CZ27898U1 - Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu - Google Patents
Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ27898U1 CZ27898U1 CZ2015-30580U CZ201530580U CZ27898U1 CZ 27898 U1 CZ27898 U1 CZ 27898U1 CZ 201530580 U CZ201530580 U CZ 201530580U CZ 27898 U1 CZ27898 U1 CZ 27898U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- triazolo
- acid
- butan
- dihydro
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast technického řešení
Toto technické řešení se týká krystalické modifikace 2 L-vínanu (37ř)-3-amino-l-[3- (trifluormethyl)-6,8-dihydro-5ř/-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin7yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu Vzorce I,
postupu pro jeho přípravu, stejně tak jako uvedených forem v pevném stavu pro použití ve farmaceutických kompozicích.
Dosavadní stav techniky
Sitagliptin je selektivní inhibitor receptoru dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) používaný pro léčení cukrovky typu 2 s regulací hladiny glukózy (cukru) v krvi. DPP-4 je enzym, který reguluje inkretinové hormony. Hladina inkretinových hormonů se účinkem sitagliptinu zvyšuje a současně slinivka tvoří více inzulínu a snižuje se množství glukózy produkované játry. Tyto účinky snižující hladinu krevní glukózy napomáhají při regulaci cukrovky typu 2. Sitagliptin je popsán a seznam jeho farmaceuticky přijatelných solí je obecně zahrnut v přihlášce WO 03/004498.
WO 2004/087650 popisuje volnou bázi sitagliptinu v krystalické formě.
WO 2005/003135 nárokuje dihydrogenfosfátovou sůl sitagliptinu a její krystalický monohydrát. Tři krystalické, bezvodé polymorfní formy fosfátu sitagliptinu a různé solváty jsou popsány a uveřejněny v přihlášce WO 2005/020920. WO 2005/030127 nárokuje čtvrtý bezvodý polymorf fosfátu sitagliptinu. Amorfní dihydrogenfosfát je popsán a uveřejněn v přihlášce WO 2006/033848. Další krystalické pevné fáze dihydrogenfosfátu sitagliptinu jsou popsány a nárokovány v přihláškách US 2009/247532 a WO 2010/131035. WO 2012/166420 nárokuje fosfátovou sůl sitagliptinu ve stechiometrickém poměru 2:1.
Krystalické soli sitagliptinu a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny D- a L-vinné, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzensulfonové a kyseliny (15)-(+)- a (lJ?)-(-)-kafrsulfonové jsou uveřejněny v přihlášce WO 2005/072530.
WO 2009/0855990 nárokuje krystalické soli sitagliptinu tvořené s kyselinou sulfonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mléčnou a kyselinou filmařovou.
WO 2010/000469 nárokuje různé polymorfní formy solí sitagliptinu a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny filmařové, kyseliny sírové, kyseliny jantarové, kyseliny glykolové, kyseliny maleinové, kyseliny methansulfonové, kyseliny jablečné, kyseliny fosforečné, kyseliny mléčné a kyseliny citrónové. Soli sitagliptinu tvořené s kyselinou ethansulfonovou, kyselinou mléčnou, kyselinou thiokyanatou a kyselinou glutarovou jsou uveřejněny v přihlášce WO 2010/012781.
WO 2010/092090 popisuje soli sitagliptinu s kyselinou D- a L-glukuronovou, kyselinou glutarovou, kyselinou sírovou, kyselinou D- a L-mléčnou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou octovou, kyselinou D- a L-mandlovou, kyselinou kaprinovou, kyselinou benzo
-1 CZ 27898 U1 ovou, kyselinou hippurovou, kyselinou Zrans-skořicovou, kyselinou malonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou l-hydroxy-2-naftolovou, kyselinou krotonovou a kyselinou askorbovou.
WO 2011/018494 nárokuje různé krystalické formy soli sitagliptinu tvořené s kyselinou filmařovou.
WO 2012/007455 popisuje orotátovou sůl sitagliptinu v amorfní fázi.
