JP2022544672A

JP2022544672A - ピリミジノジアゼピン誘導体の結晶性形態

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Publication number: JP2022544672A
Application number: JP2022509578A
Authority: JP
Inventors: ベンジャミンスケード; ジュリアンノーザン; クリスアサートン; ジョンミキチュク
Original assignee: サイクラセルリミテッド
Priority date: 2019-08-16
Filing date: 2020-08-14
Publication date: 2022-10-20
Also published as: KR20220047822A; WO2021032959A1; AU2020331723A1; CA3145286A1; US20220281880A1; BR112022001436A2; CN114269752A; EP4013503A1

Abstract

本発明は、優れた抗腫瘍活性を呈するピリミド－ジアゼピン誘導体の新しい結晶性形態に関する。本発明は、活性成分として前記結晶性形態を含有する医薬組成物、及び疾患の予防又は治療におけるその使用にも関する。本発明はさらに、結晶性形態を調製するための方法に関する。

Description

本発明は、ピリミド－ジアゼピン誘導体の結晶性形態に関する。本発明は、活性成分として前記結晶性形態を含有する医薬組成物、及び疾患の予防又は治療におけるその使用にも関する。本発明はさらに、結晶性形態を調製するための方法に関する。

ポロ様キナーゼは、細胞周期進行及びＤＮＡ損傷応答の決定的な制御因子であるセリントレオニンキナーゼの一ファミリーである（Petronczki et al, Curr Opin Cell Biol. 2008 Dec; 20(6):650-60）。ＰＬＫ１は、がんにおいて頻繁に過剰発現され、そのレベルは、攻撃性と相関し、かつ結果の予測に関して予後的価値を有する（Kanaji et al. Oncology. 2006; 70(2):126-33）。がん細胞増殖は、小分子ＰＬＫ１阻害剤及びＰＬＫ１アンチセンス／ｓｉＲＮＡによりインビトロ及びインビボで阻止される（Spankuch et al, Oncogene, 2007 Aug 23; 26(39):5793-807）。ＰＬＫ１阻害剤は、有糸分裂停止及びその後のアポトーシス誘導を引き起こす。有糸分裂及び細胞分裂におけるＰＬＫ１の中心的役割のために、急速に増殖する正常細胞もＰＬＫ１阻害剤により影響される。結果として臨床ＰＬＫ１阻害剤は、狭い治療域を示しており、著しい血液毒性を引き起こすことが示されている（Schoffski et al, Eur J Cancer, 2012 Jan; 48(2):179-86）。治療域を広げることになる患者／腫瘍選択マーカー及び治療養生法の特定は、これらの薬剤の開発の成功にとって決定的である。変異体ＴＰ５３は、ＰＬＫ１阻害剤への感受性の１つのそのような予測マーカーになり得ることが示されている（Degenhardt et al, Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2):384-9）。

小分子ベンゾチアゾール－３－オキシドＰＬＫ１阻害剤及び増殖性障害の治療におけるその使用が、Cyclacel Limited社の名義の国際特許出願国際公開ＷＯ２００４／０６７０００号パンフレットに記載されている。加えて、一連のピリミド－ジアゼピノン分子は、ＰＬＫ１を強力かつ選択的に阻害することも示されており（国際特許出願国際公開ＷＯ２００９／０４０５５６号パンフレット；Cyclacel Limited社参照）、インビトロ及びインビボでの強い抗増殖活性を実証している。

４－（（９’－シクロペンチル－５’－メチル－６’－オキソ－５’，６’，８’，９’－テトラヒドロスピロ－［シクロプロパン－１，７’－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－２’－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ベンズアミド又は４－（９’－シクロペンチル－５’－メチル－６’－オキソ－５’，６’，８’，９’－テトラヒドロスピロ［シクロプロパン－１，７’－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－２’－イルアミノ）－Ｎ（（ｔｒａｎｓ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－３－メトキシベンズアミドとしても既知の化合物（Ｉ）は、国際公開ＷＯ２００９／０４０５５６号パンフレットにおいて最初に開示され、以下に示される構造を有する：

研究は、化合物（Ｉ）がポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１, polo-like kinase 1）の強力な阻害剤であり、それによって、ある範囲の増殖性障害（がん、白血病、リンパ腫、糸球体腎炎、関節リウマチ及び乾癬を包含するがこれらに限定されない）、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害並びにウイルス性障害の治療において化合物（Ｉ）を治療的に有用にすることを実証した。

活性医薬成分の異なる固体状態形態（溶媒和形態を包含する）は、異なる特性を持つことがある。異なる固体状態形態及び溶媒和物の特性におけるそのような変化は、製剤を改善するための基礎を、例えば、より良い加工性若しくは取扱い性を容易にする、溶解プロファイルを改善する、又は安定性（多形並びに化学的安定性）及び貯蔵寿命を改善することにより、提供することがある。異なる固体状態形態の特性におけるこれらの変化は、例えば、それらがバイオアベイラビリティを改善する働きをする場合、最終剤形に改善をもたらすこともある。活性医薬成分の異なる固体状態形態及び溶媒和物は、様々な多形又は結晶性形態を発生させることもあり、これは、ひいては、改善された生成物を提供するための固体活性医薬成分の特性及び特徴における変化を利用する追加の機会を提供することがある。

国際公開ＷＯ２００４／０６７０００号パンフレット国際公開ＷＯ２００９／０４０５５６号パンフレット

Petronczki et al, Curr Opin Cell Biol. 2008 Dec; 20(6):650-60 Kanaji et al. Oncology. 2006; 70(2):126-33 Spankuch et al, Oncogene, 2007 Aug 23; 26(39):5793-807 Schoffski et al, Eur J Cancer, 2012 Jan; 48(2):179-86 Degenhardt et al, Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2):384-9

医薬製品の新しい固体状態形態及び溶媒和物を発見することは、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい加工特性を有する材料、又は他の多形形態への変換を容易にする望ましい中間結晶形態としての材料を提供し得る。薬学的に有用な化合物の新しい多形形態及び溶媒和物は、医薬製品の性能特徴（溶解プロファイル、バイオアベイラビリティなど）を改善する機会を提供することもできる。それは、異なる特性、例えば、より良い加工性若しくは取扱い性、改善された溶解プロファイル、又は改善された貯蔵寿命を提供するであろう、異なる晶癖（crystal habit）、より高い結晶化度又は多形安定性を生成物に提供することにより、製剤最適化に利用可能な、製剤科学者が有する材料のレパートリーを拡大する。少なくともこれらの理由により、化合物（Ｉ）の異なる固体状態形態が必要とされている。

本発明は、化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供しようとするものである。特に、本発明は、化合物の所望の薬理学的活性を保有する結晶性形態を提供しようとするものである。より具体的には、しかし排他的にではなく、本発明は、非晶質形態よりも１又は２以上の改善された特性を呈する化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供しようとするものである。

本発明は、化合物（Ｉ）の固体状態形態、特に、化合物（Ｉ）の塩形態に関する。

本発明の第１の態様は、化合物（Ｉ）：

の結晶性形態に関する。

好ましくは、前記化合物は、溶媒和物、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容される塩の溶媒和形態、又は共結晶の形態である。

本発明の結晶性形態は、典型的には、非晶質形態よりも１又は２以上の改善された特性を示す。適切な特性は、例えば、より良い貯蔵安定性、改善された取扱いの容易さ（流動特性、圧縮性、安定性）、より容易な精製、改善された吸湿性プロファイル、及びより容易な合成スケールアップを包含する。

本発明の第２の態様は、活性成分としての上記した通りの１又は２以上の結晶性形態と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に関する。

本発明の第３の態様は、医学における使用のための、上記した通りの１又は２以上の結晶性形態に関する。

本発明の第４の態様は、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害並びにウイルス性障害の予防又は治療における使用のための、上記した通りの１又は２以上の結晶性形態に関する。

本発明の第５の態様は、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害並びにウイルス性障害の予防又は治療のための医薬品の調製における、上記した通りの１又は２以上の結晶性形態の使用に関する。

本発明の第６の態様は、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害並びにウイルス性障害の予防又は治療のための方法であって、上記した通りの、薬理学的有効量の１又は２以上の結晶性形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法に関する。

本発明の第７の態様は、上記した通りの結晶性形態を調製するための方法に関する。

第８の態様は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明による１又は２以上の結晶性形態を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混和するステップを含む、前記方法に関する。

本発明は、化合物（Ｉ）の他の固体状態形態、並びに／又は化合物（Ｉ）共結晶及び／若しくは塩並びにそれらの固体状態形態の調製における使用のための化合物（Ｉ）及びその塩の固体状態形態も提供する。

本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩若しくはその共結晶の別の固体状態形態の調製における、本明細書において記載される通りの１又は２以上の結晶性形態の使用も提供する。

本発明は、化合物（Ｉ）又はその塩若しくは共結晶の別の固体状態形態を調製するための方法であって、本発明による結晶性形態を調製し、化合物（Ｉ）又はその塩若しくは共結晶の別の固体状態形態に変換するステップを含む、前記方法にも関する。

本発明は、医薬組成物の調製における、本明細書において記載される通りの１又は２以上の結晶性形態の使用にも関する。

本発明は、医薬組成物の調製における使用のための、本明細書において記載される通りの１又は２以上の結晶性形態にも関する。

多形性、異なる結晶形態の出現は、いくつかの分子及び分子複合体の特性である。化合物（Ｉ）のような単一化合物は、融点、熱的挙動（例えば熱重量分析－「ＴＧＡ, thermogravimetric analysis」、又は示差走査熱量測定－「ＤＳＣ, differential scanning calorimetry」により測定される）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ, X-ray powder diffraction）パターン、赤外吸収フィンガープリント、ラマン吸収フィンガープリント、及び固体状態（^１３Ｃ－）ＮＭＲスペクトルのような、区別し得る結晶構造及び物理的特性を有する様々な多形を発生させることがある。１又は２以上のこれらの技法が、化合物の異なる多形形態を区別するために使用されてよい。

特に、本発明の結晶性形態は、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を包含する、ある範囲の異なる分析技法により特徴付けられてよい。これらの技法及び装置のさらなる詳細は、実施例の項で述べられる。好ましくは、ＸＲＰＤキャラクタリゼーションは、PANalytical社製回折計を使用してＣｕＫ_α線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用して行われる。本明細書において使用されるとき、別段の規定がない限り、本明細書において報告されるＸＲＰＤピークは、ＣｕＫ_α線、λ＝１．５４１８Åを使用して測定される。ＸＲＰＤ値は、度２－シータ±０．２度２－シータ（degrees 2-theta±0.2 degrees 2-theta）として与えられる。

本発明による化合物（Ｉ）及びその塩の固体状態形態は、以下のうちの少なくとも１つから選択される有利な特性を有してよい：化学的若しくは多形的純度、流動特性、溶解性、湿潤性、低い吸湿性、低い溶媒（例えば水）含有量、溶解速度、バイオアベイラビリティ、モルフォロジー若しくは晶癖、安定性－多形変換に関する化学的安定性並びに熱的及び機械的安定性など、脱水に対する安定性及び／又は貯蔵安定性、より低い吸湿度、残留溶媒の低い含有量、並びに圧縮性などの有利な加工性及び取扱い性、又は嵩密度。

結晶形態は、図「に示されている通りの」又は図「と実質的に一致する」グラフデータによって特徴付けられると本明細書において表されることがある。そのようなデータは、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラム及びＤＳＣ曲線を包含する。当技術分野において周知である通り、グラフデータは、潜在的に、数値又はピーク位置のみを参照することにより必ずしも記載され得ない、別個の固体状態形態をさらに定義する追加の技術的情報（いわゆる「フィンガープリント」）を提供する。データのそのようなグラフ表示が、機器応答の変動並びに試料濃度及び純度の変動などの要因のために、例えば、ピーク相対強度及びピーク位置のわずかな変動を受けることがあることを当業者は理解するであろう。それでもなお、当業者は、本明細書における図中のグラフデータを未知の結晶形態について作成されるグラフデータと比較することが容易に可能であろうし、２組のグラフデータが同じ結晶形態又は２つの異なる結晶形態を特徴付けているかどうかを確認することができるであろう。したがって、図「に示されている通りの」グラフデータによって特徴付けられると本明細書において表される化合物（Ｉ）の結晶性形態は、図と比較して、当業者に周知である通り、そのようなわずかな変動を有するグラフデータで特徴付けられる化合物（Ｉ）のいかなる結晶性形態も包含するものであることが理解される。

固体状態形態（又は多形）は、多形的に純粋と、又はいかなる他の固体状態（又は多形）形態も実質的に含まないと本明細書において表されることがある。この文脈において本明細書において使用されるとき、「いかなる他の形態も実質的に含まない」との表現は、固体状態形態が、例えばＸＲＰＤにより測定される、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下、又は０％の化合物（Ｉ）のその特定の塩のいかなる他の結晶性形態も含有することを意味すると理解されることになる。したがって、その塩のいかなる他の固体状態形態も実質的に含まないと本明細書において記載される化合物（Ｉ）の特定の塩の固体状態形態は、約８０％（ｗ／ｗ）超、約９０％（ｗ／ｗ）超、約９５％（ｗ／ｗ）超、約９８％（ｗ／ｗ）超、約９９％（ｗ／ｗ）超、又は１００％の対象固体状態形態を含有すると理解されるであろう。

本明細書において使用されるとき、「溶媒和物」又は「溶媒和形態」との用語は、結晶構造の固有部分として溶媒の１又は２以上の分子が会合した結晶を指す。溶媒和物中の溶媒は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかで存在してよい。好ましくは、溶媒和物又は溶媒和形態は、水和物、より好ましくは一水和物である。

本明細書において使用されるとき、化合物（Ｉ）及びその塩の固体状態形態に関する「単離される」との用語は、それが生成された反応混合物から物理的に分離されている固体状態形態に対応する。

本明細書において使用されるとき、化合物（Ｉ）及びその塩の固体状態形態に関する「無水」との用語は、定義される化学量論量のいかなる結晶性水（又は他の溶媒）も結晶内に含有しない固体状態形態に対応する。典型的には、「無水」形態は、例えばＴＧＡにより測定され、１％（ｗ／ｗ）超の水又は有機溶媒のいずれかを含有しない。

本明細書において使用されるとき、「周囲温度」は、試料が位置する周りの空間（例えば部屋又は換気フード）と近い温度又は同じ温度であることを意味する。典型的には周囲温度は、約１５℃～約２５℃、より好ましくは約２０℃～約２５℃である。

