CZ27930U1 - Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu - Google Patents
Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ27930U1 CZ27930U1 CZ2015-30579U CZ201530579U CZ27930U1 CZ 27930 U1 CZ27930 U1 CZ 27930U1 CZ 201530579 U CZ201530579 U CZ 201530579U CZ 27930 U1 CZ27930 U1 CZ 27930U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trifluorophenyl
- triazolo
- butan
- dihydro
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 37
- AIYPUOIZQPBFLC-KZKMUFAMSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F AIYPUOIZQPBFLC-KZKMUFAMSA-N 0.000 title 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- -1 Sitagliptin L-tartrate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 33
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 17
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014903 transposition of the great arteries Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-KKQCNMDGSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(F)(F)F)C=2CN1C(=O)CC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000012032 thrombin generation assay Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Krystalické modifikace 3 L-vínanu (3/ř)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7[ 1,2,4] triazolo|4,3-«] pyrazin-7-yl] -4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l -onu
Oblast technického řešení
Toto technické řešení se týká nových krystalické modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l[3(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu Vzorce I,
OH (I), postupu pro jeho přípravu, stejně tak jako uvedených forem v pevném stavu pro použití ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Sitagliptin je selektivní inhibitor receptoru dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) používaný pro léčení cukrovky typu 2 s regulací hladiny glukózy (cukru) v krvi. DPP-4 je enzym, který reguluje inkretinové hormony. Hladina inkretinových hormonů se účinkem sitagliptinu zvyšuje a současně slinivka tvoří více inzulínu a snižuje se množství glukózy produkované játry. Tyto účinky snižující hladinu krevní glukózy napomáhají při regulaci cukrovky typu 2. Sitagliptin je popsán a seznam jeho farmaceuticky přijatelných solí je obecně zahrnut v přihlášce WO 03/004498.
WO 2004/087650 popisuje volnou bázi sitagliptinu v krystalické formě.
WO 2005/003135 nárokuje dihydrogenfosfátovou sůl sitagliptinu a její krystalický monohydrát. Tři krystalické, bezvodé polymorfní formy fosfátu sitagliptinu a různé solváty jsou popsány a uveřejněny v přihlášce WO 2005/020920. WO 2005/030127 nárokuje čtvrtý bezvodý polymorf fosfátu sitagliptinu. Amorfní dihydrogenfosfát je popsán a uveřejněn v přihlášce WO 2006/033848. Další krystalické pevné fáze dihydrogenfosfátu sitagliptinu jsou popsány a nárokovány v patentech US 2009/247532 a WO 2010/131035. WO 2012/166420 nárokuje fosfátovou sůl sitagliptinu ve stechiometrickém poměru 2:1.
Krystalické soli sitagliptinu a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny D- a L-vinné, kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny (15)-(+)- a (lJ?)-(-)-kafrsulfonové jsou uveřejněny v přihlášce WO 2005/072530.
WO 2009/085990 nárokuje krystalické soli sitagliptinu tvořené s kyselinou sulfonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mléčnou a kyselinou fumarovou.
WO 2010/000469 nárokuje různé polymorfní formy solí sitagliptinu a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny filmařové, kyseliny sírové, kyseliny jantarové, kyseliny glykolové, kyseliny maleinové, kyseliny methansulfonové, kyseliny jablečné, kyseliny fosforečné, kyseliny mléčné a kyseliny ci
-1 CZ 27930 U1 tronové. Soli sitagliptinu tvořené s kyselinou ethansulfonovou, kyselinou mléčnou, kyselinou thiokyanatou a kyselinou glutarovou jsou uveřejněny v přihlášce WO 2010/012781.
WO 2010/092090 popisuje soli sitagliptinu s kyselinou D- a L-glukuronovou, kyselinou glutarovou, kyselinou sírovou, kyselinou D- a L-mléčnou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou octovou, kyselinou D- a L-mandlovou, kyselinou kaprinovou, kyselinou benzoovou, kyselinou hippurovou, kyselinou trans-skořicovou, kyselinou malonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou l-hydroxy-2-naftolovou, kyselinou krotonovou a kyselinou askorbovou.
