CN112384218A - 新的盐和晶体 - Google Patents
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Abstract
本公开内容提供了1‑(4‑氟‑苯基)‑4‑((6bR,10aS)‑3‑甲基‑2,3,6b,9,10,10a‑六氢‑1H,7H‑吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3‑de]喹喔啉‑8‑基)‑丁烷‑1‑酮的新的稳定的药学上可接受的双甲苯磺酸盐形式以及制备和使用它们的方法、和包含它们的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请是国际申请，其要求了于2018年6月6日提交的美国临时申请62/681,534的权益和优先权，通过引用将其内容整体合并入本文。
领域
本公开内容涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉的某些盐和晶型、其制备、其药物组合物和其用途，例如在治疗牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径的或者由5-HT2A、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径介导的疾病或异常状况中的用途。
背景
1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有时称为4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，也称为卢美哌隆(Lumateperone)或称为ITI-007)具有如下结构：
ITI-007是有效的5-HT2A受体配体(Ki＝0.5nM)，对多巴胺(DA)D2受体(Ki＝32nM)和血清素转运蛋白(SERT)(Ki＝62nM)具有强亲和力，但与抗精神病药物(例如H1组胺能、5-HT2C和毒蕈碱性)的认知和代谢副作用相关的受体的结合可以忽略不计。ITI-007对多巴胺D1受体也有活性(Ki＝52nM)，并且发现ITI-007通过这种相互作用间接地导致大脑中、特别是内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)中的NMDA和AMPA信号传导增强。ITI-007目前正在进行临床试验，例如用于治疗精神分裂症、抑郁和其它心理学障碍。尽管ITI-007是一种有前景的药物，但其生产和配制仍面临挑战。游离碱形式的ITI-007是油性、粘性固体，水溶性差。已证明制备该化合物的盐异常困难。在美国专利7,183,282中公开了ITI-007的盐酸盐形式，但是这种特定的盐形式具有吸湿性并且显示出差的稳定性。其通过从乙醚中沉淀得到。最后鉴定了ITI-007的甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，并且在WO 2009/114181和US 2011/0112105(美国专利8,648,077)中描述。
需要ITI-007的供替代选择的稳定的且药学上可接受的盐和多晶型物。
发明概述
在寻找ITI-007的新的盐和多晶型物的努力中，进行了广泛的盐筛选。尽管游离碱在多种有机溶剂中具有良好的溶解性，但ITI-007不易与其它常见的药学上可接受的酸形成盐。最初，如WO 2009/114181和US 2011/0112105中所述制备了甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，但是未发现其它稳定的盐。最后，进行了主要的盐筛选，其中在不同的溶剂系统中并且在不同的条件下研究了游离碱化合物，然后在不同的条件下并且使用不同的溶剂、助溶剂和抗溶剂系统、使用选择的100多种酸进行了系统性筛选，以鉴定新的可能的盐形式。经过广泛的筛选和实验后，发现了新的双甲苯磺酸盐多晶型物。这种新的双甲苯磺酸盐形式是结晶性的且稳定的。
因此，本公开内容提供了ITI-007的新的双苯磺酸盐形式，其在制备盖仑制剂中以及在制备和使用该制剂的方法中是尤其有优势的。本公开内容表明，ITI-007的这种新的双苯磺酸盐形式可以在各种条件下制备，包括由ITI-007的游离碱形式制备以及由ITI-007的单甲苯磺酸盐形式制备。
根据下文提供的发明详述，本发明的其它应用领域将变得显而易见。应当理解的是，发明详述和具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅旨在用于举例说明目的，而并非旨在限制本发明的范围。
附图简要说明
通过发明详述和附图将能更充分地理解本发明。
