EA030142B1 - Соли дазатиниба - Google Patents
Соли дазатиниба Download PDFInfo
- Publication number
- EA030142B1 EA030142B1 EA201692341A EA201692341A EA030142B1 EA 030142 B1 EA030142 B1 EA 030142B1 EA 201692341 A EA201692341 A EA 201692341A EA 201692341 A EA201692341 A EA 201692341A EA 030142 B1 EA030142 B1 EA 030142B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dasatinib
- salt
- acid
- salts
- characteristic peaks
- Prior art date
Links
- 150000004922 Dasatinib derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical class C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 192
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims abstract description 179
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims abstract description 179
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 128
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- -1 dasatinib cyclamic acid salt Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- BLUNNZYDUZHPAD-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BLUNNZYDUZHPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910016507 CuCo Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000843236 Homo sapiens Testis-specific H1 histone Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100031010 Testis-specific H1 histone Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006740 morphological transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к нормальным или кислым солям дазатиниба и их гидратным и сольватным формам. Более конкретно, изобретение относится к соли дазатиниба и цикламовой кислоты, соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I, соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II, соли дазатиниба и бромоводорода (1:2), соли дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2), дигидратной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I, безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II, метанолсольвату соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1). Кроме того, изобретение относится к способу получения солей дазатиниба, содержащим их фармацевтическим композициям и применению солей дазатиниба для лечения рака.
Description
Изобретение относится к нормальным или кислым солям дазатиниба и их гидратным и сольватным формам. Более конкретно, изобретение относится к соли дазатиниба и цикламовой кислоты, соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I, соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II, соли дазатиниба и бромоводорода (1:2), соли дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2), дигидратной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I, безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II, метанолсольвату соли дазатиниба и птолуолсульфоновой кислоты (1:1). Кроме того, изобретение относится к способу получения солей дазатиниба, содержащим их фармацевтическим композициям и применению солей дазатиниба для лечения рака.
030142
Область техники
Изобретение относится к области лекарственных препаратов, более конкретно, к области ингибиторов протеинкиназы. Еще более конкретно, изобретение относится к новым солям Ы-(2-хлор-6метилфенил)-2-[6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино]-1,3-тиазол-5карбоксамида, его безводным формам, гидратам и сольватам, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и применению указанных солей в терапии.
Структура Ы-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин4-иламино]-1,3-тиазол-5-карбоксамида (международное непатентованное название: дазатиниб) формулы (1) представляет собой:
Предшествующий уровень техники
В данной области техники известно, что дазатиниб является ингибитором протеинкиназы, который действует посредством ингибирования фермента Бег-ЛЫ тирозинкиназы. Этот фермент продуцируется лейкозными клетками, и это позволяет клеткам пролиферировать без регуляции цитокинами. Пролиферация лейкозных клеток может быть блокирована путем ингибирования Вег-ЛЫ-киназы или других киназ. Дазатиниб показан в терапии следующих форм лейкоза:
а) впервые диагностированный хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (РН+), в хронической фазе;
б) хронический, в фазе ускорения или в фазе бластного криза ХМЛ, с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включающей иматиниба мезилат;
в) РН+ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и ХМЛ в фазе лимфоидного бластного криза с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии.
Дазатиниб формулы 1 впервые описан в АО 2000/062778 А1.
Соль дазатиниба НС1 и ее противоопухолевая активность раскрыта ЬотЬагбо, Ь.1. е! а1., I. Меб. СНет. 2004, 47, 6658-6661.
Кристаллический сольват н-бутанола (ВИ-2) и кристаллический моногидрат (Н1-7) дазатиниба раскрыты в АО 2005/077945. Пример 8 указанной заявки описывает получение моногидрата дазатиниба, начиная с водного раствора соли ацетата дазатиниба.
Другие соли дазатиниба раскрыты в АО 2007/035874. Приведены примеры нескольких органических и неорганических кислотно-аддитивных солей дазатиниба. Указанные соли, полученные с использованием, главным образом, метода высокопроизводительного скрининга кристаллизации, в основном содержат растворитель, адсорбированный на поверхности, или в виде сольвата. Указанные соли в этой форме являются непригодными для разработки фармацевтического продукта.
Задача настоящего изобретения
В фармацевтической промышленности существует серьезная потребность в воспроизводимом производстве морфологически однородных и в надлежащей степени чистых продуктов. Это является фундаментальным требованием к активным ингредиентам, необходимым для соответствия требованиям к фармацевтической композиции, обеспечения качества и удовлетворения требованиям органов, ответственных за выдачу торговой лицензии. В данной области техники хорошо известно, что различные соли и полиморфы отличаются друг от друга такими важными свойствами, как растворимость, химическая стабильность, устойчивость полиморфов, скорость растворения, биодоступность, фильтруемость или высушиваемость, а также свойствами таблетирования. Кроме того, очень важно с экономической точки зрения, что способ подходит для применения в промышленных масштабах, может быть легко воспроизведен и приводит к получению морфологически однородного продукта приемлемой чистоты.
Моногидрат основания дазатиниба плохо растворим в водной среде, таким образом, его биодоступность ограничена. Плохая растворимость также ограничивает способ введения и получение активного ингредиента в твердой фармацевтической композиции. Общим изобретательским замыслом настоящего изобретения является получение новых солей дазатиниба формулы (1), которые более растворимы в водной среде, чем (моногидрат) основания дазатиниба.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение морфологически однородных новых солей дазатиниба высокой чистоты, которые обладают более подходящими физико-химическими свойствами, чем известные соли, и имеют, по меньшей мере, столь же высокую химическую стабильность, как моногидрат дазатиниба или известные соли, и могут быть получены воспроизводимым способом, подходящим для производства в промышленном масштабе.
- 1 030142
Краткое описание фигур
Фиг. 1: Порошковая рентгеновская дифрактограмма дазатиниба цикламата формы I (1:1).
Фиг. 2: Порошковая рентгеновская дифрактограмма дазатиниба цикламата (1:1) формы II.
Фиг. 3: Порошковая рентгеновская дифрактограмма соли дазатиниба и бромоводорода (1:2).
Фиг. 4: Порошковая рентгеновская дифрактограмма дазатиниба мезилата (1:2).
Фиг. 5: Порошковая рентгеновская дифрактограмма дигидрата дазатиниба тозилата (1:1).
Фиг. 6: Порошковая рентгеновская дифрактограмма безводного дазатиниба тозилата (1:1) формы I.
Фиг. 7: Порошковая рентгеновская дифрактограмма безводного дазатиниба тозилата (1:1) формы II.
Фиг. 8: Порошковая рентгеновская дифрактограмма метанолсольвата дазатиниба тозилата (1:1). На оси у показаны импульсы в секунду (Ср§) на линейной шкале [Ьш (Ср§)] в системе координат.
Краткое описание изобретения
Было неожиданно обнаружено, что вышеуказанная задача решается согласно настоящему изобретению путем получения новых солей дазатиниба и их новых полиморфов, а именно солей, образованных с цикламовой кислотой, бромоводородом, метансульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.
Тем не менее, аддитивные соли дазатиниба и Ν-циклогексилсульфоновой (цикламовой) кислоты никогда не были раскрыты в предшествующем уровне техники.
Изобретение относится к нормальным или кислым солям дазатиниба и их гидратным и сольватным формам. Более конкретно, изобретение относится к
соли дазатиниба и цикламовой кислоты; соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I; соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II; соли дазатиниба и бромоводорода (1:2),
соли дазатиниба и метансульфокислоты (1:2);
дигидратной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1); безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I; безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II; метанолсольвату соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1).
Подробное описание изобретения
Более конкретно, изобретение относится к кристаллической соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I, которая имеет следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°) 10,11; 18,81; 19,83. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°) 7,64; 10,11; 13,74; 18,81; 19,83; 21,49; 21,78; 22,94; 24,79; 31,59. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°) 7,64; 10,11; 10,72; 11,15; 11,50; 12,78; 13,19; 13,56; 13,74; 15,25; 15,66; 15,97; 16,29; 16,89; 17,53; 18,15; 18,81; 19,20; 19,83; 20,18; 21,18; 21,49; 21,78; 22,02; 22,35; 22,68; 22,94; 23,30; 23,74; 24,31; 24,79; 25,12; 25,50; 26,83; 27,23; 27,63; 27,96; 28,73; 28,95; 29,50; 29,73; 30,72; 31,59; 32,23; 32,89; 33,60. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 1. Сигналы, имеющие интенсивность более чем 1%, приведены в табл. 1.
