JP2022528025A

JP2022528025A - ピリメタミンの酸付加塩

Info

Publication number: JP2022528025A
Application number: JP2021525308A
Authority: JP
Inventors: カチュマレク，ウカシュ; ワシュチュ，マルタ; フシュシャ，グジェゴシュ; スカズニク，マウゴジャータ; ゼズーラ，マルタ; グローマン，アレクサンドラ; ストラルチク，エルズビエタ; クビシェフスキ，マレク; トシュチンスカ，キンガ; クジアック，クシシュトフ
Original assignee: ジーエルジーファーマエス．アー．
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2022-06-08
Also published as: EP3788034A1; PL424999A1; CA3134127A1; CN112513018A; US20220235012A1; WO2019182463A1

Abstract

５－（４－クロロフェニル）－６－エチル－２，４－ピリミジンジアミンとメタンスルホン酸の酸付加塩、その製造方法及び酸付加塩を含む医薬組成物が開示されている。

Description

本発明は、ピリメタミンの新規の酸付加塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関する。

ピリメタミン、５－（４－クロロフェニル）－６－エチル－２、４－ピリミジンジアミンは、マラリアの治療に承認された、抗寄生虫特性を有するジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤である。マラリア原虫及びトキソプラズマ原虫に対するその活性は、葉酸変換の選択的阻害に基づくものであり、核酸形成に必須であるフォリン酸の合成の不具合につながる。さらに最近では、慢性リンパ性白血病の治療を目的としたＩ／ＩＩ相臨床試験において、この化合物が評価されている。また、常染色体優性多発性嚢胞腎を対象とした前臨床試験、家族性筋萎縮性側索硬化症を対象としたＩ／ＩＩ相臨床試験も実施中である。米国では、テイ・サックス病やサンドホフ病等のＧＭ－２ガングリオシドーシスの治療薬として、また日本ではトキソプラズマ症の治療薬として、希少疾病用医薬品の指定を受けている。

特許文献１は、抗マラリア特性を有するいくつかの２，４-ジアミン-５-フェニル-６-アルキルピリミジン誘導体を開示している。

ピリメタミンの水への極めて低い溶解度（１０ｍｇ／Ｌ）は、そのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼす。ピリメタミン溶解性を増加させる以前の取り組みとしては、シクロデキストリンとの錯体（非特許文献１）、低分子量サクシノグルカン二量体（非特許文献２）、又は高分子電解質で安定化したナノ懸濁液（非特許文献３）の形成が挙げられる。レブリン酸（特許文献２）、パモ酸及びシトラジン酸（特許文献３）とのピリメタミン塩の報告もある。一般的な酸、すなわち、マレイン酸、コハク酸、フタル酸、フマル酸、グルタル酸又はギ酸とのいくつかのピリメタミン塩の合成及び結晶学的特徴が記載されているが（非特許文献４）、それらの水への溶解性は示されていない。塩酸又は硫酸としてのピリメタミン及び無機酸のいくつかの塩もまた、当該分野で公知である。

米国特許第２，５７６，９３９号明細書日本特許第４６０３４９９２Ｂ号明細書英国特許第９８６８１２Ａ号

Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．、２０１２、４（４）、１０２Ｂｕｌｌ．ＫｏｒｅａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２０１２、３３（８）、２７３１Ｊ．Ｂｉｏｎａｎｏｓｃｉ．、２０１０、４（１－２）、１２３ＣｒｙｓｔａｌＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｅｓｉｇｎ、２００２、２／６、６３１、２００３、３／５、８２３

ピリメタミンをより可溶性で生体利用可能なその誘導体に誘導体化する方法を見出す取り組みにおいて、いくつかのピリメタミン塩が製造され、非イオン性界面活性剤／乳化剤、例えば、ポリオキシチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ８０）又はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０）のような、最も一般的に使用される可溶化剤との水及び水混合物へのそれらの溶解性が試験された。ピリメタミン及びメタンスルホン酸塩は、可能な限り広い範囲の溶解度の基準を満たした。

図１は、ピリメタミンメタンスルホネート分子の構造（ＯＲＴＥＰ）を表す。図２は、ＫＢｒタブレット中に記録されたピリメタミンメタンスルホネートの赤外吸収スペクトルを表す。図３は、結晶質ピリメタミンスルホネートのシミュレートされたＸＲＰＤと比較したＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を表す。図４は、結晶質ピリメタミンメタンスルホネートの熱重量分析を表す。