WO 2011/018494 nárokuje různé krystalické formy soli sitagliptinu tvořené s kyselinou filmařovou.
WO 2012/007455 popisuje orotátovou sůl sitagliptinu v amorfní fázi.
Joumal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, strany 141-151 popisuje, že sůl sitagliptinu s kyselinou filmařovou ve stechiometrickém poměru 2:1 byla použita pro studie in-vivo. Proto je cílem předloženého technického řešení poskytnout novou krystalickou modifikaci L-vínanové soli sitagliptinu s dobrou chemickou čistotou, chemickou a fyzikální stabilitou a dobrou zpracovatelností během své přípravy jako aktivní farmaceutickou přísadu. Z ekonomického hlediska je velmi důležité, že postup přípravy je vhodný pro aplikaci v průmyslovém měřítku a snadno reprodukovatelný.
Podstata technického řešení
Cílem tohoto technického řešení je poskytnout novou krystalickou modifikaci L-vínanu (37?)-3amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3, zejména v pevné formě vhodné pro orální podávání, která má výhody nad stavem techniky, například s ohledem na stabilitu, rozpustnost farmakologicky aktivní sloučeniny.
Toto technické řešení se dále týká farmaceutických formulací obsahujících novou krystalickou modifikaci L-vínanu (32?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3.
Objasnění obrázků
Obrázek 1 je záznam XRPD krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 2 je FTIR spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 3 je Ramanovo spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 4 je I3C-ssNMR spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 5 je 19F-ssNMR spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 6 je křivka DSC krystalické Modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-
6.8- dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 7 je křivka TG krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3Á)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-
6.8- dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
-2CZ 27930 U1
Příklad uskutečnění technického řešení
Technické řešení se týká nové krystalické modifikace L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l ,2,4]triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l -onu zde označované jako krystalická Modifikace 3, které splňuje farmaceutické požadavky týkající se fyzikálně-chemických vlastností a stability a má výhody nad stavem techniky, například s ohledem na stabilitu, rozpustnost farmakologicky aktivní sloučeniny, a kterou lze vyrábět reprodukovatelným způsobem i v průmyslovém měřítku. Výše uvedeného cíle bylo dosaženo novou krystalickou modifikací L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5ř/- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3.
Novou krystalickou modifikaci L-vínanu (3A)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3 lze získat s dobrým výtěžkem a vysokou čistotou.
Nová krystalická Modifikace 3 L-vínanu (3A)-3-amino-l-[3-(trifluorrnethyl)-6,8-dihydro-5/7- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu má charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněno na Obrázku 1. Záznam XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X ’PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická Modifikace 3 L-vínanu (37?)3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu vykazuje následující píky práškové difrakce, jak je znázorněno v Tabulce 1 níže.
| Poz. [°2Th.J | d-vzdálenost (Á=0,l nm] | Rel. int. [%] |
| 4,22 | 20,943 | 88,6 |
| 9,84 | 8,981 | 12,4 |
| 13,50 | 6,779 | 31,3 |
| 13,97 | 6,335 | 39,3 |
| Poz. [°2Th.] | d-vzdálenost [Á=0,l nm] | Rel. int [%] |
| 14,96 | 5,917 | 40,2 |
| 15,87 | 5,579 | 59,0 |
| 16,58 | 5,343 | 46,0 |
| 17,04 | 5,200 | 41,5 |
| 17,95 | 4,936 | 29,9 |
| 18,43 | 4,811 | 33,5 |
| 20,80 | 4,267 | 100,0 |
| 22,72 | 3,911 | 96,3 |
| 23,97 | 3,709 | 39,3 |
| 24,50 | 3,630 | 29,3 |
| 25,10 | 3,557 | 29,5 |
| 26,02 | 3,422 | 42,0 |
Tabulka 1
Krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze dále charakterizovat pomocí zkoumání FTIR, Ramanovou spektroskopií a NMR spektroskopií v pevném stavu. Obrázek 2 znázorňuje spektrum FTIR (Nicolet Thermo 6700) zahrnující charakteristické píky při 3474, 3060, 2941, 1701, 1654, 1511, 1138, 1082, 1019 a 676 cm'1 2 3 4 5 a Obrázek 3 znázorňuje Ramanovo spektrum (FT-Raman Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při 3086, 3028, 2006, 2943, 2880, 1640, 1514, 758,449 a 209 cm'1. Obrázek 4 znázorňuje spektrum 13C-ssNMR (Bruker AVANCE 250 MHz) a Obrázek 5 znázorňuje spektrum 19F-ssNMR (Bruker AVANCE 250 MHz).
Krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5žZ-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze dále popsat pomocí metod termické analýzy. Obrázek 6 znázorňuje křivku DSC (Mettler Toledo DSC 822e) měřenou v rozmezí 25 °C až 300 °C a poskytuje proces tání s Tpíkjl=80,44 °C a Tpík,2=l94,89 °C. Obrázek 7 ukazuje křivku TGA (Netzsch TG 209) znázorňující ztrátu hmotnosti 1,97 % v rozmezí 25 °C až 300 °C.
Způsob přípravy krystalické Modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trífluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu.
Krystalickou Modifikaci 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze připravit postupem vytvoření soli a krystalizace zahrnujícím kroky
1) suspendování L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/Z-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu;
2) míchání suspenze;
3) odfiltrování krystalů a vysušení.
V kroku 1) lze jako výchozí materiál použít jakoukoli krystalickou pevnou formu L-vínanu (37?)3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5#-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu. L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze suspendovat ve směsích alkohol-voda, přednostně ve směsi rozpouštědel methanol-voda v objemovém poměru 90:10 až 50:50, přednostně 60:40. Teplota použitá pro suspendování závisí na počátečním množství a pevné formě výchozího materiálu, přednostně 20 °C až 30 °C, nejlépe 25 °C.
V kroku 2) lze suspenzi obsahující L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu míchat po další 1 až 3 týdny, přednostně 2 týdny.
V kroku 3) lze získané krystaly izolovat jakýmkoli konvenčním způsobem, např. filtrace. Získaná krystalická Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5řf-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu může být vysušena prosáváním vakuem nebo za laboratorních podmínek, přednostně prosáváním vakuem.
Krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze připravit postupem tvorby soli a krystalizace zahrnujícím kroky
1) rozpuštění (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu za zahřívání;
2) zfiltrování tohoto horkého roztoku (volitelný);
3) přidání roztoku kyseliny L-vinné;
4) ochlazení suspenze;
5) odfiltrování krystalů a vysušení.
-4CZ 27930 U1
V kroku 1) lze jako výchozí materiál použít jakoukoli krystalickou pevnou formu (37?)-3-aminol-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1 -onu.(37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5J7-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-on lze rozpustit ve směsi rozpouštědel voda-l,4-dioxan nebo ketonech, přednostně ve směsi rozpouštědel vodal,4-dioxan v objemovém poměru 50:50 nebo v methyltetrahydrofuranu. Teplota použitá pro rozpuštění závisí na počátečním množství a pevné formě výchozího materiálu, přednostně 50 °C až 55 °C.
V kroku 2) lze roztok při 50 °C až 55 °C volitelně zfiltrovat pro zbavení se nerozpuštěných částic.
V kroku 3) lze zahájit krystalizaci krystalické Modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan1-onu přidáním kyseliny L-vinné ve vodném roztoku k čirému roztoku výchozího materiálu při 50 °C až 55 °C.
V kroku 4) lze suspenzi obsahující krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (3Á)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu ochladit na asi 0 °C pomocí regulovaného chladicího profilu. Regulovaný chladicí profil znamená rychlost chlazení 10 až 30 °C/h, přednostně 20 °C/h. Po ochlazení lze suspenzi míchat po dalších 24 až 72 hodin, přednostně 48 hodin.
V kroku 5) lze získané krystaly izolovat jakýmkoli konvenčním způsobem, např. filtrací. Získaná krystalickáModifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]-triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu může být vysušena ve vakuové sušárně při 30 °C až 50 °C použitím vakua 10 kPa (100 mbar) až 30kPa (300 mbar), přednostně při 40 °C použitím vakua 20 kPa (200 mbar).
