CN115724846A - 异喹啉磺酰衍生物新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN115724846A CN202111009791.0A CN202111009791A CN115724846A CN 115724846 A CN115724846 A CN 115724846A CN 202111009791 A CN202111009791 A CN 202111009791A CN 115724846 A CN115724846 A CN 115724846A
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褚国彪
王路锋
张志港
赵新
窦浩帅
胡杨
殷惠军
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Abstract

本发明涉及异喹啉磺酰衍生物新晶型及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的D晶型、B晶型和C晶型，以及它们的制备方法和用途。本发明提供的晶型具有良好的引湿性和稳定性，有利于制备成药物用于临床治疗与Rho激酶活性相关的疾病特别是特发性肺纤维化。

Description

异喹啉磺酰衍生物新晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种异喹啉磺酰衍生物的晶型、其制备方法及其医药用途。
背景技术
4-氟-5-((6-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺酰基)异喹啉为一种Rho激酶抑制剂，具有广泛药理作用的新型药物。Rho激酶抑制剂可通过抗炎、人肺泡上皮细胞(AEC)和内皮细胞保护、抑制肌成纤维细胞分化、促进肌成纤维细胞凋亡等多种机制达到治疗特发性肺纤维化(IPF)，甚至是逆转IPF的作用。另外，肺动脉高压(PAH)是IPF常见的合并症，Rho激酶抑制剂可通过舒张血管平滑肌缓解PAH(Rho激酶抑制剂法舒地尔在临床中常被用于肺动脉高压的治疗，并具有较好的疗效)，使IPF患者得到更多的获益。
本发明人在公开号为WO2019057121A1的专利申请中记载了式(I)的A晶型：
Figure BDA0003238473370000011
该化合物具有很好的Rho激酶抑制活性，对治疗特发性肺纤维化(IPF)和舒张血管平滑肌缓解肺动脉高压，减轻临床症状，减少病残率有一定疗效。
药物多晶型是指药物活性成分(API)存在两种及以上不同的晶体形态。晶体形态由于比其它状态如无定形或液态具有明显的物理化学性能和工艺处理的优势，因此具有优良的物理和化学稳定性，能够有效排除杂质成份，具有优良的加工性能和可流动性。这些优点对于药物的质量和工艺过程都产生积极的影响。
本研究采用多种结晶手段和结晶条件，以期发现在API可能出现的多晶型，并从结晶度、稳定性、吸湿性以及加工性出发，确定优势药用晶型。
发明内容
本发明考察了式(I)化合物的各种结晶条件，得到一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X射线粉末衍射和DSC检测，结果发现了结晶度、稳定性、吸湿性均良好的新型结晶。
因此，本发明的目的是提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.169±0.2、21.187±0.2、21.350±0.2、23.628±0.2、27.931±0.2、28.227±0.2处的特征峰，
Figure BDA0003238473370000021
在一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.169±0.2、12.562±0.2、16.399±0.2、21.187±0.2、21.350±0.2、23.628±0.2、27.235±0.2、27.931±0.2、28.227±0.2、31.698±0.2、35.342±0.2处的特征峰。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到X射线粉末衍射图谱中2θ角度和强度的对应值如下：
Figure BDA0003238473370000022
Figure BDA0003238473370000031
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于其晶胞参数为
Figure BDA0003238473370000032
α＝90°，β＝107.1960(10)°，γ＝90°。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于其DSC图谱在132℃具有特征峰。
本发明的另一目的是提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在10.541±0.2、14.226±0.2、16.354±0.2、19.044±0.2、20.260±0.2、23.674±0.2、25.400±0.2、27.521±0.2处的特征峰。
在一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在10.541±0.2、13.610±0.2、14.226±0.2、16.354±0.2、18.078±0.2、19.044±0.2、20.260±0.2、23.674±0.2、25.400±0.2、27.521±0.2处的特征峰。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到X射线粉末衍射图谱中2θ角度和强度的对应值如下：
Figure BDA0003238473370000033
Figure BDA0003238473370000041
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图6所示。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于其DSC图谱在132℃具有特征峰。