图1描绘了由实施例1(由ITI-007游离碱和甲苯磺酸的1:1摩尔混合物)获得的ITI-007双甲苯磺酸盐晶体的叠加X-射线粉末衍射(XRPD)图(上部曲线)，ITI-007单甲苯磺酸盐晶体的已知XRPD图作为参比(下部曲线)。
图2描绘了由实施例1获得的ITI-007双甲苯磺酸盐晶体的TGA-DSC差示热分析图。
图3描绘了由实施例1获得的ITI-007双甲苯磺酸盐晶体的1H-NMR谱。
图4描绘了由实施例1获得的ITI-007双甲苯磺酸盐晶体的FTIR谱。
图5描绘了由实施例2(由ITI-007游离碱和甲苯磺酸的2:1摩尔混合物)获得的ITI-007单甲苯磺酸盐晶体的叠加X-射线粉末衍射(XRPD)图(上部曲线)，ITI-007单甲苯磺酸盐晶体的已知XRPD图作为参比(下部曲线)。
图6描绘了由实施例2获得的ITI-007双甲苯磺酸盐晶体的TGA-DSC差示热分析图。
图7描绘了由实施例2获得的ITI-007双甲苯磺酸盐晶体的1H-NMR谱。
发明详述
下面对优选的实施方案的描述仅仅是举例性的，绝不旨在限制本发明、其应用或用途。
如在上下文中使用的，范围作为简写用于描述该范围内的每一个值。范围内的任何值都可以被选择为范围的端点。另外，本文引用的所有参考文献通过引用被整体合并入本文。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。
除非另有说明，否则本文和本说明书中其它位置所给出的所有百分比和量均应理解为是指重量百分比。所给出的量是基于材料的有效重量。
在第一个实施方案中，本发明提供了1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)的稳定的双甲苯磺酸盐形式(盐1)。在另外的实施方案中，本发明还提供了如下技术方案：
1.1.盐1，其中所述盐是固体形式。
1.2.盐1或1.1，其中所述盐是结晶形式，例如干结晶形式。
1.3.盐1.2，其中所述盐是同质的(homogenous)晶体形式，其例如不含或基本上不含其它形式的ITI-007，例如不含或基本上不含、例如低于10重量％、优选低于约5重量％、更优选低于约2重量％、进一步优选低于约1重量％、进一步优选低于约0.1％、最优选低于约0.01重量％的任何无定形形式。
1.4.盐1的任意上述形式，其中所述盐是从2-丁酮溶剂中结晶的结晶形式。
1.5.盐1的任意上述形式，其中所述盐是溶剂化物，例如2-丁酮溶剂化物。
1.6.盐1的任意上述形式，其中所述盐不是溶剂化物。
1.7.盐1的任意上述形式，其中所述盐是水合物。
1.8.盐1的任意上述形式，其中所述盐不是水合物。
1.9.盐1的任意上述形式，其中所述盐是通过以1:1至1:3的摩尔比、1:1至1:2.2或1:1至1:2或1:1至1:1.5的摩尔比、或者约1:1或约1:1.5或约1:2或约1:2.2的摩尔比合并游离的ITI-007游离碱和甲苯磺酸形成的。
1.10.盐1的任意上述形式，其中所述盐是由ITI-007游离碱和甲苯磺酸在2-丁酮溶剂中的浆液形成的。
1.11.盐1的任意上述形式，其中所述盐的DSC/TGA分析在约184℃显示一个吸热事件且在约258℃显示一个放热事件，例如其中DSC/TGA分析显示所述第一个吸热事件在约T开始＝178℃、T峰值＝184℃且ΔE＝–88J/g，所述第二个放热事件在约T开始＝242℃、T峰值＝258℃且ΔE＝122J/g，例如其中所述第一个吸热事件是熔化且所述第二个放热事件是重结晶。
1.12.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有对应于下表的d-间距和/或角(2-θ)值的X-射线粉末衍射图的晶体形式，例如其中所述图包含至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个所述值，例如考虑由样品纯度和仪器变化导致的潜在变化，例如由X-射线波长变化导致的2θ位移，例如其中所述X-射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍过滤器的X-射线衍射仪产生的，例如其至少包含具有至少0.4、至少0.5或至少0.6的相对强度的那些峰、或者包含峰1、2、6、7、8和9：双甲苯磺酸盐晶体多晶型物1的XRPD(铜阳极，镍过滤器)
1.13.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有对应于图1(上部曲线)的X-射线粉末衍射图的晶体形式，例如考虑由样品纯度和仪器变化导致的潜在变化，例如由X-射线波长变化导致的2θ位移，例如所述盐是具有对应于使用具有铜阳极和镍过滤器的X-射线衍射仪产生的图1的X-射线粉末衍射图的晶体形式。
