JP2009517419A - EphBおよびVEGFR2キナーゼ阻害剤としての3−(置換アミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン - Google Patents

EphBおよびVEGFR2キナーゼ阻害剤としての3−(置換アミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、遊離形または塩形の式
【化1】
Figure 2009517419

〔式中、すべての記号は本明細書に定義されている〕で示される新規ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、それらの製造法、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む薬剤に関する。

Description

本発明は、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物、タンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置または該疾患の処置において有用である医薬製剤の製造におけるそれらの使用、該化合物および薬学的に許容される担体を含むとりわけ該疾患に対して有用である医薬製剤、とりわけ該疾患に対する動物またはヒトの処置において使用するための該化合物、動物またはヒトに該化合物を投与することを含む動物またはヒトの処置法、ならびにそれぞれの場合において、それらがそれ自体および/または(好ましくは薬学的に許容される)塩の形態で存在できる該化合物の製造法に関する。
背景技術
“タンパク質キナーゼ”なる用語において、酵素的に活性なタンパク質の種類と定義し、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼ、ならびにチロシンおよびセリン/スレオニンキナーゼに区別できる。それらの局在に関して、核、細胞質および膜関連キナーゼを区別できる。多数の膜関連チロシンキナーゼは同時に成長因子に対する受容体である。
それらの触媒活性を考慮して、タンパク質キナーゼ(PK)は細胞タンパク質の特異的なセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は通常、細胞増殖、活性化および/または分化を調節する工程を意味する分子スイッチとして作動する。良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において、異常または過剰またはより一般に不適当なPK活性が観察されている。多くの場合、PK阻害剤を利用することによりインビトロで、そして多くの場合インビボで増殖性障害のような疾患を処置することが可能になっている。
ここ数年で、Eph受容体チロシンキナーゼおよびそれらのリガンド、エフリンに対する基本的な役割が理解された。リガンドに対するそれらの親和性に基づいて、様々なEph受容体をEphAまたはEphBサブクラスに列記し、分類する。少なくとも8種のエフリンがグリセロホスファチジルイノシトール(GPI)−関連(エフリンA)または膜貫通(エフリンB)型のいずれかの膜タンパク質で確認された。Eph受容体とそれらのリガンド間のシグナル伝達は直接的細胞−細胞接触の部分に限定されていることが明白である。接触の結果は細胞間の相互の双方向の事象の誘導である。特定の位置でエフリンおよびそれらの受容体の発現は、組織における空間的に非常に局所的な細胞位置のパターン形成および組織化に影響を与えると考えられている。それらに含まれる特定の効果は細胞遊走、接着および体節形成の変化である。
EphB4(HTKとも称される)およびそのリガンド、エフリンB2(HTKL)は血管ネットワークを確立および決定するのに重大な役割を果たしている。静脈上皮ではEphB4が特異的に発現されるが、血管発達の初期の段階では、エフリンB2は動脈内皮細胞において特異的および相反的に発現される。機能不全遺伝子はマウスの胚致死に至り、そして胚はB2およびEphB4のいずれかの欠陥の場合、毛細血管連結を形成することにおいて同一の欠陥を示す。双方は胚発生の間の造血および血管発達の最初の場で発現される。適切な造血、内皮、血管芽細胞および原始中胚葉発達のための本質的な役割が確立されている。EphB4の不足は胚性幹細胞の中胚葉分化結果に変化を招く。哺乳動物組織におけるEphB4の異所性発現は無秩序な構造、異常組織機能および悪性化への傾向を招く(例えばN. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115:25−37(2002)参照)。これらのおよびその他のデータから、不十分なEphB4発現が悪性腫瘍の形成に関与し得て、そしてEphB4の阻害が悪性腫瘍、例えば癌などと闘うための手段になると予測することができる。
abl癌原遺伝子の癌遺伝子への変換は慢性骨髄性白血病(CML)を有する患者で観察した。染色体転座で染色体22上でbcr遺伝子と染色体9からのabl遺伝子とが結合し、その結果、フィラデルフィア染色体を生じる。得られた融合タンパク質はAblチロシンタンパク質キナーゼのカルボキシ末端に結合したBcrタンパク質のアミノ末端を有する。その結果、Ablキナーゼドメインは不適当な活性となり、骨髄における造血細胞のクローンの過剰増殖を駆動する。この融合タンパク質の阻害剤であるGleevecTMまたはGlivec(登録商標)(Novartisの商標)の活性成分によるこのチロシンキナーゼの阻害は、CMLに対して高い積極的処置であることを見いだした。したがって、不適当なAblチロシンキナーゼの発現が悪性腫瘍、とりわけ白血病を治療する一般的な概念が証明された。
細胞において見られるチロシンキナーゼc−Srcの常時発現ウイルス型 c−Src(ラウス肉腫ウイルス、レトロウイルスから)が、Srcタンパク質チロシンキナーゼの不適当な発現が形質転換細胞に基づいて悪性腫瘍に至る例である。Srcタンパク質チロシンキナーゼの阻害が形質転換腫瘍細胞、例えば、結合組織腫瘍の脱制御された増殖の阻害を誘導することができる。したがって、また、ここで、c−Srcまたはそれらの変形または変異型の阻害が増殖性疾患の処置において有効な効果を示すと予測できる。
VEGFR(血管内皮細胞増殖因子受容体)は血管形成の開始の制御に関連することが既知である。とりわけ固形腫瘍は新鮮な血液供給に依存しているため、VEGFRおよび、したがって血管形成の阻害がこのような腫瘍の処置における臨床試験で期待できる結果を示す。VEGFは、また、白血病およびリンパ腫において重要であり、様々な固形悪性腫瘍で高度に発現しており、悪性疾患進行と相関関係がある。VEGFR−2(KDR)発現を有する腫瘍疾患の例は、肺癌腫、乳癌腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌腫、膵癌、悪性胸膜中皮腫および黒色腫である。その血管形成活性に加えて、VEGFRのリガンドであるVEGFは、腫瘍細胞における直接の生存支持効果により腫瘍増殖を促進し得る。様々な他の疾患は、例えば、下記に記載のとおりの脱制御された血管形成と関連する。
これが本発明の問題となる:多数のタンパク質キナーゼ阻害剤ならびに多数の増殖性および他のタンパク質キナーゼ関連疾患を考慮して、ならびに特定の治療に対する耐性の発達を考慮して、タンパク質キナーゼ阻害剤として、したがって、これらのタンパク質チロシンキナーゼ、例えば、セリン/スレオニンおよび/または好ましくはPTK(タンパク質チロシンキナーゼ)関連疾患の処置において有用である新規クラスの化合物を提供する必要性が常に存在する。必要なことは、とりわけ有利な特性、例えば、制限された群の、または単独のタンパク質キナーゼに対する高い親和性および/または選択性、異なるクラスの化合物に対する耐性が発達したときの活性、特定の群のキナーゼに対する有用な親和性プロフィールなどを有する、新規クラスの薬学的に有利なタンパク質キナーゼ、とりわけPTK阻害化合物である。
特定のアシル−もしくはアシルアミノ−置換アリールアミノ−ピラゾロピリミジンはp38−阻害剤として記載されている、WO 03/099280参照。しかしながら、本明細書で詳細に記載されている化合物は本発明の化合物とは構造的に異なる。
本発明の一般的な記載
今回、驚くべきことに、栄養因子が介在するシグナル伝達およびタンパク質キナーゼ、例えば、増殖性(例えば、腫瘍)成長において、とりわけタンパク質チロシンキナーゼに対する例の典型として、ablキナーゼ、とりわけv−ablまたはc−ablキナーゼ、src−キナーゼのファミリーのキナーゼ、とりわけc−srcキナーゼ、RET−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、EphB2キナーゼ、EphB4キナーゼまたは関連キナーゼ、および/またはb−raf(V599E)、さらにEGF受容体キナーゼまたはEGFファミリーの他のキナーゼ、例えば、HER−1またはc−erbB2キナーゼ(HER−2)および/またはVEGF−受容体キナーゼ(例えば、KDRおよびFlt−1)、さらにFlt−3、Ick、fyn、c−erbB3キナーゼ、c−erbB4キナーゼ;PDGF−受容体チロシンタンパク質キナーゼのファミリーメンバー、例えば、PDGF−受容体キナーゼ、CSF−1受容体キナーゼ、Kit−受容体キナーゼ(c−Kit)、FGF−受容体キナーゼ、例えば、FGF−R1、FGF−R2、FGF−R3、FGF−R4、c−Raf、カゼインキナーゼ(CK−1、CK−2、G−CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jak1、Jak2、Axl、Cdk1、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、Tie−2、インスリン受容体キナーゼ(Ins−R)、インシュリン様増殖因子(IGF−1キナーゼ)の受容体キナーゼ、および/またはさらにセリン/スレオニンキナーゼ、例えば、タンパク質キナーゼC(PK−C)、PK−B、EK−Bまたはcdcキナーゼ、例えば、CDK1の活性に関連する疾患の兆候に関連し得る多くのタンパク質キナーゼは、本発明のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物、ならびに(例えば、常時活性)1個またはそれ以上のこれら(例えば、Bcr−Abl、RET/MEN2A、RET/MEN2B、RET/PTC1−9またはb−raf(V599E))のすべての変異型により阻害され得る。これらのおよび他のタンパク質キナーゼはヒト細胞を含む哺乳動物細胞における増殖調節および形質転換の一部を果たす。
これらの活性を考慮して、本発明の化合物はタンパク質キナーゼ調節応答疾患、例えば、このような型のキナーゼ、とりわけ記載されているものの、とりわけ異常(例えば、不制御、脱制御または常時のような)または過剰な活性に関する疾患を処置するために使用できる。
本発明の詳細な説明
最初の態様において、本発明は、式
Figure 2009517419
〔式中、
R1は水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり;
R2は水素、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり;
R3は水素、ハロ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシまたはシアノであり;
それぞれのR4は、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはC1−4アルキルピペラジンC1−4アルキルであり;
AはC(=O)−N(R5)またはN(R5)−C(=O)であり、ここで、
R5は水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
R6は水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
XはCHまたはNであり;そして
nは0から2である〕
で示されるピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、
R1が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり、
R2が水素、ハロ、非置換もしくは置換アルキル、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
R3が水素、ハロ、C−アルキル、C−アルコキシまたはシアノであり、
それぞれのR4が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはC1−4アルキルピペラジン−C1−4アルキルであり;
AがC(=O)−N(R5)またはN(R5)−C(=O)であり、ここで、
R5が水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
R6が水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
XがCHまたはNであり;そして
nが0から2である、式Iのピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、
R1が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり、
R2が水素、ハロ、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
R3が水素、ハロまたはC−アルキルであり;
それぞれのR4が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチルまたはC1−4アルキルピペラジン−C1−4アルキルであり;
AがC(=O)−NHまたはNH−C(=O)であり;
R6が水素であり;
XがCHまたはNであり、そして
nが0または1である式Iのピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、
R1が水素、非置換もしくは置換C1−4アルキルまたは非置換もしくは置換フェニルであり、
R2が水素、ハロ、置換カルボニルまたは非置換であるか、もしくは置換されている5から7個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、例えば、ピリジル、ピペリジル、ピラジニル(これらのそれぞれのラジカルは非置換であるか、またはC1−4アルキルにより置換されている)であり;
R3が水素、ハロまたはC−アルキルであり;
それぞれのR4が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチルまたはC1−4アルキルピペラジン−C1−4アルキルであり;
AがC(=O)−NHまたはNH−C(=O)であり;
R6が水素であり;
XがCHまたはNであり、そして
nが0または1である式Iのピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
本発明はとりわけ動物または好ましくはヒトにおける、タンパク質キナーゼ調節応答疾患、とりわけ“本発明の一般的な記載”に記載の1個またはそれ以上のタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)、さらにとりわけablキナーゼ、とりわけv−ablまたはc−ablキナーゼ、srcキナーゼのファミリーからのキナーゼ、とりわけc−srcキナーゼ、b−raf(V599E)および/またはとりわけRET−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、EphB2キナーゼ、EphB4キナーゼまたは関連キナーゼ、またはそれらの変異型(例えば、常時活性または部分的にもしくは完全に脱制御された活性)から選択される1個またはそれ以上のPTKの阻害に応答する疾患を処置するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する−しばしばここで良い阻害値がEGF受容体キナーゼまたはEGFファミリーの他のキナーゼ、例えば、HER−1またはc−erbB2キナーゼ(HER−2)および/またはVEGF−受容体キナーゼ(例えば、KDRおよびFlt−1)と比較して見られるが、しかしながら、これらのPTKは、また、1個またはそれ以上の式Iの化合物により有効に阻害し得る。
本発明は、また、該疾患の処置において有用である医薬製剤の製造における式Iの化合物またはそれらの塩(好ましくは薬学的に許容される)の使用、とりわけ前段落に記載されている疾患に対する動物またはヒトの処置において使用するための、式Iの化合物またはそれらの塩および少なくとも1種の薬学的に許容される担体、式Iの化合物またはそれらの塩を含む、とりわけ該疾患に対して有用である医薬製剤、式Iの化合物またはそれらの塩を動物またはヒト、とりわけこのような処置を必要とする患者へ該疾患の処置のために有効な量で投与することを含む動物またはヒトの処置法、および式Iの化合物またはそれらの塩(好ましくは薬学的に許容される)の製造法に関する。
式Iにおいて、下記意味は独立して、共同でまたはそれらのすべての組合せまたは部分的な組合せで好ましい。
上記および下記の一般的な用語または記号は、本明細書中で、他に記載がない限り好ましくは下記の意味を有する:
“低級”または“C−C−”なる用語は、最大7(7を含む)、とりわけ最大4(4を含む)個の炭素原子を有する部分を示し、該部分は分岐(1回またはそれ以上)または直線である。低級またはC−C−アルキルは、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシルもしくはn−ヘプチルまたは好ましくはC−C−アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。
低級アルケニルまたは低級アルキニルにおいて、低級は好ましくは“C−C”−、より好ましくは“C−C−”を意味する。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、さらに好ましくは、フルオロまたはクロロである。
非置換もしくは置換アルキルは好ましくはC−からC20−アルキル、より好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルであり、これは直線であるかまたは1回またはそれ以上で分岐(ただし、炭素原子の数がこれを許す限り)していてよく、これは非置換であるか、または、下記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリジノ、ピペリジノ、アミノもしくはN−モノ−もしくはN,N−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換または環炭素原子を介して結合しているN−低級アルキル置換ピペリジニル、例えば、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば、4−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ;下記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル、下記に定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル;低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ;アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル;フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル;低級アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、例えば、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイル(ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される);アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、トリフルオロメタンスルホニル;スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ、例えば、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、3−[N−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピルアミノ、2−[N−(N,N−ジメチルアミノ)−エチルアミノまたはN−(N,N−ジメチルアミノ)−メチルアミノからなる群から選択される置換基(ここで、置換アルキルの置換基としての上記それぞれのフェニル−もしくはナフチル−(フェノキシまたはナフトキシも)または置換基の一部はそれ自身、非置換であるか、または独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび/またはナフチル−低級アルキル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび/またはスルファモイルから独立して選択される1個またはそれ以上、例えば、3個まで、好ましくは1または2個の置換基により置換されている)から独立して選択される1個またはそれ以上、例えば、3個までの置換基により置換されている。とりわけ好ましくは、式IのR1および/またはR2は低級アルキル、ヒドロキシル−C1−4アルキル、アミノ−低級アルキル、例えば、3−アミノプロピル、2−アミノエチルもしくは2−アミノメチル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、例えば、3−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)−エチル、N,N−ジメチルアミノメチルもしくはN,N−ジエチルアミノメチル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、1−低級アルキルピペリジン−4−イル−低級アルキル、4−[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ]−ピペリジノ、ピペラジノ−低級アルキル、例えば、ピペラジノ−メチル、4−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば、4−(メチル、エチルもしくはイソプロピル)−ピペラジノ−メチルまたは(モルホリノもしくはチオモルホリノ)−低級アルキルである。R5および/またはR6が非置換もしくは置換アルキルであるとき、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルの低級アルキルがとりわけ好ましく、さらに好ましくはメチルである。
非置換もしくは置換アリールは好ましくは20個までの炭素原子、とりわけ16個までの炭素原子の不飽和炭素環式系であり、好ましくは単、二もしくは三環状であり、これは非置換であるか、または、置換アリールのとき、好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキル、例えば、ベンジル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル;低級アルコキシ低級アルキル、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル;フェノキシ−もしくはナフチルオキシ−低級アルキル、フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシ低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル;低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、tert−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル;フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ−低級アルキル;シアノ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、例えば、アセチル;ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ;アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ−モノ−−ジ−もしくはトリ−置換(後者の場合、四級および正に荷電している)アミノ(ここで、アミノ置換基は独立して低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−およびナフチル−低級アルキルから選択される);シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル;フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル;ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、例えば、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイル(ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される);アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、トリフルオロメタンスルホニル;スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノにより置換されているピペリジノまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ、非置換であるか、または環炭素原子を介して結合しているN−低級アルキル置換ピペリジニル、例えば、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば、4−(メチル、エチルもしくはイソプロピル)−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノからなる群から選択される置換基;(ここで、置換アルキルの置換基としての上記それぞれのフェニル−もしくはナフチル−(フェノキシまたはナフトキシも)または置換基の一部はそれ自身、非置換であるか、または独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび/またはナフチル−低級アルキル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび/またはスルファモイルから選択される1個またはそれ以上、例えば、3個まで、好ましくは1または2個の置換基により置換されている)から独立して選択1個またはそれ以上、好ましくは1から3個の、例えば1または2個の置換基により置換されている。非置換もしくは置換アリールは、とりわけ式IのR1および/またはR2は、好ましくは非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシルにより、より好ましくは低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、N−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N−トリ−(低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ(以下、四級アミノ=四級アンモニオと対応する)、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノにより置換されているピペリジノまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−[低級アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−低級アルキル)−アミノ、非置換または環炭素原子を介して結合しているN−低級アルキル置換ピペリジニル、例えば、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば、4−(メチル、エチルもしくはイソプロピル)−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノにより置換されているフェニルである。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして好ましくは単環式または本発明の広い局面において二環式または三環式環である、ヘテロ環式ラジカルであり;そして3から24個、より好ましくは4から16個、もっとも好ましくは4から10個の環原子を有し;ここで、1個またはそれ以上、好ましくは1から4個、とりわけ1または2個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられ、該結合環は好ましくは4から12個、とりわけ5から7個の環原子を有し;ここで、ヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリル)は非置換であるか、または独立して上記“置換アリール”の下に定義されている置換基からなる群から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1から3個の置換基により置換されており;そして、ここで、ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S−オキソまたはS,S−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル(これらの個々のラジカルは非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはtert−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロからなる群から選択される1から2個のラジカルにより置換されている)からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである。式IのR2の場合、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくはピリジル、とりわけ3−ピリジル、例えば、C1−4アルコキシ−3−ピリジルまたはN−低級アルキルピペリジニル、とりわけN−低級アルキルピペリジン−4−イルまたはピラジルである。
非置換もしくは置換シクロアルキルにおいて、シクロアルキルは好ましくは3から16個、より好ましくは3から9個の環炭素原子を有する飽和単または二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、独立して置換アリールに対して定義されているものから選択される1個またはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基により置換されているか、または(好ましくは)非置換である。
置換カルボニルは、カルボニルがピリミジン環に結合しており、好ましくは、アミノ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ−C1−4アルキルアミノC1−4アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ−C1−4アルキルアミノカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、例えば、5から7個の環原子を有するヘテロシクリル、例えば、5から7個の環原子を有する飽和ヘテロシクリル、例えば、C1−4アルキルピペラジノカルボニル、例えば、4−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニルにより置換されていることを意味する。
AがC(=O)−N(R5)であるとき、これは、カルボニル基が式IのR3を有する環に結合しており、一方、N(R5)がCFおよび(存在するとき)Rを有する環に結合していることを意味する;一方、AがN(R5)−C(=O)であるとき、カルボニルおよびN(R5)の配向はC(=O)−N(R5)に対して直前に定義の配向に関して逆である。好ましくは、R5は水素である。
塩は、とりわけ式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。これらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、これは例えばpH4から10の範囲の水性環境中、少なくとも一部解離形で存在でき、またはとりわけ固体形で単離でき、または荷電基(例えば四級アンモニウム)が存在するとき形成でき、後者の場合、アシル化塩が(例えば、次の段落で定義されているとおりの)有機酸または無機酸の陰イオンとで形成される。
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成する。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボキシル酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−もしくはN−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
負電荷基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた、塩基と、例えばメチルまたはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアを有するアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ(2−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばN−エチル−ピペリジンもしくはN,N’−ジメチルピペラジンを形成し得る。
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Iの化合物はまた、内部塩を形成し得る。
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた使用できる。治療的使用のために、(適用可能であれば医薬製剤に包含されて)薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがってこれらが好ましい。
遊離形の化合物と、例えば化合物またはそれらの塩の精製または同定における、中間体として使用できる塩を含む、これらの塩形の化合物との密接な関係を考慮して、上記および下記の“化合物”(出発物質および“中間体”も含む)、とりわけ式Iの化合物への言及は、他に記載のない限り、適当におよび好都合に、1種またはそれ以上のそれらの塩または遊離化合物および1種またはそれ以上のそれらの塩の混合物(それぞれは溶媒和物、代謝前駆体、例えば、式Iの化合物のエステルまたはアミド、または1種またはそれ以上のそれらの塩も含む)と言及するものとしてもまた理解されるべきである。異なる結晶形および溶媒和物を得ることができ、それらも含むものとする。
複数形を化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などで使用するとき、これは単数形の化合物、塩、医薬製剤、疾患などもまた意味し、“a”または“an”を使用するとき、これは不定冠詞または好ましくは“1”を意味する。
いくつかの場合において、本発明の化合物は置換基に1個またはそれ以上のキラル中心を含むか、または他の非対称(エナンチオマーとなる)を示すか、または、例えば、2個以上のキラル中心による2個以上の立体異性体の形態、または、Z/E(またはシス−トランス)異性(ジアステレオマー)が可能である環または二重結合による2個以上の非対称の他の形態で存在し得る。本発明は2種またはそれ以上のこのような異性体の混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に豊富な混合物を含む。
式Iの化合物は価値ある薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ(とりわけ上記“本発明の一般的な記載”に記載されている1個またはそれ以上のタンパク質キナーゼ、もっともとりわけablキナーゼ、とりわけv−ablまたはc−ablキナーゼ、srcキナーゼのファミリーのキナーゼ、とりわけc−srcキナーゼ、RET−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、EphB2キナーゼ、EphB4キナーゼまたは関連キナーゼ、および/またはb−raf(V599E)、ならびにこれらの1個またはそれ以上の(例えば、常時活性)変異型)調節応答疾患(ここで、調節は好ましくは阻害を意味し、応答は疾患および/またはその症状の進行が遅延する、停止する、または逆転さえすることを意味し、そして完全にもしくは少なくとも一時的に緩解することを含む)の処置において有用である。“処置”なる用語は、例えば、変異または変化が、疾患を進行させるか、またはその傾向があることを示すことを発見した患者における、とりわけ予防処置を含む防止またはとりわけ1個またはそれ以上の下記疾患のなんらかの疾患の好ましくは治療処置(限定はしないが、軽減、治癒、症状緩和、症状減少、疾患または症状抑制、進行遅延、キナーゼ調節および/またはキナーゼ阻害を含む)を含む。
本明細書で使用される“治癒”なる用語は、好ましくは(特に脱制御)受容体チロシンキナーゼ活性を含む進行する症状の処置において有用であることを意味する。“防止”なる用語は好ましくは脱制御受容体チロシンキナーゼ活性を含む疾患の発症または再発の予防を意味する。
本明細書で使用される“進行の遅延”なる用語は、とりわけ処置すべき疾患の前段階または初期にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前形態であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうか、または、例えば、処置なしで転移が起こりそうな状態にある。
動物は好ましくは温血動物、より好ましくは哺乳動物である。ヒト(これは一般に一般用語“動物”の下でもある)は、とりわけ(例えば、いくつかの変異または他の特徴による)上記または下記定義のとおりの疾患に対する危険性がありそうな患者またはヒトである。
下記または前記の“使用”なる用語を(動詞または名詞として)(式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関連して)記載するとき、これは(文脈において他に指示または他に提案がない限り)、本発明の任意の1個またはそれ以上の下記の態様の各々を含む(他に記載のない限り):他に記載のない限り適当におよび好都合に、(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)応答疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)応答疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)応答および/または増殖性疾患の処置における式Iの1種またはそれ以上の化合物の使用法、タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)応答疾患の処置のための1種またはそれ以上の式Iの化合物を含む医薬製剤、およびタンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)応答疾患の処置のための1種またはそれ以上の式Iの化合物。特に、処置すべきであり、故に式Iの化合物の“使用”に好適である疾患は、下記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)応答(“依存性”は、“単に依存”だけでなく、疾患がタンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害に応答するときの条件、すなわち、タンパク質キナーゼの活性が支持するか、または引き起こす疾患兆候もまた意味する)疾患、とりわけ下記の増殖性疾患から選択される。
タンパク質キナーゼが記載されているとき、これはすべての型のタンパク質キナーゼ、とりわけ“本発明の一般的な記載”の下に上記定義のものの1つ、さらにとりわけセリン/スレオニンおよび/または好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、もっとも好ましくは1個またはそれ以上のチロシンタンパク質キナーゼ、とりわけv−ablまたはc−ablキナーゼ、srcキナーゼのファミリーのキナーゼ、とりわけc−srcキナーゼ、b−raf(V599E)および/または好ましくはRET−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、EphB2キナーゼ、EphB4キナーゼまたは関連キナーゼからなる群から選択されるものに関し、1個またはそれ以上の変化または変異または対立型のすべての1個またはそれ以上の上記のもの(例えば、それぞれの癌原遺伝子の癌遺伝子への変換をもたらしたもの、例えば、常時活性変異型、例えば、Bcr−Abl)を含む。とりわけ患者の相対的に過剰活性における他の制御メカニズムの関連だけでなく、異常高発現、常時活性または正常および/または変異型を含む。
タンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害における本発明の化合物の有用性をとりわけ例示的に上記で好ましいとして記載のタンパク質キナーゼに対して下記試験系により証明できる。
典型的な例示的試験系の下記の記述において、下記の略語は、下記の意味を有する:DMSO=ジメチルスルホキシド;DTT=ジチオスレイトール;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;GST=グルタチオン−S−トランスフェラーゼ;MOI=感染の多重度;PBS=リン酸緩衝塩水;PMSF=p−トルエンスルホニルフッ化物;Tris=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。他に記載のない限り、“阻害剤”は、式Iの試験化合物である。
阻害剤またはエフリンB4受容体(EphB4)キナーゼとしての式Iの化合物の有効性を下記のとおり実証することができる:
Bac−to−BacTM(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)GST融合発現ベクターの作成:EphBクラスの全細胞質コード化領域をPCRにより各々ヒト胎盤または脳から誘導したcDNAライブラリーから増幅する。ヒトEphB4受容体(SwissProt データベース、受け入れ番号P54760)のアミノ酸領域566−987を発現する組換えバキュロウイルスを作成する。GST配列をpFastBac1(登録商標)ベクター(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)にクローン化し、そしてPCR増幅する。EphB4受容体ドメインをコードするcDNAは各々GST配列に対して3’末端のインフレームでこの修飾FastBac1ベクターにクローン化してpBac-to-Bac(商標)ドナーベクターを作成する。形質転換から生じた単一のコロニーを接種して小規模プラスミド調製のための一晩培養物を生じる。プラスミドDNAの制限酵素分析によりいくつかのクローンが予測される大きさのインサートを含有することが示される。自動シークエンシングにより、インサートおよびおよそ50bpのフランキングベクター配列が双方の鎖で確認される。
ウイルスの産生:それぞれのキナーゼに対するウイルスは、他に記載がないとき、GIBCOにより提供されるプロトコールにしたがって作製する。簡潔には、キナーゼドメインを含む移入ベクターをDH10Bac細胞系(GIBCO)に挿入し、選択寒天プレートにおく。ウイルスゲノム内への融合配列の挿入(バクテリアにより運搬)のないコロニーは青色である。単一の白色のコロニーを回収し、ウイルスDNA(bacmid)を標準プラスミド精製法によりバクテリアから単離する。Sf9細胞またはSf21細胞を次いで、25cmフラスコ内、プロトコールにしたがってCellfectin試薬を使用して、ウイルスDNAでトランスフェクトする。
GSTタグ化タンパク質の精製:遠心した細胞ライセートを2mlグルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に負荷し、そして25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl 10mlで3回洗浄する。25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM還元グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10%グリセロールを10回(各1ml)適用することによりGSTタグ化タンパク質を溶出し、そして−70℃で保存する。
タンパク質キナーゼアッセイ:阻害剤の存在下または不在下で、タンパク質キナーゼの活性を阻害剤、[γ33P]ATPから基質としてグルタミン酸およびチロシンのポリマー(ポリ(Glu、Tyr))への33Pの組み込みを測定することによりアッセイする。精製したGST−EphB(30ng)のキナーゼアッセイを15−30分間で周囲温度で20mM Tris・HCl、pH7.5、10mM MgCl、3−50mM MnCl、0.01mM NaVO、1% DMSO、1mM DTT、3μg/mL ポリ(Glu、Tyr)4:1(Sigma; St. Louis, Mo., USA)および2.0−3.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含む最終容量30μL中で実施する。該アッセイを125mM EDTA 20μlの添加により終了させる。続いて反応混合物40μlを予めメタノールに5分間浸したImmobilon−PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水ですすぎ、次いで0.5%HPOで5分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを0.5%HPO200μlですすぐ。膜を除去し、そしてシェーカー上で1.0%HPOで4回、およびエタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount96−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint(商標)(Packard)10μl/ウェルを加えた後、膜を計数する。2検体ずつ4濃度(通常0.01、0.1、1および10μM)で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりIC50値を計算する。タンパク質キナーゼ活性の1単位を37℃で分あたりタンパク質mgあたり[γ33P]ATPから基質タンパク質に移動した33P ATPの1ナノモルとして定義する。式Iの化合物が1nMまで、好ましくは0.001から20.0μM、より好ましくは0.001から10μMのEphB4阻害についてのIC50値を示す。
あるいは、EphB4受容体自己リン酸化を下記のとおりに測定できる:
ヒトEphB4(SwissProt AccNo P54760)を永続的に発現する、トランスフェクトされたA375ヒト黒色腫細胞(ATCC Number: CRL−1619)のような細胞を6ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(10%ウシ胎仔血清=FCS含有)に播種し、そして5%CO下37℃で約90%の集密度を示すまでインキュベートする、インビトロ実験においてVEGF誘起の受容体自己リン酸化の阻害を確認することができる。次いで試験すべき化合物を培養培地(FCS不含、0.1%ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、そして細胞に加える。(対照は被験化合物を含有しない培地を含んでなる)。リガンド誘導自己リン酸化は1μg/mlの溶性エフリンB2−Fc(s−エフリンB2−Fc:R&D Biosystems、CatNr 496−EB)および0.1μMのオルト−バナデートの添加により誘導される。37℃で2時間のインキュベーションの後、細胞を氷冷PBS(リン酸塩緩衝食塩水)で2回洗浄し、そしてウェルあたり溶解バッファー100μlで即座に溶解する。次いでライセートを遠心して細胞核を除去し、そして市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて上澄のタンパク質濃度を決定する。次いでライセートを即座に用いるか、または必要により−20℃で保存する。
サンドイッチELISAを実施してEphB4リン酸化を測定する:リン酸化EphB4を捕捉するために、タンパク質100ng/ウェルのエフリンB2−Fc(s−エフリンB2−Fc:R&D Biosystems、CatNr 496−EB)をMaxiSorb(Nunc)ELISAプレートに固定する。次にプレートを洗浄し、そして残留する遊離のタンパク質結合部位をTween 20(登録商標)(モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン、ICI/Uniquema)含有リン酸塩緩衝食塩水(PBST)中3%TopBlock(登録商標)(Juro、Cat. # TB232010)で飽和させる。次に細胞ライセート(ウェルあたりタンパク質100μg)をこれらのプレートで室温で一晩インキュベートする。ウェルをPBSで3回洗浄後、アルカリホスフェート(PY 20 アルカリホスフェート結合:ZYMED、Cat Nr03−7722)と結合した抗ホスホチロシン抗体を加え、さらに1時間インキュベートする。プレートを再度洗浄し、次に抗ホスホチロシン抗体の捕捉されたリン酸化受容体に対する結合を実証し、基質として10mMのD−ニトロフェニルホスフェートを使用して定量し、0.5時間−1時間後405nmでODを測定する。
陽性対照のシグナル(バナデートおよびs−エフリンB2−Fcで刺激)と陰性対照のシグナル(刺激しない)との間の差異は最大EphB4リン酸化(=100%)に相当する。被験物質の活性を最大EphB4リン酸化の阻害のパーセントとして計算し、ここで最大阻害の半分を誘起する物質濃度をIC50(50%阻害のための阻害用量)として定義する。式Iの化合物において、IC50値は0.0005から50μM、好ましくは0.0005から20μMである。
c−Ablタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤として本発明の化合物の有効性を下記のとおり証明できる:
インビトロ酵素アッセイを、下記の改変をしたGeissler et al. in Cancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載のとおりに、フィルター結合アッセイとして96ウェルプレートで行う。c−AblのHisタグ付きキナーゼドメインをBhat et al. in J.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載のとおりのバキュロウイルス/Sf9系でクローン化および発現させる。37kDのタンパク質(c−Ablキナーゼ)をコバルト金属キレートカラム、次いで陰イオン交換カラムの二段階製造により精製し、1−2mg/LのSf9細胞を産生する(Bhat et al., reference cited)。c−Ablキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後SDS−PAGEにより>90%と判定する。アッセイは、1% DMSO存在下、30μg/mLのポリ−Ala、Glu、Lys、Tyr−6:2:5:1(Poly−AEKY, Sigma P1152)を使用して、(全量30μL):c−Ablキナーゼ(50ng)、20mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl、10μM NaVO、1mM DTTおよび0.06μCi/アッセイ[γ33P]−ATP(5μM ATP)を含む。反応を10μLの250mM EDTAの添加により終了させ、30μLの反応混合物をあらかじめ5分間メタノールに浸したImmobilon−PVDF膜(Millipore、Bedford、MA、USA)上に移し、水で濯ぎ、次いで5分間0.5%のHPOに浸し、切断された真空源を備える真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポット後、真空に接続し、200μLの0.5% HPOで各ウェルを濯ぐ。膜を外し、シェーカー上で0.5% HPOで4回、エタノールで1回洗浄する。膜を、周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount 96−ウェルフレームにマウントし、そして10μL/ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後した後、カウントする。この試験系を使用して、式Iの化合物は、例えば、0.002−100μM、通常0.002から5μMの範囲でc−Abl阻害のIC50値を示すことができる。
式Iの化合物はまた、動物、とりわけヒト細胞を含む哺乳類細胞における、成長調節および形質転換において役割を果たす、他のチロシンタンパク質キナーゼ、例えばとりわけc−Srcキナーゼを阻害する。適当なアッセイは、Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8 (1992)に記載されている。この試験系を使用して、式Iの化合物は、0.01から100μMの範囲、通常0.05から10μMでc−Srcの阻害についてのIC50値を示し得る。
さらに、式Iの化合物は、また、b−raf(V599E)を阻害するために使用できる。B−Raf−V599Eの活性を阻害剤の存在または非存在下で(His)−IκBへの[γ33P]ATP由来33Pの取り込みを測定してアッセイする。試験化合物をDMSO(10mM)に溶解し、−20℃で保存する。いくつかの希釈物を新鮮なDMSO中で作り、さらに純水で希釈し、3%のDMSOで3回濃縮した試験溶液を得る。アッセイの最終容量(30μl)は、10μlの試験溶液(1%のDMSO)、10μlのアッセイ混合物(20mMのTris−HCl、pH7.5、3mMのMnCl、3mMのMgCl、1nMのDTT、3μg/mlの(His)−IκB、1%のDMSOおよび3.5μMのATP[γ33P]−ATP0.1μCi)および10μlの酵素希釈物(600ngのGST−B−Raf−V599E)を含む。ピペット操作工程は96−ウェルフォーマットでMultiPROBE Iix、MultiPROBE IILxまたはHamiltonSTARロボットのいずれかで実施するように計画する。アッセイを20μlの125mMのEDTAの添加により終了する文献に記載されているとおりに実施する(C. Garcia-Echeverria et al., Cancer Cel.. 5, 231-9 (2004)参照)。フィルター結合法によるリン酸化ペプチドの捕獲を下記のとおりに実施する:40μlの反応混合物をメタノールで5分あらかじめ浸したImmobilon−PVDF膜に移し、水で濯ぎ、次に5分0.5%のHPOで浸し、非連結真空源を有する真空マニホールドに置く。すべてのサンプルを配置後、真空にし、各ウェルを200μlの0.5%のHPOで濯ぐ。遊離の膜を除去し、攪拌器上で1.0%のHPOで4×、エタノールで1回洗浄する。膜を環境温度で乾燥後に数え、Packard TopCount 96ウェルフレーム上に置き、10μl/ウェルのMicroscintTMを加える。最終的にプレートを密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT、TopCount NXT HTS)で数える。フラッシュプレート法の場合、最初にキナーゼ反応はポリスチレン−ベースプラスチックプレートで実施し、次に60分後、20μlの125mMのEDTAの添加により停止する。捕獲(60分、RT)において、ビオチン化基質をニッケル被覆フラッシュプレートに移す。アッセイプレートをPBSで3回洗浄し、室温で乾燥させる。後で、プレートを密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount NXT、TopCount NXT HTS)で数える。IC50値を線形回帰分析により、いずれかのデュプリケート、4種の濃度(通常、0.01、0.1、1および10μM)の化合物の阻害%または10μMで出発して、続いて1:3希釈物で8点のIC50を計算する。b−raf阻害において、式Iの化合物は0.05から50μMの範囲でIC50値を示し得る。
一方、式Iの化合物は、様々な他のタンパク質チロシンまたはセリン/スレオニンキナーゼの阻害を示し、いくつかの場合は上記試験系に対するものよりも高いIC50値であり、それならば望ましくない有害な薬剤反応が低い危険性である有用な選択性を示し、他の場合は匹敵するIC50値を有する。
例えば、KDRタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は、下記のとおりに証明できる:VEGF誘導受容体自己リン酸化の阻害は、恒久的にヒトVEGF−R2受容体(KDR)を発現するトランスフェクトCHO細胞のような細胞内で行うことができ、6ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(10%ウシ胎仔血清=FCS含有)中にまき、37℃で5%CO下、これらが約80%密集度を示すまでインキュベートする。試験すべき該化合物を次いで、培養培地(FCS非含有、0.1%ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、細胞に加える。対照は、試験化合物非含有培地を含む。2時間、37℃でインキュベーション後、組み換えVEGFを加える;最終VEGF濃度は20ng/mlである。さらに、5分間、37℃でインキュベーション後、細胞を2度氷冷PBS(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、即座に100μl溶解バッファー/ウェル中に溶解する。溶解物を次いで遠心分離し、細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて測定する。溶解物を次いで、即座に使用するか、または必要により−20℃で保存できる。このプロトコールを使用して、式Iの選択的な化合物が好ましくはc−Ablチロシンキナーゼより少なくとも1.5倍高い、より好ましくはEphB4チロシンキナーゼより2倍以上高いKDR阻害についてのIC50値を示すことを見いだせる。一般に、式Iの化合物でのこの試験系においてIC50値は0.05から20μM、より好ましくは0.1から20μMの範囲で見いだせる。
該結果はいくつかの好ましい式Iの化合物の有利な選択性プロフィールを示し、ここで選択性とは、1種のキナーゼが有利な程度に阻害するだけでなく、2種またはそれ以上のキナーゼの選択性もまた他のキナーゼと比較して強く阻害できることを必ずしも意味しない。
インビボで式Iの化合物の抗腫瘍活性を証明するための実験もある。例えば、式Iの化合物、例えば下記の実施例1のものがインビボで介在血管形成を阻害するかどうかを試験するために、VEGF、bFGF、S−1Pのような増殖因子により誘導される血管新生応答の結果を試験する。マウスの増殖因子移植モデルのPDGFまたはIGF−1を試験する:多孔のテフロンチャンバー(容量0.5mL)を増殖因子(2μg/mlのヒトVEGF)ありまたはなしで、ヘパリン(20単位/ml)含有0.8% w/v寒天で満たし、C57/C6マウスの背面横腹に皮下に移植する。マウスの試験化合物(例えば5、10、25、50または100mg/kg p.o. 1日1回)または賦形剤での処置をチャンバーの移植の日に開始し、そしてその後4日間続ける。処置後、マウスを殺し、チャンバーを除去する。チャンバーの周りの増殖した血管新生組織を注意深く摘出し、検量し、血液容量を組織のヘモグロビン容量を測定することによって評価する(Drabkins法;Sigma、Deisenhofen、Germany)。内皮マーカーの測定のとき、Tie−2タンパク質レベルを血管新生応答の量を測定する特異的ELISAにより測定する。これらの増殖因子が体重とチャンバーの周りの(繊維芽細胞および微少血管を含むことにより組織学的に特徴付けられる)増殖している組織の重量および血管容量の用量依存的増加を誘導し、この応答は特異的にVEGFを中和する抗体により阻害されることは以前に示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); および Schlaeppi et al., J. Cacner Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照)。このモデルで、上記濃度の式Iの化合物の場合における、阻害を示すことができる。
本発明の好ましい意味において、タンパク質キナーゼ調節応答疾患は、式Iの化合物が使用するとき、タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ上記で好ましいとして特徴付けられている1種の活性の調節、とりわけ阻害に対して処置される個体に有益を与える疾患であり、過増殖性状態、例えば、1種またはそれ以上の白血病、過形成、線維症(とりわけ肺疾患であるが、他の種類の線維症、例えば腎線維症もまた)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄を含む1種またはそれ以上の増殖性疾患(タンパク質キナーゼの活性(とりわけ不適当な)に依存している1種を意味する)である。さらに、式Iの化合物は、血栓症および/または強皮症の処置のために使用され得る。
好ましくは、腫瘍または癌疾患、とりわけ良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(例えば、小または大細胞肺癌腫)、膣、子宮内膜、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸アデノーマ、または頭頸部の腫瘍、例えば、例えば、乳癌腫の場合における上皮形質の腫瘍形成を含む頭頸部の扁平上皮癌腫;表皮過形成(他の癌)、とりわけ乾癬;前立腺過形成;または白血病から選択される、増殖性疾患(とりわけこれは、とりわけ本明細書に好ましいとして記載のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの活性の調節、とりわけ阻害に応答する)の治療(予防を含む)における式Iの化合物の使用である。
式Iの化合物またはその使用で腫瘍の緩解を引き起こすことができる、および/または腫瘍転移の形成および(微小)転移の増殖を阻害することができる。
いくつかのまたは、とりわけ、個々のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載されているものが関連する範囲の免疫系の疾患の処置における式Iの化合物の使用することも可能である。さらに、式Iの化合物は、とりわけ好ましいとして記載されているタンパク質チロシンキナーゼから選択される少なくとも1種のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置においても使用できる。
慢性骨髄性白血病(CML)では、造血性幹細胞(HSC)における相互均衡の取れた染色体転座はBCR−ABLハイブリッド遺伝子を生成する。後者は発癌性Bcr−Abl融合タンパク質をコードする。ABLは厳しく調節されたタンパク質チロシンキナーゼをコードし、これは細胞増殖、付着およびアポトーシスの調節において基本的な役割を果たすが、BCR−ABL融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼとしてコードし、これはHSCを形質転換して調節解除されたクローン増殖、骨髄間質への付着能力の低下および変異誘発刺激に対するアポトーシス応答の低下を呈する表現型を生成し、それは進行的にさらに悪性の形質転換を累積させることができる。得られた顆粒球は成熟リンパ球に発達することができず、そして循環系に放出され、成熟細胞の欠損および感染に対する感受性の上昇に至る。Bcr−AblのATP競合阻害剤はキナーゼがマイトジェンおよび抗アポトーシス経路(例えばP−3キナーゼおよびSTAT5)を活性化するのを防ぎ、BCR−ABL表現型細胞の死に至り、そしてそれによりCMLに対する有効な治療を提供すると記載されている。Bcr−Abl阻害剤として本発明に従って有用な式Iの化合物は、したがってとりわけその過剰発現に関係する疾患、とりわけ白血病、例えばCMLまたはALLのような白血病の治療に適切である。
血管形成は、最大直径約1−2mmを超えて成長する、腫瘍の絶対必要条件だと考えられる;この限界まで、酸素および栄養分は拡散により腫瘍細胞に提供され得る。その起源および原因に関係なく、あるサイズに到達後、全腫瘍はしたがって成長のために血管形成に依存している。3個の重要なメカニズム:1)アポトーシスと増殖との間で達成されるバランスのために正味の腫瘍増殖を無くす結果をもたらす、無血休眠腫瘍への血管、とりわけ毛細血管の成長の阻害;2)腫瘍への、および腫瘍からの血流の不足のための腫瘍細胞の転移の予防;および3)内皮細胞増殖の阻害、したがって通常血管を裏打ちする内皮細胞により周囲の組織に発揮されるパラクリン増殖刺激効果の防止は、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たす。
KDRおよびエフリン受容体キナーゼ、例えば、EphB4キナーゼ、および可能な他のタンパク質キナーゼ、およびしたがって血管形成を調節するこれらの能力のおかげで式Iの化合物は、血管形成、不十分な活性の対応する受容体(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ過剰発現が関連する疾患または障害に対して使用するために適当である。これらの疾患の中で、とりわけ(例えば虚血性)網膜症、(例えば加齢性)黄斑変性、乾癬、肥満、血管細胞芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えばリウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈のまたは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍(とりわけ胃腸管、膵臓、胸、胃、頸部、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫)およびさらに、液性腫瘍(例えば白血病)がとりわけ重要である。
式Iの化合物は、とりわけ持続性の血管形成により引き起こされる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘導再狭窄;クローン病;ホジキン病;眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障;腎臓疾患、例えば糸球体腎炎;糖尿病性腎症;炎症性腸疾患;悪性腎硬化症;血栓性微小血管症候群;(例えば慢性)移植拒絶反応および糸球体症;線維症、例えば肝硬変症;メサンギウム細胞増殖疾患;神経組織の損傷を予防または処置するために、ならびに、血管プロステーシスにおいてまたは機械的デバイス、例えばステント挿入後の血管開口持続のために使用されるバルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞の阻害のために、免疫抑制剤として、傷跡のない創傷治癒における助剤として、ならびに老人斑および接触性皮膚炎の予防および処置のために使用される。
好ましくは、本発明は、本明細書に記載のとおりの固形腫瘍および/または液性腫瘍、例えば本明細書に記載のとおりの白血病の処置における式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
それらのタンパク質キナーゼ、例えば、Eph受容体キナーゼ調節特性によって、式Iの化合物はまた軸索再生のような神経再生(neuronal regeneration;neuroregeneration)の刺激もしくは増進、または神経変性(neuronal regeneration;neuroregeneration)の阻害もしくは緩解に対して使用できる。これらの使用は本発明のさらなる局面を示す。
したがって、式Iの化合物は、また、Eph受容体キナーゼのようなタンパク質キナーゼ調節応答状態、疾患または障害、軸索再生のような神経再生(neuronal regeneration;neuroregeneration)の刺激もしくは増進、または神経変性(neuronal regeneration;neuroregeneration)の阻害もしくは緩解が望ましい疾患または障害、例えば、脊髄損傷、低酸素状態、外傷性脳損傷、梗塞、卒中、多発性硬化症または他の神経変性の状態、疾患または障害の処置において有用である。これらの使用および処置法は本発明のさらなる局面を示す。
製造法
式Iの化合物は、式Iの新規化合物からの方法が同様の方法として新規であるように、他の化合物から、当分野で既知の原理において同様の方法で製造でき、好ましくは式
Figure 2009517419
〔式中、Raは式Iの化合物に対して定義のとおりのR1であるか、または保護基であり、Halはハロ、とりわけブロモまたはクロロであり、そしてR2は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を、式
Figure 2009517419
〔式中、A、R3、R4、R6およびnは式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物をと反応させ、
存在する保護基を除去し
そして、所望により、式Iの化合物を式Iの異なる化合物に変換すること、式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、式Iの遊離化合物をそれらの塩に変換すること、および/または式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することにより製造する。
反応は、好ましくは溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、tert−ブタノール中で、高温、例えば、30℃から還流温度または50℃から150℃で、例えば、電子レンジ中で行う。
保護基(存在するとき全て)の特性、導入、型および除去は、“一般的な反応条件
”に記載されている標準参考資料に後記のとおりである。
所望の反応および変換
式Iの化合物は、式Iの異なる化合物に変換し得る。
例えば、R1がハロ−アリール、例えば、ブロモ−アリール、例えば、ブロモフェニルである式Iの化合物において、ハロゲンは、対応する一級または二級アミン、例えば、モルホリンと、強塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムtert−ブトキシド、および適当なカップリング触媒、例えば、2−(ジメチル−アミノ−)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体の存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、窒素原子を介して結合している置換基、例えば、モルホリノと置換することができる。
他の例として、R1が水素である式Iの化合物を、R1が非置換もしくは置換アルキルである式Iの化合物に、式
Alk−Hal (IV)
〔式中、Alkは非置換もしくは置換アルキルであり、そしてHalはハロ、とりわけブロモである〕で示される化合物と、適当な塩基、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸セシウム、および適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、N,N−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で、好ましくは高温、例えば、50から160℃の温度で、例えば、電子レンジ中で反応させることにより、変換できる。
式Iの化合物の変換のさらなる例は、ニトロ置換基が置換アリールR1に存在するとき、かかるニトロ置換基が対応するアミノ置換基に、例えば、ラネーNiの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、例えば、0から50℃の温度で、例えば、接触水素化により、還元され得ることである。
式Iの化合物のアミノ置換基(とりわけ式IのアリールR1の置換基としてのアミノ)は、対応するハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルと、好ましくは三級窒素塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、N,N−ジ−(低級アルキル)−低級アルカノイルアミド、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中で、好ましくは20から80℃の温度で反応させることにより、ジ−もしくはトリ−アルキル化アミノ(後者の場合、四級)置換基に変換できる。
少なくとも1個の塩形成基を有する式Iの化合物の塩は、既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式Iの化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して、処理することにより、形成され得る。式Iの化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Iの化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
式Iの化合物の塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる;金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。両方の場合において、適当なイオン交換体が使用され得る。
それ自体公知の様式で適当な分離方法により立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物をその対応する異性体に分離することができる。例えば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の手順によりジアステレオマーの混合物をその個々のジアステレオマーに分離することができる。出発化合物のレベル、または式Iの化合物自体のいずれかでこの分離を行うことができる。例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸での塩の形成により、またはクロマトグラフィーにより、例えばHPLCによりクロマトグラフィー基質をキラルリガンドと共に用いて、ジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマーを分離することができる。
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および/または精製できる。
出発物質
出発物質を、例えば、好ましくは下記のとおりに製造できる:
他に記載のない限り、出発物質においてR1、R2、R3、R4、A、R5、R6およびnが使用されているとき、これらの記号は好ましくは式Iの化合物に対して与えられている意味を有する。
式IIのハロ−ピラゾロピリミジン化合物は、好ましくは式
Figure 2009517419
〔式中、R1およびR2は式Iの化合物に対して定義のとおりであり、ピリミジン環の一部を形成する−C(−OH)=N−部分は互変異性体型−C(=O)−NH−と平衡であるか、またはこれらの2個の互変異性体型の1個が優性である〕で示される4−ヒドロキシ−ピラゾロピリミジンとメチルフェニルスルホン酸または過フルオロアルカンスルホン酸の無水物、例えば、対応するスルホニルクロライドまたはブロマイド、または好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、ホスゲン、オキサロイルクロライド、より好ましくは無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、臭化ホスホリルまたはとりわけ塩化ホスホリル(POCl=オキシ塩化リン)から、五塩化リン(HalがClである式Vの化合物を得る)の非存在または存在下で、好ましくは湿気排除下で、所望のとき、(好ましくは化学量論量よりも少ない)三級窒素塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で製造する。反応は不活性溶媒中、または好ましくは(とりわけ無水物または酸ハロゲン化物が少なくとも反応温度または室温で液体であるとき)溶媒の非存在下で実施する。好ましい反応温度は高温、例えば、50℃から約100℃または還流温度までである。
式Vの化合物は好ましくは式
Figure 2009517419
〔式中、R1は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるピラゾールアミド化合物と式
R2−C(=O)−NH (VII)
〔式中、R2は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアミドの反応により得ることができる。反応は好ましくは脱水条件下で、とりわけ非存在下(式VIIのR2が水素であるとき可能である)またはポリリン酸の存在下で(式VIIのR2が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであるとき好ましい)、90℃から還流温度の好ましい温度で、例えば、100から195℃で実施する。
あるいは、R1が式Iで定義のとおりであり、そしてR2が水素である式Vの化合物は、例えば、氷酢酸の存在下で高温、例えば、30から80℃でR1が式Iで定義のとおりである式VIの化合物とオルトギ酸トリ低級アルキル、例えば、オルトギ酸トリエチルの反応により製造できる。
また、あるいは、式Vの化合物は、下記式VIIIの化合物から式
HOOC−R2 (VII*)
〔式中、R2は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される酸と、ポリリン酸の存在下で高温、例えば、50℃から反応混合物の還流温度、例えば、80から120℃の範囲での反応により直接得ることができる。
R1が式Iの化合物に対して定義のとおりである式VIの化合物は、好ましくは式
Figure 2009517419
〔式中、R1は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるカルボニトリル化合物から、強酸、好ましくは濃(例えば、約96%)硫酸で−10℃から約25℃、例えば、0℃から室温の好ましい温度での加水分解により得る。
式VIIIの化合物から、直接R1が式Iの化合物に対して定義のとおりであり、そしてR2が水素である式Vの化合物を式VIIIのカルボニトリルをギ酸と高温、好ましくは還流条件下での反応により得ることができる。
式VIIIの化合物は、好ましくは式
R1−NH−NH (IX)
〔式中、R1は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるヒドラジン化合物と低級アルコキシメチレンマロニトリル、好ましくはエトキシメチレンマロニトリルとの反応により得る。反応は好ましくはアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール中で、三級窒素塩基、例えば、トリ低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの非存在下または(とりわけ式IXの化合物の塩形態、例えば、塩酸塩を使用するとき)存在下で、0から還流温度、例えば、室温から還流温度の好ましい温度で実施する。
AがC(=O)−N(R5)である式IIIのアニリン誘導体は好ましくは式
Figure 2009517419
〔式中、R3は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される炭酸またはその反応性誘導体を式
Figure 2009517419
〔式中、R5、R4およびnは式Iの化合物に対して定義のとおりである〕のアニリン誘導体と反応させ、式
Figure 2009517419
〔式中、R3、R4、R5およびnは式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を得ることにより得ることができる。
次に、式IIIの化合物は上記または他の方法により得られた式XIIの化合物を、例えば、接触水素化により、例えば、ラネーNiの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、例えば、0から50℃の温度で、AがC(=O)−N(R5)であり、そしてR6が水素である対応する式IIIの化合物に還元し、これを最後に、所望のとき、式
R6−Hal (XIII)
〔式中、R6は非置換もしくは置換アルキルであり、そしてHalはハロ、とりわけブロモまたはヨードである〕で示される適当なハロゲン化物と、慣用のアルキル化条件下でのアルキル化により非置換または置換アルキルR6に変換し得ることができる。
AがN(R5)−C(=O)である式IIIのアニリン誘導体を好ましくは式
Figure 2009517419
〔式中、R4およびnは式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される炭酸またはその反応性誘導体を、式
Figure 2009517419
〔式中、R3は式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアニリン誘導体と反応させ、式
Figure 2009517419
〔式中、R3、R4、R5およびnは式Iの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を得ることができ、次にこれを、例えば、接触水素化により、例えば、ラネーNiの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、例えば、0から50℃の温度で、AがN(R5)−C(=O)であり、そしてR6が水素である式IIIの対応する化合物に還元し、これを最後に、所望のとき、式
R6−Hal (XIII)
〔式中、R6は非置換もしくは置換アルキルであり、そしてHalはハロ、とりわけブロモまたはヨードである〕で示される適当なハロゲン化物と、慣用のアルキル化条件下でのアルキル化により非置換または置換アルキルR6に変換し得る。
式XまたはXIVの炭酸、各々、またはそれらの反応性誘導体の反応は、好ましくはそれ自体で使用できる反応性炭酸誘導体と一緒に、例えば、対称的または混合無水物、活性エステルまたは炭酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物の形態で反応性炭酸誘導体と一緒に、例えば、三級窒素塩基、例えば、トリ低級アルキルアミンまたはピリジンの存在下で実施するか、または、例えば、その場で反応性エステルを形成する試薬の存在下で縮合することによりその場で形成する反応性炭酸誘導体と一緒に実施する。該反応は、例えば、適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、塩化メチレン、または2種またはそれ以上のこのような溶媒の混合物中で炭酸および対応するアミンの溶解により、および適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)またはN−メチルモルホリン、式IIの酸の反応性誘導体をその場で形成するとき、好ましい式IIIの炭酸の反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBT);ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOPCl);O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU);O−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU);(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは/1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(EDC/HOBTまたはEDC/HOAt)またはHOAt単独、または(1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと一緒に添加することにより実施する。いくつかの他の可能であるカップリング剤の検討のため、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。反応混合物を好ましくは約−20から50℃、とりわけ0℃から30℃、例えば、室温の温度で撹拌する。反応は好ましくは不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で実施する。
あるいは、式XまたはXVのニトロ化合物の代わりに、対応するアミノ化合物(ニトロの代わりにアミノを有する)を使用し(ここで、アミノ基は保護されている)、次に保護されているアミノ基を脱保護し、式IIIの化合物を得ることができる。
式IVの化合物、式VIIの化合物、式IXの化合物、式Xの化合物、式XIの化合物、式XIIIの化合物、式XIVの化合物および式XVの化合物ならびに他の出発物質は当分野で既知であり、市販されており、および/または、標準製造法、例えば、実施例に記載されている方法にしたがって、または実施例に記載されている方法により製造できる。
一般的な反応条件
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する:
上記および下記の任意の反応において、保護基は、たとえ具体的に記載がなくても、ある反応への参加を意図しない官能基の保護のために、適当にまたは所望により使用され得、それらは適当なまたは所望の段階で導入および/または除去できる。したがって、保護および/または脱保護の明確な記載のない反応が本明細書に記載されているとき、保護基の使用を含む反応が可能であるとして含まれる。
他に示す内容がない限り、本明細書の範囲内において、式Iの特に所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの除去のための適当な反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”、Plenum Press、London and New York 1973、in T. W. Greene and P. G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis alternatively、Third edition、Wiley、New York 1999、in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)、Academic Press、London and New York 1981、in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry)、Houben Weyl、4th edition、Volume 15/I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974、in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit、“Aminosaeuren、Peptide、Proteine” (Amino acids、Peptides、Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、and Basel 1982、and in Jochen Lehmann、“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives)、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち不要な二次反応の発生なしに)例えば加溶媒分解、還元反応、光分解により、または別法として生理学的条件下(例えば酵素的切断による)、除去できることである。
上記すべてのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに特に記載の条件下、習慣的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応物およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤例えばイオン交換体、例えば、例えばH形態の陽イオン交換体の存在下、反応および/または反応物のタイプに依存して、低温、常温、または高温、例えば約−100℃から約190℃の温度範囲、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温で、−20から40℃または還流温度で、大気圧下または、適当であれば圧力下、密封容器中、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
特定の反応に適している溶媒は、特に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは1−もしくは2−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用する、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、好ましいとして記載の式Iの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。本発明はまた新規中間体および/または出発物質に関する。実施例の記載と同一または類似である反応条件が特に優先する。
本発明の好ましい態様
好ましい態様ならびに上記および下記態様のさらに一般的範囲において、任意の1種またはそれ以上またはすべての一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。
本発明はとりわけ特許請求の範囲で定義の式Iの化合物またはそれらの塩、より好ましくは特許請求の範囲で従属されている化合物/塩に関する。
本発明は、また、とりわけ特許請求の範囲の主な化合物/塩または特許請求の範囲で従属されている化合物/塩の式Iの化合物またはそれらの塩および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬製剤に関する。
本発明は、また、好ましくは動物またはヒトの診断または治療処置、とりわけ本明細書または特許請求の範囲で定義の処置において使用するための特許請求の範囲の主な化合物/塩または特許請求の範囲で従属されている化合物/塩の式Iの化合物またはそれらの塩に関する。
本発明は、また、他の態様では特許請求の範囲に記載の使用および方法(特許請求の範囲で従属されているものが好ましい態様である)に関する。
したがって、すべての特許請求の範囲の内容は本明細書に包含される。
本発明はとりわけ実施例で与えられている式Iの化合物またはそれらの塩、または本発明の使用、ならびに実施例に記載の方法および新規出発物質および中間体に関する。
医薬組成物
本発明はまた、(好ましくは新規)式Iの化合物を含む医薬組成物、不十分なタンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ活性に依存する疾患または障害、とりわけ好ましくは上記障害または疾患の治療的(本発明の広い局面における予防も)処置または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物およびとりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造に関する。より一般に、医薬製剤は式Iの化合物の場合において有用である。
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式Iの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、1種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体(担体物質)とともにまたは組み合わせて含む、医薬組成物中に存在し、またはその製造のために使用し得る。
本発明はまた、タンパク質(チロシン)キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これはまた、本発明の広い局面において、予防を含む(=予防薬))のために、好ましくは該阻害有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体をともに含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)に投与に適する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体とともに含み、経腸、例えば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内で温血動物(とりわけヒト)に投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。
本発明はまた、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼの不十分な活性に依存する疾患の阻害に応答する疾患の処置法に関する;該方法は、記載の疾患のためにこのような処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに、予防またはとりわけ治療有効量の式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
温血動物、例えば体重約70kgのヒトに投与すべき式Iの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約3mgから約10g、より好ましくは約10mgから約1.5g、さらに好ましくは約100mgから約1000mg/人/日であり、好ましくは例えば同用量であり得る1回用量を1−3回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
医薬組成物は、約1%から約95%、好ましくは約20%から約90%の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。
活性成分の溶液および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液は好ましくは使用され、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールとともに含む、凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得そして/または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および/またはバッファーを含み得、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法の手段により製造され得る。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
油中懸濁液は、注射目的のために習慣的な植物性、合成または半合成油を油成分として含む。8−22個、とりわけ12−22個の炭素原子を有する、長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタカプリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ酸もしくはリノール酸、酸の成分として含むこのような液体脂肪酸エステルをとりわけ言及し得、所望により抗酸化剤、例えばビタミンE、β−カロテンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大6個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体だが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を、それゆえ特記できる:エチルオレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸エステル、Gattefosse、Paris)、“Miglyol 812”(CからC12の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG、Germany)だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
注射または注入組成物は、滅菌条件下、慣用の方法で製造する;同じことを、アンプルまたはバイアルへの組成物の注入および該容器の密封にもまた適用する。
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を分散できるまたはそれらを一定量で放出するプラスチック担体にそれらを含むことも可能である。
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプンペースト、例えばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、および/または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および/またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけフロー条件および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングを付され、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティング製剤のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、および所望により安定化剤とともに顆粒形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、安定化剤および/または抗菌剤を加えることもまた可能である。染料または色素を、錠剤または錠剤コーティングまたはカプセル被覆に、例えば同定目的のため、または様々な用量の活性成分を示すために添加し得る。
式Iの化合物はまた、他の生物活性剤、好ましくは他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤は、限定すべきではないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘導する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物代謝拮抗剤;白金化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする/減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生物反応調節剤;抗増殖性抗体;へパラナーゼ阻害剤;Ras発癌イソ型の阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液悪性疾患の処置において使用される薬剤;Flt−3の活性を標的、減少または阻害する化合物;Hsp90阻害剤;およびテモゾロマイド(TEMODAL(登録商標))を含む。
本明細書で使用される“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、例えば商標AROMASINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標LENTARONの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標AFEMAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ARIMIDEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標FEMARAまたはFEMARの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ORIMETENの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
本明細書で使用される“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、例えば商標NOLVADEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標EVISTAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、US 4,659,516に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標FASLODEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
本明細書で使用される“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、限定すべきではないが、例えばUS 4,636,505に記載のとおりに製造できるビカルタミド(CASODEX)を含む。
本明細書で使用される“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、US 4,100,274に記載のとおりであり、そして例えば商標ZOLADEXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、US 5,843,901に記載のとおりに製造できる。
本明細書で使用される“トポイソメラーゼI阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体PNU−166148(WO 99/17804の化合物A1)を含む。イリノテカンは、例えば商標CAMPTOSARの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標HYCAMTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
本明細書で使用される“トポイソメラーゼII阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えば商標ETOPOPHOSの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標VM26−BRISTOLの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標FARMORUBICINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ZAVEDOSの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標NOVANTRONの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
“微小管活性化剤”なる用語は、限定すべきではないが、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンBまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標TAXOLの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標TAXOTEREの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標VINBLASTIN R.P.の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標FARMISTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、US 5,010,099に記載のとおりに得ることができる。WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンAおよび/またはBである。
本明細書で使用される“アルキル化剤”なる用語は、限定すべきではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含む。シクロホスファミドは、例えば商標CYCLOSTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標HOLOXANの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、WO 02/22577に記載の化合物、とりわけN−ヒドロキシ−3−[4−[[(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドル−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペナミド、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペナミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、限定すべきではないが、5−フルオロウラシル(5−FU);カペシタビン;ゲムシタビン;DNA脱メチル化剤、例えば5−アザシチジンおよびデシタビン;メトトレキサート;エダトレキサート;および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、例えば商標XELODAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標GEMZARの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。例えば、例えば商標HERCEPTINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる、モノクローナル抗体トラスツマブもまた含む。
本明細書で使用される“白金化合物”なる用語は、限定すべきではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば商標CARBOPLATの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ELOXATINの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
本明細書で使用される“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的/減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、限定すべきではないが:タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば:
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668、およびGFB−111;
b)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子I受容体(IGF−IR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけIGF−IRを阻害する化合物、例えばWO 02/092599に記載のこれらの化合物;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物;
f)c−Met受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物;
g)c−Kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
h)c−Ablファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物(例えばBCR−Ablキナーゼ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc−AbIファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばParkeDavisからのイマチニブ;PD180970;AG957;NSC680410;またはPD173955;
i)タンパク質キナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKのメンバーおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPI(3)キナーゼファミリー、またはPI(3)−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および/またはシクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけUS 5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;化合物の例は、例えばさらに、例えばUCN−01、サフィンゴール、BAY 43−9006、Bryostatin 1、Perifosine;Ilmofosine;RO 318220およびRO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;例えばWO 00/09495に記載のイソキノリン化合物;FTIs;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)を含む;
j)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLIVEC/GLEEVEC)またはチルホスチン(tyrphostin)。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Mr<1500)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはS−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンA23/RG−50810;AG 99;チルホスチンAG 213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)エナンチオマー;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダホスチン)からなる群から選択される任意の化合物;および
k)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけEGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害する、またはEGFまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にWO 97/02266、例えば実施例39の化合物、またはEP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983および、とりわけ、WO 96/30347(例えばCP358774で既知の化合物)、WO 96/33980(例えば化合物ZD1839)およびWO 95/03283(例えば化合物ZM105180)に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;例えばトラスツマブ(Herpetin)、セチュキマブ、Iressa、エルロチニブ(TarcevaTM)、CI−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3もしくはE7.6.3、およびWO 03/013541に記載の7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体を含む。
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP−470を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENもしくはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
本明細書で使用される“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、例えばCox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸、例えば5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
本明細書で使用される“mTOR阻害剤”なる用語は、ラパマイシン(mTOR)の哺乳類標的を阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI−779およびABT578に関する。
本明細書で使用される“ビスホスホネート”なる用語は、限定すべきではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エチドロン酸”は、例えば、商標DIDRONELの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、商標BONEFOSの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、商標SKELIDの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、商標AREDIATMの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、商標FOSAMAXの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、商標BONDRANATの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、商標ACTONELの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商標ZOMETAの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
本明細書で使用される“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、PI−88を含む。
本明細書で使用される“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
本明細書で使用される“Ras発癌イソ型、例えばH−Ras、K−Ras、またはN−Rasの阻害剤”なる用語は、Ras発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL−744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。
本明細書で使用される“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用される“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはそれらの誘導体である。
本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばPS−341およびMLN341を含む。
本明細書で使用される“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または(“MMP阻害剤”)なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット(batimastat)およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット(marimastat)(BB−2516)、プリノマスタット(prinomastat)(AG3340)、メタスタット(metastat)(NSC 683551)、BMS−279251、BAY12−9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含む。
本明細書で使用される“血液悪性疾患の処置において使用される薬剤”なる用語は、限定すべきではないが、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFlt−3の活性を標的、減少または阻害する化合物;インターフェロン、1−b−D−アラビノフランシルシトシン(ara−c)およびビスルファン;およびALK阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含む。
“Flt−3の活性を標的、減少または阻害する化合物”なる用語は、とりわけ、Flt−3を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
本明細書で使用される“HSP90阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含む。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけHSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17−アリルアミノ、17−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
本明細書で使用される“抗増殖性抗体”なる用語は、限定すべきではないが、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含む。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメトを意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式Iの化合物は、標準的な白血病治療剤と組み合わせて、とりわけAMLの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Iの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。
式Iの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記引用文献のように当分野で既知のとおりに製造でき、そして投与できる。
式Iの化合物はまた、既知の治療法、例えば、ホルモンの投与または、とりわけ放射線治療と組み合わせて有利に使用され得る。
式Iの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用され得る。
“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式Iの化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せもしくは任意のそれらの組合せ投与のための複数パーツのキットを意味する。
下記の実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明する。
温度は摂氏温度で測定する。他に記載がない限り、反応は室温で行う。
値は、それぞれの物質の移動距離と溶離剤フロントの移動距離との割合を示す。TLCに対するR値を5×10cmTLCプレート、シリカゲルF254、Merck、Darmstadt、Germanyで測定する;溶媒システムは例えば、下記のように区分する:
*10%メタノール/90%塩化メチレン(CHCl
**5%メタノール/95%塩化メチレン
***2%メタノール/98%塩化メチレン
100%メタノール
†66%ヘキサン/33%酢酸エチル
他に記載がないとき、分析HPLC条件は下記のとおりである:
カラム:Column Engineering, Inc., Matrix、3μm C18 150×4.6mm(Lot # 205)
215および254nmでのUV吸収により検出。カラム温度は35℃であり、保持時間(t)は分である。流速:1ml/分。
勾配:水(0.1%TFA)/アセトニトリル(0.1%TFA)=98/2 1分間。100%アセトニトリル(0.1%TFA)10分間。100%で2分間保持(全実行時間:13分)
略語:
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Isolute International Solvent Technology Ltd., U.KによるIsolute(登録商標)HM−N
mL ミリリットル
min 分
MS−ES エレクトロスプレー質量分析
TLCにおける先端の比
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
保持時間
UV 紫外線
出発物質
アニリン構成要素(N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドに対する例示した下記式)の合成のための一般製造法:
Figure 2009517419
上記左に示した化合物であるN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、対応するニトロ−化合物(N−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド)をメタノール中でラネーニッケルと室温で水素化することにより得られる。生成物は高収率で得られる。N−(3−ニトロ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドである中間体ニトロ化合物(A)は、トリエチルアミンを使用して塩化メチレン中で4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミン(B)および3−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド(C)を室温で反応させることにより得られる。中間体(A)は良い収率で得られる。
下記実施例で使用されるN−アミノ−フェニル−ベンズアミドは適当な対応する出発物質を使用して準じて合成される:
N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
N−(3−アミノフェニル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
N−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド、
N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
対応する逆3−アミノ−ベンズアミド誘導体は、対応する適当な市販の化合物を使用するが同じ方法にしたがって合成される。このように、下記出発物質を合成する:
3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド
3−アミノ−N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−ベンズアミド
3−アミノ−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド
3−アミノ−4−クロロ−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド。
実施例1:N−{4−メチル−3−[1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(100mg、0.14mmol)、モルホリン(38μl、0.44mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(92mg、0.79mmol)をアルゴン雰囲気下で5mLの無水THFに加える。パラジウム触媒、2−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体(15mg;0.026mmol;Fluka No.36037)を加え、反応混合物を電子レンジで120℃に20分加熱する。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をIsoluteに吸収させる。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。HPLC:t=9.66分;MS−ES:(M+H)+=574;TLC*:R=0.70
出発物質を下記のとおりに製造する:
工程1.1:N−{3−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(0.665g、2.26mmol)および1−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.0g、2.26mmol)を電子レンジで150℃に20分、10mlのtert.−ブタノール中で加熱する。溶媒を減圧下除去し、Isoluteに吸収させる。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=11.61分;MS−ES+:(M+H)+=568;TLC*:R=0.75
工程1.2:1−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
1−(4−ブロモ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(3.3g、11.5mmol)をオキシ塩化リン(21.7ml、230mmol)に懸濁させる。反応混合物を3時間還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、得られた生成物を高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を褐色固体として得る。HPLC:t=12.86分;MS−ES+:(M+H)+=310
工程1.3:1−(4−ブロモ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
5−アミノ−1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(4g、14mmol)をホルムアミド(19.3ml、484mmol)と170℃で2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、生成物が沈殿する。生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を褐色固体として得る。HPLC:t=9.27分;MS−ES+:(M+H)+=292
工程1.4:5−アミノ−1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド
5−アミノ−1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(18.3g、69.8mmol)を10−15℃の温度を維持しながらゆっくり93mlの濃硫酸(1680mmol)に加える。出発物質の添加完了後、反応混合物を1時間撹拌する。後に、混合物を氷/水に注ぎ、pHをpH8に調節する。泡状沈殿を濾過により単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。HPLC:t=7.91分;MS−ES+:(M+H)+=282
実施例1.5:5−アミノ−1−(4−ブロモ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
エタノール中の4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(20g、89.5mmol)(Aldrich)の懸濁液にトリエチルアミン(13.1ml、94mmol)を滴下する。その溶液に、反応が発熱であるためエトキシメチレンマロノニトリル(11g、89.5mmol)(Aldrich)を少しずつ加える。生成物は沈殿し、濾過により単離し、エーテルで洗浄し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。HPLC:t=9.32分;MS−ES+:(M+H)+=264
実施例2:N−(4−メチル−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
モルホリンの代わりにN−メチル−ピペラジン(Aldrich)を使用する以外、実施例1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=7.99分.;MS−ES:(M+H)+=587;TLC*:R=0.38
実施例3:N−(3−{1−[4−(4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
モルホリンの代わりにジエチル−ピペリジン−4−イル−アミン(Fluorochem)を使用する以外、実施例1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.43分.;MS−ES:(M+H)+=643;TLC*:R=0.16
実施例4:N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5において4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(Aldrich)を使用する以外、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。反応後溶媒を除去し、残渣を自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.35分;MS−ES+:(M+H)+=519;TLC**:R=0.21
実施例5:4−メトキシ−N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(Aldrich)を使用するが実施例1.5.から1.1.の記載に準じて製造される)およびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.25分.;MS−ES:(M+H)+=549;TLC**:R=0.33
実施例6:4−フルオロ−N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.49分.;MS−ES:(M+H)+=537;TLC*:R=0.50
実施例7:3−フルオロ−N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.60分.;MS−ES:(M+H)+=537;TLC*:R=0.52
実施例8:N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.71分.;MS−ES:(M+H)+=505;TLC*:R=0.50
実施例9:N−{4−クロロ−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=11.13分.;MS−ES:(M+H)+=539;TLC*:R=0.55
実施例10:N−{4−メチル−3−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5で4−ニトロフェニルヒドラジン(Fluka)を使用する、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。反応後、溶媒を除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=11.39分.;MS−ES:(M+H)+=534;TLC**:R=0.64
実施例11:N−{3−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{4−メチル−3−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例10)を触媒としてラネーニッケルを使用して室温でメタノール中で水素化する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。生成物を高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。HPLC:t=8.52分.;MS−ES:(M+H)+=504;TLC**:R=0.26
実施例12:トリメチル−(4−{4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニルアミノ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェニル)−アンモニウム2TFA
N−{3−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例11)をヨウ化メチルを使用してN,N−ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミン中でメチル化する。反応物を2時間、40℃で加熱し、室温に冷却する。生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製し、対応するビス−トリフルオロ酢酸塩として単離する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.63分.;MS−ES:(M−2TFA)+=546
実施例13:3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.63分.;MS−ES:(M+H)+=519;TLC**:R=0.42
実施例14:3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.36分.;MS−ES:(M+H)+=549;TLC**:R=0.33
実施例15:3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=11.23分.;MS−ES:(M+H)+=505;TLC*:R=0.67
実施例16:4−クロロ−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−クロロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=11.47分.;MS−ES:(M+H)+=539;TLC*:R=0.78
実施例17:N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5でメチルヒドラジン塩酸塩(Aldrich)を4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用する以外、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.87分;MS−ES+:(M+H)+=427;TLC**:R=0.26
実施例18:4−メトキシ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.88分.;MS−ES:(M+H)+=457;TLC**:R=0.24
実施例19:4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.09分.;MS−ES:(M+H)+=427;TLC**:R=0.26
実施例20:N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.93分.;MS−ES:(M+H)+=457;TLC**:R=0.23
実施例21:N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5で4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジン塩酸塩を使用し、そして工程1.3でホルムアミドの代わりにニコチン酸(ピリジン−3−カルボン酸;Aldrich)をポリリン酸(PPA)中で180℃に2時間で加熱し、次に反応物を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する以外、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。
実施例1の工程1.1にしたがって、4−クロロ−1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得、N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.17分;MS−ES+:(M+H)+=504;TLC**:R=0.22
実施例22:4−メトキシ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用するが、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.18分;MS−ES+:(M+H)+=534;TLC**:R=0.39
実施例23:4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用するが、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.29分;MS−ES+:(M+H)+=504;TLC**:R=0.22
実施例24:N−{4−メチル−3−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5メチルヒドラジン塩酸塩および工程1.3でホルムアミドの代わりにN−メチルピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(ABCR)をポリリン酸(PPA)中で180℃に2時間加熱する以外、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。反応を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する。実施例1の工程1.1にしたがって、得られた4−クロロ−1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.38分;MS−ES+:(M+H)+=524;TLC*:R=0.06
実施例25:4−メトキシ−N−{4−メチル−3−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用するが、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.37分;MS−ES+:(M+H)+=554;TLC*:R=0.07
実施例26:N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用するが、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.44分;MS−ES+:(M+H)+=554;TLC*:R=0.06
実施例27:N−[4−メチル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.60g、3.9mmol)およびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(0.92g、3.9mmol)をtert.−ブタノール中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより濾過し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.38分;MS−ES+:(M+H)+=413;TLC**:R=0.22
出発物質を下記のとおりに製造する:
工程27.1:4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
生成物は市販のアルプリノールから既知の文献の方法(Jyh-Haur Chern, Kak-Shan Shia, Tsu-An Hsu, Chia-Liang Tai, Chung-Chi Lee, Yen-Chun Lee, Chih-Shiang Chang, Sung-Nien Tseng and Shin-Ru Shih; Bioorg. and Med. Chem. Lett. 14 (2004) 2519およびR. K. Robins; J. Am Chem. Soc. 1956, 78, 784)にしたがって合成される。
実施例28:N−{3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[4−メチル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(100mg、0.242mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン塩酸塩(Aldrich)(71mg、0.388mol)および炭酸セシウム(279mg、0.848mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.24分;MS−ES+:(M+H)+=512;TLC*:R=0.38
実施例29:N−(4−メチル−3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(3−クロロ−プロピル)−4−メチル−ピペラジン臭化水素(Alfa)を使用するが、実施例28と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=7.53分;MS−ES+:(M+H)+=553;TLC*:R=0.25
実施例30:N−(4−メチル−3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(2−クロロ−エチル)−4−メチル−ピペラジン塩酸塩(文献の方法にしたがって製造される、G.Caliendoetal.,Eur.J.Med.Chem.30,77-84(1995)参照)を使用するが、実施例28と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=7.74分;MS−ES+:(M+H)+=539;TLC*:R=0.28.
実施例31:N−{4−メチル−3−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(2−クロロ−エチル)−ピペリジン塩酸塩(Aldrich)を使用するが、実施例28と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.32分;MS−ES+:(M+H)+=524;TLC*:R=0.43
実施例32:N−{4−メチル−3−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン塩酸塩(Aldrich)を使用するが、実施例28と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.10分;MS−ES+:(M+H)+=510;TLC*:R=0.20
実施例33:N−{3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン塩酸塩(Fluka)を使用するが、実施例28と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=7.94分;MS−ES+:(M+H)+=484;TLC*:R=0.26
実施例34:4−メチル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用するが、実施例27と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.54分;MS−ES+:(M+H)+=413;TLC**:R=0.30
実施例35:3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
4−メチル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(100mg、0.242mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素(Aldrich)(71mg、0.388mol)および炭酸セシウム(279mg、0.848mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.57分;MS−ES+:(M+H)+=512;TLC*:R=0.27
実施例36:4−メチル−3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(3−クロロ−プロピル)−4−メチル−ピペラジン塩酸塩(Alfa)を使用するが、実施例35と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=7.83分;MS−ES+:(M+H)+=553;TLC*:R=0.06
実施例37:4−メチル−3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(2−クロロ−エチル)−4−メチル−ピペラジン塩酸塩(文献の方法にしたがって合成される、G. Caliendo et al., Eur. J. Med. Chem. 30, 77-84 (1995)参照)を使用するが、実施例35と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.00分;MS−ES+:(M+H)+=539;TLC*:R=0.14。
実施例38:4−メチル−3−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン塩酸塩(Aldrich)を使用するが、実施例35と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.44分;MS−ES+:(M+H)+=510;TLC*:R=0.24
実施例39:3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン塩酸塩(Fluka)を使用するが、実施例35と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.29分;MS−ES+:(M+H)+=484;TLC*:R=0.17
実施例40:N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.77分.;MS−ES:(M+H)+=520;TLC*:R=0.50
実施例41:N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5で4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジン塩酸塩を使用し、工程1.3でホルムアミドの代わりにイソニコチン酸(ピリジン−4−カルボン酸;Aldrich)をポリリン酸(PPA)中で180℃に2時間加熱し、次に反応を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する以外、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。
実施例1の工程1にしたがって、tert.−ブタノール中でこのように得られた1、4−クロロ−1−メチル−6−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.27分;MS−ES+:(M+H)+=504;TLC*:R=0.46
実施例42:4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−メチル−6−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用するが、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.18分;MS−ES+:(M+H)+=504;TLC*:R=0.47
実施例43:N−{4−クロロ−3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−[4−クロロ−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(80mg、0.185mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素(Aldrich)(32mg、0.185mol)および炭酸セシウム(213mg、0.65mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.76分;MS−ES+:(M+H)+=532;TLC*:R=0.27
工程43.1:N−[4−クロロ−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.94mmol)およびN−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(458mg、1.5mmol)をtert.−ブタノール中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.65分;MS−ES+:(M+H)+=433;TLC**:R=0.10
実施例44:4−クロロ−3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
4−クロロ−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(80mg、0.185mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素(Aldrich)(32mg、0.185mol)および炭酸セシウム(213mg、0.65mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.98分;MS−ES+:(M+H)+=532;TLC*:R=0.28
工程44.1:4−クロロ−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、1.94mmol)および3−アミノ−4−クロロ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(458mg、1.5mmol)をtert.−ブタノール中で電子レンジで150℃に20分加熱する。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.84分;MS−ES+:(M+H)+=433;TLC**:R=0.14
実施例45:N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程1.5で4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジン塩酸塩を使用し、そして工程1.3でホルムアミドの代わりにピラジン−2−カルボン酸(Aldrich)をポリリン酸(PPA)中で180℃に2時間加熱し、次に反応を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する以外、実施例1の工程1.5から1.1と同じ方法を使用する。
実施例1の工程1.1にしたがって、このような得られた4−クロロ−1−メチル−6−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.68分;MS−ES+:(M+H)+=505;TLC*:R=0.37
実施例46:4−メチル−3−(1−メチル−6−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−6−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用するが、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.95分;MS−ES+:(M+H)+=505;TLC*:R=0.44
実施例47:N−{3−[1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例4)を…を使用して脱メチル化した。
生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.51分;MS−ES+:(M+H)+=505;TLC**:R=0.16
実施例48:N−{3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに2−ブロモメタノール(Fluka)を使用するが、実施例28と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.71分;MS−ES+:(M+H)+=457;TLC**:R=0.18
実施例49:3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
(2−ブロモ−エチル)−ジエチルアミン臭化水素の代わりに2−ブロモメタノール(Fluka)を使用するが、実施例35と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.75分;MS−ES+:(M+H)+=457;TLC***:R=0.29
実施例50:N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=7.55分.;MS−ES:(M+H)+=539;TLC**:R=0.09
実施例51:1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
tert.−ブタノール中で4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステルおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドを使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.52分.;MS−ES:(M+H)+=499
出発物質を下記のとおりに製造する:
工程51.1:4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.3g、1.35mmol)をオキシ塩化リン(3.0ml)に懸濁する。反応混合物を3時間還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、得られた生成物を高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を次の工程でそのまま使用する。
工程51.2:1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d][1,3]オキサジン−6−カルボン酸エチルエステル(6.52g、29.2mmol)、酢酸アンモニウム(2.48g、32.1mmol)(Merck)および酢酸(0.88g、14.6mmol)(Fluka)を還流温度に100mlのエタノール中で3時間加熱する。混合物を氷水に注ぎ、形成した沈殿を濾過により単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。HPLC:t=6.47分;MS−ES+:(M+H)+=223
工程51.3:1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d][1,3]オキサジン−6−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5.0g、35.4mmol)を25mlの乾燥ピリジンに溶解し、0℃に冷却する。エチルオキサリルクロライド(8.1ml、72.6mmol)を滴下し、反応物を室温で1時間撹拌する。反応を氷および水でクエンチし、形成した沈殿を濾過により単離する。白色固体を2−プロパノールから結晶化する。粗生成物を次の工程でそのまま使用する。HPLC:t=7.12分;MS−ES+:(M+H)+=224
工程51.4:5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16.4g、97mmol)および97mlの2MのNaOH水溶液(194mmol)を100mlのエタノール中で5時間還流する。pHをpH4−5に調節し、形成した沈殿を濾過により単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。HPLC:t=4.65分;MS−ES+:(M+H)+=142
工程51.5:5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
エタノール中のメチルヒドラジンの溶液(7.6ml、142mmol)(Aldrich)にトリエチルアミン(20ml、142mmol)を滴下する。溶液を0℃に冷却し、エトキシメチレンマロノニトリルエチルエステル(24.0g、142mmol)(Fluka)を少量加え、反応物を室温で18時間撹拌する。エタノールを減圧下除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。HPLC:t=6.87分;MS−ES+:(M+H)+=170
実施例52:1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド
1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.1mmol)(実施例51)を電子レンジでメタノール中の過剰のNHと100℃に15分加熱する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.70分;MS−ES:(M+H)+=470
実施例53:1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルアミド
水中のメチルアミン(40%溶液)を使用する以外、実施例52と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.05分.;MS−ES:(M+H)+=484
実施例54:4−メチル−3−[1−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
N−メチル−ピペラジン(Fluka)を使用する以外、実施例52と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.56分.;MS−ES:(M+H)+=553;TLC*:R=0.26
実施例55:1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(Fluka)を使用する以外、実施例52と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.74分.;MS−ES:(M+H)+=541;TLC*:R=0.09
実施例56:1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド
2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(Fluka)を使用する以外、実施例52と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.90分.;MS−ES:(M+H)+=567;TLC*:R=0.08
実施例57:4−メチル−3−[1−メチル−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
モルホリン(Fluka)を使用する以外、実施例52と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.68分.;MS−ES:(M+H)+=540;TLC*:R=0.35
実施例58:N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドをtert.−ブタノール中で使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.25分.;MS−ES:(M+H)+=428;TLC*:R=0.31
実施例59:3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
3−[6−クロロ−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(65mg、0.12mmol)、ピリジンボロン酸(17.6mg、0.14mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン(4.9mg、0.006mmol、ABCR)、3mlのトルエン中の238μlの2Mの炭酸ナトリウム水溶液および0.3mlのエタノールを150℃に1時間、電子レンジで加熱する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.48分.;MS−ES:(M+H)+=589;TLC:R=0.52
出発物質を下記のとおりに製造する:
工程59.1:3−[6−クロロ−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(300mg、0.67mmol)、2−ジエチルアミノ−エタノール(165mg、1.41mmol)およびトリフェニルホスフィン(264mg、1.01mmol)をTHFに溶解し、0℃に冷却する。DEAD(トルエン中で40%)をゆっくり加え、反応物を室温に温める。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。HPLC:t=9.55分.;MS−ES:(M+H)+=547;TLC:R=0.58
工程59.2:3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
実施例1の工程1.1と同じ方法を使用するが、4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび3−アミノ−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.99分;MS−ES+:(M+H)+=447;TLC*:R=0.41
工程59.3:4,6−ジクロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン
4,6−ジヒドロキシピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(12.4g、81.5mmol)、N,N−ジメチルアニリン(30ml)およびオキシ塩化リン(POCl、80ml、Fluka)を還流温度に2時間加熱する。反応物を氷に注ぎ、生成物をエーテルで抽出する。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得る。HPLC:t=8.34分.;MS−ES:(M+H)+=190;TLC:R=0.55
実施例60:3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を使用する以外、実施例59と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.04分.;MS−ES:(M+H)+=619
実施例61:4−メチル−3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
工程59.1において4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンを2−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例59と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.41分.;MS−ES:(M+H)+=603
実施例62:4−メチル−3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
工程59.1において1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−ピペラジンを2−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例59と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.28分.;MS−ES:(M+H)+=616
実施例63:3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
工程59.1において2−ジメチルアミノ−エタノールを2−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例59と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.35分.;MS−ES:(M+H)+=561
実施例64:4−メチル−3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
工程59.1において3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−1−オールを2−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例59と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.07分.;MS−ES:(M+H)+=630
実施例65:3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
工程59.1において2−ジメチルアミノ−エタノールを2−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例60と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.80分.;MS−ES:(M+H)+=591
実施例66:3−{6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
工程59.1において1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−ピペラジンを2−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例60と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.45分.;MS−ES:(M+H)+=646
実施例67:4−フルオロ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドをtert.−ブタノール中で使用する以外、実施例1の工程1.1と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=9.09分.;MS−ES:(M+H)+=445;TLC*:R=0.37
実施例68:3−[6−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
3−(6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(工程59.2参照)(100mg、0.2mol)、2−ブロモエタノール(16.6μl、0.2mmol、Fluka)および炭酸カリウム(312mg、2.2mmol)を還流温度に18時間加熱する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.11分.;MS−ES:(M+H)+=491;TLC*:R=0.38
実施例69:3−[6−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
3−ブロモ−1−プロパノールを2−ブロモ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例68と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=10.19分.;MS−ES:(M+H)+=505;TLC*:R=0.28
実施例70:3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
3−[6−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド(実施例68)を使用する以外、実施例59と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。HPLC:t=8.89分.;MS−ES:(M+H)+=534;TLC*:R=0.27
実施例71:軟カプセル
前記実施例の任意の1つに記載の0.05gの式Iの化合物を活性成分としてそれぞれ含む、5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する:
組成物:
活性成分 250g
Lauroglycol 2リットル
製造プロセス:粉状の活性成分をLauroglycol(プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A.、SaintPriest、France)に懸濁し、湿粉砕器で挽き、約1から3μmの粒子サイズを製造する。混合物の0.419g分を、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルを製造する。
実施例72:式Iの化合物を含む錠剤
活性成分として、100mgの実施例1から10の任意の1つに記載の式Iの化合物を下記組成物で製造したものを含む、錠剤を下記の標準製造で製造する:
組成物
活性成分 100mg
結晶ラクトース 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
447mg
製造:活性成分を担体物質と混合させ、打錠機(Korsch EKO、Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
Avicel(登録商標)は微結晶セルロース(FMC、フィラデルフィア、USA)である。PVPPXLは交差結合したポリビニル−ポリピロリドン(BASF、Germany)である。Aerosil(登録商標)はシルシウムジオキシド(silcium dioxide)(Degussa、Germany)である。

Claims (14)

  1. 遊離形または塩形の、式
    Figure 2009517419
    〔式中、
    R1は水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり;
    R2は水素、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり;
    R3は水素、ハロ、C−C−アルキル、C−C−アルコキシまたはシアノであり;
    それぞれのR4は、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはC1−4アルキルピペラジンC1−4アルキルであり;
    AはC(=O)−N(R5)またはN(R5)−C(=O)であり、ここで、
    R5は水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
    R6は水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
    XはCHまたはNであり;そして
    nは0から2である〕
    で示される化合物。
  2. R1が水素、
    非置換もしくは置換C−C−アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル{これは直線または1回またはそれ以上で分岐していてよく、そして非置換であるか、または独立してR2において下記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−[C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換であるか、または1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルのような環炭素原子を介して結合しているピペリジニルで置換されているN−C−C−アルキル、ピペラジノ、4−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノのようなC−C−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ;R2において下記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル;下記に定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル;C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルコキシ、(C−C−アルコキシ)−C−C−アルコキシ−C−C−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−もしくはナフチル−C−C−アルコキシ;アミノ−C−C−アルコキシ、C−C−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C−C−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチル−C−C−アルコキシカルボニル;C−C−アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイル(ここで、置換基はC−C−アルキルおよびヒドロキシ−C−C−アルキルから選択される);アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、C−C−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルキルチオ、C−C−アルキル−フェニルチオ、C−C−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−C−C−アルキルメルカプト、C−C−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルキルスルフィニル、C−C−アルキル−フェニルスルフィニル、C−C−アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、C−C−アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルC−C−アルキルスルホニル、C−C−アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−C−C−アルキルスルホニル;スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、3−[N−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピルアミノ、2−[N−(N,N−ジメチルアミノ)−エチルアミノまたはN−(N,N−ジメチルアミノ)−メチルアミノのようなN−モノ−もしくはN,N−ジ−[C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノ(ここで、置換されているC−C20−アルキルの置換基または該置換基の一部として上記のそれぞれのフェニル−もしくはナフチル(フェノキシもしくはナフトキシも)はそれ自体非置換であるか、または独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−C−C−アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C−C−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C−C−アルキルおよび/またはナフチル−C−C−アルキル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、C−C−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび/またはスルファモイルから選択される1個またはそれ以上、例えば、3個まで、好ましくは1または2個の置換基により置換されている)からなる群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは3個までの置換基により置換されている};
    または非置換もしくは置換アリール{これは20個までの炭素原子、とりわけ16個までの炭素原子の不飽和炭素環式系であり、単、二もしくは三環式であり、そして非置換であるか、または置換アリールとして、ベンジルのようなフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルキル;ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−C−C−アルキル;C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、(C−C−アルコキシ)−C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、C−C−アルカノイル−C−C−アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−C−C−アルキル;ベンジルオキシ−C−C−アルキルのようなフェノキシ−もしくはナフチルオキシ−C−C−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルコキシ−C−C−アルキル;tert−ブトキシカルボニルオキシ−C−C−アルキルのようなC−C−アルコキシ−カルボニルオキシ−C−C−アルキル;ベンジルオキシカルボニルオキシ−C−C−アルキルのようなフェニル−もしくはナフチルC−C−アルコキシカルボニルオキシ−C−C−アルキル;シアノ−C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、アセチルのようなC−C−アルカノイル;ヒドロキシ、メトキシのようなC−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルコキシ、(C−C−アルコキシ)−C−C−アルコキシ−C−C−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−もしくはナフチル−C−C−アルコキシ;アミノ−C−C−アルコキシ、C−C−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換アミノ(ここで、アミノ置換基は独立してC−C−アルキル、C−C−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−およびナフチル−C−C−アルキルから選択される);シアノ、カルボキシ、C−C−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチルC−C−アルコキシカルボニル;ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換カルバモイルのようなN−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル(ここで、置換基はC−C−アルキルおよびヒドロキシ−C−C−アルキルから選択される);アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、C−C−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルキルチオ、C−C−アルキル−フェニルチオ、C−C−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−C−C−アルキルメルカプト、C−C−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルキルスルフィニル、C−C−アルキル−フェニルスルフィニル、C−C−アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、C−C−アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−C−C−アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−C−C−アルキルスルホニル;スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−[C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換であるか、または1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルのような環炭素原子を介して結合しているN−C−C−アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、4−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノのようなC−C−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ(ここで、置換されているアリールの置換基または置換基の一部として上記のそれぞれのフェニルもしくはナフチル(フェノキシもしくはナフトキシも)はそれ自体非置換であるか、独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−C−C−アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C−C−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C−C−アルキルおよび/またはナフチル−C−C−アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、C−C−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび/またはスルファモイルから選択される1個またはそれ以上、例えば、3個まで、好ましくは1または2個の置換基により置換されている)からなる群から選択される1個またはそれ以上、好ましくは3個までの置換基により置換されている}であり;
    R2が水素、ハロ、
    R1の非置換もしくは置換アリールに対して定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、
    非置換もしくは置換シクロアルキル{これは3から16個、より好ましくは3から9個の環炭素原子を有する飽和−単もしくは二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、そして独立してR1において置換アリールに対して記載のものから選択される1個またはそれ以上、好ましくは1から3個の置換基により置換されているか、または非置換である}
    非置換もしくは置換C−C20−アルキル{これは独立してR1の非置換もしくは置換C−C20−アルキルに記載の部分から選択される}、
    非置換もしくは置換ヘテロシクリル{これは不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして好ましくは単環式または二環式または三環式環であり;そして3から24個、より好ましくは4から16個、もっとも好ましくは4から10個の環原子であるヘテロ環式ラジカルであり(ここで、1個またはそれ以上、好ましくは1から4個、とりわけ1または2個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、好ましくは4から12個、とりわけ5から7個の環原子を有する結合環であり;ヘテロ環式ラジカルは非置換であるか、または独立して置換アリールにおいて上記定義の置換基からなる群から選択される1個またはそれ以上、とりわけ1から3個の置換基により置換されている);ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S−オキソもしくはS,S−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル(それぞれのこれらのラジカルは非置換であるか、またはC−C−アルキル、とりわけメチルまたはtert−ブチル、C−C−アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロからなる群から選択される1から2個のラジカルにより置換されている)からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである};または
    置換カルボニルであり;
    R3が水素、ハロまたはC−C−アルキルであり;
    それぞれのR4が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはC1−4アルキルピペラジン−C1−4アルキルであり;
    AがC(=O)−N(R5)またはN(R5)−C(=O)、ここで、
    R5が水素または独立してR1の非置換もしくは置換C−C20−アルキルに記載の部分から選択される非置換もしくは置換C−C20−アルキルであり;
    R6が水素または独立してR1の非置換もしくは置換C−C20−アルキルに記載の部分から選択される非置換もしくは置換Cアルキルであり;
    XがCHまたはNであり;そして
    nが0から2である、請求項1に記載の式Iの化合物。
  3. R1がH、C−C−アルキル、アミノ−C−C−アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノ−C−C−アルキル、ピロリジノ−C−C−アルキル、ピペリジノ−C−C−アルキル、1−(C−C−アルキル−ピペリジン−4−イル)−C−C−アルキル、4−[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノ]−ピペリジノ、ピペラジノ−C−C−アルキル、4−C−C−アルキルピペラジノ−C−C−アルキル、モルホリノ−C−C−アルキル、チオモルホリノ−C−C−アルキル、または非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、C−C−アルコキシ、ニトロ、アミノ、N−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N−トリ−(C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−[C−C−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C−C−アルキル)−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換であるか、または炭素原子を介して結合しているピペリジニル環で置換されているN−C−C−アルキル、ピペラジノ、4−(メチル、エチルまたはイソプロピル)−ピペラジノのようなC−C−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノにより置換されているフェニルであり;
    R2が水素、ハロゲン、ピリジル、C1−7−アルコキシ−ピリジル、ピラジニル、1−(C−C−アルキル)−ピペリジン−4−イルまたは置換カルボニルであり;
    R3が水素、クロロまたはC−C−アルキルであり;
    R4がメチル、メトキシもしくはフルオロまたはC−C−アルキルピペラジニルC−C−アルキルであり;
    AがC(=O)−N(R5)またはN(R5)−C(=O)であり;
    R5が水素、C−C−アルキル、フェニル−C−C−アルキルまたはナフチル−C−C−アルキルであり;
    R6が水素、C−C−アルキル、フェニル−C−C−アルキルまたはナフチル−C−C−アルキルであり;
    XがCHまたはNであり;そして
    nが0から2である、請求項1に記載の式Iの化合物。
  4. R1がメチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)−エチル、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、4−アミノフェニル、4−(トリメチルアンモニオ)−フェニル、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル、4−(4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニルまたは−4−モルホリノフェニルであり;
    R2が水素、ピリジン−3−イルまたは1−メチルピペリジン−4−イルであり;
    R3が水素、クロロまたはメチルであり;
    R4が4−メトキシ、3−または4−フルオロであり;
    AがC(=O)−NHまたはNH−C(=O)であり;
    R6が水素であり;
    XがCHであり;そして
    nが0または1である、請求項1に記載の式Iの化合物。
  5. それぞれの場合に遊離形または塩形の、
    N−{4−メチル−3−[1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−(4−メチル−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−(3−{1−[4−(4−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メトキシ−N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−フルオロ−N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    3−フルオロ−N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{4−メチル−3−[1−(4−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    トリメチル−(4−{4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニルアミノ]−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−フェニル)−アンモニウムアシレート、
    3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−ベンズアミド、
    3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−クロロ−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メトキシ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド、
    4−メトキシ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{4−メチル−3−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メトキシ−N−{4−メチル−3−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−3−[1−メチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−ベンズアミド、
    N−{3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{4−メチル−3−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{4−メチル−3−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メチル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドおよび
    N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−{4−クロロ−3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−クロロ−3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メチル−3−(1−メチル−6−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−{3−[1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル、
    1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸アミド、
    1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチルアミド、
    4−メチル−3−[1−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド、
    1−メチル−4−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−フェニルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミド、
    4−メチル−3−[1−メチル−6−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
    3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−メチル−3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−{6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    4−フルオロ−N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    3−[6−クロロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    3−[6−クロロ−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミドおよび
    3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド
    からなる群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物。
  6. それぞれの場合に遊離形または塩形の、
    N−{3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{4−クロロ−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−{3−[1−(4−アミノ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−[4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−[4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    4−メチル−3−(1−メチル−6−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−[4−メチル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
    N−(4−メチル−3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび
    N−(4−メチル−3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    からなる群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物。
  7. 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1で定義のとおりの式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
  8. 動物またはヒトの診断または治療処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1で定義のとおりの式Iの化合物。
  9. タンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1で定義のとおりの式Iの化合物。
  10. タンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置における、またはタンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置における有用な医薬製剤を製造するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1で定義のとおりの式Iの化合物の使用。
  11. タンパク質キナーゼ調節応答疾患が、1個またはそれ以上のablキナーゼ、とりわけv−ablまたはc−ablキナーゼ、srcキナーゼのファミリーからのキナーゼ、とりわけc−srcキナーゼ、b−raf(V599E)および/またはとりわけRET−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼから選択されるタンパク質チロシンキナーゼまたはそれらの変異型の阻害に応答する疾患からなる群から選択される1種またはそれ以上の疾患である、請求項10に記載の使用。
  12. 処置される疾患が1個またはそれ以上の
    増殖性疾患、例えば、白血病、とりわけ慢性骨髄性白血病(CML)またはALL、過形成、肝臓の肝硬変のような線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症、とりわけ動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、狭窄または再狭窄後の血管形成のような血管の平滑筋増殖、腫瘍または癌疾患、とりわけ良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、膣、子宮内膜、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸直腸アデノーマ、黒色腫、または頭頸部の腫瘍、例えば、頭頸部の扁平上皮癌腫、メサンギウム細胞−増殖性疾患、悪性胸膜中皮種、リンパ腫、多発性骨髄腫、とりわけ、例えば、乳癌腫の場合における上皮形質の腫瘍形成;表皮過形成(他の癌)、とりわけ乾癬;前立腺過形成;カポジ肉腫、血栓症、強皮症;免疫系の疾患;少なくとも1種のとりわけ好ましいとして記載のタンパク質チロシンキナーゼから選択されるタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼによるシグナル伝達が関連する中枢または末梢神経系の疾患、糖尿病性網膜症のような網膜症、血管新生緑内障または黄斑変性症、肥満、血管芽腫、血管腫、糖尿病性腎症;悪性腎硬化症;リウマチ性(rheumatoid)またはリウマチ性(rheumatic)炎症性疾患のような炎症性疾患、とりわけリウマチ性関節炎のような関節炎、慢性喘息のような他の慢性炎症性障害、子宮内膜症、クローン病;ホジキン病;糸球体腎炎;炎症性腸疾患;血栓性微小血管性症候群;移植拒絶反応、糸球体症;神経組織の損傷;創傷治癒、染み、接触性皮膚炎;再狭窄、例えば、ステント誘導再狭窄;ならびにEph受容体キナーゼのようなタンパク質キナーゼ調節応答状態、軸索再生のような神経再生(神経再生(neural regeneration);神経再生(neuroregeneration))の刺激もしくは増進、または神経変性(神経変性(neuronal degeneration);神経変性(neurodegeneration))の阻害もしくは緩解が望ましい疾患または障害、例えば、脊髄損傷、低酸素状態、外傷性脳損傷、梗塞、卒中、多発性硬化症または他の神経変性の状態、疾患または障害
    からなる群から選択される疾患である、請求項10または11に記載の使用。
  13. タンパク質キナーゼ調節、とりわけ阻害応答疾患、とりわけ1個またはそれ以上の請求項12に記載の疾患の処置法であって、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1で定義のとおりの式Iの化合物をこのような処置を必要とする動物またはヒトに投与することを含む方法。
  14. 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1で定義のとおりの式Iの化合物の製造法であって、式
    Figure 2009517419
    〔式中、Raは式Iに対して定義のとおりのR1または保護基であり、Halはハロ、とりわけブロモまたはクロロであり、そしてR2は式Iに対して定義のとおりである〕で示される化合物を式
    Figure 2009517419
    〔式中、A、R3、R4、R6およびnは式Iに対して定義のとおりである〕で示される化合物と反応させ、
    存在する保護基を除去し、
    そして、所望により、式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換すること、式Iの化合物の塩を式Iの遊離化合物または異なる塩に変換すること、式Iの遊離化合物をそれらの塩に変換すること、および/または式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む方法。
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