全体を通じて使用されるとき、「冷却する／冷却される」との用語は、温度、例えば、反応混合物の温度を下げることを指す。この用語は、積極的な方法（例えば、反応容器を冷却浴に浸すなど、反応混合物を冷却条件に供する）、及び消極的な方法、例えば、熱源を除去することにより反応混合物を冷ますこと（例えば、室温まで）を包含する。

一般に、使用される結晶化条件を変化させることにより、同じ化合物の異なる複数の結晶性形態（多形）が作製され得る。これらの異なる結晶性形態は、異なる三次元構造及び異なる物理化学的特性を有する。しかし、多形の存在は、本質的に予測不可能であり、多形を予測する理論計算は、極端に不確実であり、実際に事実上単離され得るよりもさらに数多くの多形が予測される。

本発明は、化合物（Ｉ）の種々の薬学的に許容される塩、水和物及び／又は共結晶の結晶性形態を包括する。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、塩酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、コハク酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び臭化水素酸から選択される酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である結晶性形態に関する。一塩酸一水和物形態が特に好ましい。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、共結晶である。本明細書において使用されるとき、「共結晶」との用語は、非イオン及び非共有結合により会合している、同じ結晶格子内の、定義される化学量論比の、そのうちの１つが活性医薬成分（ＡＰＩ, active pharmaceutical ingredient）であり、かつそのうちの１つが共結晶形成剤（「コフォーマー（coformer）」）である２又は３以上の異なる分子から構成される結晶性材料を指す（FDA Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry, Feb 2018の定義参照）。本明細書において使用されるとき、「コンフォーマー」は、結晶格子中でＡＰＩと非イオン的に相互作用し、溶媒（水を包含する）ではなく、かつ典型的には不揮発性である構成成分である。薬学的共結晶は、塩及び多形などの、ＡＰＩの従来の固体状態形態を越えて固体状態形態を改変するための機会を提供した。共結晶は、薬物製品バイオアベイラビリティ及び安定性を向上させ、かつ薬物製品製造中のＡＰＩの加工性を向上させるように適応され得る。

共結晶は、塩とは異なり、定義される化学量論で共結晶格子において共存する構成成分が非イオン的に相互作用するため、塩と区別される。さらに、共結晶は多形とも異なり、多形は、１）結晶格子中で分子の異なる配列又はコンフォメーションを有する単一構成成分結晶性形態、２）非晶質形態、並びに３）溶媒和物及び水和物形態などの多構成成分相、を包含すると定義される。一方、共結晶は、両方が格子中に１つを超える構成成分を含有するという点で溶媒和物により類似している。物理化学の観点から、共結晶は、第２の構成成分、コフォーマー、が溶媒（水を包含する）ではなく、かつ典型的には不揮発性である、溶媒和物及び水和物の特殊なケースと見られ得る。

化合物（Ｉ）が特定の酸との塩又は共結晶を生成するかどうかは、相対的なｐＫａ値に最終的に依存することになることを当業者は理解するであろう。

一般的に言えば、ＡＰＩ（化合物（Ｉ））及びそのコフォーマーが、１を超えるΔｐＫａ（ｐＫａ（塩基の共役酸）－ｐＫａ（酸））を有する場合、実質的なプロトン移動が存在することになり、共結晶とは対照的に塩のイオン化及び潜在的な生成を招く。他方では、ＡＰＩ及びそのコフォーマーが、１未満のΔｐＫａ（ｐＫａ（塩基の共役酸）－ｐＫａ（酸））を有する場合、実質的とは言えないプロトン移動が存在することになる。この基準が満たされる場合、ＡＰＩ－コフォーマーは、共結晶と一般に分類される。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、化合物（Ｉ）の塩酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及び臭化水素酸塩の結晶性形態を包括する。一塩酸一水和物塩が特に好ましい。

化合物（Ｉ）の結晶性形態が雰囲気に開放されるように静置されるとき、又は水若しくは溶媒と混合されるとき、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、水又は溶媒を吸収して、水和物又は溶媒和物を生成してよい。本発明は、これらの水和物及び溶媒和物並びに無水／非溶媒和形態を包括する。

化合物（Ｉ）は、実施例の項にスキーム１～３により例示される通り、国際公開ＷＯ２００９／０４０５５６号パンフレットに記載された手順に従って調製され得る。

１つの好ましい実施形態において、本発明の結晶性形態は、過飽和溶液から得られ得る。過飽和溶液は、適した溶媒への化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の溶解、前記溶液の任意のｐＨ調整、前記溶液の濃縮、前記溶液の冷却、化合物（Ｉ）が容易に溶ける溶媒中の化合物（Ｉ）の塩の溶液への、化合物（Ｉ）の塩がわずかに溶ける溶媒の添加を通じて調製され得る。

１つの好ましい実施形態において、結晶性塩形態は、化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液を、適した対イオン（例えばＨＣｌ、Ｌ－リンゴ酸、コハク酸、ＨＢｒ、マレイン酸又はｐ－トルエンスルホン酸）の溶液と混和し、そこから生成物を結晶化させることにより単一ステップで調製される。

１つの好ましい実施形態において、結晶性塩形態は、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液を、適した対イオン（例えばＨＣｌ、Ｌ－リンゴ酸、コハク酸、ＨＢｒ、マレイン酸又はｐ－トルエンスルホン酸）で処理し、そこから生成物を結晶化させることにより単一ステップで調製される。好ましくは、対イオンは、溶液の形態、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む溶液の形態である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。好ましくは、対イオンは、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物中にある。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。より好ましくは、エタノールは、化合物（Ｉ）１グラム当たり約５～約１０ｍｌ、又は約６～約９ｍｌ、又は約７～約９ｍｌの量で使用される。

好ましくは、混合物は、加熱され、次いで、制御しながら段階的に、好ましくはかき混ぜながら、周囲温度に冷却される。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（antisolvent、好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、アンチソルベントは、冷却プロセスの前又は間に添加される。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液は、少なくとも約７０℃、より好ましくは、少なくとも約７５℃、より好ましくは、約７５℃～約８５℃の温度に加熱される。好ましくは、化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液は、この温度で少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも１時間加熱される。好ましくは、次いで、溶液又は懸濁液は、約６５℃～約７５℃の温度に冷却される。好ましくは、対イオン溶液は、それに添加され、生じる混合物は、６５℃～約７５℃で少なくとも１０分間、より好ましくは、少なくとも３０分間維持される。好ましくは、次いで、混合物は、約１５℃～約２５℃の温度に冷却される。好ましくは、混合物は、約１５℃～約２５℃の温度で少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらにより好ましくは少なくとも１２時間維持される。１つの好ましい実施形態において、混合物は、約０～約１０℃の温度にさらに冷却される。好ましくは、生じる懸濁液は、濾過され、洗浄され、乾燥される。

別の好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液は、少なくとも約７０℃、より好ましくは、少なくとも約７５℃、より好ましくは、約７５℃～約８５℃の温度に加熱される。好ましくは、化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液は、この温度で少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも１時間加熱される。次いで、対イオンは、それに添加される。好ましくは、次いで、混合物は、約５５℃～約６５℃、より好ましくは、約６０℃の温度に冷却される。好ましくは、混合物は、この温度（約５５℃～約６５℃、より好ましくは、約６０℃）で少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間、さらにより好ましくは、約２時間維持される。好ましくは、次いで、混合物は、約３５℃～約４５℃、より好ましくは、約４０℃の温度にさらに冷却される。好ましくは、混合物は、この温度（約３５℃～約４５℃、より好ましくは、約４０℃）で少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間、さらにより好ましくは、約２時間維持される。好ましくは、次いで、混合物は、約１５℃～約２５℃の温度に冷却される。好ましくは、混合物は、この温度（約１５℃～約２５℃）で少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも８時間、さらにより好ましくは少なくとも１２時間維持される。１つの好ましい実施形態において、次いで、混合物は、約０～約１０℃の温度にさらに冷却される。好ましくは、生じる懸濁液は、濾過され、洗浄され、乾燥される。

別の好ましい実施形態において、適した溶媒中の化合物（Ｉ）の塩の結晶又は非晶質固体の懸濁液は、スラリーへと変換され、次いで、撹拌されて、代替的な結晶性形態へと転換する。これは、溶媒媒介転換として既知である。

別の好ましい実施形態において、結晶の沈殿は、反応容器内で自発的に起こり、又は結晶種の添加により、超音波の使用を通じるなどの機械的刺激により、若しくは反応容器の内側を引っ掻くことにより開始又は加速され得る。

結晶化のための温度は、典型的には約０～約１００℃、好ましくは約５℃～約７５℃である。

沈殿した結晶は、濾過、遠心分離又はデカンテーション法により捕集され得る。単離された結晶は、適した溶媒で洗浄されてよい。

単離された結晶は、結晶の重量が一定になるまで、典型的には約１０～約１００℃、好ましくは約３０～約５０℃の温度で、必要であれば、シリカゲル又は塩化カルシウムなどの乾燥剤の存在下で、任意に減圧（例えば１０μｂａｒ～５０ｍｂａｒ）下で、乾燥される。

乾燥した結晶は、結晶性形態の重量が一定になるまで、約１０～約３０℃の温度で約２０～９０％相対湿度、好ましくは約２０～約３０℃の温度で約５０～約８０％相対湿度の条件下で、水を吸収し得る。

本発明に従って得られた結晶は、再結晶又はスラリー精製によりさらに精製され得る。

再結晶は、以下の方法を包含する、当業者によく知られている技法により遂行されてよい：
（１）冷却法：化合物（Ｉ）の塩が高温の溶媒に溶解され、生じる溶液が冷却される；
（２）濃縮法：化合物（Ｉ）の塩の溶液が濃縮される；
（３）沈殿法：化合物（Ｉ）の塩がわずかに溶ける溶媒が、化合物（Ｉ）の塩が容易に溶ける溶媒中の化合物（Ｉ）の塩の溶液に添加される。

スラリー精製は、典型的には、適した溶媒中の化合物（Ｉ）の塩の懸濁液を撹拌するステップを含む。

化合物（Ｉ）の結晶性塩形態の調製において利用される溶媒は、ＩＣＨクラス２又は好ましくはクラス３溶媒を包含する。例えば、酢酸エチルなどのエステル、エタノールなどのアルコール、メチルエチルケトンなどのケトン、メチルｔ－ブチルエーテルなどのエーテル、ヘプタンなどのアルカン、及び水。これらの溶媒は、単独で、又は混合物として使用されてよい。好ましい溶媒は、ＩＭＳ、アセトニトリル、テトラリン、クメン、３－メチル－１－ブタノール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、水、ヘプタン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、メチルイソブチルケトン、ｎＰｒＯＨ及びｎＢｕＯＡｃ並びにそれらの混合物を包含する。

本発明は、上記で定義した通りの個々の結晶性形態、及び１又は２以上の他の結晶性形態との混合物を包括する。

結晶性塩酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、塩酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である。

本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩である。より好ましくは、結晶性形態は、水和物、さらにより好ましくは一塩酸一水和物塩である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、５．５７±０．２、６．１９±０．２、７．９７±０．２、８．３２±０．２、１０．４８±０．２、１０．７２±０．２、１１．８３±０．２、１２．５３±０．２、１２．７４±０．２、１３．３４±０．２、１３．８６±０．２、１４．６９±０．２、１５．６２±０．２、１６．０２±０．２、１６．７５±０．２、１７．０２±０．２、１７．４２±０．２、１８．１９±０．２、１８．８１±０．２、１９．０８±０．２、１９．４９±０．２、１９．８３±０．２、２０．１５±０．２、２０．５５±０．２、２１．１２±０．２、２２．８２±０．２、２３．７８±０．２、２４．６８±０．２、２５．１０±０．２、２５．７０±０．２、２５．８６±０．２、２６．８６±０．２、２７．９２±０．２、２８．５３±０．２、２８．９２±０．２、２９．７１±０．２、３０．８０±０．２、３１．５６±０．２、３２．３８±０．２、３２．９８±０．２及び３４．１３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、２の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

より好ましくは、結晶性形態は、３若しくは４以上、４若しくは５以上、５若しくは６以上、又は６若しくは７以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０．．．．．４０又は４１以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、３又は４以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、３の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、４又は５以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、４の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、５又は６以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、６又は７以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、６の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、７又は８以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、７の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、８又は９以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、８の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、９又は１０以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、９の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、１０又は１１以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましい実施形態において、結晶性形態は、１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

好ましくは、結晶性形態は、８．３２±０．２、１０．４８±０．２、１１．８３±０．２、１２．５３±０．２、１６．０２±０．２、１６．７５±０．２、１８．１９±０．２、１８．８１±０．２、１９．４９±０．２、２０．５５±０．２、及び２５．７０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が、図２５に示されている又は表１に挙げられている通りのパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、結晶性形態は、図２５に示されている通りの又は表１に挙げられている通りの３、４、５又は６の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約２６５℃～約２７５℃、より好ましくは約２６８℃～約２７３℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、
（ａ）５．５７±０．２、６．１９±０．２、７．９７±０．２、８．３２±０．２、１０．４８±０．２、１０．７２±０．２、１１．８３±０．２、１２．５３±０．２、１２．７４±０．２、１３．３４±０．２、１３．８６±０．２、１４．６９±０．２、１５．６２±０．２、１６．０２±０．２、１６．７５±０．２、１７．０２±０．２、１７．４２±０．２、１８．１９±０．２、１８．８１±０．２、１９．０８±０．２、１９．４９±０．２、１９．８３±０．２、２０．１５±０．２、２０．５５±０．２、２１．１２±０．２、２２．８２±０．２、２３．７８±０．２、２４．６８±０．２、２５．１０±０．２、２５．７０±０．２、２５．８６±０．２、２６．８６±０．２、２７．９２±０．２、２８．５３±０．２、２８．９２±０．２、２９．７１±０．２、３０．８０±０．２、３１．５６±０．２、３２．３８±０．２、３２．９８±０．２及び３４．１３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターン、又はピーク位置が図２５に示されている通りであるＸ線粉末回折パターン；及び／又は
（ｂ）約２６５℃～約２７５℃、より好ましくは約２６８℃～約２７３℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図４に示されている通りの示差走査熱量測定トレース
によって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、上の（ａ）及び（ｂ）によって特徴付けられる。

有利に、本明細書において定義される通りの化合物（Ｉ）の結晶性一塩酸一水和物塩／共結晶は、ごくわずかに吸湿性である（表９中の分類により定義される通り；Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用されたHygroscopicity Classification）。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、単離される。１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、結晶化により単離され得る。

１つの実施形態において、結晶性形態は、いかなる他の形態も実質的に含まない。

本発明のさらなる態様は、塩酸塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）の塩酸塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

