabulka difrakčních píků:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [nm] | Rel. Int. [%] |
| 5,93 | 1,4880 | 63,5 |
| 8,37 | 1,0557 | 5,1 |
| 9,82 | 0,8999 | 30,9 |
| 11,88 | 0,7443 | 15,6 |
| 13,08 | 0,6766 | 6,0 |
| 14,23 | 0,6219 | 100,0 |
| 15,61 | 0,5673 | 37,9 |
| 15,97 | 0,5545 | 24,6 |
| 16,79 | 0,5277 | 17,5 |
| 17,51 | 0,5060 | 21,0 |
| 17,86 | 0,4963 | 17,2 |
| 18,22 | 0,4865 | 15,4 |
| 19,00 | 0,4667 | 15,6 |
| 19,52 | 0,4545 | 73,6 |
| 20,93 | 0,4241 | 11,2 |
| 21,65 | 0,4102 | 17,2 |
| 23,82 | 0,3733 | 57,7 |
| 25,16 | 0,3537 | 20,8 |
| 26,17 | 0,3403 | 94,5 |
| 27,29 | 0,3265 | 9,7 |
| 27,93 | 0,3192 | 19,4 |
| 31,85 | 0,2808 | 7,0 |
Příklad 3
Příprava soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou (forma Zl)
Sitagliptin volná báze (9 g) byl rozpuštěn ve 450 ml propan-2-olu zahřáním na 50 °C. K čirému roztoku bylo přidáno 50 mg polymorfu Zl připraveného podle příkladu 2 a následně byla přidána kyselina L-vinná rozpuštěná v demineralizované vodě (3,37g v 45 ml). Hustá bílá suspenze, která se velmi rychle vyloučila, byla míchána lh při 60 °C a pak ochlazena rychlostí 5 °C/ minutu na laboratorní teplotu (20 °C). Po ochlazení a filtraci byla získaná sůl sitagliptinu s kyselinou L-vinnou promyta malým množstvím propan-2-olu a sušena při 40 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 12 g bezbarvého produktu s obsahem vody 1,7 % . Získaný polymorf byl charakterizován pomocí XRPD, DSC a TGA.
Příklad 4
Příprava soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou (směs forem)
Sůl (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou připravená dle Příkladu 1 (podle WO 2005/072530) (2 g) byla suspendovány v propan-2-olu (50 ml) a suspenze byla za stálého míchání zahřáta na 50 °C. Kbílé suspenzi byl přidán polymorf Zl (0,1 g) připravený podle Příkladu 2. Směs byla míchána při stejné teplotě 20 minut a po ochlazení na 20 °C byl produkt odfiltrován a promyt malým množstvím propan-2-olu. Získaný produkt byl sušen při 40 °C ve vakuové sušárně. Bylo získáno 1,9 g směsi forem, přičemž došlo k výraznému obohacení formy Zl.
Příklad 5
Příprava soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou (forma Zl)
Směs polymorfních forem L-vinnanu sitagliptinu připravená podle Příkladu 4 (1,1 g) byla suspendována ve 2 ml demineralizované vody. Suspenze byla míchána při laboratorní teplotě (20 °C) po dobu 5 minut a po té naředěna 20 ml propan-2-olu. Hustá suspenze byla zahřáta na 60 °C. Při této teplotě byla míchána 10 minut a poté ochlazena rychlostí 20 °C/h na laboratorní teplotu (20 °C). Produkt byl odfiltrován a promyt malým množstvím propan-2-olu. Získaný produkt byl sušen při 40 °C ve vakuové sušárně. Byl získán 1,0 g čisté formy Zl s obsahem vody 1,6 %. Získaný polymorf byl charakterizován pomocí XRPD, DSC a TGA.
Claims (7)
- Patentové nároky1. Krystalická forma soli sitagliptinu s kyselinou L-vinnou, která je charakterizována následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 9,8; 14,2; 19,5; 23,8 a 26,2 ± 0,2° 2--theta, při použití záření CuKa λ= 1,542 Á = 0,1542 nm.
- 2. Krystalická forma soli sitagliptinu s kyselinou L-vinnou podle nároku 1, vyznačující se tím, že její bod tání je 201 až 204 °C.
- 3. Sůl sitagliptinu s kyselinou L-vinnou, vyznačující se tím, že vykazuje přítomnost krystalické formy podle některého z nároků 1 až 2.
