ES2901375T3 - Formas en estado sólido de sal de ditosilato de lumateperona - Google Patents
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Abstract
Una forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona, seleccionada de: (A) una forma cristalina de ditosilato de lumateperona denominada forma F1, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: (i) un patrón de XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y también por la ausencia de uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de: 11,4, 13,4, 17,5 y 23,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, opcionalmente, sustancialmente como se muestra en la Figura 2, Figura 8 o Figura 9; (ii) un patrón de XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y también por la ausencia de un pico a 5,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, opcionalmente, sustancialmente como se muestra en la Figura 2, Figura 8 o Figura 9: **(Ver fórmula)** (iii) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene picos a 142,6, 141,0, 133,8, 129,5 y 123,2 ppm ± 0,2 ppm y también por la ausencia de uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de: 194,5, 110,2, 62,2 y 35,7 ppm ± 0.2 ppm, opcionalmente, sustancialmente como se muestra en la Figura 4, Figura 5 o Figura 6: **(Ver fórmula)** o (B) una forma cristalina de ditosilato de lumateperona denominada forma F1, en donde la forma F1 contiene: 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 2% o menos, o 1% (p/p) o menos de cualquier otra forma en estado sólido de tosilato de lumateperona o ditosilato de lumateperona, que se caracteriza por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: (i) un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; (ii) un patrón de XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, y también con uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de: 15,4, 20,4, 21,3, 24,0 y 25,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; (iii) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene picos a 142,6, 141,0, 133,8, 129,5 y 123,2 ppm ± 0,2 ppm; y (iv) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico desde un pico de referencia a 64,0 ppm ± 2 ppm de 78,6, 77,0, 69,8, 65,5 y 59,2 ppm ± 0,1 ppm.
Description
DESCRIPCIÓN
Formas en estado sólido de sal de ditosilato de lumateperona
Campo técnico
La presente invención abarca formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona y composiciones farmacéuticas de las mismas.
Antecedentes de la invención
El tosilato de lumateperona tiene la siguiente fórmula:
Está en desarrollo para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que incluyen: esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, trastornos del sueño y del comportamiento en la demencia, autismo y otros trastornos neuropsiquiátricos.
La lumateperona y sus sales farmacéuticas aceptables se describen en USRE39.680.
En US8648077 se describen los polimorfos A y B de la sal de adición de ácido toluensulfónico de lumateperona (“tosilato de lumateperona”).
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula puede dar lugar a diversos polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como el punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos por análisis termogravimétrico, “TGA”, por sus siglas en inglés, o calorimetría diferencial de barrido, “DSC”, por sus siglas en inglés), patrón de difracción de rayos X, huella dactilar de absorción infrarroja y espectro de resonancia magnética nuclear (“NMR”, por sus siglas en inglés) en estado sólido (13C-). Se pueden usar una o más de estas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.
Las diferentes sales y formas en estado sólido (incluyendo las formas solvatadas) de un ingrediente farmacéutico activo pueden poseer diferentes propiedades. Tales variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas de estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manipulación, cambiando el perfil de disolución en una dirección favorable o mejorando la estabilidad (polimorfo y estabilidad química) y vida útil. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido también pueden ofrecer mejoras a la forma de dosificación final, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Las diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos de un ingrediente farmacéutico activo también pueden dar lugar a diversos polimorfos o formas cristalinas, que a su vez pueden proporcionar oportunidades adicionales para evaluar variaciones en las propiedades y características de un ingrediente farmacéutico activo sólido.
El descubrimiento de nuevas formas en estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede producir materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación, o como formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión a otras formas polimórficas. Las nuevas formas en estado sólido de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, al proporcionar un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito cristalino
diferente, una mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manipulación, un perfil de disolución mejorado o una vida útil mejorada (estabilidad química/física). Por al menos estas razones, existe la necesidad de formas en estado sólido adicionales (incluyendo las formas solvatadas) de tosilato de lumateperona y otras sales del mismo, por ejemplo, ditosilato de lumateperona.
El documento WO 2009/114181 A2 se refiere a cristales de sal de adición de ácido toluenosulfónico de gammacarbolinas fusionadas con heterociclo sustituido específico.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona una forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona denominada forma F1 y composiciones farmacéuticas de la misma. Estas formas en estado sólido se pueden usar para preparar formas en estado sólido de lumateperona, tosilato de lumateperona, otras formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona u otras sales y formas en estado sólido de los mismos.
La presente invención también abarca el uso de la forma F1 en estado sólido de ditosilato de lumateperona de la presente invención para la preparación de composiciones farmacéuticas y/o formulaciones de ditosilato de lumateperona.
La presente divulgación proporciona formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas y/o formulaciones que comprenden ditosilato de lumateperona.
La presente invención comprende un proceso para preparar las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. El proceso comprende combinar la forma F1 en estado sólido de ditosilato de lumateperona con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma F1 en estado sólido y las composiciones farmacéuticas de ditosilato de lumateperona de la presente invención pueden usarse como medicamentos, particularmente para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma F1 del ditosilato de lumateperona, obtenido mediante el ejemplo 1.
La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma F1 del ditosilato de lumateperona, obtenido mediante el ejemplo 2.
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma F4 del ditosilato de lumateperona.
