CN116375624A - 吡咯烷类化合物的盐及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I所示化合物的盐、其固体形式、结晶形式及晶型、包含其的药物组合物及其用途，优选盐型便于纯化和分离，其晶型具有良好的结晶性、稳定性和溶解度，且引湿性符合要求，具有良好的成药潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及吡咯烷类化合物的盐、其晶型、包含其的药物组合物及用途。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPP-4)是一种具有丝氨酸蛋白酶活性的II型跨膜糖蛋白，能将肽链N-末端的第二个残基上的脯氨酸或甘氨酸降解以产生N端二肽，通过对胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)及抑胃肽(GIP)N末端的降解和失活在糖代谢中发挥作用。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使后者以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。
化合物I(结构式如下)是一种DPP-4抑制剂，可用于治疗II型糖尿病。专利CN101970402B公开了一系列吡咯烷化合物(包含化合物I)及其制备方法，并对吡咯烷化合物的医药可接受盐类进行了说明；姜国优等[中国新药杂志，2016年，第25卷第13期，1531页-1534页]对化合物I的合成路线进行了新的探索，现有技术均未公开化合物I的盐型。
发明内容
本发明的发明人首次对化合物I的盐进行了研究，并发现了可用于作为原料药开发及后续制剂加工的盐型。
一方面，本发明提供了式I所示化合物的盐，
其中，所述盐选自氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐和盐酸盐；优选为氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐和富马酸盐；进一步优选为氢溴酸盐和对甲苯磺酸盐；更进一步优选为对甲苯磺酸盐。
本发明的一些方案中，所述式I所示化合物的盐中，式I所示化合物与酸分子的化学配比为1:m，其中，m选自0.5-4(整数或半整数)；优选地，m选自0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选地，m为1。
第二方面，本发明提供了式II所示的化合物，
其中，X是酸，选自对甲苯磺酸、氢溴酸、富马酸和盐酸；优选为氢溴酸、对甲苯磺酸或富马酸；进一步优选为氢溴酸或对甲苯磺酸；更进一步优选为对甲苯磺酸；
n为1/2-4的整数或半整数；进一步优选为0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选为1。
本发明的一些方案中，所述式I所示化合物的盐或式II所示化合物为固体形式。
本发明的一些方案中，所述式I所示化合物的盐或式II所示化合物为结晶形式。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其中，X为对甲苯磺酸，n为0.5、1、1.5、2、2.5或3；优选为1。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其为式II-1所示化合物：
本发明的一些方案中，所述式II-1所示化合物，其为固体形式。
本发明的一些方案中，所述式II-1所示化合物，其为结晶形式。
本发明的一些方案中，所述结晶形式的式II-1所示化合物，其为晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，17.5，21.2。
本发明的一些方案中，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，17.5，18.2，19.5，21.2。
本发明的一些方案中，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，8.5，13.4，17.5，18.2，19.5，21.2。
本发明的一些方案中，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，8.5，9.2，11.6，13.4，17.5，18.2，19.5，21.2。
本发明的一些方案中，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，8.5，9.2，11.6，13.4，17.5，18.2，19.5，21.2，22.5，24.3。
本发明的一些方案中，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，8.5，9.2，11.6，13.4，17.5，18.2，18.6，19.5，21.2，22.5，24.3。
本发明的一些方案中，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明的一些方案中，所述晶型A，其差示扫描量热曲线在203±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述晶型A，其具有基本上如图2所示的DSC图谱。
本发明的一些方案中，所述晶型A，其热重分析曲线显示在210±5℃开始失重。
本发明的一些方案中，所述晶型A，其具有基本上如图2所示的TGA图谱。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其中，X为氢溴酸，n为0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选为1。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其为式II-2所示化合物：
本发明的一些方案中，所述式II-2所示化合物，其为固体形式。
本发明的一些方案中，所述式II-2所示化合物，其为结晶形式。
