JP7050093B2 - 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 - Google Patents
置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7050093B2 JP7050093B2 JP2019566357A JP2019566357A JP7050093B2 JP 7050093 B2 JP7050093 B2 JP 7050093B2 JP 2019566357 A JP2019566357 A JP 2019566357A JP 2019566357 A JP2019566357 A JP 2019566357A JP 7050093 B2 JP7050093 B2 JP 7050093B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- group
- compound
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は医薬化学分野に関するものであり、具体的には、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ選択的阻害活性を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び生体におけるＰＩＫｆｙｖｅに関連する疾患を予防または治療するための薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用、特に腫瘍の増殖および転移を予防または治療するための薬剤の調製における使用に関する。
腫瘍は人類の健康と命を深刻に脅かしている。２００３年に世界保健機関が発表したデータによると、２０００年に全世界で１０００万人の悪性腫瘍患者がおり、悪性腫瘍による死亡者は６２０万に達しており、全死亡人数の１２％～２５％を占めている。２０２０年までに、全世界で毎年１５００万の新規症例が発生すると予想されている。近年来、標的治療薬ｉｍａｔｉｎｉｂ、ｃｒｉｚоｔｉｎｉｂ、оｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂなどが次々と市場に出され、多くの患者に利益をもたらしている。このような薬剤は、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲなど、腫瘍細胞の成長及び増殖中の肝心なタンパク質分子を選択的に阻害するので、治療効果が高く、副作用が小さいという利点がある。
ＰＩＫｆｙｖｅは、ホスファチジルイノシトール－３－リン酸をさらにリン酸化してホスファチジルイノシトール－３，５－二リン酸を生成するリン脂質キナーゼであり、エキソソームの放出やエンドサイトーシス経路の調節制御など、体内で複数の調節制御機能を果たす。ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性が阻害されると、細胞は著しい空胞化を示す（ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００８，９，１６４－１７４）。近年来、益々多くの研究により明らかに、ＰＩＫｆｙｖｅは腫瘍の増殖と転移の促進においても重要な役割を果たしている。例えば、ＰＩＫｆｙｖｅは、腫瘍細胞の浸潤と遷移に関与している（Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１１；２８６，３２１０５－３２１１４；Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ２０１４，４６１，３８３－３９０）。Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｄを過剰発現するマウス胚性線維芽細胞では、ＰＩＫｆｙｖｅを阻害すると血清タンパク質依存性細胞増殖を阻害することができる（Ｄｅｖ． Ｃｅｌｌ ２０１６，３８，５３６－５４７）。ＰＩＫｆｙｖｅと細胞表面栄養トランスポーターを同時に阻害すると、ＬＳ１８０、ＳＷ４８０、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１等複数の腫瘍細胞を殺傷することができる（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１６，１２６，４０８８－４１０２）。非ホジキンリンパ腫細胞において、低分子阻害剤をＰＩＫｆｙｖｅに作用すると、複数のこれらの細胞を効果的に殺すことができ、しかも動物モデルに良い治療効果を示す（Ｂｌｏｏｄ ２０１７，１２９，１７６８－１７７８）。ＰＩＫｆｙｖｅを阻害すると、腫瘍細胞のマクロバブル式死亡を誘発することができ（ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２０１８，３，６０９７－６１０３）、標的薬剤がない（例えば、トリプルネガティブ乳癌）または薬剤耐性がある難治性腫瘍の治療に適用される見込みがある。そのため、ＰＩＫｆｙｖｅはすでに腫瘍治療の新しいターゲットになっている。新型ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤を開発すると、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の癌またはその他の関連疾患、及び難治性腫瘍の治療に使用でき、よい応用価値がある。
広範囲かつ深まった研究を行った結果、本発明者らは、新規な構造、高い安全性、キナーゼＰＩＫｆｙｖｅに対して高い活性を有する一連の置換５員および６員複素環式化合物を設計・合成し、しかもこれらの新規な誘導体の抗腫瘍活性を研究した。
本発明は、下記一般式で表される化合物
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：
又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
式中の置換基および符号の定義について、後文で詳しく説明する。
本発明の一つの目的は、ＰＩＫｆｙｖｅ活性を阻害する化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、上記化合物の調製方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介性癌またはその他の疾患、及び難治性腫瘍を予防及び治療するための薬剤の調製における上記化合物及び上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、有効量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供することである。
本発明を理解するために使用される例示的な実施形態および定義を含む、様々な具体的な実施形態、態様、及び実施例は本明細書に記載されている。以下の詳細な説明は具体的な好ましい実施形態を記載しているが、これらの実施形態は単なる例示的なものに過ぎず、本発明がその他の態様で実施され得ることを当業者は理解できる。特許侵害を判定する目的で、本発明の範囲は、添付の請求の範囲の任意の１つ以上に係り、その等価物、および前記のそれらに同等した要素または制限を包含する。
本発明は、以下の技術構成により実現されるものである。
一局面において、本構成は、下記一般式で表される化合物を提供し、
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：
式中、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は直接に、またはＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨまたはＣＯを介してもよく、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールに連結されている；
２）、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアミノであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨを介してもよくＣ６～Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアミノに連結されている；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換のベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリミジン、インドール、キノリン；置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものである；
２）
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
３）
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
４）
であって、式中、
ｎ＝０、１または２である；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３のいずれか一つはＮである；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものである；
５）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、テトラヒドロピロリル、ピぺリジニル、モルホリニル、４－アミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、３，５－ジメチルモルホリニル、Ｎ－メチルピペラジニル；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シクロアルキルからなる群より選ばれるものであり、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキルシリルオキシからなる群より選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。
１）置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は直接に、またはＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨまたはＣＯを介してもよく、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールに連結されている；
２）、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアミノであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨを介してもよくＣ６～Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアミノに連結されている；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換のベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリミジン、インドール、キノリン；置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものである；
２）
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
３）
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
４）
ｎ＝０、１または２である；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３のいずれか一つはＮである；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものである；
５）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、テトラヒドロピロリル、ピぺリジニル、モルホリニル、４－アミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、３，５－ジメチルモルホリニル、Ｎ－メチルピペラジニル；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シクロアルキルからなる群より選ばれるものであり、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキルシリルオキシからなる群より選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。
第一方面において、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、メチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
であって、
式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２、またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２、またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
であって、
式中、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ５は、
Ｌ２がＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨである場合、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｚ２またはＺ４は水素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、塩素、フッ素からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；若しくは、Ｚ２とＺ３、またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、塩素、
から選ばれるものである；または、
Ｌ２がＮＨＣＯである場合、Ｒ５はさらに、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルはメチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルはメチルである；または
Ｌ２がＣＯＮＨである場合、Ｒ５はさらに、置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換のヘテロアリールは、複数のＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されたピラゾリルであり、最も好ましくは、置換のヘテロアリールは
である；または
Ｌ２がＣＯである場合、Ｒ５はさらに、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい
であり、好ましくは、ヘテロシクリルは
であり、
Ｒ７は、
１）Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロシクリル；
２）置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１～Ｃ３アルキルにより置換されたアミノである；
３）二置換アミノ；置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ビスＣ１～Ｃ３アルキルアミノにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである；
からなる群より選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、フッ素、
である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ９は水素、メトキシである；
Ｒ７とＲ９のいずれも非水素基である場合、それらは同時に存在しない；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
から選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
より好ましくは
最も好ましくは
３）
式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
より好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
より好ましくは
最も好ましくは
３）
式中、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３～Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ５は、
Ｌ２がＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨである場合、Ｒ５は
好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
最も好ましくは、Ｚ２またはＺ４は水素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、塩素、フッ素からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；若しくは、Ｚ２とＺ３、またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、塩素、
Ｌ２がＮＨＣＯである場合、Ｒ５はさらに、アミノ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルはメチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルはメチルである；または
Ｌ２がＣＯＮＨである場合、Ｒ５はさらに、置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換のヘテロアリールは、複数のＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されたピラゾリルであり、最も好ましくは、置換のヘテロアリールは
Ｌ２がＣＯである場合、Ｒ５はさらに、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよい
Ｒ７は、
１）Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロシクリル；
２）置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１～Ｃ３アルキルにより置換されたアミノである；
３）二置換アミノ；置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ビスＣ１～Ｃ３アルキルアミノにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである；
からなる群より選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、フッ素、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ９は水素、メトキシである；
Ｒ７とＲ９のいずれも非水素基である場合、それらは同時に存在しない；
から選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
第二方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３は独立に、トリフルオロメチル、
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
Ｒ２は、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
第三方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
から選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
であって、
