KR20210018440A - 신규한 염 및 결정 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온의 신규하고, 안정하고, 약학적으로 허용가능한 비스-토실레이트 염, 이의 제조 방법 및 사용 방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/681,534호의 이익 및 우선권을 주장하는 국제 출원이며, 상기 가출원의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
분야
본 개시내용은 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 특정 염 및 결정형, 이의 제조, 이의 약학 조성물, 및 예를 들어 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로가 관련되거나 이들에 의해 조정되는 질환 또는 비정상적 병태의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(때때로 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄온으로 지칭되고, 또한 루마테페론 또는 ITI-007로 알려짐)은 하기 구조를 갖는다:
ITI-007은 도파민(DA) D2 수용체(Ki=32 nM) 및 세로토닌 수송체(SERT)(Ki=62 nM)에 대한 강한 친화도를 갖지만 항정신병 약물의 인지 및 대사 부작용과 관련된 수용체(예를 들어, H1 히스타민성, 5-HT2C, 및 무스카린성)에 대한 미미한 결합을 갖는 강력한 5-HT2A 수용체 리간드(Ki=0.5 nM)이다. ITI-007은 또한 도파민 D1 수용체에서 활성이며(Ki=52 nM), 간접적으로 이러한 상호작용을 통해, ITI-007은 뇌에서, 특히 내측 전두엽 피질(mPFC)에서 NMDA 및 AMPA 신호전달을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. ITI-007은 현재 조현병, 우울증, 및 다른 정신적 장애의 치료에 대한 임상 시험 중이다. ITI-007은 유망한 약물이지만, 이의 제조 및 제제화에는 어려움이 있다. 유리 염기 형태에서, ITI-007은 수용해도가 낮은 유성, 점착성 고체이다. 상기 화합물의 염을 제조하는 것은 매우 어려운 것으로 입증되었다. ITI-007의 히드로클로라이드 염 형태는 미국 특허 제7,183,282호에 개시되었지만, 이러한 특정 염 형태는 흡습성이며 낮은 안정성을 나타내었다. 이는 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 얻어졌다. ITI-007의 톨루엔술폰산 부가 염(토실레이트)이 최종적으로 확인되었으며 WO 2009/114181 및 US 2011/0112105(미국 특허 제8,648,077호)에 기술되었다.
ITI-007의 대안적인 안정하고 약학적으로 허용가능한 염 및 다형체가 필요하다.
ITI-007의 신규한 염 및 다형체를 찾기 위한 노력으로, 광범위한 염 스크리닝이 수행되었다. 다양한 유기 용매 중에서의 유리 염기의 우수한 용해도에도 불구하고, ITI-007은 다른 일반적이고 약학적으로 허용가능한 산과 쉽게 염을 형성하지 않는다. 초기에, WO 2009/114181 및 US 2011/0112105에 기술된 바와 같이, 톨루엔술폰산 부가 염(토실레이트)을 제조하였지만, 다른 안정한 염은 발견되지 않았다. 최종적으로, 유리 염기 화합물이 다양한 용매계 및 다양한 조건에서 연구되고, 이어서 다양한 조건 및 다양한 용매, 공용매 및 반용매(anti-solvent)계에서 100종이 넘는 산을 선택하여 체계적으로 스크리닝하는 주요 염 스크리닝을 수행하여 새로운 가능한 염 형태를 확인하였다. 광범위한 스크리닝 및 실험 후, 새로운 비스-토실레이트 염 다형체를 발견하였다. 이러한 새로운 비스토실레이트 염 형태는 결정질이고 안정하다.
따라서 본 개시내용은 갈레닉(galenic) 제제의 제조에 사용하는 데 특히 유리한 ITI-007의 새로운 비스-토실레이트 염 형태, 및 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법을 제공한다. 본 개시내용은 이러한 ITI-007의 새로운 비스-토실레이트 염 형태는 ITI-007의 유리 염기 형태 뿐만 아니라 ITI-007의 모노-토실레이트 염 형태를 비롯한 다양한 조건 하에서 제조될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 추가 적용 분야는 이하에 제공되는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내지만 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명은 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 보다 완전하게 이해될 것이다.
도 1은 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정의 알려진 XRPD 패턴(아래쪽 곡선)을 참조하여, (ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산의 1:1 몰 혼합물로부터) 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정에 대한 오버레이된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴(위쪽 곡선)을 도시한다.
도 2는 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 TGA-DSC 서모그램을 도시한다.
도 3은 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정의 알려진 XRPD 패턴(아래쪽 곡선)을 참조하여, (ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산의 2:1 몰 혼합물로부터) 실시예 2에서 얻은 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정에 대한 오버레이된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴(위쪽 곡선)을 도시한다.
도 6은 실시예 2에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 TGA-DSC 서모그램을 도시한다.
도 7은 실시예 2에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1은 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정의 알려진 XRPD 패턴(아래쪽 곡선)을 참조하여, (ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산의 1:1 몰 혼합물로부터) 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정에 대한 오버레이된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴(위쪽 곡선)을 도시한다.
도 2는 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 TGA-DSC 서모그램을 도시한다.
도 3은 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 실시예 1에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정의 알려진 XRPD 패턴(아래쪽 곡선)을 참조하여, (ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산의 2:1 몰 혼합물로부터) 실시예 2에서 얻은 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정에 대한 오버레이된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴(위쪽 곡선)을 도시한다.
도 6은 실시예 2에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 TGA-DSC 서모그램을 도시한다.
도 7은 실시예 2에서 얻은 ITI-007 비스-토실레이트 염 결정의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
하기 바람직한 실시양태(들)의 설명은 사실상 예시적일 뿐이며 본 발명, 이의 적용, 또는 용도를 한정하려는 의도는 없다.
전체적으로 사용된 바와 같이, 범위는 범위 내에 있는 각각의 값 및 모든 값을 기술하기 위한 약칭으로 사용된다. 범위 내의 임의의 값은 범위의 종점으로 선택될 수 있다. 또한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. 본 개시내용의 정의와 인용된 참고문헌의 정의가 대립하는 경우, 본 개시내용이 우선한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원 및 본 명세서의 다른 곳에 표현된 모든 백분율 및 양은 중량 백분율을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 주어진 양은 물질의 활성 중량(active weight) 기준이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 안정한 비스-토실레이트 염 형태의 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007)(염 1)을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기를 추가로 제공한다:
1.1 고체 형태인 염 1.
1.2. 결정형, 예를 들어, 건조 결정형인 염 1 또는 염 1.1.
1.3. 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만과 같이, 임의의 비정형을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 예를 들어, ITI-007의 다른 형태를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 균질한 결정형인 염 1.2.
1.4. 2-부탄온 용매로부터 결정화된 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.5. 용매화물, 예를 들어, 2-부탄온 용매화물인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.6. 용매화물이 아닌 임의의 전술한 염 1 형태.
1.7. 수화물인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.8. 수화물이 아닌 임의의 전술한 염 1 형태.
1.9. 유리 ITI-007 유리 염기와 톨루엔술폰산을 1:1 내지 1:3의 몰비, 예를 들어, 1:1 내지 1:2.2, 또는 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.5의 몰비, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.5, 또는 약 1:2, 또는 약 1:2.2의 몰비로 조합하여 형성되는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.10. 2-부탄온 용매 중의 ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산의 슬러리로 형성되는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.11. 임의의 전술한 염 1 형태로서, 상기 염의 DSC/TGA 분석은 약 184℃에서의 하나의 흡열 이벤트, 및 약 258℃에서의 하나의 발열 이벤트를 나타내며, 예를 들어 DSC/TGA 분석은 약 T시작 = 178℃, T피크 = 184℃ 및 ΔE = -88 J/g의 제1 흡열 이벤트, 및 약 T시작 = 242℃, T피크 = 258℃ 및 ΔE = 122 J/g의 제2 발열 이벤트를 나타내고, 예를 들어, 제1 흡열 이벤트는 용융이고 제2 발열 이벤트는 재결정화인, 임의의 전술한 염 1 형태.
1.12. 임의의 전술한 염 1 형태로서, 상기 염은 하기 표의 d 간격 및/또는 각도(2 세타) 값에 해당하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형이며, 예를 들어, 상기 패턴은, 샘플 순도 및 장비 차이로 인한 잠재적 변동, 예를 들어 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 시프트를 고려하여, 상기 값 중 5개 이상, 또는 6개 이상, 또는 7개 이상, 또는 8개 이상을 포함하고, 예를 들어, 적어도 0.4 이상, 0.5 이상, 또는 0.6 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하거나, 1개, 2개, 6개, 7개, 8개, 및 9개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 구비한 X선 회절계를 사용하여 생성되는 것인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.13. 예를 들어, 샘플 순도 및 장비 차이로 인한 잠재적 변동, 예를 들어 X선 파장의 변동으로 인한 2θ 시프트를 고려하여, 도 1(위쪽 곡선)에 해당하는 X선 분말 회절 패턴, 예를 들어, 구리 애노드 및 니켈 필터를 구비한 X선 회절계를 사용하여 생성된, 도 1에 해당하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인, 임의의 전술한 염 1 형태.
1.14. 샘플 순도 및 장비 차이로 인한 잠재적 변동을 고려하여, 약 6.35, 8.39, 10.45, 13.79, 14.26, 14.66, 14.92, 15.40, 15.93, 16.51, 17.11, 17.90, 18.65, 19.20, 20.49, 20.67, 20.86, 22.47, 22.90, 23.97, 25.11, 25.92, 27.03, 27.42, 28.74, 29.14, 30.13, 31.65, 33.43, 35.41, 36.48, 39.67, 42.62, 및 43.56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각도(2 세타) 값을 갖는 5개 이상, 또는 6개 이상, 또는 7개 이상, 또는 8개 이상의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태로서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 구비한 X선 회절계를 사용하여 생성된 것인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.15. 샘플 순도 및 장비 차이로 인한 잠재적 변동을 고려하여, 약 13.91, 10.53, 8.46, 6.42, 6.21, 6.04, 5.93, 5.75, 5.56, 5.37, 5.18, 4.95, 4.75, 4.62, 4.33, 4.29, 4.26, 3.95, 3.88, 3.71, 3.54, 3.44, 3.30, 3.25, 3.10, 3.06, 2.96, 2.83, 2.68, 2.53, 2.46, 2.27, 2.12, 및 2.07로 이루어진 군으로부터 선택되는 d 간격 값을 갖는 5개 이상, 또는 6개 이상, 또는 7개 이상, 또는 8개 이상의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태로서, 상기 X선 분말 회절 패턴은 구리 애노드 및 니켈 필터를 구비한 X선 회절계를 사용하여 생성된 것인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.16. 염 1.14 및/또는 염 1.15에 제시된 각도(2 세타) 값 및/또는 d 간격 값을 갖는 5개 이상, 또는 6개 이상, 또는 7개 이상, 또는 8개 이상의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.17. 10.2 내지 10.5(예를 들어, 10.3 내지 10.5, 또는 약 10.3, 또는 약 10.4 또는 약 10.45, 또는 약 10.5)의 각도(2 세타) 값에서 적어도 25% 상대 강도의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 형태로서, 임의로, 상기 피크는 30% 이상 또는 40% 이상 또는 50% 이상, 또는 약 25% 또는 약 30%, 또는 약 35%의 상대 강도를 갖는 것인 임의의 전술한 염 형태.
1.18. 실시양태 1.12의 표에 제시된 상대 각도(2 세타) 값을 갖는 X선 분말 회절 분말을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태로서, 상기 값은 +/- 0.2도까지 시프트되고, 예를 들어, 상기 값은 +/- 0.2도까지 실질적으로 균일하게 시프트되는 것인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.19. 도 1의 위쪽 곡선에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 X선 회절 패턴을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.20. 도 2에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 DSC/TGA 서모그램을 갖는 결정형인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.21. 도 3에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 양성자 NMR 스펙트럼을 갖는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.22. 예를 들어, (스펙트럼이 DMSO-d6 용매 중에서 400 MHz에서 취해지는 경우) 약 4:2:4:2의 적분비의 약 7.11 ppm, 7.36 ppm, 7.49 ppm 및 8.03 ppm에서의 NMR 양성자 피크(즉, 중심에 있는 중심선)에 의해 입증되는, ITI-007 염기 모이어티당 약 2개의 톨루엔술폰산 모이어티의 존재를 나타내는 양성자 NMR 스펙트럼을 갖는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.23. 도 4에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 FTIR 스펙트럼을 갖는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.24. 10 중량% 미만, 예를 들어, 염 1의 중량을 기준으로 5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 임의의 다른 ITI-007 토실레이트 염 형태(예를 들어, 모토-토실레이트 염 또는 트리-토실레이트 염)를 포함하는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.25. 10 중량% 미만, 예를 들어, 염 1의 중량을 기준으로 5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 ITI-007 유리 염기 형태를 포함하는 임의의 전술한 염 1 형태.
1.26. ITI-007이 중수소화되는 것인 임의의 전술한 염 1 형태로서, 예를 들어, 분자의 하나 이상의 특정 위치의 중수소:프로튬 비가 분자의 다른 위치의 자연 동위원소 비 또는 동위원소 비보다 유의하게 더 높으며(예를 들어, 2배 이상, 예를 들어 10배 이상); 예를 들어, ITI-007의 메틸화 질소 모이어티에 인접하고/하거나 카르보닐 모이어티에 인접한 -CH2-가 중수소화된 임의의 전술한 염 1 형태는, 분자의 다른 위치의 자연 중수소: 프로튬 동위원소 비 또는 중수소:프로튬 동위원소 비보다 유의하게 더 높은 수준의 -CHD- 또는 -CD2-의 형태이고/이거나, WO 2015/154025(및 미국 특허 공개 제2017/0183350호)에 기술된 바와 같이 또는 WO 2017/165843(미국 출원 제16/088,397호와 동등함)에 기술된 바와 같이(각각의 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있음), 예를 들어, 분자의 다른 위치의 자연 중수소:프로튬 동위원소 비 또는 중수소:프로튬 동위원소 비보다 유의하게 높은 수준으로 메틸기가 중수소화된, 예를 들어, 메틸기가 CD3-인 임의의 전술한 염 1 형태.
1.27. 1.1 내지 1.26에 기술된 특성의 임의의 조합을 나타내는 임의의 전술한 염 1 형태.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염 1의 제조 방법(방법 1)을 제공하며, 상기 방법은
(a) 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, 2-부탄온을 포함함)와 함께, 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기를 톨루엔술폰산과 반응시키는 단계로서, 예를 들어, ITI-007 유리 염기와 톨루엔술폰산은 1:1 내지 1:3의 몰비, 예를 들어, 1:1 내지 1:2.2, 또는 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.5의 몰비, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.5, 또는 약 1:2, 또는 약 1:2.2의 몰비로 존재하는 단계; 및
(b) 형성된 염을 회수하는 단계, 예를 들어, 염 1 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염을 회수하는 단계
를 포함한다.
방법 1의 다른 실시양태에서, 반응 단계 (a)는 유기 용매, 예를 들어, 2-부탄온 중에 ITI-007 유리 염기를 용해 또는 현탁시키고 톨루엔술폰산을 첨가하는 단계를 포함한다. 방법 1의 다른 실시양태에서, 반응 단계 (a)는 ITI-007 유리 염기와 톨루엔술폰산을 조합하고 유기 용매, 예를 들어, 2-부탄온을 첨가하는 단계를 포함한다.
방법 1의 일부 실시양태에서는, 방법의 단계 (a)를 배치 공정으로 수행하고, 다른 실시양태에서는 방법의 단계 (a)를 연속 (유동) 공정으로 수행한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 조합 또는 회합으로, 활성 성분으로서의 염 1, 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 조합 또는 회합으로, 활성 성분으로서의 염 1, 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 염은 주로, 또는 전체적으로 또는 실질적으로 전체적으로 건조 결정형이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 조합 또는 회합으로, 활성 성분으로서의 염 1, 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 주사용 데포 형태여서 예를 들어 ITI-007의 지속 방출을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학 조성물(조성물 2)를 제공한다:
(1) (a) 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기 또는 (b) 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기의 산 부가 염, 및
(2) 존재하는 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007)의 양을 기준으로 1 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산.
임의로 (1)(b)의 ITI-007의 산 부가 염은 ITI-007의 히드로클로라이드 염이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 조성물 2의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
(1) (a) 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기 또는
(b) 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기의 산 부가 염과
(2) 존재하는 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007)의 양을 기준으로 1 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산을 조합하는 단계, 및
(3) 상기 성분을 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 조성물을 형성하는 단계
를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로가 관련되거나 이들에 의해 조정되는 질환 또는 비정상적 병태, 예를 들어, 비만, 거식증, 폭식증, 우울증, 불안, 정신병, 조현병, 편두통, 강박 장애, 성 장애, 양극성 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 수면 장애, 두부 통증, 사회 공포증, 및/또는 치매와 관련된 병태로부터 선택되는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 염 1, 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염, 또는 염 1, 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로가 관련되거나 이들에 의해 조정되는 질환 또는 비정상적 병태, 예를 들어, 비만, 거식증, 폭식증, 우울증, 불안, 정신병, 조현병, 편두통, 강박 장애, 성 장애, 양극성 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 수면 장애, 두부 통증, 사회 공포증, 및/또는 치매와 관련된 병태로부터 선택되는 장애를 앓는 인간을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 염 1, 또는 염 1.1 내지 1.27 중 임의의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
하기 장비 및 방법을 사용하여 예시된 염 형태를 단리하고 특성화하였다.
X선 분말 회절(XRPD): Bragg-Brentano 구성의 Bruker AXS D2 PHASER, 장비 #1549/#2353을 사용하여 X선 분말 회절 연구를 수행하였다. 상기 장비는 30 kV, 10 mA의 Cu 애노드; 샘플 단계 표준 회전; Kβ 필터(0.5% Ni)에 의한 단색화를 사용한다. 슬릿: 고정 발산 슬릿 1.0 mm(= 0.61°), 1차 축 솔러 슬릿 2.5°, 2차 축 솔러 슬릿 2.5°. 검출기: 수광 슬릿 5° 검출기 개방을 갖는 선형 검출기 LYNXEYE. 표준 샘플 홀더((510) 실리콘 웨이퍼 중 0.1 mm 캐비티)는 백그라운드 신호에 최소한으로 기여한다. 측정 조건: 스캔 범위 5-45° 2θ, 샘플 회전 5 rpm, 0.5 s/스텝, 0.010°/스텝, 3.00 mm 검출기 슬릿; 및 모든 측정 조건을 장비 제어 파일에 기록하였다. 시스템 적합성으로서, 커런덤 샘플 A26-B26-S(NIST 표준)를 매일 측정하였다. 데이터 수집에 사용한 소프트웨어는 Diffrac.Commander v2.0.26이다. Diffrac.Eva v1.4를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다. 패턴에 백그라운드 보정 또는 다듬기(smoothing)를 적용하지 않았다.
동시 열중량 측정(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 또는 TGA/DSC 분석: 40 ㎕의 핀홀 Al 도가니를 사용하는, 오토샘플러가 장착된 Mettler Toledo TGA/DSC1 Stare System, 장비 #1547을 사용하여 TGA/DSC 연구를 수행하였다. 측정 조건: 5분 30.0℃, 10℃/min으로 30.0-350.0℃, 40 ml/min의 N2 유량. 장비 제어 및 데이터 분석에 사용한 소프트웨어는 STARe v12.10이다.
시차 주사 열량 측정(DSC): Mettler Toledo DSC1 STARe System, 장비 #1564를 사용하여 DSC 연구를 수행하였다. Al 도가니(40 ㎕; 뚫려있음)를 사용하여 샘플을 제조하였다. 통상적으로, 사전 칭량된 Al 도가니에 1 내지 8 mg의 샘플을 로딩하고 30℃에서 5분 동안 유지하며, 그 후 10℃/min으로 30℃에서 350℃까지 가열하고 350℃에서 1분 동안 유지한다. 샘플에 40 ml/min의 질소 퍼지를 유지하였다. 시스템 적합성 체크로서, 인듐 및 아연을 참조로 사용하였다. 데이터 수집 및 평가에 사용한 소프트웨어는 STARe Software v12.10 빌드 5937이다. 서모그램에 보정을 적용하지 않았다.
푸리에 변환 적외선 분광법(FT-IR): Thermo Scientific Nicolet iS50, 장비 #2357을 사용하여 FT-IR 연구를 수행하였다. 감쇠 전반사(ATR) 기법을 KBr의 빔 스플리터와 함께 사용하였다. 400 cm-1에서 4,000 cm-1까지, 스캔 수는 16이고 분해능은 4이다. 소프트웨어 OMNIC 버전 9.2를 데이터 수집 및 평가에 사용하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC): Agilent 1100 시리즈 G1322A 탈기 장비 #1894, Agilent 1100 시리즈 G1311A 4차 펌프 장비 #1895, Agilent 1100 시리즈 G1313A ALS 장비 #1896, Agilent 1100 시리즈 G1318A 컬럼 장비 #1897 및 Agilent 1100 시리즈 G1314A VWD 장비 #1898이 장착된 LC/31 / Agilent 1200 시리즈 G1379B 탈기 장비 #2254, Agilent 1100 시리즈 G1311A 4차 펌프 장비 #2255, Agilent 1100 시리즈 G1367A WPALS 장비 #1656, Agilent 1100 시리즈 G1316A 컬럼 장비 #2257 및 Agilent 1100 시리즈 G1315B DAD 장비 #2258이 장착된 LC-34에서 고성능 액체 크로마토그래피 분석을 수행하였다. Agilent ChemStation for LC systems Rev. B.04.02[96]을 사용하여 데이터를 수집하고 평가하였다. 하기와 같이 용액을 제조하였다: 이동상 A: 1 L의 부피 플라스크에 800 ml의 MilliQ 워터를 첨가한다. 1 ml의 TFA를 첨가하고 균질화한다. MilliQ로 마크까지 채운다. 이동상 B: 1 L의 부피 플라스크에 800 ml의 아세토니트릴을 첨가한다. 1 ml의 TFA를 첨가하고 균질화한다. 아세토니트릴로 마크까지 채운다; 희석제: 50/50 MeOH/ACN.
양성자 핵 자기 공명(NMR): DMSO-d6 용매에서 샘플을 제조하고, 실온, 및 399.9 MHz의 진동수에서 Agilent Inova400에서 스윕 폭이 6,398 Hz이고 스핀이 20 Hz인 스펙트럼을 수집하였다.
실시예 1: ITI-007 비스-토실레이트 염
대략 1 그램의 ITI-007 유리 염기 및 1 몰 당량의 톨루엔술폰산을 조합하고 2-부탄온 용매(20 mL)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 25시간 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 건조하여 백색/갈색 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 XRPD, DSC/TGA, HPLC, FTIR 및 양성자 NMR로 분석하였다. 상기 고형물은 메탄올 및 아세트산에 가용성이고(30 mg/mL 초과), 디클로로메탄에는 거의 용해되지 않는 것으로 밝혀졌다(10 내지 30 mg/mL).
XRPD 분석은 얻어진 고형물이 결정질 고형물이라는 것을 나타내었다. XRPD 패턴은 도 1에 사전 제조된 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정으로부터 얻어진 XRPD 패턴(아래쪽 곡선)을 참조하여 도시된다(위쪽 곡선). 참조 결정은 용매로서 에틸 아세테이트 또는 톨루엔을 사용한 ITI-007과 톨루엔술폰산의 1:1 몰 혼합물로부터 얻어졌다. 결과는 실시예 1에서 얻은 고형물과 참조 ITI-007 모노-토실레이트 염 사이의 XPRD 패턴의 명확한 차이를 나타낸다. 비스-토실레이트 염의 신호 형성으로 여겨지는 한 가지 주요한 구별 피크는 약 10.45의 각도(2 세타)에 나타난다. 실시예 1의 화합물에 대한 피크를 하기 표 1에 표 형태로 나타낸다.
DSC/TGA 서모그램을 도 2에 도시한다. DSC/TGA 분석은 약 184℃에서의 하나의 흡열 이벤트, 및 약 258℃에서의 하나의 발열 이벤트를 나타낸다. 제1 흡열 이벤트는 약 T시작 = 178℃, T피크 = 184℃ 및 ΔE = -88 J/g로 나타난다. 제2 발열 이벤트는 약 T시작 = 242℃, T피크 = 258℃ 및 ΔE = 122 J/g로 나타난다. 흡열 이벤트는 용융이고 발열 이벤트는 재결정화이다. TGA 프로파일은 40℃에서 190℃까지 1.7%의 질량 손실, 및 210℃에서 270℃까지 3.4%의 질량 손실을 나타낸다. 재결정화 이벤트는 참조 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정에 대하여 사전 관찰된 온도보다 낮은 약 25℃의 온도에서 일어난다는 것을 유의한다.
LC-MS 분석은 얻어진 고형물에 대하여 92 면적%의 순도를 나타낸다.
양성자 NMR을 도 3에 도시한다. 양성자 NMR 분석은 상기 화합물이 ITI-007의 비스-토실레이트 염이라는 것을 나타낸다. 구체적으로, 양성자 NMR 스펙트럼은 ITI-007 염기 모이어티당 약 2개의 톨루엔술폰산 모이어티의 존재를 나타낸다. 이는 약 4:2:4:2의 적분비로 존재하는 약 7.11 ppm, 7.36 ppm, 7.49 ppm 및 8.03 ppm에서의 NMR 양성자에 의해 입증된다. 7.11 및 7.49 ppm 피크는 톨루엔 술포네이트 모이어티의 방향족 토실레이트 고리로부터의 양성자를 나타내고, 7.36 및 8.03 피크는 ITI-007 모이어티의 방향족 4-플루오로페닐 고리로부터의 양성자를 나타낸다. 6.4와 7.0 ppm 사이의 나머지 방향족 피크는 ITI-007의 퀴녹살린 코어의 방향족 양성자를 나타내며 이의 적분은 ITI-007 유리 염기의 1 몰 단위와 일치한다. 약 2.3 ppm에서의 알킬 피크는 토실레이트 고리의 메틸기를 나타내고 이의 적분은 또한 톨루엔술폰산의 2 몰 단위와 일치한다.
FTIR 스펙트럼을 도 4에 도시하며, 이는 또한 염의 비스-토실레이트 구조와 일치한다.
동적 증기 수착(DVS) 분석은 95 RH%에서 2%의 총 질량 흡수의 단계적 수착을 나타낸다. 따라서 이러한 염은 약간 흡습성이다. 분석 결과를 하기 표 2에 요약한다.
실시예 2의 모노-토실레이트 염에서 얻어진 분석 데이터와 직접 비교하면, 실시예 1의 염은 1:2 몰비의 ITI-007 유리 염기 대 톨루엔술폰산을 포함하는 별개의 결정질 염 형태임이 분명하다. 이론에 얽매이지 않고, 다른 용매와 비교하여 2-부탄온 용매 중에서의 ITI-007 유리 염기의 낮은 용해도는 유리 염기의 낮은 유효 농도, 및 톨루엔술폰산에 대한 유리 염기의 높은 유효비를 유도한다고 여겨진다. 결과적으로, 비스-토실레이트 염이 형성되고 생성물의 여과 후 미반응 유리 염기가 용매 중에 남아있다.
추가 실험은, 실질적으로 앞서 기술된 바와 같이 수행된 2-부탄온 용매 중 1:2 몰비의 ITI-007 유리 염기 대 톨루엔술폰산에서, 여과 후 수집된 고형물은 높은 정량적 수율의 앞서 기술된 바와 같은 동일한 비스-토실레이트 염이라는 것을 입증한다.
실시예 2: ITI-007 모노-토실레이트 염
대략 1 그램의 ITI-007 유리 염기 및 1/2 몰 당량의 톨루엔술폰산을 첨가하고 2-부탄온 용매(15 mL)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 25시간 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 건조하여 백색 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 XRPD, DSC/TGA, HPLC, FTIR 및 양성자 NMR로 분석하였다. 상기 분석은 이러한 염이 ITI-007의 모노-토실레이트 염이고 실시예 1에서 얻은 비스-토실레이트 염과 명백하게 상이하다는 것을 입증하였다.
XRPD 분석은 얻어진 고형물이 결정질 고형물이라는 것을 나타낸다. XRPD 패턴은 사전 제조된 ITI-007 모노-토실레이트 염 결정으로부터 얻어진 XRPD 패턴(아래쪽 곡선)을 참조하여 도 5에 도시된다(위쪽 곡선). 참조 결정은 용매로서 에틸 아세테이트 또는 톨루엔을 사용한 ITI-007과 톨루엔술폰산의 1:1 몰 혼합물로부터 얻어진다. 결과는 실시예 2에서 얻은 고형물과 참조 ITI-007 모노-토실레이트 염 사이의 실질적으로 동일한 XPRD 패턴을 나타낸다. 실시예 2의 화합물에 대한 피크를 하기 표 3에 표 형태로 나타낸다.
DSC/TGA 서모그램을 도 6에 나타낸다. DSC/TGA 분석은 약 179℃에서의 하나의 흡열 이벤트, 및 약 285℃에서의 하나의 발열 이벤트를 나타낸다. 제1 흡열 이벤트는 약 T시작 = 175℃, T피크 = 179℃ 및 ΔE = -81 J/g로 나타난다. 제2 발열 이벤트는 약 T시작 = 278℃, T피크 = 285℃ 및 ΔE = 255 J/g로 나타난다. 흡열 이벤트는 용융이고 발열 이벤트는 재결정화이다. TGA 프로파일은 40℃에서 220℃까지 0.4%의 질량 손실, 및 220℃에서 290℃까지 9.4%의 질량 손실을 나타낸다.
LC-MS 분석은 얻어진 고형물에 대하여 93 면적%의 순도를 나타낸다.
양성자 NMR을 도 7에 도시한다. 양성자 NMR 분석은 상기 화합물이 ITI-007의 모노-토실레이트 염이라는 것을 나타낸다. 구체적으로, 스펙트럼 양성자 NMR 스펙트럼은 ITI-007 염기 모이어티당 1개의 톨루엔술폰산 모이어티의 존재를 나타낸다. 이는 약 2:2:2:2의 적분비로 존재하는 약 7.11 ppm, 7.36 ppm, 7.52 ppm 및 8.05 ppm에서의 NMR 양성자에 의해 입증된다. 7.11 및 7.52 ppm 피크는 방향족 토실레이트 고리로부터의 양성자를 나타내고, 7.36 및 8.05 피크는 ITI-007 유리 염기의 방향족 4-플루오로페닐 고리로부터의 양성자를 나타낸다. 6.4와 7.0 ppm 사이의 나머지 방향족 피크는 ITI-007의 퀴녹살린 코어의 방향족 양성자를 나타내며 이의 적분은 ITI-007 유리 염기의 1 몰 단위와 일치한다(1:1:1 적분비의 뚜렷한 별개의 피크). 약 2.3 ppm에서의 알킬 피크는 토실레이트 고리의 메틸기를 나타내고 이의 적분은 또한 톨루엔술폰산의 1 몰 단위와 일치한다.
분석 결과를 하기 표 4에 요약한다.
Claims (13)
1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온의 다른 형태를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 예를 들어 균질 결정형의, 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온의 안정한 비스-토실레이트 염.
제1항에 있어서, 유리 ITI-007 유리 염기와 톨루엔술폰산을 1:1 내지 1:3의 몰비, 예를 들어, 1:1 내지 1:2.2, 또는 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.5의 몰비, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.5, 또는 약 1:2, 또는 약 1:2.2의 몰비로 조합하여 형성된 염인 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2-부탄온 용매 중의 ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산의 슬러리로 형성된 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1의 위쪽 곡선에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 X선 회절 패턴을 갖는 염 결정인 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 DSC/TGA 서모그램을 갖는 염 결정인 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 도시된, 또는 실질적으로 도시된 양성자 NMR 스펙트럼을 갖는 염 결정인 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 약 4:2:4:2의 적분비의 약 7.11 ppm, 7.36 ppm, 7.49 ppm 및 8.03 ppm에서의 NMR 양성자에 의해 입증되는, ITI-007 염기 모이어티당 약 2개의 톨루엔술폰산 모이어티의 존재를 나타내는 양성자 NMR 스펙트럼을 갖는 염 결정인 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 중량을 기준으로 10 중량% 미만, 예를 들어, 5 중량% 미만, 또는 3 중량% 미만, 또는 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 임의의 다른 ITI-007 토실레이트 염 형태(예를 들어, 모노-토실레이트 염 또는 트리-토실레이트 염)를 포함하는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 중량을 기준으로 10 중량% 미만, 예를 들어, 5 중량% 미만, 또는 3 중량% 미만, 또는 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만, 또는 0.5 중량% 미만의 ITI-007 유리 염기 형태를 포함하는 염.
(a) 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, 2-부탄온을 포함함)와 함께, 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(ITI-007) 유리 염기와 톨루엔술폰산을 반응시키는 단계로서, 예를 들어, ITI-007 유리 염기 및 톨루엔술폰산은 1:1 내지 1:3의 몰비, 예를 들어, 1:1 내지 1:2.2, 또는 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.5의 몰비, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.5, 또는 약 1:2, 또는 약 1:2.2의 몰비로 존재하는 단계; 및
(b) 형성된 염을 회수하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 염의 제조 방법.
(b) 형성된 염을 회수하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 염의 제조 방법.
제10항에 있어서, 반응을 유기 용매, 예를 들어, 2-부탄온 중에서 수행하는 것인 제조 방법.
약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와의 조합 또는 회합으로, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 염을 포함하는 약학 조성물.
5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호전달 경로가 관련되거나 이들에 의해 조정되는 질환 또는 비정상적 병태를 앓는 인간의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 인간에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 염을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법.
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