本発明は、５-（４-クロロフェニル）-６-エチル-２，４-ピリミジンジアミンのメタンスルホン酸塩を、新規な化学物質として提供し、以下、ピリメタミンメタンスルホネートと称する。

メタンスルホン酸とピリメタミンとの、すなわち、モル比１：１又は２：１の２つの付加塩の形成の潜在的な可能性があるが、試薬の割合に関係なく、ピリメタミタミンのモノメタンスルホン酸塩（１：１）のみが形成することが明らかになった。従って、本発明の新規な塩であるピリメタミンメタンスルホネートは、式（Ｉ）で表される。

本発明は、有機溶媒中に分散又は溶解した５－（４－クロロフェニル）－６－エチル－２，４－ピリミジンジアミンを、メタンスルホン酸と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）で表されるピリメタミンメタンスルホネートの製造方法も提供する。

塩形成のための出発化合物、５-（４-クロロフェニル）-６-エチル-２，４-ピリミジンジアミン（ピリメタミン塩基）は、当該技術分野で公知の任意の手順に従って、例えば、特許文献１に開示されている方法によって得ることができる。好ましくは、メタンスルホン酸との反応において、化学的に純粋なピリメタミン塩基が使用され、ポリヒドロキシルアルコール、例えばエチレングリコール中で再結晶化される。

塩形成反応は、ピリメタミン塩基に対して、僅かにモル過剰のメタンスルホン酸を使用して実施される。典型的には、メタンスルホン酸対ピリメタミン塩基のモル比は、１．０１：１～１．１０：１の範囲である。

本発明の好ましい実施形態において、ピリメタンスルホン酸塩は、
（ｉ）５－（４－クロロフェニル）－６－エチル－２，４－ピリミジンジアミンとメタンスルホン酸を有機溶媒中で混合し、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、１０℃から還流までの範囲内の温度で混合物を加熱し、
（ｉｉｉ）任意で、逆溶媒及び／又は種結晶を反応混合物に添加し、
（ｉｖ）反応後混合物を結晶化温度（０℃～２５℃）まで冷却し、
（ｖ）結晶生成物の結晶化及び単離をし、かつ
（ｖｉ）結晶生成物を乾燥すること
を含むプロセスで調製される。

適切な有機溶媒は極性Ｃ_１～Ｃ_３脂肪族アルコール、Ｃ_３～Ｃ_５ケトン、ポリヒドロキシアルコール（グリコール）、又はその混合物を含む群から選択される。好ましい反応溶媒は、エタノール、アセトン、又はエチレングリコールとアセトンの混合物である。

形成された結晶の沈殿は、Ｃ_３～Ｃ₅ケトン型の逆溶媒及び／又は種結晶を反応後混合物に加えることによって促進される。

反応後混合物を結晶化温度、通常は５℃～周囲温度（約２０～２５℃）の範囲内に冷却した後、結晶生成物が沈殿する。結晶は、典型的な方法で、例えば濾過、デカンテーション又は溶媒蒸発によって単離される。溶媒を蒸発させて、医薬活性成分について一般的に許容され、ＩＣＨガイドラインに示されているレベルとする。

ピリメタミンメタンスルホネートは、本発明によるプロセスにおいて、出発ピリメタミン塩基に対して計算して７０％を超える高い収率で得られる。反応後混合物から単離された結晶質ピリメタミンスルホネートは、出発ピリメタミン塩基純度にかかわらず、非常に高い化学純度を特徴とする。典型的には、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）の方法によって、さらに精製することなく測定されるピリメタミンメタンスルホネートの純度は９９．０％を超える。

結晶質ピリメタミンメタンスルホネートは、必要に応じて、再結晶によってさらに精製することができる。

^１Ｈ-ＮＭＲプロトン磁気共鳴スペクトル及び元素分析によれば、本発明の塩がピリメタミン塩基及びメタンスルホン酸を１：１のモル比で含有することが確認される。

結晶質ピリメタミンメタンスルホネートの構造を単結晶Ｘ線回折分析により解明した。ピリメタミンスルホン酸の分子構造（ＯＲＴＥＰ）を図１に示す。

ピリメタミンメタンスルホネートは、Ｐ－１空間群の三斜晶系で結晶化する。結晶学的データ、特に単位セルの寸法、各セルの体積、計算密度、及び測定パラメーターを表１に示す。

フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によりＫＢｒペレットから記録したピリメタンスルホンメタンスルホネートの独自の赤外吸収スペクトルを図２に示す。

結晶質ピリメタミンメタンスルホネートは、波長λ＝１，５４０５６ÅのＣｕＫａ線源を用いて記録されたＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、表２に示すように、反射角度２θ（°）、面間隔ｄ（Å）、及び最も強度の高い回折ピークに対する姿勢の相対強度の関係Ｉ／Ｉｏ（％）として示される特徴的なピークを示す。

フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によりＫＢｒペレットから記録したピリメタミンメタンスルホネートの独自の赤外吸収スペクトルを図２に示す。

結晶質ピリメタミンメタンスルホネートは、波長λ＝１，５４０５６ÅのＣｕＫａ線源を用いて記録されたＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、表２に示すように、反射角度２θ（°）、面間隔ｄ（Å）、及び最も強度の高い回折ピークに対する姿勢の相対強度、Ｉ／Ｉｏ（％）の関係として示される特徴的なピークを示す。

ＣｕＫａ（λ＝１，５４０５６Å）を用いて記録したピリメタミンメタンスルホネートの実験的Ｘ線粉末回折パターン（下部パターン）は、シミュレートＸＲＰＤ（上部パターン）と本質的に一致する。

ピリメタミンメタンスルホネートの融点を、熱重量分析（ＴＧＡ）－単一示差熱分析（ＳＤＴＡ）曲線から、基線に対する接線と融解ピークの前縁との交点である開始温度として決定した（図４）。ＳＤＴＡ信号は、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２８３．１０℃の塩の融解を示す。

３０～２２０℃の温度範囲内でＴＧＡ曲線から測定された質量損失（△ｍ／ｍ、％）は０．３６％であり、ピリメタミンメタンスルホネート塩の非溶媒和物形成を示す。

ピリメタミンの他の塩とは対照的に、ピリメタミンスルホネートは、界面活性剤及び／又は乳化剤の添加を全く必要とせずに、周囲温度でも水に自由に溶解する。

ピリメタミンスルホネートは、ピリメタミン塩基と同じ薬理学的特性を有することが予想される。

新たなピリメタミンメタンスルホネートは、十分に耐性があり、薬学的に許容される（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ．Ｃ．ＧＷｅｒｍｕｔｈ編、ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ、２００２年を参照のこと）。その有利な物理化学的及び毒物学的特性のために、ヒトにおける様々な疾患の療法及び予防に使用することができる。

治療的使用のために、活性物質ピリメタミンメタンスルホネートは、それ自体、又は少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に治療有効量の活性物質を含む医薬組成物として、患者に投与される。

従って、本発明はまた、投与様式によって、適切な薬学的投薬形態での治療を必要とする患者に投与される、活性成分としてピリメタミンスルホネートを含む医薬組成物を提供する。経口又は非経口投与可能な薬学的投薬形態が好ましい。

活性物質の用量選択及び治療レジメンは、患者の疾患の進行、年齢、体重及び条件に依存し、この種の疾患に適切な既知の治療及び予防レジメンに基づいて、当業者であれば決めることができる。

ピリメタミンメタンスルホネートの適切な１日用量は、単剤療法として、又は他の治療薬との併用で、１日１回用量として、又は２回以上の分割用量として患者に投与することができる。このような組み合わせの成分は、当業者によって確立された順序及び時間隔で、１つの組み合わされた固定用量医薬製剤の形式で、又は別々の製剤で、次々に患者に投与される。

本発明による医薬組成物は、当業者に周知の医薬形態で投与される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、ｒｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、ＭａｃｋＰｕｂｌ．Ｃｏ．、１９９０年、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｓｙｌｗａｎｉａを参照のこと。

医薬組成物は、経口投与用であるが、非経口その他の経路による投与の組成物もまた想定される。

医薬経口投薬形態は、錠剤、コーティング錠剤、粉末、顆粒、ペレット又はカプセル等の固体投薬形態、懸濁液、エリキシル、溶液及びシロップ等の液体投薬形態を含む。活性物質に加えて、薬学的に許容される充填剤及び／又は賦形剤を含有する。薬学的に許容される充填剤及び／又は賦形剤は、それら自体は薬理学的効果を発揮しないものとして、当技術分野で一般に知られている物質又は混合物である。