本発明のさらなる態様は、一塩酸一水和物塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）の一塩酸一水和物塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶性形態は、冷却法により得られる。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するための方法であって、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物の溶液から塩酸塩を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するための方法であって、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液をＨＣｌで処理し、そこから生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して約１～約１．２当量のＨＣｌが使用される。好ましくは、ＨＣｌは、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、方法は、詳細な説明に上述した通り、混合物を加熱するステップ、続いて段階的に冷却するステップを含む。

より好ましくは、本発明は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中の塩酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）混合物から結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

１つの好ましい実施形態において、ＥｔＯＡｃは、冷却ステップの前にアンチソルベントとして添加され得る。有利にこれは、収率を高めることができる。アンチソルベントは、その化合物が溶けない、又は少々溶ける溶媒である。アンチソルベントの使用は、溶液中の溶質の溶解性を低下させ、かつ結晶化を誘発する。

より好ましくは、ステップ（iii）は、
（ａ）ステップ（ii）において生成された混合物をかき混ぜながら約６０℃に冷却し、約６０℃で少なくとも１時間保持するステップと、
（ｂ）ステップ（iii）からの混合物をかき混ぜながら約４０℃に冷却し、約４０℃で少なくとも１時間保持するステップと、
（ｃ）ステップ（iv）からの混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度で少なくとも１２時間かき混ぜるステップと
を含む。

好ましくは、方法は、エタノール中の化合物（Ｉ）の混合物を少なくとも約７５℃に加熱するステップと、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物中の対イオン溶液（例えばＨＣｌ）を調製し、化合物（Ｉ）のエタノール溶液に投入するステップと、かき混ぜながら約７５℃～約６０℃に冷却し、少なくとも２時間保持するステップと、約４０℃に冷却し、少なくとも２時間保持するステップと、次いで、周囲温度に冷却し、少なくとも１８時間かき混ぜるステップとを含む、段階的に周囲温度に冷却するステップ。

好ましくは、固体は、濾過、より好ましくは真空濾過により単離される。好ましくは単離された固体は、真空中で、好ましくは少なくとも１２時間、又は少なくとも２４時間、少なくとも４０℃、より好ましくは、少なくとも５０℃の温度で乾燥される。

本発明の別の態様は、上の方法により得ることができる、又は得られた生成物に関する。

リンゴ酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、Ｌ－リンゴ酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である。

本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）のリンゴ酸塩、より好ましくは、Ｌ－リンゴ酸塩である。好ましくは、Ｌ－リンゴ酸（L-malate）対化合物（Ｉ）の比は、２：１、すなわち２分子のＬ－リンゴ酸に対して１分子の化合物（Ｉ）である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、無水である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、４．４８±０．２、５．５７±０．２、５．８９±０．２、７．６４±０．２、９．０２±０．２、９．９５±０．２、１０．２０±０．２、１０．９０±０．２、１２．２０±０．２、１２．８１±０．２、１３．４７±０．２、１４．１５±０．２、１４．６９±０．２、１４．９５±０．２、１５．６７±０．２、１６．０６±０．２、１７．９１±０．２、１８．５６±０．２、１９．２５±０．２、２０．１５±０．２、２０．６５±０．２、２１．３５±０．２、２１．９４±０．２、２２．８５±０．２、２４．０７±０．２、２４．２８±０．２、２４．９８±０．２、２５．６３±０．２、２６．８２±０．２、２７．７０±０．２、２９．２５±０．２、３０．２４±０．２、３１．２８±０．２、３２．１６±０．２、３３．０３±０．２及び３４．４７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

より好ましくは、結晶性形態は、３若しくは４以上、４若しくは５以上、５若しくは６以上、又は６若しくは７以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０．．．．．３５又は３６以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

より好ましい実施形態において、結晶性形態は、２の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

好ましくは、結晶性形態は、１４．６９±０．２、１４．９５±０．２、１６．０６±０．２、１７．９１±０．２、１８．５６±０．２、１９．２５±０．２、２０．１５±０．２、２１．９４±０．２、２４．０７±０．２及び２４．２８±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が、図２６に示されている又は表２に挙げられている通りのパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、結晶性形態は、図２６に示されている通りの又は表２に挙げられている通りの３、４、５又は６の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１８５℃～約１９０℃の温度で最大吸熱ピーク及び約２２０℃で第２のより広いピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。好ましくは、最大吸熱ピークは、約１８６℃～約１８９℃、より好ましくは約１８８℃の温度にある。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図６に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、
（ａ）４．４８±０．２、５．５７±０．２、５．８９±０．２、７．６４±０．２、９．０２±０．２、９．９５±０．２、１０．２０±０．２、１０．９０±０．２、１２．２０±０．２、１２．８１±０．２、１３．４７±０．２、１４．１５±０．２、１４．６９±０．２、１４．９５±０．２、１５．６７±０．２、１６．０６±０．２、１７．９１±０．２、１８．５６±０．２、１９．２５±０．２、２０．１５±０．２、２０．６５±０．２、２１．３５±０．２、２１．９４±０．２、２２．８５±０．２、２４．０７±０．２、２４．２８±０．２、２４．９８±０．２、２５．６３±０．２、２６．８２±０．２、２７．７０±０．２、２９．２５±０．２、３０．２４±０．２、３１．２８±０．２、３２．１６±０．２、３３．０３±０．２及び３４．４７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターン、又はピーク位置が図２６に示されている通りであるＸ線粉末回折パターン；及び／又は
（ｂ）約１８５℃～約１９０℃の温度で最大吸熱ピーク及び約２２０℃で第２のより広いピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図６に示されている通りの示差走査熱量測定トレース
によって特徴付けられる。

有利に、本明細書において定義される通りの化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ－リンゴ酸塩／共結晶は、ごくわずかに吸湿性である（表９中の分類により定義される通り；Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用されたHygroscopicity Classification）。

本発明のさらなる態様は、Ｌ－リンゴ酸塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）のＬ－リンゴ酸塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のＬ－リンゴ酸塩の結晶性形態は、冷却法により得られる。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ－リンゴ酸塩を調製するための方法であって、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液をＬ－リンゴ酸で処理し、そこから生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して約２～約２．５、又は約２～約２．２、又は約２．２当量のＬ－リンゴ酸が使用される。好ましくは、Ｌ－リンゴ酸は、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、方法は、詳細な説明に上述した通り、混合物を加熱するステップ、続いて段階的に冷却するステップを含む。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ－リンゴ酸塩を調製するための方法であって、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物の溶液からＬ－リンゴ酸塩を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。

より好ましくは、本発明は、化合物（Ｉ）のＬ－リンゴ酸塩の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中のＬ－リンゴ酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）混合物から結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

好ましくは、冷却条件は、塩酸塩（より具体的には、一塩酸一水和物塩）について上記で定義した通りである。

コハク酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、コハク酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である。

本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）のコハク酸塩である。好ましくは、コハク酸（succinate）対化合物（Ｉ）の比は、２：１、すなわち２分子のコハク酸に対して１分子の化合物（Ｉ）である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、３．１６±０．２、５．４７±０．２、９．０１±０．２、１０．１０±０．２、１１．４５±０．２、１２．１２±０．２、１２．９４±０．２、１３．１７±０．２、１４．１９±０．２、１４．４３±０．２、１４．６７±０．２、１５．０８±０．２、１５．５１±０．２、１５．６９±０．２、１６．７６±０．２、１７．５５±０．２、１７．６９±０．２、１８．５４±０．２、１８．９５±０．２、１９．５２±０．２、１９．８４±０．２、２０．３０±０．２、２０．４５±０．２、２１．０４±０．２、２１．３６±０．２、２１．８３±０．２、２２．１２±０．２、２２．７６±０．２、２３．１１±０．２、２３．４４±０．２、２３．９６±０．２、２４．６０±０．２、２４．９８±０．２、２５．２１±０．２、２５．４４±０．２、２５．６１±０．２、２５．８３±０．２、２６．１８±０．２、２６．５７±０．２、２６．８９±０．２、２７．３６±０．２、２７．７２±０．２、２８．６３±０．２、２９．２３±０．２、２９．９９±０．２、３０．４４±０．２、３０．６６±０．２、３１．３６±０．２、３１．９９±０．２、３２．３３±０．２、３２．７７±０．２、３３．１１±０．２、３３．５３±０．２、３４．０５±０．２及び３４．５０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

より好ましくは、結晶性形態は、３若しくは４以上、４若しくは５以上、５若しくは６以上、又は６若しくは７以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０．．．．．５４又は５５以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

好ましくは、結晶性形態は、１０．１０±０．２、１４．６７±０．２、１５．０８±０．２、１５．５１±０．２、１５．６９±０．２、１７．５５±０．２、１８．５４±０．２、１８．９４±０．２、１９．５２±０．２及び２１．８３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が、図２７に示されている又は表３に挙げられている通りのパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、結晶性形態は、図２７に示されている通りの又は表３に挙げられている通りの３、４、５又は６の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１８５℃～約１９０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。好ましくは、最大吸熱ピークは、約１８７℃～約１９０℃、より好ましくは約１８９℃の温度にある。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図１０に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、
（ａ）３．１６±０．２、５．４７±０．２、９．０１±０．２、１０．１０±０．２、１１．４５±０．２、１２．１２±０．２、１２．９４±０．２、１３．１７±０．２、１４．１９±０．２、１４．４３±０．２、１４．６７±０．２、１５．０８±０．２、１５．５１±０．２、１５．６９±０．２、１６．７６±０．２、１７．５５±０．２、１７．６９±０．２、１８．５４±０．２、１８．９５±０．２、１９．５２±０．２、１９．８４±０．２、２０．３０±０．２、２０．４５±０．２、２１．０４±０．２、２１．３６±０．２、２１．８３±０．２、２２．１２±０．２、２２．７６±０．２、２３．１１±０．２、２３．４４±０．２、２３．９６±０．２、２４．６０±０．２、２４．９８±０．２、２５．２１±０．２、２５．４４±０．２、２５．６１±０．２、２５．８３±０．２、２６．１８±０．２、２６．５７±０．２、２６．８９±０．２、２７．３６±０．２、２７．７２±０．２、２８．６３±０．２、２９．２３±０．２、２９．９９±０．２、３０．４４±０．２、３０．６６±０．２、３１．３６±０．２、３１．９９±０．２、３２．３３±０．２、３２．７７±０．２、３３．１１±０．２、３３．５３±０．２、３４．０５±０．２及び３４．５０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターン、又はピーク位置が図２７に示されている通りであるＸ線粉末回折パターン；及び／又は
（ｂ）約１８５℃～約１９０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図１０に示されている通りの示差走査熱量測定トレース
によって特徴付けられる。

有利に、本明細書において定義される通りの化合物（Ｉ）の結晶性コハク酸塩／共結晶は、ごくわずかに吸湿性である（表９中の分類により定義される通り；Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用されたHygroscopicity Classification）。

本発明のさらなる態様は、コハク酸塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）のコハク酸塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のコハク酸塩の結晶性形態は、冷却法により得られる。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のコハク酸塩を調製するための方法であって、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液をコハク酸で処理し、そこから生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して約２～約２．５、又は約２～約２．２、又は約２．２当量のコハク酸が使用される。好ましくは、コハク酸は、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、方法は、詳細な説明に上述した通り、混合物を加熱するステップ、続いて段階的に冷却するステップを含む。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のコハク酸塩を調製するための方法であって、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物の溶液からコハク酸塩を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。

より好ましくは、本発明は、化合物（Ｉ）のコハク酸塩の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中のコハク酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）混合物から結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

マレイン酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、マレイン酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である。

本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩である。好ましくは、マレイン酸（maleate）対化合物（Ｉ）の比は、２：１、すなわち２分子のマレイン酸に対して１分子の化合物（Ｉ）である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、４．１６±０．２、５．４８±０．２、７．７８±０．２、９．１０±０．２、９．９２±０．２、１０．４５±０．２、１０．７４±０．２、１１．４７±０．２、１２．０１±０．２、１２．５７±０．２、１３．１１±０．２、１４．２４±０．２、１４．８６±０．２、１５．１７±０．２、１５．７６±０．２、１６．２８±０．２、１６．６８±０．２、１７．２２±０．２、１７．９４±０．２、１８．１３±０．２、１８．２５±０．２、１８．７１±０．２、１９．０４±０．２、１９．４７±０．２、１９．７１±０．２、２０．１１±０．２、２０．８１±０．２、２１．７５±０．２、２１．９６±０．２、２２．６３±０．２、２３．５７±０．２、２４．２１±０．２、２４．８８±０．２、２５．２８±０．２、２５．８３±０．２、２６．３３±０．２、２６．９３±０．２、２７．３３±０．２、２７．６２±０．２、２８．２５±０．２、２９．０７±０．２、３０．６３±０．２、３１．２８±０．２、３１．６６±０．２、３１．９７±０．２、３２．７６±０．２、３３．２９±０．２、３３．８１±０．２及び３４．３１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

より好ましくは、結晶性形態は、３若しくは４以上、４若しくは５以上、５若しくは６以上、又は６若しくは７以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０．．．．．４８又は４９以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

好ましくは、結晶性形態は、９．９２±０．２、１４．８６±０．２、１５．７６±０．２、１７．９４±０．２、１８．１３±０．２、１８．２５±０．２、１９．０４±０．２、１９．４７±０．２、１９．７１±０．２及び２４．２１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が、図２８に示されている又は表４に挙げられている通りのパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、結晶性形態は、図２８に示されている通りの又は表４に挙げられている通りの３、４、５又は６の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約２００℃～約２０５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。好ましくは、最大吸熱ピークは、約２０２℃～約２０５℃、より好ましくは約２０４℃の温度にある。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図１４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、
（ａ）４．１６±０．２、５．４８±０．２、７．７８±０．２、９．１０±０．２、９．９２±０．２、１０．４５±０．２、１０．７４±０．２、１１．４７±０．２、１２．０１±０．２、１２．５７±０．２、１３．１１±０．２、１４．２４±０．２、１４．８６±０．２、１５．１７±０．２、１５．７６±０．２、１６．２８±０．２、１６．６８±０．２、１７．２２±０．２、１７．９４±０．２、１８．１３±０．２、１８．２５±０．２、１８．７１±０．２、１９．０４±０．２、１９．４７±０．２、１９．７１±０．２、２０．１１±０．２、２０．８１±０．２、２１．７５±０．２、２１．９６±０．２、２２．６３±０．２、２３．５７±０．２、２４．２１±０．２、２４．８８±０．２、２５．２８±０．２、２５．８３±０．２、２６．３３±０．２、２６．９３±０．２、２７．３３±０．２、２７．６２±０．２、２８．２５±０．２、２９．０７±０．２、３０．６３±０．２、３１．２８±０．２、３１．６６±０．２、３１．９７±０．２、３２．７６±０．２、３３．２９±０．２、３３．８１±０．２及び３４．３１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターン、又はピーク位置が図２８に示されている通りであるＸ線粉末回折パターン；及び／又は
（ｂ）約２００℃～約２０５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図１４に示されている通りの示差走査熱量測定トレース
によって特徴付けられる。

