JP2021511311A

JP2021511311A - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物

Info

Publication number: JP2021511311A
Application number: JP2020539204A
Authority: JP
Inventors: エフ．ブレイク，ジェームズ; ダイ，ドンファ; ハース，ジュリア; ジァン，ユトン; アール．コラコウスキ，ガブリエル; エー．マクファディン，エリザベス; エル．マッケニー，メーガン; ティー．メトカーフ，アンドリュー; エー．モレノ，デイビッド; プリガロ，ブレット; エー．ラマン，ギネーレ; レン，リ
Original assignee: アレイバイオファーマインコーポレイテッド
Priority date: 2018-01-18
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2021-05-06
Anticipated expiration: 2039-01-18
Also published as: CA3087354C; JP7060694B2; US20200339589A1; CN111971286A; CN111971286B; EP3740491A1; CA3087354A1; TWI802635B; US11603374B2; TW201938563A; WO2019143977A1

Abstract

本明細書に提供されるのは、式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲｙは、本明細書で与えられた意味を有する］の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、これらは、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、ＲＥＴに関連する疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療できる疾患の治療および予防に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月２５日に出願された米国出願第６２／６７６，４８４号、２０１８年５月９日に出願された同第６２／６６９，２９８号、および２０１８年１月１８日に出願された同第６２／６１９，０６０号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、トランスフェクション中の再構成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す新規化合物、化合物を含む薬学的組成物、化合物を製造する方法、および治療における化合物の使用に関する。より詳細には、本開示は、ＲＥＴに関連する疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な、置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に関する。

ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発達、成熟、および維持に必要なチロシンキナーゼスーパーファミリーに属するシングルパス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピート、およびＲＥＴ細胞外ドメインの正確な折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含有し、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。

ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の可溶性タンパク質の群の結合によって媒介され、これは、ニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびパーセフィン（ＰＳＰＮ）も含む（Ａｒｉｇｈｉｅｔａｌ．，ＣｙｔｏｋｉｎｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖ．，２００５，１６，４４１−６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴはＧＦＬに直接結合せず、追加の共受容体を必要とし、それは、グリコシルホスファチジルイノシトール結合によって細胞表面につながれている、４つのＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つである。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーメンバーはバイナリ複合体を形成し、順にＲＥＴに結合して、ＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフトとして知られるコレステロールリッチ膜サブドメインに補充する。

リガンド共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基のＲＥＴ二量体化および自己リン酸化はアダプターおよびシグナル伝達タンパク質を補充し、複数の下流経路を刺激する。これらのドッキング部位に結合するアダプタータンパク質は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴ発現低下において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの補充をもたらす。

異常なＲＥＴの発現および／または活性は、様々ながんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害において示されている。

現在、置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物が、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、がんなどの増殖性疾患などの疾患の治療に有用であることが見出されている。

したがって、本明細書では、式Ｉ：

の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^ｙは、本明細書で定義されるとおりである。

本明細書では、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物も提供される。

また、本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて細胞増殖を阻害する方法も提供され、この方法は、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を細胞に接触させることを含む。

本明細書では、ＲＥＴに関連する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。

本明細書では、がんを治療するおよび／または特定のがんに関連する転移を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。

本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢＳに関連する疼痛を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。

本明細書では、化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む、がん患者に支持療法を提供する方法も提供され、本方法は、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することを含む。

本明細書では、治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供される。

本明細書では、がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供される。

本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供される。

化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む、がん患者に支持療法を提供するのに使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供される。

本明細書では、ＲＥＴキナーゼ活性の阻害に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。

本明細書では、ＲＥＴに関連する疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供される。

本明細書では、がんの治療および／または特定のがんに関連する転移の阻害のための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。

本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛を治療するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。

本明細書では、化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む、がん患者に支持療法を提供するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。

本明細書では、ＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。

本明細書では、ＲＥＴに関連する疾患または障害を治療するための薬品の製造における、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。

本明細書では、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら（例えば、ＲＥＴに関連するがん）のうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれら（例えば、ＲＥＴに関連するがん）のうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。

本明細書では、がん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんなどのＲＥＴに関連するがん）を治療するための薬学的組み合わせも提供され、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、がんを治療するために同時、別個、または連続的な使用のための別個の組成物または投薬量として製剤化され、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量は、ともにがんを治療するのに有効である。本明細書では、かかる組み合わせを含む薬学的組成物も提供される。本明細書では、がんの治療のための薬品の調製のためのかかる組み合わせの使用も提供される。本明細書では、同時、別個、または連続的に使用するための組み合わせ調製物などの組み合わせを含む、商業パッケージまたは製品、およびそれらを必要とする患者に対するがんの治療方法も提供される。

本明細書では、抗がん剤に対する獲得耐性を逆転または予防するための方法も提供され、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、抗がん剤に対する獲得耐性を発症または有する危険性のある患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ある用量の抗がん剤を投与される（例えば、ある用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が患者に投与されるのと実質的に同時に）。

本明細書では、個体において抗がん剤に対するがん耐性の発症を遅延および／または予防するための方法も提供され、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、有効量の抗がん剤の投与前、投与中、または投与後に個体に投与することを含む。

本明細書では、抗がん剤に対する耐性を発症する可能性が高い、がんを有する個体を治療する方法も提供され、（ａ）有効量の式Ｉの化合物を、（ｂ）有効量の抗がん剤の投与前、投与中、または投与後に個体に投与することを含む。

第１のＲＥＴ阻害剤に対するがんの耐性を増加する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７００〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、Ｘ−ＤＦＧ残基（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０６〜８１１）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１〜９１６）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）（例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴ関連がんに罹患している個体を治療する方法も提供され、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む。Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．ＶａｎＬｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．ＤｅＥｓｃｈ，ａｎｄＣ．ＤｅＧｒａａｆ，”ＫＬＩＦＳ：Ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄａｔａｂａｓｅ，”ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６、およびＯ．Ｐ．Ｊ．ＶａｎＬｉｎｄｅｎ，Ａ．Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．ＤｅＥｓｃｈ，ａｎｄＣ．ＤｅＧｒａａｆ，”ＫＬＩＦＳ：Ａｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄａｔａｂａｓｅｔｏｎａｖｉｇａｔｅｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｐａｃｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｎｏ．２，ｐｐ．２４９−２７７，２０１４も参照されたく、これらの両方が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、別の抗がん剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または別のキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、投与することを含む、ＲＥＴに関連するがんを有する個体を治療する方法も提供される。

本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。

本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための薬学的組み合わせも提供され、それを必要とする患者において、（ａ）一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意でＩＢＳの治療のために同時、別個、または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を投与することを含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量は、ともにＩＢＳを治療するのに有効である。本明細書では、かかる組み合わせを含む薬学的組成物も提供される。本明細書では、ＩＢＳの治療のための薬品の調製のためのかかる組み合わせの使用も提供される。本明細書では、同時、別個、または連続的に使用するための組み合わせ調製物などの組み合わせを含む、商業パッケージまたは製品、およびそれらを必要とする患者に対するＩＢＳの治療方法も提供される。

本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための方法も提供される。

本明細書では、本明細書で定義される化合物を調製する方法によって得られる式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載される。当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

本明細書では、式Ｉ：

の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙｃ^１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ^２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ^２、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、または（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ^３が、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、
Ｒ^ｙが、水素、ＨＣ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアミノＣ１−Ｃ６アルキル−である、化合物が提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書では、式Ｉ：

の化合物およびその互変異性体、立体異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｒ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙｃ^１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ^２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ^ｙが、水素、ＨＣ（＝Ｏ）−、またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である、化合物が提供される。

本明細書で利用される複雑な化学名について、置換基は、通常、それと結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチルは、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。

「ハロゲン」という用語は、−Ｆ（本明細書では「フルオロ」または「フルオロ（複数）」と称されることもある）、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを意味する。

本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「フルオロＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜３個の水素原子がそれぞれ１〜３個のフルオロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−およびトリフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖モノ不飽和炭化水素鎖を指す。例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指し、ラジカルは酸素原子上にある例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。

本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指し、炭素原子の１つは、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換される。例には、メトキシメチル（ＣＨ_３ＯＣＨ_２−）およびメトキシエチル（ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）が含まれる。

本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、炭素原子の１つは、ヒドロキシ基で置換される。

本明細書で使用される「ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、炭素原子の２つは、各ヒドロキシ基で置換される。

本明細書で使用される「シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、炭素原子の１つは、シアノ基で置換される。

本明細書で使用される「シアノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜６個または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指し、炭素原子の１つは、アミノ（すなわち、ＮＨ_２）基で置換される。

本明細書で使用される「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。

本明細書で使用される「（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ３アルキルラジカルを指し、炭素原子の１つは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環で置換される。一例は、シクロブチルメチルである。

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合している酸素、すなわち＝Ｏを意味する。例えば、ｈｅｔＣｙｃ^ａに言及するときの一実施形態では、ＮおよびＯから独立して選択され、オキソで置換される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環は、例えば、オキソで置換されるピロリジニル環（例えば、ピロリジノニル環）であり得、以下の構造で表され得る。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、描かれた構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。本明細書において、特定の互変異性形態としての名前または構造によって特定される化合物は、他に特定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。

本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、その構造が原子の配置が著しく異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指し、本明細書で提供される化合物は、異なる互変異性体として表すことができ、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体も除外しないことを理解されたい。互変異性形態の例には、以下の例が含まれる。

本明細書で提供される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得る。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるオキサゾリルまたはイソキサゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるイソキサゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるイソキサゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、水素、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、水素、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される。

一実施形態では、Ｒ^ａは、Ｃｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、水素、ハロゲン、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から選択される。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、水素である。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲンである。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、ｈｅｔＡｒ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、Ｒ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）である。

一実施形態では、Ｒ^ｂは、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｂは、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造から選択される。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるピラゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造を有するピラゾリル環であり、

式中、
Ｒ^ｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１であり、
Ｒ^ｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、またはｈｅｔＣｙｃ^１であり、
Ｒ^ｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

式中、
Ｒ^ｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１であり、
Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、またはｈｅｔＣｙｃ^１であり、
Ｒ^ｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、水素である。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、Ｃｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、ｈｅｔＣｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｃは、Ａｒ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｄは、水素である。

一実施形態では、Ｒ^ｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^ｄは、Ｃｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｄは、ｈｅｔＣｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^ｅは、水素である。

一実施形態では、Ｒ^ｅは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^１の非限定的な例には、以下の構造が含まれる。

式中、Ｒ^ｄは、Ｃｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の基で任意に置換されるトリアゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣｙｃ^１から選択される基で任意に置換されるトリアゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

式中、Ｒ^ｆは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^１である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の構造から選択されるトリアゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンで任意に置換されるチアジアゾリル環である。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンで置換されるチアジアゾリル環である。一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

一実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。

一実施形態では、Ｒ^ｙは、ＨＣ（＝Ｏ）−である。

一実施形態では、Ｒ^ｙは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＣＨ_２ＯＨである。

一実施形態では、Ｒ^ｙは、アミノＣ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＣＨ_２ＮＨ_２である。

一実施形態では、Ｒ^ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｙは、メチルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

一実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造により表される。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃｙｃ^３であり、Ｃｙｃ^３は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロブチルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造から選択される。

一実施形態では、Ｒ^２は、ｈｅｔＣｙｃ^２であり、ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環である。一実施形態では、Ｒ^２は、１個の環酸素原子を有する４〜６員の飽和複素環である。一実施形態では、Ｒ^２は、オキセタニルまたはテトラヒドロピラニルである。一実施形態では、Ｒ^２は、オキセタン−３−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ａｒ^２であり、Ａｒ^２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｒ^２は、フェニルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ｒ^２は、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ^２は、フェニルである。一実施形態では、Ｒ^２は、ベンジルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造により表される。

一実施形態では、Ｒ^２は、シアノＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、以下の構造により表される。

一実施形態では、Ｒ^２は、フルオロＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物を含み、
式中、
Ｒ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙｃ^１が、３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
Ｃｙｃ^２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ^２、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、または（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ^ｙが、水素、ＨＣ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアミノＣ１−Ｃ６アルキル−である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ａの化合物を含み、
式中、
Ｒ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙｃ^１が、３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
Ｃｙｃ^２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ^ｙが、水素、ＨＣ（＝Ｏ）−、またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるイソキサゾリル環である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるイソキサゾリル環である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ａは、Ｃｙｃ^１である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、水素、ハロゲン、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から選択される。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、水素、ハロゲン、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から選択される。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、水素である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロゲンである。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、ｈｅｔＡｒ^１である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、Ｒ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^ｂは、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ^ｂは、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

Ｒ^ｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１であり、
Ｒ^ｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、またはｈｅｔＣｙｃ^１であり、
Ｒ^ｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

Ｒ^ｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１であり、
Ｒ^ｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、またはｈｅｔＣｙｃ^１であり、
Ｒ^ｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣｙｃ^１から選択される置換基で任意に置換されるトリアゾリル環である。

式Ｉ−Ａの一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式であり、

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃｙｃ^１、および非置換ｈｅｔＣｙｃ^１から独立して選択される１つの置換基で置換される３−イソキサゾリル基であり、Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉの一実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃｙｃ^１、および非置換ｈｅｔＣｙｃ^１から独立して選択される２つの置換基で置換される３−イソキサゾリル基であり、Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^ｙは、水素である。

式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないかかる化合物の他の塩も含み、式Ｉの化合物を調製および／または精製するための、および／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、トリフルオロ酢酸および二塩酸塩を含む。

さらに、式Ｉの化合物またはその塩は溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、そのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和形態で存在することができる。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３４の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例１〜３４の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１〜３４の化合物は、トリフルオロ酢酸塩である。

「薬学的に許容される」という用語は、化合物、またはその塩もしくは組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれで治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。

本明細書で提供される化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含み得る。すなわち、特に式Ｉの化合物に関して言及される場合、原子は、天然に存在するかもしくは合成的に産生された、天然存在度を伴うかもしくは同位体濃縮形態の、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及される場合、それは、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈもしくはそれらの混合物を指すことが理解される。炭素が言及される場合、それは、^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。窒素が言及される場合、それは、^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。酸素が言及される場合、それは、^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。また、フルオロが言及される場合、それは、^１８Ｆ、^１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１つで置換された放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体およびその混合物を含む化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、生体内造影剤として有用である。本明細書で提供される化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

例示を目的として、スキーム１〜５は、本明細書で提供される化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップの詳細な記載については、以下の「実施例」セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で説明するが、他の出発物質および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、この開示に照らしてさらに修飾され得る。

スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを示し、式中、Ｒ^１が、イソキサゾリル環であり、Ｒ^ｂが、Ｂｒ、Ｉ、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ａおよびＲ^２が、式Ｉで定義したとおりである。式１の化合物は、Ｒ^ｙが、水素であり、市販されており、アルキルリチウムおよびＤＭＦと反応させて、化合物２を提供し得る。化合物２の環窒素は、標準的な窒素保護基Ｐ^１、例えばベンゼンスルホネートで保護され、化合物３を提供し得る。化合物３は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、化合物４を提供し得る。化合物４のオキシム基の閉環は、式ＨＣ≡ＣＲ^ａを有する化合物で化合物４を処理し、化合物５を提供することにより達成され得る。化合物５は、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドと反応させ、Ｘが、それぞれＢｒまたはＩである化合物６を提供し得る。化合物６のクロロ基は、化合物６をアンモニアで処理することによりアミノ基で置き換えられ得、アミン保護基の除去後に、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^ｂがＢｒまたはＩである式Ｉを提供する。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ｂが、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ｂが、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^２が、水素である）を、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−を有する試薬）と反応させることにより調整され得る。

式Ｉの化合物（式中、スキーム１に示すとおり、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）は、式Ｒ^ｂ−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有するボロン酸エステル化合物を、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件を使用して（例えば、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＮａ_２ＣＯ_３）さらに反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を提供し得る。

代替的に、式Ｉの化合物（式中、スキーム１に示すとおり、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）は、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を有する有機スズ化合物を、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、スティルカップリング反応条件を使用して（例えば、パラジウム触媒、およびＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｃｙ）_３］_２など配位子の存在下で、かつ任意にフッ化セシウムの存在下）反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を提供し得る。

式Ｉの化合物は、さらなる修飾（すなわち、好適な試薬と反応または処理される）を受け、式Ｉの追加の化合物を提供し得る。例えば、式Ｉの化合物（式中、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりの飽和複素環である）、または式Ｉの化合物（式中、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりの飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環である）は、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環式環であるか、またはＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環である式Ｉの化合物を、それぞれ、標準アルケン還元条件に供することにより調製され得る。

スキーム２は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、イソキサゾール環であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａおよびＲ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を調製するためのプロセスを示す。化合物５（スキーム１に示すように調製される）（式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｐ^１が、窒素保護基、例えばベンゼンスルホン酸塩である）は、アンモニアで処理して、化合物７を提供し得る。化合物７のアミン保護基Ｐ^１を標準条件下で除去して、式Ｉの化合物（Ｒ^２が、水素である）を提供し得る。

代替的に、化合物５の窒素保護基Ｐ^１（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｙ、およびＰ^１）は、スキーム２に定義されるとおりに除去することができる。得られた化合物を水酸化アンモニウムと反応させて、式Ｉの化合物（Ｒ^２が、水素である）を提供し得る。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、水素である）は、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬と反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル）を提供し得る。

代替的に、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、水素である）は、式

（式中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるが、

が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする）を有する試薬と反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、

部分が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする）である）を提供し得る。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、水素である）は、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、または（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、脱離原子（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）または脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＴ、またはＯＭ）である）を有する試薬と反応させ、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、または（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−）を提供し得る。

スキーム３は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ａが、Ｃｙｃ^１であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりである）を調製するためのプロセスを示す。化合物８は、市販されており、式Ｒ^２−ＮＨ_２（式中、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を有するアミン化合物で処理して、二環式化合物９を提供し得る。化合物９は、ＰＯＣｌ_３で処理して、化合物１０を提供し得る。化合物１０のクロロ基は、化合物１０を水酸化アンモニウムで処理するとアミノ基で置換され、化合物１１を提供し得る。化合物１１は、塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、化合物１２を提供し得る。化合物１２のオキシム基の閉環は、化合物１２を、式Ｒ^ｂＣ≡ＣＲ^ａ（式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）を有する試薬で処理することにより達成され、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、オキサゾリル環であり、Ｒ^ａが、Ｃｙｃ^１であり、Ｒ^ｂが、水素である）を提供し得る。

代替的に、化合物９は、Ｎ−ヨードスクシンイミドで処理して、化合物１３を提供し得る。化合物１３は、水酸化アンモニウムで処理して、化合物１４を提供し得る。化合物１４は、ジオキサボロラン化合物（ａ）（式中、Ｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりである）を処理して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりである）を提供し得る。

代替的に、化合物１４は、銅触媒およびパラジウム触媒の存在下でエチニルトリメチルシランで処理して、化合物１５を提供し得る。化合物１５のシリル保護基は、標準的な条件下で除去して、化合物１６を提供し得る。化合物１６は、アジドトリメチルシランと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、非置換トリアゾリル環である）を提供し得る。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環である）は、式Ｉの化合物（Ｒ^１が、スキーム３に示すような非置換のトリアゾリル環である）を、式Ｒ^ｆ−Ｘ（式中、Ｒ^ｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬で処理することにより調製され得る。

スキーム４は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１およびＲ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を調製するためのプロセスを示す。化合物１７（式中、Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^ｙが、水素である）は、市販されており、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｘが、ハロゲンであり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を有する試薬と反応させて、化合物１３を提供し得る。化合物１３は、式Ｐ^１−ＮＨ_２（式中、Ｐ^１が、アミノ保護基、例えば、ベンゼンスルホネートである）を有する試薬と反応させて、化合物１８を提供し得る。化合物１８のアミノ保護基は、標準的な条件下で除去して、化合物１９を提供し得る。化合物１９は、式（ａ）（式中、Ｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりである）を有するボロン酸エステル化合物を、好適なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、無機塩基の存在下で、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４およびＮａ_２ＣＯ_３）を使用して、処理し、式Ｉの化合物を提供し得る。

スキーム５は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、イソキサゾリル環であり、Ｒ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−またはＨＯＣＨ_２−であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａおよびＲ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を調製するためのプロセスを示す。化合物２０は、市販されており、式Ｒ^２−Ｘ（式中、塩基の存在下で、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬と反応させて、化合物２１を提供し得る。化合物２１は、ヒドロキシルアミンと反応させて、化合物２２を提供し得る。化合物２２のオキシム基の閉環は、化合物２２を、式Ｒ^ｂＣ≡ＣＲ^ａ（式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｂが、水素である）を有する化合物で処理することにより達成され、化合物２３を提供し得る。化合物２３をＬＤＡで処理して、続いてギ酸エチルを添加すると、化合物２４を提供する。化合物２４は、水酸化アンモニウムで処理して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−である）を提供し得る。

式Ｉの化合物（式中、Ｒ^ｙが、ＨＯＣＨ_２−である）は、式Ｉの化合物（Ｒ^ｙが、水素化ホウ素ナトリウムなどのアルデヒド還元剤を含むＨＣ（＝Ｏ）−である）を処理することにより調製され得る。

スキーム６は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、イソキサゾリル環であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）であり、Ｒ^２およびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）を調製するためのプロセスを示す。化合物２５は、ピロロ窒素で官能化して、化合物２６（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ^２、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、または（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ａｒ^２、Ｃｙｃ^３、およびｈｅｔＣｙｃ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を提供し得る。例えば、化合物２５は、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｘが、脱離原子（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）または脱離基（例えば、ＯＴ、ＯＭ、またはＯＴｆ）であり、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、または（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ａｒ^２、Ｃｙｃ^３、およびｈｅｔＣｙｃ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）の試薬と反応させることができる。代替的に、化合物２５は、式Ａｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２（式中、Ａｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、化合物２６を提供し、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるＡｒ^２である）の試薬と反応させることができる。化合物２６は、ヒドロキシルアミンとの縮合によりオキシム２７に変換され得る。代替的に、化合物２５（ピロロ窒素が、任意に窒素保護基で保護されている）は、ヒドロキシルアミンと反応させて、化合物２７（式中、Ｒ^２が、窒素保護基または水素である）を提供し得る。化合物２７は、

（式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）で付加環化に供し、化合物２８（式中、Ｒ^２およびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^２が、窒素保護基である）を提供し得る。化合物２８のエステル基を（例えば、ＤＩＢＡＬで）還元して、化合物２９を提供し得る。化合物２９のアルコール部分を酸化すると、その後アルデヒドがオレフィン化（例えば、ウィッティヒ反応またはその変種）を受けて、化合物３０を提供し得る。化合物３０は、水酸化アンモニウムと反応させて、化合物３１を提供し得る。化合物３１のアルケニル部分は、ジヒドロキシル化（例えば、四酸化オスミウム（ＯｓＯ_４）で）に供し、式Ｉの化合物（Ｒ^２およびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）を提供し得、続いて存在する場合、いかなる保護基も除去する。

スキーム７は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、ピラゾリルであり、Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、−ＣＨ_２ＮＨ_２である）を調製するためのプロセスを示す。化合物３２は、ピロロ窒素で官能化して、化合物３３（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ^２、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、または（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ａｒ^２、Ｃｙｃ^３、およびｈｅｔＣｙｃ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を提供し得る。例えば、化合物３２は、式Ｒ^２−ＸまたはＲ^２−ＯＨ（式中、Ｘが、脱離原子（例えば、ハロゲン、例えば、Ｂｒ）または脱離基（例えば、ＯＴ、ＯＭ、またはＯＴｆ）であり、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または窒素保護基であり、Ａｒ^２、Ｃｙｃ^３、およびｈｅｔＣｙｃ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）の試薬と反応させることができる。代替的に、化合物３２は、式Ａｒ^２−Ｂ（ＯＨ）_２（式中、Ａｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、化合物３３を提供し、Ｒ^２が、Ａｒ^２である）の試薬と反応させることができる。化合物３３のエステル基を（例えば、ＤＩＢＡＬで）還元して、化合物３４を提供することができ、その後、Ｎ−ヨードスクシンイミドでのヨウ素化により、化合物３５を得ることができる。化合物３５のアルコール基は、好適なヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））で保護され、化合物３６を得ることができ、水酸化アンモニウムで処理すると、化合物３７に変換される。化合物３７は、試薬３８（Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で、標準的な条件下（例えば、無機塩基の存在下で（ＰＰｈ_３）_２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２を用いて）でパラジウム触媒クロスカップリングを受け、化合物３９を提供し得る。化合物３９のヒドロキシ保護基は、標準条件下で除去し、化合物４０を提供し得、その後アルコールは、アジド部分に（例えば、ＤＰＰＡで）変換して、化合物４１を得ることができる。化合物４１のアジド基は、還元され、化合物４２を提供し得る。化合物４２のアミノ保護基Ｐ^５は、除去され、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、ピラゾリルであり、Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）を提供し得、続いて存在する場合、あらゆる残りの保護基を任意に除去する。