本发明的一些方案中，所述结晶形式的式II-2所示化合物，其为晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，14.2，16.2，21.7，24.5。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，14.2，16.2，21.7，24.5，27.2。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，16.2，21.7，24.5，25.1，27.2。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，16.2，16.6，17.7，21.7，24.5，25.1，27.2。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，16.2，16.6，17.7，18.9，21.7，24.5，25.1，26.1，27.2。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，16.2，16.6，17.7，18.9，21.7，22.5，24.5，25.1，26.1，27.2，28.6。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，15.1，16.2，16.6，17.7，18.9，21.7，22.5，24.5，25.1，26.1，27.2，28.6。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，15.1，16.2，16.6，17.7，18.5，18.9，21.3，21.7，22.5，24.5，25.1，26.1，27.2，28.6。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，15.1，16.2，16.6，17.7，18.5，18.9，21.3，21.7，22.5，24.5，25.1，26.1，27.2，28.6，38.5。
本发明的一些方案中，所述晶型1，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明的一些方案中，所述晶型1，其差示扫描量热曲线在146±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述晶型1，其差示扫描量热曲线在209.2±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述晶型1，其差示扫描量热曲线在76±5℃和209.2±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述晶型1，其差示扫描量热曲线在76±5℃、96±5℃、146±5℃和206±5℃处有吸热峰。本发明的一些方案中，所述晶型1，其热重分析曲线在室温～100±5℃之间有11.1％±0.2％的失重。
本发明的一些方案中，所述晶型1，其热重分析曲线显示在215±5℃开始失重。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其中，X为富马酸盐，n为0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选为1。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其为式II-3所示化合物：
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物，其为固体形式。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物，其为结晶形式。
本发明的一些方案中，所述结晶形式的式II-3所示化合物，其为晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，16.6，19.1，25.9。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，15.1，16.6，19.1，24.4，25.9。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，15.1，16.6，18.6，19.1，21.8，24.4，25.9。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，15.1，15.6，16.6，18.6，19.1，21.8，24.4，25.0，25.9。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，12.9，15.1，15.6，16.6，18.6，19.1，21.8，22.4，22.7，24.4，25.0，25.9。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：4.7，8.3，12.9，15.1，15.6，16.6，18.6，19.1，19.9，21.8，22.4，22.7，24.4，25.0，25.9。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，其差示扫描量热曲线在119±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，其差示扫描量热曲线在72±5℃和119±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，其热重分析曲线在室温～150±5℃之间有6.8％±0.2％的失重。
本发明的一些方案中，所述式II-3所示化合物的晶型A，其热重分析曲线显示在170±5℃开始失重。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其中，X为盐酸，n为0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选为1。
本发明的一些方案中，所述式II所示化合物，其为式II-4所示化合物：
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物，其为固体形式。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物，其为结晶形式。
本发明的一些方案中，所述结晶形式的式II-4所示化合物，其为晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：14.3，16.3，24.5。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，14.3，16.3，19.1，24.5。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，10.9，14.3，16.3，19.1，24.5，26.4。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，10.9，14.3，16.3，19.1，22.8，24.5，26.4，28.9。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，10.9，14.3，16.3，19.1，21.4，21.9，22.8，24.5，26.4，28.9。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，其差示扫描量热曲线在77±5℃处有吸热峰。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，其热重分析曲线在室温～100±5℃之间有11.6％±0.2％的失重。