- 4. Způsob přípravy krystalické formy L-vinnanu sitagliptinu charakterizované v kterémkoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění sitagliptinu volné báze v rozpouštědle ze skupiny C1-C5 alkyl alkoholů a vody nebo jejich směsi, smíchání s roztokem kyseliny L-vinné v rozpouštědle ze skupiny C1-C5 alkyl alkoholů a vody nebo jejich směsi, a udržování připravené směsi při teplotě v rozmezí 25 °C a teploty varu použitého rozpouštědla.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že se volná báze sitagliptinu rozpustí v propan-2-olu, kyselina L-vinná se rozpustí ve vodě a připravená směs se udržuje při teplotě 40 až 60 °C, s výhodou 50 °C.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 4, vyznačující se tím, že se volná báze sitagliptinu rozpustí ve směsi propan-2-olu a metanolu, kyselina L-vinná se rozpustí ve vodě a připravená směs se udržuje při teplotě 40 až 60 °C, s výhodou 50 °C.
- 7. Použití krystalické formy L-vinnanu sitagliptinu charakterizované v kterémkoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu farmaceutické kompozice.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-842A CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2013-11-01 | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
| UAA201605947A UA119655C2 (uk) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | СТАБІЛЬНА ПОЛІМОРФНА ФОРМА СОЛІ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГІДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРАЗИН-7(8Н)-ІЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНІЛ)БУТАН-2-АМІНУ 3 L-ВИННОЮ КИСЛОТОЮ |
| PCT/CZ2014/000125 WO2015062562A1 (en) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid |
| EA201690869A EA030029B1 (ru) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ |
| PT14815215T PT3063151T (pt) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | Polimorfo estável do sal de (2r) -4-0x0-4- [3-(trifluorometil) -5,6-di-hidro [i i 2 i 41 triazolo [4 , 3-01] pirazin-7 (8h)- il] -l- (2,4,5-trifluorofenil)b utan-2-amina com ácido l-tartárico |
| PL14815215T PL3063151T3 (pl) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | Trwały polimorf soli (2R)-4-okso-4-[3-(trifluorometylo)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pirazyn- 7(8H)-ylo]-1-(2,4,5-trifluorofenylo)butano-2-aminy z kwasem L-winowym |
| TR2018/15737T TR201815737T4 (tr) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | (2r)-4-okso-4-[3-(tri̇florometi̇l)-5,6-di̇hi̇dro[1,2,4]tri̇azol[4,3-α#&]pi̇razi̇n-7(8h)-i̇l]-1-(2,4,5-tri̇florofeni̇l)bütan-2-ami̇n i̇le l-tartari̇k asi̇di̇n tuzunun stabi̇l bi̇r poli̇morfu |
| ES14815215.0T ES2694350T3 (es) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | Un polimorfo estable de la sal de (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometilI)-5,6-dihidro[1,2,4jtriazol[3,4-a]pirazin-7(8H)-il]-1- (2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina con ácido L-tartárico |
| JP2016527233A JP2016535045A (ja) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 |
| CN201480059174.3A CN105705505A (zh) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸的盐的稳定多晶型物 |
| KR1020167011175A KR20160078359A (ko) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 |
| MX2016005173A MX2016005173A (es) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | Un polimorfo estable de la sal de (2r)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil) -5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8h)-il]-1-(2,4,5-trif luorofenil)butan-2-amina con acido l-tartarico. |
| LTEP14815215.0T LT3063151T (lt) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | (2r)-4-okso-4-[3-(trifluormetil)-5,6- dihidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8h)-il]-l-(2,4,5-trifluorfenil)butan-2-amino druskos su l-vyno rūgštimi stabilus polimorfas |
| EP14815215.0A EP3063151B1 (en) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid |
| US15/030,879 US9862723B2 (en) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | Stable polymorph of the salt of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-anime with L-tartaric acid |
| ZA2016/02731A ZA201602731B (en) | 2013-11-01 | 2016-04-20 | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid |
| IL245263A IL245263A0 (en) | 2013-11-01 | 2016-04-21 | Stable polymorph of salt of (2R)-4-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-5, 6-dihydro(1,2,4)tyrazolo(4,3-alpha)pyrazine-7(8H)-yl )-1- (2,4,5-trifluorophenyl)butane-2-amine with Al tartaric acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-842A CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2013-11-01 | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013842A3 true CZ2013842A3 (cs) | 2015-05-13 |