式中、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨから選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ４は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ４はそれぞれ独立に、臭素、メトキシ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ４はそれぞれ独立に、臭素とメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
４）
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３若しくはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
から選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３若しくはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
２）ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいアミノ基、好ましくは、ピリジルメチルにより置換されたアミノ基であり、最も好ましくは、
である；
３）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは
から選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
より好ましくは
最も好ましくは
３）
式中、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨから選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ４は好ましくは
より好ましくは、Ｒ４は
最も好ましくは、Ｒ４は
４）
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
より好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
より好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
２）ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいアミノ基、好ましくは、ピリジルメチルにより置換されたアミノ基であり、最も好ましくは、
３）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
第四方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３は独立に、トリフルオロメチル、
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
Ｒ２は、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
第五方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＨＯＯＣ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシホルミル；
好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ＨＯＯＣ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシホルミルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＨＯＯＣ－、エトキシホルミル（ＥｔＯＯＣ－）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、ＨＯＯＣ－、エトキシホルミル（ＥｔＯＯＣ－）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４またはＺ３は、水素、塩素、アミノ、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ１とＺ４はそれぞれ独立に、臭素とメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２はアミノであり、その他は水素である；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
４）
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アミド、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ５はより好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、メトキシ、アセトアミド（－ＮＨＡｃ）、アミノ、メタンスルホニルアミノ（－ＮＨＭｓ）、
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は水素または－ＯＣＦ３であり、またはＺ３は水素、－ＮＯ２、－ＣＮまたは－ＯＭｅであり、若しくはＺ２またはＺ４、Ｚ３のうちの１つは水素、－ＣＦ３または－ＮＨＡｃであり、若しくはＺ１またはＺ５、Ｚ２またはＺ４、Ｚ３のうちの１つは水素、－ＮＨ２または－ＮＨＭｓである；または、Ｚ２とＺ４は独立に、－ＣＦ３、
から選ばれるものであり、またはＺ２とＺ３は独立に、－ＣＦ３、
から選ばれるものであり、または、Ｚ１とＺ４は独立に、－ＣＦ３、－ＯＭｅ、－Ｆ、－Ｃｌからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、
１）Ｈ、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；
２）置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１～Ｃ３アルキル置換のアミノである；
３）二置換のアミノ；置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ビスＣ１～Ｃ３アルキルアミノ置換のＣ１～Ｃ３アルキルから選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、
である；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
５）置換されていてもよいフェニルにより置換されたアミノ、
好ましくは、非置換のフェニル、または、メタンスルホニルアミノで一置換されたフェニルにより置換されたアミノ、ヘテロシクリルで二置換されたフェニルにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
６）ヘテロアリール置換のアミノ、好ましくはピリジルアミノであり、最も好ましくは、
である；
７）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、好ましくは
である；
８）ヘテロシクリル、好ましくは
である；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、
好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール；置換された場合、その置換基はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルである；
好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
であり、式中、Ｚ３は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、メチルスルホニル（－Ｍｓ）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ビスＣ１～Ｃ３アルキル置換アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ５はより好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ビスＣ１～Ｃ３アルキル置換のアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル置換の
、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
４）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されたアミノ；
好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルと、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルとから選択されるものにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものにより置換されたアミノである；
５）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロアリールにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＨＯＯＣ－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシホルミル；
好ましくは
より好ましくは
最も好ましくは
３）
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
最も好ましくは、Ｒ４は
好ましくは、Ｒ４は
４）
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
Ｒ５はより好ましくは
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、
１）Ｈ、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；
２）置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１～Ｃ３アルキル置換のアミノである；
３）二置換のアミノ；置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ビスＣ１～Ｃ３アルキルアミノ置換のＣ１～Ｃ３アルキルから選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、
５）置換されていてもよいフェニルにより置換されたアミノ、
好ましくは、非置換のフェニル、または、メタンスルホニルアミノで一置換されたフェニルにより置換されたアミノ、ヘテロシクリルで二置換されたフェニルにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
６）ヘテロアリール置換のアミノ、好ましくはピリジルアミノであり、最も好ましくは、
７）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ、好ましくは
８）ヘテロシクリル、好ましくは
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、
好ましくは、
２）置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール；置換された場合、その置換基はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルである；
好ましくは
より好ましくは
最も好ましくは
３）
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
Ｒ５はより好ましくは
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
４）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されたアミノ；
好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルと、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルとから選択されるものにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
５）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロアリールにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、－ＣＨ３から選ばれるものである。］。
第六方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換された
、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、最も好ましくは、－Ｈ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、
から選ばれるものである。］。
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
Ｒ２は、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
より好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、好ましくは、－Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、最も好ましくは、－Ｈ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、
第七方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は、
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨから選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、
好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
であり、式中、Ｚ２はアミノであり、その他は水素である；
全体は最も好ましくは、
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノ；
好ましくは、シクロプロピルにより置換されたアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノから選ばれるものである；
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものにより置換されたアミノである；
２）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである。］。
Ｒ１は、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨから選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
好ましくは、Ｒ４は
Ｒ２は、
１）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノ；
好ましくは、シクロプロピルにより置換されたアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノから選ばれるものである；
最も好ましくは、
２）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである。］。
第八方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
全体は最も好ましくは、
からなる群より選ばれるものである。］。
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
Ｒ２は、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
最も好ましくは、Ｒ５は
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
別途説明する場合を除き、上記基および置換基は、医薬化学の分野における一般的な意味を有する。
なお、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルとは、メトキシエチル基、メトキシエトキシメチルなどの、Ｃ１～Ｃ６アルキル骨格が１つ以上のＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換された基をいう。同様に、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキルとは、Ｃ１～Ｃ３アルキル骨格が１つ以上のＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換された基をいう。
用語の「アリール」または「Ｃ６～Ｃ１０アリール」とは、Ｃ６～１０の単環式、二環式または多環式炭素環式炭化水素をいい、それはさらに単結合によって互いに縮合または連結している１～２個の環系を任意的に有していてもよく、該炭素環の少なくとも１つは「芳香族」であり、ここで用語「芳香族」とは、完全共役のπ‐電子結合系をいう。アリール環は、任意的に芳香族および非芳香族の炭素環および複素環の環にさらに縮合または連結していてもよい。そのようなアリールの非限定的な実例として、フェニル、α－またはβ－ナフチルが挙げられる。
用語の「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環をいい、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～８員環の複素環であり；ヘテロアリール環は、任意的に芳香族および非芳香族の炭素環および複素環にさらに縮合または連結していてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な実例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオキサゾリル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ１，３－ジオキソラン（ベンゾジオキソール）、イソジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３－トリアゾリル、１－フェニル－１，２，３－トリアゾリル、２，３－ジヒドロインデニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３－ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３－ジヒドロキノキサリニルなどが挙げられる。
用語の「Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン」とは、－ＮＨ－または窒素含有基が、上記定義された「アリール」または「Ｃ６～Ｃ１０アリール」に連結されてなる基をいい、この基と化合物のその他の部分との連結位置は、－ＮＨ－または窒素含有基にある。
同様に、用語の「ヘテロアリールアミン」とは、－ＮＨ－または窒素含有基が、上記定義された「ヘテロアリール」に連結されてなる基をいい、この基と化合物のその他の部分との連結位置は、－ＮＨ－または窒素含有基にある。
用語の「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」ともいう）は、その中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている、３、４、５、６、７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を指す。ヘテロシクリルの非限定的な実例として、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリン、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
用語の「置換されていてもよいヘテロシクリル」は、上記「ヘテロシクリル」が１個以上の「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」などによって置換されることをいう。
用語の「Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどの、任意の、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基を指す。