本发明的另一目的是提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.283±0.2、12.362±0.2、13.950±0.2、17.475±0.2、19.558±0.2、22.310±0.2处的特征峰。
在一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.283±0.2、12.362±0.2、13.950±0.2、17.475±0.2、19.558±0.2、20.647±0.2、22.310±0.2、24.575±0.2、25.202±0.2、26.341±0.2处的特征峰。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到X射线粉末衍射图谱中2θ角度和强度的对应值如下：
Figure BDA0003238473370000042
Figure BDA0003238473370000051
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图11所示。
在另一个具体的实施方案中，所述式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于其DSC图谱在120℃具有特征峰。
本发明还提供所述式(I)所示化合物的D晶型的制备方法，其包括：
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物加入到酮类溶剂中溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加入烃类溶剂，搅拌析晶；
3)将步骤2)得到的晶体过滤，干燥，得到D晶型。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的D晶型的制备方法，其中所述酮类溶剂为C3-C10酮类溶剂，优选丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，更优选甲基异丁基酮。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的D晶型的制备方法，其中所述烃类溶剂为石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷，优选石油醚。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的D晶型的制备方法，其中酮类溶剂与烃类溶剂的体积比为1:2～1:6，优选1:4。
本发明还提供所述式(I)所示化合物的B晶型的制备方法，其包括：
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自醇类、烷烃类溶剂中的一种或多种；
2)将步骤1)得到的溶液挥发至固体析出；
3)收集固体并干燥，得到B晶型。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的B晶型的制备方法，其中所述醇类溶剂为C1-C6醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，更优选乙醇。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的B晶型的制备方法，其中所述烷烃类溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚，优选正己烷或正庚烷。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的B晶型的制备方法，其中溶剂为醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂，优选乙醇/正己烷、乙醇/正庚烷、甲醇/正己烷、甲醇/正庚烷、丙醇/正己烷、丙醇/正庚烷，更优选甲醇/正己烷或甲醇/正庚烷；优选地，醇类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:4，更优选1:1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的B晶型的制备方法，其中步骤2)中的挥发在室温至50℃的温度进行，优选在50℃的温度进行。
本发明还提供所述式(I)所示化合物的C晶型的制备方法，其包括：
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂的一种或多种；
2)将步骤1)得到的溶液挥发至固体析出；
3)收集固体并干燥，得到C晶型。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的C晶型的制备方法，其中所述醇类溶剂为C1-C6醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，更优选甲醇。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的C晶型的制备方法，其中所述醚类溶剂为乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的C晶型的制备方法，其中所述烃类溶剂为二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷，优选二氯甲烷或正己烷。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的C晶型的制备方法，其中溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，优选甲醇/甲基叔丁基醚、甲醇/乙醚、乙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/乙醚，更优选甲醇/甲基叔丁基醚；优选地，醇类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:3，更优选1:1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的C晶型的制备方法，其中溶剂为二氯甲烷/正己烷或二氯甲烷/正庚烷；优选体积比为1：1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的C晶型的制备方法，其中步骤2)中的挥发在室温至50℃的温度进行，优选在50℃的温度进行。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有根据本发明所述的式(I)所示化合物的D晶型或B晶型或C晶型作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及根据本发明所述的式(I)所示化合物的D晶型或B晶型或C晶型或者含有它们的药物组合物在制备用于治疗与Rho激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选特发性肺纤维化。
