CN113840605A - N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途 - Google Patents

N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途 Download PDF

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Abstract

公开了N‑(5‑((4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)吡啶‑2‑基‑5‑氟‑4‑(3‑异丙基‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑基)嘧啶‑2‑胺(化合物1)及其各种盐的结晶和无定形形式，这些结晶和无定形形式的制备方法，含有这些结晶或无定形形式的药物组合物，以及这些结晶和无定形形式或其药物组合物用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，尤其是CDK4和CDK6活性相关的疾病或病症的用途，例如各种癌症。

Description

N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异 丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定 形形式，及其制备方法和治疗用途
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2019年3月20日提交的美国临时申请系列号62/821,141的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
技术领域
本发明涉及N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和药学上可接受的盐的结晶和无定形形式，及其在治疗或预防通过某些细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)介导的疾病或医学病况(如各种癌症)中的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是调节细胞分裂和增殖的蛋白激酶家族。细胞周期进程受细胞周期蛋白及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDK1-CDK4和CDK6)控制，而其他CDK(如CDK7-CDK9)对转录至关重要。CDK与细胞周期蛋白结合形成异二聚体复合物，使丝氨酸和苏氨酸残基上的底物磷酸化，反过来启动细胞周期转录和进展所需的事件(Malumbres等人Trends Biochem.Sci.2005,30,630-641)。由于不受控制的细胞增殖是癌症的一个标志，并且大多数癌细胞表现出CDKs的失调，因此抑制CDKs已成为各种癌症的潜在治疗方法。虽然已经报道了对CDKs具有不同程度选择性的抑制剂，但由于CDK4/6在调节细胞增殖中的关键作用以及与其他CDKs抑制相关的毒性作用，选择性的CDK4/6抑制剂目前被视为一类有前途的潜在癌症治疗剂。化合物1，即N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺，是一种有效的CDK4/6选择性抑制剂，可用于治疗或预防通过某些CDK(特别是CDK4和CDK6)介导的疾病、病症或医学病况，例如各种类型的癌症和炎症相关疾病。参见WO 2016/014904 A1和美国专利号9,878,994，它们的全部内容通过引用并入本文。
Figure GDA0003361222400000021
然而，为了将化合物1开发成一种可行的治疗剂，仍然需要确定一种合适的固态形式，其可以表现出所需的化学和物理特性。开发可靠的且可重复的化合物1的制造和纯化方法对于开发合适的制剂也是至关重要的。然而，寻找合适的盐和/或结晶形式用于制备具有合适的物理和生物特性(包括但不限于溶解度、稳定性、熔点、生物利用度等)的药物产品的制剂，往往不能完全预测。本发明旨在满足这样的需要。
发明内容
本发明提供了游离碱或盐形式的式1的化合物(化合物1)的各种固态形式，包括无定形形式和结晶多晶形，以及制备它们的方法。本申请公开了用于表征化合物1及其各种药用盐形式和多晶形的物理形式数据。
一方面，本发明提供了作为游离碱的化合物1的固态形式：
Figure GDA0003361222400000022
化合物1的游离碱以一种或多种结晶形式存在，分别称为晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E和晶形F。
另一方面，本发明提供了化合物1的药学上可接受的盐，包括化合物1和酸，其中所述酸包括但不限于HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸。任何盐都可以以无定形或各种结晶形式存在。
一方面，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的盐酸盐，其中化合物1与盐酸盐的摩尔比约为1:1。
另一方面，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的硫酸盐。
在一个实施方案中，所述硫酸盐包含摩尔比约为1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和硫酸。
在另一个实施方案中，所述硫酸盐包含摩尔比约为2:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和硫酸。
在一些实施方案中，所述硫酸盐以约1:1或约2:1的摩尔比以固体无定形形式存在。
在一些实施方案中，所述硫酸盐以约1:1或约2:1的摩尔比以各种结晶形式(多晶形)存在。
另一方面，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的磷酸盐。
在一个实施方案中，所述磷酸盐包含摩尔比约为1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和磷酸。
另一方面，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)盐。
在一个实施方案中，所述甲苯磺酸盐包含摩尔比约为1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲苯磺酸。
另一方面，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的甲磺酸(甲磺酸盐)盐。
在一个实施方案中，所述甲磺酸盐包含摩尔比约为1:2的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲磺酸。
在另一个实施方案中，所述甲磺酸盐包含摩尔比约为1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲磺酸。
在一些实施方案中，所述甲磺酸盐以约1:1或约2:1的摩尔比以固体无定形形式存在。
在一些实施方案中，所述甲磺酸盐以约1:1或约2:1的摩尔比以各种结晶形式(多晶形)存在。
另一方面，本发明提供了制备化合物1及其盐(特别是本文公开的HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸盐)的固体无定形形式的方法。
另一方面，本发明提供了制备化合物1及其盐(特别是本文公开的HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸盐)的结晶形式的方法。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含化合物1或其盐的任何无定形形式和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物1或其盐的结晶形式和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种通过使用化合物1或其盐的无定形或结晶形式来抑制生物样品或受试者中的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的方法。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者中与CDK活性相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的无定形或结晶形式和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者中与CDK活性相关的疾病或病症的方法，包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的药用盐的无定形或结晶形式和药学上可接受的载体。
在任何上述方面或实施方案中，所述药用盐优选地选自由如下组成的组：HCl盐、H2SO4盐、H3PO4盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
在一些优选的实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐的结晶形式包括但不限于式1的化合物或其盐的结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D或结晶形式E(如适用)。
根据本发明可治疗的与CDKs相关的疾病或病症包括，但不限于，脑癌、转移性脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、多形性胶质母细胞瘤乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肾脏的癌症、肾癌、卵巢癌、妇科癌症、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、难治性卵巢癌、或头颈癌。在一个实施方案中，所述细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是CDK4或CDK6。
鉴于以下具体实施方式、附图和权利要求，本发明的其他方面和益处将得到更好地理解。
附图说明
图1显示了化合物1的游离碱(形式A)原料的PLM图。
图2A和2B显示了化合物1的游离碱(形式A)的X射线粉末衍射图(A)；和(B)峰值输出。
图3显示了化合物1的游离碱(形式A)的DSC和TGA曲线。
图4显示了化合物1的游离碱多晶形(形式A-D)的X射线粉末衍射图。
图5A、5B、5C、5D、5E、5F和5G显示了对应于图4所示的式1的化合物的游离碱多晶形的X射线粉末衍射图的峰列表。图A-B对应于化合物1的形式C，以及图C-G对应于化合物1的形式B。
图6显示了化合物1的游离碱(形式B)的TGA和DSC曲线。
图7显示了化合物1的游离碱(形式C)的TGA和DSC曲线。
图8显示了化合物1的化合物的游离碱(形式D)的TGA和DSC曲线。
图9显示了化合物1的游离碱(形式D)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线分析。
图10显示了DVS前后化合物1的游离碱(形式D)的X射线粉末衍射图。
图11显示了化合物1的50mg盐型筛选(游离碱:酸)的X射线粉末衍射图(湿样品)。
图12显示了化合物1的50mg级盐型筛选(游离碱：酸)的X射线粉末衍射图(干样品)。
图13A和13B显示了(A)X射线粉末衍射图(干样品)和(B)50mg级化合物1·H2SO4(1:1；形式A)的峰值输出。
图14显示了化合物1(形式A)的500mg级盐型筛选(游离碱：酸)的X射线粉末衍射图(干样品)。
图15A、15B、15C和15D显示了图14中所示化合物1(干样品)的500mg级盐型筛选(游离碱:酸)的峰值输出：(A)H2SO4盐(2:1；形式A)，(B)H3PO4盐(1:1；形式A)，(C)HCl盐(1:1；形式A)，(D)对甲苯磺酸盐(1:1；形式A)。