Joumal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, strany 141-151 popisuje, že sůl sitagliptinu s kyselinou filmařovou ve stechiometrickém poměru 2:1 byla použita pro studie in-vivo. Proto je cílem předloženého technického řešení poskytnout novou krystalickou modifikaci L-vínanové soli sitagliptinu s dobrou chemickou čistotou, chemickou a fyzikální stabilitou a dobrou zpracovatelností během své přípravy jako aktivní farmaceutickou přísadu. Z ekonomického hlediska je velmi důležité, že postup přípravy je vhodný pro aplikaci v průmyslovém měřítku a snadno reprodukovatelný.
Podstata technického řešení
Cílem tohoto technického řešení je poskytnout novou krystalickou modifikaci L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 2, zejména v pevné formě vhodné pro orální podávání, která má výhody nad stavem techniky, například s ohledem na stabilitu, rozpustnost farmakologicky aktivní sloučeniny.
Toto technické řešení se dále týká farmaceutických formulací obsahujících novou krystalickou modifikaci L-vínanu (37?)-3-amino-l -[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-57/-[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 2.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je záznam XRPD krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 2 je FTIR spektrum krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/f-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 3 je Ramanovo spektrum krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 4 je 13C-ssNMR spektrum krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 5 je 19F-ssNMR spektrum krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5Z7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 6 je křivka DSC krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5Z7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Obrázek 7 je křivka TG krystalické Modifikace 2 L-vínanu (3A)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
Podrobný popis technického řešení
Technické řešení se týká nové krystalické modifikace L-vínanu (3R)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l -onu zde označované jako krystalická Modifikace 2, která splňuje farmaceutické požadavky týkající se fyzikálně-chemických vlastností a stability a má výhody nad stavem techniky, například s ohledem na stabilitu, rozpustnost farmakologicky aktivní sloučeniny, a kterou lze vyrábět reproduko
-2CZ 27898 U1 vatelným způsobem i v průmyslovém měřítku. Výše uvedeného cíle bylo dosaženo novou krystalickou modifikací L-vínanu (3J?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 2.
Novou krystalickou modifikaci L-vínanu (3J?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro577- [l,2,4]triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu zde označovanou jako krystalická Modifikace 2 lze získat s dobrým výtěžkem a vysokou čistotou.
Nová krystalická Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/f-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu podle tohoto technického řešení má charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněno na Obrázku 1. Záznam XRPD byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X ’PERT PRO MPD PANalytical). Krystalická Modifikace 2 L-vínanu (3/?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu vykazuje následující píky práškové difrakce, jak je znázorněno v Tabulce 1 níže:
| Poz. [°2Th.] | d-vzdálenost [Á = 0,1 nm] | Rel. int [%] |
| 5,83 | 15,136 | 100,0 |
| 8,87 | 9,963 | 14,3 |
| 11,71 | 7,552 | 33,7 |
| 12,72 | 6,955 | 16,5 |
| Poz. [°2Th.J | d-vzdálenost [Á = 0,1 nm] | Rel. int [%] |
| 13,87 | 6,379 | 11,8 |
| 15,63 | 5,667 | 53,6 |
| 16,83 | 5,265 | 14,6 |
| 17,73 | 5,000 | 63,7 |
| 18,27 | 4,852 | 25,8 |
| 19,61 | 4,524 | 17,7 |
| 20,95 | 4,237 | 40,5 |
| 21,24 | 4,181 | 42,8 |
| 21,96 | 4,043 | 17,3 |
| 23,57 | 3,771 | 39,8 |
| 25,58 | 3,479 | 61,1 |
| 26,44 | 3,369 | 68,6 |
| 27,75 | 3,212 | 12,3 |
| 28,87 | 3,090 | 15,6 |
| 29,94 | 3,042 | 11,2 |
| 30,90 | 2,968 | 5,5 |
Tabulka 1
Krystalickou Modifikaci 2 L-vínanu (3A)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze dále charakterizovat pomocí zkoumání FTIR, Ramanovou spektroskopií a NMR spektroskopií v pevném stavu. Obrázek 2 znázorňuje spektrum FTIR (Nicolet Thermo 6700) zahrnující charakteristické píky při 3446, 3364, 3035, 1668, 1627, 1276, 1148, 1023, 877 a 716 cm'1 a Obrázek 3 znázorňuje Ramanovo spektrum (FT-Raman Bruker RFS 100/S) zahrnující charakteristické píky při 3091, 3036,
-3CZ 27898 U1
2970, 2913, 1631, 1512, 1370, 801,757 a 232 cm’1. Obrázek 4 znázorňuje spektrum 13C-ssNMR (Bruker AVANCE 250 MHz) a Obrázek 5 znázorňuje spektrum 19F-ssNMR (Bruker AVANCE 250 MHz).
