JP2024054139A - Ｆｌｎａ結合化合物及びその塩酸塩の固体多形 - Google Patents

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Abstract

【課題】１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン（化合物Ｃ０１０５）遊離塩基の結晶性多形及び溶媒和物並びにその一塩酸塩及び二塩酸塩及び溶媒和物、同様に二塩酸塩の非晶質多形を提供する。【解決手段】固体状態形態は、（ａ）結晶性化合物Ｃ０１０５二塩酸塩一水和物、結晶性形態１；（ｂ）結晶性化合物Ｃ０１０５二塩酸塩一水和物、結晶性形態２；（ｃ）結晶性化合物Ｃ０１０５二塩酸塩ジメチルアセトアミド溶媒和物、結晶性形態３；（ｄ）非晶質化合物Ｃ０１０５二塩酸塩、非晶質形態４；及び（ｅ）結晶性化合物Ｃ０１０５二塩酸塩一水和物、結晶性形態５から選択される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月２１日に出願された米国特許出願第６２／８０８，６０９号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明では、タンパク質フィラミン－Ａ（ＦＬＮＡ）と強固に結合する化合物である１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オンの固体多形、又はこの化合物の一塩酸塩又は二塩酸塩の多形が企図される。
１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ［４．５］－デカン－２－オンは、その構造式が下記に示されており、
当技術分野では化合物Ｃ０１０５及びＣ０１０５Ｍとしても知られており、タンパク質フィラミン－Ａ（ＦＬＮＡ）と特異的に結合する。Ｗａｎｇら、ＰｌｏｓＯｎｅ ３巻（２号）：ｅ１５５４（２００８年）にて考察されている手順に従ってＡ７細胞又はＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞から調製された膜における、化合物Ｃ０１０５によるトリチウム標識ナロキソン｛［3Ｈ］ＮＬＸ｝結合の阻害の競合（置換）曲線は、識別された２つのそのような部位のうち親和性結合がより高い方の部位に対して、約１０-12～１０-13Ｍの範囲のＥＣ50値を呈する。この膜調製物の代わりに、ＦＬＮＡの配列に存在するＮビオチン化ペンタペプチド（Ｂｎ－ＶＡＫＧＬ；配列番号１）を使用しても、膜調製物で得られたものと同様の大きさのＥＣ50値がもたらされ、このペンタマーには単一の親和性部位が存在することが示されている。
化合物Ｃ０１０５は、米国特許第８，６５３，０６８号明細書で開示、合成、及び特許請求されている。化合物Ｃ０１０５の薬学的に許容される塩の調製も開示されたが、そのような塩は具体的には調製されておらず、この化合物は、ＨＰＬＣ及び1Ｈ－ＮＭＲにより、使用された調製物に応じて約８６～約９７％の純度であることが見出されたオレンジ色／黄色ゴム状物質として単離及び使用されたに過ぎない。
適切な細胞を化合物Ｃ０１０５と接触させることにより、とりわけ、炎症性応答を低減させることができ（米国特許第８，６５３，０６８号明細書）、タウタンパク質のリン酸化及びタウ含有プラークの形成を阻害することができ（米国特許第１０，０１７，７３６号明細書）、米国特許第９，４３３，６０４号に開示されている通り、非がん性細胞に比べて増強された量の、リン酸化ｍＴＯＲ、Ａｋｔ１、ＥＲＫ２、及びセリン２１５２リン酸化フィラミンＡの１つ又は複数を含むある特定のがん細胞の成長を阻害することができ、米国特許第１０，２２２，３６８号明細書及び２０２０年２月７日にオンラインで発表されたＷａｎｇら、Ｊ Ｐｒｅｖ Ａｌｚ Ｄｉｓ、２０２０年で考察されている通り、アルツハイマー病を治療することができる。化合物Ｃ０１０５は、米国特許第９，３５４，２２３号明細書、同第９，５００，６４０号明細書、同第１０，２２２，３６８号明細書に教示されている通り、生存患者のアルツハイマー病（ＡＤ）を診断するための、ＡＤ療法の有効性を決定するための、及びＡＤを治療するためのアッセイに使用することができる。
医薬品有効成分（ＡＰＩ、化合物、又は薬物）の医薬組成物を製剤化する場合、原薬は、取扱い及び処理を簡便に行うことができる形態であることが重要であり得る。これは、商業的に実現可能な製造プロセスを得るという観点からだけでなく、活性化合物を含む医薬製剤を後に製造するという観点からも重要であり得る。ゴム状物質は、そのような取扱い及び処理が簡便な形態ではない。
活性成分の化学的安定性、固体状態安定性、及び貯蔵寿命も重要な要因である。原薬及びそれを含む組成物は、活性成分の物理化学的特徴（例えば、その化学的組成、密度、吸湿性、溶解度）に著しい変化を呈することなく、かなりの期間にわたって効果的に保存することが可能であるべきである。
更に、できるだけ純粋な形態の薬物を提供することができることも重要であり得る。この点に関して、非晶質物質は、結晶性物質と比べて重大な問題を提示する場合がある。例えば、そのような物質は、典型的には、結晶性物質よりも取扱い及び製剤化が困難であり、信頼性の低い溶解度を提供し、不安定で化学的に不純であることが見出されることが多い。当業者であれば、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を安定結晶性形態で容易に得ることができれば、上記の問題は、解決しないまでも大幅に緩和されることが理解される。
従って、商業的に実現可能で薬学的に許容される薬物組成物を製造する際には、可能な限り、実質的に結晶性であり安定した形態のＡＰＩ提供することが望ましい。しかしながら、この目標は常に達成可能だとは限らないことに留意されたい。実際は、分子構造のみから化合物の結晶化及び結晶化後挙動を予測することは典型的には不可能であり、そのような挙動は経験的にしか決定することができないことが多い。
本発明では、１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オンの固体多形、その溶媒和物、並びにこの化合物の一塩酸塩及び二塩酸塩の多形及びその溶媒和物が企図される。
１つの態様では、式ＩＩＩ：
の化合物及び薬学的に許容される溶媒和物の固体形態であって、そのＸ線粉末回折パターンが、
ａ）
８．０、１３．０、１３．８、１９．１、及び２０．２ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性一水和物形態１；
ｂ）
９．９、１１．９、１３．２、１４．２、１５．８、２０．０ 及び２０．４ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図２と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性一水和物形態２；
ｃ）
５．５ ２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図３と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性ジメチルアセトアミド溶媒和物形態３；
（ｄ）
図４と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる非晶質形態４；並びに
ｅ）
２２．４ ２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図５と実質的に類似するＸ線の粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性一水和物形態５
を規定する特徴ピークを呈する、固体形態。
式ＩＩ：
の化合物の結晶性形態であって、
（ａ）
１２．４、２０．５、２１．７、及び２５．５ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図６と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態１；
（ｂ）
１０．５、１３．８、及び２２．７ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図７と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態２；
（ｃ）
１３．６、１５．８、２０．８、２２．０、及び２７．２ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図８と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態３；並びに
（ｄ）
１１．２、１８．０、及び２０．０ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図９と実質的に類似するＸ線の粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態４
から選択される結晶性形態。
式Ｉ：
の化合物の結晶性形態であって、
ａ）
２４．１、２６．３、及び２７．３ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図１０と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態１；
ｂ）
１３．１及び１６．８ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図１１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態２；並びに
ｃ）
１０．１、１４．１、及び１９．３ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
図１２と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
により特徴付けられる結晶性形態３
から選択される結晶性形態。
本発明の別の態様では、タウタンパク質リン酸化の低減若しくは阻害、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用の阻害、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用の阻害、上記で考察されている通りのがん細胞の成長の阻害、疼痛及び炎症の一方若しくは両方の低減、又は生存患者のアルツハイマー病の治療及び／若しくはアッセイの１つ又は複数に効果的な量で、生理学的に耐容性の担体又は希釈剤に溶解することができるか又は分散されている、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの１つ又は複数の化合物の上記の結晶性形態又は非晶質形態を含む医薬組成物が企図される。
タウタンパク質リン酸化を低減又は阻害するための、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用を阻害するための、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用を阻害するための、がん細胞の成長を阻害するための、疼痛及び炎症の一方若しくは両方を低減するための、又は生存患者のアルツハイマー病を治療及び／若しくはアッセイするための方法であって、その宿主哺乳動物に上記に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が企図される。
本開示の部分を形成する図面には、以下の図が示されている。
結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態１のＸ線粉末回折パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩ジメチルアセトアミド溶媒和物、結晶性形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 非晶質１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩、形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態５のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態１のＸ線粉末回折パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態２のＸ線粉末回折パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
本発明は、幾つかの利点及び優位性を有する。
１つの利点は、複数の結晶性安定形態のＡＰＩを提供することである。
本発明の優位性は、１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オンの二塩酸塩のこうした結晶性安定形態の１つが、特に、固体経口組成物の調製に有用であることである。
本発明の別の利点は、特に、安定水和二塩酸塩を提供することである。
本発明の別の優位性は、二塩酸塩の非晶質多形を提供することである。
更に他の利点及び優位性は、当業者であれば、以下の説明及び特許請求の範囲から明らかだろう。
本発明では、その構造式Ｉが下記に示されている化合物１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ［４．５］－デカン－２－オンの多形形態、
並びにその一塩酸塩及び二塩酸塩及びその薬学的に許容される溶媒和物（薬学的に許容されるソルバトモルフ（ｓｏｌｖａｔｏｍｏｒｐｈ））の多形が企図される。構造式Ｉのこの化合物は、当技術分野では化合物Ｃ０１０５（また、Ｃ０１０５Ｍ）としても知られている。その遊離塩基、一塩酸塩若しくは二塩酸、又は溶媒和物のこうした多形は、それらのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルのピークから識別される。
分子の固体形態の多形は、通常、２シータ（°２θ）の散乱角位置の値±０．２°で表される１つ又は複数の特徴ピークにより規定される。各多形形態の更なる特徴データとしては、特定の°２θピークに関連する結晶性形態の分子の平面間の距離の尺度であるｄ間隔、及び最大強度のピークのパーセンテージとしての、識別ピークの各々の相対強度が挙げられる。
特定の結晶性多形を識別する特徴的散乱パターン（ディフラクトグラム）は、その特定の多形に固有の単一ピークのみを含んでいてもよい。３～５つのピークを使用することがより良好な慣習であるとみなされており、より好ましくは、特定の多形に識別には５つよりも多くのピークが使用される。従って、１つ又は２つのマーカーピークのみが特定の多形に固有であり、１つ又は複数の他のピークが別の多形により生成されるピークと共通（重複）している場合、固有のピークデータを、重複する１～５つのピークのデータと共に使用することにより、特定の多形の確定的なディフラクトグラムを提供することができる。
好ましくは、最も強度の大きいピークの強度の少なくとも５％の相対強度を有する散乱ピークが、特徴的散乱パターンのメンバーとして報告される。しかしながら、少数の及び／又はより低い相対強度ピークが、特徴的散乱パターンについて観察及び報告されるものである場合。
遊離塩基並びにその二（ビス）塩酸塩及び一塩酸塩並びにその溶媒和物としての化合物Ｃ０１０５の１２個の企図されている多形の、特徴的な２シータ位置、ｄ間隔、及び強度パーセンテージが下記の表に提供されている。下記の表の各°２θ測定値は、±０．２°であるが、これは表の明瞭性を向上させるために表には示されていない。データは、典型的には、約２０～約３０°２θのおよその散乱角まで報告されている。
最低で１つのＸＲＰＤマーカーピークを使用して、その遊離塩基、一塩酸塩若しくは二塩酸塩、又は溶媒和物であることが公知である化合物の特定の結晶性形態を識別することができる。好ましくは、少なくとも３つのＸＲＰＤマーカーピークが使用され、より好ましくは、ディフラクトグラムに存在する場合は、５つ又はそれよりも多くの更なるＸＲＰＤマーカーピークが使用される。本明細書の図から理解することができるように、分解可能なピークの数は、遊離塩基又は塩酸塩の種々の結晶性形態に応じて様々であり得る。
「マーカーピーク」は、特定の多形に固有のＸＲＰＤピークを識別するために使用され、その多形を識別するために使用することができる。「全Ｘ線粉末回折パターン」という語句は、マーカーピークであるか否かとは関わりなく、ディフラクトグラムで識別されるピークを記述するために使用される。「他の形態のピークとわずかに重複するピーク」という語句は、１つ又は複数のマーカーピークを使用して特定の多形を識別することができるピークである。
「薬学的に許容される溶媒和物」という語句は、企図されている多形の結晶マトリックスの部分を形成する溶媒分子を指すために使用される。溶媒和物は、水が溶媒和物である際に「水和物」という単語が使用される場合を除き、溶媒の名称の後に「溶媒和物」という単語を付けて命名される。「薬学的に許容される溶媒和物」は、米国ではＦＤＡによるもの等の、地方又は国の医薬品法及び規制に準拠して医薬製品に存在していてもよい溶媒を含む。従って、例示的な溶媒和物としては、水和物、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、及びジメチルアセトアミド溶媒和物等が挙げられる。
医薬組成物は、有効量の企図されている多形又はその溶媒和物を、生理学的に耐容性の担体又は希釈剤に溶解又は分散させることにより調製することができる。「生理学的に耐容性の担体又は希釈剤」は、米国ではＦＤＡによるもの等の、地方又は国の医薬品法及び規制に準拠して医薬製品に存在していてもよい希釈剤又は担体である。
多形は、「形態」という単語の後にアラビア数字を付けて参照される。数字の使用は、１つの多形を別の多形と区別するための便宜をはかるために過ぎず、他の意味は意図されていない。
結晶性形態の特徴付け
図１は、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ粉末材料研究回折計（ＭＲＤ）機械を、３°～３５°２θのスキャン範囲にわたって０．０１３°２θ刻みで使用することにより得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態１のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）である。４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作させた銅アノードによりＸ線を発生させた。Ｘ線の波長は１．５４０６Åだった。表１には、図１の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。
ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図１と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。表２には、図１の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されており、こうしたピークは、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである。
Figure 2024054139000007