本发明的一些方案中，所述式II-4所示化合物的晶型1，其热重分析曲线在200±5℃开始失重。
第三方面，本发明提供了一种结晶组合物，包含上述式II-1所示化合物的晶型A。
第四方面，本发明提供了一种结晶组合物，包含上述式II-2所示化合物的晶型1。
第五方面，本发明提供了一种结晶组合物，包含上述式II-3所示化合物的晶型A。
第六方面，本发明提供了一种结晶组合物，包含上述式II-4所示化合物的晶型1。
第七方面，本发明提供了一种药物组合物，包含上述式I所示化合物的盐、式II所示化合物、式II-1所示化合物、式II-2所示化合物、式II-3所示化合物或II-4所示化合物，任选地，所述药物组合物还包含其他治疗组分，所述其它治疗组分是指糖尿病的其它活性成分或药物，如胰岛素、二甲双胍或其药学上可接受的盐、磺酰脲类和/或噻唑烷二酮类降糖药，优选为二甲双胍或其药学上可接受的盐，更优选为盐酸二甲双胍。优选地，所述其他治疗组分能与式I所示化合物产生协同作用。任选地，所述式I所示化合物的盐或式II所示化合物与其他治疗组分以单一制剂或组合制剂形式给药。
第八方面，本发明提供了一种药物组合物，包含前述式I所示化合物的盐、其固体形式或结晶形式、或前述式II所示化合物、其固体形式或结晶形式，任选地，进一步包含一种或多种可药用载体。
本发明的一些方案中，上述药物组合物，包含前述式II-1所示化合物、其固体形式、其结晶形式或其晶型A、或前述(第三方面)结晶组合物，任选地，进一步包含一种或多种可药用载体。
本发明的一些方案中，上述药物组合物，包含前述式II-2所示化合物、其固体形式、其结晶形式或其晶型1、或前述(第四方面)结晶组合物，任选地，进一步包含一种或多种可药用载体。
本发明的一些方案中，上述药物组合物，包含前述式II-3所示化合物、其固体形式、其结晶形式或其晶型A、或前述(第五方面)结晶组合物，任选地，进一步包含一种或多种可药用载体。
本发明的一些方案中，上述药物组合物，包含前述式II-4所示化合物、其固体形式、其结晶形式或其晶型1、或前述(第六方面)结晶组合物，任选地，进一步包含一种或多种可药用载体。
本发明的一些方案中，上述(第七方面、第八方面)药物组合物制成临床接受的制剂，例如口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂等。所述口服制剂优选固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。这些制剂可采用包含填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、包衣材料等的辅料，采用常规的药物制剂的制备技术制得。例如，可药用载体包括填充剂、崩解剂和润滑剂，任选地，进一步包含粘合剂，所述药物组合物可制成片剂或胶囊。所述填充剂包含微晶纤维素、乳糖、钙盐类(例如，碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙等)、淀粉类(例如，预胶化淀粉、干淀粉等)、糖粉或糊精中的一种或多种；所述润滑剂包含硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、滑石粉、胶态二氧化硅、二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸镁或聚乙二醇中的一种或多种；所述崩解剂包含纤维素类(例如，羧甲基纤维素、分装纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素等)、波拉克林钾、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述粘合剂包含淀粉浆、共聚维酮、纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠)、糖粉、糖浆、聚乙烯基吡咯烷酮、胶浆、聚乙二醇4000和糊精中的一种或多种。
本发明的一些方案中，所述药物组合物或临床接受的制剂包含0.01～1000mg，优选0.1～800mg，优选1～500mg，优选5～300mg，优选25～200mg，更优选50～100mg如式I所示化合物的盐或如式II所示化合物，以式I所示化合物计。
第九方面，本发明提供了前述式I所示化合物的盐、及其固体形式或结晶形式、前述式II所示化合物、及其固体形式或结晶形式、前述式II-1所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型A、前述式II-2所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型1、前述式II-3所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型A、前述式II-4所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型1、前述(第三、四、五、六方面)结晶组合物或前述(第七、八方面)药物组合物作为药物或在制备药物中的应用。
本发明的一些方案中，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，优选为II型糖尿病。
第十方面，本发明还提供了前述式I所示化合物的盐、及其固体形式或结晶形式、前述式II所示化合物、及其固体形式或结晶形式、前述式II-1所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型A、前述式II-2所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型1、前述式II-3所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型A、前述式II-4所示化合物、其固体形式、结晶形式及其晶型1、前述(第三、四、五、六方面)结晶组合物或前述(第七、八方面)药物组合物，用于治疗和/或预防糖尿病，优选为II型糖尿病。
本发明的一些方案中，上述应用，其中，式I所示化合物的盐或式II所示化合物的治疗有效量为1～500mg，优选10～300mg，优选25～200mg，优选50～150mg，更优选100mg，以式I所示化合物计。
第十一方面，本发明提供了一种式II所示化合物的制备方法，包括将式I所示的化合物与酸在溶剂中进行反应，分离得到式II所示的化合物：
其中，