图16显示了化合物1·HCl(1:1；形式A)的TGA和DSC曲线(干样品)。
图17显示了化合物1·HCl(1:1；形式A)的DVS等温线分析。
图18A、18B和18C显示了(A)化合物1·HCl(1:1；形式A)在DVS前后的X射线粉末衍射图。(B)DVS前的峰值输出。(C)DVS后的峰值输出。
图19显示了化合物1·HCl(1:1；形式A)在DMSO-d6中的400MHz 1H NMR。
图20显示了化合物1·H2SO4(1:1；形式A)来自50mg级盐型筛选的TGA和DSC曲线。
图21显示了化合物1·H2SO4(1:1；形式A)来自50mg级的DVS等温线分析。
图22显示了化合物1·H2SO4(1:1；形式A)在DVS等温线分析前后来自50mg级的X射线粉末衍射图。
图23显示了化合物1·H3PO4(1:1；形式A)的TGA和DSC曲线。
图24显示了化合物1·H3PO4(1:1；形式A)的DVS等温线分析。
图25显示了化合物1·H3PO4(1:1；形式A)在DVS前后的X射线粉末衍射图。
图26显示了化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)的TGA和DSC曲线。
图27显示了化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)的DVS等温线分析。
图28显示了化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)在DVS前后的X射线粉末衍射图。
图29显示了1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)在DMSO-d6中的400MHz 1H NMR表征。
图30显示了化合物1·甲磺酸(1:2；形式A)的TGA和DSC曲线。
图31显示了化合物1·甲磺酸(1:2；形式A)的干样品的X射线粉末衍射图。
图32显示了化合物1·甲磺酸(1:2；形式A)在DMSO-d6中的400MHz 1H NMR。
图33显示了多晶形筛选的湿样品的X射线粉末衍射图，该样品来源于在40℃下将化合物1·HCl(1:1；形式A)的浆液在100μL的各种溶剂中搅拌1天。
图34显示了化合物1·H2SO4(1:1)多晶形的湿样品的X射线粉末衍射图，该样品来源于在40℃下将形式A的浆液在100μL的各种溶剂中搅拌1天。
图35显示了化合物1·H2SO4(1:1)多晶形形式A、C和D的干样品的X射线粉末衍射图，该样品来源于在40℃下将形式A的浆液在100μL的各种溶剂中搅拌1天。在40℃下加热后，形式B转化为形式A。
图36显示了化合物1·H2SO4(1:1)的新结晶的多晶形形式B、C、E和F的干样品的X射线粉末衍射图，该样品来源于在40℃下将形式A的浆液在100μL的各种溶剂中搅拌1天。形式D是无定形的，在蒸发EtOH:H2O(3:1)数小时后分离。
图37显示了来自化合物1·对甲苯磺酸的多晶形筛选研究的湿样品的X射线粉末衍射图，该样品来源于在40℃下将形式A的浆液在100μL的各种溶剂中搅拌1天。形式C大部分是无定形的，在蒸发EtOH:H2O(3:1)数小时后分离。
图38显示了来自化合物1·对甲苯磺酸的多晶形筛选研究的干样品的X射线粉末衍射图，该样品来源于在40℃下将形式A的浆液在100μL的各种溶剂中搅拌1天。形式C大部分是无定形的，在蒸发EtOH:H2O(3:1)数小时后分离。
图39显示了化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式B)的DSC曲线。
具体实施方式
一方面，本发明提供了化合物1游离碱的各种固态形式：
Figure GDA0003361222400000081
化合物1的游离碱以一种或多种结晶形式存在，分别称为结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C和结晶形式D。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物1游离碱的结晶形式(形式A)，其表现出的X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为5.9°、11.9°和25.6°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图包括以晶面间距表示的位于14.9A、7.5A和3.5A处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为5.6°、5.9°、11.9°、16.5°、25.6°和26.2°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图包括以晶面间距表示的位于15.7A、14.9A、7.5A、5.4A、3.5A和3.4A处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图基本上如图2A所示。
图2A中描绘的X射线衍射图总结在图2B中。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱具有的TGA曲线基本上如图3所示。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱具有的DSC曲线基本上如图3所示。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱具有在100.3℃、124.3℃和166.3℃处有特征峰的DSC曲线。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1游离碱具有起始温度约为162.3℃的熔点。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物1游离碱的结晶形式(形式B)，其X射线衍射图包括在衍射角2θ约为4.7°、11.2°、14.1°、15.3°和21.2°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式B的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图包括以晶面间距表示的位于18.7A、7.9A、6.3A、5.8A和4.2A处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式B的化合物1游离碱具有的TGA曲线基本上如图6所示。
在一个实施方案中，结晶形式B的化合物1游离碱具有的DSC曲线基本上如图6所示。
在一个实施方案中，结晶形式B的化合物1游离碱具有在61.5℃、118.8℃和166.8℃处有特征峰的DSC曲线。
在一个实施方案中，结晶形式B的化合物1游离碱具有起始温度约为165.4℃的熔点。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备结晶形式B的化合物1游离碱的方法，包括如下步骤：在约50℃下将如表1所示的结晶形式A的化合物1游离碱在乙醇、异丙醇或乙醇:水(3:1)的混合溶剂中浆化约24小时；并分离所得的结晶多晶形B。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物1游离碱的结晶形式(形式C)，其X射线衍射图包括在衍射角2θ约为5.7°、6.4°、9.2°、12.8°、15.7°和20.7°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图包括以晶面间距表示的位于15.5A、13.8A、9.6A、6.9A、5.6A和4.3A处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱的X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为6.4°、12.8°和20.7°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱的X射线衍射图包括以晶面间距表示的位于13.8A、6.9A和5.6A处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱的特征在于TGA曲线基本上如图7所示。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱的特征在于DSC曲线基本上如图7所示。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱的特征在于在DSC曲线在162.8℃处具有特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式C的化合物1游离碱具有起始温度约为160.9℃的熔点。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备结晶形式C的化合物1游离碱的结晶多晶形的方法，包括如下步骤：在约50℃下将如表1所示的结晶形式A的化合物1游离碱在丙酮中浆化约24小时，并分离所得的结晶多晶形。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物1游离碱的结晶多晶形(形式D)，其特征在于X射线粉末衍射图基本上如图10所示，其包括在衍射角2θ约为4.8°、8.3°、10.5°、11.5°、14.0°、18.2°、20.0°、23.5°和28.5°处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式D的化合物1游离碱的特征在于TGA曲线基本上如图8所示。
在一个实施方案中，结晶形式D的化合物1游离碱的特征在于DSC曲线基本上如图8所示。
在一个实施方案中，结晶形式D的化合物1游离碱的特征在于DSC曲线在55.9℃、118.8℃和168.4℃处具有特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式D的化合物1游离碱的特征在于动态蒸汽吸附等温线，如图9所示。
一方面，本发明提供了制备化合物1游离碱的结晶形式的方法，其包括将化合物1溶解或浆化在一种或两种选自如下组成的组的结晶溶剂中：醇、酮、酯、醚、芳烃、腈、卤代烃和水，通过存在或不存在晶种挑选浆化、蒸发溶剂、加入反溶剂和/或冷却，以及它们的组合的结晶方法。
在一些实施方案中，控制或缓慢加入反溶剂(如水)和/或逐渐冷却可有助于控制结晶形式的形成。
在一些实施方案中，晶种可帮助形成或促进某些所需结晶形式的形成。本领域技术人员已知的所有这些或其他技术可以组合以获得期望的结果。例如，在一些实施方案中，这种结晶过程可以从将化合物1溶解在有机溶剂中开始，然后加入反溶剂，冷却(存在或不存在晶种)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备结晶形式D的化合物1游离碱的结晶多晶形的方法，包括如下步骤：在约50℃下将如表1所示的结晶形式A的化合物1游离碱在甲醇中浆化约24小时，并分离所得得结晶多晶形。
本发明进一步提供了化合物1的结晶多晶形盐。
本发明提供了化合物1的盐，包括式1的化合物和酸，其中，所述酸选自由如下组成的组：HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸。
一方面，本发明还提供了制备化合物1的药学上可接受的盐的结晶形式的方法，其包括将化合物1和合适的酸，例如HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸的混合物混合并搅拌在一种或两种选自如下组成的组的结晶溶剂中：醇、酮、酯、醚、芳烃、腈、卤代烃和水，通过存在或不存在晶种挑选浆化、蒸发溶剂、加入反溶剂和/或冷却，以及它们的组合的结晶方法。
在一些实施方案中，晶种可帮助形成或促进某些所需结晶形式的形成。例如，在一些实施方案中，结晶过程可以从在升高的温度下将化合物1溶解在有机溶剂中开始，然后加入反溶剂，冷却(存在或不存在晶种)。