提示されているピークは、２シータ＝２５未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000008
 提示されているピークは、２シータ＝２５°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５ビスＨＣｌ塩一水和物：形態２
化学式：Ｃ15Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ．Ｈ2Ｏ
図２は、図１について記載されている通りに得られた結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
表３には、図２の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図２と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表４には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークであるピークイデント（ｐｅａｋｓ ｉｄｅｎｔ）が列挙されている。
Figure 2024054139000009

提示されているピークは、２シータ＝３０未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000010

提示されているピークは、２シータ＝２５未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。ただし、その位置が固有だった*ピークは例外として提供した。
Ｃ０１０５ビスＨＣｌ塩ＤＭＡ溶媒和物：形態３
化学式：Ｃ15Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ．Ｃ4Ｈ9ＮＯ
図３は、提示されているピークが検出可能だった全てのピークであることを除き、図１について記載されている通りに得られた結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩ジメチルアセトアミド溶媒和物、結晶性形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
表５には、図３の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図３と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表６には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図３の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。
Figure 2024054139000011
 提示されているピークは、試料が少数のピークしか呈さなかったため検出することができた全てのピークである。
Figure 2024054139000012
Ｃ０１０５ビスＨＣｌ塩：形態４－非晶質
化学式：Ｃ15Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ
図４は、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計機械を使用して３°～３０．０°２θのスキャン範囲にわたって０．０２°２θ刻みで得られた非晶質１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩、形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作させた銅アノードによりＸ線を発生させた。非晶質固体状態形態を示すピークは観察されなかった。
Ｃ０１０５ビスＨＣｌ塩一水和物：形態５
化学式：Ｃ15Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ．Ｈ2Ｏ
図５は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態５のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
表７には、図５の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図５と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表８には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図５の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。表９には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図５の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000013

提示されているピークは、２シータ＝３０未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000014
 提示されているピークは、２シータ＝３０未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000015

提示されているピークは、２シータ＝３０未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５一ＨＣｌ塩：形態１
化学式：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ
図６は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
表１０には、図６の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図６と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表１１には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図６の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。表１２には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図６の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000016

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000017
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000018
 提示されているピークは、２シータ＝３０未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５一ＨＣｌ塩：形態２
化学式：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ
図７は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
表１３には、図７の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図７と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表１４には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図７の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。
Figure 2024054139000019

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000020
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５一ＨＣｌ塩：形態３
化学式：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ
図８は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表１５には、図８の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。
ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図８と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表１６には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図８の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。表１７には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図８の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000021

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000022

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000023

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５一ＨＣｌ塩：形態４
化学式：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ
図９は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表１８には、図９の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図９と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表１９には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図９の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。表２０には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図９の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000024

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000025
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000026
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５遊離塩基：形態１
化学式：Ｃ15Ｈ21Ｎ3Ｏ
図１０は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
表２１には、図１０の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図１０と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表２２には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図１０の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。表２３には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図１０の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000027

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000028

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000029
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５遊離塩基：形態２
化学式：Ｃ15Ｈ21Ｎ3Ｏ
図１１は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表２４には、図１１の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。
ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図１１と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。表２５には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図１１の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。
表２６には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図１１の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000030

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000031
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000032
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Ｃ０１０５遊離塩基：形態３
化学式：Ｃ15Ｈ21Ｎ3Ｏ
図１２は、提示されているピークが、最も強度の大きいピークの少なくとも５％の強度を有し、２θ＝３０°未満であるものが選択されたことを除いて図４について記載されている通りに得られた、結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。表２７には、図１２の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークの位置、°２θ±０．２°２θ、ｄ間隔、及び相対強度が列挙されている。
ピークのリスト全体又はそれらの固有のサブセット、並びに図１２と実質的に類似する（つまり、当業者であれば、この特徴付け方法等の特徴付け方法を使用して実験的変動性内で識別可能である）ＸＲＰＤパターンにより、結晶性形態を十分に特徴付けることができる。
表２８には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークと重複せず、結晶性形態を識別するための好ましいピークである、図１２の実験的ＸＲＰＤパターンで識別されたピークが列挙されている。表２９には、他の多形のＸＲＰＤ回折パターンのピークとわずかに重複し得る、図１２の実験的ＸＲＰＤパターンで識別された特徴ピークが列挙されている。
Figure 2024054139000033