X是酸；优选为对甲苯磺酸、氢溴酸、富马酸、盐酸、马来酸、磷酸、L-樟脑磺酸、丁二酸、柠檬酸、乙醇酸、硫酸、甲磺酸、L-苹果酸或草酸；进一步优选为对甲苯磺酸、氢溴酸、富马酸、盐酸、马来酸、硫酸、甲磺酸、L-苹果酸或草酸；进一步优选为对甲苯磺酸、氢溴酸、富马酸或盐酸；进一步优选为氢溴酸、对甲苯磺酸或富马酸；进一步优选为氢溴酸和对甲苯磺酸；更进一步优选为对甲苯磺酸；
n为1/2-4的整数或半整数；进一步优选为0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选为1。
根据本发明的制备方法，所述式I所示的化合物与酸的摩尔比为1～4:0.5～4，优选为1～2:0.5～2，进一步优选为1:0.6～1.1。
根据本发明的制备方法，反应温度为0-70℃，优选5-60℃，更优选为室温-50℃。
根据本发明的制备方法，反应溶剂选自醇类、酯类、腈类、酮类、水、醚类或杂环烷烃类溶剂中的一种或者两种的组合；优选为ROH、RCOOR1、RCN、RCOR1、R(OR1)2、ROR1、水或杂环烷烃类溶剂中的一种或者两种的组合，其中，R和R1各自独立地选自C1-6直链或支链烷基；优选地，R和R1各自独立地选自C1-4直链或支链烷基；优选地，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙二醇二甲醚、乙腈、水或四氢呋喃中的一种或两种的组合；当为两种溶剂组成的混合溶剂时，两者的用量体积比为1～10:10～1，优选为1～5:5～1，优选为1～3:3～1。
根据本发明的制备方法，所述反应的反应时间为0.1h～5天；优选为0.5h～4天；进一步优选为0.5h～2天；进一步优选为1h～2天；进一步优选为1天～2天。
根据本发明的制备方法，所述反应进行完毕，在-20～30℃，析晶0.5～48h，分离固体，干燥，得式II所示的化合物。优选地，析晶温度为-15～30℃。优选地，析晶温度为0～30℃。优选地，析晶温度为室温，析晶时间为1～24h。
根据本发明的制备方法，所述反应进行完毕，降温至0～30℃，静置析晶0.5～48h，分离固体，干燥，得式II所示的化合物。优选地，析晶温度为室温，析晶时间为1～24h。
根据本发明的制备方法，所述分离步骤包括采用抽滤、过滤、离心等适宜的方法将所得式II所示的化合物从结晶液中分离出来。
根据本发明的制备方法，所述干燥方法可采用任何适宜的已知方法，优选为室温～80℃条件下干燥，进一步优选为室温～50℃条件下干燥。具体的干燥条件是，例如，干燥时间优选为1～50h，更优选为3～24h，更优选为5～18h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
本发明提及的“固体形式的式I所示化合物的盐或式II所示化合物”、“固体形式的式II-1所示化合物”或“固体形式的式II-2所示化合物”等是指呈固体形态的式I所示化合物的盐、呈固体形态的式II所示化合物等，包括式I所示化合物的盐、式II所示化合物等的结晶形式或无定型形式等。
本发明提及的“结晶形式的式I所示化合物的盐或式II所示化合物”、“结晶形式的式II-1所示化合物”或“结晶形式的式II-2所示化合物”等是指经表征(例如，偏光显微镜表征或X-射线粉末衍射表征等)呈结晶形态的式I所示化合物的盐、式II所示化合物等，包括式I所示化合物的盐、式II所示化合物的无水且无溶剂形式、水合物形式、溶剂合物形式和共晶形式。
术语“溶剂化物”或“溶剂合物”是指化学计量比或非化学计量比的溶剂分子与本发明的式I所示化合物的盐、式II所示化合物、式II-1所示化合物、式II-2所示化合物等所形成的缔合物，包括同时含有水分子和一种或多种其它溶剂分子的缔合物，及仅含一种或多种其它溶剂分子的缔合物。
术语“水合物”是指化学计量比或非化学计量比的水分子与本发明的式I所示化合物的盐、式II所示化合物、式II-1所示化合物、式II-2所示化合物等所形成的缔合物。
所述“无水且无溶剂形式”是指不含水分子或溶剂分子，或者水分子或溶剂分子以非分子间力结合的方式与式I所示化合物的盐、式II所示化合物、式II-1所示化合物、式II-2所示化合物等共存，例如吸附的方式。
术语“结晶组合物”指的是一种固体形式，其包含本发明提及的化合物(式I所示化合物的盐、式II所示化合物、式II-1所示化合物、式II-2所示化合物等)的具体晶型中的一种或多种，例如，在本发明的一个方案中，其包含本发明提及的式II-1所示化合物的晶型A。而且，除了本发明的晶型以外，结晶组合物还可以任选地包含其它结晶形式、其它晶型或其它无定型形式的式II-1化合物，或者除了这些物质以外的杂质。本领域技术人员应当理解，结晶组合物中各成分的含量之和应当为100％。
所述“室温”为本领域常规意义上的室温温度，一般为10～35℃，优选10～30℃，进一步优选25℃±5℃。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图谱中的2θ值均以度(°)为单位。
在X-射线粉末衍射图谱中，术语“基本上”或者“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种晶型，其粉末X-射线衍射图谱中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出现在所给图谱中。进一步的，当产品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图谱中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在晶体学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差通常约为±0.2°。因此，在确定每种晶型结构时，应该将此误差考虑在内，术语“基本上”或者“基本上如附图所示”也意图涵盖衍射峰位中的这样的差异性。
在DSC图谱或TGA图谱中，术语“基本上”或者“基本上如图所示”是指对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变起始温度、吸热峰峰值温度、放热峰峰值温度、熔点、失重温度、分解温度、失重起点温度或失重终点温度等的误差典型的在约5℃，通常约在3℃之内。当描述某个化合物具有某一给定的热转变起始温度、吸热峰峰值温度、放热峰峰值温度、熔点、分解温度、失重温度、失重起点温度或失重终点温度等时，指的是该温度±5℃。
在本文使用的术语“预防”是指当用于疾病或病症(例如糖尿病)时，与未施用化合物或药物(例如，本发明要求保护的药物组合物或由药物组合物制成的制剂)的受试者相比，所述化合物或药物能降低受试者体内的医学病症症状的频率或推迟其发病。
在本文中使用的术语“治疗”是指减轻、缓解或改善疾病或病症的症状，改善潜在的代谢引起的症状，抑制疾病或症状，例如阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、引起疾病或病症的消退、缓解疾病或病症引起的病况、或阻止疾病或病症的症状。