1.14.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有X-射线粉末衍射图的晶体形式，所述X-射线粉末衍射图具有至少5个或至少6个或至少7个或至少8个具有选自以下的角(2-θ)值的峰：约6.35，8.39，10.45，13.79，14.26，14.66，14.92，15.40，15.93，16.51，17.11，17.90，18.65，19.20，20.49，20.67，20.86，22.47，22.90，23.97，25.11，25.92，27.03，27.42，28.74，29.14，30.13，31.65，33.43，35.41，36.48，39.67，42.62和43.56，考虑由样品纯度和仪器变化导致的潜在变化，例如其中所述X-射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍过滤器的X-射线衍射仪产生的。
1.15.盐1的任意上述形式，其是具有X-射线粉末衍射图的晶体形式，所述X-射线粉末衍射图具有至少5个或至少6个或至少7个或至少8个具有选自以下的d-间距值的峰：约13.91，10.53，8.46，6.42，6.21，6.04，5.93，5.75，5.56，5.37，5.18，4.95，4.75，4.62，4.33，4.29，4.26，3.95，3.88，3.71，3.54，3.44，3.30，3.25，3.10，3.06、2.96、2.83、2.68、2.53、2.46、2.27、2.12和2.07，考虑由样品纯度和仪器变化导致的潜在变化，例如其中所述X-射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍过滤器的X-射线衍射仪产生的。
1.16.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有X-射线粉末衍射图的晶体形式，所述X-射线粉末衍射图具有至少5个或至少6个或至少7个或至少8个具有如盐1.14和/或1.15中提供的角(2-θ)值和/或d-间距值的峰。
1.17.盐的任意上述形式，其中所述盐是具有X-射线粉末衍射图的晶体形式，所述X-射线粉末衍射图具有在10.2-10.5(例如10.3-10.5、或约10.3、或约10.4、或约10.45、或约10.5)的角(2-θ)值处的25％相对强度的至少一个峰，任选地，其中所述峰具有至少30％或至少40％或至少50％、或约25％或约30％或约35％的相对强度。
1.18.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有X-射线粉末衍射图的晶体形式，所述X-射线粉末衍射图具有实施方案1.12的表中提供的相对角(2-θ)值，其中所述值位移至多+/-0.2度，例如其中所述值基本上均一地位移至多+/-0.2度。
1.19.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有如图1的上部曲线所示的或基本上如图1的上部曲线所示的X-射线衍射图的晶体形式。
1.20.盐1的任意上述形式，其中所述盐是具有如图2所示或基本上如图2所示的DSC/TGA差示热分析图的晶体形式。
1.21.盐1的任意上述形式，其中所述盐具有如图3所示的或基本上如图3所示的质子NMR谱。
1.22.盐1的任意上述形式，其中所述盐具有质子NMR谱，所述质子NMR谱显示每个ITI-007碱部分存在约两个甲苯磺酸部分，例如，如通过积分比为约4:2:4:2的在(即，多重峰的中心位于)约7.11ppm、7.36ppm、7.49ppm和8.03ppm的NMR质子峰所证明的(当在DMSO-d6溶剂中以400MHz取得光谱时)。
1.23.盐1的任意上述形式，其中所述盐具有如图4所示的或基本上如图4所示的FTIR谱。
1.24.盐1的任意上述形式，其中以重量计，所述盐含有低于盐1的10重量％的任意其它ITI-007甲苯磺酸盐形式(例如单甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐)，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。
1.25.盐1的任意上述形式，其中以重量计，所述盐含有低于盐1的10重量％的ITI-007游离碱形式，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。
1.26.盐1的任意上述形式，其中所述ITI-007是氘代的，例如，其中该分子中的一个或多个指定位置上氘:氕比显著高于天然同位素比或该分子的其它位置上的同位素比、例如高至少2倍、例如高至少10倍；例如，盐1的任意上述形式，其中与ITI-007的甲基化氮部分相邻的和/或与其羰基部分相邻的–CH2–是氘代的，例如是-CHD-或-CD2–的形式，氘代水平显著高于天然的氘:氕同位素比或该分子其它位置上的氘:氕同位素比，和/或其中甲基是氘代的，例如是CD3–，例如氘代水平显著高于天然氘:氕同位素比或该分子其它位置上的氘:氕同位素比，例如，如WO 2015/154025(和美国专利公开号2017/0183350)中所述或如WO2017/165843(对应于美国申请号16/088,397)中所述，将它们各自的内容通过引用合并入本文。