La Figura 4 muestra un espectro de resonancia magnética nuclear de carbono-13 (“13C NMR”, por sus siglas en inglés) en estado sólido de la Forma F1 del ditosilato de lumateperona (Rango completo: 200-0 ppm).
La Figura 5 muestra un espectro de 13C NMR en estado sólido de la Forma F1 del ditosilato de lumateperona (Rango completo: 100-0 ppm).
La Figura 6 muestra un espectro de 13C NMR en estado sólido de la Forma F1 del ditosilato de lumateperona (Rango completo: 200-100 ppm).
La Figura 7 muestra un espectro de espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (“FTIR”, por sus siglas en inglés) de la Forma F1 del ditosilato de lumateperona.
La Figura 8 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma F1 del ditosilato de lumateperona, mediante el ejemplo 5.
La Figura 9 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma F1 del ditosilato de lumateperona, mediante el ejemplo 8.
Descripción detallada de la Invención
La presente invención abarca una forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona denominada forma F1 y composiciones farmacéuticas de la misma. Esta forma en estado sólido se puede usar para preparar formas en estado sólido de lumateperona, tosilato de lumateperona, otras formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona u otras sales y formas en estado sólido de los mismos.
Las propiedades en estado sólido del ditosilato de lumateperona se pueden influir controlando las condiciones en las que se obtiene el ditosilato de lumateperona en forma sólida.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del ditosilato de lumateperona de la invención está sustancialmente libre de cualquier otra forma de tosilato/ditosilato de lumateperona, o de formas polimórficas especificadas de tosilato/ditosilato de lumateperona, respectivamente.
Como se usa en la presente, el término tosilato de lumateperona (o sal de tosilato de lumateperona) se refiere a sal de monotosilato 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1 -butanona.
Como se usa en la presente, el término ditosilato de lumateperona (o sal de ditosilato de lumateperona) se refiere a sal de ditosilato 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1 -butanona.
Una forma en estado sólido (o polimorfo) puede denominarse en la presente como polimórficamente pura o sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido (o polimórfica). Como se usa en la presente en este contexto, la expresión “sustancialmente libre de cualquier otra forma” se entenderá que significa que la forma en estado sólido contiene 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 2% o menos, o 1% o menos de cualquier otra forma del compuesto sujeto medido, por ejemplo, mediante difracción de rayos X en polvo (“XRPD”, por sus siglas en inglés). Por lo tanto, se entendería que un estado sólido de ditosilato de lumateperona descrito en la presente como sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido contiene más del 80% (p/p), más del 90% (p/p), más del 95% (p/p)/p), más del 98% (p/p), o más del 99% (p/p) de la forma en estado sólido objeto de tosilato de lumateperona o ditosilato de lumateperona. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la invención, la forma en estado sólido descrita de ditosilato de lumateperona puede contener del 1% al 20% (p/p), del 5% al 20% (p/p), o del 5% al 10% (p/p) de una o más de otras formas en estado sólido de tosilato de lumateperona o ditosilato de lumateperona.
Como se usa en la presente, el término químicamente puro se refiere a un material que está sustancialmente libre de impurezas químicas, tales como subproductos de reacción, productos intermedios sin reaccionar o producto de degradación. El término “sustancialmente libre” significa que el material químicamente puro de la presente invención contiene un 3% (p/p) o menos de impurezas químicas. De acuerdo con algunas realizaciones, el material químicamente puro de la presente invención contiene 3% (p/p) o menos, 2% (p/p) o menos, 1% (p/p) o menos, 0,5% (p/p) ) o menos, o 0,2% (p/p) o menos de impurezas químicas. En otras realizaciones, el material químicamente puro de la presente invención contiene de 0,01% a 3% (p/p) de impurezas químicas.
Dependiendo de con qué otras formas en estado sólido se haga la comparación, la forma en estado sólido del ditosilato de lumateperona de la presente invención tiene propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de las siguientes: pureza química, fluidez, solubilidad, velocidad de disolución, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad frente a la deshidratación y/o estabilidad durante el almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un menor grado de higroscopicidad y características ventajosas de procesamiento y manipulación, tal como compresibilidad, y densidad aparente.
Una forma en estado sólido, tal como una forma cristalina o una forma amorfa, puede denominarse en la presente como caracterizada por datos gráficos “como se muestra en” o “como se muestra sustancialmente en” una figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X de polvo y espectros de NMR en estado sólido. Como es bien conocido en la técnica, los datos gráficos proporcionan potencialmente información técnica adicional para definir adicionalmente la forma en estado sólido respectiva (una denominada “huella dactilar”) que no necesariamente se puede describir mediante referencia a valores numéricos o posiciones de picos solamente. En cualquier caso, el experto comprenderá que tales representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en las intensidades relativas máximas y en las posiciones máximas debido a ciertos factores, tales como, entre otros, variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por el experto en la materia. No obstante, el experto en la materia sería capaz de comparar fácilmente los datos gráficos de las figuras de la presente con los datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. Por lo tanto, se entenderá que una forma cristalina de ditosilato de lumateperona a la que se hace referencia en la presente como caracterizada por datos gráficos “como se muestra en” o “como se muestra sustancialmente en” una figura incluye cualquier forma cristalina de ditosilato de lumateperona caracterizada con los datos gráficos que tienen variaciones tan pequeñas, como es bien conocido por los expertos, en comparación con la figura.