有利に、本明細書において定義される通りの化合物（Ｉ）の結晶性マレイン酸塩／共結晶は、ごくわずかに吸湿性である（表９中の分類により定義される通り；Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用されたHygroscopicity Classification）。

本発明のさらなる態様は、マレイン酸塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶性形態は、冷却法により得られる。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩を調製するための方法であって、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液をマレイン酸で処理し、そこから生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して約２～約２．５、又は約２～約２．２、又は約２．２当量のマレイン酸が使用される。好ましくは、マレイン酸は、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、方法は、詳細な説明に上述した通り、混合物を加熱するステップ、続いて段階的に冷却するステップを含む。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩を調製するための方法であって、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物の溶液からマレイン酸塩を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。

より好ましくは、本発明は、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中のマレイン酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）混合物から結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

臭化水素酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、臭化水素酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である。

本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩、より好ましくは、一臭化水素酸一水和物塩である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、４．２３±０．２、５．３８±０．２、５．６６±０．２、８．１１±０．２、８．３１±０．２、８．６１±０．２、１０．０２±０．２、１０．４５±０．２、１０．７５±０．２、１１．３２±０．２、１１．９８±０．２、１２．４５±０．２、１２．６０±０．２、１３．１０±０．２、１３．９４±０．２、１４．７１±０．２、１５．７６±０．２、１５．９１±０．２、１６．２６±０．２、１６．７２±０．２、１７．００±０．２、１７．２４±０．２、１７．６４±０．２、１７．９７±０．２、１８．９１±０．２、１９．１９±０．２、１９．５１±０．２、１９．７６±０．２、２０．０５±０．２、２０．１９±０．２、２０．７７±０．２、２１．５３±０．２、２２．０７±０．２、２２．６０±０．２、２３．１４±０．２、２３．４７±０．２、２４．１６±０．２、２４．６２±０．２、２５．２１±０．２、２５．４１±０．２、２５．８５±０．２、２６．５７±０．２、２６．７６±０．２、２７．３９±０．２、２８．３２±０．２、２８．８９±０．２、２９．５８±０．２、３０．３３±０．２、３１．２８±０．２、３１．７９±０．２、３２．２５±０．２、３２．８５±０．２、３３．３６±０．２、３３．８３±０．２及び３４．２０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

好ましくは、結晶性形態は、１０．４５±０．２、１０．７５±０．２、１１．９８±０．２、１６．７２±０．２、１７．９７±０．２、１８．９１±０．２、１９．１９±０．２、１９．５１±０．２、２５．２１±０．２及び２５．４１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が、図２９に示されている又は表５に挙げられている通りのパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、結晶性形態は、図２９に示されている通りの又は表５に挙げられている通りの３、４、５又は６の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約２４８℃～約２５３℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。好ましくは、最大吸熱ピークは、約２４９℃～約２５１℃、より好ましくは約２５０℃の温度にある。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図１８に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、
（ａ）４．２３±０．２、５．３８±０．２、５．６６±０．２、８．１１±０．２、８．３１±０．２、８．６１±０．２、１０．０２±０．２、１０．４５±０．２、１０．７５±０．２、１１．３２±０．２、１１．９８±０．２、１２．４５±０．２、１２．６０±０．２、１３．１０±０．２、１３．９４±０．２、１４．７１±０．２、１５．７６±０．２、１５．９１±０．２、１６．２６±０．２、１６．７２±０．２、１７．００±０．２、１７．２４±０．２、１７．６４±０．２、１７．９７±０．２、１８．９１±０．２、１９．１９±０．２、１９．５１±０．２、１９．７６±０．２、２０．０５±０．２、２０．１９±０．２、２０．７７±０．２、２１．５３±０．２、２２．０７±０．２、２２．６０±０．２、２３．１４±０．２、２３．４７±０．２、２４．１６±０．２、２４．６２±０．２、２５．２１±０．２、２５．４１±０．２、２５．８５±０．２、２６．５７±０．２、２６．７６±０．２、２７．３９±０．２、２８．３２±０．２、２８．８９±０．２、２９．５８±０．２、３０．３３±０．２、３１．２８±０．２、３１．７９±０．２、３２．２５±０．２、３２．８５±０．２、３３．３６±０．２、３３．８３±０．２及び３４．２０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターン、又はピーク位置が図２９に示されている通りであるＸ線粉末回折パターン；及び／又は
（ｂ）約２４８℃～約２５３℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図１８に示されている通りの示差走査熱量測定トレース
によって特徴付けられる。

有利に、本明細書において定義される通りの化合物（Ｉ）の結晶性臭化水素酸塩／共結晶は、ごくわずかに吸湿性である（表９中の分類により定義される通り；Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用されたHygroscopicity Classification）。

本発明のさらなる態様は、臭化水素酸塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

本発明のさらなる態様は、一臭化水素酸一水和物塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）の一臭化水素酸一水和物塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶性形態は、冷却法により得られる。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製するための方法であって、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液を臭化水素酸で処理し、そこから生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して約１～約１．２当量のＨＢｒが使用される。好ましくは、臭化水素酸は、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノールを含む溶液又は懸濁液の形態である。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、方法は、詳細な説明に上述した通り、混合物を加熱するステップ、続いて段階的に冷却するステップを含む。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製するための方法であって、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物の溶液から臭化水素酸塩を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。

より好ましくは、本発明は、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中の臭化水素酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）混合物から結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

ｐ－トルエンスルホン酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、ｐ－トルエンスルホン酸と化合物（Ｉ）との相互作用（又は反応）により生成された共結晶又は塩である。

本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩である。好ましくは、化合物（Ｉ）対ｐ－トルエンスルホン酸（p-toluenesulfonate）の比は、１：１である。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、５．５６±０．２、７．９１±０．２、８．１５±０．２、８．７６±０．２、１０．１０±０．２、１０．２９±０．２、１０．４２±０．２、１２．１７±０．２、１２．５６±０．２、１３．６１±０．２、１３．８２±０．２、１４．００±０．２、１４．６５±０．２、１４．８９±０．２、１５．００±０．２、１５．４５±０．２、１５．９２±０．２、１６．４０±０．２、１６．６６±０．２、１６．８９±０．２、１７．０３±０．２、１７．３８±０．２、１７．６３±０．２、１７．８５±０．２、１８．２９±０．２、１９．１０±０．２、１９．４２±０．２、１９．８９±０．２、２０．１４±０．２、２０．５４±０．２、２０．７３±０．２、２１．２６±０．２、２１．６５±０．２、２１．９２±０．２、２２．４７±０．２、２３．９６±０．２、２４．７７±０．２、２５．０６±０．２、２５．６０±０．２、２６．０５±０．２、２６．５７±０．２、２７．０２±０．２、２７．２６±０．２、２７．８８±０．２、２８．２７±０．２、２９．２１±０．２、２９．７９±０．２、３０．１３±０．２、３１．４４±０．２、３２．２８±０．２、３４．０３±０．２及び３４．６７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

より好ましくは、結晶性形態は、３若しくは４以上、４若しくは５以上、５若しくは６以上、又は６若しくは７以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０．．．．．５１又は５２以上の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

好ましくは、結晶性形態は、１０．４２±０．２、１２．１７±０．２、１２．５６±０．２、１７．６３±０．２、１８．２９±０．２、１９．１０±０．２、１９．８９±０．２、２０．１４±０．２、２０．５４±０．２及び２２．４７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が、図３０に示されている又は表６に挙げられている通りのパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。好ましくは、結晶性形態は、図３０に示されている通りの又は表６に挙げられている通りの３、４、５又は６の回折ピークを有することによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約２３５℃～約２４０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。好ましくは、最大吸熱ピークは、約２３８℃～約２４０℃、より好ましくは約２３９℃の温度にある。

１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図２２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる。

１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、
（ａ）５．５６±０．２、７．９１±０．２、８．１５±０．２、８．７６±０．２、１０．１０±０．２、１０．２９±０．２、１０．４２±０．２、１２．１７±０．２、１２．５６±０．２、１３．６１±０．２、１３．８２±０．２、１４．００±０．２、１４．６５±０．２、１４．８９±０．２、１５．００±０．２、１５．４５±０．２、１５．９２±０．２、１６．４０±０．２、１６．６６±０．２、１６．８９±０．２、１７．０３±０．２、１７．３８±０．２、１７．６３±０．２、１７．８５±０．２、１８．２９±０．２、１９．１０±０．２、１９．４２±０．２、１９．８９±０．２、２０．１４±０．２、２０．５４±０．２、２０．７３±０．２、２１．２６±０．２、２１．６５±０．２、２１．９２±０．２、２２．４７±０．２、２３．９６±０．２、２４．７７±０．２、２５．０６±０．２、２５．６０±０．２、２６．０５±０．２、２６．５７±０．２、２７．０２±０．２、２７．２６±０．２、２７．８８±０．２、２８．２７±０．２、２９．２１±０．２、２９．７９±０．２、３０．１３±０．２、３１．４４±０．２、３２．２８±０．２、３４．０３±０．２及び３４．６７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターン、又はピーク位置が図３０に示されている通りであるＸ線粉末回折パターン；及び／又は
（ｂ）約２３５℃～約２４０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図２２に示されている通りの示差走査熱量測定トレース
によって特徴付けられる。

有利に、本明細書において定義される通りの化合物（Ｉ）の結晶性ｐ－トルエンスルホン酸塩／共結晶は、ごくわずかに吸湿性である（表９中の分類により定義される通り；Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用されたHygroscopicity Classification）。

本発明のさらなる態様は、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、かつ例えばＸＲＰＤにより測定される通りの、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下又は約０％の化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩のいかなる他の結晶性形態も含有する、化合物（Ｉ）の結晶性形態に関する。

１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶性形態は、冷却法により得られる。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩を調製するための方法であって、エタノール／ＴＨＦの混合物からｐ－トルエンスルホン酸塩を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。

１つの好ましい実施形態において、本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩を調製するための方法であって、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液をｐ－トルエンスルホン酸で処理し、そこから生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して約１～約１．２当量のｐ－トルエンスルホン酸が使用される。好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸は、溶液の形態であり、より好ましくは、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、エタノール又はエタノール／ＴＨＦの混合物を含む溶液又は懸濁液の形態である。１つの好ましい実施形態において、方法は、結晶化を助けるためにアンチソルベント（好ましくは、酢酸エチル）を添加するステップを含む。好ましくは、方法は、詳細な説明に上述した通り、混合物を加熱するステップ、続いて段階的に冷却するステップを含む。

より好ましくは、本発明は、化合物（Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）、エタノール及びＴＨＦを含む混合物を調製し、かき混ぜながら少なくとも約５５℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール中のｐ－トルエンスルホン酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を周囲温度に冷却し、少なくとも約４８時間かき混ぜるステップと、
（iv）窒素流下でステップ（iii）からの混合物の溶媒の体積を減少させて、懸濁液を生成し、少なくとも１時間かき混ぜるステップと、
（ｖ）ステップ（iv）の懸濁液にエタノールを添加し、少なくとも１２時間かき混ぜるステップと、
（vi）ステップ（ｖ）からの固体を単離するステップと
を含む、前記方法に関する。

好ましくは、ＴＨＦ対ＥｔＯＨの比は、少なくとも３：１、より好ましくは、少なくとも４：１、より好ましくは少なくとも５：１、より好ましくは少なくとも６：１、より好ましくは少なくとも７：１、より好ましくは少なくとも８：１、より好ましくは少なくとも９：１、より好ましくは少なくとも１０：１である。

１つの好ましい実施形態において、ＴＨＦ対ＥｔＯＨの比は、約３：１、より好ましくは、約４：１、より好ましくは約５：１、より好ましくは約６：１、より好ましくは約７：１、より好ましくは約８：１、より好ましくは約９：１、より好ましくは約７．５：１である。

より好ましくは、方法は、
（ｉ）化合物（Ｉ）、エタノール及びＴＨＦを含む混合物を調製し、かき混ぜながら少なくとも約６０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール中のｐ－トルエンスルホン酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を周囲温度に冷却し、少なくとも約９０時間かき混ぜるステップと、
（iv）窒素流下でステップ（iii）からの混合物の溶媒の体積を減少させて、懸濁液を生成し、少なくとも３時間かき混ぜるステップと、
（ｖ）ステップ（iv）の懸濁液にエタノールを添加し、少なくとも２０時間かき混ぜるステップと、
（vi）ステップ（ｖ）からの固体を単離するステップと
を含む。

治療的使用
化合物（Ｉ）は、ポロ様キナーゼ、より具体的にはＰＬＫ１に対して強力な阻害活性を呈することを示しており、したがって、増殖性障害（がん、白血病、リンパ腫及び脱毛症など）、免疫介在性及び炎症性障害（移植片対宿主病（ＧｖＨＤ, graft-versus-host disease）、移植片拒絶及び乾癬など）、自己免疫性及び自己免疫介在性障害（橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、薬物誘発性ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群及びグレーブス病、尋常性天疱瘡など）、腎臓障害（糸球体腎炎、ネフロン癆及び多発性嚢胞腎疾患など）、ウイルス性障害（インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ, hepatitis B virus）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ, hepatitis C virus）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ, human cytomegalovirus）及びヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１, human immunodeficiency virus type 1）などの治療において役立つと考えられる。

したがって、本発明の１つの態様は、医学における使用のための、又は医薬品としての使用のための、本明細書において記載される通りの、結晶性形態、又は医薬組成物に関する。

本発明のさらに別の態様は、増殖性障害の予防又は治療における使用のための、本明細書において記載される通りの、結晶性形態、又は医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、増殖性障害の予防又は治療のための医薬品の調製における、上記した通りの結晶性形態の使用に関する。

本発明の別の態様は、本明細書において記載される通りの、薬理学的有効量の結晶性形態、又は医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性障害の予防又は治療のための方法に関する。

好ましくは、対象は、温血動物、さらにより好ましくは、哺乳動物、さらにより好ましくは、ヒトである。

本明細書において使用されるとき、「医薬品の調製」との語句は、さらなる抗増殖剤のためのスクリーニングプログラムにおける、又はそのような医薬品の製造のいかなるステージにおけるその使用に加えて、直接的に医薬品としての１又は２以上の上記の形態の使用を包含する。