本发明所述的式(I)化合物可以通过本领域技术人员公知的逆合成分析方法，通过常规制备方法合成得到。特别地，其可以通过专利申请WO2019057121A1中实施例1中记载的方法得到，具体详见本发明的实施例。
另外，本发明使用的式(I)化合物可以为任意晶型或无定型形式。
本文所述的“药学上可接受的”是其有用于制备通常是安全、既无生物学上的毒性又无其它不需要的毒性的，并且对于兽医使用和人类药物使用是可接受的药物组合物。
本文所述的“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药学上可接受的载体可以是液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、菜籽油等。药学上可接受的载体也可以是生理盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、硅胶、尿素等。另外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。
本领域技术人员能够理解，本发明的药物组合物可以根据具体的施用方式被配制成各种本领域熟知的制剂形式，例如口服剂型(粉剂、片剂、胶囊、软胶囊、液体药物、糖浆、酏丸、散剂、囊剂、粒剂)，或局部施用制剂(乳膏、软膏、洗剂、凝胶、香脂、膏药、糊剂、喷雾剂、气雾剂等等)，或注射制剂(溶液、悬浮剂、乳剂)。在本发明的药物组合物中，尤其可以提及的是适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)给药的那些，例如，片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用的混悬液等。
根据本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂例如：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂例如：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂例如：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂例如：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂例如，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。本发明的组合物可以通过利用本领域任何已知方法制成，以使病人用药后能提供快速、持久或缓慢释放的活性成分。
本发明的药物组合物通过各种途径给药至个体动物如哺乳动物(大鼠、小鼠、驯化动物或人类)，所有的给药方式均是预期的，例如，给药可以是口服、局部、直肠给药或经静脉、肌肉内、经皮、鞘膜内、硬膜外或脑室内注射。
本发明活性成分的给药剂量可以根据个体的情况和重量、病情的性质和严重程度、药物形式、给药途径以及给药周期的不同而不同，其也可以由本领域技术人员进行选择。剂量可以在1-1500mg/天之间改变，可以每天单次给药或每天分多次给药。
通过X射线衍射(XRD)、差式扫描热分析(DSC)、吸湿性分析(DVS)、红外等，可以对本发明所述的各种结晶进行晶型测定和研究。按照本发明的方法制备的式(I)化合物的结晶具有良好的吸湿性和稳定性，可以有利地用作医药活性成分使用。
以下将结合附图和具体实施例进一步阐明本发明，但应理解其仅是举例说明的作用，并不以任何方式限制本发明的范围。
附图说明
图1为实施例2制得的本发明D晶型的X射线粉末衍射图谱。
图2为实施例2制得的本发明D晶型的TGA图谱。
图3为实施例2制得的本发明D晶型的DSC图谱。
图4为实施例2制得的本发明D晶型的吸湿性分析(DVS)图。
图5为实施例2制得的本发明D晶型的红外光谱(IR)图。
图6为实施例3制得的本发明B晶型的X射线粉末衍射图谱。
图7为实施例3制得的本发明B晶型的TGA图谱。
图8为实施例3制得的本发明B晶型的DSC图谱。
图9为实施例3制得的本发明B晶型的吸湿性分析(DVS)图。
图10为实施例3制得的本发明B晶型的红外光谱(IR)图。
图11为实施例6制得的本发明C晶型的X射线粉末衍射图谱。
图12为实施例6制得的本发明C晶型的TGA图谱。
图13为实施例6制得的本发明C晶型的DSC图谱。
图14为实施例6制得的本发明C晶型的吸湿性分析(DVS)图。
图15为实施例6制得的本发明C晶型的红外光谱(IR)图。
图16为测试例2晶型D与其加速稳定性和引湿性XRPD对比图。
图17为测试例2晶型B与其加速稳定性和引湿性XRPD对比图。
图18为测试例2晶型C与其加速稳定性和引湿性XRPD对比图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验仪器
1、X射线粉末衍射(XRPD)方法
仪器型号：Bruker D8 advance
靶：Cu-Kα(40kV，40mA)
样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40°(2θ值)
扫描步径：0.1s
2、差示扫描量热分析(DSC)方法
仪器型号：TA DSC Q2000
扫描速率：10℃/分钟，温度范围：20-300℃
氮气流速：20mL/min
