JP2021511311A - Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年5月25日に出願された米国出願第62/676,484号、2018年5月9日に出願された同第62/669,298号、および2018年1月18日に出願された同第62/619,060号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Ar2、(Ar2)C1−C6アルキル−、hetCyc2、Cyc3、または(Cyc3)C1−C6アルキル−であり、
Ar2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc3が、ヒドロキシC1−C6アルキル−で任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetCyc2が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、
Ryが、水素、HC(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルキル、またはアミノC1−C6アルキル−である、化合物が提供される。
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、
Ryが、水素、HC(=O)−、またはヒドロキシC1−C6アルキル−である、化合物が提供される。
式中、RaおよびRbが、水素、ハロゲン、Cyc1、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される。
式中、RaおよびRbが、水素、ハロゲン、Cyc1、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される。
式中、
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、またはAr1であり、
Rdが、水素、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
式中、
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、またはAr1であり、
Rdが、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
式中、
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、またはAr1であり、
Rdが、水素、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
式中、
R1が、NおよびOから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、Cyc1、ジヒドロキシC2−C6アルキル、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、Ar2、(Ar2)C1−C6アルキル、hetCyc2、Cyc3、または(Cyc3)C1−C6アルキル−であり、
Ryが、水素、HC(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルキル、またはアミノC1−C6アルキル−である。
式中、
R1が、NおよびOから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、Cyc1、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、
Ryが、水素、HC(=O)−、またはヒドロキシC1−C6アルキル−である。
式中、RaおよびRbが、水素、ハロゲン、Cyc1、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される。
式中、RaおよびRbが、水素、ハロゲン、Cyc1、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、またはAr1であり、
Rdが、水素、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、またはAr1であり、
Rdが、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
(式中、Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、
が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする)を有する試薬と反応させ、式Iの化合物(式中、R2が、
(式中、Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、
部分が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする)である)を提供し得る。
(式中、Raが、式Iに定義されるとおりである)で付加環化に供し、化合物28(式中、R2およびRaが、式Iに定義されるとおりであり、R2が、窒素保護基である)を提供し得る。化合物28のエステル基を(例えば、DIBALで)還元して、化合物29を提供し得る。化合物29のアルコール部分を酸化すると、その後アルデヒドがオレフィン化(例えば、ウィッティヒ反応またはその変種)を受けて、化合物30を提供し得る。化合物30は、水酸化アンモニウムと反応させて、化合物31を提供し得る。化合物31のアルケニル部分は、ジヒドロキシル化(例えば、四酸化オスミウム(OsO4)で)に供し、式Iの化合物(R2およびRaが、式Iに定義されるとおりである)を提供し得、続いて存在する場合、いかなる保護基も除去する。
(a)式Iの化合物(R2が、水素であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式であり、
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりであり、X=Rb=BrまたはIである]である)に対して、以下の式を有する、化合物
(b)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、X=Rb=BrまたはIおよびRaが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式を有する、化合物
(c)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−B(OR’)2(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する)を有する化合物を、以下の式を有する対応する化合物
(d)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−Sn(C1−C6アルキル)3(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件する)を有する化合物を、以下の式
(e)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(f)式Iに記載の化合物(Ryが、水素であり、R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc3、(Cyc3)C1−C6アルキル、hetCyc2、または(Ar2)C1−C6アルキルであり、Cyc3、hetCyc2、およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(g)式Iに記載の化合物(Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(h)式Iに記載の化合物(Ryが、水素であり、R1およびR2が、式Iに定義されるとおりである)に対して、以下の式
[式中、R1が、式Iに定義されるとおりである]を有する試薬と反応させること、または
(i)式Iに記載の化合物(R1が、無置換トリアゾリル環であり、Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりである)に対して、以下の式
を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
(j)式Iに記載の化合物(R1が、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりである)に対して、以下の式
(k)式Iに記載の化合物(Ryが、HC(=O)−であり、Rbが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである)である]に対して、以下の式
(l)式Iに記載の化合物(Ryが、HOCH2−であり、Rbが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(m)式Iに記載の化合物(R2が、hetCyc2またはCyc3であり、Cyc3が、非置換C3−C6シクロアルキルであり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(n)式Iに記載の化合物(R2が、Cyc3またはAr1であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、式R2−B(OR’)2(式中、R2が、Cyc3またはAr1であり、Cyc3およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する)を有する化合物を、以下の式
(o)式Iに記載の化合物(R2が、
[式中、Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、
部分が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする]であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、
が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする]を有する化合物と反応させること、または
(p)式Iに記載の化合物(R2が、式Iに定義されるとおりであり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(q)式Iに記載の化合物(R2が、式Iに定義されるとおりであり、Ryが、C1−C6アルキルであり、R1が、以下の式
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりであり、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−Sn(C1−C6アルキル)3(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるが、hetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるが、Cyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とする)を有する化合物を、以下の式
(r)式Iに記載の化合物(R2が、式Iに定義されるとおりであり、Ryが、CH2NH2であり、R1が、以下の式
[式中、Rcが、C1−C6アルキルである]である)に対して、以下の式
[式中、Pgが、アミノ保護基であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、Rcが、C1−C6アルキルである]におけるアジド部分を還元し、続いてアミノ保護基を除去することと、
および
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスがさらに提供される。
(a)式Iの化合物(R2が、水素であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、式Iに定義されるとおりであり、X=Rb=BrまたはIである]である)に対して、以下の式
(b)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、X=Rb=BrまたはIおよびRaが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(c)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−B(OR’)2(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する]を有する化合物を、以下の式
(d)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−Sn(C1−C6アルキル)3(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるが、hetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるが、Cyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件する)を有する化合物を、以下の式
(e)式Iに記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、式Iに定義されるとおりであり、hetCyc1が、式Iに定義されるとおりであるがhetCyc1が飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、式Iに定義されるとおりであるがCyc1が飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(f)式Iに記載の化合物(Ryが、水素であり、R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(g)式Iに記載の化合物(Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(h)式Iに記載の化合物(Ryが、水素であり、R1およびR2が、式Iに定義されるとおりである)に対して、以下の式
[式中、Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりである]を有する化合物を、以下の式
[式中、R1が、式Iに定義されるとおりである]を有する試薬と反応させること、または
(i)式Iに記載の化合物(R1が、無置換トリアゾリル環であり、Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりである)に対して、以下の式
を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
(j)式Iに記載の化合物(R1が、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、Ryが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりである)に対して、以下の式
(k)式Iに記載の化合物(Ryが、HC(=O)−であり、Rbが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
(l)式Iに記載の化合物(Ryが、HOCH2−であり、Rbが、水素であり、R2が、式Iに定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、式Iに定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスが提供される。
MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY FSRDAYWEKL YVDQAAGTPL LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE DTGLLYLNRS LDHSSWEKLS VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT SLREGECQWP GCARVYFSFF NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI SVAYRLLEGE GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR EEVVMVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AVVEFKRKED TVVATLRVFD ADVVPASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT
VHDYRLVLNR NLSISENRTM QLAVLVNDSD FQGPGAGVLL LHFNVSVLPV SLHLPSTYSL SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS TLGVVTSAED TSGILFVNDT KALRRPKCAE LHYMVVATDQ QTSRQAQAQL LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG ITRNFSTCSP STKTCPDGHC DVVETQDINI CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA AVLFSFIVSV LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS GARRPSLDSM
ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL GEGEFGKVVK ATAFHLKGRA GYTTVAVKML KENASPSELR DLLSEFNVLK QVNHPHVIKL YGACSQDGPL LLIVEYAKYG SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD LISFAWQISQ GMQYLAEMKL VHRDLAARNI LVAEGRKMKI SDFGLSRDVY EEDSYVKRSQ GRIPVKWMAI ESLFDHIYTT QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA STPSDSLIYD DGLSEEETPL VDCNNAPLPR
ALPSTWIENK LYGMSDPNWP GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
(式中、R1は、C6−C24アルキルもしくはポリエチレングリコールである)、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、4−{5−[ビス−(クロロエチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}酪酸ドデシルエステルである。
式中、環AおよびBは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
各L1およびL2は、結合、−(C1−C6アルキレン)−、−(C2−C6アルケニレン)−、−(C2−C6アルキニレン)−、−(C1−C6ハロアルキレン)−、−(C1−C6ヘテロアルキレン)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)、−S(O)2−、−N(R1)−、−O−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−O−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−、−S(O)2−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−(C1−C6アルキレン)−、および−S(O)2−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、式中、各々のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、0〜5個のR’で独立して置換され、
各RAおよびRBは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(R1)(R1)から独立して選択され、式中、各々のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、0〜5個のRaで独立して置換され、
各々のRCおよびRDは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)−C(O)−N(R1)(R1)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、0〜5個のRaで独立して置換されているか、または2つのRCもしくは2つのRDが、それらが結合する炭素原子(複数可)と一緒に、0〜5個のRaで独立して置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、0〜5個のRbで独立して置換されているか、または2つのR1が、それらが結合している炭素原子(複数可)と一緒に0〜5個のRbで独立して置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各々のRaおよびRbは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、各々のアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、0〜5個のR’で独立して置換され、
各々のR’は、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または2つのR’が、それらが結合している原子(複数可)と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1、または2であり、
pおよびqはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4である。例えば、RET阻害剤は、以下からなる群から選択できる。
、またはその薬学的に許容可能な塩。
R1およびR2は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル基、(C3−C6)シクロアルキルおよびCOR’から選択される任意で置換された基であり、式中、R’は、直鎖または分岐鎖の(C1−C6)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
R3は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび3〜7員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
R4は、水素または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Aは、5員または6員のヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Bは、ヘテロアリール、(C5−C6)シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される5員または6員環であり、式中、環Aおよび環Bは一緒に縮合して、6員芳香族または5〜6員ヘテロ芳香族と縮合した6員芳香族または5〜6員ヘテロ芳香族環、(C5−C6)シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Yは炭素または窒素であり、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
R5およびR6は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
Xは、NH、NRx、OまたはSであり、Rxは(1−3C)アルキルであり、
R1は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル(例えば、メチル)、(1−4C)アルコキシ、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R2は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R3は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R4は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R5は、水素または式:
−O−L5−X5−Q5
によって定義される基から選択され、
式中、
L5は存在しないか、直鎖または分岐鎖の(1−4C)アルキレンであり、
X5は存在しないか、−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH(QR5L)−、−N(Rj)−、−N(R5L)−C(O)−、−N(R5L)−C(O)O−、−C(O)−N(R5L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R5L)−、または−N(R5L)SO2−であり、R5Lは水素またはメチルから選択され、
Q5は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、アリール、アリール−(1−4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
R6は、水素、または式:
−O−L6−X6−Q6
によって定義される基から選択され、
式中、
L6は存在しないか、直鎖または分岐鎖の(1−4C)アルキレンであり、
X6は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R6L)、−N(R6L)−C(O)−、−N(R6L)−C(O)O−、−C(O)−N(R6L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R6L)−、もしくは−N(R6L)SO2−であり、式中、R6Lは、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q6は、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−
8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−
6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ6およびRL6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R6は、1つ以上の
(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X、または
C(O)NR6XR’6Xで任意に置換(例えば、L6および/またはQ6で置換)されており、式中、R6XおよびR’6Xは、独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、または
R6XおよびR’6Xは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R7は、水素、(1−6C)アルコキシ、または以下の式により定義される基から選択され、
−O−L7−X7−Q7−
によって定義される基から選択され、
式中、
L7は存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖(1−4C)アルキレンであり、
