JP2009532400A

JP2009532400A - キナーゼ阻害剤としての３−非置換Ｎ−（アリール−もしくはヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

Info

Publication number: JP2009532400A
Application number: JP2009503470A
Authority: JP
Inventors: 圭一舛屋; アンドレア・ファウペル; パトリツィア・イムバッハ; パスカル・フュレ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2009-09-10
Also published as: WO2007112998A1; CA2646515A1; BRPI0709740A2; EP2004652A1; AU2007233926A1; GB0606804D0; KR20090007391A; CN101421272A; MX2008012815A; RU2008143181A; US20090118277A1

Abstract

本発明は、３−非置換Ｎ−（アリール−もしくはヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、キナーゼ阻害剤としてのその使用、該化合物を含む新規医薬、温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置に使用するための該化合物、キナーゼ、とりわけｔｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する、疾患の処置における、または疾患の処置において有用である医薬を製造するためのその使用、該化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む処置法、および、該化合物の製造法に関する。

Description

キナーゼなる用語は、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼの両方、ならびにチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼを含む。受容体型チロシンキナーゼの中で、Ｔｉｅ−２（これはＴＥＫとも呼ばれる）は血管の内腔を覆っている内皮細胞において発現する。それは、血管形成中の内皮細胞移動、発芽、生存および内皮周囲細胞動員に関与することが示されている。

血管形成の開始を制御するＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）とは対照的に、アンジオポエチン（Ｔｉｅ−２のリガンド）およびＴｉｅ−２は血管安定化および血管リモデリングに関連する。それは、１つのそのリガンド、アンジオポエチン−１により活性化されるが、第２のリガンド、アンジオポエチン−２（ａｎｇ２）により拮抗されることが示されている。血管形成が行われる部位において、アンタゴニストａｎｇ２は上方調節されている。したがって、これまでＴｉｅ−２の阻害が血管形成を促進するか阻害するかについて合理的な結論づけができる直接の手がかりがなかったが、この概念を同時に確認した。

一方、腫瘍および他の増殖性疾患の病因に関連する多数の可能であるメカニズムを考慮して、しばしばそれらの起源に関連するキナーゼの活性の新規および有用なモジュレーターを見いだす必要性が存在する。したがって、増殖性疾患の処置において有用であるとしてすでに確立している化合物よりもキナーゼの活性を調節する、とりわけＶＥＧＦＲ阻害剤で見いだされている効果ではない場合の腫瘍増殖に影響し得る、新規化合物が非常に望まれている。

したがって、本発明により解決すべき課題は、増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患の処置において有用である有利な医薬特性を有する新規化学化合物を提供することである。

驚くべきことに、３−非置換Ｎ−（アリール−もしくはヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規クラスは、血管形成に依存する腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を阻害することができることを確立することができる。とりわけ、これらの化合物はＴｉｅ−２キナーゼを具体的にほとんど阻害することができ、そして、例えば、皮下増殖因子チャンバー移植モデルにおいて試験したとき、インビボでＶＥＧＦ誘導血管形成を十分に阻害することができ、そして、例えば、ＶＥＧＦＲ２阻害剤と異なる性質を示すことができることを見いだした。

したがって、本発明は、式Ｉ

〔式中、
Ｒ１は、アシルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくは置換されており、そして、３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり；
Ｂ_１は、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２は、ＮまたはＣＲｍであり；
そして、ＲｏおよびＲｍそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される；
ただし、Ｒ１が、（トリフルオロメチルフェニル）−アミノカルボニルであるとき、Ｒ２は、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、もしくは置換されており、そして３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル（すなわち水素以外である）であり、および／または、Ｒ３は、非置換もしくは置換低級アルキル（すなわち水素以外である）である〕
で示される新規化合物またはその塩に関する。

下記は、本発明の化合物、ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などを記載するために使用する様々な用語を定義する。これらの定義は、本明細書において使用される１つ、１つ以上または全ての一般的な表現または記号を置き換えることにより、故に本発明の好ましい態様を生じることにより、好ましくは個々にまたはより大きな基の一部として具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用されるときに適用される。他の用語において：互いに独立して、１つまたはそれ以上の一般的な表現はさらなる特定の定義により置き換えることができ、したがって本発明の好ましい態様をもたらす。

“低級”または“Ｃ_１−Ｃ_７−”なる用語は、最大７個まで（７を含む）、とりわけ最大４個まで（４を含む）の炭素原子を有する部分であって、分岐鎖（１回またはそれ以上）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している部分である。低級またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。

アシルは、好ましくは（置換基以外で）１から２２個の炭素原子を有する有機炭酸またはスルホン酸の（酸性水素の除去後に残る）部分であり、好ましくは非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノカルボニル（＝Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル（＝ヘテロシクリル−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノスルホニル（＝アリール−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−）、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル（＝ヘテロシリル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２）（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル（＝低級−アルカン−Ｓ（Ｏ）_２−）、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールスルホニル（＝アリール−Ｓ（Ｏ）_２−）、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル（＝ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）_２−）（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）および非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールカルボニル（＝アリール−Ｃ（＝Ｏ）−）からなる群から選択される。

非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノカルボニルにおいて、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールは、好ましくは下記のとおりである；より好ましくは、フェニルアミノカルボニル｛ここで、フェニルは非置換であるか、または、１個またはそれ以上、とりわけ２個までの独立して低級アルキル、とりわけメチル、ハロ（非常に好ましい）、とりわけクロロ；ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシおよびシアノから選択される部分により置換されている｝から選択される部分である。非常に好ましくは、３−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル、さらに好ましくは４−フルオロフェニルアミノカルボニルおよび最も好ましくは（とりわけ３−もしくは２−）クロロフェニルアミノカルボニルである。

非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記に定義のとおりである；より好ましくは、ピラゾリル−アミノカルボニル（とりわけピラゾール−５−イルアミノカルボニル）またはイソキサゾリルアミノカルボニル（とりわけイソキサゾール−３−イルアミノカルボニル）（ここで、それぞれのピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または１または２個の低級アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ならびに、非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば、４−メチルピペラジノ−メチルおよびモルホリノ−低級アルキル、とりわけモルホリノメチルで置換されているフェニルからなる群から独立して選択される部分により置換されている）である。非常に好ましくは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−フェニル）−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（４−メチル−ピペラジノメチル）−フェニル）−ピラゾール−５−イルアミノカルボニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（モルホリノメチル）−フェニル）−ピラゾール−５−イルアミノカルボニルまたは５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルアミノカルボニルである。

非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノスルホニルにおいて、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールは、好ましくは下記のとおりである。非常に好ましくは、３−トリフルオロメチル−フェニルアミノスルホニル、より好ましくは４−フルオロフェニルアミノスルホニル、もっとも好ましくは３−もしくは２−クロロフェニルアミノスルホニルである。

非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記に定義のとおりである；より好ましくは、ピラゾリル−アミノスルホニル（とりわけピラゾール−５−イルアミノスルホニル）またはイソキサゾリルアミノスルホニル（とりわけイソキサゾール−３−イルアミノスルホニル）（ここで、それぞれのピラゾリルまたはイソキサゾリルは非置換であるか、または１または２個の低級アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、および非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば、４−メチルピペラジノ−メチルおよびモルホリノ−低級アルキル、とりわけモルホリノメチルで置換されているフェニルからなる群から独立して選択される部分により置換されている）である。非常に好ましくは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−５−イルアミノスルホニルである。

非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニルにおいて、非置換もしくは置換低級アルキルは好ましくは下記に定義のとおりである；より好ましくは、フェニル−低級アルカンスルホニル、例えば、フェニルメチルスルホニルまたは２−フェニルエチルスルホニル（ここで、それぞれのフェニルは非置換であるか（好ましい）、または１個またはそれ以上、例えば、３個までの低級アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている）である。非常に好ましくは、フェニルメチルスルホニルまたは２−フェニルエチルスルホニルである。

非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールスルホニルにおいて、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールは好ましくは下記に定義のとおりである；より好ましくは、フェニルスルホニル｛ここで、フェニルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、例えば３個まで、より好ましくは２個までの低級アルキル、例えばメチル、ハロ（好ましい）、例えば、クロロ（非常に好ましい）またはフルオロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ；およびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている｝である。非常に好ましくは、２，３−ジメチルフェニルスルホニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニルスルホニル、３−もしくは４−メトキシフェニルスルホニル、２−メチル−４，５−ジメトキシフェニルスルホニル、２，５−ジメトキシフェニルスルホニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル、およびとりわけ２，−３−もしくは４−クロロフェニルスルホニル、２，３−、２，４−、２，５−、３，５−もしくは２，６−ジクロロフェニルスルホニル、２−クロロ−４−シアノフェニルスルホニルもしくは４−フルオロ−２−クロロフェニルスルホニルである。

非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記のとおりである；より好ましくは、イソキサゾリルスルホニル（ここで、イソキサゾリルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、例えば２個までの低級アルキルから独立して選択される部分により置換されている）である。非常に好ましくは、５−メチル−もしくは３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルスルホニルである。

非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールカルボニルにおいて、非置換もしくは置換アリールは好ましくは上記定義のとおりである；より好ましくは、ベンゾイルは１個またはそれ以上、例えば２個までのハロ、とりわけクロロから独立して選択される部分により置換されている。非常に好ましくは、２−もしくは３−クロロベンゾイルである。

ヘテロシクリルが非置換であるか、または置換されており、３から１４個の環原子を有するヘテロシクリル−低級アルキルにおいて、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは下記に定義のとおりであり、そして直線または分岐低級アルキル、とりわけ末端炭素原子で、例えばメチルに結合している；より好ましくは、ピロリジノ−、ピペリジニル−、例えば、ピペリジノ、ピペラジノまたは低級−アルキル−ピペラジノ、例えば、４−低級アルキルピペラジノである。

（非置換もしくは置換アミノ）−低級アルコキシにおいて、アミノは好ましくは非置換であるか、または上記定義のとおりの非置換もしくは置換低級アルキルによりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換されており、低級アルコキシにおける低級アルキルは直線または分岐、好ましくは末端炭素原子で（非置換もしくは置換アミノ）を有する直線である；より好ましくは、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはフェニル−低級アルキル）アミノ−低級アルコキシまたはアミノ−低級アルコキシ、とりわけ２−アミノ−エチルもしくは３−アミノプロピルである。

非置換もしくは置換低級アルキルは、好ましくは、非置換であるか、または、例えば末端炭素原子で、１個またはそれ以上、例えば１から３個の下記非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール、とりわけフェニルまたはナフチル｛それら（それぞれ）は非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールに対して記載のとおりに非置換であるか、または置換されている｝、非置換もしくは置換ヘテロシクリルに対して記載のとおりに非置換であるか、または置換されている下記のとおりの３から１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノ、ピリジル、例えばピリジン−２−イルもしくはピリジン−３−イル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−置換または非置換ピロリジノ、下記非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（それらそれぞれは、非置換もしくは置換シクロアルキルに対して記載のとおりに非置換であるか、または置換されている）、ハロからなる群から独立して選択される置換基により置換されている（直線または分岐）低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ）−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキレンジオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノスルホニルである。

非置換もしくは置換Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、１個またはそれ以上の置換低級アルキルに対して記載の通りの置換基（非置換もしくは置換シクロアルキル以外）により置換されているか、または非置換（好ましくは）である。

非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールは、好ましくは、６から１４個の環炭素原子を有する単もしくは多環状、とりわけ単環式、二環式もしくは三環式アリール部分、とりわけフェニル（非常に好ましい）、ナフチル（好ましい）、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、そして非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個の、好ましくはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、アミノメチル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている｝、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ（これが、Ｒ１の部分を形成するアリール部分における置換基としてとりわけ好ましい）、とりわけフルオロ、クロロ（これがとりわけ好ましい）またはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフチルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−カルボニル、例えば、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている｝、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノスルホニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノからなる群から独立して選択される部分により置換されている。とりわけ、好ましくは、アリールは、フェニルまたはナフチル｛それらそれぞれは非置換であるか、または、１個またはそれ以上、例えば３個までのＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−カルバモイル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ニトロ、シアノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−ア
ルキル−ピペラジノおよびＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノからなる群から独立して選択される置換基により置換されている｝である。

３から１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは結合環において不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして好ましくは単環式または本発明の広い局面における多−、例えば二−もしくは三−環状環であるヘテロ環式ラジカルである；３から１４個の環原子を有する；ここで、式Ｉの分子の残っている部分に結合する環において、少なくとも１個またはそれ以上、好ましくは１から４個、とりわけ１または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、結合環は好ましくは４から１２個、とりわけ５から７個の環原子を有する；ヘテロシクリルは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上、とりわけ１から３個の“置換アルキル”または“置換アリール”の下に上記定義のとおりの置換基からなる群から独立して選択される置換基により置換されている；とりわけオキシラニル、アゾリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル（好ましい）、例えばピロリジノ、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル（好ましい）、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル（好ましい）、例えばイソキサゾール−３−イル、（Ｒ_５）、ピリジル（好ましい）、例えばピリジン−２−もしくは−３−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル（好ましい）、例えばピペリジノもしくはピペリジン−４−イル、ピペラジニル（好ましい）、例えばピペラジノ、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル〔これらのラジカルのそれぞれは非置換であるか、または、１個またはそれ以上、例えば１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル（好ましい）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、フェニル（好ましい）またはナフチル（好ましい）｛それらそれぞれは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のハロ、低級アルコキシ、ピロリジニル−低級アルキル（とりわけ−メチル）、ピペリジニル−低級アルキル（とりわけ−メチル）、ピペラジノ−低級アルキル（とりわけ−メチル）、Ｎ−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル（とりわけ−メチル）、モルホリノ−低級アルキル（とりわけ−メチル）およびチオモルホリノ−低級アルキル（とりわけ−メチル）からなる群から選択される置換基により置換されている｝、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えば、アミノメチル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、モノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている｝、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ｛ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている｝、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ（好ましい）、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている｝、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−カルボニル、例えば、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニル（＝低級アルカンスルホニル）（好ましい）、フェニル−もしくはナフチルスルホニル｛ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個またはそれ以上、とりわけ１から３個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル部分により置換されている｝、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ならびにフェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノスルホニルからなる群から独立して選択されるラジカルにより置換されている〕からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである。

Ｒ２のヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは非置換もしくは置換であり、そして３から１４個の環原子を有する）において、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記定義のとおりであり、そして−低級アルキルは好ましくは−メチルである。より好ましくは、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジノ−メチルである。

ヒドロキシル−低級アルキルは、好ましくはヒドロキシル−メチルである。
エステル化ヒドロキシル−低級アルキルにおいて、エステル化ヒドロキシルは、好ましくは上記のとおりの、とりわけ上記好ましいとして定義のとおりのアシルを有するアシルオキシであり、そして−低級アルキルは好ましくは−メチルである。例は、低級アルカノイルオキシメチルまたはベンゾキシルオキシメチルである。

エーテル化ヒドロキシル−低級アルキルにおいて、−低級アルキルは好ましくは−メチルであり、エーテル化ヒドロキシルは好ましくは下記のものである、
−上記定義のとおりの非置換もしくは置換低級アルキルを有する非置換もしくは置換低級アルキルオキシ（好ましい置換基）；さらにとりわけ低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシル−低級アルコキシ、例えば、２−ヒドロキシ−エトキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、２−メトキシエトキシ、低級−アルコキシ−低級−アルコキシ−低級アルコキシ、例えば、２−（２−（メトキシ）−エトキシ）−エトキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、またはフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ；
−非置換もしくは置換Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルオキシ（ここで、非置換もしくは置換Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルは、好ましくは上記定義のとおりである）；
−非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールオキシ（ここで、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールは、好ましくは上記定義のとおりである）；または
−３から１４個の環原子を有するヘテロシクリルを有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ（ここで、３から１４個の環原子を有する非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは上記定義のとおりである）。