活性物質の通常の放出のための固体剤形に使用するのに適した充填剤としては、澱粉、ラクトース、微結晶セルロース、サッカロース、ソルビトール、タルク、マンニトール、一塩基又は二塩基性リン酸カルシウム、アルファ澱粉、グリシン等が含まれる。

固体経口剤形は、製造プロセスを容易にし、完成した剤形に必要な物理機械的特性を付与する賦形剤をさらに含有していてもよい。

さらなる賦形剤は、澱粉及び澱粉誘導体、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、澱粉ナトリウムグリコレート又は架橋ポリマーに基づく他の生成物等の崩壊剤、；ポリビニルピロリドン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのセルロース誘導体等の結合剤、；ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸等の滑沢剤等から選択されてもよい。

錠剤は、例えば、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ、ＬＶ．ＡＩＩｅｎ、Ｎ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｃｈ、ＶＩＩ版（１９９９年）、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されるように、任意でコーティングされてもよい。コーティング製剤は、好ましくは、可塑剤、充填剤、乳白剤、着色剤及び研磨剤のような医薬賦形剤と共に、所望の消化管部におけるコーティングの溶解又は断片化をもたらすべく選択されたフィルムコーティング物質を含有する。フィルムコーティング物質は、好ましくは、セルロース誘導体、アクリルポリマー及びコポリマー、高分子量ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリマーである。好適な可塑剤は、グリセロール等のポリオール；フタレート、セバケート又はクエン酸塩等の有機エステル；及びその他とすることができる。

例えば、静脈内、皮下又は筋肉内投与のための、非経口剤形におけるピリメタミンスルホネートを含む医薬組成物の投与もまた考えられる。非経口組成物は、滅菌水、水-有機及び非水溶液及び懸濁液、即席の再構成に適した凍結乾燥物及び錠剤を含む。液体製剤用に、ポリソルベート、レシチン、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンコポリマー等の液相中に均一な活性物質分布を与える懸濁剤；、リン酸塩、ポリリン酸塩及びクエン酸塩等の解膠剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水素化油、ガム又はゼラチン等の水溶性ポリマーを適用してもよい。

非経口製剤は、可溶化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤及び張化剤等の薬学的に許容される添加剤をさらに含有していてもよい。

本発明は、水性媒体中での高い溶解性を特徴とする安定した結晶質ピリメタミンメタンスルホネートを提供する。本発明はさらに、結晶形態の高いクロマトグラフィー純度のピリメタミンスルホネートの効率的で再現性のある製造プロセスを提供する。

本発明を、以下の限定されない実施例によってさらに説明する。

実施例
分析方法
化学純度判定用ＵＨＰＬＣ方法
化学純度の判定は、分光光度検出器（ＤＡＤ３０００ＲＳ、ＤｉｏｎｅｘＳｏｆｔｒｏｎＧｍｂＨ）を備えた超高速液体クロマトグラフ（ＵＨＰＬＣ、ＤｉｏｎｅｘＵｌｔｉＭａｔｅ３００ＲＳ）を用いて行った。クロマトグラフィー分離は、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＣＳＨフェニル-ヘキシル、１００×２．１ｍｍ、１．７ｐｍ（Ｗａｔｅｒｓ）逆相分析カラムを使用して、以下の条件下でなされた。

メタンスルホン酸アッセイ判定ＨＰＬＣ法
メタンスルホン酸のアッセイ判定は、荷電エアロゾル検出器（ＣｏｒｏｎａＣＡＤ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を備えた高速液体クロマトグラフ（ＵＨＰＬＣ、ＤｉｏｎｅｘＵｌｔｉＭａｔｅ３００ＲＳ）を用いて行った。クロマトグラフィー分離は、ＳｙｎｅｒｇｙＦｕｓｉｏｎＲＰ、１５０×４．６ｍｍ、４．０μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）逆相分析カラムを使用して、以下の条件下でなされた。

ＦＴ－ＩＲ
ＫＢｒペレットからの赤外吸収スペクトルを、４ｃｍ^－１のスペクトル分解能で、４０００～４００ｃｍ^－１のフーリエ変換を用いてＮｉｃｏｌｅｔｉＳ１０（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）分光計で記録した。