用語の「Ｃ１～Ｃ３アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルなどの、任意の、１～３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基を指す。
別途規定する場合を除き、用語の「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」とは、飽和環を有する３～７員単環式炭化水素を指し、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルであってもよい。
同様に、用語の「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」とは、飽和環を有する３～６員単環式炭化水素を指し、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであってもよい。
用語の「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル」とは、四フッ化炭素、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチルなどの、Ｃ１～Ｃ６アルキル骨格が１つ以上のフッ素基で置換された基をいう。
同様に、用語の「Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル」とは、四フッ化炭素、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチルなどの、Ｃ１～Ｃ３アルキル骨格が１つ以上のフッ素基で置換された基をいう。
用語の「Ｃ１～Ｃ６アシル」とは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈと－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキルを指す。
用語の「Ｃ１～Ｃ６アミド」とは、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミドなどの、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２とＮＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキルを指す。
用語の「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホンアミド」とは、メタンスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホニルアミノなどの、ＮＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキルを指す。
用語の「アルコキシ」、「シクロアルキルオキシ」およびそれらの誘導体とは、任意の上記アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）が酸素原子（－Ｏ－）を介して分子のほかの部分に連結されたものをいう。
上記記載の中で、当業者にとって明らかなのは、「フッ素含有オキシアルキル」のような名前が複合名称である任意の基は、その誘導された部分、例えば、フッ素基で置換されたオキシアルキル基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、ここで、アルキル基は前文で定義された通りである。「フルオロアルコキシ」も同様である。別の例として、「アリールアミノ」は、その誘導された部分、例えば、アリール基で置換されたアミノ基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、ここで、アリール基は前文で定義された通りである。同様に、「ヘテロアリールアミノ」の意味を理解することができる。
また、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル、アルコキシホルミルなどの任意の用語は、基を含み、ここで、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリルの部分は、前文で定義された通りである。
本発明によれば、そして別途規定する場合を除き、任意の上記基は、任意の自由位置で１個以上の基、例えば、１～６個の基、により置換されていてもよい。その基は独立に、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシヘテロシクリル、アリール、アリール‐アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール‐アルキル、ヘテロアリール‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルキル‐アリール、アルキル‐ヘテロアリール、アルキル‐ヘテロシクリル、アルキル‐アリール‐アルキル、アルキル‐ヘテロアリール‐アルキル、アルキル‐ヘテロシクリル‐アルキル、アルキル‐シクロアルキル‐アルキル、アルキル‐ヘテロシクリル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリル‐アルキル‐アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル‐ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキレンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノ‐アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ‐ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ‐アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルカルボニル、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ‐アルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル‐アルキルアミノ、アルコキシ‐アリール‐アルキル、ヒドロキシアミノ‐カルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート基およびアルキルホスホネート基からなる群より選ばれる。
また、必要に応じて、上記各置換基はさらに、１つ以上の上記例示された基により置換されていてもよい。
これに関して、用語の「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
用語の「シアノ」は、－ＣＮ残基を指す。
用語の「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
別途説明する場合を除き、本文に使用された通り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解、酸化、またはその他の反応をして本発明の化合物を提供し得る誘導体を指す。プロドラッグは生物学的条件下でのみこの反応を経て活性化合物になるか、あるいはそれらはそれらが反応しない形で活性を有する。一般的には公知の方法、例えば、１ Ｂｕｒｇｅｒ‘ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （１９９５） １７２－１７８, ９４９－９８２ （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ. Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載された方法でプロドラッグを製造することができる。
薬学的に許容される塩は、本分野において周知の標準手順を用いて得ることができ、例えば、十分な量の塩基性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する好適な酸と反応させることよって得ることができる。
本文に使用の用語「治療」とは、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることをいう。その効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防することによって予防的であってもよく；および／または、疾患および／または疾患による副作用を部分的にまたは完全に安定させる若しくは治癒することによって治療的であってもよい。本文に使用の「治療」は、患者の疾患に対するあらゆる治療を含み、（ａ）疾患または症状に感染しやすいが、疾患をまだ診断していない患者に発生する疾患または症状を予防すること；（ｂ）疾患の症状を抑制すること、すなわち、その進行を阻害すること；または（ｃ）疾患の症状を軽減すること、すなわち、疾患や症状の後退を引き起こすことを含む。
本発明の一つの具体的な実施態様によれば、前記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物の中で、前記化合物は、下記実施例に記載されている化合物の一つである。
もう一局面では、本発明は、上記いずれか一つの実施態様に記載の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、およびその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供している。
一定量の活性成分を含有する各種の医薬組成物を製造する方法は知られており、あるいは本発明の開示の内容から当業者にとって自明である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ, Ｍａｒｔｉｎ, Ｅ.Ｗ., ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, １９ｔｈ ｅｄ.（１９９５）に記載されたように、前記医薬組成物を製造する方法は、適切な賦形剤、担体、希釈剤などをドープすることを含む。
既知の方法で本発明の医薬製剤を製造することは、混合、溶解または凍結乾燥の通常の方法を含む。本発明の化合物は医薬組成物に製造することができ、しかも選択された投与方式に適した様々な経路、例えば、経口的または非経口的（静脈内、筋肉内、局所的または皮下経路）で患者に投与されることができる。
そのため、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体（例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体）と組み合わせて全身的に投与でき、例えば、経口的に投与することができる。それらは硬または軟殻のゼラチンカプセルに封入することもでき、錠剤にプレスすることもできる。経口治療投与について、活性化合物を１つまたは多種の賦形剤と組み合わせて、飲み込み可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形で使用することができる。このような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。このような組成物および製剤の比率は勿論変化することができ、所定の単位剤形の約１重量％～約９９重量％を占めることができる。このような治療上で有用な組成物において、活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカント、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料；またはミント、ウィンターグリーン、チェリーなどの香味料を含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料の他に、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。他の様々な材料は、コーティングとして、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変えて存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料、及び香味料（例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー）を含んでもよい。勿論、いずれの単位剤形を製造するためのいずれの材料は、薬学的に許容される、しかも使用される量では実質的に無毒性であるべきである。また、活性化合物を徐放性製剤および徐放性装置に入れることができる。
活性化合物は輸液または注射により静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物またはその塩の水溶液を調製することができ、任意的に無毒性界面活性剤と混合してもよい。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよびそれらの混合物、並びに油中での分散剤を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射または輸液に適した医薬剤形は、無菌の注射可能または輸液可能な溶液または分散剤の即時製剤に適した活性成分（リポソームに封入されていてもよい）を含有する無菌水溶液または分散剤または無菌粉末を含むことができる。すべての場合において、最終剤形は製造および貯蔵条件下で無菌、液体、及び安定的なものでなければならない。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリドおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。例えば、リポソームの形成によって、分散剤の存在下で所望の粒子径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。様々な抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって微生物を防ぐ作用を生じさせることができる。多くの場合、糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましい。吸収剤を遅らせる組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによって注射可能な組成物の吸収の延長が実現できる。
適切な溶媒中の必要量の活性化合物を必要の上記列挙された他の成分とくみあわせてろ過滅菌することで、無菌注射可能な溶液を調製する。無菌注射溶液を調製する無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらにより、活性成分と、その前の無菌ろ過溶液中に存在する成分の中の必要な成分との粉末が生成する。
有用な固体担体は、粉砕した固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）を含む。有用な液体担体は、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水‐エタノール／エチレングリコール混合物を含み、本発明の化合物は、任意に無毒性界面活性剤を用いて有効量でその中に溶解または分散させられることができる。所定の用途に対する特性を最適化するために、アジュバント（例えば、香味料）および追加の抗菌剤を添加することができる。
増粘剤（例えば、合成されたポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料）は、液体担体と一緒に用いてコーティング可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してユーザーの肌に直接に使用することができる。
本文で使用されているように、用語の「被験者」は、患者、または本発明に記載の疾患または病症を治療、予防、軽減、および／または改善するために本発明の化合物または医薬組成物が投与されるその他の動物、特に、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマなどの哺乳動物を指すことができる。
本文で使用されているように、用語の「有効量」または「必要量」は、被験者において本発明に記載の疾患または病症を治療、予防、軽減、および／または改善することを実現できる用量を指す。
化合物またはその活性塩若しくは誘導体の治療必要量は、選択された特定の塩だけではなく、投与方法、治療される疾患の性質、及び患者の年齢と状態にもよるものであり、最終的には主治医または臨床医の決定によるものである。
上記製剤は、ヒトおよび他の哺乳動物体への投与に適した、単位用量を含む物理的分散単位である単位剤形で存在することができる。単位剤形は、カプセルまたは錠剤、もしくは複数のカプセルまたは錠剤であってもよい。係る具体的な治療に応じて、活性成分の単位用量の量は、約０．１～約１０００ｍｇまたは１０００ｍｇ以上の範囲で変動または調整することができる。
さらに、乳リポソーム、ミクロスフェアおよびナノスフェアなどの各種類の新規薬剤剤形における適用をも含み、例えば、ポリマーミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、サブマイクロエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）、ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、及びニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）（非イオン性界面活性剤小胞ともいう）などの微粒子分散系を使用して調製された薬剤を含む。
もう一局面では、本発明は、下記のステップを含む、上記いずれか一項の実施態様に記載の化合物の調製方法を提供している。
反応条件：（ａ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素－窒素結合が形成されたカプリング反応、またはアルカリ性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；（ｂ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素－窒素結合が形成されたカプリング反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；
その中で、前記ヘテロアリール塩化物は、
を含み、
前記ホウ酸またはホウ酸エステルは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールホウ酸またはホウ酸エステルから選ばれ、前記アミン化合物は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン、ヘテロアリールアミン、Ｃ１～Ｃ６アルキルアンモニア、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアンモニア、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアンモニア、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアンモニアからなる群より選ばれるものである。詳しくは前文を参照できる。
前記金属パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビストリフェニルホスホニウム二塩化パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムからなる群より選ばれるものである；前記アルカリ性条件とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのいずれかが存在する状態を指す；前記酸性条件とは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸のいずれかが存在する状態を指す。
その中で、前記ヘテロアリール塩化物は、
前記ホウ酸またはホウ酸エステルは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールホウ酸またはホウ酸エステルから選ばれ、前記アミン化合物は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン、ヘテロアリールアミン、Ｃ１～Ｃ６アルキルアンモニア、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアンモニア、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアンモニア、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアンモニアからなる群より選ばれるものである。詳しくは前文を参照できる。