- 2 030142
Таблица 1
Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I (относительная интенсивность более 1%)
| Пик | 2Θ (°) | а (А) | Относительная интенсивность |
| 1 | 7,64 | 11,56 | 18 |
| 2 | 10,11 | 8,74 | 33 |
| 3 | 10,72 | 8,25 | 4 |
| 4 | 11,15 | 7,93 | 12 |
| 5 | 11,50 | 7,69 | 6 |
| 6 | 12,78 | 6,92 | 69 |
| 7 | 13,19 | 6,71 | 5 |
| 8 | 13,56 | 6,53 | 14 |
| 9 | 13,74 | 6,44 | 25 |
| 10 | 15,25 | 5,81 | 4 |
| 11 | 15,66 | 5,65 | 22 |
| 12 | 15,97 | 5,55 | 37 |
| 13 | 16,29 | 5,44 | 5 |
| 14 | 16,89 | 5,25 | 72 |
| 15 | 17,53 | 5,06 | 27 |
| 16 | 18,15 | 4,88 | 18 |
| 17 | 18,81 | 4,71 | 100 |
| 18 | 19,20 | 4,62 | 22 |
| 19 | 19,83 | 4,47 | 50 |
| 20 | 20,18 | 4,40 | 15 |
| 21 | 21,18 | 4,19 | 5 |
| 22 | 21,49 | 4,13 | 33 |
| 23 | 21,78 | 4,08 | 73 |
| 24 | 22,02 | 4,03 | 15 |
| 25 | 22,35 | 3,97 | 27 |
| 26 | 22,68 | 3,92 | 26 |
| 27 | 22,94 | 3,87 | 69 |
| 28 | 23,30 | 3,82 | 5 |
| 29 | 23,74 | 3,74 | 6 |
| 30 | 24,31 | 3,66 | 2 |
| 31 | 24,79 | 3,59 | 34 |
| 32 | 25,12 | 3,54 | 10 |
| 33 | 25,50 | 3,49 | 4 |
| 34 | 26,83 | 3,32 | 30 |
| 35 | 27,23 | 3,27 | 5 |
| 36 | 27,63 | 3,23 | 14 |
| 37 | 27,96 | 3,19 | 11 |
| 38 | 28,73 | 3,10 | 10 |
| 39 | 28,95 | 3,08 | 9 |
| 40 | 29,50 | 3,03 | 10 |
| 4 | 29,73 | 3,00 | 8 |
| 42 | 30,72 | 2,91 | 14 |
| 43 | 31,59 | 2,83 | 10 |
| 44 | 32,23 | 2,78 | 7 |
| 45 | 32,89 | 2,72 | 8 |
| 46 | 33,60 | 2,66 | 5 |
- 3 030142
Настоящее изобретение также относится к кристаллической соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II, которая имеет следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°) 4,24; 8,43; 14,80. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,24; 8,43; 8,73; 12,34; 14,80; 17,25; 20,81; 21,12; 25,91; 26,54. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,24; 8,43; 8,73; 10,70; 12,34; 12,87; 14,80; 15,29; 16,09; 16,80; 17,25; 17,54; 17,97; 18,36; 19,13; 20,81; 21,12; 22,20; 22,59; 23,02; 24,00; 24,41; 25,16; 25,91; 26,54; 27,15; 27,56; 28,64; 29,76; 31,13; 32,39; 33,96; 34,74. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 2. Сигналы, имеющие интенсивность равную или большую 1%, приведены в табл. 2.
Настоящее изобретение также относится к кристаллической соли дазатиниба и бромоводорода (1:2), имеющей следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 19,75; 24,39; 29,82. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 10,98; 11,51; 12,32; 16,07; 19,75; 21,67; 24,39; 24,78; 29,82; 32,20. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°):
- 4 030142
10,11; 10,63; 10,98; 11,51; 11,91; 12,32; 14,19; 14,63; 15,46; 16,07; 16,50; 17,81; 19,75; 20,39; 21,07; 21,67; 22,14; 22,49; 23,55; 23,86; 24,39; 24,78; 26,30; 26,73; 28,76; 29,22; 29,82; 30,31; 31,51; 32,20; 33,34; 33,99. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 3. Сигналы с интенсивностью более 2% приведены в табл. 3.
Таблица 3
Соль дазатиниба и бромоводорода (1:2)
(относительная интенсивность более 2%)
| Пик | 2Θ (°) | а (А) | Относительная интенсивность |
| 1 | 10,11 | 8,74 | 6 |
| 2 | 10,63 | 8,31 | 3 |
| 3 | 10,98 | 8,05 | 5 |
| 4 | 11,51 | 7,68 | 5 |
| 5 | 11,91 | 7,42 | 6 |
| 6 | 12,32 | 7,18 | 7 |
| 7 | 14,19 | 6,24 | 13 |
| 8 | 14,63 | 6,05 | 70 |
| 9 | 15,46 | 5,73 | 5 |
| 10 | 16,07 | 5,51 | 10 |
| 11 | 16,50 | 5,37 | 16 |
| 12 | 17,81 | 4,98 | 27 |
| 13 | 19,75 | 4,49 | 40 |
| 14 | 20,39 | 4,35 | 6 |
| 15 | 21,07 | 4,21 | 6 |
| 16 | 21,67 | 4,10 | 26 |
| 17 | 22,14 | 4,01 | 23 |
| 18 | 22,49 | 3,95 | 13 |
| 19 | 23,55 | 3,78 | 95 |
| 20 | 23,86 | 3,73 | 31 |
| 21 | 24,39 | 3,65 | 100 |
| 22 | 24,78 | 3,59 | 25 |
| 23 | 26,30 | 3,39 | 11 |
| 24 | 26,73 | 3,33 | 20 |
| 25 | 28,76 | 3,10 | 6 |
| 26 | 29,22 | 3,05 | 17 |
| 27 | 29,82 | 2,99 | 22 |
| 28 | 30,31 | 2,95 | 9 |
| 29 | 31,51 | 2,84 | 9 |
| 30 | 32,20 | 2,78 | 8 |
| 31 | 33,34 | 2,69 | 5 |
| 32 | 33,99 | 2,64 | 9 |
Настоящее изобретение также относится к кристаллической соли дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2), имеющей следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,26; 17,52; 22,66. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,26; 9,86; 10,16; 13,66; 17,52; 18,13; 20,33; 22,66; 28,45; 30,97. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,26; 8,46; 9,86; 10,16; 11,00; 11,78; 12,89; 13,66; 14,70; 15,13; 16,37; 16,90; 17,52; 18,13; 18,80; 19,33; 19,70; 20,33; 20,90; 21,27; 21,56; 22,07; 22,66; 23,22; 23,59; 24,15; 24,88; 25,22; 25,80; 26,28; 26,53; 27,39; 28,45; 29,57; 30,21; 30,97; 31,46; 32,57; 33,25; 33,96. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 4. Сигналы, имеющие интенсивность более 2%, приведены в табл. 4.
- 5 030142
Таблица 4
Соль дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2) (относительная интенсивность более 2%)
| Пик | 2Θ (°) | а (А) | Относительная интенсивность |
| 1 | 4,26 | 20,75 | 58 |
| 2 | 8,46 | 10,44 | 26 |
| 3 | 9,86 | 8,96 | 6 |
| 4 | 10,16 | 8,70 | 12 |
| 5 | 11,00 | 8,03 | 8 |
| 6 | 11,78 | 7,51 | 18 |
| 7 | 12,89 | 6,86 | 15 |
| 8 | 13,66 | 6,48 | 11 |
| 9 | 14,70 | 6,02 | 5 |
| 10 | 15,13 | 5,85 | 10 |
| 11 | 16,37 | 5,41 | 16 |
| 12 | 16,90 | 5,24 | 11 |
| 13 | 17,52 | 5,06 | 100 |
| 14 | 18,13 | 4,89 | 15 |
| 15 | 18,80 | 4,72 | 32 |
| 16 | 19,33 | 4,59 | 17 |
| 17 | 19,70 | 4,50 | 36 |
| 18 | 20,33 | 4,36 | 91 |
| 19 | 20,90 | 4,25 | 6 |
| 20 | 21,27 | 4,17 | 6 |
| 21 | 21,56 | 4,12 | 11 |
| 22 | 22,07 | 4,02 | 13 |
| 23 | 22,66 | 3,92 | 60 |
| 24 | 23,22 | 3,83 | 37 |
| 25 | 23,59 | 3,77 | 27 |
| 26 | 24,15 | 3,68 | 63 |
| 27 | 24,88 | 3,58 | 14 |
| 28 | 25,22 | 3,53 | 7 |
| 29 | 25,80 | 3,45 | 19 |
| 30 | 26,28 | 3,39 | 12 |
| 31 | 26,53 | 3,36 | 10 |
| 32 | 27,39 | 3,25 | 8 |
| 33 | 28,45 | 3,13 | 11 |
| 34 | 29,57 | 3,02 | 3 |
| 35 | 30,21 | 2,96 | 3 |
| 36 | 30,97 | 2,88 | 11 |
| 37 | 31,46 | 2,84 | 4 |
| 38 | 32,57 | 2,75 | 8 |
| 39 | 33,25 | 2,69 | 4 |
| 40 | 33,96 | 2,64 | 5 |
Настоящее изобретение также относится к кристаллической дигидратной соли дазатиниба и птолуолсульфоновой кислоты (1:1), которая имеет следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,41; 17,68; 19,41. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,41; 11,79; 13,05; 13,80; 17,68; 18,55; 19,41; 20,73; 22,51; 23,96. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,41; 8,25; 9,60; 10,44; 11,79; 12,11; 12,65; 13,05; 13,42; 13,80; 14,17; 15,11; 16,18; 16,50; 17,33; 17,68; 18,55; 18,84; 19,11; 19,41; 19,79; 20,22; 20,73; 21,43; 21,84; 22,20; 22,51; 23,20;
- 6 030142
23,96; 24,33; 24,78; 25,36; 25,92; 26,95; 27,19; 28,01; 29,67; 30,36; 30,71; 31,49; 31,85; 32,64; 33,33; 33,87; 34,67. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 5. Сигналы, имеющие интенсивность более 3%, приведены в табл. 5.