^１Ｈ-ＮＭＲ
核磁気共鳴^１Ｈ-ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００ＭＨｚ分光計で記録した。

熱重量分析
ＴＧＡ測定は、ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１セル（ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏ）を用いて行った。約５ｍｇの調査試料を、規格アルミニウムパン（４０μＬ）中に秤量した。パンを密封し、測定前に穿孔した。試料を窒素雰囲気中、１０℃／分で３０から３００℃に加熱した。測定値をブランク曲線補正した。

ＸＲＰＤ及び単結晶測定
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫａｌ放射線（λ＝１，５４０５６Å）とシンチレータ検出器を有するＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（ＲｉｇａｋｕＣｏｐｏｒａｔｉｏｎ）に記録した。試料をガラス板上でプレスした。器具は、０．５°／分の走査速度及び０．０２°のθ／２θ軸ステップ角で、３から４０°まで２θ範囲で操作した。測定温度は室温であった。得られた回折パターンを処理し、ＰＤＸＬ２ソフトウェア（ＲｉｇａｋｕＣｏｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて取り扱った。

ＣｕＫａ放射線により、単結晶回折計ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＳｕｐｅｒＮｏｖａＤｕａｌＳｏｕｒｃｅを用いて結晶構造を解析した。

ピリメタミン（３０ｇ）（純度９９．８３％、不純物０．１６％、Ｒｆ＝２．５３）をエチレングリコール（３×６０ｍＬ）中で結晶化させた。得られた結晶をエタノール（５０ｍＬ）中で還流し、濾過し、６０℃で減圧下で乾燥させた。これにより、０．０９％のＲｆ＝２．５３の不純物を含有するピリメタミン２５ｇを得た。得られた生成物（２４．９ｇ、０．１ｍｏｌ）をアセトン（２５０ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（２４．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応物を室温で６０分間撹拌し、次いで白色沈殿物を集め、アセトン（５００ｍＬ）で洗浄した。生成物をエタノール（２５０ｍＬ）に懸濁し、撹拌しながら１５分間還流した。次いで、懸濁液を室温に冷却し、沈殿を回収し、エタノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、６０℃で乾燥させた。白色結晶の生成物が得られ、歩留りは２４．０ｇ（７０％）であった。電位差滴定により求めた塩中の酸含量は、２８．１５％（計算値：２７．８７％）であった。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 1.01 (t (J=7.5Hz). 3H. H-8); 2.18 (k (J=7.5Hz). 2H. H-7); 2.47 (s. 3H. H-CH₃ salt);6.87 (s. 1H. H-14); 7.29 (d (J=8.5Hz). 2H. H-10); 7.54 (d (J=8.5Hz), 2H, H-11); 7.76 (bs. 2H, H-13); 8.12 (s, 1H, H-14);

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 12.54 (C-8); 23.55 (C-7); 39.73 (C-CH₃ salt);107.18 (C-5); 129.44 (C-11); 130.06 (C-9); 132.48 (C-10); 133.59 (C-12); 154.46 (C-6); 154.76 (C-2); 164.11 (c-4).

MS (45.43% - C; 4.80% - H; 16.37% - N; 9.25% - S; 10.37% - Cl; calc. : 45.28% - C; 4.97% - H; 16.25% - N; 9.30% - S; 10.28% - Cl)

ピリメタミン（２４．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を熱エチレングリコール（１００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（２４．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を室温に冷却した。次に、アセトン（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間放置した。沈殿物を集め、アセトン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（２０ｍｍＨｇ）、６０℃で乾燥させた。白色結晶の生成物が得られ、歩留りは１８．０ｇ（５２％）であった。電位差滴定法により求めた塩中の酸含量は２８．２０％（計算値：２７．８７％）であった。

ピリメタミン（２４９ｇ、１ｍｏｌ）をエタノール９６％（１Ｌ）に懸濁し、メタンスルホン酸（２４０ｇ＝１６２ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いで還流下で３０分間撹拌した。冷却後、白色沈殿を集め、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。生成物をエタノール（１Ｌ）に懸濁し、撹拌しながら１５分間還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、沈殿を回収し、エタノール（２００ｍＬ）、アセトン（１Ｌ）及び再びエタノール（２００ｍＬ）で交互に洗浄した。生成物を６０℃で減圧下（２０ｍｍＨｇ）で乾燥させて、歩留り２７８ｇ（８１％）の白色結晶を得た。酸の含有量は、２７．９２％（計算値：２７．８７％）であった。

ピリメタミン塩の溶解度
異なる有機酸及び無機酸を含むピリメタミン塩の溶解度を、製薬上活性成分について、欧州薬局方Ｐｈ．Ｅｕｒ．９．２に記載された一般的推奨に従って評価した。Ｐｈ．Ｅｕｒ．９．２による「溶解度」は、溶質１グラム当たりの溶剤のおおよその体積（ミリリットル）である。物質の溶解度は、非常に可溶性（１ｇ当たり１ｍＬ未満）から実質的に不溶性（１ｇ当たり１０，０００ｍＬを超える）までの７つのカテゴリーに分類される。しかしながら、いくつかの塩の極めて低い溶解度のために、Ｐｈ．Ｅｕｒ．による正確な値の判定は不可能であった。従って、溶解度は、２０℃及び６０℃の２つの温度で、独自の方法に従って決定した。結果を以下の表３に示す。

Claims

モル比１：１の５－（４－クロロフェニル）－６－エチル－２，４－ピリミジンジアミンとメタンスルホン酸の酸付加塩。
以下の単位格子パラメーターを特徴とする結晶形の請求項１に記載の酸付加塩。
波長λ＝１．５４０５６ÅのＣｕＫａ放射線源の使用により記録されたＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を特徴とする請求項１に記載の酸付加塩であって、
以下の、反射角度２θ（°）、面間隔ｄ（Å）及び最も強い回折ピークに対する相対強度、Ｉ／Ｉｏ（％）の関係で示される特徴的なピークを示す、請求項１に記載の酸付加塩。
実験的Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）が実質的に図３（下のパターン）で示されることを特徴とする、請求項２に記載の酸付加塩。
熱重量分析（ＴＧＡ）－単一示差熱分析（ＳＤＴＡ）曲線から開始温度として決定される融点、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２８３．１０℃、及び乾燥損失＜１．０％を特徴とする、請求項２に記載の酸付加塩。
有機溶媒中に分散又は溶解した５-（４-クロロフェニル）-６-エチル-２，４-ピリミジンジアミン（ピリメタミン塩基）を、僅かにモル過剰のメタンスルホン酸と反応させることを特徴とするピリメタミンメタンスルホネートの製造方法。
メタンスルホン酸対ピリメタミン塩基のモル比が１．０１：１～１．１０：１の範囲内であることを使用して実施される、請求項６に記載の方法。
前記有機溶媒は、極性Ｃ_１～Ｃ_３脂肪族アルコール、Ｃ_３～Ｃ_５ケトン、ポリヒドロキシアルコール（グリコール）、又はその混合物を含む群から選択される、請求項６～７のいずれかに記載の方法。
前記有機溶媒は、エタノール、アセトン又はエチレングリコールとアセトンとの混合物である、請求項６～８のいずれかに記載の方法。
請求項６～９のいずれかに記載の方法であって、
（ｉ）５－（４－クロロフェニル）－６－エチル－２，４－ピリミジンジアミンとメタンスルホン酸を有機溶媒中で混合し、
（ｉｉ）固体が完全に溶解するまで、１０℃から還流までの範囲内の温度で混合物を加熱し、
（ｉｉｉ）任意で、逆溶媒及び／又は種結晶を反応混合物に添加し、
（ｉｖ）反応後混合物を結晶化温度（０℃～２５℃）まで冷却し、
（ｖ）結晶生成物を結晶化及び単離し、
（ｖｉ）結晶生成物を乾燥させるステップを含む、方法。
前記逆溶媒は、Ｃ_３～Ｃ_５ケトンである、請求項６～１０のいずれかに記載の方法。
ステップａ）において、化学的に純粋なピリメタミン塩基が、ポリヒドロキシルアルコール、例えば、エチレングリコール中での再結晶後に使用される、請求項６～１１のいずれかに記載の方法。
少なくとも１つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に、治療有効量の式（Ｉ）のピリメタミンメタンスルホネートを含む医薬組成物。
非経口剤形における請求項１３に記載の医薬組成物。
経口剤形における請求項１３に記載の医薬組成物。
経口溶液形態の請求項１５に記載の医薬組成物。
錠剤形態の請求項１３に記載の医薬組成物。
カプセル形態の請求項１３に記載の医薬組成物。