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000034

提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
Figure 2024054139000035
 提示されているピークは、２シータ＝３０°未満であり、５％よりも大きな強度％のものを選択した。
医薬組成物
企図されている化合物多形又はソルバトモルフはそれ自体、塩形態又は遊離塩基形態で使用するために提供することができる。塩の形態であるか否かに関わらず、及び溶媒和物であるか否かに関わらず、有効量の企図されている固体多形は、典型的には、多形が、そのＡＰＩ、典型的には唯一のＡＰＩである医薬組成物を形成する生理学的に耐容性の担体又は希釈剤に溶解又は分散されている。そのような医薬組成物は、ＡＰＩをＦＬＮＡに結合させ、例示として、タウタンパク質リン酸化を阻害するために、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用を阻害するために、並びにＡβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用を阻害するために、又は疼痛及び炎症の一方又は両方を低減するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでＣＮＳ及び／又は他の細胞に投与される。
企図されている多形は、少なくとも、哺乳動物細胞及び哺乳動物細胞調製物でのタウタンパク質リン酸化阻害に有用である医薬（医薬組成物）の製造に使用することができる。企図されている固体多形化合物は、少なくとも、哺乳類細胞及び哺乳類細胞調製物にてＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用だけでなくＡβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用を阻害するために、又は疼痛及び炎症の一方若しくは両方を低減するために有用な医薬の製造に使用される。
企図されている医薬組成物は、生理学的に耐容性の担体又は希釈剤に溶解又は分散されている有効量の、以前に考察されている通りの企図されている固体ＡＰＩ多形（遊離塩基多形、又は一塩酸塩若しくは二塩酸塩水和物、又は他のソルバトモルフ）を含む。そのような組成物は、細胞培養若しくはタンパク質結合研究の場合はｉｎ ｖｉｔｒｏで、又はそれを必要とする生存宿主哺乳動物の場合はｉｎ ｖｉｖｏで、哺乳動物細胞又は細胞調製物に投与することができる。
企図されている組成物は、典型的には、数日間、数週間、又は数か月間の期間にわたって、生存レシピエントに複数回投与される。より一般的には、企図されている組成物は、１日１回、２回、又はそれよりも頻繁に投与され、その投与が繰り返される。企図されている多形の投与が始まったら、その多形は、実施されている研究の継続期間中又はレシピエントの生涯にわたって等、慢性的に投与されることが企図される。
企図されている遊離塩基多形は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、１００フェムトモル濃度でＦＬＮＡに結合し、ＬＰＳ刺激アストロサイトからのサイトカイン放出を効果的に阻害することができる。企図されている多形一塩酸塩又は二塩酸塩は、遊離塩基とほぼ同じモル濃度で、及び遊離塩基に基づく比例質量パーセンテージで結合する。企図されている多形は、より一般的には、ピコモル～マイクロモルの量で使用される。
従って、企図されている医薬組成物に存在する企図されている多形の有効量は、企図されている本発明の方法を実施した場合に、宿主動物の血流又はｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培地に対して、約１００フェムトモル～約１０マイクロモルの濃度を提供する量である。より一般的な量は、約ピコモル～約マイクロモルである。更により一般的な量は、約ピコモル～約ナノモルである。当業者であれば、所望の量のＦＬＮＡ結合を阻害するための、企図されている化合物の適切な投薬量レベルを容易に決定することができる。
企図されている医薬組成物は、必要に応じて、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含む製剤にて、経口で（経口的に）、非経口で、吸入噴霧により投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は輸注技法を含む。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア州、１９７５年並びにＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８０年にて考察されている。
注射用調製物の場合、例えば、無菌注射用水性又は油性溶液又は懸濁物を、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術により製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁物であってもよい。
固体多形ＡＰＩが溶液中に存在することが所望である場合、化合物は、典型的には、好ましくは液体を含まない固体として、又は固体ＡＰＩ多形を溶解するために水性生理食塩水等の溶媒がそれに添加される非溶媒液体中の懸濁物として供給される。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水がある。液体医薬組成物としては、例えば、非経口投与に好適な溶液が挙げられる。ＡＰＩの無菌水溶液、又は水、エタノール、若しくはプロピレングリコールを含む溶媒中のＡＰＩの無菌溶液は、非経口投与に好適な液体組成物の例である。
加えて、溶媒又は懸濁媒体として、無菌固定油が従来使用されている。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の低刺激性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用されている。ジメチル－アセトアミド、イオン性及び非イオン性洗剤(detergent)を含む界面活性剤(surfactant)、ポリエチレングリコールを使用することができる。上記で考察されているもの等の溶媒及び湿潤剤の混合物も有用である。
無菌溶液は、企図されている多形を所望の溶媒系に溶解し、次いで得られた溶液を膜フィルターに通して滅菌することにより、又は無菌化合物を以前に滅菌されている溶媒に無菌条件下で溶解することにより調製することができる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を挙げることができる。そのような固体剤形では、企図されている化合物は、通常、適応投与経路に適切な１つ又は複数の賦形剤と組み合わされている。経口投与の場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、Ｃ1～Ｃ6－アルカン酸のセルロースエステル、セルロースＣ1～Ｃ6－アルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、並びに／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで投与の便宜をはかるために錠剤化若しくはカプセル化することができる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させたものとして提供することができるような制御放出製剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム若しくは炭酸カルシウム、又は重炭酸マグネシウム若しくは重炭酸カルシウム等の緩衝剤を更に含んでいてもよい。加えて、腸溶コーティングを有する錠剤、カプセル剤、及び丸剤を調製することができる。
治療を必要とし、企図されている固体多形ＡＰＩを含む医薬組成物又は溶解された多形ＡＰＩを含む溶液が投与される哺乳動物は、ヒト等の霊長類；チンパンジー若しくはゴリラ等の類人猿；カニクイザル若しくはマカク等のサル；ラット、マウス、若しくはウサギ等の実験動物；イヌ、ネコ、ウマ等の伴侶動物；又はウシ若しくは去勢雄ウシ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラマ等の食用動物等であってもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏ哺乳動物細胞接触が企図される場合、以下に例示されているように、例示的な哺乳動物に由来する細胞のＣＮＳ組織培養が使用されることが多い。
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形にされている。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性作用剤を含む単位用量に分割されている。単位剤形は、パッケージ化製剤であってもよく、パッケージは、例えばバイアル又はアンプル中に個別の量の製剤を含む。
分析手順
特定の化合物は、第三者機関により実施される、元素分析（ＣＨＮ；ＡＳＴＭ Ｄ５２９１）、高分解能質量分析法（ＭＳ）、1Ｈ－ＮＭＲ、13Ｃ－ＮＭＲ、及び２Ｄ－ＮＭＲ分光法、並びに赤外分光法（ＩＲ）等の標準的な化学分析を使用して識別した。同様に、物理的特性アッセイは、本明細書で詳細に考察されている通りの多形決定のためのＸ線粒子回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による融点、及び熱重量分析（ＴＧＡ、ｔｈｅｒｍｏｓ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）による質量喪失等の技法を使用して実施した。含水量は、カールフィッシャー分析により決定した。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、化合物の純度をアッセイした。
多形調製
二塩酸塩多形形態１水和物
調製１
一部の場合では、化合物Ｃ０１０５（Ｃ０１０５Ｍ）の合成を、米国特許第８，６５３，０６８号明細書に記載の通りに実施した。代替合成を、下記に表示及び考察されている反応スキームを使用して実施した。
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、トリエチルアミン、及びエチルシアノ（ヒドロキシイミノ基）アセテートの存在下で、Ｎ－ｔ－Ｂｏｃグリシンをジクロロメタン中のベンジルアミンでアミド化（ａｍｉｄｉｆｙｅｄ）して、２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミドを形成した。次いで、その生成物を、２－プロパノール（イソ－プロパノール）中にてＨＣｌで処理することにより、その塩酸塩に変換した。
フラスコに、２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミドＨＣｌ塩及びイソプロパノール（８容積）を投入した。この懸濁物に、１－メチルピペリジン－４－オン（１．１０当量）を添加し、続いてメタノール（２容積）ですすいだ。この不均質混合物を還流しながら２０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、２０時間後に９４％が変換されたことを示した。溶液を４５～５５℃に冷却し、３０％ＨＣｌ（水溶液、１．５当量）を滴加して、沈殿物を得た。得られたスラリーを周囲温度に冷却し、３時間後にろ過した。単離した固形物を、ＭｅＯＨ（２×１容積）で洗浄し、固形物を空気乾燥して、多形形態１の二塩酸塩水和物を８０％の収率で得た。そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルは図１に示されている。エタノール、酢酸エチル、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として使用することもできる。
一ＨＣｌの二ＨＣｌ水和物塩への変換