１つの好ましい実施形態は、増殖性障害の治療における本発明の１又は２以上の化合物の使用に関する。好ましくは、増殖性障害は、がん、白血病又はリンパ腫である。増殖性障害という用語は、細胞周期の制御を要求するいかなる障害、例えば、多発性嚢胞腎疾患などの遺伝性増殖性疾患も包含する広い意味で本明細書において使用される。

本明細書において定義される通り、本発明の範囲内の抗増殖効果は、インビトロ全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力により実証されてよい。そのようなアッセイを使用して、化合物が本発明の文脈において抗増殖性であるかどうか決定されてよい。

１つの好ましい実施形態において、増殖性障害は、固形腫瘍である。好ましくは、固形腫瘍は、膀胱がん、骨がん、脳若しくは神経がん、前立腺がん、皮膚がん、肺がん、乳がん、結腸直腸、卵巣若しくは子宮がん又は食道がんである。

別の好ましい実施形態において、増殖性障害は、血液がんである。好ましくは、血液がんは、白血病又はリンパ腫、より好ましくは、進行白血病又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ, myelodysplastic syndromes）である。他の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ, acute myelogenous leukaemia）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ, acute lymphocytic leukaemia）又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ, chronic lymphocytic leukaemia）を包含する。

別の好ましい実施形態において、増殖性障害は、糸球体腎炎、関節リウマチ及び乾癬から選択される。

本発明の別の態様は、免疫介在性又は炎症性障害の予防又は治療における使用のための、本明細書において記載される通りの、結晶性形態、又は医薬組成物に関する。より好ましくは、障害は、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、移植片拒絶及び乾癬から選択される。

本発明の別の態様は、自己免疫性又は自己免疫介在性障害の予防又は治療における使用のための、本明細書において記載される通りの、結晶性形態、又は医薬組成物に関する。より好ましくは、障害は、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、薬物誘発性ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群及びグレーブス病、尋常性天疱瘡から選択される。

本発明の別の態様は、腎臓障害の予防又は治療における使用のための、本明細書において記載される通りの、結晶性形態、又は医薬組成物に関する。より好ましくは、障害は、糸球体腎炎、ネフロン癆及び多発性嚢胞腎疾患から選択される。

本発明の別の態様は、ウイルス性障害の予防又は治療における使用のための、本明細書において記載される通りの、結晶性形態、又は医薬組成物に関する。より好ましくは、障害は、インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）及びヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）から選択される。

医薬組成物
本発明の結晶性形態が医薬品として、好ましくは増殖性障害の治療又は予防のための薬剤として使用されるとき、結晶性形態は、単独で、又は適した薬理学的に許容される賦形剤、及び／若しくは希釈剤及び／若しくは担体と結晶性形態との混合物として投与され得る。

したがって、本発明の別の態様は、上記した通りに従う結晶性形態と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に関する。

さらなる態様は、上記した通りの医薬組成物を調製するための方法であって、本発明による結晶性形態を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混和するステップを含む、前記方法に関する。

本発明による組成物は、経口、局所（例えば乾癬用）又は非経口投与のための、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、トローチ剤又は同種のものなどの単位剤形であり得る。

薬学的担体、賦形剤又は希釈剤の選択肢は、対象となる投与経路及び標準的薬務に関連して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はこれらに加えて、いかなる適切なバインダー、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤も含んでよい。医薬組成物は、ヒト及び獣医学におけるヒト又は動物のための用法であってよい。

１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体形態である。

医薬組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、矯味剤、懸濁化剤、希釈剤及び溶媒などの添加剤を使用することにより、既知の方法で調製され得る。

本明細書において記載される医薬組成物の種々の異なる形態のためのそのような適切な賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見出され得る。賦形剤の例は、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、若しくはソルビトールなどの糖誘導体；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルファ－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンなどのデンプン誘導体；結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；アカシア；デキストラン；プルラン；軽質ケイ酸無水物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸塩誘導体；リン酸カルシウムなどのリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムなどの炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムなどの硫酸塩誘導体；又は同種のものを包含する。

治療的使用のための許容される担体又は希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。適切な担体の例は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール及び同種のものを包含する。適切な希釈剤の例は、エタノール、グリセロール及び水を包含する。

崩壊剤の例は、本明細書において前述した賦形剤、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムなどの化学修飾デンプン若しくはセルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドン又は同種のものを包含する。

保存剤、安定剤、染料及びさらに香味剤が、医薬組成物中に提供されてよい。保存剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルを包含する。酸化防止剤及び懸濁化剤が使用されてもよい。

安定化剤の例は、メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラ－ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなどのアルコール誘導体；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール誘導体；チメロサール；酢酸無水物；ソルビン酸；又は同種のものを包含する。

矯味剤の例は、通常使用されるすべての甘味剤、酸味剤、及び香味剤又は同種のものを包含する。

溶媒の例は、水、エタノール、グリセリン又は同種のものを包含する。

適切なバインダーの例は、本明細書において前述した賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール；又は同種のもの、デンプン、グルコース、無水ラクトース、自由流動ラクトース、ベータ－ラクトース、コーン甘味料などの天然糖、アカシア、トラガカント若しくはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールを包含する。

滑沢剤の例は、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸金属塩誘導体；コロイド状シリカ；ビーガム；蜜蝋若しくは鯨蝋などの蝋；ホウ酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸などのカルボキシ酸誘導体；安息香酸ナトリウムなどのカルボン酸ナトリウム；硫酸ナトリウムなどの硫酸塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、若しくはラウリル硫酸マグネシウムなどのラウリル硫酸；ケイ酸無水物、ケイ酸水和物などのケイ酸誘導体；賦形剤として上記したデンプン誘導体；オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、又は同種のものを包含する。

投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、頬側又は舌下投与経路に適合されてよい。

経口投与について、特定の使用は、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、ジェル剤、ドロップ剤、及びカプセル剤で成り立っている。好ましくは、これらの組成物は、用量当たり１～２５０ｍｇ、より好ましくは１０～１００ｍｇの活性成分を含有する。

他の投与形態は、静脈内に、動脈内に、髄腔内に、皮下に、皮内に、腹腔内に、又は筋肉内に注射されてよく、かつ滅菌又は滅菌可能溶液から調製される液剤又は乳剤を含む。本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は散布剤の形態であってもよい。

経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は流動パラフィンからなるクリーム剤に組み込まれ得る。活性成分はまた、要求され得る通り、そのような安定剤及び保存剤と一緒に、白蝋又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏剤に１～１０重量％の濃度で組み込まれ得る。

注射可能な形態は、用量当たり１０～１０００ｍｇ、好ましくは１０～２５０ｍｇの活性成分を含有してよい。

組成物は、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の複数若しくは単位用量の小単位を含有する個別のポーションの形態で製剤化されてよい。

投薬量
化合物（Ｉ）の結晶性形態の用量は、患者の症状、体の表面積、体重及び年齢のような要因に依存することになる。適切な投薬量レベルは、１日当たり１０ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ）～１日当たり７００ｍｇ（好ましくは４００ｍｇ）である。式（Ｉ）の化合物の結晶性形態は、単位投薬量を１回として投与され得、又は希望するならば、投薬量は、患者の症状に応じて、１日を通して１～数回で投与される好都合な小単位へと分割されてよい。

当業者は、必要以上の実験をせずに、対象に投与する本組成物のうちの１つの適した用量を容易に決定することができる。典型的には、医師が、個々の患者に最も適切になる実際の投薬量を決定することになり、これは、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食餌、投与のモード及び時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに療法を受けている個体を包含する様々な要因に依存することになる。本明細書において開示される投薬量は、平均的ケースの例示である。当然、より高い又はより低い投薬量範囲が適当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内である。

以下の図を参照して、本発明をさらに記載する。

化合物（Ｉ）の一塩酸塩についての相対湿度（％）に対する重量変化（％ｄ．ｂ．）を示す図である。 Hiden Isochema社製水分収着分析計を使用して測定された時間（分）（横軸）に対する重量変化（％）（左軸）及び相対湿度（％）（右軸）を示す、化合物（Ｉ）の一塩酸塩についての等温線プロットである。化合物（Ｉ）の一塩酸塩（上段のトレース）、ＧＶＳ乾燥後（中段のトレース）及びＧＶＳ９０％相対湿度後（下段のトレース）のＸＲＰＤ比較を示す図である。ＧＶＳ乾燥後及びＧＶＳ９０％相対湿度後についての対応するトレースと一緒に、化合物（Ｉ）の一塩酸塩についてのＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す図である。ＤＳＣサーモグラム（下段のトレース）は、PerkinElmer社製DSC 4000を使用して２０℃／ｍｉｎの加熱速度で得られた（ピーク最大値は２６８℃付近で観察された）。上段のトレースは、PerkinElmer社製Pyris 1 TGAを使用する、２０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。化合物（Ｉ）の１：２Ｌ－リンゴ酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物（Ｉ）の１：２Ｌ－リンゴ酸塩についてのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフを示す図である。ＤＳＣサーモグラム（下段のトレース）は、PerkinElmer社製DSC 4000を使用して２０℃／ｍｉｎの加熱速度で得られた（ピーク最大値は１８７．５７℃で観察された）。上段のトレースは、PerkinElmer社製Pyris 1 TGAを使用する、２０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。化合物（Ｉ）の１：２Ｌ－リンゴ酸塩のＤＶＳプロファイル、相対湿度（％）に対する重量変化（％）を示す図である。化合物（Ｉ）の１：２Ｌ－リンゴ酸塩（上段のトレース）、ＧＶＳ乾燥後（中段のトレース）及びＧＶＳ９０％相対湿度後（下段のトレース）のＸＲＰＤ比較を示す図である。化合物（Ｉ）の１：２コハク酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物（Ｉ）の１：２コハク酸塩についてのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフを示す図である。ＤＳＣサーモグラム（下段のトレース）は、PerkinElmer社製DSC 4000を使用して２０℃／ｍｉｎの加熱速度で得られた（ピーク最大値は１８８．８０℃で観察された）。上段のトレースは、PerkinElmer社製Pyris 1 TGAを使用する、２０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。化合物（Ｉ）の１：２コハク酸塩のＤＶＳプロファイル、相対湿度（％）に対する重量変化（％）を示す図である。化合物（Ｉ）の１：２コハク酸塩（上段のトレース）、ＧＶＳ乾燥後（中段のトレース）及びＧＶＳ９０％相対湿度後（下段のトレース）のＸＲＰＤ比較を示す図である。化合物（Ｉ）の１：２マレイン酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物（Ｉ）の１：２マレイン酸塩についてのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフを示す図である。ＤＳＣサーモグラム（下段のトレース）は、PerkinElmer社製DSC 4000を使用して２０℃／ｍｉｎの加熱速度で得られた（ピーク最大値は２０３．８０℃で観察された）。上段のトレースは、PerkinElmer社製Pyris 1 TGAを使用する、２０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。化合物（Ｉ）の１：２マレイン酸塩のＤＶＳプロファイル、相対湿度（％）に対する重量変化（％）を示す図である。化合物（Ｉ）の１：２マレイン酸塩（上段のトレース）、ＧＶＳ乾燥後（中段のトレース）及びＧＶＳ９０％相対湿度後（下段のトレース）のＸＲＰＤ比較を示す図である。化合物（Ｉ）の一臭化水素酸一水和物塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物（Ｉ）の一臭化水素酸一水和物塩についてのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフを示す図である。ＤＳＣサーモグラム（下段のトレース）は、PerkinElmer社製DSC 4000を使用して２０℃／ｍｉｎの加熱速度で得られた（ピーク最大値は２４９．７７℃で観察された）。上段のトレースは、PerkinElmer社製Pyris 1 TGAを使用する、２０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。化合物（Ｉ）の一臭化水素酸一水和物塩のＤＶＳプロファイル、相対湿度（％）に対する重量変化（％）を示す図である。化合物（Ｉ）の一臭化水素酸一水和物塩（上段のトレース）、ＧＶＳ乾燥後（中段のトレース）及びＧＶＳ９０％相対湿度後（下段のトレース）のＸＲＰＤ比較を示す図である。化合物（Ｉ）の１：１ｐ－トルエンスルホン酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。化合物（Ｉ）の１：１ｐ－トルエンスルホン酸塩についてのＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラフを示す図である。ＤＳＣサーモグラム（下段のトレース）は、PerkinElmer社製DSC 4000を使用して２０℃／ｍｉｎの加熱速度で得られた（ピーク最大値は２３８．９９℃で観察された）。上段のトレースは、PerkinElmer社製Pyris 1 TGAを使用する、２０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。化合物（Ｉ）の１：１ｐ－トルエンスルホン酸塩のＤＶＳプロファイル、相対湿度（％）に対する重量変化（％）を示す図である。化合物（Ｉ）の１：１ｐ－トルエンスルホン酸塩（上段のトレース）、ＧＶＳ乾燥後（中段のトレース）及びＧＶＳ９０％相対湿度後（下段のトレース）のＸＲＰＤ比較を示す図である。化合物（Ｉ）の一塩酸一水和物塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。化合物（Ｉ）の１：２Ｌ－リンゴ酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。化合物（Ｉ）の１：２コハク酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。化合物（Ｉ）の１：２マレイン酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。化合物（Ｉ）の一臭化水素酸一水和物塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。化合物（Ｉ）の１：１ｐ－トルエンスルホン酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。化合物（Ｉ）の１：１一塩酸一水和物塩の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。

以下の非限定的な例を参照して、本発明をさらに記載する。
［実施例］

略語
ＥｔＯＨエタノール
ＭｅＯＨメタノール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＤＣＭジクロロメタン
ｔ－ＢｕＯＫカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＭｅＩヨウ化メチル
ＲＴ室温
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＮＭＰＮ－メチルピロリドン
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＧＣ高分解能ガスクロマトグラフィー
ＫＦカールフィッシャー
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＩＭＳ工業用メチル化スピリット
ＴＢＭＥメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＭＥＫメチルエチルケトン
ｎＢｕＯＡｃｎ－酢酸ブチル
ｎＰｒＯＨｎ－プロパノール

１．機器及び方法
１．１．溶液プロトンＮＭＲ
オートサンプラーを備えたJEOL社製EX 270MHz分光計を使用して^１ＨＮＭＲスペクトルを収集した。試料を、分析のために適切な重水素化溶媒に溶解した。Delta NMR Processing and Control Software version 4.3を使用してデータを取得した。