3、热失重分析(TGA)方法
仪器型号：Discovery TGA 55
扫描速率：10℃/分钟，温度范围：30-410℃
吹扫气：40ml/min，保护气：25mL/min
4、吸湿性分析(DVS)方法
仪器型号：SMS DVS advantage，0～95％～0RH，温度：25℃
5、红外光谱(IR)方法
仪器型号：Nicolet-Magna FT-IR 6705
扫描范围：4000to 350cm-1
分辨率：4cm-1
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的，NMR位移以10-6(ppm)的单位给出，NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
质谱(MS)的测定用Waters TQ-S Micro LC/MSD(ESI)质谱仪(生产商：Waters)。
实施例1：式(I)化合物(4-氟-5-((6-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺酰基)异喹啉)的制备
根据专利申请WO2019057121A1的实施例1制备式(I)化合物，具体如下：
Figure BDA0003238473370000092
步骤1：0℃向化合物a(15.58g，82.34mmol)、HATU(32.87g，86.45mmol)和二异丙基乙基胺(22.35g，172.92mmol)的200mL二氯甲烷溶液中加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(8.83g，90.57mmol)，所得反应液升至25℃并继续搅拌16小时。反应结束后向反应液中加入200mL水，用1N的氢氧化钠水溶液将pH调至14，二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)得到化合物b。
步骤2：在0℃和氮气氛下，向化合物b(14.69g，63.24mmol)的200mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中分批加入钠氢(4.30g，107.50mmol，60％)，加完后继续搅拌10分钟然后在0℃继续滴加3-溴丙烯(19.13g，158.13mmol)。所得反应液在15℃反应22小时。反应结束后，向反应液中依次加入200mL饱和氯化铵水溶液，200mL水，乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)得到化合物c。
步骤3：在-78℃和氮气氛下，向化合物c(13.33g，48.95mmol)的200mL四氢呋喃溶液中加入DIBAL-H(97.90mmol，97.9mL，1M)，所得反应液升温至20℃继续搅拌2小时。反应结束后向反应液中依次加入400mL饱和酒石酸钾钠水溶液，200mL水，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩直接得到粗品化合物d。
步骤4：将化合物d(12.96g，60.77mmol)和化合物l(25.10g，151.93mmol)的307mL甲苯溶液加热至135℃并反应24小时。反应结束后向反应体系中加入300mL水，乙酸乙酯(300mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)得到化合物e。
步骤5：氮气氛下，向化合物e(7.00g，22.12mmol)和Ac2O(4.52g，4.1mL，44.24mmol)的100mL乙酸乙酯溶液中加入钯炭(1.00g，10％)。反应液用氢气置换三次。所得反应液在氢气气氛(50PSI)下，50℃继续搅拌10小时。反应结束后将反应液过滤、浓缩，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物f。
MS-ESI：计算值[M+H-100]为269，实测值269。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.03-4.01(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.48-3.35(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.09-2.02(m,4H),1.80-1.70(m,1H)，1.45(s,9H),1.28-1.12(m,3H)。
步骤6：在0℃和氮气氛下，向化合物f(4.34g，16.17mmol)的20mL二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酸(36.87g，323.40mmol)，所得反应液在25℃继续搅拌12小时。反应结束后直接浓缩，所得粗品在0℃时缓慢加入饱和碳酸钠水溶液20mL，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品化合物g。
步骤7：将化合物g(2.08g，12.36mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入碳酸钠(4.5g，43mmol)，降温至5℃，分批加入化合物m(3.04g，10.78mmol)，25℃反应20小时，反应完毕，过滤反应液，滤液用10％柠檬酸水溶液洗涤(10mL×3)，碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品化合物h。
MS-ESI：计算值[M+H]为378，实测值378。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.17(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H)，4.33-4.22(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.05(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.07(d,J＝8.0Hz,3H).