术语“可药用载体”或“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些载体或辅料。
本发明的式I所示化合物可以通过本领域技术人员所知晓的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所知晓的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。例如，采用CN101970402B中记载的方法进行制备。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
技术效果
本发明提供的式I所示化合物的盐、其固体形式、结晶形式或其晶型具有以下一种或多种
有益效果：
(1)式I所示化合物的盐便于纯化和分离。
(2)结晶形式的式I所示化合物的盐具有良好的结晶性，例如，式II-1所示化合物的晶型A、式II-2所示的化合物的晶型1、式II-3所示化合物的晶型A和式II-4所示化合物的晶型1。
(3)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐)和/或其晶型(例如，对甲苯磺酸盐晶型A)具备较高的热稳定性。
(4)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐)及其晶型无引湿性或略有引湿性，利于储存及后续制剂工艺。
(5)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐)及其晶型具备良好的物理稳定性，具有良好的药用前景。
(6)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐)及其晶型在水、酸性缓冲液介质及不同pH的生物介质中均具有适宜的溶解度，符合药物制剂的开发要求。
(7)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐)及其晶型在水、不同pH的缓冲液或不同pH的生物介质溶液中能快速溶解。
(8)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐)及其晶型，在不同溶剂中晶型稳定。
(9)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐)及其晶型具有长期稳定性(例如，物理稳定性和化学稳定性)好的特点。
(10)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐)及其晶型结晶颗粒形态规则，且结晶颗粒可均匀分散，无粘结现象。
(11)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐)及其晶型作为活性成分制成口服固体剂型后，可实现快速溶出的效果，且活性成分稳定性好。
(12)优选盐(例如，对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐)及其晶型能以较高的收率和/或纯度获得。
此外，如果原料药(或活性成分)中含有伯胺或仲胺，处方辅料中含有还原性糖(例如，葡萄糖、乳糖)，可能会发生美拉德反应，而使用胺的盐(封闭游离的伯氨基或仲胺基)作为原料药(或活性成分)，则有可能可以放宽对于制剂处方中辅料选择的限制，有利于降低成本，更好的控制产品质量(例如，储存条件)。
附图说明
图1：实施例1的对甲苯磺酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2：实施例1的对甲苯磺酸盐的晶型A的DSC-TGA图谱。
图3：实施例2的氢溴酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射图谱。
图4：实施例3的富马酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图5：实施例4的盐酸盐的晶型1的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
1、X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：Bruker D8 Advance X射线粉末衍射仪
测试方法：大约5～10mg样品用于XRPD检测
详细的XRPD参数如下：
X射线发生器：Cu,Kα,
光管电压：40kV，光管电流：40mA
扫描范围：3°-45°(2θ)
扫描步长：0.02°
样品盘：零背景样品盘。
2、差示扫描量热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TADiscovery 2500差示扫描量热仪
测试方法：取样品置于扎孔的铝坩埚中，将样品在25℃平衡后以10℃/min的升温速率加热至最终温度。
气流种类：氮气
流速：50mL/min
加热起始温度：25℃
终止温度：300℃。
3、热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TADiscovery 55热重分析仪(TA，US)
测试方法：将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，样品质量在TGA加热炉内自动称量后，将样品以10℃/min的速率加热至最终温度。
样品量：2～5mg
气流种类：氮气
样品室气流速率：60mL/min
加热起始温度：室温
终止温度：300℃。
4、动态水分吸脱附分析(DVS)
动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)在25℃下进行测定。每次测试样品量约为15-20mg。
(1)简易DVS测试(实施例4)
简易的DVS测试采用梯度模式，湿度变化为30％-50％-80％-95％RH，每个湿度梯度停留一小时；以30％RH下的样品质量为质量参照点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
(2)常规DVS测试(实施例1-3)
常规DVS测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
5、高效液相色谱(HPLC)
仪器型号：Waters Acquity Arc(Waters，US)
色谱柱：Waters CORTECS C18，4.6×150mm，2.7μm
测试条件：波长205nm；柱温30℃
流速：0.8mL/min。
6、核磁共振波谱(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,NMRS)