Krystalickou Modifikaci 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/7-[l,2,4J triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze dále popsat pomocí metod termické analýzy. Obrázek 6 znázorňuje křivku DSC (Mettler Toledo DSC 822e) měřenou v rozmezí 25 °C až 300 °C a poskytuje proces tání s Tpík>1=81,09 °C a Tpikj= 197,94 °C. Obrázek 7 ukazuje křivku TGA (Netzsch TG 209) znázorňující ztrátu hmotnosti 1,27 % v rozmezí 25 °C až 300 °C.
Způsob přípravy krystalické modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8- dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu.
Krystalickou Modifikaci 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/f-[l,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze připravit postupem vytvoření soli a krystalizace zahrnujícím kroky
1) suspendování L-vínanu (3R)-3-ammo-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu;
2) míchání suspenze;
3) odfiltrování krystalů a vysušení.
V kroku 1) lze jako výchozí materiál použít jakoukoli krystalickou pevnou formu L-vínanu (37?)3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5Z/-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l -onu. L-vínan (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro577-[l,2,4]triazolo[4,3-n]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu lze suspendovat ve směsích alkoholvoda, přednostně ve směsi rozpouštědel methanol-voda v objemovém poměru 90:10 až 50:50, přednostně 60:40. Teplota použitá pro suspendování závisí na počátečním množství a pevné formě výchozího materiálu, přednostně 20 °C až 30 °C, nejlépe 25 °C.
V kroku 2) lze suspenzi obsahující L-vínan (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro5/7- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu míchat po další 1 až 3 týdny, přednostně 2 týdny.
V kroku 3) lze získané krystaly izolovat jakýmkoli konvenčním způsobem, např. filtrací. Získaná krystalická Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro577-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu může být vysušena prosáváním vakuem nebo za laboratorních podmínek, přednostně prosáváním vakuem.
Příklady
Příklad 1
Příprava krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro577-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1 -onu
500 mg (1,228 mmol) L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro577-[l,2,4]triazolo[4,3-n]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu bylo suspendováno v 7,5 ml směsi rozpouštědel z methanolu a vody s objemovým poměrem 60:40 při laboratorní teplotě.
Tato suspenze byla míchána při laboratorní teplotě po 2 týdny a poté byla výsledná pevná látka odfiltrována a vysušena na vzduchu prosáváním vakuem.
Výtěžek: 76 %
HPLC: 99,9 %
Analýza 'H-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
-4CZ 27898 U1
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,7 %.
Příklad 2
Příprava krystalické Modifikace 2 L-vínanu (3/?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577- [1.2.4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
4,04 g (7,250 mmol) L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-57/-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu bylo suspendováno v 81,4 ml směsi rozpouštědel z vody a 2-propanolu s objemovým poměrem 1:10 při laboratorní teplotě.
Tato suspenze byla zahřáta až na 50 °C za stálého míchání při 200 ot./min. Tato suspenze byla míchána po další 1 hodinu při 50 °C a ochlazena zpět na 20 °C s rychlostí chlazení 15 °C/h a míchána po 2 hodiny při této teplotě.
Produkt byl zfiltrován a vysušen ve vakuové sušárně při 40 °C a 20 kPa (200 mbar) po 16 hodin.
Výtěžek: 96 %
HPLC: 99,8 %
Analýza ]H-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,6 %.