スキーム８は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、イソキサゾリルであり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^２が、Ａｒ^２、ｈｅｔＣｙｃ^２、またはＣｙｃ^３であり、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）を調製するためのプロセスを示す。化合物４３（式中、Ｐ^１が、窒素保護基であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）は、スキーム２における化合物５の調製について記載されたものと同様の方法を使用して調製することができる。４３の窒素保護基Ｐ^１は、標準条件下で除去され、化合物４４を提供することができる。化合物４４は、式Ｒ^２−ＯＨ（式中、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるｈｅｔＣｙｃ^２であるか、またはＣｙｃ^３であり、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）の試薬との反応により（例えば、光延反応条件下、例えば、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤを用いて）、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、ｈｅｔＣｙｃ^２またはＣｙｃ^３であり、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）に変換され、式Ｉの化合物を提供することができる。代替的に、化合物４４は、標準的な条件下で、式Ｒ^２−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるＡｒ^２であり、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）の試薬との金属触媒（例えば、銅触媒）クロスカップリングに供し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^２が、Ａｒ^２である）を提供することができる。

スキーム９は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１が、イソキサゾリルであり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）を調製するためのプロセスを示す。化合物４４（式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｒ^２が、水素以外であることを条件とし、Ｒ^２が、窒素保護基である）は、金属水素交換に供することができ、その後、得られたアニオン性中間体は、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｘ（式中、Ｘは、脱離原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または脱離基（例えば、ＯＴｆ、ＯＴ、ＯＭ）である）の試薬で捕捉され、化合物４５を提供することができる。化合物４５は、ハロゲン化（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドで）に供して、化合物４６（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである）を得ることができる。水酸化アンモニウムによる化合物４６の処理は、化合物４７を提供することができる。４７を、標準的な条件下（例えば、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で）で、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）の試薬とパラジウム触媒クロスカップリングすることは、式Ｉの化合物を提供することができ、続いて保護基を除去する。

本明細書で使用されるとき、「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基で反応が行われている間にアミノ基をブロックまたは保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。本明細書に記載のプロセスのいずれかで使用するのに好適な保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、ベンジル基および置換ベンジル基、イミン、ならびに除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミノ保護基の非限定的な例は、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に見出される。

上述の方法のいずれかに記載の化合物中の窒素原子は、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^ｎｄｅｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されるような任意の都合の良い窒素保護基で保護され得る。窒素保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が含まれる。

ヒドロキシ基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に記載されるように、任意の都合の良いヒドロキシ保護基で保護され得る。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。

したがって、本明細書では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉの化合物（Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式であり、

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩである］である）に対して、以下の式を有する、化合物

［式中、Ｒ^ｙが、水素、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩであり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｐ^１が、窒素保護基である］を、アンモニアと反応させ、続いて窒素保護基を除去すること、または
（ｂ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、以下の式を有する、化合物

［式中、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有する化合物を、以下の式を有する対応する化合物

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｄ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｅ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、アルケン還元条件に処理すること、または
（ｆ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ^２、または（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２、およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、または（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２、およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｘが、脱離原子または脱離基である）を有する試薬と反応させること、または
（ｇ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^ｂＣ≡ＣＲ^ａ（式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）を有する試薬と反応させること、または
（ｈ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１およびＲ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりである］を有する試薬と反応させること、または
（ｉ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^１が、無置換トリアゾリル環であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）に対して、以下の式

を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
（ｊ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^ｆ−Ｘ（式中、Ｒ^ｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬と反応させること、または
（ｋ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである）である］に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａおよびＲ^２が、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｌ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、ＨＯＣＨ_２−であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２およびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、アルデヒド還元試薬と反応させること、または
（ｍ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、ｈｅｔＣｙｃ^２またはＣｙｃ^３であり、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−ＯＨ（式中、Ｒ^２が、式Ｉで定義されるｈｅｔＣｙｃ^２またはＣｙｃ^３であり、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｎ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃｙｃ^３またはＡｒ^１であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^２−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^２が、Ｃｙｃ^３またはＡｒ^１であり、Ｃｙｃ^３およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する対応する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｏ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、

［式中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるが、

部分が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする］であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式

が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする］を有する化合物と反応させること、または
（ｐ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物におけるアルケニル部分をジヒドロキシル化すること、または
（ｑ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩであり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｒ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、ＣＨ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｐｇが、アミノ保護基であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］におけるアジド部分を還元し、続いてアミノ保護基を除去することと、
および
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスがさらに提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書では、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式Ｉの化合物（Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩであり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｐ^１が、窒素保護基である］を有する化合物を、アンモニアと反応させ、続いて窒素保護基を除去すること、または
（ｂ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する］を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｄ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、ｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるが、Ｃｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、式Ｉに定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、アルケン還元条件に処理すること、または
（ｆ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬と反応させること、または
（ｇ）式Ｉに記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、式Ｉに定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２およびＲ^ａが、式Ｉに定義されるとおりである］を有する化合物を、アルデヒド還元試薬と反応させること、および
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセスが提供される。

ＲＥＴ阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａ〜Ｃに記載されるアッセイにより実証され得る。ＩＣ_５０値を表５に示す。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を示す。例えば、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０ＳＡＴＰクレフトフロント変異、Ｍ９１８Ｔ活性化変異、ならびに関連キナーゼに対する活性が最小であるＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含む、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異を含む野生型ＲＥＴおよびＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼに対してナノモル濃度での効力を示す。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴまたはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載されるＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）をコードするＲＥＴ遺伝子によってコードされる改変ＲＥＴ融合タンパク質に対するナノモル効力を示し、ＲＥＴ遺伝子は、改変ＲＥＴタンパク質がＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示すＲＥＴ融合タンパク質であるようなＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のＲＥＴ変異のいずれか）を含む。非限定的な例には、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−Ｖ８０４ＭおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−Ｖ８０４Ｍが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異（例えば、Ｃ６３４ＷまたはＭ９１８Ｔを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴ変異のいずれか）を含み、およびＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない本明細書に記載のＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異のいずれか）を含み、改変ＲＥＴタンパク質が、ＲＥＴ変異（例えば、ＲＥＴ一次変異）によって引き起こされたＲＥＴ置換を含み、および改変ＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示す、ＲＥＴ遺伝子によってコードされた改変されたＲＥＴタンパク質に対してナノモル濃度で効力を示す。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とすることができる。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも３０倍の選択性を示す。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供される細胞アッセイ）で測定される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）と比べてＲＥＴキナーゼに対して選択性を示すことができる。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼと比べたＲＥＴキナーゼに対する選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異）を含むＲＥＴ遺伝子によりコードされるＲＥＴキナーゼの効力を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優る選択性は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（例えば、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力である）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、約１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、約１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、約４００倍である。あらゆる理論に縛られることなく、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の共通の特徴であり、そのような化合物で観察される用量制限毒性の原因であり得ると考えられている。

いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力である）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼと比べて、野生型またはＶ８０４ＭＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞傷害性を示す。

いくつかの実施形態では、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は野生型ＲＥＴならびにＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒに対して同様に強力である）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０ＲＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供される酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞傷害性を示す。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴに関連する脳またはＣＮＳのがんなどのＲＥＴに関連するがん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、ＲＥＴに関連する原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および薬物間相互作用の低い可能性のうちの１つ以上を示す。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴに関連する疾患および障害、例えば、血液がんおよび固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）を含むがんなどの増殖障害、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害など、ＲＥＴキナーゼ阻害剤を用いて治療することができる疾患および障害を治療するのに有用である。

本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つもしくは複数の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的もしくは全体的）を含むが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存の延長も意味し得る。

本明細書で使用される「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん（ＲＥＴに関連するがん）を有するとして特定または診断される（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを用いて決定される）。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて陽性であると特定される）。対象は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するものであり得る（例えば、腫瘍が、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いてそうであると特定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節異常、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意で、その臨床記録は、対象が、本明細書で提供される組成物のいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。

本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、以下：新生児（出生〜生後１ヶ月まで）、乳幼児（１ヶ月〜２歳まで）、児童（２歳〜１２歳まで）、および青少年（１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む様々な下位集団にさらに分けることができる。ＢｅｒｈｍａｎＲＥ，ＫｌｉｅｇｍａｎＲ，ＡｒｖｉｎＡＭ，ＮｅｌｓｏｎＷＥ．ＮｅｌｓｏｎＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈＥｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，１９９６；ＲｕｄｏｌｐｈＡＭ，ｅｔａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；およびＡｖｅｒｙＭＤ，ＦｉｒｓｔＬＲ．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄＥｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜２歳未満、２歳〜１２歳未満、または１２歳〜２１歳（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜生後２８日まで、生後２９日〜１歳未満、生後１ヶ月〜生後４ヶ月未満、生後３ヶ月〜生後７ヶ月未満、生後６ヶ月〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満、または１５歳〜２２歳未満である。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん）を予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、本明細書に説明される疾患もしくは状態、またはその症状の全体もしくは一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。

本明細書で使用される場合、「ＲＥＴに関連する疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも称される）、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれかの種類の）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＲＥＴに関連する疾患または障害の非限定的な例には、例えば、がんおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が含まれる。

本明細書で使用されるとき、「ＲＥＴに関連するがん」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。ＲＥＴに関連するがんの非限定的な例は、本明細書に記載される。

「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、細胞中のＲＥＴタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＥＴタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載される。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載される。ＲＥＴキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の活性化変異によって引き起こされ得る（例えば、表１に列挙される融合タンパク質のいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較するとき、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす改変されたＲＥＴタンパク質（例えば、ＲＥＴ融合タンパク質または変異を有するＲＥＴタンパク質（例えば、一次変異））をコードする核酸における変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照）。表２に示す例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、および欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、および／またはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。

「活性化変異」という用語は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子の変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加した、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０）のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするときに、例えば野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または、１０）のアミノ酸欠失を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば同一条件下でアッセイするとき、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのような野生型ＲＥＴキナーゼと比較するときに、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）の挿入されたアミノ酸を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、参照核酸またはタンパク質に関連する疾患または障害を有さない対象に典型的に見られる核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴｍＲＮＡ、ＥＧＦＲ遺伝子またはＥＧＦＲｍＲＮＡ、ＭＥＴ遺伝子またはＭＥＴｍＲＮＡ、ＭＤＭ２遺伝子またはＭＤＭ２ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質、ＥＧＦＲタンパク質、ＭＥＴタンパク質、ＭＤＭ２タンパク質）を表す。

「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＲＥＴ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＲＥＴ」という用語は、ＲＥＴに関連する疾患、例えば、ＲＥＴに関連するがん（ならびに、任意でＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の増加がない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）を有さない対象に見られるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連がんを有さない（ならびに、任意でＲＥＴ関連疾患を発症する危険性の増加がない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）対象由来の細胞もしくは組織で見られる、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴｍＲＮＡ）またはＲＥＴタンパク質を表す。

「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

本明細書では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）の治療を必要とする患者においてがんを治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法が、提供される。例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供され、方法は、ａ）患者からの試料中に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載されたＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）で生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３４、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、血液がんである。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）である。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん（例えば、散発性甲状腺髄様がんまたは遺伝性甲状腺髄様がん）、分化型甲状腺がん、再発甲状腺がん、または難治性分化型甲状腺がん）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍２Ａまたは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、乳がん、乳がん、乳腺腫瘍、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、または子宮頸がんである。本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期のがん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管がん、腺管上皮内がん、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、表皮神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、胸部腫瘍、頭頸部腫腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓がん、肝細胞がん、組織球腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮がん、中線管がん、口内がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、部位別腫瘍、腫瘍、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、肺腫瘍、肺がん、肺腫瘍、気道腫瘍、気管がん、気管支腫瘍、口腔がん、口腔がん、唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、結腸がん、結腸腫瘍、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、スピッツ腫瘍、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮がん、胃がん、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂と尿管の移行上皮がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＲＥＴに関連するがんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも称される）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液がんのさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液がん（例えば、ＲＥＴに関連するがんである血液がん）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。

いくつかの実施形態では、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴに関連するがんである固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん）、肺がん（例えば、肺腺がん腫、小細胞肺がん腫）、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん腫、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。

いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。

式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、ＲＥＴに関連するがんの治療にも有用である。

したがって、本明細書では、ＲＥＴに関連するがん、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＥＴに関連するがんのいずれかを有するとして診断または同定された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３４、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。

ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそのいずれかの（１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインと融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異を含み得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインの１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置７２３〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置８９２〜８９４）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置８９１〜９１６）、Ｃ−ヘリックスおよびＣ−ヘリックスに先行するループ（例えば、アミノ野生型ＲＥＴタンパク質の酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を欠くＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照の非がん細胞と比較するとき）異常な細胞シグナル伝達および／または調節不全オートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の変異（例えば、活性化変異）は野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を挿入したＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、（例えば、対照非がん性細胞と比較する場合）例えば異常な細胞シグナル伝達および／またはオートクリン／パラクリンシグナル伝達に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの増加した発現（例えば、増加したレベル）であり得る。他の調節不全には、ＲＥＴｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、オートクリン活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部分を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質に由来の残基を含む融合タンパク質であり、最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。

ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例を表１に示す。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、アミノ酸位置４の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＥＴキナーゼに由来の１つ以上の残基の欠失を含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列挙される点変異を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、表２における１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、Ｄ８９８−Ｅ９０１欠失を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、細胞外システインに変異（例えば、Ｃ６１８、Ｃ６２０、またはＣ６３０）（例えば、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６２０Ｒ、またはＣ６３０Ｒ）を有するＲＥＴキナーゼの生成をもたらす、ＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較する場合）ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、少なくとも１つの残基が欠失した、ＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＲＥＴｍＲＮＡにおけるスプライスバリエーションを含む。

本明細書で定義されるとき、「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」には、ＲＥＴ阻害活性を示す任意の化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示し得る。

本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は含まない。本明細書で提供される方法に第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が存在するとき、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸が挿入または除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上のアミノ酸置換または挿入または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子の少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、得られたＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。かかる変異は、任意に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物での治療に対して、ＲＥＴキナーゼを有するがん細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍と比較して）。かかる実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤が存在するとき、同一の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で野生型ＲＥＴキナーゼまたはその変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較するとき、Ｖ_ｍａｘの増加、ＡＴＰのＫ_ｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫ_Ｄの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。

他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらし、かつ野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性を増大させる、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下において、式Ｉの同じ化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を持たないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖ_ｍａｘの増加、Ｋ_ｍの減少、およびＫ_Ｄの減少の１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。

ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８０４）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフ内またはその近傍の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８８８〜８９８）、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）を含むがこれに限定されない、ＲＥＴキナーゼの三次構造におけるＡＴＰ結合部位内およびその近傍の点変異、挿入、または欠失（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１０、８１１、８８１、および８９２）を含み得る。これらのタイプの変異のさらなる例には、活性化ループの残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８９１〜９１６）、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立体配座に寄与する残基、Ｃヘリックス（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質中のアミノ酸位置７６８〜７８８）に先行するループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変更され得る特定の残基または残基領域（例えば、ＲＥＴ阻害剤耐性変異）は、ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番して、表３に列挙されたものを含むが、これらに限定されない。当業者に理解されるように、配列番号１の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列内のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号１にアライメントすることによって決定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウェアプログラムを使用する）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例を表４に示す。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失が含まれ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．ＶａｎＬｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．ＤｅＥｓｃｈ，ａｎｄＣ．ＤｅＧｒａａｆ，“ＫＬＩＦＳ：Ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄａｔａｂａｓｅ，”ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６を参照されたい。

成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹＦＳＲＤＡＹＷＥＫＬＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱＨＬＹＧＴＹＲＴＲＬＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰＧＣＡＲＶＹＦＳＦＦＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲＰＰＧＴＦＨＱＦＲＬＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥＧＬＰＦＲＣＡＰＤＳＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲＥＥＶＶＭＶＰＦＰＶＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤＴＶＶＡＴＬＲＶＦＤＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰＧＤＴＷＡＱＱＴＦＲＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ
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いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含むことができる。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、組み合わせて投与するか、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１のおよび／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対する後続もしくは追加（例えば、フォローアップ）療法としてのいずれかにより、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、アミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するがんを発症する患者の治療において有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＤＳ−５０１０、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、または例えば、アミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換）を有すると特定されるがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に記載のＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性を示すＲＥＴ融合タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、変異ＲＥＴタンパク質（例えば、表２に記載の変異のいずれかを有する変異型ＲＥＴタンパク質）をコードする核酸配列に生じ、ＲＥＴキナーゼ耐性を示す変異ＲＥＴタンパク質をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を表３および４に列挙する。

ＲＥＴの発がん性の役割は、甲状腺濾胞細胞から生じ、最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である、甲状腺乳頭がん（ＰＴＣ）で最初に記載された（Ｇｒｉｅｃｏｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣの約２０〜３０％が、プロモータおよびＲＥＴチロシンキナーゼドメインに構成的に発現する無関係な遺伝子の５’部分を連結し、したがって、甲状腺細胞における異所性発現を促進する、体細胞染色体再編成（転座または逆位）を保持している（Ｇｒｅｃｏｅｔａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）。かかる再編成によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭がんで一般的に見られるＣＣＤＤ６とＲＥＴの融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４は両方とも、甲状腺乳頭がんでよく見られるＥＬＥ１およびＲＥＴの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４を生じる融合事象は、異なる分子量の異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆｕｇａｚｚｏｌａｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照されたい）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」と呼ばれないが、代わりにその融合タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴならびにＥＬＫＳおよびＰＣＭ１の両方と融合がＰＴＣで見られるが、融合タンパク質はＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと呼ばれる（例えば、ＲｏｍｅｉａｎｄＥｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照されたい）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再配列の役割は、トランスジェニックマウスで確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。これまでに、ＰＴＣおよび他のがん種から様々な融合パートナーが特定されており、全てがリガンド非依存性ＲＥＴ二量化および構成的キナーゼ活性を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する（例えば、表１を参照されたい）。最近、肺腺がん患者の約２％でＲＥＴ遺伝子が位置する１０番染色体内に、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントが生成する１０．６Ｍｂの挾動原体逆位が同定された（Ｊｕｅｔａｌ．，ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５；Ｋｏｈｎｏｅｔａｌ．，２０１２，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，１８，３７５−７；Ｔａｋｅｕｃｈｉｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１；Ｌｉｐｓｏｎｅｔａｌ．，２０１２，ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は高発現し、生じる全てのキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分と、ＲＥＴキナーゼドメイン全体とを含む。ＲＥＴ陽性患者には、他の既知の発がん性改変（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座など）はなく、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺がんのドライバー変異である可能性を支持している。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発がん性は、融合遺伝子を培養細胞株にトランスフェクトすることで確認されている：ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されたものと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３の形質転換およびＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘導する。しかしながら、他のＲＥＴ融合タンパク質は、ヒト肺腺がん細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖に重要な役割を果たすことがわかっているＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質など、肺腺がん患者で特定されている（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｏｒａｃｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再配列を伴う肺がんの治療に有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔａｌ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は、大腸がんの患者でも特定されている（ＳｏｎｇＥｕｎ−Ｋｅｅ，ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。

ＲＥＴ配列の再配列に加えて、ＲＥＴがん原遺伝子の機能獲得点変異は、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）で示されるように、発がん性事象を駆動している（ｄｅＧｒｏｏｔ，ｅｔａｌ．，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０；ＷｅｌｌｓａｎｄＳａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系列活性化点変異によって引き起こされる神経内分泌器官に影響を及ぼす遺伝性がん症候群のグループである複数の内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）に関連している。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）では、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣの攻撃性および疾患の臨床症状を定義する強い表現型と遺伝子型の相関を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群では、変異はシステインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基のうちの１つ（主にＣ６３４）に関与し、リガンド非依存性ホモ二量体化と構成的ＲＥＴ活性化をもたらす。患者は若年でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する場合がある。ＭＥＮ２Ｂは、主にキナーゼドメインにあるＭ９１８Ｔ変異によって引き起こされる。この変異は、単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（＜１年）およびＭＴＣの非常に攻撃的な形態、褐色細胞腫（患者の５０％）、および神経節腫を特徴とする。ＦＭＴＣでは、唯一の疾患の発現はＭＴＣであり、通常は成人の年齢で発生する。ＲＥＴ遺伝子全体に及ぶ多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、その約５０％がＲＥＴ体細胞変異を担持する：最も頻度の高い変異はＭ９１８Ｔであり、ＭＥＮ２Ｂと同様に、最も攻撃的な表現型と関連している。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸がん（Ｗｏｏｄｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺がん（Ｊｐｎ．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）などの他の腫瘍でも記載されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣは、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣである。

ＲＥＴシグナル伝達成分は、原発性乳房腫瘍で発現し、乳房腫瘍細胞株のエストロゲン受容体−ｃｃ経路と機能的に相互作用することが判明している（Ｂｏｕｌａｙｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１；Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）が、一方、ＲＥＴ発現およびＧＤＮＦファミリーリガンドによる活性化は、異なるタイプのがん細胞による神経周囲浸潤において重要な役割を果たす可能性がある（Ｉｔｏｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４；Ｇｉｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８；Ｉｗａｈａｓｈｉｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。

ＲＥＴは浸潤性乳がんの３０〜７０％でも発現しており、エストロゲン受容体陽性腫瘍での発現は比較的頻繁である（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７；Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１；Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５；Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。

ＲＥＴ再配列の同定は、結腸直腸がんから確立されたＰＤＸ（患者由来の異種移植片）のサブセットで報告されている。結腸直腸がん患者におけるこのような事象の頻度はまだ定義されていないが、これらのデータはこの適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔｅｔａｌ．，ＡＡＣＲＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ２０１４）。研究は、結腸直腸がんではＲＥＴプロモータがしばしばメチル化されており、ＲＥＴ発現を低下させると予測されるヘテロ接合性ミスセンス変異が５〜１０％の症例で確認されており、ＲＥＴが散発性結腸がんにおいていくらかの腫瘍抑制因子の特徴を有しているかもしれないということを示している（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７；Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４；ＣａｎｃｅｒＧｅｎｏｍｅＡｔｌａｓＮｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。

ますます多くのタイプの腫瘍が、腫瘍の進行と広がりに関与する可能性のある実質的なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示される。ＲＥＴは膵管がんの５０〜６５％で発現しており、転移性および高悪性度の腫瘍ではより頻繁に発現する（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４；Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。

造血系の腫瘍では、ＲＥＴは単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＣＭＭＬで発現する（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７；Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０；Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究により、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）患者のＲＥＴを伴うまれな染色体再編成が特定されている。ＣＭＭＬは、しばしばいくつかのチロシンキナーゼの再編成に関連しており、ＲＡＳ経路の活性化を導くキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲ（ＢＣＲ−ＲＥＴ）または線維芽細胞増殖因子受容体１がん遺伝子パートナー（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）と連結する遺伝子融合は、初期造血前駆細胞で形質転換し、これらの細胞の成熟を単球経路にシフトさせる可能性があり、おそらくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始によるものである（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。

ＲＥＴ発現は、前立腺がん、小細胞肺がん、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部腫瘍を含む、他のいくつかの腫瘍タイプでも発生することが示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２；Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５；Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。

神経芽細胞腫では、ＲＥＴの発現およびＧＦＬによる活性化は腫瘍細胞の分化に役割を果たし、他の神経栄養因子受容体と協力してＮ−Ｍｙｃを下方制御する可能性があり、その発現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄＢｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５；Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。