1.27.盐1的任意上述形式，其中所述盐显示出1.1-1.26中所述的特征的任意组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备盐1的方法(方法1)，所述方法包括：
(a)使1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与甲苯磺酸反应，例如与有机溶剂(例如包括2-丁酮)一起反应，例如，其中所述ITI-007游离碱与甲苯磺酸的摩尔比为1:1至1:3，例如摩尔比为1:1至1:2.2、或1:1至1:2、或1:1至1:1.5，或摩尔比为约1:1、或约1:1.5、或约1:2、或约1:2.2；和
(b)回收由此形成的盐，例如回收盐1或盐1.1-1.27的任意一种。
在方法1的另一个实施方案中，反应步骤(a)包括将ITI-007游离碱溶解于或混悬于有机溶剂例如2-丁酮中，和向其中加入甲苯磺酸。在方法1的另一个实施方案中，反应步骤(a)包括合并ITI-007游离碱与甲苯磺酸和向其中加入有机溶剂例如2-丁酮。
在方法1的一些实施方案中，方法步骤(a)作为分批方法进行，在另一些实施方案中，方法步骤(a)作为连续(流动)方法进行。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含盐1或盐1.1-1.27的任意一种作为活性成分以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含盐1或盐1.1-1.27的任意一种作为活性成分以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体，其中所述盐主要是、或全部是或基本上全部是干结晶形式。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含盐1或盐1.1-1.27的任意一种作为活性成分以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体，其中所述组合物是可注射储库的形式，例如以提供ITI-007的延长释放。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物(组合物2)，其包含：
(1)(a)1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱
或(b)1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱的酸加成盐，和
(2)基于存在的1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)的量至少1摩尔当量的甲苯磺酸。
任选地，(1)(b)部分中的ITI-007的酸加成盐是ITI-007的盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备组合物2的方法，其包括以下步骤：
(1)合并(a)1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱
或(b)1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱的酸加成盐，与
(2)基于存在的1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)的量至少1摩尔当量的甲苯磺酸，和
(3)混合所述成分与至少一种药学上可接受的稀释剂或载体，形成组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了盐1，或盐1.1-1.27的任意一种，或包含盐1或盐1.1-1.27的任意一种的药物组合物，其用于治疗牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径介导的疾病或异常状况，例如选自肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、双相抑郁(bipolardepression)、注意力缺陷障碍、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、睡眠障碍、与头痛相关的病症(conditions associated with cephalic