前記金属パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビストリフェニルホスホニウム二塩化パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムからなる群より選ばれるものである；前記アルカリ性条件とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのいずれかが存在する状態を指す；前記酸性条件とは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸のいずれかが存在する状態を指す。
もう一局面では、本発明は、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介性癌およびその他の疾患を予防及び治療するための薬剤の調製における上記いずれか一項の実施態様に記載の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、及び上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供している。
以下に係る実施例について、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または本分野で周知の他の方法を使用して合成される。
汎用の精製および分析方法
シリカゲルＧＦ２５４プレコートプレート（青島海洋化工場）上に薄層クロマトグラフィーを実施する。中圧下でシリカゲル（３００～４００メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場）によりカラムクロマトグラフィー分離を行い、あるいはＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００急速精製システムを利用してプレパックシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を用いてカラムクロマトグラフィー分離を行う。成分を紫外線（λ： ２５４ ｎｍ）およびヨウ素蒸気により現像する。必要に応じて、化合物を、分取ＨＰＬＣにより調製しＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム、またはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより精製し、９９６Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ．ＺＭＤ単四重極質量分析（エレクトロスプレーイオン化、カチオンモード）を使用する。方法１：相Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：１０～９０％ Ｂ ８ｍｉｎ行い、９０％ Ｂ ２ｍｉｎ維持する；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。方法２：相Ａ：０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：１０～１００％ Ｂ ８ｍｉｎ行い、１００％ Ｂ ２ｍｉｎ維持する。流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。
６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ６００分光計（１Ｈ用）を介して１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録する。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示される。テトラメチルシランシグナルを基準とする（δ＝０ｐｐｍ）。以下の略語は、ピーク分割に使用される：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリ；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝ダブルダブレット。
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）マススペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップで得られた。
別途説明する場合を除き、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確定したところ、すべての最終化合物は均質（純度９５％以上）である。化合物の純度を評価するためのＨＰＬＣ－ＵＶ－ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ装置を、オートサンプラーＬＣ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびＵＶ６０００ＬＰダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５～４００ｎｍ）を備えるＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と組み合わせることによって実施する。Ｘｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて装置制御、データ収集および処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて室温および流速１ｍＬ／ｍｉｎで実施する。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル ９０：１０であり、移動相Ｂは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル １０：９０である；勾配０～１００％ Ｂで７分間行い、その後リバランスの前に１００％Ｂに２分間維持する。
試薬の精製は、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｒｒｉｎ, Ｄ. Ｄ., Ａｒｍａｒｅｇｏ, Ｗ. Ｌ. Ｆ. ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｎｓ Ｅｄｓ, Ｄ. Ｒ.； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ, １９８０）を参考にして行う。石油エーテルは６０～９０℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、及びジクロロメタンはいずれも分析級試薬である。
シリカゲルＧＦ２５４プレコートプレート（青島海洋化工場）上に薄層クロマトグラフィーを実施する。中圧下でシリカゲル（３００～４００メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場）によりカラムクロマトグラフィー分離を行い、あるいはＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００急速精製システムを利用してプレパックシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を用いてカラムクロマトグラフィー分離を行う。成分を紫外線（λ： ２５４ ｎｍ）およびヨウ素蒸気により現像する。必要に応じて、化合物を、分取ＨＰＬＣにより調製しＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム、またはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより精製し、９９６Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ．ＺＭＤ単四重極質量分析（エレクトロスプレーイオン化、カチオンモード）を使用する。方法１：相Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：１０～９０％ Ｂ ８ｍｉｎ行い、９０％ Ｂ ２ｍｉｎ維持する；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。方法２：相Ａ：０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：１０～１００％ Ｂ ８ｍｉｎ行い、１００％ Ｂ ２ｍｉｎ維持する。流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。
６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ６００分光計（１Ｈ用）を介して１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録する。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示される。テトラメチルシランシグナルを基準とする（δ＝０ｐｐｍ）。以下の略語は、ピーク分割に使用される：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリ；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝ダブルダブレット。
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）マススペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップで得られた。
別途説明する場合を除き、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確定したところ、すべての最終化合物は均質（純度９５％以上）である。化合物の純度を評価するためのＨＰＬＣ－ＵＶ－ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ装置を、オートサンプラーＬＣ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびＵＶ６０００ＬＰダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５～４００ｎｍ）を備えるＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と組み合わせることによって実施する。Ｘｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて装置制御、データ収集および処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて室温および流速１ｍＬ／ｍｉｎで実施する。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル ９０：１０であり、移動相Ｂは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル １０：９０である；勾配０～１００％ Ｂで７分間行い、その後リバランスの前に１００％Ｂに２分間維持する。
試薬の精製は、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｒｒｉｎ, Ｄ. Ｄ., Ａｒｍａｒｅｇｏ, Ｗ. Ｌ. Ｆ. ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｎｓ Ｅｄｓ, Ｄ. Ｒ.； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ, １９８０）を参考にして行う。石油エーテルは６０～９０℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、及びジクロロメタンはいずれも分析級試薬である。
合成過程に係る一部の原料および中間体について以下のように説明する。
１．
ＣＡＳ：５９１２－１８－５、ＥＦＥｂｉо、上海；
２．
１とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４－８８－４、Ｘｉｙａ Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
３．
１と２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ：７６５１３－６９－４、ＥＦＥｂｉо、上海）とが反応して得られた；
４．
ＣＡＳ：９０２１３－６６－４、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海；
５．
４とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４－８８－４、Ｘｉｙａ Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
６．
ＣＡＳ：５０２７０－２７－４、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海；
７．
ＣＡＳ：５４５１－４０－１、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海；
８．
７とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４－８８－４、Ｘｉｙａ Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
９．
ＣＡＳ：６３２００－５４－４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、江蘇；
１０．
９とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４－８８－４、Ｘｉｙａ Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
１１．
９と２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ：７６５１３－６９－４、ＥＦＥｂｉо、上海）とが反応して得られた；
１２．
ＣＡＳ：６３７４４－２２－９、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海；
１３．
ＣＡＳ：１６２３４－１４－３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、江蘇；
１４．
ＣＡＳ：１８７４０－３９－１、Ｃｈｅｍｌｉｎ、江蘇；
１５．
４－メチル－３－ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９－５５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とｍ－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：２２５１－６５－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とが反応して
を得てからニトロ基を還元して得られた；
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
係る原料は、ｐ－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：３２９－１５－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３－メチル－４－ニトロアニリン（ＣＡＳ：６１１－０５－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９－０９－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｐ－アセトアミノベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：１６３３１－４８－９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｐ－シアノベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：６０６８－７２－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｐ－ニトロベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：１２２－０４－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ：７７７－４４－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）である。
１６．
３－ニトロ－４－メチル安息香酸（ＣＡＳ：９６－９８－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とｍ－トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：９８－１６－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とが反応して
を得てからニトロ基を還元して得られた；
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
係る原料は、ｍ－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：１２１－９２－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－ビス（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：３２８－７４－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－メトキシアニリン（ＣＡＳ：５３６－９０－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－トリフルオロメトキシアニリン（ＣＡＳ：１５３５－７３－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－トルイジン（ＣＡＳ：１０８－４４－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３－メタンスルホニルアミノアニリン（ＣＡＳ：３７０４５－７３－１、Ａｃｃｅｌａ、上海）、ｍ－クロロアニリン（ＣＡＳ：１０８－４２－９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３－アミノ－４－クロロトリフルオロトルエン（ＣＡＳ：１２１－５０－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、２－フルオロ－５－トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：５３５－５２－４、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、２－メトキシ－５－トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：３４９－６５－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ－フルオロアニリン（ＣＡＳ：３７－１９－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、４－メトキシ－３－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：８９－４１－８、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、２－メトキシ－５－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：４０７５１－８９－１、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海）、４－フルオロ－３－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：４５３－７１－４、Ｂｅｐｈａｒｍ，上海）、５－アミノ－１，３－ジメチルピラゾール（ＣＡＳ：３５２４－３２－１、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）、モルホリン（ＣＡＳ：１１０－９１－８、Ａｌａｄｄｉｎ、上海）、Ｎ－メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９－０１－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：６４１５７１－１１－１、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、