Таблица 5
Дигидратная соль и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1)
(относительная интенсивность больше 3%)
| Пик | 2Θ (°) | а (А) | Относительная интенсивность |
| 1 | 6,41 | 13,78 | 35 |
| 2 | 8,25 | 10,71 | 10 |
| 3 | 9,60 | 9,20 | 10 |
| 4 | 10,44 | 8,46 | 23 |
| 5 | 11,79 | 7,50 | 30 |
| 6 | 12,11 | 7,31 | 23 |
| 7 | 12,65 | 6,99 | 4 |
| 8 | 13,05 | 6,78 | 33 |
| 9 | 13,42 | 6,59 | 23 |
| 10 | 13,80 | 6,41 | 32 |
| 11 | 14,17 | 6,25 | 6 |
| 12 | 15,11 | 5,86 | 19 |
| 13 | 16,18 | 5,47 | 25 |
| 14 | 16,50 | 5,37 | 14 |
| 15 | 17,33 | 5,11 | 11 |
| 16 | 17,68 | 5,01 | 45 |
| 17 | 18,55 | 4,78 | 33 |
- 7 030142
| 18 | 18,84 | 4,71 | 14 |
| 19 | 19,11 | 4,64 | 21 |
| 20 | 19,41 | 4,57 | 100 |
| 21 | 19,79 | 4,48 | 23 |
| 22 | 20,22 | 4,39 | 8 |
| 23 | 20,73 | 4,28 | 29 |
| 24 | 21,43 | 4,14 | 26 |
| 25 | 21,84 | 4,07 | 27 |
| 26 | 22,20 | 4,00 | 17 |
| 27 | 22,51 | 3,95 | 42 |
| 28 | 23,20 | 3,83 | 23 |
| 29 | 23,96 | 3,71 | 47 |
| 30 | 24,33 | 3,66 | 16 |
| 31 | 24,78 | 3,59 | 22 |
| 32 | 25,36 | 3,51 | 29 |
| 33 | 25,92 | 3,43 | 9 |
| 34 | 26,95 | 3,31 | 15 |
| 35 | 27,19 | 3,28 | 8 |
| 36 | 28,01 | 3,18 | 8 |
| 37 | 29,67 | 3,01 | 4 |
| 38 | 30,36 | 2,94 | 11 |
| 39 | 30,71 | 2,91 | 6 |
| 40 | 31,49 | 2,84 | 6 |
| 41 | 31,85 | 2,81 | 4 |
| 42 | 32,64 | 2,74 | 6 |
| 43 | 33,33 | 2,69 | 6 |
| 44 | 33,87 | 2,64 | 4 |
| 45 | 34,67 | 2,59 | 4 |
Настоящее изобретение также относится к безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I, которая имеет следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 10,21; 12,77; 16,74. Более конкретно указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 10,21; 11,09; 12,77; 13,75; 16,74; 17,76; 18,68; 19,95; 21,32; 29,04. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 7,68; 10,21; 11,09; 11,70; 12,77; 13,75; 15,62; 15,92; 16,33; 16,74; 17,15; 17,47; 17,76; 18,31; 18,68; 19,10; 19,49; 19,95; 20,18; 21,32; 21,74; 22,22; 22,67; 23,05; 23,66; 24,88; 25,30; 26,01; 26,57; 26,78; 27,33; 27,72; 28,73; 29,04; 29,31; 29,69; 29,99; 30,88; 31,70; 33,13; 34,03; 34,60. Характерная рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 6. Сигналы, имеющие интенсивность более 2%, приведены в табл. 6.
- 8 030142
Таблица 6
Безводная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I (относительная интенсивность больше 2%)
| Пик | 2Θ (°) | а (А) | Относительная интенсивность |
| 1 | 7,68 | 11,51 | 22 |
| 2 | 10,21 | 8,65 | 46 |
| 3 | 11,09 | 7,97 | 21 |
| 4 | 11,70 | 7,56 | 13 |
| 5 | 12,77 | 6,93 | 76 |
| 6 | 13,75 | 6,44 | 47 |
| 7 | 15,62 | 5,67 | 20 |
| 8 | 15,92 | 5,56 | 45 |
| 9 | 16,33 | 5,43 | 13 |
| 10 | 16,74 | 5,29 | 46 |
| 11 | 17,15 | 5,17 | 19 |
| 12 | 17,47 | 5,07 | 52 |
| 13 | 17,76 | 4,99 | 26 |
| 14 | 18,31 | 4,84 | 11 |
| 15 | 18,68 | 4,75 | 86 |
| 16 | 19,10 | 4,64 | 22 |
| 17 | 19,49 | 4,55 | 13 |
| 18 | 19,95 | 4,45 | 74 |
| 19 | 20,18 | 4,40 | 24 |
| 20 | 21,32 | 4,16 | 37 |
| 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 | 21,74 22,22 22,67 23,05 23,66 24,88 25.30 26,01 26,57 26,78 27,33 27.72 28.73 29,04 29.31 29,69 | 4,08 4,00 3,92 3,86 3,76 3,58 3,52 3,42 3,35 3,33 3,26 3,22 3,11 3,07 3,04 3,01 | 51 34 31 100 11 49 16 6 13 17 9 23 10 20 13 7 |
| 37 | 29,99 | 2,98 | 5 |
| 38 | 30,88 | 2,89 | 6 |
| 39 | 31,70 | 2,82 | 5 |
| 40 | 33,13 | 2,70 | 3 |
| 41 | 34,03 | 2,63 | 4 |
| 42 | 34,60 | 2,59 | 4 |
Настоящее изобретение также относится к безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II, которая имеет следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 12,17; 14,57; 24,42. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,37; 9,54; 11,90; 12,17; 14,22; 14,57; 18,39; 19,78; 24,42; 25,46. Наиболее конкретно, указанный продукт
- 9 030142
может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,37; 9,54; 11,90; 12,17; 12,47; 13,66; 14,22; 14,57; 16,42; 17,25; 17,54; 17,90; 18,39; 18,74; 19,01; 19,54; 19,78; 20,08; 20,54; 21,08; 21,74; 22,28; 22,89; 23,58; 24,42; 24,67; 25,04; 25,46; 26,06; 26,79; 27,40; 28,62; 29,46; 30,19; 31,01; 31,39; 32,82; 33,14; 33,65; 34,28. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 7. Сигналы, имеющие интенсивность больше 3%, приведены в табл. 7.
Таблица 7
Безводная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II (относительная интенсивность более 3%)
| Пик | 2Θ (°) | а (А) | Относительная интенсивность |
| 1 | 6,37 | 13,86 | 25 |
| 2 | 9,54 | 9,26 | 29 |
| 3 | 11,90 | 7,43 | 32 |
| 4 | 12,17 | 7,27 | 100 |
| 5 | 12,47 | 7,09 | 10 |
| 6 | 13,66 | 6,48 | 4 |
| 7 | 14,22 | 6,22 | 19 |
| 8 | 14,57 | 6,07 | 43 |
| 9 | 16,42 | 5,39 | 5 |
| 10 | 17,25 | 5,14 | 23 |
| 11 | 17,54 | 5,05 | 49 |
| 12 | 17,90 | 4,95 | 12 |
| 13 | 18,39 | 4,82 | 84 |
| 14 | 18,74 | 4,73 | 51 |
| 15 | 19,01 | 4,67 | 19 |
| 16 | 19,54 | 4,54 | 48 |
| 17 | 19,78 | 4,48 | 75 |
| 18 | 20,08 | 4,42 | 6 |
| 19 | 20,54 | 4,32 | 21 |
| 20 | 21,08 | 4,21 | 24 |
| 21 | 21,74 | 4,08 | 32 |
| 22 | 22,28 | 3,99 | 48 |
| 23 | 22,89 | 3,88 | 32 |
| 24 | 23,58 | 3,77 | 40 |
| 25 | 24,42 | 3,64 | 65 |
| 26 | 24,67 | 3,61 | 36 |
| 27 | 25,04 | 3,55 | 14 |
| 28 | 25,46 | 3,50 | 39 |
| 29 | 26,06 | 3,42 | 42 |
| 30 | 26,79 | 3,33 | 5 |
| 31 | 27,40 | 3,25 | 13 |
| 32 | 28,62 | 3,12 | 7 |
| 33 | 29,46 | 3,03 | 5 |
| 34 | 30,19 | 2,96 | 5 |
| 35 | 31,01 | 2,88 | 5 |
| 36 | 31,39 | 2,85 | 11 |
| 37 | 32,82 | 2,73 | 10 |
| 38 | 33,14 | 2,70 | 8 |
| 39 | 33,65 | 2,66 | 4 |
| 40 | 34,28 | 2,61 | 10 |
- 10 030142
Настоящее изобретение также относится к метанолсольвату соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), который имеет следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 18,36; 19,50; 22,52. Более конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,35; 9,25; 13,83; 18,36; 19,50; 21,48; 22,52; 24,02; 24,94; 27,16. Наиболее конкретно, указанный продукт может быть охарактеризован следующими характерными пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,35; 9,25; 9,51; 11,66; 11,84; 12,15; 12,66; 13,46; 13,83; 14,16; 14,35; 15,09; 15,85; 16,15; 16,61; 17,23; 17,72; 18,36; 19,11; 19,50; 19,80; 20,20; 20,86; 21,20; 21,48; 21,89; 22,52; 23,59; 24,02; 24,39; 24,94; 25,42; 25,91; 26,59; 27,16; 28,80; 29,51; 30,50; 30,88; 32,31; 33,14; 34,77. Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма продукта показана на фиг. 8. Сигналы, имеющие интенсивность более 6%, приведены в табл. 8.