在一些实施方案中，晶种可帮助形成或促进某些所需结晶形式的形成。对于水溶性盐，一些非极性有机溶剂可作为反溶剂，如脂肪烃。可以组合本领域技术人员已知的所有这些或其他技术以获得期望的结果。
在一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶盐酸盐。
在一个实施方案中，结晶盐酸盐具有1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺与盐酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的盐酸盐具有X射线粉末衍射图，其包括在衍射角2θ约为4.7°、9.2°、11.2°、19.4°和28.3°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的盐酸盐的X射线粉末衍射图基本上如图18所示。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶盐酸盐的特征在于TGA曲线基本上如图16所示。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶盐酸盐的特征在于DSC曲线基本上如图16所示。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶盐酸盐的特征在于DSC曲线在44.8℃和277.9℃处具有特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶盐酸盐的特征在于具有起始温度约为275.4℃的熔点。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶盐酸盐具有的动态蒸汽吸附等温线基本上如图17所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备化合物1的结晶盐酸盐(形式A)的方法，包括：
(a)将HCl/甲醇溶液加入式1的化合物(使用形式A，但不限于此)在甲醇中的混合物；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的结晶HCl盐。
在一些实施方案中，化合物1的酸加成盐是化合物1和H2SO4摩尔比约为1:1的硫酸盐，其结晶形式选自由如下组成的组：形式B、形式C或形式D，基本上如图35或36所示，其中：形式B的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.2°、4.8°、7.0°、9.1°、10.8°、11.3°和12.0°处的任意三(3)个特征峰；其中形式C的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为5.0°、8.6°、10.2°、18.3°和25.7°处的任意三个(3)特征峰；并且其中形式D的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为8.1°、9.8°、12.6°、15.8°、16.6°、21.4°和23.2°处的任意三个(3)特征峰。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶硫酸盐。
在一个实施方案中，结晶硫酸盐具有1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶硫酸盐与硫酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，结晶硫酸盐具有2:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶硫酸盐与硫酸盐的摩尔比。
在一些实施方案中，化合物1的酸加成盐是化合物1和H2SO4摩尔比约为2:1的硫酸盐，其结晶形式选自由如下组成的组：形式A、形式B、形式C、形式和形式F，或基本上如图36所示，其中：形式A的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.3°、5.4°和8.4°处的特征峰；形式B的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为7.9°、11.6°、12.1°、14.5°、16.1°、20.4°、23.1°、26.1°和27.4°处的任意三个(3)特征峰；形式C的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.6°、7.5°、9.3°、12.3°和12.6°处的任意三个(3)特征峰；并且其中形式E的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.5°、5.4°、10.8°、14.2°、16.1°、18.9°、22.6°、23.0°、23.7°和27.5°处的任意三个(3)特征峰；形式F的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.5°、7.2°、10.7°、15.7°、16.0°、17.2°、18.2°、19.5°、22.8°和26.0°处的任意三个(3)特征峰；其中形式G的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为7.3°、8.3°、9.7°、10.4°、12.8°和25.6°处的任意三个(3)特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶硫酸盐的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.3°、5.4°和8.4°(每个±0.2°)处的特征峰，和/或基本上如图22所示(底部界线，在DVS之前)。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的结晶硫酸盐的特征在于DSC和/或TGA曲线基本上如图20所示。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备化合物A的结晶硫酸盐(形式A)的方法，包括：
(a)将H2SO4/甲醇溶液加入式1的化合物(使用形式A，但不限于)在甲醇中的混合物；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的结晶H2SO4盐。
在一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶磷酸盐。
在一个实施方案中，结晶磷酸盐具有约1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2)-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶磷酸盐与磷酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐(结晶形式A)具有X射线粉末衍射图，其包括在衍射角2θ约为4.7°、9.4°、14.2°、23.0°和26.7°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的磷酸盐的X射线粉末衍射图基本上如图25所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐(结晶形式A)的特征在于TGA曲线基本上如图23所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐(结晶形式A)的特征在于具有起始温度为229.1℃的熔点。
在一个实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐(结晶形式A)的特征在于DSC曲线基本上如图23所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐(结晶形式A)的特征在于DSC曲线在约47.8℃和234.7℃处具有峰。
在一个实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐(结晶形式A)的特征在于动态蒸汽吸附等温线基本上如图24所示。
另一方面，本发明提供了一种制备化合物1的结晶磷酸盐(形式A)盐的方法，包括：
(a)将H3PO4/甲醇溶液加入式1的化合物(形式A，非限制性)在甲醇中的混合物中；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的结晶H3PO4盐。
在一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶甲苯磺酸盐。
在一个实施方案中，结晶甲苯磺酸盐包含1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺与甲苯磺酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式A)具有X射线粉末衍射图，其包括在衍射角2θ约7.4°、9.8°、14.7°、18.4°、19.5°和28.0°(每个±0.2°)处的特征峰。
在一个实施方案中，结晶形式A的化合物1的甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图基本上如图28所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式A)的特征在于TGA曲线基本上如图26所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式A)的特征在于DSC曲线基本上如图26所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式A)的特征在于DSC曲线在约230.9℃处有峰。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式A)的特征在于具有起始温度约为229.5℃的熔点。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式A)的特征在于动态蒸汽吸附等温线基本上如图27所示。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式B)，其特征在于DSC曲线基本上如图39所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐(结晶形式B)的特征在于(a)X射线粉末衍射图，其包括在衍射角2θ约为7.8°、10.0°、15.7°、16.9°、19.7°和20.6°处的任意三个(3)特征峰；和/或(b)DSC曲线在82.2℃和229.0℃处有峰。
本发明还提供了一种制备化合物1的结晶对甲苯磺酸(形式A)盐的方法，包括：
(a)将对甲苯磺酸/甲醇的溶液加入式1的化合物(形式A，非限制性)在甲醇中的混合物中；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的结晶对甲苯磺酸盐。
在一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的结晶甲磺酸盐。
在一个实施方案中，结晶甲磺酸盐具有1:2的结晶N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺与甲苯磺酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐，包括化合物1和甲磺酸盐以约1:2摩尔比的结晶形式A，其X射线粉末衍射图基本上如图31所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐，包括化合物1和甲磺酸盐以约1:2摩尔比的结晶形式A，其特征在于TGA曲线基本上如图30所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐，包括化合物1和甲磺酸盐以约1:2摩尔比的结晶形式A，其特征在于DSC曲线基本上如图30所示。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐，包括化合物1和甲磺酸盐以约1:2摩尔比的结晶形式A，其特征在于DSC曲线在约225.0℃处有峰。
