BRPI0709740A2 - n-(aril- ou heteroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidinas nço-substituÍdas na posiÇço 3 como inibidoras de cinase - Google Patents

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Andrea Vaupel
Patricia Imbach
Pascal Furet
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Abstract

<B>N-(ARIL- OU HETEROARIL)-PIRAZOL[1 ,5- A]PIRIMIDINAS NçO-SUBSTITUIDAS NA POSIÇçO 3 COMO INIBIDORAS DE CINASE <D>A presente invenção refere-se aos compostos de 3-N-(aril- ou heteroaril)-piazol[1 ,5-a]pirimidina não-substituida, o seu uso como inibidores de cinase, novas formulações farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, os referidos compostos para uso no tratamento diagnóstico ou terapêutico de animais de sangue quente, especialmente os seres humanos, o seu uso no tratamento de doenças ou para a fabricação de formulações farmacêuticas úteis no tratamento de doenças que respondem a modulação de cinase, especialmente cinase Tie-2, atividade, métodos de tratamento que compreendem a administração dos referidos compostos a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, e processos para a fabrica- ção dos referidos compostos.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invenção para "N-(ARIL- OUHETERO ARIL)-PIRAZ0L[1,5-A]PIRIMIDINAS NÃO-SUBSTITUÍDAS NAPOSIÇÃO 3 COMO INIBIDORAS DE CINASE".
A presente invenção refere-se a compostos de N-(aril - ou hete-roaril)-piazol[1,5-a]pirimidina não-substituída na posição 3, seu uso comoinibidoras de cinase, novas formulações farmacêuticas compreendendo osreferidos compostos, referidos compostos para uso no tratamento diagnósti-co ou terapêutico de animais de sangue quente, especialmente os humanos,seu uso no tratamento de doenças ou para a fabricação de formulaçõesfarmacêuticas úteis no tratamento de doenças que respondem a modulaçãode cinase, especialmente cinase Tie-2, atividade, métodos de tratamentoque compreendem a administração dos referidos compostos a um animal desangue quente, especialmente um humano, e processos para a fabricaçãodos referidos compostos.
O termo cinase compreende tanto cinases tipo receptor quantocinases tipo não receptor, como também tirosina e serina/treonina cinases.Entre o receptor tipo tirosina cinase, Tie-2 (que também é chamado TEK) éexpressado em células endoteliais que revestem o Iumen de vasos sangüí-neos. Foi mostrado estar envolvido na migração de célula endotelial, brota-mento, sobrevivência e recrutamento de célula periendotélica durante a an-giogênese.
Em contraste a VEGFRs (receptores de fator de crescimentoendotelial vasculares), que controlam o começo da angiogênese, as angio-poietinas (ligantes de Tie-2) e Tie-2 estão envolvidos na estabilização devaso e remodelagem vascular. Poderia ser mostrado que Tie-2 é ativado porum de seus ligantes, angiopoieitina-1, que é se antagonizado por um segun-do ligante, angiopoietina-2 (ang2). Onde a angiogênese ocorre, o ang2 deantagonista é super-regulado. Então até agora não houve nenhum indíciodireto que permita razoavelmente assumir se a inibição de Tie-2 promove ouinibe angiogênese, porém este conceito foi confirmado nesse meio tempo.
Por outro lado, devido aos muitos possíveis mecanismos envol-vidos na patogênese de tumor e outras doenças proliferativas, uma necessi-
PI0709740-9dade existe para encontrar moduladores úteis e novos da atividade de cina-se que freqüentemente estão envolvidos na sua gênese. Portanto, novoscompostos que modulam a atividade de outras cinases que não aquelescompostos já estabelecidos como úteis no tratamento de doenças prolifera-tivas e que podem afetar o crescimento de tumor, especialmente em casosonde nenhum efeito é encontrado com inibidores de VEGFR, são altamentedesejáveis.É então um problema a ser resolvido pela presente invençãofornecer novos compostos químicos com propriedades farmacêuticas vanta-josas que são útil no tratamento de doenças proliferativas, tal como doençasde tumor.Surpreendentemente, é possível estabelecer que uma novaclasse de compostos de N-(aril- ou heteroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidina substi-tuída na posição 3, é capaz de inibir o crescimento de tumores em modelosde tumor que dependem de angiogênese. Especialmente, descobriu-se queestes compostos podem inibir cinase Tie-2 muito especificamente e poderiaser suficiente para inibir angiogênese induzida por VEGF in vivo quando tes-tado, por exemplo, em um modelo de implante de câmara de fator de cres-cimento subcutâneo e pode mostrar, por exemplo, diferenças qualitativaspara inibidores de VEGFR2.A invenção, portanto, refere-se aos novos compostos da fórmulaI,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em queR1 é acila,R2 é hidrogênio, alquila inferior, heterociclil-alquila inferior emque heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos deanel, hidroxil-alquila inferior, hidroxil-alquila inferior esterificada ou eterificadaou amino-alquila inferior não-substituída ou substituída;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior não-substituída ou substituí-da;
B1 é N ou CRo;
B2 é N ou CRm;
e cada Ro e Rm, independentemente dos outros, é selecionadode hidrogênio, alquila inferior, halo e alcóxi inferior;
com a condição que se R1 for (trifluorometilfenil)-aminocarbonila, então R2 será heterociclil-alquila inferior em que heterocicli-la é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos de anel, hidroxil-alquila inferior, hidroxil-alquila inferior esterificada ou eterificada ou amino-alquila inferior não-substituída ou substituída (que é diferente de hidrogênio)e/ou R3 é alquila inferior não-substituída ou substituída (que é diferente dehidrogênio);
ou um sal deste.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usadospara descrever os compostos da presente invenção como também o seuuso e síntese, materiais de partida e intermediários e outros. Estas defini-ções, ou por substituição de uma, mais do que uma ou todas as expressõesgerais ou símbolos usados na presente descrição, e desse modo produzindoas modalidades preferidas da invenção, preferivelmente se aplicam aos ter-mos uma vez que eles são usados ao longo da especificação, a menos queeles sejam de outro modo, limitados em exemplos específicos ou individu-almente ou como parte de um grupo maior. Em outros termos: Independen-temente um do outro, uma ou mais das expressões mais gerais podem sersubstituídas pelas definições mais específicas, desse modo levando às mo-dalidades preferidas da invenção.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu-indo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos decarbono, a referida porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de ca-deia reta e ligada por um terminal ou um carbono não terminal. C1-C7-alquilaou inferior, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivelmenteC1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,preferivelmente flúor, cloro ou bromo.
Acila é preferivelmente a porção (restante após a remoção dohidrogênio ácido) de um ácido orgânico carbônico ou sulfônico com (semsubstituintes) 1 a 22 átomos de carbono, e é selecionado preferivelmente dogrupo que consiste em C6-C-14-aril-aminocarbonil (= C6-C14-não-substituída ou substituída, heterociclilamino-carbonila (= heterociclil-N-C(=0) -) não-substituída ou substituída em que heterociclila tem 3 a 14 áto-mos de anel, C6-Ci4-arilaminossulfonil (= aril-NH-S(0)2-) não-substituída ousubstituída, heterociclilaminossulfonil (= IieterociIiI-NH-S(O)2) não-substituídaou substituída em que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, alcanossul-fonila inferior (= inferior-alcano-S(0)2-) não-substituída ou substituída, Ce-C14-arilsulfonil (= aril-S(0)2-) substituída ou não-substituída, heterociclilsulfo-nil (= heterociclil-S(0)2-) não-substituída ou substituída em que heterociclilatem 3 a 14 átomos de anel, e C6-C14-arilcarbonil (= aril-C(=0)-) não-substituída ou substituída;
Em C6-C14-arilaminocarbonila não-substituída ou substituída, C6-C14-arila não-substituída ou substituída é preferivelmente definido como a-baixo; mais preferida é uma porção selecionada de fenil-aminocarbonila emque a fenila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmen-te até duas, porções selecionadas independentemente de alquila inferior,especialmente metila, halo (muito preferido), especialmente cloro; haloalqui-Ia inferior, como trifluorometila, alcóxi inferior, tal como metóxi, e ciano. Mui-to preferido é 3-trifluorometil-fenilaminocarbonila, mais preferido 4-fluorofenilaminocarbonila e mais preferido (especialmente 3- ou 2-) clorofe-nil-aminocarbonila.
Em heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituída emque heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ousubstituída é preferivelmente como definido abaixo; mais preferido é pirazo-lil-aminocarbonila (especialmente pirazol-5-ilaminocarbonila) ou isoxazolil-aminocarbonila (especialmente isoxazol-3-ilaminocarbonila), onde cada pi-razolila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída independentementepor uma ou duas porções selecionadas do grupo que consiste em alquilainferior, tal como terc-butila, e fenila que é não-substituída ou substituídacom halo, especialmente flúor, alcóxi inferior, especialmente metóxi, pipera-zino-alquila inferior, especialmente piperazinometila, 4-alquilpiperazino infe-rior-alquila inferior, tal como 4-metilpiperazino-metila, e morfolino-alquila in-ferior, especialmente morfolinometila. Muito preferido é 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-metoxifenil)-pirazol-5-il-aminocarbonila, 3-terc-butil-1 -(4-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(3-(4-metil-piperazinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila, 3-terc-butil-1-(4-(morfolinometil)-fenil)-pirazol-5-ilaminocarbonila ou 5-terc-butil-isoxazol-3-ilaminocarbonila.Em C6-Ci4-arilaminossulfonila não-substituída ou substituída, C6-Ci4-arila não-substituída ou substituída é preferivelmente como descrito a-baixo. Muito preferido é 3-trifluorometil-fenilaminossulfonila, mais preferido4-fluorofenilaminossulfonila e a mais preferido 3- ou 2-clorofenil-aminossulfonila.Em heterociclilaminossulfonila não-substituída ou substituída emque heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ousubstituída é preferivelmente como definido abaixo; mais preferido é pirazoli-Iaminossulfonila (especialmente pirazol-5-ilaminossulfonila) ou isoxazolila-minossulfonila (especialmente isoxazol-3-ilaminossulfonila), onde cada pira-zolila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma ou duas por-ções independentemente selecionadas do grupo que consiste em alquilainferior, tal como terc-butila, e fenila que é não-substituída ou substituída talcom halo, especialmente flúor, alcóxi inferior, especialmente metóxi, pipera-zino-alquila inferior, especialmente piperazinometila, 4-alquilpiperazino infe-rior-alquila inferior, tal como 4-metilpiperazino-metila, e morfolino-alquila in-ferior, especialmente morfolinometila. Muito preferido é 3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-pirazol-5-ilaminossulfonila.Em alcanossulfonila inferior não-substituída ou substituída, al-quila inferior não-substituída ou substituída é preferivelmente como definidoabaixo; mais preferido é fenil-alcanossulfonila inferior, tal como fenilmetilsul-fonila ou 2-feniletilsulfonila, em que cada fenila é não-substituída (preferida)ou substituída com uma ou mais, por exemplo, até três, porções seleciona-das independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, por e-xemplo, metila, halo, por exemplo, cloro ou flúor, haloalquila inferior, por e-xemplo, trifluorometila, alcóxi inferior, por exemplo, metóxi, e ciano. Muitopreferida é fenilmetilsulfonila ou 2-feniletilsulfonila.
Em C6-C14-arilsulfonila não-substituída ou substituída, C6-C14-arila não-substituída ou substituída é preferivelmente como definido abaixo;mais preferido é fenilsulfonila em que a fenila é não-substituída ou substituí-da por uma ou mais, por exemplo, mais preferivelmente até duas, até três,porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em alquilainferior, por exemplo, metila, halo (preferida), tal como cloro (muito preferido)ou flúor, haloalquila inferior, por exemplo, trifluorometila, alcóxi inferior, porexemplo, metóxi; e ciano. Muito preferido é 2,3-dimetilfenilsulfonila, 2-, 3- ou4-metilfenilsulfonila, 3- ou 4-metoxifenilsulfonila, 2-metil-4,5-dimetoxifenilsulfonila, 2,5-dimetoxifenilsulfonila, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-5-trifluorometilfenilsulfonila, 2-cloro-4-trifluorometilfenilsulfonila, e especialmente 2-, 3- ou 4-cloro-fenilsulfonila,2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,5- ou 2,6-diclorofenilsulfonila, 2-cloro-4-cianofenilsulfonilaou 4-flúor-2-clorofenilsulfonila.
Em heterociclilsulfonila não-substituída ou substituída em queheterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ousubstituída é preferivelmente como descrito abaixo; mais preferido é isoxa-zolilsulfonila em que isoxazolila é não-substituída ou substituída por uma oumais, por exemplo, até duas, porções de alquila inferior independentementeselecionadas. Muito preferido é 5-metil-ou 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonila.
Em C6-C14-arilcarbonila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída é preferivelmente como definido acima; mais pre-ferido é benzoíla substituída por uma ou mais, por exemplo, até duas, por-ções de halo independentemente selecionadas, especialmente cloro. Muitopreferido é 2- ou 3-clorobenzoíla.Em heterociclil-alquila inferior em que heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ou substituída é preferivelmente como definido abaixo e é presaa alquila inferior linear ou ramificada, especialmente em um átomo de car-bono terminal, por exemplo, a metila; mais preferido é pirrolidino-, piperidinil-, tal como piperidino, piperazino ou alquil inferior-piperazino, tal como 4-alquilpiperazino inferior.Em (amino não-substituído ou substituído)-alcóxi inferior, aminoé preferivelmente ou N-mono - ou N,N-di-substituído ou não-substituído poralquila inferior não-substituída ou substituída como definido abaixo e a alqui-la inferior em alcóxi inferior é linear ou ramificada, preferivelmente linearcom o (amino não-substituído ou substituído) no átomo de carbono terminal;mais preferido é N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior e/ou fenil-alquila inferi-or)amino- alcóxi inferior ou amino-alcóxi inferior, especialmente 2-amino-etilaou 3-aminopropila.Alquila inferior não-substituída ou substituída é preferivelmente(linear ou ramificada) alquila inferior que é não-substituída ou substituída porum ou mais, por exemplo, um a três, substituintes, por exemplo, em um á-tomo de carbono terminal, independentemente selecionado do grupo queconsiste em C6-Cu-arila substituída ou não-substituída como descrito abai-xo, especialmente fenila ou naftila, (cada de) que é não-substituído ou subs-tituído como descrito abaixo para C6-Ci4-arila não-substituída ou substituída,heterociclila não-substituída ou substituída com 3 a 14 átomos de anel comodescrito abaixo que é não-substituído ou substituído como descrito abaixopara heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente piperidino,morfolino, tiomorfolino, N-Ci-C7-alquil-piperazino, piridila, por exemplo, piri-dina-2-ila ou piridina-3-ila, ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil-pirrolidinosubstituído ou não-substituído, cicloalquila não-substituída ou substituídacomo descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila oucicloexila cada dos quais são não-substituídos ou substituídos como descritoabaixo para cicloalquila não-substituída ou substituída, halo, por exemploem trifluorometila, hidróxi, Fialo-C1-CyaIcoxi1 tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ounaftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio,nitro, amino, mono - ou di-(C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7alquila e/ou(mono - ou di-(C1-C7-alquil)-amino)-C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil-ou fenil-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino,C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftilaé não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma atrês, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, car-boxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbo-nila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono - ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquenileno ou alquinileno, C1-C7-alquilenodióxi, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ounaftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente umaa três, porções de CrC7-alquila, fenila- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfa-moíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila ounaftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila.
C3-C10-cicloalquila não-substituída ou substituída é preferivel-mente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila e é substituída ou(preferivelmente) não-substituída por um ou mais substituintes como men-cionado para alquila inferior substituída (exceto cicloalquila não-substituídaou substituída).
C6-C14-arila não-substituída ou substituída preferivelmente éuma porção de arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicícli-ca ou tricíclica com 6 a 14 átomos de carbono de anel, especialmente fenila(muito preferida), naftila (preferida), indenila, fluorenila, acenaftilenila, fenile-nila ou fenantrila, e é não-substituída ou substituída por uma ou mais, espe-cialmente uma a três porções, preferivelmente independentemente selecio-nadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, C2-C7-alquenila, Ca-Cyalquinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, tal como benzila ounaftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-C1-C7-alquila,C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, fenil-CrC7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal comoaminometila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil e/ou mono-C1C7-alcóxi-C1C7alquila e/ou (mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxí-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila) C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila,carbóxi-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquilaonde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, es-pecialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, pirrolidino-C1C7-alquila, piperidino-CrC7-alquila, morfolino-C1-C7-alquila, tiomorfolino-C1-C7-alquila, N-Ci-C7-alquila-piperazino-C1-C7-alquila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino- pirrolidino-C1-C7-alquila substituída ou não-substituída, halo (que é especialmente pre-ferido como substituinte em porções de arila formando parte de R1), especi-almente flúor, cloro (que é especialmente preferido) ou bromo, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenil-CrC7-alcóxi em que fenila é não-substituída ou substituídapor C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidró-xi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, N-não-substituída-, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)carbamoil-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-CrC7-alquilóxi,CrC7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-CrC7-alquitio,tal como trifluorometiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil-ou naftil-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftailtio, nitro, amino,mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)- amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenila ou naftila énão-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a trêsporções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, C1-C7-al-canoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoíla, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila e/ou mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila e/ou (mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-carbonila, tal como N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-ami-nocarbonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, pirrolidinocarbonila, piperidino-carbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, N-C1-C7-alquil-piperazinocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino-pirrolidino-C1-C7-alquila substituída ou não-substituída, ciano, CrC7-alquenileno ou -alquinileno, C1-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila em que fenila ou naf-tila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma atrês porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoílae N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquil- ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-C1-C7-alquil-piperazino, ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino-pirrolidinosubstituído ou não-substituído. Especialmente preferivelmente arila é fenilaou naftila cada das quais é não-substituída ou substituída por um ou mais,por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, pirrolidino-C1-C7-alquila, Piperidino-C1-C7-alquila, morfolino-C1-7alquila, tiomorfolino-C1-C7-alquila, N-C1-C7-alquil-piperazino-C1-C7-alquila, N-mono - ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino-pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ou não-substituído, halo, especialmente flúor, cloroou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, carbamoil-C1-C7-alcóxi, N-mono-ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-carbamoil-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino,C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoíla, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila,carbamoíla, N-mono - ou de N,N-di-(C1-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-carbamoíla, pirrolidinocarbonila, piperidinocarbonila, morfolinocarboni-la, tiomorfolinocarbonila, N-C1-C7-alquil-piperazinocarbonila, N-mono- ouN,N-di-(C1-C7-alquil)-amino-pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ou não-substituído, nitro, ciano, pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-C1C7-alquil-piperazino, e N-mono - ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino- pirrolidinosubstituído ou não-substituído.
Heterociclila não-substituída ou substituída com 3 a 14 átomosde anel é preferivelmente um radical heterocíclico que é não saturado, satu-rado ou parcialmente saturado no anel de ligação e é preferivelmente ummonocíclico ou em um aspecto mais amplo da invenção, por exemplo, anelpoli-, bi- ou tricíclico; tem 3 a 14 átomos de anel; em que pelo menos no a-nel se ligante a parte restante da molécula da formula I um ou mais, preferi-velmente um a quatro, especialmente um ou dois átomos de anel de carbo-no são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel de ligação preferivelmente tendo 4a 12, especialmente 5 a 7 átomos de anel; heterociclila que é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente 1 a 3, substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em substituin-tes definidos acima sob "alquila substituída" ou "arila substituída"; especial-mente sendo um radical de heterociclila selecionado do grupo que consisteem oxiranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, tetraidrofuri-la, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila,2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila (preferido), por exemplo pirrolidi-no, imidazolila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolila (preferido), pirazini-la, pirazolidinila, piraniol, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila(preferido), por exemplo isoxazol-3-ila, (R5), piridila (preferido), por exemplo,piridina-2- ou -3-ila, pirazinila, pirimidinila, piperidila (preferido), por exemplo,piperidino ou piperidin-4-ila, piperazinila (preferido), por exemplo, piperazino,piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, in-dolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetraidroquinolila, tetraidroisoquinolila,decaidroquinolila, octaidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzo-tiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila,quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, beta-carbolinila, fenantridinila,acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fe-noxazinila, cromenila, isocromanila e cromanila, cada um destes radicaissendo não-substituídos ou substituídos por um ou mais, por exemplo um atrês radicais independentemente selecionados do grupo que consiste em C1- C7-alquila (preferido, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila, fenila (preferida) ou naftila (preferida) cadada qual é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes sele-cionados do grupo consistindo em halo, alcóxi inferior, pirrolidinil- alquila in-ferior (especialmente metila), piperidinil-alquila inferior (especialmente meti- Ia), piperazino- alquila inferior (especialmente metila), N-alquilpiperazino in-ferior-alquila inferior (especialmente metila), morfolino-alquila inferior (espe-cialmente metila) e tiomorfolino-alquila inferior (especialmente metila), C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila, tal como benzila ounaftilmetila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, fenil-C1-C7-alcóxi- ou naftil-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal comoaminometila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7alquila e/ou (mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono- ou di-(naftil- oufenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila,carbóxi-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, fenil- ou naftilsulfonilamino-C1-C7-alquilaonde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, es- pecialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, pirrolidino-C1-C7-alquila, piperidino-C1-C7-alquila, morfolino-C1-C7-alquila, tiomorfolino-C1-C7-alquila, N-C1-C7-alquila-piperazino-C1-C7-alquila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino-pirrolidino-C1-C7-alquila substituído ou não-substituído, halo, especialmente flúor, cloroou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenil-C1-C7-alcóxi onde fenila é não-substituída ou substituída por C1-C7-alcóxi e/ou halo, halo-C1-C7-alcóxi, talcomo trifluorometóxi, Ndroxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, N-não-substituído-, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)carbamoil-CrC7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilóxi, Ci-C7-alcanoilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, CrC7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquitio, tal como trifluorometiltio, CrC7-alcóxi-CrC7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, CrC7-alcanoiltio,benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino (preferi-do), mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, CrC7-alcanoilamino,benzoil- ou naftoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonil-amino onde fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma oumais, especialmente uma a três porções de CrC7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonilamino, Ci-C7-alcanoíla, Ci-C7-alcóxi-CrC7-alcanoíla, carbo-xila, Ci-C7-alquila-carbonila, Ci-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarboni-la, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila e/ou mono-CrC7-alcóxi-CrC7alquila e/ou (mono- ou di-(CrC7-alquil)-amino-CrC7-alquil)-amino-carbonila, tal como N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila, N-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquilcarbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-CrC7-alquil)-aminocarbonila, pirrolidinocar-bonila, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, N-CrC7-alquil-piperazinocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-amino-pirrolidino-Ci-C7-alquila substituído ou não-substituído, ciano, CrC7-alquenileno ou -alquinileno, CrC7-alquilsulfonil (=alcanossulfonila inferior)(preferido), fenil- ou naftilsulfonila onde fenila ou naftila é não-substituída ousubstituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-CrC7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, e fenil-, naftil-, fenil-C1-C7-alquila- ou naftil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila.
Em heterociclil-alquila inferior R2 em que heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos de anel, heterociclila não-substituída ou substituída é preferivelmente como definido acima e a-alquilainferior é preferivelmente - metila. Mais preferido é piperazino-alquila inferior,especialmente piperazinometila, 4-alquila inferior-piperazino-alquila inferior,especialmente 4-metil-piperazino-metila.Hidroxil-alquila inferior é preferivelmente hidroxil-metila.
Em hidroxila esterificada-alquila inferior, a hidroxila esterificada épreferivelmente acilóxi com acila como definido acima, especialmente tãodefinido quanto preferido acima, e-alquila inferior é preferivelmente - metila.Os exemplos são alcanoiloximetila inferior ou benzoxiloximetila.
Em hidroxila eterificada -alquila inferior, -alquila inferior é preferi-velmente metila e hidroxila eterificada é preferivelmente
- alquilóxi inferior não-substituída ou substituída (um substituintepreferido) com alquila inferior não-substituída ou substituída como definidoacima; especialmente alcóxi inferior, tal como metóxi, hidroxil-alcóxi inferior,tal como 2-hidróxi-etóxi, alcóxi inferior-alcóxi inferior, tal como 2-metoxietóxi,alcóxi inferior-alcóxi inferior-alcóxi inferior, tal como 2-(2-(metóxi)-etóxi)-etóxi,fenil- ou naftilóxi, ou fenil- ou naftil- alcóxi inferior;
- C3-C10-cicloalquilóxi não-substituído ou substituído em que C3-C10-cicloalquila não-substituída ou substituída é preferivelmente como defi-nido acima;
- C6-C14-arilóxi não-substituído ou substituído em que C6-C14-arila não-substituída ou substituída é preferivelmente como definido acima;ou
- heterociclilóxi não-substituído ou substituído com heterociclilacom 3 a 14 átomos de anel em que heterociclila não-substituída ou substitu-ída com 3 a 14 átomos de anel é preferivelmente como definido acima.
Em amino não-substituído ou substituído-alquila inferior, -a alqui-la inferior é preferivelmente metila e amino não-substituído ou substituído épreferivelmente N-mono - ou N,N-di-( acila e/ou de alquila não-substituída ousubstituída)amino, em que preferivelmente não mais que um porção de acilaesteja presente, em que alquila não-substituída ou substituída seja preferi-velmente como definido acima (especialmente tão definido quanto preferidolá), mais preferivelmente alquila inferior não-substituída, e acila também épreferivelmente como acima (especialmente tão definido quanto preferidolá), preferivelmente alcanoíla inferior. Mais preferido é aminometila ou N-mono - ou N,N-di-(alquila inferior e/ou fenil-alquila inferior)-aminometila.R2 é preferivelmente hidrogênio, alquila inferior, especialmentemetila, hidroxil-alquila inferior, especialmente hidroxilmetila, alcóxi inferior-alquila inferior, especialmente alcoximetila inferior, ou (fenila ou naftil)- alcóxiinferior-alquila inferior, tal como (fenil ou naftil)-metoximetila.
R3 é preferivelmente hidrogênio, metila, piperazinometila, 4-metilpiperazinometila, 2-aminoetóxi ou 3-aminopropóxi.
B1 é preferivelmente N ou Ro, B2 é preferivelmente CRm.
Preferivelmente, Ro ou Rm são hidrogênio ou um é flúor, cloro,metila ou metóxi e o outro é hidrogênio.
Alquila inferior de Ro e Rm é preferivelmente metila, halo (que éespecialmente preferido) é especialmente cloro (muito preferido) ou flúor, ealcóxi inferior é preferivelmente metóxi.
Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitá-veis de compostos da fórmula I. Eles podem ser formados onde os gruposde formação de sal, tal como grupos básicos ou ácidos, estão presentes osquais podem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, por e-xemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em ambiente aquoso, ou podem serisolados especialmente na forma sólida.
Por exemplo, tais sais são formados como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosda fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais far-maceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os ácidos inorgânicos adequadossão ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácidofosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácido carboxíli-co, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido pro-piônico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoá-cidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hi-droximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftalino-dissulfônico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros á-cidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.Na presença de radicais negativamente carregados, tal comocarbóxi ou sulfo, os sais podem ser também formados com bases, por e-xemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal de álcali ou metalalcalino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio,ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal comomonoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri (2-hidroxietil)amina,ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetipiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto da fórmula I também pode formar sais in-ternos.
Para propósitos de isolamento ou purificação também é possívelusar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou perclora-tos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis oucompostos livres são empregados (onde aplicável compreendido em prepa-rações farmacêuticas), e estes são, portanto preferidos.
Devido à relação íntima entre os compostos na forma livre e naforma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados comointermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostosou sais destes, qualquer referência a "compostos" (incluindo também mate-riais de partida e "intermediários") anteriormente e em seguida, especial-mente para o composto(s) da fórmula I, será entendido como também sereferindo a um ou mais sais destes ou uma mistura de um composto livre eum ou mais sais destes, cada do qual sendo pretendido também incluirqualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do compos-to da fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, como apropriado econveniente e se não explicitamente mencionado de outro modo. As formascristalinas diferentes podem ser alcançáveis e então são também incluídas.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais, preparaçõesfarmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, é pretendido que isto tam-bém signifique um único composta, sal, preparação farmacêutica, doença ousimilares, e vice-versa.Em alguns casos, um composto da presente invenção compre-ende um ou mais centros quirais ou mostra outra assimetria (levando aosenantiômeros) ou pode de outro modo ser capaz de existir na forma de maisdo que um estereoisômero, por exemplo, devido a mais do que um centroquiral ou mais do que uma assimetria ou devido aos anéis ou ligações du-plas que permitem isomerismo Z/E (ou cis-trans) (diaestereômeros). As pre-sentes invenções incluem tanto as misturas de dois ou mais tais isômeros,tal como misturas de enantiômeros, especialmente racematos, como tam-bém preferivelmente isômeros purificados, enantiômeros especialmente pu-rificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas.
Os compostos da fórmula I têm valiosas propriedades farmaco-lógicas e são úteis no tratamento de cinase, especialmente doenças depen-dentes de Tie-2, por exemplo, como fármacos para tratar uma ou mais do-enças de proliferativas.
Os termos "tratamento" ou "terapia" (especialmente de doençasou distúrbios dependentes de proteína de tirosina cinase) referem-se ao tra-tamento profilático ou preferivelmente terapêutico (incluindo, porém não limi-tado a paliativo, cura, alívio de sintoma, redução de sintoma, regulamentode cinase e/ou inibição de cinase) das referidas doenças, especialmente dasdoenças mencionadas abaixo.
Um animal de sangue quente (ou paciente) é preferivelmenteum mamífero, especialmente um humano.
Onde subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencionado(como verbo ou substantivo) (relativo ao uso de um composto da fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável deste), isto (se não indicado diferen-temente ou sugerido diferentemente pelo contexto) inclui qualquer uma oumais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não de-clarado de outro modo): o uso no tratamento de uma doença dependente deproteína cinase (especialmente tirosina, mais especialmente Tie-2), o usopara fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento deuma doença dependente de proteína cinase, métodos de uso de um oumais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença proliferativae/ou dependente da proteína cinase, preparações farmacêuticas compreen-dendo um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento da referidadoença depente de proteína cinase, e um ou mais compostos da fórmula Ino tratamento da referida doença dependente de proteína cinase, como a-propriado e conveniente, se não declarado de outro modo. Em particular, asdoenças a serem tratadas e que são desse modo preferidas para "uso" deum composto da fórmula I são selecionadas de doenças dependentes deproteína cinase (especialmente tirosina) ("dependente" significando também"suportada", e não "somente dependente") mencionadas abaixo, especial- mente doenças proliferativas mencionadas abaixo, mais especialmentequalquer uma ou mais destas ou outras doenças que dependem de Tie-2,por exemplo, cinase Tie-2 aberrantemente altamente expressada, constituti-vamente ativada, normal e/ou mutada.
A (especialmente importante e preferida) eficácia dos compostos da fórmula I como inibidores de cinase Tie-2 pode ser demonstrada comosegue:
Autofosforilacão de receptor de Tie-2
A inibição de autofosforilação de receptor Tie-2 pode ser confir-mada com um experimento in vitro em células tal como células COS trans- fectadas (ATCC Número: CRL-1651), que permanentemente expressâttiTie-2 humano (SwissProt AccNo Q02763), são semeadas em meio de cultu-ra completo (com 10% de soro de bezerro fetal = FCS) em 6 placas de cultu-ra de célula de 6 cavidades incubadas a 37°C em 5% de CO2 até que elasmostrem cerca de 90% de confluência. Os compostos a serem testados são então diluídos em meios de cultura (sem FCS, com 0,1% de albumina desoro bovino) e adicionados às células. Os controles compreendem meiossem compostos de teste. Após 40 min de incubação a 37°C, o orto vanadatoé adicionado para proporcionar a concentração final de 10 mm. Após umaincubação adicional durante 20 minutos a 37°C, as células são lavadas duas vezes com PBS gelo-frio (salina tamponada de fosfato) e imediatamenteIisadas em 100 μΙ de tampão de Iise por cavidade. Os Iisados são então cen-trifugados para remover os núcleos de célula, e as concentrações de proteí-na dos sobrenadantes são determinadas usando um ensaio de proteína co-mercial (BIORAD). Os Iisados podem então ser ou imediatamente usadosou, se necessário, armazenados a -20°C.
Um ELISA sanduíche é realizado para medir a Tie-2 fosforila-ção: um anticorpo monoclonal para Tie-2 (por exemplo, clone anti-Tíe2 fa-zem AB33, Upstate, Gato Nr. 05-584 ou anticorpo monoclonal comparável)é imobilizado usando 0,1 ml de uma solução de 2 μς/ηι! de placas ELISApretas (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). As placas são então lavadas e ossítios de ligação de proteína livres restantes são saturados com 3% de Top-Block® (Juro, Cat. No.TB232010) em salina tamponada de fosfato comTween 20® (monolaurato de polioxietileno(20) sorbitano, ICI/Uni-quema)(PBST). Os Iisados de célula (100 gg de proteína por cavidade) são entãoincubados durante a noite nestas placas a 4°C junto com um anticorpo anti-fosfotirosina acoplado com alcalina fosfatase (PY20:AP de Zymed). A Iiga-ção (as placas são lavadas novamente e o) do anticorpo antifosfotirosina aoreceptor fosforilado capturado é então demonstrada usando um substratoAP Iuminescente (CDP-Star, pronto a uso, com Esmeralda II; sistemas Ap-plied Bio). A luminescência é medida em um Contador de Cintilação de Mi-croplaca Packard Top Count. A diferença entre o sinal do controle positivo(estimulado com vanadato) e aquele do controle negativo (não-estimulado)corresponde a fosforilação de Tie-2 máxima (= 100%). A atividade das subs-tâncias testadas é calculada como percentual de inibição de fosforilação Tie-2 máxima, e a concentração de substância que induz a metade da inibiçãomáxima é definida como IC50 (dose inibidora para 50% de inibição). Para oscompostos da fórmula I, preferivelmente os valores de IC5o na faixa de0,0005 a 5 μΜ podem ser encontrados, por exemplo, mais preferivelmentede 0,001 a 1 μΜ.
Por exemplo, dos compostos mencionados nos exemplos algunssão especialmente preferidos ao quais mostram propriedades vantajosas, por exemplo, os compostos do Exemplo 4, 9, 48 ou 49, 5, 8, 16, 17, 18, 19,27, 39, 30, 52 ou 53, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Autofosforilacão de KDRA atividade dos compostos da invenção como inibidores de ati-vidade de proteína KDR-tirosina cinase pode ser testada como segue: Ainibição de autofosforilação de receptor induzida por VEGF pode ser confir-mada em células tal como células CHO transfectadas, que permanentemen-te expressam receptor de VEGF-R2 humano (KDR), e é são semeadas emmeio de cultura completo (com 10% de soro de bezerro fetal = FCS) em pla-cas de cultura de célula de 6 cavidades e incubadas a 37°C sob 5% de CO2até que elas mostrem cerca de 80% de confluência. Os compostos a seremtestados são então diluídos em meio de cultura (com fora FCS, com 0,1%de albumina de soro bovino) e adicionados às células. Os controles com-preendem meios sem compostos de teste. Após 2 horas de incubação a37°C, VEGF recombinante é adicionado; a concentração de VEGF final é20 ng/ml. Após um período de incubação adicional de cinco minutos a 37°C,as células são lavadas duas vezes com PBS gelo-frio (salina tamponadacom fosfato) e imediatamente Iisadas em 100 μΙ de tampão de Iise por cavi-dade. Os Iisados são então centrifugados para remover os núcleos de célu-la, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadasusando um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os Iisados podem serentão usados ou imediatamente ou, se necessário, armazenados a -20°C.Com este ensaio pode ser mostrado que os compostos da presente inven-ção podem mostrar valores de IC50 para inibição que são mais elevados(menos inibição) do que no ensaio de Tie-2. Especialmente os compostosda fórmula I em que R5 é uma sulfonila não-substituída ou substituída (arila,heterociclila ou alcanos) são seletivos para Tie-2, ao mesmo tempo em queoutros compostos da fórmula I também podem ser úteis como inibidores du-ais para KDR e Tie-2.
Uma seletividade boa também pode ser encontrada usando en-saios in vitro conhecidos na técnica contra uma ou mais cinases seleciona-das do grupo que consiste em CDK1; IGF-R, cinase de receptor de insulina,Eph-B4, Raf (por exemplo, b - e/ou c-Raf), Flt-3, Her-1 e FGF-R3. Os siste-mas de teste para muitos destes são conhecidos na técnica, vide por exem-plo, WO 2005/070431.Os resultados indicam um perfil de seletividade vantajoso decompostos da fórmula I com uma inibição bastante específica para cinaseTie-2, onde a seletividade necessariamente não significa que somente cina-se Tie-2 é inibida de certa forma vantajosa e farmaceuticamente relevante-ao contrário também outras cinases, por exemplo c-Abl, Bcr-Abl1 c-Kit, c-Raf,Flt-1, Flt-3, KDR1 Her-1, PDGFR-cinase, c-Src, cinase de receptor RET1FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4, cinases de receptor de Ephrin (por e-xemplo, EphB2 cinase, EphB4 cinase e cinases Eph relacionadas), caseínacinase (CK-1, CK-2, G-CK), Pak, ALK, ZAP70, Jak1, Jak2, Axl, Cdk1, cdk4,cdk5, Met, FAK, Pyk2, Syk, cinase de receptor de Insulina, ou mutações(especialmente constitutivamente ativantes) de cinases (cinases de ativa-ção) como de Bcr-Abl, c-Kit, c-Raf, Flt-3, FGF-R3, PDGF-receptores, RET, eMet, também podem ser inibidos de certa forma para suportar a utilidadecom relação a inibição de Tie-2.
A eficiência dos compostos da fórmula I como inibidores decrescimento de tumor pode ser demonstrada como segue:
Por exemplo, para testar se um composto da fórmula I inibe an-giogênese in vivo mediada por VEGF, seu efeito na resposta angiogênicainduzida por VEGF em um modelo de implante de fator de crescimento emratos pode ser testado: Uma câmara de Teflon porosa (volume 0,5 mL) écarregada com 0,8% em peso/volume de ágar contendo heparina (20 unida-des/ml) com ou sem fator de crescimento (2pg/ml de VEGF humano) é im-plantada subcutaneamente no flanco dorsal dos camundongos C57/C6. Oscamundongos são tratados com o composto de teste (por exemplo, 25, 50ou 100 mg/kg p.o., uma vez diariamente) ou veículo que começa no dia deimplantação da câmara e continua durante 4 dias após. Ao término do tra-tamento, os camundongos são mortos, e as câmaras são removidas. O teci-do vascularizado crescendo ao da câmara é cuidadosamente removido epesado, e o conteúdo de sangue é avaliado através de medição de conteú-do de hemoglobina do tecido (método de Drabkins; Sigma, Deisenhofen,Alemanha). Foi mostrado previamente que estes fatores de crescimento in-duzem aumentos dependentes de dose em peso e conteúdo de sanguedeste tecido que cresce (caracterizado histologicamente por conter fibroblas-tos e vasos sangüíneos pequenos) ao redor das câmaras e que esta respos-ta é bloqueada através de anticorpos que especificamente neutralizamVEGF (vide Wood JM e outros, Câncer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); eSchlaeppi e outros, J. Câncer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)).
Devido à expressão elevada da expressão de angiopoietina-2 deantagonista de Tie-2 da qual é super-regulada em sítios onde a angiogêneseocorre, este resultado está confirmando resultados anteriores surpreenden-tes. Além disso, embora VEGF tenha sido usado para estimular angiogêne-se dentro do modelo iri vivo, os inibidores de Tie-2 seletivos são suficientespara inibir angiogênese. Portanto, os compostos da presente invenção po-dem suportar tratamentos que inibem a angiogênese acionada por VEGF oupodem os substituir, especialmente onde eles não têm êxito, e desse modosão uma adição muito boa ao arsenal de terapias e fármacos antitumores.
A angiogênese é considerada como uma condição prévia paraaqueles tumores que crescem além de um diâmetro máximo de cerca de 1-2mm; até este limite, oxigênio e nutrientes podem ser fornecidos às célulasde tumor por difusão. Todo tumor, independente de sua origem e sua causa,é desse modo dependente de angiogênese para seu crescimento após teralcançado certo tamanho. Três mecanismos principais desempenham umpapel importante na atividade de um inibidor de angiogênese contra tumo-res: 1) Inibição do crescimento dos vasos, especialmente vasos capilares,em tumores avasculares em repouso, com o resultado que não há nenhumcrescimento de tumor líquido devido ao equilíbrio que é alcançado entre a-poptose e proliferação; 2) Prevenção da migração das células de tumor de-vido à ausência de fluxo de sangue e de tumores; e 3) inibição de prolifera-ção de célula endotelial, desse modo evitando o efeito de estimulação decrescimento parácrino exercido sobre o tecido circunvizinho pelas célulasendoteliais normalmente revestindo os vasos.
Em um sentido preferido da invenção, uma doença ou distúrbiodependente da atividade de uma proteína (preferivelmente tirosina) cinase,especialmente Tie-2, onde um composto da fórmula I pode ser usado é umaou mais de uma doença proliferativa (significando uma dependente em con-dição inadequada incluindo uma condição proliferativa, tal como uma oumais dentre leucemia, hiperplasia, fibrose (especialmente pulmonar, porémtambém outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal ou cirrose hepática), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo liso nos va-sos sangüíneos, tal como estenose ou restenose seguinte a angioplastia.Além disso, um composto da fórmula I pode ser usado para o tratamento deescleroderma e/ou de trombose.
Preferido é o uso de um composto da fórmula I na terapia (inclu- indo profilaxia) de um distúrbio proliferativo (especialmente que é dependen-te de (por exemplo, inadequado) atividade de Tie-2) selecionado de doençasde tumor ou câncer, especialmente contra preferivelmente uma doença detumor ou câncer benigna ou especialmente maligna, mais preferivelmentetumores sólidos, por exemplo, carcinoma cerebral, rim, fígado, glândula su- pra-renal, bexiga, peito, estômago (especialmente tumores gástricos), ová-rios, cerviz, endométrio, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão (por exem-plo, carcinomas pulmonares de célula pequena ou grande), vagina, tireóide,sarcoma, glioblastomas, mieloma, especialmente mieloma múltipla ou cân-cer gastrointestinal, especialmente carcinoma do cólon ou carcinoma color- retal, câncer de pele, por exemplo, melanoma, sarcoma de Kaposi, um tu-mor de pescoço e cabeça, por exemplo, carcinoma escamoso da cabeça epescoço, incluindo neoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exem-plo, no caso de carcinoma mamário; uma hiperproliferação epidérmica (dife-rente de câncer), especialmente psoríase; hiperplasia de próstata; mesoteri-oma pleural maligno; linfoma; ou outros tumores líquidos, por exemplo, leu-cemia.
Um composto da fórmula I ou seu uso tornam possível realizar aregressão de tumores e prevenir a formação de metástase de tumor e ocrescimento de metástase (também micro).
Os compostos da fórmula I, considerando sua capacidade deinibir cinase Tie-2, e desse modo modular angiogênese, são especialmenteapropriados para uso contra doenças ou distúrbios relacionados com a ativi-dade inadequada de cinase Tie-2, especialmente uma expressão desta.
Os compostos da fórmula I são especialmente de uso para pre-venir ou tratar as doenças mencionadas e outras que são ativadas atravésde angiogênese persistente, tal como restenose, por exemplo, restenoseinduzida por sonda; doença de Crohn; doença de Hodgkin; nefrosclerosemaligna; síndromes microangiopáticas trombóticas; rejeições de transplante(por exemplo, crônicas) e glomerulopatia; doenças proliferativas de célulamesangial; lesões do tecido nervoso; para inibir a re-oclusão de vasos apóso tratamento com cateter balão, para uso em protéticos vasculares ou apósinserir dispositivos mecânicos para manter os vasos abertos, tal como, porexemplo, sondas, como imunossupressores, como uma ajuda em cura deferida sem cicatriz, e para tratamento de manchas do envelhecimento edermatite de contato, doenças causadas por neovascularização ocular, es-pecialmente (por exemplo, isquêmica) retinopatias, tal como retinopatia dia-bético, glaucoma neovascular ou (por exemplo, relacionada com a idade)degeneração de mácula, doença de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma,(hem)angioma, distúrbios proliferativos de célula mesangial, tal como doen-ças renais crônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética, obesida-de, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica ou re-jeição a transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, tal comoglomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, sín-drome hemolítico-urêmica, nefropatia diabética, nefroesclerose hipertensiva,ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes e/ou inflamatórias, por e-xemplo, inflamação aguda, artrite reumática, doença de intestino inflamató-ria, doenças inflamatórias reumatóides ou outros distúrbios inflamatórioscrônicos, diabete, endometriose, asma crônica, aterosclerose arterial oupós-transplantacional, distúrbio neurodegenerativo, e especialmente doen-ças neoplásicas tal como cânceres (especialmente tumores sólidos, porémtambém Ieucemias como mencionado acima), síndrome mielodisplásica,AML (leucemia mielóide aguda), AMM (metaplasia mielóide agnogênica),mesotelioma, glioma e glioblastoma.
Preferivelmente, a invenção refere-se ao uso de compostos dafórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, no tratamento detumores sólidos tal como mencionado aqui.
Onde acima ou subseqüentemente o termo "uso" é mencionado,isto inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção,respectivamente: o uso de um composto da fórmula I no tratamento de do-enças dependentes (especialmente tirosina) de proteína cinase, seu usopara a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamentodas referidas doenças, métodos de uso de um composto da fórmula l notratamento das referidas doenças, preparações farmacêuticas compreen-dendo um composto da fórmula I para o tratamento das referidas doenças, eum composto da fórmula I para uso no tratamento das referidas doenças,como apropriado e conveniente, se não declarado de outro modo. Em parti-cular, as doenças a serem tratadas e são desse modo preferidas para USOde um composto da fórmula (I) são selecionadas de doenças dependentesde proteína cinase (especialmente tirosina) ("dependente" também signifi-cando também "suportada", não somente "apenas dependente") menciona-das acima, especialmente correspondendo às doenças proliferativas, maisespecialmente doenças que dependem de Tie-2.
Processo de Fabricação
Um composto da fórmula I pode ser analogamente preparadoaos métodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos natécnica, de forma que para os novos compostos da fórmula I o processo se-ja novo como processo de analogia, preferivelmente reagindo-se :
a) um composto da fórmula II,
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R2, R3, Β1, B2, Ro e Rm são como definidos para um composto dafórmula I, com um ácido da fórmula III,
R1-OH (III)ou um derivado reativo deste, em que R1 é como definido para um compos-to da fórmula I, oub) reagindo uma nitrila da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1, R2, R3, Β1, B2, Ro e Rm são como definidos para um compostoda fórmula I, com 3-aminopirazol;e, se desejado, transformando um composto de fórmula I em um compostodiferente da fórmula I, transformando um sal de um composto alcançável dafórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformando um compos-to livre alcançável da fórmula I em um sal deste, e/ou separando uma mistu-ra alcançável de isômeros de um composto da fórmula I em isômeros indivi-duais.A reação em a) preferivelmente pode ocorrer sob condições ha-bituais para a formação de ligações de amida, e o ácido da fórmula Ill é ouusado como tal e um derivado reativo é formado in situ, por exemplo dissol-vendo os compostos das fórmulas Il e Ill em uma solução adequada, porexemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona,cloreto de metileno, tetraidrofurano ou uma mistura de dois ou mais tais sol-ventes, e/ou pelo menos uma base adequada, por exemplo, trietilamina, dii-sopropiletilamina (DIEA),N-metilmorfolina ou piridina, junto com um agentede acoplamento adequado que forma um derivado reativo preferido do ácidocarbônico da fórmula Ill in situ, por exemplo, dicicloexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol (DCC / HOBT); tetrafluoroborato de 0-(1,2-diidro-2-oxo-1-piridil)-N,N1N11N1-IetrametiIuronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N Ν'-tetrametilamônio (TBTU); ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (para uma revisão de outrospossíveis agentes de acoplamento, vide, por exemplo, Klauser; Bodansky,Synthesis 1972, 453-463), preferivelmente reagindo a uma temperatura den-tre aproximadamente -20 e 50°C, especialmente entre 0 0C e a temperaturaambiente, para produzir um composto da fórmula I. Alternativamente, o áci-do da fórmula Ill é usado na forma de um derivado reativo, por exemplo, como o haleto ácido, tal como cloreto, como um anidreto, tal como um ésterativo ou amida, por exemplo, no caso de heterociclilaminossulfonila não-substituída ou substituída um derivado de 2-oxo-1,3-oxazolidino ou, se aporção R1 for introduzida, é um porção de aminocarbonila substituída, es-pecialmente C6-C14-arilaminocarbonila não-substituída ou substituída ou não-substituída ou heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituída,usando um precursor de isocianato correspondente onde, durante a reação,o grupo isocianato forma o grupo aminocarbonila, preferivelmente na pre-sença de uma base e/ou um solvente e em temperaturas preferidas comohá pouco descrito.
A reação em b) preferivelmente pode ocorrer na presença de umácido orgânico, tal como ácido acético, e um ácido inorgânico, tal como hi-drogenocloreto, em um solvente apropriado, tal como um álcool, por exem-plo, etanol, em temperaturas preferivelmente elevadas, por exemplo de50°C a temperatura de refluxo da mistura de reação.
Conversões e Reações Opcionais
Os compostos da fórmula I, ou formas protegidas destes direta-mente obtidas de acordo com qualquer um dos procedimentos precedentesou após introduzir grupos de proteção novamente, que são incluídos subse-qüentemente como materiais de partida para conversão, também embora especificamente não mencionado, podem ser convertidos em compostosdiferentes da fórmula I de acordo com procedimentos conhecidos, onde re-queridos seguido por remoção de grupos de proteção.
Em um composto da fórmula I em que R3 é hidrogênio e os ou-tros símbolos têm os significados definidos na fórmula I, uma porção R3 =alquila não-substituída ou substituída pode ser introduzida por reação de umcomposto da fórmula I em que R3 é hidrogênio com um agente de alquila-ção, por exemplo, um composto da fórmula V,R3-G (V)
em que R3 é alquila não-substituída ou substituída e em que G é um grupode saída, tal como halo, especialmente cloro, bromo ou iodo, arilsulfonilóxi,tal como toluolsulfonilóxi, ou alcanossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi,sob condições de reação habituais e na presença de solventes apropriados.Se requerido, o grupo 7-amino no anel de pirazol[1,5-a]pirimidina centralpode ser protegido antes (também já em um estágio intermediário) e despro-tegido após a alquilação de um modo habitual.
Nos exemplos, as condições de reação apropriadas podem serencontradas as quais podem ser usadas para conversões análogas de com-postos diferentes da fórmula I.
Os sais dos compostos da fórmula I tendo pelo menos um grupode formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida perse. Por exemplo, os sais de compostos da fórmula I tendo grupos ácidospodem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compos-tos de metal, tal como sais de metal de álcali e ácidos carboxílicos orgânicosadequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilexanóico, com com-postos de metal de álcali orgânico ou metal alcalino-terroso, tal como os hi-dróxidos correspondentes, carbonatos ou carbonatos de hidrogênio, tal co-mo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio,com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma aminaorgânica adequada, quantidades estequiométricas ou somente um excessopequeno do agente de formação de sal preferivelmente sendo usado. Ossais de adição de ácido dos compostos da fórmula I são obtidos de maneirahabitual, por exemplo, tratando-se os compostos com um ácido ou um rea-gente de permuta de ânion adequado. Os sais internos de compostos dafórmula I que contêm grupos de formação de sal ácido e básico, por exem-plo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, porexemplo, pela neutralização de sais, tal como sais de adição de ácido, peloponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por tratamento compermutadores de íon.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido demaneira habitual no composto livre; sais de metal e amônio podem ser con-vertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adi-ção de ácida, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequa-do. Em ambos os casos, os permutadores de íon adequados podem ser u- sados.
As misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diaste-reômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes conhe-cidos per se por meio de métodos de separação apropriados. As misturasdiastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereôme- ros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribui-ção de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ouno nível de um dos compostos de partida ou em um composto da fórmula Inesta. Os enantiômeros podem ser separados pela formação de sais diaste-reoméricos, por exemplo, através de formação de sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, porHPLC, usando substratos cromatográficos com Iigantes quirais.
Os produtos intermediários e finais podem ser preparados e/oupurificados de acordo com os métodos padrões, por exemplo, usando méto-dos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e similares.
Materiais de Partida
Os materiais de partida, incluindo intermediários, para compos-tos da fórmula I, tal como os compostos das fórmulas II, Ill e IV, podem serpreparados, por exemplo, de acordo com os métodos que são conhecidosna técnica, de acordo com métodos descritos nos exemplos e na seção a- baixo com o título Exemplos, ou de acordo com métodos análogo a aquelesdescritos nos exemplos ou na seção abaixo com o título Exemplos, e/ou elessão conhecidos ou comercialmente disponíveis.
Na descrição subseqüente de materiais de partida e intermediá-rios e sua síntese, R1, R2, R3, B1, B2, Ro e Rm têm os significados dados acima para os materiais de partida correspondentes ou aqui para compostosda fórmula I ou especialmente nos Exemplos para os materiais de partida ouintermediários respectivos, se não indicados de outro modo diretamente oupelo contexto. Os grupos de proteção, se não especificamente menciona-dos, podem ser introduzidos e removidos em etapas apropriados para pre-venir grupos funcionais, a reação dos quais não é desejada na etapa ou e-tapas de reação correspondentes, empregando grupos de proteção, méto-dos para sua introdução e sua remoção como descrito acima ou abaixo, porexemplo, nas referências mencionadas sob "Condições de Processo Ge-rais". A pessoa versada na técnica poderá facilmente se capaz de decidir see quais grupos de proteção são úteis ou requeridos.
Um composto da fórmula II pode, por exemplo, ser preparadocomo ou em analogia ao método descrito em Esquema Geral-2 na Seção"Exemplos" para INT5 que se inclui na fórmula II em que R3 é hidrogênio.Um composto correspondente da fórmula II em que R3 é alquila inferior não-substituída ou substituída pode, por exemplo, ser preparado usando umcomposto da fórmula V sob condições de reação análogas àquelas descritasem "Conversões e Reações Opcionais".
Um composto da fórmula IV pode, por exemplo, ser preparadocomo ou em analogia ao método mostrado no Esquema Geral-1 na Seção"Exemplos" para os compostos INT3-1, INT3-2, INT3-3 e INT3-4 os quaistodos se incluem na fórmula IV. Um composto correspondente da fórmula IVem que R3 é alquila inferior não-substituída ou substituída pode, por exem-plo, ser preparado usando um composto da fórmula V sob condições de re-ação análoga àquelas descritas em "Reações e Conversões Opcionais".
Outros materiais de partida, por exemplo, aqueles da fórmula Illou V, são conhecidos na técnica, comercialmente disponível e/ou podem serpreparados de acordo com procedimentos padrões, por exemplo, em analo-gia a ou por métodos descritos nos Exemplos.Condições de Processos Gerais
O seguinte se aplica em geral a todos os processos menciona-dos anteriormente e a seguir, ao mesmo tempo em que as condições dereação especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em quaisquer das reações mencionados anteriormente e emseguida, os grupos de proteção podem ser usados onde apropriado ou de-sejado, até mesmo se este especificamente não for mencionado, para pro-teger grupos funcionais que não são pretendidos tomarem parte de uma de-terminada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em está-gios apropriados ou desejados. As reações que compreendem o uso de gru-pos de proteção são então incluídas quando possível onde quer que as rea-ções com menção específica de proteção e/ou desproteção sejam descritasnesta especificação.
Dentro do escopo desta descrição, somente um grupo facilmen-te removível que não seja um constituinte do produto final desejado particu-lar da fórmula I, é designado um "grupo de proteção", a menos que o con-texto indique de outro modo. A proteção de tais grupos funcionais por taisgrupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropria-das para sua remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referên-cia padrões, tal como J., F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che- mistry", Plenum Press, London e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, Wi-ley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides, Volume 3 (os editores: E. Total eJ. Meienhofer), Academic Press, London e Nova Iorque 1981, em "Metho-den der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben We- yl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D.Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosàuren, Peptide, Proteine" (Amino acids,Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharideund Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and De- rivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos gru-pos de proteção é que eles podem ser removidos facilmente (isto é, sem aocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise,redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exem-plo, através de clivagem enzimática).
Todas as etapas supracitadas podem ser realizadas sob condi-ções de reação que são conhecidas per se, preferivelmente aquelas especi-ficamente mencionadas, na ausência ou, de modo habitual, na presença desolventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentes que são iner-tes para os reagentes usados e dissolvidos neles, na ausência ou presençade catalisadores, agentes de condensação ou neutralizantes, por exemplo,permutadores de íons, tal como permutadores de cátion, por exemplo, naforma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes emtemperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa detemperatura de cerca de -100-C a cerca de 190-C, preferivelmente de apro-ximadamente -80-C a aproximadamente 150-C, por exemplo, de -80 a -60-C, em temperatura ambiente, de -20 a 40-C ou em temperatura de reflu-xo, sob pressão atmosférica ou em um recipiente fechado, onde apropriadosob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob atmosfera deargônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados, incluem aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tal como al-quila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres, talcomo éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1 - ou 2 -propanol, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarboneto halogenado, por e-xemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tal comodimetitformamida ou acetamida de dimetila, tal como bases de nitrogênioheterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidretos deácido carboxílico, tal como anidretos de ácido alcanóico inferior, por exem-pio, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados de anidreto acético, talcomo cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo,soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descrição dosprocessos. Tais misturas de solventes também podem ser usadas na prepa-ração, por exemplo, através de cromatografia ou divisão.
Os intermediários e produtos finais podem ser preparados e/oupurificados de acordo com métodos padrões, por exemplo, usando métodoscromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, destilação (sobpressão normal ou reduzida), destilação a vapor e similares.
A invenção também refere-se àquelas formas do processo nasquais um composto obtenível como intermediário em qualquer estágio doprocesso é usado como material de partida e as etapas de processo restan-tes são realizadas, ou nas quais um material de partida é formado sob con-dições de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, naforma protegida ou na forma de um sal, ou um composto alcançável peloprocesso de acordo com a invenção, é produzido sob as condições de pro-cesso e processado também in situ. No processo da presente invenção, es-ses materiais de partida são preferivelmente usados os quais resultam emcompostos da fórmula I descritos como sendo preferidos. Preferência espe-cial é dada às condições de reação que são idênticas ou análogas àquelasmencionadas nos Exemplos. A invenção também refere-se aos novos mate-riais de partida.
Modalidades Preferidas de Acordo com a Invenção:
Nas seguintes modalidades preferidas como também nas moda-lidades precedentes e seguintes de escopo mais geral, qualquer uma oumais ou todas as expressões gerais podem ser substituídas pelas definiçõesmais específicas correspondentes fornecidas acima e abaixo, desse modoproduzindo modalidades preferidas mais fortes da invenção.
A invenção, em uma modalidade preferida, refere-se a um com-posto da fórmula I em que
R1 é heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituídaem que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, C6-Ci4-arilaminossulfonilanão-substituída ou substituída, heterociclilaminossulfonila não-substituída ousubstituída em que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, alcanossulfonilainferior não-substituída ou substituída, C6-Ci4-arilsulfonila não-substituída ousubstituída, heterociclilsulfonila não-substituída ou substituída em que hete-rociclila tem 3 a 14 átomos de anel, ou C6-Ci4-arilcarbonila não-substituídaou substituída;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, heterociclil-alquila inferior emque heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos deanel, hidroxil-alquila inferior, hidroxila esterificada ou eterificada-alquila infe-rior ou amino não-substituído ou substituído-alquila inferior;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior não-substituída ou substituí-da,
B1 é N ou CRo;
B2 é N ou CRm;
e são selecionados cada Ro e Rm, independentemente dos ou-tros, de hidrogênio, alquila inferior, halo e alcóxi inferior;
ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
A invenção, em outra modalidade específica, refere-se a umcomposto da fórmula I em que R1 é C6-C14-arilaminocarbonila substituídaem que os substituintes são selecionados de C1-C7-alquila, Ndroxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila e/ou mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila e/ou (mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, alcóxi inferior, ciano e prefe-rivelmente halo, especialmente flúor, cloro (que é o mais preferido) ou bro-mo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenil-C1-C7-alcóxi em que fenila é não-substituídaou substituída através de C1-C7-alcóxi e/ou halo;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
Outra modalidade preferida da invenção refere-se a um compos-to da fórmula I em que
R1 é heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituídaem que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, heterociclil-alquila inferior emque heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos deanel, hidroxil-alquila inferior, hidroxila esterificada ou eterificada-alquila infe-rior ou amino não-substituído ou substituído-alquila inferior;
R3 é hidrogênio ou alquila inferior não-substituída ou substituí-da;
B1 é N ou CRo;
B2 é N ou CRm;e são selecionados cada Ro e Rm, independentemente dos outros, de hi-drogênio, alquila inferior, halo e alcóxi inferior;ou um sal deste.
Uma modalidade ainda mais preferida da invenção, refere-se aum composto da fórmula I, em que
R1 é fenilaminocarbonila em que fenila é não-substituída ousubstituída por um ou mais porções independentemente selecionadas dealquila inferior, halo (muito preferido), especialmente cloro; alcóxi inferior eciano;
pirazolil-aminocarbonila ou isoxazolilaminocarbonila onde pirazo-lila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída independentemente poruma ou duas porções selecionadas do grupo que consiste em alquila e feni-la inferior que são não-substituída ou substituída com halo, alcóxi inferior,piperazino-alquila inferior, 4-alquilpiperazino inferior-alquila inferior e morfoli-no-alquila inferior;
pirazolil-aminossulfonila ou isoxazolilaminossulfonila onde cadapirazolila ou isoxazolila é substituída ou não-substituída independentementepor uma ou duas porções selecionadas do grupo consistindo em alquila efenila inferior que são não-substituídas ou substituídas com halo, alcóxi infe-rior, piperazino-alquila inferior, 4-alquilpiperazino inferior-alquila inferior emorfolino-alquila inferior;
fenil-alcanossulfonila inferior, em que a fenila é não-substituída(preferida) ou substituída com um ou mais, por exemplo, até três, porçõesselecionadas independentemente do grupo que consiste em alquila inferior,halo (especialmente preferido), haloalquila inferior, alcóxi e ciano inferior;
fenilsulfonila em que a fenila é não-substituída ou substituídaindependentemente por uma ou mais porções selecionadas do grupo queconsiste em alquila inferior, halo (preferido), haloalquila inferior, alcóxi e cia-no inferior;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, especialmente metila, piperazi-no-alquila inferior, especialmente piperazinometila, 4-alquila inferior-piperazino-alquila inferior, especialmente 4-metil-piperazino-metila, alcóxiinferior-alquila inferior, especialmente alcoximetila inferior ou fenila- alcóxiinferior-alquila inferior, especialmente benziloximetila;
R3 é hidrogênio (preferido) ou alquila inferior,
B1 é N ou CRo;
B2 é CRm;
e são selecionados cada Ro e Rm, independentemente dos ou-tros, de hidrogênio, alquila inferior, especialmente metila, halo, especialmen-te flúor ou cloro, e alcóxi inferior, especialmente metóxi;
ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
Mais preferido é um composto da fórmula I, ou um sal (preferi-velmente farmaceuticamente aceitável) deste, como exemplificado aqui a-baixo em "Exemplos", ou seu USO como definido acima.
Composições Farmacêuticas
A invenção refere-se também às composições farmacêuticasque compreendem um (preferivelmente novo) composto da fórmula I, paraseu uso no tratamento terapêutico (em um aspecto mais amplo da invençãotambém profilático) ou um método de tratamento de uma doença ou distúr-bio que depende de atividade de proteína cinase inadequada (especialmen-te Tie-2), os distúrbios ou doenças especialmente preferidas mencionadasacima, para os compostos para o referido uso e para preparações farmacêu-ticas e sua fabricação, especialmente para os referidos usos. Mais geral-mente, as preparações farmacêuticas são úteis no caso de compostos dafórmula I.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in-venção podem estar presentes em ou empregados, por exemplo, para apreparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quanti-dade efetiva de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, como ingrediente ativo junto ou em mistura com um ou maisveículos orgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamente a-ceitáveis (materiais veículos).
A invenção também refere-se a uma composição farmacêuticaque é adequada para administração a um animal de sangue quente, especi-almente um humano (ou a células ou linhagens de célula de um animal desangue quente, especialmente um humano, por exemplo, linfócitos), para otratamento (isto, em um aspecto mais amplo da invenção, também incluindoprevenção de (= contra profilaxia)) uma doença que responde a inibição daatividade de proteína (especialmente Tie-2) cinase, compreendendo umaquantidade de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, preferivelmente que seja efetivo para referida inibição, junto compelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para administração enteral, tal como, nasal, retal ou oral, ou paren- teral, como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente (es-pecialmente um humano), que compreende uma dose efetiva do ingredientefarmacologicamente ativo, sozinho ou junto com uma quantidade significan-te de um veículo farmacologicamente aceitável. A dose do ingrediente ativodepende das espécies de animal de sangue quente, do peso de corpo, daidade e da condição individual, dados farmacocinéticos individuais, a doençaa ser tratada e o modo de administração.
A invenção também refere-se ao método de tratamento parauma doença que responde a inibição de uma doença que depende da ativi-dade inadequada de uma proteína (especialmente Tie-2) cinase; que com-preende administrar uma quantidade profilaticamente ou especialmente te-rapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, especialmente a um animal de sangue quente, porexemplo, um humano que, por causa de uma das doenças mencionadas,requer tal tratamento.
A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a ser administrada aos animais de sangue quente,por exemplo, os humanos de aproximadamente 70 kg de peso corpóreo,preferivelmente é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, maispreferivelmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, maispreferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg/ pessoa/dia, dividi-do preferivelmente em 1-3 doses únicas que podem, por exemplo, ser domesmo tamanho. Normalmente, as crianças recebem a metade da dose deadulto.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo. As composições farma-cêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, na forma dedosagem de unidade, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios,drágeas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de proces-sos de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção convencio-nais.
As soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e es-pecialmente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são preferivel-mente usadas, sendo possível, por exemplo, no caso de composições Iiofili-zadas que compreendem o ingrediente ativo sozinho ou junto com veículo,por exemplo, manitol, para tais soluções ou suspensões serem produzidasantes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/oupodem compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizado-res, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regu-lar as pressões osmóticas e/ou tampões, e são preparadas de uma maneiraconhecida per se, por exemplo, por meio de processos de dissolução ouliofilização convencionais. As referidas soluções ou suspensões podemcompreender composições de aumento de viscosidade, tal como carboxime-tilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrana, polivinilpirrolidona ougelatina.
As suspensões em óleo compreendem como os óleos vegetais,sintéticos ou semi-sintéticos habituais para propósitos de injeção. Podemser mencionados como tais ésteres de ácido graxo especialmente líquidosque contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa de8-22, especialmente de 12-22, átomos de carbono, por exemplo, ácido láuri-co, ácido tridecíclico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico,ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidosnão saturados correspondentes, por exemplo, ácido oléico, ácido elaídico,ácido erúcico, ácido brasídico ou ácido linoléico, se desejado com a adiçãode antioxidantes, por exemplo, vitamina E, β-caroteno ou 3,5-diterc-butil-4-hidroxitolueno. O componente de álcool desses ésteres de ácido graxo temum máximo de 6 átomos de carbono e é um mono - ou polihidróxi, por e-xemplo, um mono-,.di- ou trihidróxi, álcool, por exemplo, metanol, etanol,propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros destes, porém especialmenteglicol e glicerol. Os seguintes exemplos de ésteres de ácido graxo serão en-tão mencionados: oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de iso-propila, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé,Paris), "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxo saturados com um com-primento de cadeia de C8 a C12, Hüls AG, Alemanha), porém especialmen-te óleos vegetais, tal como óleo de caroço de algodão, óleo de amêndoa,azeite de oliva, óleo de rícino, óleo gergelim, óleo de soja e óleo de amendoim.
A injeção ou composições de infusão são preparadas de manei-ra habitual sob condições estéreis; o mesmo também se aplica para introdu-zir as composições em ampolas ou frascos e para selar os recipientes.
As composições farmacêuticas para administração oral podemser obtidas combinando o ingrediente ativo com veículos sólidos, se deseja-do granulando uma mistura resultante, e processando a mistura, se deseja-do ou necessário, após a adição de excipientes apropriádos, em comprimi-dos, núcleos de drágeas ou cápsulas. Também é possível para eles seremincorporados em veículos plásticos que permitem os ingredientes ativos di-fundirem ou serem liberados em quantidades medidas.
Os veículos especialmente adequados são cargas, tal como a-çúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações decelulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou fostatode hidrogênio de cálcio, e aglutinantes, tal como pastas de amido usando,por exemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, tragacanto,metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/oupolivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegrantes, tal como as amidassupracitadas, e/ou amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, á-gar, ácido algínico ou um sal destes, tal como alginato de sódio. Os excipi-entes são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por e-xemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais destes, tal como mag-nésio ou estearato de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos de drágeassão fornecidos com revestimentos opcionalmente entéricos, adequados,sendo usadas, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem com-preender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dió-xido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos ade-quados, ou, para a preparação de camadas entéricas, soluções de prepara-ções de celulose adequadas, tal como ftalato de etilcelulose ou ftalato dehidroxipropilmetilcelulose. As cápsulas são cápsulas de enchimento secofeitas de gelatina e cápsulas seladas macias feitas de gelatina e um plastifi-cante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de enchimento seco podemcompreender o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, comenchedores, tal como lactose, aglutinantes, tal como amidos, e/ou deslizan-tes, tal como estearato de talco ou magnésio, e se desejado com estabiliza-dores. Em cápsulas macias o ingrediente ativo é preferivelmente dissolvidoou suspenso em excipientes oleosos adequados, tal como óleos graxos,óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, sendo também possível paraestabilizadores e/ou agentes antibacterianos a serem adicionados. As tintu-ras ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentosde drágeas ou as coberturas de cápsula, por exemplo, para propósitos deidentificação ou para indicar as doses diferentes de ingrediente ativo.
Um composto da fórmula I também pode ser usado para vanta-gem em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentesantiproliferativos incluem, porém não estão limitados aos inibidores de aro-matase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores Il de to-poisomerase; agentes ativos microtúbulo; agentes de alquilação; inibidoresde histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferencia-ção de célula; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores demTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostosalvejantes/de redução de uma proteína ou atividade de lipídeo cinase e ou-tros compostos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou ini-bem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonador-relina; antiandrógenos; inibidores de aminopeptidase de metionina; bisfosfo- natos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; ini-bidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibi-dores de telomerase; inibidores de proteassoma; agentes usados no trata-mento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuemou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; e temozolomida (TE- MODAL ®).
O termo "inibidor de aromatase" como usado aqui refere-se aum composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão doandrostenodiona de substratos e testosterona para estrona e estradiol, res-pectivamente. O termo inclui, porém não está limitado a esteróides, especi- almente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não este-róides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilos-tano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. E-xemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercia-lizado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-plo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marcaregistrada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na for-ma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali-zado, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR. Aminoglu-tetimida, pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali-zado, por exemplo sob a marca registrada ORIMETEN. Uma combinação dainvenção que compreende um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivosde receptores de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiestrogênio" como usado aqui refere-se a um com-posto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estro-gênio. O termo inclui, porém não está limitado a tamoxifen, fulvestrant, ralo-xifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifen pode ser administrado, por e-xemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca regis-trada NOLVADEX. O cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por e-xemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca regis-trada EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito em US4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comer-cializado, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX. Uma combina-ção da invenção que compreende um agente quimioterapêutico que é umantiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivosde receptor de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiandrógeno" como usado aqui refere-se a qualquersubstância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios andro-gênicos e inclui, porém não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), quepode ser formulado, por exemplo, como descritos em US 4.636.505.
O termo "agonista de gonadorrelina" como usado aqui inclui,porém não está limitado a abarelix, goserrelina e acetato de goserrelina.Goserrelina é descrita em US 4.100.274 e pode administrada, por exemplo,na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZO-LADEX. Abarelix pode ser para formulada, por exemplo, como descrito emUS 5.843.901.
O termo "inibidor de topoisomerase I" como usado aqui inclui,porém não está limitado a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecian eseus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macro-molecular PNU-166148 (composto A1 em W099/17804). Irinotecan podeser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-plo, sob a marca registrada CAMPTO-SAR. Topotecan pode ser administra-do, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a mar-ca registrada HYCAMTIN.
O termo "inibidor de topoisomerase II" como usado aqui inclui,porém não está limitado a antraciclinas como doxorrubicina (incluindo formu-lação lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, i-darrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona,e o teniposídeo e etoposídeo de podofilotoxinas. Etoposídeo pode ser ad-minsitrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, soba marca registrada ETOPOPHOS. Teniposídeo pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca regis-trada VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo,na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada A-DRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser administrada, por e-xemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca FAR-MORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na formacomo é comercializada, por exemplo, sob a marca registarada ZAVEDOS.Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comer-cializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se à estabilizaçãode microtúbulo, agentes de desestabilização de microtúbulo e inibidores depolimerização de microtublina incluindo, porém não limitados a taxanos, porexemplo, paclitaxel e docetaxel, vinca alcalóides, por exemplo, vinblastina,especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato devincristina, e vinorrelbina, discodermolida, colquicina e epotilonas e deriva-dos destes, por exemplo, epotilona B ou um derivado deste. Paclitaxel podeser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-plo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma comoé comercializado, por exemplo sob a marca registrada TAXOTERE. Sulfatode Vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co-mercializado, por exemplo, sob a marca registrada VINBLASTIN R.P. Sulfa-to de Vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co-mercializado, por exemplo, sob a marca registrada FARMISTIN. Discorde-molida pode ser obtida, por exemplo, como descrito em US 5.010.099.Também incluídos são derivados de Epotilona que são descritos emWO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653,WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferido é Epotilona A e/ouΒ.
O termo "agente de alquilação" como usado aqui inclui, porémnão está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrosouréia(BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrado, por exemplo, naforma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CY-CLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como écomercializada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores deHDAC" refere-se aos compostos que inibem a histona desacetilase e quepossuem atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos descritos em WO02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente acei-táveis destes. Ele também especialmente inclui ácido hidroxâmico de sube-roilanilida (SAHA).
O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não estálimitado a, 5-Fluorouracil ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, agentes dedesmetilação de DNA, tal como 5-azacitidina e decitablina, metotrexato eedatrexato. Capecitabina pode ser administrado, por exemplo, na forma co-mo é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gemci-tabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializa-da, por exemplo, sob a marca registrada GEMZAR. Também incluído é oanticorpo monoclonal trastuzumab que pode ser administrado, por exemplo,na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registradaHERCEPTIN.
O termo "composto de platina" como usado aqui inclui, porémnão está limitado a, carboplatina, cisplatina, cisplatina e oxaliplatina. Carbo-platina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializa-da, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatina podeser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exem-plo, sob a marca registrada ELOXATIN.
O termo "compostos de alvejamento/diminuição de uma ativida-de de proteína ou lipídeo cinase e também compostos antiangiogênicos"como usado aqui inclui, porém não está limitado a: inibidores de proteínatirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cina-se, por exemplo:
a) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores de fator de crescimento derivados de plaqueta (PDGFR), tal co-mo compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR,especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF1 por exemplo, umderivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinib, SU101, SU6668, e GFB-111;
b) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR);
c) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor 1 de fator de crescimento tipo insulina (IGF-1R), tal como compos- tos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmentecompostos que inibem o receptor de IGF-1R, tal como aqueles compostosdescritos em WO 02/092599;
d) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de tirosina cinase de receptor Trk;
e) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de tirosina cinase de receptor Axl;
f) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade doreceptor c-Met;
g) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da tirosina cinase de receptor de c-Kit (parte da família de PDGFR), tal comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosi-na cinase de receptor de c-Kit, especialmente compostos que inibem o re-ceptor de c-Kit, por exemplo, imatinib;
h) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade demembros da família de c-Abl e os seus produtos de fusão de gene (por e-xemplo, BCR-AbI Cinase), tal como compostos que alvejam, diminuem ouinibem a atividade dos membros da família de c-Abl e seus produtos de fu-são de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, porexemplo, imatinib; PD180970; AG957; NSC 680410; ou PD173955 de Par-keDavis;
i) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da família de proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treoninacinases, membros da família de MEK, SRC, JAK, FAK1 PDK e Ras/MAPK,ou família de PI(3) cinase, ou da família de cinase relacionada com Pl(3)cinase, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) esão especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos na US 5.093.330, por exemplo, midoestaurina; exemplos de outros compostos in-cluem, por exemplo, UCN-01, safingol, LADRAM 43-9006, Bryostatin 1, Peri-fosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521;LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tal como aqueles descritosem WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K); j) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade deuma proteína tirosina cinase, tal como tirfostina ou mesilato de imatinibe(GLIVEC/GLEEVEC). Uma tirfostina é preferivelmente um composto de pe-so molecular baixo (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, especialmente um composto selecionado da classe de benzilidenomalo-nitrila ou o S-arilben-zenomalonirila ou classe de quinolina de bissubstratode compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do gru-po que consiste em Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tir-fostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 (+) enanti-ômero; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina éster de adamantila de ácido (4-{[(2,5-diidroxifenil)metil] amino}-benzóico;NSC 680410, adafostina);
k) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de fator de crescimento epidérmica de receptor de tirosina cinase(EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tal como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de re-ceptor de fator de crescimento epidérmica são especialmente compostos,proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinasede receptor de EGF, por exemplo, receptor de EGF1 ErbB2, ErbB3 e ErbB4ou se ligam aos Iigantes relacionados com EGF ou EGF, e são, em particu-lar, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericalmen-te e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo o compostodo ex. 39, ou em EP O 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226,EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034,WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo,composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, com-posto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); porexemplo trastuzumabe (HerpetinR), cetuximabe, Iressa, OSI-774, CI-1033,EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, ederivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritos ém WO03/013541; eI) compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade dosreceptores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), tal comoPTK-787 ou Avastina.Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos que têmoutro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado com ainibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (THALOMID)e TNP-470 ou RADO01.Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade deuma proteína ou lipídeo fosfatase são, por exemplo, inibidores de fosfatase1, fosfatase 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo, ácido ocadáico ou um deri-vado deste.Os compostos que induzem processos de diferenciação de célu-la são, por exemplo, ácido retinóico, α- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δδ-tocotrienol.O termo "inibidor de ciclooxigenase" como usado aqui inclui, po-rém não está limitado a, por exemplo, Inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tal como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenil-acético, por exemplo, ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxib.
O termo "inibidores de mTOR" refere-se aos compostos que ini-bem o alvo de mamífero de rapamicina (mTOR) e que possui atividade anti-proliferativa tal como sirolimus (Rapa-mune®), everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578.
O termo "bisfosfonatos" como usado aqui inclui, porém não estálimitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico,ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido Etridônico" pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob amarca registrada DIDRONEL. "Ácido Clodrônico" pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca regis-trada BONEFOS. "Ácido Tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo,na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registradaSKELID. "Ácido Pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na formacomo é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AREDIA™."Ácido Alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como écomercializado, por exemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. "Ácido I-bandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerci-alizado, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT. "Ácido Rise-drônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali-zado, por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL. "Ácido Zoledrônico"pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo, sob a marca registrada ZOMETA.
O termo "inibidor de heparanase" como usado aqui refere-seaos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfatode heparina. O termo inclui, porém não está limitado a, Pl 88.
O termo "modificador de resposta biológica" como usado aquirefere-se a uma Iinfocina ou interferonas, por exemplo, interferona γ.
O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exem-pio, H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como usado refere-se aos compostos que al-vejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo,um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo, L-744832, DK8G557 ouR115777 (Zarnestra).
O termo "inibidor de telomerase" como usado aqui refere-se aoscompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Oscompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase sãoespecialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exem-plo, telomestatina.
O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como usadoaqui refere-se aos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividadede metionina aminopeptidase. Os compostos que alvejam, diminuem ou ini-bem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamidaou um derivado deste.
O termo "inibidor de proteassoma" como usado aqui refere-seaos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do proteasso-ma. Os compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do prote-assoma incluem, por exemplo, PS-341 e MLN 341.
O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou ("inibidor deMMP") como usado aqui inclui, porém não está limitado a inibidores não-peptidomiméticos e peptidomiméticos de colágeno, derivado de tetraciclina,por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato de batimastate e seuanálogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate(AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211,MMI270B ou AAJ996.
O termo "agentes usados no tratamento de malignidades hema-tológicas" como usado aqui incluem, porém não está limitado a de inibidoresde tirosina cinase tipo FMS, por exemplo, compostos que alvejam, diminuemou inibem a atividade de Flt-3; interferona, 1 -b-D-arabinofuranilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que alvejam,diminuem ou inibem a Iinfoma cinase anaplásica.
O termo "compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativida-de de Flt-3" são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que ini-bem Flt-3, por exemplo, PKC412, midostaurina, um derivado de estaurospo-rina, SU11248 e MLN518.O termo "inibidores de HSP90" como usado aqui inclui, porémnão está limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividadede ATPase intrínseca de HSP90; degradando, alvejando, diminuindo ou ini-bindo as proteínas clientes HSP90 pela série de reações de proteassoma deubiquitina.Os compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade deATPase intrínseca de HSP90 especialmente são compostos, proteínas ouanticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamici-na; outro composto relacionado com geldanamicina; inibidores de radicicol eHDAC.O termo "anticorpos antiproliferativos" como usado aqui incluem,porém não está limitado a trastuzumabe (Herceptin), Trastuzumabe-DMI,erlotinibe (Tarceva), bevacizumabe (Avastine™), rituximabe (Rituxan ™),PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos é entendido, porexemplo, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos multies-pecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos deanticorpos, contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), os com-postos da fórmula I podem ser usados em combinação com terapias de leu-cemia padrões, especialmente em combinação com terapias usadas para otratamento de AML. Em particular, os compostos da fórmula I podem seradministrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesiltransferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tal comoDaunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Ida-rubicina, Carboplatina e PKC412.A estrutura dos agentes ativos identificados por códigos, nomesgenéricos ou comerciais, pode ser tomada da edição atual do compêndiopadrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, PatentesInternacionais (por exemplo, IMS World Publications).Os compostos supracitados podem ser usados em combinaçãocom um composto da fórmula I, podem ser preparados e administrados co-mo descrito na técnica tal como nos documentos citados acima.
Um composto da fórmula I também pode ser usado para vanta-gem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo,a administração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto da fórmula I pode, em particular, ser usado comoum radiossensibilizante, especialmente para o tratamento de tumores queexibem sensibilidade pobre para radioterapia.
Por "combinação", é entendido ou uma combinação fixa em umaforma de unidade de dosagem, ou um kit de partes para a administraçãocombinada onde um composto da fórmula I e um par da combinação podemser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamenteem intervalos de tempo que especialmente permitem que os pares de com-binação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico, ou fazendo-se uso de horários de administração que representam qualquer combinaçãodestes.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem li-mitar o escopo desta:
Abreviações :
Ac acetila
aq. aquoso
Boc terc-butoxicarbonila
Salmoura solução de cloreto de sódio saturada
Celita marca registrada de Celite Corp. para auxiliar de filtragem combase em diatomito
conc. concentrado
DCM diclorometano
DEAD azodicarboxilato de dietila
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMT-MM cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio
EDC cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaES-EM espectrometria de massa por eletrovaporização
Et etila
EtOAc acetato de etila
h hora(s)
HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
HyFIo auxiliar de filtragem com base em terra de diatomácea
IPr isopropila
LAH hidreto de alumínio de lítio
Me metila
min minuto(s)
mL mililitro(s)
EM Espectrometria de Massa
NaOMe metoxilato de sódio
NMR ressonância magnética nuclear
Ph fenila
TA temperatura ambiente
TBTU tetrafluoroborato de Ο-(benzotraizol-1-il)-N,N,N,N-
tetrametilamônio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrof urano
TMS trimetilsilila
WSCD EDCSíntese
A cromatografia instantânea é realizada usando sílica-gel(Merck; 40 - 63 μηη). Para cromatografia de camada fina, as placas de síli-ca-gel pré-revestida (Merck 60 F254; Merck KgaA1 Darmstadt, Alemanha))são usadas. As medições de 1NMR são realizadas em um espectrômetroVarian Gemini 400 ou Varian Gemini 300 que usa tetrametilsilano como pa- drão interno. Os desvios químicos (δ) são expressos em ppm a jusante detetrametilsilano. Os espectros de massa por eletrovaporização são obtidoscom um Fisons Instruments VG Plataform II. Os solventes e substânciasquímicas comercialmente disponíveis são usados para sínteses.Condição A para HPLC:
Coluna: Nucleosil 100-3 C18, 70 χ 4,0 mm.
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila(0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear de 20% de B a 100% de B em 7min
Detecção: UV em 215nm
Condição B para HPLC:
Coluna: Velocidade ROD RP18e, 50 χ 4,6 mm.
Taxa de fluxo: 2,0 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila(0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear de 0% de B a 100% de B em 2 minentão 100% de B 2 min
Detecção: UV em 215nm
Condição C para HPLC:
Coluna: YMC-pacote ODS-AQ, 50 χ 4,6 mm.
Taxa de fluxo: 2,5 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila(0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear de 10% de B a 80% de B em 6 minentão 80% de B 2 min
Detecção: UV em 215nm
Condição D para HPLC:
Coluna: YMC-pacote ODS-AQ, 50 χ 4,6 mm.Taxa de fluxo: 3,0 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila(0,1 /100, v/v)
Gradiente: gradiente linear de 10% de B a 80% de B em 5 minentão 80% de B 1,5 min
Detecção: UV em 215nmCondição E para HPLC:
Coluna: Nucleosil 100-3 C18HD (125 χ 4mm).
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrila (0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear de 2% de B a 100% de B em 7 minentão 100% de B 1 min
Detecção: UV em 215nm
As condições A, B,C, D e E de HPLC podem ser identificadas pelos prefixos de subscrição dos valores de TRet determinados nos exem-plos. Por exemplo, B em BtRet =... Min significa condição-B no caso de H-PLC.Esquema Geral-1:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema Geral-2:
<formula>formula see original document page 56</formula>Esquema Geral-3:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Nos esquemas 1 a 3, Ria-C(=0) R1Id-S(O)2 Ric-NH-C(=0) -e Rid-NH-S(O)2 - são porções correspondentes que se incluem na definiçãode R1 - na fórmula I, isto é, Ria1 Rib1 RiC e Rid são porções que junto com5 os grupos de ligação determinados formam rações de acila R1. As outrasporções são como são definidas na fórmula I, preferivelmente como nos E-xemplos.Exemplo 1 N-í4-(7-amino-piazolf1.5-a1pirimidin-6-il)-fenil1-2.3-dimetil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de 3-aminopirazol (190 mg, 2,28 mmols) e N-[4-((Z)-1-ciano-2-dimetilamino-vinil)-fenil]-2,3-dimetil-benzenossulfonamida(200 mg, 0,56 mmol) em AcOH (3 mL) e solução de EtOH de 1,25M HCI (3ml) é refluxada durante 15 horas. A mistura resultante é concentrada a vá-cuo, e o produto é isolado por filtração, lavado com CH3CN, e secado sobpressão reduzida para proporcionar o composto do título como cristal inco-lor; ES-EM: M+H = 394,0; HPLC: AtRet = 3,32 min.Intermediário 1.1 - N-r4-((Z)-1-Ciano-2-dimetilamino-vinil)-fenin-2.3-dimetil-benzenossulfonamida
Uma mistura de (Z)-2-(4-amino-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila(1,15 g, 6,14 mmols) e cloreto de 2,3-dimetilbenzenossulfonila (1,5 g, 7,33mmols) (vide, WO 2003055478) em piridina (12 mL) é agitada durante 3 ho-ras em temperatura ambiente. A mistura resultante é derramada em umamistura de gelo e água, e o produto é isolado através de filtração e lavadocom água, e secado sob pressão reduzida para proporcionar o composto dotítulo como pó de amarelo; ES-EM: M+H = 356.1; HPLC: AtRet = 4,48 min.Intermediário 1.2 - (Z)-2-(4-amino-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma mistura de (Z)-3-dimetilamino-2-(4-nitro-fenil)-acrilonitrila(2,0 g, 5,5 mmols) (vide, Bulletin des Societes Chimiques Belges (1994),103(12), 697-703.) e 5% de Pd/C (0,1 g) em EtOH (200 mL) e THF (100 mL)são agitados sob uma atmosfera de H2 a 0,1 mPa (1 barra). Após 24 h, amistura de reação é filtrada por Celite e cuidadosamente lavada com THF. Aconcentração a vácuo proporciona o composto do título como cristal mar-rom; ES-EM: M+H = 188,0; HPLC: AtRet = 1,50 min.
Exemplo 2 - 1-r4-(7-amino-piazolf1.5-alpirimidin-6-il)-fenil1-3-f5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol3-in-uréia
1-[5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-((Z)-1-ciano-2- dimetilamino-vinil)-fenil]uréia (240 mg, 0,54 mmol) e 3-aminopirazol (44 mg,0,54 mmol) são dissolvido em HCI/EtOH (1,25 M de solução; 6 ml) e agitadoa 90°C durante 1h. A mistura de reação é concentrada, o resíduo sólido élavado com H2O e EtOAc e secado para proporcionar o composto do títulocomo um pó amarelo. ES-EM: M+H = 328,0; Ponto de fusão 176-178 °C.
Intermediário 2.1 - 1-[5-terc-butil-2-(4-flúor-fenin-2H-pirazol-3-in-3-r4-((Z)-1-ciano-2-dimetilamino-vinilHeninuréia
<formula>formula see original document page 59</formula>
(Z)-2-(4_Amino-fenil)-3-dimetilamino-acrilonitrila (intermediário1.2; 161 mg, 0,86 mmol) é dissolvido em THF (4 ml) em temperatura ambi-ente e adicionado a uma solução de éster de fenila ácido [5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2-H-pirazol-3-il]carbâmico (etapa 2.2.) em THF (1ml). A misturade reação é mantida sob agitação durante 2 h a temperatura ambiente eentão concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto restante é purifi-cado através de cromatografia instantânea (combi-instantânea, 40 g de co-luna, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-5% de MeOH) para proporcionar o compos-to do título como um sólido amarelo. ES-EM: M+H = 447,15; HPLC: etRet =2,36 min.
Intermediário 2.2 - Éster de fenila de ácido r5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2-H-pirazol-3-yl]carbãmico
<formula>formula see original document page 59</formula>
5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (200mg, 0,86mmol) é dissolvido em THF (5 ml) e tratado a O0C com cloro formato de feni-la (107 μl, 0,86 mmol) e piridina (69 μl, 0,86 mmol). A mistura de reação épermitida agitar em 0°C durante 20 min. Ela é então diluída com EtOAc esucessivamente lavada com H2O e salmoura, é secada e é concentrada avácuo para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo que éusado sem purificação adicional para a próxima etapa.Intermediário 2.3 - 5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)2H-pirazol-3-ilamina
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto do título é preparado de acordo com um procedi-mento de literatura publicado (vide J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.)4,17 g (32,3 mMols) de pivaloilacetonitrila são adicionados a uma solução de4,20 g (32,3 mMols) de 4-flúor-fenilidrazina entre 150 ml_ de tolueno emtemperatura ambiente, e a solução amarela resultante é aquecida e mantidasob refluxo durante 12 h. Após a conclusão, a mistura de reação é concen-trada, e o produto bruto resultante é purificado através de cromatografia ins-tantânea (SiO2, 100% de CH2CI2) para proporcionar o composto do títulocomo um sólido amarelo. EM: [M+1]+ = 234,3; 1HNMR (CDCI3) 7,59 (d, 2H),7,10 (d, 2H), 5,58 (s, 1H), 3,62 (brs, 2H, NH2), 1,32 (s, 9H).
Exemplo 3: N-[Amino-piazol] [1,5-a1pirimidin-6-il)-3-metóxi-fenil1-2,3-dicloro-benzenossulfonamida.
<formula>formula see original document page 60</formula>
6-(4-amino-2-metóxi-fenil)-piazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina (100mg, 0,39 mmol) é dissolvido em piridina (4mL) e sulfonilcloreto de 2,3-diclorobenzeno (144 mg, 0,58 mmol) é adicionado em temperatura ambien-te. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 45 min e entãoconcentrada sob pressão reduzida. O produto bruto residual é purificadoatravés de cromatografia instantânea (combi-instantânea, coluna de 40 g,CH2CI2/MeOH, gradiente 1-8% de MeOH) para proporcionar o composto dotítulo como um sólido amarelo. ES-EM: M+H = 466,92; HPLC: BtRet = 1,93min, Ponto de Fusão 258-259°C.
Intermediário 3.1 - 6-(4-amino-2-metóxi-fenil)-piazoil[1,5-alpirimidin-7-ilamina
<formula>formula see original document page 60</formula>
6-(2-Metóxi-4-nitro-fenil)-piazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamina (2,45 g,8,6 mmols) é dissolvido em THF/MeOH (2:1, 60 mL) e hidrogenado em Ní-quel de Raney (0,7 g) em pressão e temperatura ambiente durante 14 h.Após a conclusão a mistura de reação é filtrada em um bloco de celita, con-centrada e purificada através de cromatografia instantânea (combi-instantânea, 40 g de coluna, CH2CI2/MeOH, gradiente 0-10% de MeOH) pa-ra proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. ES-EM: M+H= 256,15; HPLC: BtRet = 1,36 min.
Intermediário 3.2 - 6-(2-Metóxi-4-nitro-fenil)-piazol[1,5-alpirimidin-7-ilamina(Z)-3-Dimetilamino-2-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-acrilonitrila (2,7 g, 11 mmols) é dissolvido em EtOH (25 mL). Pirazol 3-amino (907 mg, 11mmols) é adicionado seguido por HCI (1,25 M de solução em EtOH, 25 mL).A mistura de reação é então aquecida a 90°C e agitada durante 2 h. Ela épermitida esfriar novamente e EtOH é removido sob pressão reduzida. Omaterial residual é lavado com EtOAc, lavado com salmoura, secado, con- centrado e secado sob vácuo elevado para proporcionar o composto do títu-lo bruto como um óleo amarelo que é usado para a próxima etapa sem puri-ficação adicional. M+H = 286,17; HPLC: BtRet = 1,64 min.Intermediário 3.3 - (Z)-3-Dimetilamino-2-(2-metóxi-4-nitro-fenin-acrilonitrila(2-metóxi-4-nitro-fenil)-acetonitrila (2,1 g, 11 mmols) é dissolvido em tolueno (25 mL) e acetal de dimetila de formamida de N,N-dimetila (2,9mL, 22 mmols) é adicionado em temperatura ambiente. A reação é entãoaquecida a 120°C e agitada durante 2,5 h. Ela é esfriada subseqüentementenovamente e todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida. O pro-duto bruto restante é secado sob vácuo elevado para proporcionar o com- posto do título como um óleo amarelo. ES-EM: M+H = 248,18; HPLC: BtRet =2,17 min.Intermediário 3.4 - (2-metóxi-4-nitro-fenil)-acetonitrila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Éster de etila de ácido ciano-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-acético (5,8g, 22 mmols) é dissolvido em EtOH (80 mL) e tratado com 6N de solução deHCl aquosa em temperatura ambiente. A mistura de reação é então aqueci-da a 100°C e agitada durante 2 h. Ela é esfriada subseqüentemente emtemperatura ambiente e EtOH é removido sob pressão reduzida. EtOAc éadicionado e a camada aquosa é repetidamente extraída com EtOAc. Osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, são secados esão concentrados. O produto bruto é purificado através de cromatografiainstantânea (combi-instantânea, 120 g de coluna, CH2Cl2) para proporcionaro composto do título como um óleo amarelo. ES-EM: M+H = 193,19; HPLC:BtRet = 2,05 minIntermediário 3.5 - Éster de etila de ácido ciano-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-acético
<formula>formula see original document page 62</formula>
2-Cloro-5-nitroanisol (5.0 g, 26,6 mmols) e éster de etila de áci-do acético ciano (4,8 mL, 45 mmols) é dissolvido em DMF (60 mL). K2C03sólido (anidroso, 6,26 g, 45 mmols) é adicionado em temperatura ambientee então a mistura de reação é aquecida a 120°C e agitada durante 4 h. Ela épermitida esfriar novamente e DMF é removido sob pressão reduzida. O re-síduo é absorvido em EtOAc e gelo-água e cuidadosamente neutralizadocom H2SO4. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secadae concentrada. Para proporcionar o composto do título bruto que foi usadosem purificação adicional para a próxima etapa. ES-EM: M+H = 265,20; H-PLC: BtRet = 2,18 min.Exemplo 4: N-[4-(7-amino-5-metil-piazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2.3-dicloro-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de 3-aminopirazol (39 mg, 0,47 mmol) e 2,3-dicloro-N-[4-(1-ciano-2-oxo-propil)-fenil]-benzenossulfonamida (150 mg, 0,39mmol) em AcOH (2 mL) e solução de EtOH de 1,25M de HCI (2 ml) é reflu-xada durante 11,5 horas. A mistura resultante é concentrada a vácuo, e oproduto é isolado através de filtração e lavado com CH3CN, e secado sobpressão reduzida para proporcionar o composto determinado na fórmulaimediatamente acima como cristal incolor; ES-EM: M+H = 449,9; HPLC: AtRet= 3,55 min.
Intermediário 4.1 - 2.3-Dicloro-N-[4-(1-ciano-2-oxo-propil)-fenil]-benzenossulfon-amida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de 2,3-dicloro-N-(4-cianometil-fenil)-benzenossulfonamida (200 mg, 0,59 mmol) e metóxido de sódio (236 mg,1,77 mmol) em éster de butila de ácido acético (1,2 mL, 27,2 mmols) é agi-tada a 80°C durante 1 h. O material residual é absorvido com EtOAc. Osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, são secados esão concentrados. O produto bruto é purificado através de cromatografiainstantânea para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo.
ES-EM: M+H = 382,9; HPLC: AtRet = 4,24 min
Intermediário 4.2 - 2,3-Dicloro-N-(4-cianometil-fenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução de (4-amino-fenil)-acetonitrila (3,0 g, 22,7 mmols)e cloreto de 2,3-diclorobenzenossulfonila (6,7 g, 27,2 mmols) em piridina(114 mL) é agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura re-sultante é derramada em uma mistura de gelo e água, e o produto é isoladoatravés de filtração e lavado com água, e secado sob pressão reduzida paraproporcionar o composto do título como pó de amarelo; ES-EM: M+H =
340,9; HPLC: AtRet = 4,33 min.
Tabela
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table> table see orginal document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 106: Cápsulas Macias
5000 cápsulas de gelatina macia, cada compreendendo comoingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos da fórmula I mencionada emqualquer um dos exemplos precedentes, são preparadas como segue:
Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação:
O ingrediente ativo em pó é suspenso em Lauroglykol * (lauratode propileno glicol, Gattefossé S.A., Sain Priest, França) e moído em umpulverizador úmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3μm. 0,419 g de porções da mistura é então introduzido em cápsulas de gela-tina macia usando uma máquina de enchimento de cápsula.
Exemplo 107: Comprimidos compreendendo os compostos da fórmula I
Os comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100mg de qualquer um dos compostos da fórmula I dos Exemplos 1 a 132 sãopreparados com a seguinte composição, seguindo os procedimentos pa-drões: Composição
Ingredienteativo 100 mg
Iactosecristalina 240 mg
Avicel 80 mg
PVPPXL 20 mg
Aerosil 2 mg
estearato de magnésio 5 mg
447 mg
Fabricação:
O ingrediente ativo é misturado com os materiais veículos ecomprimidos por meio de uma máquina de tabletagem (Korsch EKO, Stem-peldurchmesser 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, USA).PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® édióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (7)

1. Composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 73</formula>em queR1 é acila,R2 é hidrogênio, alquila inferior, heterociclila-alquila inferior emque heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos deanel, hidroxila-alquila inferior, hidroxila-alquila inferior esterificada ou eterifi-cada ou amino-alquila inferior não-substituída ou substituída;R3 é hidrogênio ou alquila inferior não-substituída ou substituí-da;B1 é N ou CRo;B2 é N ou CRm;e cada Ro e Rm, independentemente dos outros, é selecionadode hidrogênio, alquila inferior, halo e alcóxi inferior;com a condição que se R1 é trifluorometilfenil-aminocarbonila,R2 é alquila inferior, heterociclila-alquila inferior, hidroxila-alquila inferior, hi-droxila-alquila inferior esterificada ou eterificada ou amino-alquila (diferentede hidrogênio)inferior e/ou R3 é alquila diferente de hidrogênio) inferior não-substituída ou substituída;ou um sal deste.
2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituídaem que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel, de C6-Ci4-arlaminossulfonila não-substituída ou substituída, heterociclilaminossulfonilanão-substituída ou substituída em que heterociclila tem 3 a 14 átomos deanel, alcanossulfonila inferior não-substituída ou substituída, C6-C14-arilsulfonila não-substituída ou substituída, heterociclilsulfonila não-substituída ou substituída em que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel,ou C6-C14-arilcarbonila não-substituída ou substituída;R2 é hidrogênio, alquila inferior, heterociclila-alquila inferior emque heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos deanel, hidroxila-alquila inferior, hidroxila esterificada ou eterificada-alquila infe-rior ou amino não-substituído ou substituído-alquila inferior;R3 é hidrogênio ou alquila inferior não-substituída ou substituí-da,Bi é N ou CRo;B2 é N ou CRm;e são selecionados cada Ro e Rm, independentemente dos outros, de hi-drogênio, alquila inferior, halo e alcóxi inferior;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queR1 é C6-C14-arilaminocarbonila substituída em que os substituin-tes são selecionados de C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-Cyalquila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila e/ou mo-no-C1-C7-alcóxi-C1-C7-aIquiIa e/ou (mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquila, alcóxi inferior, ciano e preferivelmente halo, es-pecialmente flúor, cloro (que é o mais preferido) ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenil-C1-C7-alcóxi em que fenila é não-substituída ou substituída atra-vés de C1-C7-alcóxi e/ou halo;e outras porções R2, R3, B1, B2, Ro e Rn são de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 ou 2;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
4. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é fenilaminocarbonila em que a fenila é não-substituída ousubstituída por um ou mais porções independentemente selecionadas dealquila inferior, halo (muito preferido), especialmente cloro; alcóxi inferior eciano;pirazolil-aminocarbonila ou isoxazolilaminocarbonila onde pirazo-Iila ou isoxazolila é não-substituída ou substituída independentemente poruma ou duas porções selecionadas do grupo que consiste em alquila e feni-~Ia inferior que são não-substituídas ou substituídas com halo, alcóxi inferior,piperazino-alquila inferior, 4- alquilapiperazino inferior-alquila inferior e mor-folino-alquila inferior;pirazolil-aminossulfonil ou isoxazolilaminossulfonila onde cada pirazolila ou isoxazolila é substituída ou não-substituída independentementepor uma ou duas porções selecionadas do grupo consistindo em alquila efenila inferior que são não-substituídas ou substituídas com halo, alcóxi infe-rior, piperazino-alquila inferior, 4-alquilapiperazino inferior-alquila inferior emorfolino-alquila inferior; fenil-alcanossulfonila inferior, em que a fenila é não-substituída(preferida) ou substituída com um ou mais, por exemplo, até três, porçõesselecionadas independentemente do grupo que consiste em alquila inferior,halo (especialmente preferido), haloalquila inferior, alcóxi e ciano inferior;fenilsulfonila em que a fenila é não-substituída ou substituídaindependentemente por uma ou mais porções selecionadas do grupo queconsiste em alquila inferior, halo (preferido), haloalquila inferior, alcóxi e cia-no inferior;R2 é hidrogênio, alquila inferior, especialmente metila, piperazi-no-alquila inferior, especialmente piperazinometila, 4-alquila inferior- piperazino-alquila inferior, especialmente 4-metil-piperazino-metila, alcóxiinferior-alquila inferior, especialmente alcoximetila inferior ou fenila- alcóxiinferior-alquila inferior, especialmente benziloximetila;R3 é hidrogênio (preferido) ou alquila inferior,Bi é N ou CRo; B2 é CRm;e são selecionados cada Ro e Rm, independentemente dos ou-tros, de hidrogênio, alquila inferior, especialmente metila, halo, especialmen-te flúor ou cloro, e alcóxi inferior, especialmente metóxi;ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
5. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é heterociclilaminocarbonila não-substituída ou substituídaem que heterociclila tem 3 a 14 átomos de anel;R2 é hidrogênio, alquila inferior, heterociclila-alquila inferior emque heterociclila é não-substituída ou substituída e tem 3 a 14 átomos deanel, hidroxila-alquila inferior, particularmente hidroximetila, aciloxi-alquila inferior, particularmente alcanoiloximetila inferior, alquilóxi-alquila inferiornão-substituída ou substituída, particularmente alcoximetila inferior ou fenila-alcoximetila inferior, ou amino alquila não-substituída ou substituída inferior,particularmente aminometila ou N-mono ou N,N-di-(alquila inferior e/ou feni-la-alquila inferior)-amino metila;R3 é hidrogênio ou alquila inferior não-substituída ou substituí-da;BiéNouCRo;B2 é N ou CRm;e são selecionados cada Ro e Rm, independentemente dos ou- tros, de hidrogênio, alquila inferior, halo e alcóxi inferior;ou um sal deste.
6.
Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, se-lecionado do grupo de compostos com os nomesN-[4-(7-amino-piazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dimetil-benzenossulfonamida1-[4-(7-amino-piazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-3-[5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol3-yl]-uréiaN-[amino-piazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-3-metóxi-fenil]-2,3-dicloro-benzenossulfonamida eN-[4-(7-amino-5-metil-piazol[1,5-a]pirimidin-6-il)-fenil]-2,3-dicloro-benz enossulfonamida,ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) deste.
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