Таблица 8
Метанолсольват соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) (относительная интенсивность более 6%)
| Пик | 2Θ (°) | О (А) | Относительная Интенсивность |
| 1 | 6,35 | 13,91 | 60 |
| 2 | 9,25 | 9,55 | 39 |
| 3 | 9,51 | 9,29 | 22 |
| 4 | 11,66 | 7,59 | 30 |
| 5 | 11,84 | 7,47 | 37 |
| 6 | 12,15 | 7,28 | 25 |
| 7 | 12,66 | 6,99 | 11 |
| 8 | 13,46 | 6,57 | 38 |
| 9 | 13,83 | 6,40 | 57 |
| 10 | 14,16 | 6,25 | 18 |
| 11 | 14,35 | 6,17 | 37 |
| 12 | 15,09 | 5,86 | 22 |
| 13 | 15,85 | 5,59 | 8 |
| 14 | 16,15 | 5,48 | 34 |
| 15 | 16,61 | 5,33 | 10 |
| 16 | 17,23 | 5,14 | 17 |
| 17 | 17,72 | 5,00 | 10 |
| 18 | 18,36 | 4,83 | 100 |
| 19 | 19,11 | 4,64 | 38 |
| 20 | 19,50 | 4,55 | 99 |
| 21 | 19,80 | 4,48 | 54 |
| 22 | 20,20 | 4,39 | 16 |
| 23 | 20,86 | 4,25 | 25 |
| 24 | 21,20 | 4,19 | 42 |
| 25 | 21,48 | 4,13 | 49 |
| 26 | 21,89 | 4,06 | 31 |
| 27 | 22,52 | 3,95 | 78 |
| 28 | 23,59 | 3,77 | 22 |
| 29 | 24,02 | 3,70 | 61 |
| 30 | 24,39 | 3,65 | 27 |
| 31 | 24,94 | 3,57 | 72 |
| 32 | 25,42 | 3,50 | 24 |
| 33 | 25,91 | 3,44 | 16 |
| 34 | 26,59 | 3,35 | 21 |
| 35 | 27,16 | 3,28 | 25 |
| 36 | 28,80 | 3,10 | 12 |
| 37 | 29,51 | 3,02 | 17 |
| 38 | 30,50 | 2,93 | 20 |
| 39 | 30,88 | 2,89 | 10 |
| 40 | 32,31 | 2,77 | 8 |
| 41 | 33,14 | 2,70 | 13 |
| 42 | 34,77 | 2,58 | 7 |
- 11 030142
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения солей дазатиниба, который включает реакцию безводной кристаллической формы дазатиниба (1) или его гидрата или сольвата в подходящем органическом растворителе, с желаемой органической или неорганической кислотой, и отделение образованной соли дазатиниба.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены путем реакции свободного основания дазатиниба (1) в органическом растворителе с желаемой кислотой при подходящей температуре, отделения кристаллизованной соли, при необходимости, промывания органическим растворителем и высушивания при подходящей температуре.
Соль по настоящему изобретению может быть получена путем получения основания дазатиниба в виде сольвата в твердом состоянии, растворения этого твердого сольвата дазатиниба в органическом растворителе и реакции с желаемой кислотой, отделения кристаллизованной соли, при необходимости, промывания органическим растворителем и высушивания при подходящей температуре.
Соли по настоящему изобретению могут быть также получены путем высушивания соответствующей соли в подходящих условиях, при этом происходит морфологическое преобразование твердой фазы в другую кристаллическую форму.
Водная форма солей по настоящему изобретению также может быть получена путем высушивания соответствующей соли в подходящих условиях и хранения на воздухе с тем, чтобы обеспечить поглощение воды до стехиометрического количества.
Водные формы солей по изобретению также могут быть получены путем осуществления образования соли в смеси воды и водорастворимого растворителя и выделения водной формы осажденной кристаллической соли.
Соль может быть выделена известными способами фармацевтической промышленности, пригодными для разделения твердой фазы и жидкости, такими как фильтрация, которую необязательно проводят при атмосферном давлении или в вакууме, или под давлением, или с помощью центрифуги.
Для образования соли по изобретению могут быть использованы органические или неорганические кислоты, такие как бромоводород, цикламовая кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.
Процесс может быть осуществлен в органическом растворителе, например С1-6 алифатических спиртах, С1.5 линейных или кольцевых простых эфирах, С1-6 сложных эфирах, линейных или разветвленных симметричных или несимметричных кетонах, диполярном апротонном растворителе, или их смесях, или их водных смесях.
Предпочтительно использовать в качестве органического растворителя С1.4 простой эфир, сложный эфир, спирт, линейный кетон или диполярный апротонный растворитель, в частности тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, 2-пропанол, метилэтилкетон, или их смеси, или их водные смеси.
Дазатиниб (1) имеет более чем один основный центр, следовательно, соли по настоящему изобретению могут быть получены с различной стехиометрией. На протяжении всего описания термин "моно"соль относится к отношению 1:1 дазатиниба и соответствующей соли; термин "ди"-соль относится к отношению 1:2 дазатиниба и соответствующей соли.
Солеобразующую кислоту предпочтительно используют в количестве 0,3-3,0 мол.экв., предпочтительно в количестве 0,5-2,5 мол.экв., соответствующих количеству дазатиниба. Предпочтительно можно использовать раствор органической кислоты и проводить реакцию при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя или при температуре кипения растворителя.
Особенно предпочтительно можно проводить реакцию спиртового раствора или суспензии дазатиниба с раствором, содержащим 0,3-3,0 мол.экв. кислоты при температуре, близкой к температуре кипения растворителя. Осажденный продукт отделяют предпочтительно путем фильтрации.
Можно использовать кислоту в твердой кристаллической форме и проводить реакцию при температуре от 0°С до температуры кипения смеси или при температуре кипения растворителя.
Особенно предпочтительно можно проводить реакцию спиртового раствора или суспензии дазатиниба с кислотой в количестве 0,3-3,0 мол.экв. в твердой кристаллической форме при температуре, близкой к температуре кипения растворителя. Осажденный продукт отделяют предпочтительно путем фильтрации.
Новые соли дазатиниба по настоящему изобретению могут быть получены растворением или суспендированием основания дазатиниба в подходящем растворителе, предпочтительно С1-6 спирте с линейной или разветвленной цепью, в частности этаноле, метаноле или 2-пропаноле, при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя и добавлением 0,3-3,0, предпочтительно 0,5-2,5 мол.экв. кислоты в твердой форме или в виде раствора. Если соль выпадает в осадок при температуре добавления или при охлаждении, ее фильтруют, промывают и сушат. Если осаждение не происходит спонтанно, добавляют затравочные кристаллы и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Особенно предпочтительно можно проводить удаление растворителя в вакууме и кристаллизацию остатка путем добавления подходящего растворителя или смеси растворителей, и, наконец, фильтрования, промывки и высушивания.
- 12 030142
Новые соли дазатиниба по настоящему изобретению могут быть получены растворением или суспендированием основания дазатиниба в подходящем растворителе, предпочтительно С1-6 спирте с линейной или разветвленной цепью, линейном симметричном или несимметричном кетоне, особенно предпочтительно этаноле, метаноле, 2-пропаноле или ацетоне, или их водных смесях при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре и добавлением 0,33,0, предпочтительно 0,5-2,5 мол.экв. кислоты в твердой форме или в виде раствора. Если соль выпадает в осадок, ее отфильтровывают, промывают и высушивают.
Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба с растворителем спиртового типа с линейной цепью, предпочтительно метанолом, и добавления цикламовой кислоты в твердой форме при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 80°С, более предпочтительно при 70°С. Затем после охлаждения растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют предпочтительно путем добавления этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, необязательно, промывают и высушивают.
Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба или цикламовой кислоты с водным растворителем алифатического кетонового типа с линейной цепью, предпочтительно в водном ацетоне в течение четырех дней, предпочтительно при комнатной температуре. При необходимости, реакционную смесь охлаждают до 525°С, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, необязательно, промывают и высушивают.
Соль дазатиниба и бромоводорода (1:2) предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба с растворителем спиртового типа, предпочтительно этанолом, и добавления 47%-ного водного раствора бромоводорода при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 80°С, более предпочтительно при 70°С. Затем после охлаждения реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, необязательно, промывают и высушивают.
Соль дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2) предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба с растворителем алифатического кетонового типа с линейной цепью, предпочтительно этилметилкетоном, и добавления метансульфоновой кислоты при температуре от 0°С до точки кипения растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 80°С, более предпочтительно при температуре 60°С, и перемешивания реакционной смеси предпочтительно при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, необязательно, промывают и высушивают.
Дигидратную соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба в водном растворителе спиртового типа с линейной цепью, предпочтительно в водном метаноле, и добавления п-толуолсульфоновой кислоты в твердой форме при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре, и перемешивания реакционной смеси предпочтительно при комнатной температуре в течение 24 ч. При необходимости, реакционную смесь охлаждают до 5-25°С, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и высушивают.
Безводную соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба в растворителе спиртового типа с разветвленной цепью, предпочтительно в 2-пропаноле, и добавления моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в твердой форме при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 80°С, более предпочтительно при 70°С, и перемешивания реакционной смеси предпочтительно при комнатной температуре в течение 72 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, необязательно, промывают и сушат.
Безводную соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II предпочтительно получают путем сушки дигидратной соли п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) в вакууме при температуре от 40 до 60°С, предпочтительно при 50°С, при давлении 5-10 мбар, предпочтительно при давлении 8 мбар в течение 16 ч.
Метанолсольватную соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) предпочтительно получают путем перемешивания свободного основания дазатиниба в водном растворителе спиртового типа с линейной цепью, предпочтительно в метаноле, и добавления моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в твердом виде при температуре в от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 80°С, более предпочтительно при 70°С и перемешивания реакционной смеси предпочтительно при комнатной температуре в течение 20 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают.