Příklad 3
Příprava krystalické Modifikace 2 L-vínanu (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5/f- [1.2.4] triazolo[4,3-íz]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu
1,12 g (2,750 mmol) (3J?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-577-[l,2,4]triazolo[4,3-íz] pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu bylo rozpuštěno v 25 ml 2-propanolu zahříváním na 50 °C.
0,55 g (3,670 mmol) kyseliny L-vinné bylo rozpuštěno v 2,4 ml vody za laboratorní teploty a roztok kyseliny L-vinné byl přidán k roztoku (37?)-3-amino-l-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5//-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-l-onu při 50 °C. Výsledná suspenze byla míchána po dalších 15 minut při 50 °C a ochlazena na 20 °C s rychlostí chlazení 15 °C/h a míchána po 1 hodinu při této teplotě.
Produkt byl zfiltrován a vysušen ve vakuové sušárně při 40 °C a 20 kPa (200 mbar) po 16 hodin.
Výtěžek: 65 %
HPLC: 99,6 %
Analýza 'H-NMR potvrdila strukturu se stechiometrií 1:1.
Stanovení obsahu vody vedlo k obsahu vody 1,5 %.
Analýza - XRPD (rentgenová prášková difraktometrie)
Difraktogramy byly získány pomocí laboratorního difraktometru X’PERT PRO MPD PANalytical se zářením CuKa(k= 1,542 Á).
Nastavení generátoru:
- excitační napětí 45 kV
- anodický proud 40 mA.
Popis skenu:
- typ skenu - gonio
- měřicí rozmezí 2 až 40° 2Θ
- 5 CZ 27898 U1
- velikost kroku 0, 01° 2Θ
- doba kroku: 0,5 s.
Vzorek byl měřen, jak jsme ho obdrželi (nedrcený), na substrátu Si (držák s nulovým pozadím).
Optika dopadajícího svazku: programovatelné divergenění štěrbiny (ozářená délka 10 mm), 10 mm maska, 1/4° proti-rozptylová fixovaná štěrbina, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny.
Optika difraktovaného svazku: detektor XOelerator, skenovací mód, aktivní délka 2,122°, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny, proti-rozptylová štěrbina 5,0 mm, Ni filtr.
Analýza - FTIR (infračervená s Fourierovou transformací) spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru Nicolet Thermo 6700.
Obecná nastavení:
Počet skenů vzorku: 45
Počet skenů pozadí: 45
Rozlišení: 4,000
Zesílení signálu vzorku na detektoru: 4,0
Optická rychlost: 0,6329
Štěrbina: 100,00
Analýza - Ramanova spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS 100/S.
Obecná nastavení:
Excitační zdroj: Nd-YAG laser (1064 nm)
Použitá oblast spektra: 3600 až 200 cm’1
Použitý výkon laseru: 250 mW
Detektor: Ge-diodový detektor chlazený kapalným dusíkem (D418-T)
Rozlišení: 4 cm’1
Počet akumulací: 256
Geometrie rozptylu: 180° (zpětný rozptyl)
Štěrbina: 3,5 mm
Analýza - NMR
Pro 'H NMR spektra byly použity NMR spektrometr Bruker AVANCE 500 MHz a DMSO jako rozpouštědlo. Stechiometrie solí byla stanovena z integrálů odpovídajících signálů API a protiiontu.
13C a 19 F ss NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker 400 WB v 4 mm rotorech s frekvencí rotace 13 kHz. Spektra solí byla porovnána se spektrem původní API, protože tvorba soli by měla být doprovázena změnami pozic signálů API a přítomností signálů proti-iontu.
Analýza - DSC (diferenční skenovací kalorimetrie)
Měření DSC byla prováděna na přístroji Mettler Toledo DSC822e.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách a víčkách (20 μΐ) a měřeny v proudu dusíku (50 ml/min). Zkoumání byla prováděna v rozmezí teploty 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Teploty specifikované ve vztahu k analýzám DSC jsou teploty maxima píku a teplota nástupu píků. Specifické teplo se udává v J/g.
-6CZ 27898 U1
Hmotnost vzorku byla asi 3 až 4 mg.
Analýza - TG A (termogravimetrická analýza)
TGA byly prováděny na přístroji Netzsch TG 209.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách (85 μΐ) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání 5 TGA byla prováděna v rozmezí teploty 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min.
Hmotnost vzorku byla asi 5 až 6 mg.
Claims (2)
1. Krystalická Modifikace
2 L-vínanové soli sitagliptinu, vykazující následující charakteristické difrakční píky: 5,83; 15,63; 17,73; 25,58; 26,44 ± 0,2° 2-theta.
ío 2. Krystalická Modifikace 2, podle nároku 1, která dále vykazuje následující charakteristické difrakční píky: 11,71; 18,27; 20,95; 21,24; 23,57 ± 0,2° 2-theta.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30580U CZ27898U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| PCT/CZ2016/000001 WO2016112879A1 (en) | 2015-01-13 | 2016-01-07 | CRYSTALLINE MODIFICATION 2 OF (3/R)-3-AMINO-1-[3-(TRIFLUOROMETHYL)-6,8-DIHYDRO-5H-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-α]PYRAZIN-7-YL]-4-(2,4,5-TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-1-ONE L-TARTRATE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30580U CZ27898U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ27898U1 true CZ27898U1 (cs) | 2015-03-02 |
Family
ID=52630123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-30580U CZ27898U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-01-13 | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ27898U1 (cs) |
| WO (1) | WO2016112879A1 (cs) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004087650A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co. Inc. | Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| JP2007504230A (ja) | 2003-09-02 | 2007-03-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態 |
| EP1667524A4 (en) | 2003-09-23 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTASE-IV INHIBITOR |
| WO2005072530A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| WO2006033848A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP2599781A1 (en) | 2007-12-20 | 2013-06-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20090247532A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Mae De Ltd. | Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation |
| KR20110038011A (ko) | 2008-07-03 | 2011-04-13 | 라티오팜 게엠베하 | 시타글립틴의 결정질 염 |
| EP2324027B1 (en) | 2008-07-29 | 2016-02-24 | Medichem, S.A. | New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative |
| EP2331545B1 (en) * | 2008-08-27 | 2013-10-02 | Cadila Healthcare Limited | Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine&new impurities in preparation thereof |
| EP2218721A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| CA2759196A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate |
| EA022485B1 (ru) | 2009-08-13 | 2016-01-29 | Сандоз Аг | КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7-[(3R)-3-АМИНО-1-ОКСО-4-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТИЛ]-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНА |
| EP2407469A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Chemo Ibérica, S.A. | Salt of sitagliptin |
| US20140336196A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphoric acid salts of sitagliptin |
| CZ2013842A3 (cs) * | 2013-11-01 | 2015-05-13 | Zentiva, K.S. | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
-
2015
- 2015-01-13 CZ CZ2015-30580U patent/CZ27898U1/cs not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-01-07 WO PCT/CZ2016/000001 patent/WO2016112879A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016112879A1 (en) | 2016-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5611846B2 (ja) | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 | |
| AU2019280850B2 (en) | Novel salts and crystals | |
| KR20190086686A (ko) | 세피아프테린의 다형체 및 그의 염 | |
| WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
| US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| WO2017125097A1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)pyrazol-l-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| EP3256474A1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| CZ2014773A3 (cs) | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu | |
| EP3321267A1 (en) | Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile salts and preparation thereof | |
| EP3322709B1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| WO2014009970A2 (en) | Linagliptin solid dispersion | |
| US20210206761A1 (en) | A process for making palbociclib | |
| US20240116925A1 (en) | Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof | |
| WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
| CZ27898U1 (cs) | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| EP3063151B1 (en) | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid | |
| CZ27930U1 (cs) | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| NO327100B1 (no) | Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling | |
| WO2015085971A1 (en) | Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 | |
| WO2024109871A1 (zh) | 一种含氮杂环类化合物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| WO2023034965A2 (en) | Co-crystals | |
| CN115803329A (zh) | 八氢噻吩并喹啉化合物的琥珀酸盐及其晶体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20150302 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20181130 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20220113 |