X7は存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R7L)−、−N(R7L)−C(O)−、−N(R7L)−C(O)O−、−C(O)−N(R7L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R7L)−、もしくは−N(R7L)SO2−から選択され、式中、R7Lは、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q7は、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ7およびR7Lは、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらが複素環を形成するように結合しており、
R7は、1つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−8C)アルカノイル、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X、またはC(O)NR7XR’7Xで任意に置換(例えば、L7および/またはQ7で置換)されており、式中、R7XおよびR’7Xは、独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、またはR7XおよびR’7Xは、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
R7は、オキソ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、C(O)R7yまたはNR7yR’7yから選択される1つ以上の基で必要に応じて置換され、R7yおよびR’7yは独立して水素または(1−8C)アルキルである。
HETは、以下のうちの1つから選択される。
式中、
は接続点を示し、
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または式:
−L−Y−Q
の基から選択され、
式中、
Lは存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは存在しないか、O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2であり、RaおよびRbはそれぞれ水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Qは水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Qは、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(pは0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rc、または(CH2)qNRcRd(qは1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Rc、Rd、およびReは、それぞれ、水素、(1−6C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、RcおよびRdは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の複素環を形成し、
Qは、式:
−L1−LQ1−W1
の基によって任意に置換され、
式中、
L1は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される(1−2C)アルキレンであり、
LQ1は存在しないか、O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2から選択され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
W1は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、W1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(rは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)sNRiRh(sは1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RhおよびRiは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R1aおよびR1bは、それぞれ、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
WはO、S、またはNRW1から選択され、RW1はHまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1、X2、X3、およびX4は、CH、CR2またはNから独立して選択され、
R2は、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk(r1は、0、1または2である)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rkまたは(CH2)vNRjRk(vは、1、2または3である)から選択され、RjおよびRkは、それぞれ独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、(1−4C)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、(2−4C)アルキニル、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh(r2は、0、1、または2である)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1、または(CH2)v1NRj1Rk1(v1は、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Rj1およびRk1はそれぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
R3は、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(2−4C)アルキニル、NRlRm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl、または(CH2)yNRlRm(yは、1、2または3である)から選択され、(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R1およびRmは、それぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択される。
HETは、以下のうちの1つから選択される。
式中、
は接続点を示し、
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または式:
−L−Y−Q
の基から選択され、
式中、
Lは存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは存在しないか、O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2であり、RaおよびRbはそれぞれ水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Qは、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRcRd(zは1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Rc、Rd、およびReは、それぞれ、水素、(1−6C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、RcおよびRdは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の複素環を形成し得、
Qは、式:
−L1−LQ1−Z1
の基によって任意に置換され、
式中、
L1は存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ1は存在しないか、O、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2から選択され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z1は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh(yaは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zaNRiRh(zaは1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RhおよびRiは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R1aおよびR1bは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、O、S、またはNRjから選択され、式中、Rjは、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1およびX2は、それぞれ独立して、NまたはCRkから選択され、
式中、
Rkは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1(ybは0、1、または2)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1、または(CH2)zbNRk1Rk2(zbは1、2、または3)、(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Rk1およびRk2は、それぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
X3はNまたはCRmから選択され、
式中、
Rmは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1(ycは0、1、または2)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1、または(CH2)zcNRm1Rm2(zcは1、2、または3)から選択され、(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Rm1およびRm2はそれぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Roは、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1(ydは0、1、または2)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1または(CH2)zdNRo1Ro2(zdは1、2、または3)から選択され、(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Ro1およびRo2は、それぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
R2は、水素、(1−4C)アルキル、または式:
−L2−Y2−Q2
の基から選択され、
式中、
L2は存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
Y2は存在しないか、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、Rpは水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Q2は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、RqおよびRrは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R3は、式:
−Y3−Q3
の基から選択され、
式中、
Y3はC(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、RyおよびRy1は、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Q3は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q3は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRzRaa、ORzから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、RzおよびRaaはそれぞれ、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Q3は、式:
−L4−LQ4−Z4
の基で任意に置換され、
式中、
L4は存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ4は存在しないか、O、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)、またはN(Rab)SO2から選択され、RabおよびRacはそれぞれ、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z4は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Z4は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad(yeは0、1、または2)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2R ad、または(CH2)zeNRadRae(zeは1、2、または3)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、RadおよびRaeは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
Q3およびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された4〜7員の複素環を形成するように結合しているが、
ただし、X1、X2、またはX3のうちの1つまたは2つだけがNであり得ることを条件とする。
式中、
式中、HETは、以下のうちの1つから選択され、
式中、
は接続点を示し、
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または式:
−L−Y−Q
の基から選択され、
式中、
Lは存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは存在しないか、O、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2であり、RaおよびRbはそれぞれ水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Qは、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Re、Rd、およびReは、それぞれ、水素、(1−6C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、RcおよびRdは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の複素環を形成し得、
Qは、式:
−L1−LQ1−Z1
の基によって任意に置換され、
式中、
L1は存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ1は存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、
N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、もしくはN(Rf)SO2から選択され、RfおよびRgは、それぞれ、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z1は水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(yは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zNRiRh(zは1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RhおよびRiは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R1aおよびR1bは、それぞれ、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、O、S、またはNR1から選択され、R1は、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
結合a、b、c、およびdは、単結合または二重結合から独立して選択され、
X1およびX2は、それぞれ、結合aが二重結合である場合にNまたはCRj、
または結合aが単結合である場合にNRkまたはCRiRkから独立して選択され、
式中、
Rjは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(yは、0、1、または2である)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1、または(CH2)zNRj1Rj2(zは、1、2、または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RkおよびRjは、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Rj1およびRj2は、それぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
X3は、結合bが二重結合である場合にNまたはCRl、または結合bが単結合である場合にNRmまたはCRlRmから選択され、
式中、
Rlは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(yは、0、1、または2である)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1、または(CH2)zNRl2Rl1(zは、1、2、または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RlおよびRmは、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Rl1およびRl2は、それぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
X4は、結合dが二重結合である場合にNまたはCRn、または結合dが単結合である場合にNRoまたはCRnRoから選択され、
式中、
Rnは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(yは、0、1、または2である)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1、または(CH2)zNRn1Rn2(zは、1、2、または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RnおよびRoは、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Rn1およびRn2は、それぞれ、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
R2は、水素、(1−4C)アルキル、または式:
−L2−Y2−Q2
の基から選択され、
式中、
L2は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
Y2は存在しないか、C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、Rpは水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Q2は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、RqおよびRrは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R3は、式:
−Y3−Q3
の基から選択され、
式中、
Y3は、C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールであり、Rsは、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Q3は、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q3は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORtから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、RtおよびRuは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Q3は、式:
−L4−LQ4−Z4
の基で任意に置換され、
式中、
L4は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される(1−2C)アルキレンであり、
LQ4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)、もしくはN(Rv)SO2から選択され、RvおよびRwは、それぞれ、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z4は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z4は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(yは、0、1、または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx、または(CH2)zNRxRy(zは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RxおよびRyは、それぞれ、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1つまたは2つのみがNになることができる。
またはその薬学的に許容される塩が含まれ、式中、環Aは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
X1およびX2のそれぞれは、NおよびC(R6)から独立して選択され、Zは、
−CD(R5)−、または−CH(R5)−であり、式中、「1」は、N(R8)への結合点を表し、「2」は、環Aへの結合点を表し、各R1および各R 7は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)Rc、−OC(O)Rc、−C(O)ORd、−(C1−C6アルキレン)−C(O)Rc、−SRd、−S(O)2Rc、−S(O)2−N(Rd)(Rd)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2Rc、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(Rd)(Rd)、−N(Rd)(Rd)、−C(O)−N(Rd)(Rd)、−N(Rd)−C(O)Rc、−N(Rd)−C(O)ORc、−(C1−C6アルキレン)−N(Rd)−C(O)Rc、−N(Rd)S(O)2Rc、および−P(O)(Rc)(Rc)から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、0〜5個のRaで独立して置換されるか、または2つのR1もしくは2つのR7が、それらが結合する炭素原子と一緒に、0〜5個のRbで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
R2、R3、存在する場合、R4のそれぞれは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(Rd)(Rd)から独立して選択され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルのそれぞれは、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、
R5およびR8のそれぞれは、水素、重水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、式中、各アルキルおよびヘテロアルキルは、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、各R6は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C 6ヘテロアルキル、および−N(Rd)(Rd)から独立して選択され、各アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルは、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、
各Raおよび各Rbは、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、0〜5個のR’で独立して置換され、
各R’は、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはシアノから独立して選択され、または2つのR’は、それらが結合している原子(複数可)と一緒にシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、各Rcは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、0〜5個のRaで独立して置換されるか、または2つのRcが、それらが結合している原子(複数可)と一緒に0〜5個のRbで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Rdは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、0〜5個のRaで独立して置換されるか、または2つのRdが、それらが結合している原子(複数可)と一緒に0〜5個のRbで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、2、または3である。
式中、Aは、以下の式(Ia)〜(Id)から選択される1つを表し、
式中、R1は、水素原子もしくはC1−C3アルキル基を表し、R2は、水素原子もしくはC1−C3アルキル基、またはその薬学的に許容される塩を表す。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
X1は、CH、CCH3、CF、CClまたはNであり、
X2は、CH、CFまたはNであり、
X3は、CH、CFまたはNであり、
X4は、CH、CFまたはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1または2は、Nであり、
Aは、H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3またはシクロプロピルであり、
Bは、hetAr1であり、
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、hetCyca、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RaおよびRbは、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、
hetCycaは、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4−6員複素環であり、該複素環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、または(C1−C6アルコキシ)CH2C(=O)で任意に置換され、
Dは、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり、
hetCyc1は、NおよびOから選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または上記複素環はC3−C6シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員の架橋複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキルで任意に置換され、
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員のヘテロスピロ環式環であり、該環は、C1〜C3アルキルで任意に置換され、
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有し、オキソで任意に置換される9〜10員の縮合複素環であり、
Eは、
(a)水素であり、
(b)OHであり、
(c)RaRbN−であり、式中、Raは、HまたはC1−C6アルキルであり、Rbは、H、C1−C6アルキルまたはフェニルであり、
(d)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換されるヒドロキシC1−C6アルキルであり、
(f)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルコキシであり、
(g)1〜3個のフルオロで任意に置換されるヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)であり、
(h)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−であり、
(i)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、
(j)1〜3個のフルオロで任意に置換される(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−であり、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−であり、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、
(m)HC(=O)−であり、
(n)Cyc1であり、
(o)Cyc1C(=O)−であり、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシおよびRcRdN−からなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、RcおよびRdは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
(q)hetCyc4であり、
(r)hetCyc4C(=O)−であり、
(s)hetCyc4(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、
(t)(hetCyc4)C(=O)C1−C2アルキル−であり、
(u)hetCyc4C(=O)NH−であり、
(v)Ar2であり、
(w)Ar2C(=O)−であり、
(x)Ar2C1−C6アルキル−であり、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル(1−3フルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(aa)hetAr2C(=O)−であり、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(dd)R1R2NC(=O)−であり、
(ee)R1R2N(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、フェニルで任意に置換され、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C2アルキル−であり、
(gg)R1R2NC(=O)NH−であり、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−であり、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−であり、
(kk)hetCyc5−SO2−であり、
(ll)R4R5NSO2−であり、
(mm)R6C(=O)NH−であり、
(nn)hetCyc6であり、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−であり、
(qq)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、該シクロアルキルは、1〜2個のフルオロで任意に置換されており、
(tt)(RgRhN)C1−C6アルキル−であり、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
(uu)Ar2−O−であり、
(vv)(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−であり、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−であり、
(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−であり、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−であり、該シクロアルキルは、C1−C6アルキルで任意に置換されており、
(zz)Ar4CH2OC(=O)−であり、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C3アルキル−であり、
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−であり、
Cyc1はC3−C6シクロアルキルであり、(a)該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、および1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または(b)該シクロアルキルは、フェニルで置換され、該フェニルは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCFからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または(c)該シクロアルキルは、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環で置換され、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Ar2は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1−3フルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにRiRjN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R”N−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、R’およびR”は、独立してHまたはC1−C3アルキルであり、
hetCyc4は、(a)N、O、Sから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、該Sは、SO2に任意に酸化され、(b)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員の架橋複素環であり、(c)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して任意に置換される6〜12員の縮合二環式複素環であり、または(d)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員のスピロ環式複素環であり、該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、該フェニルは、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc5は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環であり、
hetCyc6は、NおよびOから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、該環は、オキソで置換され、該環は、OHおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1は、H、C1−C6アルキルまたは(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2は、H、C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、Cyc3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2O−であり、
Cyc3は、C1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意に置換された3〜6員の炭素環式環であり、
hetCyc7は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環であり、該環は、C1〜C6アルキルで任意に置換され、
Ar3は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、およびトリフルオロC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4およびR5は、独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、
R6は、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式環であり、該複素環式環は、C1〜C6アルキルで任意に置換され、
Ar4は、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
X1は、CHまたはNであり、
X2は、CHまたはNであり、
X3は、CHまたはNであり、
X4は、CHまたはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの1または2は、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、hetAr1であり、
hetAr1は、1〜3個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RaおよびRbは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Dは、hetCyc1であり、
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該複素環は、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
Eは、
(w)Ar2C(=O)−であり、
(x)Ar2C1−C6アルキル−であり、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル(1−3フルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(dd)R1R2NC(=O)−であり、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
Ar2は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1−3フルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにRiRjN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、RiおよびRjは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R”N−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、R’およびR”は、独立してHまたはC1−C3アルキルであり、
R1は、H、C1−C6アルキルまたは(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2は、H、C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2Oである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、CF、CCH3、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2は、Nであり、
Aは、H、CN、Cl、CH3−、CH3CH2−、シクロプロピル、−CH2CN、または−CH(CN)CH3であり、
Bは、
(a)水素であり、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、OHで任意に置換され、R1およびR2は、独立してHまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキルで任意に置換され、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−であり、該シクロアルキルは、OHで任意に置換され、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
(j)hetCyca−であり、
(k)C3−C6シクロアルキル−であり、該シクロアルキルは、OHで任意に置換され、
(l)(C1−C4アルキル)C(=O)O−C1−C6アルキル−であり、C1−C4アルキルおよびC1−C6アルキル部分のそれぞれは、1〜3個のフルオロで任意に独立して置換され、
(m)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−であり、R1およびR2は、独立してHまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
hetCyca−は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4−6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、hetCycaがオキソで置換されており、
環Dは、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環であり、(ii)2個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第3の環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員架橋複素環であり、(iii)2個の環窒素原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環であり、または(iv)2個の環窒素原子を有する飽和9〜10員二環式縮合複素環であり、該環のそれぞれは、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C3アルキル、または1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換され、
Eは、
(a)水素であり、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
(d)(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはRgRhN−置換基で任意に置換され、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルで置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(ヒドロキシC2−C6アルキル)C(=O)−であり、
(f)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−であり、
(g)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)−であり、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該シクロアルキルは、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換され、
(h)Ar1C1−C6アルキル−であり、
(i)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、RmRnN−、またはRmRnN−CH2−で任意に置換され、各RmおよびRnは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(k)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、またはC1−C6アルコキシで任意に置換され、
(l)hetAr2C(=O)−であり、
(m)hetCyc1C(=O)−であり、
(n)hetCyc1C1−C6アルキル−であり、
(o)R3R4NC(=O)−であり、
(p)Ar1N(R3)C(=O)−であり、
(q)hetAr2N(R3)C(=O)−であり、
(r)(C1−C6アルキル)SO2−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(s)Ar1SO2−であり、
(t)hetAr2SO2−であり、
(u)N−(C1−C6アルキル)ピリジノニルであり、
(v)Ar1C(=O)−であり、
(w)Ar1O−C(=O)−であり、
(x)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、
(y)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C 6アルキル)SO2−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(z)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−であり、
(aa)hetCyc1−OC(=O)−であり、
(bb)hetCyc1CH2C(=O)−であり、
(cc)hetAr2であり、または
(dd)C3−C6シクロアルキルであり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ReおよびRfは独立してH、C1−C6アルキル、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−であり、RpおよびRqは独立してHまたはC1−C6アルキル、および(hetAra)C1−C6アルキル−であり、hetAraは1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、またはAr1はNおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキル、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルであり、
hetCyc1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4−6員の飽和複素環であり、該複素環は、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R4は、C1−C6アルキルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2は、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、OHで任意に置換され、R1およびR2は、独立してHまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキルで任意に置換され、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCyca−は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4−6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、hetCycaがオキソで置換されており、
環Dは、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環であり、(ii)2個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第3の環ヘテロ原子を有する飽和7−9員架橋複素環であり、該環のそれぞれは、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C3アルキル、または1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1〜−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換され、
Eは、
(h)Ar1C1−C6アルキル−であり、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、または
(l)hetAr2C(=O)−であり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキル、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−であり、RpおよびRqは独立してHまたはC1−C6アルキル、および(hetAra)C1−C6アルキル−であり、hetAraは1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、またはAr1はNおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキル、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、CCH3、CF、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2は、Nであり、
Aは、H、CN、Cl、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Bは、
(a)水素であり、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキルであり、R1およびR2は、H、C1−C6アルキル基(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から独立して選択され、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキルで任意に置換され、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−であり、該シクロアルキルは、OHで任意に置換され、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
(j)hetCycaであり、
(k)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−であり、R1およびR2は、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択され、
(l)(R1R2N)C(=O)−であり、R1およびR2は、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択され、
(m)hetCycaC(=O)C1−C6アルキル−であり、
hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
環Dは、(i)窒素である1つの環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員の複素環であり、(ii)窒素である1つの環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員の架橋複素環であり、または(iii)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和7〜11員のヘテロスピロ環系であり、
各Raは、独立してC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
Rbは、(a)ヒドロキシであり、(b)シクロプロピルであり、(c)hetCycbCH2−であり、(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2−であり、RiおよびRjは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、(e)RcRdN−であり、(f)RcRdNCH2−であり、(g)C1−C6アルコキシ−であり、(h)(C1−C4アルキル)−C(=O)NH−であり、該アルキル部分は、hetCycb、hetAra、C1−C6アルコキシ−、またはR’R”N−で任意に置換されるか、または該アルキル部分は、R’R”N−およびOHから独立して選択される2個の置換基で任意に置換され、各R’およびR”は、独立して水素またはC1−C6アルキルであり、(i)(R’R”N)C1−C6アルコキシ(CH2)n−であり、nは、0または1であり、R’およびR”は、独立して水素またはC1−C6アルキルであり、(j)hetCycb(C1−C3アルキル)OCH2−であり、(k)hetCycbC(=O)NH−であり、または(l)hetAraC(=O)NH−であり、
hetCycbは、4〜6員の複素環、7〜8員の架橋複素環、または7〜10員のヘテロスピロ環であり、各環は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、hetCycbは、OH、フルオロ、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、およびR’R”N−から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R’およびR”は、独立して水素またはC1−C6アルキルであり、
hetAraは、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、hetAraは、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびC1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Rcは、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rdは、水素、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(RkRlN)C1−C6アルキル−(RkおよびRlは独立してHまたはC1−C6アルキル)、RmRnNC(=O)C1−C6アルキル−(RmおよびRnは独立してHまたはC1−C6アルキル)、PhCH2−(フェニルはハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル−(各々のReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキルである)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、またはhetCycc(hetCyccは、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4−6員の複素環であり、C1−C6アルキルで任意に置換される)であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
mは、0または1であり、
Eは、
(a)水素であり、
(b)ヒドロキシであり、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(d)Ar1C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
(f)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−であり、
(g)Ar1O−であり、
(h)hetAr2−O−であり、
(i)Ar1NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(j)hetAr2NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(k)R3C(=O)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(l)Ar1C(=O)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルである、
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−であり、pは0または1であり、RgはHまたはC1−C6アルキルであり、
(n)R4R5NC(=O)−であり、
(o)Ar1NRgC(=O)−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(p)hetAr2NRgC(=O)−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(q)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、またはNH2で任意に置換され、
(r)hetCyc5C(=O)−であり、
(s)R4R5NC(=O)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(t)(C1−C6アルキル)SO2−であり、
(u)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(v)hetAr4C(=O)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(w)hetAr2−S(=O)−であり、
(x)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−であり、
(y)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−であり、
(z)hetAr2SO2−であり、
(aa)Ar1であり、
(bb)hetAr2であり、
(cc)hetCyc5であり、
(dd)C1−C6アルコキシであり、
(ee)Ar1(C1−C6アルキル)−O−であり、
(ff)hetAr2(C1−C6アルキル)−O−であり、
(gg)hetAr2−O−C1−C6アルキル−であり、
(hh)Ar1(C1−C6アルキル)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(ii)hetAr2−S−であり、
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p−であり、pは、0または1であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(kk)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−であり、
(ll)(C1−C6アルキル)NRgC(=O)O−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(mm)(C1−C6アルキル)NRgSO2−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(nn)hetCyc5C(=O)NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(oo)Q−NRh(C1−C3アルキル)C(=O)NRg−であり、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、Qは、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルキル)OC(=O)−であり、
(pp)
式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、Qは、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルキル)OC(=O)−であり、rは、1、2、3、または4であり、
(qq)
式中、RgおよびRhは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、QはH、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルキル)OC(=O)−であり、
(rr)
式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、Qは、H、C1−C6アルキル、もしくは(C1−C6アルキル)OC(=O)−であり、または
(ss)RgRhN−であり、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
(tt)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)NRg−であり、シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンで任意に独立して置換され、
(uu)(C1−C6アルキル)C(=O)NRgCH2−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(vv)C1−C6アルキル)SO2NRg−であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各々のReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc5は、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、該複素環は、C1−C6アルコキシおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、該C3−C6シクロアルキル部分のそれぞれは、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R”N−で任意に置換され、R’およびR”は独立して水素またはC1−C6アルキルであり、
R4は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5は、Ar2、hetAr3、Ar2CH2−、hetCyc6−CH2−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、または1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Ar2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、およびRgRhN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはAr2は、環窒素原子を有し、C1−C6アルキルで任意に置換される置換された6員複素環に縮合したフェニルであり、
hetAr3は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり、
hetAr4は、C1−C6アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるピリジン−4(1H)−オニルまたはピリジン−2(1H)−オニルであり、
hetCyc6は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の複素環であり、
hetCyc7は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の複素環である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1、または2は、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
環Dは、窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員の複素環であり、
各Raは、独立してC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
Rbは、(a)ヒドロキシであり、
nは、0または1であり、
mは、0または1であり、
Eは、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
(h)hetAr2−O−であり、
(k)R3C(=O)NRg−、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
(l)Ar1C(=O)NRg−、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、または
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−、pは、0または1であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各々のReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、式中、各該C3−C6シクロアルキル部分は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R’’N−で任意に置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して、水素またはC1−C6アルキルである。
ジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート;4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド;1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロアセテート);4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第2のRET阻害剤を、投与することと、または(e)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ(b)の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第2のRET阻害剤を対象に投与することと、または(e)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ(b)の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
トリル;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド;3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド;N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミド;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与することと、または(e)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ(b)の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
例示的なPARP阻害剤には、3−アミノベンズアミド(INO−1001)、5−アミノイソキノリン、ABT472、ABT767、AG140361、AG14032、ANG2864、ANG3186、AZD2281、AZD2461、BGP−15、BSI101、BSI401、CEP6800、CEP8983、CK102、CEP9722(CEP8983のプロドラッグ)、CPH102を含むCPH101、DR2313、E7016(GPI−21016)、E7449、GP16150、IMP4297、IMP04149、INO1002、INO1003、JPI283、JPI289、KU0687、KU58948、ニラパリブ(MK−4827)、NT125、オラパリブ(AZD2281)、ONO−1924H、ONO2231、パミパリブ(BGB−290)、PJ−34、ルカパリブ(AG014699)、SC10914、SOMCL9112、タラゾパリブ(BMN−673)、ベリパリブ(ABT−888)が含まれる。
実施例A
RET酵素アッセイ
いくつかの異なるRET形態(野生型、V804M、M918T、G810R、およびG810S)を阻害する化合物の効力を、CisBioのHTRFキナーゼ−TKアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、8μL容量の、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.01%Triton X−100、および2%DMSOからなるバッファー中で、試験化合物とともに250nM TK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PEC)をKm ATPでインキュベートした。化合物は通常、DMSO中で、3倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。22℃で30分間インキュベートした後、HTRF検出緩衝液(CisBio、カタログ番号62TK0PEC)中に、31.25nM Sa−XL665および1×TK−Ab−Cryptateを含有する8μLのクエンチ溶液を追加することにより、反応をクエンチした。22℃で1時間インキュベートした後、PerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを使用して、HTRF二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント(POC)を計算した。100のPOCを、DMSOのみの試料(化合物が存在しない)を使用して決定し、0のPOCを、事前にクエンチした対照反応を使用して決定した。4パラメータロジスティック曲線は、化合物の濃度の関数としてPOC値に適合し、IC50値は、最適な曲線が50 POCと交差する点であった。以下の表に示すように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を、96ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレートに50K細胞/ウェルで播種した。細胞を、0.5%の最終DMSO濃度で、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)中の試験化合物とともに1時間インキュベートした。化合物は、DMSO中で、3倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次に、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、次いで抗phospho−RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体とともに2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体とともに1時間インキュベートした。全ての抗体は、0.05%Tweenを含むLI−COR Blockで希釈した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに追加し、LI−COR Aerius蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。phospho−RETシグナルをGAPDHシグナルに対して標準化した。100 POC(対照のパーセント)は、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCは、1μMの対照阻害剤を使用して決定した。POC値は、4パラメータロジスティック曲線に適合した。IC50値は、曲線が50 POCを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET G810RおよびG810S変異細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、G810RまたはG810S変異RET Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、G810RまたはG810S変異RET Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を、96ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレートに50K細胞/ウェルで播種した。細胞を、0.5%の最終DMSO濃度で、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)中の試験化合物とともに1時間インキュベートした。化合物は、DMSO中で、3倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次に、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、次いで抗phospho−RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体とともに2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体とともに1時間インキュベートした。全ての抗体は、0.05%Tweenを含むLI−COR Blockで希釈した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに追加し、LI−COR Aerius蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。phospho−RETシグナルをGAPDHシグナルに対して標準化した。100 POC(対照のパーセント)は、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCは、1μMの対照阻害剤を使用して決定した。POC値を、4パラメータロジスティック曲線に適合した。IC50値は、曲線が50 POCを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
合成中間体の調製
中間体P1
3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール
ステップ1:4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製。N2(g)の大気下で、n−BuLi(2.5M、ヘキサン)(9.2mL、23.0mmol)を、−78℃に冷却したTHF(50mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.32g、9.98mmol)の懸濁液に滴下した。反応物を1時間撹拌してから、DMF(1.00mL、13.0mmol)を滴下して導入した。−78℃でさらに30分間撹拌した後、反応物をゆっくりと室温まで温め、次に、飽和NH4Cl(aq)および水でクエンチした。二相混合物を、真空で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた懸濁液を濾過した。収集した固体を水およびヘキサンですすぎ、次に真空で乾燥させて、表題化合物(1.52g、84%収率)を得た。
7−(tert−ブチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
2−メトキシエタン−1−オール(25.4mL)中の2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アセトアルデヒド(5.00g、25.4mmol)の溶液を、2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(4.80mL、30.5mmol)およびDIEA(13.3mL、76.2mmol)で順次処理した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で部分的に濃縮した。残りの混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をPS紙で濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で精製し、表題化合物(4.20g、79%収率)を得た。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。
7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:7−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの調製。DMF(25mL)中の7−(tert−ブチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体P2;2.68g、12.8mmol)の冷却(0℃)溶液を、NIS(3.16g、14.1mmol)で処理した。反応物をアルミホイルで覆い、室温で一晩撹拌し、次に飽和NaHCO3(aq)およびEtOAcでクエンチした。相分離後、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜30%EtOAc)で精製して、表題化合物(3.62g、79%収率)を得た。MS(apci)m/z=336.0(M+H)。
7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−エチニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:4−クロロ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの調製。EtOH(10mL)中の2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アセトアルデヒド(1.38g、7.00mmol)の溶液を、DIEA(4.88mL、28.0mmol)で処理し、2−シクロプロピルプロパン−2−アミン塩酸塩(1.0g、7.00mmol)を導入する前に、室温で10分間撹拌した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.49g、90%収率)を得た。MS(apci)m/z=236.1(M+H)。
3−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルボン酸エチル
ステップ1:4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製。DMF(40mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒド(3.6g、19.8mmol)の溶液を、Cs2CO3(s)(7.1g、21.8mmol)および2−ブロモプロパン(2.2mL、23.8mmol)で処理した。次に、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水(100mL)で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水(30mL)ですすぎ、次いで風乾して、オフホワイト固体として表題化合物(3.1g、70%収率)を得た。MS(apci)m/z=224.1(M+H)。
(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール
ステップ1:4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルの調製。THF(70mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチル(1.56g、6.91mmol)の溶液を、iPrOH(794μL、10.4mmol)およびPPh3(2.72g、10.4mmol)で処理し、次いで得られた混合物を0℃に冷却した。冷却(0℃)混合物を、DIAD(2.04mL、10.4mmol)で滴下処理した後、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5〜60%のヘキサン−EtOAc)で精製し、表題化合物(1.76g、95%収率)を得た。MS(apci)m/z=268.1(M+H)。
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ステップ1:(4−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノールの調製。DMF(25mL)中の(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール(中間体P11)(1.43g、6.34mmol)の溶液を、NIS(1.57g、6.97mmol)で処理し、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3x)および食塩水(1x)で洗浄し、次に、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(2.12g、95%収率)を得た。MS(apci)m/z=352.0(M+H)。
6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
DMSO(13mL)中の6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体P13;1.49g、3.20mmol)の溶液を、2,4−ジメトキシベンジルアミン(1.201mL、7.996mmol)で処理し、次いで得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3x)および食塩水(1x)で洗浄し、次に、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の5〜75%のMTBE)で精製し、表題化合物(1.88g、99%の収率)を得た。MS(apci)m/z=597.1(M+H)。
3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール
THF(1M)(14.6mL、14.6mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)の溶液に、3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(中間体P1)(2.93g、7.31mmol)を追加した。混合物を60℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。相分離後、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、定量的収率と仮定して、表題生成物をベージュ色の固体として得た。MS(apci neg)m/z=259.1(M−H)。
(3−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メタノール
DCM(1.366μL)中の3−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルボン酸エチル(中間体P7;128mg、0.342mmol)の冷却(−78℃)溶液を、DIBAL−H(トルエン中の25重量%;459μL、0.68mmol)で滴下処理した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した後、追加のDIBAL−H(230μL、0.34mmol)を導入した。混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した後、水でクエンチした。クエンチの水相は−78℃で固化し、デカントで有機相を分離した。有機抽出物を水および食塩水で連続的に洗浄し、次に相分離カラムに通し、真空で濃縮して、表題化合物(100.6mg、89%収率)を得た。MS(apci)m/z=333.1(M+H)。
5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)中の3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(中間体P18)(1.04g、3.99mmol)および濃NH4OH(5mL)の混合物を、密封圧力容器内で2時間100℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に水(10mL)で粉砕し、濾過して、乾燥後、ベージュ色の固体として表題の生成物(0.82g、85%)を得た。MS(apci)m/z=242.2(M+H)。
6−(アミノメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−イソプロピル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−イソプロピル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製。1,4−ジオキサン(10mL)中の6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P14)(0.60g、1.0mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.27g、1.3mmol)、(PPh3)2Pd(II)Cl2(0.14g、0.20mmol)、およびNa2CO3(aq)(2M)(1.5mL、3.0mmol)の混合物を、密封圧力容器内で、90℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜80%EtOAc)で精製して、褐色がかった油として表題化合物(0.33g、60%)を得た。MS(apci)m/z=551.3(M+H)。
3−シクロプロピルプロピオン酸エチル
THF(8mL)中のエチニルシクロプロパン(0.78g、11.8mmol)の溶液を、Ar(g)でスパージングし、−78℃に冷却して続いてn−BuLi(THF中の2.5M;5.2mL、13.0mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間、−10℃で45分間撹拌した。次に、反応混合物を−78℃に再冷却してから、炭酸カルボニリドエチル(1.24mL、13.0mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、次に一晩撹拌してから、EtOAcおよび飽和NH4Cl(aq)の間で分配した。相分離後、有機層を水で洗浄し、次いで無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(1.6g、98%収率)を得た。MS(apci)m/z=139.1(M+H)。
実施例1
5−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピル−4−ヨードイソキサゾールの調製。TFA(1mL)中の3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(中間体P1;90mg、0.22mmol)およびNIS(61mg、0.27mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、次に濃縮し、飽和NaHCO3(aq)および10%Na2S2O3(aq)で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(116mg、98%収率)を得た。
5−(5−シクロプロピル−4−(ピリジン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
圧力容器内で、トルエン(611μL)中の5−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;25mg、0.061mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(34mg、0.092mmol)、PdCl2[P(cy)3]2(6.8mg、0.0092mmol)、およびCsF(19mg、0.12mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングし、密封し、100℃で15時間、次に110℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中0〜95%ACN)で精製した。所望の画分を合わせ、真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。得られた水溶液を、飽和NaHCO3(aq)で処理し、DCMで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。遊離塩基の残留物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜8%MeOH)による追加の精製を必要とし、表題化合物(3.5mg、16%収率)を得た。MS(apci)m/z=361.2(M+H)。
5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製。密封されたチューブ内で、3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(中間体P1;55mg、0.14mmol)およびNH3(2M、iPrOH)(1.4mL、2.7mmol)の混合物を、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(50mg、96%収率)を得た。MS(apci)m/z=382.0(M+H)。
7−(tert−ブチル)−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:7−(tert−ブチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製。DMF(11.4mL)中の7−(tert−ブチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体P2;1.2g、5.72mmol)の溶液を、POCl3(786μL、8.58mmol)を滴下して処理した。反応混合物を室温で一晩、次に50℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、14.5M NH4OH(1.58mL、22.9mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2日間撹拌してから、水(50mL)でクエンチした。次に、クエンチした混合物を、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をPS紙で濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10%EtOAc)で精製し、表題化合物(450mg、33%収率)を得た。
7−(tert−ブチル)−5−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
圧力容器内で、ジオキサン(474μL)中の7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P3;30mg、0.0949mmol)、Pd(PPh3)4(11.0mg、0.00949mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(28.9mg、0.123mmol)、および2M Na2CO3(aq)(99.6μL、0.199mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングし、密封して、110℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をDCMで希釈し、水で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜3%MeOH)で精製し、表題化合物(16.0mg、57%収率)を得た。MS(apci)m/z=297.2(M+H)。
7−(tert−ブチル)−5−(3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
圧力容器内で、ジオキサン(949μL)中の7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P3;75mg、0.24mmol)の溶液を、2M K2CO3(aq)(712μL、1.4mmol)、3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(83mg、0.26mmol)、およびPd(PPh3)4(6.9mg、0.0059mmol)で処理した。得られた混合物をAr(g)で5分間スパージングし、密閉して、100℃で3日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をDCMで希釈し、PSフリット中の水で抽出した。有機抽出物を真空で濃縮し、粗残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%EtOAc)で精製し、表題化合物(12mg、13%収率)を得た。MS(apci)m/z=381.2(M+H)。
7−(tert−ブチル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:7−(tert−ブチル)−5−((トリメチルシリル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製。圧力容器内で、DMF(2.4mL)およびTEA(222μL、1.58mmol)中の7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P3;500mg、1.58mmol)、CuI (75.3mg、0.395mmol)、およびPdCl2(PPh3)2 (111mg、0.158mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングし、エチニルトリメチルシラン(329μL、2.37mmol)で処理し、密封して室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(100%DCM)で直接精製して、表題化合物(340mg、75%収率)を得た。MS(apci)m/z=287.2(M+H)。
7−(tert−ブチル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
DMF(1.0mL)中の7−(tert−ブチル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例7;24mg、0.0933mmol)、ブロモエタン(6.96μL、0.0933mmol)、およびK2CO3(s)(6.45mg、0.0466mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。相分離後、有機抽出物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜2%MeOH)で精製して、表題化合物(4.2mg、16%収率)を得た。MS(apci)m/z=286.1(M+H)。
7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1:1のt−BuOH:H2O(332μL)中のブロモエタン(62.1μL、0.832mmol)およびアジ化ナトリウム(54.1mg、0.832mmol)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、1:1のt−BuOH:H2O(332μL)およびCuI(1.59mg、0.00832mmol)中の7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−エチニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P4;20mg、0.083mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、1:1のt−BuOH:H2O(332μL)中の追加のCuI(1.59mg、0.00832mmol)および7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−エチニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(20mg、0.083mmol)を導入した。得られた混合物を80℃で48時間撹拌し、室温に冷却し、DCMおよび水の間で分配した。相分離後、有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の10%MeOH)で精製し、表題化合物(3.4mg、13%収率)を得た。MS(apci)m/z=312.2(M+H)。
5−(1−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物(0.5mg、2%収率)を、7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例9)について記載したのと同様の手順を使用して調製し、ブロモエタンをブロモシクロプロパンで置き換える。追加して、反応時間を合計144時間に延長し、最後の96時間は反応温度を90℃に上げ、最初の72時間後に追加のブロモシクロプロパン(65.3μL、0.83mmol)および1:1のt−BuOH:H2O(333μL)で反応を補足し、シリカクロマトグラフィー(1.5%NH4OHを含むDCM中の15%MeOH)の溶離液を変更する必要がある。MS(apci)m/z=324.3(M+H)。
5−(3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:4−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの調製。DMF(20.0mL)中の4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.8 g、10.0mmol)、2−ブロモプロパン(1.1mL、12.0mmol)、およびCs2CO3(s)(3.92g、12.0mmol)の混合物を、60℃で60時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。それを水(2x50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜30%EtOAc)で精製し、表題化合物(2.64g、82%収率)を得た。MS(apci)m/z=322.0(M+H)。
5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸
密封チューブ内で、MeOH(2.60mL)中の5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例3、ステップ1;50mg、0.13mmol)およびK2CO3(aq)(54mg、0.39mmol)の混合物を、60℃で30分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%ACN)で精製して、表題化合物(27mg、86%収率)を得た。MS(apci)m/z=242.2(M+H)。
4−アミノ−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド2,2,2−トリフルオロ酢酸
ステップ1:4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒドの調製。DMF(40mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルバルデヒド(中間体P1、ステップ1;3.6g、19.8mmol)の溶液を、Cs2CO3(7.1g、21.8mmol)および2−ブロモプロパン(2.2mL、23.8mmol)で処理し、次に50℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応物を水(100mL)で希釈し、濾過し、水(30mL)ですすぎ、次に風乾して、オフホワイト固体として表題化合物(3.1g、70%収率)を得た。MS(apci)m/z=224.1(M+H)。
(4−アミノ−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)メタノール
MeOH(7.8mL)中の4−アミノ−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例13、0.66g、1.6mmol)の溶液に、NaBH4(0.059g、1.6mmol)を0℃で加えた。5分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で精製して、表題生成物(420mg、86%)を得た。MS(apci)m/z=314.2(M+H)。
3−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸
ステップ1:エチル3−シクロプロピルプロピオレートの調製。THF(8mL)中のエチニルシクロプロパン(0.78g、11.8mmol)の溶液を、アルゴンでスパージングし、−78℃に冷却して続いてn−BuLi(2.5M、THF)(5.2mL、13.0mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間、−10℃で45分間撹拌した。反応混合物を再び−78℃に冷却してから、炭酸カルボナートエチル(1.24mL、13.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌してから、EtOAcおよび飽和NH4Cl(aq)に分配した。相分離後、有機層を水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.6g、98%)を得た。MS(apci)m/z=139.1(M+H)。
3−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピル−N−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸
表題生成物(19.6mg、定量的収率)を、3−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロ酢酸(実施例15)について記載したのと同様の手順を使用して調製し、ステップ5で塩化アンモニウムをメタンアミン塩酸塩に置き換える。MS(apci)m/z=341.2(M+H)。
7−シクロペンチル−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:3−(4−クロロ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾールの調製。THF(15mL)中の3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(中間体P18)(766mg、2.94mmol)、シクロペンタノール(320μL、3.53mmol)、およびトリフェニルホスフィン(925mg、3.53mmol)の溶液に、DIAD(112μL、0.58mmol)を室温で滴下し、30分間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜40%EtOAc)で精製して、黄色がかった油として表題化合物(0.92g、95%)を得た。MS(apci)m/z=329.1(M+H)。
7−シクロプロピル−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
1,2−ジクロロエタン(3mL)中の3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(中間体P18)(78mg、0.30mmol)、シクロプロピルボロン酸(51mg、0.60mmol)、2,2’−ビピリジン(47mg、0.30mmol)、Cu(OAc)2(54mg、0.30mmol)、およびNa2CO3(63mg、0.60 mmol)の混合物を、圧力容器に密封し、80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、Celiteの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗3−(4−クロロ−7−シクロプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール中間体を得、これを1:1の濃NH4OH/1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、圧力容器に密封して、100℃で3時間加熱した。室温に冷却したら、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%MeCN)で精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、NaHCO3(飽和)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色固体として表題生成物(8mg、10%)を得た。MS(apci)m/z=282.2(M+H)。
5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
標題生成物を、実施例20に記載したのと同様の様式で調製し、代わりにシクロプロピルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えた。MS(apci)m/z=318.1(M+H)。
7−ベンジル−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
DMF(746μL)中の5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P20)(36mg、0.15mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(31mg、0.18mmol)、およびCs2CO3 (58mg、0.18mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。それを逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%MeCN)で直接精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、NaHCO3(飽和)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色固体として表題生成物(23mg、47%)を得た。MS(apci)m/z=332.1(M+H)。
標題生成物を、(3−(4−アミノ−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロブチル)メタノール(実施例28)(10mg、0.031mmol)のキラル分離によりSFC(ChiralTech OJ−H/4.6mm×250mm;4mL/min;MeOH:IPA:DEA(80:20:0.1)/CO2)で調製した。第1に主要な異性体をカラムに溶出し、後にNOE NMR研究を通して((1s,3s)−3−(4−アミノ−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロブチル)メタノール(5.6mg、56%)であると決定した第2に少量の異性体を溶出し、トランス生成物((1r,3r)−3−(4−アミノ−5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)シクロブチル)メタノール(1.8mg、18%)として割り当てした。MS(apci)m/z=326.2(M+H)。
1−(3−(4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)エタン−1,2−ジオール
ステップ1:3−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−カルバルデヒドの調製。DCM(15mL)中の(3−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)メタノール(中間体P19)(1.0g、3.0mmol)の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(1.53g、3.6mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。それを飽和NaHCO3(3x)および水(1x)で洗浄し、次に乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%MTBE)で精製し、表題化合物(963mg、97%)を得た。MS(apci)m/z=331.1(M+H)。
5−(5−シクロプロピル−4−(ピリジン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:3−(4−クロロ−7−イソプロピル−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピル−4−ヨードイソキサゾールの調製。−78℃に冷却したTHF(10mL)中の3−(4−クロロ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール(実施例13、ステップ3)(604mg、1.99mmol)の溶液に、DIEA(114μL、0.80mmol)、続いてnBuLi(2.5M、THF)(1.1mL、2.79mmol)を加えた。20分間撹拌した後、CH3I(249μL、3.99mmol)を導入した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、次に室温に温めた。反応物をNH4Cl(飽和)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗3−(4−クロロ−7−イソプロピル−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール中間体を得、それをMeCN(10mL)に溶解し、次にNIS(673mg、2.99 mmol)およびTFA(461μL、5.98mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌してから、10%Na2S2O3(5mL)および飽和NaHCO3(20mL)でクエンチし、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で精製して、表題化合物(384mg、44%)を得た。MS(apci)m/z=443.0(M+H)。
5−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
標題生成物を、クロマトグラフィー精製中に実施例31のステップ3から単離した(第1のカラム溶離液:0.1%TFAを含む水中の0〜95%MeCN)。表題生成物を含む合わせた画分を濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、次にDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、水で粉砕し、次いで濾過し、乾燥させて、白色固体として表題生成物(8mg、32%)を得た。MS(apci)m/z=298.2(M+H)。
5−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)イソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
トルエン(851μL)中の5−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソキサゾール−3−イル)−7−イソプロピル−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(実施例31のステップ2)(36mg、0.085mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg、0.017mmol)、および1−メチル−4−(トリブチルスタンニル)−1H−イミダゾール(126mg、0.34mmol)の混合物を、N2でフラッシュし、圧力容器に密封し、110℃で14時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%MeCN)で精製した。合わせた生成物画分を濃縮して乾燥状態にし、MeOHに溶解し、PL−HCO3 MP SPEカートリッジを通過させた。濾液を濃縮して、白色固体として表題生成物(8mg、25%)を得た。MS(apci)m/z=378.2(M+H)。
6−(アミノメチル)−7−イソプロピル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸
TFA(1.6mL)中の6−(アミノメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−イソプロピル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P21)(35mg、0.080mmol)の溶液を、40℃で2時間撹拌し、次に濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%MeCN)で精製して、白色固体として表題化合物(5mg、22%)を得た。MS(apci)m/z=286.3(M+H)。
6−(アミノメチル)−7−イソプロピル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン2,2,2−トリフルオロ酢酸
TFA(1.6mL)中の6−(アミノメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−7−イソプロピル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(中間体P21)(35mg、0.080mmol)の溶液を、40℃で2時間撹拌し、次に濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%MeCN)で精製して、白色固体として表題化合物(5mg、22%)を得た。MS(apci)m/z=286.3(M+H)。
本発明は以下の態様を含みうる。
[1]式I:
[式中、
R 1 が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R 1 が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、Ar 1 、hetAr 1 、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル) 2 −P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc 2 である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc 1 が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc 1 が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar 1 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc 2 が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr 1 が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R 2 が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Ar 2 、(Ar 2 )C1−C6アルキル−、hetCyc 2 、Cyc 3 、または(Cyc 3 )C1−C6アルキル−であり、
Ar 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc 3 が、ヒドロキシC1−C6アルキル−で任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetCyc 2 が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、
R y が、水素、HC(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルキル、またはアミノC1−C6アルキル−である]
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。
[2]R 1 が、NおよびOから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R 1 が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、Cyc 1 、hetCyc 1 、hetAr 1 、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc 2 である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される、上記[1]に記載の化合物。
[3]R 1 が、以下の式:
[式中、R a およびR b が、水素、ハロゲン、Cyc 1 、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、hetAr 1 、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc 2 である)から独立して選択される]
である、上記[2]に記載の化合物。
[4]R a が、Cyc 1 である、上記[3]に記載の化合物。
[5]R b が、水素である、上記[3]または[4]に記載の化合物。
[6]R b が、ハロゲンである、上記[3]または[4]に記載の化合物。
[7]R b が、hetAr 1 である、上記[3]または[4]に記載の化合物。
[8]R b が、R’R”NC(=O)−であり、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc 2 である、上記[3]または[4]に記載の化合物。
[9]R b が、ジヒドロキシC2−C6アルキル−である、上記[3]または[4]に記載の化合物。
[10]R 1 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、またはAr 1 から独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されるピラゾリル環である、上記[1]に記載の化合物。
[11]R 1 が、以下の式:
[式中、
R c が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、またはAr 1 であり、
R d が、水素、C1−C6アルキル、Cyc 1 、またはhetCyc 1 であり、
R e が、水素またはC1−C6アルキルである]
である、上記[10]に記載の化合物。
[12]R 2 が、水素である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[13]R 2 が、C1−C6アルキルである、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[14]R 2 が、(Cyc 3 )C1−C6アルキル−である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[15]R 2 が、Cyc 3 である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[16]R 2 が、hetCyc 2 である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[17]R 2 が、Ar 2 である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[18]R 2 が、(Ar 2 )C1−C6アルキル−である、上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[19]R y が、水素である、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物。
[20]R y が、HC(=O)−である、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物。
[21]R y が、ヒドロキシC1−C6アルキル−である、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物。
[22]R y が、C1−C6アルキル−である、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物。
[23]R y が、アミノC1−C6アルキル−である、上記[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物。
[24]実施例1〜34から選択される、上記[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[25]薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
[26]上記[1]に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
(a)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、水素であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりであり、X=R b =BrまたはIである]である)に対して、以下の式
[式中、R y が、水素、X=R b =BrまたはIであり、R a が、上記[1]に定義されるとおりであり、P 1 が、窒素保護基である]を有する化合物を、アンモニアと反応させ、続いて前記窒素保護基を除去すること、または
(b)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、X=R b =BrまたはIおよびR a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、X=R b =BrまたはIおよびR a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R 2 −Xを有する化合物(式中、R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−である)と反応させること、または
(c)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、ここで、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、式R b −B(OR’) 2 (式中、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、ここで、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する)を有する化合物を、以下の式
[式中、Xが、BrまたはIである]を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で、反応させること、または
(d)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、ここで、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、式R b −Sn(C1−C6アルキル) 3 (式中、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件する)を有する化合物を、以下の式
[式中、Xが、BrまたはIである]を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
(e)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、ここで、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、R y が、水素であり、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、アルケン還元条件に処理すること、または
(f)上記[1]に記載の化合物(R y が、水素であり、R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc 3 、(Cyc 3 )C1−C6アルキル−、hetCyc 2 、または(Ar 2 )C1−C6アルキル−、シアノC1−C6アルキルであり、Cyc 3 、hetCyc 2 、およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、水素であり、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R y が、水素であり、R b が、水素であり、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R 2 −X(式中、R 2 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc 3 、(Cyc 3 )C1−C6アルキル−、hetCyc 2 、または(Ar 2 )C1−C6アルキル−、シアノC1−C6アルキルであり、Cyc 3 、hetCyc 2 、およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、Xが、脱離原子または脱離基である)を有する試薬と反応させること、または
(g)上記[1]に記載の化合物(R y が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、水素であり、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R y が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R b C≡CR a (式中、R b が、水素であり、R a が、上記[1]に定義されるとおりである)を有する試薬と反応させること、または
(h)上記[1]に記載の化合物(R y が、水素であり、R 1 およびR 2 が、上記[1]に定義されるとおりである)に対して、以下の式
[式中、R y が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、以下の式
[式中、R 1 が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する試薬と反応させること、または
(i)上記[1]に記載の化合物(R 1 が、無置換トリアゾリル環であり、R y が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりである)に対して、以下の式
を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
(j)上記[1]に記載の化合物(R 1 が、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、R y が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりである)に対して、以下の式
[式中、R y が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R f −X(式中、R f が、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、Xが、ハロゲンである)を有する試薬と反応させること、または
(k)上記[1]に記載の化合物(R y が、HC(=O)−であり、R b が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、水素であり、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R b が、水素であり、R a およびR 2 が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、水酸化アンモニウムと反応させること、または
(l)上記[1]に記載の化合物(R y が、HOCH 2 −であり、R b が、水素であり、R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R 1 が、以下の式
[式中、R b が、水素であり、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R b が、水素であり、R 2 およびR a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、アルデヒド還元試薬と反応させること、または
(m)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、hetCyc 2 またはCyc 3 であり、ここで、Cyc 3 が、非置換C3−C6シクロアルキルであり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R 2 −OH(式中、R 2 が、上記[1]で定義されるhetCyc 2 またはCyc 3 であり、ここで、Cyc 3 が、非置換C3−C6シクロアルキルである)を有する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
(n)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、Cyc 3 またはAr 1 であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、式R 2 −B(OR’) 2 (式中、R 2 が、Cyc 3 またはAr 1 であり、ここで、Cyc 3 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する)を有する化合物を、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する対応する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
(o)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、以下の式
[式中、R a1 、R b1 、R c1 、およびR d1 の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、前記
部分が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする]であり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物を、式
[式中、R a1 、R b1 、R c1 、およびR d1 の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、前記
が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする]を有する化合物と反応させること、または
(p)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R y が、水素であり、R 1 が、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりであり;R 2 が、上記[1]に定義されるとおりである]を有する化合物におけるアルケニル部分をジヒドロキシル化すること、または
(q)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R y が、C1−C6アルキルであり、R 1 が、以下の式
[式中、R a が、上記[1]に定義されるとおりであり、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、ここで、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、R a が、上記[1]に定義されるとおりである]である)に対して、式R b −Sn(C1−C6アルキル) 3 (式中、R b が、hetAr 1 、Ar 1 、hetCyc 1 、またはCyc 1 であり、ここで、hetAr 1 およびAr 1 が、上記[1]に定義されるとおりであり、hetCyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがhetCyc 1 が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc 1 が、上記[1]に定義されるとおりであるがCyc 1 が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とする)を有する化合物を、以下の式
[式中、Xが、BrまたはIであり;R a が、上記[1]に定義されるとおりであり;R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり;R y が、C1−C6アルキルである]を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
(r)上記[1]に記載の化合物(R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり、R y が、CH 2 NH 2 であり、R 1 が、以下の式
[式中、R c が、C1−C6アルキルである]である)に対して、以下の式
[式中、Pgが、アミノ保護基であり;R 2 が、上記[1]に定義されるとおりであり;R c が、C1−C6アルキルである]におけるアジド部分を還元し、続いて前記アミノ保護基を除去することと、
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。
[27]がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
[28]がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、(a)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、(b)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
[29]患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[30]患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
[31]患者を治療する方法であって、前記患者が、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[32]患者に対して治療を選択する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
[33]がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。
[34]治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
RETに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。
[35]治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにRETに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。
[36]前記患者におけるがんがRETに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてRET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、上記[30]、[33]、および[35]のいずれかに記載の方法。
[37]前記患者から試料を得ることをさらに含む、上記[36]に記載の方法。
[38]前記試料が、生検試料である、上記[37]に記載の方法。
[39]前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、上記[36]〜[38]のいずれかに記載の方法。
[40]前記FISHが、ブレークアパートFISH分析である、上記[39]に記載の方法。
[41]前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、上記[39]に記載の方法。
[42]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[36]〜[41]のいずれかに記載の方法。
[43]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[42]に記載の方法。
[44]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[43]に記載の方法。
[45]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[44]に記載の方法。
[46]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[42]に記載の方法。
[47]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[36]〜[41]のいずれかに記載の方法。
[48]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[47]に記載の方法。
[49]前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記[29]、[30]、および[33]〜[48]のいずれかに記載の方法。
[50]前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記[49]に記載の方法。
[51]前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記[49]に記載の方法。
[52]式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、上記[27]〜[51]のいずれかに記載の方法。
[53]前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、上記[27]〜[51]のいずれかに記載の方法。
[54]前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、上記[53]に記載の方法。
[55]前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、上記[54]に記載の方法。
[56]上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、上記[53]〜[55]のいずれかに記載の方法。
[57]上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、上記[53]〜[55]のいずれかに記載の方法。
[58]患者においてRETに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
[59]前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、上記[58]に記載の使用。
[60]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[59]に記載の使用。
[61]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[60]に記載の使用。
[62]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[61]に記載の使用。
[63]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[62]に記載の使用。
[64]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[60]に記載の使用。
[65]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[59]に記載の使用。
[66]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[65]に記載の使用。
[67]前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記[58]〜[66]のいずれかに記載の使用。
[68]前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記[67]に記載の使用。
[69]前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記[67]に記載の使用。
[70]前記薬品が、経口投与用に製剤化される、上記[58]〜[69]のいずれかに記載の使用。
[71]RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物。
[72]前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、上記[71]に記載の化合物。
[73]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[72]に記載の化合物。
[74]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[73]に記載の化合物。
[75]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[74]に記載の化合物。
[76]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[75]に記載の化合物。
[77]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[73]に記載の化合物。
[78]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[72]に記載の化合物。
[79]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[78]に記載の化合物。
[80]前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記[71]〜[79]のいずれかに記載の化合物。
[81]前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記[80]に記載の化合物。
[82]前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記[80]に記載の化合物。
[83]哺乳動物細胞においてRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
[84]前記接触が、インビボで起こる、上記[83]に記載の方法。
[85]前記接触が、インビトロで起こる、上記[83]に記載の方法。
[86]前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、上記[83]〜[85]のいずれかに記載の方法。
[87]前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物RETに関連するがん細胞である、上記[86]に記載の方法。
[88]前記細胞が、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらうちののいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、上記[83]〜[87]のいずれかに記載の方法。
[89]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[88]に記載の方法。
[90]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[89]に記載の方法。
[91]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[90]に記載の方法。
[92]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[91]に記載の化合物。
[93]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[89]に記載の方法。
[94]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[88]に記載の方法。
[95]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[94]に記載の方法。
[96]患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[97]過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
[98]がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[25]に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
[99]上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、上記[98]に記載の方法。
[100]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
[101]前記ステップ(c)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[100]に記載の方法。
[102]前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、上記[100]に記載の方法。
[103]前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[100]に記載の方法。
[104]前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[103]に記載の方法。
[105]前記ステップ(e)の抗がん剤が、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[103]に記載の方法。
[106]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を、前記対象に投与することを含み、
前記変異が、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換である、方法。
[107]前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、上記[106]に記載の方法。
[108]前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を投与することをさらに含む、上記[106]に記載の方法。
[109]前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[108]に記載の方法。
[110]前記ステップ(e)の抗がん剤が、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[108]に記載の方法。
[111]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記第1のRET阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
[112]前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[111]に記載の方法。
[113]前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、上記[111]に記載の方法。
[114]前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[113]に記載の方法。
[115]前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[114]に記載の方法。
[116]前記ステップ(d)の抗がん剤が、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[114]に記載の方法。
[117]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を投与することを含む、方法。
[118]前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、上記[117]に記載の方法。
[119]前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[117]に記載の方法。
[120]前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[119]に記載の方法。
[121]前記ステップ(d)の抗がん剤が、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[119]に記載の方法。
[122]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記ステップ(a)の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(d)前記ステップ(a)の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ(a)の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
[123]前記第2のRET阻害剤が、ステップ(c)で投与される、上記[122]に記載の方法。
[124]上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(c)で投与される、上記[122]に記載の方法。
[125]前記ステップ(c)の抗がん剤が、第1のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[122]に記載の方法。
[126]前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与されるものとは異なる上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[122]に記載の方法。
[127]前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与される上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[122]に記載の方法。
[128]前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[122]に記載の方法。
[129]前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[128]に記載の方法。
[130]前記ステップ(e)の抗がん剤が、前記ステップ(a)の化合物とは異なる上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[128]に記載の方法。
[131]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象に以前に投与された上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(c)前記対象に以前に投与された上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
[132]前記第2のRET阻害剤が、ステップ(b)で投与される、上記[131]に記載の方法。
[133]上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(b)で投与される、上記[131]に記載の方法。
[134]前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[131]に記載の方法。
[135]前記ステップ(b)の抗がん剤が、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[131]に記載の方法。
[136]前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[131]に記載の方法。
[137]前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[131]に記載の方法。
[138]前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[137]に記載の方法。
[139]前記ステップ(d)の抗がん剤が、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[137]に記載の方法。
[140]対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、1回以上の用量の第1のRETキナーゼ阻害剤を投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
[141]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[140]に記載の方法。
[142]前記第1のRET阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[140]または[141]に記載の方法。
[143]対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
[144]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[143]に記載の方法。
[145]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[143]または[144]に記載の方法。
[146]対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
[147]前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、上記[146]に記載の方法。
[148]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[147]に記載の方法。
[149]前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、上記[146]に記載の方法。
[150]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[146]に記載の方法。
[151]対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。
[152]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[151]に記載の方法。
[153]前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、上記[151]に記載の方法。
[154]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[153]に記載の方法。
[155]前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、上記[151]に記載の方法。
[156]対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のための、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。
[157]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[156]に記載の方法。
[158]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[156]または[157]に記載の方法。
[159]対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のために、治療有効量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。
[160]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[159]に記載の方法。
[161]前記追加の治療処置が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、上記[159]に記載の方法。
[162]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[161]に記載の方法。
[163]前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、上記[159]に記載の方法。
[164]対象における治療の有効性を決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。
[165]前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年離間している、上記[164]に記載の方法。
[166]対象が治療に対する耐性を発症しているかを決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していることを決定することを含む、方法。
[167]前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年離間している、上記[166]に記載の方法。
Claims (167)
- 式I:
[式中、
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Ar2、(Ar2)C1−C6アルキル−、hetCyc2、Cyc3、または(Cyc3)C1−C6アルキル−であり、
Ar2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc3が、ヒドロキシC1−C6アルキル−で任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetCyc2が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、
Ryが、水素、HC(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルキル、またはアミノC1−C6アルキル−である]
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - R1が、NおよびOから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、Cyc1、hetCyc1、hetAr1、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
- Raが、Cyc1である、請求項3に記載の化合物。
- Rbが、水素である、請求項3または4に記載の化合物。
- Rbが、ハロゲンである、請求項3または4に記載の化合物。
- Rbが、hetAr1である、請求項3または4に記載の化合物。
- Rbが、R’R”NC(=O)−であり、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−C6アルキル、またはCyc2である、請求項3または4に記載の化合物。
- Rbが、ジヒドロキシC2−C6アルキル−である、請求項3または4に記載の化合物。
- R1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、またはAr1から独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されるピラゾリル環である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1−C6アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(Cyc3)C1−C6アルキル−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Cyc3である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、hetCyc2である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Ar2である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(Ar2)C1−C6アルキル−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Ryが、水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Ryが、HC(=O)−である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Ryが、ヒドロキシC1−C6アルキル−である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Ryが、C1−C6アルキル−である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Ryが、アミノC1−C6アルキル−である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1〜34から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
(a)請求項1に記載の化合物(R2が、水素であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりであり、X=Rb=BrまたはIである]である)に対して、以下の式
[式中、Ryが、水素、X=Rb=BrまたはIであり、Raが、請求項1に定義されるとおりであり、P1が、窒素保護基である]を有する化合物を、アンモニアと反応させ、続いて前記窒素保護基を除去すること、または
(b)請求項1に記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、X=Rb=BrまたはIおよびRaが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、X=Rb=BrまたはIおよびRaが、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R2−Xを有する化合物(式中、R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−である)と反応させること、または
(c)請求項1に記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、ここで、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−B(OR’)2(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、ここで、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する)を有する化合物を、以下の式
[式中、Xが、BrまたはIである]を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で、反応させること、または
(d)請求項1に記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、ここで、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−Sn(C1−C6アルキル)3(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件する)を有する化合物を、以下の式
[式中、Xが、BrまたはIである]を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
(e)請求項1に記載の化合物(R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、ここで、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、Ryが、水素であり、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、アルケン還元条件に処理すること、または
(f)請求項1に記載の化合物(Ryが、水素であり、R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc3、(Cyc3)C1−C6アルキル−、hetCyc2、または(Ar2)C1−C6アルキル−、シアノC1−C6アルキルであり、Cyc3、hetCyc2、およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Ryが、水素であり、Rbが、水素であり、Raが、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R2−X(式中、R2が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc3、(Cyc3)C1−C6アルキル−、hetCyc2、または(Ar2)C1−C6アルキル−、シアノC1−C6アルキルであり、Cyc3、hetCyc2、およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、Xが、脱離原子または脱離基である)を有する試薬と反応させること、または
(g)請求項1に記載の化合物(Ryが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Ryが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、式RbC≡CRa(式中、Rbが、水素であり、Raが、請求項1に定義されるとおりである)を有する試薬と反応させること、または
(h)請求項1に記載の化合物(Ryが、水素であり、R1およびR2が、請求項1に定義されるとおりである)に対して、以下の式
[式中、Ryが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、以下の式
[式中、R1が、請求項1に定義されるとおりである]を有する試薬と反応させること、または
(i)請求項1に記載の化合物(R1が、無置換トリアゾリル環であり、Ryが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりである)に対して、以下の式
を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
(j)請求項1に記載の化合物(R1が、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、Ryが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりである)に対して、以下の式
[式中、Ryが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、式Rf−X(式中、Rfが、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、Xが、ハロゲンである)を有する試薬と反応させること、または
(k)請求項1に記載の化合物(Ryが、HC(=O)−であり、Rbが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、RaおよびR2が、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、水酸化アンモニウムと反応させること、または
(l)請求項1に記載の化合物(Ryが、HOCH2−であり、Rbが、水素であり、R2が、請求項1に定義されるとおりであり、R1が、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Rbが、水素であり、R2およびRaが、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、アルデヒド還元試薬と反応させること、または
(m)請求項1に記載の化合物(R2が、hetCyc2またはCyc3であり、ここで、Cyc3が、非置換C3−C6シクロアルキルであり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、式R2−OH(式中、R2が、請求項1で定義されるhetCyc2またはCyc3であり、ここで、Cyc3が、非置換C3−C6シクロアルキルである)を有する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
(n)請求項1に記載の化合物(R2が、Cyc3またはAr1であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、式R2−B(OR’)2(式中、R2が、Cyc3またはAr1であり、ここで、Cyc3およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、各R’が、独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または各R’が、それらが結合される原子と一緒に、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意に置換される5〜6員環を形成する)を有する化合物を、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]を有する対応する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
(o)請求項1に記載の化合物(R2が、以下の式
[式中、Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、前記
部分が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする]であり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物を、式
[式中、Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1の各々が、独立して水素またはC1−C4アルキルであるが、前記
が、2〜6個の炭素原子を有することを条件とする]を有する化合物と反応させること、または
(p)請求項1に記載の化合物(R2が、請求項1に定義されるとおりであり、Ryが、水素であり、R1が、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりであり;R2が、請求項1に定義されるとおりである]を有する化合物におけるアルケニル部分をジヒドロキシル化すること、または
(q)請求項1に記載の化合物(R2が、請求項1に定義されるとおりであり、Ryが、C1−C6アルキルであり、R1が、以下の式
[式中、Raが、請求項1に定義されるとおりであり、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、ここで、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とし、Raが、請求項1に定義されるとおりである]である)に対して、式Rb−Sn(C1−C6アルキル)3(式中、Rbが、hetAr1、Ar1、hetCyc1、またはCyc1であり、ここで、hetAr1およびAr1が、請求項1に定義されるとおりであり、hetCyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがhetCyc1が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Cyc1が、請求項1に定義されるとおりであるがCyc1が部分不飽和C3−C6シクロアルキル環であるということを条件とする)を有する化合物を、以下の式
[式中、Xが、BrまたはIであり;Raが、請求項1に定義されるとおりであり;R2が、請求項1に定義されるとおりであり;Ryが、C1−C6アルキルである]を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
(r)請求項1に記載の化合物(R2が、請求項1に定義されるとおりであり、Ryが、CH2NH2であり、R1が、以下の式
[式中、Rcが、C1−C6アルキルである]である)に対して、以下の式
[式中、Pgが、アミノ保護基であり;R2が、請求項1に定義されるとおりであり;Rcが、C1−C6アルキルである]におけるアジド部分を還元し、続いて前記アミノ保護基を除去することと、
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。 - がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、(a)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、(b)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
- 患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。 - 患者を治療する方法であって、前記患者が、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 患者に対して治療を選択する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
- がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。 - 治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
RETに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。 - 治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにRETに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。 - 前記患者におけるがんがRETに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてRET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項30、33、および35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から試料を得ることをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記試料が、生検試料である、請求項37に記載の方法。
- 前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FISHが、ブレークアパートFISH分析である、請求項39に記載の方法。
- 前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項39に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項36〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項42に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項43に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項44に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項42に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項36〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項29、30、および33〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項49に記載の方法。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項49に記載の方法。
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項27〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項27〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、請求項54に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 患者においてRETに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項58に記載の使用。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項59に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項60に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項61に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項62に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項60に記載の使用。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項59に記載の使用。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項65に記載の使用。
- 前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項58〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項67に記載の使用。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項67に記載の使用。
- 前記薬品が、経口投与用に製剤化される、請求項58〜69のいずれか一項に記載の使用。
- RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項71に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項72に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項73に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項74に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項75に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項73に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項72に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項78に記載の化合物。
- 前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項71〜79のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項80に記載の化合物。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項80に記載の化合物。
- 哺乳動物細胞においてRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
- 前記接触が、インビボで起こる、請求項83に記載の方法。
- 前記接触が、インビトロで起こる、請求項83に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項83〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物RETに関連するがん細胞である、請求項86に記載の方法。
- 前記細胞が、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらうちののいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項83〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項88に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項89に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項90に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項91に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項89に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項88に記載の方法。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項94に記載の方法。
- 患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項25に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項98に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記ステップ(c)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項100に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、請求項100に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項100に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項103に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項103に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を、前記対象に投与することを含み、
前記変異が、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換である、方法。 - 前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、請求項106に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項106に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項108に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項108に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記第1のRET阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項111に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、請求項111に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項113に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項114に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項114に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を投与することを含む、方法。 - 前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、請求項117に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項117に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項119に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項119に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記ステップ(a)の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(d)前記ステップ(a)の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ(a)の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 前記第2のRET阻害剤が、ステップ(c)で投与される、請求項122に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(c)で投与される、請求項122に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、第1のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項122に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与されるものとは異なる請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項122に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与される請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項122に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項122に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項128に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、前記ステップ(a)の化合物とは異なる請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項128に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象に以前に投与された請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(c)前記対象に以前に投与された請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 前記第2のRET阻害剤が、ステップ(b)で投与される、請求項131に記載の方法。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(b)で投与される、請求項131に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項131に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項131に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項131に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項131に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項137に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、請求項1〜24のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項137に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、1回以上の用量の第1のRETキナーゼ阻害剤を投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項140に記載の方法。
- 前記第1のRET阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項140または141に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項143に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項143または144に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。 - 前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項146に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項147に記載の方法。
- 前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、請求項146に記載の方法。
- 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項146に記載の方法。
- 対象におけるRET関連がんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項151に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項151に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項153に記載の方法。
- 前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、請求項151に記載の方法。
- 対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のための、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項156に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項156または157に記載の方法。
- 対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のために、治療有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項159に記載の方法。
- 前記追加の治療処置が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項159に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項161に記載の方法。
- 前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、請求項159に記載の方法。
- 対象における治療の有効性を決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。 - 前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年離間している、請求項164に記載の方法。
- 対象が治療に対する耐性を発症しているかを決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していることを決定することを含む、方法。 - 前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年離間している、請求項166に記載の方法。
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