ＨＣｌ一塩を８ｍＬの２－プロパノールと混合し、得られた懸濁物を約５０℃で約１時間撹拌し、その時点で、１．６ｍＬの２－プロパノール中３７％ＨＣｌの溶液（１．６ｍＬ、２当量）を添加した。次いで混合物を、まず周囲温度に冷却し、次いで平衡させた後で２～３℃に冷却した。冷却後、追加の５ｍＬの２－プロパノールを試料に添加した。得られた白色沈殿物をろ過し、２－プロパノール（２×７ｍＬアリコート）で洗浄した。単離した固形物を、周囲温度にて約２４時間減圧乾燥した。およそ２ｇの一水和物形態１の固体物質を回収した（収率：６６％）。この多形は、２－プロパノールの代わりに、エタノール、酢酸エチル、又はテトラヒドロフランを溶媒として使用して形成することもできる。
調製２
Ｂｏｃ保護グリシン及びベンジルアミンのアミドカップリング
Ｎ－ｔ－ｂｏｃ－グリシン（０．８０８ｋｇ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３．６１５ｋｇ、５．０容積）を、窒素パージした反応器に投入し、透明溶液が得られるまで撹拌した。溶液を０～５℃に冷却し、冷却温度を維持しながら、ベンジルアミン（０．５３４ｋｇ、１．１０当量）を反応器に投注した。投注バルブ（ｄｏｓｉｎｇ ｂｕｌｂ）を、ＥｔＯＡｃ（０．５０容積）ですすぎ、得られたＥｔＯＡｃ組成物を添加した。
トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ、２．２当量、Ｅｔ3Ｎ）を、続いてＥｔＯＡｃ（０．５０容積）すすぎ液を、反応器に投入した。温度を≦２５℃に維持しながら、５０％ＥｔＯＡｃ中のプロパンホスホン酸無水物（Ｔ3Ｐ）（３．４９３ｋｇ、１．２０当量）及びＥｔＯＡｃのすすぎ液（０．５０容積）を反応器に投注した。温度を２０±５℃に維持しつつ、反応混合物を２０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、ベニルアミン（ｂｅｎｙｌａｍｉｎｅ）の９１％変換を示した。
精製水（２．４ｋｇ、３．０容積）を投入して２相混合物を形成し、それを９分間撹拌した。下側水性層のｐＨ測定値（目標ｐＨ≧７）はｐＨ＝８だった。静止状態で相分離を生じさせ、水性層を除去及び廃棄した。
精製水（２．４ｋｇ、３．０容積）中の塩酸水溶液（３０％；０．０３２ｋｇ、０．０３容積）を投入し、得られた２相混合物を８分間撹拌して、中間塩生成物を形成した。下側水性層のｐＨ測定値（目標ｐＨ≦２）はｐＨ＝１だった。静止状態で相分離を生じさせ、水性層を除去及び廃棄した。ＨＰＬＣ分析は、単離した中間体Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミドの純度が９７％だったことを示した。
撹拌しながら、反応混合物を減圧下４０°±５℃で蒸留して、およそ６相対容積の揮発性物質を除去した。イソプロパノール（２．５ｋｇ、４容積）を反応器に投入した。反応混合物を４０°±５℃で蒸留して、およそ４相対容積の揮発性物質を除去した。反応混合物を、２０±５℃に冷却し、保持した。
Ｂｏｃ保護基の切断
イソプロパノール（ＩＰＡ）を空の反応器に投入した（３．２ｋｇ、５容積）。撹拌及び冷却しながら（１５°～３５℃）、およそ５当量がイソプロパノールに吸収されるまで、塩化水素ガスを反応器に加圧給送した。
反応器中の過剰な塩化水素ガス圧力をベントした。上記で調製した中間反応混合物を、撹拌しながら及び温度を２０°±５℃に制御しながら反応器に投注した。投注バルブを、イソプロパノール（０．３２９ｋｇ、０．５０容積）ですすぎ、イソプロパノール組成物を反応混合物に添加した。反応混合物温度を、２０±５℃に制御し、２０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミド一ＨＣｌへの９９．４％変換を示した。
生成物スラリーをろ過して、固体中間生成物（２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミド一ＨＣｌ）を収集した。ろ過ケーキをイソプロパノールで２回：洗浄１（０．６３３ｋｇ、１容積）、洗浄２（０．３２８ｋｇ、０．５容積）洗浄し、３回目：洗浄３（０．６４１ｋｇ、１容積）は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄し、２０°±５℃で１８時間にわたって減圧乾燥した。それにより、０．７６０ｋｇの乾燥一ＨＣｌ中間生成物を得た。ＨＰＬＣ分析は、一ＨＣｌ生成物の純度が１００．０％であることを示した。構造を1Ｈ－ＮＭＲで確認し、乾燥中間生成物は、乾燥試験では喪失から０．２３質量％の揮発性物質を保持していた。
２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミド一ＨＣｌと１－メチルピペリジン－４－オンとの環化
２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミド一ＨＣｌ（０．５ｋｇ、１当量）及び無水エタノール（３．２６ｋｇ、８．０容積、ＥｔＯＨ）を、窒素パージした反応器に投入し、激しく撹拌した。１－メチルピペリジン－４－オン（０．３１０ｋｇ、１．１当量）を反応器に投注し、無水エタノール（０．７９５ｋｇ、２容積）ですすぎ流した。反応器温度を６５°±５℃に上昇させ、その温度で保持し、反応を１８時間にわたって生じさせた。ＨＰＬＣ分析は、環化生成物１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オンへの９１％変換を示した。中間生成物スラリーを２０°±５℃に冷却し、次いで保持容器へとろ過し、続いて無水エタノールすすぎ液（０．２０７ｋｇ、０．５０容積）を添加することにより、ゾルを提供した。
２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ多形形態１への環化生成物の変換
１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オンゾル及び無水エタノールすすぎ液（０．２０１ｋｇ、０．５０容積）を、反応器に投入し、撹拌した。温度を５０°±５℃に上昇させ、その温度で維持しつつ、塩酸水溶液３０％（０．４５７ｋｇ、１．５当量）を３１分間かけて反応器にゆっくりと投注し、続いて無水エタノールのすすぎ液（０．２０６ｋｇ、０．５容積）を投注した。
反応混合物を、２時間の時間をかけて２０°±５℃へとゆっくり冷却し、温度を保持しつつ更に４時間撹拌した。温度を、２時間かけて－１５°±５℃へとゆっくり冷却し、反応混合物を、温度を保持しつつ更に１１時間撹拌した。得られたスラリー化生成物１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二ＨＣｌ Ｈ2Ｏをろ過により分離した。ろ過固形物を、１５°±５℃にて、無水エタノールの３つのすすぎ液（各々約２容積）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中で２回スラリー化し（各々約２容積）、ろ過した。２０°±５℃で２３時間乾燥した後、最終生成物を回収した。
ＨＰＬＣ分析は、最終生成物の純度が１００．０％であることを示した。構造を、1Ｈ－ＮＭＲ、13Ｃ－ＮＭＲ、及び２Ｄ－ＮＭＲで確認した。一水和生成物は、カールフィッシャー滴定法により決定したところ、５．５質量％の含水量を有していた。結晶性一水和生成物の多形形態１は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により図１と比較して確認した。
二塩酸塩多形形態２ 一水和物
およそ９．６ｇの化合物Ｃ０１０５遊離塩基を、３０ｍＬの２－プロパノールと混合した。得られた懸濁物を５０℃で約１時間撹拌し、続いて１０ｍＬの２－プロパノール中の３７％ＨＣｌ水溶液（９．３ｍＬ、３当量）を滴加した。白色懸濁物が得られ、それを５０℃で約１時間、次いで周囲室温で１時間、最後に２℃で約１時間撹拌した。回収した固体物質を減圧ろ過し、アセトン／水の混合物（２０％水、８ｍＬ）に懸濁した。得られたスラリーを、４時間サイクルで周囲温度～４０℃の温度サイクルにかけた。得られた固形物をろ過した。乾燥後のＸＲＰＤ分析は、新しい多形形態であることを示し、それを形態２二塩酸塩水和物と標記した。そのＸＲＰＤスペクトルは図２に示されている。
二塩酸塩多形形態３ ＤＭＡ水和物
およそ２５ｍｇのＨＣｌ二塩（ＨＣｌ一塩から二塩への変換の大規模化バッチに由来する）をバイアルに入れ、０．１ｍＬアリコートのジメチルアセトアミドを添加した。各添加間で、混合物が溶解したことを確認し、溶解が明白でなかった場合、混合物を約５０℃に加熱して再び確認した。２ｍＬの溶媒が添加される（溶解が生じなくなる）まで、この手順を継続した。
次いで、スラリーを、約３日間又は４日間にわたって４時間サイクルで周囲温度（約２２℃）～４０℃の温度サイクルにかけた（４時間期間後の冷却／加熱速度は、１℃／分だった）。スラリーを、冷却し、ろ過し、分析前に、回収した固形物を周囲条件で乾燥させた。ＸＲＰＤスペクトルは図３に示されている。
二塩酸塩多形形態４ － 非晶質
約２５ｍｇの二ＨＣｌ塩を、３００～１０００μＬのヘプタン又はトルエンのいずれかでスラリー化した。次いで混合物を温度サイクルにかけた（４０℃～ＲＴ）。得られた固形物をろ過し、減圧乾燥した。固形物の分析は、図４に見られるようにピークが含まれていなかった固有のＸＲＰＤスペクトルパターンを示した。それを形態４と標記した。
二塩酸塩多形形態５ 一水和物
およそ２０ｍＬのメタノールを、約４５０ｍｇの二ＨＣｌ塩水和物（形態１）に添加した。得られた懸濁物を、５０℃でおよそ３時間撹拌し、得られた溶液を周囲温度でろ過した。単離したゲル／固形物混合物を減圧乾燥し、約０．１ｍＬのメタノールと混合した。得られたスラリーを、４時間サイクルで周囲温度～４０℃の温度サイクルにかけた。次いで、得られた固形物をろ過し、減圧乾燥した。図５のスペクトルのＸＲＰＤ分光分析は、新しい多形形態を示した。それを形態５一水和物と標記した。
一ＨＣｌ塩形態１
およそ３．５ｇの化合物Ｃ０１０５遊離塩基を、約１ｍＬの２－プロパノールに４０℃で溶解し、１．９ｍＬの２－プロパノール中１当量の３７％ＨＣｌの溶液（１．１２８ｍＬ）を、４０℃で撹拌しながら混合物に滴加した。得られた混合物を、約１℃／分の速度で４０℃から５℃まで冷却した。懸濁物を得、周囲室温で更に３時間撹拌した。得られた白色固形物をろ過し、分析前に周囲条件で乾燥した。約２．５ｇのこの新しい多形形態の物質を回収し、形態１と標記した。５℃で約２４時間撹拌することにより、この調製物の母液から別の０．２ｇの固形物が得られ、３４％の全収率がもたらされた。この固体多形化合物のＸＲＰＤスペクトルは図６に示されている。
一ＨＣｌ塩形態２
およそ５００ｍｇのＣ０１０５Ｍ遊離塩基を、６ｍＬの２－プロパノールに溶解し、２ｍＬの２－プロパノールに溶解した１当量のＨＣｌ（３７％）と混合した。得られた溶液を、３日間にわたって温度サイクルにかけた（４時間サイクルで４０℃～ＲＴ）。この固体多形のＸＲＰＤスペクトルは図７に示されている。
一ＨＣｌ塩形態３
上記の形態２と同様に調製したが、固形物を減圧乾燥した。この固体多形体のＸＲＰＤスペクトルは図８に示されている。
一ＨＣｌ塩形態４
上記の形態２の調製物から回収した母液及び固体物質を一緒に混合し、６ｍＬの２－プロパノールに溶解された約５００ｍｇのＣ０１０５Ｍ遊離塩基から得られた約１０ｍｇのＨＣｌ塩と共に播種し、２ｍＬの２－プロパノールに溶解された１当量のＨＣｌ（３７％）と混合した。得られた溶液を、３日間にわたって温度サイクルにかけた（４時間サイクルで４０℃～ＲＴ）。温度サイクルから得られた固形物を減圧乾燥した。次いで、その後に得られたスラリーを、２４時間にわたって４０℃～２０℃の温度サイクルにかけ、１０％刻みの０～９０％ＲＨ及び９０～０％ＲＨのＤＶＳにより分析した。この固体多形のＸＲＰＤスペクトルは図９に示されている。
遊離塩基形態１
遊離塩基結晶形態１、２、及び３を調製するために使用した遊離塩基物質は、非晶質と考えられる黄色ゴム様固形物として受け取った。この物質は、「調製２」という見出し下にて上記で考察されている通りに調製し、示されている最終ステップで塩酸を最終的に添加する前に中止した。
およそ５００ｍｇのその遊離塩基物質を、０．５ｍＬの酢酸エチルでスラリー化し、得られた混合物を、３日間にわたって温度サイクルにかけた（４時間サイクルで４０℃～ＲＴ）。冷却しながら結晶多形を析出させ、回収した。これを本明細書では遊離塩基形態１と呼ぶ。この固体多形のＸＲＰＤスペクトルは図１０に示されている。
遊離塩基形態２
２．４グラムのＣ０１０５Ｍ遊離塩基ゴム状物質を、８．４ｍＬのメタノールに溶解し、１００μＬのアリコートを別々に９６個のバイアルに移した。溶媒を周囲条件下で蒸発させ、９６個のバイアルの各々におよそ２５ｍｇのＣ０１０５Ｍを残した。３００マイクロリットルの酢酸エチルを添加し、それによりゴム状物質が生成された。約３日間又は４日間にわたって４時間サイクルで周囲温度（約２２℃）～４０℃の温度サイクルにかけることにより（４時間期間後の冷却／加熱速度は、１℃／分だった）、遊離塩基形態２結晶がもたらされた。この固体多形のＸＲＰＤスペクトルは図１１に示されている。
遊離塩基形態３
受領時の遊離塩基ゴム状物質の表面をスパチュラで物理的に操作することにより、白色粘着性粉末がもたらされた。その粉末のＨＰＬＣ分析は、それが９６．５％純粋な遊離塩基化合物であることを示した。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）分析は、この物質が、偏光下で複屈折性であり、ブロック様形態学的特徴を有することを示した。ＸＲＰＤ分析は、このようにして得られた物質が結晶性であること示した。この多形のＸＲＰＤスペクトルは図１２に示されている。
結果
手順
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００でＸＲＰＤ分析を実施し、３～３０°（又は入力物質の場合は５０°）２シータ（２θ）で試料を走査した。＜１００ｍｇの試料の場合、１０～２０ｍｇの物質をガラスディスクに対して穏やかに圧縮し、ＸＲＰＤ試料ホルダに挿入した。＜２０ｍｇの試料の場合、５～１０ｍｇの物質を、ゼロバックグラウンドディスクに対して穏やかに圧縮し、ＸＲＰＤ試料ホルダに挿入した。＞１００ｍｇの試料の場合、約１００ｍｇの物質を、滑らかな試料表面を保証するようにプラスチック製ＸＲＰＤ試料ホルダへと、試料ホルダのレベルよりもわずか上方に穏やかに圧縮した。次いで、試料を、反射モードで稼働するＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計又はＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計に負荷し、以下の条件を使用して分析した。
生データ起源 Ｓｉｅｍｅｎｓ－ｂｉｎａｒｙ Ｖ２（．ＲＡＷ）
開始位置［°２θ］ ３．０
終了位置［°２θ］ ３０．０（又は５０．０）
ステップサイズ［°２θ］ ０．０２０
走査ステップ時間［秒］ １
走査タイプ 連続
オフセット［°２θ］ ０．０
発散スリットタイプ 固定
発散スリットサイズ［ｍｍ］ ２．００
標本長［ｍｍ］ 種々
受光スリットサイズ［ｍｍ］ ０．２
測定温度［℃］ ２０．０
アノード材料 Ｃｕ
Ｋ－アルファ１［Å］ １．５４０６０
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４４４３
Ｋ－ベータ［Å］ １．３９２２５
Ｋ－Ａ２／Ｋ－Ａ１比 ０．５０（名目）
発生装置設定 ４０ｍＡ、４０ｋＶ
回折計タイプ Ｄ５０００
回折計番号 ０
ゴニオメーター半径［ｍｍ］ ２１７．５０
入射ビームモノクロメーター 無し
回折ビームモノクロメーター （グラファイト）
スピニング 無し
Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．社、ウェストボロー、マサチューセッツ州）粉末で更なるＸＲＰＤ分析を実施し、試料を３～３５°２θで走査した。物質を穏やかに粉砕し、Ｋａｐｔｏｎ（登録商標）ポリイミドフィルム又はＭｙｌａｒ（登録商標）ポリエステルフィルムを有する多ウエルプレートに負荷し、試料を支持した。次いで、多ウエルプレートを、トランスミッションモードで稼働するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計（ウェストボロー、マサチューセッツ州）に負荷し、以下の実験条件を使用して分析した。
生データ起源 ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
走査軸 Ｇｏｎｉｏ
開始位置［°２θ］ ３．００６６
終了位置［°２θ］ ３４．９８６６
ステップサイズ［°２θ］ ０．０１３０
走査ステップ時間［秒］ １８．８７００
走査タイプ 連続
ＰＳＤモード： 走査
ＰＳＤ長［°２θ］ ３．３５
オフセット［°２θ］ ０．０
発散スリットタイプ 固定
発散スリットサイズ［ｍｍ］ １．００００
測定温度［℃］ ２５．０
アノード材料 Ｃｕ
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４０６０
Ｋ－アルファ２［Å］ １．５４４４３
Ｋ－ベータ［Å］ １．３９２２５
Ｋ－Ａ２／Ｋ－Ａ１比 ０．５０
発生装置設定 ４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメーター半径［ｍｍ］ ２４０．００
焦点発散スリット間距離（Ｄｉｓｔ． Ｆｏｃｕｓ Ｄｉｖｅｒｇ． Ｓｌｉｔ）［ｍｍ］ ９１．００
入射ビームモノクロメーター 無し
スピニング 無し
ゼロバックグラウンドディスクをＸＲＰＤ試料ホルダに挿入したＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒで更に他のＸＲＰＤ分析を実施した。下記方法を使用した。
開始位置［°２θ］ ５．００００
終了位置［°２θ］ ３０．００００
ステップサイズ［°２θ］ ０．０４° °２θ
走査ステップ時間［秒］ ０．２５
発生装置設定 １０ｍＡ、３０ｋＶ
スリットサイズ［ｍｍ］ ０．６
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在は、Ｍｏｔｉｃ（登録商標）カメラ及び画像キャプチャソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ（登録商標）Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ（登録商標）ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定した。画像は全て、別様の記述がない限り、２０×対物を使用して記録した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
およそ５ｍｇの物質を、開放アルミニウムパンに量り取り、同時熱重量分析／示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に負荷し、室温で保持した。次いで、試料を、２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。その期間中、試料質量の変化を、あらゆる示差熱事象（ＤＴＡ）と共に記録した。パージガスとしては、窒素を１００ｃｍ3／分の流速で使用した。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
およそ５ｍｇの物質を、アルミニウムＤＳＣパンに量り取り、穿孔アルミニウム蓋で非気密的に封止した。次いで、試料パンを、２５℃に冷却及び保持されたＳｅｉｋｏ ＤＳＣ６２００（冷却器を備える）に負荷した。安定した熱流応答が得られたら、試料及び参照を、１０℃／分の走査速度で約２４０℃に加熱し、得られた熱流応答をモニターした。
1Ｈ核磁気共鳴法（ＮＭＲ）
1Ｈ ＮＭＲ研究は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（1Ｈ周波数：４００ＭＨｚ）で実施した。各試料の1Ｈ ＮＭＲ研究は、ＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤＣｌ3で実施し、試料は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した。
赤外分光法（ＩＲ）
赤外分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で実施した。十分な物質を分光計のプレートの中心に配置し、以下のパラメーターを使用してスペクトルを得た。
分解能： ４ｃｍ-1
バックグラウンド走査回数： １６回走査
試料走査回数： １６回走査
データ収集： ４０００～４００ｃｍ-1
結果スペクトル： 透過率
ソフトウェア： ＯＰＵＳバージョン６
動的蒸気収着法（ＤＶＳ）
およそ１０ｍｇの試料を、ガラス蒸気収着天秤パンに入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ社によるＤＶＳ－１動的蒸気収着天秤に負荷した。試料を、０％から９０％まで１０％刻みの相対湿度（ＲＨ）の勾配プロファイルに供し、安定質量が達成されるまで（９９．５％でステップ完了）、試料を各ステップで維持した。収着サイクルの完了後、試料を、９０％ＲＨから１０％ＲＨまで同じ手順を使用して乾燥させた。収着／脱離サイクル中の質量変化をプロットし、試料の吸湿性質の決定を可能にした。
カールフィッシャー電量滴定法（ＫＦ）
約１０～１５ｍｇの固体物質を、バイアルへと正確に量り取った。次いで、固形物を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ社製Ｃ３０コンパクト滴定器の滴定セルへと手動で導入した。固形物を入れた後でバイアルを量り直し、入れた固形物の質量を機器に入力した。セルの試料が完全に溶解してから、滴定を開始した。含水量は、機器がパーセンテージとして自動的に算出し、データはプリントアウトされた。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
機器： Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１０
カラム： Ｗａｔｅｒｓ社製Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５Ｑｍ、１５０＊４．６ｍｍ
流速： １．０ｍＬ／分
検出波長： ２１４ｎｍ
カラム温度： ２５℃
注入容積： ５Ｑ／ｍＬ
移動相Ａ： 水中０．０３％ＴＦＡ
移動相Ｂ（ＭＰＢ）： アセトニトリル中０．０３％ＴＦＡ
標準物質／試料調製： 水中１ｍｇ／ｍＬ
勾配：
時間 ＭＰＢ％
０ ５
１６ ９５
１８ ９５
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
機器： Ｔｈｅｒｍｏ／Ｄｉｏｎｅｘ（商標）ＥＤ４０
電気化学検出器、 Ｐ５０勾配ポンプ、ＡＳ１０００
オートサンプラー、ＡＳＲＳ Ｕｔｒａ １１ ４ｍｍサプレッサー
カラム： Ｄｉｏｎｅｘ（商標）ＩｏｎＰａｃ ＡＧ１４Ａ－５Ｑｍ、３×１５０ｍｍ
ガードカラム： Ｄｉｏｎｅｘ（商標）ＩｏｎＰａｃ ＡＧ１４Ａ－５Ｑｍ、３×３０ｍｍ
移動相： ８ｍＭ Ｎａ2ＣＯ3／１ｍＬ ＮａＨＣＯ3
流速： ０．５ｍＬ／分
ランタイム： １５分間
検出器抑制： ５０μＳ、必要に応じて水再液
カラム温度： ３０℃
注入容積： ２５μＬ（試料容積は必要に応じて調整することができる）
標準物質／試料調製： 水中０．００３ｍｇ／ｍＬ
ｐＫａ分析
ｐＫａ研究のための電位差測定法パラメーターは、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）社が開発し、以下の通りに実施した。ＫＣｌで０．１５に調整されたイオン強度を有する水（ＩＳＡ水）中で３回の滴定を実施した。ｐＨ値は３．０～１１．５の範囲だった。
手順
化合物滴定を、２２℃にてＩＳＡ水中で実施した。量り取った量のＴＣ（２．４０ｍｇ）を滴定バイアルに入れた。ＩＳＡ水（１５ｍＬ）を、バイアルへと自動的に送達した。０．５Ｍ ＨＣｌを自動的に添加することにより、溶液のｐＨ値を３に調整した。０．５Ｍ ＫＯＨによる滴定を、１１．５のｐＨ値に到達するまで自動的に実施した。１滴定当たり追加の１ｍＬ ＩＳＡ水を滴定バイアルに添加して、それぞれ第２の滴定及び第３の滴定を実施した。３回の滴定のデータセットを、Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ Ｐｒｏプログラムで一緒にして、ｐＫａ計算のためのマルチセットを作成した。