pain)、社交恐怖和/或痴呆的障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗患有牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径介导的疾病或异常状况、例如选自肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、双相抑郁(bipolar depression)、注意力缺陷障碍、注意力缺陷障碍(attention deficitdisorder)、睡眠障碍、与头痛相关的病症(conditions associated with cephalicpain)、社交恐怖和/或痴呆的障碍的人的方法，所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的盐1或盐1.1-1.27的任意一种。
实施例
以下设备和方法用于分离和表征例举的盐形式：
X-射线粉末衍射(XRPD):使用Bragg-Brentano配置的Bruker AXS D2 PHASER设备#1549/#2353进行X射线粉末衍射研究。该设备使用30kV、10mA的Cu阳极；样品台标准旋转；通过Kβ-过滤器(0.5％Ni)进行单色化。狭缝：固定的发散狭缝1.0mm(＝0.61°)，主要轴向Soller狭缝2.5°，次要轴向Soller狭缝2.5°。检测器：线性检测器LYNXEYE，具有接收狭缝5°的检测器开口。标准样品架((510)硅晶片中的0.1mm腔)对背景信号具有最小贡献。测量条件：扫描范围5-45°2θ，样品旋转5rpm，0.5s/步，0.010°/步，3.0mm检测器狭缝；所有测量条件都记录在仪器控制文件夹中。作为系统适用性，每天测量刚玉样品A26-B26-S(NIST标准品)。用于数据采集的软件是Diffrac.Commander v2.0.26。数据分析使用Diffrac.Evav1.4进行。不对衍射图进行背景校正或平滑化。
同时的热重量分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)或TGA/DSC分析：使用配备了自动采样器的Mettler Toledo TGA/DSC1 Stare系统设备#1547、使用40μl针孔Al-坩埚进行TGA/DSC研究。测量条件：5min 30.0℃，30.0–350.0℃，10℃/min.，40ml/min N2气流。用于仪器控制和数据分析的软件是STARe v12.10。
差示扫描量热法(DSC):使用Mettler Toledo DSC1 STARe系统设备#1564进行DSC研究。使用Al坩埚(40μl；穿孔)制备样品。典型地，将1-8mg样品加载到预先称重的Al坩埚中，在30℃保持5分钟，此后将其以10℃/min从30℃加热至350℃并在350℃保持1分钟。在样品上维持40ml/min的氮气吹扫。作为系统适用性检查，用铟和锌作为参比物。用于数据采集和评估的软件是STARe Software v12.10 build 5937。不对差示热分析图进行校正。
傅里叶变换红外光谱(FT-IR):使用Thermo Scientific Nicolet iS50设备#2357进行FT-IR研究。将衰减全反射(ATR)技术与KBr分束器一起使用。扫描次数为16，分辨率为4，从400cm-1至4000cm-1。使用软件OMNIC版本9.2进行数据采集和评估。
高效液相色谱法(HPLC):使用如下仪器进行高效液相色谱分析：LC-31，其配备Agilent 1100系列G1322A脱气器设备#1894，Agilent 1100系列G1311A四元泵设备#1895，Agilent 1100系列G1313A ALS设备#1896，Agilent 1100系列G1318A柱设备#1897和Agilent 1100系列G1314A VWD设备#1898/LC-34，其配备Agilent 1200系列G1379B脱气器设备#2254，Agilent 1100系列G1311A四元泵设备#2255，Agilent 1100系列G1367A WPALS设备#1656，Agilent 1100系列G1316A柱设备#2257和Agilent 1100系列G1315B DAD设备#2258。使用用于LC系统Rev.B.04.02[96]的Agilent ChemStation采集并评价数据。如下制备溶液：流动相A:将800ml MilliQ水加入到1L容量瓶中。加入1ml TFA，匀化。用MilliQ加至标度。流动相B:将800ml乙腈加入到1L容量瓶中。加入1ml TFA，匀化。用乙腈加至标度；稀释剂:50/50MeOH/CAN。
质子核磁共振(NMR):在DMSO-d6溶剂中制备样品，在室温下在Agilent Inova400上以399.9MHz的频率采集光谱，扫描宽度6398Hz，自旋20Hz。