ＲＥＴと交差反応するマルチターゲット阻害剤は既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９；国際特許出願第２０１４／１４１１８７号、同第２０１４／１８４０６９号、および同第２０１５／０７９２５１号）。かかるマルチターゲット阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤またはＭＫＩ）は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生と関連する可能性もある。例えば、Ｑ．Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，“ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＭｏｄｅｌｉｎｇｏｆＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴＦｕｓｉｏｎＬｕｎｇＡｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．，”Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６；ＹａｓｕｙｕｋｉＫａｎｅｔａｅｔａｌ．，ＡｂｓｔｒａｃｔＢ１７３：ＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＤＳ−５０１０，ａｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅＲＥＴｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒＪａｎｕａｒｙ１２０１８（１７）（１Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３を参照されたく、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

したがって、本明細書では、がんを有すると診断された（またはがんを有するとして特定された）患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された患者を治療する方法であって、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ関連がんを有するとして特定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３４、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。

がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）患者におけるＲＥＴに関連するがんを検出することと、（ｂ）治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴ関連がんを有すると特定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。

患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために、患者から取得された試料でアッセイを行い、次いで、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして判定された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的組成物を投与（具体的または選択的に投与）することを含む、患者を治療する方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いのある患者、ＲＥＴに関連するがんの１つ以上の症状を示す患者、またはＲＥＴに関連するがんを発症する危険性が高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

患者から取得された試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者におけるＲＥＴに関連するがんの治療において使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物の使用も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、患者が、アッセイの実施を介して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定されること、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与される必要があることを、患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必要とする患者またはＲＥＴに関連するがんを有するとして特定もしくは診断された患者のがんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。また、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された患者のがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断される。本明細書で提供されるように、ＲＥＴに関連するがんには、本明細書に記載されるもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。

また、本明細書では、がんを有すると診断された（またはがんを有するとして特定された）小児患者を治療する方法であって、小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された小児患者を治療する方法であって、小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。

がんを治療するための方法であって、それを必要とする小児患者において、（ａ）小児患者においてがんがＲＥＴに関連するがんであるか決定することと、（ｂ）がんがＲＥＴに関連するがんであると決定された場合、小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することと、を含む方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用によってか、あるいは本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することによって、ＲＥＴに関連するがんを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むがんであり得る。

小児患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するために、小児患者から取得された試料でアッセイを行い、次いで、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして決定された小児患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与（具体的または選択的に投与）することを含む、小児患者を治療する方法も提供される。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、以前に第１のＲＥＴ阻害剤で治療されているか、または別の抗がん治療、例えば、腫瘍の切除または放射線療法で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、小児患者は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いのある小児患者、ＲＥＴに関連するがんの１つ以上の症状を示す小児患者、またはＲＥＴに関連するがんを発症する危険性が高い小児患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

小児患者から取得された試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、小児患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された小児患者におけるＲＥＴに関連するがんの治療において使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、小児患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。小児患者から取得された試料についてアッセイを実施して、小児患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップを介して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された小児患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物の使用も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、小児患者がＲＥＴに関連するがんを有することを特定する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態は、小児患者が、アッセイの実施を介して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定されること、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される必要があることを、小児患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必要とする小児患者またはＲＥＴに関連するがんを有するとして特定もしくは診断された小児患者のがんの治療に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。また、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された小児患者のがんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがん、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、小児患者は、小児患者または小児患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断される。本明細書で提供されるように、ＲＥＴに関連するがんには、本明細書に記載されるもの、および当該技術分野で知られているものが含まれる。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんを有するとして特定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、その腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍である患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴに関連するがん（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん）を有する疑いがある。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供され、方法は、ａ）患者からの試料中に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載される。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２に記載される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載される。いくつかの態様において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｓである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される。

本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を患者が有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、本明細書で提供される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または組成物の１つ以上で治療される必要があることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局承認の、例えばＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の、アッセイまたはキットを用いて決定される。

本明細書では、患者を治療する方法も提供され、この方法は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を有することを示す臨床記録を有する患者に治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者において、ＲＥＴ関連がんを治療するための薬品の製造のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から取得された試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するとして患者が特定されたという情報を患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップと、をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

本明細書では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から取得された試料についてアッセイを実施して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。そのような実施形態では、方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを、対象から取得された試料について実施されるアッセイによって判定することを含む。そのような実施形態では、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体の転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から選択され得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ点変異の１つ以上のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子の１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかの組み合わせ）である。これら方法のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造のＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、がん（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳのがんなどのＲＥＴ関連がん）を有する患者の治療には、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）が含まれ得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療に有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（多形性膠芽腫としても知られる）、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫、神経鞘腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫などの神経膠腫のうちの１つ以上の治療に使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔａｌ．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ１３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ２０１６）に列挙される腫瘍を参照されたい）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤を用いて以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤を用いて以前に治療されている。

また、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者のための治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含むことができる。例えば、選択された治療は、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含むことができる。いくつかの実施形態は、患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの態様では、がんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するために、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用によって、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴに関連するがんは、本明細書に記載のがんまたは当該技術分野で既知のがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。

また、本明細書で提供されるのは、患者に対する治療を選択する方法であって、患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを決定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴに関連するがんを有するとして特定および診断するステップと、を含む、方法である。いくつかの実施形態は、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。

また、本明細書では、治療のために患者を選択する方法も提供され、ＲＥＴに関連するがんを有する患者を選択、特定、または診断することと、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む。いくつかの実施形態は、ＲＥＴに関連するがんを有すると患者を特定または診断することは、患者から取得された試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された患者を、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療を選択する方法は、ＲＥＴに関連するがんの様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの態様では、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがんである。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、アッセイは、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレークアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。

本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を使用して、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡法、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を含み得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて、典型的に実施される。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当該技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴに関連するがんを有する疑いのある患者、ＲＥＴに関連するがんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴに関連するがんを発症する危険性が高い患者である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検など様々に呼ばれる）を使用して特定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕｅｔａｌ．，“Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅｌｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｉｅｓｂｅｃｏｍｅａｒｅａｌｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的簡単に（例えば、単純な採血を介して）取得された生体試料で実施することができ、一般的に、腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来法よりも低侵襲である。いくつかの実施形態では、液体生検は、従来法よりも初期の段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出するために使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定することができる。

いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出することができる。液体生検を使用して、非限定的に、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再編成）、挿入、欠失、またはそのいずれかの組み合わせを含む、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、生殖細胞系変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、体細胞変異を検出するために、液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異（例えば、がんなどの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝的変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて特定された、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象に存在するがん細胞（例えば、腫瘍）にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の型のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して特定された遺伝子変異を使用して、特定の治療のための候補として対象を特定することができる。例えば、対象における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療に対して反応する可能性があることを示し得る。

診断の過程、監視の過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連のあるパラメータを決定することができる。例えば、診断の過程、監視の過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に実施され、第２の時点は、治療が実施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が豊富に減少するか、もしくは検出できないかを）を評価することができ、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を決定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施される治療は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むことができる。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効性は、異なる時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡおよび第２の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することにより決定でき、第１および第２の時点の間に少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が患者に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１および第２の時点の間に、少なくとも１回の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することをさらに含むことができる。例えば、第１の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した場合の、第２の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）における減少（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少）は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、対象において効果的であったことを示す。いくつかの実施形態では、レベルが機器の検出限界を下回るようにＡＦが減少する。あるいは、第１の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較して、第２の時点で患者から取得されたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）における増加は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、対象において効果的ではなかったことを示す（例えば、対象は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性変異を発症している）。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効であると決定された患者に、追加用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が有効でないと決定された患者に、異なる治療（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与を含まない治療）を投与することをさらに含み得る。

これらの方法のいくつかの例では、第１の時点および第２の時点の間の時間差は、約１日〜約１年、約１日〜約１１ヶ月、約１日〜約１０ヶ月、約１日〜約９ヶ月、約１日〜約８ヶ月、約１日〜約７ヶ月、約１日〜約６ヶ月、約１日〜約５ヶ月、約１日〜約４ヶ月、約１日〜約３ヶ月、約１日〜約１０週間、約１日〜約２ヶ月、約１日〜約６週間、約１日〜約１ヶ月、約１日〜約２５日、約１日〜約２０日、約１日〜約１５日、約１日〜約１０日、約１日〜約５日、約２日〜約１年、約５日〜約１年、約１０日〜約１年、約１５日〜約１年、約２０日〜約１年、約２５日〜約１年、約１ヶ月〜約１年、約６週間〜約１年、約２ヶ月〜約１年、約３ヶ月〜約１年、約４ヶ月〜約１年、約５ヶ月〜約１年、約６ヶ月〜約１年、約７ヶ月〜約１年、約８ヶ月〜約１年、約９ヶ月〜約１年、約１０ヶ月約１年〜約１１ヶ月〜約１年、約１日〜約７日、約１日〜約１４日、約５日〜約１０日、約５日〜約２０日、約１０日〜約２０日間、約１５日間〜約１ヶ月、約１５日間〜約２ヶ月、約１週間〜約１ヶ月、約２週間〜約１ヶ月、約１ヶ月〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約５ヶ月〜約８ヶ月、または約７ヶ月〜約９ヶ月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、調節不全のＲＥＴ遺伝子（例えば、本明細書に記載の調節不全のＲＥＴ遺伝子の例のいずれか）を有するがんを有すると以前に特定され得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載のがんの種類のいずれかを有すると以前に診断され得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。

上述の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴに関連するｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴに関連するｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも一部がＲＥＴに関連するｃｔＤＮＡであると決定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定および／または定量化された量は、ＲＥＴ融合および／またはＲＥＴ耐性変異を有すると決定される。

内科的腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を治療するために、異なる治療形態の組み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、手術、放射線療法、および化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術である。したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、がん治療のアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療剤、例えば、同じまたは異なる作用機序により作用する化学療法剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤または追加の療法の投与の前に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用することができる。例えば、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を必要とする患者に、それを一定期間投与し、次いで腫瘍の少なくとも部分的な切除を行うことができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療は、腫瘍の少なくとも部分的な切除の前に、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を削減する。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を必要とする患者に、それを一定期間、１回以上の放射線療法下で投与することができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療は、１回以上のラウンドの放射線療法の前に、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を削減する。

いくつかの実施形態では、患者は、標準治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、以前の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤の投与、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素））に対して難治性または不耐性であるがん（例えば、局所進行性または転移性の腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、患者は、標準治療を有しないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有している。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤にナイーブである。例えば、患者は、選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤に対してナイーブである。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤にナイーブではない。

いくつかの実施形態では、患者は、以前に治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＮＳＣＬＳ）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療の前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ−１／ＰＤＬ１免疫療法、またはそれらの両方を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性甲状腺がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療の前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、および放射性ヨウ素のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性結腸直腸がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療の前に、抗ＶＥＧＦ指向療法または抗ＥＧＦＲ指向療法の有無にかかわらず、フルオロピリミジンベースの化学療法を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性膵臓がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療の前に、フルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、およびＳ−１化学療法のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳がん（例えば、ＲＥＴ融合陽性乳がん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療の前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向療法、およびホルモン療法のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣがん）を有する患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療の前に、カボキサンチニブおよびバンデタニブのうちの１つ以上を用いた治療を受けている。

本明細書に記載の任意の方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、治療的有効量の、１つ以上のさらなる療法または治療剤（例えば、化学療法剤）から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。

さらなる治療剤の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療剤（すなわち、第１もしくは第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤））、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）、細胞傷害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が含まれる。

いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療剤は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的化治療用阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定するとき、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定するとき、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ_５０）を示し得る。

ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）の非限定的な例には、アレクチニブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）；アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）；カボザンチニブ（ＣｏｍｅｔｒｉｑＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８；ＧＦＫＩ−２５８；ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）；ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）；フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）；フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））；イロラセルチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）；レンバチニブ（Ｅ７０８０、Ｌｅｎｖｉｍａ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）；モテサニブ（ＡＭＧ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）；ニンテダニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メチオキシカルボニル−２−インドリノン）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）；ＰＰ２４２（トルキニブ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）；キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、スチバーガ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン）−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素）；セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）；バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）；バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）；ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）；ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）；ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）；ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）；ＢＰＲ１Ｋ８７１（１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）；ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）；ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）；ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）；ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）；ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）；ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）；ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン；（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）；ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）；ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）；スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）；ＷｉｔｈａｆｅｒｉｎＡ（（４β、５β、６β、２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）；ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン）；ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニルチアゾール−２−イルアミン−ピリミニド誘導体）；ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）；ＤＣＣ−２１５７；ＧＴＸ−１８６；ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）；ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）；ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成）；Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞毒性剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物コンジュゲート）；Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞毒性剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物コンジュゲート）；ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）；ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）；ＢＬＵ６８６４；ＤＳ−５０１０（ＢＯＳ１７２７３８）；ＧＳＫ３１７９１０６；ＧＳＫ３３５２５８９；ＮＭＳ−Ｅ６６８；ＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５；ＴＰＸ００４６；およびＮ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドが含まれる。

ＲＥＴ標的治療のさらなる例（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）には、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２”−ベンズアミド）ピリジン−４”−イルアミノ］フェニル｝尿素；２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；および３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが含まれる。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第２０１４／０７５０３５号に記載されるものが含まれ、これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物。

（式中、Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_２４アルキルもしくはポリエチレングリコールである）、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１６／１２７０７４号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

式中、環ＡおよびＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
各Ｌ^１およびＬ^２は、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、式中、各々のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）から独立して選択され、式中、各々のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、０〜５個のＲａで独立して置換され、
各々のＲ^ＣおよびＲ^Ｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＳＲ^１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）、−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^１）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１）（Ｒ^１）から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲ^ａで独立して置換されているか、または２つのＲ^Ｃもしくは２つのＲ^Ｄが、それらが結合する炭素原子（複数可）と一緒に、０〜５個のＲ^ａで独立して置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ^１は、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲ^ｂで独立して置換されているか、または２つのＲ^１が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲ^ｂで独立して置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各々のＲ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、各々のアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各々のＲ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または２つのＲ’が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、以下からなる群から選択できる。

、またはその薬学的に許容可能な塩。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１６／０７５２２４号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびＣＯＲ’から選択される任意で置換された基であり、式中、Ｒ’は、直鎖または分岐鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、水素または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、５員または６員のヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂは、ヘテロアリール、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５員または６員環であり、式中、環Ａおよび環Ｂは一緒に縮合して、６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族と縮合した６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族環、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Ｙは炭素または窒素であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１５／０７９２５１号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

Ｘは、ＮＨ、ＮＲ_ｘ、ＯまたはＳであり、Ｒ_ｘは（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ_１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ_２は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ_３は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ_４は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換され、
Ｒ_５は、水素または式：
−Ｏ−Ｌ_５−Ｘ_５−Ｑ_５
によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ_５は存在しないか、直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ_５は存在しないか、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ_５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ^ｊ）−、−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_５Ｌ）−、または−Ｎ（Ｒ_５Ｌ）ＳＯ_２−であり、Ｒ_５Ｌは水素またはメチルから選択され、
Ｑ_５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ_６は、水素、または式：
−Ｏ−Ｌ_６−Ｘ_６−Ｑ_６
によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ_６は存在しないか、直鎖または分岐鎖の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ_６は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ_６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_６Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ_６Ｌ）ＳＯ_２−であり、式中、Ｒ_６Ｌは、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_６は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−
８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−
６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ_６およびＲ_Ｌ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ_６は、１つ以上の
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ_６Ｘ、ＳＲ_６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_６Ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６Ｘ、または
Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６ＸＲ’_６Ｘで任意に置換（例えば、Ｌ_６および／またはＱ_６で置換）されており、式中、Ｒ_６ＸおよびＲ’_６Ｘは、独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒ_６ＸおよびＲ’_６Ｘは、それらが結合している窒素原子と一緒に、
それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ_７は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または以下の式により定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ_７−Ｘ_７−Ｑ_７−
によって定義される基から選択され、
式中、
Ｌ_７は存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ_７は存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ_６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ_７Ｌ）ＳＯ_２−から選択され、式中、Ｒ_７Ｌは、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ_７およびＲ_７Ｌは、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ_７は、１つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ_７Ｘ、ＳＲ_７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７Ｘ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７ＸＲ’_７Ｘで任意に置換（例えば、Ｌ_７および／またはＱ_７で置換）されており、式中、Ｒ_７ＸおよびＲ’_７Ｘは、独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ_７ＸおよびＲ’_７Ｘは、それらが結合している窒素原子と一緒に、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
Ｒ_７は、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７ｙまたはＮＲ_７ｙＲ’_７ｙから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、Ｒ_７ｙおよびＲ’_７ｙは独立して水素または（１−８Ｃ）アルキルである。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１７／１７８８４５号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択される。

式中、

は接続点を示し、
Ｒ_１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され、
式中、
Ｌは存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）、またはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ（ｐは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｅ）（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、または（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_ｃＲ_ｄ（ｑは１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｅは、それぞれ、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜７員の複素環を形成し、
Ｑは、式：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｗ_１
の基によって任意に置換され、
式中、
Ｌ_１は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ１は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｇ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）、またはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択され、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは、それぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｗ_１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｗ_１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_ｈ（ｒは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈ、または（ＣＨ_２）_ｓＮＲ_ｉＲ_ｈ（ｓは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲ_Ｗ１から選択され、Ｒ_Ｗ１はＨまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４は、ＣＨ、ＣＲ_２またはＮから独立して選択され、
Ｒ_２は、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ_ｊＲ_ｋ、ＯＲ_ｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ）Ｒ_ｊ、Ｎ（Ｒ_ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ、Ｎ（Ｒ_ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｊ）、Ｓ（Ｏ）_ｒ１Ｒ_ｋ（ｒ_１は、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｊ）Ｒ_ｋ、Ｎ（Ｒ_ｊ）ＳＯ_２Ｒ_ｋまたは（ＣＨ_２）_ｖＮＲ_ｊＲ_ｋ（ｖは、１、２または３である）から選択され、Ｒ_ｊおよびＲ_ｋは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ_ｊ１Ｒ_ｋ１、ＯＲ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ１）Ｒ_ｊ１、Ｎ（Ｒ_ｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｓ（Ｏ）_ｒ２Ｒ_ｈ（ｒ_２は、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｊ１）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｊ１）ＳＯ_２Ｒ_ｋ１、または（ＣＨ_２）_ｖ１ＮＲ_ｊ１Ｒ_ｋ１（ｖ_１は、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ_ｊ１およびＲ_ｋ１はそれぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲ_ｌＲ_ｍ、ＯＲ_ｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ）Ｒ_ｌ、Ｎ（Ｒ_ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｌ、または（ＣＨ_２）_ｙＮＲ_ｌＲ_ｍ（ｙは、１、２または３である）から選択され、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ_１およびＲ_ｍは、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択される。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１７／１７８８４４号に記載されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、

ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択される。

式中、

は接続点を示し、
Ｒ_１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され、
式中、
Ｌは存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）、またはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅ、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｃＲ_ｄ（ｚは１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｅは、それぞれ、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜７員の複素環を形成し得、
Ｑは、式：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
の基によって任意に置換され、
式中、
Ｌ_１は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ１は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）、またはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択され、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは、それぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ_１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ_１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｙａＲ_ｈ（ｙ^ａは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈ、または（ＣＨ_２）_ｚａＮＲ_ｉＲ_ｈ（ｚ^ａは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_ｊから選択され、式中、Ｒ_ｊは、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_ｋから選択され、
式中、
Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｂＲ_ｋ１（ｙ^ｂは０、１、または２）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）ＳＯ_２Ｒ_ｋ１、または（ＣＨ_２）_ｚｂＮＲ_ｋ１Ｒ_ｋ２（ｚ^ｂは１、２、または３）、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ_ｋ１およびＲ_ｋ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ_３はＮまたはＣＲ_ｍから選択され、
式中、
Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｃＲ_ｍ１（ｙ^ｃは０、１、または２）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）ＳＯ_２Ｒ_ｍ１、または（ＣＨ_２）_ｚｃＮＲ_ｍ１Ｒ_ｍ２（ｚｃは１、２、または３）から選択され、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ_ｍ１およびＲ_ｍ２はそれぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｏは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｄＲ_ｏ１（ｙ^ｄは０、１、または２）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）ＳＯ_２Ｒ_ｏ１または（ＣＨ_２）_ｚｄＮＲ_ｏ１Ｒ_ｏ２（ｚ^ｄは１、２、または３）から選択され、（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ_ｏ１およびＲ_ｏ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または式：
−Ｌ_２−Ｙ_２−Ｑ_２
の基から選択され、
式中、
Ｌ_２は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ_２は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、Ｒ_ｐは水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ_２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ_３は、式：
−Ｙ_３−Ｑ_３
の基から選択され、
式中、
Ｙ_３はＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ１）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、Ｒ_ｙおよびＲ_ｙ１は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑ_３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ_３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａはそれぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Ｑ_３は、式：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
の基で任意に置換され、
式中、
Ｌ_４は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ４は存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）、またはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択され、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃはそれぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ_４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｚ_４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ｙ^ｅは０、１、または２）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ _ａｄ、または（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ｚ^ｅは１、２、または３）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｑ_３およびＲ_ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜７員の複素環を形成するように結合しているが、
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、またはＸ_３のうちの１つまたは２つだけがＮであり得ることを条件とする。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１７／１４５０５０号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。

他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第２０１６／０３８５５２号に記載されているものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。

追加の例示的なＲＥＴ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第２０１８／１８９５５３（Ａ１）号に記載される、以下の構造式（ＩＸ）を有する化合物が含まれ、

式中、
式中、ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択され、

式中、

は接続点を示し、
Ｒ_１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または式：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
の基から選択され、
式中、
Ｌは存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）、またはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂはそれぞれ水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｑは、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅ、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｄ、およびＲ_ｅは、それぞれ、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜７員の複素環を形成し得、
Ｑは、式：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
の基によって任意に置換され、
式中、
Ｌ_１は存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ１は存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、
Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）、もしくはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択され、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは、それぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ_１は水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ_１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｈ（ｙは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈ、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｉＲ_ｈ（ｚは１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１から選択され、Ｒ^１は、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
結合ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、単結合または二重結合から独立して選択され、
Ｘ_１およびＸ_２は、それぞれ、結合ａが二重結合である場合にＮまたはＣＲ_ｊ、
または結合ａが単結合である場合にＮＲ_ｋまたはＣＲ_ｉＲ_ｋから独立して選択され、
式中、
Ｒ_ｊは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｊ２）Ｒ_ｊ１、Ｎ（Ｒ_ｊ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｊ１、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｊ１（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｊ２）Ｒ_ｊ１、Ｎ（Ｒ_ｊ２）ＳＯ_２Ｒ_ｊ１、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｊ１Ｒ_ｊ２（ｚは、１、２、または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ_ｋおよびＲ_ｊは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｊ１およびＲ_ｊ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ_３は、結合ｂが二重結合である場合にＮまたはＣＲ_ｌ、または結合ｂが単結合である場合にＮＲ_ｍまたはＣＲ_ｌＲ_ｍから選択され、
式中、
Ｒ_ｌは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｌ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｌ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｌ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｌ２）Ｒ_ｌ１、Ｎ（Ｒ_ｌ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｌ１、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｌ１（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｌ２）Ｒ_ｌ１、Ｎ（Ｒ_ｌ２）ＳＯ_２Ｒ_ｌ１、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｌ２Ｒ_ｌ１（ｚは、１、２、または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ_ｌおよびＲ_ｍは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｌ１およびＲ_ｌ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｘ_４は、結合ｄが二重結合である場合にＮまたはＣＲ_ｎ、または結合ｄが単結合である場合にＮＲ_ｏまたはＣＲ_ｎＲ_ｏから選択され、
式中、
Ｒ_ｎは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｎ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｎ２）Ｒ_ｎ１、Ｎ（Ｒ_ｎ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ１、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｎ１（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｎ２）Ｒ_ｎ１、Ｎ（Ｒ_ｎ２）ＳＯ_２Ｒ_ｎ１、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｎ１Ｒ_ｎ２（ｚは、１、２、または３である）から選択され、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ_ｎおよびＲ_ｏは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_ｎ１およびＲ_ｎ２は、それぞれ、水素または（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｒ_２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または式：
−Ｌ_２−Ｙ_２−Ｑ_２
の基から選択され、
式中、
Ｌ_２は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ_２は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、Ｒ_ｐは水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ_２は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ_３は、式：
−Ｙ_３−Ｑ_３
の基から選択され、
式中、
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｓ）、Ｎ（Ｒ_ｓ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＣＲ_ｓ、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールであり、Ｒ_ｓは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ_３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ_３は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｔＲ_ｕ、ＯＲ_ｔから独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、Ｒ_ｔおよびＲ_ｕは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Ｑ_３は、式：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
の基で任意に置換され、
式中、
Ｌ_４は、存在しないか、または（１−３Ｃ）アルキルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される（１−２Ｃ）アルキレンであり、
Ｌ_Ｑ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｖ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｖ）、Ｎ（Ｒ_ｖ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｖ）、Ｎ（Ｒ_ｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｖ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｖ）、もしくはＮ（Ｒ_ｖ）ＳＯ_２から選択され、Ｒ_ｖおよびＲ_ｗは、それぞれ、水素または（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択され、
Ｚ_４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ_４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｘＲ_ｙ、ＯＲ_ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｒ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｘ（ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｒ_ｘ、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２Ｒ_ｘ、または（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｘＲ_ｙ（ｚは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され、
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４のうちの１つまたは２つのみがＮになることができる。