Příklady
Příklad 1
Příprava krystalické Modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
500 mg (1,228 mmol) (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu bylo rozpuštěno v 1,5 ml směsi rozpouštědel z vody a 1,4-dioxanu s objemovým poměrem 1:1 zahříváním na 50 °C
0,2 g (1,334 mmol) kyseliny L-vinné bylo rozpuštěno v 0,5 ml vody při laboratorní teplotě a roztok kyseliny L-vinné byl přidán k roztoku (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5ř/- [1.2.4] triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu při 50 °C.
Vytvořila se hustá kaše, která byla zahřáta na 60 °C.
Suspenze byla zfiltrována a promyta 1,4-dioxanem a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C a vakuu 20 kPa (200 mbar) po 16 hodin.
Výtěžek: 98 %
HPLC: 100 %
Analýza ’Η-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,7 %.
Příklad 2
Příprava krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3J?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
-5CZ 27930 U1 ml (3R)-3-amino-l -[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu rozpuštěného v methyltetrahydrofuranu (koncentrace: 0,73 g/ 10 ml) bylo zahřáto až na 50 °C za stálého míchání při 200 ot./min.
1,51 g kyseliny L-vinné bylo rozpuštěno v 20 ml vody a přidáno k roztoku (37?)-3-amino-l-[3(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-í2]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan1 -onu při 50 °C s rychlostí přidávání 0,6667 ml/min.
Ihned začalo lehké srážení. Suspenze byla míchána po další 1 hodinu při 50 °C a ochlazena zpět na 0 °C s rychlostí chlazení 20 °C/h a míchána po 16 hodin při této teplotě.
Produkt byl zfíltrován a vysušen ve vakuové sušárně při 40 °C a 20kPa (200 mbar) po 16 hodin.
Výtěžek: 85 %
HPLC: 99,5 %
Analýza 'H-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,7 %.
Analýza - XRPD (rentgenová prášková difraktometrie)
Difraktogramy byly získány pomocí laboratorního difraktometru X ’PERT PRO MPD PANalytical se zářením CuKa(X= 1,542 A).
Nastavení generátoru:
- excitační napětí 45 kV
- anodický proud 40 mA.
Popis skenu:
- typ skenu - gonio
- měřicí rozmezí 2 až 40° 2Θ
- velikost kroku 0,01° 2Θ
- doba kroku: 0,5 s.
Vzorek byl měřen, jak jsme ho obdrželi (nedrcený), na substrátu Si (držák s nulovým pozadím).
Optika dopadajícího svazku: programovatelné divergenční štěrbiny (ozářená délka 10 mm), lomm maska, 1/4° proti-rozptylová fixovaná štěrbina, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny.
Optika difraktovaného svazku; detektor X’ Celerator, skenovací mód, aktivní délka 2,122°, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny, proti-rozptylová štěrbina 5,0 mm, Ni filtr.
Analýza - FTIR (infračervená s Fourierovou transformací) spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru Nicolet Thermo 6700.
Obecná nastavení:
Počet skenů vzorku: 45
Počet skenů pozadí: 45
Rozlišení: 4,000
Zesílení signálu vzorku na detektoru: 4,0
Optická rychlost: 0,6329
Štěrbina: 100,00
-6CZ 27930 U1
Analýza - Romanova spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS 100/S.
Obecná nastavení:
Excitační zdroj: Nd-YAG laser (1064 nm)
Použitá oblast spektra: 3600 až 200 cm'1
Použitý výkon laseru: 250 mW
Detektor: Ge-diodový detektor chlazený kapalným dusíkem (D418-T)
Rozlišení: 4 cm'1
Počet akumulací: 256
Geometrie rozptylu: 180° (zpětný rozptyl)
Štěrbina: 3,5 mm
Analýza - NMR
Pro *Η NMR spektra byly použity NMR spektrometr Bruker AVANCE 500 MHz a DMSO jako rozpouštědlo. Stechiometrie solí byla stanovena z integrálů odpovídajících signálů API a protiiontu.
13C a 19F ss NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker 400 WB v 4 mm rotorech s frekvencí rotace 13 kHz. Spektra solí byla porovnána se spektrem původní API, protože tvorba soli by měla být doprovázena změnami pozic signálů API a přítomností signálů proti-iontu.