在一个实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐，包括化合物1和甲磺酸盐以约1:2摩尔比的结晶形式A，其特征在于具有起始温度约为223.4℃的熔点。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备化合物1的结晶甲磺酸的方法，其包括化合物1和甲磺酸盐以约1:2摩尔比的化合物1的(形式A)盐，包括：
(a)将甲磺酸/甲醇溶液加入式1的化合物(形式A，非限制性)在甲醇中的混合物中；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的结晶甲磺酸盐。
另一方面，本发明提供制备化合物1及其盐(特别是本文公开的HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸盐)的固体无定形形式的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺硫酸盐的固体无定形形式。
在一个实施方案中，N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺硫酸盐的固体无定形形式具有1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺与硫酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺硫酸盐的固体无定形形式具有2:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺与硫酸盐的摩尔比。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备化合物1的无定形硫酸盐的方法，包括：
(a)将H2SO4酸/甲醇溶液加入式1的化合物(形式A，非限制性)在甲醇中的混合物中；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的无定形H2SO4酸盐。
在一个实施方案中，本发明提供了N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐的固体无定形形式。
在一个实施方案中，N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐的固体无定形形式具有1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)吡啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H)-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺与硫酸盐的摩尔比。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备化合物1的无定形甲磺酸盐的方法，包括：
(a)将甲磺酸/甲醇溶液加入式1化合物(形式A)在甲醇中的混合物中；
(b)在约室温下搅拌约24小时；以及
(c)分离所得化合物1的无定形甲磺酸盐。
本发明的所有结晶多晶形都是基本纯。
本文所用的术语“基本纯”是指至少85wt％，优选至少95wt％，更优选至少99wt％的式1的化合物或其盐以本发明的晶体形式存在，特别是以形式A、形式B、形式C、形式D、形式E和形式F的晶体形式。
上述结晶多晶形的X射线粉末衍射(XRPD)图中描述的主峰是可重现的，并且在误差范围内(2θ值的指定值±0.2°)，例如，无论使用术语“约”还是“大约”作为修饰词，2θ值为11.5将表示峰在11.3°至11.7°范围内具有值。
在本发明中，“X射线粉末衍射图如图2A所示”是指显示如图2A所示主要峰的X射线粉末衍射图，其中主峰是指相对于图1中的最高峰(其相对强度指定为100％)的相对强度大于10％，优选大于30％的那些峰。同样地，在本发明中，如图10、11、12、13、14、18、22、25、28、31、33、34、35、36、37或38所示的X射线粉末衍射图是指如图10、11、12、13、14、18、22、25、28、31、33、34、35、36、37或38所示的显示主峰的X射线粉末衍射图，其中主峰分别是指相对于图10、11、12、13、14、18、22、25、28、31、33、34、35、36、37或38中的最高峰(其相对强度指定为100％)的相对强度大于10％，优选大于30％的那些峰。
本发明还提供了一种制备结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D、结晶形式E和结晶形式F的方法。可通过自发沉淀(蒸发)、冷却和/或加入反溶剂的方法从包含至少一种溶剂的合适溶剂体系中结晶本发明的化合物(其中本发明化合物的溶解度较低)，以实现溶剂体系中的过饱和。
本发明还提供了化合物1的盐形式的制备方法，其中所述盐可以是HCl盐、H2SO4盐、H3PO4盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
结晶也可以通过使用或不使用适合结晶本发明化合物的晶种来实现。
本发明还提供了如下式所示的化合物的制备方法：
Figure GDA0003361222400000201
其中X是卤素，优选地为Br或Cl。
在一实施方案中，化合物1的结晶形式A的制备方法包括以下步骤：(a)在催化剂存在下使式II的化合物与式3的化合物反应以获得包含化合物1的反应混合物；(b)处理反应混合物并分离化合物1的粗产物；(c)将化合物1的粗产物溶解在HCl水溶液中，并用酯洗涤水溶液；以及(d)用碱将水溶液碱化至7以上，析出化合物1的游离碱；并分离形式A的化合物1游离碱的产物。
对于制备化合物1的一般方法，参见WO 2016/014904 A1，其出于所有目的通过引用整体并入本文，就如同整个公开在本文中阐述一样。制备结晶形式A的化合物1的方法的具体实施方案在实施例1中描述。
在一实施方案中，化合物1的结晶形式B的制备方法包括以下步骤：(a)在升高的温度下将式1的化合物游离碱在乙醇、异丙醇或乙醇：水(3:1v/v)的混合溶剂中浆化一段时间；(b)将步骤(a)的浆液冷却至室温；且(c)通过过滤分离得到的结晶形式B；以及(d)任选地干燥在步骤(c)中分离的结晶形式B。在一个实施方案中，步骤(a)中游离碱的式1的化合物为结晶形式A。在一实施方案中，升高的温度为约50℃；并且在一实施方案中，浆化时间约为24小时。
在一个实施方案中，制备化合物1的结晶形式C的方法包括以下步骤：(a)在升高的温度下将式1的化合物游离碱在丙酮中浆化一段时间；(b)将步骤(a)的浆液冷却至室温；且(c)通过过滤分离得到的结晶形式C；以及(d)任选地干燥在步骤(c)中分离的结晶形式C。在一个实施方案中，步骤(a)中游离碱的式1的化合物为结晶形式A。在一个实施方案中，升高的温度为约50℃；并且在一实施方案中，浆化时间约为24小时。
在一个实施方案中，制备化合物1的结晶形式D的方法包括以下步骤：(a)在室温下将式1的化合物游离碱在丙酮中浆化一段时间；(b)通过过滤分离得到的结晶形式D；以及(c)任选地干燥在步骤(b)中分离的结晶形式D。在一个实施方案中，步骤(a)中游离碱的式1的化合物为结晶形式A。在一个实施方案中，浆化时间约为24小时。
在一个实施方案中，制备形式A的化合物1的结晶盐酸盐的方法，包括以下步骤：(a)在室温下将式1的化合物游离碱(形式A)和HCl在甲醇中的混合物搅拌一段时间，得到包含形式A的结晶盐酸盐的浆液；以及(b)分离得到的式1的化合物的结晶形式A的结晶HCl盐。
在一个实施方案中，制备形式A的化合物1的结晶硫酸盐的方法，包括以下步骤：(a)在室温下搅拌式1的化合物游离碱(形式A)和硫酸(H2SO4)在甲醇中的混合物以获得包含形式A的结晶硫酸盐的浆液；(b)分离所得式1的化合物的结晶H2SO4盐(形式A)；以及(c)任选地干燥分离的H2SO4盐的结晶形式A。
在一个实施方案中，制备形式A的化合物1的结晶磷酸盐的方法，包括以下步骤：(a)在室温下搅拌式1的化合物游离碱(形式A)和磷酸(H3PO4)在甲醇中的混合物以获得包含形式A的结晶磷酸盐的浆液；(b)分离所得式1的化合物的结晶H3PO4盐(形式A)；以及(c)任选地干燥分离的H3PO4盐的结晶形式A。
在一个实施方案中，制备形式A的化合物1的结晶对甲苯磺酸盐的方法，包括以下步骤：(a)在室温下搅拌式1的化合物游离碱(形式A)和对甲苯磺酸在甲醇中的混合物以获得包含形式A的结晶对甲苯磺酸盐的浆液；(b)分离所得式1的化合物的结晶对甲苯磺酸盐(形式A)；以及(c)任选地干燥分离的对甲苯磺酸盐的结晶形式A。
在一个实施方案中，制备形式A的化合物1的结晶甲磺酸盐的方法，包括以下步骤：(a)在室温下搅拌式1的化合物游离碱(形式A)和甲磺酸在甲醇中的混合物以获得包含形式A的结晶甲磺酸盐的浆液；(b)分离所得式1的化合物的结晶甲磺酸盐(形式A)；以及(c)任选地干燥分离的甲磺酸盐的结晶形式A。
在一个实施方案中，制备式1的化合物的无定形硫酸盐的方法包括以下步骤：(a)在升高的温度或室温下在有机溶剂(例如甲醇)中搅拌摩尔比为约2:1的式1的化合物游离碱(形式A)和H2SO4酸的混合物；以及(b)通过蒸发或离心至干除去溶剂(例如甲醇)以获得约2:1摩尔比的所得式1的化合物的无定形H2SO4酸盐。
在一个实施方案中，制备式1的化合物的无定形硫酸盐的方法包括以下步骤：(a)在升高的温度或室温下在有机溶剂(例如甲醇)中搅拌摩尔比为约1:1的式1的化合物游离碱(形式A)和H2SO4酸的混合物；以及(b)通过蒸发或离心至干除去溶剂(例如甲醇)以获得约1:1摩尔比的所得式1的化合物的无定形H2SO4酸盐。
在一个实施方案中，制备式1的化合物的无定形磷酸盐的方法包括以下步骤：(a)在升高的温度或室温下在有机溶剂(例如甲醇)中搅拌摩尔比为约1:1的式1的化合物游离碱(形式A)和H3PO4酸的混合物；以及(b)通过蒸发或离心至干除去溶剂(例如甲醇)以获得约1:1摩尔比的所得式1的化合物的无定形H3PO4酸盐。
在一个实施方案中，制备式1的化合物的无定形甲磺酸盐的方法包括以下步骤：(a)在升高的温度或室温下在有机溶剂(例如甲醇)中搅拌摩尔比为约1:1的式1的化合物游离碱(形式A)和甲磺酸的混合物以获得澄清溶液；以及(b)通过蒸发或离心至干除去溶剂(例如甲醇)以获得约1:1摩尔比的所得式1的化合物的无定形甲磺酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式1的化合物的结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D或结晶形式E的一种或多种结晶多晶形，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式1的化合物的一种或多种盐，以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或载体。在一个实施方案中，药物组合物用于口服施用。在一个优选的实施方案中，该组合物以片剂或胶囊的形式使用。其中，所述药物包含1wt％-99wt％的权利要求1的多晶形，或更优选地1wt％-70wt％的多晶形，或更优选1wt％-30wt％的式1的化合物的结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D或结晶形式E，
此外，本发明提供了通过向受试者施用式1的化合物或其盐的结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D或结晶形式E的结晶多晶形来抑制受试者中的细胞周期蛋白依赖性激酶的方法。优选地，细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK4或CDK6。