仪器型号：Bruker AVANCE III(Bruker，GER)
内容及测试溶剂：1H-NMR，测试溶剂为DMSO-d6。
7、生物介质溶解度测试
生物介质的配置过程如下表所示：
根据式I所示化合物的标准曲线进行溶解度的计算。
8、60％RH的增重量测试
称取20mg左右样品置于称量瓶中，敞口放置在25℃/60％ RH下，于2、4、6、15和24h取样进行XRPD表征。增重量百分比使用DVS在60％ RH湿度下进行采集。
9、偏光显微镜分析(PLM)
偏光显微镜的型号为Nikon Ci-POL(Nikon,Japan)。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
10、离子色谱(IC)
仪器型号：ICS 5000(Thermo Fisher，US)
色谱柱：Dionex IonPacTM AS11-HC Analytical(4×250mm)
11、卡尔费休(KF)水分滴定
仪器型号：870KF Titrino Plus(Metrohm，Swiss)
测试方法：将精确称重的样品加入到预平衡的甲醇溶剂中，仪器自动滴定至终点并计算样品的含水量。
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。下列实施例、对比例或测试例中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：式I所示化合物的对甲苯磺酸盐(式II-1所示化合物)的制备
称取式I所示化合物样品(396.5mg)于反应瓶中，加入对甲苯磺酸(1.1当量)和异丙醇(8mL)，室温搅拌2天，过滤，所得固体在40℃下真空干燥1天，得到固体(531.0mg)。经检测，确证已成盐，且碱/酸比为1：1。
取样品进行X-射线粉末衍射，显示为结晶状固体(晶型A)，且结晶性良好，谱图见图1，其XRPD衍射峰数据见表1。取样品进行DSC-TGA测试，DSC图显示在202.8℃处有吸热峰，TGA图显示样品在210℃附近开始失重，见图2。
表1式II-1所示对甲苯磺酸盐的晶型A的XRPD衍射峰数据表
| 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ |
| 6.669 | 48.3 | 17.514 | 100.0 | 21.191 | 77.7 |
| 8.455 | 22.4 | 17.635 | 5.6 | 22.505 | 13.0 |
| 9.235 | 14.9 | 18.215 | 40.6 | 23.838 | 6.6 |
| 11.629 | 21.8 | 18.596 | 9.8 | 24.322 | 10.3 |
| 13.432 | 24.6 | 19.492 | 34.0 | 26.773 | 6.1 |
注：选择相对峰强度>5.0％的峰列于表中。
实施例2：式I所示化合物的氢溴酸盐(式II-2所示化合物)的制备
称取式I所示化合物样品(356.9mg)于反应瓶中，加入氢溴酸(1.1当量，1M，乙醇稀释)和4-甲基-2-戊酮(10mL)，室温搅拌2天，过滤，所得固体在室温真空干燥1天，得到固体(296.3mg)。经检测，确证已成盐，且碱/酸比为1：1。
取样品进行X-射线粉末衍射，显示为结晶状固体(晶型1)，且结晶性良好，谱图见图3，其XRPD衍射峰数据见表2。取样品进行DSC-TGA测试，DSC图显示在76.4℃、96.5℃、146.2℃和209.2℃处有吸热峰，其中，209.2℃的吸热峰的起始点温度为206.2℃，TGA图显示样品在室温～100℃之间有11.1％的失重，在215℃附近开始失重。KF水分滴定结果显示，氢溴酸盐晶型1的含水量为11.1％，与TGA失重一致。
表2式II-2所示氢溴酸盐的晶型1的XRPD衍射峰数据表
| 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ |
| 5.346 | 50.1 | 19.337 | 16.4 | 27.215 | 65.8 |
| 8.067 | 35.9 | 20.529 | 7.8 | 28.283 | 9.1 |
| 10.122 | 9.8 | 21.308 | 27.9 | 28.640 | 25.1 |
| 12.775 | 11.0 | 21.722 | 69.5 | 30.851 | 12.0 |
| 14.177 | 61.4 | 22.482 | 30.2 | 31.266 | 11.5 |
| 15.071 | 25.6 | 22.549 | 24.5 | 31.898 | 7.5 |
| 15.825 | 11.3 | 24.273 | 40.6 | 32.257 | 12.9 |
| 16.228 | 71.8 | 24.483 | 100.0 | 32.867 | 17.4 |
| 16.555 | 40.0 | 25.123 | 31.8 | 33.532 | 14.8 |
| 17.668 | 31.0 | 25.764 | 30.4 | 34.827 | 10.6 |
| 18.543 | 32.1 | 26.064 | 43.1 | 35.161 | 13.2 |
| 18.750 | 26.5 | 26.462 | 12.9 | 38.486 | 33.4 |
| 18.931 | 40.6 | 27.013 | 15.9 | 41.454 | 10.6 |
注：选择相对峰强度>6.0％的峰列于表中。
实施例3：式I所示化合物的富马酸盐(式II-3所示化合物)的制备
称取式I所示化合物样品(454.4mg)于反应瓶中，加入富马酸(1.5当量)和乙醇(5mL)，室温搅拌2天，加入正庚烷(20mL)，室温继续搅拌2天，过滤，所得固体在40℃下真空干燥1天，得到固体(470mg)。经检测，确证已成盐，且碱/酸比为1：1。
取样品进行X-射线粉末衍射，显示为结晶状固体(晶型A)，且结晶性良好，谱图见图4，其XRPD衍射峰数据见表3。取样品进行DSC-TGA测试，DSC图显示在69.2℃和126.5℃处有吸热峰，TGA图显示样品在室温～70℃之间有5.9％的失重，在70～130℃之间有3.3％的失重，在170℃附近开始失重。
表3式I所示化合物的富马酸盐的晶型A的XRPD衍射峰数据表
| 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ |
| 4.682 | 17.6 | 18.658 | 41.6 | 25.094 | 34.3 |
| 8.320 | 67.9 | 19.193 | 54.2 | 25.583 | 22.5 |
| 9.312 | 13.6 | 19.908 | 16.1 | 25.894 | 64.1 |
| 9.866 | 11.2 | 21.790 | 25.7 | 27.532 | 9.1 |