Como se usa en la presente, el término “aislado” en referencia a la forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona de la presente invención corresponde a una forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona que se separa físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de XRPD se toman usando Ka de cobre con longitud de onda de radiación de 1,5418 A.
Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción, puede caracterizarse en la presente por estar o dejar que llegue a
“temperatura ambiente” o “temperatura ambiental”, a menudo abreviada como “TA”. Esto significa que la temperatura de la cosa está cerca o es la misma que la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana extractara, en la que se encuentra la cosa. Normalmente, la temperatura ambiente es de 20°C a 30°C, o de 22°C a 27°C, o 25°C.
La cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o una cristalización, puede denominarse en la presente como varios “volúmenes”, “vol” o “V”. Por ejemplo, se puede decir que un material está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol, o 10 V) de un disolvente. En este contexto, esta expresión se entendería que significa mililitros de disolvente por gramo de material en suspensión, de manera que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de disolvente significa que el disolvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se está suspendiendo o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término “v/v” puede usarse para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida con base en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, la adición de disolvente X (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se añadieron 150 ml de disolvente X.
En la presente, se puede hacer referencia a un proceso o paso que se lleva a cabo “durante la noche”. Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o paso, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o paso puede no ser observado activamente. Este intervalo de tiempo es de 8 a 20 horas, o de 10 a 18 horas, normalmente aproximadamente de 16 horas.
Como se usa en la presente, el término “presión reducida” se refiere a una presión que es menor que la presión atmosférica. Por ejemplo, la presión reducida es de 10 mbar a 50 mbar.
Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término “anhidro” en relación con el ditosilato de lumateperona cristalino se refiere a un ditosilato de lumateperona cristalino que no incluye agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad estequiométrica definida dentro del cristal. Además, una forma “anhidra” no contiene más del 1% (p/p) de agua o de disolventes orgánicos medidos, por ejemplo, mediante TGA.
Como se usa en la presente, la forma cristalina A de tosilato de lumateperona se refiere a una forma cristalina que puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo como se describe en US 8648077.
En la presente se describe una forma cristalina de ditosilato de lumateperona, denominada forma F1, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en: 4.2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1; y combinaciones de estos datos.
Como se describe en la presente, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, opcionalmente, un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
Como se describe en la presente, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, opcionalmente un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 8 o Figura 9. La forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, en combinación con un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 8 o la Figura 9.
Como se describe en la presente documento, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por un espectro de 13C Nm R en estado sólido que tiene picos a 142,6, 141,0, 133,8, 129,5 y 123,2 ppm ± 0,2 ppm; un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene picos a 142,6, 141,0, 133,8, 129,5 y 123,2 ppm ± 0,2 ppm, y también por la ausencia de uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de: 194,5, 110,2, 62,2 y 35,7 ppm ± 0,2 ppm, opcionalmente un espectro de 13C NMR en estado sólido sustancialmente como se muestra en la Figura 4, Figura 5 o Figura 6; un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico desde un pico de referencia a 64,0 ppm ± 2 ppm de 78,6, 77,0, 69,8, 65,5 y 59,2 ppm ± 0,1 ppm; un espectro de FT-IR que tiene absorciones a 2617, 1632, 1480, 1280, 1210, 1163, 1104, 1004, 824, 750 cm-1 ± 2 cm-1; y combinaciones de estos datos.
En algunas realizaciones, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, y también con uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de: 15,4, 20,4, 21,3, 24,0 y 25,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y combinaciones de estos datos.
La forma cristalina F1 del tosilato de lumateperona puede caracterizarse además por el patrón de XRPD con picos en: 4.2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y también por la ausencia de uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de: 11,4, 13,4, 17,5 y 23,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Alternativamente, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse además por el patrón de
XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y también por la ausencia de un pico a 5,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Preferiblemente, la forma cristalina F1 como se define en cualquier aspecto o realización de la invención como se describe en la presente se caracteriza adicionalmente por la ausencia de un pico de XRPD a 5,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
Por la ausencia de uno o más picos en x, y o z /- 0,2 grados 2-theta, se entiende que no hay un pico distinto en la posición especificada, en particular cuando se tiene en cuenta cualquier “ruido” en el espectro de XRPD. El experto en la materia podrá determinar fácilmente la ausencia o presencia de un pico de XRPD en una posición determinada. La forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona se puede caracterizar por los datos expuestos en la siguiente tabla.
En algunas realizaciones, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede ser anhidra.
La forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por cada una de las anteriores características solas y/o por todas las combinaciones posibles.
En una realización de la presente divulgación, se aísla la forma F1 del ditosilato de lumateperona.
En otra realización de la presente divulgación, la forma F1 del ditosilato de lumateperona es polimórficamente pura. En una realización particular de la presente divulgación, F1 del ditosilato de lumateperona está sustancialmente libre de cualquier otra forma de tosilato/ditosilato de lumateperona, o de formas polimórficas especificadas de tosilato/ditosilato de lumateperona.
En otra realización particular de la presente divulgación, F1 del ditosilato de lumateperona está sustancialmente libre de la forma A de tosilato de lumateperona.