在另一个实施方案中，该方法提供了通过向受试者施用式1的化合物的结晶形式A、结晶形式B、结晶形式C、结晶形式D或结晶形式E的结晶多晶形来治疗或预防受试者的癌症或炎症相关病症的方法。
此外，本发明还提供了通过向受试者施用式1的化合物的盐来抑制受试者中的细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，其中所述盐选自HCl盐、H2SO4盐、H3PO4盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
在一个实施方案中，该方法提供了一种治疗CDK4或CDk6相关炎症或癌症的方法，其中所述癌症选自由如下组成的组：脑癌、转移性脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、多形性胶质母细胞瘤乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肾脏的癌症、肾癌、卵巢癌、妇科癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、难治性卵巢癌或头颈癌。在一个特定的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤或转移性脑癌。
在另一方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐的任何结晶或无定形形式在制备用于治疗CDK4或CDk6相关炎症或癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自由如下组成的组：脑癌、转移性脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、多形性胶质母细胞瘤乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肾脏的癌症、肾癌、卵巢癌、妇科癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、难治性卵巢癌或头颈癌。在一个特定的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤或转移性脑癌。
本发明中的术语，如果没有具体定义，采用本领域技术人员可以理解的通常含义。
例如，术语“醇”、“醇溶剂”等是指C1-C6烷基醇，优选地为C1-C4烷基醇，例如，在一些实施方案中优选地为甲醇、乙醇、异丙醇等。
术语“酮”、“烷基酮”等是指C3-C7脂肪酮，具有式RCOR’，其中R和R’各自独立地为C1-C4烷基，例如，在一些实施方案中优选地为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基异丁基酮(MIBK)等。
术语“酯”等是指具有式RCOOR’的低级烷基脂肪酸酯，其中R和R’各自独立地为C1-C4烷基，例如，在一些实施方案中优选地为乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯等。
术语“醚”等是指低级烷基醚或环醚(每个烷基具有1至4个碳原子)，包括但不限于乙醚、二异丙醚、乙基丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷等。
术语“芳烃”等是指苯任选地被1至3个甲基或乙基取代，例如，在一些实施方案中，优选地为甲苯、1,2-二甲苯、1,4-二甲苯、1,3-二甲苯、异丙基苯、乙苯等。
术语“卤代烃”等是指被1至6个，优选1至4个，F和/或Cl原子取代的C1-C6烷烃，例如，在一些实施方案中，优选地为二氯甲烷、氯仿、1,1,1-三氟乙烷等。术语“腈”、“腈溶剂”等是指C2-C4烷基腈，即CH3CN、CH3CH2CN、CH3CH2CH2CN或CH3CH(CN)CH3，优选地为CH3CN。
除非另有说明，否则本文所用的术语“室温”是指约20至约25℃范围内的温度，平均约23℃。
化合物游离碱或其盐的任何结晶或无定形形式，尤其是前者，都可以溶剂化物的形式存在，这可由本领域技术人员通过各种常规分析方法容易地确定。本发明包括这种固体形式的溶剂化物。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与化学计量或非化学计量量的溶剂分子的物理结合。例如，一分子化合物与一或多个，优选1至3个，溶剂分子缔合。化合物的多个(例如，1.5或2个)分子共享一个溶剂分子也是可能的。这种物理结合可以包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够作为结晶固体分离。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。示例性地溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
术语“治疗”或“处理”是指为了对抗疾病、病症或病况而对患者进行管理和护理。
术语“治疗有效量”是指将引起研究人员或临床医生正在探寻的组织、系统或动物(包括人)的所需生物学和/或医学反应的药物或治疗剂的量。
术语“受试者”或“患者”是指哺乳动物。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔和小鼠。优选的哺乳动物是人。
术语“施用”是指向需要治疗的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药或组合物。为了实施本发明的治疗方法而施用本发明的组合物是通过向需要这种治疗或预防的受试者施用治疗有效量的组合物中的化合物来进行的。根据本发明的方法进行预防性施用的需要是通过使用众所周知的风险因素来确定的。单个化合物的有效量最终是由负责病例的医生决定的，但取决于各种因素，例如要治疗的确切疾病、疾病的严重程度以及患者所患的其他疾病或病况、所选择的施用途径、患者可能同时需要的其他药物和治疗，以及医生判断的其他因素。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合与哺乳动物特别是人类的组织接触，没有过度毒性、刺激性、过敏反应和与合理的利益/风险比相称的其他问题并发症。
本文所用的术语“治疗有效量”是指当向受试者施用以治疗疾病、或疾病或病症的至少一种临床症状时足以影响对疾病、病症或症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可随化合物、疾病、病症和/或疾病或病症的症状、疾病、病症和/或疾病或病症的严重程度、被治疗对象的年龄和/或被治疗对象的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员来说是显而易见的或者可以通过常规实验确定。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或病况的联合对象的总量。
包含本发明化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用于需要治疗的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体制剂(如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等)，液体制剂(如水或油混悬剂或其他液体制剂(如糖浆、溶液、混悬剂等))；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮剂、冻干粉剂等。在一个实施方案中，药物组合物的制剂选自片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊剂。药物组合物可以是具有准确剂量的单一单位施用。此外，药物组合物还可包含额外的活性成分。
本发明的药物组合物的所有制剂均可通过制药领域的常规方法制备。例如，活性成分可以与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需的制剂。“药学上可接受的载体”是指适用于所需药物制剂的常规药用载体，例如：稀释剂、载体(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)；粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂(如甘油)；崩解剂(如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠)；吸收促进剂(如季铵化合物)；表面活性剂(如十六烷醇)；吸收载体(如高岭土和皂土)；润滑剂(如滑石、钙、硬脂酸盐、硬脂酸镁、聚乙二醇等)。此外，该药物组合物还包含分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂、染料等其他药学上可接受的赋形剂。在一种实施方案中，赋形剂适用于所需的制剂和施用类型。术语“疾病”或“病症”或“病况”是指任何疾病、不适、病症、症状或适应症。
这里要注意的是，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“此”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。通常，当使用名词的单数或复数形式时，它表示名词的单数和复数形式。
除非另有定义，否则术语“约”或“大约”通常包括指定数字的最高正负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，而“约20”可表示18至22％。优选地，“约”包括指示值的最高正负6％。或者，“约”包括指示值的最高正负5％。“约”的其他含义可以从上下文中明显看出，例如四舍五入，因此，例如“约1”也可以表示从0.5到1.4。
然而，如在DSC热谱图中测量的结晶形式的熔化或起始温度的情况下，如本领域技术人员将理解的，术语“约”可表示熔化或起始温度通常可在±2℃内变化，而不管熔化或起始温度的绝对值如何。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的而不是限制性地给出数字。
除非另有说明，否则术语“包括”、“包含”、“含有”或“具有”及其变体旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及附加主题。以下非限制性实施例进一步说明本发明的某些方面。
实施例
本发明通过以下说明本发明的实施例进一步举例说明，但不限于此。本发明实施例中的技术或方法，除非另有明确说明，均为本领域常规技术或方法。
实施例1
化合物1(形式A)的合成
化合物1
N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(1)
Figure GDA0003361222400000281
5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2H-吲唑(2)(20.7mol，1.0当量)、5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基吡啶-2-胺(3)(24.5mol，1.2当量)、K3PO4·3H2O(69.5mol，3.4当量)、Pd2(dba)3(0.97mol，0.05当量)和Xantphos(1.02mol，0.05当量)在184L的1,4-二氧六环中的混合物用N2脱气，然后在90-100℃下加热搅拌24小时。将混合物冷却至40-50℃，加到L-半胱氨酸(0.05当量)和水(6.8L)的混合物中，然后在40-50℃下搅拌3-5小时。将混合物冷却至0-10℃并搅拌1-3小时，离心，然后用清水洗涤。将湿滤饼溶解在1N HCl水溶液中，用乙酸异丙酯洗涤两次并用活性炭脱色。用17％Na2CO3水溶液将溶液调节至pH 9-10并离心。湿滤饼用水洗涤3次并干燥，得到4.9kg(47％)1的游离碱(形式A)，为灰白色固体(纯度：99.4％)；N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(1)。MS m/z MH+489；1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ0.97(t,3H,J＝7.1Hz),1.51(d,2H,J＝7.0Hz),2.27-2.51(重叠m,10H),3.33(s,3H),3.54-3.68(m,1H),4.15(s,3H),7.64-8.71(重叠m,7H),10.00(s,1H)。