| 13.008 | 25.4 | 22.442 | 30.1 | 33.704 | 12.8 |
| 15.115 | 36.3 | 22.685 | 32.7 | 34.404 | 12.2 |
| 15.610 | 30.9 | 22.923 | 26.7 | ||
| 16.666 | 100.0 | 24.422 | 31.5 |
注：选择相对峰强度>9.0％的峰列于表中。
实施例4：式I所示化合物的盐酸盐(式II-4所示化合物)的制备
称取式I所示化合物样品(26mg)加入4-甲基-2-戊酮(1mL)，滴加盐酸(1.1当量，6M，无水乙醇稀释液)，室温搅拌2天，将溶液置于-15℃冰箱降温析晶约18小时，过滤，所得固体室温真空干燥。经检测，确证已成盐，且碱/酸比为1：1。
取样品进行X-射线粉末衍射，显示为结晶状固体(晶型1)，且结晶性良好，谱图见图5，其XRPD衍射峰数据见表4。取样品进行DSC-TGA测试，DSC图显示在77.1℃处和140℃附近有吸热峰，TGA图显示样品在室温～100℃之间有11.6％的失重，在200℃附近开始失重。
表4式I所示化合物的盐酸盐的晶型1的XRPD衍射峰数据表
| 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ |
| 8.076 | 31.3 | 19.088 | 28.6 | 25.316 | 10.3 |
| 10.884 | 21.3 | 21.375 | 16.8 | 26.448 | 19.1 |
| 14.304 | 69.5 | 21.929 | 16.6 | 26.451 | 18.9 |
| 15.184 | 11.5 | 22.773 | 20.8 | 27.534 | 12.3 |
| 16.275 | 100.0 | 24.536 | 62.7 | 28.910 | 20.9 |
注：选择相对峰强度>10.0％的峰列于表中。
实施例5：式I所示化合物的对甲苯磺酸盐(式II-1所示化合物)的制备
参照实施例1的方法，更换其他溶剂，得到对甲苯磺酸盐，经X-射线粉末衍射检测，均为对甲苯磺酸盐的晶型A，结果见下表。
对比例1：式I所示化合物的马来酸盐的制备
称取式I所示化合物样品(454.8mg)于反应瓶中，加入马来酸(1.1当量)和乙二醇二甲醚(8mL)，室温搅拌2天，加入正庚烷(20mL)，室温继续搅拌2天，过滤，所得固体在40℃下真空干燥1天，得到固体(260mg)。经检测，确证已成盐，且碱/酸比为1：1。
取样品进行X-射线粉末衍射，显示为结晶状固体(晶型A)，且结晶性良好，其XRPD衍射峰数据见表5。取样品进行DSC-TGA测试，DSC图显示在112.4℃处有吸热峰，TGA图显示样品在室温～150℃之间有4.6％的失重，在175℃附近开始失重。
表5式I所示化合物的马来酸盐的晶型A的XRPD衍射峰数据表
| 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ | 峰位置(2θ)° | 相对强度％ |
| 8.192 | 22.4 | 18.035 | 88.5 | 24.091 | 10.9 |
| 8.481 | 100.0 | 18.260 | 59.7 | 24.883 | 11.8 |
| 9.080 | 48.7 | 18.801 | 10.7 | 25.206 | 51.2 |
| 12.250 | 20.5 | 19.329 | 21.4 | 25.742 | 27.9 |
| 15.712 | 59.5 | 19.536 | 25.2 | 26.475 | 30.1 |
| 15.958 | 25.3 | 20.062 | 26.2 | 26.871 | 14.3 |
| 16.410 | 68.0 | 20.743 | 62.5 | 27.826 | 11.8 |
| 16.536 | 61.6 | 21.452 | 14.7 | 33.511 | 13.3 |
| 17.021 | 84.2 | 22.387 | 17.1 | ||
| 17.814 | 44.1 | 22.546 | 18.9 |
注：选择相对峰强度>10.0％的峰列于表中。
对比例2：式I化合物的其他盐的制备
分别称取式I所示化合物样品(约26mg)和对应酸(1.1当量，见下表)，加入下表所示溶剂(1mL)中，室温搅拌2天，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥约18小时；若为澄清溶液，则将溶液置于-15℃冰箱降温析晶，将有固体析出的溶液离心分离，并将固体室温真空干燥约18小时。若溶液仍无固体析出，向溶液中滴加反溶剂正庚烷，直至有固体析出。将有固体析出的溶液离心分离，并将固体室温真空干燥约18小时。
表6式I化合物的其它盐的制备
注：“*”代表将溶液放置在-15℃后的结果,“**”代表滴加反溶剂的结果。
结果：上述多种酸(表6)与式I所示化合物反应后，除少数分离得到的为游离碱外，其他均得到固体(无定型)、胶状物或油状物，未能得到结晶性固体。
对比例3：式I化合物的其他盐的制备
同对比例2的制备方法，制备如下表所示的盐。
表7式I化合物的其它盐的制备
注：“*”代表将溶液放置在-15℃后的结果,“**”代表滴加反溶剂的结果；吸湿成油：X-射线粉末衍射测试后，样品呈油状，可能为几个对比例样品极具引湿性或潮解导致。
结果：上述多种酸(表7)与式I所示化合物反应后，均得到无定型、油状物、胶状物或不稳定的结晶形式。
测试例1：式I所示化合物的不同盐的晶型的引湿性试验
使用实施例1-3及对比例1样品进行常规DVS测试，结果如下表所示。
表8实施例1-3及对比例1的引湿性测试结果
结果：经测试，实施例1所得对甲苯磺酸盐晶型A略有引湿性，实施例2所得氢溴酸盐晶型1无或几乎无引湿性，实施例3所得富马酸盐晶型A有引湿性，三者在测试后晶型未发生转变；对比例1所得马来酸盐晶型A在湿度逐渐增加时，可能先发生晶型转变，后呈现出略有引湿性，测试完毕后，经检测，晶型发生转变。
测试例2：固定湿度条件下的稳定性测试
取实施例1-3样品进行25℃/60％RH条件下敞口放置24小时的稳定性研究，分别于2h、4h、6h、15h、24h取样进行XRPD表征，同时，使用DVS对60％RH下的24小时增量进行测试，结果见下表。
表9稳定性研究结果
注：/表示无增重。
结果：在60％RH条件下，实施例1所得的对甲苯磺酸盐的晶型A、实施例2所得的氢溴酸盐晶型1及实施例3所得富马酸盐晶型A未发生晶型转变，也未见明显的引湿增重。
测试例3：式I所示化合物的盐酸盐的晶型1的引湿性试验
使用实施例4所得的样品，进行简易的DVS测试，结果如下表所示。
表10实施例4的引湿性测试结果
结果：实施例4所得盐酸盐晶型1有引湿性，测试后晶型未发生转变。
测试例4：稳定性研究