En particular, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede contener: menos del 20%, menos del 10% en peso, menos del 5% en peso, menos del 2% en peso, menos del 1% en peso, de la Forma A del tosilato de lumateperona, según lo medido por XRPD. Por consiguiente, el contenido de la forma cristalina A del tosilato de
lumateperona en la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona se puede cuantificar midiendo el pico o picos característicos de la forma A. Los picos característicos adecuados de la forma cristalina A que pueden usarse para la medición descrita anteriormente están en: 5,7, 11,4 y/o 13,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La presente divulgación comprende una forma cristalina de ditosilato de lumateperona, denominada forma F4. La forma cristalina F4 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 4,5, 9,0, 12,7, 13,7 y 22,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y combinaciones de estos datos.
La forma cristalina F4 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,5, 9,0, 12,7, 13,7 y 22,2 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, y también con uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de: 15,1, 18,0, 18,3, 20,4 y 24,8 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y combinaciones de estos datos.
La forma cristalina F4 del ditosilato de lumateperona puede caracterizarse por cada una de las anteriores características solas y/o por todas las combinaciones posibles.
De acuerdo con la presente divulgación, se puede aislar la forma F4 del ditosilato de lumateperona.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona procesos para la preparación de formas cristalinas de ditosilato de lumateperona. La presente divulgación proporciona un proceso para preparar la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona, preferiblemente en donde la forma F1 está sustancialmente libre de cualquier otra forma de tosilato/ditosilato de lumateperona, más preferiblemente en donde la forma F1 está sustancialmente libre de la forma A de tosilato de lumateperona que comprende:
a) proporcionar:
i) una mezcla de lumateperona y al menos 2 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico; o
ii) una mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico;
opcionalmente, en donde la mezcla de (i) o (ii) se proporciona en un sistema disolvente que opcionalmente comprende agua;
y llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos (b)-(f), en donde los pasos (b), (c), (d) y/o (e) se pueden llevar a cabo en cualquier orden:
b) agitar
c) enfriar
d) concentrar y/o
e) añadir un antidisolvente y
f) opcionalmente aislar la forma F1 de ditosilato de lumateperona. La mezcla del paso a puede ser una solución o una suspensión/suspensión acuosa.
Los pasos (b), (c), (d) y (e) se pueden llevar a cabo en cualquier orden, por ejemplo, es decir, el paso de enfriamiento se puede realizar antes o después de la concentración, o la adición de un antidisolvente se puede realizar antes del enfriamiento.
En una realización, la mezcla del paso (a) es una solución.
Como se describe en la presente, el sistema disolvente en el paso (a) puede comprender uno o más éteres, preferiblemente éteres C3-C8, éteres cíclicos, preferiblemente éteres cíclicos C4-C10, cetonas, preferiblemente cetonas C3-C8, alcoholes preferiblemente alcoholes C1-C4, ésteres (preferiblemente ésteres C3-C8), preferiblemente acetatos de alquilo (particularmente acetatos de alquilo C2-C7) o mezclas de los mismos. De acuerdo con la presente invención, el sistema disolvente comprende uno o más de metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o metiletilcetona.
La solución obtenida en el paso (a) se puede filtrar, si se desea, para eliminar las partículas extrañas, mientras se mantiene la solución filtrada y el filtrado a casi la misma temperatura.
Preferiblemente, el proceso de la presente invención se realiza con agitación. Antidisolventes adecuados para el paso (d) incluyen, pero no se limitan a, éteres, preferiblemente éter alifático, más preferiblemente éteres C4-C8, alcanos, preferiblemente alcanos C3-C8, y cicloalcanos, preferiblemente cicloalcanos C5-C10, preferiblemente el antidisolvente es éter metil terc-butílico (“MTBE”, por sus siglas en inglés) o heptano.
En algunas realizaciones, la cristalización de la forma F1 puede proporcionarse sin la adición de antidisolvente, por ejemplo, enfriando la mezcla de reacción.
En otra realización, la mezcla en el paso (a) es una suspensión/suspensión acuosa. Como se describe en la presente,
los disolventes orgánicos adecuados para el paso (a) incluyen, entre otros, éteres, preferiblemente éteres C3-C8, éteres cíclicos, preferiblemente éteres cíclicos C4-C10, cetonas, preferiblemente cetonas C3-C8, alcoholes, preferiblemente alcoholes C1-C4, ésteres (preferiblemente ésteres C3-C8), preferiblemente acetatos de alquilo (particularmente acetatos de alquilo C2-C7), alcanos, preferiblemente alcanos C3-C8 y cicloalcanos, preferiblemente cicloalcanos C5-C10, o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, el proceso de la presente invención se realiza con agitación. En cualquiera de los procesos descritos anteriormente, la forma cristalina F1 puede aislarse mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona puede separarse filtrando la suspensión acuosa o decantando el disolvente de la suspensión acuosa. El método de aislamiento puede comprender además pasos de lavado y secado.