非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルにおいて、−低級アルキルは好ましくは−メチルであり、そして非置換もしくは置換アミノは、好ましくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換アルキルおよび／もしくはアシル）アミノ｛ここで、好ましくは１個以上のアシル部分が存在せず、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記定義のとおりであり（とりわけ好ましいとして定義のとおりである）、より好ましくは非置換低級アルキルであり、そしてアシルは、また好ましくは上記定義のとおりであり（とりわけ好ましいとして定義のとおりである）、好ましくは低級アルカノイルである｝である。より好ましくは、アミノメチルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノメチルである。

Ｒ２は、好ましくは水素、低級アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシル−低級アルキル、とりわけヒドロキシルメチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチル、または（フェニルもしくはナフチル）−低級アルコキシ−低級アルキル、例えば、（フェニルもしくはナフチル）−メトキシメチルである。
Ｒ３は、好ましくは水素、メチル、ピペラジノメチル、４−メチルピペラジノメチル、２−アミノエトキシまたは３−アミノプロポキシである。
Ｂ_１は、好ましくはＮまたはＲｏであり、Ｂ_２は、好ましくはＣＲｍである。

好ましくは、ＲｏまたはＲｍは、水素であるか、または、一方がフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり、そして他方が水素である。
ＲｏおよびＲｍ低級アルキルは、好ましくはメチル、ハロ（ここで、とりわけ好ましい）は、とりわけクロロ（非常に好ましい）またはフルオロであり、そして低級アルコキシは、好ましくはメトキシである。

塩はとりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは塩形成基、例えば、塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、例えば、ｐＨ４から１０の水溶液において、少なくとも部分的に解離された形態で存在できるか、またはとりわけ固体形態で単離できる。

このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から好ましくは、有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ、薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。

負に帯電した基の存在下において、例えば、カルボキシまたはスルホ塩は、また塩基、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアとのアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとで形成し得る。

塩基性基および酸性基が同じ分子中に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。

単離または精製目的に関して、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬的製造形において適用できるとき）、したがってこれらが好ましい。

遊離形の化合物と中間体として使用され得るこれらの塩を含むそれらの塩形との密接な関係を考慮して、例えば、化合物またはそれらの塩の精製または同定において、上記および下記“化合物”（出発物質および“中間体”も含む）、とりわけ式Ｉの化合物へのいずれかの言及は、他に記載がないときに適当なおよび好都合なとき、それらの１種またはそれ以上の塩または遊離化合物およびそれらの１種またはそれ以上の塩の混合物も、これらそれぞれのすべての溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルまたはアミドのような代謝前駆体、または１種またはそれ以上のそれらの塩も含むとして理解すべきである。異なる結晶形が得ることができ、そのときそれも含む。

化合物、塩、医薬、疾患、障害などに対して複数形が使用されるとき、これはまた単数の化合物、塩、医薬、疾患、障害などを意味すると解釈され、逆も同様である。

いくつかの場合において、本発明の化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を含むか、または他の非対称（エナンチオマーとなる）を示すか、または、例えば、２個以上のキラル中心による２個以上の立体異性体の形態、または、Ｚ／Ｅ（またはシス−トランス）異性（ジアステレオマー）が可能である環または二重結合による２個以上の非対称の他の形態で存在し得る。本発明は２種またはそれ以上のこのような異性体の混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に豊富な混合物を含む。

式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、例えば、１種またはそれ以上の増殖性疾患を処置するための薬剤として、キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２依存疾患の処置において有用である。

（とりわけ、チロシンタンパク質キナーゼ依存疾患または障害の）“処置”または“治療”なる用語は、該疾患、とりわけ、下記の疾患の予防的または好ましくは治療的（限定はしないが緩和、治癒、徴候緩和、徴候減少、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害を含む）処置を意味する。

温血動物（または患者）は好ましくは、哺乳類、とりわけ、ヒトである。

下記または上記で“使用”なる用語が記載されているとき（動詞または名詞として）（式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する）、これは（本明細書に他に記載および示唆するものがないとき）本発明のいずれか１つまたはそれ以上の下記の態様、各々（他に記載のないとき）を含む：他に記載のないとき、適当なおよび好都合な、タンパク質（とりわけ、チロシン、さらにとりわけ、Ｔｉｅ−２）キナーゼ依存疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存および／または増殖性疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の使用の方法、該タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含む医薬、および該タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物。特に、処置すべき、およびしたがって式Ｉの化合物の“使用”に対して好ましい疾患は、下記（とりわけ、チロシン）タンパク質キナーゼ依存（“依存”は、“単に依存”だけでなく“支持”も意味する）疾患、とりわけ、下記増殖性疾患、さらにとりわけ、いずれか１つまたはそれ以上のＴｉｅ−２、例えば、異常に高発現な、構造的に活性化された正常および／または変異Ｔｉｅ−２キナーゼに依存するこれらのまたは他の疾患から選択される。

（とりわけ重要なおよび好ましい）Ｔｉｅ−２キナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物効力は下記のとおりに立証できる：

Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化の阻害は、永続的にヒトＴｉｅ−２（SwissProt AccNo Q02763）を発現する細胞、例えば、トランスフェクトＣＯＳ細胞（ATCC Number: CRL-1651）を６−ウェル細胞培養プレートの完全培養培地（１０％のウシ胎仔血清＝ＦＣＳを有する）にまき、３７℃で５％のＣＯ_２条件下でそれらが約９０％の密集度までインキュベートするインビトロ実験で行うことができる。次に試験すべき化合物を培養培地（ＦＣＳなし、０．１％のウシ血清アルブミンを有する）中に希釈し、細胞に加える。対照は試験化合物なしの培地である。４０分３７℃でインキュベーション後、オルトバナデートを最終濃度１０ｍＭまで加える。さらに２０分３７℃でインキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、すぐに１００μｌの溶解バッファー／ウェルに溶解させる。次に溶解物を細胞核を除去するために遠心分離し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ（BIORAD）を使用して測定する。溶解物をすぐに使用してよく、または、必要であれば、−２０℃で保存できる。

サンドイッチＥＬＩＳＡをＴｉｅ−２リン酸化を測定するため行う：Ｔｉｅ−２に対するモノクローナル抗体（例えば、抗−Ｔｉｅ２クローンＡＢ３３、Upstate, Cat Nr. 05-584または同等なモノクローナル抗体）を２μｇ／ｍｌの溶液の０．１ｍｌを使用して黒色ＥＬＩＳＡプレート（ＰａｃｋａｒｄのＯｐｔｉＰｌａｔｅ^ＴＭＨＴＲＦ−９６）に固定する。次にプレートを洗浄し、残りの遊離したタンパク質−結合部位をＴｗｅｅｎ２０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ＩＣＩ／Ｕｎｉｑｕｅｍａ）（PBST）を有するリン酸緩衝塩水中の３％のＴｏｐＢｌｏｃｋ（登録商標）（Juro, Cat. # TB232010）で飽和させる。次に細胞溶解物（１００μｇのタンパク質／ウェル）を、一晩４℃でアルカリホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体（ZymedのPY20:AP）と一緒にこれらのプレート中でインキュベーションする。（プレートを再び洗浄し、そして）次に捕捉したリン酸化受容体への抗ホスホチロシン抗体の結合を蛍光ＡＰ基質（CDP-Star, Emerald II;Applied Biosystemsを使用するため）を使用して立証する。発光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。陽性対照のシグナル（バナデートで刺激した）と陰性対照のシグナル（刺激なし）との差は最大Ｔｉｅ−２リン酸化（＝１００％）に相当する。試験される物質の活性を最大Ｔｉｅ−２リン酸化の阻害％として計算し、最大阻害の半分を誘導する物質濃度をＩＣ_５０（５０％の阻害のための阻害剤用量）として定義する。式Ｉの化合物に対して、好ましくは、０．０００５から５μＭの範囲、例えば、より好ましくは０．００１から１μＭの範囲のＩＣ_５０値を見いだすことができる。

例えば、実施例に記載されているいくつかの化合物は、とりわけ有利な特性を示す化合物、例えば、実施例４、９、４８または４９、５、８、１６、１７、１８、１９、２７、３９、３０、５２または５３の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。

ＫＤＲ自己リン酸化
本発明の化合物の、ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通り証明できる：ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化の阻害を、永続的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体（ＫＤＲ）を発現するトランスフェクトしたＣＨＯ細胞のような細胞を、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加）に播種し、５％ＣＯ_２下、３７℃で約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートする、インビトロ実験で確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地（ＦＣＳなし、０．１％ウシ血清アルブミン添加）で希釈し、細胞に添加する。コントロールは、試験化合物なしの培地を含む。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。さらに５分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で洗浄し、１００μｌの溶解緩衝液／ウェルに直ぐに溶解する。溶解物を次いで遠心分離して核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ（BIORAD）を使用して決定する。溶解物は直ぐに使用するか、必要であれば−２０℃で貯蔵するかのいずれかであり得る。このアッセイで、本発明の化合物がＴｉｅ−２アッセイより高い（低い阻害）阻害に対するＩＣ_５０値を示すことができることを示すことができる。とりわけＲ５が非置換もしくは置換（アリール、ヘテロシクリルまたはアルカン）スルホニルである式Ｉの化合物はＴｉｅ−２に対して選択的であるが、一方、式Ｉの他の化合物は、またＫＤＲおよびＴｉｅ−２両方に対する二重阻害剤として有用である。

良い選択性は、また、１種またはそれ以上のＣＤＫ１；ＩＧＦ−Ｒ、インスリン受容体キナーゼ、Ｅｐｈ−Ｂ４、Ｒａｆ（例えばｂ−および／またはｃ−Ｒａｆ）、Ｆｌｔ−３、Ｈｅｒ−１およびＦＧＦ−Ｒ３からなる群から選択されるキナーゼに対する、当分野で既知のインビトロアッセイを使用して見いだすことができる。これらの多数の試験系は当分野で既知である、例えばＷＯ２００５／０７０４３１参照。

該結果はＴｉｅ−２キナーゼに対して完全な特異的阻害を有する式Ｉの化合物の有利な選択的プロフィールを示し、ここで選択性とは、必ずしもＴｉｅ−２キナーゼのみが有利に阻害するだけでなく、他のキナーゼ、例えばｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、Ｈｅｒ−１、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、エフリン受容体キナーゼ（例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼおよび関連Ｅｐｈキナーゼ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ）、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、または例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＲＥＴおよびＭｅｔのような（とりわけ構造的に活性である）キナーゼ（活性化キナーゼ）の変異体と比較して薬学的に関連する程度であり、また、Ｔｉｅ−２阻害に関連して有用性を支持する程度に阻害できることを意味する。

腫瘍増殖の阻害剤としての式Ｉの化合物の効力を下記のとおりに立証できる：

例えば、式Ｉの化合物がＶＥＧＦ介在血管形成をインビボで阻害するか否かを試験するために、マウスにおける増殖因子インプラントモデルにおいて、ＶＥＧＦにより誘発された血管新生応答に対するその効果を試験する：多孔性テフロンチャンバー（容量０．５ｍＬ）に、増殖因子（２μｇ／ｍｌのヒトＶＥＧＦ）含有または非含有の、ヘパリン（２０単位／ｍｌ含有０．８％ｗ／ｖ寒天を、Ｃ５７／Ｃ６マウスの横腹の背面に皮下的にインプラントする。マウスを試験化合物（例えば２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．１日１回）または媒体で処置し、チャンバーのインプラントの日に開始し、その後連続４日続ける。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを除去する。チャンバー周辺で増殖した血管新生組織を注意深く除き、秤量し、血液含量を組織中のヘモグロビン含量の測量により評価する（Drabkins method;Sigma, Deisenhofen, Germany）。以前に、これらの増殖因子は、チャンバーの周辺で増殖する（繊維芽細胞および小血管の含有により組織学的に特徴付けられる）組織の重量および血液含量の用量依存性増加を誘発し、この応答がＶＥＧＦを特異的に中和する抗体で遮断されることが示されている（Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);およびSchlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)）。

Ｔｉｅ−２アンタゴニストの高度発現、血管形成が起こる部位で上方調節されるアンジオポエチン−２発現を考慮すると、この結果は驚くべき前記発見を確証する。加えて、ＶＥＧＦはインビボモデルにおいて血管形成を刺激するために使用されてきたが、選択的Ｔｉｅ−２阻害剤は血管形成を阻害するために十分である。したがって、本発明の化合物は、とりわけそれらが成功しないとき、ＶＥＧＦ駆動血管形成を阻害する処置をサポートするか、または、該処置と置き換えることができ、したがって抗腫瘍剤および治療の候補に加えることが非常に良い。

血管形成は、最大直径約１−２ｍｍを超えて増殖する腫瘍には絶対的必須条件であると見なされる；この限界までは、酸素および栄養素は、腫瘍細胞に拡散により供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関係なく、それが一定サイズに到達した後の増殖を、血管形成に依存している。３個の主な機構が、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を有する：１）血管、とりわけ毛細管の、無血管休止腫瘍への増殖の阻害であって、その結果アポトーシスと増殖の間で達成されるバランスによる正味の腫瘍増殖がない；２）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流を欠如することによる、腫瘍細胞の移動の阻害；および３）内皮細胞増殖の阻害であって、故に、通常血管の内側を覆う内皮細胞による、周辺組織上に発揮されるパラクリン増殖刺激を避ける。

本発明の好ましい意味において、式Ｉの化合物が使用され得るタンパク質（好ましくはチロシン）キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２の活性依存疾患または障害は、１種またはそれ以上の増殖性疾患（過増殖性状態を含む不適当な１つ）、例えば、１種またはそれ以上の白血病、過形成、線維症（とりわけ肺疾患であるが、他の種類の線維症、例えば、腎線維症または肝硬変症もまた）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および狭窄または再狭窄後の血管形成のような血管の平滑筋増殖である。さらに、式Ｉの化合物は血栓症および／または強皮症の処置のために使用できる。

好ましくは、腫瘍または癌疾患、とりわけ好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、子宮頸、子宮内膜、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小細胞または大細胞肺癌腫）、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸アデノーマ、皮膚癌、例えば黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の腫瘍、例えば頭頸部の扁平上皮癌腫、腫瘍形成、とりわけ、例えば乳癌腫の場合における上皮形質の腫瘍形成；表皮過形成（癌以外）、とりわけ乾癬；前立腺肥大；悪性胸膜中皮腫；リンパ腫；またはさらに液性腫瘍、例えば白血病から選択される増殖性障害（とりわけ（例えば不適当な）Ｔｉｅ−２活性に依存している）の治療（予防を含む）における式Ｉの化合物の使用である。

式Ｉの化合物、またはその使用は、腫瘍の逆行を引き起こし、腫瘍転移の形成および（微小も含む）転移の増殖を予防することが可能にする。

Ｔｉｅ−２キナーゼを阻害し、したがって血管形成を調節する能力に関する式Ｉの化合物は、とりわけ不適当なＴｉｅ−２キナーゼの活性、とりわけそれらの過剰発現に関する疾患または障害に対する使用のために適当である。

式Ｉの化合物は、とりわけ、記載されているおよび持続性血管形成により引き金を引かれる他の疾患、例えば、再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；クローン病；ホジキン病；悪性腎硬化；血栓症微小血管症症候群；（例えば、慢性）移植拒絶反応および糸球体症；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の損傷を予防または処置するため；バルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞を阻害するため、血管人工装具に使用するため、または、例えば、ステントのような機械デバイスを挿入した後血管の開口を維持するため、瘢痕が残らない創傷治療の補助として、免疫抑制剤として使用するため、および、染みおよび接触性皮膚炎を処置するため、眼の新血管形成により引き起こされる疾患、とりわけ（例えば虚血性）網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障または（例えば加齢性）黄斑変性、フォン・ヒッペル・リンドウ病、血管芽細胞腫、（血液）血管腫、メサンギウム細胞増殖疾患、例えば、慢性もしくは急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、肥満、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群もしくは移植拒絶反応、またはとりわけ炎症性腎臓疾患、例えば、糸球体腎炎、とりわけメサンギウム細胞増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性および／または炎症性疾患、例えば急性炎症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、リウマチ性炎症性疾患または他の慢性炎症性疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈のまたは移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、およびとりわけ新生物疾患、例えば、癌（とりわけ固体腫瘍であるが、上記の通り白血病もまた）、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＭＭ（原発性骨髄線維症）、中皮腫、神経膠腫およびグリア芽腫を予防または処置するために使用するためのものである。

好ましくは、本発明は本明細書に記載の固形腫瘍の処置における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

下記または上記で“使用”なる用語が記載されているとき、これは本発明のいずれか１つまたはそれ以上の下記の態様、各々を含む：他に記載のないとき、適当なおよび好都合な、（とりわけ、チロシン）タンパク質キナーゼ依存疾患の処置における式Ｉの化合物の使用、該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用、該疾患の処置における式Ｉの化合物の使用の方法、該疾患の処置における式Ｉの化合物を含む医薬、および該疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物。特に、処置すべき、およびしたがって式（Ｉ）の化合物の“使用”に対して好ましい疾患は、上記（とりわけ、チロシン）タンパク質キナーゼ依存（“依存”は、“単に依存”だけでなく“支持”も意味する）疾患、とりわけ、対応する増殖性疾患、さらにとりわけ、Ｔｉｅ−２に依存する疾患から選択される。

製造法
式Ｉの化合物は、他の化合物に対して当分野で既知の原理である方法に準じて製造でき、式Ｉの新規化合物に対する処理は、好ましくは
ａ）式ＩＩ

〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ_１、Ｂ_２、ＲｏおよびＲｍは、式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物と式ＩＩＩ
Ｒ１−ＯＨ（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１、式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕
で示される酸またはその反応誘導体、または
ｂ）式ＩＶ

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ_１、Ｂ_２、ＲｏおよびＲｍは、式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるニトリルと３−アミノピラゾール；
を反応させ、
そして、所望により、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換する、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する、得られる式Ｉの化合物の塩をそれらの塩に変換する、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することによる類似の工程として新規である。

ａ）の反応は、好ましくはアミド結合の形成に対する慣用の条件下で実施でき、そして式ＩＩＩの酸をそのまま使用して、反応誘導体をその場で、例えば、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは２種またはそれ以上のこのような溶媒の混合物、および／または少なくとも１種の適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンと、その場で好ましい式ＩＩＩの炭酸反応誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）；または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）（他の可能なカップリング剤に関して、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照）と一緒に溶解させることにより、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から室温の温度で反応させることにより、式Ｉの化合物を得る。あるいは、式ＩＩＩの酸を反応誘導体の形態、例えば酸ハロゲン化物、例えば塩化物として、無水物として、活性エステルまたはアミドとして、例えば、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニルの場合、反応でイソシアネート基が、好ましくは塩基および／または溶媒の存在下で、直前に記載されている好ましい温度でアミノカルボニル基を形成する、対応するイソシアネート前駆体を使用して、導入される部分Ｒ１が置換アミノカルボニル部分、とりわけ非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノカルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニルであるとき、２−オキソ−１，３−オキサゾリジノ誘導体の形態で使用する。

ｂ）の反応は、好ましくは有機酸、例えば、酢酸、および無機酸、例えば、塩化水素の存在下で、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばエタノール中で、好ましくは高温、例えば５０℃から反応混合物の還流温度で実施できる。

所望の反応および変換
式Ｉの化合物またはその保護体は、前記工程のいずれか一つの方法に従って、または新たに保護基を導入した後に、直接得られるが（これは、具体的に言及されていない場合でも、同様にその後の変換のための出発物質として包含される）、既知工程に従って、式Ｉの異なる化合物に変換することができ、その場合、後に保護基の除去が必要である。

式Ｉで示される化合物において、Ｒ３が水素であり、他の記号が式Ｉで定義の意味であるとき、Ｒ３＝非置換もしくは置換アルキル部分を慣用の反応条件および適当な溶媒の存在下で、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物とアルキル化剤、例えば、式Ｖの化合物
Ｒ３−Ｇ（Ｖ）
〔式中、Ｒ３は非置換もしくは置換アルキルであり、そして、Ｇは脱離基、例えば、ハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、アリールスルホニルオキシ、例えば、トルオールスルホニルオキシ、またはアルカンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシである〕の反応により、導入することができる。必要なとき、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環中央の７−アミノ基を慣用の方法でアルキル化前に保護し（中間工程ですでに保護されていることもある）、アルキル化後に脱保護する。

実施例において、式Ｉの異なる化合物の同様の変換に対して使用できる、適当な反応条件を見いだすことができる。

少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して、処理することにより、形成され得る。式Ｉの化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。

式Ｉの化合物の塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。両方の場合において、適当なイオン交換体が使用され得る。

立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適当な分離方法により、それ自体既知の方法でその対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手法により、その個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は出発化合物の一つの段階で、または式Ｉで示される化合物それ自体で起こり得る。エナンチオマーはジアステレオマー塩の形成を経由して、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成により、またはクロマトグラフィー、例えば、キラルリガンド付きのクロマトグラフィー用基質を用いるＨＰＬＣにより分離することができる。

中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。

出発物質
式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のような式Ｉの化合物に対する中間体を含む出発物質は、例えば、当分野で既知の方法にしたがって、実施例および表題実施例の下記部に記載されている方法にしたがって、または実施例もしくは以下の表題実施例の章に記載されているものと類似の方法にしたがって製造でき、そして／または、それらは既知であるか、または市販されている。

出発物質および中間体およびそれらの合成の下記記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ_１、Ｂ_２、ＲｏおよびＲｍは、他に直接または文脈上示されていない限り、上記対応する出発物質または本明細書の式Ｉの化合物またはとりわけ実施例における個々の出発物質または中間体に関する意味を有する。保護基は、具体的に記載されていないとき、対応する反応ステップまたはステージでその反応がその反応に関与することが望ましくない官能基を保護するために適当なステップまたはステージで導入および除去することができ、保護基の使用、それらの導入および除去のための方法は、上記または下記、例えば“一般的な反応条件”に記載されている。当業者は、保護基が有用または必要かどうか、また、どの保護基が有用または必要か容易に判断することができる。

式ＩＩの化合物は、例えば、Ｒ３が水素である式ＩＩの下に分類されるＩＮＴ５のための“実施例”部の一般スキーム−２に記載されている方法で、または方法に準じて製造できる。Ｒ３が非置換もしくは置換低級アルキルである式ＩＩの対応する化合物は、例えば、“所望の反応および変換”の下に記載されているものに準じる反応条件下で式Ｖの化合物を使用して製造できる。

式ＩＶの化合物は、例えば、式ＩＶの下にすべて分類される化合物ＩＮＴ３−１、ＩＮＴ３−２、ＩＮＴ３−３およびＩＮＴ３−４のための“実施例”部の一般スキーム−１に記載されている方法で、または方法に準じて製造できる。Ｒ３が非置換もしくは置換低級アルキルである式ＩＶの対応する化合物は、例えば、“所望の反応および変換”の下に記載されているものに準じる反応条件下で式Ｖの化合物を使用して製造できる。

他の出発物質、例えば、式ＩＩＩまたはＶの物質は、当分野で既知であり、市販されており、そして／または、例えば実施例に記載の方法に類似の標準方法または実施例に記載の方法にしたがって製造できる。

一般的な反応条件
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する：

上記および下記の任意の反応において、保護基は、たとえ具体的に記載がなくても、ある反応への参加を意図しない官能基の保護のために、適当にまたは所望により使用され得、それらは適当なまたは所望の段階で導入および／または除去できる。したがって、保護および／または脱保護の明確な記載のない反応が本明細書に記載されているとき、保護基の使用を含む反応が可能であるとして含まれる。

他に示す内容がない限り、本明細書の範囲内において、式Ｉの特に所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの除去のための適当な反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis alternatively, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, および in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち不要な二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解により、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）、除去できることである。

上記すべてのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに特に記載の条件下、習慣的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応物およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ^＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物のタイプに依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当であれば圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。

特定の反応に適している溶媒は、特に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、亜硝酸塩、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。

中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフー法、分配法、（再）結晶化、蒸留（常圧または減圧下）、蒸気蒸留などを使用する、標準方法にしたがって後処理および／または精製し得る。

本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用する、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例の記載と同一または類似である反応条件が特に優先する。本発明は、また新規出発物質に関する。

本発明の好ましい態様
下記の好ましい態様ならびにより一般的な範囲の上記および下記態様において、任意の１種またはそれ以上の一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。

ある好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）または非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールカルボニルであり；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり；
Ｒ３が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり，
Ｂ_１が、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２が、ＮまたはＣＲｍであり；
そしてＲｏおよびＲｍそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される、
式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。

他の特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノカルボニル｛ここで、置換基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、低級アルコキシ、シアノおよび好ましくはハロ、とりわけフルオロ、クロロ（これが最も好ましい）またはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）から選択される｝である、式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。

本発明の他の好ましい態様は、Ｒ１が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、３から１４個の環原子を有する）であり；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されており、そして３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり；
Ｒ３が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり；
Ｂ_１が、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２が、ＮまたはＣＲｍであり；
そしてＲｏおよびＲｍそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される；
式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。

本発明のさらに最も好ましい態様は、Ｒ１が、フェニルアミノカルボニル｛ここで、フェニルは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ（非常に好ましい）、とりわけクロロ；低級アルコキシおよびシアノから独立して選択される部分により置換されている｝；
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソキサゾリルアミノカルボニル｛ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、非置換であるか、または、１または２個の低級アルキルおよびフェニル（これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている）からなる群から独立して選択される部分により置換されている｝；
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソキサゾリルアミノスルホニル｛ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルそれぞれは、非置換であるか、または、１または２個の低級アルキルおよびフェニル（これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている）からなる群から独立して選択される部分により置換されている｝；
フェニル−低級アルカンスルホニル｛ここで、フェニルは、非置換であるか（好ましい）、または、１個またはそれ以上、例えば、３個までの低級アルキル、ハロ（とりわけ好ましい）、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている｝；
フェニルスルホニル｛ここで、フェニルは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ（好ましい）、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている｝であり；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジノ−メチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルまたはフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけベンジルオキシメチルであり；
Ｒ３が、水素（好ましい）または低級アルキルであり、
Ｂ_１が、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２が、ＣＲｍであり；
そしてＲｏおよびＲｍそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、および低級アルコキシ、とりわけメトキシから選択される、
式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。

最も好ましくは、本明細書下記‘実施例’に例示されている式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩、または上記のとおりのそれらの使用である。

医薬組成物
本発明はまた、（好ましくは新規）式Ｉの化合物を含む医薬組成物、不適当なタンパク質（とりわけＴｉｅ−２）キナーゼに依存する疾患、とりわけ好ましくは上記障害または疾患の治療的（本発明の広い局面における予防も）処置または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物およびとりわけ該使用のための医薬およびそれらの製造に関する。さらに一般に、医薬は式Ｉの化合物の場合に有用である。

本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、１種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体（担体）とともにまたは組み合わせて含む、医薬組成物中に存在し、またはその製造のために使用し得る。

本発明はまた、タンパク質（とりわけＴｉｅ−２）キナーゼ活性に応答する疾患の処置（これはまた、本発明の広い局面において、予防を含む（＝予防薬））のために、好ましくは該阻害有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をともに含む、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球）に投与に適する医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体とともに含み、温血動物（とりわけヒト）に経腸、例えば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。

本発明はまた、不適当なタンパク質（とりわけＴｉｅ−２）キナーゼの活性の阻害に応答する疾患の処置法に関する；該方法は、記載の疾患のためにこのような処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに、予防またはとりわけ治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日であり、好ましくは例えば同用量であり得る１回用量を１−３回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。

医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。

本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。

活性成分の溶液および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液は好ましくは使用され、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールとともに含む、凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得そして／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および／またはバッファーを含み得、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法の手段により製造され得る。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。

油中懸濁液は、注射目的のために習慣的な植物性、合成または半合成油を油成分として含む。８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する、長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタカプリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ酸もしくはリノール酸、酸の成分として含むこのような液体脂肪酸エステルをとりわけ言及し得、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体だが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を、それゆえ特記できる：エチルオレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、“ＬａｂｒａｆｉｌＭ２３７５”（ポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸エステル、Gattefosse、Paris）、“Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２”（Ｃ_８からＣ_１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。

注射または注入組成物は、滅菌条件下、慣用の方法で製造する；同じことを、アンプルまたはバイアルへの組成物の注入および該容器の密封にもまた適用する。

経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を分散できるまたはそれらを一定量で放出するプラスチック担体にそれらを含むことも可能である。

適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプンペースト、例えばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけフロー条件および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングを付され、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティング製剤のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、および所望により安定化剤とともに顆粒形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、安定化剤および／または抗菌剤を加えることもまた可能である。染料または色素を、錠剤または錠剤コーティングまたはカプセル被覆に、例えば同定目的のため、または様々な用量の活性成分を示すために添加し得る。

式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤は、限定すべきではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応調節剤；抗増殖性抗体；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置において使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））を含む。

本明細書で使用される“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。

本明細書で使用される“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば商標ＥＶＩＳＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。

本明細書で使用される“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、限定すべきではないが、例えばＵＳ４，６３６，５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含む。

本明細書で使用される“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に記載のとおりであり、そして例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、ＵＳ５，８４３，９０１に記載のとおりに製造できる。

本明細書で使用される“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含む。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。

本明細書で使用される“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。

“微小管活性化剤”なる用語は、限定すべきではないが、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮＲ．Ｐ．の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に記載のとおりに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢである。

本明細書で使用される“アルキル化剤”なる用語は、限定すべきではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。

“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。

“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、限定すべきではないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含む。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。例えば、例えば商標ＨＥＲＣＥＰＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる、モノクローナル抗体トラスツマブもまた含む。

本明細書で使用される“白金化合物”なる用語は、限定すべきではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。

本明細書で使用される“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、限定すべきではないが：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載のこれらの化合物；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはＰＤ１７３９５５；
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはシクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＵＳ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；化合物の例は、例えばさらに、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ１、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；例えばＷＯ００／０９４９５に記載のイソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）を含む；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＩＶＥＣ／ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物；
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４で既知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ（Ｈｅｒｐｅｔｉｎ^Ｒ）、セチュキマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および
ｌ）血管内皮細胞増殖因子−受容体（ＶＥＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＰＴＫ−７８７またはアバスチンを含む。

さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０またはＲＡＤ００１を含む。

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮもしくはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。

細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。

本明細書で使用される“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。

本明細書で使用される“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的を阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ^ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８を意味する。

本明細書で使用される“ビスホスホネート”なる用語は、限定すべきではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商標ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、例えば商標ＳＫＥＬＩＤの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、例えば商標ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば商標ＺＯＭＥＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。

本明細書で使用される“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ＰＩ−８８を含む。

本明細書で使用される“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。

本明細書で使用される“Ｒａｓ発癌イソ型、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓ発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）に関する。

本明細書で使用される“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。

本明細書で使用される“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはそれらの誘導体である。

本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。

本明細書で使用される“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット（batimastat）およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット（marimastat）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（prinomastat）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（metastat）（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭ１２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。

本明細書で使用される“血液悪性疾患の処置において使用される薬剤”なる用語は、限定すべきではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含む。

“Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物”なる用語は、とりわけ、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。

本明細書で使用される“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

本明細書で使用される“抗増殖性抗体”なる用語は、限定すべきではないが、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ^ＴＭ）、トラスツマブ−ＤＭ１、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ^ＴＭ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式Ｉの化合物は、標準的な白血病治療剤と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。

コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳＷｏｒｌｄＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。

式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記引用文献のように当分野で既知のとおりに製造でき、そして投与できる。

式Ｉの化合物はまた、既知の治療法、例えば、ホルモンの投与または、とりわけ放射線治療と組み合わせて有利に使用され得る。

式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用され得る。

“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せまたは任意のそれらの組合せが表す投与スケジュールの使用を作成することによる投与のための複数パーツのキットを意味する。

実施例
下記実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する：
略語

合成
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck;40-63μm)を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予めコートしたシリカゲル(Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Germany)プレートを使用する。^１Ｈ−ＮＭＲを測定は、Varian Gemini 400またはBruker DRX 500スペクトロメーターで、テトラエチルシランを内部標準として使用して行う。化学シフトをテトラエチルシランからのダウンフィールドにおけるppmで示す。エレクトロスプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。市販の溶媒および化学物質を合成に使用する。

ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ１００−３Ｃ１８、７０×４．０ｍｍ
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配２０％のＢから１００％のＢ７分
検出：ＵＶ２１５ｎｍ

ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：ＳｐｅｅｄＲＯＤＲＰ１８ｅ、５０×４．６ｍｍ
流速：２．０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配０％のＢから１００％のＢ２分次に１００％のＢ２分
検出：ＵＶ２１５ｎｍ

ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋＯＤＳ−ＡＱ、５０×４．６ｍｍ
流速：２．５ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配１０％のＢから８０％のＢ６分次に８０％のＢ２分
検出：ＵＶ２１５ｎｍ

ＨＰＬＣ条件Ｄ：
カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋＯＤＳ−ＡＱ、５０×４．６ｍｍ
流速：３．０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配１０％のＢから８０％のＢ５分次に８０％のＢ１．５分
検出：ＵＶ２１５ｎｍ

ＨＰＬＣ条件Ｅ：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ１００−３Ｃ１８ＨＤ（１２５×４ｍｍ）
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：直線勾配２％のＢから１００％のＢ７分次に１００％のＢ１分
検出：ＵＶ２１５ｎｍ

ＨＰＬＣ条件Ａ、Ｂ，Ｃ、ＤおよびＥは、実施例で得られるＴ_Ｒｅｔ値の下付きの接頭語により同定することができる。例えば、_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝・・・分におけるＢはＨＰＬＣの場合の条件Ｂを意味する。

一般スキーム−１：

一般スキーム−２：

一般スキーム−３：

スキーム１から３において、Ｒ_１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ_１ｂ−Ｓ（Ｏ）_２−、Ｒ_１ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ_１ｄ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−は、式ＩのＲ１−の定義の下に分類される対応する部分であり、すなわち、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが得られる結合基と一緒にアシル部分Ｒ１を形成する部分である。他の部分は、好ましくは実施例のとおりの式Ｉの下に定義のとおりである。

実施例１Ｎ−［４−（７−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

ＡｃＯＨ（３ｍＬ）および１．２５ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）のＥｔＯＨ溶液中の３−アミノピラゾール（１９０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル）−フェニル］−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流する。得られた混合物を真空濃縮し、生成物濾過により単離し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９４．０；ＨＰＬＣ：_Ａｔ_Ｒｅｔ＝３．３２分。

中間体１．１Ｎ−［４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル）−フェニル］−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド

ピリジン（１２ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（４−アミノ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（１．１５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルベンゼンスルホニルクロライド（１．５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００３０５５４７８参照）の混合物を３時間室温で撹拌する。得られた混合物を氷および水の混合物に注ぎ、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を黄色粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５６．１；ＨＰＬＣ：_Ａｔ_Ｒｅｔ＝４．４８分。

中間体１．２（Ｚ）−２−（４−アミノ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル

ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（４−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994), 103(12), 697-703参照）および５％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物をＨ_２−雰囲気（１ｂａｒ）下で振動させる。２４時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを介して濾過し、注意深くＴＨＦで洗浄する。真空濃縮し、表題化合物を褐色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８８．０；ＨＰＬＣ：_Ａｔ_Ｒｅｔ＝１．５０分。

実施例２１−［４−（７−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール３−イル］−ウレア

１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル）−フェニル］ウレア（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．２５Ｍ溶液；６ｍｌ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、固体残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２８．０；Ｍｐ１７６−１７８℃

中間体２．１１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−ジメチルアミノ−ビニル）−フェニル］ウレア

（Ｚ）−２−（４−アミノ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（中間体１．２；１６１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸フェニルエステル（工程２．２．）の溶液に加える。反応混合物を撹拌下で２時間環境温度を維持し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（コンビフラッシュ、４０ｇのカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、勾配０−５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４７．１５；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝２．３６分。

中間体２．２［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸フェニルエステル

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃でクロロギ酸フェニル（１０７μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６９μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を０℃で２０分撹拌する。それを次にＥｔＯＡｃで希釈し、連続してＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。

中間体２．３５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

表題化合物を文献製造法（J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008参照）にしたがって製造する。４．１７ｇ（３２．３ｍＭｏｌ）のピバロイルアセトニトリルを１５０ｍＬのトルエン中の４．２０ｇ（３２．３ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−フェニルヒドラジンの溶液に室温で加え、得られた黄色溶液を還流温度に加熱し、還流下で１２時間維持する。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２３４．３；¹HNMR (CDCl₃) 7.59 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.62 (brs, 2H, NH₂), 1.32 (s, 9H)。

実施例３Ｎ−［アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ−フェニル］−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

６−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応物を環境温度で４５分撹拌し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（コンビフラッシュ、４０ｇのカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、勾配１−８％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６６．９２；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝１．９３分、Ｍｐ２５８−２５９℃。

中間体３．１６−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン

６−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン（２．４５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、６０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（０．７ｇ）で環境圧力および温度で１４時間水素化する。完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（コンビフラッシュ、４０ｇのカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、勾配０−１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５６．１５；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝１．３６分。

中間体３．２６−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン

（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解する。３−アミノピラゾール（９０７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、次にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍの溶液、２５ｍＬ）を加える。反応混合物を次に９０℃に加熱し、２時間撹拌する。再び冷却し、ＥｔＯＨを減圧下除去する。残った物質をＥｔＯＡｃに取り、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させ、粗表題化合物を黄色油状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程のために使用する。Ｍ＋Ｈ＝２８６．１７；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝１．６４分。

中間体３．３（Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリロニトリル

（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート（２．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応物を次に１２０℃に加熱し、２．５時間撹拌する。次に再び冷却し、全ての揮発性物質を減圧下除去する。残った粗生成物を高真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４８．１８；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝２．１７分。

中間体３．４．（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル

シアノ−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、水性６ＮＨＣｌ溶液で室温で処理する。反応混合物を次に１００℃に加熱し、２時間撹拌する。次に室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下除去する。ＥｔＯＡｃを加え、水性層をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（コンビフラッシュ、１２０ｇのカラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９３．１９；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝２．０５分

中間体３．５．シアノ−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル

２−クロロ−５−ニトロアニソール（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチルエステル（４．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解する。固体Ｋ_２ＣＯ_３（無水、６．２６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に反応混合物を１２０℃に加熱し、４時間撹拌する。それを再び冷却し、ＤＭＦを減圧下除去する。残渣をＥｔＯＡｃおよび氷水に取り、注意深くＨ_２ＳＯ_４で中和する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程のために使用する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６５．２０；ＨＰＬＣ：_Ｂｔ_Ｒｅｔ＝２．１８分。

実施例４：Ｎ−［４−（７−アミノ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド

ＡｃＯＨ（２ｍＬ）および１．２５ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）のＥｔＯＨ溶液中の３−アミノピラゾール（３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−２−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１１．５時間還流する。得られた混合物を真空濃縮し、生成物を濾過により単離し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、減圧下乾燥し、直前に記載の式の化合物を無色結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４９．９；ＨＰＬＣ：_Ａｔ_Ｒｅｔ＝３．５５分。

中間体４．１２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−シアノ−２−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド

酢酸ブチルエステル（１．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）中の２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌する。残った物質をＥｔＯＡｃに取る。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８２．９；ＨＰＬＣ：_Ａｔ_Ｒｅｔ＝４．２４分

中間体４．２２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド

ピリジン（１１４ｍＬ）中の（４−アミノ−フェニル）−アセトニトリル（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（６．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分室温で撹拌する。得られた混合物を氷および水の混合物に注ぎ、生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、表題化合物を黄色粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４０．９；ＨＰＬＣ：_Ａｔ_Ｒｅｔ＝４．３３分。

実施例１０６：軟カプセル
前記実施例の任意の１つに記載の０．０５ｇの式Ｉの化合物を活性成分としてそれぞれ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物：
活性成分２５０ｇ
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ２リットル
製造プロセス：粉状の活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ^{（登録商標）}（プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A., SaintPriest, France)に懸濁し、湿粉砕器で挽き、約１から３μｍの粒子サイズを製造する。混合物の０．４１９ｇ分を、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルを製造する。

実施例１０７：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、１００ｍｇの実施例１から１３２の任意の１つに記載の式Ｉの化合物を含む錠剤を、下記の組成で標準製造に従い製造する：
組成物：
活性成分１００ｍｇ
結晶ラクトース２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と混合させ、打錠機（Korsch EKO、Stempeldurchmesser 10mm）の手段により圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ^{（登録商標）}は微結晶セルロース（FMC、Philadelphia、USA）である。ＰＶＰＰＸＬは交差結合したポリビニル−ポリピロリドン（BASF、Germany）である。Ａｅｒｏｓｉｌ^{（登録商標）}はシルシウムジオキシド（silcium dioxide）（Degussa、Germany）である。

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ｒ１は、アシルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして、３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり；
Ｂ_１は、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２は、ＮまたはＣＲｍであり；
そして、ＲｏおよびＲｍそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される；
ただし、Ｒ１が、トリフルオロメチルフェニル−アミノカルボニルであるとき、Ｒ２は、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル（すなわち水素以外である）であり、そして／または、Ｒ３は、非置換もしくは置換低級アルキル（すなわち水素以外である）である〕
で示される化合物またはその塩。
Ｒ１が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノスルホニル（ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）、非置換もしくは置換低級−アルカンスルホニル、非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルスルホニル｛ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子を有する）または非置換もしくは置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールカルボニルであり；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、そして３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシル−低級アルキルまたは非置換もしくは置換アミノ−低級アルキルであり；
Ｒ３が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり，
Ｂ_１が、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２が、ＮまたはＣＲｍであり；
そしてＲｏおよびＲｍそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
Ｒ１が、置換Ｃ_６−Ｃ_１４−アリールアミノカルボニル｛ここで、置換基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルおよび／または（モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、低級アルコキシ、シアノおよび好ましくはハロ、とりわけフルオロ、クロロ（これが最も好ましい）またはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている）から選択される｝であり；
そして、他の部分Ｒ_２、Ｒ_３、Ｂ_１、Ｂ_２、ＲｏおよびＲｍが、請求項１または２に定義のとおりである、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
Ｒ１が、フェニルアミノカルボニル｛ここで、フェニルは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ（非常に好ましい）、とりわけクロロ；低級アルコキシおよびシアノから独立して選択される部分により置換されている｝；
ピラゾリル−アミノカルボニルまたはイソキサゾリルアミノカルボニル｛ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルは、非置換であるか、または、１または２個の低級アルキルおよびフェニル（これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている）からなる群から独立して選択される部分により置換されている｝；
ピラゾリル−アミノスルホニルまたはイソキサゾリルアミノスルホニル｛ここで、ピラゾリルまたはイソキサゾリルそれぞれは、非置換であるか、または、１または２個の低級アルキルおよびフェニル（これらは、非置換であるか、またはハロ、低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルおよびモルホリノ−低級アルキルで置換されている）からなる群から独立して選択される部分により置換されている｝；
フェニル−低級アルカンスルホニル｛ここで、フェニルは、非置換であるか（好ましい）、または、１個またはそれ以上、例えば、３個までの低級アルキル、ハロ（とりわけ好ましい）、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分で置換されている｝；
フェニルスルホニル｛ここで、フェニルは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上の低級アルキル、ハロ（好ましい）、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される部分により置換されている｝であり；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ピペラジノ−低級アルキル、とりわけピペラジノメチル、４−低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジノ−メチル、ヒドロキシル−低級アルキル、とりわけヒドロキシルメチル、低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルまたはフェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、とりわけベンジルオキシメチルであり；
Ｒ３が、水素（好ましい）または低級アルキルであり、
Ｂ_１が、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２が、ＣＲｍであり；
そしてＲｏおよびＲｍそれぞれは、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、および低級アルコキシ、とりわけメトキシから選択される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
Ｒ１が、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、３から１４個の環原子を有する）であり；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、または置換されており、そして３から１４個の環原子を有する）、ヒドロキシル−低級アルキル、とりわけヒドロキシルメチル、アシルオキシ−低級アルキル、とりわけ低級アルカノイルオキシメチル、非置換もしくは置換低級アルキオキシ−低級アルキル、とりわけ低級−アルコキシメチルもしくはフェニル−低級アルコキシメチル、または非置換もしくは置換アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ−メチルであり；
Ｒ３が、水素または非置換もしくは置換低級アルキルであり；
Ｂ_１が、ＮまたはＣＲｏであり；
Ｂ_２が、ＮまたはＣＲｍであり；
そしてＲｏおよびＲｍそれぞれが、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
化合物名
Ｎ−［４−（７−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，３−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
１−［４−（７−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレア
Ｎ−［アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ−フェニル］−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、および、
Ｎ−［４−（７−アミノ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
下記表で示される化合物の群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩。
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存している疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存している疾患の処置のための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬。
キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存している疾患の処置法であって、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的に有効量の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
とりわけキナーゼ依存疾患、好ましくはＴｉｅ−２に依存している疾患の処置のための、動物またはヒト身体の診断または治療処置において使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造工程または方法であって、
ａ）式ＩＩ

〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ_１、Ｂ_２、ＲｏおよびＲｍは、式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物と式ＩＩＩ
Ｒ１−ＯＨ（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１、式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕
で示される酸またはその反応誘導体、または
ｂ）式ＩＶ

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ_１、Ｂ_２、ＲｏおよびＲｍは、式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるニトリルと３−アミノピラゾール；
を反応させ、
そして、所望により、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換する、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換する、得られる式Ｉの遊離化合物の塩をそれらの塩に変換する、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む、方法。