１．２．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
PANalytical社製回折計でＣｕＫα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメーター、集束ミラー、発散スリット（１／２”）、入射及び発散ビームの両方におけるソーラースリット（４ｍｍ）並びにＰＩＸｃｅｌ検出器を使用してＸ線粉末回折パターンを収集した。データ収集のために使用されるソフトウェアは、X'Pert Data Collector, version 2.2fであり、データは、X'Pert Data Viewer, version 1.2dを使用して提示した。PANalytical社製X'Pert PROを使用して周囲条件下の透過箔試料ステージ（a transmission foil sample stage:ポリイミド－Kapton、１２．７μｍ厚フィルム）を介して周囲条件下でＸＲＰＤパターンを取得した。データ収集範囲は、０．２０２００４°ｓ^－１の連続スキャンスピードで２．９９４～３５°２θであった。ＸＲＰＤ値は、度２－シータ±０．２度２－シータとして与えられる。添付の表中の２－シータ値は、小数第４位まで提示されており、添付の特許請求の範囲では、２－シータ値は、小数第２位に丸められている。当業者は、表中の２－シータ値（特許請求の範囲中の２－シータ値の基礎を形成する）が小数第１位に等しく丸められ得ることを理解するであろう。

１．３．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
４５ポジション試料ホルダーを備えたPerkinElmer社製DSC 4000でＤＳＣデータを収集した。認証インジウムを使用して、エネルギー及び温度校正に関して機器を検証した。事前に定められた量の試料０．５～３．０ｍｇを、ピンホールを開けたアルミニウムパンに入れ、２０℃．ｍｉｎ^－１で３０～３００℃に加熱し、又は実験法が指図する通りに変化させた。６０ｍｌ．ｍｉｎ^－１の乾燥窒素のパージを試料上で維持した。Pyris Software v9.0.1.0203を用いて機器制御、データ取得及び分析を実施した。

１．４．熱重量分析（ＴＧＡ）
２０ポジションオートサンプラーを備えたPerkinElmer社製Pyris 1 TGAでＴＧＡデータを収集した。認証おもり並びに認証Ａｌｕｍｅｌ及びＰｅｒｋａｌｌｏｙを使用して、温度に関して機器を校正した。事前に定められた量の試料１～５ｍｇを、予め風袋を量ったアルミニウムるつぼに載せ、２０℃．ｍｉｎ^－１で周囲温度～４００℃に加熱した。２０ｍｌ．ｍｉｎ^－１の窒素パージを試料上で維持した。Pyris Software v9.0.1.0203を用いて機器制御、データ取得及び分析を実施した。

１．５．重量蒸気収着（ＤＶＳ, gravimetric vapour sorption）
IGAsorp Systems Software V6.50.48により制御されたHiden Isochema社製水分収着分析計（モデルIGAsorp）を使用して収着等温線を得た。試料を、機器制御により一定温度（２５℃）で維持した。２５０ｍｌ．ｍｉｎ^－１の総流量で乾燥及び湿潤窒素流を混合することにより、湿度を制御した。３種の校正済みのRotronic社製塩溶液（１０～５０～８８％）を測定することにより、相対湿度含有量に関して機器を検証した。試料の重量変化を、微量天秤（精度＋／－０．００５ｍｇ）により湿度の関数として監視した。定められた量の試料を、周囲条件下の風袋を量ったメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。全実験サイクルは、典型的には、０～９０％範囲（各湿度レベルについて６０分）にわたる一定温度（２５℃）及び１０％ＲＨインターバルでの３回のスキャン（収着、脱着及び収着）からなっていた。このタイプの実験は、１組の明確に決定された湿度範囲にわたって水分を吸収する（又はしない）、検討される試料の能力を実証するはずである。

１．６高分解能ガスクロマトグラフィー（ＨＲＧＣ）
ヘッドスペースサンプラーを装備したAgilent社製6890シリーズガスクロマトグラフィーによりＨＲＧＣスペクトルを得た。試料をメタノールに溶解した。

２．各塩のための調製方法
遊離塩基形態の化合物（Ｉ）は、以下にスキーム１、２及び３に示される合成に従って調製され得る（国際公開ＷＯ２００９／０４０５５６号パンフレットに記載された方法；特に、化合物［３８４］も参照）：

２．１化合物（Ｉ）の合成
（ｉ）中間体Ａ
ステージ１

ラネーニッケル触媒（２００ｇ、５０％水）をＥｔＯＨで洗浄した（３×１００ｍｌ、溶媒をデキャンタした）。次いで、触媒をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁させた。ＥｔＯＨ（３Ｌ）中のラネーニッケル（２００ｇ、ＥｔＯＨ中５０％懸濁液）の懸濁液に、エチル－１－シアノシクロプロパンカルボキシレート（６００ｇ、４．３１１９ｍｏｌ）を添加した。水素化装置（the hydrogenerator）をＮ_２（３×）及びＨ_２（３×）でパージした。反応を水素で２０ｂａｒに加圧し、室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（５００ｇ）のパッドに通して濾過し、エタノール（２×０．６Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１．８Ｌ）に溶解し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。これは、透明な油として生成物を与えた（収率５８０ｇ、９４％）。

ステージ２

ＤＣＭ（８Ｌ）中のステージ１からのアミン（８００ｇ、５．５８７４ｍｏｌ）及びシクロペンタノン（５２０ｍｌ、５．８６７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７７７ｇ、８．３８１ｍｏｌ）を室温で～１．５時間にわたって分割して添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の還元剤を分解するために、水（８Ｌ）中のＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した（ガス発生、ｐＨ＝８）。層を分離し、水性層をＤＣＭ（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３ａｑ（４Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。これは、透明な油として１２１０．３ｇの生成物を与えた（１１５７ｇ活性（４．３％ＤＣＭを含有した）、収率９８％）。

ステージ３

アセトン（１１．４Ｌ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（１３０９．４ｇ、６．７５０ｍｏｌ）の溶液を０～５℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３（９３３ｇ、６．７５０ｍｏｌ）を添加した。次いで、温度を５℃未満に維持しながら、アセトン（２．９Ｌ）中のステージ２からのアミン（１４２６．３ｇ、６．７５０ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって滴加した。１時間後、^１ＨＮＭＲ分析は、約６％の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリミジンを示し、ステージ２アミンを示さなかった。アセトン（５０ｍｌ）中のステージ２アミン（８６ｇ、０．４０７ｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。固体を濾別し、アセトン（１Ｌ）で洗浄した。濾液を２５℃（より高い温度で生成物は重合する）で濃縮し、残留物をＤＣＭ（８Ｌ）に溶解し、水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、２５℃で濃縮した。これは、橙色油状固体として生成物を与えた（２７５５ｇ、ＬＣ純度８５％）。生成物をＥｔ_２Ｏ（４７５ｍｌ）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。ヘプタン（４７５ｍｌ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。その時間の後、混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔ_２Ｏ／ヘプタン（１：１、２×９５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で２５℃で一晩乾燥した。これは、黄色固体として１７６２．２ｇの生成物を与えた（収率７１％、ＬＣ純度９６．９９％）。

ステージ４

ＡｃＯＨ（７．６Ｌ）を６０℃に加熱し、加熱マントルを取り外した。Ｆｅ粉末（４３１ｇ、７．７２７ｍｏｌ）を６０℃で１５分にわたって分割して添加した（発熱なし、わずかなガス発生）。次いで、混合物を２５℃（氷浴）に冷却し、ステージ３からの生成物（９５０ｇ、２．５７６ｍｏｌ）を３時間にわたって分割して添加した（わずかな発熱が観察され、氷／水で冷却し、反応温度を２５～３０℃に維持した）。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。その時間の後、ＬＣ完了チェックは、８２．０％生成物を指示した。混合物を水で希釈し（１５．２Ｌ、発熱なし）、濾布を使用して生成物を濾別した。濾過ケークを水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３ａｑ（２Ｌ、ガス発生）で処理した。固体を濾別（濾紙）し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄した。湿気のあるケーク（１７１７ｇ）を、同じ方法により調製されたステージ４からの生成物の３つのバッチ［バッチ１（９５０ｇ）－１６６８ｇ水湿、バッチ２（９５０ｇ）－１７０１ｇ水湿、バッチ３（５８１．１ｇ）１１１３ｇ水湿］と合わせ、水（５Ｌ）中で室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、真空オーブン内で５０℃で５日間乾燥した。これは、褐色固体として２９７２．４ｇの生成物を与えた（収率約１００％、ＬＣ純度９４．５％、ＫＦ０．６５％、Ｆｅ塩を含有する）。生成物を精製せずに次のステージで使用した。

ステージ５

ステージ４からの生成物（２０１９．１ｇ総量、１８５０．０ｇ活性量－ステージ４において収率１００％を仮定した）を、ＴＨＦ（１９．０Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（８５４．３ｇ）の懸濁液に０～１０℃の指定範囲内で１０分にわたって分割して添加した。反応混合物を０～１０℃の指定範囲内（最終温度５．４７℃）で３０分間撹拌し、次いで、温度を０～５℃の指定範囲内に維持しながら、ヨウ化メチル（４４０ｍｌ）を２３分にわたって滴加した。混合物を０～５℃の指定範囲内で１５分間撹拌し、次いで２．５時間にわたって２０℃に加温し、次いで２０～２５℃の指定範囲内で一晩（１２時間）撹拌した。ＨＰＬＣによる完了分析は、反応が完了したことを示した（ステージ４からの０．５％生成物残存、目標１．０％以下残存）。塩を濾別し、ＴＨＦ（１９２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物（２３２１．２ｇ）をＤＣＭ（５７７０ｍＬ）と水（１１５０ｍＬ）の間で分配させた（注記：曇った水性層が存在して、分配前に残留物は完全に溶解せず、これは、相が分離するのを妨げなかった）。有機層をＭｇＳＯ_４（４２６．２ｇ）で乾燥し、濾過し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。これは、淡黄色固体として生成物を与え（１９２４．３ｇ）、これを４０℃で２４時間オーブン乾燥して、ステージ５からの生成物を与えた。収量＝（１５０２．２ｇ、７７．５％）。材料のＨＰＬＣによる純度９８．４８％（ステージ４からの０．０％生成物）

（ii）中間体Ｄ
ステージ１’及び２’

トルエン（６．８Ｌ）中の４－アセトアミドシクロヘキサノン（８５０ｇ、５．４７７ｍｏｌ）、Ｎ－メチルピペラジン（７２９ｍｌ、６．５７３ｍｏｌ）及びＭｅＳＯ_３Ｈ（２８．５ｍｌ、０．４３８）を、ディーン＆スターク分離器を利用して還流させながら５時間加熱した（９４ｍｌの水が捕集された）。当業者は、代替のアミン保護基、例えばＢＯＣ、Ｂｎ_２及び同種のものが化合物ＸＩＩＩ中で使用され得ることを理解するであろう。その時間の後、混合物を５０℃（より低い温度では混合物が固化する）に冷却し、ＥｔＯＨ（６．８Ｌ）で希釈した。中間体エナミンをＮａＢＨ_４（２０７．２ｇ、５．４７７ｍｏｌ）で１５～２０℃で分割して処理し、室温で一晩撹拌した。過剰のＮａＢＨ_４を６ＭＨＣｌ（４Ｌ）で１０～１５℃で分解した。当業者は、代替の還元剤、例えば、ＮａＢＨ_４の代わりにＬｉＢＨ_４が使用され得ることを理解するであろう。層を分離し、水性層をＫ_２ＣＯ_３（１．２ｋｇ、ｐＨ＝８を達成するため）で処理した。固体を濾別し、ＤＣＭ（２．５Ｌ、これを抽出のために後で使用した）で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２×２．５Ｌ）で抽出し、１．２５ＭＫＯＨ（２００ｍｌ、ｐＨ＝１０まで）で塩基性化し、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物（１０２０ｇ）を、同じ方法により調製されたバッチ１～３からの３７９２ｇの生成物と合わせ、５０％ヘプタン／ＤＣＭ（１６Ｌ）、７５％ヘプタン／ＤＣＭ（３２Ｌ）、ＤＣＭ（４０Ｌ）、次いで１０Ｌ１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出しながら塩基性アルミナ（１６．５ｋｇ）で精製した。これは、白色固体として生成物を与えた（収率２４１０ｇ、４７％；シス：トランス比３６：６４）。

生成物を、７５３．７ｇのシス／トランス生成物と合わせ、還流させながらＭｅＣＮ（９．３２Ｌ）に溶解し、ＲＴまで一晩徐冷した。懸濁液を５～１０℃に冷却し、２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＭｅＣＮ（１×３．１Ｌ、１×２Ｌ及び１×１Ｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥した。生成物を４５℃で一晩乾燥した。これは、白色固体として５４４．９ｇの生成物を与えた（１６１３．２ｇ、約２５％収率、^１ＨＮＭＲによる純度９５％を超える、^１ＨＮＭＲによりシス異性体は検出されなかった）。

ステージ３’

温度を２０～４０℃の指定範囲内（最終温度２３．８３℃）に維持しながら、濃塩酸（４５００ｍＬ）を注水のための水（２２４０ｍＬ）に５分にわたって添加した。中間体Ｄ酢酸塩（１１００．９ｇ）を４分にわたって添加し、次いで、反応を６０分にわたって１０５℃に加熱した。反応を９５～１０６℃で一晩（１７．５時間）加熱し、その時間までに１ＨＮＭＲによるインプロセスチェックは、反応が完了したことを示した。反応混合物を７２分にわたって１５～２５℃の指定範囲内に冷却した。温度を２０～４５℃の指定範囲内に維持しながら、固体水酸化カリウム（５８９０．１ｇ）をおよそ１時間にわたって分割して添加して、１２の最終ｐＨを与えた。反応混合物を１５～２５℃の指定範囲内に５分にわたって冷却し、１５～２５℃の指定範囲内で一晩（１７．５時間）撹拌した（最終温度１７．９７℃）。懸濁液を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（６１２０ｍＬ×３、次いで４０８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を容器に戻し、相を分離した。有機相をポーションで真空中で濃縮して、１２８７．４ｇの材料を与えた。トルエン（２０２５ｍＬ、次いで２０２０ｍＬ）と共沸させることにより残留水を除去した。次いで、生成物をＤＣＭ（２０００ｍＬ）に溶解し、固体を濾別（少量の無機材料を除去）し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。これは、低融点固体として生成物を与えた（９３９．１ｇ、定量的収率、活性収率（^１ＨＮＭＲによる）８８８．４ｇ、９７．９％）。^１ＨＮＭＲによる４．５９％トルエン及び０．８１％ＤＣＭ、ＨＲＧＣによる９０．１％トランス中間体Ｄ。