В ходе испытания на термический стресс и принудительного испытания на стабильность, разложения (распады) в фармацевтической композиции, происходящие при хранении, происходили, по существу, ускоренным образом. Результаты этих испытаний прогнозируют, что в условиях принудительного хранения новые соли дазатиниба по настоящему изобретению более стабильны, чем соли, известные из предшествующего уровня техники. Преимущественные свойства новых солей дазатиниба по настоящему
- 13 030142
изобретению, являются существенными с точки зрения состава фармацевтических композиций, хранения и сведения к минимуму вредных воздействий, оказываемых на человеческий организм.
Как раскрыто в абзаце [0096] документа ХО 2007/035874, дазатиниб моно-НС1 содержит полость или канал, который может быть частично или полностью занят растворителем или смесью растворителей. Полученные изобретателями настоящего изобретения результаты также подтвердили, что свойство указанной соли дазатиниба моно-НС1 адсорбировать воду изменчиво, особенно после сушки. Соль дазатиниба ди-НС1, описанная в том же документе, также имеет тенденцию адсорбировать воду в соответствии с проведенным анализом (динамической сорбции паров), таким образом, она не рассматривается как устойчивая форма. Дополнительные соли, раскрытые в предшествующем уровне техники, также содержат растворитель, адсорбированный на поверхности, или в форме сольвата. Эти формы непригодны для фармацевтического применения. Согласно проведенным экспериментам наиболее стабильной и подходящей формой, раскрытой в предшествующем уровне техники, является моногидрат основания дазатиниба. Поэтому, мы провели наши сравнительные эксперименты между моногидратом основания дазатиниба и новыми солями по настоящему изобретению.
Стабильность новых солей дазатиниба по настоящему изобретению была подвергнута детальной проверке. Было неожиданно обнаружено, что некоторые из солей дазатиниба по настоящему изобретению, демонстрируют более высокую стабильность в тестах на хранение, проведенных в различных условиях, чем формы дазатиниба, известные из предшествующего уровня техники. Было обнаружено, что новые соли по настоящему изобретению, соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I, соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II и безводная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I оказались особенно стабильными.
Результаты в отношении количества примесей и его изменения приведены в таблицах ниже (выражено в процентах).
| Моногидрат дазатиниба | ||||||
| исходный образец | 3 недели | 6 недель | ||||
| Примесь | ЯТ | 25°С/ 90% РН | 40°С / 70% РН | 25°С/ 90% РН | 40°С / 70% РН | |
| Дазатиниб 2 | 5,2 | 0,11 | 0,11 | 0,10 | 0,10 | 0,11 |
| Этилендиамин | ||||||
| промежутное | 9,3 | 0,03 | 0,06 | 0,08 | 0,03 | 0,03 |
| вещество | ||||||
| Дазатиниб дезгидроксиэтил | 11,0 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 |
| Дазатиниб Л/-ОКСИД | 12,2 | 0,02 | 0,03 | 0,03 | менееме нее РЬ | 0,02 |
| Дазатиниб 3 | 18,9 | 0,04 | 0,04 | 0,03 | 0,04 | 0,04 |
| 19,6 | менее РЬ | менее РЬ | менее РЬ | 0,02 | 0,02 | |
| 20,3 | 0,08 | 0,07 | 0,07 | 0,08 | 0,07 | |
| Итого (%) | 0,38 | 0,43 | 0,43 | 0,39 | 0,41 |
Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) Формы I
| исходный образец | 3 недели | 6 недель | ||||
| Примесь | ЯТ | 25°С / 90% РН | 40°С/ 70% РН | 25°С / 90% РН | 40°С / 70% РН | |
| Этилендиам ин промежутно е вещество | 9,0 | менее РЬ | 0,02 | менее РЬ | менее РЬ | менее РЬ |
| Дазатиниб дезгид рокси этил | 11,0 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| Дазатиниб Л/-ОКСИД | 12,4 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| 15,5 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | менее РЬ | менее РЬ | |
| Итого (%) | 0,09 | 0,11 | 0,09 | 0,06 | 0,06 |
- 14 030142
| Безводная соль дазатиниба и /7-толуолсульфоновой кислоты (1:1) Формы I | ||||||
| исходный образец | 3 недели | 6 недель | ||||
| Примесь | КТ | 25°С / 90% ПН | 40°С / 70% ПН | 25°С / 90% ПН | 40°С / 70% ПН | |
| Этилендиамин промежутное вещество | 9,2 | менее РЬ | менее ПЬ | 0,03 | менее ПЬ | менее ПЬ |
| 15,5 | 0,03 | 0,03 | менее ПЬ | менее ПЬ | менее ПЬ | |
| Итого (%) | 0,03 | 0,03 | 0,03 | менее ПЬ | менее ПЬ | |
| Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) Формы II | ||||||
| исходный образец | 3 недели | 6 недель | ||||
| Примесь | КТ | 25°С / 90% КН | 40°С / 70% ПН | 25°С / 90% ПН | 40°С / 70% ПН | |
| Этилендиам ин промежутно е вещество | 9,0 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,02 |
| Дазатиниб дезгид рокси этил | 11,0 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
| Дазатиниб Л/-ОКСИД | 12,4 | менее РЬ | 0,04 | менее ПЬ | менее ПЬ | 0,03 |
| Итого (%) | 0,07 | 0,11 | 0,07 | 0,07 | 0,09 |
КН - относительная влажность.
Условия измерения являются такими же, как при определении профиля чистоты ниже.
Соли по настоящему изобретению особенно пригодны при получении фармацевтических композиций.
При пероральном введении активный ингредиент должен быть биологически доступен в подходящем узком интервале, и эта биодоступность зависит от нескольких условий, таких как растворимость, стабильность и абсорбция фармацевтического продукта в желудочно-кишечном тракте.
Растворимость в воде моногидрата дазатиниба зависит от рН водной среды. Нормальный рН содержимого желудка составляет от 1,2 до 1,8 [Кеттд!оп: ТЬе 8с1епсе апб РгасЬсе о£ РЬагтасу, Уо1ите 20 (2000, ебЬог: А.К. Оеппаго); СЬар1ег 32; С.1. Репдагб: СЬтса1 Лпа1у81§]. Для того чтобы уменьшить побочные эффекты, пациентам с раковым заболеванием вводят другие фармацевтические препараты, такие как антациды и ингибиторы протонной помпы. Это может увеличить рН желудка.
С учетом указанных выше фактов измерения растворимости проводились при трех различных значениях рН (1, 4,5 и 6,8).
Соли по настоящему изобретению подходят для приготовления фармацевтического препарата, в котором изменение в биодоступности уменьшается по сравнению с основанием дазатиниба. Таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая новые соли по настоящему изобретению, обеспечивает лучшую биодоступность, чем 8ргусе1®, содержащий моногидрат дазатиниба.
- 15 030142
Определение растворимости солей дазатиниба (условия измерения)
Приготовление смеси образца.
100 мг соли дазатиниба взвешивают в 20 мл конической колбе, после чего добавляют 10 мл среды и ее встряхивают в течение 6 ч при температуре 37°С при 100 об/мин. После осаждения в течение 18 ч при температуре 37°С осевший раствор фильтруют через сито с порами 0,45 мкм и раствор разбавляют средой до 20 мл.