称取实施例1(对甲苯磺酸盐晶型A)、实施例2(氢溴酸盐晶型1)、实施例3(富马酸盐晶型A)及对比例1样品适量于小瓶中，在高温(60℃，敞口)、光照(25℃/4500Lux，敞口)和加速(40℃/75％RH，敞口)条件下分别放置7天和15天，取样品分别进行X-射线粉末衍射，考察不同样品分别在不同条件下的稳定性，结果见下表。
表11固体稳定性实验结果
注：*XRPD测试后观察到样品吸湿成油。
结果：实施例1(对甲苯磺酸盐晶型A)、实施例2(氢溴酸盐晶型1)和实施例3(富马酸盐晶型A)在固体稳定性试验中均能保持晶型稳定；对比例1所得样品则在不同条件下发生晶型转变或结晶度变差。
测试例5：生物介质溶解度测试
取实施例1-3样品在三种生物介质(FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF)中进行溶解度测定，结果见下表。
表12生物介质溶解度测试结果
注：①溶解度以式I化合物计；②>表示：样品溶清，实际溶解度大于此时测定的溶解度。
结果：实施例1所得的对甲苯磺酸盐的晶型A、实施例2所得的氢溴酸盐晶型1及实施例3所得富马酸盐晶型A，在三种不同pH的生物介质中均有良好的溶解度，特别是在酸性介质(FaSSGF)中依然具有良好的溶解度。
尽管已出于清楚理解的目的通过说明及实例相当详细地描述前述发明，但根据本发明的教导，显而易见的是一般本领域技术人员可在不背离随附权利要求的精神或范围的情况下对其进行某些变化及修改。
Claims (12)
1.一种化合物，所述化合物为式I所示化合物的盐，所述盐选自氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐和盐酸盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述式I所示化合物与酸分子的化学配比为1:m，其中，m选自0.5～4的整数或半整数；优选地，m选自0.5、1、1.5、2、2.5或3；进一步优选地，m为1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式I所示化合物的对甲苯磺酸盐；优选地，所述化合物为式II-1所示化合物，
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述化合物为晶型A形式的式II-1所示化合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，17.5，21.2；
优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，17.5，18.2，19.5，21.2；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：6.7，8.5，13.4，17.5，18.2，19.5，21.2；
进一步优选地，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式I所示化合物的氢溴酸盐；优选地，所述化合物为式II-2所示化合物，
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所述化合物为晶型1形式的式II-2所示化合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，14.2，16.2，21.7，24.5；
优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，14.2，16.2，21.7，24.5，27.2；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，16.2，21.7，24.5，25.1，27.2；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：5.3，8.1，14.2，16.2，16.6，17.7，21.7，24.5，25.1，27.2；
进一步优选地，其具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式I所示化合物的富马酸盐；优选地，所述化合物为式II-3所示化合物，
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述化合物为晶型A形式的式II-3所示化合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，16.6，19.1，25.9；
优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，15.1，16.6，19.1，24.4，25.9；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，15.1，16.6，18.6，19.1，21.8，24.4，25.9；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.3，15.1，15.6，16.6，18.6，19.1，21.8，24.4，25.0，25.9；
进一步优选地，其具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物为式I所示化合物的盐酸盐；优选地，所述化合物为式II-4所示化合物，
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，所述化合物为晶型1形式的式II-4所示化合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：14.3，16.3，24.5；
优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，14.3，16.3，19.1，24.5；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，10.9，14.3，16.3，19.1，24.5，26.4；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰(±0.2°)：8.1，10.9，14.3，16.3，19.1，22.8，24.5，26.4，28.9；
进一步优选地，其具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10中任一项所述的化合物，任选地，进一步包含一种或多种可药用载体。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、或权利要求11所述的药物组合物作为药物或在制备药物中的应用；优选地，所述药物用于治疗糖尿病，优选为II型糖尿病。
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