追加の例示的なＲＥＴ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第２０１８／１７９８３（Ａ１）号に記載される、以下の式（Ｘ）を有する化合物：

またはその薬学的に許容される塩が含まれ、式中、環Ａは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ^１およびＸ^２のそれぞれは、ＮおよびＣ（Ｒ^６）から独立して選択され、Ｚは、

−ＣＤ（Ｒ^５）−、または−ＣＨ（Ｒ^５）−であり、式中、「１」は、Ｎ（Ｒ^８）への結合点を表し、「２」は、環Ａへの結合点を表し、各Ｒ^１および各Ｒ ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＳＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）、−Ｎ（Ｒ^ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ^ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｃ）から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲ^ａで独立して置換されるか、または２つのＲ^１もしくは２つのＲ^７が、それらが結合する炭素原子と一緒に、０〜５個のＲ^ｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２、Ｒ^３、存在する場合、Ｒ^４のそれぞれは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）から独立して選択され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲ^ａで任意にかつ独立して置換され、
Ｒ^５およびＲ^８のそれぞれは、水素、重水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、式中、各アルキルおよびヘテロアルキルは、０〜５個のＲ^ａで任意にかつ独立して置換され、各Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ _６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｄ）から独立して選択され、各アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルは、０〜５個のＲ^ａで任意にかつ独立して置換され、
各Ｒ^ａおよび各Ｒ^ｂは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルのそれぞれは、０〜５個のＲ’で独立して置換され、
各Ｒ’は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはシアノから独立して選択され、または２つのＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と一緒にシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、各Ｒ^ｃは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲ^ａで独立して置換されるか、または２つのＲ^ｃが、それらが結合している原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲ^ｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、０〜５個のＲ^ａで独立して置換されるか、または２つのＲ^ｄが、それらが結合している原子（複数可）と一緒に０〜５個のＲ^ｂで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、２、または３である。

例示的なＲＥＴ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ出願公開第２０１８／６０７１４（Ａ１）号に記載される、以下の式（ＸＩ）を有する化合物が含まれ、

式中、Ａは、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）から選択される１つを表し、

式中、Ｒ^１は、水素原子もしくはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^２は、水素原子もしくはＣ１−Ｃ３アルキル基、またはその薬学的に許容される塩を表す。

さらなる他の治療剤には、例えば、米国特許第１０，０３０，００５号、同第１０，０３５，７８９号、同第９，９８８，３７１号、同第９，９３８，２７４号、同第９，７３８，６６０号、同第９，８０１，８８０号、同第９，６８２，０８３号、同第９，７８９，１００号、同第９，５５０，７７２号、同第９，４９３，４５５号、同第９，７５８，５０８号、同第９，６０４，９８０号、同第９，３２１，７７２号、同第９，５２２，９１０号、同第９，６６９，０２８号、同第９，１８６，３１８号、同第８，９３３，２３０号、同第９，５０５，７８４号、同第８，７５４，２０９号、同第８，８９５，７４４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８１５，９０６号、同第８，３５４，５２６号、同第８，７４１，８４９号、同第８，４６１，１６１号、同第８，５２４，７０９号、同第８，１２９，３７４号、同第８，６８６，００５号、同第９，００６，２５６号、同第８，３９９，４４２号、同第７，７９５，２７３号、同第７，８６３，２８８号、同第７，４６５，７２６号、同第８，５５２，００２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，１９８，２９８号、同第８，１０６，０６９号、同第６，８６１，５０９号、同第９，１５０，５１７号、同９，１４９，４６４号、同８，２９９，０５７号、および同第７，８６３，２８８号、米国公開第２０１８／０２４４６６７号、２０１８／０００９８１８号、同第２０１８／０００９８１７号、同第２０１７／０２８３４０４号、同第２０１７／０２６７６６１号、同第２０１７／０２９８０７４号、同第２０１７／０１１４０３２号、同第２０１６／０００９７０９号、同第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１５／００９９７２１号、同第２０１４／０３７１２１９号、同第２０１４／０１３７２７４号、同第２０１３／００７９３４３号、同第２０１２／０２８３２６１号、同第２０１２／０２２５０５７号、同第２０１２／００６５２３３号、同第２０１３／００５３３７０号、同第２０１２／０３０２５６７号、同第２０１１／０１８９１６７号、同第２０１６／００４６６３６号、同第２０１３／００１２７０３号、同第２０１１／０２８１８４１号、同第２０１１／０２６９７３９号、同第２０１２／０２７１０４８号、同第２０１２／０２７７４２４号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／００４６３７０号、同第２０１０／０２８００１２号、同第２０１２／００７０４１０号、同第２０１０／００８１６７５号、同第２０１０／００７５９１６号、同第２０１１／０２１２０５３号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０２０９４９６号、同第２００９／００９９１６７号、同第２０１０／０２０９４８８号、同第２００９／００１２０４５号、同第２０１３／０３０３５１８号、同第２００８／０２３４２６７号、同第２００８／０１９９４２６号、同第２０１０／００６９３９５号、同第２００９／０３１２３２１号、同第２０１０／０１７３９５４号、同第２０１１／０１９５０７２号、同第２０１０／０００４２３９号、同第２００７／０１４９５２３号、同第２０１７／０２８１６３２号、同第２０１７／０２２６１００号、同第２０１７／０１２１３１２号、同第２０１７／００９６４２５号、同第２０１７／００４４１０６号、同第２０１５／００６５４６８号、同第２００９／００６９３６０号、同第２００８／０２７５０５４号、同第２００７／０１１７８００号、同第２００８／０２３４２８４号、同第２００８／０２３４２７６号、同第２００９／００４８２４９号、同第２０１０／００４８５４０号、同第２００８／０３１９００５号、同第２００９／０２１５７６１号、同第２００８／０２８７４２７号、同第２００６／０１８３９００号、同第２００５／０２２２１７１号、同第２００５／０２０９１９５号、同第２００８／０２６２０２１号、同第２００８／０３１２１９２号、同第２００９／０１４３３９９号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００７／０２６５２７４号、同第２００４／０１８５５４７号、および２０１６／０１７６８６５、ならびに国際公開第２０１８／１３６７９６号、同第２０１８／１８９５５３号、同第２０１８／０１７９８３号、同第２０１８／０３５０７２、同第２０１８／０４９１２７号、同２０１８／０６０７１４号、同第２０１８／１０２４５５号、同第２０１８／１４９３８２号、同第２０１８／１８３５８６号、同第２０１７／０７９１４０号、同第２０１７／１４５０５０号、同第２０１７／０９７６９７号、同第２０１７／０４９４６２号、同第２０１７／０４３５５０号、同第２０１７／０２７８８３号、同第２０１７／０１３１６０号、同第２０１７／００９６４４号、同第２０１６／１６８９９２号、同第２０１６／１３７０６０号、同第２０１６／１２７０７４号、同第２０１６／０７５２２４号、同第２０１６／０３８５５２号、同第２０１５／０７９２５１号、同第２０１４／０８６２８４号、同第２０１３／０４２１３７号、同第２０１３／０３６２３２号、同第２０１３／０１６７２０号、同第２０１２／０５３６０６号、同第２０１２／０４７０１７号、同第２００７／１０９０４５号、同第２００９／０４２６４６号、同第２００９／０２３９７８号、同第２００９／０１７８３８号、同第２０１７／１７８８４５号、同第２０１７／１７８８４４号、同第２０１７／１４６１１６号、同第２０１７／０２６７１８号、同第２０１６／０９６７０９号、同第２００７／０５７３９７号、同第２００７／０５７３９９号、同第２００７／０５４３５７号、同第２００６／１３０６１３号、同第２００６／０８９２９８号、同第２００５／０７０４３１号、同第２００３／０２０６９８号、同第２００１／０６２２７３号、同第２００１／０１６１６９号、同第１９９７／０４４３５６号、同第２００７／０８７２４５号、同第２００５／０４４８３５号、同第２０１４／０７５０３５号、および同第２０１６／０３８５１９号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に記載されるようなＲＥＴ阻害剤が含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘ^１は、ＣＨ、ＣＣＨ_３、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１または２は、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３またはシクロプロピルであり、
Ｂは、ｈｅｔＡｒ^１であり、
ｈｅｔＡｒ^１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃ^ａ、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４−６員複素環であり、該複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）で任意に置換され、
Ｄは、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^２、ｈｅｔＣｙｃ^３、またはｈｅｔＣｙｃ^９であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または上記複素環はＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１１員のヘテロスピロ環式環であり、該環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^９は、１〜３個の環窒素原子を有し、オキソで任意に置換される９〜１０員の縮合複素環であり、
Ｅは、
（ａ）水素であり、
（ｂ）ＯＨであり、
（ｃ）Ｒ^ａＲ^ｂＮ−であり、式中、Ｒ^ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
（ｄ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
（ｇ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）であり、
（ｈ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｉ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｎ）Ｃｙｃ^１であり、
（ｏ）Ｃｙｃ^１Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｐ）Ｃｙｃ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＲ^ｃＲ^ｄＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ^４であり、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ^４Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ^４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ^４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−であり、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
（ｖ）Ａｒ^２であり、
（ｗ）Ａｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｘ）Ａｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｙ）（Ａｒ^２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、
（ｚ）Ａｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１−３フルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ^２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ｄｄ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｅｅ）Ｒ^１Ｒ^２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、フェニルで任意に置換され、
（ｆｆ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−であり、
（ｇｇ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
（ｈｈ）ＣＨ_３ＳＯ_２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−であり、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ^５−ＳＯ_２−であり、
（ｌｌ）Ｒ^４Ｒ^５ＮＳＯ_２−であり、
（ｍｍ）Ｒ^６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ^６であり、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ^４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｑｑ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該シクロアルキルは、１〜２個のフルオロで任意に置換されており、
（ｔｔ）（Ｒ^ｇＲ^ｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｕｕ）Ａｒ^２−Ｏ−であり、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ_２−であり、該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されており、
（ｚｚ）Ａｒ^４ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
（ｂｂｂ）（Ａｒ^４ＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｃｙｃ^１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）該シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｂ）該シクロアルキルは、フェニルで置換され、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または（ｃ）該シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環で置換され、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ_３からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ａｒ^２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１−３フルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲ^ｉＲ^ｊＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^４は、（ａ）Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、該Ｓは、ＳＯ_２に任意に酸化され、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環であり、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、１〜２個のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基で独立して任意に置換される６〜１２員の縮合二環式複素環であり、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員のスピロ環式複素環であり、該複素環のそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^５は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^６は、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環であり、該環は、オキソで置換され、該環は、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、Ｃｙｃ^３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ^７、Ａｒ^３、Ａｒ^３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で任意に置換された３〜６員の炭素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^７は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり、該環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され、
Ａｒ^３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ^８であり、
ｈｅｔＣｙｃ^８は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環であり、該複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換され、
Ａｒ^４は、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘ^１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの１または２は、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、ｈｅｔＡｒ^１であり、
ｈｅｔＡｒ^１は、１〜３個の環窒素原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ａＲ^ｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ_２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｄは、ｈｅｔＣｙｃ^１であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＨからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該複素環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
Ｅは、
（ｗ）Ａｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｘ）Ａｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｚ）Ａｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１−３フルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ^ｅおよびＲ^ｆはそれらが結合している窒素と一緒に、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環式環を形成し、
（ｄｄ）Ｒ^１Ｒ^２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ^２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１−３フルオロで任意に置換される）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲ^ｉＲ^ｊＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３フルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３フルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ_２Ｏである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＶ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ_３、またはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２は、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_３であり、
Ｂは、
（ａ）水素であり、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｆ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、ＯＨで任意に置換され、Ｒ^１およびＲ^２は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ^１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ^ａ−であり、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−であり、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル部分のそれぞれは、１〜３個のフルオロで任意に独立して置換され、
（ｍ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^１およびＲ^２は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａ−は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃ^ａがオキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環であり、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環であり、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環であり、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環であり、該環のそれぞれは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換され、
Ｅは、
（ａ）水素であり、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＲ^ｇＲ^ｈＮ−置換基で任意に置換され、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換され、
（ｈ）Ａｒ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｉ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ^ｍＲ^ｎＮ−、またはＲ^ｍＲ^ｎＮ−ＣＨ_２−で任意に置換され、各Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ^１Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｏ）Ｒ^３Ｒ^４ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｐ）Ａｒ^１Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ^２Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｓ）Ａｒ^１ＳＯ_２−であり、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ^２ＳＯ_２−であり、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニルであり、
（ｖ）Ａｒ^１Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｗ）Ａｒ^１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｚ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ^１−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ^１ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ^２であり、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ａｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ｐＲ^ｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈｅｔＡｒ^ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ^ａは１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、またはＡｒ^１はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の飽和複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式Ｖ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、独立してＣＨ、またはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２は、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｆ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、ＯＨで任意に置換され、Ｒ^１およびＲ^２は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ^１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａ−は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、ｈｅｔＣｙｃ^ａがオキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環であり、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７−９員架橋複素環であり、該環のそれぞれは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、または１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１〜−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換され、
Ｅは、
（ｈ）Ａｒ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、または
（ｌ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ａｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｒ^ｐＲ^ｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、および（ｈｅｔＡｒ^ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ^ａは１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、またはＡｒ^１はＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、独立してＣＨ、ＣＣＨ_３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２は、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂは、
（ａ）水素であり、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｆ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択され、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ^１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ^１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ^ａであり、
（ｋ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^１およびＲ^２は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
（ｌ）（Ｒ^１Ｒ^２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^１およびＲ^２は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ^ａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
環Ｄは、（ｉ）窒素である１つの環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員の複素環であり、（ｉｉ）窒素である１つの環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員の架橋複素環であり、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員のヘテロスピロ環系であり、
各Ｒ^ａは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ^ｂは、（ａ）ヒドロキシであり、（ｂ）シクロプロピルであり、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃ^ｂＣＨ_２−であり、（ｄ）Ｒ^ｉＲ^ｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であり、Ｒ^ｉおよびＲ^ｊは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、（ｅ）Ｒ^ｃＲ^ｄＮ−であり、（ｆ）Ｒ^ｃＲ^ｄＮＣＨ_２−であり、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、該アルキル部分は、ｈｅｔＣｙｃ^ｂ、ｈｅｔＡｒ^ａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換されるか、または該アルキル部分は、Ｒ’Ｒ”Ｎ−およびＯＨから独立して選択される２個の置換基で任意に置換され、各Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、（ｉ）（Ｒ’Ｒ”Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、０または１であり、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃ^ｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ_２−であり、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃ^ｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、または（ｌ）ｈｅｔＡｒ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ｂは、４〜６員の複素環、７〜８員の架橋複素環、または７〜１０員のヘテロスピロ環であり、各環は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃ^ｂは、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ”Ｎ−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ’およびＲ”は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ^ａは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^ｃは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｒ^ｋＲ^ｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｒ^ｍＲ^ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル）、ＰｈＣＨ_２−（フェニルはハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−、および（Ｒ^ｅＲ^ｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（各々のＲ^ｅおよびＲ^ｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃ^ｃ（ｈｅｔＣｙｃ^ｃは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４−６員の複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは、
（ａ）水素であり、
（ｂ）ヒドロキシであり、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｄ）Ａｒ^１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換され、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−であり、
（ｇ）Ａｒ^１Ｏ−であり、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｏ−であり、
（ｉ）Ａｒ^１ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ^２ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｋ）Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｌ）Ａｒ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、ｐは０または１であり、Ｒ^ｇはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｎ）Ｒ^４Ｒ^５ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｏ）Ａｒ^１ＮＲ^ｇＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ^２ＮＲ^ｇＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｑ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＮＨ_２で任意に置換され、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ^５Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｓ）Ｒ^４Ｒ^５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、
（ｕ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｓ（＝Ｏ）−であり、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２ＳＯ_２−であり、
（ｙ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−であり、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ^２ＳＯ_２−であり、
（ａａ）Ａｒ^１であり、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ^２であり、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ^５であり、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
（ｅｅ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−であり、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ^２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−であり、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｈｈ）Ａｒ^１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｓ−であり、
（ｊｊ）Ａｒ^２ＳＯ_２ＮＲ^ｇ（ＣＨ_２）_ｐ−であり、ｐは、０または１であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ^ｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ^ｇＳＯ_２−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ^５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲ^ｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｐｐ）

式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒは、１、２、３、または４であり、
（ｑｑ）

式中、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、
（ｒｒ）

式中、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、または
（ｓｓ）Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−であり、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−であり、シクロアルキルは、１つ以上のハロゲンで任意に独立して置換され、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＣＨ_２−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２ＮＲ^ｇ−であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−、および（Ｒ^ｅＲ^ｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各々のＲ^ｅおよびＲ^ｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ^５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ^７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ”Ｎ−で任意に置換され、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^５は、Ａｒ^２、ｈｅｔＡｒ^３、Ａｒ^２ＣＨ_２−、ｈｅｔＣｙｃ^６−ＣＨ_２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−、または１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲ^ｇＲ^ｈＮ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＡｒ^２は、環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換される置換された６員複素環に縮合したフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ^３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ^４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^６は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環である。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４は、独立してＣＨ、またはＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４のうちの０、１、または２は、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換され、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃ^ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃ^ａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
環Ｄは、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員の複素環であり、
各Ｒ^ａは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）であり、
Ｒ^ｂは、（ａ）ヒドロキシであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ^２−Ｏ−であり、
（ｋ）Ｒ^３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｌ）Ａｒ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ−、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、または
（ｍ）ｈｅｔＡｒ^２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇ（ＣＨ_２）_ｐ−、ｐは、０または１であり、Ｒ^ｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ^１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ_２−、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−、および（Ｒ^ｅＲ^ｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各々のＲ^ｅおよびＲ^ｆは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または、１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ_２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ^７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、式中、各該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ’’Ｎ−で任意に置換されており、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。

受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号；同第８，５１３，２６３号；同第８，９３３，０８４号；同第８，７９１，１２３号；同第８，９４６，２２６号；同第８，４５０，３２２号；同第８，２９９，０５７号；および同第８，９１２，１９４号；米国公開第２０１６／０１３７６５４号；同第２０１５／０１６６５６４号；同第２０１５／００５１２２２号；同第２０１５／０２８３１３２号；および同第２０１５／０３０６０８６号；国際公開第２０１０／０３３９４１号；同第２０１０／０４８３１４号；同第２０１６／０７７８４１号；同第２０１１／１４６３３６号；同第２０１１／００６０７４号；同第２０１０／０３３９４１号；同第２０１２／１５８４１３号；同第２０１４／０７８４５４号；同第２０１４／０７８４１７号；同第２０１４／０７８４０８号；同第２０１４／０７８３７８号；同第２０１４／０７８３７２号；同第２０１４／０７８３３１号；同第２０１４／０７８３２８号；同第２０１４／０７８３２５号；同第２０１４／０７８３２３号；同第２０１４／０７８３２２号；同第２０１５／１７５７８８号；同第２００９／０１３１２６号；同第２０１３／１７４８７６号；同第２０１５／１２４６９７号；同第２０１０／０５８００６号；同第２０１５／０１７５３３号；同第２０１５／１１２８０６号；同第２０１３／１８３５７８号；および同第２０１３／０７４５１８号に記載のものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第２０１２／１１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第２００６／１３１９５２号に見出されることができ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載されているＧＮＦ−４２５６；およびＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載されるＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第２００６／１２３１１３号に記載されるものが含まれ、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ１１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載のＡＺ６２３；ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載のＡＺＤ６９１８；ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載のＡＺ６４；Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載のＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１；が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号；同第７，３８４，６３２号；同第６，１５３，１８９号；同第６，０２７，９２７号；同第６，０２５，１６６号；同第５，９１０，５７４号；同第５，８７７，０１６号；および同第５，８４４，０９２号に記載されるものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ７２：６７２−６７９，１９９７に記載のＣＥＰ−７５１；ＡｃｔａＤｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載のＣＴ３２７；国際公開第２０１２／０３４０９５号に記載の化合物；米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第２００７／０２２９９９号に記載の化合物；米国特許第８，３３８，４１７号に記載の化合物；国際公開第２０１６／０２７７５４号に記載の化合物；米国特許第９，２４２，９７７号に記載の化合物；米国公開第２０１６／００００７８３号に記載の化合物；ＰＬｏＳＯｎｅ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載のスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第２０１１／１３３６３７号に記載の化合物；米国特許第８，６３７，２５６号に記載の化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載の化合物；ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載の化合物；（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えばＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載のＧＮＦ−８６２５、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピぺリジン−４−オール；ＰＬｏＳＯｎｅ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載のＧＴｘ−１８６および他のもの；Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載のＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載のＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジ−２，４−ジアミン））；Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載のＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載のＧｏ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ１１５：１１７，２０１０に記載のＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３記載のミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−ａｓ−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンモノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；およびＶＳＲ−９０２Ａ；が含まれ、上記の参考文献の全ては、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。

Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載のアッセイを使用して試験することができる。

いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ、およびバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブである。

いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。

チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。

いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。

血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。

いくつかの実施形態では、追加の治療または治療剤は、ヒスチジル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＨＲＳ）ポリペプチドまたはＨＲＳポリペプチドをコードする発現可能なヌクレオチドを含むことができる。

「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。

いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ７１（１）：１０１−１０８）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標），Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標），Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。

いくつかの実施形態では、免疫療法には、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。

いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈら（２０１４）ＨｕｍａｎＶａｃｃｉｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ１０（１１）：３１４６−５２；およびＫｕｂｌｅｒら（２０１５）Ｊ．ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒ３：２６を参照されたい）。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、がんワクチンである。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、ＲｅｃｏｍｂｉｖａｘＨＢ（登録商標）またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴＣＴＮ１４０１、ＰｒＣａＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。

いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔｅｔａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４７：２１７−２２１；Ｓａｈｉｎｅｔａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ５４７：２２２−２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン−ＡＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍらの（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。

いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。

放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラジウム２２３療法が含まれる。

さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号；同第７，８６３，２８９号；同第８，０２６，２４７号；同第８，５０１，７５６号；同第８，５５２，００２号；同第８，８１５，９０１号；同第８，９１２，２０４号；同第９，２６０，４３７号；同第９，２７３，０５１号；米国公開第２０１５／００１８３３６号；国際公開第２００７／００２３２５号；同第２００７／００２４３３号；同第２００８／０８０００１号；同第２００８／０７９９０６号；同第２００８／０７９９０３号；同第２００８／０７９９０９号；第２００８／０８００１５号；同第２００９／００７７４８号；同第２００９／０１２２８３号；同第２００９／１４３０１８号；同第２００９／１４３０２４号；同第２００９／０１４６３７号；２００９／１５２０８３号；同第２０１０／１１１５２７号；同第２０１２／１０９０７５号；同第２０１４／１９４１２７号；同第２０１５／１１２８０６号；同第２００７／１１０３４４号；同第２００９／０７１４８０号；同第２００９／１１８４１１号；同第２０１０／０３１８１６号；同第２０１０／１４５９９８号；同第２０１１／０９２１２０号；同第２０１２／１０１０３２号；同第２０１２／１３９９３０号；同第２０１２／１４３２４８号；同第２０１２／１５２７６３号；同第２０１３／０１４０３９号；同第２０１３／１０２０５９号；同第２０１３／０５０４４８号；同第２０１３／０５０４４６号；同第２０１４／０１９９０８号；同第２０１４／０７２２２０号；同第２０１４／１８４０６９号および同第２０１６／０７５２２４号に記載のものが含まれ、これらは全て、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０；ＷＯ２０１６／０２２５６９；ＷＯ２０１６／０１１１４１；ＷＯ２０１６／０１１１４４；ＷＯ２０１６／０１１１４７；ＷＯ２０１５／１９１６６７；ＷＯ２０１２／１０１０２９；ＷＯ２０１２／１１３７７４；ＷＯ２０１５／１９１６６６；ＷＯ２０１５／１６１２７７；ＷＯ２０１５／１６１２７４；ＷＯ２０１５／１０８９９２；ＷＯ２０１５／０６１５７２；ＷＯ２０１５／０５８１２９；ＷＯ２０１５／０５７８７３；ＷＯ２０１５／０１７５２８；ＷＯ／２０１５／０１７５３３；ＷＯ２０１４／１６０５２１；およびＷＯ２０１４／０１１９００に記載のものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド）、およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が含まれる。

したがって、本明細書では、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意にがんの治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、ともにがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、がんがＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんの標準治療である上に列挙された療法または治療剤のいずれか１つを含む。

これらの追加の治療剤は、同じまたは別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、および／または当業者に既知の標準的な薬務に従って同じまたは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物の１つ以上の用量とともに投与され得る。

また、本明細書では、（ｉ）がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に記載されるか、もしくは当該分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）と、（ｃ）任意にがんの治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、ともにがんを治療するのに有効である、薬学的組み合わせ；（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物；（ｉｉｉ）がんを治療するための薬剤の調製のためのかかる組み合わせの使用；（ｉｖ）同時、別個、もしくは連続的に使用するための組み合わせ調製物としてかかる組み合わせを含む市販パッケージまたは製品；ならびにがんの治療を必要とする患者におけるがんの治療方法；が提供される。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。

本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定されたおよび非固定の組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が両方とも単一の組成物または投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）とが、それらを必要とする患者に、同時に、同時進行で、または逐次的な時間間隔の限度を伴って連続して投与され得、そのような投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別個の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

したがって、本明細書では、がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）任意にがんの治療のために同時、別個または連続的に使用するための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤の量が、ともにがんを治療するのに有効である、がんを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として任意の順序で逐次に、共同的に治療的有効量で、例えば、一日もしくは断続的な投薬量で、投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、組み合わされた投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。

また、本明細書では、ＲＥＴが介在する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も、提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴが介在する疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴが介在する疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害、または状態を含むことができる。いくつかの実施形態では、疾患は、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）である。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載のがんまたはＲＥＴに関連するがんのいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。

腫瘍形成の遺伝的根拠は、異なるがんの型によって異なり得るが、転移に必要な細胞および分子機序は全ての固形腫瘍型で類似しているようだ。転移カスケードの間、がん細胞は、成長抑制応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することのできる酵素を生成する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利に遠い部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出につながる。多くの遺伝子が転移のプロモータまたはサプレッサとして特定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）とそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、がんの増殖および転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。

したがって、本明細書では、がんの転移の徴候を阻害、防止、防止の補助、または軽減する方法であって、それを必要とする患者において、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を投与することを含む方法も提供される。かかる方法は、本明細書に記載の１つ以上のがんの治療に使用することができる。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。また、例えば、ＨｅｚａｍＫｅｔａｌ．，ＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ２０１８Ｊａｎ２６；２９：９３−９８；ＧａｏＬ，ｅｔａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ２０１５Ｊａｎ；４４：１３４−１４３；ＤｉｎｇＫｅｔａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２０１４Ｊｕｎ６；２８９：１６０５７−７１；およびＡｍｉｔＭｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１７Ｊｕｎ８；３６：３２３２−３２３９を参照されたい。いくつかの実施形態では、がんは、ＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、化学療法剤、例えば、キナーゼ阻害剤を含む、追加の療法または別の治療剤と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。

「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者の原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。

また、ＲＥＴに関連するがんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を減少させる方法も提供され、患者をＲＥＴに関連するがんを有すると選択、特定、または診断することと、ＲＥＴに関連するがんを有すると選択、特定、または診断された患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む。また、ＲＥＴに関連するがんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を減少させる方法も提供され、ＲＥＴに関連するがんを有する患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶解物を投与することが含まれる。ＲＥＴに関連するがんを有する患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を減少させることは、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、または治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＲＥＴに関連するがんを有する患者または患者集団と比較することができる。いくつかの態様では、ＲＥＴに関連するがんは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴに関連するがんである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、オシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、薬学的組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与されている。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＲＥＴに関連する肺がん）である。

「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を形成し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む。がんを有する対象または患者において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明細書に記載される。

「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（１つ以上のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れた１つ以上のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する方法は、本明細書に記載される。

いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性になるときに有用な方法を、以下に記載する。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、がんを有する対象を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。また、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。

例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含み、第１のＲＥＴ阻害剤が、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。上記のいくつかの実施形態では、ＲＥＴに関連するがんは、肺がんである。

別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。

例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象から取得された試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象から取得された試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象から取得された試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を、投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量の、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、４−
（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または表４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、対象に、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニ
トリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、または（ｅ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。

本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を用いた治療を開始する前に、対象から生体試料を得ることができ、生体試料において循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、１回以上の用量の本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を対象に投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡのレベルを監視することができる（例えば、第１の用量の後、第２の用量の後、第３の用量の後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。いくつかの実施形態では、患者から取得された生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。治療に対する応答性の場合、対象に１回以上の治療用量を投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡを監視し続けることができる。

循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われるとき、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書で提供されるような、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法として、または以前の療法と組み合わせて、のいずれかで）投与され得る。例えば、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８−７０（２０１７）；およびＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４−４０３（２０１７）を参照されたい。

本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を用いた治療を開始する前に、対象から生体試料を得ることができ、生体試料においてタンパク質バイオマーカーのレベルを決定することができる。この試料は、ベースライン試料とみなすことができる。次いで、１回以上の用量の本明細書に記載されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を対象に投与することができ、タンパク質バイオマーカーのレベルを監視することができる（例えば、第１の用量の後、第２の用量の後、第３の用量の後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。いくつかの実施形態では、患者から取得された生体試料（ｎ）中のタンパク質バイオマーカーのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％の減少、１％〜約９５％の減少、１％〜約９０％の減少、１％〜約８５％の減少、１％〜約８０％の減少、１％〜約７５％の減少、１％の減少〜約７０％の減少、１％の減少〜約６５％の減少、１％の減少〜約６０％の減少、１％の減少〜約５５％の減少、１％の減少〜約５０％の減少、１％の減少〜約４５％の減少、１％の減少〜約４０％の減少、１％の減少〜約３５％の減少、１％の減少〜約３０％の減少、１％の減少〜約２５％の減少、１％の減少〜約２０％の減少、１％の減少〜約１５％の減少、１％の減少〜約１０％の減少、１％〜約５％の減少、約５％〜約９９％の減少、約１０％〜約９９％の減少、約１５％〜約９９％の減少、約２０％〜約９９％の減少、約２５％〜約９９％の減少、約３０％〜約９９％の減少、約３５％〜約９９％の減少、約４０％〜約９９％の減少、約４５％〜約９９％の減少、約５０％〜約９９％の減少、約５５％〜約９９％の減少、約６０％〜約９９％の減少、約６５％〜約９９％の減少、約７０％〜約９９％の減少、約７５％〜約９５％の減少、約８０％〜約９９％の減少、約９０％の減少〜約９９％の減少、約９５％〜約９９％の減少、約５％〜約１０％の減少、約５％〜約２５％の減少、約１０％〜約３０％の減少、約２０％〜約４０％の減少、約２５％〜約５０％の減少、約３５％〜約５５％の減少、約４０％〜約６０％の減少、約５０％の減少〜約７５％の減少、約６０％の減少〜約８０％の減少、または約６５％〜約８５％の減少など）、これは治療に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように減少する。治療に対する応答性の場合、対象に１回以上の治療用量を投与することができ、タンパク質バイオマーカーを監視し続けることができる。

タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％の増加、１％〜約９５％の増加、１％〜約９０％の増加、１％〜約８５％の増加、１％〜約８０％の増加、１％〜約７５％の増加、１％の増加〜約７０％の増加、１％の増加〜約６５％の増加、１％の増加〜約６０％の増加、１％の増加〜約５５％の増加、１％の増加〜約５０％の増加、１％の増加〜約４５％の増加、１％の増加〜約４０％の増加、１％の増加〜約３５％の増加、１％の増加〜約３０％の増加、１％の増加〜約２５％の増加、１％の増加〜約２０％の増加、１％の増加〜約１５％の増加、１％の増加〜約１０％の増加、１％〜約５％の増加、約５％〜約９９％の増加、約１０％〜約９９％の増加、約１５％〜約９９％の増加、約２０％〜約９９％の増加、約２５％〜約９９％の増加、約３０％〜約９９％の増加、約３５％〜約９９％の増加、約４０％〜約９９％の増加、約４５％〜約９９％の増加、約５０％〜約９９％の増加、約５５％〜約９９％の増加、約６０％〜約９９％の増加、約６５％〜約９９％の増加、約７０％〜約９９％の増加、約７５％〜約９５％の増加、約８０％〜約９９％の増加、約９０％の増加〜約９９％の増加、約９５％〜約９９％の増加、約５％〜約１０％の増加、約５％〜約２５％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２５％〜約５０％の増加、約３５％〜約５５％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約５０％の増加〜約７５％の増加、約６０％の増加〜約８０％の増加、または約６５％〜約８５％の増加など）、これは治療に対する耐性を示し得る。治療に対する耐性が疑われるとき、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書で提供されるような、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を（単剤療法として、または以前の療法と組み合わせて、のいずれかで）投与され得る。

いくつかの実施形態では、１つ以上のタンパク質バイオマーカーが監視される。監視される特定のタンパク質バイオマーカーは、がんの種類に依存し得、当業者によって容易に特定することができる。タンパク質バイオマーカーの非限定的な例には、ＣＡ１２５、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルシトニン、サイログロブリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチゾール、ＣＡ１９−９、プロラクチン、肝細胞増殖因子、オステオポンチン、ミエロペルオキシダーゼ、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）、サイトケラチン１９（ＣＫ−１９）、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−１（ＴＩＭＰ−１）、キチナーゼ３様タンパク質１（ＹＫＬ−４０）、ガレクチン−３（ＧＡＬ−３）、ＣＹＦＲＡ２１−１（サイトケラチン）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＰｒｏＧＲＰ（プロガストリン放出ペプチド）、およびＣＥＡＣＡＭ（がん胎児性抗原）が含まれる。例えば、ＣｏｈｅｎＪＤ，ＬｉＬ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｃａｎｃｅｒｓｗｉｔｈａｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅｂｌｏｏｄｔｅｓｔＳｃｉｅｎｃｅ；Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅ１８Ｊａｎｕａｒｙ２０１８．ｐｉｉ：ｅａａｒ３２４７．ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｒ３２４７；ＦａｗａｚＭＭａｋｋｉｅｔａｌ．Ｓｅｒｕｍｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ．ＪＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ．２０１３；４２（１）：１６；およびＴａｔｉａｎａＮ．Ｚａｍａｙｅｔａｌ．ＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＰｒｏｔｅｉｎＢｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１７Ｎｏｖ；９（１１）：１５５を参照されたい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＥＡ、カルシトニン、サイログロブリン、ＡＣＴＨ、およびコルチゾールの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺髄様がんであり、タンパク質バイオマーカーにはＣＥＡおよびカルシトニンが含まれる。いくつかの実施形態では、がんは甲状腺髄様がんではなく、タンパク質バイオマーカーにはサイログロブリンが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＡＣＴＨおよびコルチゾールである（例えば、クッシング病としての患者ががんに関連しているとき）。

また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ａ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を、ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんの種類のいずれか）を有すると特定または診断された（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された）対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載される循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの例では、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。

また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんの種類のいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与前の対象から取得された生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴ関連がんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。

また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんの種類のいずれか）を有すると特定または診断された対象（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象）に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して、ほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴに関連するがんの追加の治療剤または治療処置のいずれか）を投与することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、ＲＥＴキナーゼ阻害剤。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。

また、本明細書では、対象においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に記載される循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を投与することを含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態において、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与の前に、対象から取得される生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与の前に対象から取得される生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。この方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な化学療法薬のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。

また、本明細書では、対象のための治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんの種類のいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴキナーゼ阻害剤のいずれか）を以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象のための、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法も提供される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与前の対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の１回以上の用量の投与の前に対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴ関連がんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。任意のこれらの方法のいくつかの実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。

また、本明細書では、対象のための治療を選択する方法であって、（ｉ）ＲＥＴに関連するがん（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴに関連するがんのいずれか）を有すると特定または診断され（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象のための、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を選択することを含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の前に対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態は、１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、単剤療法としての投与の前に対象から取得される生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベルである（例えば、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療またはプラセボを受けている対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、または、同様のＲＥＴに関連するがんを有し、同様のＲＥＴに関連するがんの病期を有するが、効果のない治療もしくはプラセボを受けているか、または治療的治療をいまだ受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル）。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の化学療法剤の例のいずれか）、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知知の他のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。

また、本明細書では、対象における治療の有効性を決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを決定することと、（ｂ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療を、第１の時点の後および第２の時点の前に対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを決定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると決定された対象において、治療が有効であると特定すること、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、ほぼ同一もしくは上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると判定された対象において、治療が効果的ではないと特定することと、を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間〜約１年離間している（例えば、約１週間〜約１０か月、約１週間〜約８か月、約１週間〜約６か月、約１週間〜約４か月、約１週間〜約３か月、約１週間〜約２か月、約１週間〜約１か月、または約１週間〜約２週間）。

本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症しているかを決定する方法であって、（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを決定することと、（ｂ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を、第１の時点の後および第２の時点の前に対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から取得された生体試料において、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを決定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有している対象が、治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、ほぼ同一もしくは上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有している対象が、治療に対する耐性を発症していることを決定することと、を含む、方法が提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間〜約１年離間している（例えば、約１週間〜約１０か月、約１週間〜約８か月、約１週間〜約６か月、約１週間〜約４か月、約１週間〜約３か月、約１週間〜約２か月、約１週間〜約１か月、または約１週間〜約２週間）。

循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、Ｍｏａｔｉｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ４，２０１８；Ｏｕｓｓａｌａｈｅｔａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅＭａｒｃｈ２８，２０１８；Ｍｏｏｎｅｔａｌ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ４，２０１８；Ｓｏｌａｓｓａｏｌｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．Ａｐｒｉｌ７，２０１８；Ａｒｒｉｏｌａｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ５，２０１８；Ｓｏｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ２５，２０１８；Ａｓｌｉｂｅｋｙａｎｅｔａｌ．，ＪＡＭＡＣａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ４，２０１８；Ｉｓｂｅｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ１３，２０１８；Ｂｏｅｃｋｘｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒＦｅｂｒｕａｒｙ２２，２０１８；Ａｎｕｎｏｂｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ２８，２０１８；Ｔａｎｅｔａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８；Ｒｅｉｔｈｄｏｒｆｅｔａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０−１１１０，２０１７；Ｖｏｌｃｋｍａｒｅｔａｌ．，ＧｅｎｅｓＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓＣａｎｃｅｒ５７（３）：１２３−１３９，２０１８；およびＬｕｅｔａｌ．，ＣｈｒｏｎｉｃＤｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３−２３０，２０１６に記載されている。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼを対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第１のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２の１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療的有効量のバンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択されるマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。

別の例として、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。

また、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。

また、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料中において、１つ以上の表１の融合タンパク質および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の実施例１〜１０、実施例１１〜２０、実施例２１〜３４から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）もしくは抗がん療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴルフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤をステップ（ｄ）で投与する。

本明細書では、肺がんを治療するための方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、クリゾチニブ、オシメルチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを患者に投与することを含む、方法がさらに提供される。

いくつかの実施形態では、肺がんは、ＲＥＴに関連するがんである。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブである）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２の治療剤（第２の治療剤は、クリゾチニブである）を、単独療法として、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、をさらに含む。

いくつかの実施形態では、肺がんは、ＥＧＦＲに関連するがんである。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することと、を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、またはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料中において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療的有効量のオシメルチニブを対象に投与することと、を含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するかを決定することと、（ｄ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、あるいはオシメルチニブと併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のオシメルチニブを対象に投与することと、をさらに含む。

本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲに関連するがん」という用語は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有するがんを指す。

また、がんを有する対象の治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。また、がんを有する対象の治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択すること、を含む、方法も提供される。第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療のために特定された対象を選択することと、を含む、方法が提供される。第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、がんを有する対象を選択する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有するとして特定された対象を選択することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。

また、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を示す可能性を判定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有さない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する陽性の応答を有する可能性が高いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する、対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する、対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。

また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗がん剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。

また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に追加の用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与する場合、対象に、別の抗がん剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。

また、がん（例えば、ＲＥＴに関連するがん）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて、対象に投与すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に追加の用量の以前に対象に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与する場合、対象に、別の抗がん剤を投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんは、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴って対象に起こり得る。

例えば、ＲＥＴ融合を示すＲＥＴに関連するがんは、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子またはＦＧＦＲ２タンパク質の融合）、ＣＤＫ４遺伝子、ＣＤＫ４タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＣＤＫ４遺伝子の増幅）、ｍＴＯＲ遺伝子、ｍＴＯＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ａタンパク質中の欠失）、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ｂタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ｂタンパク質中の欠失）、ＮＦ１遺伝子、ＮＦ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）、ＭＤＭ２遺伝子、ＭＤＭ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＤＭ２遺伝子の増幅）、ＧＮＡＳ遺伝子、ＧＮＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＢＲＣＡ２遺伝子、ＢＲＣＡ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＨＭＴ２遺伝子、ＥＨＭＴ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＳＯＳ１遺伝子、ＳＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現または活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上を伴って対象に起こり得る。

いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質の変異を示すＲＥＴに関連するがんは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、ＦＧＦＲ１遺伝子、ＦＧＦＲ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅）、ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ３遺伝子またはＦＧＦＲ３タンパク質の融合）、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２とも称される）遺伝子、ＥＲＢＢ２タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えばＥＲＢＢ２遺伝子の増幅）、ＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のうちの１つ以上を伴って対象に起こり得る。

いくつかの態様において、ＲＥＴ遺伝子の増幅を示すＲＥＴに関連するがんは、１つ以上の追加のキナーゼ増幅を伴って患者に起こり得る。例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ３遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ６遺伝子の増幅である。

本明細書に記載されるＲＥＴに関連するがんが別のキナーゼの調節不全を伴って対象に起こり得るいくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。例えば、本明細書では、ＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者において、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）対象からの試料中の別のキナーゼの調節不全を検出することと、（ｄ）他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する治療剤を対象に投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与は、同時に、逐次、または連続して実施される。いくつかの実施形態では、検出ステップ（ａ）および（ｃ）は、同時にまたは任意の順序で逐次に実施することができる。

他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療薬には、他のキナーゼの任意の既知の阻害剤が含まれ得る。かかる薬剤の例は以下の通りである：
例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、５−アミノイソキノリン、ＡＢＴ４７２、ＡＢＴ７６７、ＡＧ１４０３６１、ＡＧ１４０３２、ＡＮＧ２８６４、ＡＮＧ３１８６、ＡＺＤ２２８１、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ−１５、ＢＳＩ１０１、ＢＳＩ４０１、ＣＥＰ６８００、ＣＥＰ８９８３、ＣＫ１０２、ＣＥＰ９７２２（ＣＥＰ８９８３のプロドラッグ）、ＣＰＨ１０２を含むＣＰＨ１０１、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６（ＧＰＩ−２１０１６）、Ｅ７４４９、ＧＰ１６１５０、ＩＭＰ４２９７、ＩＭＰ０４１４９、ＩＮＯ１００２、ＩＮＯ１００３、ＪＰＩ２８３、ＪＰＩ２８９、ＫＵ０６８７、ＫＵ５８９４８、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ＮＴ１２５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＯＮＯ２２３１、パミパリブ（ＢＧＢ−２９０）、ＰＪ−３４、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９）、ＳＣ１０９１４、ＳＯＭＣＬ９１１２、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）が含まれる。

例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、ボルシクリブ、およびＧ１Ｔ３８が含まれる。

例示的なＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、アファチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＤＳ８２０１−ａ、エルロンチニブ、ゲフィチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ラプチニブジトシレート、ＭＭ−１１１、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ネラチニブ、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０、ＡＲＲＹ−３８０）、７Ｃ３、セツキシマブ、ＨＥＲ２−ＢｓＡｂ、ヘルシンツズマブ、マルゲツキシマブ、ＭＩ１３０００４、ＮｅｕＶａｘ、パイツムマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。

増幅したＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の例示的な阻害剤には、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。

例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、エルロンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、オシメルチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、７Ｃ３、セツキシマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。

例示的な野生型ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、カネルチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、セツキシマブ、マツズマブ、ニツムツマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。

変異ＥＧＦＲの例示的な阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ１４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、およびセツキシマブが含まれる。

増幅したＥＧＦＲの例示的な阻害剤は、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）である。

例示的なＦＧＦＲの阻害剤には、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＢＬＵ９９３１、ブリバチニブ、セジラニブ、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ２５８）、Ｅ７０９０、ＥＮＭＤ−２０７６、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＦＧＦ４０１、ＦＩＩＮ−１、ＦＲＩＮ−１、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｌ１６Ｈ５０、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ２８７４４５５、ニンテダニブ、ＮＰ６０３、オランチニブ（ＳＵ６６６８）、パゾパニブ、ＰＢＩ０５２０４、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、レゴラフェニブ、ロガラチニブ（ＢＡＹ−１１６３８７７）、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、ＳＵ５４０２、スニチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＦＰ−１０３９、ＧＡＬ−Ｆ２、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２、ＧＡＬ−ＦＲ２３、ＧＰ３６９、ｈＬＤ１．ｖｂ、ＬＤ１、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＭＭ−１６１、ＰＲＯ−００１、およびＲ３Ｍａｂが含まれる。

ＦＧＦＲ融合の例示的な阻害剤には、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ルシタニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ１３４７、Ｅ７０９０、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。

例示的なＦＧＦ４の阻害剤には、ＢＬＵ−５５４、ＢＬＵ９９３１、ＮＶＰ−ＦＧＦ４０１、およびｈＬＤ１．ｖｂが含まれる。

増幅したＦＧＦＲ１の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＩＮＣＢ０５４８２８、およびルシタニブが含まれる。

増幅したＦＧＦＲ２の例示的な阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＤＥＢＩＯ１３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ルシタニブ、レゴラフェニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。

増幅されたＦＧＦＲ３の例示的な阻害剤はＡＺＤ４５４７である。

例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４）、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８６６）、ＢＩ−８４７３２５、ビニメチニブ、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ−１０４０、コベメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＥＢＩ−１０５１、Ｇ−５７３、Ｇ８９３５、ＧＤＣ−０６２３、ミリセチン、ノビレチン、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、リファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、ＢＡＹ８６９７６６）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、およびＵ０１２６が含まれる。

例示的なＫＲＡＳ阻害剤には、０３７５−０６０４、共有キナゾリンベースのスイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）化合物、ＡＲＳ−１６２０、ＡＺＤ４７８５、およびＬＰ１が含まれる。

例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、３−メチルアデニン、Ａ６６、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＡＭＧ３１９、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＡＳ−６０５２４０、ＡＺＤ６８４２、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ８８３５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＣＡＹ１０５０５、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、ＣＵＤＣ−９０７、ＣＺＣ２４８３２、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３２６、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＮＥ−３１７、ＧＳ−９８２０、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＳＫ２２９２７６７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＨＳ−１７３、ＩＣ−８７１１４、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１、ＧＳ−１１０１）、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−３０６３、ＩＰＩ−５４９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−４９８９２１６、ＰＩ−１０３、ＰＩ−３０６５、ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ（ＧＤＣ−０９４１）、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ−１１０、ＰＱＲ３０９、ＰＱＲ３０９、ＰＷ−１２、ＰＸ−８６６、ケルセチン、Ｓ１４１６１、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＡＲ２６０３０１、ＳＡＲ４０５、セラベリシブ（ＩＮＫ−１１１７、ＭＬＮ−１１１７、ＴＡＫ−１１１７）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ−２５２３、ＳＮ３２９７６、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２）、ＴＢ１０１１１０、ＴＧ１００−１１５、ＴＧ１００−７１３、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ−２２１、ウムブラリシブ（ＴＧＲ−１２０２）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＰＳ３４−ＩＮ１、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＪＤ００８、ワートマニン、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。

例示的なＫＩＴ阻害剤には、ＡＭＧ７０６、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＡＰｃＫ１１０、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ２９３２、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＥＸＥＬ−０８６２、イマチニブ、ＫＩ−３２８、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ミドスタウリン、ＭＬＮ５１８、モテサニブ、Ｎ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−シクロペンチルエチル）−４−メチルイソフタルアミド、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＫＣ４１２、ＰＬＸ６４７、ＰＰ１、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、ＳＴＩ５７１、ＳＵ１１２４８、ＳＵ９５２９、スニチニブ、テラチニブ、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、チロホスチンＡＧ１２９６、ＶＸ−３２２、およびＷＢＺ＿４が含まれる。

例示的なＭＤＭ２阻害剤には、（−）−パルテノリド、ＡＬＲＮ６９２４、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＣＧＭ−０９７、ＤＳ−３０３２ｂ、ＧＥＭ２４０、ＨＤＭ２０１、ＨＬＩ９８、イダサヌトリン（ＲＧ−７３３８）、ＪａｐＡ、ＭＩ−２１９、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＭＫ４８２８、ＭＫ−８２４２、ＭＸ６９、ＮＳＣ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３、ヌトリン−３ａ、ヌトリン−３ｂ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＰＸｎ７２７／８２２、ＲＧ７１１２、ＲＯ２４６８、ＲＯ５３５３、ＲＯ５５０３７８１、セルデメタン（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、ＳＰ−１４１、およびＹＨ２３９−ＥＥが含まれる。

増幅されたＭＤＭ２の例示的な阻害剤には、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２ｂ、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＳＣ２０７８９５（ＸＩ−００６）、ヌトリン−３ａ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、およびＲＧ７１１２が含まれる。

ＭＥＴの例示的な阻害剤には、（−）−オレオカンタル、ＡＢＢＶ−３９９、ＡＭＧ−２０８、ＡＭＧ−３３７、ＡＭＧ−４５８、ＢＡＹ−８５３４７４、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−７９４８３３、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、カプマチニブ（ＩＮＣＢ２８０６０）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＤＥ６０５、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ＩＮＣＢ０２８０６０、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＫＲＣ−４０８、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＭＫ−２４６１、ＭＫ８０３３、ＮＰＳ−１０３４、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＨＡ−６６５７５２、Ｓ４９０７６、サボリチニブ（ＡＺＤ６０９４、ＨＭＰＬ−５０４）、ＳＧＸ−５２３、ＳＵ１１２７４、ＴＡＳ−１１５、テポチニブ（ＥＭＤ１２１４０６３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ）、ボリチニブ、ＣＥ−３５５６２１、およびオナルツズマブが含まれる。

例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、アントラシマイシン、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＣＣ−２２３、ＣＺ４１５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３４９、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＩＮＫ１２８、ＫＵ−００６３７９４、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ０１２８、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＵ−５３、パロミド５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ２４２、ＰＱＲ３０９、リダファロリムス（ＡＰ−２３５７３）、サパニゼルチブ（ＩＮＫ１２８、ＭＬＮ０１２８）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ２５２３、シロリムス（ラパマイシン）、ＳＮ３２９７６、ＴＡＫ２２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ウミロリムス、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ−５５８４、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２（ＷＹＥ−１３２）、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＸＬ３８８、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）が含まれる。

例示的なＭＹＣの阻害剤には、１００５８−Ｆ４、１００７４−Ｇ５、およびＫＳＩ−３７１６が含まれる。

例示的なＥＨＭＴ２阻害剤には、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−アミン、２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−アミン、Ａ−３６６、ＢＩＸ−０１２９４（ＢＩＸ）、ＢＩＸ−０１３３８、ＢＲＤ４７７０、ＤＣＧ０６６、ＥＺＭ８２６６、Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−アミン、ＵＮＣ０２２４、ＵＮＣ０３２１、ＵＮＣ０６３１、ＵＮＣ０６３８（２−シクロヘキシル−６−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン）、ＵＮＣ０６４２（２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−６−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］−４−キナゾリナミン）、およびＵＮＣ０６４６が含まれる。ＥＨＭＴ２阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

例示的なＳＯＳ１阻害剤には、ＰＣＴ公開第２０１８／１１５３８０号に開示されるものが含まれ、参照により本明細書に組み込まれる。ＳＯＳ１阻害剤の他の例は、当該技術分野で既知である。

「キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型キナーゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらすキナーゼ遺伝子における変異、野生型キナーゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うキナーゼタンパク質の発現をもたらすキナーゼ遺伝子における変異、野生型キナーゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うキナーゼタンパク質の発現をもたらすキナーゼ遺伝子における変異、細胞中のキナーゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のキナーゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型キナーゼタンパク質と比較してタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するキナーゼタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型キナーゼタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないキナーゼ遺伝子によってコードされるキナーゼタンパク質と比較して増大した活性を有するキナーゼタンパク質をコードするキナーゼ遺伝子の変異であり得る。例えば、キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むキナーゼタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、キナーゼ遺伝子、キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるキナーゼ遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかのかかる実施形態では、キナーゼは、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ４、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＨＥＲ２、ＫＩＴ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＦ、およびＲＯＳ１からなる群から選択される。

「非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、非キナーゼタンパク質のドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含む非キナーゼタンパク質の発現をもたらす非キナーゼ遺伝子における変異、野生型非キナーゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴う非キナーゼタンパク質の発現をもたらす非キナーゼ遺伝子における変異、野生型非キナーゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴う非キナーゼタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、細胞中の非キナーゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中の非キナーゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型非キナーゼタンパク質と比較して非キナーゼタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有する非キナーゼタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型非キナーゼタンパク質の発現の改変（例えば、レベルの改変）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。いくつかの実施形態では、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの改変は、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの増加であり得る。例えば、非キナーゼがん遺伝子の調節不全は、細胞内の発がん性非キナーゼタンパク質のレベルの増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの変化は、細胞内の非キナーゼタンパク質のレベルの減少であり得る。例えば、腫瘍抑制因子の調節不全は、細胞内の腫瘍抑制タンパク質のレベルの減少をもたらし得る。別の例として、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない非キナーゼ遺伝子によってコードされる非キナーゼタンパク質と比較して増大した活性を有する非キナーゼタンパク質をコードする非キナーゼ遺伝子の変異であり得る。別の例として、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない非キナーゼ遺伝子によってコードされる非キナーゼタンパク質と比較して減少した非キナーゼタンパク質をコードする非キナーゼ遺伝子の変異であり得る。例えば、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、非キナーゼタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、非キナーゼ遺伝子、非キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある非キナーゼ遺伝子の別の遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。かかるいくつかの実施形態では、非キナーゼは、アロマターゼ、ＢＲＣＡ２、ＣＤＫ２ＮＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＨＭＴ２、ＧＮＡＳ、ＭＤＭ２、Ｍｙｃ、ＮＦ１、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ）、およびＳＯＳ１からなる群から選択され得る。

マルチ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）によるがんを有する患者の治療は、がんにおける、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、および／またはＲＥＴ阻害剤に対する耐性をもたらす可能性がある。例えば、Ｂｈｉｎｇｅｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ８：２７１５５−２７１６５，２０１７；Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．，ＹｏｎｓｅｉＭｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７；およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅｅｔａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１８を参照されたい。

マルチ阻害剤または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＲＥＴ阻害剤によるがんを有する患者の治療は、単剤療法としてのＲＥＴ阻害剤、または単剤療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的阻害剤による同じ患者または類似の患者の治療と比較して、治療効果を高めることができる。例えば、Ｔａｎｇｅｔａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７；Ａｎｄｒｅｕｃｃｉｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７：８０５４３−８０５５３，２０１７；Ｎｅｌｓｏｎ−Ｔａｙｌｏｒｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７；およびＫａｔｏｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。

本明細書では、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）以前に投与された、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤を投与することと、を含む。

本明細書では、ＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）以前に投与された、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤を投与することと、を含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、治療有効量のＭＫＩまたは標的特異的阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）第１の期間投与することと、その期間の後、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として、または（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的阻害剤を投与することと、を含む。

本明細書では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。

本明細書では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。

本明細書では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

本明細書では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

本明細書では、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

本明細書では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

本明細書では、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

本明細書では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

本明細書では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。

本明細書では、がん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）を有する患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがん細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を投与することと、を含む。

「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、細胞中のＢＲＡＦタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＢＲＡＦタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＲＡＦ遺伝子の別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｅｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、細胞中のＥＧＦＲタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｔ７９０Ｍ変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、Ｃ７９７Ｓ変異である。

ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが含まれる。ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、細胞中のＭＥＫタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＫタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、または異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＫ遺伝子の別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例には、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が含まれる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、細胞中のＡＬＫタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＡＬＫタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト、ＡＣＥ−０４１（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（ＡＰ２６１１３）、エントレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（テサロ）、ＣＥＰ−３７４４０（テバ）、ＣＥＰ−３７４４０（テバ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が含まれる。ＡＬＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、細胞中のＲＯＳ１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＯＳ１タンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１の第１の部分と、ＲＯＳ１ではないパートナータンパク質の第２の部分とを含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＲＯＳ１阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロララチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが含まれる。ＲＯＳ１阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、細胞中のＭＥＴタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＴタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ１３６３０８９、ＡＭＧ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｅｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が含まれる。ＭＥＴ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、細胞中のアロマターゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のアロマターゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型アロマターゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子の変異であり得る。

アロマターゼ阻害剤の非限定的な例には、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、フェマーラ（レトロゾール）、テスラック（試験ラクトン）、およびフォルメスタンが含まれる。アロマターゼ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、細胞中のＲＡＦタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＦタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分とを含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＦ遺伝子の別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が含まれる。ＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、細胞中のＲＡＳタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＳタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非がん細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増大した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分と、パートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分と、を含む融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＳ遺伝子の別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。

ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例には、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が含まれる。ＲＡＳ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。

マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例には、ダサチニブおよびスニチニブが含まれる。

いくつかの実施形態では、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するかを決定する（遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）こと、（ｃ）１）単剤療法として、または別の抗がん剤と併用して、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、２）追加用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、遺伝子またはタンパク質を標的化する阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）と組み合わせて投与すること、または３）対象が、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するがん細胞を有する場合（遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）、ステップ（ａ）のＲＥＴ阻害剤の投与を停止し、遺伝子またはタンパク質を標的化する阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）を対象に投与すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全（遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）は、第１のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、腫瘍はＮＳＣＬＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＥＧＦＲもしくはＭＥＴにおける標的化変異、ＡＬＫもしくはＲＯＳ１を含む標的化再配列、またはＫＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は甲状腺（非ＭＴＣ）腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化変異、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍はＭＴＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＡＬＫにおける標的化変異、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＫＲＡＳの活性化変異である。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化変異、またはＰＩＫ３ＣＡ、またはＲＡＳの活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は乳房腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡにおける標的化変異、またはＨＥＲ２における改変から選択される。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、追加の用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤の対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対して別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するを決定すること、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の以前に投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象は別の抗がん剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗がん剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のための第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤の追加用量が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗がん剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができるいくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。

また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から取得された試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象のリスクを決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いとして特定することを含む方法も提供される。また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして決定することと、を含む、方法も提供される。また、対象において第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有するがんを有するとして決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、がん細胞または腫瘍に、第１のＲＥＴ阻害剤での治療に対して耐性の増大を付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０ＶおよびＧ８１０Ｄを含むことができる。

本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がん細胞または腫瘍に対して第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加を付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されたＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えばＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ、またはアミノ酸８１０位での置換、例えばＧ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄ）であり得る。

いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対して、腫瘍がより耐性となる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対して腫瘍がより耐性となる場合に有用な方法が、以下に記載される。例えば、本明細書では、がんを有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することと、を含む、方法が提供される。また、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を治療する方法であって、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、患者のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することを含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、がんを有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することと、を含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、がんを有する対象を選択する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として含まない治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有すると特定された対象を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。

また、がんを有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性反応を示す可能性を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する陽性反応を有する可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象が、単独療法として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性反応を示す可能性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する陽性反応を有する可能性が低いことを決定すること、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定することと、を含む、方法も提供される。また、がんを有する対象において、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から取得された試料中のがん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを決定すること、を含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。

また、がんを有する対象を治療する方法であって、（ａ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象は別の抗がん剤、または式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間、対象に投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、対象のために、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象のために選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

また、がんを有する対象のための治療を選択する方法であって、（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、（ｂ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象のための第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独療法として、または別の抗がん剤と併せて選択すること、または（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の対象に以前に投与された式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象のために選択される場合、方法は、別の抗がん剤をさらに選択することも含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、別の抗がん剤は、当該技術分野で既知の任意の抗がん剤である。例えば、追加の抗がん剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）であり得る。いくつかの実施形態では、追加の抗がん剤は、免疫療法であり得る。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。

また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、対象から取得された試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することと、を含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する対象の危険性を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを発症する可能性が高いと特定することを含む、方法も提供される。また、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、対象から取得された試料中のがん細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有することを決定することと、を含む、方法も提供される。また、対象において式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんの存在を決定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する対象が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対していくらかの耐性を有するがんを有することを決定することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する。

本明細書に説明される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。

ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法は、当該技術分野で既知の方法を用いて決定できる。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、がん細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ_５０を決定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下でがん細胞の増殖速度を決定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）による処理の間の経時的な対象中の１つ以上の主要の重量またはサイズを決定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象のがん細胞または腫瘍において発現する、同一のＲＥＴキナーゼ）の活性を測定することにより間接的に評価できる。ＲＥＴ阻害剤に対する、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに対して相対的である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞もしくは腫瘍（例えば、同一のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さないがん細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さないがん細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現するがん細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルの、約１％を超える、約２％を超える、約３％を超える、約４％を超える、約５％を超える、約６％を超える、約７％を超える、約８％を超える、約９％を超える、約１０％を超える、約１１％を超える、約１２％を超える、約１３％を超える、約１４％を超える、約１５％を超える、約２０％を超える、約２５％を超える、約３０％を超える、約３５％を超える、約４０％を超える、約４５％を超える、約５０％を超える、約６０％を超える、約７０％を超える、約８０％を超える、約９０％を超える、約１００％を超える、約１１０％を超える、約１２０％を超える、約１３０％を超える、約１４０％を超える、約１５０％を超える、約１６０％を超える、約１７０％を超える、約１８０％を超える、約１９０％を超える、約２００％を超える、約２１０％を超える、約２２０％を超える、約２３０％を超える、約２４０％を超える、約２５０％を超える、約２６０％を超える、約２７０％を超える、約２８０％を超える、約２９０％を超える、または約３００％を超えるものであり得る。

ＲＥＴは、皮膚および腸内の求心性侵害受容器の発生および生存において重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系の異常を有し、発生中に機能的なＲＥＴキナーゼタンパク質産物が必要であることを示唆する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸の神経支配の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究では、家族性および散発的な機能喪失ＲＥＴ変異の割合が高い（ＢｕｔｌｅｒＴｊａｄｅｎＮ．，ｅｔａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国の個人の１０〜２０％に影響を与える一般的な病気であり、異常な排便習慣、膨満感、および内臓過敏症を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるが、脳および胃腸管の間の障害、腸内マイクロバイオームの乱れ、または炎症の増加のいずれかに起因すると考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、通常の腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘を引き起こす。さらに、多くのＩＢＳ患者では、末梢神経系の感作により、内臓過敏症または異痛が生じる（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。

したがって、本明細書では、下痢型、便秘型、またはその交互の排便パターン、機能性鼓腸、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断された（またはそれを有すると特定された）患者を治療する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。

本明細書では、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断された患者（例えば、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用により、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると特定または診断される患者）を治療する方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。

本明細書では、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状を治療するのに有用な別の治療剤と組み合わせて投与される。

また、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が、ＲＥＴに関連するＩＢＳであるかを（例えば、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用して、あるいは本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより）決定することと、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴに関連するＩＢＳであると決定された場合、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することと、を含む、方法も提供される。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序により作用する過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上の追加の治療剤または療法と組み合わせて過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療剤は、当業者に既知の標準的な薬務に従い、同一もしくは別個の剤形の一部として、同一もしくは異なる投与経路を介して、および／または同一もしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とともに投与され得る。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための追加の治療薬の非限定的な例には、プロバイオティクス、繊維サプリメント（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒオスシアミン、ジシクロミン）、抗うつ薬（例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが含まれる。

したがって、本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で、ＩＢＳの治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量は、ともにＩＢＳを治療するのに有効である、ＩＢＳを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、別々の投薬量として任意の順序で逐次に、共同的に治療的有効量で、例えば、一日もしくは断続的な投薬量で、投与される。いくつか実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤は、組み合わされた投薬量として同時に投与される。

また、本明細書では、（ｉ）過敏性腸症候群を治療をするための薬学的組み合わせであって、それを必要とする患者において、（ａ）式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群を治療するための本明細書に記載されるか、もしくは当該分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）、および（ｃ）任意で、過敏性腸症候群の治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤の量が、ともに過敏性腸症候群を治療するのに有効である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む薬学的組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療のための医薬品の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別個、逐次使用のための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販パッケージまたは製品、ならびにそれを必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法も提供される。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。

本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定されたおよび非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）とが、両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）とが、それらを必要とする患者に、同時に、同時進行で、または可変的な時間間隔の限度を伴って逐次投与され得、かかる投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別個の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および追加の治療剤は、別個の単位剤形として製剤化され、別個の剤形は、逐次または同時投与のいずれかに好適である。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、がん治療を受けている患者の支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘の合併症および／または腹痛などの１つ以上のがん療法を用いた治療に関連する１つ以上の症状を軽減するのに有用であり得る。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または組成物を患者に投与して、がん治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症）に対処することができる。

いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、がん治療を受けている患者（例えば、免疫関連の有害事象、または下痢、便秘、腹痛を含む胃腸合併症などのがん治療に関連する有害事象を経験している患者）に投与することができる。例えば、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用することができ、例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、低いバイオアベイラビリティを示すように製剤化することができ、および／または胃腸管での送達を標的とすることができる。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。

細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＲＥＴに関連するがん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。

細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、接触はインビトロである。いくつかの実施形態では、接触は、インビボである。いくつかの実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物がん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、本明細書に記載の任意のがんである。いくつかの実施形態では、哺乳動物がん細胞は、ＲＥＴに関連するがん細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、がん細胞である。

本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＥＴキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に、本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含有する細胞または精製調製物を含有する試料中に導入することとを含む。

また、本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて細胞増殖を阻害する方法も提供され、この方法は、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその薬学的組成物を細胞に接触させることを含む。

「有効量」という語句は、かかる治療を必要とする患者に投与された場合、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に説明される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分である化合物の量を意味する。かかる量に対応する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする患者の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて異なり得るが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定され得る。

医薬として使用される場合、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含み、薬学的組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうかに応じて、および治療する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜適用を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによる、気管内もしくは鼻腔内を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入）、経口または非経口であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与用に製剤化された剤形が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内への投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。

本明細書では、有効成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物も提供される。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用して調製される薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与に適している。本明細書で提供される組成物の製造において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中にある）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。

本明細書では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体とともに含有する薬学的組成物がさらに提供される。活性成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する薬学的組成物は、従来の薬学的配合技法に従って、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的担体と密接に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は、固形経口組成物である。

好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの記載は、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎより発行される、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。

薬学的組成物を製剤化する方法は、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．より発行される、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第２版、改訂および増補版、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集）、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（第１〜２巻、Ａｖｉｓらにより編集）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ（第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集）などの多数の刊行物に記載される。

経口投与剤形の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉末、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。固形経口製剤は、主要な吸収部位を調節するために、糖などの物質でコーティングしたり、腸溶性コーティングしたりすることもできる。非経口投与の場合、担体は通常滅菌水で構成され、溶解性または保存性を増加するために他の成分を追加することができる。注射可能な懸濁液または溶液は、適切な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することもできる。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小さじ一杯などの投与単位あたり、本明細書に説明される有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有する。

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、各投薬量が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投与量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質（すなわち、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含有する。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するであろう。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日投与量は、１日あたり成人１人あたり１．０〜１０，０００ｍｇ、またはそれ以上、またはその中の任意の範囲の広い範囲にわたって変化し得る。経口投与の場合、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調整のための活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日あたり約０．５〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約１．０〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。一例では、範囲は、１日あたり約０．１〜約５０．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日あたり約０．１〜約１５．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、１日あたり約０．５〜約７．５ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の範囲の任意の量であり得る。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物は、１日あたり１〜４回のレジメンで、または１日１回投与で投与することができる。

活性化合物は、広い投与量範囲にわたって効果的であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって決定され、投与方法、実際に投与される化合物、製剤の強度、治療される状態、および疾患状態の進行を含む、関連する状況に従って変動し得る。さらに、患者の応答、年齢、体重、食事、投与時間、患者の症状の重症度を含む、治療中の特定の患者に関連する要因により、投与量を調整する必要が生じる。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、そのような投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇをＢＩＤ、約４０ｍｇをＢＩＤ、約６０ｍｇをＢＩＤ、約８０ｍｇをＢＩＤ、約１２０ｍｇをＢＩＤ、約１６０ｍｇをＢＩＤ、および約２４０ｍｇをＢＩＤの量で投与することができる。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも６時間後に投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも１２時間後に投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、より低いｐＨ値でｐＨ依存性溶解度を示す。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）および／または制酸薬も投与される患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与量を調整する（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加する）必要があり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＵＰ）のアイソフォームは、ＣＹＰ３Ａ４である。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤も投与される患者は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投薬量を調整する（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤の場合は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を増加する、あるいはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の場合は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量を減少する）必要があり得る。

当業者は、好適な既知のおよび一般に容認される細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防するための試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。

当業者はさらに、健康な患者および／または所定の障害に罹患している患者における、ヒト初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するだろう。

本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む薬学的組成物を含有する１つ以上に容器を含む、例えば、がんもしくは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのＲＥＴに関連する疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。かかるキットは、当業者に容易に理解されるように、任意で、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）などの、１つ以上の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含むことができる。キットには、添付文書またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。

以下の実施例により、本発明を説明する。

生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
いくつかの異なるＲＥＴ形態（野生型、Ｖ８０４Ｍ、Ｍ９１８Ｔ、Ｇ８１０Ｒ、およびＧ８１０Ｓ）を阻害する化合物の効力を、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキナーゼ−ＴＫアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、８μＬ容量の、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、および２％ＤＭＳＯからなるバッファー中で、試験化合物とともに２５０ｎＭＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）をＫｍＡＴＰでインキュベートした。化合物は通常、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）中に、３１．２５ｎＭＳａ−ＸＬ６６５および１×ＴＫ−Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅを含有する８μＬのクエンチ溶液を追加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、ＨＴＲＦ二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント（ＰＯＣ）を計算した。１００のＰＯＣを、ＤＭＳＯのみの試料（化合物が存在しない）を使用して決定し、０のＰＯＣを、事前にクエンチした対照反応を使用して決定した。４パラメータロジスティック曲線は、化合物の濃度の関数としてＰＯＣ値に適合し、ＩＣ_５０値は、最適な曲線が５０ＰＯＣと交差する点であった。以下の表に示すように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物のＩＣ_５０値を表５に示す。

実施例Ｂ
ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中の試験化合物とともに１時間インキュベートした。化合物は、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。次に、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（ＳａｎｔａＣｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体とともに２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体とともに１時間インキュベートした。全ての抗体は、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ−ＣＯＲＢｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに追加し、ＬＩ−ＣＯＲＡｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化した。１００ＰＯＣ（対照のパーセント）は、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、１μＭの対照阻害剤を使用して決定した。ＰＯＣ値は、４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ_５０値は、曲線が５０ＰＯＣを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ_５０値を表５に示す。

実施例Ｃ
ＲＥＴＧ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ変異細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異ＲＥＴＫｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Ｇ８１０ＲまたはＧ８１０Ｓ変異ＲＥＴＫｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中の試験化合物とともに１時間インキュベートした。化合物は、ＤＭＳＯ中で、３倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０分間透過処理した。次に、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（ＳａｎｔａＣｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体とともに２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体とともに１時間インキュベートした。全ての抗体は、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ−ＣＯＲＢｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに追加し、ＬＩ−ＣＯＲＡｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して標準化した。１００ＰＯＣ（対照のパーセント）は、試験化合物を使用せずに決定し、０ＰＯＣは、１μＭの対照阻害剤を使用して決定した。ＰＯＣ値を、４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ_５０値は、曲線が５０ＰＯＣを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のＩＣ_５０値を表５に示す。

合成実施例
合成中間体の調製
中間体Ｐ１

３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール
ステップ１：４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。Ｎ_２（ｇ）の大気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン）（９．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応物を１時間撹拌してから、ＤＭＦ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下して導入した。−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、反応物をゆっくりと室温まで温め、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ_（ａｑ）および水でクエンチした。二相混合物を、真空で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた懸濁液を濾過した。収集した固体を水およびヘキサンですすぎ、次に真空で乾燥させて、表題化合物（１．５２ｇ、８４％収率）を得た。

ステップ２：４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０重量％のＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。得られた黄色の溶液を、塩化ベンゼンスルホニル（３４０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を氷（２ｇ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。クエンチした混合物を室温で３分間撹拌し、得られた懸濁液を濾過した。収集した固体を水（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）ですすぎ、風乾して、表題化合物（６５０ｍｇ、９２％収率）を得た。

ステップ３：４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（６８０ｍｇ、定量的収率）を得た。

ステップ４：３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾールの調製。ＤＭＦ（５．０４８ｍＬ）中の４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（１７０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（８０．９ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３（ｓ）（９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルアセチレン（１２８μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４５分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に水でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよび水ですすいだ。二相濾液を分離し、有機抽出物を真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１０１ｍｇ、５０％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２−メトキシエタン−１−オール（２５．４ｍＬ）中の２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩（４．８０ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．３ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で部分的に濃縮した。残りの混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＰＳ紙で濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（４．２０ｇ、７９％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ３

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ２；２．６８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、ＮＩＳ（３．１６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルミホイルで覆い、室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}およびＥｔＯＡｃでクエンチした。相分離後、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３．６２ｇ、７９％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。Ｐａｒｒ圧力容器内で、ＴＨＦ（１２．４ｍＬ）およびＮＨ_４ＯＨ（１２．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．６２ｇ、１０．８）の溶液を混合し、密封して、最初に１２０℃で１６時間、次に室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過して、表題化合物（３．５３ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ４

７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：４−クロロ−７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（１．３８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４．８８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理し、２−シクロプロピルプロパン−２−アミン塩酸塩（１．０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を導入する前に、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．４９ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。アルミホイルで覆われた容器内で、ＤＭＦ（１３．１ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．４９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＩＳ（２．１９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}および１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２．１９ｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．１９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ_４ＯＨ（７．６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密封し、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（１．５ｇ、７２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）中の７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２８７ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ_（ｇ）でパージし、次にエチニルトリメチルシラン（８５０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ）で処理した。密封し、室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３００ｍｇ、２４％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中の７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（２．８８ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９４％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４１．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ７

３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボン酸エチル
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（３．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（ｓ）（７．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２．２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）で処理した。次に、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水（３０ｍＬ）ですすぎ、次いで風乾して、オフホワイト固体として表題化合物（３．１ｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌ（０．３９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．４６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、黄色がかった固体として表題化合物（１．２５ｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラートの調製。圧力容器内で、１，２−ジメトキシエタン（８．１ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（９６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（５９．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、容器を密封し、反応物を室温で一晩攪拌した。次に、３−シクロプロピルプロピオン酸エチル（中間体Ｒ１）（５５９μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ_３（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を再び密封し、６５℃で２時間加熱した。次に反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（８２．４ｍｇ、５４％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１１

（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルの調製。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．５６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ（７９４μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２．７２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで得られた混合物を０℃に冷却した。冷却（０℃）混合物を、ＤＩＡＤ（２．０４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した後、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として５〜６０％のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．７６ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＤＣＭ（６６ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１．７６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の２５重量％；１３．３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３０分間攪拌した。冷却（−７８℃）反応混合物を、酒石酸カリウムナトリウムの水溶液（１．０Ｍ、約５０ｍＬ）を加えてクエンチした。次に、クエンチした混合物を室温で６０時間撹拌してから、追加の水で希釈した。二相混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として５〜６０％のヘキサン−アセトン）で精製し、表題生成物（１．４３ｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１３

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ステップ１：（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（中間体Ｐ１１）（１．４３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２．１２ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（２．１２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．３６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８２１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（勾配溶離液として５〜５０％のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２．５８ｇ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１４

６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ１３；１．４９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２０１ｍＬ、７．９９６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜７５％のＭＴＢＥ）で精製し、表題化合物（１．８８ｇ、９９％の収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ１８

３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール
ＴＨＦ（１Ｍ）（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の溶液に、３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（中間体Ｐ１）（２．９３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。相分離後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、定量的収率と仮定して、表題生成物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２５９．１（Ｍ−Ｈ）。

中間体Ｐ１９

（３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール
ＤＣＭ（１．３６６μＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｐ７；１２８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の２５重量％；４５９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を導入した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、水でクエンチした。クエンチの水相は−７８℃で固化し、デカントで有機相を分離した。有機抽出物を水および食塩水で連続的に洗浄し、次に相分離カラムに通し、真空で濃縮して、表題化合物（１００．６ｍｇ、８９％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２０

５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（中間体Ｐ１８）（１．０４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、密封圧力容器内で２時間１００℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に水（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、乾燥後、ベージュ色の固体として表題の生成物（０．８２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｐ２１

６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ１４）（０．６０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）_２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ_２（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}（２Ｍ）（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封圧力容器内で、９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色がかった油として表題化合物（０．３３ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ）（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ＴＢＡＦの別の部分（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１５分間撹拌し、その後、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次に、それを水（２ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過、濃縮して固体残留物とし、これをヘキサンで粉砕して、白色固体として表題化合物（０．１５ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。トルエン（３．０ｍＬ）中の（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルホスホラジデート（９７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いて２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（６７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中の６−（アジドメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素で満たされたバルーン下、室温で１５時間攪拌した。混合物を短いＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物（７０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｒ１

３−シクロプロピルプロピオン酸エチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（０．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ_（ｇ）でスパージングし、−７８℃に冷却して続いてｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の２．５Ｍ；５．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間、−１０℃で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に再冷却してから、炭酸カルボニリドエチル（１．２４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に温め、次に一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ_（ａｑ）の間で分配した。相分離後、有機層を水で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、９８％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

合成実施例の調製
実施例１

５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾールの調製。ＴＦＡ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（中間体Ｐ１；９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}および１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{３（ａｑ）}で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１１６ｍｇ、９８％収率）を得た。

ステップ２：５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール（１１６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３（２Ｍ、ｉＰｒＯＨ）（２．２０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器に密封し、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を２ＭＮａＯＨ_（ａｑ）（５５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次に室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製物を水（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、風乾して、表題化合物（６３ｍｇ、７８％収率）を得た。

ステップ３：５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＤＭＦ（１．０１ｍＬ）中の５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０重量％のＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、得られた溶液を２−ヨードプロパン（５１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２７ｍｇ、３８％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２

５−（５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、トルエン（６１１μＬ）中の５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１；２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２［Ｐ（ｃｙ）_３］_２（６．８ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ_（ｇ）でスパージングし、密封し、１００℃で１５時間、次に１１０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＡＣＮ）で精製した。所望の画分を合わせ、真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。得られた水溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）で}処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。遊離塩基の残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜８％ＭｅＯＨ）による追加の精製を必要とし、表題化合物（３．５ｍｇ、１６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３

５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。密封されたチューブ内で、３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（中間体Ｐ１；５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３（２Ｍ、ｉＰｒＯＨ）（１．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸の調製。密封チューブ内で、ＭｅＯＨ（２．６０ｍＬ）中の５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製して、表題化合物（２７ｍｇ、８６％収率）を得た。

ステップ３：５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＤＭＦ（９９５μＬ）中の５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸（２４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０重量％のＮａＨ（４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、得られた溶液を２−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに２２時間撹拌した。次に、反応混合物を追加の６０重量％ＮａＨ（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９ｍｇ、３２％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８４．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（１１．４ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ｐ２；１．２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＯＣｌ_３（７８６μＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を室温で一晩、次に５０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１４．５ＭＮＨ_４ＯＨ（１．５８ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２日間撹拌してから、水（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、クエンチした混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＰＳ紙で濾過し、真空で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（４５０ｍｇ、３３％収率）を得た。

ステップ２：４−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。圧力容器内で、２−メトキシエタン−１−オール（２．８６ｍＬ）中のＮＨ_４ＯＨ（１４．５Ｍ、９８６．５μＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）、７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（３４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（２３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間、次に１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＩＥＡ（７４８μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１ＭＨＣｌ_（ａｑ）（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。次に、水性混合物をＰＳフリット中のＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１９．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：（Ｅ）−４−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。２−メトキシエタン−１−オール（１．８３ｍＬ）中の４−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ（１５１ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を部分的に真空で濃縮し、次に氷水（５ｍＬ）で処理した。得られた水性混合物をＰＳフリット中のＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を真空で濃縮して、表題化合物（１０１ｍｇ、４７％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＣｌ（６．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間、次に６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を追加のＮａＯＣｌ（６．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（１４．１μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で６日間撹拌した。次に、反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＰＳフリット中のＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィー（水中０〜５０％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物（２．２ｍｇ、９％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（４７４μＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ３；３０ｍｇ、０．０９４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１．０ｍｇ、０．００９４９ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、および２ＭＮａ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}（９９．６μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ_（ｇ）でスパージングし、密封して、１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１６．０ｍｇ、５７％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
圧力容器内で、ジオキサン（９４９μＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ３；７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭＫ２ＣＯ３（ａｑ）（７１２μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．９ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）で５分間スパージングし、密閉して、１００℃で３日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＰＳフリット中の水で抽出した。有機抽出物を真空で濃縮し、粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ、１３％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）およびＴＥＡ（２２２μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ３；５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５．３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１１１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ_（ｇ）でスパージングし、エチニルトリメチルシラン（３２９μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）で処理し、密封して室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で直接精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＴＨＦ（４．５２ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９４ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０２ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷水浴で２時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を真空で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１２１ｍｇ、８３％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。０°Ｃに冷却したジオキサン中（５．６ｍＬ）の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（１２７μＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．３０ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（５０．８ｍｇ、３５％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８

７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例７；２４ｍｇ、０．０９３３ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（６．９６μＬ、０．０９３３ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（ｓ）（６．４５ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。相分離後、有機抽出物を真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（４．２ｍｇ、１６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９

７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１：１のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３３２μＬ）中のブロモエタン（６２．１μＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５４．１ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３３２μＬ）およびＣｕＩ（１．５９ｍｇ、０．００８３２ｍｍｏｌ）中の７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ４；２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、室温に冷却し、１：１のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３３２μＬ）中の追加のＣｕＩ（１．５９ｍｇ、０．００８３２ｍｍｏｌ）および７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭおよび水の間で分配した。相分離後、有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３．４ｍｇ、１３％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０

５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物（０．５ｍｇ、２％収率）を、７−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例９）について記載したのと同様の手順を使用して調製し、ブロモエタンをブロモシクロプロパンで置き換える。追加して、反応時間を合計１４４時間に延長し、最後の９６時間は反応温度を９０℃に上げ、最初の７２時間後に追加のブロモシクロプロパン（６５．３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および１：１のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３３３μＬ）で反応を補足し、シリカクロマトグラフィー（１．５％ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）の溶離液を変更する必要がある。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１

５−（３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製。ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（ｓ）（３．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で６０時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。それを水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２．６４ｇ、８２％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１５ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３０１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３０２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ＴＦＡ（３．３ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（１６０．０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}、続いて食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物を、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（１８８．６ｍｇ、９３％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：５−（３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。圧力容器内で、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の５−ヨード−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭＫ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、次に５分間Ａｒ_（ｇ）でスパージングした。反応物を密封し、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、それをシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で直接精製し、続いてＭＴＢＥで粉砕して、表題化合物（６．８ｍｇ、３％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２

５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸
密封チューブ内で、ＭｅＯＨ（２．６０ｍＬ）中の５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３、ステップ１；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_{３（ａｑ）}（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＡＣＮ）で精製して、表題化合物（２７ｍｇ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３

４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド２，２，２−トリフルオロ酢酸
ステップ１：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドの調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（中間体Ｐ１、ステップ１；３．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２．２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に５０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（３０ｍＬ）ですすぎ、次に風乾して、オフホワイト固体として表題化合物（３．１ｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌ（０．３９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０．４６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を、５０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、黄色がかった固体として表題化合物（１．２５ｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾールの調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（０．４７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ_３（０．３９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルアセチレン（０．５ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ）、続いてＮＣＳ（０．２８９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３５℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色がかった固体として表題化合物（２８５ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、ＴＨＦ）（０．２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ギ酸エチル（４９μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を室温まで温めた。次に、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として表題化合物（１５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド２，２，２−トリフルオロ酢酸の調製。密封圧力容器内で、ＮＨ_３（２Ｍ、ＩＰＡ）（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製して、白色固体として表題化合物（６ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４

（４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（７．８ｍＬ）中の４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１３、０．６６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（０．０５９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題生成物（４２０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５

３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸
ステップ１：エチル３−シクロプロピルプロピオレートの調製。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（０．７８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでスパージングし、−７８℃に冷却して続いてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ＴＨＦ）（５．２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間、−１０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却してから、炭酸カルボナートエチル（１．２４ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）に分配した。相分離後、有機層を水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１３９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラートの調製。圧力容器内で、１，２−ジメトキシエタン（８．１ｍＬ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（実施例１３、ステップ２；９６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（５９．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、次に密封し、室温で一晩撹拌した。３−シクロプロピルプロピオン酸エチル（５５９μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ_３（１２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を再び密封し、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（８２．４ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸エチルの調整。ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボン酸エチル（８２．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器フリットに通し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（８５．５ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩の調整ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏの１：１：１混合物（１．２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸エチル（８５．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（２８．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次に１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）に取り入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色固体として表題化合物（６６ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸塩酸塩（１２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカクロマトグラフィー（１．５％ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（１５．８ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ６：３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸の調製。ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）イソキサゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（９７．０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに取り入れ、再び濃縮して、白色固体として表題化合物（１７．９ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１６

３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−Ｎ−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸
表題生成物（１９．６ｍｇ、定量的収率）を、３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１５）について記載したのと同様の手順を使用して調製し、ステップ５で塩化アンモニウムをメタンアミン塩酸塩に置き換える。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４１．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７

７−シクロペンチル−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：３−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾールの調製。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（中間体Ｐ１８）（７６６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（３２０μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（９２５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１１２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、３０分間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色がかった油として表題化合物（０．９２ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：７−シクロペンチル−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。３−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、濃ＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、圧力容器に密封し、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を濃縮して乾燥状態にし、次に水で粉砕し、濾過した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製した。合わせた生成物画分を約５ｍＬに濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中和した。得られた懸濁液を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、白色固体として表題化合物（２８ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表の化合物は、実施例１７に記載したのと同様の方法で調製し、代わりにステップ１のシクロペンタノールを好適な市販のアルコールで置き換えた。

実施例２０

７−シクロプロピル−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（中間体Ｐ１８）（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器に密封し、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗３−（４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール中間体を得、これを１：１の濃ＮＨ_４ＯＨ／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、圧力容器に密封して、１００℃で３時間加熱した。室温に冷却したら、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色固体として表題生成物（８ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２１

５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
標題生成物を、実施例２０に記載したのと同様の様式で調製し、代わりにシクロプロピルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２２

７−ベンジル−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＦ（７４６μＬ）中の５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ２０）（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。それを逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で直接精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色固体として表題生成物（２３ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表の化合物は、実施例２２に記載したのと同様の方法で調製し、（ブロモメチル）ベンゼンを好適な市販の求電子剤インプットに置き換えた。

標題生成物を、（３−（４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メタノール（実施例２８）（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のキラル分離によりＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＯＪ−Ｈ／４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；４ｍＬ／ｍｉｎ；ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＤＥＡ（８０：２０：０．１）／ＣＯ_２）で調製した。第１に主要な異性体をカラムに溶出し、後にＮＯＥＮＭＲ研究を通して（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メタノール（５．６ｍｇ、５６％）であると決定した第２に少量の異性体を溶出し、トランス生成物（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−アミノ−５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メタノール（１．８ｍｇ、１８％）として割り当てした。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３０

１−（３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール
ステップ１：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルバルデヒドの調製。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール（中間体Ｐ１９）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ）および水（１ｘ）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＭＴＢＥ）で精製し、表題化合物（９６３ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３１．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ビニルイソキサゾールの調製。ＴＨＦ（９ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７７．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭＫＯＢｕ^ｔ（ａｑ）（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間攪拌した（溶液Ａ）。別のフラスコ内で、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルバルデヒド（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した（溶液Ｂ）。次に、溶液Ａを−７８℃で溶液Ｂに滴下して加え、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ＭＴＢＥ）で精製し、白色固体として表題化合物（６２１ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−（５−シクロプロピル−４−ビニルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。１：１のジオキサン：濃ＮＨ_４ＯＨ（６ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ビニルイソキサゾール（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力容器に密封し、８０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次にＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に取り入れ、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色固体として表題化合物（６６．６ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：１−（３−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製。０℃に冷却したＴＨＦ（１．１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の５−（５−シクロプロピル−４−ビニルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６６．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド（５０．４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてＯｓＯ_４（４％ａｑ）（１６９μＬ、０．０２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２日間撹拌した。次にそれを飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（ａｑ）（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ベージュ色の固体として表題生成物（６７ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３１

５−（５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップ１：３−（４−クロロ−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾールの調製。−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール（実施例１３、ステップ３）（６０４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１４μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いてｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ＴＨＦ）（１．１ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ＣＨ_３Ｉ（２４９μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を導入した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗３−（４−クロロ−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール中間体を得、それをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＮＩＳ（６７３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４６１μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌してから、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３８４ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）および濃ＮＨ_４ＯＨ（９２６μＬ）中の３−（４−クロロ−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力容器に密封し、８０℃で２時間、次に９０〜１０５℃で合計３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、黄色がかった固体として表題化合物（７２ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−（５−シクロプロピル−４−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。トルエン（０．８５ｍＬ）中の５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１１．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１１０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でフラッシュし、圧力容器に密封し、１１０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（第１のカラムの溶離液：０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ、続いて第２のカラムの溶離液：０．１％濃度のＮＨ_４ＯＨを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製して、白色固体として表題化合物（３ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３２

５−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
標題生成物を、クロマトグラフィー精製中に実施例３１のステップ３から単離した（第１のカラム溶離液：０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）。表題生成物を含む合わせた画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、水で粉砕し、次いで濾過し、乾燥させて、白色固体として表題生成物（８ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３３

５−（５−シクロプロピル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
トルエン（８５１μＬ）中の５−（５−シクロプロピル−４−ヨードイソキサゾール−３−イル）−７−イソプロピル−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３１のステップ２）（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および１−メチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でフラッシュし、圧力容器に密封し、１１０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製した。合わせた生成物画分を濃縮して乾燥状態にし、ＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰＳＰＥカートリッジを通過させた。濾液を濃縮して、白色固体として表題生成物（８ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３４

６−（アミノメチル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ（１．６ｍＬ）中の６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ２１）（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌し、次に濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製して、白色固体として表題化合物（５ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８６．３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３４

６−（アミノメチル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ（１．６ｍＬ）中の６−（アミノメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−イソプロピル−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｐ２１）（３５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌し、次に濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中の０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製して、白色固体として表題化合物（５ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］式Ｉ：

［式中、
Ｒ ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＡｒ ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル） _２ −Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ ^２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙｃ ^１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ ^２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ ^１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ ^２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ ^２、（Ａｒ ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ ^２、Ｃｙｃ ^３、または（Ｃｙｃ ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ ^３が、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、
Ｒ ^ｙが、水素、ＨＣ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアミノＣ１−Ｃ６アルキル−である］
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。
［２］Ｒ ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃｙｃ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、ｈｅｔＡｒ ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、上記［１］に記載の化合物。
［３］Ｒ ^１が、以下の式：

［式中、Ｒ ^ａおよびＲ ^ｂが、水素、ハロゲン、Ｃｙｃ ^１、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ ^２である）から独立して選択される］
である、上記［２］に記載の化合物。
［４］Ｒ ^ａが、Ｃｙｃ ^１である、上記［３］に記載の化合物。
［５］Ｒ ^ｂが、水素である、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［６］Ｒ ^ｂが、ハロゲンである、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［７］Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１である、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［８］Ｒ ^ｂが、Ｒ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ ^２である、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［９］Ｒ ^ｂが、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−である、上記［３］または［４］に記載の化合物。
［１０］Ｒ ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＡｒ ^１から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されるピラゾリル環である、上記［１］に記載の化合物。
［１１］Ｒ ^１が、以下の式：

［式中、
Ｒ ^ｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＡｒ ^１であり、
Ｒ ^ｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ ^１、またはｈｅｔＣｙｃ ^１であり、
Ｒ ^ｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
である、上記［１０］に記載の化合物。
［１２］Ｒ ^２が、水素である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３］Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１４］Ｒ ^２が、（Ｃｙｃ ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１５］Ｒ ^２が、Ｃｙｃ ^３である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１６］Ｒ ^２が、ｈｅｔＣｙｃ ^２である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１７］Ｒ ^２が、Ａｒ ^２である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１８］Ｒ ^２が、（Ａｒ ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１９］Ｒ ^ｙが、水素である、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］Ｒ ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−である、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２１］Ｒ ^ｙが、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２２］Ｒ ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２３］Ｒ ^ｙが、アミノＣ１−Ｃ６アルキル−である、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２４］実施例１〜３４から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２５］薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
［２６］上記［１］に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、水素であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｘ＝Ｒ ^ｂ＝ＢｒまたはＩである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ ^ｙが、水素、Ｘ＝Ｒ ^ｂ＝ＢｒまたはＩであり、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ ^１が、窒素保護基である］を有する化合物を、アンモニアと反応させ、続いて前記窒素保護基を除去すること、または
（ｂ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ ^２ −Ｘを有する化合物（式中、Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）と反応させること、または
（ｃ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ ^ｂ −Ｂ（ＯＲ’） _２（式中、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で、反応させること、または
（ｄ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ ^ｂ −Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル） _３（式中、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｅ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、アルケン還元条件に処理すること、または
（ｆ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ ^３、（Ｃｙｃ ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ ^２、または（Ａｒ ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、シアノＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃｙｃ ^３、ｈｅｔＣｙｃ ^２、およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ ^２ −Ｘ（式中、Ｒ ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ ^３、（Ｃｙｃ ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ ^２、または（Ａｒ ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、シアノＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃｙｃ ^３、ｈｅｔＣｙｃ ^２、およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｘが、脱離原子または脱離基である）を有する試薬と反応させること、または
（ｇ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ ^ｂＣ≡ＣＲ ^ａ（式中、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである）を有する試薬と反応させること、または
（ｈ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１およびＲ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである）に対して、以下の式

［式中、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりである］を有する試薬と反応させること、または
（ｉ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^１が、無置換トリアゾリル環であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである）に対して、以下の式

を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
（ｊ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである）に対して、以下の式

［式中、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ ^ｆ −Ｘ（式中、Ｒ ^ｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬と反応させること、または
（ｋ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^ａおよびＲ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｌ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^ｙが、ＨＯＣＨ _２ −であり、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｂが、水素であり、Ｒ ^２およびＲ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、アルデヒド還元試薬と反応させること、または
（ｍ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、ｈｅｔＣｙｃ ^２またはＣｙｃ ^３であり、ここで、Ｃｙｃ ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ ^２ −ＯＨ（式中、Ｒ ^２が、上記［１］で定義されるｈｅｔＣｙｃ ^２またはＣｙｃ ^３であり、ここで、Ｃｙｃ ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｎ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、Ｃｙｃ ^３またはＡｒ ^１であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ ^２ −Ｂ（ＯＲ’） _２（式中、Ｒ ^２が、Ｃｙｃ ^３またはＡｒ ^１であり、ここで、Ｃｙｃ ^３およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する対応する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｏ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａ１、Ｒ ^ｂ１、Ｒ ^ｃ１、およびＲ ^ｄ１の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるが、前記

部分が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする］であり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物を、式

が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする］を有する化合物と反応させること、または
（ｐ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^ｙが、水素であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりであり；Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりである］を有する化合物におけるアルケニル部分をジヒドロキシル化すること、または
（ｑ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ ^ｂ −Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル） _３（式中、Ｒ ^ｂが、ｈｅｔＡｒ ^１、Ａｒ ^１、ｈｅｔＣｙｃ ^１、またはＣｙｃ ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ ^１およびＡｒ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ ^１が、上記［１］に定義されるとおりであるがＣｙｃ ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩであり；Ｒ ^ａが、上記［１］に定義されるとおりであり；Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり；Ｒ ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｒ）上記［１］に記載の化合物（Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒ ^ｙが、ＣＨ _２ＮＨ _２であり、Ｒ ^１が、以下の式

