CZ27930U1 - Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu - Google Patents
Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ27930U1 CZ27930U1 CZ2015-30579U CZ201530579U CZ27930U1 CZ 27930 U1 CZ27930 U1 CZ 27930U1 CZ 201530579 U CZ201530579 U CZ 201530579U CZ 27930 U1 CZ27930 U1 CZ 27930U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trifluorophenyl
- triazolo
- butan
- dihydro
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
Krystalické modifikace 3 L-vínanu (3/ř)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7[ 1,2,4] triazolo|4,3-«] pyrazin-7-yl] -4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l -onu
Oblast technického řešení
Toto technické řešení se týká nových krystalické modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l[3(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu Vzorce I,
OH (I), postupu pro jeho přípravu, stejně tak jako uvedených forem v pevném stavu pro použití ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Sitagliptin je selektivní inhibitor receptoru dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) používaný pro léčení cukrovky typu 2 s regulací hladiny glukózy (cukru) v krvi. DPP-4 je enzym, který reguluje inkretinové hormony. Hladina inkretinových hormonů se účinkem sitagliptinu zvyšuje a současně slinivka tvoří více inzulínu a snižuje se množství glukózy produkované játry. Tyto účinky snižující hladinu krevní glukózy napomáhají při regulaci cukrovky typu 2. Sitagliptin je popsán a seznam jeho farmaceuticky přijatelných solí je obecně zahrnut v přihlášce WO 03/004498.
WO 2004/087650 popisuje volnou bázi sitagliptinu v krystalické formě.
WO 2005/003135 nárokuje dihydrogenfosfátovou sůl sitagliptinu a její krystalický monohydrát. Tři krystalické, bezvodé polymorfní formy fosfátu sitagliptinu a různé solváty jsou popsány a uveřejněny v přihlášce WO 2005/020920. WO 2005/030127 nárokuje čtvrtý bezvodý polymorf fosfátu sitagliptinu. Amorfní dihydrogenfosfát je popsán a uveřejněn v přihlášce WO 2006/033848. Další krystalické pevné fáze dihydrogenfosfátu sitagliptinu jsou popsány a nárokovány v patentech US 2009/247532 a WO 2010/131035. WO 2012/166420 nárokuje fosfátovou sůl sitagliptinu ve stechiometrickém poměru 2:1.
Krystalické soli sitagliptinu a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny D- a L-vinné, kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny (15)-(+)- a (lJ?)-(-)-kafrsulfonové jsou uveřejněny v přihlášce WO 2005/072530.
WO 2009/085990 nárokuje krystalické soli sitagliptinu tvořené s kyselinou sulfonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mléčnou a kyselinou fumarovou.
WO 2010/000469 nárokuje různé polymorfní formy solí sitagliptinu a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny filmařové, kyseliny sírové, kyseliny jantarové, kyseliny glykolové, kyseliny maleinové, kyseliny methansulfonové, kyseliny jablečné, kyseliny fosforečné, kyseliny mléčné a kyseliny ci
-1 CZ 27930 U1 tronové. Soli sitagliptinu tvořené s kyselinou ethansulfonovou, kyselinou mléčnou, kyselinou thiokyanatou a kyselinou glutarovou jsou uveřejněny v přihlášce WO 2010/012781.
WO 2010/092090 popisuje soli sitagliptinu s kyselinou D- a L-glukuronovou, kyselinou glutarovou, kyselinou sírovou, kyselinou D- a L-mléčnou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou octovou, kyselinou D- a L-mandlovou, kyselinou kaprinovou, kyselinou benzoovou, kyselinou hippurovou, kyselinou trans-skořicovou, kyselinou malonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou l-hydroxy-2-naftolovou, kyselinou krotonovou a kyselinou askorbovou.
WO 2011/018494 nárokuje různé krystalické formy soli sitagliptinu tvořené s kyselinou filmařovou.
WO 2012/007455 popisuje orotátovou sůl sitagliptinu v amorfní fázi.