实施例1:ITI-007双甲苯磺酸盐
将约1克ITI-007游离碱和1摩尔当量的甲苯磺酸合并，与2-丁酮溶剂(20mL)混合。将该混合物在室温以500rpm搅拌25小时。然后将混合物过滤，干燥，得到白色/棕色固体。通过XRPD、DSC/TGA、HPLC、FTIR和质子NMR分析固体。发现该固体溶于甲醇和乙酸(>30mg/mL)且略溶于二氯甲烷(10-30mg/mL)。
XRPD分析显示得到的固体是结晶性固体。XRPD图如图1所示(上部曲线)，用得自先前制备的ITI-007单甲苯磺酸盐晶体的XRPD图(下部曲线)作为参比。参比物晶体是使用乙酸乙酯或甲苯作为溶剂由ITI-007和甲苯磺酸的1:1摩尔混合物获得的。结果表明，由实施例1得到的固体与参比物ITI-007单甲苯磺酸盐之间的XPRD图存在明显差异。被认为是双苯磺酸盐形成信号的一个关键的区别峰出现在约10.45的角(2-θ)处。在表1中以表格形式鉴定了实施例1的化合物的峰：
表1.实施例1的ITI-007双甲苯磺酸盐的XRPD峰列表
DSC/TGA差示热分析图如图2所示。DSC/TGA分析在约184℃显示一个吸热事件且在约258℃显示一个放热事件。所述第一个吸热事件出现在约T开始＝178℃，T峰值＝184℃且ΔE＝–88J/g。所述第二个放热事件出现在约T开始＝242℃，T峰值＝258℃且ΔE＝122J/g。所述吸热事件是熔化，而所述放热事件是重结晶。TGA曲线显示，从40℃到190℃质量损失1.7％，从210℃到270℃质量损失3.4％。需要指出的是，重结晶事件出现的温度比用参比物ITI-007单甲苯磺酸盐晶体所观察到的温度低约25℃。
LC-MS分析显示得到的固体纯度为92面积％。
质子NMR如图3所示。质子NMR分析显示该化合物是ITI-007的双甲苯磺酸盐。具体地，质子NMR谱显示每个ITI-007碱部分存在约两个甲苯磺酸部分。这通过以约4:2:4:2的积分比存在的在约7.11ppm、7.36ppm、7.49ppm和8.03ppm处的NMR质子得到证实。所述7.11和7.49ppm的峰代表来自甲苯磺酸盐部分的芳族甲苯磺酸盐环的质子，而所述7.36和8.03的峰代表来自ITI-007部分的芳族4-氟苯基环的质子。在6.4与7.0ppm之间的其余芳族峰表示ITI-007的喹喔啉母核的芳族质子，且其积分与ITI-007游离碱的一个摩尔单位相符。在约2.3ppm处的烷基峰代表甲苯磺酸盐环的甲基，且其积分也与甲苯磺酸的两个摩尔单位相符。
FTIR光谱如图4所示，其也与该盐的双甲苯磺酸盐结构相符。
动态蒸气吸附(DVS)分析显示了逐步吸附，其中在95RH％时的总质量吸收为2％。因此这种盐轻微吸湿。将分析结果总结在下面的表2中。
表2.实施例1的ITI-007双甲苯磺酸盐的分析结果
与使用实施例2的单甲苯磺酸盐得到的分析数据直接比较，显然实施例1的盐是不同的结晶盐形式，其包含1:2摩尔比的ITI-007游离碱与甲苯磺酸。不受理论束缚，认为与其它溶剂相比，ITI-007游离碱在2-丁酮溶剂中的溶解度更低，这导致游离碱的有效浓度更低，并且游离碱与甲苯磺酸的有效比更高。作为结果，在过滤产物后，双甲苯磺酸盐形式和未反应的游离碱保留在溶液中。
另外的实验证明，基本上如上文所述进行，在2-丁酮溶剂中ITI-007游离碱与甲苯磺酸的摩尔比为1:2时，过滤后收集的固体与上文所述的双甲苯磺酸盐相同，收率高达定量收率。
实施例2:ITI-007单甲苯磺酸盐
加入约1克ITI-007游离碱和二分之一摩尔当量的甲苯磺酸，与2-丁酮溶剂(15mL)混合。将该混合物在室温以500rpm搅拌25小时。然后将混合物过滤，干燥，得到白色固体。通过XRPD、DSC/TGA、HPLC、FTIR和质子NMR分析固体。分析证明，这种盐是ITI-007的单甲苯磺酸盐，其与由实施例1获得的双甲苯磺酸盐明显不同。
XRPD分析显示得到的固体是结晶性固体。XRPD图如图5所示(上部曲线)，用得自先前制备的ITI-007单甲苯磺酸盐晶体的XRPD图(下部曲线)作为参比。参比物晶体是使用乙酸乙酯或甲苯作为溶剂由ITI-007和甲苯磺酸的1:1摩尔混合物获得的。结果表明，由实施例2得到的固体与参比物ITI-007单甲苯磺酸盐之间的XPRD图基本上相同。在表3中以表格形式鉴定了实施例2的化合物的峰：
表3.实施例2的ITI-007单甲苯磺酸盐的XRPD峰列表
DSC/TGA差示热分析图如图6所示。DSC/TGA分析在约179℃显示一个吸热事件且在约285℃显示一个放热事件。所述第一个吸热事件出现在约T开始＝175℃，T峰值＝179℃且ΔE＝–81J/g。所述第二个放热事件出现在约T开始＝278℃，T峰值＝285℃且ΔE＝255J/g。所述吸热事件是熔化，而所述放热事件是重结晶。TGA曲线显示，从40℃到220℃质量损失0.4％，从220℃到290℃质量损失9.4％。
LC-MS分析显示得到的固体纯度为93面积％。
质子NMR如图7所示。质子NMR分析显示该化合物是ITI-007的单甲苯磺酸盐。具体地，质子NMR谱显示每个ITI-007碱部分存在一个甲苯磺酸部分。这通过以约2:2:2:2的积分比存在的在约7.11ppm、7.36ppm、7.52ppm和8.05ppm处的NMR质子得到证实。所述7.11和7.52ppm的峰代表来自芳族甲苯磺酸盐环的质子，而所述7.36和8.05的峰代表来自ITI-007游离碱的芳族4-氟苯基环的质子。在6.4与7.0ppm之间的其余芳族峰表示ITI-007的喹喔啉母核的芳族质子，且其积分与ITI-007游离碱的一个摩尔单位相符(明显不同的峰的积分比是1:1:1)。在约2.3ppm处的烷基峰代表甲苯磺酸盐环的甲基，且其积分也与甲苯磺酸的一个摩尔单位相符。
将分析结果总结在下面的表4中。
表4.实施例2的ITI-007单甲苯磺酸盐的分析结果
Claims (13)
1.1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮的稳定的双甲苯磺酸盐，例如，其是同质的晶体形式，不含或基本上不含其它形式的1-(4-氟苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮。
2.根据权利要求1所述的盐，其是通过以1:1至1:3的摩尔比、例如1:1至1:2.2或1:1至1:2或1:1至1:1.5的摩尔比、或者约1:1或约1:1.5或约1:2或约1:2.2的摩尔比合并游离的ITI-007游离碱和甲苯磺酸形成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是由ITI-007游离碱和甲苯磺酸在2-丁酮中的浆液形成的。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的盐，其是具有如图1的上部曲线所示的或基本上如图1的上部曲线所示的X-射线衍射图的盐晶体。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的盐，其是具有如图2所示的或基本上如图2所示的DSC/TGA差示热分析图的盐晶体。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的盐，其是具有如图3所示的或基本上如图3所示的质子NMR谱的盐晶体。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的盐，其是具有质子NMR谱的盐晶体，所述质子NMR谱显示每个ITI-007碱部分存在约两个甲苯磺酸部分，例如，如通过积分比为约4:2:4:2的在约7.11ppm、7.36ppm、7.49ppm和8.03ppm的NMR质子所证明的。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的盐，其中以重量计，所述盐含有低于所述盐的10重量％的任意其它ITI-007甲苯磺酸盐形式(例如单甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐)，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的盐，其中以重量计，所述盐含有低于所述盐的10重量％的TI-007游离碱形式，例如低于5％、或低于3％、或低于2％、或低于1％、或低于0.5％。
10.制备权利要求1至9中任意一项的盐的方法，所述方法包括：
(a)使1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与甲苯磺酸反应，例如与有机溶剂(例如包括2-丁酮)一起反应，例如，其中所述ITI-007游离碱与甲苯磺酸的摩尔比为1:1至1:3，例如摩尔比为1:1至1:2.2、或1:1至1:2、或1:1至1:1.5，或摩尔比为约1:1、或约1:1.5、或约1:2、或约1:2.2；和
(b)回收由此形成的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述反应在有机溶剂例如2-丁酮中进行。
12.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至9中任意一项的盐以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
13.用于预防或治疗患有牵涉5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号传导途径介导的疾病或异常状况的人的方法，所述方法包括给所述的人施用有效量的权利要求1至9中任意一项的盐。
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