1的游离碱(形式A)通过偏光显微镜(PLM)、X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)表征；图1-3。如PLM和XRPD结果所示，它是具有不规则小颗粒的结晶(图1和2)。DSC曲线(图3)显示存在三个吸热峰，熔点是位于162.3℃(54.5J/g)的起始温度。TGA曲线表明从室温到120℃有0.64％的重量损失。
下面列出了所有样品的XRPD条件：
扫描：4.0/39.9779/0.01972/18.6(秒)，Cu(40kV，40mA)；
峰：抛物线型滤波，峰顶＝峰顶点；
注：强度＝计数，2T(0)＝0.0(°)，计算d-间距的波长＝1.54056A(Cu/K-alpha1)。
实施例2
化合物1的游离碱多晶形筛选：
在五个玻璃小瓶中各放入化合物1的游离碱(形式A)，然后如表1中所述的向每个小瓶中加入溶剂。如果获得澄清溶液，则加入1直至形成悬浮液。否则将悬浮液在50℃搅拌24小时。通过XRPD研究所得固体，然后在40℃下真空干燥过夜。干燥的样品也通过XRPD分析。见图4。
产生了三种新的结晶游离碱形式(形式B、C和D)并总结在表1中。原始的形式A在异丙醇、乙醇和3:1的乙醇:水混合物中转化为形式B，而在丙酮中则转化为形式C。从甲醇获得形式D。
表1.用浆化法筛选化合物1(形式A)的游离碱多晶形
Figure GDA0003361222400000291
Figure GDA0003361222400000301
化合物1游离碱(形式B)
在IPA或乙醇和以3:1比例的乙醇/水中获得化合物1的游离碱(形式B)。在DSC曲线中发现三个吸热峰，熔点为165.4℃。TGA曲线显示有0.43％的重量损失，这可能是由于溶剂的释放(图6)。
化合物1游离碱(形式C)
在丙酮中获得1的游离碱(形式C)。根据TGA和DSC曲线(图7)，熔点为在160.9℃(103.6J/g)的起始温度，并且其从室温到120℃的重量损失为0.43％。
化合物1游离碱(形式D)
在甲醇中获得1的游离碱(形式D)。DSC曲线中有三个峰，如图8所示。第一个峰位于起始温度55.9℃(54.6J/g)，重量损失为1.16％，第二个峰位于起始温度118.8℃(13.2J/g)，这可能与残留溶剂的释放有关。第三个峰位于168.4℃(68.5J/g)的温度处。动态蒸汽吸附(DVS)等温线分析(图9)显示1的游离碱(形式D)具有吸湿性(80％RH下为5.13％)，并且DVS后结晶形式没有变化(图10)。
下面列出了图4中列出的选定XRPD数据。
化合物1游离碱的形式B(从IPA中干燥)：
# 2θ d(A) BG高度 I％
1 4.631 19.0646 506 5664 100.0
2 7.965 11.0913 212 161 2.8
3 11.082 7.9775 168 1848 32.6
4 13.961 6.3379 145 1018 18.0
5 14.276 6.1990 168 251 4.4
6 15.184 5.8301 140 674 11.9
7 17.035 5.2007 191 193 3.4
8 17.415 5.0880 194 129 2.3
9 17.630 5.0265 175 387 6.8
10 18.869 4.6991 121 212 3.7
11 20.748 4.2775 175 220 3.9
12 21.100 4.2070 157 604 10.7
13 22.701 3.9138 166 320 5.6
14 23.957 3.7114 137 86 1.5
15 25.340 3.5119 126 111 2.0
16 26.288 3.3873 135 287 5.1
17 30.158 2.9609 109 94 1.7
化合物1游离碱的形式C(从丙酮中干燥)：
Figure GDA0003361222400000311
Figure GDA0003361222400000321
实施例3
化合物1的盐形式的制备和表征(50mg级)。
在六个玻璃小瓶中各放入约50mg的游离碱1(形式A)，并溶解于2.0mL甲醇中。将适量的盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的甲醇溶液加入到小瓶中，摩尔比列于表2。混合物在室温下磁力搅拌24小时。如果获得澄清溶液，则在60℃下进行真空离心以蒸发溶剂。否则，将悬浮液以10,000rpm离心5分钟以分离剩余的固体。所得湿固体通过XRPD分析(图11)，然后在40℃下真空干燥4小时。随后通过XRPD分析干样品(图12和13)，湿盐和干盐的结果均显示在表2中。XRPD结果表明，在50mg级，干盐酸盐(1:1；形式A)、磷酸盐(1:1；形式A)、硫酸盐(1:1；形式A)和甲苯磺酸盐(1:1；形式A)是结晶物质，而硫酸盐(2:1)盐和甲磺酸(1:1)盐是无定形的。
表2.甲醇中化合物1的50mg级盐型筛选
Figure GDA0003361222400000331
*ND：未确定的。
实施例4
化合物1的盐形式的制备和表征(50mg级)。
在六个玻璃小瓶中各放入约500mg游离碱1(形式A)，并溶解于20mL甲醇中。将含有表3所示摩尔比的盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的甲醇溶液加入到每个小瓶中，并将混合物在室温下搅拌24小时。如果获得澄清溶液，则在50℃下真空离心1.5小时以分离固体材料。随后，将20mL MTBE加入到浓缩材料中并将混合物搅拌30分钟，收集并干燥。如果未获得澄清溶液，则将悬浮液以10,000rpm离心5分钟来分离剩余的固体。将固体在40℃下真空干燥1天，并通过XRPD分析干燥样品，结果如表3所示。
基于500mg级的XRPD衍射图(图14和15)，化合物1的盐酸盐(1:1；形式A)、磷酸盐(1:1；形式A)、甲苯磺酸盐(1:1；形式A)和硫酸盐(2:1；形式A)是结晶的，而(1:1)硫酸盐是无定形的。500mg硫酸盐的结果与50mg级的结果形成对比，因为在50mg级上，(1:1；形式A)硫酸盐是结晶的(图13)，而(2:1)硫酸盐是无定形的(图12)。类似地，作为(1:1)盐的甲磺酸盐在50mg级上是无定形的，在分离后作为(1:2；形式A)盐在500mg级上是结晶的。
表3中化合物1的分离盐的摩尔比(游离碱1:酸)是通过对盐酸盐(1:1；形式A)、磷酸盐(1:1；形式A)、硫酸盐(1:1；形式A)和硫酸盐(2:1；形式A)的蒸发光散射检测(ELSD；表4)的RP-HPLC分析以及通过对甲磺酸盐(1:2；形式A)和甲苯磺酸盐(1:1；形式A)的1H NMR光谱来确认的。
表3.化合物1在甲醇中的500mg级盐型筛选
Figure GDA0003361222400000341
Figure GDA0003361222400000351
表4.使用ELSD检测分析条件的RP-HPLC
Figure GDA0003361222400000352
实施例5
化合物1的盐的DVS、TGA、DSC和1H-NMR表征
化合物1·HCl(1:1；形式A)
化合物1·HCl(1:1；形式A)(干燥的)的TGA和DSC曲线如图16所示。DSC曲线显示了两个吸热峰和起始温度为275.4℃(198.5J/g)的熔点。TGA曲线显示了2.95％的重量损失，DVS等温线分析(图17)表明1·HCl(1:1；形式A)是吸湿的(80％RH下为3.64％)，如DVS之前和之后的XRPD衍射图所示，结晶形式没有变化(图18)。这些结果表明1·HCl(1:1；形式A)是一水合物形式(理论水含量为3.3％，w/w)。1·HCl(1:1；形式A)的1H NMR谱如图19所示。
化合物1·H2SO4(1:1)
来自50mg级的结晶化合物1·H2SO4(1:1；形式A)的TGA和DSC曲线如图20所示。TGA曲线显示从31.6℃到120℃的重量损失为4.92％，DSC曲线显示两个吸热峰，第一个峰位于起始温度34.3℃(268.1J/g)，第二个峰位于起始温度136.0℃(13.2J/g)。DVS等温线分析(图21)表明化合物1·H2SO4(1:1；形式A)十分吸湿(在80％RH下为26.42％)，DVS之后的结晶形式有一些变化，如XRPD所示(图22)。
化合物1·H3PO4(1:1；形式A)
化合物1·H3PO4(1:1；形式A)的DSC和TGA曲线如图23所示。DSC曲线显示起始熔点为229.1℃(152.2J/g)，TGA曲线显示从31.4℃到120℃的重量损失为0.59％。DVS等温线分析(图24)表明，化合物1·H3PO4(1:1)是吸湿性的(80％RH下为3.16％)，DVS后结晶形式有一些变化，如XRPD所示(图25，峰列在下面)。
Figure GDA0003361222400000361
Figure GDA0003361222400000371
化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)
化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)的TGA和DSC曲线如图26所示。TGA曲线显示从室温到120℃的重量损失为0.53％，其DSC曲线显示吸热峰，熔点起始温度为229.5℃(85.0J/g)。DVS等温线分析(图27)表明化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)轻微吸湿(在80％RH下为1.67％)并且如XRPD所示在DVS之后结晶形式没有变化(图28)。
化合物1·甲磺酸(1:2；形式A)
化合物1·甲磺酸(1:2；形式A)的TGA和DSC曲线如图30所示，XRPD图如图31所示。DSC曲线显示吸热峰，熔点起始温度为223.4℃(56.3J/g)，TGA曲线显示从31℃到120℃的重量损失为2.48％。DMSO-d6中的400MHz1H NMR谱显示化合物1与甲磺酸的摩尔比为1:2(图32)。
实施例6
化合物1的盐的多晶形筛选
一般程序：在九个玻璃小瓶中各放入约20mg化合物1的每种初始盐形式(形式A)，并悬浮于100μL的表5-8中列出的各种溶剂中，并记录外观。如果获得澄清溶液，则蒸发数小时。否则，将浆液在40℃搅拌24小时。取出浆液样品并通过XRPD(湿样品)进行分析。将剩余的固体在40℃下减压加热过夜，然后通过XRPD(干样品)进行分析。
化合物1·HCl(1:1；形式A)
在所列的任何溶剂中均未形成衍生自化合物1·HCl(1:1；形式A)的新结晶多晶形(表5，图33)。
表5.化合物1·HCl(1:1；形式A)的多晶形筛选
Figure GDA0003361222400000381
*将化合物1·HCl(1:1；形式A)在100μL的各种溶剂中的浆液在40℃下搅拌1天后的结果；ND：未确定的。
化合物1·硫酸盐(1:1；形式B、C和D)
通过浆化法从化合物1·H2SO4(1:1；形式A)衍生出三种新的结晶形式：形式B、C和D(表6，图34和35)。在40℃加热后，形式B转化为形式A。
表6.化合物1·H2SO4(1:1；形式A)的多晶形筛选
Figure GDA0003361222400000382
Figure GDA0003361222400000391
*将化合物1·H2SO4(1:1；形式A)在100μL的各种溶剂中的浆液在40℃下搅拌1天后的结果。
形式B(来自IPA，湿润)
Figure GDA0003361222400000392
形式C(来自丙酮，湿润)
Figure GDA0003361222400000393
Figure GDA0003361222400000401
形式D(来自THF，湿润)
Figure GDA0003361222400000402
形式D(来自THF，干燥)
Figure GDA0003361222400000403
Figure GDA0003361222400000411