рН 1
| Название: | Проверка растворимости дазатиниба | |||
| Тип ВЭЖХ | АШапсе е2695 | |||
| Тип колонки: | ΙηβιΙδίΙ ОЭЭ-4, 5мкм 4,0 х 150 мм | |||
| 2НР41316 | ||||
| Среда | 0,1 М НС1 | |||
| Порт А | 0,1 М буфер ацетата аммония (рН 5,4) | |||
| Порт В | МеОН | |||
| Г радиент | Время (мин) | Скорость потока (мл/мин) | "А" | "В" |
| 0 | 1 | 55 | 45 | |
| 2 | 1 | 55 | 45 | |
| 20 | 1 | 30 | 70 | |
| 25 | 1 | 30 | 70 | |
| 26 | 1 | 55 | 45 | |
| 30 | 1 | 55 | 45 | |
| Скорость потока: | 1 мл/мин | |||
| Давление: | ~ 150-170 бар | |||
| Температура (ВЭЖХ) | Колонка: 25 °С Образец: 25 °С | |||
| Длина волны: | 300 нм | |||
| Объем инъекции: | 20 мкл | |||
| Тип прибора для растворения | ОР1_ 1092 | |||
| Температура (прибора) | 37 °С | |||
| Время встряхивания | 6 часов | |||
| Время осаждения | 18 часов |
- 16 030142
рН 4,5
| Название: | Проверка растворимости дазатиниба | |||
| Тип ВЭЖХ | АШапсе е2695 | |||
| Тип колонки: | 1пег1зН Οϋδ-4 5мкм 4,0 х 150 мм | |||
| 2НР41316 | ||||
| Среда | рН 4,5 фосфатный буфер | |||
| ПортА | 0,1 М буфер ацатата аммония (рН 5,4) | |||
| Порт В | МеОН | |||
| Г радиент Скорость потока: Давление: Температура (ВЭЖХ) Длина волны: Объем инъекции: | Время (мин) 0 2 20 25 26 30 1 мл/мин ~ 150-170 бар Колонка: 25 °С 300 нм 20 мкл | Скорость потока (мл/мин) 1 1 1 1 1 1 | "А" 55 55 30 30 55 55 Образец: 25 °С | "В" 45 45 70 70 45 45 |
| Тип прибора для растворения | СП 1092 | |||
| Температура (прибора) | 37 °С | |||
| Время встряхивания | 6 часов | |||
| Время осаждения | 18 часов |
рН 6,8
| Название: | Проверка растворимости дазатиниба | |||
| Тип ВЭЖХ | АШапсе е2695 | |||
| Тип колонки: | ΙηβΓΐδίΙ Οϋδ-4 5мкм 4,0 х 150 мм | |||
| 2НР41316 | ||||
| Среда | рН 6,8 фосфатный буфер | |||
| ПортА | 0,1 М буфер ацетата аммония (рН 5,4) | |||
| Порт В Г радиент | МеОН Время (мин) | Скорость | "В" | |
| потока | "А" | |||
| (мл/мин) | ||||
| 0 | 1 | 55 | 45 | |
| 2 | 1 | 55 | 45 | |
| 20 | 1 | 30 | 70 | |
| 25 | 1 | 30 | 70 | |
| 26 | 1 | 55 | 45 | |
| 30 | 1 | 55 | 45 | |
| Скорость потока: | 1 мл/мин | |||
| Давление: | ~ 150-170 бар | |||
| температура (ВЭЖХ) | Колонка: 25 °С | Образец: 25 °С | ||
| Длина волны: | 300 нм | |||
| Объем инъекции: | 20 мкл | |||
| Тип прибора для растворения | СП 1092 | |||
| температура (прибора) | 37 °С | |||
| Время встряхивания | 6 часов | |||
| Время осаждения | 18 часов |
- 17 030142
Результаты измерения
| Моногидрат дазатиниба | Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) Формы I | Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) Формы II | Соль дазатиниба и бромоводорода (1:2) | ||
| растворимость (мг/мл) | |||||
| 0,1 М НС1 | 5,757 | 8,533 | 8,862 | 7,994 | |
| рН 4,5 фосфатный буфер | 0,555 | 6,194 | 4,544 | 1,056 | |
| рН=6,8 фосфатный буфер | 0,156 | 0,005 | 0,009 | 0,017 | |
| Дазатиниба мезилат (1:2) | Дигидрат дазатиниба тозилата (1:1) | Ангидрид дазатиниба тозилата (1:1) Формы I | Ангидрид дазатиниба тозилата (1:1) Формы II | ||
| растворимость (мг/мл) | |||||
| 0,1 Μ НС1 | 7,333 | 4,898 | 5,365 | 5,702 | |
| рН 4,5 фосфатный буфер | 0,805 | 1,641 | 4,510 | 2,805 | |
| рН 6,8 фосфатный буфер | 0,017 | 0,010 | 0,009 | 0,011 |
Можно видеть, что новые соли дазатиниба по настоящему изобретению при наиболее актуальных значениях рН 1 и рН 4,5 показывают значительно лучшую растворимость, чем моногидрат дазатиниба, известный из предыдущего уровня техники.
Определение примесей солей дазатиниба с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (условия измерения)
| Тип ВЭЖХ: | АШапсе е2695 | |||
| Тип колонки | ΙηβιΙδίΙ Οϋδ-4, 5кмк 4,0 х 150 мм | |||
| 2НР41316 | ||||
| Элюэнт | МеОН:ацетата аммония буфер (рН 4,5) = 75:25 | |||
| Порт А | 0,1 М ацетата аммония буфер (рН 5,4) | |||
| Порт В | МеОН | |||
| Г радиент | Время (мин) | Скорость потока (мл/мин) | "А" | "В" |
| 0 | 1 | 55 | 45 | |
| 2 | 1 | 55 | 45 | |
| 20 | 1 | 30 | 70 | |
| 25 | 1 | 30 | 70 | |
| 26 | 1 | 55 | 45 | |
| 30 | 1 | 55 | 45 | |
| Скорость потока: | 1 мл/мин | |||
| Давление: | ~ 150-170 бар | |||
| Температура: | Колонка: 25 °С Образец: 25 °С | |||
| Длина волны: | 248 нм, 300 нм | |||
| Объем инъекции: | 20 мкл |
- 18 030142
Данные о примесях солей, полученные с помощью ВЭЖХ:
| Моногидрат дазатиниба | Соль дазатиниба и цикламовой кислоты(1:1) Формы I | Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) Формы II | Соль дазатиниба и бромоводорода (1:2) | ||
| обнаруженные примеси (%) | |||||
| Примеси дазатиниба 2 | 0,08 | - | - | - | |
| Этилендиамин промежуточное вещество | 0,04 | 0,06 | 0,03 | 0,04 | |
| Дегидроксиэтилдазатиниб | 0,12 | 0,04 | 0,03 | 0,18 | |
| Дазатиниб-Л/-оксид | 0,20 | 0,03 | - | - | |
| Примеси дазатиниба 3 | 0,04 | - | - | - | |
| Неизвестное (суммарное количество) | 0,09 | 0,06 | - | 0,05 | |
| Итого | 0,57 | 0,19 | 0,06 | 0,27 | |
| Дазатиниба мезилат (1:2) | Дигидрат тозилата дазатиниба (1:1) | Ангидрид тозилата дазатиниба (1:1) Формы I | Ангидрид тозилата дазатиниба (1:1) Формы II | ||
| Обнаруженные примеси (%) | |||||
| Примеси дазатиниба 2 | - | - | - | - | |
| Этилендиамин промежуточное вещество | 0,09 | - | 0,04 | - | |
| Дегидроксиэтилдазатиниб | 0,05 | 0,04 | 0,04 | 0,03 | |
| дазатиниб Л/-оксид | 0,03 | 0,02 | - | ||
| Примеси дазатиниба 3 | - | - | - | ||
| неизвестное (суммарное количество) | 0,06 | - | 0,02 | ||
| Итого | 0,23 | 0,06 | 0,10 | 0,03 |
Новые соли дазатиниба по настоящему изобретению могут быть получены с более высокой чистотой, чем моногидрат дазатиниба, известный из предыдущего уровня техники. Соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II, дигидратная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), безводная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I и формы II могут быть получены в особо чистом виде.
Таким образом, в заключение было неожиданно обнаружено, что новые соли, особенно соль дазатиниба и цикламат по настоящему изобретению, обеспечивают лучший профиль растворимости в наиболее релевантном кислом диапазоне и в то же время показывают более высокую стабильность при хранении и могут быть получены с более высокой чистотой, чем известные формы дазатиниба.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соли дазатиниба по настоящему изобретению, и, при желании, один или более фармацевтически активный носитель. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения указанных выше фармацевтических композиций, который включает смешивание соли дазатиниба или ее смеси с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими разбавителями и/или вспомогательными агентами и доведение смеси до галеновой композиции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить предпочтительно перорально. Такими пероральными композициями могут быть, например, таблетки, капсулы, драже, растворы, эликсиры, суспензии или эмульсии.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать обычные фармацевтические носители и/или вспомогательные агенты. В качестве носителя могут быть использованы, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, ПЭГ, какао-масло и т.д. В случае капсул носитель часто служит в качестве материала стенки капсулы, так что не требуется дополнительного носителя. Пакетик с единичной дозой активного ингредиента в виде порошка и пастилка для рассасывания являются дополнительными пероральными фармацевтическими композициями. Особенно предпочтительными формами перорального введения являются порошки, пилюли, пакетик с единичной дозой активного ингредиента в виде порошка и пастилки для рассасывания.
Таблетки получают смешиванием активного ингредиента с подходящими носителями в соответствующем соотношении, и из этой смеси прессуют таблетки желаемой формы и размера.
Порошки получают путем смешивания тонко измельченного порошка активного ингредиента с но- 19 030142
сителями. Жидкие композиции могут представлять собой растворы, суспензии и эмульсии, которые также могут быть композициями с пролонгированным высвобождением. Доказано, что водные растворы и водные растворы пропиленгликоля имеют преимущества. Композиции, пригодные для парентерального введения, могут быть приготовлены предпочтительно в форме водных растворов полиэтиленгликоля.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предпочтительно получены в виде дозированных единиц, которые содержат желаемое количество активного ингредиента. Дозированные единицы могут быть поставлены на рынок в виде упаковок, содержащих разделенные количества композиций, например упакованные таблетки, капсулы, флаконы или ампулы, которые содержат порошок. Термин "дозированная единица" относится к капсулам, пакетику с единичной дозой активного ингредиента в виде порошка, пастилке, а также к упаковке, содержащей соответствующее количество дозированных единиц.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены обычными методами фармацевтической промышленности. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать дополнительные фармацевтически активные ингредиенты, которые совместимы с новыми солями дазатиниба или их смесями.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются соли дазатиниба по настоящему изобретению для применения в медицине. Еще одним объектом настоящего изобретения являются соли дазатиниба по настоящему изобретению для получения фармацевтических композиций для лечения рака. Кроме того, настоящее изобретение относится к солям дазатиниба по настоящему изобретению для применения в лечении рака. Изобретение также относится к способу лечения рака у пациента, включающему введение указанному пациенту дозы соли дазатиниба по настоящему изобретению. Рак предпочтительно представляет собой хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), более предпочтительно острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с филадельфийской хромосомой (Ρ1ι+) и ХМЛ в фазе лимфоидного бластного криза с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что соединения по настоящему изобретению являются веществами однородной морфологии и имеют преимущественную кристаллическую форму. По этой причине соли по настоящему изобретению обладают предпочтительными и воспроизводимыми свойствами, такими как скорость растворения, биодоступность, химическая стабильность, и технологическими свойствами, например фильтрации, сушки, и свойствами таблетирования.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению могут быть получены способами, легко применимыми для производства в промышленном масштабе.