步骤8：向化合物h(2.26g，5.99mmol)的12.5mL乙醇和25mL水的混合溶液中加入浓盐酸25mL(12M)，所得反应液在100℃反应24小时。反应结束后浓缩出去乙醇，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到7，有固体析出，过滤得到的粗品用高效液相色谱纯化得到式(I)化合物。
MS-ESI：计算值[M+H]为336，实测值336。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.15(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H)，7.72(t,J＝8.0Hz,1H)，4.04-3.92(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.20(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例2：D型结晶的制备
将实施例1制得的式(I)化合物100mg，加入5ml甲基异丁基酮溶解，再滴加20mL石油醚，保温10-20℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼40-50℃减压干燥3小时，得白色粉末60mg，收率60.0％。
该结晶样品的X射线粉末衍射图谱见图1，将此晶型定义为D晶型。X射线衍射数据见下表1。TGA显示约200℃开始分解，熔融前无转晶行为(见图2)，DSC显示熔点约为132℃(见图3)，DVS吸湿性分析见图4，IR红外光谱见图5。
表1 D晶型的2θ与强度的对应值
Figure BDA0003238473370000111
Figure BDA0003238473370000121
根据《中国药典》2020年版四部通则0451X射线衍射法(仪器型号：Bruker D8advance)测得的D晶型的晶胞参数如下表2所示。
表2本发明D晶型的晶胞参数
Figure BDA0003238473370000122
实施例3：B型结晶的制备
将实施例1制得的式(I)化合物5mg，加入1mL乙醇溶解，50℃挥发至有固体析出(这个过程可能需要24h，甚至几周)，得白色粉末，然后30℃减压干燥。
该结晶样品的X射线粉末衍射图谱见图6，将此晶型定义为B晶型。X射线衍射数据见下表3。TGA显示约200℃开始分解，熔融前无转晶行为.(见图7)，DSC显示熔点约为132℃(见图8)，DVS吸湿性分析见图9，IR红外光谱见图10。
表3 B晶型的2θ与强度的对应值
峰号 2θ 强度(％)
1 10.541 96.4
2 11.523 3.7
3 11.770 3.3
4 13.610 7
5 13.968 4.4
6 14.226 13.6
7 16.354 14.8
8 16.716 3.9
9 17.399 3.8
10 18.078 7.1
11 19.044 100
12 20.260 10.7
13 21.271 4.4
14 22.468 3.2
15 23.674 14.7
16 24.372 4.4
17 25.400 11.5
18 27.521 14.9
19 27.836 3.5
20 30.029 4
21 31.737 2.5
22 33.998 3
23 35.884 4.6
实施例4：B型结晶的制备
将实施例1制得的式(I)化合物5mg，加入0.5ml甲醇和0.5ml正己烷搅拌溶解，50℃挥发至有固体析出得白色粉末，然后减压干燥。该样品的X射线粉末衍射图谱和DSC图谱经研究比对，确定为式(I)化合物的B晶型。
实施例5：B型结晶的制备
将实施例1制得的式(I)化合物5mg，加入0.5mL甲醇和0.5mL正庚烷搅拌溶解，50℃挥发至有固体析出得白色粉末，然后50℃减压干燥。该样品的X射线粉末衍射图谱和DSC图谱经研究比对，确定为式(I)化合物的B晶型。
实施例6：C型结晶的制备
将实施例1制得的式(I)化合物5mg，加入0.5mL甲醇和0.5ml甲基叔丁基醚搅拌溶解，50℃挥发至有固体析出得白色粉末，然后50℃减压干燥。
该结晶样品的X射线粉末衍射图谱见图11，将此晶型定义为C晶型。X射线衍射数据见下表4。TGA显示约200℃开始分解，熔融前无转晶行为(见图12)；DSC显示熔点约为120℃(见图13)，DVS吸湿性分析见图14，IR红外光谱见图15。
表4 C晶型的2θ与强度的对应值
峰号 2θ 强度(％)
1 8.692 7.7
2 9.442 3.9
3 11.283 100
4 11.521 11.7
5 12.362 53.6
6 12.936 1.7
7 13.950 29.6
8 14.348 10
9 15.751 12.5
10 16.448 4.1
11 16.679 8
12 17.475 23.6
13 17.781 9
14 18.799 6.9
15 19.558 19.2
16 20.145 13.3
17 20.647 14.1
18 21.082 3.4
19 21.569 6.3
20 22.310 19.4
21 23.190 4.7
22 23.852 12.1
23 24.575 15.8
24 24.899 3.2
25 25.202 16.5
26 26.341 14.7
27 37.533 3.5
28 38.645 3
实施例7：C型结晶的制备
将实施例1制得的式(I)化合物5mg，加入0.5mL二氯甲烷和0.5mL正己烷搅拌溶解，50℃挥发至有固体析出得白色粉末，然后30℃减压干燥。该样品的X射线粉末衍射图谱和DSC图谱经研究比对，确定为式(I)化合物的C晶型。
测试例1水吸附与解吸附实验
引湿性是原料药物的重要物理性能，其直接影响到药物的储存稳定性、可加工性和工艺制备过程。
本实验在25℃采用动态水吸附仪(DVS)考察各晶型在0～95％相对湿度下对水分的吸附与解吸附能力，以确定各种不同晶型的引湿性能。
中国药典2015版对于药物在25℃，80％RH平衡后，引湿性的定义和范围见下表。
潮解 吸收足够水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
本公开各晶型的引湿性结果见下表5。
表5本公开各晶型的引湿性结果
晶型 熔点℃ 引湿性 晶型稳定性
B晶型 132 80％RH，吸水0.15％ 稳定
C晶型 120 80％RH，吸水0.86％ 稳定
D晶型 132 80％RH，吸水0.13％ 稳定
通过水分的吸附与解吸附实验，发现B晶型、C晶型和D晶型的引湿性分别为0.15％、0.86％和0.13％。B晶型和D晶型均表现为几乎无引湿性，C晶型表现为略有引湿性，三种晶型在水分的吸附与解吸后均较稳定。
测试例2加速稳定性实验
采用药用低密度聚乙烯袋，外套药用铝箔袋包装，温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％进行试验，放置15天，各晶型均较稳定，与对照图谱相比较，晶型未发生明显变化。具体见图16、17和18。
测试例3本发明B、C、D晶型的体外蛋白激酶抑制活性评价
实验目的：检测各晶型化合物的Rho激酶抑制剂IC50值。
实验材料：
测定缓冲液：20mM Hepes(pH7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，002mg/ml BSA，01mMNa3VO4，2mM DTT，1％DMSO。
实验操作：
将新鲜制备的缓冲溶液中加入Rho激酶底物(Long S6 Kinase substratepeptide，Eurofins)，浓度20μM。再加入1nM Rho蛋白激酶(Eurofins)，均匀搅拌。使用Echo550(Eurofins)加入含有待测化合物或阳性参照物(Fasudil，上海药明康德有限公司)的系列DMSO稀释液(始于10μM，按3倍稀释)，室温孵育20min。加入33P-ATP(放射强度，10μCCi/μL)，室温反应2h。然后使用P81离子交换纸(Whatman#3698-915)过滤，用0.75％磷酸洗涤。使用Filter-Binding方法检测放射强度。
结果表示为剩余酶活性占对照组(DMSO)酶活性的百分比，可以通过下面的公式计算得到：
(样品组的平均值-空白组的平均值)/对照组的平均值
对于化合物的蛋白激酶抑制活性IC50值的测定，利用GraphPad Prism 5.0进行分析。
本发明各晶型化合物对Rho激酶抑制活性见下表6。
表6本发明各晶型对Rho激酶抑制的IC50值
Figure BDA0003238473370000161
结论：化合物B、C、D对ROCK2激酶的抑制活性优于Fasudil，且对ROCK2激酶的选择性大约是对ROCK1的10倍。

Claims (36)

1.式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.169±0.2、21.187±0.2、21.350±0.2、23.628±0.2、27.931±0.2、28.227±0.2处的特征峰，
Figure FDA0003238473360000011
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射，得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.169±0.2、12.562±0.2、16.399±0.2、21.187±0.2、21.350±0.2、23.628±0.2、27.235±0.2、27.931±0.2、28.227±0.2、31.698±0.2、35.342±0.2处的特征峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于其晶胞参数为
Figure FDA0003238473360000012
α＝90°，β＝107.1960(10)°，γ＝90°。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于其DSC图谱在132℃具有特征峰。
6.式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在10.541±0.2、14.226±0.2、16.354±0.2、19.044±0.2、20.260±0.2、23.674±0.2、25.400±0.2、27.521±0.2处的特征峰，
Figure FDA0003238473360000013
7.根据权利要求6所述的式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在10.541±0.2、13.610±0.2、14.226±0.2、16.354±0.2、18.078±0.2、19.044±0.2、20.260±0.2、23.674±0.2、25.400±0.2、27.521±0.2处的特征峰。
8.根据权利要求6所述的式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图6所示。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于其DSC图谱在132℃具有特征峰。
10.式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.283±0.2、12.362±0.2、13.950±0.2、17.475±0.2、19.558±0.2、22.310±0.2处的特征峰，
Figure FDA0003238473360000021
11.根据权利要求10所述的式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱包含在11.283±0.2、12.362±0.2、13.950±0.2、17.475±0.2、19.558±0.2、20.647±0.2、22.310±0.2、24.575±0.2、25.202±0.2、26.341±0.2处的特征峰。
12.根据权利要求10所述的式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射得到以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱如图11所示。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于其DSC图谱在120℃具有特征峰。
14.一种根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型的制备方法，其包括：
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物加入到酮类溶剂中溶解；
2)向步骤1)得到的溶液中加入烃类溶剂，搅拌析晶；
3)将步骤2)得到的晶体过滤，干燥，得到D晶型。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述酮类溶剂为C3-C10酮类溶剂，优选丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，更优选甲基异丁基酮。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述烃类溶剂为石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷，优选石油醚。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的制备方法，其中酮类溶剂与烃类溶剂的体积比为1:2～1:6，优选1:4。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的制备方法，其中步骤2)中的析晶在0～30℃的温度进行，优选在10～20℃的温度进行。
19.一种根据权利要求6至9中任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型的制备方法，其包括：
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自醇类、烷烃类溶剂中的一种或多种；
2)将步骤1)得到的溶液挥发至固体析出；
3)收集固体并干燥，得到B晶型。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其中所述醇类溶剂为C1-C6醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，更优选乙醇。
21.根据权利要求19所述的制备方法，其中所述烷烃类溶剂为正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚，优选正己烷或正庚烷。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的制备方法，其中溶剂为醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂，优选乙醇/正己烷、乙醇/正庚烷、甲醇/正己烷、甲醇/正庚烷、丙醇/正己烷、丙醇/正庚烷，更优选甲醇/正己烷或甲醇/正庚烷；优选，醇类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:4，更优选1:1。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的制备方法，其中步骤2)中的挥发在室温至50℃的温度进行，优选在50℃的温度进行。
24.一种根据权利要求10至13中任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型的制备方法，其包括：
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物溶解于溶剂中，所述溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂的一种或多种；
2)将步骤1)得到的溶液挥发至固体析出；
3)收集固体并干燥，得到C晶型。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其中所述醇类溶剂为C1-C6醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，更优选甲醇。
26.根据权利要求24所述的制备方法，其中所述醚类溶剂为乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚。
27.根据权利要求24所述的制备方法，其中所述烃类溶剂为二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷，优选二氯甲烷或正己烷。
28.根据权利要求24至26中任一项所述的制备方法，其中溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，优选甲醇/甲基叔丁基醚、甲醇/乙醚、乙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/乙醚，更优选甲醇/甲基叔丁基醚；优选，醇类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:1～1:3，更优选1:1。
29.根据权利要求24或27所述的制备方法，其中溶剂为二氯甲烷/正己烷或二氯甲烷/正庚烷；优选体积比为1：1。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的制备方法，其中步骤2)中的挥发在室温至50℃的温度进行，优选在50℃的温度进行。
31.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型和药学上可接受的载体。
32.一种药物组合物，其含有根据权利要求6至9中任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型和药学上可接受的载体。
33.一种药物组合物，其含有根据权利要求10至13中任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型和药学上可接受的载体。
34.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)所示化合物的D晶型或根据权利要求31所述的药物组合物在制备用于治疗与Rho激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选特发性肺纤维化。
35.根据权利要求6至9中任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型或根据权利要求32所述的药物组合物在制备用于治疗与Rho激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选特发性肺纤维化。
36.根据权利要求10至13中任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型或根据权利要求33所述的药物组合物在制备用于治疗与Rho激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选特发性肺纤维化。
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