（ＣＡＳ：８５３２９６－９４－３、嵐啓、上海）、
（ＣＡＳ：８６９４４９９－２６－８、嵐啓、上海）である。
１７．
（ＣＡＳ：８５９２１３－３９－１、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）と２－アミノ－４－ニトロトルエン（ＣＡＳ：９９－５５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とが反応して
を得てから、Ｎ－メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９－０１－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と反応して
を得て、最後にニトロを還元して得られた；
１８．
ｍ－トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：９８－１６－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＣＡＳ：３２３１５－１０－９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とからｍ－トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネートを得てから、４－メチル－３－ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９－５５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と反応して
を得て、ニトロを還元して得られた；
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
係る原料は、２－クロロ－５－アミノトリフルオロトルエン（ＣＡＳ：３２０－５１－４、ＥＦＥｂｉо、上海）、５－ブロモ－２－メトキシアニリン（ＣＡＳ：６３５８－７７－６、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、チオホスゲン（ＣＡＳ：４６３－７１－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）である；
１９．ピリジン－３－ボロン酸（ＣＡＳ：１６９２－２５－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２０．ピリジン－４－ボロン酸（ＣＡＳ：１６９２－１５－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２１．ベンゼンホロン酸（ＣＡＳ：９８－８０－６、Ａｄａｍａｓ、スイス）；
２２．ｐ－メチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０－０５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２３．ｐ－ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０－０５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２４．ｍ－ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：８７１９９－１８－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２５．ｐ－クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１６７９－１８－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２６．ｍ－クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：６３５０３－６０－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２７．３－フランボロン酸（ＣＡＳ：５５５５２－７０－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２８．３－チエニルボロン酸（ＣＡＳ：６１６５－６９－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２９．４－アミノベンゼンボロン酸塩酸塩（ＣＡＳ：８０４６０－７３－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３０．３－アミノベンゼンボロン酸塩酸塩（ＣＡＳ：８０４６０－７３－７、Ｓ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）；
３１．４－メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０－０７－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３２．２－フランボロン酸（ＣＡＳ：１３３３１－２３－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３３．２－チオフェンボロン酸（ＣＡＳ：６１６５－６８－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３４．ベンゾフラン－２－ボロン酸（ＣＡＳ：１３３３１－２３－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３５．ベンゾチオフェン－２－ボロン酸（ＣＡＳ：６１６５－６８－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３６．４－アミノメチルピリジン（ＣＡＳ：３７３１－５３－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３７．３－アミノメチルピリジン（ＣＡＳ：３７３１－５２－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３８．４－エトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：４３３４－８８－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３９．４－ジメチルアミノピペリジン（ＣＡＳ：５０５３３－９７－６、Ａｃｃｅｌａ、上海）；
４０．２，６－ジメチルモルホリン（ＣＡＳ：１４１－９１－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４１．シクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５－３０－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４２．４－アミノピリジン（ＣＡＳ：５０４－２４－５、Ｘｉｙａ Ｒｅａｇｅｎｔ、上海）；
４３．３－アミノピリジン（ＣＡＳ：４６２－０８－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４４．２－アミノ－５－メチルピリジン（ＣＡＳ：１６０３－４１－４、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海）；
４４．２－アミノ－４５－メチルピリジン（ＣＡＳ：６９５－３４－１、Ａｃｃｅｌａ、上海）；
４５．３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ：９４８３９－０７－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４６．ｐ－フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１７６５－９３－１、Ａｄａｍａｓ、スイス）；
４７．ｐ－メタンスルホニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１４９１０４－８８－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）。
１．
２．
３．
４．
５．
６．
７．
８．
９．
１０．
１１．
１２．
１３．
１４．
１５．
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
１６．
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
１７．
１８．
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
１９．ピリジン－３－ボロン酸（ＣＡＳ：１６９２－２５－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２０．ピリジン－４－ボロン酸（ＣＡＳ：１６９２－１５－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２１．ベンゼンホロン酸（ＣＡＳ：９８－８０－６、Ａｄａｍａｓ、スイス）；
２２．ｐ－メチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０－０５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２３．ｐ－ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０－０５－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２４．ｍ－ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：８７１９９－１８－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２５．ｐ－クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１６７９－１８－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２６．ｍ－クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：６３５０３－６０－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２７．３－フランボロン酸（ＣＡＳ：５５５５２－７０－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２８．３－チエニルボロン酸（ＣＡＳ：６１６５－６９－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２９．４－アミノベンゼンボロン酸塩酸塩（ＣＡＳ：８０４６０－７３－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３０．３－アミノベンゼンボロン酸塩酸塩（ＣＡＳ：８０４６０－７３－７、Ｓ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）；
３１．４－メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０－０７－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３２．２－フランボロン酸（ＣＡＳ：１３３３１－２３－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３３．２－チオフェンボロン酸（ＣＡＳ：６１６５－６８－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３４．ベンゾフラン－２－ボロン酸（ＣＡＳ：１３３３１－２３－２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３５．ベンゾチオフェン－２－ボロン酸（ＣＡＳ：６１６５－６８－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３６．４－アミノメチルピリジン（ＣＡＳ：３７３１－５３－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３７．３－アミノメチルピリジン（ＣＡＳ：３７３１－５２－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３８．４－エトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：４３３４－８８－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３９．４－ジメチルアミノピペリジン（ＣＡＳ：５０５３３－９７－６、Ａｃｃｅｌａ、上海）；
４０．２，６－ジメチルモルホリン（ＣＡＳ：１４１－９１－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４１．シクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５－３０－０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４２．４－アミノピリジン（ＣＡＳ：５０４－２４－５、Ｘｉｙａ Ｒｅａｇｅｎｔ、上海）；
４３．３－アミノピリジン（ＣＡＳ：４６２－０８－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４４．２－アミノ－５－メチルピリジン（ＣＡＳ：１６０３－４１－４、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海）；
４４．２－アミノ－４５－メチルピリジン（ＣＡＳ：６９５－３４－１、Ａｃｃｅｌａ、上海）；
４５．３，４－（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ：９４８３９－０７－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４６．ｐ－フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１７６５－９３－１、Ａｄａｍａｓ、スイス）；
４７．ｐ－メタンスルホニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１４９１０４－８８－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）。
以下、本発明の実施の形態について具体的な実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
化合物Ｉ－ａ－１、Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｃ－１の合成スキーム：
化合物２ａの合成：
方法Ａ：化合物１（６ｇ、３２ｍｍоｌ）を３０ｍＬの乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、氷水浴で１０分間撹拌し、水素化ナトリウム（１．９ｇ、４８ｍｍоｌ）を数回に分けて加え、１５分間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．８ｍＬ、３８．４ｍｍоｌ）を反応系に滴加し、反応が終了するまで室温で撹拌した（ＬＣ－ＭＳ追跡）。反応を停止し、水３００ｍＬおよび酢酸エチル２５０ｍＬを低温条件下で反応液にゆっくりと加え、液体を分離し、有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により化合物２を得た（無色の液体、８．７９ｇ、収率８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｂの合成：
化合物１（１８７ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）とヨウ化メチル（１２４μＬ、２．０ｍｍоｌ）とを方法Ａによって２（２００ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ａ、４ｃの合成：
方法Ｂ：化合物２ａ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍоｌ）、芳香族アミン化合物３（４６５ｍｇ、１．５８ｍｍоｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ、０．０８ｍｍоｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍоｌ）、および炭酸カリウム（６５４ｍｇ、４．７４ｍｍоｌ）をｔｅｒｔ－ブタノールに分散させ、系を窒素ガス雰囲気に置換し、１００℃に予熱した油浴において反応が終了するまで加熱して撹拌した（ＴＬＣ追跡）。反応を停止し、冷却した後にろ過して固体を除去し、ＭｅＯＨでろ過ケークを洗い、濾液を収集して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物２４ａ（５４０ｍｇ、収率６０％）と４ｃ（７７ｍｇ、収率８．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｂの合成：
方法Ｃ：
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍL）においてトリフルオロ酢酸（８９μL、１．２ｍｍоｌ）の作用下で、化合物２ｂ（２０１ｍｇ、１ｍｍоｌ）と３（２９４ｍｇ、１ｍｍоｌ）を反応が終了するまで（ＬＣ－ＭＳ追跡）８５℃で加熱し、冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により化合物４ｂ（２８０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ａの合成：
方法Ｄ：化合物４ａ（２８８ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）、３－ピリジンボロン酸（７３ｍｇ、０．６ｍｍоｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、２．５ｍｍоｌ）を反応フラスコにおいて１，４－ジオキサン（ｄｉоｘａｎｅ）／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）に分散し、空気を窒素で置換し、反応が終了するまで１００℃で加熱し（ＬＣ－ＭＳ追跡）、不溶物をろ過により除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目標生成物５ａ（５００ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－ａ－１の合成：
方法Ｅ：反応が終了するまで（ＬＣ－ＭＳ追跡）、化合物５ａ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍоｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）において室温で撹拌した。濃縮した後、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＬｉＯＨ（１Ｍａｑ．）（２／２／２ｍＬ）を加え、反応が終了するまで室温で撹拌し（ＬＣ－ＭＳ追跡）、析出された固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、１４２ｍｇを得た。収率は９１％であった。
化合物Ｉ－ｂ－１は、４ｂから方法Ｄにより合成され、化合物Ｉ－ｃ－１は、４ｃから方法Ｄ、方法Ｅにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
化合物Ｉ－ａ－１、Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｃ－１の合成スキーム：