［式中、Ｒ ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｐｇが、アミノ保護基であり；Ｒ ^２が、上記［１］に定義されるとおりであり；Ｒ ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］におけるアジド部分を還元し、続いて前記アミノ保護基を除去することと、
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。
［２７］がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
［２８］がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
［２９］患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［３０］患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
［３１］患者を治療する方法であって、前記患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［３２］患者に対して治療を選択する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
［３３］がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。
［３４］治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。
［３５］治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。
［３６］前記患者におけるがんがＲＥＴに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、上記［３０］、［３３］、および［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］前記患者から試料を得ることをさらに含む、上記［３６］に記載の方法。
［３８］前記試料が、生検試料である、上記［３７］に記載の方法。
［３９］前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、上記［３６］〜［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］前記ＦＩＳＨが、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である、上記［３９］に記載の方法。
［４１］前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、上記［３９］に記載の方法。
［４２］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、上記［３６］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［４２］に記載の方法。
［４４］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［４３］に記載の方法。
［４５］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［４４］に記載の方法。
［４６］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、上記［４２］に記載の方法。
［４７］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［３６］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４８］前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、上記［４７］に記載の方法。
［４９］前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記［２９］、［３０］、および［３３］〜［４８］のいずれかに記載の方法。
［５０］前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記［４９］に記載の方法。
［５１］前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記［４９］に記載の方法。
［５２］式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、上記［２７］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、上記［２７］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５４］前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、上記［５３］に記載の方法。
［５５］前記追加の治療剤が、１つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、上記［５４］に記載の方法。
［５６］上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、上記［５３］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、上記［５３］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５８］患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
［５９］前記ＲＥＴに関連するがんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、上記［５８］に記載の使用。
［６０］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、上記［５９］に記載の使用。
［６１］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６０］に記載の使用。
［６２］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６１］に記載の使用。
［６３］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６２］に記載の使用。
［６４］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、上記［６０］に記載の使用。
［６５］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［５９］に記載の使用。
［６６］前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、上記［６５］に記載の使用。
［６７］前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記［５８］〜［６６］のいずれかに記載の使用。
［６８］前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記［６７］に記載の使用。
［６９］前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記［６７］に記載の使用。
［７０］前記薬品が、経口投与用に製剤化される、上記［５８］〜［６９］のいずれかに記載の使用。
［７１］ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物。
［７２］前記ＲＥＴに関連するがんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、上記［７１］に記載の化合物。
［７３］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、上記［７２］に記載の化合物。
［７４］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［７３］に記載の化合物。
［７５］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［７４］に記載の化合物。
［７６］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［７５］に記載の化合物。
［７７］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、上記［７３］に記載の化合物。
［７８］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［７２］に記載の化合物。
［７９］前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、上記［７８］に記載の化合物。
［８０］前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記［７１］〜［７９］のいずれかに記載の化合物。
［８１］前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記［８０］に記載の化合物。
［８２］前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記［８０］に記載の化合物。
［８３］哺乳動物細胞においてＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
［８４］前記接触が、インビボで起こる、上記［８３］に記載の方法。
［８５］前記接触が、インビトロで起こる、上記［８３］に記載の方法。
［８６］前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、上記［８３］〜［８５］のいずれかに記載の方法。
［８７］前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＲＥＴに関連するがん細胞である、上記［８６］に記載の方法。
［８８］前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらうちののいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、上記［８３］〜［８７］のいずれかに記載の方法。
［８９］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、上記［８８］に記載の方法。
［９０］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［８９］に記載の方法。
［９１］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［９０］に記載の方法。
［９２］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、上記［９１］に記載の化合物。
［９３］前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、上記［８９］に記載の方法。
［９４］前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、上記［８８］に記載の方法。
［９５］前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、上記［９４］に記載の方法。
［９６］患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［９７］過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［９８］がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記［２５］に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
［９９］上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、上記［９８］に記載の方法。
［１００］がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｄ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
［１０１］前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１００］に記載の方法。
［１０２］前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１００］に記載の方法。
［１０３］前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記［１００］に記載の方法。
［１０４］前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１０３］に記載の方法。
［１０５］前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１０３］に記載の方法。
［１０６］がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｄ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に投与することを含み、
前記変異が、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換である、方法。
［１０７］前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１０６］に記載の方法。
［１０８］前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む、上記［１０６］に記載の方法。
［１０９］前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１０８］に記載の方法。
［１１０］前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１０８］に記載の方法。
［１１１］がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
［１１２］前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１１１］に記載の方法。
［１１３］前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１１１］に記載の方法。
［１１４］前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記［１１３］に記載の方法。
［１１５］前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１１４］に記載の方法。
［１１６］前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１１４］に記載の方法。
［１１７］がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法。
［１１８］前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、上記［１１７］に記載の方法。
［１１９］前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記［１１７］に記載の方法。
［１２０］前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１１９］に記載の方法。
［１２１］前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１１９］に記載の方法。
［１２２］がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記ステップ（ａ）の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
（ｄ）前記ステップ（ａ）の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ（ａ）の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
［１２３］前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、上記［１２２］に記載の方法。
［１２４］上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、上記［１２２］に記載の方法。
［１２５］前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１２２］に記載の方法。
［１２６］前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与されるものとは異なる上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２２］に記載の方法。
［１２７］前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与される上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２２］に記載の方法。
［１２８］前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記［１２２］に記載の方法。
［１２９］前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１２８］に記載の方法。
［１３０］前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）の化合物とは異なる上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１２８］に記載の方法。
［１３１］がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象に以前に投与された上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
（ｃ）前記対象に以前に投与された上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
［１３２］前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、上記［１３１］に記載の方法。
［１３３］上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、上記［１３１］に記載の方法。
［１３４］前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１３１］に記載の方法。
［１３５］前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１３１］に記載の方法。
［１３６］前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１３１］に記載の方法。
［１３７］前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記［１３１］に記載の方法。
［１３８］前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記［１３７］に記載の方法。
［１３９］前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記［１３７］に記載の方法。
［１４０］対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ａ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、１回以上の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定すること、
（ｃ）治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
［１４１］前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、上記［１４０］に記載の方法。
［１４２］前記第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、上記［１４０］または［１４１］に記載の方法。
［１４３］対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
［１４４］前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、上記［１４３］に記載の方法。
［１４５］前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、上記［１４３］または［１４４］に記載の方法。
［１４６］対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定すること、
（ｃ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
［１４７］前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、上記［１４６］に記載の方法。
［１４８］前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、上記［１４７］に記載の方法。
［１４９］前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、上記［１４６］に記載の方法。
［１５０］前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、上記［１４６］に記載の方法。
［１５１］対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。
［１５２］前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、上記［１５１］に記載の方法。
［１５３］前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、上記［１５１］に記載の方法。
［１５４］前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、上記［１５３］に記載の方法。
［１５５］前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、上記［１５１］に記載の方法。
［１５６］対象のための治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象のための、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。
［１５７］前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、上記［１５６］に記載の方法。
［１５８］前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、上記［１５６］または［１５７］に記載の方法。
［１５９］対象のための治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象のために、治療有効量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。
［１６０］前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、上記［１５９］に記載の方法。
［１６１］前記追加の治療処置が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、上記［１５９］に記載の方法。
［１６２］前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、上記［１６１］に記載の方法。
［１６３］前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、上記［１５９］に記載の方法。
［１６４］対象における治療の有効性を決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、
（ｂ）前記第１の時点の後および第２の時点の前に、１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から取得された生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、および
（ｄ）前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。
［１６５］前記第１の時点および前記第２の時点が、約１週間〜約１年離間している、上記［１６４］に記載の方法。
［１６６］対象が治療に対する耐性を発症しているかを決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、
（ｂ）前記第１の時点の後および第２の時点の前に、１回以上の用量の上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から取得された生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、および
（ｄ）前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していることを決定することを含む、方法。
［１６７］前記第１の時点および前記第２の時点が、約１週間〜約１年離間している、上記［１６６］に記載の方法。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＡｒ^１、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_２−Ｐ（＝Ｏ）−、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｃｙｃ^１が、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される３〜６員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
ｈｅｔＣｙｃ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される４〜６員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ａｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ^２が、ヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＡｒ^１が、１〜３個の環窒素原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ^２、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、Ｃｙｃ^３、または（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Ｃｙｃ^３が、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−で任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ^２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、
Ｒ^ｙが、水素、ＨＣ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアミノＣ１−Ｃ６アルキル−である］
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。
Ｒ^１が、ＮおよびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下の式：

［式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、水素、ハロゲン、Ｃｙｃ^１、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＡｒ^１、およびＲ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である）から独立して選択される］
である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^ａが、Ｃｙｃ^１である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^ｂが、水素である、請求項３または４に記載の化合物。
Ｒ^ｂが、ハロゲンである、請求項３または４に記載の化合物。
Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１である、請求項３または４に記載の化合物。
Ｒ^ｂが、Ｒ’Ｒ”ＮＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ’が、水素であり、Ｒ”が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣｙｃ^２である、請求項３または４に記載の化合物。
Ｒ^ｂが、ジヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−である、請求項３または４に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１から独立して選択される１〜３個の基で任意に置換されるピラゾリル環である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、以下の式：

［式中、
Ｒ^ｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃｙｃ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＡｒ^１であり、
Ｒ^ｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^１、またはｈｅｔＣｙｃ^１であり、
Ｒ^ｅが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ^２が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｃｙｃ^３である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、ｈｅｔＣｙｃ^２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ａｒ^２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｙが、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｙが、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｙが、アミノＣ１−Ｃ６アルキル−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
実施例１〜３４から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩであり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりであり、Ｐ^１が、窒素保護基である］を有する化合物を、アンモニアと反応させ、続いて前記窒素保護基を除去すること、または
（ｂ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｘ＝Ｒ^ｂ＝ＢｒまたはＩおよびＲ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−Ｘを有する化合物（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である）と反応させること、または
（ｃ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で、反応させること、または
（ｄ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｅ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、アルケン還元条件に処理すること、または
（ｆ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、または（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、シアノＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２、およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃｙｃ^３、（Ｃｙｃ^３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃ^２、または（Ａｒ^２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、シアノＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃｙｃ^３、ｈｅｔＣｙｃ^２、およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘが、脱離原子または脱離基である）を有する試薬と反応させること、または
（ｇ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^ｂＣ≡ＣＲ^ａ（式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである）を有する試薬と反応させること、または
（ｈ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１およびＲ^２が、請求項１に定義されるとおりである）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ^１が、請求項１に定義されるとおりである］を有する試薬と反応させること、または
（ｉ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^１が、無置換トリアゾリル環であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりである）に対して、以下の式

を有する化合物を、アジドトリメチルシランと反応させること、または
（ｊ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されるトリアゾリル環であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりである）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^ｆ−Ｘ（式中、Ｒ^ｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｘが、ハロゲンである）を有する試薬と反応させること、または
（ｋ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^ｙが、ＨＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａおよびＲ^２が、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｌ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^ｙが、ＨＯＣＨ_２−であり、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ｂが、水素であり、Ｒ^２およびＲ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、アルデヒド還元試薬と反応させること、または
（ｍ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、ｈｅｔＣｙｃ^２またはＣｙｃ^３であり、ここで、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、式Ｒ^２−ＯＨ（式中、Ｒ^２が、請求項１で定義されるｈｅｔＣｙｃ^２またはＣｙｃ^３であり、ここで、Ｃｙｃ^３が、非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである）を有する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｎ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、Ｃｙｃ^３またはＡｒ^１であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^２−Ｂ（ＯＲ’）_２（式中、Ｒ^２が、Ｃｙｃ^３またはＡｒ^１であり、ここで、Ｃｙｃ^３およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、各Ｒ’が、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または各Ｒ’が、それらが結合される原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する対応する化合物と反応させ、続いて水酸化アンモニウムと反応させること、または
（ｏ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、以下の式

［式中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるが、前記

部分が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする］であり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物を、式

［式中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１の各々が、独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるが、前記

が、２〜６個の炭素原子を有することを条件とする］を有する化合物と反応させること、または
（ｐ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、水素であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりであり；Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりである］を有する化合物におけるアルケニル部分をジヒドロキシル化すること、または
（ｑ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とし、Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりである］である）に対して、式Ｒ^ｂ−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）_３（式中、Ｒ^ｂが、ｈｅｔＡｒ^１、Ａｒ^１、ｈｅｔＣｙｃ^１、またはＣｙｃ^１であり、ここで、ｈｅｔＡｒ^１およびＡｒ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ｈｅｔＣｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがｈｅｔＣｙｃ^１が部分不飽和複素環であるということを条件とし、Ｃｙｃ^１が、請求項１に定義されるとおりであるがＣｙｃ^１が部分不飽和Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環であるということを条件とする）を有する化合物を、以下の式

［式中、Ｘが、ＢｒまたはＩであり；Ｒ^ａが、請求項１に定義されるとおりであり；Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり；Ｒ^ｙが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］を有する対応する化合物と、パラジウム触媒、および任意に配位子の存在下で、かつ無機塩基の存在下で反応させること、または
（ｒ）請求項１に記載の化合物（Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ^ｙが、ＣＨ_２ＮＨ_２であり、Ｒ^１が、以下の式

［式中、Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］である）に対して、以下の式

［式中、Ｐｇが、アミノ保護基であり；Ｒ^２が、請求項１に定義されるとおりであり；Ｒ^ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである］におけるアジド部分を還元し、続いて前記アミノ保護基を除去することと、
いかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、（ａ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、（ｂ）前記がんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
患者においてＲＥＴに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
患者を治療する方法であって、前記患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
患者に対して治療を選択する方法であって、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
ＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。
治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。
治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、ＲＥＴに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療のためにＲＥＴに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。
前記患者におけるがんがＲＥＴに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項３０、３３、および３５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者から試料を得ることをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
前記試料が、生検試料である、請求項３７に記載の方法。
前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
前記ＦＩＳＨが、ブレークアパートＦＩＳＨ分析である、請求項３９に記載の方法。
前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項３９に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４２に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４３に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項４４に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項４２に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項２９、３０、および３３〜４８のいずれか一項に記載の方法。
前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項４９に記載の方法。
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項４９に記載の方法。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項２７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項２７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項５３に記載の方法。
前記追加の治療剤が、１つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、請求項５４に記載の方法。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
患者においてＲＥＴに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
前記ＲＥＴに関連するがんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項５８に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項５９に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６０に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６１に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項６２に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項６０に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項５９に記載の使用。
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項６５に記載の使用。
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項５８〜６６のいずれか一項に記載の使用。
前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項６７に記載の使用。
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項６７に記載の使用。
前記薬品が、経口投与用に製剤化される、請求項５８〜６９のいずれか一項に記載の使用。
ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記ＲＥＴに関連するがんが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項７１に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項７２に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項７３に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項７４に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項７５に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項７３に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項７２に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物。
前記ＲＥＴに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項７１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
前記肺がんが、ＲＥＴ融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項８０に記載の化合物。
前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項８０に記載の化合物。
哺乳動物細胞においてＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
前記接触が、インビボで起こる、請求項８３に記載の方法。
前記接触が、インビトロで起こる、請求項８３に記載の方法。
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物ＲＥＴに関連するがん細胞である、請求項８６に記載の方法。
前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらうちののいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項８３〜８７のいずれか一項に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項８８に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１３６、１４５、１７７、１８０、２００、２７０、２７８、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３７３、３９３、４２３、４２８、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４４、６４８、６４９、６５０、６６１、６６４、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８６６、８６７、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６２、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項８９に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、３２、３４、４０、４５、５６、６４、６７、７７、１１４、１４５、１７７、２７０、２７８、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３６５、３９３、４２３、４２８、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５３４、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６３７、６３９、６４０、６４１、６４８、６４９、６５０、６６４、６６１、６６５、６６６、６７５、６７９、６８０、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７１４、７２７、７３２、７３４、７３６、７３８、７４２、７４８、７４９、７５０、７６２、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１７、８１８、８１９、８２０、８２３、８２６、８２８、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８５３、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９３、８９４、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９２４、９３０、９６１、９７２、９７３、９７７、９８１、９８２、１００２、１００９、１０１５、１０１７、１０２４、１０４１、１０４７、１０５１、１０６４、１０９６、１１０５、および１１０９のアミノ酸位置のうちの１つ以上において、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９０に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ａ４５Ａ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ７７Ｃ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｒ１７７Ｌ、Ｐ２７０Ｌ、Ｔ２７８Ｎ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｓ３６５Ｌ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｅ４２８Ｋ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｌ５３４Ｌ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６０９Ｖ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｃ６２０Ａ、Ｐ６２２Ｌ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｐ６２８Ｎ、Ｌ６２９Ｐ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｅ６３２Ｖ、Ｌ６３３Ｒ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ｖ６３７Ｒ、Ａ６３９Ｇ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ａ６４１Ｒ、Ｔ６４４Ｍ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ｖ６５０Ｍ、Ｈ６６１Ｈ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ、Ｐ６７９Ｐ、Ａ６８０Ｔ、Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｄ７１４Ｙ、Ｇ７２７Ｅ、Ｅ７３２Ｋ、Ｅ７３４Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｖ７３８Ｖ、Ｔ７４２Ｍ、Ｇ７４８Ｃ、Ｒ７４９Ｔ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５０Ｇ、Ｅ７６２Ｇ、Ｓ７６５Ｐ、Ｓ７６５Ｆ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｅ７６８Ｎ、Ｅ７６８Ｇ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｉ７８８Ｎ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ｖ、Ｇ８１０Ｄ、Ｒ８１７Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｒ８２０Ｌ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｇ８２８Ｒ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ａ８４５Ａ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｓ８５３Ｔ、Ｌ８６５Ｖ、Ａ８６６Ｗ、Ｅ８６７Ｋ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ｒ８７３Ｑ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ａ８８３Ｙ、Ａ８８３Ｖ、Ｅ８８４Ｋ、Ｅ８８４Ｖ、Ｒ８８６Ｗ、Ｒ８８６Ｌ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｓ８９１Ｌ、Ｆ８９３Ｌ、Ｇ８９４Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｒ８９７Ｐ、Ｄ８９８Ｖ、Ｄ８９８Ｙ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｔ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｇ９１１Ｇ、Ｇ９１１Ｅ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ａ９１９Ｐ、Ｅ９２１Ｋ、Ｅ９２１Ｄ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｆ９２４Ｓ、Ｆ９２４Ｌ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９７３Ｔ、Ｓ９７７Ｒ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｓ１００２Ｎ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｓ１０２４Ｆ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｐ１０４７Ｓ、Ａ１０５１Ｔ、Ｍ１０６４Ｔ、Ｙ１０９６Ｆ、Ａ１１０５Ｖ、およびＭ１１０９Ｔのアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、請求項９１に記載の化合物。
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上で起こる、請求項８９に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子融合である、請求項８８に記載の方法。
前記ＲＥＴ遺伝子融合が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＭＢＤ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＡＲ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２４−ＲＥＴ、ＧＯＬＧＡ５−ＲＥＴ、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＲＦＧ９−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１−ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８−ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、ＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、ＡＮＫ３−ＲＥＴ、ＰＩＣＡＬＭ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ｃ−ＲＥＴ、ＥＰＨＡ５−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ２−ＲＥＴ、ＫＩＦ１３Ａ−ＲＥＴ、ＴＮＩＰ１−ＲＥＴ、ＳＮＲＮＰ７０−ＲＥＴ、ＭＲＬＮ−ＲＥＴ、ＬＭＮＡ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ３−ＲＥＴ、ＴＦＧ−ＲＥＴ、ＭＹＯ５Ａ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＲＥＴ、ＪＭＪＤ１Ｃ−ＲＥＴ、ＲＢＰＭＳ−ＲＥＴ、ＤＯＣＫ１−ＲＥＴ、ＴＡＦ３−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ１−ＲＥＴ、ＺＮＦ４８５−ＲＥＴ、ＶＣＬ−ＲＥＴ、ＴＳＳＫ４−ＲＥＴ、ＳＯＲＢＳ１−ＲＥＴ、ＳＩＲＴ１−ＲＥＴ、ＰＴＰＲＫ−ＲＥＴ、ＡＤＤ３−ＡＳ１−ＲＥＴ、ＰＲＫＧ１−ＲＥＴ、ＩＬ２ＲＡ−ＲＥＴ、ＣＣＮＹＬ２−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ１８６−ＲＥＴ、およびＡＮＫＳ１Ｂ−ＲＥＴからなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２５に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項９８に記載の方法。
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｄ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１００に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１００に記載の方法。
前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１０３に記載の方法。
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１０３に記載の方法。
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｄ）前記対象が、前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に投与することを含み、
前記変異が、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換である、方法。
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１０６に記載の方法。
前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１０８に記載の方法。
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１０８に記載の方法。
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記第１のＲＥＴ阻害剤を、前記対象に投与することを含む、方法。
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１１１に記載の方法。
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１１１に記載の方法。
前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１１３に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１１４に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１１４に記載の方法。
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
（ｃ）前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法。
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、請求項１１７に記載の方法。
前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１１７に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１１９に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１１９に記載の方法。
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ（ａ）の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｃ）前記ステップ（ａ）の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
（ｄ）前記ステップ（ａ）の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ（ａ）の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、請求項１２２に記載の方法。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、請求項１２２に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１２２に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与されるものとは異なる請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２２に記載の方法。
前記ステップ（ｃ）の抗がん剤が、ステップ（ａ）で投与される請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２２に記載の方法。
前記対象が、追加用量の前記ステップ（ａ）の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、（ｅ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１２２に記載の方法。
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１２８に記載の方法。
前記ステップ（ｅ）の抗がん剤が、前記ステップ（ａ）の化合物とは異なる請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１２８に記載の方法。
がんを有する対象を治療する方法であって、
（ａ）がんを有しており、かつ１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
（ｂ）前記対象に以前に投与された請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
（ｃ）前記対象に以前に投与された請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、請求項１３１に記載の方法。
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、請求項１３１に記載の方法。
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１３１に記載の方法。
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３１に記載の方法。
前記ステップ（ｂ）の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３１に記載の方法。
前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、（ｄ）別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１３１に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１３７に記載の方法。
前記ステップ（ｄ）の抗がん剤が、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１３７に記載の方法。
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ａ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、１回以上の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定すること、
（ｃ）治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１４０に記載の方法。
前記第１のＲＥＴ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１４０または１４１に記載の方法。
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１４３に記載の方法。
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１４３または１４４に記載の方法。
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
（ｂ）ステップ（ａ）の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを決定すること、
（ｃ）治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、請求項１４６に記載の方法。
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１４７に記載の方法。
前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、請求項１４６に記載の方法。
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、ステップ（ａ）の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１４６に記載の方法。
対象におけるＲＥＴ関連がんを治療する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１５１に記載の方法。
前記追加の治療剤が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、請求項１５１に記載の方法。
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１５３に記載の方法。
前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、請求項１５１に記載の方法。
対象のための治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象のための、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１５６に記載の方法。
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１５６または１５７に記載の方法。
対象のための治療を選択する方法であって、
（ｉ）ＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断され、（ｉｉ）１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ（ｉｉ）前記１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると特定された対象のために、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。
前記循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルが、前記１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである、請求項１５９に記載の方法。
前記追加の治療処置が、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である、請求項１５９に記載の方法。
前記第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される、請求項１６１に記載の方法。
前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および１つ以上の第２のキナーゼ阻害薬のうちの１つ以上を含む、請求項１５９に記載の方法。
対象における治療の有効性を決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、
（ｂ）前記第１の時点の後および第２の時点の前に、１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から取得された生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、および
（ｄ）前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。
前記第１の時点および前記第２の時点が、約１週間〜約１年離間している、請求項１６４に記載の方法。
対象が治療に対する耐性を発症しているかを決定する方法であって、
（ａ）第１の時点でＲＥＴに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、
（ｂ）前記第１の時点の後および第２の時点の前に、１回以上の用量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に投与すること、
（ｃ）前記第２の時点で前記対象から取得された生体試料中の第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを決定すること、および
（ｄ）前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第１のレベルの循環腫瘍ＤＮＡと比較して、ほぼ同一または上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していることを決定することを含む、方法。
前記第１の時点および前記第２の時点が、約１週間〜約１年離間している、請求項１６６に記載の方法。