Настоящее изобретение поясняется без ограничения его объема следующими примерами.
Примеры
Основание дазатиниба, используемое в следующих примерах, может быть получено, например, в соответствии с документом №0 2005/077945.
Условия измерения ЯМР (ядерный магнитный резонанс).
Спектры ЯМР новых солей по настоящему изобретению регистрировали с использованием следующей аппаратуры: νΑΚΙΑΝ ΙΝΟνΑ 500/500 МГц (), ВКИКЕК АУАЫСЕ III 400/400 МГц (). ЯМР измерения новых солей проводили в фазе раствора, в качестве растворителя использовали дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-ф).
Измерения порошковой рентгеновской дифракции.
Данные порошковой рентгеновской дифракции - соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I, соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II, соли дазатиниба и бромоводорода (1:2), соли дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2), дигидратной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I, безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II, метанолсольвата соли дазатиниба и птолуолсульфоновой кислоты (1:1) получали в следующих условиях измерения:
Аппарат: рентгеновский порошковый дифрактометр Вгикег Ό8 Абуаисе.
Излучение: СиКо (λ равно 1,54060 А), СиКо2 (λ равно 1,54439 А).
Ускоряющее напряжение: 40 кВ.
Анодный ток: 40 мА.
Конструкция: зеркало Гебеля (параллельное излучение), 9-позиционный магазин образцов, режим пропускания.
Детектор: Вгикег ЬУЫХЕУЕ.
Щель Соллера: 2,5°.
Щели: сторона источника: 0,6 мм щель расходимости; сторона детектора: 8 мм щель.
Диапазон измерения: непрерывное θ/2θ сканирование, 4-35° 2θ.
Время одного шага: 1,2 с.
Интервал шага: 0,02° 2θ.
Подготовка образца: не порошкообразный образец между полиэтилентерифталатными пленками при комнатной температуре.
- 20 030142
Скорость вращения держателя образца: 0,5 вращений/с.
Измерительные циклы: 1.
Время измерения: 35 мин.
Пример 1.
Получение соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I.
В аппарате взвешивают 1,000 г (2,05 ммоль) основания дазатиниба и 70 см3 метанола при тщательном перемешивании и смесь нагревают до температуры 70°С. К раствору добавляют 0,367 г (2,05 ммоль) цикламовой кислоты в твердой форме при перемешивании при указанной температуре, раствор охлаждают до комнатной температуры после полного растворения кислоты и упаривают. К маслянистому остатку добавляют 10 см3 метанола и инициируют кристаллизацию путем царапания. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного этанола и третбутилметилэфира и сушат в вакууме в течение 24 ч при температуре 40°С при 5,2 мбар.
Выход: 1,129 г (93.4%).
Тпл: не определена, термическое разложение наблюдается при температуре выше 200°С.
Анализ формулы С22Н26С1М7О2§-С6Н1зМОз§ (667,25):
Расчетное С: 50,40% Н: 5,89% Ν: 16,79% С1: 5,31% 8: 9,61%.
Найдено: С 50,48% Н: 5,99% Ν: 16,92% С1: 5,26% 8: 9,86%.
ИК-спектр (КВг, см-1): 3310, 3166, 2931, 2854, 1632, 1609, 1582, 1502, 1451, 1411, 1312, 1279, 1222, 1193, 1139, 1068, 1024, 996, 816, 771.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 10,55 (ш, 1Н), 9,88 (ш, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,40 (м,
7,26 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,03 (ш, 1Н), 3,70 (м, 6Н), 3,02 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,93 (м,
2,24 (с, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,51 (м, 1Н), 1,13 (м, 5Н).
13С-ЯМР (ДМСО-а6, 125 МГц): 165,48, 162,30, 160,05, 157,29, 140,96, 138,97, 133,66, 132,60, 129,18, 128,33, 127,16, 126,01, 83,29, 58,76, 56,38, 53,28, 51,59, 41,90, 32,41, 25,70, 25,44, 24,65, 18,44.
Пример 2.
Получение соли дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II.
В аппарате взвешивают 1,000 г (2,05 ммоль) основания дазатиниба и 0,367 г (2,05 ммоль) цикламовой кислоты и 20 см3 водного ацетона (соотношение воды и ацетона составляет 10:1) при перемешивании в течение 4 дней при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного этанола и трет-бутилметилэфира и сушат в вакууме в течение 24 ч при температуре 45°С при 11 мбар.
Выход: 1,353 г (96,7%).
Тпл: не определена, термическое разложение наблюдают при температуре выше 200°С.
Анализ формулы νΗ26ΟΝ7028Ό6Η13Ν038 (667,25):
Расчетное: С: 50,40%, Н: 5,89%, Ν: 16,79%, С1: 5,31%, 8: 9,61%.
Найдено: С 50,65%, Н: 5,97%, Ν: 16,93%, С1: 5,45%, 8: 9,51%.
1Н), 7,29 (м, 1Н), 2Н), 2,43 (с, 3Н),
ИК-спектр (КВг, см-1): 3364, 3249, 3012, 2930, 2852, 1625, 1612, 1574, 1527, 1498, 1452, 1430, 1414, 1396, 1338, 1303, 1190, 1029, 983, 908, 794, 726, 613, 530.
Пример 3.
Получение соли дазатиниба и бромоводорода (1:2).
В аппарате взвешивают 1,000 г (2,05 ммоль) основания дазатиниба и 20 см3 этанола при тщательном перемешивании и смесь нагревают до температуры 70°С. К реакционной смеси добавляют при перемешивании при указанной температуре 0,475 см3 (4,11 ммоль) 47%-ного водного раствора бромоводорода. Выпадение осадка начинается сразу же после растворения основания. Смесь охлаждают до комнатной температуры путем остановки нагревания при перемешивании и перемешивают в течение еще 4 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного этанола и трет-бутилметилэфира и сушат.
Выход: 1,301 г, (97,7%).
Тпл: 305-312°С.
Анализ формулы С22Н26СШ7О28-2НВг (649,85):
Расчетное: С: 40,66%, Н: 4,34%, Ν: 15,09%, Вг: 24,59%, С1: 5,46%, 8: 4,93%.
Найдено: С: 40,51%, Н: 4,27%, Ν: 14,96%, Вг: 24,47%, С1: 5,51%, 8: 4,86%.
ИК-спектр (КВг, см-1): 3215, 2863, 1648, 1593, 1546, 1501, 1467, 1285, 1241, 1153, 1063, 1037, 991, 904, 860, 809, 746, 625.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 11,63 (ш, 1Н), 9,92 (шс, 1Н), 9,81 (ш, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,33 (ш, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
- 21 030142
Пример 4.
Получение соли дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2).
В аппарате взвешивают при перемешивании 1,000 г (2,05 ммоль) основания дазатиниба и 20 см3 этилметилкетона и смесь нагревают до температуры 60°С. К суспензии добавляют при перемешивании при указанной температуре 0,279 см3 (4,31 ммоль; 2,1 экв.) метансульфоновой кислоты. Суспензия становится агрегированной. Смесь охлаждают до комнатной температуры путем остановки нагревания. Твердый агрегат может быть превращен в порошок. Смесь перемешивают еще в течение 24 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают 3x10 см3 третбутилметилэфира и сушат в вакууме в течение 20 ч при температуре 50°С при 10 мбар.
Выход: 1,306 г (93,7%).
Тпл: 208-218°С.
Анализ формулы С22Н26СГЛ7О282-СН4О38 (680,22):
Расчетное: С: 42,38%, Н: 5,04%, Ν: 14,41%, С1: 5,21%, 8: 14,14%.
Найдено: С 42,09%, Н: 5,13%, Ν: 14,26%, С1: 5,10%, 8: 13,99%.
ИК-спектр (КВг, см-1): 3278, 3013, 1671, 1626, 1540, 1511, 1485, 1406, 1325, 1288, 1210, 1163, 1042, 986, 896, 865, 813, 771, 712, 627, 550, 524,
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 11,68 (ш, 1Н), 9,92 (шс, 1Н), 9,73 (ш, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 5.
Получение дигидратной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1).
В аппарате взвешивают 2,00 г (4,1 ммоль) основания дазатиниба и смесь 30 см3 метанола и 10 см3 воды, полученную смесь выдерживают при перемешивании в течение 2 мин. К суспензии добавляют при перемешивании 0,780 г (4,1 ммоль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Раствор не прозрачен, так как начинается осаждение дигидратной соли. Реакционная смесь становится густой, но ее можно перемешивать дополнительно в течение 24 ч при комнатной температуре при 1300 об/мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат.
Выход: 1,918 г (67,3%).
Тпл: 196-210°С.
Анализ формулы С22Н26СГЛ7О28-С7Н8О382-Н2О (696,25):
Расчетное: С: 50,02%, Н: 5,50%, Ν: 14,08%, С1: 5,09%, 8: 9,21%.
Найдено: С: 50,02%, Н: 5,50%, Ν: 14,08%, С1: 5,09%, 8: 9,21%
Содержание воды составляет 5,3%, как определено титрованием Карла Фишера. Это показывает хорошее соответствие с расчетным значением 5,18%.
ИК-спектр (КВг, см-1): 3385, 3205, 3013, 1609, 1584, 1496, 1416, 1318, 1291, 1167, 1122, 1031, 1008, 818, 777, 683, 565.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): 11,64 (шс, 1Н), 9,92 (шс, 1Н), 9,68 (ш, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 5,42 (ш, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 6.