化合物1·硫酸盐(2:1；形式B、C、D、E和F)
1·H2SO4(2:1)的五种新形式源自化合物1·H2SO4(2:1；形式A)，并总结在表7和图36中。形式B、C、E和F是结晶的，而形式D是无定形的。
表7.化合物1·H2SO4(2:1；形式A)的多晶形筛选
Figure GDA0003361222400000412
*将化合物1·H2SO4(2:1；形式A)在100μL的各种溶剂中的浆液在40℃下搅拌1天后的结果，除了EtOH:H2O(3:1)是蒸发数小时。
化合物1·H2SO4的形式A(2:1)
# 2θ d(A) BG高度 I％
1 4.333 20.3746 489 181 53.4
2 5.439 16.2345 350 339 100.0
3 8.440 10.4682 208 227 67.0
4 9.658 9.1500 214 144 42.5
5 10.367 8.5258 227 68 20.1
6 13.039 6.7844 222 78 23.0
7 13.919 6.3573 221 52 15.3
8 14.153 6.2525 218 57 16.8
9 20.729 4.2815 208 85 25.1
10 21.318 4.1644 214 77 22.7
化合物1·H2SO4的形式B(2:1)(来自ACN，干燥)
# 2θ d(A) BG高度 I％
1 4.513 19.5623 492 122 24.4
2 6.546 13.4907 265 133 26.5
3 7.293 12.1110 233 74 14.8
4 7.906 11.1737 208 501 100.0
5 11.593 7.6269 179 282 56.3
6 12.065 7.3297 180 330 65.9
7 12.382 7.1427 193 184 36.7
8 14.510 6.0997 158 398 79.4
9 15.440 5.7343 171 162 32.3
10 16.129 5.4906 159 207 41.3
11 17.198 5.1519 175 175 34.9
12 17.806 4.9771 158 153 30.5
13 18.243 4.8590 163 78 15.6
14 19.221 4.6138 230 159 31.7
15 19.583 4.5294 240 122 24.4
16 20.431 4.3433 193 185 36.9
17 21.792 4.0749 191 91 18.2
18 22.322 3.9794 202 92 18.4
19 22.619 3.9279 197 113 22.6
20 23.108 3.8458 193 259 51.7
21 23.662 3.7570 191 105 21.0
22 24.571 3.6200 201 120 24.0
23 26.131 3.4074 199 303 60.5
24 27.392 3.2533 199 365 72.9
25 29.046 3.0717 164 126 25.1
化合物1·H2SO4的形式C(2:1)(来自EtOH，干燥)
Figure GDA0003361222400000421
Figure GDA0003361222400000431
化合物1·H2SO4的形式E(2:1)(来自丙酮，干燥)
# 2θ d(A) BG高度 I％
1 4.512 19.5688 378 354 62.7
2 5.402 16.3455 250 356 63.0
3 8.795 10.0460 158 135 23.9
4 10.804 8.1823 142 565 100.0
5 11.278 7.8390 146 151 26.7
6 12.803 6.9085 147 53 9.4
7 13.526 6.5411 160 83 14.7
8 13.824 6.4005 143 104 18.4
9 14.157 6.2508 144 179 31.7
10 15.320 5.7787 170 92 16.3
11 15.758 5.6190 138 145 25.7
12 16.088 5.5045 144 302 53.5
13 16.899 5.2423 149 122 21.6
14 17.371 5.1008 153 186 32.9
15 18.446 4.8059 154 54 9.6
16 18.869 4.6992 148 217 38.4
17 19.619 4.5211 136 149 26.4
18 20.406 4.3485 126 80 14.2
19 20.828 4.2613 132 57 10.1
20 21.413 4.1463 144 95 16.8
21 21.653 4.1009 152 91 16.1
22 22.597 3.9316 181 224 39.6
23 22.935 3.8745 165 551 97.5
24 23.702 3.7508 177 240 42.5
25 24.179 3.6778 156 63 11.2
26 24.988 3.5606 147 51 9.0
27 25.794 3.4510 194 102 18.1
28 26.211 3.3971 167 166 29.4
29 26.665 3.3403 197 151 26.7
30 27.490 3.2418 186 462 81.8
31 29.418 3.0337 133 49 8.7
32 30.349 2.9427 126 77 13.6
33 32.302 2.7691 104 69 12.2
化合物1·H2SO4的形式F(2:1)(来自THF，干燥)
Figure GDA0003361222400000432
Figure GDA0003361222400000441
化合物1·H2SO4的形式G(或C)(2:1)(来自甲苯，干燥)
Figure GDA0003361222400000442
化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式B)
一种新的结晶形式(形式B)衍生自化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)，而形式C大部分是无定形的(表8和图37、38)。化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式B)的DSC曲线显示两个吸热峰(图39)。第一个是在82.2℃(9.9J/g)的起始温度下，这可能与固体形式转变为形式A有关，第二个在229.0℃(81.4J/g)的起始温度下可能是形式A的熔化。
表8.化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)的多晶形筛选
Figure GDA0003361222400000451
*将化合物1·对甲苯磺酸(1:1；形式A)在100μL的各种溶剂中的浆液在40℃下搅拌1天后的结果。形式C大部分是无定形的，在EtOH:H2O(3:1)蒸发数小时后分离。ND：未确定的。
化合物1·对甲苯磺酸盐的形式A(DVS后干燥，见图28)
Figure GDA0003361222400000461
化合物1·对甲苯磺酸盐的形式B(来自THF，湿润)
Figure GDA0003361222400000462
Figure GDA0003361222400000471
定义
乙腈(ACN)
差示扫描量热法(DSC)
动态蒸汽吸附(DVS)
乙醇(EtOH)
乙酸乙酯(EtOAc)
蒸发光散射检测(ELSD)
异丙醇(IPA)
甲醇(MeOH)
甲基叔丁基醚(MTBE)
核磁共振光谱(NMR)
偏振光显微镜(PLM)
四氢呋喃(THF)
热重分析(TGA)
X射线粉末衍射(XRPD)
表9.仪表装置
Figure GDA0003361222400000481
出于所有目的，本文引用的所有公布文本都是通过引用整体并入。应当理解，本文描述的实施方案应当被认为仅是说明性的，而不限制本发明的范围。每个实施方案中的特征或方面的描述通常应被视为可用于其他实施方案中的其他类似特征或方面。虽然在上述实施例中描述了几个实施方案，但本领域普通技术人员将理解，在不脱离由以下权利要求定义的本公开的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (33)

1.式1的化合物的结晶形式，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003272568070000011
2.如权利要求1所述的结晶形式，指定为形式A，其特征在于，X射线粉末衍射图(XRPD)包括在衍射角2θ约为5.9°、11.9°和25.6°处的特征峰。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其中，所述形式A的特征进一步在于以下任一项：(a)所述XRPD图包括在衍射角2θ约为5.6°、5.9°、11.9°、16.5°、25.6°和26.2°处的任意三(3)个特征峰；(b)所述XRPD图包括以晶面间距表示的在15.7A、14.9A、7.5A、5.4A、3.5A和3.4A处的任意三(3)个特征峰；(c)差示扫描量热法(DSC)曲线，包括在100.3℃、124.3℃和166.3℃处的特征峰，具有起始温度约为162.3℃的熔点；(d)X射线粉末衍射图基本如图2A所示；和/或(e)DSC曲线基本上如图3所示。
4.如权利要求1所述的结晶形式，指定为形式B，其特征在于，X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.7°、11.2°、14.1°、15.3°和21.2°处的任意三(3)个特征峰中的任意三(3)个。
5.如权利要求4所述的结晶形式，其中所述结晶形式B的特征进一步在于以下任一项：(a)所述X射线粉末衍射图包括以晶面间距表示的在18.7A、7.9A、6.3A、5.8A和4.2A处的任意三(3)个特征峰；(b)DSC曲线，包括在61.5℃、118.8℃和166.8℃处的特征峰，具有起始温度约为165.4℃的熔点；(c)X射线粉末衍射图基本上如图4所示；和/或(d)DSC曲线基本上如图6所示。
6.如权利要求1所述的的结晶形式，指定为形式C，其特征在于，X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为6.4°、12.8°和20.7°处的特征峰。
7.如权利要求6所述的结晶形式，其中所述结晶形式C的特征进一步在于以下任一项：(a)所述X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为5.7°、6.4°、9.2°、12.8°、15.7°和20.7°处的任意三个(3)特征峰；(b)X射线粉末衍射图包括以晶面间距表示的在15.5A、13.8A、9.6A、6.9A、5.6A和4.3A处的任意三(3)个特征峰；(c)DSC曲线，包括在162.8℃处的特征峰，具有起始温度约为160.9℃的熔点；(d)X射线粉末衍射图基本上如图4所示；和/或(e)DSC曲线基本上如图7所示。
8.根据权利要求1所述的结晶形式，指定为形式D，其特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.8°、8.3°、10.5°、11.5°和14.0°处的任意三(3)个特征峰。
9.如权利要求1所述的结晶形式，其中，所述结晶形式D的特征进一步在于以下任一项：(a)所述X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为18.2°、20.0°、23.5°和28.5°处的任意三(3)个特征峰；(b)DSC曲线，包括在55.9℃、118.8℃和168.4℃处的特征峰；(c)X射线粉末衍射图基本上如图10所示；和/或(d)DSC曲线基本上如图8所示。
10.一种结晶形式或无定形形式的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺的酸加成盐，其中，所述酸选自由如下组成的组：盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)、甲磺酸和对甲苯磺酸。
11.如权利要求10所述的酸加成盐，其中，所述酸为盐酸(HCl)，所述盐包括摩尔比为约1:1的化合物N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和盐酸(HCl)，呈结晶形式(形式A)，其特征在于，X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.7°、9.2°、11.2°、19.5°和28.3°处的任意三个(3)特征峰。
12.如权利要求11所述的酸加成盐，呈结晶形式(形式A)，其特征在于以下任一项：(a)X射线粉末衍射图基本上如图18所示；(b)DSC曲线，包括在44.8℃和277.9℃处的特征峰，具有起始温度约为275.4℃的熔点；和/或(c)TGA曲线基本上如图16所示。
13.如权利要求10所述的酸加成盐，其中，所述酸是硫酸(H2SO4)，所述盐包括摩尔比为约1:1或2:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物1)和H2SO4。
14.如权利要求13所述的酸加成盐，其中，所述盐包括摩尔比为约1:1的化合物1和H2SO4，呈结晶形式(形式A)，其特征在于以下任一项：(a)X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.1°、5.5°和9.5°处的特征峰；(b)X射线粉末衍射图基本上如图13A所示；(c)DSC曲线，包括在34.3℃和136.0℃处的特征峰；和/或(c)DSC曲线基本上如图20所示。
15.如权利要求13所述的酸加成盐，其中，所述盐包括摩尔比为约1:1的化合物1和H2SO4，呈选自由如下组成的组的结晶形式：结晶形式B、结晶形式C或结晶形式D，基本上如图35或36所示，其中：形式B的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.2°、4.8°、7.0°、9.1°、10.8°、11.3°和12.0°处的任意三(3)个特征峰；其中形式C的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为5.0°、8.6°、10.2°、18.3°和25.7°处的任意三(3)个特征峰；并且其中形式D的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为8.1°、9.8°、12.6°、15.8°、16.6°、21.4°和23.2°处的任意三(3)个特征峰。
16.如权利要求13所述的酸加成盐，其中所述盐包括摩尔比为约2:1的化合物1和H2SO4，呈选自由如下组成的组的结晶形式：形式A、形式B、形式C、形式E和形式F，或基本上如图36所示，其中：形式A的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.3°、5.4°和8.4°处的特征峰；形式B的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为7.9°、11.6°、12.1°、14.5°、16.1°、20.4°、23.1°、26.1°和27.4°处的任意三(3)个特征峰；形式C的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.6°、7.5°、9.3°、12.3°和12.6°处的任意三(3)个特征峰；并且其中形式E的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.5°、5.4°、10.8°、14.2°、16.1°、18.9°、22.6°、23.0°、23.7°和27.5°处的任意三(3)个特征峰；形式F的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.5°、7.2°、10.7°、15.7°、16.0°、17.2°、18.2°、19.5°、22.8°和26.0°处的任意三(3)个特征峰；其中形式G的特征在于X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为7.3°、8.3°、9.7°、10.4°、12.8°和25.6°处的任意三(3)个特征峰。
17.如权利要求10所述的酸加成盐，其中，所述酸是磷酸(H3PO4)，所述盐包括摩尔比为约1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和磷酸，呈结晶形式(形式A)，其特征在于以下任一项：(a)X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为4.7°、9.4°、14.2°、23.0°和26.7°处的任意三(3)个特征峰；(b)X射线粉末衍射图基本上如图25所示；(c)DSC曲线，包括在约47.8℃和234.7℃处的峰，起始温度约为229.1℃；和/或(d)DSC曲线基本上如图23所示。
18.如权利要求10所述的酸加成盐，其中，所述酸是对甲苯磺酸，所述盐包括摩尔比为约1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲苯磺酸盐，呈结晶形式(形式A)，其特征在于以下任一项：(a)X射线粉末衍射图包括在衍射角2θ约为7.4°、9.8°、14.7°、18.4°、19.5°和28.0°处的任意三(3)个特征峰；(b)DSC曲线包括在约230.9℃处的峰，具有起始温度约229.5℃的熔点；(c)X射线粉末衍射图基本上如图28所示；和/或(d)DSC曲线基本上如图26所示。
19.如权利要求10所述的酸加成盐，其中，所述酸是对甲苯磺酸，所述盐包括摩尔比为约1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲苯磺酸盐，呈结晶形式(形式B)，其特征在于以下任一项：(a)X射线粉末衍射图，包括在衍射角2θ约为7.8°、10.0°、15.7°、16.9°、19.7°和20.6°处的任意三(3)个特征峰；和/或(b)DSC曲线，包括在约82.2℃和229.0℃处的峰，或基本上如图39所示。
20.如权利要求10所述的酸加成盐，其中，所述酸是甲磺酸(甲磺酸盐)，所述盐包括摩尔比为约1:2或1:1的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲磺酸盐。
21.如权利要求20所述的酸加成盐，其中，所述N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺和甲磺酸的摩尔比为约1:2，呈结晶形式(形式A)，其特征在于(a)DSC曲线包括在约225.0℃处的峰，具有起始温度为约223.4℃的熔点，或基本上如图30所示；和/或(b)X射线粉末衍射图包括基本上如图31所示的宽峰。
22.一种N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物1)的酸加成盐的固体无定形形式，其包括选自由如下组成的组的酸：硫酸、磷酸和甲磺酸，其中所述化合物1与硫酸的摩尔比为约1:1或约2:1，所述化合物1与磷酸的摩尔比为约1:1，并且所述化合物1与甲磺酸的摩尔比为约1:1。
23.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的化合物1的结晶形式的方法，包括以下步骤：(a)在催化剂存在下使式II的化合物与式3的化合物反应以获得包含化合物1的反应混合物，其中X为卤素；(b)处理所述反应混合物并分离化合物1的粗产物；(c)将化合物1的所述粗产物溶解在HCl水溶液中，并用酯洗涤水溶液；(d)用碱将所述水溶液碱化至7以上以析出化合物1的游离碱；以及(e)分离形式A的化合物1游离碱的产物。
Figure FDA0003272568070000051
24.一种制备根据权利要求中任一项所述的N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物1)的结晶形式的方法，包括以下步骤：(a)将所述化合物1在溶剂中溶解或浆化一段时间以获得结晶形式，所述溶剂选自由如下组成的组：醇、酮、酯、醚、芳烃、腈、卤代烃和水或其组合；(b)任选地除去一部分所述溶剂以获得包含结晶形式的浆液；(c)通过过滤分离所述结晶形式；以及(d)任选地干燥所述结晶化合物1。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述酸选自由如下组成的组：HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸；并且所述化合物1的结晶形式为根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式。
26.一种制备N-(5-((4-乙基哌嗪-基)甲基)嘧啶-2-基-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物1)的酸加成盐的结晶形式的方法，包括以下步骤：(a)将化合物1和酸在选自由如下组成的组的溶剂中混合：醇、酮、酯、醚、芳烃、腈、卤代烃和水，或其组合；(b)将步骤(a)中形成的混合物搅拌一段时间以获得包含所述化合物1盐的所需结晶形式的浆液；(c)通过过滤分离所述化合物1盐的结晶形式；以及(d)任选地在减压下干燥所述结晶形式。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述酸选自由如下组成的组：HCl、H2SO4、H3PO4、甲磺酸和对甲苯磺酸；并且所述酸加成盐是根据权利要求10至21中任一项所述的酸加成盐。
28.一种制备无定形化合物1的盐的方法，包括：(a)在升高的温度或室温下将以所需摩尔比的式1的化合物和酸的混合物溶解在有机溶剂中以获得溶液；(b)通过蒸发或离心除去所述溶剂以得到化合物1的无定形盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述酸为H2SO4、H3PO4或甲磺酸(MsOH)；所述化合物1与所述酸的摩尔比选自由如下组成的组：化合物1:H2SO4(1:1)；化合物1：H2SO4(2:1)；化合物1：H2SO4(1:1)；和化合物1：MsOH(1:1)；并且所述溶剂包括甲醇。
30.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式或根据权利要求10至21中任一项所述的酸加成盐，或权利要求22所述的无定形盐形式，以及药学上可接受的载体。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中，所述组合物是口服剂型，其包括1wt％-70wt％的根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式的，或根据权利要求10至21中任一项所述的酸加成盐，或权利要求22所述的无定形盐形式。
32.一种治疗受试者中与CDK4和/或CDK6活性相关的疾病或病况的方法，包括向受试者施用根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式、或根据权利要求10至21中任一项所述的酸加成盐、或权利要求22所述的无定形盐形式。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病症是炎症或选自由如下组成的组的癌症：脑癌、转移性脑癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、多形性胶质母细胞瘤乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肾脏的癌症、肾癌、卵巢癌、妇科癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、难治性卵巢癌和头颈癌。
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