まず、２つの塩基性イオン化可能基が存在すると仮定して、化合物Ｃ０１０５のｐＫａ測定及び計算を実施した。より低い方の値はｐＨ１．５であることが見出された。次いで、１つの塩基性イオン化可能群が存在すると仮定して、この化合物のｐＫａ計算を実施した。各アミン窒素のｐＫａ値は、下記に示されている通り８．０及び１．５であることが見出された。
調製したＨＣｌ一塩の評価
Ａ． 安定性試験
形成された各塩を、４０℃／７５％ＲＨ（開放バイアル）、高温（８０℃、開放バイアル）、及び環境光（閉鎖バイアル中で約２２℃）の環境に１週間にわたって曝露して、化学的及び物理的安定性を評価した。得られた固形物を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）で分析して任意の変化が生じたか否かを確立し、ＨＰＬＣで分析して純度を決定した。
Ｂ． 塩不均化研究
各塩を室温（約２２℃）にて水でスラリー化し、１、２４、及び４８時間の時点で余分な固形物を取り出し、ＸＲＰＤで分析した。上清のｐＨ値もモニターした。
Ｃ． 水和研究
各塩のスラリーを、ＩＰＡ：水混合物（９５％：５％、９０％：１０％、及び６０％：４０％水）で作出し、周囲温度（約２２℃）で約４８時間撹拌した。次いで、得られた固形物をＸＲＰＤで分析して、スラリー化の際に結晶形態に任意の変化が生じたか否かを決定した。
Ｄ． 熱力学的溶解度研究
周囲温度（約２２℃）で約４８時間にわたって、異なる水性緩衝液媒体（ＰＢＳ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、及びＳＧＦ；Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）にて各塩のスラリー（約２０ｍｇ）の作出を試みた。得られた試料は、緩衝液媒体では可溶性が高すぎて（＞２００ｍｇ／ｍＬ）研究を実施することができないことが見出された。緩衝液組成は、以下を参照されたい。
ＰＢＳ
１００ｍＬの脱イオン水中、０．０１４ｇのＫＨ2ＰＯ4、０．９ｇのＮａＣｌ、及び０．０７９ｇのＮａ2ＨＰＯ4。
絶食時小腸内模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ、Ｆａｓｔｅｄ－Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ）
０．０５０ｍＬの脱イオン水中、０．０２１ｇのＮａＯＨ、０．１９８ｇのＮａＨ2ＰＯ4（一水和物）、０．３０９ｇのＮａＣｌ、及び０．１１２ｇのＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ Ｌｔｄ社、ロンドン、英国）
非絶食時小腸内模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ、Ｆｅｄ－Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ）
０．０５０ｍＬの脱イオン水中、０．２０２ｇのＮａＯＨ、０．４３３ｇの氷酢酸、０．５９４ｇのＮａＣｌ、及び０．５６０ｇのＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ Ｌｔｄ社、ロンドン、英国）
擬態胃液（ＳＦＧ）
１００ｍＬの脱イオン水中、０．２００ｇのＮａＣｌ及び０．００６ｇのＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ Ｌｔｄ社、ロンドン、英国）
ＨＣｌ二塩水和物の一次多形スクリーニング
Ａ． 温度サイクル
物質を効率的に使用するために、溶媒溶解度スクリーニングから回収した試料を、一次多形スクリーニングにも使用した。溶媒溶解度スクリーニング中に懸濁物が得られた場合、混合物を、多形スクリーンに直接使用したが、溶液が得られた場合、スラリーを得るためにより多くの固体物質を添加した。次いで、懸濁物を、約３日間又は４日間にわたって４時間サイクルで周囲温度（約２２℃）～４０℃の温度サイクルにかけた（４時間期間後の冷却／加熱速度は、１℃／分だった）。混合物をろ過し、回収した固形物を、分析前に周囲条件で乾燥したが、母液を更なる研究のために保持した。
Ｂ． ２℃及び－１８℃でのクラッシュ冷却（Ｃｒａｓｈ Ｃｏｏｌｉｎｇ）
クラッシュ冷却研究は、約２℃にて、２４個の選択された溶媒系の各々にＨＣｌ二塩の飽和溶液を入れることにより実施した。７２時間後に固体物質が回収されなかった場合、非水性溶液を最低でも７２時間にわたって－１８℃環境に入れた。次いで、あらゆる固体物質を回収し、ＸＲＰＤ及びＰＬＭで分析した。
Ｃ． 緩徐蒸発
飽和溶液ＨＣｌ二塩を周囲温度（約２２℃）及び圧力で蒸発させることにより、緩徐蒸発研究を実施した。次いで、あらゆる固体物質を回収し、ＸＲＰＤ及びＰＬＭで分析した。
Ｄ． 周囲環境及び２℃における逆溶媒（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）添加
逆溶媒添加研究は、選択した逆溶媒（アセトン又はエタノール）を、周囲温度（約２２℃）にて、２４個の選択した溶媒系の各々中のＨＣｌ二塩の飽和溶液に添加することにより実施した。更なる析出がなくなるまで、又はより多くの逆溶媒を添加することができなくなるまで、逆溶媒の添加を継続した。また、固形物を生成しなかったクラッシュ冷却実験から回収した飽和溶液に対して、逆溶媒添加研究を低温（２℃）で実施した。あらゆる
Ｅ． ＨＣｌ二塩水和物形態２の大規模化
およそ０．６ｍＬのアセトン／水（２０％水）混合物を、約４５０ｍｇのＨＣｌ二塩（形態１）に添加した。得られたスラリーを、約４日間にわたって４時間サイクルで周囲温度（約２２℃）～４０℃の温度サイクルにかけた。固形物をろ過し、乾燥の前後にＸＲＰＤ分析を実施した。
Ｆ． ＨＣｌ二塩水和物形態５の大規模化
およそ２０ｍＬのメタノールを、約４５０ｍｇのＨＣｌ二塩（形態１）に添加した。得られた懸濁物を、５０℃でおよそ３時間撹拌し、得られた溶液をろ過し、周囲温度（約２２℃）で蒸発させた。得られたゲル／固形物混合物を減圧乾燥し、約０．１ｍＬのメタノールと混合した。蒸発で得られたスラリーを、約１日間にわたって４時間サイクルで周囲温度（約２２℃）～４０℃の温度サイクルにかけた。回収した固形物をろ過し、乾燥の前後にＸＲＰＤ分析で分析した。
ＨＣｌ一塩（形態１）の完全な物理的な特徴付け
ＨＰＬＣ分析は、純度が９８．８％であることを示した。
1Ｈ－ＮＭＲ分析により、遊離塩基と比較して高磁場でのピークシフトが観察された。これは、塩の形成を示すものである。スペクトルには微量のＩＰＡも観察された。
ＩＣ分析により、ＡＰＩと塩素対イオンとの比が１：１であることが観察された。これは一塩の形成を示唆する。
ＴＧ／ＤＴ分析は、１８０℃未満で０．２％のわずかな質量喪失を示し、続いて約０．５％のわずかな質量喪失を示した。これは、ＤＴトレースで観察された、１８４℃で発生する吸熱事象に対応する。分解の開始は１９０℃よりも高い温度で生じる。
ＫＦ分析は、約０．１５％の含水量を示した。
ＤＳＣ分析は、１８０℃で発生する大きな吸熱事象を示した。これは、溶融に対応する可能性が最も高い。
ＤＶＳ分析は、この物質が、７０％ＲＨを超えると非常に吸湿性であることを示した。収着サイクルは、６０％ＲＨまで著しい質量増加を示さなかった（水取込みは約０．２７％）。６０％～７０％ＲＨで一定の質量増加が観察され（７０％ＲＨで２．５５％の水取込み）、７０％～９０％ＲＨで急激な質量増加が観察された（９０％ＲＨで６８．５７％の水取込み）。脱離サイクルは、９０％～５０％で５４．２５％の一定の質量減少を示し、１０％～０％で６．１０％の別の質量減少を示した。０％ＲＨでは７．３％のヒステリシスが観察された。この物質は高ＲＨで潮解した。
ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、この物質が、ＨＣｌ一塩に関して以前に観察された形態のいずれとも一致しないことを示した。この知見は、この物質が分析中に潮解し、乾燥する際に新しい形態へと再結晶化したという観察を裏付ける。
安定性研究（１週間）
ＨＣｌ塩の安定性研究の結果及び観察は、下記の表に報告されている。
ＨＰＬＣ分析によると、安定性研究中に純度の著しい喪失は観察されなかった。
ＸＲＰＤ分析は、周囲温度及び８０℃での１週間安定性研究中、この物質がその多形を保持していたことを示した。この物質は、４０℃／７５％ＲＨでは１週間で潮解した。これは、ＤＶＳ分析と一致する。安定性研究中には、結晶化度のわずかな喪失も観察された。
ＨＣｌ一塩の１週間安定性研究の結果及び観察
Figure 2024054139000039
ＨＣｌ一塩の溶媒溶解度スクリーニング
ＨＣｌ一塩の溶媒溶解度スクリーニングの結果は、以下の表に報告されている。このスクリーニングは、ＨＣｌ一塩が、選択した溶媒系のほとんどに溶解し難いことを示す。しかしながら、メタノール、２－プロパノール：水（１０％）、アセトン：水（２０％）、及び水では、非常に高い溶解度が観察され、ジメチルスルホキシドでは高い溶解度が観察された。ジメチルアセトアミド、エタノール、アセトン：水（５％）でも、ある程度の溶解度が観察された。
一ＨＣｌ － 溶解度スクリーニング結果
溶媒 ４０℃での溶解度（ｍｇ／ｍＬ）
アセトン ＜１０
アセトニトリル ＜１０
２－ブタノール ＜１０
シクロヘキサン ＜１０
１，２－ジクロロエテン ＜１０
ジメチルアセトアミド 約１０
ジメチルスルホキシド 約１０５
エタノール 約２０
酢酸エチル ＜１０
ヘプタン ＜１０
酢酸イソプロピル ＜１０
メタノール ＞２００
酢酸メチル ＜１０
メチルエチルケトン ＜１０
メチルイソブチルケトン ＜１０
２－ＭｅＴＨＦ ＜１０
２－プロパノール ＜１０
２－プロパノール：水（１０％） ＞２００
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＜１０
テトラヒドロフラン ＜１０
トルエン ＜１０
アセトン：水（５％） 約２０
アセトン：水（２０％） ＞２００
水 ＞２００
ＨＣｌ二塩水和物、形態１の物理的特徴付け
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、この物質が、得られた二塩と一致することを示した。
ＰＬＭ分析は、この物質が、交差極間で複屈折性であり、ブロック様形態学的特徴を有することを示した。
ＨＰＬＣ分析は、純度が９９．１％であることを示した。
1Ｈ－ＮＭＲ分析は、入力物質と比較して、高磁場でのピークシフトを示した。これは塩形成を示す。スペクトルには、少量の溶媒（２－プロパノール）も観察された。更に、スペクトルは、受け取ったＨＣｌ二塩の分析と一致する。
ＴＧ／ＤＴ分析は、それぞれ＜２００℃で、以下の３つの連続質量喪失を示した。
１）５．４％、これは、８１℃で発生するＤＴトレースの吸熱事象に対応する（一水和物では約５．２％が予想される）。
２）１．７％、これは、１４６℃で発生するＤＴトレースの吸熱事象に対応する。
３）０．６％、これは、１７０℃がピークのＤＴトレースの吸熱事象に対応する。
＞２００℃で分解が観察された。
ＫＦ分析では、約５．５％の水分含有量が観察された。これはＴＧ分析と一致すると考えられた。
ＤＶＳ分析では、この物質は、５０％ＲＨを超えると吸湿性であると考えられた。
収着サイクルは、０％～５０％ＲＨで約０．５６％のわずかな質量増加を示し、５０％～８０％で一定の質量増加（８０％ＲＨで約３．５３％の水取込み）を示し、８０％～９０％ＲＨで急激な質量増加（９０％ＲＨで約８．２６％の水取込み）を示した。
脱離サイクルは、９０％～７０％ＲＨでは収着と同じ傾向に従うと思われ、次いで７０％～０％で約２．３３％の一定の質量減少が観察された。
湿度範囲全体にわたってわずかなヒステリシスが観察された。５０％ＲＨで最も大きなヒステリシスが観察され、収着プロファイルと脱離プロファイルとの間の水取込みの差は０．７８％だった。最終乾燥質量（収着及び脱離プロファイル後の０％ＲＨにて）は、初期乾燥質量よりも０．１３％高いことが観察された。
ＸＲＰＤ分析によると、ＤＶＳ後の多形形態に著しい差異は観察されなかった。
ＨＣｌ二塩水和物、形態１
安定性研究（１週間）
ＨＣｌ二塩の安定性研究の結果及び観察は、下記の表に報告されている。