Family
ID=52130030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-842A CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2013-11-01 | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9862723B2 (cs) |
| EP (1) | EP3063151B1 (cs) |
| JP (1) | JP2016535045A (cs) |
| KR (1) | KR20160078359A (cs) |
| CN (1) | CN105705505A (cs) |
| CZ (1) | CZ2013842A3 (cs) |
| EA (1) | EA030029B1 (cs) |
| ES (1) | ES2694350T3 (cs) |
| IL (1) | IL245263A0 (cs) |
| LT (1) | LT3063151T (cs) |
| MX (1) | MX2016005173A (cs) |
| PL (1) | PL3063151T3 (cs) |
| PT (1) | PT3063151T (cs) |
| TR (1) | TR201815737T4 (cs) |
| UA (1) | UA119655C2 (cs) |
| WO (1) | WO2015062562A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA201602731B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ27930U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-10 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| CZ27898U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-02 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| EP1708571A4 (en) * | 2004-01-16 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER |
| EP1909776A2 (en) | 2005-07-25 | 2008-04-16 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| US8309724B2 (en) * | 2007-12-20 | 2012-11-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2013
- 2013-11-01 CZ CZ2013-842A patent/CZ2013842A3/cs unknown
-
2014
- 2014-10-30 EP EP14815215.0A patent/EP3063151B1/en active Active
- 2014-10-30 WO PCT/CZ2014/000125 patent/WO2015062562A1/en active Application Filing
- 2014-10-30 KR KR1020167011175A patent/KR20160078359A/ko not_active Withdrawn
- 2014-10-30 PT PT14815215T patent/PT3063151T/pt unknown
- 2014-10-30 CN CN201480059174.3A patent/CN105705505A/zh active Pending
- 2014-10-30 LT LTEP14815215.0T patent/LT3063151T/lt unknown
- 2014-10-30 JP JP2016527233A patent/JP2016535045A/ja active Pending
- 2014-10-30 US US15/030,879 patent/US9862723B2/en active Active
- 2014-10-30 EA EA201690869A patent/EA030029B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-30 TR TR2018/15737T patent/TR201815737T4/tr unknown
- 2014-10-30 UA UAA201605947A patent/UA119655C2/uk unknown
- 2014-10-30 PL PL14815215T patent/PL3063151T3/pl unknown
- 2014-10-30 MX MX2016005173A patent/MX2016005173A/es unknown
- 2014-10-30 ES ES14815215.0T patent/ES2694350T3/es active Active
-
2016
- 2016-04-20 ZA ZA2016/02731A patent/ZA201602731B/en unknown
- 2016-04-21 IL IL245263A patent/IL245263A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9862723B2 (en) | 2018-01-09 |
| TR201815737T4 (tr) | 2018-11-21 |
| US20160251360A1 (en) | 2016-09-01 |
| LT3063151T (lt) | 2018-12-10 |
| MX2016005173A (es) | 2016-07-08 |
| EP3063151A1 (en) | 2016-09-07 |
| EA201690869A1 (ru) | 2016-08-31 |
| WO2015062562A1 (en) | 2015-05-07 |
| CN105705505A (zh) | 2016-06-22 |
| PL3063151T3 (pl) | 2019-05-31 |
| ES2694350T3 (es) | 2018-12-20 |
| JP2016535045A (ja) | 2016-11-10 |
| IL245263A0 (en) | 2016-06-30 |
| UA119655C2 (uk) | 2019-07-25 |
| PT3063151T (pt) | 2018-11-19 |
| KR20160078359A (ko) | 2016-07-04 |
| ZA201602731B (en) | 2017-07-26 |
| EP3063151B1 (en) | 2018-08-29 |
| EA030029B1 (ru) | 2018-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| KR20100014854A (ko) | 페메트렉세드의 고체 형태 | |
| WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
| IL317762A (en) | Polymorphs and solid forms of (S)-2-((2-((S-4-(difluoromethyl)-2-oxoxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[F]imidazo[1,2-D][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide and methods of preparation | |
| CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| WO2022017449A1 (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐、其制备方法及用途 | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| EP3322709A1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| CZ2013842A3 (cs) | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou | |
| EP2752414A1 (en) | Crystalline form of apixaban | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| WO2010065701A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| KR20250048080A (ko) | 나프틸아민계 미토파지 유도제의 고체 형태, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도 | |
| JP7162964B2 (ja) | 化合物の塩及びその結晶形態 | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ2013305A3 (cs) | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy | |
| JP2015516440A (ja) | ７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形 | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| WO2011039670A1 (en) | Novel forms of (2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b] indole) | |
| US20040209898A1 (en) | Process for the preparation of risperidone |