Como se describe en la presente, los procesos preferidos comprenden:
A. Proporcionar una mezcla (ii) de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en una mezcla de disolventes que comprenda dos disolventes orgánicos, y agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado (preferiblemente de 0,5 a 30 horas, de 1 a 15 horas, de 3 a 10 horas o de 5 a 8 horas) y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona, en donde la agitación se puede realizar a una temperatura de 5 a 45°C, preferiblemente de 10 a 40°C, o de 18 a 28°C. Las mezclas de disolventes preferidas incluyen un éter, éster, cetona y/o alcohol como se describió anteriormente (particularmente un éter, y más particularmente 1,4-dioxano) y en combinación con un alcano como se describió anteriormente (preferiblemente heptano);
B. Proporcionar una mezcla (ii) de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en una mezcla de disolventes que comprenda dos disolventes orgánicos, y agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado (preferiblemente de 0,5 a 30 horas, de 1 a 15 horas, de 3 a 10 horas o de 5 a 8 horas) y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona, en donde la agitación se puede realizar a una temperatura de -10 a 15°C, preferiblemente de -5 a 10°C, o de 0 a 5°C. Las mezclas de disolventes preferidas incluyen una cetona y/o alcohol como se describió anteriormente (particularmente una cetona, y más particularmente, metiletilcetona; o un alcohol como se describió anteriormente, particularmente etanol) en combinación con un alcano como se describió anteriormente (preferiblemente n-heptano);
C. Proporcionar una mezcla (i) de lumateperona y al menos 2 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico, en al menos un disolvente (preferiblemente un alcohol, y más preferiblemente metanol) para formar una solución, agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado (preferiblemente de 0,5 a 30 horas, de 1 a 15 horas, de 3 a 10 horas o de 5 a 8 horas), concentrar y, opcionalmente, triturar con un disolvente adecuado (por ejemplo, un éter, particularmente MTBE), y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona, en donde la agitación se puede realizar a una temperatura de -10 a 25°C, preferiblemente de -5 a 15°C, o de 0 a 10°C.
D. Proporcionar una mezcla (ii) de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, opcionalmente, calentar y agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado (preferiblemente de 0,25 a 10 horas, de 0,5 a 10 horas o de 5 a 8 horas) y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona, en donde la agitación se puede realizar a una temperatura de -10 a 25°C, preferiblemente de -5 a 15°C, o de 0 a 10°C. Los disolventes preferidos incluyen cetonas o éteres y, más particularmente, metiletilcetona o 1,4-dioxano. Antes de agitar, la mezcla se puede calentar opcionalmente (por ejemplo, de 40 a 100°C, preferiblemente de 60 a 80°C);
E. Proporcionar una mezcla (ii) de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en un disolvente (preferiblemente una cetona como se describe anteriormente, y más preferiblemente metiletilcetona), agregar un antidisolvente (preferiblemente un hidrocarburo, y más preferiblemente heptano), agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado (0,5 a 30 horas, 1 a 15 horas, 3 a 10 horas o 3 a 8 horas y aislar la forma cristalina F1 ditosilato de lumateperona, en donde la agitación se puede realizar a una temperatura de -10 a 25°C, preferiblemente de -5 a 15°C, o de 0 a 10°C.
Preferiblemente, en cualquier proceso de la presente invención como se describe en la presenteo, el ácido ptoluenosulfónico se usa en forma de monohidrato.
Preferiblemente, en cualquier proceso de la presente invención, la mezcla de lumateperona y al menos 2 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico; o la mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido ptoluenosulfónico se prepara mediante la adición en porciones (por ejemplo, gota a gota) de ácido p-toluenosulfónico a la lumateperona. Preferiblemente, la adición en porciones se realiza con agitación.
En otro aspecto, la divulgación abarca formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona producidas mediante cualquiera de los procesos descritos en la presente.
La presente divulgación abarca un proceso para preparar otras sales de lumateperona o formas en estado sólido. El proceso comprende convertir cualquiera de las formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona proporcionadas en la presente divulgación en dichas otras sales de lumateperona. La conversión puede realizarse, por ejemplo, mediante un proceso que comprende basificar una cualquiera o una combinación de las formas de ditosilato de
lumateperona descritas anteriormente y hacer reaccionar la base de lumateperona obtenida con un ácido apropiado, para obtener la sal correspondiente. Alternativamente, la conversión puede realizarse mediante cambio de sal, es decir, haciendo reaccionar una sal de adición de ácido de lumateperona, con un ácido que tiene un pKa que es menor que el pKa del ácido de la primera sal de adición de ácido de lumateperona. Por ejemplo, hacer reaccionar el ditosilato de lumateperona con un ácido que tiene un pKa que es menor que el pKa del ácido p-toluenosulfónico.
Por lo tanto, cualquiera de los procesos descritos en la presente puede comprender además convertir el ditosilato de lumateperona en otra sal o forma en estado sólido basificando y reaccionando con un ácido apropiado, o mediante un cambio de sal como se indicó anteriormente. El proceso puede comprender además combinar la sal o la forma en estado sólido resultante con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición o formulación farmacéutica.
Las formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona descritas anteriormente se pueden usar para preparar ditosilato de lumateperona, tosilato de lumateperona y/u otras sales de lumateperona químicamente puras. La presente divulgación abarca la forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona descrita anteriormente para su uso en la purificación química de ditosilato de lumateperona, tosilato de lumateperona, lumateperona y/u otras sales de lumateperona.
Las formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona descritas anteriormente se pueden usar para preparar composiciones y/o formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, la presente invención abarca la Forma F1 de ditosilato de lumateperona descrita anteriormente para su uso en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.
Por lo tanto, cualquiera de los procesos descritos en la presente puede comprender además combinar el ditosilato de lumateperona con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una composición o formulación farmacéutica.