Получение безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I В аппарате взвешивают 1,00 г (2,05 ммоль) основания дазатиниба и 20 см3 2-пропанола и смесь нагревают до температуры 70°С при тщательном перемешивании. К реакционной смеси добавляют при перемешивании при этой температуре 0,390 г (2,05 ммоль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Основание начинает растворяться и появляется осадок, затем путем остановки нагрева реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 72 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного 2-пропанола и третбутилметилэфира и сушат.
Выход: 1,183 г (87,4%).
Т.пл.: 251-261°С.
Анализ формулы С22Н26СГЛ7О28-С7Н8О38 (660.22):
Рассч. С: 52,76%, Н: 5,19%, Ν: 14,85%, С1: 5,37%, 8: 9,71%.
Найдено: С: 52,80%, Н: 5,26%, Ν: 14,77%, С1: 5,44%, 8: 9,63%.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): см. пример 5.
ИК-спектр (КВг, см-1): 3322, 3170, 3019, 2924, 2750, 1635, 1610, 1585, 1501, 1454, 1412, 1291, 1279, 1225, 1192, 1154, 1118, 1066, 1029, 1005, 814, 769, 683, 588, 571.
- 22 030142
Пример 7.
Получение безводной соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II.
Дигидратную соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) получают по примеру 5, сушат при температуре 50°С при 8 мбар в течение 16 ч. Таким образом получают безводную соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II.
ИК-спектр (КВг, см-1): 3180, 3015, 2837, 1620, 1605, 1583, 1519, 1495, 1412, 1388, 1321, 1292, 1272, 1206, 1187, 1122, 1031, 1009, 963, 836, 675, 563.
Пример 8.
Получение метанолсольвата соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1).
В аппарате взвешивают 1,00 г (2,05 ммоль) основания дазатиниба и 20 см3 метанола, и смесь нагревают до температуры 70°С при тщательном перемешивании. Смесь перемешивают в течение 5 мин при указанной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,390 г (2,05 ммоль) моногидрата птолуолсульфоновой кислоты при перемешивании путем прекращения нагревания. Осадок появляется в то время, как смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и медленно высушивают.
Данные ТО показывают 4,2% мас./мас. потери массы до температуры 120°С, что показывает хорошее соответствие значению 4,6% мас./мас. в пересчете на метанолсольват.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соль дазатиниба и цикламовой кислоты.
- 2. Соль дазатиниба и цикламовой кислоты по п.1, которая представляет собой соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы I, имеющую следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 10,11; 18,81; 19,83.
- 3. Соль дазатиниба и цикламовой кислоты по п.1, которая представляет собой соль дазатиниба и цикламовой кислоты (1:1) формы II, имеющую следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,24; 8,43; 14,80.
- 4. Соль дазатиниба и бромоводорода (1:2), имеющая следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 19,75; 24,39; 29,82.
- 5. Соль дазатиниба и метансульфоновой кислоты (1:2), имеющая следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 4,26; 17,52; 22,66.
- 6. Дигидратная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), имеющая следующие характерные пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 6,41; 17,68; 19,41.
- 7. Безводная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы I, имеющая следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 10,21; 12,77; 16,74.
- 8. Безводная соль дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1) формы II, имеющая следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 12,17; 14,57; 24,42.
- 9. Метанолсольват соли дазатиниба и п-толуолсульфоновой кислоты (1:1), имеющий следующие характерные пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме 2Θ (±0,2°): 18,36; 19,50; 22,52.
- 10. Способ получения соли дазатиниба по любому из пп.1-9, который включает реакцию основания дазатиниба в органическом растворителе или в смеси органического растворителя и воды с органической или неорганической кислотой и отделение образованной соли дазатиниба.
- 11. Способ по п.10, который включает реакцию основания дазатиниба в органическом растворителе или в смеси органического растворителя и воды с органической или неорганической кислотой, предпочтительно бромоводородом, цикламовой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, и отделение образованной соли дазатиниба, и, при необходимости, высушивание.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что кислоту используют в количестве 0,3-3,0 мол.экв., предпочтительно в количестве 0,5-2,5 мол.экв.
- 13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что используемый органический растворитель представляет собой С1-4 алифатический спирт, линейные симметричные или несимметричные кетоны, С1-5 линейные или циклические простые эфиры, С1-6 сложные эфиры, диполярный апротонный растворитель, или их смеси, или их водные смеси.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что используемый органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, 2пропанол, метилэтилкетон, или их смеси, или их водные смеси.
- 15. Способ по любому из пп.10-14, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С.
- 16. Фармацевтическая композиция для лечения хронического миелоидного лейкоза, содержащая соль дазатиниба по любому из пп.1-9 в смеси с одним или более чем одним обычным фармацевтическим вспомогательным агентом.
- 17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, отличающийся тем, что он включает смешивание терапевтически эффективного количества соли дазатиниба по любому из пп.1-9 с фармацев- 23 030142тически приемлемым носителем и приведение смеси в галеновую форму.
- 18. Применение солей дазатиниба по любому из пп.1-8 для приготовления фармацевтических композиций для лечения рака, представляющего собой хронический миелоидный лейкоз.
- 19. Применение солей дазатиниба по любому из пп.1-8 для лечения рака, представляющего собой хронический миелоидный лейкоз.
- 20. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту соли дазатиниба по любому из пп.1-8, причем рак представляет собой хронический миелоидный лейкоз.Порошковая рентгеновская дифрактограмма дазатиниба цикламата (1:1) формы IПорошковая рентгеновская дифрактограмма дазатиниба цикламата (1:1) формы II- 24 030142Порошковая рентгеновская дифрактограмма соли дазатиниба и бромоводорода (1:2)Ып (Срз)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400264A HU231013B1 (hu) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | Dasatinib sók |
| PCT/HU2015/000049 WO2015181573A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Dasatinib salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201692341A1 EA201692341A1 (ru) | 2017-05-31 |
| EA030142B1 true EA030142B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=89991500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692341A EA030142B1 (ru) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Соли дазатиниба |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10023566B2 (ru) |
| EP (1) | EP3148991A1 (ru) |
| CN (1) | CN106661015B (ru) |
| BR (1) | BR112016027685A2 (ru) |
| EA (1) | EA030142B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20186923B (ru) |
| HU (1) | HU231013B1 (ru) |
| MX (1) | MX369642B (ru) |
| WO (1) | WO2015181573A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107501305B (zh) * | 2017-09-26 | 2019-04-05 | 玉林师范学院 | 一种达沙替尼-铜(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| WO2019209908A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of dasatinib |
| TWI815137B (zh) | 2018-06-15 | 2023-09-11 | 漢達生技醫藥股份有限公司 | 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽之結晶 |
| GB201913122D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| GB201913121D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| GB201913124D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| GB201913123D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| CA3168667A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
| AU2021212258A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-09-29 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
| EP4142699A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Nanocopoeia LLC | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
| US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077945A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2007035874A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062778A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-05-26 HU HU1400264A patent/HU231013B1/hu unknown
-
2015
- 2015-05-26 GE GEAP201514361A patent/GEP20186923B/en unknown
- 2015-05-26 BR BR112016027685A patent/BR112016027685A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-05-26 WO PCT/HU2015/000049 patent/WO2015181573A1/en active Application Filing
- 2015-05-26 US US15/314,255 patent/US10023566B2/en active Active
- 2015-05-26 CN CN201580034841.7A patent/CN106661015B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-26 EP EP15731652.2A patent/EP3148991A1/en not_active Withdrawn
- 2015-05-26 MX MX2016015420A patent/MX369642B/es active IP Right Grant
- 2015-05-26 EA EA201692341A patent/EA030142B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077945A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| WO2007035874A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LOMBARDO L J ET AL: "Discovery of N-(2-chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4- ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 47, no. 27, 7 December 2004 (2004-12-07), pages 6658 - 6661, XP002402759, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm049486a * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015181573A1 (en) | 2015-12-03 |
| CN106661015B (zh) | 2020-04-24 |
| EP3148991A1 (en) | 2017-04-05 |
| BR112016027685A2 (pt) | 2019-01-08 |
| MX2016015420A (es) | 2017-07-04 |
| GEP20186923B (en) | 2018-11-12 |
| US10023566B2 (en) | 2018-07-17 |
| HU231013B1 (hu) | 2019-11-28 |
| EA201692341A1 (ru) | 2017-05-31 |
| HUP1400264A2 (en) | 2015-11-30 |
| MX369642B (es) | 2019-11-15 |
| US20170183334A1 (en) | 2017-06-29 |
| CN106661015A (zh) | 2017-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA030142B1 (ru) | Соли дазатиниба | |
| RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
| JP2022550374A (ja) | テルフェニル化合物の新規な塩 | |
| KR20200074942A (ko) | 리보시클립 염 및 이의 고상 형태 | |
| AU2015342444B2 (en) | Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof | |
| EP3368527B1 (en) | Palbociclib tosylate | |
| KR20140022851A (ko) | 오타믹사반의 벤조산염 | |
| CA2595635A1 (en) | Methods of making pravastatin sodium | |
| AU2020224678B2 (en) | Solid polymorphs of a FLNA-binding compound and its hydrochloride salts | |
| WO2024009977A1 (ja) | ５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン及びその塩体の結晶 | |
| JP5077232B2 (ja) | ベンゾオキサジアゾール誘導体の結晶 | |
| CN116375624A (zh) | 吡咯烷类化合物的盐及其用途 | |
| JP2018002644A (ja) | （Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−５−（キノリン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［５，４−ｂ］インドリジン−８−イル）アクリルアミドの結晶 | |
| EP3517529A1 (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| NZ620864A (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |