JP2022500383A

JP2022500383A - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物

Info

Publication number: JP2022500383A
Application number: JP2021513315A
Authority: JP
Inventors: エフ．ブレイク，ジェームズ; ダイ，ドンファ; ハース，ジュリア; ジァン，ユトン; カーン，ディーン; アール．コラコウスキ，ガブリエル; エー．マクファディン，エリザベス; エル．マッケニー，メーガン; ティー．メトカーフ，アンドリュー; エー．モレノ，デイビッド; プリガロ，ブレット; エー．ラマン，ギネル; レン，リ; エム．ウォールス，シェーン; ジャン，ハイロン
Original assignee: アレイバイオファーマインコーポレイテッド
Priority date: 2018-09-10
Filing date: 2019-09-06
Publication date: 2022-01-04
Also published as: EP3849986A1; EP3849986B1; WO2020055672A1; US11964988B2; ES2922314T3; CN112996794A; US20220112214A1; CA3111984A1

Abstract

式（Ｉ）の化合物：（Ｉ）、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供され、式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、および（ＡＡ）は、本明細書に提供される意味を有し、これらはＲＥＴキナーゼ阻害剤であり、ＲＥＴ関連疾患および障害を含むＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され得る疾患の治療および予防に有用である。【化１】

Description

本開示は、トランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を呈する新規化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を製造するためのプロセス、およびその化合物の療法における使用に関する。より具体的には、本開示は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含むＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され得る疾患の治療および予防に有用な縮合複素環式化合物に関する。

ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発達、成熟、および維持に必要なチロシンキナーゼスーパーファミリーに属するシングルパス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分が、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピート、およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含む一方で、その受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。

ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の一群の可溶性タンパク質の結合によって媒介され、これは、ニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびパーセフィン（ＰＳＰＮ）も含む（Ａｒｉｇｈｉｅｔａｌ．，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ．，２００５，１６，４４１−６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴはＧＦＬに直接結合せず、追加の共受容体、すなわち、グリコシルホスファチジルイノシトール結合により細胞表面に繋留されている４つのＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つを必要とする。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーメンバーは二成分複合体を形成し、順にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が生じる脂質ラフトとして知られているコレステロールリッチ膜サブドメインに動員する。

リガンド−共受容体複合体の結合時に、細胞内チロシン残基のＲＥＴ二量体化および自己リン酸化によりアダプターおよびシグナル伝達タンパク質が動員され、複数の下流経路が刺激される。これらのドッキング部位に結合するアダプタータンパク質は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴダウンレギュレーション時に機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をもたらす。

異常なＲＥＴ発現および／または活性が様々ながんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の胃腸障害で実証されている。

ある特定の縮合複素環式化合物がＲＥＴキナーゼ阻害剤であり、がん等の増殖性疾患等の疾患の治療に有用であることが見出された。

したがって、式Ｉの化合物、

ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供され、式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、および

は、本明細書で定義される通りである。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む薬学的組成物も本明細書に提供される。

細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞を、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の有効量と接触させることを含む、方法も本明細書に提供される。

ＲＥＴ関連疾患または障害の治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連疾患または障害を治療する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害を必要とする患者におけるがんを治療するおよび／または特定のがんに関連する転移を阻害する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢＳに関連する疼痛の治療を必要とする患者におけるＩＢＳおよび／またはＩＢＳに関連する疼痛を治療する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

化学療法治療を含む治療に関連する下痢等の胃腸障害の予防または最小化を含む、がん患者に支持療法を提供する方法であって、患者に、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

療法に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。

がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。

化学療法治療を含む治療に関連する下痢等の胃腸障害の予防または最小化を含む、がん患者への支持療法の提供に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も提供される。

ＲＥＴキナーゼ活性の阻害に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書に提供される。

ＲＥＴ関連疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も本明細書に提供される。

がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

化学療法治療を含む治療に関連する下痢等の胃腸障害の予防または最小化を含む、がん患者への支持療法の提供用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

ＲＥＴキナーゼ活性の阻害用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

ＲＥＴ関連疾患または障害の治療用の薬剤の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も本明細書に提供される。

がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、（ａ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する（例えば、ＲＥＴ関連がんである）かを決定することと、（ｂ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する（例えば、ＲＥＴ関連がんである）と決定された場合、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。

がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がん等のＲＥＴ関連がん）の治療を必要とする患者におけるその治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤が、がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するために別個の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、薬学的組み合わせも本明細書に提供される。かかる組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書に提供される。がんの治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用も本明細書に提供される。同時に、別個に、または順次使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、およびがんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法も本明細書に提供される。

抗がん剤に対する獲得耐性を逆転させるまたは予防するための方法であって、抗がん剤に対する獲得耐性を発症するまたは有する危険性のある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者は、ある用量の抗がん剤を投与される（例えば、ある用量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が患者に投与されるのと実質的に同時に）。

個体における抗がん剤に対するがん耐性の発症を遅延させるおよび／または予防するための方法であって、個体に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、抗がん剤の有効量の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

抗がん剤に対する耐性を発症する可能性が高いがんを有する個体を治療する方法であって、個体に、（ａ）式Ｉの化合物の有効量を、（ｂ）抗がん剤の有効量の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

第１のＲＥＴ阻害剤に対するがんの耐性を増加させる１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７００〜１０１２位）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８０４位）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７３０〜７３７位）、Ｘ−ＤＦＧ残基（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８９１位）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８０６〜８１１位）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸８９１〜９１６位）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７６８〜７８８位）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２位）（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ、ならびに／または表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴ関連がんを有する個体を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も提供される。いずれも参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．ＶａｎＬｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．ＤｅＥｓｃｈ，ａｎｄＣ．ＤｅＧｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄａｔａｂａｓｅ，”ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６、およびＯ．Ｐ．Ｊ．ＶａｎＬｉｎｄｅｎ，Ａ．Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．ＤｅＥｓｃｈ，ａｎｄＣ．ＤｅＧｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄａｔａｂａｓｅｔｏｎａｖｉｇａｔｅｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｐａｃｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｎｏ．２，ｐｐ．２４９−２７７，２０１４も参照されたい。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。

ＲＥＴ関連がんを有する個体を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または別のキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む、方法も提供される。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者におけるＩＢＳを治療する方法であって、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかを決定することと、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると決定された場合、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者におけるその治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を投与することを含み、ＩＢＳの治療のために同時に、別個に、または順次使用するためのものであり、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとＩＢＳの治療に有効である、薬学的組み合わせも本明細書に提供される。かかる組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書に提供される。ＩＢＳの治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用も本明細書に提供される。同時に、別個に、または連続使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、およびＩＢＳの治療を必要とする患者におけるＩＢＳの治療方法も本明細書に提供される。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスも本明細書に提供される。

本明細書で定義される化合物を調製するプロセスによって得られる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も本明細書に提供される。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料も使用され得る。それらの材料、方法、および例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。

本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｗが、ＣＲ^３Ｒ^４であり、

が、単結合または二重結合を表し、

が二重結合である場合、ＸがＣＲ^５であり、ＹがＣＲ^６であり、

が単結合である場合、Ｘが、Ｏ、ＣＲ^７Ｒ^８、またはＮＲ^９であり、Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＲ^１０Ｒ^１１、またはＯであり、
Ｚが、ＣまたはＮであり、
Ｒ^３が、水素であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素であり、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｒ^７が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^８が、水素であり、
Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ^１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲ^ａＲ^ｂＮ−であり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＳＯ_２から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく、
Ａｒ^１が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ^２が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む当該環への結合点の原子を含む環Ａが、（ｉ）ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、（ｉｉ）ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒ^ｃが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、
Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２であり、
Ｃｙｃ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、（ｈｅｔＣｙｃ^２）ＣＨ_２ＣＨ_２−、フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、または（ｉｉ）ピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、
Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、
Ｃｙｃ^２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環であり、
Ｃｙｃ^３が、シクロペンテニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^３が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和複素環であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく、
Ａｒ^３が、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^３が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^ｙが、水素またはハロゲンである、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物が本明細書に提供される。

本明細書で用いられる複雑な化学名について、置換基は、典型的には、それが結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。

「ハロゲン」という用語は、−Ｆ（本明細書では「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称されることもある）、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを意味する。

本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「フルオロＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜３個の水素原子が、それぞれ、１〜３個のフルオロ原子で置き換えられる、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは酸素原子上にある。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。

本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つが本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換される。例には、メトキシメチル（ＣＨ_３ＯＣＨ_２−）およびメトキシエチル（ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）が挙げられる。

本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、これらの炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置換される。

本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。

本明細書で使用される「（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つがｈｅｔＣｙｃ^１基で置換され、ｈｅｔＣｙｃ^１は本明細書で定義される通りである。

本明細書で使用される「（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つがＡｒ^１基で置換され、Ａｒ^１は本明細書で定義される通りである。

本明細書で使用される「（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、これらの炭素原子のうちの１つがｈｅｔＡｒ^１基で置換され、ｈｅｔＡｒ^１は本明細書で定義される通りである。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むよう意図されている。本明細書で１つの特定の互変異性形態として名前または構造によって特定される化合物は、別途特定されない限り、他の互変異性形態を含むよう意図されている。

本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、構造が原子の配置の点で著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物が異なる互変異性体として描写され得、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であるよう意図されており、それらの化合物の命名がいずれの互変異性体も除外しないことを理解されたい。互変異性形態の例には、以下の例が挙げられる。

本明細書に提供されるある特定の化合物が１つ以上の不斉中心を含み得、それ故に、ラセミ混合物等の異性体混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解されるであろう。

破線（−−−−）が構造内に出現する場合、この破線は、任意に存在する結合を表し、それが隣接する単結合と一緒に、単結合または二重結合のいずれかを示す。したがって、

が単結合である場合、式Ｉの一般構造は、以下のように表され得、

が二重結合である場合、式Ｉの一般構造は、以下のように表され得る。

原子Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含む式Ｉの化合物内の環が２つの隣接する酸素原子または２つの隣接するＳ原子を含まないことを理解されたい。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｘは、イソプロピルである。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｘは、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルまたは１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルである。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃｙｃ^２である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。Ｒ^ｘがＣｙｃ^２である場合の非限定的な例には、以下の構造が挙げられる。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃｙｃ^３である。一実施形態では、Ｒ^ｘは、シクロペンテニルである。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、ｈｅｔＣｙｃ^３である。非限定的な例には、以下の構造が挙げられる。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ａｒ^３である。非限定的な例には、フェニルおよび（４−メトキシカルボニル）フェニルが挙げられる。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、ｈｅｔＡｒ^３である。非限定的な例には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、および１−メチルピラゾール−４−イルが挙げられる。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｙは、ハロゲンである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｙは、クロロである。

式Ｉの一実施形態では、Ｚは炭素であり、Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む環への結合点の原子を含む環Ａは、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよい単環式アリール環であり、式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、式Ｉについて定義される通りである。したがって、環Ａが単環式アリール環であり、Ｚが炭素である場合、環Ａは、式（ｉ）で表され得、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。ＺがＣであり、環Ａが単環式アリール環であり、Ｒ^ｙが水素またはハロゲンである場合の非限定的な例には、以下の構造が挙げられる。

一実施形態では、環Ａは、ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

一実施形態では、ＺはＮであり、環Ａは、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。ＺがＮである場合の一実施形態では、環Ａは、式（ｉｉ）で表され得、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。非限定的な例には、以下の構造が挙げられ、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。

一実施形態では、ＺはＣであり、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒ^ｙは、水素またはハロゲンである。一実施形態では、ＺはＣであり、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒ^ｙは、水素である。ＺがＣである場合の一実施形態では、環Ａは、式（ｉｉｉ−１）、（ｉｉｉ−２）、および（ｉｉｉ−３）で表され得、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、当該式（ｉｉｉ−１）、（ｉｉｉ−２）、および（ｉｉｉ−３）が各々、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。非限定的な例には、以下の構造が挙げられ、

一実施形態では、ＺはＮであり、Ｒ^ｙは水素またはハロゲンであり、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素ヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該二環式ヘテロアリール環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。一実施形態では、ＺはＮであり、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素ヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、当該二環式ヘテロアリール環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。ＺがＮであり、環Ａが二環式ヘテロアリール環である場合の一実施形態では、環Ａは、式（ｉｖ）で表され得、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、式（ｉｖ）が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。ＺがＮであり、環Ａが二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ^ｙが水素またはハロゲンである場合の非限定的な例には、以下の構造が挙げられ、

式Ｉの一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＮであり、

は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ａで表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、およびＲ^８は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。

一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい５，６−二環式ヘテロアリール環である。一実施形態では、環Ａは、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい５，６−二環式ヘテロアリール環であり、式中、Ｒ^ｄは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。式Ｉ−Ａの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉの一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＮＲ^９であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＮであり、

は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｂで表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^９は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。

式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員環であり、当該ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいピラゾリル環である。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、

式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、

式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒ^９は、水素である。

式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒ^ｙは、ハロゲンである。式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｒ^ｙは、クロロである。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＮＲ^９であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｃで表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^９は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、単環式アリール環であり、当該環は、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃは、式Ｉについて定義される通りである。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環またはピラゾリル環である。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、以下の構造から選択され、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示す。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環は、環Ａが以下の構造を含まないことを除いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である。

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ^９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６である。アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ^ｙは、ハロゲンである。式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｒ^ｙは、クロロである。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＯであり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｄで表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、およびＲ^４は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｄの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｄの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｄの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＮＲ^９であり、ＹはＳＯ_２であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、式Ｉは、式Ｉ−Ｅで表され得、

式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｅの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ^９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ^９は、水素である。

式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｅの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹはＳＯ_２であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｆの構造を有し、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、およびＲ^８は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｆの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｆの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｆの一実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

式Ｉ−Ｆの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹはＣ（＝Ｏ）であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｇの構造を有し、

式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｇの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｇの一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはｈｅｔＣｙｃ^３である。

式Ｉ−Ｇの一実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

式Ｉ−Ｇの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹはＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｈの構造で表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｈの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｈの一実施形態では、Ｒ^ｘは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３である。

式Ｉ−Ｈの一実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

式Ｉ−Ｈの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＮＲ^９であり、ＹはＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｉの構造で表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｉの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒ^９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、Ａｒ^１およびｈｅｔＡｒ^１は、式Ｉについて定義される通りである。

式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素である。

式Ｉ−Ｉの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺはＣであり、

は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｊの構造で表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｊの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｊの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｊの一実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素である。

式Ｉ−Ｊの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、

は二重結合であり、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＣＲ^５であり、ＹはＣＲ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり、ＺはＣであり、化合物は、式Ｉ−Ｋの構造で表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉ）単環式アリール環であり、当該環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、式Ｉについて定義される通りである、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。

式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、イソオキサゾリル環であり、当該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される。一実施形態では、環Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル環である。式Ｉ−Ｋの一実施形態では、環Ａは、以下であり、

式Ｉ−Ｋの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｋの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、ＷはＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸはＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹはＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺはＮであり、

は単結合であり、化合物は、式Ｉ−Ｌの構造で表され得、

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、およびＲ^１１は、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａは、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、環Ａは、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、当該環は、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素である。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉ−Ｌの一実施形態では、Ｒ^ｙは、ハロゲンである。

式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。加えて、式Ｉの化合物は、かかる化合物の他の塩も含み、これらは、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための中間体および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩が挙げられる。

式Ｉの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離され得、それ故に、いずれのかかる溶媒和物も本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、非溶媒和形態、ならびに水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在し得る。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１５１の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、塩形態である。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。一実施形態では、実施例１〜１５１の化合物は、塩酸塩形態である。

「薬学的に許容される」という用語は、化合物またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合性があることを示す。

本明細書に提供される化合物は、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に非天然割合の原子同位体も含み得る。すなわち、原子は、特に式Ｉによる化合物に関して言及される場合、天然に存在するかまたは合成的に産生されたかのいずれかの、天然存在度を有するかまたは同位体濃縮形態のいずれかの、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素について言及される場合、それが、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素について言及される場合、それが、^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、窒素について言及される場合、それが、^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、酸素について言及される場合、それが、^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、フルオロについて言及される場合、それが、^１８Ｆ、^１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を含む化合物およびそれらの混合物も含み、１つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体のうちの１つで置き換えられている。放射性標識化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、生体内造影剤として有用である。本明細書に提供される化合物の全ての同位体変形は、放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。

例証目的のために、スキーム１〜２５は、本明細書に提供される化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な記載については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに示されており、以下で論じられているが、他の出発材料および試薬が容易に代用されて、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾され得る。

スキーム１は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。

市販の化合物１が、式Ｒ^ｘ−Ｘ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、化合物２が得られ得る。化合物２が、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、化合物３が得られ得る。化合物３のオキシム部分が、式ＨＣ≡Ｃ−Ｒ^ｚ（式中、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物での処理時に付加環化を経てイソオキサゾール環を形成して、化合物４が得られ得る。化合物４が、ＬＤＡおよびギ酸エチルで処理されて、カルバルデヒド置換化合物５が得られ得る。化合物５のカルバルデヒド基が、化合物５の処理時に水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で還元されて、化合物６が得られ得る。化合物６のイソオキサゾール環が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物７が得られ得る。化合物７のアルコール基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の好適なヒドロキシ保護基Ｐ^１で保護されて、化合物８が得られ得る。化合物８のヨード基が、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属試薬の存在下で、例えば、式（Ｒ^’’Ｏ）_２ＣＯ（式中、Ｒ^’’がＣ１−Ｃ６アルキルである）の試薬での処理時にカルボキシレート基で置き換えられて、化合物９が得られ得る。ヒドロキシ保護基Ｐ^１が、標準条件下で、例えば、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下で除去されて、化合物１０が得られ得る。化合物１０のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物１１が得られ得る。化合物１１のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物１２が得られ得る。化合物１２と水酸化アンモニウムとの反応により、クロロ基のアミノ基での置換、ならびに分子内環化がもたらされ、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物１３が得られ得る。化合物１３が、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物１４が得られ得る。

スキーム２は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、式Ｉについて定義される通りであり、環Ａが、以下であり、

スキーム１に従って調製され得る化合物９（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^１、およびＲ^ｚは、スキーム１で定義される通りである）が、式Ｐ^２ＮＨ_２（式中、Ｐ^２が、ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）等の好適なアミノ保護基である）を有するアミン試薬と反応して、化合物１５が得られ得る。化合物１５のヒドロキシ保護基Ｐ^１が、ＴＢＡＦでの処理等の好適な反応条件下で除去されて、化合物１６が得られ得る。化合物１６のアルコール基が、メタンスルホニルクロリドでの処理時にメシレート脱離基に変換されて、化合物１７が得られ得る。化合物１７が、式Ｒ^９ＮＨ_２（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）を有する試薬での処理時にメシレート置換および環化を経て、化合物１８が得られ得る。アミノ保護基Ｐ^２が、標準条件下で、例えば、ＴＦＡの存在下で除去されて、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物１９が得られ得る。

スキーム３は、式Ｉ−Ｄの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

スキーム２に従って調製され得る化合物１５（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、Ｒ”、Ｐ^１、およびＰ^２は、スキーム２で定義される通りである）が、ＴＢＡＦでの処理時に分子内環化を経て、化合物２０が得られ得る。アミノ保護基Ｐ^２が、標準条件下で、例えば、ＴＦＡの存在下で除去されて、式Ｉ−Ｄの化合物である化合物２１が得られ得る。

スキーム４は、式Ｉ−Ｅの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

スキーム１に従って調製され得る化合物８（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、およびＰ^１は、スキーム１で定義される通りである）が、バージェス試薬（Ｎ−トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル）と反応して、化合物２２が得られ得る。化合物２２のアルコール基が、メタンスルホニルクロリドでの処理時にメシレート脱離基に変換されて、化合物２２ａが得られ得る。化合物２２ａが、水酸化アンモニウムでの処理時にメシレート置換および分子内環化を経て、式Ｉ−Ｅ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物２３が得られ得る。化合物２３が、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｅ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物２４が得られ得る。

スキーム５は、式Ｉ−Ｆの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

スキーム１に従って調製され得る化合物８（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、およびＰ^１は、スキーム１で定義される通りである）は、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下でジメチルジスルフィドと反応し得る。ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）での処理時に中間体硫化物のスルホンへの酸化により、化合物２５が得られ得る。化合物２５のヒドロキシ保護基Ｐ^１が標準条件下で除去されて、中間体アルコール（図示せず）が得られ得、これがＰＢｒ_３での処理時に臭化物に変換されて、化合物２６が得られ得る。化合物２６が、ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）等の強い非求核性塩基での処理時に分子内環化を経て、化合物２７が得られ得る。化合物２７のクロロ基が、化合物２７の水酸化アンモニウムでの処理時にアミノ基によって置き換えられて、式Ｉ−Ｆの化合物である化合物２８が得られ得る。

スキーム６は、式Ｉ−Ｇの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

スキーム１に従って調製され得る化合物５（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、スキーム１で定義される通りである）は、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジルでの処理時に化合物２９に変換され得る。化合物２９の二重結合が標準水素化条件下（例えば、パラジウム触媒水素化条件下）で還元されて、ベンジル基の同時開裂により化合物３０が得られ得る。化合物３０のクロロ基が、化合物３０の水酸化アンモニウムでの処理時にアミノ基によって置き換えられて、化合物３１が得られ得る。化合物３１が、ポリリン酸での処理時に環化されて、式Ｉ−Ｇの化合物である化合物３２が得られ得る。

スキーム７は、式Ｉ−Ｈの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^１０およびＲ^１１がスキーム７について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、

スキーム６に従って調製され得る化合物３２（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、スキーム６で定義される通りである）が、Ｒ^１１ＭｇＸ（式中、Ｒ^１１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘが、Ｂｒ、Ｉ、またはＣｌである）を有するグリニャール試薬と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^１０がヒドロキシであり、Ｒ^１１がＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物である化合物３３が得られ得る。

あるいは、化合物３２が、ＴＭＳＣＦ_３（トリフルオロメチルトリメチルシラン）と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^１０がヒドロキシであり、Ｒ^１１がＣＦ_３である）の化合物である化合物３４が得られ得る。

あるいは、化合物３２が、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、式Ｒ^ａＲ^ｂＮＨ（式中、Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^１０がＲ^ａＲ^ｂＮ−（式中、Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ^１１が水素である）の化合物が得られ得る。

あるいは、化合物３２が、ケトンをアルコールに還元するために標準水素化条件下で処理されて（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用して）、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^１０がＯＨであり、Ｒ^１１が水素である）の化合物である化合物３２ａが得られ得る。化合物３２ａが、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｘ（式中、Ｘがハロゲンである）を有する試薬と反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^１０がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ^１１が水素である）の化合物である化合物３２ｂが得られ得る。

スキーム８は、式Ｉ−Ｋの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^５であり、ＹがＣＲ^６であり、ＺがＣであり、

が二重結合であり、Ｒ^５およびＲ^６が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

スキーム７に従って調製され得る化合物３２ａ（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、スキーム６で定義される通りである）が、アミノ保護基（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）で保護されて、化合物３７（式中、Ｐがアミノ保護基である）が得られ得る。塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下での化合物３７のヨードメタンでの処理、その後、標準条件下でのアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｋの化合物である化合物３８が得られる。

スキーム９は、式Ｉ−Ｉの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^９が、スキーム９について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、

スキーム１に従って調製され得る化合物３（式中、Ｒ^ｘは、スキーム１で定義される通りである）が、式Ｒ^ｚＣ≡Ｃ−ＣＯＯＥｔ（式中、Ｒ^ｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物での処理時に付加環化を経てイソオキサゾール環を形成して、化合物３９が得られ得る。化合物３９が、ＤＩＢＡＬ−Ｈ等の好適なエステル還元剤で処理されて、化合物４０が得られ得る。化合物４０のアルコール基が、ＴＢＳＣｌでの処理時に、好適なヒドロキシ保護基Ｐ^３、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基で保護されて、化合物４１が得られ得る。化合物４１が、ＬＤＡおよびギ酸エチルで処理されて、カルバルデヒド置換化合物４２が得られ得る。化合物４２が、式（Ｐ^４）_２Ｎ（式中、Ｐ^４が好適なアミノ保護基（例えば、４−メトキシベンジル等のベンジル保護基）である）のアミンと反応して、化合物４３が得られ得る。化合物４３のヒドロキシ保護基Ｐ^３が、標準条件下で除去されて、化合物４４が得られ得る。化合物４４のアルコール基が、好適な酸化条件下で（例えば、デス・マーチンペルヨージナンでの処理により）カルバルデヒドに酸化されて、化合物４５が得られ得る。化合物４５が、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、式Ｒ^９ＮＨ_２（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）を有する試薬で処理されて、化合物４６が得られ得る。化合物４６のアミノ保護基Ｐ^４の除去により、式Ｉ−Ｉ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物４７が得られる。

あるいは、化合物４５が、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で酢酸アンモニウムでの処理時に環化されて、化合物４８が得られ得る。化合物４８が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２Ｃｌで処理されて、アミノ保護基Ｐ^４の除去後に、式Ｉ−Ｉ（式中、Ｒ^９が（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−である）の化合物である化合物４９ａが得られ得る。

あるいは、化合物４８が、式Ｒ^９’Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ^９’がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬で処理されて、式Ｉ−Ｉ（式中、Ｒ^９がＣ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物である化合物４９ｂが得られ得る。

スキーム１０は、式Ｉ−Ｊの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

スキーム９に従って調製され得る化合物４３（式中、Ｒ^ｚ、Ｐ^３、Ｐ^４、およびＲ^ｘは、スキーム９について定義される通りである）が、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＣＦ_３ＳＯ_３ＴＭＳ）での処理、その後、トリエチルシランでの処理時に分子内環化を経て、式Ｉ−Ｊの化合物である化合物５０が得られ得る。

スキーム１１は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３である。市販の化合物５１が、標準光延反応条件下で、式Ｒ^ｘＯＨ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３である）を有するアルコールと反応して、化合物５２が得られ得る。化合物５２のエステル基が、標準条件下で（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ等の還元剤での処理により）還元されて、化合物５３が得られ得る。化合物５３が、Ｎ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物５４が得られ得る。化合物５４が、好適なアルコール保護試薬で処理されて、化合物５５（式中、Ｐ^５がヒドロキシ保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である）が得られ得る。化合物５５が、好適に保護されたアミンで処理されて、化合物５６（式中、Ｐ^６がアミノ保護基（例えば、ベンジル基、例えば、２，４−ジメトキシベンジル）である）が得られ得る。化合物５６が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、ボロン酸エステル試薬（１）（式中、ｎが、０、１、２、３または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｒ^’’がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）で処理されて、化合物５７が得られ得る。化合物５７のヒドロキシ保護基が、標準条件下で除去されて、化合物５８が得られ得る。化合物５８のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物５９が得られ得る。化合物５９のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物６０が得られ得る。化合物６０が、高温での加熱時に分子内環化を経て、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物６１ａが得られ得る。化合物６１ａが、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物である化合物６１ｂが得られ得る。

スキーム１２は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である。

スキーム１０に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^５、およびＰ^６は、スキーム１０で定義される通りである）が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（２）（式中、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）の化合物と反応して、化合物６２が得られ得る。ヒドロキシ保護基Ｐ^５が、標準条件下で除去されて、化合物６３が得られ得る。化合物６３のヒドロキシ基が、好適な酸化条件下で（例えば、デス・マーチンペルヨージナンでの処理により）カルバルデヒドに酸化されて、化合物６４が得られ得る。化合物６４が、２−（トリフェニル−λ^５−ホスファニリデン）酢酸エチルでの処理時にウィッティヒオレフィン化を経て、化合物６５が得られ得る。化合物６５の二重結合が標準条件下で（例えば、銅触媒水素化反応条件下で）還元されて、化合物６６が得られ得る。化合物６６は、標準エステル加水分解条件下で化合物６７に変換され得る。化合物６７が、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）での処理時に分子内環化を経て、化合物６８が得られ得る。アミノ保護基Ｐ^６の除去により、式Ｉ−Ａの化合物である化合物６９が得られる。

スキーム１３は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

スキーム１に従って調製され得る化合物４（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、およびＲ^９は、スキーム１で定義される通りである）が、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下でヨウ化メチルでの処理時にメチル化されて、化合物７０が得られ得る。化合物７０が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物７１が得られ得る。化合物７１は、クロロギ酸エチルおよびイソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウムでの処理時に化合物７２に変換され得る。化合物７２が、ＡＩＢＮの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドで処理されて、臭素化中間体（図示せず）が得られ得、水酸化アンモニウムでのその後の処理により分子内環化がもたらされ、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である１３が得られる。化合物１３が、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが、ハロゲン等の脱離基である）を有する試薬と反応して、該当する場合、保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である）の化合物である化合物１４が得られ得る。

スキーム１４は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される通りである。

スキーム１１に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^５、およびＰ^６は、スキーム１１で定義される通りである）が、トリフェニルホスフィンの存在下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応して、化合物７３が得られ得る。化合物７３が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（３）（式中、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、Ｘがハロゲン等の脱離基であり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬とカップリングされて、化合物７４が得られ得る。あるいは、化合物７４が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、化合物５６をボロン酸またはボロン酸エステル試薬（４）（式中、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）とカップリングすることによって調製され得る。化合物７４のヒドロキシ保護基が、標準条件下で除去されて、化合物７５が得られ得る。化合物７５のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物７６が得られ得る。化合物７６のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物７６ａが得られ得る。水酸化アンモニウムとの反応により、化合物７６ａの分子内環化がもたらされ、アミノ保護基の除去後に、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物７７が得られる。

スキーム１５は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である。

スキーム１１に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^５、およびＰ^６は、スキーム１１について定義される通りである）が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、ボロン酸エステル試薬（５）（式中、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）で処理されて、化合物７８が得られ得る。化合物７８のヒドロキシ保護基Ｐ^５が、標準条件下で除去されて、化合物７９が得られ得る。化合物７９のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物８０が得られ得る。化合物８０のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物８１が得られ得る。閉環がＤＭＡＰの存在下で化合物８９の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理時にもたらされ得、その後、アミノ保護基Ｐ^６の除去により、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物８２が得られる。

スキーム１６は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である。

スキーム１５に従って調製され得る化合物７９（式中、環Ａ、Ｒ^ｘ、およびＰ^６は、スキーム１５で定義される通りである）が、好適な酸化条件下で（例えば、デス・マーチンペルヨージナンでの処理より）カルバルデヒドに酸化されて、化合物８３が得られ得る。化合物８３が、２−（トリフェニル−λ^５−ホスファニリデン）酢酸エチルでの処理時にウィッティヒオレフィン化を経て、化合物８４が得られ得る。化合物８４の二重結合が標準条件下で（例えば、銅触媒水素化反応条件を使用して）還元されて、化合物８５が得られ得る。化合物８５は、標準エステル加水分解条件下で化合物８６に変換され得る。化合物８６が、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理時に分子内環化を経て、アミノ保護基の除去後に、式Ｉ−Ａの化合物である化合物８７が得られ得る。

スキーム１７は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択される。

スキーム１２に従って調製され得る化合物６３（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^６、Ｒ^ｚは、スキーム１２について定義される通りである）が、ジフェニルホスホリルアジドで処理されて、化合物８８が得られ得る。化合物８８のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物８９が得られ得る。閉環がＤＭＡＰの存在下で化合物８９の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理時にもたらされて、９０ａが得られ得、その後、標準条件下でのアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物９０ｂが得られる。化合物９０ａが、式Ｒ^ｘ−Ｘ（式中、Ｘが脱離原子（例えば、ハロ）または脱離基（例えば、メシレート）であり、ＸがＣ１−Ｃ６アルキルである）の試薬で処理されて、アミノ保護基の除去後に、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ^９がＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物である化合物９０ｃが得られ得る。

スキーム１８は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、環Ａが、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される。

スキーム１２に従って調製され得る化合物５６（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^５、およびＰ^６は、スキーム１２について定義される通りである）が、トリフェニルホスフィンの存在下で４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応して、化合物７３が得られ得る。化合物７３が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（６）（式中、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ｎが、０、１、または２である）を有する試薬とカップリングされて、化合物９１が得られ得る。あるいは、化合物９１が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、化合物５６をボロン酸エステル試薬（７）（式中、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され、ｎが、０、１、または２であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）とカップリングすることによって調製され得る。化合物９１が、適切な条件を使用して化合物９２に変換されて、アミノ保護基Ｐ^６およびヒドロキシ保護基Ｐ^５の両方が除去され得る。化合物９２のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物９３が得られ得る。化合物９３のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物９４が得られ得る。閉環が化合物９４の炭酸ビス（４−ニトロフェニル）での処理時にもたらされ得、式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物９６が得られ得る。

スキーム１９は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

スキーム１８に従って調製され得る化合物７３（式中、Ｒ^ｘ、Ｐ^５、およびＰ^６は、スキーム１８について定義される通りである）が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して、式（８）（式中、Ｒ^ｚが、環窒素原子のうちの１個の環窒素原子上にあり、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ”がＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する試薬とカップリングされて、化合物９６が得られ得る。化合物９６のヒドロキシ保護基が、標準条件下で除去されて、化合物９７が得られ得る。化合物９７のアルコール基が、ジフェニルホスホリルアジドでの処理時にアジド基によって置き換えられて、化合物９８が得られ得る。化合物９８のアジド基が、トリフェニルホスフィンでの処理時に還元されて、化合物９８ａが得られ得る。化合物９８ａが、高温で塩基での処理時に分子内環化を経て、その後、標準条件下でのアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物９９が得られ得る。

スキーム２０は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

市販の化合物１の環窒素原子が、化合物１を好適な試薬と反応させることによって保護されて、化合物１００（式中、ＰＧがアミノ保護基（例えば、ＳＥＭ）である）が得られ得る。化合物１００が、スキーム１における化合物２の化合物４への変換について説明された様式と同様の様式で反応して、化合物１０１（式中、Ｒ^ｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）が得られ得る。化合物１０１が、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下でヨウ化メチルでの処理時にメチル化されて、化合物１０２が得られ得る。化合物１０２が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物１０３が得られ得る。化合物１０３は、クロロギ酸エチルおよびイソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウムでの処理時に化合物１０４に変換され得る。化合物１０４が、ＡＩＢＮの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドで処理されて、対応する臭化メチル中間体（図示せず）が得られ得、水酸化アンモニウムでのその後の処理により、分子内環化がもたらされる。アミノ保護基ＰＧの除去により、式Ｉ−Ｃ（式中、Ｒ^９が水素である）の化合物である化合物１３ａが得られる。

あるいは、化合物１０４のアミノ保護基ＰＧが、標準条件下で除去されて、化合物１０５が得られ得る。化合物１０５が、光延反応条件を使用して、式Ｒ^ｘ−ＯＨ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３である）を有する試薬と反応して、化合物１０６が得られ得る。化合物１０６が、ＡＩＢＮの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドでの処理時に環化されて、化合物１３が得られ得る。

スキーム２１は、式Ｉ−Ｇの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、環Ａが、以下であり、

市販の化合物１が、式ＰＧ−Ｘ（式中、ＰＧが好適なアミノ保護基（例えば、ＳＥＭ）であり、Ｘが脱離基（例えば、ハロ、例えば、Ｃｌ）である）を有する試薬と反応して、化合物２ａが得られ得る。化合物２ａが、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、化合物３ａが得られ得る。化合物３ａのオキシム部分が、式ＨＣ≡Ｃ−Ｒ^ｚ（式中、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物での処理時に付加環化を経てイソオキサゾール環を形成して、化合物４ａが得られ得る。化合物４ａが、ｎ−ブチルリチウムおよびヨウ化メチルで処理されて、メチル置換化合物７０ａが得られ得る。化合物７０ａのイソオキサゾール環が、触媒量のＴＦＡの存在下でＮ−ヨードスクシンイミドでの処理時にヨウ素化されて、化合物７１ａが得られ得る。化合物７１ａのヨード基が、有機金属試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ_２Ｌｉ）との金属ハロゲン交換、その後、無水酢酸でのトラップを経て、アセチル置換中間体（図示せず）が得られ得、その後、ラジカル臭素化条件下でのこの中間体のＮ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮでの処理により、化合物１０７が得られ得る。化合物１０７のＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）等の強い非求核性塩基での処理により、分子内環化が可能になり、それにより、化合物１０８が得られる。１０８の保護基の除去により、化合物１０９が得られる。化合物１０９が、式Ｒ^ｘ−Ｘ（式中、Ｘがハロゲン等の脱離基である）の試薬、式Ｒ^ｘ−ＯＨの試薬、または式Ｒ^ｘＢ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、Ｒ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）を有する試薬で処理されて、化合物１１０が得られ得、Ｒ^ｘ−ＸおよびＲ^ｘＢ（ＯＲ’）_２の各々中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｘ−ＯＨ中、Ｒｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ３である。前述の非限定的な例として、化合物１０９が、遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒クロスカップリング条件下または求核置換条件（例えば、塩基および／または加熱）下でＲ^ｘ−Ｘと反応することができ、化合物１０９が、遷移金属（例えば、銅）触媒クロスカップリング条件下でＲ^ｘＢ（ＯＲ’）_２と反応することができ、化合物１０９が、光延条件下でＲ^ｘ−ＯＨと反応することができる。１１０のクロロ基が、水酸化アンモニウムで置き換えられて、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物３２が得られ得る。

あるいは、化合物１０９が、水酸化アンモニウムと反応して、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒ^ｘが水素であり、Ｒ^ｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物１１１が得られ得る。化合物１１１が、式Ｒ^ｘ−Ｘ（式中、Ｘがハロゲン等の脱離基である）の試薬、式Ｒ^ｘ−ＯＨの試薬、または式Ｒ^ｘＢ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、Ｒ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）を有する試薬で処理されて、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３、Ａｒ３、またはｈｅｔＡｒ３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物３２が得られ得る。Ｒ^ｘ−ＸおよびＲ^ｘＢ（ＯＲ’）_２の各々中、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｘ−ＯＨ中、Ｒ^ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、またはｈｅｔＣｙｃ^３である。前述の非限定的な例として、化合物１１１が、遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒クロスカップリング条件下または求核置換条件（例えば、塩基および／または加熱）下でＲ^ｘ−Ｘと反応することができ、化合物１１１が、遷移金属（例えば、銅）触媒クロスカップリング条件下でＲ^ｘＢ（ＯＲ’）_２と反応することができ、化合物１１１が、光延条件下でＲ^ｘ−ＯＨと反応することができる。

別の代替として、化合物１０９が、式Ｐ^６−ＮＨ_２（式中、Ｐ^６が好適なアミノ保護基（例えば、ベンジル基、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢ）である）の試薬と反応して、化合物１１２が得られ得る。化合物１１２が、式Ｒ^ｘ−Ｘ（式中、Ｘがハロゲン等の脱離基である）の試薬、式Ｒ^ｘ−ＯＨの試薬、または式Ｒ^ｘＢ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、Ｒ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）を有する試薬で処理されて、化合物１１３が得られ得、Ｒ^ｘ−ＸおよびＲ^ｘＢ（ＯＲ’）_２の各々中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｘ−ＯＨ中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、またはｈｅｔＣｙｃ^３である。前述の非限定的な例として、化合物１１２が、遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒クロスカップリング条件下または求核置換条件（例えば、塩基および／または加熱）下でＲ^ｘ−Ｘと反応することができ、化合物１１２が、遷移金属（例えば、銅）触媒クロスカップリング条件下でＲ^ｘＢ（ＯＲ’）_２と反応することができ、化合物１１２が、光延条件下でＲ^ｘ−ＯＨと反応することができる。化合物１１３のアミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｇ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物である化合物３２が得られる。

スキーム２２は、式Ｉ−Ｈの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が、スキーム２２について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、

スキーム２１に従って調製され得るケトン含有化合物１１０（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、スキーム２１について定義される通りである）が、標準条件下で還元されて、化合物１１０ａが得られ得、これが水酸化アンモニウムと反応して、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^１０がヒドロキシルであり、Ｒ^１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。

あるいは、スキーム２１に従って調製され得る化合物３２（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｚは、スキーム２１について定義される通りである）が、（例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる）ケトン還元条件に供されて、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^１０がヒドロキシルであり、Ｒ^１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。

あるいは、スキーム２１に従って調製され得る化合物１１１（式中、Ｒ^ｚは、スキーム２１について定義される通りである）が、（例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる）ケトン還元条件に供されて、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^ｘが水素であり、Ｒ^１０がヒドロキシルであり、Ｒ^１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。

スキーム２３は、式Ｉ−Ｈの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が、スキーム２３について以下で定義される通りであり、環Ａが、以下であり、

化合物１１４が、式Ｒ^ｘＮＨ_２（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３である）の試薬で処理されて、化合物１１５が得られ得る。化合物１１５の（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ＮＩＳによる）ヨウ素化により、化合物１１６が得られ得、その後、例えば、パラジウム触媒クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング）条件下で、１１６の４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランでの処理により、化合物１１７が得られ得る。１１７のオレフィン部分の酸化的開裂により、アルデヒド化合物２の形成が可能になり、これがヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、オキシム化合物３が得られ得る。化合物３が、式

（式中、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の試薬との付加環化を経て、化合物４が得られ得る。化合物４の強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）およびヨードメタンの存在への曝露により、化合物７０がもたらされ得、これがイソオキサゾールで（例えば、ＮＩＳにより）ヨウ素化されて、化合物７１が得られ得る。化合物７１が、有機金属試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ_２Ｌｉ、Ａｃ_２Ｏ）との金属ハロゲン交換を経ることができ、無水酢酸でのトラップにより、化合物１００ａが得られ得る。化合物１００ａが、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）およびＡＩＢＮで処理されて、臭素化生成物１００ｂが得られ得る。１００ｂの強い非求核塩基、例えば、ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）での処理により、化合物１１８が得られ得る。化合物１１８のケトン部分が、標準条件下で（例えば、水素化ホウ素ナトリウムで）還元されて、化合物１１９が得られ得、その後、水酸化アンモニウムでの処理により、クロロ基が置き換えられて、式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^１０がＯＨであり、Ｒ^１１が水素である）の化合物である化合物３６が得られ得る。化合物３６が、キラル分割に供されて、鏡像異性的に濃縮された化合物３６ａおよび３６ｂが得られ得、これらはいずれも式Ｉ−Ｈ（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｚ、Ｒ^１０、およびＲ^１１が、化合物３６について定義される通りである）の化合物である。あるいは、化合物１１８が、キラル還元条件に供されて、化合物１１９ａまたは１１９ｂが選択的に提供され得る。化合物１１９ａまたは１１９ｂのクロロ基が、水酸化アンモニウムで置き換えられて、化合物３６ａおよび３６ｂ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^１０がＯＨであり、Ｒ^１１が水素である）が得られ得る。

スキーム２４は、式Ｉ−Ａの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、環ＡがＲ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である。

スキーム１１に従って調製され得る化合物５３（式中、Ｒ^ｘは、スキーム１１で定義される通りである）が、アルコール酸化条件（例えば、デス・マーチンペルヨージナンの存在）に供されて、アルデヒド１２０が得られ得る。化合物１２０が、（例えば、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸ベンジルとの）ウィッティヒオレフィン化条件に供されて、化合物１２１が得られ得、その後、１２１のオレフィンの還元により、化合物１２２が得られ得る。１２２のクロロ基が、式Ｐ^６−ＮＨ_２（式中、Ｐ^６がアミノ保護基（例えば、ベンジル、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢ）である）の求核試薬で置き換えられて、化合物１２３が得られ得る。化合物１２３の（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドによる）ヨウ素化により、化合物１２４がもたらされ得る。化合物１２４が、適切なパラジウム触媒クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング）条件下でボロン酸またはボロン酸エステル１２５とカップリングされて、化合物１２６が得られ得る。化合物１２５では、Ｒ’は各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’は各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１２６のエステル基の加水分解により、ジカルボン酸化合物１２７が得られ、その後、標準アミドカップリング条件下での１２７の処理により分子内環化が可能になり、化合物１２８が得られる。化合物１２８は、標準アミドカップリング条件下で、式Ｒ^ｄ−ＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の試薬とカップリングされ得る。アミノ保護基の（例えば、ＴＦＡによる）その後の除去により、式Ｉ−Ａ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環ＡがＲ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物である化合物１２９が得られ得る。

スキーム２５は、式Ｉ−Ｌの化合物を調製するためのプロセスを示し、すなわち、式Ｉの化合物であり、式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが式Ｉについて定義される通りであり、環ＡがＲ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である。

スキーム２４に従って調製され得る化合物１２０（式中、Ｒ^ｘは、スキーム２４について定義される通りである）が、（例えば、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸エチルとの）ウィッティヒオレフィン化反応に供されて、化合物１３０が得られ得る。１３０のオレフィン部分の還元により、化合物１３１が得られ、その後、（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドによる）ヨウ素化により、化合物１３２が得られる。１３２のエステル部分の（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈによる）還元により、アルコール含有化合物１３３が得られる。１３３のアルコールの式Ｐ^５−Ｘ（式中、Ｐ^５が好適なヒドロキシ保護基（例えば、シリル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）であり、Ｘが脱離基（例えば、ハロゲン）である）の試薬での保護により、化合物１３４が得られる。１３４のＰ^６−ＮＨ_２（式中、Ｐ^６がアミノ保護基（例えば、ベンジル、例えば、２，４−ジメトキシベンジル、ＤＭＢ）である）での処理により、化合物１３５が得られ得る。式１２５のボロン酸またはボロン酸エステルを用いて１３５を適切なパラジウム触媒クロスカップリング（例えば、鈴木カップリング）条件に供することにより、化合物１３６が得られ得る。化合物１２５では、Ｒ’は各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’は各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成し、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１３６のヒドロキシ保護基の（例えば、ＴＢＡＦでの）除去により、化合物１３７が得られ得る。１３７の塩化メシルへの曝露により、第一級アルコール基のメタンスルホニル化が可能になる。したがって、環ＡのＮＨ基は、塩基（例えば、炭酸セシウム）での処理時に、これに続くメシレートを分子内で置き換えて、化合物１３８を提供することができる。１３８のエステル基の加水分解により１３９が得られ、その後、標準アミドカップリング条件下でのＲ^ｄＮＨ_２とのカップリング、続いて、アミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｌ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環ＡがＲ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物である化合物１４０が得られる。あるいは、化合物１４０は、アミノ保護基の順次除去および標準アミドカップリング条件下でのＲ^ｄＮＨ_２とのカップリングにより、化合物１３９から得られ得る。

さらに、化合物１３９は、クルチウス型転位で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびトリメチルアミンで処理され得る。中間体（図示せず）の（Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ）_２Ｏへの処理、その後、アミノ保護基の除去により、式Ｉ−Ｌ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換される）の化合物である化合物１４１が得られ得る。

本明細書で使用される「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応が行われている間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般的に用いられる基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのうちのいずれかでの使用に好適な保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキル基およびアリール基、ベンジル基および置換ベンジル基、イミン、ならびに除去されて所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。アミノ保護基の非限定的な例は、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６で見つけられる。

上述の方法のうちのいずれかに記載の化合物中の窒素原子は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^ｎｄｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載の任意の簡便な窒素保護基のうちの１つ以上で保護され得る。窒素保護基は、上記のいずれかの「アミノ保護基」であり得る。窒素保護基の例には、アシル基およびアルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシカルボニル、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。

ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載の任意の簡便なヒドロキシ保護基で保護され得る。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）等が挙げられる。

したがって、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、分子内環化に供することと、結果として生じた中間体上のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｂ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲ^ｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、式Ｒ^ｄＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物とカップリングすることと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｃ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、Ｂｏｃ_２Ｏと反応させることと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｄ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、

であり、
式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）を、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｘが脱離基であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基はヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｅ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、環Ａが、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、ピラゾリル環が、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される）を、式（ｐ−ＮＯ_２Ｃ_６Ｈ_５Ｏ）_２ＣＯの試薬と反応させることと、
（ｆ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

式中、「ａ」でラベル付けされた結合が、Ｙへの結合点を示し、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｇ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｈ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｐ^２がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ^２を除去することと、
（ｉ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、分子内環化に供することと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｊ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−である）を、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが脱離基である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｋ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮと反応させることと、結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、または
以下の式の化合物、

（式中、ＰＧがアミノ保護基であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮと反応させることと、結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基ＰＧを除去することと、
（ｌ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが脱離基である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｍ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される通りである）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｐ^６がアミノ保護基であり、Ｒ”がＣ１−Ｃ６アルキルである）を、分子内環化に供することと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｎ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ^２がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ^２を除去することと、
（ｏ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｐ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ^９−Ｘ（式中、Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（ヒドロキシ基は好適なヒドロキシ保護基で保護されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、存在する場合、ヒドロキシ保護基を除去することと、
（ｑ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｒ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、ポリリン酸と反応させることと、
（ｓ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｔ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ^６がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｕ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｚがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、式Ｒ^ｘ−Ｘ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３である）の化合物、式Ｒ^ｘ−ＯＨ（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、またはｈｅｔＣｙｃ^３である）の化合物、または式Ｒ^ｘＢ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ’が各々独立して、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲ’が各々、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員環を形成する）の化合物と反応させることと、
（ｖ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^１０およびＲ^１１が式Ｉについて定義される通りであり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を官能基化することと、
任意に、結果として生じた生成物をキラル分離に供することと、
（ｗ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^１０がヒドロキシルであり、Ｒ^１１が水素であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
任意に、結果として生じた生成物をキラル分離に供することと、
（ｘ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、Ｒ^１０がヒドロキシルであり、Ｒ^１１が水素であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、キラル分離に供することと、
結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｙ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ^４が各々独立して、アミノ保護基である）を、還元剤の存在下で、式Ｒ^９ＮＨ_２（式中、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）の化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ^４を除去することと、
（ｚ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^９が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２またはＲ^９’Ｃ（＝Ｏ）であり、式中、Ｒ^９’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ^４が各々独立して、アミノ保護基である）を、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２ＣｌまたはＲ^９’Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ^９’が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである）の化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ^４を除去することと、
（ａａ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐ^４が各々独立して、アミノ保護基であり、Ｐ^３がヒドロキシ保護基である）を、ＣＦ_３ＳＯ_３ＴＭＳおよびＥｔ_３ＳｉＨと反応させることと、
（ｂｂ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^５であり、ＹがＣＲ^６であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐがアミノ保護基である）を、塩基の存在下で、ヨードメタンと反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐを除去することと、
（ｃｃ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲ^ｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
結果として生じた中間体を、式Ｒ^ｄＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物とカップリングさせることと、
（ｄｄ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、式Ｒ^ｄＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物とカップすることと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、または

（ｅｅ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環Ａが（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換される）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、式Ｉについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることと、
結果として生じた中間体を式（Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ）_２Ｏの化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
任意に、いずれの保護基も除去することと、任意に、その薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスが本明細書にさらに提供される。

ＲＥＴ阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載のアッセイによって実証され得る。ＩＣ_５０値が表５に示される。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を呈する。例えば、本明細書に提供される化合物は、関連キナーゼに対する活性を最小限に抑えて、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０ＳＡＴＰクレフトフロント変異、Ｍ９１８Ｔ活性化変異、ならびにＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含む、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異を含む野生型ＲＥＴおよびＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼに対するナノモル効力を呈する。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴまたはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のうちのいずれか）をコードするＲＥＴ遺伝子によってコードされる改変ＲＥＴ融合タンパク質に対するナノモル効力を呈し、ＲＥＴ遺伝子は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ変異のうちのいずれか）を含み、これにより、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を呈するＲＥＴ融合タンパク質になる。非限定的な例には、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−Ｖ８０４ＭおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−Ｖ８０４Ｍが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異（例えば、Ｃ６３４ＷまたはＭ９１８Ｔを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ変異のうちのいずれか）を含み、かつＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異のうちのいずれか）を含むＲＥＴ遺伝子によってコードされる改変ＲＥＴタンパク質に対するナノモル効力を呈し、これにより、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴ変異（例えば、ＲＥＴ一次変異）によって引き起こされるＲＥＴ置換を含み、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を呈するようになる。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とし得る。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも３０倍の選択性を呈する。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書に提供される細胞アッセイ）で測定される。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）に優るＲＥＴキナーゼに対する選択性を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異）を含むＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼの効力を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優る選択性は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（例えば、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力である）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも４００倍である。いずれの理論にも束縛されることなく、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）間の共通の特徴であり、かかる化合物で観察される用量制限毒性の原因であり得ると考えられている。

いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は、野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＶ８０４ＭＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書に提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対する選択的細胞傷害性を呈する。

いくつかの実施形態では、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は、野生型ＲＥＴならびにＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０ＲＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書に提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対する選択的細胞傷害性を呈する。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を呈する。かかる化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造中のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳癌またはＣＮＳ癌等のＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、ＲＥＴ関連原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍である。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および低薬物間相互作用可能性のうちの１つ以上を呈する。

式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴ関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）を含むがん等の増殖性障害、ならびにＩＢＳ等の胃腸障害等の、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療され得る疾患および障害の治療に有用である。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置または緩和的処置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長も意味し得る。

本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒト等の哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験しているおよび／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される）の調節不全を伴うがん（ＲＥＴ関連がん）を有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル（例えば、規制機関承認アッセイまたはキットを使用して決定される）の調節不全に対して陽性である腫瘍を有する。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（複数可）を有する（例えば、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して陽性であると特定された）対象であり得る。対象は、腫瘍が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する（例えば、腫瘍が、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用してそうであると特定される）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（かつ任意に、その臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。

本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生〜生後１ヶ月まで）、乳幼児（１ヶ月〜２歳まで）、小児（２歳〜１２歳まで）、および青少年（１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団にさらに分けられ得る。ＢｅｒｈｍａｎＲＥ，ＫｌｉｅｇｍａｎＲ，ＡｒｖｉｎＡＭ，ＮｅｌｓｏｎＷＥ．ＮｅｌｓｏｎＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈＥｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，１９９６、ＲｕｄｏｌｐｈＡＭ，ｅｔａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙＭＤ，ＦｉｒｓｔＬＲ．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄＥｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜２歳未満、２歳〜１２歳未満、または１２歳〜２１歳（２２歳の誕生日までであるが、２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜１歳未満、生後１ヶ月〜生後４ヶ月未満、生後３ヶ月〜生後７ヶ月未満、生後６ヶ月〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満、または１５歳〜２２歳未満である。

ある特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん）の予防に有用である。本明細書で使用される「予防すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態、またはその症状の発症、再発、または拡大の全体的または部分的な予防を意味する。

本明細書で使用される「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書でＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のタイプのうちのいずれか）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の胃腸障害が挙げられる。

本明細書で使用される「ＲＥＴ関連がん」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書でＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＲＥＴ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。

「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子の変異、細胞中のＲＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および表２ａに記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および表４に記載されている。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の活性化変異によって引き起こされ得る（例えば、表１に列記される融合タンパク質のうちのいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する増加した耐性を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および表４のアミノ酸置換を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する増加した耐性を有する改変ＲＥＴタンパク質の発現をもたらす改変ＲＥＴタンパク質（例えば、ＲＥＴ融合タンパク質または変異（例えば、一次変異）を有するＲＥＴタンパク質）をコードする核酸の変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および表４のアミノ酸置換を参照のこと）。表２および表２ａに示される例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、および欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、および／またはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する増加した耐性を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。

「活性化変異」という用語は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、増加したキナーゼ活性を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、増加したキナーゼ活性を有する、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸欠失を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイされた場合、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼ等の野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）のアミノ酸挿入を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異であり得る。活性化変異のさらなる例が当該技術分野で既知である。

「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の低いおよび／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いのない）対象に見られるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の低いおよび／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いのない）対象由来の細胞または組織に見られる、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。

「規制機関」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）の治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、ａ）患者由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および表２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載されるＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のうちのいずれか）に生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜６０、ｉｖ）実施例６１〜８０、ｖ）実施例８１〜１００、ｖｉ）実施例１０１〜１２０、ｖｉｉ）実施例１２１〜１４０、またはｖｉｉｉ）実施例１４１〜１５１から選択される。

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌（例えば、散発性甲状腺髄様癌または遺伝性甲状腺髄様癌）、分化型甲状腺癌、再発甲状腺癌、または難治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、または子宮頸癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発性不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリー細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、胸部腫瘍、頭頸部腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性骨線維性組織球腫、骨癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍（ｌｕｎｇｎｅｏｐｌａｓｍ）、肺癌、肺腫瘍（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｎｅｏｐｌａｓｍ）、気道腫瘍、気管支癌、気管支腫瘍、口腔癌（ｏｒａｌｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌｃａｖｉｔｙｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸腫瘍、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、スピッツ腫瘍、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管移行上皮癌、原発性不明癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍の群から選択される。

いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連がんである血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）等の骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。一実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連がんである血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。

いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連がんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が挙げられる。例えば、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。

いくつかの実施形態では、がんは、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。

式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＲＥＴ関連がんの治療にも有用である。

したがって、ＲＥＴ関連がん、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＥＴ関連がんのうちのいずれかを有すると診断または特定された患者を治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座には、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座が含まれ得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインの１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７２３〜１０１２位）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８０４位）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０〜７３７位）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９２〜８９４位）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７５８、８１１、および８９２位）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸８９１〜９１６位）、Ｃ−ヘリックスおよびＣ−ヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７６８〜７８８位）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２位）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠くＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）が挿入されたＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、例えば、異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による（例えば、対照非がん性細胞と比較して）哺乳類細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。他の調節不全は、ＲＥＴｍＲＮＡスプライスバリアントを含み得る。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、自己分泌活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子またはその一部分、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を呈することができる部分を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質由来の残基を含む融合タンパク質であり、最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。

ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例が表１に示される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、アミノ酸４位の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＥＴキナーゼ由来の１つ以上の残基の欠失を含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列記される点変異を参照のこと）。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２ａに列記される点変異を参照のこと）。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較して）少なくとも１つの残基が欠失したＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらすＲＥＴｍＲＮＡのスプライスバリエーションを含む。

本明細書で定義される「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」には、ＲＥＴ阻害活性を呈する任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定される、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定される、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示し得る。

本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義される通りであるが、本明細書で定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義される通りであるが、本明細書で定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まないＲＥＴキナーゼ阻害剤である。第１のＲＥＴ阻害剤および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が本明細書に提供される方法で存在する場合、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤と第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸が挿入または除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。ある場合には、結果として生じたＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性を示す。かかる変異は、任意に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対するＲＥＴキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して）。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で、同一の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖ_ｍａｘの増加、ＡＴＰのＫ_ｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫ_Ｄの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。

他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらし、かつ野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する増加した耐性を有するＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の同じ化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖ_ｍａｘの増加、Ｋ_ｍの減少、およびＫ_Ｄの減少のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。

ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８０４位）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０〜７３７位）、ＤＦＧモチーフ内またはその近傍の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８８８〜８９８位）、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７５８、８１１、および８９２位）を含むが、これらに限定されない、ＲＥＴキナーゼの三次構造中のＡＴＰ結合部位内およびその近傍の点変異、挿入、または欠失（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１０、８１１、８８１、および８９２位）が挙げられ得る。これらのタイプの変異の追加の例には、活性化ループ内の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸８９１〜９１６位）、活性化ループの近傍の残基またはそれと相互作用する残基、活性または不活性酵素立体配座に寄与する残基、Ｃヘリックスに先行するループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸７６８〜７８８位）を含む変化が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変化し得る（かつＲＥＴ阻害剤耐性変異である）特定の残基または残基領域には、表３に列記されるものが挙げられるが、これらに限定されず、それらはヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて番号付けされている。当業者によって理解され得るように、配列番号１中の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列中のアミノ酸位置は、その参照タンパク質配列を配列番号１とアライメントすることによって決定され得る（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２等のソフトウェアプログラムを使用して）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置の追加の例が表４に示される。これらの残基の変化には、単一または複数のアミノ酸変化、配列内またはそれに隣接する挿入、および配列内またはそれに隣接する欠失が含まれ得る。参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．ＫｏｏｉｓｔｒａＧ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．ＶａｎＬｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．ＤｅＥｓｃｈ，ａｎｄＣ．ＤｅＧｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄａｔａｂａｓｅ，”ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６も参照されたい。

成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）

配列表１

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含み得る。

「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の欠失、または１つ以上の点変異を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、または野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、または細胞中のＭＥＴタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＭＥＴタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原性増加をもたらす、ＭＥＴタンパク質の過剰発現または細胞中のＭＥＴ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらすＭＥＴ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＭＥＴ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＭＥＴ」という用語は、ＭＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＭＥＴ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＭＥＴ関連がんを有する疑いのない）対象に見られるか、またはＭＥＴ関連がんを有しない（かつ任意に、ＭＥＴ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＭＥＴ関連がんを有する疑いのない）対象由来の細胞または組織に見られる、核酸（例えば、ＭＥＴ遺伝子またはＭＥＴｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＭＥＴタンパク質）を表す。本明細書で使用される「ＭＥＴ関連がん」という用語は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、組み合わせでの投与、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対する後続もしくは追加の（例えば、フォローアップ）療法としてのいずれかにより、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する増加した耐性をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、アミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ、ならびに／または表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するがんを発症する患者の治療に有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択され得る。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する増加した耐性をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、または例えば、アミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）を有すると特定されたがんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載のＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のうちのいずれか）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性を呈するＲＥＴ融合タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、変異ＲＥＴタンパク質（例えば、表２に記載の変異のうちのいずれかを有する変異ＲＥＴタンパク質）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ耐性を呈する変異ＲＥＴタンパク質をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例が表３および表４に列記されている。

ＲＥＴの発がん性役割は、甲状腺濾胞細胞から生じ、かつ最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）で最初に説明された（Ｇｒｉｅｃｏｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣのおよそ２０〜３０％が、構成的に発現された非関連遺伝子のプロモーターおよび５’部分をＲＥＴチロシンキナーゼドメインに連結し、それ故に、甲状腺細胞におけるその異所性発現を促進する、体細胞染色体再編成（転座または逆位）を保持している（Ｇｒｅｃｏｅｔａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）。かかる再編成によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭癌で一般に見られるＣＣＤＤ６とＲＥＴとの間の融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４はいずれも、甲状腺乳頭癌で一般に見られるＥＬＥ１とＲＥＴとの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４をもたらす融合事象は、異なる分子量を有する異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆｕｇａｚｚｏｌａｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照のこと）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合は「ＲＥＴ／ＰＴＣ」と称されないが、代わりに、その融合タンパク質と称される。例えば、ＲＥＴとＥＬＫＳとの間およびＲＥＴとＰＣＭ１との間の融合はいずれもＰＴＣで見られるが、これらの融合タンパク質は、ＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと称される（例えば、ＲｏｍｅｉａｎｄＥｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照のこと）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再編成の役割は、トランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。これまでに、ＰＴＣおよび他のがんタイプから様々な融合パートナーが特定されており、それらは全て、リガンド非依存性ＲＥＴ二量化および構成的キナーゼ活性を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する（例えば、表１を参照のこと）。近年、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントを生成するＲＥＴ遺伝子が位置する１０番染色体の１０．６Ｍｂの挾動原体逆位が、肺腺癌患者の約２％で特定された（Ｊｕｅｔａｌ．，ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５、Ｋｏｈｎｏｅｔａｌ．，２０１２，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，１８，３７５−７、Ｔａｋｅｕｃｈｉｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１、Ｌｉｐｓｏｎｅｔａｌ．，２０１２，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は高度に発現され、結果として生じた全てのキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分および全ＲＥＴキナーゼドメインを含む。いずれのＲＥＴ陽性患者も他の既知の発がん性改変（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座等）を保持せず、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー変異である可能性を支持する。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発がん可能性は、融合遺伝子を培養細胞株にトランスフェクトすることによって確認されており、ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されたものと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは、構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３形質転換およびＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘導する。しかしながら、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことが認められたＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質等の他のＲＥＴ融合タンパク質が肺腺癌患者で特定されている（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤がＲＥＴ再編成を伴う肺癌の治療に有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は、結腸直腸癌を有する患者でも特定されている（ＳｏｎｇＥｕｎ−Ｋｅｅ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。

ＲＥＴ配列の再編成に加えて、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）で示されているように、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能獲得点変異も発がん性事象を促進している（ｄｅＧｒｏｏｔ，ｅｔａｌ．，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０、ＷｅｌｌｓａｎｄＳａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系列活性化点変異によって引き起こされる神経内分泌器官に影響を及ぼす一群の遺伝性がん症候群である多発性内分泌腺腫２型（ＭＥＮ２）に関連する。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）では、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣ攻撃性および疾患の臨床兆候を定義する強い表現型−遺伝子型相関を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群では、変異は、システインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基のうちの１つ（主にＣ６３４）に関与し、リガンド非依存性ホモ二量体化および構成的ＲＥＴ活性化をもたらす。患者は若年でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症を発症する場合もある。ＭＥＮ２Ｂは、キナーゼドメインに位置するＭ９１８Ｔ変異によって主に引き起こされる。この変異は、ＲＥＴをその単量体状態で構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を改変する。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（１歳未満）およびＭＴＣの非常に攻撃的な形態である褐色細胞腫（患者の５０％）および神経節神経腫を特徴とする。ＦＭＴＣでは、唯一の疾患兆候はＭＴＣであり、通常、成人年齢で発症する。全ＲＥＴ遺伝子に及ぶ多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、その約５０％がＲＥＴ体細胞変異を保持しており、最も頻度の高い変異はＭ９１８Ｔであり、ＭＥＮ２Ｂと同様に、最も攻撃的な表現型に関連する。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）等の他の腫瘍でも説明されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣは、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣである。

ＲＥＴシグナル伝達成分が原発性乳房腫瘍で発現し、乳房腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体−ｃｃ経路と機能的に相互作用することが見出されている（Ｂｏｕｌａｙｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１、Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）一方で、ＲＥＴ発現およびＧＤＮＦファミリーリガンドによる活性化は、異なるタイプのがん細胞による神経周囲浸潤に重要な役割を果たす可能性がある（Ｉｔｏｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４、Ｇｉｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８、Ｉｗａｈａｓｈｉｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。

ＲＥＴは浸潤性乳癌の３０〜７０％でも発現し、エストロゲン受容体陽性腫瘍での発現が比較的頻繁である（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７、Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１、Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５、Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。

ＲＥＴ再編成の特定は、結腸直腸癌から確立されたＰＤＸ（患者由来の異種移植片）のサブセットで報告されている。結腸直腸癌患者におけるかかる事象の頻度は依然として明らかではないが、これらのデータは、この適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔｅｔａｌ．，ＡＡＣＲＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ２０１４）。研究により、ＲＥＴプロモーターが結腸直腸癌で頻繁にメチル化され、ＲＥＴ発現を減少させると予測されるヘテロ接合性ミスセンス変異が５〜１０％の症例で特定されることが示されており、これは、ＲＥＴが散発性結腸癌における腫瘍抑制因子のいくつかの特徴を有しているかもしれないことを示唆する（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４、ＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓＮｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。

ますます多くの腫瘍タイプが、腫瘍の進行および拡がりに影響を及ぼす可能性のある実質的なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示されている。ＲＥＴは、膵管癌の５０〜６５％で発現し、転移性および高悪性度腫瘍でより頻繁に発現する（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４、Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。

造血系新生物では、ＲＥＴは、単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ならびにＣＭＭＬで発現する（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７、Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０、Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究により、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を有する患者においてＲＥＴが関与するまれな染色体再編成が特定されている。ＣＭＭＬは、いくつかのチロシンキナーゼの再編成をしばしば伴い、ＲＡＳ経路の活性化につながるキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲと連結する（ＢＣＲ−ＲＥＴ）または線維芽細胞増殖因子受容体１癌遺伝子パートナー（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）と連結する遺伝子融合は、初期造血前駆細胞で形質転換し、恐らくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始によ、これらの細胞の成熟を単球経路にシフトすることができた（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。

ＲＥＴ発現は、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部腫瘍を含むいくつかの他の腫瘍タイプでも生じることが示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８、Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２、Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５、Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。

神経芽細胞腫では、ＧＦＬによるＲＥＴの発現および活性化は、腫瘍細胞分化に関与し、他の神経栄養因子受容体と協働してＮ−Ｍｙｃをダウンレギュレートする可能性があり、その発現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄＢｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５、Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。

ＲＥＴと交差反応するマルチターゲット阻害剤が既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１４１１８７、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号）。かかるマルチターゲット阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤またはＭＫＩ）は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生に関連している可能性もある。例えば、いずれも参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｑ．Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，“ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＭｏｄｅｌｉｎｇｏｆＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴＦｕｓｉｏｎＬｕｎｇＡｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．，”Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６、ＹａｓｕｙｕｋｉＫａｎｅｔａｅｔａｌ．，ＡｂｓｔｒａｃｔＢ１７３：ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＤＳ−５０１０，ａｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅＲＥＴｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒＪａｎｕａｒｙ１２０１８（１７）（１Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３を参照されたい。

したがって、がんを有すると診断された（またはがんを有すると特定された）患者を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認試験またはアッセイの使用によって、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。

がんの治療を必要とする患者におけるがんを治療するための方法であって、（ａ）患者におけるＲＥＴ関連がんを検出することと、（ｂ）患者に式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、切除の少なくとも部分的な腫瘍または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認試験またはアッセイの使用によって、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって、ＲＥＴ関連がんを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。

患者を治療する方法であって、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定することと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与すること（特異的または選択的に投与すること）と、を含む、方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されていたか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されていた。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を示す患者、またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性の高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認アッセイ、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方法で使用され得る追加の非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。追加のアッセイも当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

アッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップによりＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者におけるＲＥＴ関連がんの治療で使用するための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物も提供され、このアッセイでは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有することを特定する。アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップによりＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の使用も提供され、このアッセイでは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連がんを有することを特定する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、アッセイを行うことにより、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定され、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物を投与されるべきであることを、患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認アッセイ、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

がんの治療を必要とする患者またはＲＥＴ関連がんを有すると特定もしくは診断された患者におけるがんの治療に使用するための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者におけるがんの治療用の薬剤の製造のための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または試料由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットの使用により、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断される。本明細書に提供されるように、ＲＥＴ関連がんには、本明細書に記載のものおよび当該技術分野で既知のものが含まれる。

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんを有すると特定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍である患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、ａ）患者由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および表２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および表４に記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｓである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異に対して陽性の腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍は、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書に提供される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または組成物のうちの１つ以上で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性の腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異に対して陽性の腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍は、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認アッセイまたはキットを使用して決定される。

患者を治療する方法であって、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、アッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると特定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

対象を治療する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、アッセイを対象から得られた試料で行って、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定することを含む。いくつかのかかる実施形態では、本方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することも含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から得られた試料で行われるアッセイにより、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを決定することを含む。かかる実施形態では、本方法は、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性の調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のうちのいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ点変異のうちの１つ以上のうちのいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）である。これら方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を呈する。かかる化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造中のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳癌またはＣＮＳ癌等のＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、化合物は、膠芽腫（別名、多形性膠芽腫）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫等の神経膠腫のうちの１つ以上の治療に使用され得る（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔａｌ．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ１３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ２０１６）に列記される腫瘍を参照のこと）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤で以前に治療されている。

ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者のために治療を選択する方法（例えば、インビトロ方法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者に選択された治療を投与することをさらに含み得る。例えば、選択された治療は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットの使用により、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。

患者のために治療を選択する方法であって、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定および診断するステップと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者に選択された治療を投与することをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。

治療のために患者を選択する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者を選択、特定、または診断することと、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断することは、アッセイを患者から得られた試料で行って、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療のために患者を選択する方法は、ＲＥＴ関連がんの様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者由来の試料を使用して、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡法、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を含み得る。当該技術分野で周知であるように、これらのアッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書で引用される参考文献を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者由来の生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連がんを有する疑いのある患者、ＲＥＴ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴ関連がんを発症する危険性の高い患者である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検と様々に称される）を使用して特定され得る。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕｅｔａｌ．，“Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅｌｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｉｅｓｂｅｃｏｍｅａｒｅａｌｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的容易に（例えば、単純な採血により）得られた生体試料で行われ得、一般的に、腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される伝統的な方法よりも低侵襲性である。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、伝統的な方法よりも早い段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、伝統的なＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析等であるが、これらに限定されない高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定することができる。

いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡが液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数の遺伝子）に由来するｃｔＤＮＡが液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡが、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のうちのいずれかを使用して検出され得る。液体生検を使用して、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、生殖細胞系変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、体細胞変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝子変異（例えば、がん等の疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝子変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に投与された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して特定されたＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれのタイプも、液体生検を使用して検出され得る。いくつかの実施形態では、液体生検により特定された遺伝子変異を使用して、対象を特定の治療のための候補として特定することができる。例えば、対象におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療に応答するであろうことを示し得る。

液体生検が診断過程、監視過程、および／または治療過程中の複数の時点で行われて、対象への治療の投与後の疾患の進行、治療の有効性、または耐性変異の発生を含むが、これらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定することができる。例えば、診断過程、監視過程、および／または治療過程中、第１の液体生検が第１の時点で行われ得、第２の液体生検が第２の時点で行われ得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健常であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点であり得る（例えば、第２の時点は、疾患を有する対象を診断するために使用され得る）。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健常であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象が監視された後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に投与され、第２の時点は、治療が投与された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点は、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が十分に減少するか、または検出不能であるか）を評価するために、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み得る。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効性は、異なる時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡおよび第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することによって決定され得、第１の時点と第２の時点との間に、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１回用量が投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１の時点と第２の時点との間に、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも１回用量を投与することをさらに含み得る。例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の減少（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少）は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に有効であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。あるいは、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）の増加は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に有効ではなかったことを示す（例えば、対象は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性変異を発症している）。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効であると決定された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効ではないと決定された患者に、異なる治療（例えば、単剤療法として式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含まない治療）を投与することをさらに含み得る。

これらの方法のいくつかの例では、第１の時点と第２の時点との間の時間差は、約１日間〜約１年間、約１日間〜約１１ヶ月間、約１日間〜約１０ヶ月間、約１日間〜約９ヶ月間、約１日間〜約８ヶ月間、約１日間〜約７ヶ月間、約１日間〜約６ヶ月間、約１日間〜約５ヶ月間、約１日間〜約４ヶ月間、約１日間〜約３ヶ月間、約１日間〜約１０週間、約１日間〜約２ヶ月間、約１日間〜約６週間、約１日間〜約１ヶ月間、約１日間〜約２５日間、約１日間〜約２０日間、約１日間〜約１５日間、約１日間〜約１０日間、約１日間〜約５日間、約２日間〜約１年間、約５日間〜約１年間、約１０日間〜約１年間、約１５日間〜約１年間、約２０日間〜約１年間、約２５日間〜約１年間、約１ヶ月間〜約１年間、約６週間〜約１年間、約２ヶ月間〜約１年間、約３ヶ月間〜約１年間、約４ヶ月間〜約１年間、約５ヶ月間〜約１年間、約６ヶ月間〜約１年間、約７ヶ月間〜約１年間、約８ヶ月間〜約１年間、約９ヶ月間〜約１年間、約１０ヶ月間〜約１年間、約１１ヶ月間〜約１年間、約１日間〜約７日間、約１日間〜約１４日間、約５日間〜約１０日間、約５日間〜約２０日間、約１０日間〜約２０日間、約１５日間〜約１ヶ月間、約１５日間〜約２ヶ月間、約１週間〜約１ヶ月間、約２週間〜約１ヶ月間、約１ヶ月間〜約３ヶ月間、約３ヶ月間〜約６ヶ月間、約４ヶ月間〜約６ヶ月間、約５ヶ月間〜約８ヶ月間、または約７ヶ月間〜約９ヶ月間であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、調節不全ＲＥＴ遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全ＲＥＴ遺伝子の例のうちのいずれか）を有するがんを有すると以前に特定された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載のがんのタイプのうちのいずれかを有すると以前に診断された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。

上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡ等のｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡ等のｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくともある部分がＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量がＲＥＴ融合および／またはＲＥＴ耐性変異を有すると決定される。

内科的腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を治療するために異なる治療形態の組み合わせを使用することが通例である。内科的腫瘍学では、本明細書に提供される組成物に加えて、かかる併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法剤、例えば、他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術であり得る。したがって、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療剤、例えば、同じまたは異なる作用機序により作用する化学療法剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、追加の治療剤または追加の療法の投与前に使用され得る。例えば、それを必要とする患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与され、その後、腫瘍の少なくとも部分的な切除を受け得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量での治療は、腫瘍の少なくとも部分的な切除前に、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍量）を低減する。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって１回以上のラウンドの放射線療法下で投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量での治療は、１回以上のラウンドの放射線療法前に、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍量）を低減する。

いくつかの実施形態では、患者は、標準療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤等の化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応性または不耐性のがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、以前の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤等の化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応性または不耐性のがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、標準療法を有しないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で処置されていない。例えば、患者は、選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤で処置されていない。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で処置されている。

いくつかの実施形態では、患者は、以前に療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＮＳＣＬＳ）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ−１／ＰＤＬ１免疫療法、またはそれらの両方での治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性甲状腺癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、および放射性ヨウ素のうちの１つ以上での治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性結腸直腸癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、抗ＶＥＧＦ指向療法または抗ＥＧＦＲ指向療法の有無にかかわらず、フルオロピリミジンベースの化学療法での治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性膵臓癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、フルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、およびＳ−１化学療法のうちの１つ以上での治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性乳癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向療法、およびホルモン療法のうちの１つ以上での治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣ癌）を有する患者は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療前に、カボキサンチニブおよびバンデタニブのうちの１つ以上での治療を受けている。

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上の追加の療法または治療剤（例えば、化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて投与される。

追加の治療剤の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療剤（すなわち、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））、細胞傷害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法等の免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。

いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療剤は、ＲＥＴ阻害活性を呈するマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定される、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定される、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を呈し得る。

ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）の非限定的な例には、アレクチンイブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）、アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）、カボザンチニブ（ＣｏｍｅｔｒｉｑＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＧＦＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）、ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）、フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））、イロラサチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）、レンバチニブ（Ｅ７０８０、レンビマ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）、モテサニブ（ＡＭＧ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）、ニンテダニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メチルオキシカルボニル−２−インドリノン）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）、ＰＰ２４２（トルキニブ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）、キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）、レゴルフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ｓｔｉｖａｒｇａ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）、ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン）−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ？−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）、バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）、ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）、ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）、ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）、ＢＰＲ１Ｋ８７１（１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）、ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）、ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）、ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）、ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）、ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン、（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）、ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）、ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）、スニチンブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）、ウィザフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）、ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−１）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニルチアゾール−２−イルアミン−ピリミニド誘導体）、ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）、ＤＣＣ−２１５７、ＧＴＸ−１８６、ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）、ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）、ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成されたもの）、Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞傷害性薬剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞傷害性薬剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）、ＢＬＵ−６６７（（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８が挙げられる。

ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のさらなる例には、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２”−ベンズアミド）ピリジン−４”−イルアミノ］フェニル｝尿素、２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、および３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが挙げられる。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ
２０１４０７５０３５号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物、

（式中、Ｒ_１が、Ｃ_６−Ｃ_２４アルキルもしくはポリエチレングリコールである）、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１６１２７０７４号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

式中、環Ａおよび環Ｂが各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｌ^１およびＬ^２が各々独立して、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンが各々独立して、０〜５回出現するＲ’で置換され、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）から選択され、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルが各々独立して、０〜５回出現するＲａで置換され、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＳＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）、−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１）（Ｒ^１）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、０〜５回出現するＲ^ａで置換されるか、または２つのＲ^Ｃまたは２つのＲ^Ｄが、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、独立して０〜５回出現するＲ^ａで置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^１が各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが各々独立して、０〜５回出現するＲ^ｂで置換されるか、または２つのＲ^１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、独立して０〜５回出現するＲ^ｂで置換されたシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルが各々独立して、０〜５回出現するＲ’で置換され、
Ｒ’が各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または２つのＲ’が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｐおよびｑが各々独立して、０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、

、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され得る。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６０７５２２４号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

式中、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、およびＣＯＲ’から選択される置換されていてもよい基であり、式中、Ｒ’が、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ３が、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および３〜７員ヘテロシクリル環から選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ４が、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ａが、５員または６員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂが、ヘテロアリール、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５員または６員環であり、式中、環Ａと環Ｂが一緒に縮合して、６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル環またはヘテロシクリル環と縮合した６員芳香族環または５〜６員ヘテロ芳香族環を含む二環系を形成し、
Ｙが、炭素または窒素であり、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシルから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５０７９２５１号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

Ｘが、ＮＨ、ＮＲ_ｘ、０、またはＳであり、式中、Ｒ_ｘが、（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ_１が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、アルキル基、アルコキシ基、またはシクロアルキル基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ_２が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ_３が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ_４が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基が、１つ以上のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ_５が、水素または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ_５−Ｘ_５−Ｑ_５
式中、
Ｌ_５が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ_５が、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ_５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ^ｊ）−、−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）ＳＯ_２−であり、式中、Ｒ_５Ｌが、水素またはメチルから選択され、
Ｑ_５が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ_６が、水素または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ_６−Ｘ_６−Ｑ_６
式中、
Ｌ_６が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ_６が、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ_６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）ＳＯ_２−から選択され、式中、Ｒ_６Ｌが、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_６が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、または
Ｑ_６とＲ_Ｌ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されており、
Ｒ_６が、１つ以上の（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ_６Ｘ、ＳＲ_６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_６Ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_６ＸＲ’_６Ｘで任意に置換され（例えば、Ｌ_６および／またはＱ_６上で置換され）、式中、Ｒ_６ＸおよびＲ’_６Ｘが独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ_６ＸとＲ’_６Ｘが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されており、
Ｒ_７が、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ_７−Ｘ_７−Ｑ_７−
式中、
Ｌ_７が、不在であるか、または直鎖状もしくは分岐状（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ_７が、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ_６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）ＳＯ_２−から選択され、式中、Ｒ_７Ｌが、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_７が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、または
Ｑ_７とＲ_７Ｌが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されており、
式中、Ｒ_７が、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ_７Ｘ、ＳＲ_７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７Ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＲ’_７Ｘで任意に置換され（例えば、Ｌ_７および／またはＱ_７上で置換され）、式中、Ｒ_７ＸおよびＲ’_７Ｘが独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ_７ＸとＲ’_７Ｘが、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するように連結されているか、または
Ｒ_７が、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７ｙ、またはＮＲ_７ｙＲ’_７ｙから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、式中、Ｒ_７ｙおよびＲ’_７ｙが独立して、水素または（１−８Ｃ）アルキルである。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７１７８８４５号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

式中、ＨＥＴが、以下のうちの１つから選択され、

式中、

が、結合点を示し、
Ｒ_１が、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌが、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙが、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）、もしくはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑが、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ（式中、ｐが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｅ）（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、または（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_ｃＲ_ｄ（式中、ｑが、１、２、または３である）から独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｅが各々、水素、（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、またはＲ_ｃとＲ_ｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって任意に置換される４〜７員複素環を形成するように連結されているか、または
Ｑが、以下の式の基によって置換されていてもよく、
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｗ_１
式中、
Ｌ_１が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ１が、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｇ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）、もしくはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択され、式中Ｒ_ｆおよびＲ_ｇが各々独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｗ_１が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｗ_１が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_ｈ（式中、ｒが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈ、または（ＣＨ_２）_ｓＮＲ_ｉＲ_ｈ（ｓが、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗが、０、Ｓ、またはＮＲ_Ｗ１から選択され、式中、Ｒ_Ｗ１が、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４が独立して、ＣＨ、ＣＲ_２、またはＮから選択され、
Ｒ_２が、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ_ｊＲ_ｋ、ＯＲ_ｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ）Ｒ_ｊ、Ｎ（Ｒ_ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ、Ｎ（Ｒ_ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｊ）、Ｓ（Ｏ）_ｒ１Ｒ_ｋ（式中、ｒ_１が、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｊ）Ｒ_ｋ、Ｎ（Ｒ_ｊ）ＳＯ_２Ｒ_ｋ、または（ＣＨ_２）_ｖＮＲ_ｊＲ_ｋ（式中、ｖが、１、２、または３である）から選択され、式中、Ｒ_ｊおよびＲ_ｋが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、当該（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ_ｊ１Ｒ_ｋ１、ＯＲ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ１）Ｒ_ｊ１、Ｎ（Ｒ_ｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｓ（Ｏ）_ｒ２Ｒ_ｈ（式中、ｒ_２が、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｊ１）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｊ１）ＳＯ_２Ｒ_ｋ１、または（ＣＨ_２）_ｖ１ＮＲ_ｊ１Ｒ_ｋ１（式中、ｖ_１が、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、Ｒ_ｊ１およびＲ_ｋ１が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ_３が、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ_ｌＲ_ｍ、ＯＲ_ｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ）Ｒ_ｌ、Ｎ（Ｒ_ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｌ、または（ＣＨ_２）_ｙＮＲ_ｌＲ_ｍ（式中、ｙが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、Ｒ_ｌおよびＲ_ｍが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７１７８８４４号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

式中、ＨＥＴが、以下のうちの１つから選択され、

式中、

が、結合点を示し、
Ｒ_１が、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌが、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙが、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）、もしくはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（式中、ｙが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅ、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｃＲ_ｄ（式中、ｚが、１、２、または３である）から独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｅが各々独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＲ_ｃとＲ_ｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基によって任意に置換される４〜７員複素環を形成するように連結され得るか、または
Ｑが、以下の式の基によって置換されていてもよく、
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
式中、
Ｌ_１が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ１が、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）、もしくはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択され、式中、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇが各々独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ_１が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｚ_１が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｙａＲ_ｈ（式中、ｙ^ａが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈ、または（ＣＨ_２）_ｚａＮＲ_ｉＲ_ｈ（式中、ｚ^ａが、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_ｊから選択され、式中、Ｒ_ｊが、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ_１およびＸ_２が各々独立して、ＮまたはＣＲ_ｋから選択され、
式中、
Ｒ_ｋが、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｂＲ_ｋ１（式中、ｙ^ｂが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）ＳＯ_２Ｒ_ｋ１、または（ＣＨ_２）_ｚｂＮＲ_ｋ１Ｒ_ｋ２（式中、ｚ^ｂが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ_ｋ１およびＲ_ｋ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ_３が、ＮまたはＣＲ_ｍから選択され、
式中、
Ｒ_ｍが、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｃＲ_ｍ１（式中、ｙ^ｃが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）ＳＯ_２Ｒ_ｍ１、または（ＣＨ_２）_ｚｃＮＲ_ｍ１Ｒ_ｍ２（式中、ｚｃが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ_ｍ１およびＲ_ｍ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ_ｏが、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｄＲ_ｏ１（式中、ｙ^ｄが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）ＳＯ_２Ｒ_ｏ１、または（ＣＨ_２）_ｚｄＮＲ_ｏ１Ｒ_ｏ２（式中、ｚ^ｄが、１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ_ｏ１およびＲ_ｏ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ_２が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ_２−Ｙ_２−Ｑ_２
式中、
Ｌ_２が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ_２が、不在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、式中、Ｒ_ｐが、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_２が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ_２が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ_３が、以下の式の基から選択され、
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中、
Ｙ_３が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ１）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、式中、Ｒ_ｙおよびＲ_ｙ１が独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_３が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ_３が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１個以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＱ_３が、以下の式の基で置換されていてもよく、
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中、
Ｌ_４が、不在であるか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ４が、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）、もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択され、式中、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃが各々独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ_４が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｚ_４が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（式中、ｙ^ｅが、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄ、または（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（式中、ｚ^ｅが、１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよく、式中、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅが各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、または
Ｑ_３とＲ_ｙが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい４〜７員複素環を形成するように連結されているが、
但し、Ｘ_１、Ｘ_２、またはＸ_３のうちの１つまたは２つのみがＮであり得ることを条件とする。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７１４５０５０号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤の追加の例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６０３８５５２号に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。

さらに他の治療剤には、例えば、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，７３８，６６０号、同第９，８０１，８８０号、同第９，６８２，０８３号、同第９，７８９，１００号、同第９，５５０，７７２号、同第９，４９３，４５５号、同第９，７５８，５０８号、同第９，６０４，９８０号、同第９，３２１，７７２号、同第９，５２２，９１０号、同第９，６６９，０２８号、同第９，１８６，３１８号、同第８，９３３，２３０号、同第９，５０５，７８４号、同第８，７５４，２０９号、同第８，８９５，７４４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８１５，９０６号、同第８，３５４，５２６号、同第８，７４１，８４９号、同第８，４６１，１６１号、同第８，５２４，７０９号、同第８，１２９，３７４号、同第８，６８６，００５号、同第９，００６，２５６号、同第８，３９９，４４２号、同第７，７９５，２７３号、同第７，８６３，２８８号、同第７，４６５，７２６号、同第８，５５２，００２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，１９８，２９８号、同第８，１０６，０６９号、同第６，８６１，５０９号、同第８，２９９，０５７号、同第９，１５０，５１７号、同第９，１４９，４６４号、同第８，２９９，０５７号、および同第７，８６３，２８８号、米国公開第２０１８／０００９８１８号、同第２０１８／０００９８１７号、同第２０１７／０２８３４０４号、同第２０１７／０２６７６６１号、同第２０１７／０２９８０７４号、同第２０１７／０１１４０３２号、同第２０１６／０００９７０９号、同第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１５／００９９７２１号、同第２０１４／０３７１２１９号、同第２０１４／０１３７２７４号、同第２０１３／００７９３４３号、同第２０１２／０２８３２６１号、同第２０１２／０２２５０５７号、同第２０１２／００６５２３３号、同第２０１３／００５３３７０号、同第２０１２／０３０２５６７号、同第２０１１／０１８９１６７号、同第２０１６／００４６６３６号、同第２０１３／００１２７０３号、同第２０１１／０２８１８４１号、同第２０１１／０２６９７３９号、同第２０１２／０２７１０４８号、同第２０１２／０２７７４２４号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／００４６３７０号、同第２０１０／０２８００１２号、同第２０１２／００７０４１０号、同第２０１０／００８１６７５号、同第２０１０／００７５９１６号、同第２０１１／０２１２０５３号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０２０９４９６号、同第２００９／００９９１６７号、同第２０１０／０２０９４８８号、同第２００９／００１２０４５号、同第２０１３／０３０３５１８号、同第２００８／０２３４２６７号、同第２００８／０１９９４２６号、同第２０１０／００６９３９５号、同第２００９／０３１２３２１号、同第２０１０／０１７３９５４号、同第２０１１／０１９５０７２号、同第２０１０／０００４２３９号、同第２００７／０１４９５２３号、同第２０１７／０２８１６３２号、同第２０１７／０２２６１００号、同第２０１７／０１２１３１２号、同第２０１７／００９６４２５号、同第２０１７／００４４１０６号、同第２０１５／００６５４６８号、同第２００９／００６９３６０号、同第２００８／０２７５０５４号、同第２００７／０１１７８００号、同第２００８／０２３４２８４号、同第２００８／０２３４２７６号、同第２００９／００４８２４９号、同第２０１０／００４８５４０号、同第２００８／０３１９００５号、同第２００９／０２１５７６１号、同第２００８／０２８７４２７号、同第２００６／０１８３９００号、同第２００５／０２２２１７１号、同第２００５／０２０９１９５号、同第２００８／０２６２０２１号、同第２００８／０３１２１９２号、同第２００９／０１４３３９９号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００７／０２６５２７４号、同第２００４／０１８５５４７号、および同第２０１６／０１７６８６５号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１７／０７９１４０号、同第ＷＯ２０１７／１４５０５０号、同第ＷＯ２０１７／０９７６９７号、同第ＷＯ２０１７／０４９４６２号、同第ＷＯ２０１７／０４３５５０号、同第ＷＯ２０１７／０２７８８３号、同第ＷＯ２０１７／０１３１６０号、同第ＷＯ２０１７／００９６４４号、同第ＷＯ２０１６／１６８９９２号、同第ＷＯ２０１６／１３７０６０号、同第ＷＯ２０１６／１２７０７４号、同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号、同第ＷＯ２０１６／０３８５５２号、同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号、同第ＷＯ２０１４／０８６２８４号、同第ＷＯ２０１３／０４２１３７号、同第ＷＯ２０１３／０３６２３２号、同第ＷＯ２０１３／０１６７２０号、同第ＷＯ２０１２／０５３６０６号、同第ＷＯ２０１２／０４７０１７号、同第ＷＯ２００７／１０９０４５号、同第ＷＯ２００９／０４２６４６号、同第ＷＯ２００９／０２３９７８号、同第ＷＯ２００９／０１７８３８号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４５号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４４号、同第ＷＯ２０１７／１４６１１６号、同第ＷＯ２０１７／０２６７１８号、同第ＷＯ２０１６／０９６７０９号、同第ＷＯ２００７／０５７３９７号、同第ＷＯ２００７／０５７３９９号、同第ＷＯ２００７／０５４３５７号、同第ＷＯ２００６／１３０６１３号、同第ＷＯ２００６／０８９２９８号、同第ＷＯ２００５／０７０４３１号、同第ＷＯ２００３／０２０６９８号、同第ＷＯ２００１／０６２２７３号、同第ＷＯ２００１／０１６１６９号、同第ＷＯ１９９７／０４４３５６号、同第ＷＯ２００７／０８７２４５号、同第ＷＯ２００５／０４４８３５号、同第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、および同第ＷＯ２０１６／０３８５１９号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に記載のもの等のＲＥＴ阻害剤が含まれる。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ^１が、ＣＨ、ＣＣＨ_３、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮであり、
Ｘ^２が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ^３が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ^４が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ^１であり、
ｈｅｔＡｒ^１が、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ^ａ、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、当該複素環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^２、ｈｅｔＣｙｃ^３、またはｈｅｔＣｙｃ^９であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または当該複素環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または当該複素環が、オキソ基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ^３が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１１員ヘテロスピロ環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ^９が、１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員縮合複素環であり、オキソで置換されていてもよく、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）Ｒ^ａＲ^ｂＮ−（式中、Ｒ^ａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^ｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、
（ｄ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｆ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、
（ｈ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
（ｎ）Ｃｙｃ^１、
（ｏ）Ｃｙｃ^１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｃｙｃ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲ^ｃＲ^ｄＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ^４、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ^４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ^４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｖ）Ａｒ^２、
（ｗ）Ａｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｙ）（Ａｒ^２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅとＲ^ｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ^２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅとＲ^ｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ｄｄ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｅｅ）Ｒ^１Ｒ^２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、フェニルで任意に置換される）、
（ｆｆ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｇｇ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｈｈ）ＣＨ_３ＳＯ_２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ^５−ＳＯ_２−、
（ｌｌ）Ｒ^４Ｒ^５ＮＳＯ_２−、
（ｍｍ）Ｒ^６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ^６、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ^４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｑｑ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該シクロアルキルが、１〜２個のフルオロで任意に置換される）、
（ｔｔ）（Ｒ^ｇＲ^ｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｕｕ）Ａｒ^２−Ｏ−、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ_２−（式中、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）、
（ｚｚ）Ａｒ^４ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、および
（ｂｂｂ）（Ａｒ^４ＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｃｙｃ^１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｂ）当該シクロアルキルが、フェニルで置換され、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｃ）当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換され、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ_３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ^２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびＲ^ｉＲ^ｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、式中、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^４が、（ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環（当該Ｓが、ＳＯ_２に任意に酸化される）、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６〜１２員縮合二環式複素環（１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に独立して置換される）、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員スピロ環式複素環（当該複素環が各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換される）であり、
ｈｅｔＣｙｃ^５が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^６が、ＮおよびＯから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環であり、当該環が、オキソで置換され、当該環が、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃｙｃ^３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ^７、Ａｒ^３、Ａｒ^３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ^３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい３〜６員炭素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^７が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ^３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４およびＲ^５が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ^８であり、
ｈｅｔＣｙｃ^８が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ^４が、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩＩの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ^１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの１つまたは２つが、Ｎであり、
Ａが、ＣＮであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ^１であり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ^１であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または当該複素環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または当該複素環が、オキソ基で置換され、
Ｅが、
（ｗ）Ａｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅとＲ^ｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅとＲ^ｆが、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員アザ環式環を形成する）、
（ｄｄ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ^２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびＲ^ｉＲ^ｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、式中、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２Ｏである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＶの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_３であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨで置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^２が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）である）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ^１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換される）、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換される）、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ^ａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（式中、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換される）、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分が各々、１〜３個のフルオロで任意に独立して置換される）、または
（ｍ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ^１およびＲ^２が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）である）であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃ^ａがオキソで置換され、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ酸素である第３の環ヘテロ原子を任意に有する飽和７〜８員架橋複素環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環であり、当該環が各々、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で置換されていてもよく、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロまたはＲ^ｇＲ^ｈＮ−置換基で置換されていてもよく、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換される）、
（ｈ）Ａｒ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｍＲ^ｎＮ−、またはＲ^ｍＲ^ｎＮ−ＣＨ_２−で置換されていてもよく、各Ｒ^ｍおよびＲ^ｎが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換される）、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ^１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ^３Ｒ^４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ^１Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ^２Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｓ）Ａｒ^１ＳＯ_２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ^２ＳＯ_２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ^１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ^１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｚ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ^１−ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ^２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ａｒ^１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、Ｈである）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ｐＲ^ｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒ^ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ^ａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ^２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ^２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式Ｖの化合物、

またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４が独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、ＣＮであり、
Ｂが、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨで置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^２が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）である）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ^１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃ^ａがオキソで置換され、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環、または（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ酸素である第３の環ヘテロ原子を任意に有する飽和７〜９員架橋複素環であり、当該環が各々、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で置換されていてもよく、
Ｅが、
（ｈ）Ａｒ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、または
（ｌ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ａｒ^１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（Ｒ^ｐＲ^ｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒ^ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ^ａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ^２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ^２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ_３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（式中、Ｒ^１およびＲ^２が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ^１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意に置換される）、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ^ａ、
（ｋ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ^１およびＲ^２が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
（ｌ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ^１およびＲ^２が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ^ａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、（ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環、（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環系であり、
Ｒ^ａが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ^ｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃ^ｂＣＨ_２−、（ｄ）Ｒ^ｉＲ^ｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２−（式中、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｅ）Ｒ^ｃＲ^ｄＮ−、（ｆ）Ｒ^ｃＲ^ｄＮＣＨ_２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、当該アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃ^ｂ、ｈｅｔＡｒ^ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換されるか、または当該アルキル部分が、Ｒ’Ｒ”Ｎ−およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｉ）（Ｒ’Ｒ”Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎが、０または１であり、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ^ｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ_２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ｂが、４〜６員複素環、７〜８員架橋複素環、または７〜１０員ヘテロスピロ環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃ^ｂが、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^ａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ^ａが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^ｋＲ^ｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、Ｒ^ｍＲ^ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ^ｍおよびＲ^ｎが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＰｈＣＨ_２−（式中、フェニルが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−、および（Ｒ^ｅＲ^ｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃ^ｃ（ｈｅｔＣｙｃ^ｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）であり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換される）、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ^１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｏ−、
（ｉ）Ａｒ^１ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ^２ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｋ）Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｌ）Ａｒ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐが、０または１であり、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｎ）Ｒ^４Ｒ^５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ａｒ^１ＮＲ^ｇＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ^２ＮＲ^ｇＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｑ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＮＨ_２で任意に置換される）、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ^５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ^４Ｒ^５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、
（ｕ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−、
（ｙ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ^２ＳＯ_２−、
（ａａ）Ａｒ^１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ^２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ^５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｓ−、
（ｊｊ）Ａｒ^２ＳＯ_２ＮＲ^ｇ（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐが、０または１であり、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ^ｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ^ｇＳＯ_２−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲ^ｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｐｐ）

（式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒが、１、２、３、または４である）、
（ｑｑ）

（式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｒｒ）

（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、または
（ｓｓ）Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−（式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、当該シクロアルキルが、１個以上のハロゲンで任意に独立して置換される）、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＣＨ_２−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、
Ａｒ^１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−、および（Ｒ^ｅＲ^ｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ^２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＣｙｃ^５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環であり、当該複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ^７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分が各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−（式中、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）で置換されていてもよく、
Ｒ^４が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５が、Ａｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、Ａｒ^２ＣＨ_２−、ｈｅｔＣｙｃ^６−ＣＨ_２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−、または１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ^２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲ^ｇＲ^ｈＮ−（式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＡｒ^２が、環窒素原子を有する６員複素環に縮合したフェニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
ｈｅｔＡｒ^３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｈｅｔＡｒ^４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩＩの化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４が独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２つが、Ｎであり、
Ａが、ＣＮであり、
Ｂが、
（ｂ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、当該アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換される）、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環であり、
Ｒ^ａが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
Ｒ^ｂが、（ａ）ヒドロキシであり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｏ−、
（ｋ）Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｌ）Ａｒ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−（式中、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｍ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐが、０または１であり、Ｒ^ｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、
Ａｒ^１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−、および（Ｒ^ｅＲ^ｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ^２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ^７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分が各々、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ’’Ｎ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。

受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が挙げられる。追加のＴｒｋ標的治療剤には、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，４５０，３２２号、同第８，５１３，２６３号、同第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同第８，９１２，１９４号、米国公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、国際公開第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、国際公開第ＷＯ２０１６／０７７８４１号、国際公開第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、国際公開第ＷＯ２０１１／００６０７４号、国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８４５４号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８４１７号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８４０８号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３７８号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３７２号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３３１号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２８号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２５号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２３号、国際公開第ＷＯ２０１４０７８３２２号、国際公開第ＷＯ２０１５１７５７８８号、国際公開第ＷＯ２００９／０１３１２６号、国際公開第ＷＯ２０１３／１７４８７６号、国際公開第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、国際公開第ＷＯ２０１０／０５８００６号、国際公開第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、国際公開第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、国際公開第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および国際公開第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載のものが挙げられる。

Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６１３１９５２号で見つけることができる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載のＧＮＦ−４２５６、およびＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載のＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれる。

Ｔｒｋ阻害剤の追加の例には、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に記載のものが含まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｎｃｅｒ１１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３、ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）、およびＡＺＤ７４５１が含まれる。

Ｔｒｋ阻害剤には、各々参照により全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記載のものが含まれ得る。

Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ７２：６７２−６７９，１９９７に記載のＣＥＰ−７５１、ＡｃｔａＤｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載の化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載の化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物、国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載の化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物、ＰＬｏＳＯｎｅ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載の化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物、（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＧＮＦ−８６２５、ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載の（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オール、ＰＬｏＳＯｎｅ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６等、Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載の４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン））、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）、ＩＪＡＥ１１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載のミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）、ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンモノ２−ヒドロキシプロパン酸水和物）、シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ＯＮＯ−５３９０５５６、レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ−９０２Ａが挙げられ、上記の参考文献は全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用するＴｒｋ阻害剤の能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験され得る。

いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮成長因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、およびバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。

いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。

チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが挙げられる。

いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。

血管新生標的療法剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。

「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプリューセルＴ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ７１（１）：１０１−１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体−薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。

いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈｅｔａｌ．（２０１４）ＨｕｍａｎＶａｃｃｉｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ１０（１１）：３１４６−５２、およびＫｕｂｌｅｒｅｔａｌ．（２０１５）Ｊ．ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒ３：２６を参照のこと）。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジェンアルヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、ＲｅｃｏｍｂｉｖａｘＨＢ（登録商標）、またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴＣＴＮ１４０１、ＰｒＣａＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個人用新抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔｅｔａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４７：２１７−２２１、Ｓａｈｉｎｅｔａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４７：２２２−２２６を参照のこと）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン−ＡＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍｅｔａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照のこと）。

いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。

放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線療法、およびラジウム２２３療法が挙げられる。

追加のキナーゼ阻害剤には、全て参照により全体が本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第２０１５／００１８３３６号、国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第ＷＯ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、第ＷＯ２００８／０８００１５号、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ２００９／０１４６３７号、同第ＷＯ２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれる。

キナーゼ阻害剤のさらなる例には、各々が参照により全体が本明細書に組み込まれる、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載のものが挙げられる。

キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド）、およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が挙げられる。

したがって、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、がんの治療用の薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、方法も本明細書に提供される。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、がんの標準治療である上に列記された療法または治療剤のうちのいずれか１つを含み、がんは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。

これらの追加の治療剤は、当業者に既知の標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または同じまたは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の１つ以上の用量とともに投与され得る。

（ｉ）がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、がんの治療を必要とする患者におけるがんの治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な追加の治療剤のうちのいずれか）、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）がんの治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用、および（ｉｖ）同時に、別個に、または順次使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、ならびにがんの治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法も本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。

本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）の両方が単一組成物または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が、それを必要とする患者に、同時に、同時発生的に、または可変介在時間制限で順次投与され得るように、別個の組成物または投薬量として製剤化されることを意味し、かかる投与は、患者の体内にそれらの２つ以上の化合物の有効なレベルを提供する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

したがって、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に、がんの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、がんの治療用の薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとがんの治療に有効である、方法も本明細書に提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の投薬量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、任意の順序で、一緒になると治療的に有効な量で、例えば、１日投薬量または断続的投薬量で、別個の投薬量として順次投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、組み合わせられた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。例えば、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。

ＲＥＴによって媒介される疾患または障害の治療を必要とする患者におけるかかる疾患または障害を治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴによって媒介される疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴによって媒介される疾患または障害には、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害、または状態が含まれ得る。一実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）である。一実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＲＥＴ関連がんのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。

腫瘍形成の遺伝的根拠が異なるがん型によって異なり得るが、転移に必要な細胞機構および分子機構は全ての固形腫瘍型で類似しているようである。転移カスケード中、がん細胞は、成長抑制応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することができる酵素を産生する。これにより、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された脈管構造を通る循環への浸潤、コロニーを形成し得る好ましい遠位部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出がもたらされる。いくつかの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッサーとして特定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、がんの増殖および転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。

したがって、がんの転移の抑制、予防、その予防の助け、またはその症状の軽減を必要とする患者におけるがんの転移を抑制する、予防する、その予防を助ける、またはその症状を軽減する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。かかる方法は、本明細書に記載のがんのうちの１つ以上の治療に使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。例えば、ＨｅｚａｍＫｅｔａｌ．，ＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ２０１８Ｊａｎ２６；２９：９３−９８、ＧａｏＬ，ｅｔａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ２０１５Ｊａｎ；４４：１３４−１４３、ＤｉｎｇＫｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２０１４Ｊｕｎ６；２８９：１６０５７−７１、およびＡｍｉｔＭｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１７Ｊｕｎ８；３６：３２３２−３２３９も参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、キナーゼ阻害剤等の化学療法剤を含む、追加の療法または別の治療剤と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。

「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者における原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む。

ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法であって、患者を、ＲＥＴ関連がんを有すると選択、特定、または診断することと、ＲＥＴ関連がんを有すると選択、特定、または診断された患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することと、を含む方法も提供される。ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法であって、ＲＥＴ関連がんを有する患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供される。ＲＥＴ関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性の低下は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較され得るか、または治療を受けていないまたは異なる治療を受けた同様のまたは同じＲＥＴ関連がんを有する患者または患者集団と比較され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連がんである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。

「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、一定期間にわたって対象または患者における原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症するであろう危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む。がんを有する対象または患者における転移を発症する危険性を減少させるための方法は、本明細書に記載されている。

「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（この１つ以上のさらなる腫瘍は原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れて１つ以上のさらなる腫瘍を発症するであろう危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む。さらなる転移を発症する危険性を減少させる方法は、本明細書に記載されている。

いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対してより耐性にする際に有用な方法は、以下に記載されている。例えば、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。

例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。

別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤を単剤療法としてまたは式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与することであって、第２の治療剤が、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）対象に式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤を単剤療法としてまたは式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与することであって、第２の治療剤が、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。上記のいくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんは、肺癌である。

例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象から得られた試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象から得られた試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象における対象のＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象から得られた試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４
−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、
第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２および表２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の治療有効量を投与することであって、第１のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて投与することであって、第２のＲＥＴ阻害剤が、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオ
キシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。

本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）での治療を開始する前に、生体試料が対象から得られ、生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルが決定され得る。この試料は、ベースライン試料とみなされ得る。その後、対象は、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の１回以上の用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡレベルが監視され得る（例えば、第１の用量後、第２の用量後、第３の用量後等、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後等）。循環腫瘍ＤＮＡレベルがベースライン試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルが、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルがｎ−１試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。療法に対する応答性の場合、対象は、療法の１回以上の用量を投与され得、循環腫瘍ＤＮＡの監視が続けられ得る。

循環腫瘍ＤＮＡレベルがベースライン試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルがｎ−１試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、または他の診断検査のうちの１つ以上を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書に提供される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法としてまたは以前の療法と組み合わせてのいずれかで）投与され得る。例えば、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８−７０（２０１７）、およびＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４−４０３（２０１７）を参照されたい。

本明細書に提供されるいくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）での治療を開始する前に、生体試料が対象から得られ、生体試料中のタンパク質バイオマーカーレベルが決定され得る。この試料は、ベースライン試料とみなされ得る。その後、対象は、本明細書に記載の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の１回以上の用量を投与され得、タンパク質バイオマーカーレベルが監視され得る（例えば、第１の用量後、第２の用量後、第３の用量後等、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後等）。タンパク質バイオマーカーレベルがベースライン試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中のタンパク質バイオマーカーレベルが、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーレベルがｎ−１試料よりも低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少等）、これは、その療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーレベルが減少して、そのレベルが機器の検出限界を下回るようになる。療法に対する応答性の場合、対象は、療法の１回以上の用量を投与され得、タンパク質バイオマーカーの監視が続けられ得る。

タンパク質バイオマーカーレベルがベースライン試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーレベルがｎ−１試料よりも高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加等）、これは、その療法に対する耐性を示し得る。療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、画像検査、生検、手術、または他の診断検査のうちの１つ以上を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書に提供される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法としてまたは以前の療法と組み合わせてのいずれかで）投与され得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上のタンパク質バイオマーカーが監視される。監視される特定のタンパク質バイオマーカーは、がんのタイプに依存し得、当業者によって容易に特定され得る。タンパク質バイオマーカーの非限定的な例には、ＣＡ１２５、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルシトニン、サイログロブリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチゾール、ＣＡ１９−９、プロラクチン、肝細胞増殖因子、オステオポンチン、ミエロペルオキシダーゼ、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）、サイトケラチン１９（ＣＫ−１９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１（ＴＩＭＰ−１）、キチナーゼ３様タンパク質１（ＹＫＬ−４０）、ガレクチン−３（ＧＡＬ−３）、ＣＹＦＲＡ２１−１（サイトケラチン）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＰｒｏＧＲＰ（プロガストリン放出ペプチド）、およびＣＥＡＣＡＭ（癌胎児性抗原）が挙げられる。例えば、ＣｏｈｅｎＪＤ，ＬｉＬ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｃａｎｃｅｒｓｗｉｔｈａｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅｂｌｏｏｄｔｅｓｔ．Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０１８年１月１８日にオンライン出版，ｐｉｉ：ｅａａｒ３２４７．ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｒ３２４７、ＦａｗａｚＭＭａｋｋｉｅｔａｌ．Ｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ．ＪＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ．２０１３；４２（１）：１６、およびＴａｔｉａｎａＮ．Ｚａｍａｙｅｔａｌ．ＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＰｒｏｔｅｉｎＢｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１７Ｎｏｖ；９（１１）：１５５を参照されたい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーには、ＣＥＡ、カルシトニン、サイログロブリン、ＡＣＴＨ、およびコルチゾールのうちの１つ以上が含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、甲状腺髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーには、ＣＥＡおよびカルシトニンが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは、非甲状腺髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーには、サイログロブリンが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＣＴＨおよびコルチゾールである（例えば、自身のがんに関連するクッシング病としての患者の場合）。

対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断された（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された）対象に、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載の循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。これらの方法のいくつかの例では、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。

対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を以前に投与され、かつ（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。

対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ａ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象）に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として投与することと、（ｂ）ステップ（ａ）の後、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤もしくは治療（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ関連がんの追加の治療剤もしくは治療のうちのいずれか）を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択されるＲＥＴキナーゼ阻害剤である。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの例では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法剤のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。

対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのタイプのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象）、（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の単剤療法としての投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベル（例えば、本明細書に記載の例示的な循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルのうちのいずれか）と比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤もしくは治療を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法剤のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。

対象のために治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象）、（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を以前に投与され、かつ（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象のために、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を選択することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。いずれかのこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。

対象のために治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴ関連がん（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ関連がんのうちのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の方法のうちのいずれかを使用してＲＥＴ関連がんを有すると診断または特定された対象）、（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を以前に単剤療法として投与され、かつ（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の投与後、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象のために、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤もしくは治療を選択することを含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである。いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量の単剤療法としての投与前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡ閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡ平均レベル、または同様のＲＥＴ関連がんを有し、かつ同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をまだ受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡレベル）である。これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の化学療法剤の例のうちのいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のうちのいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知知の他のキナーゼ阻害剤のうちのいずれか）のうちの１つ以上を含む。

対象における治療の有効性を決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を含む治療を投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｄ）治療が、第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較して低下した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると決定された対象において有効であると特定すること、または治療が、第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較してほぼ同じまたは上昇した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると決定された対象において有効ではないと特定することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点と第２の時点は、約１週間〜約１年間（例えば、約１週間〜約１０ヶ月間、約１週間〜約８ヶ月間、約１週間〜約６ヶ月間、約１週間〜約４ヶ月間、約１週間〜約３ヶ月間、約１週間〜約２ヶ月間、約１週間〜約１ヶ月間、または約１週間〜約２週間）離れている。

対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｂ）第１の時点の後および第２の時点の前に、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量を含む治療を投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料中の第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、（ｄ）第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較して低下した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有する対象が治療に対する耐性を発症していないと決定すること、または第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較してほぼ同一のまたは上昇した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有する対象が治療に対する耐性を発症していると決定することと、を含む、方法も本明細書に提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点と第２の時点は、約１週間〜約１年間（例えば、約１週間〜約１０ヶ月間、約１週間〜約８ヶ月間、約１週間〜約６ヶ月間、約１週間〜約４ヶ月間、約１週間〜約３ヶ月間、約１週間〜約２ヶ月間、約１週間〜約１ヶ月間、または約１週間〜約２週間）離れている。

循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８年４月４日、Ｏｕｓｓａｌａｈｅｔａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１８年３月２８日、Ｍｏｏｎｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２０１８年４月４日、Ｓｏｌａｓｓａｏｌｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．２０１８年４月７日、Ａｒｒｉｏｌａｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８年４月５日、Ｓｏｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．２０１８年３月２５日、Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎｅｔａｌ．，ＪＡＭＡＣａｒｄｉｏｌ．２０１８年４月４日、Ｉｓｂｅｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２０１８年３月１３日、Ｂｏｅｃｋｘｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ２０１８年２月２２日、Ａｎｕｎｏｂｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０１８年３月２８日、Ｔａｎｅｔａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８、Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆｅｔａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０−１１１０，２０１７、Ｖｏｌｃｋｍａｒｅｔａｌ．，ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ５７（３）：１２３−１３９，２０１８、およびＬｕｅｔａｌ．，ＣｈｒｏｎｉｃＤｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３−２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、マルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブから選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、第１のマルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブからなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、マルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブからなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、マルチキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することであって、マルチキナーゼ阻害剤が、バンデタニブまたはカボザンチニブからなる群から選択される、投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤の追加用量を投与することと、をさらに含む。

別の例として、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。

ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。

ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２および表２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中の表３または表４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、実施例１〜１５１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞中のＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを検出することと、（ｄ）対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、単剤療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）または抗がん療法（例えば、手術または放射線療法）と併せて投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｄ）で投与される。

肺癌の治療を必要とする患者における肺癌を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、クリゾチニブ、オシメルチニブ、またはそれらの任意の組み合わせの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書にさらに提供される。

いくつかの実施形態では、肺癌は、ＲＥＴ関連がんである。例えば、この方法は、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅等のＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤（第２の治療剤はクリゾチニブである）を、単剤療法として、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかのかかる実施形態では、この方法は、（ａ）対象由来の試料中の表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅等のＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２の治療剤（第２の治療剤はクリゾチニブである）を、単剤療法として、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、肺癌は、ＥＧＦＲ関連がんである。例えば、この方法は、（ａ）対象由来の試料中のＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）の治療有効量を投与することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するかを決定することと、（ｄ）対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）と併せて投与すること、または（ｅ）対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）の追加用量を投与することと、をさらに含む。いくつかのかかる実施形態では、この方法は、（ａ）対象由来の試料中のＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、オシメルチニブの治療有効量を投与することと、を含む。さらなる実施形態では、この方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中のがん細胞が表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するかを決定することと、（ｄ）対象が表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたはオシメルチニブと併せて投与すること、または（ｅ）対象が表１の１つ以上の融合タンパク質および／または表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ｂ）のオシメルチニブの追加用量を投与することと、をさらに含む。

本明細書で使用される「ＥＧＦＲ関連がん」という用語は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。

「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の欠失、または１つ以上の点変異を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、または野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質中の少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＥＧＦＲタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン）の活性の病原性増加をもたらす、ＥＧＦＲタンパク質の過剰発現または細胞中のＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらすＥＧＦＲ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＥＧＦＲ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＥＧＦＲ」という用語は、ＥＧＦＲ関連がんを有しない（かつ任意に、ＥＧＦＲ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＥＧＦＲ関連がんを有する疑いのない）対象に見られるか、またはＥＧＦＲ関連がんを有しない（かつ任意に、ＥＧＦＲ関連がんを発症する危険性の低いおよび／またはＥＧＦＲ関連がんを有する疑いのない）対象由来の細胞または組織に見られる、核酸（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子またはＥＧＦＲｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＥＧＦＲタンパク質）を表す。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するがん細胞を有すると特定された対象のために、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象を、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療に選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療に選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象を、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療に選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療に選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。

がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象が単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性が低い（すなわち、陰性応答を示す可能性が高い）と決定することと、を含む、方法も提供される。がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象が単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有さない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して陽性応答を示す可能性が高いと決定することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象における単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いと決定することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象における単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いと決定することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。

がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。

がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。

がん（例えば、ＲＥＴ関連がん）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＥＴ関連がんは、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全とともに対象に発症し得る。

例えば、ＲＥＴ融合を呈するＲＥＴ関連がんは、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子またはＦＧＦＲ２タンパク質の融合）、ＣＤＫ４遺伝子、ＣＤＫ４タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＣＤＫ４遺伝子の増幅）、ｍＴＯＲ遺伝子、ｍＴＯＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ａタンパク質における欠失）、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ｂタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ｂタンパク質における欠失）、ＮＦ１遺伝子、ＮＦ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）、ＭＤＭ２遺伝子、ＭＤＭ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＤＭ２遺伝子の増幅）、ＧＮＡＳ遺伝子、ＧＮＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＢＲＣＡ２遺伝子、ＢＲＣＡ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上とともに対象に発症し得る。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質の変異を呈するＲＥＴ関連がんは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＦＧＦＲ１遺伝子、ＦＧＦＲ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ３遺伝子またはＦＧＦＲ３タンパク質の融合）、ＥＲＢＢ２遺伝子、ＥＲＢＢ２タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＥＲＢＢ２遺伝子の増幅）、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上とともに対象に発症し得る。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の増幅を呈するＲＥＴ関連がんは、１つ以上の追加のキナーゼ増幅とともに患者に発症し得る。例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ３遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ６遺伝子の増幅である。

本明細書に記載のＲＥＴ関連がんが別のキナーゼの調節不全とともに対象に発症し得るいくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。例えば、ＲＥＴ関連がんの治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連がんを治療するための方法であって、（ａ）対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（ｃ）対象由来の試料中の別のキナーゼの調節不全を検出することと、（ｄ）対象に、他のキナーゼの調節不全を標的とするおよび／または治療する治療剤を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与は、同時に、順次、または連続して行われる。いくつかの実施形態では、検出ステップ（ａ）および（ｃ）は、同時にまたは任意の順序で順次行われ得る。

他のキナーゼの調節不全を標的とするおよび／または治療する追加の治療剤には、他のキナーゼの任意の既知の阻害剤が含まれ得る。かかる薬剤の例は、以下の通りである。

例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、５−アミノイソキノリン、ＡＢＴ４７２、ＡＢＴ７６７、ＡＧ１４０３６１、ＡＧ１４０３２、ＡＮＧ２８６４、ＡＮＧ３１８６、ＡＺＤ２２８１、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ−１５、ＢＳＩ１０１、ＢＳＩ４０１、ＣＥＰ６８００、ＣＥＰ８９８３、ＣＫ１０２、ＣＥＰ９７２２（ＣＥＰ８９８３のプロドラッグ）、ＣＰＨ１０２を含むＣＰＨ１０１、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６（ＧＰＩ−２１０１６）、Ｅ７４４９、ＧＰ１６１５０、ＩＭＰ４２９７、ＩＭＰ０４１４９、ＩＮＯ１００２、ＩＮＯ１００３、ＪＰＩ２８３、ＪＰＩ２８９、ＫＵ０６８７、ＫＵ５８９４８、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ＮＴ１２５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＯＮＯ２２３１、パミパリブ（ＢＧＢ−２９０）、ＰＪ−３４、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９）、ＳＣ１０９１４、ＳＯＭＣＬ９１１２、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）が含まれる。

例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、ボルシクリブ、およびＧ１Ｔ３８が含まれる。

例示的なＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、アファチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＤＳ８２０１−ａ、エルロンチニブ、ゲフィチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ラプチニブジトシレート、ＭＭ−１１１、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ネラチニブ、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０、ＡＲＲＹ−３８０）、７Ｃ３、セツキシマブ、ＨＥＲ２−ＢｓＡｂ、ヘルシンツズマブ、マルゲツキシマブ、ＭＩ１３０００４、ＮｅｕＶａｘ、パイツムマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。

例示的な増幅ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。

例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、エルロンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、オシメルチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、７Ｃ３、セツキシマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。

例示的な野生型ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、カネルチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、セツキシマブ、マツズマブ、ニツムツマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。

例示的な変異ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、およびセツキシマブが含まれる。

例示的な増幅ＥＧＦＲ阻害剤は、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）である。

例示的なＦＧＦＲ阻害剤には、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＢＬＵ９９３１、ブリバチニブ、セジラニブ、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ２５８）、Ｅ７０９０、ＥＮＭＤ−２０７６、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＦＧＦ４０１、ＦＩＩＮ−１、ＦＲＩＮ−１、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｌ１６Ｈ５０、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ２８７４４５５、ニンテダニブ、ＮＰ６０３、オランチニブ（ＳＵ６６６８）、パゾパニブ、ＰＢＩ０５２０４、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、レゴラフェニブ、ロガラチニブ（ＢＡＹ−１１６３８７７）、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、ＳＵ５４０２、スニチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＦＰ−１０３９、ＧＡＬ−Ｆ２、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２、ＧＡＬ−ＦＲ２３、ＧＰ３６９、ｈＬＤ１．ｖｂ、ＬＤ１、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＭＭ−１６１、ＰＲＯ−００１、およびＲ３Ｍａｂが含まれる。

例示的なＦＧＦＲ融合阻害剤には、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ルシタニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。

例示的なＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ１３４７、Ｅ７０９０、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。

例示的なＦＧＦ４阻害剤には、ＢＬＵ−５５４、ＢＬＵ９９３１、ＮＶＰ−ＦＧＦ４０１、およびｈＬＤ１．ｖｂが含まれる。

例示的な増幅ＦＧＦＲ１阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＩＮＣＢ０５４８２８、およびルシタニブが含まれる。

例示的な増幅ＦＧＦＲ２阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ルシタニブ、レゴラフェニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。

例示的な増幅ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。

例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４）、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８６６）、ＢＩ−８４７３２５、ビニメチニブ、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ−１０４０、コベメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＥＢＩ−１０５１、Ｇ−５７３、Ｇ８９３５、ＧＤＣ−０６２３、ミリセチン、ノビレチン、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、リファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、ＢＡＹ８６９７６６）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、およびＵ０１２６が含まれる。

例示的なＫＲＡＳ阻害剤には、０３７５−０６０４、共有結合性キナゾリンベースのスイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）化合物、ＡＲＳ−１６２０、ＡＺＤ４７８５、およびＬＰ１が含まれる。

例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、３−メチルアデニン、Ａ６６、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＡＭＧ３１９、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＡＳ−６０５２４０、ＡＺＤ６８４２、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ８８３５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＣＡＹ１０５０５、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、ＣＵＤＣ−９０７、ＣＺＣ２４８３２、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３２６、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＮＥ−３１７、ＧＳ−９８２０、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＳＫ２２９２７６７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＨＳ−１７３、ＩＣ−８７１１４、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１、ＧＳ−１１０１）、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−３０６３、ＩＰＩ−５４９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−４９８９２１６、ＰＩ−１０３、ＰＩ−３０６５、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ−１１０、ＰＱＲ３０９、ＰＱＲ３０９、ＰＷ−１２、ＰＸ−８６６、ケルセチン、Ｓ１４１６１、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＡＲ２６０３０１、ＳＡＲ４０５、セラベリシブ（ＩＮＫ−１１１７、ＭＬＮ−１１１７、ＴＡＫ−１１１７）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ−２５２３、ＳＮ３２９７６、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２）、ＴＢ１０１１１０、ＴＧ１００−１１５、ＴＧ１００−７１３、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ−２２１、ウムブラリシブ（ＴＧＲ−１２０２）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＰＳ３４−ＩＮ１、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＪＤ００８、ワートマニン、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。

例示的なＫＩＴ阻害剤には、ＡＭＧ７０６、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＡＰｃＫ１１０、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ２９３２、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＥＸＥＬ−０８６２、イマチニブ、ＫＩ−３２８、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ミドスタウリン、ＭＬＮ５１８、モテサニブ、Ｎ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−シクロペンチルエチル）−４−メチルイソフタルアミド、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＫＣ４１２、ＰＬＸ６４７、ＰＰ１、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、ＳＴＩ５７１、ＳＵ１１２４８、ＳＵ９５２９、スニチニブ、テラチニブ、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、チロホスチンＡＧ１２９６、ＶＸ−３２２、およびＷＢＺ＿４が含まれる。

例示的なＭＤＭ２阻害剤には、（−）−パルテノリド、ＡＬＲＮ６９２４、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＣＧＭ−０９７、ＤＳ−３０３２ｂ、ＧＥＭ２４０、ＨＤＭ２０１、ＨＬＩ９８、イダサヌトリン（ＲＧ−７３３８）、ＪａｐＡ、ＭＩ−２１９、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＭＫ４８２８、ＭＫ−８２４２、ＭＸ６９、ＮＳＣ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＰＸｎ７２７／８２２、ＲＧ７１１２、ＲＯ２４６８、ＲＯ５３５３、ＲＯ５５０３７８１、セルデメタン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、ＳＰ−１４１、およびＹＨ２３９−ＥＥが含まれる。

例示的な増幅ＭＤＭ２阻害剤には、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２ｂ、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＳＣ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３ａ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、およびＲＧ７１１２が含まれる。

例示的なＭＥＴ阻害剤には、（−）−オレオカンタル、ＡＢＢＶ−３９９、ＡＭＧ−２０８、ＡＭＧ−３３７、ＡＭＧ−４５８、ＢＡＹ−８５３４７４、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−７９４８３３、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、カプマチニブ（ＩＮＣＢ２８０６０）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＤＥ６０５、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ＩＮＣＢ０２８０６０、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＫＲＣ−４０８、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＭＫ−２４６１、ＭＫ８０３３、ＮＰＳ−１０３４、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＨＡ−６６５７５２、Ｓ４９０７６、サボリチニブ（ＡＺＤ６０９４、ＨＭＰＬ−５０４）、ＳＧＸ−５２３、ＳＵ１１２７４、ＴＡＳ−１１５、テポチニブ（ＥＭＤ１２１４０６３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ）、ボリチニブ、ＣＥ−３５５６２１、およびオナルツズマブが含まれる。

例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、アントラシマイシン、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＣＣ−２２３、ＣＺ４１５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３４９、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＩＮＫ１２８、ＫＵ−００６３７９４、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ０１２８、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＵ−５３、パロミド５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ２４２、ＰＱＲ３０９、リダファロリムス（ＡＰ−２３５７３）、サパニゼルチブ（ＩＮＫ１２８、ＭＬＮ０１２８）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ２５２３、シロリムス（ラパマイシン）、ＳＮ３２９７６、ＴＡＫ２２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ウミロリムス、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ−５５８４、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２（ＷＹＥ−１３２）、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＸＬ３８８、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）が含まれる。

例示的なＭＹＣ阻害剤には、１００５８−Ｆ４、１００７４−Ｇ５、およびＫＳＩ−３７１６が含まれる。

「遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの点変異を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するタンパク質の発現をもたらす遺伝子の変異、細胞中のタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調整不全による哺乳類細胞における野生型タンパク質の増加した発現（例えば、増加したレベル）を指す。別の例として、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有する遺伝子の変異であり得る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある遺伝子の異なる遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）でのがんを有する患者の治療は、がんにおけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、および／またはＲＥＴ阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、Ｂｈｉｎｇｅｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ８：２７１５５−２７１６５，２０１７、Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．，ＹｏｎｓｅｉＭｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７、およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅｅｔａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１８を参照されたい。

マルチキナーゼ阻害剤または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＲＥＴ阻害剤でのがんを有する患者の治療は、単剤療法としてのＲＥＴ阻害剤または単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的キナーゼ阻害剤での同じ患者または同様の患者の治療と比較して、増加した治療効果を有し得る。例えば、Ｔａｎｇｅｔａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７、Ａｎｄｒｅｕｃｃｉｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７：８０５４３−８０５５３，２０１７、Ｎｅｌｓｏｎ−Ｔａｙｌｏｒｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７、およびＫａｔｏｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有し、かつマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単剤療法として）以前に投与された患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法として、または（ｉｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有し、かつＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を（例えば、単剤療法として）以前に投与された患者を治療する方法であって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法として、または（ｉｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、ＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）の治療有効量を（例えば、単剤療法として）第１の期間にわたって投与することと、その期間後、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を単剤療法として、または（ｉｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）アロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

がん（例えば、本明細書に記載のがんのうちのいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および（ｉｉ）ＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のうちのいずれか）の治療有効量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。

「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子の変異、細胞中のＢＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＢＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＲＡＦ遺伝子の別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（別名、ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｅｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。ＢＲＡＦ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の変異、細胞中のＥＧＦＲタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子の変異、細胞中のＭＥＫタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＫ遺伝子の別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例には、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子の変異、細胞中のＡＬＫタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＡＬＫタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト、ＡＣＥ−０４１（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（ＡＰ２６１１３）、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子の変異、細胞中のＲＯＳ１タンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＯＳ１タンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１タンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＯＳ１ではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＲＯＳ１阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロララチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが挙げられる。ＲＯＳ１阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子の変異、細胞中のＭＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＴタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ１３６３０８９、ＡＭＧ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｅｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられる。ＭＥＴ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子の変異、細胞中のアロマターゼタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のアロマターゼタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、レベルの増加）（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型アロマターゼの発現の増加を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子の変異であり得る。

アロマターゼ阻害剤の非限定的な例には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、Ｔｅｓｌａｃ（テストラクトン）、およびフォルメスタンが挙げられる。アロマターゼ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子の変異、細胞中のＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＦタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＦ遺伝子の別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が挙げられる。ＲＡＦ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子の変異、細胞中のＲＡＳタンパク質レベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＳタンパク質レベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）の変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または（例えば、対照非がん性細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳類細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＳ遺伝子の別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例には、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の追加の例は、当該技術分野で既知である。

マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例には、ダサチニブおよびスニチニブが挙げられる。

いくつかの実施形態では、がんを有する対象を治療する治療する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するかを決定することであって、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される、決定することと、（ｃ）１）第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併用して投与すること、２）第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を、遺伝子またはタンパク質を標的とする阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２阻害剤）と組み合わせて投与すること、または３）対象が遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）のＲＥＴ阻害剤の投与を停止し、遺伝子またはタンパク質を標的とする阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２阻害剤）を投与することであって、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される、投与すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、ステップ（ａ）第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全（この場合、遺伝子またはタンパク質が、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＥＧＦＲもしくはＭＥＴの標的可能な変異、ＡＬＫもしくはＲＯＳ１を伴う標的可能な再編成、またはＫＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、甲状腺（非ＭＴＣ）腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦの標的可能な変異またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＭＴＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＡＬＫの標的可能な変異またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、膵臓腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＫＲＡＳの活性化変異である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、結腸直腸腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦもしくはＰＩＫ３ＣＡの標的可能な変異またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は、乳房腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡの標的可能な変異またはＨＥＲ２の改変から選択される。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のためにステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のためにステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に、以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することを含む、方法も提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することと、を含む、方法も提供される。対象における第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異には、表３および表４に列記される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異が含まれる。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄを含み得る。

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または表４に列記されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちのいずれか（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）であり得る。

いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対してより耐性にする際に有用な方法は、以下に記載されている。例えば、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のために、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象のために、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することを含む、方法も提供される。単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）にがんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のために、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象を、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療に選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。

がんを有する対象が単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性が低いと決定することと、を含む、方法も提供される。がんを有する対象が単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して陽性応答を示す可能性が低いと決定することを含む、方法も提供される。がんを有する対象における単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象において、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いと決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。

がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象がステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を投与される場合、対象は、別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有し、かつ式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の追加用量が対象のために選択される場合、この方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する場合、対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することを含む、方法も提供される。式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から得られた試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することと、を含む、方法も提供される。対象における式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有すると決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性の増加を付与する。

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対する増加した耐性を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または表４に列記されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちのいずれかであり得る。

ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法は、当該技術分野で既知の方法を使用して決定され得る。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、がん細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）のＩＣ_５０を決定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を決定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のうちのいずれか）での治療中に対象における１つ以上の腫瘍の質量またはサイズを経時的に決定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちの１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象におけるがん細胞または腫瘍に発現する同じＲＥＴキナーゼ）の活性を測定することによって間接的に評価され得る。ＲＥＴ阻害剤に対する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞または腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞または腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しないがん細胞または腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍）の耐性レベルの約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、または約３００％超であり得る。

ＲＥＴは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発生および生存に重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは、腸ニューロンを欠き、他の神経系異常を有し、機能的ＲＥＴキナーゼタンパク質産物が発育中に必要であることを示唆する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸衰弱の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究では、家族性および散発性機能喪失ＲＥＴ変異の割合が高い（ＢｕｔｌｅｒＴｊａｄｅｎＮ．，ｅｔａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国の個人の１０〜２０％を侵す一般的な病気であり、異常な排便習慣、鼓腸、および内臓過敏を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるが、脳と胃腸管との間の障害、腸内マイクロバイオームの乱れ、または炎症の増加のいずれかに起因すると考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘をもたらす。さらに、多くのＩＢＳ患者において、末梢神経系の感作により、内臓過敏または異痛が生じる（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。

したがって、下痢型、便秘型、または交互排便パターン、機能性鼓腸、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断された（またはそれを有すると特定された）患者を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断された患者（例えば、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットの使用により、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断された患者）を治療する方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。

ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法であって、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状の治療に有用な別の治療剤と組み合わせて投与される。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者におけるＩＢＳを治療するための方法であって、（ａ）患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）がＲＥＴ関連ＩＢＳであるかを（例えば、患者または患者由来の生検試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制機関承認、例えば、ＦＤＡ承認キットを使用して、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを行うことによって）決定することと、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴ関連ＩＢＳであると決定された場合、患者に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することと、を含む、方法も提供される。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序により作用する過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上の追加の治療剤または療法と組み合わせて、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に有用である。少なくとも１つの追加の治療剤は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とともに、当業者に既知の標準の薬務に従って、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または同じまたは異なる投与スケジュールで投与され得る。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療用の追加の治療剤の非限定的な例には、プロバイオティクス、食物繊維補助食品（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミンアミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン作用薬および鎮痙薬（例えば、ヒヨスチアミン、ジサイクロミン）、抗うつ薬（例えば、イミプラミンもしくはノルトリプチリン等の三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが挙げられる。

したがって、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、ＩＢＳの治療のために同時に、別個に、または順次使用するための、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、ＩＢＳの治療用の薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になるとＩＢＳの治療に有効である、方法も本明細書に提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の投薬量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、任意の順序で、一緒になると治療的に有効な量で、例えば、１日投薬量または断続的投薬量で、別個の投薬量として順次投与される。一実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、組み合わせられた投薬量として同時に投与される。

（ｉ）過敏性腸症候群の治療を必要とする患者におけるその治療用の薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療用の本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な追加の治療剤のうちのいずれか）、および（ｃ）任意に少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、過敏性腸症候群の治療のために同時に、別個に、または順次使用するためのものであり、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量と追加の治療剤の量が一緒になると過敏性腸症候群の治療に有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療用の薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用、および（ｉｖ）同時に、別個に、または順次使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む商業用パッケージまたは製品、ならびに過敏性腸症候群の治療を必要とする患者における過敏性腸症候群を治療する方法も本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。

本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）の両方が単一組成物または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が、それを必要とする患者に、同時に、同時発生的に、または可変介在時間制限で順次投与され得るように、別個の組成物または投薬量として製剤化されることを意味し、かかる投与は、患者の体内にそれらの２つ以上の化合物の有効なレベルを提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の単位剤形として製剤化され、別個の剤形は、順次または同時投与のいずれかに好適である。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、がんの治療を受けている患者の支持療法のための薬剤として使用され得る。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘合併症および／または腹痛等の１つ以上のがん療法での治療に関連する１つ以上の症状の軽減に有用であり得る。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩または組成物が患者に投与されて、がんの治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛等の胃腸合併症）に対処することができる。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量が、がんの治療を受けている患者（例えば、免疫関連有害事象等のがんの治療に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症等を経験している患者）に投与され得る。例えば、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用され得る。例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのかかる実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、低いバイオアベイラビリティを呈するように製剤化され得、および／または胃腸管への送達を標的とし得る。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。

細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法も提供される。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。一実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＲＥＴ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。

哺乳類細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法も提供される。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、この方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞は、哺乳類がん細胞である。一実施形態では、哺乳類がん細胞は、本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの実施形態では、哺乳類がん細胞は、ＲＥＴ関連がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞は、胃腸細胞である。

本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系で指示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＥＴキナーゼを有するヒト等の個体または患者に、本明細書に提供される化合物を投与すること、ならびに、例えば、本明細書に提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含む細胞または精製調製物を含む試料中に導入することを含む。

インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、本明細書で定義される式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物の有効量と接触させることを含む、方法も本明細書に提供される。

「有効量」という語句は、かかる治療を必要とする患者に投与された場合、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療するのに、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減する、改善する、もしくは取り除くのに、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。かかる量に対応する式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする患者のアイデンティティー（例えば、体重）等の要因によって異なり得るが、それにもかかわらず、当業者によって日常的に決定され得る。

医薬品として使用される場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物（その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む）は、薬学的組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野で周知の様式で調製され得、局所治療が望ましいか全身治療が望ましいかに応じて、かつ治療される領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的（経皮、表皮、眼内、および粘膜（鼻腔内、膣、および直腸送達等）を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによる、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入によるもの、気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与用に製剤化された剤形を含み得る。非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内投与もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所的投与用の薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、スプレー、液体、および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、および増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。

有効成分として式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含む薬学的組成物も本明細書に提供される。例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用して調製された薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、本組成物は、局所的投与に好適である。本明細書に提供される組成物を作製する際、活性成分が、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、例えば、カプセル剤、サシェ、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、この賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中のもの）、軟膏（例えば、最大１０重量％の活性化合物を含む）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、本組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、本組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、本組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。

式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体とともに含む薬学的組成物が本明細書にさらに提供される。活性成分として式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物は、従来の製薬配合技法に従って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的担体と密接に混合することによって調製され得る。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様の形態をとることができる。いくつかの実施形態では、本組成物は、固形経口組成物である。

好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のうちのいくつかの説明は、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎによって出版されたＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓで見つけることができる。

薬学的組成物を製剤化する方法は、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．によって出版された、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第２版、改訂および増補版、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらによる編集）、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（第１〜２巻、Ａｖｉｓらによる編集）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ（第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらによる編集）等の多数の刊行物に記載されている。

組成物を経口剤形で調製する際、通常の製薬媒体のうちのいずれかが用いられ得る。したがって、懸濁液、エリキシル剤、および液剤等の液体経口調製物の場合、好適な担体および添加物には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、および着色剤等が含まれ、粉末、カプセル剤、および錠剤等の固形経口調製物の場合、好適な担体および添加物には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等が含まれる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータラクトース、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。固形経口調製物は、糖等の物質でコーティングされるか、または腸溶コーティングされて、主要な吸収部位を調節することもできる。非経口投与の場合、担体は、通常、滅菌水からなり、溶解性または保存性を増加させるために他の成分が追加され得る。注射用懸濁液または溶液は、適切な添加物とともに水性担体を利用して調製される場合もある。本明細書の薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、注射剤、および小さじ１杯等の投薬量単位あたり、本明細書に記載の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含む。

式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、単位剤形で製剤化され得、その剤形は各々、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者に単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、この単位は各々、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性物質（すなわち、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含む。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含む化合物または組成物を具体化していることを理解するであろう。

式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日投薬量は、成人１人あたり１．０〜１０，０００ｍｇ／日の広い範囲、またはそれ以上、またはそれらの間の任意の範囲にわたって変化し得る。経口投与の場合、本組成物は、好ましくは、治療される患者への投薬量の症候的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。その薬物の有効量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲である。より好ましくは、約１．０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲である。より好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲である。一例では、この範囲は、約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の量もしくは範囲である。別の例では、この範囲は、約０．１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、この範囲は、約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、またはそれらの間の任意の量もしくは範囲であり得る。式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物は、１日あたり１〜４回のレジメンで、または１日１回用量で投与され得る。

活性化合物は、広範囲の投薬量にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。投与される最適投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量が、通常、医師によって決定され、投与方法、投与される実際の化合物、調製物の強度、治療される状態、および疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変化するであろうことが理解されるであろう。加えて、患者の応答、年齢、体重、食生活、投与時間、および患者の症状の重症度を含む、治療される特定の患者に関連する要因により、投薬量を調整する必要が生じるであろう。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、かかる投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１０ｍｇの量を１日２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇの量をＢＩＤ、約４０ｍｇの量をＢＩＤ、約６０ｍｇの量をＢＩＤ、約８０ｍｇの量をＢＩＤ、約１２０ｍｇの量をＢＩＤ、約１６０ｍｇの量をＢＩＤ、および約２４０ｍｇの量をＢＩＤ投与され得る。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも６時間後に投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも１２時間後に投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、より低いｐＨ値でｐＨ依存性溶解度を呈する。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）および／または制酸薬も投与されている患者は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量を調整する（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加させる）必要があり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ−Ａ〜Ｉ−Ｌのうちのいずれか１つ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＵＰ）のアイソフォームは、ＣＹＰ３Ａ４である。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤も投与されている患者は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量を調整する（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤の場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加させる、またはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を減少させる）必要があり得る。

当業者であれば、好適な既知の一般に認められている細胞および／または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験はいずれも、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。

当業者であれば、健常患者および／または所定の障害に罹患している患者における、ファースト・イン・ヒューマン用量範囲決定および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医学分野で周知の方法に従って成し遂げられ得ることをさらに認識するであろう。

例えば、がんまたは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等のＲＥＴ関連疾患または障害の治療に有用な薬学的キットであって、本明細書に提供される化合物の治療有効量を含む薬学的組成物を収容する１つ以上に容器を含む、キットが本明細書に提供される。かかるキットは、所望の場合、当業者に容易に明らかであろうように、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器等の、様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も添付文書またはラベルのいずれかとしてキットに含まれ得る。

以下の実施例は、本発明を説明するものである。

生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
いくつかの異なるＲＥＴキナーゼ形態（野生型、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｒ、およびＧ８１０Ｓ）を阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、体積８μＬの２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、および２％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、試験化合物に加えて、２５０ｎＭＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭＡＴＰとインキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中に３１．２５ｎＭＳａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（全てＣｉｓＢｉｏ製、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用してＨＴＲＦ二波長検出により反応の程度を決定し、レシオメトリック放出係数を使用して対照パーセント（ＰＯＣ）を計算した。ＤＭＳＯのみの試料（化合物が存在しない）を使用して１００ＰＯＣを決定し、事前にクエンチした対照反応を使用して０ＰＯＣを決定した。４パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合させ、ＩＣ_５０値は、最良適合曲線が５０ＰＯＣと交差した点であった。以下の表に示されるように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物の平均ＩＣ_５０値を表５に提供する。

実施例Ｂ
ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で決定した。簡潔には、アッセイの前日に、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルでプレーティングした。細胞を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％のＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中で試験化合物と１時間インキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を取り除き、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。その後、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロックした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、その後、抗ホスホ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（ＳａｎｔａＣｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）二次抗体および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と１時間インキュベートした。全ての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含有するＬＩ−ＣＯＲＢｌｏｃｋ中で希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートをＬＩ−ＣＯＲＡｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホ−ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに正規化した。いずれの試験化合物も使用せずに１００ＰＯＣ（対照パーセント）を決定し、１μＭ対照阻害剤を使用して０ＰＯＣを決定した。ＰＯＣ値を４パラメータロジスティック曲線に適合させた。ＩＣ_５０値は、曲線が５０ＰＯＣと交差する点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ_５０値を表５に提供する。

実施例Ｃ
ＲＥＴＧ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ変異体アッセイ
Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫアッセイ技術を使用して決定した。アッセイには、ＡｒｒａｙＢｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．で製造されたＧ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴ（１ｎＭ酵素）が含まれた。キナーゼを、体積８μＬの２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、および２％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、試験化合物に加えて、２５０ｎＭＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭＡＴＰとインキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。２２℃で６０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中に３１．２５ｎＭＳａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（全てＣｉｓＢｉｏ製、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用してＨＴＲＦ二波長検出により反応の程度を決定し、レシオメトリック放出係数を使用して対照パーセント（ＰＯＣ）を計算した。いずれの試験化合物も使用せずに１００ＰＯＣを決定し、事前にクエンチした対照反応を使用して０ＰＯＣを決定した。４パラメータロジスティック曲線を化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合させ、ＩＣ_５０値は、最良適合曲線が５０ＰＯＣと交差した点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ_５０値を表５に提供する。

実施例Ｄ
ＲＥＴＧ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ変異細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴＫｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で決定した。簡潔には、アッセイの前日に、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異体ＲＥＴＫｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルでプレーティングした。細胞を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％のＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中で試験化合物と１時間インキュベートした。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を取り除き、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。その後、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロックした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、その後、抗ホスホ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（ＳａｎｔａＣｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）二次抗体および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と１時間インキュベートした。全ての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含有するＬＩ−ＣＯＲＢｌｏｃｋ中で希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートをＬＩ−ＣＯＲＡｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホ−ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに正規化した。いずれの試験化合物も使用せずに１００ＰＯＣ（対照パーセント）を決定し、１μＭ対照阻害剤を使用して０ＰＯＣを決定した。ＰＯＣ値を４パラメータロジスティック曲線に適合させる。ＩＣ_５０値は、曲線が５０ＰＯＣと交差する点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ_５０値を表５に提供する。

合成実施例
合成中間体の調製
中間体Ｐ１

４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（２７５ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５３．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモプロパン（１５．５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％アセトン）により精製して、淡黄色がかった固体として表題化合物を得た（２１．７ｇ、７０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５カルバルデヒド（４．７５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（３．６９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．３６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で１時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、固体を濾去した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（４．９８ｇ、９８％収率）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−イソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（１２．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７．６３ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３（６．７６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、およびエチニルシクロプロパン（１３．２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。収集した固体をヘキサン（２００ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させて、表題化合物を得た（１５．７ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（５８ｍＬ）中３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（５．２７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．９８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、９．７５ｍＬ、２４．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で緩徐に添加した。３０分間撹拌した後、混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）中ギ酸エチル（４．２ｍＬ、５２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でカニューレ添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（３．７ｇ、６４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２

３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール
ステップ１：（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。メタノール（３６ｍＬ）中４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ１）（３．５４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（０．４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブライン（２回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（３．６ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（４−クロロ−５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＡＣＮ（７０ｍＬ）中（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（３．５６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮＩＳ（３．６１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．１３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で順次処理した。室温で９０分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１回）、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、およびブラインで連続して洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（４．９ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（８０ｍＬ）中（４−クロロ−５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（５．５３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＤＭＳＣｌ（２．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明の黄色がかった油として表題化合物を得た（６．２ｇ、９０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３

３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（６．９１２ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（中間体Ｐ２、５９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、５８０．６μＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を炭酸ジメチル（３４９．４μＬ、４．１４７ｍｍｏｌ）で緩徐に処理し、その後、−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温させた。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（１０〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２７９ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ４

３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
炭酸ジメチルの代わりに炭酸ジエチルを用いて、３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体Ｐ３）について記載の手順と同様の手順を使用してワークアップおよび精製して、表題化合物（１．１ｇ、５１％収率）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ５

５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ１：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＤＭＳＯ（８．９９ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ４、７００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メチルアミン（６０７．７μＬ、４．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物を追加の水（３回）およびブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１０〜９０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（８２６ｍｇ、９４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５０．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＴＢＡＦ（１．０ＭＴＨＦ）（１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４７ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．４Ｍ、２１９μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加した。室温に緩徐に加温させた後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（４４６ｍｇ、６６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＤＣＭ（８．３３ｍＬ）中５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（４４６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６７．７μＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液をＤＩＥＡ（５８０μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。

中間体Ｐ６

５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル
表題化合物を、ステップ１で３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ４）の代わりに３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体Ｐ３）を用いて、中間体Ｐ５について記載の様式と同様の様式で調製した。

中間体Ｐ７

３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（３．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液をＣｓ_２ＣＯ_３溶液（７．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２．２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）ですすぎ、その後、空気乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３．１ｇ、７０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌ（０．３９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．４６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮して、黄色がかった固体として表題化合物を得た（１．２５ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。圧力容器内で、１，２−ジメトキシエタン（８．１ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（９６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（５９．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。その後、容器を密封し、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、３−シクロプロピルプロピオル酸エチル（中間体Ｒ１）（５５９μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ_３（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を再び密封し、６５℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（８２．４ｍｇ、５４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ８

５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ステップ１：（３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノールの調製。ＤＣＭ（１．３６６μＬ）中３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ７、１２８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５重量％、４５９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、水でクエンチした。クエンチしたものの水相が−７８℃で固化し、有機相をデカントにより分離した。有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、その後、相分離カラムに通し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１００．６ｍｇ、８９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（６．０２７ｍＬ）中（３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（５０１．４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４５４．２ｍｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３０７．７ｍｇ、４．５２０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で４５分間撹拌した。結果として生じた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（５９７．３ｍｇ、８９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（７．５６１ｍＬ）中４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（３３８ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＬＤＡ（２ＭＴＨＦ）（１．１３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ギ酸エチル（１２３．１μＬ、１．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を−２０℃で一晩撹拌した。室温に加温させた後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。クエンチした混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１７９．３ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ９

４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（４４４μＬ）中５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ８、１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をビス（４−メトキシベンジル）アミン（３３６．２ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８７．９μＬ、２．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を９５℃で１時間撹拌した。その後、室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、９１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６９６．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１０

３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド
ステップ１：（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＴＨＦ（２．４４６ｍＬ）中４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ９、１７０．２ｍｇ、０．２４４６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２６９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１４１．４ｍｇ、９９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒドの調製。ＤＣＭ（２．４３１ｍＬ）中４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（５−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１４１．４ｍｇ、０．２４３１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＰ（１５４．７ｍｇ、０．３６４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機抽出物を相分離カラムに通し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１０６．５ｍｇ、７６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１１

（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルの調製。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．５６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液をｉＰｒＯＨ（７９４μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２．７２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、結果として生じた混合物を０℃に冷却した。冷（０℃）混合物をＤＩＡＤ（２．０４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、その後、これを室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜６０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．７６ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＤＣＭ（６６ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．７６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５重量％、１３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３０分間撹拌した。冷（−７８℃）反応混合物を、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１．０Ｍ、約５０ｍＬ）を添加してクエンチした。その後、クエンチした混合物を室温で６０時間撹拌した後、追加の水で希釈した。二相混合物をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜６０％ヘキサン−アセトン）により精製して、表題生成物を得た（１．４３ｇ、９６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１２

４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
ＤＣＭ（６６ｍＬ）中（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ１１）（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）（８．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた混合物を１時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）および水（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１３

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ステップ１：（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ１１）（１．４３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液をＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、混合物を室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（２．１２ｇ、９５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（２．１２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＤＭＳＣｌ（１．３６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜５０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２．５８ｇ、９２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１４

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ１３、１．４９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２０１ｍＬ、７．９９６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、結果として生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％ＭＴＢＥ）により精製して、表題化合物を得た（１．８８ｇ、９９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１５

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（中間体Ｐ１４）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２でパージした後に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を導入した。結果として生じた混合物を９０℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却し、その後、これを濃縮し、結果として生じた残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色がかった固体として表題生成物を得た（０．２４ｇ、８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１６

３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジル
ステップ１：（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ベンジルの調製。ＤＣＭ（４７ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ１２）（２．１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）酢酸ベンジル（４．２２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．６ｇ、４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジルの調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．０８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．５１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（５．４ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を５分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ベンジル（１．５６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、撹拌をさらに１時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．２４ｇ、７９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジルの調製。ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジル（１．２４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（０．５０ｇ、３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジルの調製。ＤＭＦ（３ｍＬ）中３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジル（１４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を得た（１０８ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１７

３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール
ステップ１：４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。窒素ガス雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン）（９．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加し、−７８℃に冷却した。反応物を１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下導入した。−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、反応物を室温に緩徐に加温し、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。二相混合物を真空内で濃縮して有機溶媒を除去し、結果として生じた懸濁液を濾過した。収集した固体を水およびヘキサンですすぎ、その後、真空内で乾燥させて、表題化合物を得た（１．５２ｇ、８４％収率）。

ステップ２：４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０重量％のＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。結果として生じた黄色の溶液を塩化ベンゼンスルホニル（３４０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を氷（２ｇ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。クエンチした混合物を室温で３分間撹拌し、その後、結果として生じた懸濁液を濾過した。収集した固体を水（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）ですすぎ、その後、空気乾燥させて、表題化合物を得た（６５０ｍｇ、９２％収率）。

ステップ３：４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。結果として生じた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、結果として生じた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮して、表題化合物を得た（６８０ｍｇ、定量的収率）。

ステップ４：３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（５．０４８ｍＬ）４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（１７０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（８０．９ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３溶液（９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルアセチレン（１２８μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液中を５０℃で４５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、水でクエンチした。結果として生じた懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよび水ですすいだ。二相濾液を分離し、有機抽出物を真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１０１ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１８

３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール
ＴＨＦ（１Ｍ）中フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（中間体Ｐ１７）（２．９３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）で洗浄した。相分離した後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、ベージュ色の固体として表題生成物を得て、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ−Ｈ）。

中間体Ｐ１９

３−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール
方法Ａ：
ステップ１：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（３３ｍＬ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（６０重量％）（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）（２．１３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を室温に加温させ、３時間撹拌した。その後、ＮａＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。さらに３０分間撹拌した後、反応混合物を氷およびＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった固体として表題生成物を得た（１．３３ｇ、４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．３３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．３８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後、これを濃縮した。このようにして得た残渣をＤＣＭ中に取り込み、短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体として表題生成物を得て、定量的収率と仮定した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（２１ｍＬ）中４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（１．３７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．６１７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３（０．６３１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルアセチレン（１．０７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を得た（０．８３ｇ、５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

方法Ｂ：
ＤＭＦ（１１３ｍＬ）中３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（中間体Ｐ１８）（５．８７ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％）（１．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、続いて、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ）（４．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明の茶色がかった油として表題生成物を得た（２．７ｇ、３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２０

３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール
ステップ１：３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中３−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（中間体Ｐ１９）（１．９６ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ＭＴＨＦ）（３．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．６３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を導入し、結果として生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、−２０℃まで加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、茶色がかった油として表題生成物を得て、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾールの調製。ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＩＳ（１．６９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．１６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった油として表題生成物を得た（１．５ｇ、５６％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５３１．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２１

３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（中間体Ｐ２０）（１．５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウム（１．３Ｍ）（２．８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。１０分間撹拌した後、クロロギ酸エチル（０．５４ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を導入し、結果として生じた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった油として表題生成物を副生成物３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（約２５％）とともに得た。表題生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した（１．２ｇ、９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２２

３−（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ２１）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、結果として生じた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製した。合わせた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭとの間に分配した。相分離した後、有機層を濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（８２ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２３

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
１，２−ＤＣＥ（４ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ２１）（１８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８４．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（９．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流し、圧力容器内に密封し、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した時点で、反応物を濃縮した。その後、このようにして得た残渣を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％）（２ｍＬ）中に取り込んだ。混合物を容器内に再密封し、９０℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供した。合わせた生成物画分を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（１５ｍｇ、８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２４

（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
ステップ１：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ジオキサン（５．２ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）（２１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）_２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２（５１．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（３６５μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭと水との間に分配した。水相を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（１６４ｍｇ、７６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１Ｍ、ＴＨＦ、３０８μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、３時間撹拌した後、これを濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（１０９ｍｇ、８２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２５

６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。トルエン（２．１ｍＬ）中（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ２４）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（５４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させた。一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（７１ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。１：１のＴＨＦ：水（１．４ｍＬ）中６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その後、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を得た（５１ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２６

２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン（１０ｍＬ）中６−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（８５２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）_２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２（９９．３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）（４２２ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（７０７μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、８０℃で２時間加熱した。反応物をＤＣＭと水との間に分配し、その後、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題生成物を得た（４１５ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４４．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２７

２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（中間体Ｐ２６）（３３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。その後、追加のＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を導入し、反応物をさらに４８時間撹拌した後、これをＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ約５に酸性化した。その後、これを水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を用いて精製して、表題生成物を得た（１４０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２８

２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
表題生成物を、ステップ１中に２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを用いて、（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ２４）の合成について記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２９

２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
表題生成物を、ステップ１中に（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ２４）の代わりに２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（中間体Ｐ２８）を用いて、６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ２５）の合成について記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３０

１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸
ステップ１：２−（６−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製。ジオキサン（０．８８ｍＬ）中２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（０．３１８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸ベンジル（中間体Ｐ１６）（０．１０８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．０１２３ｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩かけて９０℃に加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（０．１１６ｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６２．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２−（６−（２−カルボキシエチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の調製。ＭｅＯＨ（０．７６ｍＬ）中２−（６−（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２Ｎ水溶液）（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨを含むＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（０．０５８ｇ、６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸の調製。ＭｅＣＮ（０．６１ｍＬ）中２−（６−（２−カルボキシエチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．０３４ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（０．０５０ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および２，６−ルチジン（０．０２１ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３１

１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボン酸
ステップ１：４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチルの調製。４：１のジオキサン：水（２．７ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１５）（１５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソフタル酸ジメチル（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、圧力容器内に密封し、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、水で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜９５％アセトン）により精製して、表題化合物を得た（１２５ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６６３．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチルの調製。ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチル（１２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ）（４７０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜９５％アセトン）により精製して、表題化合物を得た（９２ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：４−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチルの調製。トルエン（１．７ｍＬ）中４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチル（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＰＰＡ（７２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜９５％アセトン）により精製して、表題化合物を得た（７５ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：４−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチルの調製。１：１のＴＨＦ：水（１．３ｍＬ）中４−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチル（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＭｅＣＮ）により精製した。合わせた生成物画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（５２ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボン酸メチルの調製。ジオキサン（１．９ｍＬ）中４−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソフタル酸ジメチル（５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜９５％アセトン）により精製して、表題化合物を得て、これを次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ６：１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボン酸の調製。ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２Ｎ水溶液）（４７５μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。その後、反応物を水で希釈し、１．０ＭＨＣｌを使用してｐＨ約５に酸性化し、その後、４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た（３３ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３２

（（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１：（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（１４．５ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）（１．３０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２５ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ）（２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１．０５ｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。０℃に冷却したトルエン（１４．５ｍＬ）中（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（１．０５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルリン酸アジド（０．９４ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、続いて、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．６５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。その後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１．０９ｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＴＨＦ（８．６ｍＬ）および水（８．６ｍＬ）中６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０９ｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（０．４４ｇ、４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：（（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。その後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（５９ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３３

６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸エチルの調製。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ１２）（１４．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（１３．４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％アセトン）により精製して、表題化合物を得た（８ｇ、８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸エチルの調製。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１．１０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、続いて、フェニルシラン（５．８５ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中（Ｅ）−３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸エチル（２．７９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、撹拌を室温で３時間続けた。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で緩徐に処理した。これを水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２．７ｇ、９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９６．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸エチルの調製。ＤＭＦ（５５ｍＬ）中３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸エチル（２．４６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．９６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６０時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（３．０５ｇ、８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：３−（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−１−オールの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中３−（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸エチル（５．０６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５重量％）（２４．２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、室温に加温させ、一晩撹拌した。相分離した後、水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（２．９ｇ、６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８０．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（３８ｍＬ）中３−（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−１−オール（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、透明の油として表題化合物を得た（３．６ｇ、９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ６：６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＤＭＳＯ（１５．５ｍＬ）中６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．１６ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＭＴＢＥ）により精製して、透明の油として表題生成物を得た（１．８ｇ、９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３４

１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸
ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル（実施例８６、ステップ３）（４５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題生成物を得た（３１９ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３５

１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：１−（３−（６−（ブロモメチル）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（中間体Ｐ２０）（２．９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（１．３ＭＴＨＦ）（５．４６ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を滴加し、内部温度を−６０℃未満で維持した。添加した後、撹拌を２０分間続けた後に、無水酢酸（０．７７ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を−７０℃で導入した。結果として生じた混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、その後、短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、パッドをヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、取り込みＤＣＥ（２７ｍＬ）中に、ＡＩＢＮ（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を８０℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％水溶液）、水、およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１．３８ｇ、４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（２２ｍＬ）中ＬＨＭＤＳ（１ＭＴＨＦ）（５．９０ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中１−（３−（６−（ブロモメチル）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１．１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。結果として生じた混合物を１時間かけて−４０℃に緩徐に加温し、その後、３０分間かけて−２０℃に加温した。これをＮＨ_４Ｃｌ（飽和）および水でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、黄色がかった固体として表題生成物を得た（０．５３ｇ、５４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３６

１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２．９ｍＬ）およびＴＦＡ（５．８ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３５）（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、その後、ほぼ濃縮乾固させた。これをジオキサン中に取り込み、再濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（５．８ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮＨ_４ＯＨ（２８％水溶液）（２．９ｍＬ）を添加した。混合物をほぼ濃縮乾固させ、水（１５ｍＬ）で処理し、その後、真空濾過し、固体を水およびヘキサンですすぎ、空気乾燥させた後に、黄色がかった固体として表題生成物を得た（０．３７ｇ、１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３７

３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（１５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３０２μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（２．５ｍＬ）の混合物７５℃で１時間を撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）およびクエン酸（１０％水溶液）（２ｍＬ）でクエンチし、その後、濾過し、収集した固体を水（２ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）ですすいだ。固体を、水（１０ｍＬ）およびクエン酸（１０％水溶液）（１ｍＬ）の混合物中で超音波処理を用いてさらに粉砕した。結果として生じた懸濁液を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、黄色がかった固体として表題生成物を得た（１９０ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３８

４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド
ステップ１：４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。圧力容器内の２−メトキシエタン−１−オール（２６ｍＬ）中２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２．８ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−アミン塩酸塩（３．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（４．６ｇ、８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（５５ｍＬ）中４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（５．９７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルミホイルで覆い、室温で３時間撹拌した。その後、これを飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（５．７９ｇ、７８．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。１，４−ジオキサン（５７．６ｍＬ）中４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．７６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０８ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２Ｎ水溶液）（３４．５ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージし、窒素下で、９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（４．０ｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。０℃に冷却したＴＨＦ（８６ｍＬ）および水（３４ｍＬ）中４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−５−ビニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（４％）（１０．９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（７．３２２ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を２時間続けた。その後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（２．６ｇ、６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３９

３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール
ステップ１：（Ｅ）−４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。エタノール（３７．２ｍＬ）中４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（中間体Ｐ３８）（２．６３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％）（０．７２ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温させ、９０分間撹拌した後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題化合物を得て、これを次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。ＤＭＦ（５５．８ｍＬ）中（Ｅ）−４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（１．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．６４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（２．８４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、これを飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜７％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（３．１４ｇ、８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾールの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−（４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（３．１４ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．９６Ｍ、ＴＨＦ）（８．１ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードメタン（２．４８ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を得た（１．９９ｇ、６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ４０

１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾールの調製。アセトニトリル（３０ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール（中間体Ｐ３９）（１．９９ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（２．０４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．４０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間撹拌した。反応物を１：１の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、その後、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（２．７ｇ、９８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１−（３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンの調製。０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウム（ＩＩ）塩化リチウム（１．２ＭＴＨＦ）（５．５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．７２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、１５分間撹拌した。その後、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．３ｇ、７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１−（３−（６−（ブロモメチル）−４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オンの調製。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中１−（３−（４−クロロ−６−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１．４５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．８４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）−ビス（２−メチルプロパンニトリル）（０．０３８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間かけて７５℃に加熱した。反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１．３０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、７４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５１．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（２９４ｍＬ）中１−（３−（６−（ブロモメチル）−４−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）エタン−１−オン（１．３２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭＴＨＦ）（５．８８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−４０℃に加温し、１時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、最初にシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜８０％ＥｔＯＡｃ）、その後、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＭｅＣＮ）により精製した。合わせた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た（０．４８ｇ、４５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｒ１

３−シクロプロピルプロピオル酸エチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中エチニルシクロプロパン（０．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスでスパージし、−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、５．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間および−１０℃４５分間で撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃に再冷却した後、カルボノクロリド酸エチル（１．２４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を室温に加温させ、その後、一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間に分配した。相分離した後、有機層を水で洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１．６ｇ、９８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｒ２

２−ブロモ−５−（２−シクロプロピルアセトアミド）安息香酸メチル
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（０．４８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％アセトン）により精製して、表題生成物を得た（１．３６ｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｒ３

２−ブロモ−５−（３−シクロプロピルウレイド）安息香酸メチル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中トリホスゲン（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（５７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。１時間撹拌した後、シクロプロピルアミン（２０８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を室温に加温し、その後、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜９５％アセトン）により精製して、表題生成物を得た（７０２ｍｇ、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ）。

中間体Ｒ４

トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびピリジン（６７μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３３μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応物を室温に緩徐に加温し、１５分間撹拌し、その後、これを濾過した。濾過ケーキをＤＣＭですすいで、０．４Ｍ溶液として表題生成物を得て、これを次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。

中間体Ｒ５

トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル
表題生成物を、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを用いて、中間体Ｒ４に記載の様式と同様の様式で調製した。

中間体Ｒ６

トリフルオロメタンスルホン酸３，３−ジフルオロシクロブチル
表題生成物を、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの代わりに３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オールを用いて、中間体Ｒ４に記載の様式と同様の様式で調製した。

合成実施例の調製
実施例１

１１−アミノ−３−シクロプロピル−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＭＦ（４４０μＬ）中５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ５、２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．３μＬ、０．０８８０ｍｍｏｌ）の混合物をエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１１０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を室温で２時間、その後、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機抽出物を水（２回）およびブラインで連続して洗浄し、その後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、９７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１１−アミノ−３−シクロプロピル−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を真空内で濃縮し、その後、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１〜１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（３．５ｍｇ、２２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１でエチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、その後、適切な試薬（複数可）で保護基（複数可）を除去して、１１−アミノ−３−シクロプロピル−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例１）の合成について記載の手順と同様の二段階手順を使用して調製した。反応をＬＣＭＳにより監視し、生成物を、適切な溶出液を使用したクロマトグラフィーにより精製した。

実施例１０

１１−アミノ−５−（３−クロロフェネチル）−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を、ステップ１で５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ５）の代わりに
５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル
（中間体Ｐ６）を用いて、かつエチルアミンの代わりに２−（３−クロロフェニル）エタン−１−アミンを用いて、１１−アミノ−３−シクロプロピル−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例１）の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１で２−（３−クロロフェニル）エタン−１−アミンの代わりに適切なアミンを用いて、１１−アミノ−５−（３−クロロフェネチル）−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例１０）の合成について記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例１８

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。エチルの混合物、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ５、３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＥＡ（１９．１μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、その後、９０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水とＤＣＭとの間に分配した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（１５ｍｇ、４７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１５．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（６１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を水とＤＣＭとの間に分配した。相分離し、水溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した後、合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た（１２ｍｇ、８６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．０３４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。相分離し、水溶液をＤＣＭ（２回）で抽出した後、合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（７ｍｇ、７９％収率）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：３−（４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＴＨＦ（２．３１ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ４、１２０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および酢酸（１４．７Ｍ、１３．９μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４３μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌し、その後、混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。相分離した後、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（９３ｍｇ、９９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（６−（アジドメチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。トルエン（７４１μＬ）中３−（４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液をジフェニルホスホリルアジド（３２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後、室温で２０時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。その後、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、６３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（６−（アミノメチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＴＨＦ（９３１μＬ）および水（９３μＬ）中３−（６−（アジドメチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液をＰＰｈ_３（２４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した後、追加のＴＨＦ（５００μＬ）および水（５００μＬ）を導入した。室温でさらに２時間撹拌した後、溶液を真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。密封管内で、３−（６−（アミノメチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％）（２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間、その後、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を真空内で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＡＣＮ）により精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１０ｍｇ、４７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
方法Ａ：
表題生成物を、ステップ１でエチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、１１−アミノ−３−シクロプロピル−５−エチル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例１）の合成について記載の様式と同様の様式により調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

方法Ｂ：
ＤＭＦ（５５４μＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（実施例１９、１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を鉱油（２．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）中６０重量％ＮａＨ分散液で処理し、室温で１０分間撹拌した。結果として生じた溶液を０℃に冷却し、その後、ヨードメタン（３．３μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。室温に加温させた後、反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＡＣＮ）により直接精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。その後、ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（５００μＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００μＬ）および水（２ｍＬ）で処理した。結果として生じた混合物を真空内で濃縮して、元の体積の約半分（１．５ｍＬ）にした。結果として生じた懸濁液を静置させ、上清を固体沈殿物からカニューレ添加した。その後、固体を真空内で乾燥させて、表題化合物を得た（４ｍｇ、３４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２１

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］［１，２］チアゼピン４，４−ジオキシド
ステップ１：（（３−（４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、テトラブチルアンモニウム塩の調製。ＴＨＦ（３．３８ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（中間体Ｐ２、３８７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３２４μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１０分間撹拌した。その後、結果として生じた赤オレンジ色の溶液をバージェス試薬（１４５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を１時間かけて−３０℃に加温させた。その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。室温に加温させた後、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。その後、結果として生じた泡残渣をＴＨＦ（６．５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８７８μＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃその後、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、テトラブチルアンモニウム塩として表題化合物を得た（６７ｍｇ、２１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］［１，２］チアゼピン４，４−ジオキシドの調製。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中（（３−（４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、テトラブチルアンモニウム塩（４８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液をＭｓＣｌ（２３．９μＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９．２μＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後、室温で約１５時間撹拌した。その後、反応混合物を真空内で濃縮した。結果として生じた残渣を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＮＨ_４ＯＨ水溶液（２８〜３０％）（５１１μＬ）中に溶解させた。結果として生じた混合物を密封管に移し、８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、結果として生じた溶液を真空内で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を合わせ、真空内で濃縮して約５ｍＬにし、この時点で固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により収集し、その後、真空内で乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２３．５ｍｇ、７１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２２

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］［１，２］チアゼピン４，４−ジオキシド
ＤＭＦ（３２２μＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｆ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］［１，２］チアゼピン４，４−ジオキシド（実施例２１、１１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を鉱油（１．９８ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）中６０重量％ＮａＨ分散液で処理し、室温で１０分間撹拌した。結果として生じた溶液を０℃に冷却し、その後、ヨードメタン（１．５５μＬ、０．０２４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温させた。室温で１時間撹拌した後、結果として生じた混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＡＣＮ）により直接精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。その後、ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ中に溶解させ、溶液を塩基性樹脂であるＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰのフィルタープラグに通した。濾液を真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１．５ｍｇ、１７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２３

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４’’，３’’：２’，３’］チエピノ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４，４−ジオキシド
ステップ１：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−（メチルスルホニル）イソオキサゾールの調製。ＴＨＦ（１．５１ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール（中間体Ｐ２、１３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１２７μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。その後、結果として生じた黄オレンジ色の溶液をＤＭＤＳ（４０．３μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を１時間かけて−３０℃に加温させた。その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした室温に加温させた後、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。その後、結果として生じた残渣をＤＣＭ（２．２７ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、１１７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で一晩撹拌した後、追加のｍＣＰＢＡ（７０重量％、２７．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を０℃でさらに１．５時間再開した。反応物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（７２ｍｇ、６０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（６−（ブロモメチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−（メチルスルホニル）イソオキサゾールの調製。ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−（メチルスルホニル）イソオキサゾール（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（１．０ＭＴＨＦ）（１８６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ＰＢｒ_３（９７．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。クエンチした混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、８５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４’’，３’’：２’，３’］チエピノ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４，４−ジオキシドの調製。ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中３−（６−（ブロモメチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−（メチルスルホニル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３１７μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた青色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水でクエンチした。室温に加温させた後、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（４３ｍｇ、定量的収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４’’，３’’：２’，３’］チエピノ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４，４−ジオキシドの調製。密封管内で、１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）およびＮＨ_４ＯＨ水溶液（２８〜３０％）（１．１ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［４’’，３’’：２’，３’］チエピノ［４’，５’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４，４−ジオキシド（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４５分間撹拌した。室温に冷却した後、結果として生じた溶液を真空内で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＡＣＮ）により精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（８ｍｇ、１５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２４

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［３’’，４’’：５’，６’］オキセピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
ステップ１：３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチルの調製。ＤＭＳＯ（３．６８３ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体Ｐ３、２７９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２０７．５μＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、水（４回）およびブラインで連続して洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（３５１ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３６．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［３’’，４’’：５’，６’］オキセピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製。ＴＨＦ（３．６８ｍＬ）中３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（３５１ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６０７μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１４０ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［３’’，４’’：５’，６’］オキセピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［３’’，４’’：５’，６’］オキセピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１７．６μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空内で濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間に分配した。その後、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（１〜１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１９．５ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２５

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ベンジルの調製。ＤＣＭ（３．０２ｍＬ）中４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ１、１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液を（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル（１４９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。結果として生じた溶液を真空内で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１３７ｇ、９８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸の調製。ＥｔＯＡｃ（２．９６ｍＬ）中（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ベンジル（１３７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．７ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ）添加した。混合物を水素ガスバルーン下で、室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（３１．４ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）を導入した。結果として生じた混合物を水素ガスバルーン下に戻し置き、室温でさらに１．５時間撹拌した。混合物を短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸の調製。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中粗３−（４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ水溶液（２８〜３０％）（３ｍＬ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を真空内で濃縮して、表題化合物を含む生成物混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ポリリン酸（ＰＰＡ）（１ｍＬ）中３−（４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸（１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含む前回のステップ由来の粗混合物の溶液を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）てにより精製し、表題化合物を得た（７．４ｍｇ、４５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２６

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＴＨＦ（２００μＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２５、７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＣｅＣｌ_３（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、０℃で、続いて、ＭｅＭｇＢｒ（７５：２５のトルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）（３００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、その後、ＭｅＬｉ（１．６ＭＥｔ_２Ｏ）（１３３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を導入した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、室温に加温させ、その後、ＤＣＭと水（各々５ｍＬ）との間に分配した。相分離した後、水相を追加のＤＣＭ（５ｍＬで２回）で戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（４．５ｍｇ、６０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２７

３−シクロプロピル−７−イソプロピル−Ｎ４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，１１−ジアミン
ＤＣＥ（２００μＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２５、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液をメチルアミン（２ＭＴＨＦ）（７４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を室温で４５分間、その後、５０℃で一晩撹拌した。その後、ＡｃＯＨ（１０滴）および追加のメチルアミン（３００μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。結果として生じた混合物を追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を５０℃で一晩、その後、６５℃で２日間、最終的に室温で３日間撹拌した。その後、反応物を真空内で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（２．８ｍｇ、２７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２８

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＴＨＦ（４００μＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２５、１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＭＳＣＦ_３（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、５４２μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で中和した。中和した混合物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を真空内で濃縮し、残渣を最初にシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（５〜９０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含む水）により精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＴＦＡ塩をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で抽出した。その後、水相をＤＣＭ（５ｍＬで２回）で戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（７ｍｇ、３２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２９

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＭｅＯＨ（６００μＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２５、１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ_４（６．１９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、反応混合物を真空内で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（１３．６ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３０

３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドの調製。ＥｔＯＨ（３００μＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ−［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例２９、２２．２ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）の溶液を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミン（８７．２μＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、６５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空内で濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。

ステップ２：３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミンの調製。ＤＭＦ（３００μＬ）中粗（Ｅ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液をヨードメタン（３９．５μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７７μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。相分離した後、水性抽出物をＤＣＭ（５ｍＬで２回）で戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、真空内で濃縮した。粗残渣を４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、６５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。相分離した後、水性抽出物をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、真空内で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、１０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３１

３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン
ステップ１：３−シクロプロピル−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミンの調製。ＤＣＥ（８８７μＬ）中３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（中間体Ｐ１０、２５．７ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌し、その後、メチルアミン（２．０ＭＴＨＦ）（４４．３μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で３０分間撹拌した後、結果として生じた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。相分離した後、水性抽出物をＤＣＭで戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、その後、相分離カラムに通し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％［１５％ＭｅＯＨ＋１．５％ＮＨ_４ＯＨ］）により精製して、表題化合物を得た（１１．８ｍｇ、４６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．４（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミンの調製。ＤＣＭ（４０８μＬ）中３−シクロプロピル−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（１１．８ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（７８．５μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をトリエチルシラン（３２．６μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温でさらに３０分間撹拌した後、ＴｆＯＨ（１．８１μＬ、０．０２０４ｍｍｏｌ）を導入した。結果として生じた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。中和した混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離カラムに通し、真空内で濃縮した。残渣を高真空下で１時間乾燥させた後、表題化合物がきれいに単離した（４．１ｍｇ、５９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１でメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（実施例３１）の合成について記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例３５

２，２，２−トリフルオロ酢酸３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン
ステップ１：３−シクロプロピル−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミンの調製。ＤＣＥ（２．７８ｍＬ）中３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（中間体Ｐ１０、８０．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌し、その後、酢酸アンモニウム（３２．２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で９０分間撹拌した後、混合物をＡｃＯＨ（１０滴）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。相分離した後、水性抽出物をＤＣＭで戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、その後、相分離カラムに通し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％［ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ＋１．５％ＮＨ_４ＯＨ］）により精製して、表題化合物を得た（１１．６ｍｇ、１５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６５．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミンの調製。ＤＣＭ（２０５μＬ、０．０２０５ｍｍｏｌ）中３−シクロプロピル−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（１１．６ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｓＣｌ（３．５３ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７．９μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で一晩撹拌した。その後、結果として生じた混合物をＴｆＯＨ（１８２．４μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（数滴）で処理した。結果として生じた混合物を室温で１２０分間撹拌し、その後、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機抽出物を真空内で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜９０％ＡＣＮ）により精製して、表題化合物を得た（１．６ｍｇ、１５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ２でＭｓＣｌの代わりに適切な求電子試薬（例えば、塩化アシル）を用いて、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（実施例３５）の合成に記載の様式と同様の様式により調製した。

実施例４０

２，２，２−トリフルオロ酢酸２−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（４Ｈ）−イル）エタン−１−オール
ＤＣＭ（４４３μＬ）中３−シクロプロピル−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（ステップ１、実施例３５）（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＤＭＦ（１ｍＬ）を導入し、反応容器を密封した。反応物を１６時間かけて６５℃に加熱して完成させた。室温に冷却した後、反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸（１９７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２０分間撹拌した。これをＮａ_２ＣＯ_３水溶液とＤＣＭとの間に分配した。合わせた有機抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜５０％ＡＣＮ）により精製して、表題生成物を得た（１．６ｍｇ、７．５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４１

３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン
ステップ１：３−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミンの調製。ＤＣＥ（５．８ｍＬ）中３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−ホルミル−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（中間体Ｐ１０）（１６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３０９．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌し、その後、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．２２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水性物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、６２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７１５．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミンの調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中３−シクロプロピル−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２３４μＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（２４４μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２日間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、その後、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％［ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ＋１．５％ＮＨ_４ＯＨ］）により精製して、表題生成物を得た（１８．７ｍｇ、３５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４２

２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン
ＤＣＭ（０．８６ｍＬ）中３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（実施例４１）（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロリド（６．７μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜９０％ＡＣＮ）により精製して、表題生成物を得た（１．３ｍｇ、７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４３

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（４Ｈ）−カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−１１−アミン（実施例４１）（１．２ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、その後、これを逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により直接精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１．３ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４４

３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［３’’，４’’：５’，６’］オキセピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン
ＤＣＭ（１．１５ｍＬ）中４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体Ｐ９、８．００ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液をＴＭＳＯＴｆ（１．１１μＬ、０．００５７５ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をトリエチルシラン（２．０２μＬ、０．０１２６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌し、その後、これを室温に加温させた。その後、反応混合物を水とＤＣＭとの間に分配した。相分離した後、水性抽出物をＤＣＭ（３回）で戻し抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、相分離カラムに通し、その後、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（２．３４ｍｇ、６３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４５

１２−アミノ−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
ステップ１：２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロ安息香酸メチルの調製。圧力容器内で、４：１のジオキサン：水（４．２ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４、２９９ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液を４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３２２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（８７．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３溶液（２０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴンガスでスパージした後、容器を密封した。結果として生じた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を追加の４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１０７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３５ｍｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンガスでスパージした。容器を密封し、混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、水（１回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（５〜９５％ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１６０．６ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３９．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−クロロ−２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチルの調製。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロ安息香酸メチル（１６０．６ｍｇ、０．２５１２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液をＡｃＯＨ（１５．８２μＬ、０．２７６３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．０ＭＴＨＦ）（７６．３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で順次処理した。結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌した後、追加のＴＢＡＦ（２７６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を室温でさらに２４時間撹拌し、その後、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（５〜９５％ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（１１４．８ｍｇ、８７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：２−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロ安息香酸メチルの調製。トルエン（２．２ｍＬ）中５−クロロ−２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）安息香酸メチル（１１４．８ｍｇ、０．２１８７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液をＤＢＵ（３９．２４μＬ、０．２６２４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５６．５５μＬ、０．２６２４ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後、室温に加温し、２時間撹拌した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）およびブライン（１回）で連続して洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（５〜９５％ヘキサン−アセトン）により精製して、表題化合物を得た（９５．７ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロ安息香酸メチルの調製。１：１のＴＨＦ：水（１．７ｍＬ）中２−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロ安息香酸メチル（９５．７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液をＰＰｈ_３（９１．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１回）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＡＣＮ）により精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（７８．８ｇ、８６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：１２−アミノ−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン。ジオキサン（３．０ｍＬ）中２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−クロロ安息香酸メチル（７８．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２４時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。このようにして得た残渣をＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に再溶解させ、室温で１時間撹拌し、真空内で濃縮した。粗残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＡＣＮ）により精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＴＦＡ塩を４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、表題化合物を得た（３５．９ｍｇ、７０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１で４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸の代わりに適切なボロン酸またはボロン酸エステル出発材料を用いて１２−アミノ−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例４５）の合成について記載の様式と同様の様式で調製した。

以下の表中の化合物を、ステップ１で６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）の代わりに６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１５）を用いて、かつ４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸の代わりに適切なハロゲン化物試薬（例えば、実施例４８の２−ブロモ−５−（２−シクロプロピルアセトアミド）安息香酸メチル／中間体Ｒ２および実施例４９の２−ブロモ−５−（３−シクロプロピルウレイド）安息香酸メチル／中間体Ｒ３）を用いて、１２−アミノ−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例４５）の合成について記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例５１

１２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド
ステップ１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（中間体Ｐ３１）（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンメチルアミン（９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を１時間撹拌し、その後、これを濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜９５％アセトン）により精製して、表題化合物を得て、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミドの調製。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）中Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＭｅＣＮ）により精製した。合わせた所望の画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。相分離した後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た（１２ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５２

１２−アミノ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中１２−アミノ−３−クロロ−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロベンゾ［ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン（実施例４５）（９．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％）（５．９ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の混合物をスパージし、その後、水素充填バルーン雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。粗物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＡＣＮ）により精製した。合わせた生成物画分を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡと飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。相分離した後、水性物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（１回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題生成物を得た（６．３ｍｇ、７４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５３

３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン
ＴＨＦ（０．３５ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例２９）（１２．１ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．４３ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２．２２μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を一晩撹拌した。その後、反応物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（２．５ｍｇ、２０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５４

（Ｓ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ラセミ化合物１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例２９）のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＩＡカラム、４．６×２５０ｍｍ、５μ、４ｍＬ／分、溶出液＝Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：５〜７０％（８０：２０：０．１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ））により調製した。第１の溶出ピーク（「ピーク１」）由来の合わせた生成物画分を最初にＳ−鏡像異性体として任意に割り当て、これを後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５５

（Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ラセミ化合物１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例２９）のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＩＡカラム、４．６×２５０ｍｍ、５μ、４ｍＬ／分、溶出液＝Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：５〜７０％（８０：２０：０．１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ））により調製した。第２の溶出ピーク（「ピーク２」）由来の合わせた生成物画分を最初にＲ−鏡像異性体として任意に割り当て、これを後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５６

（Ｓ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ラセミ化合物１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例２６）のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＡＳ−Ｈ、溶出液＝Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：５〜５０％（８０：１０：１０：０．１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ｔＢｕＯＨ：ＤＥＡ））により調製した。第１の溶出ピーク（「ピーク１」）由来の合わせた生成物画分をＳ−鏡像異性体として任意に割り当て、これを後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５７

（Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ラセミ化合物１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例２６）のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＡＳ−Ｈ、溶出液＝Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：５〜５０％（８０：１０：１０：０．１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ｔＢｕＯＨ：ＤＥＡ））により調製した。第２の溶出ピーク（「ピーク２」）由来の合わせた生成物画分をＲ−鏡像異性体として任意に割り当て、これを後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５８

（Ｒ）−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン
表題生成物を、ラセミ化合物３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン（実施例５３）のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＡＳ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、４ｍＬ／分、溶出液＝Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：５〜５０％（８０：２０：０．１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ））により調製した。第１の溶出ピーク（「ピーク１」）由来の合わせた生成物画分を（Ｒ）−鏡像異性体として任意に割り当て、これを後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５９

（Ｓ）−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン
表題生成物を、ラセミ化合物３−シクロプロピル−７−イソプロピル−４−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン（実施例５３）のキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＡＳ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、４ｍＬ／分、溶出液＝Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：５〜５０％（８０：２０：０．１のＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ））により調製した。第２の溶出ピーク（「ピーク２」）由来の合わせた生成物画分を（Ｓ）−鏡像異性体として任意に割り当て、これを後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６０

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３７５μＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２５）（１９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ）（５６μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．５μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、一晩撹拌した。その後、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜５０％アセトン）、その後、逆相クロマトグラフィー（水中５〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、表題生成物を得た（５．４ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６１

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＭｅＯＨ（０．０８５ｍＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例６０）（３ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０００６５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。その後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、シス異性体：トランス異性体混合物（約１：２比）として表題生成物を得た（２．９ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６２実施例６３

（トランス）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例６２）
（シス）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例６３）
ＭｅＯＨ（０．３１ｍＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例６０）（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。その後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％アセトニトリル）により精製して、表題トランス生成物（３．５ｍｇ、３２％）および表題シス生成物（１．３ｍｇ、１２％）を得た。各生成物の立体化学を最初に任意に割り当て、後にＸ線構造決定により確認した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６４実施例６５

（４Ｓ，５Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例６４）
（４Ｒ，５Ｓ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例６５）
表題生成物を、（トランス）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−イソプロピル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例６２）（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＩＡカラム、１９ｍＬ／分、２２０ｎＭ、５μ、１０〜３５％、ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ８０：２０：０．１）に供することにより得て、２つの鏡像異性的に純粋な異性体生成物を得た（１．７ｍｇ、８５％）。第１の溶出液画分（ピーク１）を（４Ｓ，５Ｒ）−鏡像異性体として割り当て、第２の溶出液画分（ピーク２）を（４Ｒ，５Ｓ）−鏡像異性体として割り当てた。絶対立体化学を任意に割り当てた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６６

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ２３）（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。６０時間撹拌した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により直接精製して、白色の固体として表題生成物を得た（５ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６７

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：３−（４−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＴＨＦ（８６５μＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ２２）（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロペンタノール（１６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（３４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＣＥ（５７８μＬ）中３−（４−クロロ−７−シクロペンチル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（１．４ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で圧力容器内に密封した。その後、反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、その後、ジオキサン（０．５ｍＬ）中に取り込み、再濃縮して、全てのＤＣＥを除去した。残渣を１，４−ジオキサン（５７８μＬ）およびＮＨ_４ＯＨ水溶液（２８９μＬ）の混合物中に取り込んだ。その後、反応容器を密封し、混合物を９０〜１００℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（５ｍｇ、１９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６８

１−アミノ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オン
ステップ１：４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ２４）（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチンペルヨージナン）（９８．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応混合物を３０分間撹拌し、その後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し（ＧＦ／Ｆ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物を得た（１４ｍｇ、１３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（Ｅ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸エチルの調製。ＤＣＭ（１４９μＬ）中４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）酢酸エチル（１１．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、８１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸エチルの調製。ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．４４ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．８ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルシラン（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中（Ｅ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸エチル（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を導入し、さらに１時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭ（各々５ｍＬ）との間に分配した。相分離した後、水性物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（１３ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸の調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸エチル（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（３６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２日間撹拌した後、反応物を１ＮＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、その後、水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮して、表題化合物を得た（１１ｍｇ、８３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オンの調製。ＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）中３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．４μＬ、０．０５３５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１滴）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物をＤＣＭと水（各々５ｍＬ）との間に分配した。相分離した後、水性物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（５ｍｇ、４７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ６：１−アミノ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オンの調製。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オン（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ、その後、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題生成物を得た（１．８ｍｇ、４９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６９

１−アミノ−５−イソプロピル−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オン
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ２５）（１１．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．６μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（１滴）を室温で添加し、その後、一晩撹拌した。その後、ＴＦＡおよびＥｔ_３ＳｉＨ（各々０．２ｍＬ）を添加し、室温で２日間および５０℃で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（１．８ｍｇ、２０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７０

１−アミノ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル
ステップ１：１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチルの調製。ＤＭＦ（４４３μＬ）中２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（中間体Ｐ２９）（１１．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。その後、ＴＥＡ（１滴）を導入し、反応物をさらに１時間撹拌した後、これをＤＣＭと水（各々５ｍＬ）との間に分配した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（８ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１−アミノ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチルの調製。ＤＣＥ（１．８ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル（８ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中２５％ＩＰＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題生成物を得た（３ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７１

１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（０．６５ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸（中間体Ｐ３０）（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭと水との間に分配した。相分離した後、有機層をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミドの調製。ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中Ｎ−シクロプロピル−１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０１９ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その後、これを濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配し、その後、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（１．２ｍｇ、４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７２

１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（中間体Ｐ２７）（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、続いて、シクロプロピルアミン（３６．６μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（５８ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの調製。トルエン（１ｍＬ）中Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＰＰＡ（２６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に加温させ、４．５時間撹拌した後、追加のＤＢＵ（５４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（７８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ほとんどの出発材料が消費されるまでその後の１８時間の間に３回に分けて添加した。反応物をＤＣＭと水との間に分配した。その後、水相をＤＣＭ（２０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの調製。１：１のＴＨＦ：水中２−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応物を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：Ｎ−シクロプロピル−１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミドの調製。ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）中２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（５．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、ＴＥＡ（２．５μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を導入した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（９ｍｇ、８６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミドの調製。ＴＦＡ（０．０４８ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１６ｍＬ）中Ｎ−シクロプロピル−１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（７．４μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。有機物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（２ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７３

１−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
表題生成物を、ステップ１でシクロプロピルアミンの代わりにメタンアミンを用いて、１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例７２）の合成に記載の様式と同様の様式で調製した（１０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７４

１−アミノ−１４−クロロ−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ＤＭＦ（１７４μＬ）中１−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例７３）（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌し、その後、５０℃で２日間撹拌した。反応物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ、その後、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題生成物を得た（２．８ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７５

１−アミノ−１４−クロロ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル
表題化合物を、１−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例７３）の代わりに１−アミノ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル（実施例７０）を用いて、１−アミノ−１４−クロロ−５−イソプロピル−Ｎ−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例７４）の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７６

１−アミノ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボニトリル
ステップ１：２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの調製。ジオキサン（１．７６ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）（０．２１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．０３７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩かけて９０℃に加熱した。その後、反応物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、表題化合物を得た（０．２１ｇ、９８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１１．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの調製。ＴＨＦ（３．４４ｍＬ）中２−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：２−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの調製。０℃に冷却したトルエン（３．４ｍＬ）中２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルリン酸アジド（０．１５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温させ、一晩撹拌した。これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの調製。ＴＨＦ（１．６ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中２−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（６７ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボニトリルの調製。ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中２−（６−（アミノメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、ＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を導入し、撹拌を３０分間続けた。その後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ６：１−アミノ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボニトリルの調製。ＴＦＡ（０．５３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．６９ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボニトリル（０．０３６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０２２ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（１４．８ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１で（６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸の代わりに適切なボロン酸エステルまたはボロン酸を用いて、１−アミノ−５−イソプロピル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１１−カルボニトリル（実施例７６）の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例８５

１−アミノ−５−イソプロピル−１２−メトキシ−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オン
ステップ１：（（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。ジオキサン（１．２ｍＬ）中（（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｐ３２）（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（８３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、２０分間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（１回）および４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ（３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（４７ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中（（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン）（８５７μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ中２５％ＩＰＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１−アミノ−５−イソプロピル−１２−メトキシ−６，７−ジヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［２’，３’：５，６］［１，３］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−８（５Ｈ）−オンの調製。アセトニトリル（２０４μＬ）中６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（３．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（１０μＬ）を導入し、撹拌を１０分間続けた。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、その後、ＴＦＡ（７８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ、その後、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（１．９ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８６

１−アミノ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル
ステップ１：２−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製。ジオキサン（２３ｍＬ）中６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ３３）（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、６−メトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸ピナコールエステル（１．４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージし、９０分間かけて８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（９５８ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６７２．４（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの調製。０℃に冷却したＴＨＦ（８．２ｍＬ）中２−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（５５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ）（９０４μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。その後、これを真空内で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、表題化合物を得た（３４４ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチルの調製。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（３４４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（７１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２３μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。その後、反応混合物を９０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、高真空下で１時間乾燥させ、その後、ＤＭＡ（１２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液をＣｓ_２ＣＯ_３（４０２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各々１００ｍＬ）との間に分配し、その後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２３６ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：１−アミノ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチルの調製。ＤＣＭ（４９４μＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）およびトリエチルシラン（４７．４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、その後、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、最初にシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、その後、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＡＣＮ）により精製した。合わせた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題生成物を得た（３．２ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８７

１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸（中間体Ｐ３４）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いて、シクロプロピルアミン（４０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮した。その後、結果として生じた残渣をＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（１．１ｍＬ）およびトリエチルシラン（２２８μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理した。５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で中和し、その後、ＤＣＭ（５０ｍＬで４回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１回目：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、２回目：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して２回精製して、表題生成物を得た（４８．７ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、シクロプロピルアミンの代わりに適切なアミンを用いて、実施例８７の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例１０２

１−アミノ−１４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ＤＭＦ（２３９μＬ）中１−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例８７）（９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（３．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。追加のＮＣＳ（１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５０℃で８時間再開し、その後、６０℃で一晩加熱した。反応物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＤＣＭ、その後、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題生成物を得た（１．３ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０３

１−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ステップ１：１−アミノ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸の調製。ＤＣＭ（７８８μＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸（中間体Ｐ３４）（４１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（３６４μＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１２６μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２日間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で中和し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物の第１のバッチを得た（６．７ｍｇ）。水層をＤＣＭ中２５％ＩＰＡ（２０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、表題化合物の第２のバッチを得た（１２．２ｍｇ）。両バッチを合わせて、所望の生成物を得た（１８．９ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（２１３μＬ）中１−アミノ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４．９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて、メトキシルアミン塩酸塩（３．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（２．３ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０４

１−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボキサミド
ＤＣＭ（３５７μＬ）中１−アミノ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸（ステップ１、実施例１０３）（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（７．５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）、続いて、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６．２μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した後、これを濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物を得た（３．７ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０５

２，２，２−トリフルオロ酢酸１２−アミノ−８−イソプロピル−２−メチル−７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ステップ１：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）（０．６０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）_２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液）（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を密封圧力容器内で、９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、茶色がかった油として表題化合物を得た（０．３３ｇ、６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。さらなる量のＴＢＡＦ（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに１５分間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。その後、これを水（１０ｍＬで２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して固体残渣を得て、これをヘキサンで粉砕して、白色の固体として表題化合物を得た（０．１５ｇ、５７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。トルエン（３．０ｍＬ）中（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルリン酸アジド（９７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いて、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（６７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（８０ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を水素充填バルーン下で、室温で１５時間撹拌した。混合物を短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：２，２，２−トリフルオロ酢酸１２−アミノ−８−イソプロピル−２−メチル−７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンの調製。ＤＭＦ（８０４μＬ）中６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。相分離した後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をＴＦＡ（１．６ｍＬ）中に取り込み、その後、室温で３０分間および４０℃で９０分間撹拌した後、これを濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、白色の固体として表題生成物を得た（１０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６

１２−アミノ−２−シクロプロピル−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
ステップ１：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１５）（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で圧力容器内に密封し、１００℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、白色の泡状固体として表題生成物を得た（１３０ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７７．４（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸（４−アミノ−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で９０分間および４０℃で３０分間撹拌した後、これを濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ酢酸６−（アジドメチル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。トルエン（２．６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸（４−アミノ−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（４８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２．５時間撹拌した。追加のＤＰＰＡ（３６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらに４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、白色の固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ酢酸６−（アミノメチル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸６−（アジドメチル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を水素充填バルーン下で、室温で５時間撹拌した。その後、反応物を短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た（４７ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：１２−アミノ−２−シクロプロピル−８−イソプロピル−７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンの調製。ＤＭＦ（５８８μＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸６−（アミノメチル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いて、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、その後、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により直接精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ水溶液）（３ｍＬ）で粉砕した。結果として生じた懸濁液を濾過し、固体を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）でさらに洗浄し、その後、乾燥させて、黄色がかった固体として表題生成物を得た（６ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０７

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−イソプロピル−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４−オン
ステップ１：４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの調製。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１５）（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（６６．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を圧力容器内に密封し、９０℃で６０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（３２ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０９．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの調製。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中４−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ）（５９μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、これを次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：４−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの調製。トルエン（９７１μＬ）中４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＰＰＡ（１５．７μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＢＵ（１０．９μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、これを濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１３ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−イソプロピル−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４−オンの調製。ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中４−（６−（アジドメチル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を水素バルーン下で、室温で一晩撹拌した。これを短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濃縮し、その後、トルエン（１ｍＬ）中に再溶解させ、１２０℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で１５分間撹拌した後、これを濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）を使用して精製して、表題生成物を得た（２．４ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１で４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルの代わりに適切なハロゲン化物試薬（例えば、実施例１０８の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルおよび実施例１０９の１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル）を用いて、２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−イソプロピル−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４−オン（実施例１０７）の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例１１０

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−フェニル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：３−（４−クロロ−６−メチル−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製。ＤＭＡ（９８０μＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ２２）（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アルファ，アルファ’−ビピリジル（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流し、その後、圧力容器内に密封し、９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油として表題化合物を得た（４ｍｇ、５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−フェニル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｅ］アゼピン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＣＥ（３３１μＬ）中３−（４−クロロ−６−メチル−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（１．４ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、その後、密封し、８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応物を濃縮乾固させ、このようにして得た残渣をジオキサン（１ｍＬ）中に取り込み、その後、再濃縮乾固した。結果として生じた残渣を１，４−ジオキサン（６６２μＬ）中に溶解させた後、ＮＨ_４ＯＨ（２８％水溶液）（３３１μＬ）を導入した。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、密封し、１１０℃で４時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）を使用して精製して、白色の固体として表題生成物を得た（４ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１１

１１−アミノ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した後、これをほぼ濃縮乾固させ、ジオキサン中に取り込み、再濃縮した。結果として生じた残渣をＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％水溶液）（０．２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。その後、反応物を密封し、８０℃で１時間および９０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をほぼ濃縮乾固させ、その後、水（３ｍＬ）で粉砕し、濾過した。このようにして得た固体を水およびヘキサンですすぎ、乾燥させた後に、ベージュ色の固体として表題生成物を得た（８．５ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９６．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１２

１１−アミノ−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１１１）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を３０分間撹拌した。その後、反応物をほぼ濃縮乾固させ、水で粉砕し、濾過し、乾燥させて、黄色がかった固体として表題生成物を得た（５ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１３

２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル
ステップ１：４−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）安息香酸メチルの調製。ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中アルファ，アルファ’−ビピリジル（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３分間撹拌した後、４−メトキシルカルボニルフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および１１−アミノ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１１１）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を密封し、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（５ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）安息香酸メチルの調製。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中４−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）安息香酸メチル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、ベージュ色の固体として表題生成物を得た（０．４ｍｇ、８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１４

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１１１）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および５−ヨード−２−メトキシピリジン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（５．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、その後、密封し、１００℃で３０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（６ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。メタノール（１．５ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）を使用して精製して、ベージュ色の固体として表題生成物を得た（３ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１５

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、ステップ１で５−ヨード−２−メトキシピリジンの代わりに４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１１４に記載の様式と同様の様式で調製した（５ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１６

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。１，４−ジオキサン（７８６μＬ）中３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３７）（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（９．４μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、密封し、１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＭｅＣＮで希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＴＦＡ（１ｍＬ）中３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（４１．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、これを濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（２４ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。メタノール（１．４ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（３．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌した。その後、反応物を濃縮乾固させ、水で粉砕した。固体を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、薄黄色がかった固体として表題生成物を得た（１１ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１７

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、ステップ１で２−ブロモピリジンの代わりに３−ヨードピリジンを用いて、実施例１１６に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１８

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題化合物を、ステップ１で２−ブロモピリジンの代わりにヨードベンゼンを用いて、実施例１１６に記載の様式と同様の様式で調製した（４ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１９

１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：１１−クロロ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＴＨＦ（９８５μＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（２９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加した後、反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった固体として表題化合物を得て、これはいくらかのトリフェニルホスフィンオキシドを含んだが、さらに精製することなく次のステップで直接使用した（４３ｍｇ、１１４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。１，４−ジオキサン（９９３μＬ）中１１−クロロ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％）（４９６μＬ）の混合物を圧力容器内に密封し、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集した固体を水およびヘキサンですすぎ、その後、乾燥させて、黄色がかった固体として表題生成物を得た（１４ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２０

１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１１９）（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（２．３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、水で処理して懸濁液を生じさせ、これを濾過した。収集した固体を水ですすぎ、乾燥させて、白色の固体として表題生成物を得た（１０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、実施例１１９の調製のステップ１でシクロペンタノールの代わりに適切なアルコール（例えば、実施例１２２の１，３−ジフルオロプロパン−２−オール）を用いて、実施例１２０の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例１２４実施例１２５

（Ｓ）−１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２４）
（Ｒ）−１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２５）
表題生成物を、１１−アミノ−７−シクロペンチル−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２０）をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＩＡカラム、４．６×２５０ｍｍ、４ｍＬ／分、２２０ｎＭ、１３分間にわたって５〜７０％、ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ８０：２０：０．１）に供することにより得て、２つの鏡像異性的に純粋な異性体生成物を得た。絶対立体化学を任意に割り当てた（第１の溶出液ピークをＳ−異性体として、第２の溶出液ピークをＲ−異性体として）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２６実施例１２７

（Ｓ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２６）
（Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２７）
表題生成物を、１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２２）をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＩＡカラム、２１×２５０ｍｍ、１９ｍＬ／分、２２０ｎＭ、１０〜２０％、ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ８０：２０：０．１）に供することにより得て、２つの鏡像異性的に純粋な異性体生成物を得た。絶対立体化学を最初に任意に割り当て、後にＸ線結晶学により確認した。第１の溶出液（ピーク１）がＳ−鏡像異性体であり、第２の溶出液（ピーク２）がＲ−鏡像異性体である。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２８

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
ステップ１：７−（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ベンジルオキシル−３−ヒドロキシルシクロペンタン（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（５７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その後、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった固体として表題化合物を得た（５０ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１１−アミノ−７−（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中７−（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％）（０．５ｍＬ）の混合物を密封し、９０℃で９０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮乾固させ、残渣を水（１ｍＬで２回）で粉砕し、その後、乾燥させて、オレンジ色の固体として粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中１１−アミノ−７−（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（３２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を水素充填バルーン雰囲気下で、室温で１５時間、その後、５０℃で１１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＭｅＣＮですすいだ。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、シス異性体／トランス異性体混合物（１：４比、どちらの異性体が主成分であるかを確かめるためにさらなる研究が必要である）として表題生成物を得た（２３ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８０．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２９

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
メタノール（２３７μＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１２８）（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、濃縮した。粗残渣を水（２ｍＬ）で粉砕し、その後、濾過した。収集した固体を水（２ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、白色の固体として表題生成物を得た（１２ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３０

（１ｒ，２ｓ，４ｓ）−４−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
アセトン（７３４μＬ）および水（７３μＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１２３）（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の明懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（５．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ_４（９．３ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ_３（０．１ｍＬ）を室温で添加した。その後、結果として生じた混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、固体を水（１ｍＬ）で粉砕し、その後、濾過し、収集した固体を水（１ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、白色の固体として表題生成物を得た（５ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３１

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＭＦ（５０８μＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間および６０℃で１時間撹拌した。その後、追加のＣｓ_２ＣＯ_３（合計９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（合計７４ｍｇ、０３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて２４時間かけて添加し、反応物をすすいでいる間に温度が徐々に８０℃になった。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった油として表題化合物を得た（５ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。１，４−ジオキサン（２４３μＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％水溶液）（０．２４ｍＬ）の混合物を圧力容器内に密封し、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６０９μＬ）中に取り込み、ＮａＢＨ_４（４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、濃縮乾固させた。結果として生じた固体を水で粉砕し、濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、薄黄色がかった固体として表題生成物を得た（３ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３２実施例１３３

（シス）−２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１３２）
（トランス）−２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１３３）
ステップ１：３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（５７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温に緩徐に加温し、１６時間撹拌した。その後、これを濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の泡状固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＭＡ（１．２ｍＬ）中３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３７．３μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびクエン酸（１０％、各々１０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色がかった固体を２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。その後、これを濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で処理し、濾過した。収集した固体を水ですすぎ、乾燥させて、薄黄色がかった固体として粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で粉砕し、その後、濾過し、水（２ｍＬ）ですすぎ、空気乾燥させて、白色の固体として粗表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：（シス）−および（トランス）−２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。前回のステップから得た粗生成物１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの一部（８ｍｇ）を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、表題生成物を得て、第１の溶出液（２ｍｇ）をシス−異性体として割り当て、第２の溶出液（４ｍｇ）をトランス−異性体として割り当てた。立体化学を任意に割り当てた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３４

２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（３−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１３２のステップ３）（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１３μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）、続いて、無水酢酸（８．８μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応物を１５分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、白色の固体として表題生成物を得た（１５ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３５

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：（１ｒ，３ｒ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチルの調製。ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（５６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を６０℃で３０分間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（３１ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。ＴＨＦ（７５０μＬ）中（１ｒ，３ｒ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＢＨ_４（２Ｍ、ＴＨＦ）（９４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。その後、水酸化アンモニウム（２８〜３０％水溶液）（７５μＬ）を導入した。反応物を密封し、７０℃で９０分間加熱した後、これを室温に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、白色の固体として表題生成物を得た（８ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３６

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ステップ１で（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチルの代わりに（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチルを用いて、実施例１３５に記載の様式と同様の様式で調製した（６ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３７

２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル
ステップ１：（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチルの調製。ＴＨＦ（９８５μＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３６）（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（３８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。その後、反応物を密封し、５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色がかった固体として表題化合物を得た（１９ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチルの調製。ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−オキソ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（３．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。混合物を水およびＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、黄色がかった固体として粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−アミノ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチルの調製。（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％水溶液）（４２０μＬ）、および１，４−ジオキサン（７００μＬ）の混合物を密封容器内で、７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、白色の固体として表題生成物を得た（５ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３８

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（１ｓ，３ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＴＨＦ（７７７μＬ）中（１ｓ，３ｓ）−３−（１１−クロロ−３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（実施例１３７のステップ２）（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（３Ｍ、ＴＨＦ）（７８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。追加のＣＨ_３ＭｇＢｒ（３Ｍ、ＴＨＦ）（７８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を室温に加温した。その後、これをＮＨ_４Ｃｌ（飽和）および水でクエンチし、その後、これをＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。その後、残渣を１，４−ジオキサンおよびＮＨ_４ＯＨ（２８〜３０％水溶液）（各々、０．５ｍＬ）中に取り込み、密封し、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）に供して、白色の固体として表題生成物を得た（６ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３９

Ｎ−（１−アミノ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−イル）アセトアミド
トルエン（０．１８ｍＬ）中１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸（中間体Ｐ３４）（９．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３９μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、その後、密封し、６時間かけて８０℃に加熱した。周囲温度に冷却し、２日間撹拌し、反応物を真空内で濃縮し、高真空下で１時間乾燥させた。その後、結果として生じた残渣をＴＨＦ（１８１μＬ）中に取り込み、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（１８１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、中間体Ｎ１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１，１１−ジアミンを得た。これをトルエン（９０４μＬ）中に溶解させ、無水酢酸（２．６μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、反応物残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬで５回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＤＣＭ（９０４μＬ）中に取り込み、トリエチルシラン（２１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３９μＬ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬで５回）で抽出し、相分離フリットに通した。合わせた有機抽出物を濃縮し、最初にシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、その後、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％ＡＣＮ）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ_３樹脂を使用して中和し、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を真空内で濃縮して、表題生成物を得た（０．４５ｍｇ、６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４０

１１−ブロモ−５−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［５’’，４’’：４’，５’］ピロロ［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−アミン
表題生成物を、ステップ１で２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの代わりに６−ブロモ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、実施例８６に記載の様式と同様の様式で調製した（１．１ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．１，４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表中の化合物を、ステップ１でシクロペンタノールの代わりに適切なアルコールを用いて、実施例１１９の合成に記載の様式と同様の様式で調製した。

実施例１４４

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−シクロブチル−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：７−シクロブチル−３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの調製。ＤＭＦ（８３１μＬ）中３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ３７）（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉容器内で、９０〜１００℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ（１０：１）で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、茶色がかった固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−７−シクロブチル−３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。７−シクロブチル−３−シクロプロピル−１１−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物にＮａＢＨ_４（４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。その後、これを濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、黄色がかった固体として表題生成物を得た（７ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４５実施例１４６

（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１４５）
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１４６）
表題生成物を、ステップ１でトリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルの代わりに（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（中間体Ｒ４）を用いて、実施例１３１に記載の様式と同様の様式で調製した。ジアステレオマー生成物混合物をステップ２でのケトン還元後に逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、上記の２つの表題生成物を得た。第１の溶出液ピークを（Ｒ，Ｓ）−異性体（５ｍｇ、８．５％）として割り当て、第２の溶出液ピークを（Ｓ，Ｒ）−異性体（２ｍｇ、３．４％）として割り当てた。これらの２つの表題生成物の絶対立体化学を任意に割り当てた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４７

（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ステップ１でトリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルの代わりに（Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル（中間体Ｒ５）を用いて、実施例１３１に記載の様式と同様の様式で調製した。ジアステレオマー生成物混合物をステップ２でのケトン還元後に逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）により精製して、表題生成物を得て、これは第１の溶出液ピークであり、これを示されるように（Ｒ，Ｒ）−異性体として割り当てた（１ｍｇ、１０％）。（Ｓ，Ｒ）−異性体として割り当てた第２の溶出液生成物ピークである（Ｓ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールは、さらなる特徴付けに十分な量で単離されなかった。絶対立体化学を任意に割り当てた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４８

２，２，２−トリフルオロ酢酸１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
表題生成物を、ステップ１でトリフルオロメタンスルホン酸１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸３，３−ジフルオロシクロブチル（中間体Ｒ６）を用いて、実施例１３１に記載の様式と同様の様式で調製した（１６ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４９

１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。０℃に冷却したＭｅＯＨ（６３７μＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ４０）（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した後、これを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）および濃縮ＮＨ_４ＯＨ（６３４μＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を圧力容器内に密封し、２時間かけて７５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中５〜９０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題生成物を得た（２２ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５０

（Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ステップ１：（Ｒ）−１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍＬ）中（Ｓ）−ＣＢＳ（１Ｍトルエン）（２２４μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２（２１．２μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（中間体Ｐ４０）（７５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下導入し、撹拌を０℃で１５０分間続けた。その後、反応物を水で希釈し、その後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用し、定量的収率と仮定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製。１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）および濃縮ＮＨ_４ＯＨ（９４４μＬ）中（Ｒ）−１１−クロロ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を圧力容器内に密封し、１時間かけて７５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中５〜９０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題生成物を得て（１７．１ｍｇ、２６％）、これは、キラルＨＰＬＣにより決定された、反対の鏡像異性体生成物（Ｓ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの１２％を含んだ。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５１

（Ｒ）−３−シクロプロピル−４−メトキシ−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１１−アミン
０℃に冷却したＴＨＦ（１４２μＬ）およびＤＭＦ（８５μＬ）中（Ｒ）−１１−アミノ−３−シクロプロピル−７−（１−メチルシクロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４’’，３’’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（実施例１５０）（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（２．６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を室温に緩徐に加温させ、２．５時間撹拌した。その後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９０％ＭｅＣＮ）により精製した。合わせた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７５％アセトン）により再精製して、表題生成物を得た（８ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。

追加の実施形態：
実施形態１．式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｗが、ＣＲ^３Ｒ^４であり、

が、単結合または二重結合を表し、

が単結合である場合、Ｘが、Ｏ、ＣＲ^７Ｒ^８、またはＮＲ^９であり、Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＲ^１０Ｒ^１１、またはＯであり、
Ｚが、ＣまたはＮであり、
Ｒ^３が、水素であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素であり、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｒ^７が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^８が、水素であり、
Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ^１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲ^ａＲ^ｂＮ−であり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＳＯ_２から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環であり、前記複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく、
Ａｒ^１が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ^２が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む前記環への結合点の原子を含む環Ａが、
（ｉ）ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、
（ｉｉ）ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または
（ｉｉｉ）ＺがＮである場合、Ｚである１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒ^ｃが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、
Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２であり、
Ｃｙｃ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、（ｈｅｔＣｙｃ^２）ＣＨ_２ＣＨ_２−、フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、または（ｉｉ）ピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、
Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、
Ｃｙｃ^２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環であり、
Ｃｙｃ^３が、シクロペンテニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^３が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和複素環であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく、
Ａｒ^３が、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^３が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^ｙが、水素またはハロゲンである、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物。

実施形態２．環Ａが、ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態３．環Ａが、ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態４．環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態５．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、式Ｉが、式Ｉ−Ａで表され、

式中、環Ａが、（ｉｉ）一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、または（ｉｉｉ）ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態６．環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態５に記載の化合物。

実施形態７．環Ａが、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい５，６−二環式ヘテロアリール環である、実施形態６に記載の化合物。

実施形態８．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、式Ｉが、式Ｉ−Ｂで表され、

実施形態９．環Ａが、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員環であり、前記ヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態９に記載の化合物。

実施形態１０．環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態８に記載の化合物。

実施形態１１．Ｒ^９が水素である、実施形態８〜１０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１２．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、式Ｉが、式Ｉ−Ｃで表され、

式中、環Ａが、（ｉ）単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態１３．環Ａが、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態１２に記載の化合物。

実施形態１４．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態１２に記載の化合物。

実施形態１５．Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、実施形態１２〜１４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１６．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、式Ｉが、式Ｉ−Ｄで表され、

式中、環Ａが、（ｉ）単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、式中、Ｒ^ｃが、実施形態１に従って定義される、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態１７．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態１６に記載の化合物。

実施形態１８．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、式Ｉが、式Ｉ−Ｅで表され得、

実施形態１９．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態１８に記載の化合物。

実施形態２０．Ｒ^９が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１８〜１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態２１．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＳＯ_２であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｆの構造を有し、

実施形態２２．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、実施形態２１に記載の化合物。

実施形態２３．Ｒ^７およびＲ^８が水素である、実施形態２１または２２に記載の化合物。

実施形態２４．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｇの構造を有し、

実施形態２５．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態２４に記載の化合物。

実施形態２６．Ｒ^７およびＲ^８が水素である、実施形態２４または２５に記載の化合物。

実施形態２７．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｈの構造で表され、

実施形態２８．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態２７に記載の化合物。

実施形態２９．Ｒ^７およびＲ^８が水素である、実施形態２７または２８に記載の化合物。

実施形態３０．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｉの構造で表され、

実施形態３１．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態３０に記載の化合物。

実施形態３２．Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−である、実施形態３１に記載の化合物。

実施形態３３．Ｒ^１０およびＲ^１１が水素である、実施形態３０〜３２のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態３４．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｊの構造で表され、

実施形態３５．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態３４に記載の化合物。

実施形態３６．Ｒ^１０およびＲ^１１が水素である、実施形態３４または３５に記載の化合物。

実施形態３７．

が二重結合であり、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^５であり、ＹがＣＲ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６が水素であり、ＺがＣであり、前記化合物が、式Ｉ−Ｋの構造で表され得、

実施形態３８．環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、実施形態３７に記載の化合物。

実施形態３９．ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｌの構造で表され得、

実施形態４０．環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態３９に記載の化合物。

実施形態４１．環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する５，６−二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、実施形態４０に記載の化合物。

実施形態４２．Ｒ^７およびＲ^８が水素である、実施形態３９〜４１のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４３．Ｒ^１０およびＲ^１１が水素である、実施形態３９〜４２のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４４．Ｒ^ｘが水素である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４５．Ｒ^ｘがＣ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４６．Ｒ^ｘがフルオロＣ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４７．Ｒ^ｘがＣｙｃ^２である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４８．Ｒ^ｘがＣｙｃ^３である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態４９．Ｒ^ｘがｈｅｔＣｙｃ^３である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態５０．Ｒ^ｘがＡｒ^３である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態５１．Ｒ^ｘがｈｅｔＡｒ^３である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態５２．Ｒ^ｙが水素である、実施形態１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態５３．実施例１〜１５１から選択される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態５４．実施形態１〜５３のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、薬学的組成物。

実施形態５５．実施形態１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１に従って定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、分子内環化に供することと、結果として生じた中間体上のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｂ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１に従って定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲ^ｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、式Ｒ^ｄＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物とカップリングすることと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｃ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１に従って定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、Ｂｏｃ_２Ｏと反応させることと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｄ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＮであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、ｎが、０、１、または２であり、ピラゾリル環が、ハロの１つの出現でさらに任意に置換される）を、式（ｐ−ＮＯ_２Ｃ_６Ｈ_５Ｏ）_２ＣＯの試薬と反応させることと、
（ｆ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｘが、実施形態１に従って定義され、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、実施形態１のＲ^ｘについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^９が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｐ^２がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ^２を除去することと、
（ｉ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい６員アリール環であり、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、ｎが、０、１、２、３、または４であり、Ｒ^ｚが各々独立して、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され、式中、Ｒ^ｃがＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、分子内環化に供することと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｊ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

（式中、ＰＧがアミノ保護基であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮと反応させることと、
結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基ＰＧを除去することと、
（ｌ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^９が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１に従って定義される）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される通りであり、Ｐ^６がアミノ保護基であり、Ｒ”がＣ１−Ｃ６アルキルである）を、分子内環化に供することと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｎ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＯであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが実施形態１に従って定義され、Ｒ^１０およびＲ^１１が実施形態１に従って定義され、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、実施形態１のＲ^ｘについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を官能基化することと、
任意に、結果として生じた生成物をキラル分離に供することと、
（ｗ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^ｘが実施形態１に従って定義され、Ｒ^１０がヒドロキシルであり、Ｒ^１１が水素であり、環Ａが、以下であり、

（式中、Ｒ^ｘが、実施形態１のＲ^ｘについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、水酸化アンモニウムと反応させることと、
任意に、結果として生じた生成物をキラル分離に供することと、
（ｘ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、実施形態１のＲ^ｘについて定義される通りであり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）を、キラル分離に供することと、
結果として生じた中間体を水酸化アンモニウムと反応させることと、
（ｙ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＮＲ^９であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｒ^ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｐがアミノ保護基である）を、塩基の存在下で、ヨードメタンと反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐを除去することと、または
（ｃｃ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１に従って定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環ＡがＮＨＲ^ｄＣ（＝Ｏ）−で置換され、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
結果として生じた中間体を、式Ｒ^ｄＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物とカップリングさせることと、
（ｄｄ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、式Ｒ^ｄＮＨ_２（式中、Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２である）の化合物とカップリングすることと、
アミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
（ｅｅ）式Ｉ（式中、ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＮであり、

が単結合であり、Ｒ^７およびＲ^８が水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であり、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態’１に従って定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、環Ａが（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換される）の化合物の場合、以下の式の化合物、

（式中、Ｒ^ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、環Ａが、実施形態１の式Ｉの環Ａについて定義される単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、Ｐ^６がアミノ保護基である）を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることと、
結果として生じた中間体を式（Ｃ１−Ｃ６アルキルＣＯ）_２Ｏの化合物と反応させることと、
結果として生じた中間体のアミノ保護基Ｐ^６を除去することと、
任意に、いずれの保護基も除去することと、任意に、その薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。

実施形態５６．がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。

実施形態５７．がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、
（ａ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかを決定することと、
（ｂ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると決定された場合、前記患者に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。

実施形態５８．対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。

実施形態５９．対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
前記対象における前記がんがＲＥＴ関連がんであるかを決定することと、
ＲＥＴ関連がんを有すると決定された対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することと、を含む、方法。

実施形態６０．対象を治療する方法であって、前記対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。

実施形態６１．対象のために治療を選択する方法であって、ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象のために、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療を選択することを含む、方法。

実施形態６２．がんを有する対象のために治療を選択する方法であって、
前記対象における前記がんがＲＥＴ関連がんであるかを決定することと、
ＲＥＴ関連がんを有すると決定された対象のために、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。

実施形態６４．対象を、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択する方法であって、
ＲＥＴ関連がんを有する対象を特定することと、
前記対象を、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択することと、を含む、方法。

実施形態６４．がんを有する対象を、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択する方法であって、
前記対象における前記がんがＲＥＴ関連がんであるかを決定することと、
ＲＥＴ関連がんを有すると決定された対象を、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与を含む治療に選択することと、を含む、方法。

実施形態６５．前記対象における前記がんがＲＥＴ関連がんであるかを決定する前記ステップが、前記対象由来の試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを行うことを含む、実施形態５９、６２、および６４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６６．試料を前記対象から得ることをさらに含む、実施形態６５に記載の方法。

実施形態６７．前記試料が、生検試料である、実施形態６６に記載の方法。

実施形態６８．前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、実施形態６５〜６７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６９．前記ＦＩＳＨが、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である、実施形態６８に記載の方法。

実施形態７０．前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、実施形態６８に記載の方法。

実施形態７１．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異である、実施形態６５〜７０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７２．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態７１に記載の方法。

実施形態７３．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態７２に記載の方法。

実施形態７４．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態７３に記載の方法。

実施形態７５．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上に起こる、実施形態７１に記載の方法。

実施形態７６．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、実施形態６５〜７０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７７．前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴからなる群から選択される、実施形態７６に記載の方法。

実施形態７８．前記ＲＥＴ関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、実施形態５８、６２、および６３〜７７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７９．前記がんが、ＲＥＴ融合肺癌または甲状腺髄様癌である、実施形態７８に記載の方法。

実施形態８０．前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、実施形態７８に記載の方法。

実施形態８１．式Ｉの前記化合物またはその薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態５６〜８０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８２．前記対象に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、実施形態５６〜８０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８３．前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、実施形態８８に記載の方法。

実施形態８４．前記追加の治療剤が、１つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、実施形態８３に記載の方法。

実施形態８５．実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または実施形態５４に記載の薬学的組成物と前記追加の治療剤が、別個の投薬量として同時に投与される、実施形態８２〜８４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８６．実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または実施形態５４に記載の薬学的組成物と前記追加の治療剤が、別個の投薬量として任意の順序で順次投与される、実施形態８２〜８４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８７．対象におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態８８．前記ＲＥＴ関連がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、実施形態８７に記載の使用。

実施形態８９．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異である、実施形態８８に記載の使用。

実施形態９０．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態８９に記載の使用。

実施形態９１．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態９０に記載の方法。

実施形態９２．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態９１に記載の使用。

実施形態９３．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上に起こる、実施形態８９に記載の使用。

実施形態９４．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、実施形態８８に記載の使用。

実施形態９５．前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴからなる群から選択される、実施形態９４に記載の使用。

実施形態９６．前記ＲＥＴ関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、実施形態８７〜９５のいずれか１つに記載の使用。

実施形態９７．前記がんが、ＲＥＴ融合肺癌または甲状腺髄様癌である、実施形態９６に記載の使用。

実施形態９８．前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、実施形態９６に記載の使用。

実施形態９９．前記薬剤が経口投与用に製剤化される、実施形態８７〜９８のいずれか１つに記載の使用。

実施形態１００．ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象の治療に使用するための、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

実施形態１０１．前記ＲＥＴ関連がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、実施形態１００に記載の化合物。

実施形態１０２．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異である、実施形態１０１に記載の化合物。

実施形態１０３．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態１０２に記載の化合物。

実施形態１０４．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態１０３に記載の化合物。

実施形態１０５．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態１０４に記載の化合物。

実施形態１０６．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上に起こる、実施形態１０２に記載の化合物。

実施形態１０７．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、実施形態１０１に記載の化合物。

実施形態１０８．前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴからなる群から選択される、実施形態１０７に記載の化合物。

実施形態１０９．前記ＲＥＴ関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、実施形態１００〜１０８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１１０．前記がんが、ＲＥＴ融合肺癌または甲状腺髄様癌である、実施形態１０９に記載の化合物。

実施形態１１１．前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、実施形態１０９に記載の化合物。

実施形態１１２．哺乳類細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳類細胞を、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。

実施形態１１３．前記接触がインビボで生じる、実施形態１１２に記載の方法。

実施形態１１４．前記接触がインビトロで生じる、実施形態１１２に記載の方法。

実施形態１１５．前記哺乳類細胞が、哺乳類がん細胞である、実施形態１１２〜１１４のいずれか１項に記載の方法。

実施形態１１６．前記哺乳類がん細胞が、哺乳動物ＲＥＴ関連がん細胞である、実施形態１１５に記載の方法。

実施形態１１７．前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、実施形態１１２〜１１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１８．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異である、実施形態１１７に記載の方法。

実施形態１１９．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態１１８に記載の方法。

実施形態１２０．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６のうちの１つ以上に１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態１１９に記載の方法。

実施形態１２１．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態１２０に記載の方法。

実施形態１２２．ＲＥＴ遺伝子の前記１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上に起こる、実施形態１１８に記載の方法。

実施形態１２３．ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの前記調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、実施形態１１７に記載の方法。

実施形態１２４．前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴからなる群から選択される、実施形態１０７に記載の方法。

実施形態１２５．対象における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。

実施形態１２６．過敏性腸症候群に関連する疼痛の軽減を必要とする対象における過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するための方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。

実施形態１２７．がんの転移の阻害を必要とする対象におけるがんの転移を阻害するための方法であって、前記対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、または実施形態５４に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。

実施形態１２８．実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、実施形態１２７に記載の方法。

実施形態１２９．がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）前記対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、
（ｃ）前記対象がステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、前記対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
（ｄ）前記対象がステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。

実施形態１３０．ステップ（ｃ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１２９に記載の方法。

実施形態１３１．ステップ（ｃ）の前記抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、実施形態１２９に記載の方法。

実施形態１３２．前記対象が、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｅ）前記対象に、別の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１２９に記載の方法。

実施形態１３３．ステップ（ｅ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１３２に記載の方法。

実施形態１３４．ステップ（ｅ）の前記抗がん剤が、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３２に記載の方法。

実施形態１３５．がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）前記対象に、第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、
（ｃ）前記対象がステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、前記対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
（ｄ）前記対象がステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含み、前記変異が、アミノ酸８０４位での変異、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅである、方法。

実施形態１３６．ステップ（ｃ）の前記抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、実施形態１３５に記載の方法。

実施形態１３７．前記対象が、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１３５に記載の方法。

実施形態１３８．ステップ（ｅ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１３７に記載の方法。

実施形態１３９．ステップ（ｅ）の前記抗がん剤が、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３７に記載の方法。

実施形態１４０．がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
（ｂ）前記対象が前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、前記対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
（ｃ）前記対象が前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に、前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。

実施形態１４１．ステップ（ｂ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１４０に記載の方法。

実施形態１４２．ステップ（ｂ）の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、実施形態１４０に記載の方法。

実施形態１４３．前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｄ）前記対象に、別の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１４２に記載の方法。

実施形態１４４．ステップ（ｄ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１４３に記載の方法。

実施形態１４５．ステップ（ｄ）の前記抗がん剤が、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１４３に記載の方法。

実施形態１４６．がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
（ｂ）前記対象が前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、前記対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて前記対象に投与すること、または
（ｃ）前記対象が前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に、前記対象に、以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。

実施形態１４７．ステップ（ｂ）の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、実施形態１４６に記載の方法。

実施形態１４８．前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、（ｄ）前記対象に、別の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１４６に記載の方法。

実施形態１４９．ステップ（ｄ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１４８に記載の方法。

実施形態１５０．ステップ（ｄ）の前記抗がん剤が、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１４８に記載の方法。

実施形態１５１．がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１回以上の用量をある期間にわたって投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中のがん細胞が、ステップ（ａ）の実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、
（ｃ）ステップ（ａ）の実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
（ｄ）ステップ（ａ）の実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、ステップ（ａ）の実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の追加用量を投与することと、を含む、方法。

実施形態１５２．前記第２のＲＥＴ阻害剤がステップ（ｃ）で投与される、実施形態１５１に記載の方法。

実施形態１５３．実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物の前記第２の化合物またはその薬学的に許容される塩がステップ（ｃ）で投与される、実施形態１５１に記載の方法。

実施形態１５４．ステップ（ｃ）の前記抗がん剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１５１に記載の方法。

実施形態１５５．ステップ（ｃ）の前記抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与されるものとは異なる、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１５１に記載の方法。

実施形態１５６．ステップ（ｃ）の前記抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与される実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１５１に記載の方法。

実施形態１５７．前記対象が、ステップ（ａ）の実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の追加用量を投与され、前記方法が、（ｅ）前記対象に、別の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１５１に記載の方法。

実施形態１５８．ステップ（ｅ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１５７に記載の方法。

実施形態１５９．ステップ（ｅ）の前記抗がん剤が、ステップ（ａ）の前記化合物とは異なる、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１５７に記載の方法。

実施形態１６０．がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有し、かつ実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有するかを決定することと、
（ｂ）前記対象に以前に投与された実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法としてまたは別の抗がん剤と併せて投与すること、または
（ｃ）前記対象に以前に投与された実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩での治療に対する増加した耐性をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、以前に投与された実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の追加用量を投与することと、を含む、方法。

実施形態１６１．前記第２のＲＥＴ阻害剤がステップ（ｂ）で投与される、実施形態１６０に記載の方法。

実施形態１６２．実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がステップ（ｂ）で投与される、実施形態１６０に記載の方法。

実施形態１６３．ステップ（ｂ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１６０に記載の方法。

実施形態１６４．ステップ（ｂ）の前記抗がん剤が、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６０に記載の方法。

実施形態１６５．ステップ（ｂ）の前記抗がん剤が、前記対象に以前に投与された実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６０に記載の方法。

実施形態１６６．前記対象が、前記対象に以前に投与された実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の追加用量を投与され、前記方法が、（ｄ）前記対象に、別の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態１６０に記載の方法。

実施形態１６７．ステップ（ｄ）の前記抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、実施形態１６６に記載の方法。

実施形態１６８．ステップ（ｄ）の前記抗がん剤が、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１６６に記載の方法。

実施形態１６９．対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ａ）ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として投与することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、
（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤または治療を投与することと、を含む、方法。

実施形態１７０．前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、実施形態１６９に記載の方法。

実施形態１７１．前記追加の治療剤または治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、実施形態１６９に記載の方法。

実施形態１７２．前記循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである、実施形態１６８に記載の方法。

実施形態１７３．対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉｉ）実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記１回以上の用量の単剤療法としての投与後に、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療剤または治療を投与することを含む、方法。

実施形態１７４．前記循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルが、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記１回以上の用量を単剤療法として投与する前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである、請求項１７３に記載の方法。

実施形態１７５．前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、実施形態１７３に記載の方法。

実施形態１７６．前記追加の治療剤または治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、実施形態１７３に記載の方法。

実施形態１７７．対象のために治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与され、かつ（ｉｉｉ）前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の前記１回以上の用量の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象のために、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を選択することを含む、方法。

実施形態１７８．前記循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルが、前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の前記１回以上の用量を投与する前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである、実施形態１７７に記載の方法。

実施形態１７９．対象のために治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉｉ）実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記１回以上の用量の投与後に、循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルと比較してほぼ同じまたは上昇した循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると特定された対象のために、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量および追加の治療的治療を選択することを含む、方法。

実施形態１８０．前記循環腫瘍ＤＮＡ参照レベルが、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記１回以上の用量を単剤療法として投与する前に前記対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡレベルである、請求項１７９に記載の方法。

実施形態１８１．前記追加の治療的治療が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、実施形態１７９に記載の方法。

実施形態１８２．前記追加の治療的治療が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、実施形態１７９に記載の方法。

実施形態１８３．対象における治療の有効性を決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料中の第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、
（ｂ）前記対象に、前記第１の時点の後および第２の時点の前に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を含む治療を投与することと、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から得られた生体試料中の第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、
（ｄ）前記治療が前記第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較して低下した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると決定された対象において有効であると特定すること、または
前記治療が前記第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較してほぼ同じまたは上昇した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有すると決定された対象において有効ではないと特定することと、を含む、方法。

実施形態１８４．前記第１の時点と前記第２の時点が約１週間〜約１年間離れている、実施形態１８３に記載の方法。

実施形態１８５．対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連がんを有すると特定または診断された対象から得られた生体試料中の第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、
（ｂ）前記対象に、前記第１の時点の後および第２の時点の前に、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１回以上の用量を含む治療を投与することと、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から得られた生体試料中の第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを決定することと、
（ｄ）前記第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較して低下した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有する対象が前記治療に対する耐性を発症していないと決定すること、または
前記第１の循環腫瘍ＤＮＡレベルと比較してほぼ同じまたは上昇した第２の循環腫瘍ＤＮＡレベルを有する対象が前記治療に対する耐性を発症したと決定することと、を含む、方法。

実施形態１８６．前記第１の時点と前記第２の時点が約１週間〜約１年間離れている、実施形態１８５に記載の方法。

Claims

式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｗが、ＣＲ^３Ｒ^４であり、

が、単結合または二重結合を表し、

が二重結合である場合、ＸがＣＲ^５であり、ＹがＣＲ^６であり、

が単結合である場合、Ｘが、Ｏ、ＣＲ^７Ｒ^８、またはＮＲ^９であり、Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ_２、ＣＲ^１０Ｒ^１１、またはＯであり、
Ｚが、ＣまたはＮであり、
Ｒ^３が、水素であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素であり、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｒ^７が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^８が、水素であり、
Ｒ^９が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^１、（ｈｅｔＣｙｃ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ａｒ^１、（Ａｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、（ｈｅｔＡｒ^１）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（フルオロＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ａｒ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ^１０が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＲ^ａＲ^ｂＮ−であり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^１１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフルオロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＳＯ_２から独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員飽和複素環であり、前記複素環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−で置換されていてもよく、
Ａｒ^１が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ａｒ^２が、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｚ、Ｙ、Ｘ、およびＷを含む前記環への結合点の原子を含む環Ａが、
（ｉ）ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、
（ｉｉ）ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、あるいは
（ｉｉｉ）ＺがＮである場合、Ｚである１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で置換されていてもよく、
Ｒ^ｃが、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−であり、
Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｙｃ^１、Ｃｙｃ^１ＣＨ_２−、フェニル、またはｈｅｔＡｒ^２であり、
Ｃｙｃ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２が、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、（ｈｅｔＣｙｃ^２）ＣＨ_２ＣＨ_２−、フェニル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、または（ｉｉ）ピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する６員飽和複素環であり、
Ｒ^ｘが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^３、Ａｒ^３、またはｈｅｔＡｒ^３であり、
Ｃｙｃ^２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環であり、
Ｃｙｃ^３が、シクロペンテニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^３が、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する５員飽和複素環であり、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく、
Ａｒ^３が、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^３が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ^ｙが、水素またはハロゲンである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、ＺがＣである場合、単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、ＺがＣである場合、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であるか、またはＺがＮである場合、一方がＺである２個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、ＺがＮである場合に生じる１個の環窒素原子を有する二環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｒ^ｄＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ＷがＣＲ^３Ｒ^４であり、ＸがＣＲ^７Ｒ^８であり、ＹがＣＲ^１０Ｒ^１１であり、ＺがＣであり、

が単結合であり、前記化合物が、式Ｉ−Ｈの構造で表され、

式中、環Ａが、（ｉ）単環式アリール環であり、前記環が、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＲ^ｃＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で任意に置換される、または（ｉｉ）ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Ａが、ＮおよびＯから独立して選択される２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換される、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^７およびＲ^８が水素である、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^ｘがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施例１〜１５１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下の式の請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。
以下の式の請求項１に記載の化合物。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、薬学的組成物。
がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む薬学的組成物、または請求項１２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
前記がんが、ＲＥＴ関連がんである、請求項１３に記載の方法。
前記がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
前記がんが、甲状腺髄様癌である、請求項１４に記載の方法。
前記がんが肺癌であり、前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、ＲＥＴ融合肺癌、または肺腺癌である、請求項１４に記載の方法。
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、請求項１７に記載の方法。
前記対象に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
対象におけるＲＥＴ関連がんの治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
前記ＲＥＴ関連がんが、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
前記ＲＥＴ関連がんが、甲状腺髄様癌である、請求項２１に記載の使用。
前記ＲＥＴ関連がんが肺癌であり、前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、ＲＥＴ融合肺癌、または肺腺癌である、請求項２１に記載の使用。
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、請求項２２に記載の使用。
療法に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＲＥＴ関連がんの治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。