ＨＰＬＣ分析は、それぞれ、９９．４％（周囲環境）、９９．０％（４０℃／７５％ＲＨ）、及び９９．４％（８０℃）の純度を示した。
ＸＲＰＤ分析によるＨＣｌ二塩形態１の安定性研究中に、多形形態に著しい変化は観察されなかった。
ＨＣｌ二塩水和物 － 形態１の１週間安定性研究の結果及び観察
Figure 2024054139000040
ＨＣｌ二塩水和物、形態１の溶媒溶解度スクリーニング
ＨＣｌ二塩の溶媒溶解度スクリーニングの結果は、下記の表に報告されている。このスクリーニングは、ＨＣｌ二塩が、選択した溶媒系のほとんどに溶解し難いことを示すが、ジメチルスルホキシド及び水では非常に高い溶解度が観察された。アセトン：水（２０％）でも高い溶解度が観察された。２－プロパノール：水（１０％）及びメタノールでは中程度の溶解度が観察された。
ＨＣｌ二塩水和物 － 形態１の溶解度スクリーニング結果
溶媒 ４０℃での溶解度（ｍｇ／ｍＬ）
アセトン ＜１０
アセトニトリル ＜１０
２－ブタノール ＜１０
シクロヘキサン ＜１０
１，２－ジクロロエテン ＜１０
ジメチルアセトアミド ＜１０
ジメチルスルホキシド ＞２００
エタノール ＜１０
酢酸エチル ＜１０
ヘプタン ＜１０
酢酸イソプロピル ＜１０
メタノール 約２５
酢酸メチル ＜１０
メチルエチルケトン ＜１０
メチルイソブチルケトン ＜１０
２－ＭｅＴＨＦ ＜１０
２－プロパノール ＜１０
２－プロパノール：水（１０％） 約２５
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＜１０
テトラヒドロフラン ＜１０
トルエン ＜１０
アセトン：水（５％） ＜１０
アセトン：水（２０％） 約８５
水 ＞２００
ＨＣｌ二塩水和物、形態１の一次多形スクリーニング
ＨＣｌ二塩の一次多形スクリーニングの結果は下記に要約されている。一次多形スクリーニングでは、形態１結晶を、上記溶媒中で温度サイクルにかけ、ＨＣｌ二塩を含有させたまま溶媒を蒸発させ、溶媒－ＨＣｌ二塩組成物を、２℃にクラッシュ冷却するか又は－１８℃にクラッシュ冷却し、逆溶媒を周囲温度で添加し、２℃で添加した。
５つの結晶形態、並びに２℃へとクラッシュ冷却することにより、追加した水を含むもの及びジメチルアセトアミドを除く全ての溶媒からもたらされた非晶質形態が識別された。
全体で５つの多形結晶形態が観察された。
形態１（水和物） － 入力物質、多数の研究で観察された。
形態２（水和物）
形態２（相純粋（ｐｈａｓｅ ｐｕｒｅ）） － アセトン：水（２０％）中での温度サイクル
形態２（混合物） － アセトニトリル、アセトン：水（１０％）、及び２－プロパノール：水（１０％）中での温度サイクル
形態３（溶媒和物） － ＤＭＡ中での温度サイクル
形態４ － ヘプタン及びトルエン中での緩徐蒸発
形態５（水和物）
形態５（相純粋） － メタノール中での蒸発
形態５（混合物） － ＤＭＳＯ、２－プロパノール、及びアセトン：水（５％）中での蒸発、水中でのクラッシュ冷却、並びに水への逆溶媒の添加
形態１、２、及び５は、最高レベルの結晶化度を有すると考えられ、二次多形スクリーニングのために選択した。
形態１、形態２、及び形態５の多形安定性研究
およそ２０ｍｇの形態１、形態２、及び形態５二ＨＣｌ塩の各々を一緒に混合し、選択した溶媒系で懸濁して、スラリーを得た。次いで、得られた懸濁物を各々、異なる温度で約３日間撹拌した。研究詳細を含むリストは、下記の表にまとめられている。回収した固形物をろ過し、ＸＲＰＤ分析で分析して、回収した主要な多形形態を解明した。
多形安定性研究の表
形態 溶媒 溶媒（μＬ） 温度
１＋２ メタノール １００ 周囲環境*
１＋２ ＩＰＡ／水（１０％） １００ 周囲環境*
１＋２ シクロヘキサン ３００ 周囲環境*
１＋５ メタノール ８０ 周囲環境*
１＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ８０ 周囲環境*
１＋５ シクロヘキサン ２００ 周囲環境*
２＋５ メタノール ６０ 周囲環境*
２＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ６０ 周囲環境*
２＋５ シクロヘキサン ２００ 周囲環境*
１＋２ メタノール ６０ ６０℃
１＋２ ＩＰＡ／水（１０％） ６０ ６０℃
１＋２ シクロヘキサン ２００ ６０℃
１＋５ メタノール ６０ ６０℃
１＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ６０ ６０℃
１＋５ シクロヘキサン ２００ ６０℃
２＋５ メタノール ６０ ６０℃
２＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ６０ ６０℃
２＋５ シクロヘキサン ２００ ６０℃
*周囲環境＝約２２℃
形態１、形態２、及び形態５の多形安定性研究
形態 溶媒 Ｔ℃ 観察
１＋２ メタノール ＲＴ* 形態２（Ｔｒ#形態１）
１＋２ ＩＰＡ／水（１０％） ＲＴ 形態２
１＋２ シクロヘキサン ＲＴ 形態１＋形態２
１＋５ メタノール ＲＴ 形態５
１＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ＲＴ 形態２
１＋５ シクロヘキサン ＲＴ 形態１（Ｔｒ形態５）
２＋５ メタノール ＲＴ 形態５（Ｔｒ形態２）
２＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ＲＴ 形態５（Ｔｒ形態２）
２＋５ シクロヘキサン ＲＴ 形態５
１＋２ メタノール ６０℃ 形態５（追加ピーク）
１＋２ ＩＰＡ／水（１０％） ６０℃ 形態２
１＋２ シクロヘキサン ６０℃ 形態１（Ｔｒ形態２）
１＋５ メタノール ６０℃ 形態５（追加ピーク）
１＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ６０℃ 形態５
１＋５ シクロヘキサン ６０℃ 形態１（Ｔｒ形態５）
２＋５ メタノール ６０℃ 形態５（追加ピーク）
２＋５ ＩＰＡ／水（１０％） ６０℃ 形態５（追加ピーク）
２＋５ シクロヘキサン ６０℃ 形態５（部分的に結晶性）
水を溶媒として使用した幾つかの研究を行った。化合物は水に非常に可溶性である。透明な溶液が得られた場合、溶媒を蒸発させるか又は緩徐冷却することにより形態１が形成された。十分な水が添加されず、従ってスラリーを攪拌できない場合、別の多形への変換は観察されなかった。
良好な撹拌可能懸濁物を得るためにある量の水を添加した場合、形態２が見出される。この懸濁物を冷却又は蒸発させると、良好な結晶性形態２がもたらされる。この懸濁物を得るためには、０．８容積のみの水を加える必要があり、０．７容積では濃厚なペーストが得られ、１．０容積では透明な溶液がもたらされる。イソプロパノール（ＩＰＡ）等の他の水混和性溶媒を水と混合して、形態２多形がもたらされる、溶媒対固形物の有用な範囲を広げることができる。
形態２の大規模化（１０ｇ）
大規模化は、ＨＰＬＣによる純度９９．４％の形態２を１０ｇ規模で再現することに成功した。しかしながら、乾燥時に結晶化度が幾らか喪失することが観察された。水和研究中に多形を変化させずに、ＤＶＳ分析後に、並びに４０℃及び７５％ＲＨでの安定性研究中に、結晶化度の向上が観察された。これは、結晶格子への水取込みによるものである可能性が高い。
この物質は、０％～５０％ＲＨでは形態１よりも吸湿性が低いが、＞５０％ＲＨではＤＶＳ分析によると形態１よりも吸湿性が高いと考えられた。ＤＶＳ分析によると、５０％ＲＨでは約０．２％の水取込みが観察され、９０％ＲＨでは２４．９％が観察された（形態１では５０％ＲＨで約０．６％が観察され、８０％ＲＨで８．３％が観察された）。
また、形態２は、形態１よりも、より高い温度に対してより感受性であることが見出された。８０℃での１週間安定性試験後に、色の変化（白からオフホワイト／オレンジ色）及びＨＰＬＣ分析による約９５．５％の純度が観察された。
ＸＲＰＤ分析は、大規模化から得られた形態２が、元々見られた結果と一致すると考えられることを示した。しかしながら、乾燥時に結晶化度の喪失が観察された。これは、結晶格子から水が部分的に除去されることによる可能性がある。
ＰＬＭ分析は、プレート／レーズ（ｌａｔｈｅ）様の形態学的特徴を示した。
ＴＧ／ＤＴ分析は、それぞれ、２つの連続した質量喪失を示した：０．７％、これは７０．５℃で発生するＤＴトレースの吸熱事象に対応する；４．８％（一水和物では約５．２％が予想される）、これはＤＴトレースの１２８℃の吸熱事象に対応する。
ＫＦ分析は、約６．１％の含水量を示した。
ＤＳＣ分析は、非結合溶媒（ＩＰＡ又は／及びアセトン）による可能性が高い、７６．９℃で発生するわずかな吸熱事象、続いて、水の喪失による可能性が高い、１４４．９℃での大きく幅広い吸熱事象、及びその後の１６４．６℃での発熱事象を示した。
ＤＶＳ分析によると、この物質は、５０％ＲＨを超えると吸湿性であると考えられた。
収着サイクルは、０％～５０％ＲＨでは著しい質量増加を示さなかったが（５０％ＲＨで約０．２％の水取込み）、５０％～８０％ＲＨで一定の質量増加が（８０％ＲＨで約９．９％の水取込み）、８０％～９０％ＲＨで急激な質量増加（９０％ＲＨで約２４．９％の水取込み）が観察された。
脱離サイクルは、９０％～７０％での収着と同じ傾向に従うと思われ、次いで７０％～０％で６．７７％の漸進的質量減少が観察された。
脱離時には、約０．４％ＲＨのわずかなヒステリシス（つまり、水分の保持）が０％ＲＨで観察された。
ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、乾燥入力物質と比較して、結晶化度が増加したことを示した。これは、結晶格子への水の再導入及び非晶質内容物の一部のその後の結晶化によるものである可能性がある。
ＨＰＬＣ分析により９９．４％の純度が観察された。
ＩＣ分析は、ＨＣｌ二塩の場合に予想される通り、ＡＰＩ：塩酸比が約１：２であることを示した。
形態２の1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、形態１と比較して幾つかの追加のピーク、特に、δ：８．９１のマルチプレット、δ：８．１４のブロードシングレット、並びにδ：４．３５、３．６１、及び２．８４の３つのダブレットを示した。
参考としてＦＴ－ＩＲ分析を得た。
安定性研究（１週間）
ＨＰＬＣ分析は、９９．５％（周囲環境）、９９．８％（４０℃／７５％ＲＨ）、及び９９．５％（８０℃）の純度を示した。８０℃で保存した試料には色の変化（白色からオフホワイト／オレンジ色へ）も観察された。これは、純度がより低い（９５．５％）ことと一致する。色の変化及び純度の喪失という観察結果は両方とも、形態２が、形態１と比較して高温に対してより感受性であることを示すが、形態２は、周囲温度でより安定していると考えられる。
ＸＲＰＤ分析は、ＨＣｌ二塩水和物形態２の安定性研究中、周囲環境及び８０℃の両方で、多形形態の著しい変化を示さなかった。しかしながら、４０℃／７５％ＲＨで結晶化度の増加が観察された（結晶格子への水取込み及び非晶質内容物の一部のその後の結晶化によるものである可能性が高い）。
ＨＣｌ二塩の１週間安定性研究の結果及び観察
Figure 2024054139000041
水和研究
ＨＣｌ二塩（形態２）の水和研究の結果及び観察は、下記の表に報告されている。
ＸＲＰＤ分析は、種々のＩＰＡ／水混合物中で２４時間撹拌しても、形態変化が生じなかったことを示した。これにより、より高次の水和物が形成されなかったことが示された。乾燥入力物質と比較して結晶化度の向上が観察された。これは、結晶格子への水取込みによるものである可能性が高い。
ＨＣｌ二塩水和物（形態２）の水和研究の結果及び観察
Figure 2024054139000042
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語の１つ又は１つよりも多くの（つまり、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」は、１つの要素又は１つよりも多くの要素を意味する。
上述の説明及び例は、例示であることが意図されており、限定として解釈されるべきではない。本発明の趣旨及び範囲内で更に他の変異が可能であり、当業者であればそれらを容易に提示するだろう。

Claims (12)

  1. 式ＩＩＩ：
    の化合物の固体状態形態であって、
    （ａ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態１；
    （ｂ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態２；
    （ｃ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩ジメチルアセトアミド溶媒和物、結晶性形態３；
    （ｄ）非晶質１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩、結晶性形態４；及び
    （ｅ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態５
    から選択される、式ＩＩＩの化合物の固体状態形態。
  2. （ａ）
    ８．０、１３．０、１３．８、１９．１、及び２０．２ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態１；
    （ｂ）
    ９．９、１１．９、１３．２、１４．２、１５．８、２０．０、及び２０．４ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図２と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態２；
    （ｃ）
    ５．５ ２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図３と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩ジメチルアセトアミド溶媒和物、結晶性形態３；
    （ｄ）
    図４と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる非晶質１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩、形態４；並びに
    （ｅ）
    ２２．４ ２θ±０．２°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図５と実質的に類似するＸ線の粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン二塩酸塩一水和物、結晶性形態５
    から選択される、請求項１に記載の式ＩＩＩの化合物の結晶性形態。
  3. 式ＩＩ：
    の化合物の結晶性形態であって、
    （ａ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態１；
    （ｂ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態２；
    （ｃ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態３；及び
    （ｄ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態４
    から選択される、式ＩＩの化合物の結晶性形態。
  4. （ａ）
    １２．４、２０．５、２１．７、及び２５．５ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図６と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態１；
    （ｂ）
    １０．５、１３．８、及び２２．７ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図７と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態２；
    （ｃ）
    １３．６、１５．８、２０．８、２２．０、及び２７．２ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図８と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態３；並びに
    （ｄ）
    １１．２、１８．０、及び２０．０ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図９と実質的に類似するＸ線の粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン一塩酸塩、結晶性形態４
    から選択される、請求項３に記載の式ＩＩの化合物の結晶性形態。
  5. 式Ｉ：
    の化合物の結晶性形態であって、
    （ａ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態１；
    （ｂ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態２；及び
    （ｃ）結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態３
    から選択される、式Ｉの化合物の結晶性形態。
  6. （ａ）
    ２４．１、２６．３、及び２７．３ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図１０と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態１；
    （ｂ）
    １３．１及び１６．８ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図１１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態２；並びに
    （ｃ）
    １０．１、１４．１、及び１９．３ ２θ±０．２°２θから選択される少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターン、又は
    図１２と実質的に類似するＸ線の粉末回折パターン
    により特徴付けられる結晶性１－ベンジル－８－メチル－１，４，８－トリアザスピロ－［４．５］－デカン－２－オン遊離塩基、結晶性形態３
    から選択される、請求項５に記載の式Ｉの化合物の結晶性形態。
  7. タウタンパク質リン酸化の低減又は阻害、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用の阻害、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用の阻害、がん細胞の成長の阻害、疼痛及び炎症の一方又は両方の低減、疼痛及び炎症の一方又は両方の低減、又は生存患者のアルツハイマー病の治療及び／又はアッセイに効果的な量で、医薬組成物に溶解することができるか又は分散されている、請求項１に記載の結晶性又は非晶質化合物。
  8. タウタンパク質リン酸化を低減又は阻害するための、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用を阻害するための、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用を阻害するための、がん細胞の成長を阻害するための、疼痛及び炎症の一方又は両方を低減するための、又は生存患者のアルツハイマー病を治療及び／又はアッセイするための方法であって、その宿主哺乳動物に、請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  9. タウタンパク質リン酸化の低減又は阻害、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用の阻害、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用の阻害、がん細胞の成長の阻害、疼痛及び炎症の一方又は両方の低減、疼痛及び炎症の一方又は両方の低減、又は生存患者のアルツハイマー病の治療及び／又はアッセイに効果的な量で、医薬組成物に溶解することができるか又は分散されている、請求項３に記載の結晶性化合物。
  10. タウタンパク質リン酸化を低減又は阻害するための、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用を阻害するための、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用を阻害するための、がん細胞の成長を阻害するための、疼痛及び炎症の一方又は両方を低減するための、又は生存患者のアルツハイマー病を治療及び／又はアッセイするための方法であって、その宿主哺乳動物に、請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  11. タウタンパク質リン酸化の低減又は阻害、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用の阻害、Ａβ４２とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用の阻害、がん細胞の成長の阻害、疼痛及び炎症の一方又は両方の低減、疼痛及び炎症の一方又は両方の低減、又は生存患者のアルツハイマー病の治療及び／又はアッセイに効果的な量で、医薬組成物に溶解することができるか又は分散されている、請求項５に記載の結晶性化合物。
  12. タウタンパク質リン酸化を低減又は阻害するための、ＦＬＮＡとα７ｎＡＣｈＲ及びＴＬＲ４との相互作用を阻害するための、Ａβ42とα７ｎＡＣｈＲとの相互作用を阻害するための、がん細胞の成長を阻害するための、疼痛及び炎症の一方又は両方を低減するための、又は生存患者のアルツハイマー病を治療及び／又はアッセイするための方法であって、その宿主哺乳動物に、請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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