方法Ａ：化合物１（６ｇ、３２ｍｍоｌ）を３０ｍＬの乾燥したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、氷水浴で１０分間撹拌し、水素化ナトリウム（１．９ｇ、４８ｍｍоｌ）を数回に分けて加え、１５分間撹拌した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．８ｍＬ、３８．４ｍｍоｌ）を反応系に滴加し、反応が終了するまで室温で撹拌した（ＬＣ－ＭＳ追跡）。反応を停止し、水３００ｍＬおよび酢酸エチル２５０ｍＬを低温条件下で反応液にゆっくりと加え、液体を分離し、有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により化合物２を得た（無色の液体、８．７９ｇ、収率８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｂの合成：
化合物１（１８７ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）とヨウ化メチル（１２４μＬ、２．０ｍｍоｌ）とを方法Ａによって２（２００ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ａ、４ｃの合成：
方法Ｂ：化合物２ａ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍоｌ）、芳香族アミン化合物３（４６５ｍｇ、１．５８ｍｍоｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ、０．０８ｍｍоｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍоｌ）、および炭酸カリウム（６５４ｍｇ、４．７４ｍｍоｌ）をｔｅｒｔ－ブタノールに分散させ、系を窒素ガス雰囲気に置換し、１００℃に予熱した油浴において反応が終了するまで加熱して撹拌した（ＴＬＣ追跡）。反応を停止し、冷却した後にろ過して固体を除去し、ＭｅＯＨでろ過ケークを洗い、濾液を収集して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物２４ａ（５４０ｍｇ、収率６０％）と４ｃ（７７ｍｇ、収率８．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｂの合成：
方法Ｃ：
ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍL）においてトリフルオロ酢酸（８９μL、１．２ｍｍоｌ）の作用下で、化合物２ｂ（２０１ｍｇ、１ｍｍоｌ）と３（２９４ｍｇ、１ｍｍоｌ）を反応が終了するまで（ＬＣ－ＭＳ追跡）８５℃で加熱し、冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により化合物４ｂ（２８０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ａの合成：
方法Ｄ：化合物４ａ（２８８ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）、３－ピリジンボロン酸（７３ｍｇ、０．６ｍｍоｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、２．５ｍｍоｌ）を反応フラスコにおいて１，４－ジオキサン（ｄｉоｘａｎｅ）／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）に分散し、空気を窒素で置換し、反応が終了するまで１００℃で加熱し（ＬＣ－ＭＳ追跡）、不溶物をろ過により除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目標生成物５ａ（５００ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ－ａ－１の合成：
方法Ｅ：反応が終了するまで（ＬＣ－ＭＳ追跡）、化合物５ａ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍоｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）において室温で撹拌した。濃縮した後、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＬｉＯＨ（１Ｍａｑ．）（２／２／２ｍＬ）を加え、反応が終了するまで室温で撹拌し（ＬＣ－ＭＳ追跡）、析出された固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、１４２ｍｇを得た。収率は９１％であった。
化合物Ｉ－ｂ－１は、４ｂから方法Ｄにより合成され、化合物Ｉ－ｃ－１は、４ｃから方法Ｄ、方法Ｅにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
化合物ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ｂ－１の合成スキーム：
化合物６ｂは、６ａから方法Ａにより合成された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７の合成：
方法Ｆ：化合物６（２ｍｍоｌ）をＭｅＯＨに溶解して０℃で撹拌し、ＮａＳＭｅ（２０％ａｑ、１．８ｅｑ）を加え、自然に室温までに昇温し、終夜反応させ、転化が完了するまでＴＬＣで追跡した。ＤＣＭを加え、水で洗浄し、有機相を濃縮した後、白色固体が得られ、次の反応で直接に使用された。
７ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋；７ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８は、化合物７と３－ピリジンボロン酸とから方法Ｄにより合成された。
８ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋；８ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９の合成：
方法Ｇ：化合物８（１ｍｍоｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、－３０℃でｍＣＰＢ（１．５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、２～４時間保温し、転化が完了するまでＴＬＣで追跡した。ＤＣＭを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、やや黄色の固体を得た。
９ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋；９ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ｂ－１はそれぞれ、９ａ、９ｂと３から方法Ｃにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７の合成：
方法Ｆ：化合物６（２ｍｍоｌ）をＭｅＯＨに溶解して０℃で撹拌し、ＮａＳＭｅ（２０％ａｑ、１．８ｅｑ）を加え、自然に室温までに昇温し、終夜反応させ、転化が完了するまでＴＬＣで追跡した。ＤＣＭを加え、水で洗浄し、有機相を濃縮した後、白色固体が得られ、次の反応で直接に使用された。
７ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋；７ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８は、化合物７と３－ピリジンボロン酸とから方法Ｄにより合成された。
８ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋；８ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９の合成：
方法Ｇ：化合物８（１ｍｍоｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、－３０℃でｍＣＰＢ（１．５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、２～４時間保温し、転化が完了するまでＴＬＣで追跡した。ＤＣＭを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、やや黄色の固体を得た。
９ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋；９ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＩＩ－ａ－１、ＩＩ－ｂ－１はそれぞれ、９ａ、９ｂと３から方法Ｃにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ｂ－１の合成スキーム：
化合物１１ａの合成：
方法Ｈ：化合物１０（２１１ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で撹拌し、ヒドラジン水和物（５３μＬ、１．１ｍｍоｌ）をゆっくりと加え、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水で一回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物１１ａ（１２７ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｂは、１０とメチルヒドラジンとから方法Ｈにより合成された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３の合成：
化合物１１（０．５ｍｍоｌ）と１２（０．５ｍｍоｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）においてマイクロ波リアクターで１５０℃で４時間反応させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物を得た。
１３ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１３ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ａ－２はそれぞれ、１３ａ、１３ｂと３－ピリジンボロン酸とから方法Ｄにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
方法Ｈ：化合物１０（２１１ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、－７８℃で撹拌し、ヒドラジン水和物（５３μＬ、１．１ｍｍоｌ）をゆっくりと加え、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水で一回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物１１ａ（１２７ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｂは、１０とメチルヒドラジンとから方法Ｈにより合成された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３の合成：
化合物１１（０．５ｍｍоｌ）と１２（０．５ｍｍоｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）においてマイクロ波リアクターで１５０℃で４時間反応させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物を得た。
１３ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１３ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＩＩＩ－ａ－１、ＩＩＩ－ａ－２はそれぞれ、１３ａ、１３ｂと３－ピリジンボロン酸とから方法Ｄにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１の合成スキーム：
化合物ＩＶ－ａ－１、ＩＶ－ｂ－１はそれぞれ１４ａ、１４ｂから、方法Ｃと方法Ｄを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物Ｖ－ａ－１、Ｖ－ｂ－１の合成スキーム：
化合物Ｖ－ａ－１、Ｖ－ｂ－１はそれぞれ１６ａ、１６ｂから、方法Ｃと方法Ｄを順に経て合成された。
化合物Ｖ－ｃ－１の合成スキーム：
化合物Ｖ－ｃ－１は１６ｃから、方法Ｄ、方法Ｂ、方法Ｅを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物Ｖ－ｃ－１の合成スキーム：
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物ＶＩ－ａ－１、ＶＩ－ｂ－１の合成スキーム：
化合物２１ａは、１９から方法Ｆと方法Ｄを順に経て合成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１ｂの合成：
方法Ｊ：化合物２１ａ（４８４ｍｇ、２ｍｍоｌ）とＮＢＳ（４２７ｍｇ、２．４ｍｍоｌ）をエタノール（１０ｍＬ）において室温で３時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製して目標の生成物５９１ｍｇを得た。目標の生成物は白色固体であり、収率は９２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＶＩ－ａ－１、ＶＩ－ａ－１はそれぞれ、２１ａ、２１ｂとから、方法Ｇ、方法Ｃを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物２１ｂの合成：
方法Ｊ：化合物２１ａ（４８４ｍｇ、２ｍｍоｌ）とＮＢＳ（４２７ｍｇ、２．４ｍｍоｌ）をエタノール（１０ｍＬ）において室温で３時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製して目標の生成物５９１ｍｇを得た。目標の生成物は白色固体であり、収率は９２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＶＩ－ａ－１、ＶＩ－ａ－１はそれぞれ、２１ａ、２１ｂとから、方法Ｇ、方法Ｃを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物ＶＩＩ－ａ－１の合成スキーム：
化合物２５ａの調製：
方法Ｋ：化合物２３ａ（４１０ｍｇ、２ｍｍоｌ）、シクロプロピルアミン（１６６μＬ、２．４ｍｍоｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍоｌ）と一緒に２－ブタノールにおいて７５℃で反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。濃縮した後、カラム精製により目標の生成物３４７ｍｇを得た。収率は７７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＶＩＩ－ａ－１は、２５ａと２６とから方法により調製された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
方法Ｋ：化合物２３ａ（４１０ｍｇ、２ｍｍоｌ）、シクロプロピルアミン（１６６μＬ、２．４ｍｍоｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍоｌ）と一緒に２－ブタノールにおいて７５℃で反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。濃縮した後、カラム精製により目標の生成物３４７ｍｇを得た。収率は７７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＶＩＩ－ａ－１は、２５ａと２６とから方法により調製された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
化合物ＶＩＩＩ－ａ－１の合成スキーム：
化合物ＶＩＩＩ－ａ－１は、２７ａから方法Ｃと方法Ｄを順に経て調製された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
生物活性テスト：
一、ＰＩＫｆｙｖｅに対する化合物の阻害によるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の空胞化の検出
ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性が阻害されると、細胞質に空胞が生成する。顕微鏡で空胞数を観察することで、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性に対する化合物の阻害の強さを知ることができる。
実験方法：
１．細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を取って単一細胞懸濁液を作成し、細胞カウンターで計数し、細胞濃度約２×１０５セル／ｍＬに希釈し、そして細胞を１２ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。
２．細胞投薬：細胞が壁に付着した後、培養液で希釈した薬剤サンプル（各薬剤サンプルについて１μｍоｌ／Ｌと１０μｍоｌ／Ｌとの二つの濃度勾配を設定した）を加え、ＤＭＳＯを陰性対照とした。
３．空胞化の検出：２４、４８時間培養した後、それぞれ電子顕微鏡で写真を撮って細胞の空胞化の程度を観察した。
次の表は、一部の化合物の空胞化の検出結果を示している（表の中の「＋」は、空胞化の程度を表し、「＋」が多ければ多いほど、空胞化がより明らかであることを表す。「－」は、空胞化がないことを表す）。
一、ＰＩＫｆｙｖｅに対する化合物の阻害によるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の空胞化の検出
ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性が阻害されると、細胞質に空胞が生成する。顕微鏡で空胞数を観察することで、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性に対する化合物の阻害の強さを知ることができる。
実験方法：
１．細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を取って単一細胞懸濁液を作成し、細胞カウンターで計数し、細胞濃度約２×１０５セル／ｍＬに希釈し、そして細胞を１２ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。
２．細胞投薬：細胞が壁に付着した後、培養液で希釈した薬剤サンプル（各薬剤サンプルについて１μｍоｌ／Ｌと１０μｍоｌ／Ｌとの二つの濃度勾配を設定した）を加え、ＤＭＳＯを陰性対照とした。
３．空胞化の検出：２４、４８時間培養した後、それぞれ電子顕微鏡で写真を撮って細胞の空胞化の程度を観察した。
次の表は、一部の化合物の空胞化の検出結果を示している（表の中の「＋」は、空胞化の程度を表し、「＋」が多ければ多いほど、空胞化がより明らかであることを表す。「－」は、空胞化がないことを表す）。
二、化合物とＰＩＫｆｙｖｅタンパク質の解離定数（Ｋｄ値）の測定
Ｋｄ値は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎＴＭ技術によって完成された。具体的な方法は下記通りである。
１、磁気ビーズの用意：ビオチン標識低分子リガンドとアビジンで覆われた磁気ビーズを室温で３０分間作用させた後、過剰なビオチンを加え、ブロッキング溶液（１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で結合していないリガンドを洗い流した。
２、結合反応：３８４プレート、０．０２ｍＬシステムにおいて、ＤＮＡ標識タンパク質、低分子リガンドを連結する磁気ビーズ、および異なる濃度の測定される化合物を反応液（０．１７ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）に混合して室温で１時間振って、溶出液（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）を加えて溶出させた。磁気ビーズを溶離液（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭビオチン標識されていない低分子リガンド）で再懸濁し、室温で３０分間振ってから溶離液を分離した。
３、Ｋｄ値の測定：上記溶離液中のタンパク質の含有量をｑＰＣＲによって測定した。測定される化合物に対して１１の３倍稀釈濃度を測定し、各濃度で三つのＤＭＳＯ対照を設定し、曲線適合によりＫｄ値を得た。
下記表は、一部の化合物のＫｄ値を示している。
Ｋｄ値は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎＴＭ技術によって完成された。具体的な方法は下記通りである。