La presente invención también comprende composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden la Forma F1 de ditosilato de lumateperona descrita anteriormente. Normalmente, la composición farmacéutica es una composición sólida y el ditosilato de lumateperona conserva su forma en estado sólido.
Las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante un proceso que comprende combinar una cualquiera o una combinación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona descrita anteriormente con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación comprende procesos para preparar una composición farmacéutica que comprende ditosilato de lumateperona. Los procesos comprenden combinar formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La Forma F1 del ditosilato de lumateperona de la presente invención también se puede usar como medicamento, particularmente para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La presente invención abarca además 1) el uso de cualquiera de las formas F1 de ditosilato de lumateperona descritas anteriormente en la fabricación de una composición farmacéutica, y 2) la Forma F1 de ditosilato de lumateperona descrita anteriormente para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece trastornos del sistema nervioso central, incluyendo: esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, trastornos del sueño y del comportamiento en la demencia, autismo y otros trastornos neuropsiquiátricos, o que de otra manera necesite el tratamiento, que comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende la Forma F1 del ditosilato de lumateperona descrito en la presente.
Habiendo descrito así la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en la técnica pueden apreciar modificaciones de la invención como se describe e ilustra que no se apartan del alcance de la invención como se describe en la memoria descriptiva. Los ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención, pero no se pretende que limiten, y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera.
Método de difracción de rayos X en polvo:
El análisis se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo ARL (SCINTAG) modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se utilizó radiación de cobre-Ka de 1,5418 A. Parámetros de escaneo: rango: 2-40 grados dos theta; modo de escaneo: escaneo continuo; intervalo de paso: 0,05° y una velocidad de 3 grados/min.
Método de 13C NMR en estado sólido
13C SSNMR se realizó a 125 MHz usando Bruker Avance II+ 500
Sonda SB con rotores de 4 mm
El ángulo mágico se estableció usando KBr
Comprobación de la homogeneidad del campo magnético con adamantano
Parámetros de polarización cruzada optimizados con glicina
Conjunto de referencia espectral según glicina como estándar externo (176,03 ppm para señal de carboxilo de campo bajo)
Parámetros de escaneo:
Velocidad de giro del ángulo mágico: 11 kHz; Tiempo de retardo: 3 seg.; Número de escaneos: 2048 escaneos; Temperatura: 0°C.
Espectroscopía FT-IR
Espectrómetro Thermo FT-IR Nicolet.
Las muestras se estudiaron en modo ATR.
El espectro se escaneó entre 4000-400 cm-1.
Todos los espectros se midieron en 16 escaneos.
Resolución: 4.0 cm-1.
Ejemplos
La lumateperona se puede preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con WO 2008/112280. El tosilato de lumateperona se puede preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica (por ejemplo, WO2009/114181). La Forma A de tosilato de lumateperona se puede preparar de acuerdo con WO2009/114181.
Los ejemplos marcados con un asterisco (□) no son de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos.
Ejemplo 1: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se cargó tosilato de lumateperona (0,3 g) en un vial de vidrio que contenía una varilla agitadora magnética y agua desionizada (5 ml) a temperatura ambiente. A la suspensión acuosa se le añadió Na2CO3 (0,063 g en 5 ml de agua) y la mezcla de reacción obtenida se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material obtenido se decantó del agua y se disolvió completamente en diclorometano. Se añadió MgSO4 a la solución seguido de filtración y evaporación.
A continuación, el material obtenido se mezcló con THF (7 vol; 1,4 ml) y se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,156 g) a 2°C, seguido de la adición de heptano (2 ml). La suspensión acuosa se dejó mezclar durante la noche, seguido de filtración y lavado con heptano. A continuación, el sólido filtrado se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la forma F1 de ditosilato de lumateperona como se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 2: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se cargó sal de ácido p-toluensulfónico monohidrato (“PTSA”, por sus siglas en inglés)-lumateperona (1,008 g) en un reactor de vidrio con una varilla agitadora y 15 ml de agua desionizada a temperatura ambiente. En la suspensión acuosa, se introdujo una solución de Na2CO3 (0,191 g) en 15 ml de agua y se mezcló durante la noche a temperatura ambiente. El material sólido se separó del agua por decantación y se disolvió en diclorometano (hasta que se logró una solución transparente). Se añadió MgSO4 a la solución para extracción de agua seguido de filtración y evaporación de la solución de diclorometano transparente.
A continuación, se disolvieron 0,135 g del material resultante en metiletilcetona (1,4 ml) y 0,069 g de ácido ptoluenosulfónico monohidrato seguido de la adición de 2 ml de heptano a 2°C bajo una entrada de N2. La suspensión acuosa se dejó mezclar durante la noche, seguido de filtración y lavado con heptano y secado a 35°C en un horno de vacío. A continuación, el sólido resultante se caracterizó por difracción de rayos X en polvo para dar la forma F1 de ditosilato de lumateperona como se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 3D: Procedimiento de preparación de la Forma F4 de ditosilato de lumateperona
Se cargó sal tosilato de lumateperona (3,112 g) en un reactor de vidrio con una varilla agitadora mecánica y 75 ml de agua desionizada a temperatura ambiente, seguido de la adición de Na2CO3 (0,708 g). A continuación, la suspensión acuosa obtenida se mezcló durante la noche a temperatura ambiente. Se decantó el agua del material resultante, que posteriormente se disolvió completamente en diclorometano (70 ml) seguido de 20 x 3 ml de lavado en agua y secado sobre MgSO4. Después, la solución transparente resultante se filtró y se evaporó en un rotavapor para proporcionar un sólido viscoso. A continuación, se mezclaron 0,316 g del material resultante con 3,5 ml de 2-propanol (alcohol isopropílico, “IPA”, por sus siglas en inglés) para proporcionar una suspensión acuosa blanca. A esta suspensión acuosa se le añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (PTSA(MH)) (0,164 g) y se mezcló a 15°C durante 3 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con IPA y heptano. A continuación, el sólido filtrado se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la forma F4 de ditosilato de lumateperona como se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 4: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se mezcló la forma A de monotosilato de lumateperona (255 mg, 1 eq) con ácido p-toluensulfónico monohidrato (186 mg, 2,17 eq) en 6 ml de 1,4-dioxano/heptano (relación 1: 1). La mezcla se agitó durante la noche en condiciones ambientales seguido de filtración. El sólido gris obtenido se caracterizó mediante rayos X en polvo como forma F1 de ditosilato de lumateperona.
Ejemplo 5: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
La forma A de monotosilato de lumateperona (325 mg, 1 eq) se mezcló con ácido p-toluensulfónico monohidrato (247 mg, 2,26 eq) en 7 ml de metiletilcetona (“MEK”, por sus siglas en inglés)/heptano (relación 1:1). La mezcla se agitó durante la noche a 2°C bajo una atmósfera de N2, se filtró y se lavó con heptano. El sólido resultante se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la forma F1 de ditosilato de lumateperona como se muestra en la Figura 8.
Ejemplo 6: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se mezcló la forma A de monotosilato de lumateperona (255 mg, 1 eq) con ácido p-toluensulfónico monohidrato (172 mg, 2 eq) en 7 ml de etanol/heptano (relación 1:1). La mezcla se agitó durante la noche a 2°C bajo una atmósfera de N2 seguido de filtración. El sólido obtenido se caracterizó mediante rayos X en polvo como forma F1 de ditosilato de lumateperona.
Ejemplo 7: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se mezclaron base libre de lumateperona (716 mg, 1 eq) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (773 mg, 2,2 eq) en metanol (10 V) a TA para proporcionar una solución transparente. La solución se agitó a 5°C durante la noche y posteriormente se evaporó el disolvente. Se añadió MTBE (5 vol) al residuo a TA para proporcionar una precipitación. La mezcla se agitó durante 2 horas a TA, el sólido se filtró y se identificó mediante difracción de rayos X en polvo como la forma F1 de ditosilato de lumateperona.
Ejemplo 8: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se disolvió la forma A de monotosilato de lumateperona (262 mg, 1 eq) en 1,3 ml de metiletilcetona (MEK) y se añadió una solución de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (100 mg, 1,134 eq) en 1,3 ml de MEK. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora, se enfrió a 5°C y se agitó durante la noche. El sólido resultante se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la forma F1 de ditosilato de lumateperona como se muestra en la Figura 9.
Ejemplo 9: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se disolvió la forma A de monotosilato de lumateperona (243 mg, 1 eq) en 1,2 ml de 1,4-dioxano y se añadió una solución de ácido ptoluensulfónico monohidrato (106 mg, 1,296 eq) en 1,2 ml de 1,4-dioxano. La mezcla se calentó a 70°C durante 1 hora, se enfrió a 5°C y se agitó durante la noche. El sólido se filtró y se caracterizó mediante rayos X en polvo como la forma F1 de ditosilato de lumateperona.
Ejemplo 10: Procedimiento de preparación de la Forma F1 de ditosilato de lumateperona
Se añadió heptano (30 ml) a una mezcla agitada de monotosilato de lumateperona forma A (1,95 g, 1 eq), ácido ptoluensulfónico monohidrato (680 mg, 1,034 eq) y 30 ml de MEK bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 5 horas a 2°C y el sólido se filtró, se lavó con heptano y se caracterizó mediante rayos X en polvo como forma F1 de ditosilato de lumateperona.
Claims (15)
1. Una forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona, seleccionada de:
(A) una forma cristalina de ditosilato de lumateperona denominada forma F1, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes:
(i) un patrón de XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y también por la ausencia de uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de: 11,4, 13,4, 17,5 y 23,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, opcionalmente, sustancialmente como se muestra en la Figura 2, Figura 8 o Figura 9;
(ii) un patrón de XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y también por la ausencia de un pico a 5,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, opcionalmente, sustancialmente como se muestra en la Figura 2, Figura 8 o Figura 9:
(iii) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene picos a 142,6, 141,0, 133,8, 129,5 y 123,2 ppm ± 0,2 ppm y también por la ausencia de uno, dos, tres o cuatro picos seleccionados de: 194,5, 110,2, 62,2 y 35,7 ppm ± 0.2 ppm, opcionalmente, sustancialmente como se muestra en la Figura 4, Figura 5 o Figura 6:
Figura 4
o
(B) una forma cristalina de ditosilato de lumateperona denominada forma F1, en donde la forma F1 contiene: 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 2% o menos, o 1% (p/p) o menos de cualquier otra forma en estado sólido de tosilato de lumateperona o ditosilato de lumateperona,
que se caracteriza por datos seleccionados de uno o más de los siguientes:
(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta;
(ii) un patrón de XRPD con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, y también con uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de: 15,4, 20,4, 21,3, 24,0 y 25,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta;
(iii) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene picos a 142,6, 141,0, 133,8, 129,5 y 123,2 ppm ± 0,2 ppm; y
(iv) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico desde un pico de referencia a 64,0 ppm ± 2 ppm de 78,6, 77,0, 69,8, 65,5 y 59,2 ppm ± 0,1 ppm.
2. La forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona de conformidad con la reivindicación 1 (A), caracterizada además por uno o más de los siguientes:
(i) un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos en: 4,2, 6,3, 10,4, 14,6 y 18,7 grados dos theta ± 0.2 grados dos theta, y también con uno, dos, tres, cuatro o cinco picos seleccionados de: 15,4, 20,4, 21,3, 24,0 y 25,1 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta;
(ii) un espectro de 13C NMR en estado sólido que tiene las siguientes diferencias absolutas de desplazamiento químico desde un pico de referencia a 64,0 ppm ± 2 ppm de 78,6, 77,0, 69,8, 65,5 y 59,2 ppm ± 0,1 ppm.
3. La forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además por un espectro FTIR que tiene absorciones a 2617, 1632, 1480, 1280, 1210, 1163, 1104, 1004, 824, 750 cm-1 ± 2 cm-1.
4. La forma cristalina F1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 (A), 2 o 3, en donde la forma F1 cristalina contiene: 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 2% o menos, o 1% (p/p) o menos de cualquier otra forma en estado sólido de tosilato de lumateperona o ditosilato de lumateperona, preferiblemente en donde la forma cristalina es sustancialmente libre de la forma A de tosilato de lumateperona, en donde la forma A tiene picos característicos en: 5,7, 11,4 y/o 13,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
5. La forma F1 cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la forma cristalina está aislada.
6. Un uso de una forma en estado sólido de ditosilato de lumateperona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de una composición farmacéutica que comprende ditosilato de lumateperona.
7. Un proceso para preparar la forma cristalina F1 de ditosilato de lumateperona como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, preferiblemente en donde la forma F1 contiene: 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 2% o menos, o 1% (p/p) o menos de cualquier otra forma en estado sólido de tosilato/ditosilato de lumateperona, o en donde la forma F1 contiene: menos del 20% en peso, menos del 10% en peso, menos del 5% en peso, menos del 2% en peso o menos del 1% en peso de la forma A del tosilato de lumateperona, en donde la forma A tiene picos característicos en: 5,7, 11,4 y/o 13,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, que comprende:
a) proporcionar:
i) una mezcla de lumateperona y al menos 2 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico; o
ii) una mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico;
en donde la mezcla de (i) o (ii) se proporciona en un sistema disolvente que opcionalmente comprende agua, preferiblemente en donde la mezcla en el paso (a) es una solución,
y llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos (b)-(f) en donde los pasos (b), (c), (d) y (e) se pueden llevar a cabo en cualquier orden:
b) agitar
c) enfriar
d) concentrar y/o
e) añadir un antidisolvente y
f) opcionalmente, aislar la forma F1 de ditosilato de lumateperona;
en donde el sistema disolvente en el paso (a) comprende uno o más de metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o metiletilcetona.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el antidisolvente en el paso (e) se selecciona del grupo que consiste en éteres, preferiblemente éteres alifáticos, más preferiblemente éteres C4-C8, alcanos, preferiblemente alcanos C3-C8 y cicloalcanos, preferiblemente cicloalcanos C5-C10, en donde más preferiblemente el antidisolvente es MTBE o heptano.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, que comprende uno de (A) a (D):
(A) proporcionar una mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en una mezcla de disolventes que comprende dos disolventes orgánicos, agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona;
(B) proporcionar una mezcla de lumateperona y al menos 2 equivalentes de ácido p-toluenosulfónico, en al menos un disolvente para formar una solución, agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado, concentrar, triturar, opcionalmente con un disolvente adecuado, y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona;
(C) proporcionar una mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, opcionalmente calentar, agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona; o
(D) proporcionar una mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico en un disolvente, añadir un antidisolvente, agitar la mezcla durante un período de tiempo adecuado y aislar la Forma F1 cristalina del ditosilato de lumateperona.
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde el ácido p-toluensulfónico se usa en forma de monohidrato.
11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde la mezcla de lumateperona y al menos 2 equivalentes de ácido ptoluenosulfónico o la mezcla de monotosilato de lumateperona y al menos 1 equivalente de ácido p-toluenosulfónico se prepara mediante la adición en porciones o gota a gota de ácido ptoluenosulfónico a lumateperona o monotosilato de lumateperona, preferiblemente con agitación.
12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-11, que comprende además combinar la forma cristalina F1 del ditosilato de lumateperona con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.
13. Una composición farmacéutica que comprende las formas en estado sólido de ditosilato de lumateperona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
14. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende combinar las formas en estado sólido del ditosilato de lumateperona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. La forma cristalina de ditosilato de lumateperona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 para uso en terapia, preferiblemente para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, preferiblemente en donde el trastorno se selecciona de uno o más de: esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, trastornos del sueño y del comportamiento en la demencia, autismo y otros trastornos neuropsiquiátricos.
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