Joumal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, strany 141-151 popisuje, že sůl sitagliptinu s kyselinou filmařovou ve stechiometrickém poměru 2:1 byla použita pro studie in-vivo. Proto je cílem předloženého technického řešení poskytnout novou krystalickou modifikaci L-vínanové soli sitagliptinu s dobrou chemickou čistotou, chemickou a fyzikální stabilitou a dobrou zpracovatelností během své přípravy jako aktivní farmaceutickou přísadu. Z ekonomického hlediska je velmi důležité, že postup přípravy je vhodný pro aplikaci v průmyslovém měřítku a snadno reprodukovatelný.
Podstata technického řešení
Cílem tohoto technického řešení je poskytnout novou krystalickou modifikaci L-vínanu (37?)-3amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3, zejména v pevné formě vhodné pro orální podávání, která má výhody nad stavem techniky, například s ohledem na stabilitu, rozpustnost farmakologicky aktivní sloučeniny.
Toto technické řešení se dále týká farmaceutických formulací obsahujících novou krystalickou modifikaci L-vínanu (32?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3.
Objasnění obrázků
Obrázek 1 je záznam XRPD krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 2 je FTIR spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 3 je Ramanovo spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 4 je I3C-ssNMR spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 5 je 19F-ssNMR spektrum krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 6 je křivka DSC krystalické Modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-
6.8- dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 7 je křivka TG krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3Á)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-
6.8- dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
-2CZ 27930 U1
Příklad uskutečnění technického řešení
Technické řešení se týká nové krystalické modifikace L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l ,2,4]triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l -onu zde označované jako krystalická Modifikace 3, které splňuje farmaceutické požadavky týkající se fyzikálně-chemických vlastností a stability a má výhody nad stavem techniky, například s ohledem na stabilitu, rozpustnost farmakologicky aktivní sloučeniny, a kterou lze vyrábět reprodukovatelným způsobem i v průmyslovém měřítku. Výše uvedeného cíle bylo dosaženo novou krystalickou modifikací L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5ř/- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3.
Novou krystalickou modifikaci L-vínanu (3A)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 3 lze získat s dobrým výtěžkem a vysokou čistotou.
Nová krystalická Modifikace 3 L-vínanu (3A)-3-amino-l-[3-(trifluorrnethyl)-6,8-dihydro-5/7- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu má charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněno na Obrázku 1. Záznam XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X ’PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická Modifikace 3 L-vínanu (37?)3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu vykazuje následující píky práškové difrakce, jak je znázorněno v Tabulce 1 níže.
| Poz. [°2Th.J | d-vzdálenost (Á=0,l nm] | Rel. int. [%] |
| 4,22 | 20,943 | 88,6 |
| 9,84 | 8,981 | 12,4 |
| 13,50 | 6,779 | 31,3 |
| 13,97 | 6,335 | 39,3 |
| Poz. [°2Th.] | d-vzdálenost [Á=0,l nm] | Rel. int [%] |
| 14,96 | 5,917 | 40,2 |
| 15,87 | 5,579 | 59,0 |
| 16,58 | 5,343 | 46,0 |
| 17,04 | 5,200 | 41,5 |
| 17,95 | 4,936 | 29,9 |
| 18,43 | 4,811 | 33,5 |
| 20,80 | 4,267 | 100,0 |
| 22,72 | 3,911 | 96,3 |
| 23,97 | 3,709 | 39,3 |
| 24,50 | 3,630 | 29,3 |
| 25,10 | 3,557 | 29,5 |
| 26,02 | 3,422 | 42,0 |
Tabulka 1
Krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze dále charakterizovat pomocí zkoumání FTIR, Ramanovou spektroskopií a NMR spektroskopií v pevném stavu. Obrázek 2 znázorňuje spektrum FTIR (Nicolet Thermo 6700) zahrnující charakteristické píky při 3474, 3060, 2941, 1701, 1654, 1511, 1138, 1082, 1019 a 676 cm'1 2 3 4 5 a Obrázek 3 znázorňuje Ramanovo spektrum (FT-Raman Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při 3086, 3028, 2006, 2943, 2880, 1640, 1514, 758,449 a 209 cm'1. Obrázek 4 znázorňuje spektrum 13C-ssNMR (Bruker AVANCE 250 MHz) a Obrázek 5 znázorňuje spektrum 19F-ssNMR (Bruker AVANCE 250 MHz).
Krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5žZ-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze dále popsat pomocí metod termické analýzy. Obrázek 6 znázorňuje křivku DSC (Mettler Toledo DSC 822e) měřenou v rozmezí 25 °C až 300 °C a poskytuje proces tání s Tpíkjl=80,44 °C a Tpík,2=l94,89 °C. Obrázek 7 ukazuje křivku TGA (Netzsch TG 209) znázorňující ztrátu hmotnosti 1,97 % v rozmezí 25 °C až 300 °C.
Způsob přípravy krystalické Modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trífluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu.
Krystalickou Modifikaci 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze připravit postupem vytvoření soli a krystalizace zahrnujícím kroky
1) suspendování L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/Z-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu;
2) míchání suspenze;
3) odfiltrování krystalů a vysušení.
V kroku 1) lze jako výchozí materiál použít jakoukoli krystalickou pevnou formu L-vínanu (37?)3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5#-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu. L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze suspendovat ve směsích alkohol-voda, přednostně ve směsi rozpouštědel methanol-voda v objemovém poměru 90:10 až 50:50, přednostně 60:40. Teplota použitá pro suspendování závisí na počátečním množství a pevné formě výchozího materiálu, přednostně 20 °C až 30 °C, nejlépe 25 °C.
V kroku 2) lze suspenzi obsahující L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu míchat po další 1 až 3 týdny, přednostně 2 týdny.
V kroku 3) lze získané krystaly izolovat jakýmkoli konvenčním způsobem, např. filtrace. Získaná krystalická Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5řf-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu může být vysušena prosáváním vakuem nebo za laboratorních podmínek, přednostně prosáváním vakuem.
Krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze připravit postupem tvorby soli a krystalizace zahrnujícím kroky
1) rozpuštění (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu za zahřívání;
2) zfiltrování tohoto horkého roztoku (volitelný);
3) přidání roztoku kyseliny L-vinné;
4) ochlazení suspenze;
5) odfiltrování krystalů a vysušení.
-4CZ 27930 U1
V kroku 1) lze jako výchozí materiál použít jakoukoli krystalickou pevnou formu (37?)-3-aminol-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1 -onu.(37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5J7-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-on lze rozpustit ve směsi rozpouštědel voda-l,4-dioxan nebo ketonech, přednostně ve směsi rozpouštědel vodal,4-dioxan v objemovém poměru 50:50 nebo v methyltetrahydrofuranu. Teplota použitá pro rozpuštění závisí na počátečním množství a pevné formě výchozího materiálu, přednostně 50 °C až 55 °C.
V kroku 2) lze roztok při 50 °C až 55 °C volitelně zfiltrovat pro zbavení se nerozpuštěných částic.
V kroku 3) lze zahájit krystalizaci krystalické Modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan1-onu přidáním kyseliny L-vinné ve vodném roztoku k čirému roztoku výchozího materiálu při 50 °C až 55 °C.
V kroku 4) lze suspenzi obsahující krystalickou Modifikaci 3 L-vínanu (3Á)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu ochladit na asi 0 °C pomocí regulovaného chladicího profilu. Regulovaný chladicí profil znamená rychlost chlazení 10 až 30 °C/h, přednostně 20 °C/h. Po ochlazení lze suspenzi míchat po dalších 24 až 72 hodin, přednostně 48 hodin.
V kroku 5) lze získané krystaly izolovat jakýmkoli konvenčním způsobem, např. filtrací. Získaná krystalickáModifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]-triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu může být vysušena ve vakuové sušárně při 30 °C až 50 °C použitím vakua 10 kPa (100 mbar) až 30kPa (300 mbar), přednostně při 40 °C použitím vakua 20 kPa (200 mbar).
Příklady
Příklad 1
Příprava krystalické Modifikace 3 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
500 mg (1,228 mmol) (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu bylo rozpuštěno v 1,5 ml směsi rozpouštědel z vody a 1,4-dioxanu s objemovým poměrem 1:1 zahříváním na 50 °C
0,2 g (1,334 mmol) kyseliny L-vinné bylo rozpuštěno v 0,5 ml vody při laboratorní teplotě a roztok kyseliny L-vinné byl přidán k roztoku (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5ř/- [1.2.4] triazolo[4,3-«]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu při 50 °C.
Vytvořila se hustá kaše, která byla zahřáta na 60 °C.
Suspenze byla zfiltrována a promyta 1,4-dioxanem a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C a vakuu 20 kPa (200 mbar) po 16 hodin.
Výtěžek: 98 %
HPLC: 100 %
Analýza ’Η-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,7 %.
Příklad 2
Příprava krystalické Modifikace 3 L-vínanu (3J?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
-5CZ 27930 U1 ml (3R)-3-amino-l -[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu rozpuštěného v methyltetrahydrofuranu (koncentrace: 0,73 g/ 10 ml) bylo zahřáto až na 50 °C za stálého míchání při 200 ot./min.
1,51 g kyseliny L-vinné bylo rozpuštěno v 20 ml vody a přidáno k roztoku (37?)-3-amino-l-[3(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-í2]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan1 -onu při 50 °C s rychlostí přidávání 0,6667 ml/min.
Ihned začalo lehké srážení. Suspenze byla míchána po další 1 hodinu při 50 °C a ochlazena zpět na 0 °C s rychlostí chlazení 20 °C/h a míchána po 16 hodin při této teplotě.
Produkt byl zfíltrován a vysušen ve vakuové sušárně při 40 °C a 20kPa (200 mbar) po 16 hodin.
Výtěžek: 85 %
HPLC: 99,5 %
Analýza 'H-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,7 %.
Analýza - XRPD (rentgenová prášková difraktometrie)
Difraktogramy byly získány pomocí laboratorního difraktometru X ’PERT PRO MPD PANalytical se zářením CuKa(X= 1,542 A).
Nastavení generátoru:
- excitační napětí 45 kV
- anodický proud 40 mA.
Popis skenu:
- typ skenu - gonio
- měřicí rozmezí 2 až 40° 2Θ
- velikost kroku 0,01° 2Θ
- doba kroku: 0,5 s.
Vzorek byl měřen, jak jsme ho obdrželi (nedrcený), na substrátu Si (držák s nulovým pozadím).
Optika dopadajícího svazku: programovatelné divergenční štěrbiny (ozářená délka 10 mm), lomm maska, 1/4° proti-rozptylová fixovaná štěrbina, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny.
Optika difraktovaného svazku; detektor X’ Celerator, skenovací mód, aktivní délka 2,122°, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny, proti-rozptylová štěrbina 5,0 mm, Ni filtr.
Analýza - FTIR (infračervená s Fourierovou transformací) spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru Nicolet Thermo 6700.
Obecná nastavení:
Počet skenů vzorku: 45
Počet skenů pozadí: 45
Rozlišení: 4,000
Zesílení signálu vzorku na detektoru: 4,0
Optická rychlost: 0,6329
Štěrbina: 100,00
-6CZ 27930 U1
Analýza - Romanova spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS 100/S.
Obecná nastavení:
Excitační zdroj: Nd-YAG laser (1064 nm)
Použitá oblast spektra: 3600 až 200 cm'1
Použitý výkon laseru: 250 mW
Detektor: Ge-diodový detektor chlazený kapalným dusíkem (D418-T)
Rozlišení: 4 cm'1
Počet akumulací: 256
Geometrie rozptylu: 180° (zpětný rozptyl)
Štěrbina: 3,5 mm
Analýza - NMR
Pro *Η NMR spektra byly použity NMR spektrometr Bruker AVANCE 500 MHz a DMSO jako rozpouštědlo. Stechiometrie solí byla stanovena z integrálů odpovídajících signálů API a protiiontu.
13C a 19F ss NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker 400 WB v 4 mm rotorech s frekvencí rotace 13 kHz. Spektra solí byla porovnána se spektrem původní API, protože tvorba soli by měla být doprovázena změnami pozic signálů API a přítomností signálů proti-iontu.
Analýza - DSC (diferenční skenovací kalorimetrie)
Měření DSC byla prováděna na přístroji Mettler Toledo DSC822e.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách a víčkách (20 μΐ) a měřeny v proudu dusíku (50 ml/min). Zkoumání byla prováděna v rozmezí teploty 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Teploty specifikované ve vztahu k analýzám DSC jsou teploty maxima píku a teplota nástupu píků. Specifické teplo se udává v J/g.
Hmotnost vzorku byla asi 3 až 4 mg.
Analýza - TG A (termogravimetrická analýza)
TGA byly prováděny na přístroji Netzsch TG 209.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách (85 μΐ) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání TGA byla prováděna v rozmezí teploty 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min.
Hmotnost vzorku byla asi 5 až 6 mg.
Claims (2)
1. Krystalická Modifikace 3 L-vínanové soli sitagliptinu, vykazující následující charakteristické difrakční píky: 4,22; 15,87; 16,58; 20,8; 22,72 ± 0, 2° 2-theta.
2. Krystalická Modifikace 3, podle nároku 1, která dále vykazuje následující charakteristické difrakční píky: 13,97; 14,96; 17,04; 23,97; 26,02 ± 0,2° 2-theta. 7
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30579U CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| PCT/CZ2016/000002 WO2016112880A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-01-07 | Crystalline modification 3 of (3r)-3-amino-l-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h- [l1,2,4]triazolol[4,3-]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one l-tartrate |
| DE102017200031.7A DE102017200031A1 (de) | 2015-01-13 | 2017-01-03 | Aufrechte Dichtung für einen Wärmetauscher |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30579U CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ27930U1 true CZ27930U1 (cs) | 2015-03-10 |
Family
ID=52705855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30579U CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ27930U1 (cs) |
| DE (1) | DE102017200031A1 (cs) |
| WO (1) | WO2016112880A1 (cs) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004087650A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| EP1662876A4 (en) | 2003-09-02 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR |
| EP1667524A4 (en) | 2003-09-23 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTASE-IV INHIBITOR |
| WO2005072530A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP1796671A4 (en) | 2004-09-15 | 2009-01-21 | Merck & Co Inc | AMORPHOUS FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR |
| CN101903390A (zh) | 2007-12-20 | 2010-12-01 | 雷迪博士实验室有限公司 | 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法 |
| US20090247532A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Mae De Ltd. | Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation |
| EP2650299A1 (en) | 2008-07-03 | 2013-10-16 | Ratiopharm GmbH | Crystalline salts of sitagliptin |
| WO2010012781A2 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Medichem, S.A. | New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative |
| US8476437B2 (en) * | 2008-08-27 | 2013-07-02 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine and new impurities in preparation thereof |
| EP2218721A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| WO2010131035A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate |
| CA2771011A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Sandoz Ag | Crystalline compound of 7-[(3r)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine |
| EP2407469A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Chemo Ibérica, S.A. | Salt of sitagliptin |
| US20140336196A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphoric acid salts of sitagliptin |
| CZ2013842A3 (cs) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | Zentiva, K.S. | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
-
2015
- 2015-01-13 CZ CZ2015-30579U patent/CZ27930U1/cs not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-01-07 WO PCT/CZ2016/000002 patent/WO2016112880A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-01-03 DE DE102017200031.7A patent/DE102017200031A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE102017200031A1 (de) | 2017-07-06 |
| WO2016112880A1 (en) | 2016-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5611846B2 (ja) | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 | |
| KR102342776B1 (ko) | (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법 | |
| WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
| JP6870082B2 (ja) | 二メシル酸パルボシクリブの固体形態 | |
| US20080027223A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| EP3256474A1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| CA3108007C (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
| CZ2014773A3 (cs) | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu | |
| JP6788114B2 (ja) | ７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン化合物の結晶形、塩型並びにその製造方法 | |
| CZ27930U1 (cs) | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
| EP3063151B1 (en) | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid | |
| CZ27898U1 (cs) | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| AU2017350484B2 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
| US20240116925A1 (en) | Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
| US20230286998A1 (en) | Succinate salts of octahydrothienoquinoline compound and crystals thereof | |
| CN114276369B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从芦氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| WO2018078049A1 (en) | Aldosterone synthase inhibitor | |
| CN113956251B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 | |
| CN113788828A (zh) | 异白叶藤碱类似物、从诺氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| EP4262983A1 (en) | Solid forms of baloxavir, salts of baloxavir and cocrystals of baloxavir | |
| CN116217565A (zh) | 唑吡坦盐及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20150310 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20181130 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20220113 |