１、磁気ビーズの用意：ビオチン標識低分子リガンドとアビジンで覆われた磁気ビーズを室温で３０分間作用させた後、過剰なビオチンを加え、ブロッキング溶液（１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で結合していないリガンドを洗い流した。
２、結合反応：３８４プレート、０．０２ｍＬシステムにおいて、ＤＮＡ標識タンパク質、低分子リガンドを連結する磁気ビーズ、および異なる濃度の測定される化合物を反応液（０．１７ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）に混合して室温で１時間振って、溶出液（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）を加えて溶出させた。磁気ビーズを溶離液（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭビオチン標識されていない低分子リガンド）で再懸濁し、室温で３０分間振ってから溶離液を分離した。
３、Ｋｄ値の測定：上記溶離液中のタンパク質の含有量をｑＰＣＲによって測定した。測定される化合物に対して１１の３倍稀釈濃度を測定し、各濃度で三つのＤＭＳＯ対照を設定し、曲線適合によりＫｄ値を得た。
下記表は、一部の化合物のＫｄ値を示している。
三、ＭＴＳ法による、腫瘍細胞増殖に対する化合物の阻害のＩＣ５０値の測定
実験方法：
１、細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を計数して９６ウェルプレートに播種した（２００００セル／ウェル）。
２、細胞投薬：１０ｍＭ化合物ＤＭＳＯ母液を３倍勾配で希釈し、８濃度を設定し、各ウェルに加え、３つの重複ウェルを設けて、各プレートに３つのブランクウェル（培地のみを加える）と３つの陰性対照（０．１％ＤＭＳＯを含む）を設けた。
３、ＩＣ５０値の測定：５日間インキュベーションした後、２０μＬのＭＴＳ反応液を加え、均一に混合してから細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に置いて１～４時間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーＯＤ４９０を使用して４９０ｎｍ波長でのＯＤ値を測定した。下記の式に従って細胞増殖阻害率を計算した。
細胞阻害率％＝１－（ＯＤ実験群－ＯＤブランク群）／（ＯＤ陰性群－ＯＤブランク群）＊１００％
測定された細胞阻害率に基づいて、ＧｒａｄＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて細胞に作用する化合物の半数阻害濃度ＩＣ５０を計算した。
下記表は、ＪｅＫｏ－１細胞に対する一部の化合物のＩＣ５０値または１０μＭの時の阻害率を示している。
下記表は、化合物Ｉ－ａ－１が３．３μＭで複数の腫瘍細胞に対する阻害率を示している。
実験方法：
１、細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を計数して９６ウェルプレートに播種した（２００００セル／ウェル）。
２、細胞投薬：１０ｍＭ化合物ＤＭＳＯ母液を３倍勾配で希釈し、８濃度を設定し、各ウェルに加え、３つの重複ウェルを設けて、各プレートに３つのブランクウェル（培地のみを加える）と３つの陰性対照（０．１％ＤＭＳＯを含む）を設けた。
３、ＩＣ５０値の測定：５日間インキュベーションした後、２０μＬのＭＴＳ反応液を加え、均一に混合してから細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に置いて１～４時間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーＯＤ４９０を使用して４９０ｎｍ波長でのＯＤ値を測定した。下記の式に従って細胞増殖阻害率を計算した。
細胞阻害率％＝１－（ＯＤ実験群－ＯＤブランク群）／（ＯＤ陰性群－ＯＤブランク群）＊１００％
測定された細胞阻害率に基づいて、ＧｒａｄＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを用いて細胞に作用する化合物の半数阻害濃度ＩＣ５０を計算した。
下記表は、ＪｅＫｏ－１細胞に対する一部の化合物のＩＣ５０値または１０μＭの時の阻害率を示している。
四、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ法による、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の腫瘍細胞に対する化合物の増殖阻害率の測定
実験方法：
１、細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を計数して３８４ウェルプレートに播種した。
２、細胞投薬：化合物（３．３μＭ ＤＭＳＯ溶液）またはブランク対照（ＤＭＳＯ）を加え、各ウェルに２つの重複ウェルを設けた。
３、増殖阻害率の測定：５日間（３７℃、５％ＣＯ２）培養した後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）を加え、２分間振って、３０秒間遠心分離（９０ｘｇ）した後、室温で１０分間放置した。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＰｌｕｓでＲＬＵを測定した。下記の式に従って細胞増殖阻害率を計算した。
細胞阻害率％＝１－ＲＬＵ実験群／ＲＬＵＤＭＳＯ＊１００％
下記表は、一部の化合物がＴｏｌｅｄｏおよびＳＴ４８６細胞に対する阻害率（３．３ １０μＭ）を示している。
実験方法：
１、細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を計数して３８４ウェルプレートに播種した。
２、細胞投薬：化合物（３．３μＭ ＤＭＳＯ溶液）またはブランク対照（ＤＭＳＯ）を加え、各ウェルに２つの重複ウェルを設けた。
３、増殖阻害率の測定：５日間（３７℃、５％ＣＯ２）培養した後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）を加え、２分間振って、３０秒間遠心分離（９０ｘｇ）した後、室温で１０分間放置した。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＰｌｕｓでＲＬＵを測定した。下記の式に従って細胞増殖阻害率を計算した。
細胞阻害率％＝１－ＲＬＵ実験群／ＲＬＵＤＭＳＯ＊１００％
下記表は、一部の化合物がＴｏｌｅｄｏおよびＳＴ４８６細胞に対する阻害率（３．３ １０μＭ）を示している。
五、化合物Ｖ－ｃ－１７はＰＩＫｆｙｖｅを阻害し、リソソーム機能障害を引き起こした（図３）。
ＪｅＫｏ－１細胞をＶ－ｃ－１７で２４時間処理した後に分解させて、Ｗｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔテストに供した。その結果、未熟なカテプシンＡとカテプシンＤが増加し、良好な濃度依存性が示された。これは、既知のＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤ａｐｉｌｉｍｏｄによる処理結果に似ている。
ＪｅＫｏ－１細胞をＶ－ｃ－１７で２４時間処理した後に分解させて、Ｗｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔテストに供した。その結果、未熟なカテプシンＡとカテプシンＤが増加し、良好な濃度依存性が示された。これは、既知のＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤ａｐｉｌｉｍｏｄによる処理結果に似ている。
六、化合物Ｉ－ａ－１は、トリプルネガティブ乳癌異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍の増殖を効果的に阻害し、良好な用量依存性を有する（図４）。
１、４～６週齢のメスヌードマウスに、約５Ｘ１０６のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を皮下注射した；
２、腫瘍体積（長さ×幅×幅×０．５）が約１００ｍｍ３になった時に、対照群、５ｍｇ／ｋｇで１日１回投与群、２０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与群の三つの群にランダムに分け、最初の腫瘍体積を記録した；
３、毎日固定した時間に静脈内薬剤注射により薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録し、１２日間連続的に投与した；
４、投与の最終日に、投与してから６時間後にマウスを殺処分し、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録した。
１、４～６週齢のメスヌードマウスに、約５Ｘ１０６のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を皮下注射した；
２、腫瘍体積（長さ×幅×幅×０．５）が約１００ｍｍ３になった時に、対照群、５ｍｇ／ｋｇで１日１回投与群、２０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与群の三つの群にランダムに分け、最初の腫瘍体積を記録した；
３、毎日固定した時間に静脈内薬剤注射により薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録し、１２日間連続的に投与した；
４、投与の最終日に、投与してから６時間後にマウスを殺処分し、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録した。
七、化合物Ｖ－ｃ－１７は、非ホジキンリンパ腫ＪｅＫｏ－１異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を効果的に阻害し、良好な用量依存性を有する（図５）。
１、４～６週齢のメスヌードマウスに、約１Ｘ１０７のＪｅＫｏ－１細胞を皮下注射した；
２、腫瘍体積（長さ×幅×高さ×π／４）が約１００ｍｍ３になった時に、対照群、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回Ｖ－ｃ－１７投与群、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回Ｖ－ｃ－１７投与群、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回ａｐｉｌｉｍｏｄ投与群の四つの群にランダムに分け、最初の腫瘍体積を記録した；
３、毎日固定した時間に静脈内薬剤注射により薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録し、７日間連続的に投与した；
４、投与の最終日に、投与してから６時間後にマウスを殺処分し、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録した。
１、４～６週齢のメスヌードマウスに、約１Ｘ１０７のＪｅＫｏ－１細胞を皮下注射した；
２、腫瘍体積（長さ×幅×高さ×π／４）が約１００ｍｍ３になった時に、対照群、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回Ｖ－ｃ－１７投与群、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回Ｖ－ｃ－１７投与群、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回ａｐｉｌｉｍｏｄ投与群の四つの群にランダムに分け、最初の腫瘍体積を記録した；
３、毎日固定した時間に静脈内薬剤注射により薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録し、７日間連続的に投与した；
４、投与の最終日に、投与してから６時間後にマウスを殺処分し、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録した。
Claims (10)
- 下記一般式：
［式中、
Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、
置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール又はヘテロアリールであって、置換基がハロゲン原子、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれる、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１及びＲ２のうちの他方は、
Ｃ６～Ｃ１０アリール又はヘテロアリールにより置換され、さらに置換基により置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールアミノ又はヘテロアリールアミノであって、置換基がハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル又はジＣ１～Ｃ３アルキル置換アミノにより置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１～Ｃ３アルキルとジＣ１～Ｃ３アルキルアミノ置換Ｃ１～Ｃ３アルキルとにより置換された二置換アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれ、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール又はヘテロアリールのうちの少なくとも一つが、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ又はＮＨＣＳＮＨを介してＣ６～Ｃ１０アリールアミノ又はヘテロアリールアミノに連結され、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール又はヘテロアリールがＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、又はＣ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、により置換されていてもよい、Ｃ６～Ｃ１０アリールアミノ又はヘテロアリールアミノから選ばれ、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シクロアルキルからなる群より選ばれるものであり、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキルシリルオキシからなる群より選ばれる］
で表される化合物、又は、前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 下記式：
［式中、
Ｒ１は、
置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであり、置換された場合、その置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノであり；
Ｒ２は、
［式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれ；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール又はヘテロアリールから選ばれ、置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ７は、
１）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル；
２）置換または非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル；置換基は、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル、又はジＣ１～Ｃ３アルキル置換アミノ、である；
３）二置換アミノ；置換基は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びジＣ１～Ｃ３アルキルアミノにより置換されたＣ１～Ｃ３アルキルより選ばれる；
からなる群より選ばれ；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれ；
Ｒ７とＲ９のいずれも非水素基である場合、それらは同時に存在せず；
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれる］
で表される請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 下記式
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、及び前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
- 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を含み、かつその薬学的に許容される賦形剤を任意に含む医薬組成物。
- 下記のステップ
［上式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ はそれぞれ、請求項１から３のいずれか一項に従って定義される］
を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、
反応条件：（ａ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素－窒素結合が形成されたカップリング反応、またはアルカリ性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；（ｂ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素－窒素結合が形成されたカップリング反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；
その中で、前記ヘテロアリール塩化物は、
［上式中、Ｒ ３ は、請求項１から３のいずれか一項に従って定義される］
であり、
前記ホウ酸またはホウ酸エステルは、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、ヘテロアリールホウ酸またはホウ酸エステルから選ばれ、前記アミン化合物は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン、ヘテロアリールアミン、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルアミン、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルアミン、Ｃ３～Ｃ７オキシシクロアルキルアミンからなる群より選ばれるものであり；
前記金属パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムからなる群より選ばれるものである；前記アルカリ性条件とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのいずれかが存在する状態を指す；前記酸性条件とは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸のいずれかが存在する状態を指す、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。 - 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項４に記載の医薬組成物を含む、生体内でＰＩＫｆｙｖｅ媒介の疾患を予防または治療するための医薬。
- 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項４に記載の医薬組成物を含む、Ｋ－ＲＡＳ突然変異、栄養獲得障害の特徴を有する腫瘍、及び非ホジキンリンパ腫の増殖と転移を予防または治療するための医薬。
- 細胞内で空胞形成を引き起こす、請求項６又は７に記載の医薬。
- 前記ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の疾患は、癌である、請求項６に記載の医薬。
- 前記癌はトリプルネガティブ乳癌または非ホジキンリンパ腫である、請求項９に記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021098941A JP2021176847A (ja) | 2017-08-04 | 2021-06-14 | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710658894.7 | 2017-08-04 | ||