中間体Ｄの代替合成
代替的に、還元的アミノ化ステップは、以下の通り行われ得る：

Ｂｏｃ－４－アミノシクロヘキサノン（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、続いてＮ－メチルピペラジン（１３ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１４０ｍＬ）をＮ_２下、ＲＴでフラスコに添加した。スラリーを３０分にわたって加熱して、ディーン－スタークセットアップ内で還流し［加温時に認められた発熱なし］、淡褐色溶液が生成した。溶液を１１０℃～１１５℃で６時間撹拌して、Ｈ_２Ｏを除去し、この時点で、^１ＨＮＭＲは、８３％エナミンを示した。溶液を（氷／水浴を使用して）２０分にわたって５０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、溶液を２０分にわたって２０℃にさらに冷却し、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、１００ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した［発熱２０～２７℃及び著しいオフガス発生（off-gassing）が観察された］。反応をＲＴで１８時間撹拌したままにした。この時点で、^１ＨＮＭＲは、５％未満のエナミンを示した。ｐＨ２が観察されるまで１５分にわたる６ＭＨＣｌ（約１５０ｍＬ、９００．０ｍｍｏｌ）の滴加を介して反応をクエンチした［発熱２０～２５℃及び軽微なオフガス発生］。相を分離し、有機層を除去した。次いで、ｐＨ８に達するまで、１５分にわたるＫ_２ＣＯ_３（ｓ）（３０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌ）の添加を介して水性を塩基性化した［発熱２０～２８℃及び著しいオフガス発生］。スラリーを濾過し、濾液を真空中で減量して、淡褐色油を与えた。濾過ケークをＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。褐色油を濾過ケーク洗浄からのＤＣＭと２ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）の間で分配させた。水性を除去し、ＤＣＭ（９０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空中で減量して、淡橙色油を与えた。油をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）と共沸させて、２３ｇのベージュ色固体を与えた（粗収率８２％）。^１ＨＮＭＲは、トランス対シスの約７５／２５比及び約５０％の全体の純度を示した。１１ｇポーションの固体をＭｅＣＮ（５５ｍＬ）中でスラリー化し、７０℃に加熱し［溶液が６７℃で生成した］、次いで１時間にわたってＲＴに冷却した。スラリーをＲＴで１８時間撹拌した。スラリーを濾過し、洗浄（ＭｅＣＮ、５ｍＬ）し、真空中で乾燥して、１％未満のシスと共に、^１ＨＮＭＲによる９５％純度で白色粉末として４．３ｇのトランスＢｏｃ－保護された生成物（収率３２％）を与えた。

次いで、上で述べた同じ条件下の濃ＨＣｌでの処理により、トランスＢｏｃ－保護された生成物を脱保護して、中間体Ｄを生成した。

最終化合物（Ｉ）合成ステージ
ステージ６（中間体Ｃ）

ＮＭＰ（２９６０ｍＬ）中の、ステージ５からの生成物（中間体Ａ）（１４９０．６ｇ活性量、１４９２．７ｇ総量）及びアミノ酸（８９８．９ｇ）の溶液を１１５～１２５℃の指定範囲内に５１分にわたって加熱し、次いで、範囲１１５～１２５℃内で３６時間加熱した。バッチを撹拌しながら４時間冷却し、この時間の後、それを撹拌せずに冷却したままにした（冷却されたとき、バッチは、容易に撹拌しない著しい量の固体を含有する）。おおよそ２９時間静置後、バッチを５２℃に加温して、流動性の均質な懸濁液としてバッチをサンプリングすることを可能にした。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した（ステージ６からの８３．３５％生成物が存在、目標ＧＴ７５％）。バッチを２０℃に冷却し、混合物を注水のための水（６０００ｍＬ）で希釈し、中程度の発熱が観察され、これはバッチを２６．８℃に温める原因となり、外部冷却を適用し、次いで、バッチを１０～２５℃の指定範囲内で４０分間撹拌し、生成物を濾過し、注水のための水（２×１５００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、４５～５５℃の指定範囲内で１８～２０時間オーブン乾燥し、その時間までに３つのオーブン乾燥トレイのそれぞれの中の生成物は、ＬＴ１０％（ＫＦ分析による）の水含有量を示した。ステージ５からの未反応生成物を除去するために、粗生成物（２２１２．７ｇ）をトルエン（６６３０ｍＬ）中で１０～２５℃（最終温度１８．３℃）で７４分間スラリー化した。固体を濾過し、トルエン（１５２０ｍＬ）で洗浄し、４５～５５℃の指定範囲内で１７時間オーブン乾燥した。３つのオーブン乾燥トレイのそれぞれの中の固体に対するインプロセス分析は、ＨＰＬＣによる、ステージ５からの０．２１～０．３５％生成物（目標ＬＴ０．５％）；^１ＨＮＭＲによる１．５６～１．８５％ＮＭＰ（目標ＮＭＴ２．５％）を示し、トルエンは、^１ＨＮＭＲにより検出されなかった（結果ＦＯＩ）。次いで、固体をパッケージ化した。収量１９０５．８ｇ（収率８９．７％）。ＨＰＬＣによる純度９３．１６％（０．３０％ステージ５）。

ステージ７

１５～２５℃の指定範囲内でＤＣＭ（２０ｍＬ）ですすぎ入れながら、ＤＣＭ（１８６４０ｍＬ）中の、ステージ６からの生成物（１８６９．８ｇ活性量、１８９６．５ｇ総量）の懸濁液に、ＨＢＴＵ（１８０１．９ｇ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１５００ｍＬ）を１５～２５℃の指定範囲内で滴加した。反応混合物を１５～２５℃の指定範囲内で３１分間撹拌し、その時間までにＴＬＣによる分析は、ステージ６からの生成物の完全消費を示した。温度を１５～２５℃の指定範囲内に維持しながら、中間体Ｄ（９０５．１ｇ）を３０分にわたって分割して添加した。反応混合物を１５～２５℃の指定範囲内で６９分間撹拌した。次いで、バッチをサンプリングし、ＨＰＬＣによる分析は、ステージ６からの０．０２％生成物残存（目標ＬＴ０．５％）を示した。ＨＯＢｔを除去するために、混合物をＮａＯＨ溶液（９４４０ｍＬ、次いで９４００ｍＬ、次いで９４２０ｍＬ、０．４ＭＮａＯＨ）及び水（９４００ｍＬ）で洗浄した。最終洗浄後、インプロセス分析は、ＨＰＬＣによる０．０５％ＨＯＢｔ（目標ＬＴ１％）を示した。著しい量の固体が有機層中で沈殿していたことが認められた。濾過中に固体が失われるであろうため、有機層をＭｇＳＯ_４で直ちに乾燥することができなかった。有機相中の懸濁液を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液をＭｇＳＯ_４（１２８４．３ｇ）で乾燥し、濾過し、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を真空中４０℃で濃縮した。次いで、濾過された固体を添加して、３４８９．９ｇの固体を与えた。粗生成物（６つのフラスコ中）をＥｔＯＡｃ（合計６５００ｍＬ）から蒸発させた。生成物を５０Ｌ容器に戻し、ＥｔＯＡｃ（８５００ｍＬ）中で１０～２５℃の指定範囲内で３６分間スラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２１６０ｍＬ、次いで２１５０ｍＬ）で洗浄し、４５～５５℃の指定範囲内で６４．５時間乾燥した。これは、２４７５．３ｇの生成物を与えた（１ＨＮＭＲによる０％ＥｔＯＡｃ、１０．６％ＤＣＭ）。生成物を、６０～７０℃の指定範囲内（最終温度６２．７℃）でＭｅＯＨ（５９８０ｍＬ）に溶解した。溶液を５０Ｌ容器中に直ちに研磨濾過した（最終温度５４．１７℃）。溶液を６０～７０℃の指定範囲内（最終温度６０．３℃）に加温した。６０～７０℃の指定範囲内の温度を維持しながら、注水のための水（５７６０ｍＬ）を３９分にわたって滴加した。混合物を６０～７０℃の指定範囲内で１０分間撹拌し、次いで１２３分にわたって２５℃に冷却した。１５～２５℃の指定範囲内で２１分間撹拌（最終温度１９．１６℃）後、懸濁液を濾過し、注水のための水（２８８０ｍＬ、次いで２７００ｍＬ）中のＭｅＯＨの（１：１）溶液で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、４５～５５℃の指定範囲内で１９．５時間オーブン乾燥して、２０７６．３ｇ（収率７８．８％）の生成物を与えた。ＨＰＬＣによる純度９６．４３％（ステージ７からの０．３３％生成物シス、ステージ６からの０．０１％生成物、０．０１％ＨＯＢｔ、仕様ＮＬＴ９５．０％）；ＫＦによる２．７５％水。

２．２一塩酸一水和物

最終塩生成を２０３３．６ｇ活性量（２０６７．３ｇ総量）で始めた。予想される通りＨＣｌ／エタノール／酢酸エチル混合物からバッチは結晶化し、濾過ケークの濾過後ＸＲＰＤ分析は、表１のとおりの結晶性形態を示した。生成物を５日間乾燥して、溶媒を除去し、次いで１日間平衡化させて、要求される水含有量を達成した。生成物を収率８４．８％（目標８６％）で得、生成物は、要求される純度内であった。

研磨濾過したエタノール（１４２４０ｍＬ）中の遊離塩基化合物（Ｉ）（２０３３．６ｇ活性量、２０６７．３ｇ総量）の懸濁液を５５分にわたって７５℃に加熱した。７５～８５℃の指定範囲内で３０分間撹拌（最終温度７７．２６℃）後、次いで、混合物を指定範囲６５～７５℃内に５分にわたって冷却（最終温度７４．９８℃）し、温度を６５～７５℃の指定範囲内に維持しながら、ＥｔＯＨ（２６４０ｍＬ）中の研磨濾過された１．２５ＭＨＣｌを１６分にわたって添加し、次いで、指定範囲内で１０分間撹拌した（最終温度６９．８３℃）。温度を５０～７０℃の指定範囲内に維持しながら、研磨濾過したＥｔＯＡｃ（２０５００ｍＬ）を５０分にわたって投入した。５０～７０℃の指定範囲内で１０分間撹拌後、混合物を１５～２５℃の指定範囲内に２時間にわたって冷却し、次いで１５～２５℃の指定範囲内で１２．５時間撹拌した（最終温度１９．６２℃）。懸濁液を指定範囲０～１０℃内に冷却し、３時間撹拌した（最終温度５．００℃）。懸濁液を濾過し、研磨濾過された酢酸エチル（２０００ｍＬ）で洗浄し、分析は、表１のとおりの結晶性形態を示した。固体を４５～５５℃の指定温度範囲内で５日間オーブン乾燥して、溶媒を除去した（質量１８３４．５ｇ）。オーブンの電源を切り、平衡化する（水分を吸収する）ために濾過空気（フィルターサイズ１．２μｍ）をオーブン内に２５時間引いて、オフホワイト色固体として１８７５．５ｇの生成物を与えた。ＨＰＬＣによる純度９７．２２％；ＫＦによる３．２９％水；ＨＲＧＣによる１８７８ｐｐｍ酢酸エチル及び６８９ｐｐｍエタノール。

２．３Ｌ－リンゴ酸（L-Malate）２：１コハク酸（Succinate）２：１、マレイン酸（Maleate）２：１、一塩酸一水和物及び一臭化一水和物のために使用される一般的な手順
エタノール中の化合物（Ｉ）０．５ｇの清澄な溶液４．２９７ｍｌを反応管に投入し、かき混ぜながら懸濁させ、７５℃に加熱した。要求される当量の化合物（Ｉ）と等しい、エタノール又はエタノール／ＴＨＦ混合物中の対イオン溶液（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｌ－リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸）をＡＰＩ溶液に投入し、混合物をかき混ぜながら制御的にして７５℃～６０℃から周囲温度に冷却し、ほぼ２時間保持し、次いで４０℃に冷却し、ほぼ２時間保持した。対イオン当量（体積（ｍｌ）及び濃度（ｍｇ／ｍｌ）は表７に記述されている。手順は、冷却ステップの前にアンチソルベントとしてＥｔＯＡｃを添加するように適合され得、これは、収率を高めることができる。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度でほぼ１８時間撹拌した。固体を濾過により単離し、真空中５０℃でほぼ２０時間乾燥した。種々の温度における混合物の観察は、表７に詳述されている。固体の回収及び外観は、表８に詳述されている。

すべての塩形態は、鋭い融点を有し、ＸＲＰＤにより判断される通り高度に結晶性である。一塩酸一水和物は、吸湿性が比較的低い、安定な結晶性形態であった。

現在の特許請求の範囲に記載されている形態は、表９中の分類（Hygroscopicity Classification（Ph.Eur. and Sihorkar et al, Pharmaceutical Dev. & Technol. (2013), 18(2), 348-358から採用された）及び２５℃で４０～８０％ＲＨの範囲にわたるＧＶＳ分析から得られた収着データ（表１０）により定義される通り、わずかに吸湿性として特徴付けられる。対照的に、他の塩（例えば、１：１クエン酸塩及び１：０．５Ｌ－酒石酸塩）は、同じ分類を使用して吸湿性として特徴付けられた。

２．４ｐ－トルエンスルホネート
化合物（Ｉ）０．５ｇをかき混ぜながらＴＨＦ（７．５ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）に溶解し、６０℃に加熱した。ｐ－トルエンスルホン酸１．０当量を、エタノール０．４３０ｍｌ中の溶液３５８．５２ｍｇ／ｍｌとして投入し、混合物を周囲温度に冷却した。次いで、透明な溶液を、溶媒の著しい損失又は結晶化の証拠を伴わずに、ほぼ９０時間かき混ぜながら周囲条件下で濃縮した。反応混合物の体積は、窒素流でおよそ４分の１減少し、これは、ほぼ３時間のかき混ぜ後に濃い白色懸濁液を産出した。次いで、混合物の流動性を改善するためにエタノール４×０．５ｍｌを混合物に投入し、周囲温度でほぼ２１時間平衡化させた。固体を濾過により単離し、真空中５０℃でほぼ１９時間乾燥した。固体の回収及び外観は、表８に詳述されている。

本発明の記載された態様の種々の修正形態及び変形形態が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者に明らかになるであろう。具体的な好ましい実施形態に関連して本発明が記載されてきたが、特許請求の範囲に記載された本発明は、そのような具体的な実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるべきである。実際、関連分野の当業者には明白である、本発明を行う記載されたモードの種々の修正形態は、特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims

薬学的に許容される塩、又は前記薬学的に許容される塩の溶媒和物、又は共結晶の形態である化合物（Ｉ）

の結晶性形態。
塩酸塩、より好ましくは、一塩酸一水和物塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
５．５７±０．２、６．１９±０．２、７．９７±０．２、８．３２±０．２、１０．４８±０．２、１０．７２±０．２、１１．８３±０．２、１２．５３±０．２、１２．７４±０．２、１３．３４±０．２、１３．８６±０．２、１４．６９±０．２、１５．６２±０．２、１６．０２±０．２、１６．７５±０．２、１７．０２±０．２、１７．４２±０．２、１８．１９±０．２、１８．８１±０．２、１９．０８±０．２、１９．４９±０．２、１９．８３±０．２、２０．１５±０．２、２０．５５±０．２、２１．１２±０．２、２２．８２±０．２、２３．７８±０．２、２４．６８±０．２、２５．１０±０．２、２５．７０±０．２、２５．８６±０．２、２６．８６±０．２、２７．９２±０．２、２８．５３±０．２、２８．９２±０．２、２９．７１±０．２、３０．８０±０．２、３１．５６±０．２、３２．３８±０．２、３２．９８±０．２及び３４．１３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性形態。
Ｘ線粉末回折パターンが、８．３２±０．２、１０．４８±０．２、１１．８３±０．２、１２．５３±０．２、１６．０２±０．２、１６．７５±０．２、１８．１９±０．２、１８．８１±０．２、１９．４９±０．２、２０．５５±０．２、及び２５．７０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項２又は３に記載の結晶性塩形態。
ピーク位置が、図２５に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２～４のいずれかに記載の結晶性形態。
約２６５℃～約２７５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項２～５のいずれかに記載の結晶性形態。
図４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項２～６のいずれかに記載の結晶性形態。
Ｌ－リンゴ酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
Ｌ－リンゴ酸対化合物（Ｉ）の比が、２：１である、請求項８に記載の結晶性形態
４．４８±０．２、５．５７±０．２、５．８９±０．２、７．６４±０．２、９．０２±０．２、９．９５±０．２、１０．２０±０．２、１０．９０±０．２、１２．２０±０．２、１２．８１±０．２、１３．４７±０．２、１４．１５±０．２、１４．６９±０．２、１４．９５±０．２、１５．６７±０．２、１６．０６±０．２、１７．９１±０．２、１８．５６±０．２、１９．２５±０．２、２０．１５±０．２、２０．６５±０．２、２１．３５±０．２、２１．９４±０．２、２２．８５±０．２、２４．０７±０．２、２４．２８±０．２、２４．９８±０．２、２５．６３±０．２、２６．８２±０．２、２７．７０±０．２、２９．２５±０．２、３０．２４±０．２、３１．２８±０．２、３２．１６±０．２、３３．０３±０．２及び３４．４７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８又は９に記載の結晶性形態。
Ｘ線粉末回折パターンが、１４．６９±０．２、１４．９５±０．２、１６．０６±０．２、１７．９１±０．２、１８．５６±０．２、１９．２５±０．２、２０．１５±０．２、２１．９４±０．２、２４．０７±０．２及び２４．２８±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項８～１０のいずれかに記載の結晶性塩形態。
ピーク位置が、図２６に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８～１１のいずれかに記載の結晶性形態。
約１８５℃～約１９０℃の温度で最大吸熱ピーク及び約２２０℃で第２のより広いピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項８～１２のいずれかに記載の結晶性形態。
図６に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項８～１３のいずれかに記載の結晶性形態。
コハク酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
コハク酸対化合物（Ｉ）の比が、２：１である、請求項１５に記載の結晶性形態。
３．１６±０．２、５．４７±０．２、９．０１±０．２、１０．１０±０．２、１１．４５±０．２、１２．１２±０．２、１２．９４±０．２、１３．１７±０．２、１４．１９±０．２、１４．４３±０．２、１４．６７±０．２、１５．０８±０．２、１５．５１±０．２、１５．６９±０．２、１６．７６±０．２、１７．５５±０．２、１７．６９±０．２、１８．５４±０．２、１８．９５±０．２、１９．５２±０．２、１９．８４±０．２、２０．３０±０．２、２０．４５±０．２、２１．０４±０．２、２１．３６±０．２、２１．８３±０．２、２２．１２±０．２、２２．７６±０．２、２３．１１±０．２、２３．４４±０．２、２３．９６±０．２、２４．６０±０．２、２４．９８±０．２、２５．２１±０．２、２５．４４±０．２、２５．６１±０．２、２５．８３±０．２、２６．１８±０．２、２６．５７±０．２、２６．８９±０．２、２７．３６±０．２、２７．７２±０．２、２８．６３±０．２、２９．２３±０．２、２９．９９±０．２、３０．４４±０．２、３０．６６±０．２、３１．３６±０．２、３１．９９±０．２、３２．３３±０．２、３２．７７±０．２、３３．１１±０．２、３３．５３±０．２、３４．０５±０．２及び３４．５０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１５又は１６に記載の結晶性形態。
１０．１０±０．２、１４．６７±０．２、１５．０８±０．２、１５．５１±０．２、１５．６９±０．２、１７．５５±０．２、１８．５４±０．２、１８．９４±０．２、１９．５２±０．２及び２１．８３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１５～１７のいずれかに記載の結晶性形態。
ピーク位置が、図２７に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１５～１８のいずれかに記載の結晶性形態。
約１８５℃～約１９０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項１５～１９のいずれかに記載の結晶性形態。
図１０に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項１５～２０のいずれかに記載の結晶性形態。
マレイン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
マレイン酸対化合物（Ｉ）の比が、２：１である、請求項２２に記載の結晶性形態。
４．１６±０．２、５．４８±０．２、７．７８±０．２、９．１０±０．２、９．９２±０．２、１０．４５±０．２、１０．７４±０．２、１１．４７±０．２、１２．０１±０．２、１２．５７±０．２、１３．１１±０．２、１４．２４±０．２、１４．８６±０．２、１５．１７±０．２、１５．７６±０．２、１６．２８±０．２、１６．６８±０．２、１７．２２±０．２、１７．９４±０．２、１８．１３±０．２、１８．２５±０．２、１８．７１±０．２、１９．０４±０．２、１９．４７±０．２、１９．７１±０．２、２０．１１±０．２、２０．８１±０．２、２１．７５±０．２、２１．９６±０．２、２２．６３±０．２、２３．５７±０．２、２４．２１±０．２、２４．８８±０．２、２５．２８±０．２、２５．８３±０．２、２６．３３±０．２、２６．９３±０．２、２７．３３±０．２、２７．６２±０．２、２８．２５±０．２、２９．０７±０．２、３０．６３±０．２、３１．２８±０．２、３１．６６±０．２、３１．９７±０．２、３２．７６±０．２、３３．２９±０．２、３３．８１±０．２及び３４．３１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２又は２３に記載の結晶性形態。
９．９２±０．２、１４．８６±０．２、１５．７６±０．２、１７．９４±０．２、１８．１３±０．２、１８．２５±０．２、１９．０４±０．２、１９．４７±０．２、１９．７１±０．２及び２４．２１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２～２４のいずれかに記載の結晶性形態。
ピーク位置が、図２８に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２２～２５のいずれかに記載の結晶性形態。
約２００℃～約２０５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項２２～２６のいずれかに記載の結晶性形態。
図１４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項２２～２７のいずれかに記載の結晶性形態。
臭化水素酸塩、好ましくは一臭化水素酸一水和物塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
化合物（Ｉ）対臭化水素酸の比が、１：１である、請求項２９に記載の結晶性形態。
４．２３±０．２、５．３８±０．２、５．６６±０．２、８．１１±０．２、８．３１±０．２、８．６１±０．２、１０．０２±０．２、１０．４５±０．２、１０．７５±０．２、１１．３２±０．２、１１．９８±０．２、１２．４５±０．２、１２．６０±０．２、１３．１０±０．２、１３．９４±０．２、１４．７１±０．２、１５．７６±０．２、１５．９１±０．２、１６．２６±０．２、１６．７２±０．２、１７．００±０．２、１７．２４±０．２、１７．６４±０．２、１７．９７±０．２、１８．９１±０．２、１９．１９±０．２、１９．５１±０．２、１９．７６±０．２、２０．０５±０．２、２０．１９±０．２、２０．７７±０．２、２１．５３±０．２、２２．０７±０．２、２２．６０±０．２、２３．１４±０．２、２３．４７±０．２、２４．１６±０．２、２４．６２±０．２、２５．２１±０．２、２５．４１±０．２、２５．８５±０．２、２６．５７±０．２、２６．７６±０．２、２７．３９±０．２、２８．３２±０．２、２８．８９±０．２、２９．５８±０．２、３０．３３±０．２、３１．２８±０．２、３１．７９±０．２、３２．２５±０．２、３２．８５±０．２、３３．３６±０．２、３３．８３±０．２及び３４．２０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２９又は３０に記載の結晶性形態。
１０．４５±０．２、１０．７５±０．２、１１．９８±０．２、１６．７２±０．２、１７．９７±０．２、１８．９１±０．２、１９．１９±０．２、１９．５１±０．２、２５．２１±０．２及び２５．４１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２９～３１のいずれかに記載の結晶性形態。
ピーク位置が、図２９に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２９～３２のいずれかに記載の結晶性形態。
約２４８℃～約２５３℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項２９～３３のいずれかに記載の結晶性形態。
図１８に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項２９～３４のいずれかに記載の結晶性形態。
ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
化合物（Ｉ）対ｐ－トルエンスルホン酸の比が、１：１である、請求項３６に記載の結晶性形態。
５．５６±０．２、７．９１±０．２、８．１５±０．２、８．７６±０．２、１０．１０±０．２、１０．２９±０．２、１０．４２±０．２、１２．１７±０．２、１２．５６±０．２、１３．６１±０．２、１３．８２±０．２、１４．００±０．２、１４．６５±０．２、１４．８９±０．２、１５．００±０．２、１５．４５±０．２、１５．９２±０．２、１６．４０±０．２、１６．６６±０．２、１６．８９±０．２、１７．０３±０．２、１７．３８±０．２、１７．６３±０．２、１７．８５±０．２、１８．２９±０．２、１９．１０±０．２、１９．４２±０．２、１９．８９±０．２、２０．１４±０．２、２０．５４±０．２、２０．７３±０．２、２１．２６±０．２、２１．６５±０．２、２１．９２±０．２、２２．４７±０．２、２３．９６±０．２、２４．７７±０．２、２５．０６±０．２、２５．６０±０．２、２６．０５±０．２、２６．５７±０．２、２７．０２±０．２、２７．２６±０．２、２７．８８±０．２、２８．２７±０．２、２９．２１±０．２、２９．７９±０．２、３０．１３±０．２、３１．４４±０．２、３２．２８±０．２、３４．０３±０．２及び３４．６７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６又は３７に記載の結晶性形態。
１０．４２±０．２、１２．１７±０．２、１２．５６±０．２、１７．６３±０．２、１８．２９±０．２、１９．１０±０．２、１９．８９±０．２、２０．１４±０．２、２０．５４±０．２及び２２．４７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６～３８のいずれかに記載の結晶性形態。
ピーク位置が、図３０に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項３６～３９のいずれかに記載の結晶性形態。
約２３５℃～約２４０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項３６～４０のいずれかに記載の結晶性形態。
図２２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースによって特徴付けられる、請求項３６～４１のいずれかに記載の結晶性形態。
請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
医学における使用のための、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態。
増殖性障害、免疫介在性若しくは炎症性障害、自己免疫性若しくは自己免疫介在性障害、腎臓障害又はウイルス性障害の予防又は治療における使用のための、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態。
増殖性障害、免疫介在性若しくは炎症性障害、自己免疫性若しくは自己免疫介在性障害、腎臓障害又はウイルス性障害の予防又は治療のための医薬品の調製における、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態の使用。
増殖性障害、免疫介在性若しくは炎症性障害、自己免疫性若しくは自己免疫介在性障害、腎臓障害又はウイルス性障害の予防又は治療のための方法であって、治療的有効量の、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法。
請求項２に記載の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中の塩酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された前記混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）前記混合物から前記結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法。
請求項８に記載の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中のＬ－リンゴ酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された前記混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）前記混合物から前記結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法。
請求項１５に記載の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中のコハク酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された前記混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）前記混合物から前記結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法。
請求項２２に記載の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中のマレイン酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された前記混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）前記混合物から前記結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法。
請求項２９に記載の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）及びエタノールを含む混合物を調製し、前記混合物を少なくとも約７０℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール又はエタノール／ＴＨＦ中の臭化水素酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された前記混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を段階的に周囲温度に冷却するステップと、
（iv）前記混合物から前記結晶性形態を単離するステップと
を含む、前記方法。
ステップ（iii）が、
（ａ）ステップ（ii）において生成された混合物をかき混ぜながら約６０℃に冷却し、約６０℃で少なくとも１時間保持するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）からの前記混合物をかき混ぜながら約４０℃に冷却し、約４０℃で少なくとも１時間保持するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの前記混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度で少なくとも１２時間かき混ぜるステップと
を含む、請求項４８～５２のいずれかに記載の方法。
請求項３６に記載の結晶性形態を調製するための方法であって、
（ｉ）化合物（Ｉ）、エタノール及びＴＨＦを含む混合物を調製し、かき混ぜながら少なくとも約５５℃に加熱するステップと、
（ii）エタノール中のｐ－トルエンスルホン酸の溶液を調製し、ステップ（ｉ）において生成された前記混合物に投入するステップと、
（iii）ステップ（ii）において生成された混合物を周囲温度に冷却し、少なくとも約４８時間かき混ぜるステップと、
（iv）窒素流下でステップ（iii）からの前記混合物の溶媒の体積を減少させて、懸濁液を生成し、少なくとも１時間かき混ぜるステップと、
（ｖ）ステップ（iv）の前記懸濁液にエタノールを添加し、少なくとも１２時間かき混ぜるステップと、
（vi）ステップ（ｖ）からの固体を単離するステップと
を含む、前記方法。
請求項４３に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混和するステップを含む、前記方法。
化合物（Ｉ）又はその塩若しくはその共結晶の別の固体状態形態の調製における、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態の使用。
化合物（Ｉ）又はその塩若しくは共結晶の別の固体状態形態を調製するための方法であって、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態を調製し、化合物（Ｉ）又はその塩若しくは共結晶の別の固体状態形態に変換するステップを含む、前記方法。
医薬組成物の調製における、請求項１～４２のいずれかに記載の結晶性形態の使用。
請求項１に定義の化合物（Ｉ）の結晶性塩形態を調製するための方法であって、ＨＣｌ、Ｌ－リンゴ酸、コハク酸、臭化水素酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選択される酸で遊離塩基形態の化合物（Ｉ）の溶液又は懸濁液を処理するステップ、及びそのように生成された生成物を結晶化させるステップを含む、前記方法。
エタノール又はエタノール及びＴＨＦの混合物中で行われる、請求項５９に記載の方法。