Analýza - DSC (diferenční skenovací kalorimetrie)
Měření DSC byla prováděna na přístroji Mettler Toledo DSC822e.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách a víčkách (20 μΐ) a měřeny v proudu dusíku (50 ml/min). Zkoumání byla prováděna v rozmezí teploty 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Teploty specifikované ve vztahu k analýzám DSC jsou teploty maxima píku a teplota nástupu píků. Specifické teplo se udává v J/g.
Hmotnost vzorku byla asi 3 až 4 mg.
Analýza - TG A (termogravimetrická analýza)
TGA byly prováděny na přístroji Netzsch TG 209.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách (85 μΐ) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání TGA byla prováděna v rozmezí teploty 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min.
Hmotnost vzorku byla asi 5 až 6 mg.
Claims (2)
1. Krystalická Modifikace 3 L-vínanové soli sitagliptinu, vykazující následující charakteristické difrakční píky: 4,22; 15,87; 16,58; 20,8; 22,72 ± 0, 2° 2-theta.
2. Krystalická Modifikace 3, podle nároku 1, která dále vykazuje následující charakteristické difrakční píky: 13,97; 14,96; 17,04; 23,97; 26,02 ± 0,2° 2-theta. 7
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30579U CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| PCT/CZ2016/000002 WO2016112880A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-01-07 | Crystalline modification 3 of (3r)-3-amino-l-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h- [l1,2,4]triazolol[4,3-]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one l-tartrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30579U CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ27930U1 true CZ27930U1 (cs) | 2015-03-10 |
Family
ID=52705855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30579U CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ27930U1 (cs) |
| WO (1) | WO2016112880A1 (cs) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004087650A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| EP1662876A4 (en) | 2003-09-02 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR |
| EP1667524A4 (en) | 2003-09-23 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTASE-IV INHIBITOR |
| EP1708571A4 (en) | 2004-01-16 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER |
| US7612072B2 (en) | 2004-09-15 | 2009-11-03 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
| US8309724B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-11-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20090247532A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Mae De Ltd. | Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation |
| PL2586782T5 (pl) | 2008-07-03 | 2018-05-30 | Ratiopharm Gmbh | Krystaliczne sole sitagliptyny |
| EP2324027B1 (en) | 2008-07-29 | 2016-02-24 | Medichem, S.A. | New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative |
| WO2010032264A2 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-25 | Cadila Healthcare Limited | Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof |
| EP2218721A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| CA2759196A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate |
| US8916559B2 (en) | 2009-08-13 | 2014-12-23 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2, 4, 5-trifluorophenyl)butyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-(tri fluoromethyl)-1, 2, 4 -triazolo[4,3-A]pyrazin |
| EP2407469A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Chemo Ibérica, S.A. | Salt of sitagliptin |
| US20140336196A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphoric acid salts of sitagliptin |
| CZ2013842A3 (cs) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | Zentiva, K.S. | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
-
2015
- 2015-01-13 CZ CZ2015-30579U patent/CZ27930U1/cs not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-01-07 WO PCT/CZ2016/000002 patent/WO2016112880A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016112880A1 (en) | 2016-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5611846B2 (ja) | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 | |
| KR102342776B1 (ko) | (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법 | |
| WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| WO2016127960A1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| CZ2014773A3 (cs) | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| JP6788114B2 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン化合物の結晶形、塩型並びにその製造方法 | |
| CA3108007C (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
| WO2018078049A1 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| WO2024109871A1 (zh) | 一种含氮杂环类化合物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| US20240116925A1 (en) | Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
| CZ27930U1 (cs) | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| US20230286998A1 (en) | Succinate salts of octahydrothienoquinoline compound and crystals thereof | |
| WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
| EP3063151B1 (en) | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid | |
| CZ27898U1 (cs) | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| EP3532056A1 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| CN113912603B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从环丙沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| CN113801140B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从左氧氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| CN114276346B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从氟罗沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| US12410189B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (S)-2-2((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
| CN113956251B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20150310 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20181130 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20220113 |