| CN201710658894.7A CN109384782A (zh) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
| PCT/CN2018/098457 WO2019024908A1 (zh) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021098941A Division JP2021176847A (ja) | 2017-08-04 | 2021-06-14 | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020529968A JP2020529968A (ja) | 2020-10-15 |
| JP7050093B2 true JP7050093B2 (ja) | 2022-04-07 |
Family
ID=65232294
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019566357A Active JP7050093B2 (ja) | 2017-08-04 | 2018-08-03 | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
| JP2021098941A Pending JP2021176847A (ja) | 2017-08-04 | 2021-06-14 | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021098941A Pending JP2021176847A (ja) | 2017-08-04 | 2021-06-14 | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11352354B2 (ja) |
| EP (1) | EP3663293A4 (ja) |
| JP (2) | JP7050093B2 (ja) |
| CN (3) | CN109384782A (ja) |
| AU (1) | AU2018309245B2 (ja) |
| CA (1) | CA3071900A1 (ja) |
| IL (1) | IL272446A (ja) |
| TW (1) | TW201910329A (ja) |
| WO (1) | WO2019024908A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109384782A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
| KR20190043437A (ko) | 2017-10-18 | 2019-04-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물 |
| CN111825674A (zh) * | 2019-04-22 | 2020-10-27 | 上海仕谱生物科技有限公司 | 嘧啶并五元杂环类化合物及其作为突变型idh2抑制剂的用途 |
| EP4028133A1 (en) | 2019-09-13 | 2022-07-20 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Receptor tyrosine kinase inhibitors for treatment of protein kinase modulation-responsive disease or disorder |
| US11814388B1 (en) | 2020-08-28 | 2023-11-14 | Ferris State University | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as inhibitors for multi-resistant cancers |
| WO2023055181A1 (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 한미약품 주식회사 | PIKfyve 키나아제 억제제 |
| CN114149409B (zh) * | 2021-11-16 | 2024-03-22 | 中国药科大学 | 一种具有蛋白激酶抑制活性的（杂）芳基酰胺类化合物 |
| US11814384B2 (en) | 2022-02-03 | 2023-11-14 | Kinnate Biopharma Inc. | Inhibtors of Raf kinases |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001083456A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'heteroaryle condenses |
| WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| JP2009517419A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ＥｐｈＢおよびＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤としての３−（置換アミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン |
| WO2010118367A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral pyrimidines |
| JP2011509279A (ja) | 2008-01-11 | 2011-03-24 | ノバルティス アーゲー | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
| WO2016118709A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Lam Therapeutics, Inc. | Anti-viral compositions containing pikfyve inhibitors and use thereof |
| WO2016210330A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Kadmon Corporation, Llc | Glucose uptake inhibitors |
| WO2017098467A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Method for modulating autophagy and applications thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA018128B1 (ru) * | 2006-01-23 | 2013-05-30 | Амген Инк. | Модуляторы аурора киназы, способы их получения и их применение |
| WO2009070524A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Wyeth | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and their use as pi3 kinase and mtor kinase inhibitors |
| CN104177363B (zh) * | 2013-05-24 | 2018-06-05 | 江苏先声药业有限公司 | 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂 |
| CN106188060A (zh) * | 2015-04-29 | 2016-12-07 | 厦门大学 | 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
| JP2018522867A (ja) * | 2015-06-26 | 2018-08-16 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | 縮合二環式ピリミジン誘導体およびこれらの使用 |
| WO2017004133A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
| JP6851367B2 (ja) * | 2015-08-13 | 2021-03-31 | 北京韓美薬品有限公司Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用 |
| CN109180677A (zh) * | 2017-06-30 | 2019-01-11 | 厦门大学 | 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
| CN109384782A (zh) | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 厦门大学 | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 |
-
2017
- 2017-08-04 CN CN201710658894.7A patent/CN109384782A/zh active Pending
-
2018
- 2018-08-03 CN CN201880050247.0A patent/CN110997669B/zh active Active
- 2018-08-03 CA CA3071900A patent/CA3071900A1/en active Pending
- 2018-08-03 JP JP2019566357A patent/JP7050093B2/ja active Active
- 2018-08-03 CN CN202210486406.XA patent/CN115057855B/zh active Active
- 2018-08-03 US US16/636,333 patent/US11352354B2/en active Active
- 2018-08-03 AU AU2018309245A patent/AU2018309245B2/en active Active
- 2018-08-03 EP EP18841271.2A patent/EP3663293A4/en active Pending
- 2018-08-03 TW TW107127060A patent/TW201910329A/zh unknown
- 2018-08-03 WO PCT/CN2018/098457 patent/WO2019024908A1/zh unknown
-
2020
- 2020-02-04 IL IL272446A patent/IL272446A/en unknown
-
2021
- 2021-06-14 JP JP2021098941A patent/JP2021176847A/ja active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001083456A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'heteroaryle condenses |
| WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| JP2009517419A (ja) | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ＥｐｈＢおよびＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害剤としての３−（置換アミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン |
| JP2011509279A (ja) | 2008-01-11 | 2011-03-24 | ノバルティス アーゲー | ピロロピリミジン類およびピロロピリジン類 |
| WO2010118367A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral pyrimidines |
| WO2016118709A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Lam Therapeutics, Inc. | Anti-viral compositions containing pikfyve inhibitors and use thereof |
| WO2016210330A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Kadmon Corporation, Llc | Glucose uptake inhibitors |
| WO2017098467A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Method for modulating autophagy and applications thereof |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ACS Med. Chem. Lett.，2015年，Vol.6，pp.866－871, Supporting Information |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ，2016年，Vol.26，pp.4334-4339 |
| Mol Divers，2015年，Vol.19，pp.895-913，Supplementary Material(pp.1-22) |
| PLoS One，2016年，Vol.8, No.8，e0160365/1-e0160365/20，ISSN: 1932-6203, DOI: 10.1371/journal.pone.0160365 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110997669B (zh) | 2022-12-27 |
| CN110997669A (zh) | 2020-04-10 |
| IL272446A (en) | 2020-03-31 |
| AU2018309245B2 (en) | 2021-03-04 |
| US20200165246A1 (en) | 2020-05-28 |
| JP2021176847A (ja) | 2021-11-11 |
| EP3663293A4 (en) | 2021-04-21 |
| WO2019024908A1 (zh) | 2019-02-07 |
| CN115057855A (zh) | 2022-09-16 |
| US11352354B2 (en) | 2022-06-07 |
| CN115057855B (zh) | 2024-04-26 |
| CA3071900A1 (en) | 2019-02-07 |
| EP3663293A1 (en) | 2020-06-10 |
| AU2018309245A1 (en) | 2020-03-19 |
| TW201910329A (zh) | 2019-03-16 |
| JP2020529968A (ja) | 2020-10-15 |
| CN109384782A (zh) | 2019-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7050093B2 (ja) | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 | |
| JP7373992B2 (ja) | 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法 | |
| RU2537945C2 (ru) | Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб | |
| JP7410087B2 (ja) | ５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用 | |
| CN107151250B (zh) | 嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| JP6963598B2 (ja) | チエノピリミジン系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用 | |
| KR101760651B1 (ko) | 피롤일 치환된 다이하이드로인돌 2 온 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| JP2021165270A (ja) | 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 | |
| CN113825754A (zh) | 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂 | |
| JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 | |
| WO2016023330A1 (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| CN111295387B (zh) | 杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| CN108117551B (zh) | 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途 | |
| CN113840605A (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途 | |
| JP2022527279A (ja) | キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用 | |
| CN115894486B (zh) | 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用 | |
| CN113493436B (zh) | 胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
| JP6927959B2 (ja) | ベンジリデングアニジン誘導体と化学療法剤の併用による癌の治療方法 | |
| CN118055926A (zh) | Rock2抑制剂及其用途 | |
| WO2021254464A1 (zh) | 取代喹唑啉类化合物、其制备方法、药物组合及应用 | |
| NZ744393B2 (en) | Pyrimidine seven-membered-ring compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof | |
| TW202325282A (zh) | 一種五員并六員化合物、製備方法、藥物組成物和應用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201215 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210315 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210517 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210614 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211012 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220112 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220308 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220328 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7050093 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |