PT1973910E

PT1973910E - Inibidores de pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona 2-indolinona proteína cinase

Info

Publication number: PT1973910E
Application number: PT77021855T
Authority: PT
Inventors: Peng Cho Tang; Yidong Su; Lei Zhang; Lu Xiao
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-24
Publication date: 2013-09-06
Also published as: HK1115879A1; KR101452520B1; CA2636701A1; CA2636701C; ES2426448T3; AU2007209689B2; US8362251B2; DK1973910T3; US8012966B2; WO2007085188A1; BRPI0707312A2; US20100004239A1; US20120058107A1; PL1973910T3; ZA200806313B; MX2008009557A; EP1973910A4; US20110301353A1; JP2009524604A; JP5256047B2

Description

ΕΡ1973910Β1

DESCRIÇÃO

INIBIDORES DE PIRROLO [3,2-C] PIRIDINA-4-ONA 2-INDOLINONA

PROTEÍNA CINASE

Campo da invenção

Esta invenção refere-se a uma série de compostos heterociclicos pirrolofundidos de seis elementos, especialmente os novos derivados de 2- (2-oxoindolin-3-ilideno)metil-6,7-dihidro -ÍH-Pirrol[3,2-c]piridin-4(5H) -ona, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm e utilização terapêutica dos mesmos, particularmente a sua utilização farmacêutica como inibidor de proteína tirosina cinase.

ANTECEDENTES A transdução de sinal celular é um mecanismo fundamental por meio do qual os estímulos extracelulares são retransmitidos para o interior de células e subsequentemente regulam diversos processos celulares. Esses sinais regulam uma grande variedade de respostas físicas na célula incluindo proliferação, diferenciação, apoptose e motilidade. Os sinais extracelulares tomam a forma de uma variedade diversa de factores solúveis incluindo factores de crescimento como também factores parácrinos, autócrinos e endócrinos. Pela ligação aos receptores de transmembranas específicos, os ligantes de factor de crescimento comunicam sinais extracelulares para as vias de sinalização intracelular, dessa maneira fazendo 1 ΕΡ1973910Β1 a célula individual responder aos sinais extracelulares. Muitos desses processos de transdução de sinal utilizam o processo reversível da fosforilação de proteínas envolvendo proteínas cinases e fosfatases especificas.

Proteínas cinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de grupos hidroxi em resíduos de proteínas tirosina, serina e treonina, enquanto que as fosfatases de proteína hidrolisam fracções de fosfato de substratos de proteína fosforilatada. As funções conversas de proteínas cinases e proteína fosfatases equilibram e regulam o fluxo de sinais nos processos de transdução de sinal. 0 estado de fosforilação de uma proteína pode afectar sua conformação, actividade enzimática e localização celular, é modificado através de acções recíprocas de proteínas cinases e proteína fosfatases. A fosforilação é um mecanismo regulador importante no processo de transdução de sinal e aberrações no processo resultam em diferenciação, transformação e crescimento de célula anormal. Por exemplo, foi descoberto que uma célula pode se tornar cancerosa em virtude da transformação de uma fracção de seu ADN num oncogene. Diversos desses oncogenes codificam proteínas que são receptoras para os factores de crescimento, por exemplo, tirosinas cinases. As tirosinas cinases podem também ser mudadas para constitutivamente activar formas que resultam na transformação de uma variedade de células humanas. Alternativamente, a sobre-expressão de enzimas de tirosina cinase normais pode também resultar em proliferação anormal da célula. 2 ΕΡ1973910Β1 Há duas classes de Pks, a proteína tirosinas cinases (PTKs) e as serina -treonina cinases (STKs). As PTKs fosforilam o resíduo de tirosina numa proteína. As STKs fosforilam serina ou/e treonina numa proteína. Tirosinas cinases podem ser não somente do tipo receptor (tendo domínios extracelular, transmembrana e intracelular) mas o tipo não receptor (sendo totalmente intracelular). Um dos principais aspectos da actividade de PTK é o seu envolvimento com os receptores do factor de crescimento que são proteínas da superfície da célula. Os receptores de factor de crescimento com actividade de PTK são conhecidos como tirosinas cinases receptoras ("RTKs"). Cerca de 90 tirosinas cinases foram identificadas no genoma humano, das quais cerca de 60 são do tipo receptor e cerca de 30 são do tipo não receptor. Essas podem ser categorizadas em 20 subfamílias de tirosina cinase receptora de acordo com as famílias de factores de crescimento que elas ligam em 10 subfamílias de tirosina cinase não receptoras (Robinson et al, Oncogene. 2000, 19, 5548-5557). A classificação inclui a família de EGF tirosinas cinases receptoras tais como receptores de EGF, TGFa, Neu e erbB, a família de insulina de tirosinas cinases receptoras tais como a insulina e os receptores de IGF1 e o receptor relacionado com a insulina (IRR) e a família da Classe III de tirosinas cinases receptoras tais como tirosina cinases receptoras de factor de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), por exemplo, os receptores de PDGFa PDGFB, a tirosina cinase receptora de factor de célula estaminal SCF RTK (comummente conhecida como c-Kit), a tirosina cinase relacionada com a fms 3 (Flt3) a tirosina cinase receptora e a tirosina cinase receptora do factor 1 estimulante da colónia (CSF-1R), que 3 ΕΡ1973910Β1 desempenha um papel crítico no controlo do crescimento e diferenciação da célula e são mediadores chave de sinais celulares levando à produção dos factores de crescimento e citocinas (Schlessinger e Ullrich, Neuron 1992, 9, 383).

Uma lista de tais cinases parcial, não limitativa inclui Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c- Met, cRafl, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5,

Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b , Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-IR, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, cinase ligada a Integrina, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK , JNK, Lck, Lyn, ΜΕΚ, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe , PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, cinase do tipo Polo, PYK2, tiei, tie2, TrkA, TrkB,

TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF- R2, Yes e Zap70. Proteínas cinases têm sido também implicadas como alvos em distúrbios do sistema nervoso central tais como Alzheimer (Mandelkow, E. M. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Mol. Cell. Biochem. 1997, 167,99), sensação de dor (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), distúrbios inflamatórios tais como artrite (Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453), psoríase (Dvir, et al, J. Cell Biol. 1991, 113, 857), doenças dos ossos tais como osteoporose (Tanaka et al, Nature, 1996, 383, 528), cancro (Hunter e Pines, Cell 1994, 79, 573), aterosclerose (Hajjar e Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), trombose (Salari, FEBS 1990,263,104), distúrbios metabólicos tais como diabetes (Borthwick, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995,210,738), distúrbios proliferativos dos vasos 4 ΕΡ1973910Β1 sanguíneos tais como angiogénese (Strawn et al Câncer Res. 1996, 56, 3540/ Jackson et al J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), restenose (Buchdunger et al, Proc, Nat. Acad. Sei USA 1991, 92, 2258), doenças auto-imunes e rejeição a transplante (Bolen e Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371) e doenças infecciosas tais como infecções virais (Littler, E. Nature 1992, 358, 160), e fúngicas (Lum, R. T. Ped. Int PCT, documento WO 9805335 Al 980212). A transdução de sinal mediada por RTKs é iniciada pela interaeção extracelular com um factor de crescimento específico (ligando), seguido pela dimerização do receptor, estimulação transiente da actividade da proteína tirosina cinase intrínseca e fosforilação. Locais de ligação são dessa maneira criados para moléculas de transdução de sinal intracelular e levam à formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmica que facilitam as respostas celulares apropriadas (por exemplo, divisão de célula, homeostase metabólica, e respostas ao microambiente extracelular).

Com respeito às tirosinas cinases receptoras, demonstrou-se também que os locais de fosforilação de tirosina funcionam como locais de ligação de afinidade alta para SH2 (homologia de src) domínios de moléculas de sinalização. Diversas proteínas do substrato intracelular que são associadas com tirosinas cinases receptoras foram identificadas. Elas podem ser divididas em dois grupos principais: (1) substratos que têm um domínio catalítico; e (2) substratos que não têm tal domínio mas servem como adaptadores e se associam com as moléculas cataliticamente 5 ΕΡ1973910Β1 activas. A especificidade das interacções entre receptores ou proteínas e domínios de SH2 para seus substratos é determinada pelos resíduos de aminoácidos circundando imediatamente o resíduo de tirosina fosforilado. As diferenças nas afinidades de ligação entre os domínios de SH2 e as sequências de aminoácidos que circundam os resíduos de fosfotirosina em receptores particulares são consistentes com as diferenças observadas em seus perfis de fosforilação de substratos. Essas observações sugerem que a função de cada tirosina cinase receptora é determinada não só por seus padrão de expressão e disponibilidade de ligando, mas também pela disposição de vias de transdução de sinais a jusante que são activadas por um receptor em particular. Dessa maneira, a fosforilação proporciona uma etapa reguladora importante que determina a selectividade das vias de sinalização recrutadas por receptores de factor de crescimento específicos, como também receptores de factor de diferenciação. Expressões ou mutações aberrantes nas proteínas tirosinas cinases têm demonstrado que levam à proliferação descontrolada da célula (por exemplo, crescimento de tumor maligno) ou a defeitos nos processos de desenvolvimento chave.

Identificou-se que tais formas mudadas e sobre-expressas de tirosinas cinases estão presentes numa grande proporção de cancros comuns do ser humano tais como leucemia, cancro de mama, cancro de próstata, cancro pulmonar de célula não pequena (NSCLC) incluindo adenocarcinomas e cancro de células escamosas, cancro gastrintestinal incluindo cancro dó cólon, rectal e do estômago, cancro da bexiga, cancro esofágico, cancro do 6 ΕΡ1973910Β1 ovário e cancro pancreático. À medida que tecidos de tumores de seres humanos são testados, espera-se que a prevalência e relevância muito difundida de tirosina cinases sejam estabelecidas adicionalmente. Por exemplo, demonstrou-se que a tirosina cinase de EGFR é mudada e/ou sobre-expressa em diversos cancros de seres humanos incluindo tumores de pulmão, cabeça e pescoço, trato qastrintestinal, mama, esófago, ovário, útero, bexiga e tireoide.

Uma subfamilia designada, as RTKs "HER" ou "Erb" RTKs, que incluem EGFR (receptor de factor de crescimento epitelial), HER2, HER3 e HER4r Essas RTKs consistem num dominio de ligação a ligando glicosilado extracelular, um dominio de transmembrana e um dominio catalítico de citoplasma intracelular que pode fosforilar residuos de tirosina em proteinas. A actividade enzimática de tirosinas cinases receptoras pode ser estimulada por sobre-expressão, ou por dimerização mediada por ligante. A formação de homodimeros como também de heterodimeros tem sido demonstrada para a familia de receptor de HER. Um exemplo de homodimerização é a dimerização de HER1 (Receptor de EGF) por uma das familias de EGF de ligandos (que inclui EGF, factor de crescimento transformante alfa, betacelulina, EGF de ligação de heparina, e epiregulina). A heterodimerização entre as quatro cinases receptoras de HER pode ser promovida pela ligação para membros da familia de ligandos heregulina (também referida como neuregulina). Tal heterodimerização como envolve HER2 e HER3, ou uma combinação de HER3 e HER4, resulta numa estimulação significativa da actividade da tirosina cinase dos dimeros 7 ΕΡ1973910Β1 do receptor muito embora um dos receptores (HER3) seja enzimaticamente inerte. A actividade de cinase de HER2 foi demonstrada como sendo activada também em virtude da sobre-expressão do receptor sozinho numa variedade de tipos de células. A activação de homodimeros e heterodimeros de receptor resulta em fosforilação de residuos de tirosina nos receptores e em outras proteínas intracelulares. Isto é seguido pela activação de vias de sinalização intracelulares tais como aquelas que envolvem o microtúbulo associado à proteína cinase (cinase de MAP) e a fosfatidilinositol3-cinase (PI3 cinase). Tem sido demonstrado que a activação dessas vias leva à proliferação das células e à inibição de apoptose. A inibição da sinalização da cinase de HER foi apresentada para inibir a proliferação e sobrevivência da célula.

Outra subfamília de RTK consiste em receptor de insulina (IR), receptor de factor de crescimento I do tipo insulina (IGF-1R) e receptor relacionado com a receptor de insulina (IRR). IR e IGF-1R interagem com insulina, IGF-I e IGF-II para formar um heterotetrâmero de duas subunidades α inteiramente extracelulares glicosiladas e duas subunidades β que cruzam a membrana da célula e que contêm o dominio da tirosina cinase.

Uma terceira subfamília de RTK é referida como o grupo do receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas ("PDGFR"), que inclui PDGFRa, PDGFRβ, CSFIR, c-Kit e c-fms. Esses receptores consistem em domínios extracelulares glicosilados compostos de números variáveis de alças do tipo imunoglobina e um domínio intracelular em que o 8 ΕΡ1973910Β1 domínio da tirosina cinase é interrompido por sequências de aminoácidos não relacionados.

Receptores de factor de crescimento derivados de plaquetas tais como PDGFRa e PDGFRβ são também tirosina cinase receptoras de transmembrana. Mediante ligação do ligante, eles formam ou homodímeros (PDGF-AA, PDGF-BB) ou heterodímeros (PDGF-AB). Em seguida à dimerização do receptor, sua tirosina cinase é activada. Isto leva à sinalização à jusante e dessa maneira pode apoiar o crescimento do tumor. As mutações neste gene permitem a activação do receptor independente de ligação a ligando e parecem ser forças propulsoras em oncogénese. Alguns tumores podem ser caracterizados pela PDGFR mudada como marcadores de um gene para terapia tal como GIST. Uma expressão de PDGF, o factor de crescimento que activa a PDGFR, foi observada em diversas linhas de células de tumor diferentes, entre outros em mama, cólon, de ovário, carcinoma de próstata, sarcoma e linhas de células glioblastomas. Entre tumores, os tumores cerebrais e carcinoma de próstata (incluindo adenocarcinomas e metástase óssea) encontraram um interesse especial. Dados interessantes também existem a respeito de gliomas malignos (astrocitomas/glioblastomas anaplásticos). C-Kit é uma tirosina cinase receptora que pertence à família de receptores PDGF e torna-se activada mediante a ligação de seu ligando de SCF (factor de célula estaminal). 0 padrão de expressão de c-Kit tem sido estudado por exemplo, num painel de tumores sólidos primários diferentes. Uma forte expressão de c-Kit poderá ser 9 ΕΡ1973910Β1 encontrada entre outros em sarcoma, tumores estromais gastrintestinais (GIST), seminoma e carcinoides [Weber et al.r J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004)]. GISTs são tumores não epiteliais, diagnosticamente separados de outras formas comuns de cancro intestinal. Muitos ocorrem no estômago, menos no intestino delgado e ainda menos no esófago. A disseminação para o figado, omento e cavidade peritoneal pode ser observada. GISTS provavelmente aparecem nas Células Cajal Intersticiais (ICC) que normalmente fazem parte do sistema nervoso autónomo do intestino e tomam parte no controlo da motilidade. A maioria (50 a 80 %) de GISTS surge devido a mutação de gene de c-Kit. No intestino, uma coloração positiva para c-Kit/CD117 é provável que seja uma GIST. Mutações de c-Kit podem tornar a função de c-Kit independente de activação por SCF, levando a uma taxa alta de divisão de célula e possivelmente instabilidade genómica. Além disso, em tumores de células de mama aberrações de c-Kit podem ser observadas, como também em mastocitose e sindrome mieloproliferativo associado e Urticária Pigmentosa. Uma expressão e/ou aberrações de c-Kit podem também ser encontradas em mieloicanemia aguda (LMA) e linfomas malignos. Uma expressão de c-Kit pode também ser demonstrada em carcinoma brônquico de células pequenas, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepitelial testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, sarcoma de Ewing, alguns sarcomas de partes moles como também carcinoma de tireoide papilar / folicular (veja-se Schutte et al., innovartis 3/2001). Mutações herdadas do proto-oncogene de RET (rearranjadas durante a transfecção) são por exemplo, conhecidas como sendo 10 ΕΡ1973910Β1 tumorigénicas em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2) que podem levar à feocromocitoma, carcinoma de tireoide medular e hiperplasia/adenoma de paratireoide (veja-se Huang et al., Câncer Res. 60, 6223-6 (2000)). Em pacientes com MEN 2, mutações de linhas de germes de RET a às vezes duplicação de um alelo de RET mutante em trissomia 10 ou perda de alelo de RET do tipo selvagem são comummente identificadas e acredita-se que sejam activadoras, isto é, causem dimerização do receptor independente do ligando.

Outro grupo que, por causa de sua similaridade com a subfamilia de PDGFR, é, às vezes, agrupado a um grupo posterior de subfamilia de receptor de cinase de figado de feto ("Flk"). Acredita-se que esse grupo é feito de cinase-1 de figado fetal de receptor - dominio de inserção de cinase (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1 R, Flk-4 e tirosina cinase 1 do tipo Fms (Flt-1),

Um outro membro da família de receptor de factor de crescimento de tirosina cinase é o subgrupo de receptor factor de crescimento de fibroblasto ("FGF"). Esse grupo consiste em quatro receptores, FGFR1-4, e sete ligandos, FGF1-7. Embora ainda não esteja bem definido, parece que os receptores consistem num domínio extracelular glicosilado contendo um número variável de alças do tipo imunoglobina e um dominio intracelular em que a sequência de tirosina cinase é interrompida pelas regiões de sequências de aminoácidos não relacionados.

Ainda outro membro da familia de receptores de factor de crescimento de tirosina cinase é o subgrupo do receptor 11 ΕΡ1973910Β1 do factor de crescimento endotelial vascular ("VEGF"). 0 VEGF é uma glicoproteína dimérica similar ao PDGF, mas tem funções biológicas diferentes e especificidade de célula alvo in vivo. Em particular, os VEGFRs são conhecidos por estarem envolvidos no controlo do início de angiogénese. Como tumores sólidos especialmente dependem de um bom suprimento de sangue, a inibição de VEGFRs e portanto de angiogénese está sob investigação clinica no tratamento de tais tumores, apresentando resultados promissores. 0 VEGF é também um importante actor em leucemias e linfomas e altamente expresso numa variedade de tumores malignos sólidos, correlacionando bem como o progresso da doença maligna. Exemplos de doenças tumorais com expressão de VEGFR-2 (KDR) são carcinomas pulmonares, carcinomas de mama, linfomas de Não Hodgkin, carcinoma de ovário, cancro pancreático, mesotelioma e melanoma pleural maligno. Em adição à sua actividade angiogénica, o ligando de VEGFR, VEGF, pode promover o crescimento do tumor através de afeitos pró-sobrevivência directos em células tumorais. 0 PDGF está também envolvido em angiogénese, o processo de formação de novos vasos sanguíneos que é crítico para continuar o crescimento do tumor. Normalmente, a angiogénese desempenha um papel importante em processos

tais como desenvolvimento embriónico, cura de lesão e diversos componentes da função reprodutora feminina. Entretanto, a angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada um número de estados doentios incluindo retinopatia diabética, psoríase, cancro, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma. A angiogénese é estimulada através da promoção do crescimento de células endoteliais. Diversos polipeptídeos com 12 ΕΡ1973910Β1 actividade promotora de crescimento da célula endotelial in vitro têm sido identificados incluindo factores de crescimento de fibroblasto acidico e básico (aFGF e bFGF) e factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em virtude da expressão restrita de seus receptores, a actividade do factor de crescimento de VEGF, em contraste com aquela de aFGF e bFGF, é relativamente especifica no sentido das células endoteliais. Evidência recente indica que a VEGF é um estimulante importante de ambas as angiogéneses, normal e patológica, e da permeabilidade vascular. Essa citocina induz um fenótipo de brotamento vascular induzindo a proliferação de células endoteliais, expressão e migração de protease que subsequentemente leva à formação de tubos capilares que promovem a formação de rede vascular imatura, hiperpermeável que é a caracteristica da angiogénese patológica. Por isso, espera-se que o antagonismo da actividade de VEGF seja benéfico no tratamento de diversos estados doentios que são associados com angiogénese e/ou aumento da permeabilidade vascular tal como cancro, especialmente na inibição do desenvolvimento de tumores.

FLT3 é um membro da familia de tirosina cinase receptora do tipo III (RTK) . A FLT3 (tirosina cinase do tipo fms) é também conhecida como FLk-2 (cinase 2 de figado fetal) . A expressão aberrante do gene de FLT3 tem entre outros, sido documentado em leucemias de adulto e de crianças incluindo leucemia mieloide aguda (LMA). LMA com mielodisplasia de trilinhagem (LMA/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (LLA), e sindrome mielodisplástico (MDS), como também MLL (leucemia de linhagem mista). A 13 ΕΡ1973910Β1 activação de mutações do receptor de FLT3 foi encontrada em cerca de 35 % de pacientes com leucemia mieloblástica aguda (LMA) , e estão associadas com um prognóstico fraco. A mutação mais comum envolve uma duplicação em estrutura dentro do domínio da justamembrana, com uns 5-10 % adicionais de pacientes tendo um ponto de mutação em asparagina 835. Essas duas mutações estão associadas com a activação constitutiva da actividade da tirosina cinase de FLT3, e resulta em sinais de proliferação e viabilidade na ausência do ligando. Pacientes que expressam a forma mutante do receptor têm sido mostrados como tendo uma possibilidade de cura diminuída. Dessa maneira, existe um acúmulo de evidência para um papel para actividade de cinase de FLT3 hiperactivada (mudada) em leucemias e síndrome mielodisplástico de seres humanos. A tirosina cinase receptora (RTK) do receptor (c-MET ou HGFR) do receptor do factor de crescimento do hepatócito (HGF) tem sido apresentada em muitos cancros de seres humanos por estar envolvida em oncogénese, progresso do tumor com motilidade e invasão da célula aumentadas, como também metástase (veja-se, por exemplo, Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Câncer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T.,

Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytocine Growth Factor Rev, 13, 41-59). c-MET (HGFR) pode ser activada através de sobre-expressão ou mutações em vários cancros de seres humanos incluindo cancro pulmonar de célula pequena (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a) . Câncer Res, 63, 6272-6281) . c-MET é uma 14 ΕΡ1973910Β1 tirosina cinase receptora que é codificada pelo proto-oncogene de Met e transduz os efeitos biológicos do factor de crescimento de hepatócito (HGF), que é também referido como factor de dispersão (SF). Jiang et ai., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET e HGF são expressos em numerosos tecidos, embora sua expressão esteja normalmente confinada predominantemente às células de origem epitelial e mesenquimal, respectivamente. c-MET e HGF são necessárias para o desenvolvimento normal de mamíferos e têm sido apresentadas como sendo importantes na migração de células, proliferação e sobrevivência de células, diferenciação morfogénica, e organização de estruturas tubulares tridimensionais (por exemplo, células tubulares renais, formação de glândula etc.). Além dos seus efeitos sobre as células epiteliais, HGF/SF Foi informado ser um factor angiogénico, e a sinalização de c-MET pode induzir muitas das respostas celulares necessárias para a angiogénese (proliferação, motilidade, invasão). O receptor de c-MET foi noticiado ser expresso em diversos cancros humanos. c-Met e seu ligando, HGF, também mostraram ser co- expressos em niveis elevados numa variedade de cancros humanos (particularmente sarcomas). Entretanto, devido o receptor e o ligando serem usualmente expressos por diferentes tipos de célula, a sinalização de c-MET é mais comummente regulada pelas interacções tumor-estroma (tumor- hospedeiro). Além do mais, a ampliação, mutação e reorganização do gene de c-MET foi observada num subgrupo de cancros humanos. Familias com mutações de linha germinal que activa a cinase de c-MET são propensas a tumores de rins múltiplos como também tumores em outros 15 ΕΡ1973910Β1 tecidos. Numerosos estudos correlacionaram a expressão de c-MET e/ou HGF/SF com o estado de avanço da doença de diferentes tipos de cancro (incluindo cancros de pulmão, cólon, mama, próstata, figado, pâncreas, cérebro, rim, ovários, estômago, pele e osso) . Além do mais, a sobre-expressão de c-MET ou HGF mostrou ser correlata com o mau prognóstico e inicio da doença em vários dos principais cancros de seres humanos incluindo pulmão, figado, gástrico, e mama. A c-MET tem sido também directamente implicada em cancros sem um regime de tratamento bem-sucedido tal como cancro pancreático, glioma, e carcinoma hepatocelular.

Uma relação mais completa das subfamilias de RTK conhecidas é descrita em Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339 (1994) que está incorporada por referência, incluindo quaisquer desenhos, como se estivessem completamente descritos no presente documento a seguir.

As tirosinas cinases não receptoras representam uma colecção de enzimas celulares em que faltam sequências de transmembrana e extracelular. Actualmente, mais de vinte e quatro tirosinas cinases não receptoras individuais, que compreende onze subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack e LIMK) foram identificadas. Actualmente, a subfamilia Src de tirosinas cinases não receptoras compreendem o maior número de PTKs e incluem Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. A subfamilia Src de enzimas foi ligada à oncogénese. Uma discussão mais pormenorizada sobre tirosinas cinases não receptoras é 16 ΕΡ1973910Β1 provida em Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, que está incorporada no presente documento a seguir por referência.

As serina/treonina cinases, STKs, como as CTKs, são predominantemente intracelulares embora existam um pouco de cinases receptoras do tipo STK. As STKs são as mais comuns das cinases citosólicas; isto é, cinases que executam a sua função naquela parte do citoplasma em vez de organelas citoplásmicas e citoesqueleto. A citosólica e a região dentro da célula em que muito da actividade biossintética e metabólica intermediária da célula ocorre; por exemplo, é na citosólica que as proteínas são sintetizadas em ribossomas.

Uma outra caracteristica de doenças hiperprolif erativas tais como cancro é a lesão às vias celulares que controlam o avanço através do ciclo da célula que, em células eucarióticas normais, envolve uma cascata ordenada de fosforilação de proteína. Quanto aos mecanismos de transdução de sinal, diversas famílias de proteínas cinases parecem desempenhas papéis críticos na cascata do ciclo da célula. Desses reguladores de ciclo de célula a mais amplamente estudada é a família de cinases dependente de ciclina (as CDKs) . A actividade de CDKs específicas em horas específicas é essencial tanto para iniciar e coordenar o avanço através do ciclo da célula. Por exemplo, a proteína CDK4 parece controlar a entrada no ciclo da célula (a transição de GO-GI-S) por fosforilar o produto do gene de retinoblastoma pRb que estimula a libertação do factor de transcrição E2F da pRb que, por sua vez, atua para aumentar a transcrição de genes necessários para 17 ΕΡ1973910Β1 entrar na fase S. A actividade catalítica de CDK4 é estimulada pela ligação a uma proteína parceira, Ciclina D. Uma das primeiras demonstrações de uma ligação directa entre cancro e o ciclo da célula foi feita com a observação que o gene de Ciclina Dl foi ampliado nos níveis de proteína Ciclina D aumentados em muitos tumores humanos.

Mais recentemente, as proteínas cinases que são estruturalmente distintas da família de CDK foram identificadas, as quais desempenham papéis críticos na regulação do ciclo da célula e que também parecem ser importantes em oncogénese. Elas incluem os homólogos humanos da Drosophilo aurora e proteínas de S. cerevisiae Ipl 1. Os três homólogos humanos desses genes Aurora-A, Aurora-B e Aurora-C codificam o ciclo da célula regularam as proteínas cinases de serina-treonina que mostram um pico de expressão e actividade de cinase através de G2 e mitose. Diversas observações implicam o envolvimento das proteínas aurora de seres humanos em cancro, especialmente Aurora-A e Aurora-B. A revogação da expressão de Aurora-A e função por tratamento de oligonucleotídeo antissense de linhas de células de tumor de seres humanos leva à interrupção do ciclo da célula e exerce um efeito anti-proliferativo. Adicionalmente, inibidores de molécula pequena de Aurora-A e Aurora-B foram demonstrados ter um efeito anti-proliferativo em células de tumores humanos.

Com relação ao cancro, duas das maiores hipóteses avançadas para explicar a proliferação celular excessiva que leva ao desenvolvimento do tumor referem-se às funções conhecidas por serem PK reguladas. Isto é, sugeriu-se que o 18 ΕΡ1973910Β1 crescimento da célula maligna resulta de um esgotamento dos mecanismos gue controlam a divisão e/ou diferenciação de células. Tem sido demonstrado gue os produtos de proteina de um número de proto- oncogenes estão envolvidos nas vias de transdução de sinal gue regulam o crescimento e a diferenciação da célula. Esses produtos de proteína de proto-oncogenes incluem os factores de crescimento extracelular, receptores de PTH de factor de crescimento de transmembrana (RTKs), PTKs citoplásmicas (CTKs) e STKs citosólicas, discutidos acima.

Existe uma necessidade de compostos de molécula peguena gue possam ser prontamente sintetizados e sejam inibidores potentes de uma ou mais RTKs, CTKs ou STKs gue possuam actividade proliferativa de célula anti-tumoral e como tal sejam úteis para tratar ou melhorar distúrbio hiperproliferativo, mediado por angiogénese, ou mediado por RTKs, CTKs ou STKs.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de indolinona de Fórmula (I) e métodos para tratar distúrbios e doenças relacionadas com a proteína cinase. Esses compostos de Fórmula (I) são capazes de modular, regular e/ou inibir a transdução de sinal de proteína cinase. Tais compostos são úteis para o tratamento de doenças relacionadas com a transdução de proteína cinase desregulada, incluindo doença proliferativa das células tais como cancro, angiogénese, aterosclerose, restenose, doenças metabólicas tais como diabetes, doenças 19 ΕΡ1973910Β1 inflamatórias tais como psoriase, doença pulmonar obstrutiva crónica e artrite, distúrbios vasculares proliferativos tais como retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade e retinopatia de prematuridade, doenças auto-imunes e rejeição à transplante, distúrbio do sistema nervoso central tal como doença de Alzheimer, sensação de dor, doenças dos ossos tais como osteoporose, doença de infecção tal como infecção virai e fúngica.

Consequentemente, num primeiro aspecto, esta invenção proporciona um composto de Fórmula (I):

em que: ---- é uma ligação única ou ligação dupla; X e Y são, cada um, independentemente seleccionados de C e N; X e Y são N, em que R5 e R7 estão ausentes; RI e R2 são, cada um, independentemente seleccionados de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, ariloxilo, -COORg, -CONR9R10, 20 ΕΡ1973910Β1 C (=S) NR9R10, -COR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R10 e P(=0) (OR9) (OR10) ; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo ou aralquilo é substituído por um ou mais halogénio e hidrogénio; R4 é seleccionado de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, - (CH2) n (OCH2CH2) rRii/ - [CH2CH (OH) ] rCH2NRgRio e (CH2) nNRgRio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos seleccionados do grupo que consiste em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico e -NR9R10; X e Y são C, em que R5, R6, R7, R8 são, cada um, independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, -0[CH2CH20] rRn, -SRg, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NSO2R9, SO2NR9R10, - (CH2) nC02Rg, - (CH2)nCONR9Rio, -C (=S) NRgRio, -CORg, -NR9COR10, —NHC02Rioí — OCO2R9, —OCO2NR9R10, —CN e — N02, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos incluindo alquilo, alcoxilo e halogénio; 21 ΕΡ1973910Β1

Rg e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, substituído por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico; R9 e Rio podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anel de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados é opcionalmente substituído por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxi-alquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogénio e -NRgRio;

Rn é hidrogénio ou alquilo; n é 2 - 6; e r é 1-6; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisómero do mesmo.

Em outro aspecto particular desta forma de realização, o composto tem a fórmula (la) : 22 ΕΡ1973910Β1

em que: ---- é uma ligação simples ou ligação dupla; X e Y são seleccionados a partir de C ou N; X e Y são, cada um, independentemente N, em que R5 e R7 estão ausentes; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo e aralquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais halogénio e hidrogénio; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)n (OCH2CH2) rRn, [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio e - (CH2) nNR9Rio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo é opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, 23 ΕΡ1973910Β1 heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxilico e -NR9R10; X e Y são, cada um, independentemente C, em que R5, R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, -0 [CH2CH2O] rRn, -SR9, -NR9R10, — SORg, — SO2R9, —NSO2R9, — SO2NR9R10, — (CH2 ) 1-1CO2R9 , — (CH2)nCONRgRio, -C (=S)NRgR10, -CORg, -NRgCORio, -NHC02Rio, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são independentemente substituídos por um ou mais grupos incluindo alquilo, alcoxilo e halogénio; R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico,

Rg e Rio podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anel de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados são opcionalmente independentemente substituídos 24 ΕΡ1973910Β1 por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halogénio e -NR9R10;

Em ainda aspecto, fórmula (Ib) esta invenção é dirigida aos compostos de

em que: ---- é uma ligação simples ou ligação dupla; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo e aralquilo é substituído por um ou mais halogénio e hidrogénio; 25 ΕΡ1973910Β1 R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)n (OCH2CH2) rRii/ [CH2CH (OH) ] rCH2NR9R10 e - (CH2) nNR9Ri0, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico e -NR9R10; X e Y são, cada um, independentemente C, em que R5, R6, R7, R8 são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -OR9,- 0 [CH2CH20] rRn, -SRg, -NR9R10, -SOR9, -S02R9, -NS02R9, -S02NR9Rio, - (CH2) nC02R9, - (CH2)nCONR9R10, -C ( = S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHC02Rio, -0C02R9, -OC02NR9Rio, -CN e -N02, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos incluindo alquilo, alcoxilo ou halogénio; R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo são substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico e éster carboxilico; 26 ΕΡ1973910Β1

Rg e Rio podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anel de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, O, S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados é opcionalmente substituído por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxi-alquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halogénio e -NR9Ri0;

Rn é hidrogénio ou alquilo; n é 2-6; e r é 1-6; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisómero do mesmo.

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (Ic)

27 ΕΡ1973910Β1 em que: ---- é uma ligação simples ou ligação dupla; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo ou aralquilo é substituído por um ou mais halogénio e hidrogénio; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(0¾) n (OCH2CH2) rRn, [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio e - (CH2) nNR9Rio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9Ri0; X e Y são C, em que R5, R6, R7, R8 são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -0R9, -0 [CH2CH2O] rRn, -SR9, -NR9Rio, -S0R9, -S02R9, -NSC>2R9, -S02NR9Rio, - (CH2) nC02R9, - (0¾) nCONR9Rio, -C (=S) NR9Rio, —C0R9, —NR9CORio, —NHCO2R10, — OCCbRg, — OCCbNRgRio, — CN e — NO2, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos incluindo alquilo, alcoxilo ou halogénio; 28 ΕΡ1973910Β1 R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico; R9 e Rio podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anel de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados é opcionalmente substituído por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxi-alquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogénio e -NR9R10;

Rn é hidrogénio ou alquilo; n é 2 - 6; e r é 1-6; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisómero do mesmo. 29 ΕΡ1973910Β1

Em outro aspecto, esta invenção proporciona um composto seleccionado a partir do grupo apresentado no

Quadro I. 30 ΕΡ1973910Β1

Quadro I

31 ΕΡ1973910Β1

32 ΕΡ1973910Β1

33 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

34 ΕΡ1973910Β1 (continuação) N° de Exemplo Mencionado Depois Estrutura Nome 20 O O ^N—·/ 2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,Ιο] piridin-4-ona 21 o \ y~u TTVo NHj 2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 22 O o N-y \>N^ JlJ f 2 >®o ^íf N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-me tanossulfonamida 23 /"© o η 1 20=0 Ο N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrairdro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-acetamida 24 /Ό 9 o _P νί^ JC0 «VO I JL/=° Sr^ 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetilenone]-5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-ona 35 ΕΡ1973910Β1

36 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

37 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

38 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

39 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

40 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

41 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

42 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

43 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

44 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

45 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

46 ΕΡ1973910Β1

47 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

48 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

49 ΕΡ1973910Β1 (continuação) N° de Exemplo Mencionado Depois Estrutura Nome 89 0 H 3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2- dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 90 O ΤΠΙ Sr 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 91 o Y TT>o H N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin- 1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida 92 o ij-f° 2-(5-Metoxi-2-oxo-l,2- dihidro -indol- 3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 93 o Q Sr V^Vv~ ” 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro- pirrolo [2,3-b]piridin-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin- 1 -il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 50 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

51 ΕΡ1973910Β1

52 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

53 ΕΡ1973910Β1 (continuação) N° de Exemplo Mencionado Depois Estrutura Nome 108 X, yif0- Ψ H ° H 2 - [4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4- ona 109 1 T >0 H 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil- piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 110 r·^ 1 T /=0 H 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil- piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,Ιο] piridin-4-ona 111 < , o H I 1 >0 H 5-(2-Dietilamino-etiI)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 112 \ 0 ___^N-~ _ /fr* ' T L>0 H 5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 54 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

55 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

56 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

57 ΕΡ1973910Β1 (continuação) N° de Exemplo Mencionado Depois Estrutura Nome 128 O fYVV 9« Usr° ‘ Λτ0Ν 0 Lactato de 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 129 o |T >0 * , MAyOH 0 Maleato de 5-(2-Dietilamino-etil)- 2-(5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 130 <, CHjSOjH Mesilato de 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

Os compostos apresentados no presente documento a seguir são exemplares. A formulação química referida no presente documento a seguir pode exibir os fenómenos de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos descritos no presente documento a seguir podem adoptar uma configuração E ou uma Z a respeito da ligação dupla conectando a fracção de 2-indolinona à fracção de pirrol, ou eles podem ser uma mistura de E e Z. Esta invenção abrange qualquer forma tautomérica ou isomérica estrutural 58 ΕΡ1973910Β1 e misturas das mesmas que possuem a capacidade de modular a tirosina cinase receptora, a tirosina cinase não receptora e/ou uma actividade de serina-treonina cinase e não está limitada a qualquer uma forma tautomérica ou isomérica estrutural.

Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção são aqueles formados do presente composto com os ácidos seleccionados do grupo de ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético e ácido trifluoroacético.

Em outro aspecto esta invenção proporciona um composto de fórmula (II) que é um intermediário na síntese do presente composto:

R2 é seleccionado a partir de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, ariloxilo, -COORg, -CONR9R10, -C ( = S) NR9R10, -COR9, -SOR9, -SO2R9/ -SO2NR9R10 θ -P (=0) (OR9) ( OR10) ! 59 ΕΡ1973910Β1 R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo; em que o dito alquilo, arilo ou aralquilo é independentemente substituído por um ou mais halogénio e hidrogénio; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, Heteroarilo, (CH2) n (OCH2CH2) rRn, -[CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio e - (CH2) nNR9Rio; em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo opcionalmente são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10; R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico; R9 e Rio podem ser tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anel de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, S, e os anéis de 4 a 8 membros assim 60 ΕΡ1973910Β1 formados é opcionalmente substituído por um ou mais grupo que consiste em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxi, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxi-alquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogénio e -NRgR-io ;

Rn é hidrogénio ou alquilo; R12 é hidrogénio ou aldeído; n é 2 - 6; e r é 1-6; ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisómero do mesmo.

Em outro aspecto, esta invenção refere-se ao processo de fabrico do presente composto de fórmula (I): que compreende reagir um oxindol com um aldeído ou uma cetona na presença de uma base incluindo piperidina ou trietilamina num solvente de 1-2 ml/mol de 2-oxindol, e a mistura é depois aquecida por cerca de 2 a cerca de 12 horas, em que o aldeído tem a seguinte estrutura:

61 ΕΡ1973910Β1 e o oxindol tem a seguinte estrutura: R8

R5 R1

O em que, as definições de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são as mesmas que aquelas definidas de maneira correspondente acima.

Em outro aspecto, esta invenção refere-se ao processo de fabrico de fórmula intermediária (II), que compreende:

pirrol triéster lia é selectivamente hidrolisado por uma primeira base a uma certa temperatura para dar pirrol ácido diéster Ilb; e

pirrol amina éster IIc é aquecido com uma segunda base em solvente para dar o produto ciclizado de lactama pirrolofusionada Ild, o solvente é tolueno ou glicol; 62 ΕΡ1973910Β1Ο

R4

Ν llc lld em que, a dita primeira base é seleccionada a partir de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio aquoso; e a segunda base é seleccionada a partir de hidróxido de litio, trietilamina, t-BuOK ou trimetil alumínio; e as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas acima; a temperatura de hidrolisação selectiva de Pirrol triéster lia é 10 °C ~ 50 °C.

Além disso, esta invenção refere-se ao processo de fabrico de processo de fabrico de fórmula intermediária (II), que compreende:

II pirrol amina éster lie é aquecido com uma base em etanol a 95 % a uma temperatura de reacção para dar o produto ciclizado de pirrolo lactama Hf;

R4 > R4 fie llf 63 ΕΡ1973910Β1 em que, a dita base é seleccionada a partir de hidróxido de litio ou carbonato de potássio; e a definição de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 8, e a temperatura de reacção é 35 °C ~ 80 °C.

pirrol amina éster Ilg é aquecido com uma base em etanol a 95 % a uma temperatura de reacção para dar o produto ciclizado de pirrolo lactama Ilh;

UOH

Ilg Ilh em que a dita base é seleccionada a partir de hidróxido de litio, carbonato de potássio; e a definição de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 8, e a temperatura de reacção é 35 °C ~ 80 °C.

Além disso, esta invenção refere-se ao processo de fabrico de processo de fabrico de fórmula intermediária (II), que compreende: 64 ΕΡ1973910Β1

R4 o trifluorometil amina éster Ili e lactama cetona Ilj é feito reagir em ácido acético por meio de ciclização de Knorr para proporcionar trifluorometil pirrolo lactama Ilk 0

trifluorometil pirrolo lactama Ilk é selectivamente alquilada por hidreto de sódio e R4Br em dimetil formamida para dar o composto IIL;

o composto III é feito reagir com um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio ou DIBAL-H em tetrahidrofurano ou diclorometano a uma certa temperatura para obter hidroxil pirrolo lactama Hm; 65 ΕΡ1973910Β1

hidroxil pirrolo lactama Ilm é oxidada com ácido 2-iodoxibenzoico como oxidante e ácido paratoluenossulfónico em DMSO para dar aldeido pirrolo lactama Iln;

as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 8, e a temperatura de ciclização de Knorr é 100 °C ~ 140 °C, a certa temperatura de redução é -5 °C ~ 25 °C.

Outro aspecto desta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou um sal do(s) mesmos(s) farmaceuticamente aceitável e veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Outro aspecto desta invenção refere-se a tratar um mamífero de um distúrbio relacionado com a proteína cinase que responde à modulação de uma ou mais proteínas cinases que compreende administrar para o mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto de fórmula (I) 66 ΕΡ1973910Β1 ou composição farmacêutica do mesmo. Em que a proteína cinase é pelo menos uma seleccionada do grupo que consiste em EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c- Kit, Chk, Pim-1, Plk- 1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk, como também formas aberrantes das mesmas. Preferivelmente, a proteína cinase é pelo menos uma seleccionada do grupo que consiste em HER-2, PDGFR, VEGFR-2, EGFR, c- Kit, c-Met, FGFR, Flt3, como também formas aberrantes das mesmas incluindo formas mutantes e variantes alélicas. Além do mais, o dito mamífero é um ser humano.

Mais preferivelmente, os distúrbios relacionados com as proteínas cinases são seleccionados do grupo que consiste em leucemias, especialmente leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, com mielodisplasia de trilinhagem, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia de linhagem mista; tumores sólidos diferentes incluindo tipos benignos ou especialmente malignos, preferivelmente sarcoma, tumores estromais gastrintestinais, seminoma, carcinoides, tumores de mastócitos, carcinomas pulmonares, carcinomas brônquicos, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliais testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma de tireoide papilar / folicular, linfomas malignos, linfoma de Não Hodgkin, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, feocromocitoma, carcinoma da tireoide, hiperplasia / adenoma de paratireoide, carcinoma de mama, cancro de cólon, adenoma colo-rectal, cancro do ovário, cancro de mama, carcinoma da 67 ΕΡ1973910Β1 próstata, glioblastoma, tumores cerebrais, carcinoma de próstata incluindo adenocarcinomas e metástase óssea, gliomas malignos, (astrocitomas / glioblastomas anaplásticos, cancro pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma de rim, figado, glândula adrenal, bexiga, estômago incluindo tumores gástricos, recto, vagina, colo do útero, endométrio, mieloma múltiplo, tumores de pescoço e cabeça, incluindo neoplasias, especialmente de carácter epitelial, nefrosclerose maligna; outras hiperplasias ou doenças proliferativas, incluindo mastocitose, sindrome mieloproliferativo associado, Urticaria Pigmentosa, uma hiperproliferação epidérmica, especialmente psoríase; hiperplasia da próstata; doenças inflamatórias, especialmente doenças reumatoides ou inflamatória reumática, preferivelmente artrite, mais preferivelmente artrite reumatóide, outros distúrbios inflamatórios crónicos, incluindo asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplante, outras doenças associadas angiogénese desregulada incluindo fibrose, angiogénese, proliferação do músculo liso nos vasos sanguíneos, incluindo estenose ou restenose em seguida à angioplastia; retinopatias, degeneração da mácula outras doenças dos olhos, especialmente retinopatia diabética ou glaucoma neovascular; doenças renais incluindo glomerulonefrite; nefropatia diabética; doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, síndromes microangiopáticos trombóticos; rejeição de transplantes ou glomerulopatia; doenças fibróticas incluindo cirrose do fígado; doenças proliferativas de célula mesangial e lesões do tecido nervoso; e/ou de doenças que respondem ao efeito de um dito 68 ΕΡ1973910Β1 composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis como imunossupressores, como um auxiliar na cura de ferimento sem cicatriz, e para tratamento de manchas da idade e dermatite por contacto. Preferivelmente, o dito distúrbio relacionado com a proteina cinase é cancro. Em que o dito cancro é pelo menos um seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro pulmonar, cancro dos ossos, cancro pancreático, cancro de pele, cancro de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou infraocular, cancro uterino, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro de estômago, cancro do cólon, cancro de mama, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiroide, cancro da glândula paratiroide, cancro da glândula adrenal, sarcoma de tecido liso, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro de próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro dos rins ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do estaminal cerebral, adenoma da pituitária, e combinações dos mesmos. Preferivelmente, o dito cancro é seleccionado de tumores estromais gastrintestinais, carcinoma da célula renal, cancro de mama, cancro colo-rectal, cancro pulmonar de célula pequena, tumores neuroendócrinos, cancro da tireoide, cancro pulmonar de célula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cancro de próstata, linfoma, e combinações dos mesmos. 69 ΕΡ1973910Β1

Além do mais, o presente método ainda compreende co-administrar pelo menos um agente anti-tumoral seleccionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-androgénios e misturas dos mesmos.

Em ainda outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de modulação de uma proteína cinase que compreende contactar a dita proteína cinase com um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I). Numa forma de realização preferida, o distúrbio relacionado com a proteína cinase responde à modulação, especialmente inibição, de uma ou mais proteínas cinases seleccionadas do grupo que consiste em tirosinas cinases receptoras (RTKs), proteína tirosinas cinases não receptoras (CTKs) proteínas cinases de serina / treonina (STKs). Em particular, usando um composto de Fórmula (I), pode ser executado in vitro ou in vivo. Em outra forma de realização preferida, o distúrbio relacionado com a proteína cinase responde à modulação, especialmente inibição, de uma ou mais proteínas cinases seleccionadas consistindo em EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk como também formas aberrantes das mesmas, tais como formas mutantes e alélicas. 70 ΕΡ1973910Β1

Em ainda outro aspecto, esta invenção refere-se a um método para tratar um mamífero de um distúrbio relacionado com a proteina cinase que responde à modulação de uma ou mais proteínas cinases que compreende administrar ao mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto de fórmula (I) ou composição farmacêutica do mesmo. Numa forma de realização preferida, o mamifero é um ser humano. Em outra forma de realização preferida, o distúrbio relacionado com a proteina cinase responde à modulação, especialmente inibição, de uma ou mais proteínas cinases, especialmente pelo menos uma seleccionada do grupo que consiste em PDGFR, VEGFR-2, EGFR, HER-2, c-Kit, c-Met, FGFR, Flt3, como também formas aberrantes das mesmas, tais como formas mutantes ou variantes alélicas.

Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar um mamifero do distúrbio relacionado com a proteina cinase que responde à modulação de uma ou mais proteínas cinases que compreende administrar para o mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do presente composto de fórmula (I) ou composição farmacêutica do mesmo. Em que um ou mais distúrbios relacionados com as proteínas cinases seleccionados do grupo que consiste em leucemias, especialmente leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, com mielodisplasia de trilinhamgem, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia de linhagem mista; diferentes tumores sólidos (especialmente primários, mas também derivados) (incluindo os de tipo benigno ou especialmente maligno) , preferivelmente sarcoma, tumores estromais gastrintestinais, seminoma, carcinoides, tumores 71 ΕΡ1973910Β1 da célula da mama, carcinomas pulmonares, carcinomas brônquicos, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliais testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma papilar / folicular da tireoide, linfomas malignos, linfoma de Não Hodgkin, neoplasia endócrina múltipla tipo 2, feocromocitoma, carcinoma da tireoide, hiperplasia/adenoma da paratiroide, carcinoma da mama, cancro do cólon, adenoma colo-rectal, cancro do ovário, cancro de mama, carcinoma da próstata, glioblastoma, tumores cerebrais, carcinoma da próstata (incluindo adenocarcinomas e metástase dos ossos), gliomas malignos, (astrocitomas / glioblastomas anaplásticos, cancro pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma dos rins, figado, glândula adrenal, bexiga, estômago (especialmente tumores gástricos), recto, vagina, colo do útero, endométrio, mieloma múltiplo, tumores do pescoço e da cabeça, incluindo neoplasias, especialmente de carácter epitelial, nefrosclerose maligna; outras hiperplasias ou doenças proliferativas, especialmente mastocitose, associadas a sindrome mieloproliferativo, Urticaria Pigmentosa, e hiperproliferação epidérmica, especialmente psoríase; hiperplasia da próstata; doenças inflamatórias, especialmente doenças inflamatórias reumatoides ou reumáticas, preferivelmente artrite, mais preferivelmente artrite reumatóide, outros distúrbios inflamatórios crónicos, especialmente asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplantacional, outras doenças associadas com angiogénese desregulada, especialmente fibrose (preferivelmente pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, especialmente fibrose renal), angiogénese, 72 ΕΡ1973910Β1 proliferação do músculo liso nos vasos sanguíneos, especialmente estenose ou restenose em seguida à angioplastia; retinopatias, degeneração da mácula, outas doenças dos olhos, especialmente retinopatia diabética ou glaucoma neovascular; doenças renais, especialmente glomerulonefrite; nefropatia diabética; doença intestinal inflamatória, especialmente doença de Crohn, síndromes microangiopáticos trombóticos; rejeição a transplantes ou glomerulopatia; doenças fibróticas, especialmente cirrose do fígado; doenças proliferativas da célula mesangial e lesões do tecido nervoso; e/ou de doenças que respondem ao efeito do dito composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis como imunosupressores, como um auxiliar na cura de ferimento sem cicatriz, e para tratar manchas da idade e dermatite de contacto. Numa forma de realização preferida, o distúrbio relacionado com a proteína cinase é um cancro seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro pulmonar, cancro dos ossos, cancro pancreático, cancro de pele, cancro da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, cancro uterino, cancro do ovário, cancro rectal, cancro pulmonar de célula pequena, carcinoma de célula escamosa, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cancro pulmonar de célula não pequena, cancro da região anal, cancro geniturinário, cancro gastrintestinal, cancro de estômago, cancro do cólon, cancro de mama, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tireoide, cancro da glândula paratiroide, cancro da glândula adrenal, sarcoma de tecido 73 ΕΡ1973910Β1 liso, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro de próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro do rim ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, tumores do eixo espinhal, glioma do estaminal cerebral, adenoma da pituitária, e combinações dos mesmos. Numa forma de realização ainda mais preferida, o cancro é seleccionado a partir do grupo de tumores estromais gastrintestinais, carcinoma da célula renal, cancro de mama, cancro colo-rectal, cancro pulmonar da célula não pequena, tumores neuroendócrinos, cancro da tireoide, cancro pulmonar da célula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cancro de próstata, linfoma, e combinações dos mesmos.

Em outro aspecto, esta invenção é dirigida a um método de tratamento o à fabrico de um medicamento para o tratamento de um mamifero do distúrbio relacionado com a proteina cinase seleccionado a partir do grupo que consiste em diabetes, um distúrbio auto-imune, um distúrbio de hiperproliferaçao, restenose, fibrose, psoriase, doença de von Hippel-Lindau, osteoartrite, artrite reumatóide, angiogénese, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imunológico, um distúrbio cardiovascular e um distúrbio do sistema nervoso central.

Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um método que compreende co-administrar uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e excipientes 74 ΕΡ1973910Β1 farmaceuticamente aceitáveis com pelo menos um agente anti-tumoral seleccionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, intercalando antibióticos, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-androgénios e misturas dos mesmos. É também um aspecto desta invenção que um composto descrito no presente documento a seguir, ou seus sais, possam ser combinados com outros agentes quimioterápicos para o tratamento das doenças e dos distúrbios discutidos acima. Por exemplo, um composto ou sal desta invenção poderá ser combinado com agentes de alquilação tais como fluoruracil(5-FU) sozinho ou em combinação adicional com leucovorina; ou outros agentes de alquilação tais como, sem limitação, outros análogos de pirimidina tais como UFT, capecitabina, gencitabina e citarabina, os sulfonatos de alquilo, por exemplo, busulfan (usado no tratamento de leucemia granulocitica crónica), improssulfan e pipossulfan; aziridinas, por exemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa e metilmelaminas, por trietilenomelamina, trietilenotiofosforarnida e uredepa; etilenoiminas e exemplo, altretamina, trietilenofosforarnida, trimetilolmelamina; e as mostardas de azoto, por exemplo, clorambucil (usado no tratamento de leucemia linfocitica crónica, macroglobulinemia primária e linfoma de não Hodgkin), ciclofosfamida (usada no tratamento de doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, cancro de mama, cancro do 75 ΕΡ1973910Β1 ovário, cancro pulmonar, tumor de Wilrn e rabdomiossarcoma), estramustina, ifosfamida, novembricina, prednimustina e mostarda de uracilo (usadas no tratamento de trombocitose primária, linfoma de não Hodgkin, doença de Hodgkin e cancro do ovário); e triazinas, por exemplo, dacarbazina (usada no tratamento de sarcoma de tecido mole) . Da mesma maneira um composto ou sal desta invenção podem ser espetados ter um efeito benéfico em combinação com outros agentes quimioterápicos antimetabólitos tais como, sem limitação, análogos ao ácido fólico, por exemplo, metotrexato (usado no tratamento de leucemia linfocitica aguda, coriocarcinoma, micose fungoide, cancro de mama, cancro de cabeça e pescoço e sarcoma osteogénico) e pteropterina; e os análogos de purina tais como mercaptopurina e tioguanina e que são utilizados no tratamento de leucemias granulocitica aguda, linfocitica aguda e granulocitica crónica.

Poderá também se esperar que um composto ou sal desta invenção comprove combinação eficaz com produto natural baseado em agentes quimioterápicos tais como, sem limitação, os alcaloides de vinca, por exemplo, vimblastina (usado no tratamento de cancro de mama e testicular), vincristina e vindesina; as epipodofilotoxinas, por exemplo, etopósido e tenipósido, das quais ambas são úteis no tratamento de cancro testicular e sarcoma de Kaposi; os agentes quimioterápicos antibióticos, por exemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina (usados para tratar cancro de estômago, colo do útero, cólon, mama, bexiga e pancreático), dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usados no tratamento 76 ΕΡ1973910Β1 de cancro de pele, esófago e trato genitourinário); e os agentes quimioterápicos enzimáticos tais como L-asparaginase. Em adição do acima, poderá esperar-se que um composto ou sal desta invenção tenha um efeito benéfico em combinação com os complexos de coordenação de platina (cisplatina etc.), ureias substituídas tais como hidroxiureia; derivados de metilidrazina, por exemplo; procarbaiina; repressores adrenocorticais, por exemplo, mitotano, aminoglutetimida; e hormona e antagonistas de hormona tais como os adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, hidroxiprogesterona, caproato); estrogénios (por exemplo, dietilstilbesterol); antiestrogénios tais como tamoxifeno; androgénios, por exemplo, propionato de testosterona; e inibidores de aromatase (tais como anastrozol.) Finalmente, pode-se esperar que a combinação de um composto desta invenção seja particularmente eficaz na combinação com mitoxantrona ou paclitaxel para o tratamento de cancros de tumor sólido ou leucemias tais como, sem limitação, leucemia mielógena aguda (não linfocítica). 0 método acima pode ser executado em combinação com um agente quimioterápico seleccionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormonas, agentes antiangiogénicos tais como inibidores de MMP-2, MMP-9 e COX-2 e antiandrogénios.

Em ainda outro aspecto, esta invenção é também dirigida a um método de identificar um composto químico que modula a actividade catalítica de uma proteína cinase por 77 ΕΡ1973910Β1 contactar células que expressam a dita proteína cinase com um dito composto e depois monitorar as ditas células para um efeito.

Outro aspecto desta invenção também se refere a um composto ou os sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis de acordo com esta invenção, em que compostos de Fórmula (I) é a base livre ou sais de adição de ácido, em que os sais consistem em malato, lactato, maleato, cloridrato, mesilato, sulfato, fosfato, citrato, acetato, trifluoracetato.

Outro aspecto desta invenção também se refere a uma utilização do presente composto na preparação de fármacos para o tratamento de distúrbio relacionado com a proteína cinase num mamífero que responde à modulação de uma ou mais proteínas cinases. Em que os fármacos combinam com outro agente anti-tumoral seleccionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos intercalados, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas, antiandrogénios e misturas dos mesmos para tratar distúrbio relacionado com a proteína cinase.

Outro aspecto desta invenção também se refere a uma utilização da presente composição na preparação de medicamento para o tratamento de distúrbio relacionado com a proteína cinase num mamífero que responde à modulação de uma ou mais proteínas cinases. Em que a dita composição 78 ΕΡ1973910Β1 compreende ainda agente anti-tumoral seleccionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas, antiandrogénios e misturas dos mesmos para tratar distúrbio relacionado com a proteína cinase.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Definições A não ser que estabelecido de outra maneira, os seguintes termos usados na memória descritiva e nas reivindicações possuem os significados discutidos abaixo. Além disso, muitos dos grupos definidos no presente documento a seguir podem ser opcionalmente substituídos. A lista nessa seção de definições de substituintes típicos é exemplar.

Os termos "indolinona", "2-indolinona" e "indolin-2-ona" são usados de modo intercambiável no presente documento a seguir para referir-se a uma molécula que tem a estrutura química: R8

R5 R1 79 ΕΡ1973910Β1 "Pirrol" refere-se a uma molécula que tem a estrutura química: ΕΡ1973910Β1

R4 "Pirrol-substituído 2- indolinona" e "3-pirrolidinil-2-indolinona" são usados de modo intercambiável no presente documento a seguir para referir-se a um composto químico tendo a estrutura qeral mostrada na fórmula (I):

"Alquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático saturado incluindo grupos de cadeias lineares e cadeias ramificadas de 1 a 20 átomos de carbono (toda vez que uma faixa numérica, por exemplo, "1 - 20", for indicada no presente documento a seguir, significa que o grupo, nesse caso o grupo alquilo, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono) . Os grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono são designados como grupos alquilo de cadeia curta, Quando os ditos grupos alquilo de cadeia curta carecem de substituintes, são designados como grupos alquilo de cadeia curta não substituídos. Mais preferivelmente, um grupo alquilo é um alquilo de tamanho 80 ΕΡ1973910Β1 médio que possui 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc- butilo, pentilo, e similares. Mais preferivelmente, trata-se de um alquilo de cadeia curta tendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, ou terc-butilo, e similares. O grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte (s) é preferivelmente um ou mais individualmente seleccionados a partir de halo, hidroxilo, -OR9, -O [CH2CH20] rRn, -SRg, NRgRio, ~SORg, -SCQRg, -NSO2R9, -SO2NR9R10, _ (CH2)nC02R9, _ (CH2) nCONRçjRlO, -C ( = S) NRgRio, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R1O/ -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN, -NO2, thiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0- tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amónio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é/são preferivelmente um ou mais, mais preferivelmente um a três, até mesmo mais preferivelmente um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, arilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, ariloxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, heteroarilo de 6 elementos tendo de 81 ΕΡ1973910Β1 1 a 3 átomos de azoto no anel, os carbonos no anel sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos gue são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, heteroarilo de 5 elementos que têm de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, o carbono e os átomos de azoto no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, grupo heteroalicíclico de 5 ou 6 elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, os átomos de carbono e de azoto (quando estão presentes) no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, mercapto, (alquilo de cadeia curta não substituído) tio, ariltio opcionalmente substituído com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, ciano, acilo, tioacilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N- tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R' S (0) -, R'S(0)2-, C(0)0R', R'C(0)0-, e -NR'R", em que R' e R" são independentemente seleccionados a partir do grupo 82 ΕΡ1973910Β1 que consiste em hidrogénio, alquilo de cadeia curta não substituído, trihalometilo, (C3-C6) cicloalquilo não substituído, alquenilo inferior não substituído, alquinilo inferior não substituído e arilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos.

Preferivelmente, o grupo alquilo é substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidroxi, grupo heteroalicíclico de 5 ou 6 elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, os átomos de carbono e de azoto (quando estão presentes) no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, heteroarilo de 5 elementos tendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, os átomos de carbono e de azoto no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, heteroarilo de 6 elementos tendo de 1 a 3 átomos de azoto no anel, os carbonos no anel sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos, preferivelmente um, dois ou três grupos que são 83 ΕΡ1973910Β1 independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituido ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, ou -NR'R", em que R' e R" são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de cadeia curta não substituído. Até mesmo mais preferivelmente, o grupo alquilo é substituído com um ou dois substituintes que são independentemente um do outro hidroxi, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dipropilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, alquilpiperazino 4-inferior, fenilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazinilo, e similares. "Alquenilo" refere-se a um hidrocarboneto alifático que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo grupos de cadeias lineares, de cadeias ramificadas ou cíclicos tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Preferivelmente, o grupo alquenilo tem de 2 a 20 átomos de carbono (toda vez que uma faixa numérica, por exemplo, "2-20", estiver indicada no presente documento a seguir, significa que o grupo, nesse caso o grupo alquenilo, pode conter 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono) . Mais preferivelmente, trata-se de um alquenilo de tamanho médio que tem de 2 a 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, trata-se de um alquenilo de cadeia curta que tem de 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquenilo pode ser substituído ou não substituído. Quando for substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é/são preferivelmente um ou mais individualmente selecionados a partir de halo, -OR9, 0[CH2CH20] rRn, -SR9, -NR9Rio, -SOR9, -S02R9, -NS02R9, 84 ΕΡ1973910Β1 SO2NR9R1OÍ - (CH2) nC02R9f - (CH2) nCONRgRio, “C ( —S ) NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN, -NO2, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amónio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heferociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. "Alquinilo" refere-se a um hidrocarboneto alifático que tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindo grupos de cadeias lineares, cadeias ramificadas ou ciclicas que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Preferivelmente, o grupo alquenilo tem de 2 a 20 átomos de carbono (toda vez que uma faixa numérica, por exemplo, "2-20", estiver indicada no presente documento a seguir, significa que o grupo, nesse caso o grupo alquinilo, pode conter 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. até e incluindo 20 átomos de carbono) . Mais preferivelmente, trata-se de uma alquinilo de tamanho médio que tem de 2 a 10 átomos de carbono. Mais preferivelmente, trata-se de um alquinilo de cadeia curta que tem de 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquinilo pode ser substituído ou não substituído. Quando for substituído, o(s) grupo(s) substituente(s) é/são preferivelmente um ou mais individualmente seleccionados a partir de halo, -ORg, 0[CH2CH20] rRn, — SRg, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NSO2R9, SO2NR9R10, - (CH2)nC02R9, - (CH2) nCONRgRio, -C (=S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN, -NO2, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N- tiocarbamilo, sililo, amónio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. 85 ΕΡ1973910Β1 "Arilo" refere-se a um grupo monocíclico totalmente de carbono ou a grupos policíclicos de anéis fundidos (isto é, anéis gue compartilham pares adjacentes de átomos de carbono) de 1 a 12 átomos de carbono que tem um sistema de pi-electrões completamente conjugados. Exemplos, sem limitação, de grupos arilo são fenilo, naftalenilo e antracenilo. 0 grupo arilo pode ser substituído ou não substituído. Quando for substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais, mais preferivelmente um, dois ou três, até mesmo mais preferivelmente um ou dois, independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo de cadeia curta não substituído, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior não substituído, mercapto, (alquilo de cadeia curta não substituído)tio, ciano, acilo, tioacilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S- sulfonamido, R' S (0) -, R'S(0)2-, -C(0)0R', R'C(0)0-, e -NR' R", com R' e R" como foi definido acima. Preferivelmente, o grupo arilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo de cadeia curta não substituído, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N-amido, mono ou dialquilamino, carboxi, ou N-sulfonamido. "Cicloalquilo" refere-se a um anel monocíclico totalmente de carbono de 3 a 8 elementos, um grupo de anel bicíclico fundido totalmente de carbono de 5 elementos/6 elementos ou de 6-elementos/6 elementos ou um anel fundido multicíclico (um sistema de anéis "fundidos" significa que cada anel no sistema compartilha um par adjacente átomos de 86 ΕΡ1973910Β1 carbono com cada outro anel no sistema) em que um ou mais dos anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de pi-electrões complementarmente conjugados.

Exemplos, sem limitação, de grupos cicloalquilo são o ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno, e similares. Um grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando for substituído, o(s) grupo (s) substituinte (s) é/são preferivelmente um ou mais individualmente seleccionados a partir de halo, hidroxilo, -ORg, -0 [CH2CH20] rRn, -SRg, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, - (CH2) nC02R9, - (CH2) nCONRgRio, -C (=S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN, -NO2, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0- tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amónio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Quando for substituído, o(s) grupo (s) substituinte (s) é/são preferivelmente um ou mais, mais preferivelmente um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo de cadeia curta não substituído, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi de cadeia curta não substituído, arilo opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente uns dos outros halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, ariloxi opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, alquilo 87 ΕΡ1973910Β1 de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, heteroarilo de 6 elementos que tem de 1 a 3 átomos de azoto no anel, os carbonos no anel sendo opcionalmente substituídos com um ou mais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, heteroarilo de 5 elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, os átomos de carbono e de azoto do grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, grupo heteroalicíclico de 5 ou 6 elementos que tem de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, os átomos de carbono e de azoto (quando estão presentes) no grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, mercapto (alquilo de cadeia curta não substituído) tio, ariltio opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois grupos independentemente um do outro halo, hidroxi, alquilo de cadeia curta não substituído ou grupos alcoxi de cadeia curta não substituídos, ciano, acilo, tioacilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido, S-sulfonamido, R' S (0) -, R'S (0) 2~ r -C(0)0R', R'C(0)0-, e -NR'R" como foi 88 ΕΡ1973910Β1 definido acima. Exemplos ilustrativos de cicloalquilo são derivados de: A.D.O.O.O.O. ^>. GO.GO. o. o.O. Λ>.

OO · ^.

Um "anel heterociclico" ou um grupo "heterociclo" refere-se a um grupo de anéis monociclicos ou fundidos apresentando no(s) anel(éis) um ou mais átomos seleccionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Os anéis também podem ter uma ou mais ligações duplas. Entretanto, os anéis podem ou não ter um sistema de pi-electrões completamente conjugado. 0 anel heterociclico pode ser substituído ou não substituído. 0 anel heterociclico pode conter um ou mais grupos oxo. Quando for substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais individualmente seleccionados a partir de halo, hidroxilo, -ORg, -0 [CH2CH2O] rRn, -SRg, NR9R10, -SORg, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, - (CH2) nC02R9, (CH2) nCONRgRio, -C (=S)NR9Rio, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -0C02R9, -OC02NR9Rio, -CN, -N02, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amónio, halo-alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo.

Exemplos de grupos heteroalicíclicos saturados apropriados incluem, mas não são limitados a: 89 ΕΡ1973910Β1 Δ s Δ cj d o ò

Oxirano Tiarano Aziridina Oxetano Tietano Azetidina letrahidrofurano (Oxiranil) (Tiaranil) (Aziridinil) (Oxetanil) (Tietanil) (Azetidinil) (Tetrahidro- furanil)

( [1,4]Dioxepanil) ([1,4]Oxatiepanil) ([1,4]Oxazepanil) ([l,4]Ditiepanil) ([l,4]Tiazepanil) ([1,4]Diazepan il) Exemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados apropriados incluem, mas não são limitados a:,Ο. /O-v. AA

U u vi

O 2H-Piran (2H-Piranil) 3,4-Dihidro-2H-piran (3,4-Dihidro-2H-piranil) 3,6-Dihidro-2H-piran (3,6-Dihidro-2H-piranil) ô . õ O O O Tetrahidro-tiofeno Pirrolidina Tetrahidro-pirano Tetrahidro-tiopirano Piperidina (Tetrahidro- (Pirrolidinil) (Tetrahidro- (Tetrahidro- (Piperidinil) tiof enil) piranil) tiopiranil) rh ct [1,4]Dioxano [1,4]Oxatiano V Morfolino P [1,4]Ditiano Piperazina (1,4]Dioxanil) ([1,4]Oxatianil) (Morfolinil) ([1,4]Ditianil) (Piperazinil) ÔH t ò‘ P 0 O Tiomorfolino 1 -Metil-piperidin- -4-ol Oxepano Tiepano (Tiepanil) Azepano (Tiomorfolinil) (l-Metil-piperidin-4- (Oxepanil) olil) (Azepanil) o ^—o 0 0 o c > 0 1,4]Dioxepano [1, 4]Oxatiepano [1, 4]Oxazepano [1,4. ]Ditiepano [1,4]Tiazepano [ 1,4]Diazepano 0 õ 1,2,3,4-Tetrahidro-piridina (1,2,3,4-Tetrahidro-piridinil) 1,2,3,6-Tetrahidro-piridina (1,2,3,β-Tetrahidro-piridinil) 'Heteroarilo" refere-se um grupo de anéis monocíclicos ou fundidos (isto é, anéis que compartilham um 90 ΕΡ1973910Β1 par adjacente de átomos) de 5 a 12 átomos no anel contendo um, dois ou três heteroátomos no anel seleccionados a partir de N, 0, ou S, os átomos do anel restantes sendo C, e, além disso, que têm um sistema de pi-electrões completamente conjugados. Exemplos, sem limitação, de grupos heteroarilo não substituídos são pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina e carbazol. 0 grupo heteroarilo pode ser substituído ou não substituído. Quando for substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é/são preferivelmente um ou mais individualmente seleccionados a partir de halo, hidroxilo, -ORg, -0 [CH2CH2O] rRn, -SRg, NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9Í -SO2NR9R10, - (CH2) nCChRgí - (CH2) nCONRgRio, -C ( = S)NR9Rio, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10/ -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN, -NO2, tiocarbonilo, perfluoroalquilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, sililo, amónio, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo. Quando for substituído, o(s) grupo(s) substituído(s) é/são preferivelmente um ou mais, mais preferivelmente um, dois ou três, até mesmo mais preferivelmente um ou dois, independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo de cadeia curta não substituído, trihaloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi de cadeia curta não substituído, mercapto, (alquilo de cadeia curta não substituída)tio, ciano, acilo, tioacilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N- tiocarbamilo, C-amido, N-amido, nitro, Nsulfonamido, S-sulfonamido, R'S (0) -, R'S(0)2-/ -C(0)0R', R'C(0)0-, e -NR' R", com R' e R" como foi definido acima. Preferivelmente, o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, alquilo de cadeia curta não substituído, trihaloalquilo, hidroxi, mercapto, ciano, N- amido, mono ou dialquilamino, carboxi, ou N-sulfonamido. 91 ΕΡ1973910Β1

Uma heteroarilo farmaceuticamente aceitável é aquele que é suficientemente estável para ser ligado a um composto da invenção, formulado numa composição farmacêutica e subsequentemente administrado a um paciente com necessidade do mesmo.

Exemplos de grupos heteroarilo monociclicos tipicos incluem, mas não são limitados a: õ . ú ú ,N, li1 Ú N pirrol furano tiofeno pirazol imidazol (pirrolil) (furanil) (tiofenil) (pirazolil) (imidazolil) Cf o ,s„ 11 ú N—^ jí. isoxazol (isoxazolil) oxazol (oxazolil) isotlazol (isotiazolll) tlazol (tlazolll) 1,2,3-trlazol (1,2,3-triazolll) Λ N-N Íí* ^-N .0. U ,o. N N Λ N-N 1,2,4-triazol (1,2,4-triazolll) [1,2,3]Oxadiazol ([1,2,3]Oxadiazolil) [ 1,2,4]Oxadiazol Furazano ( [1/2,4]Oxadiazolil) (Furazanil) [1,3,4] Oxadi; ([1,3,4] Oxadia: 1 S..

N N'S'N \U/

Λ N-N

í ,N N-N tl, 2,3] Tiadiazol 11,2,4 ] Tiacliazol [1,2,5]Tiadiazol [ 1,3,4] Tiadiazol Tetrazol Ul, 2,3]Tiadiazolil) ([1,2,4]Tiadiazolil) ([1,2,5]Tiadiazolil) (1,3,4]Tiadiazolil) (Tetrazolil)

O

r*S

O

Piridina (Piridinil)

Piridazina (Piridazinil)

Pirimidina (Pirimidinil) N Pirazina (Pirazinil) 92 ΕΡ1973910Β1

Exemplos de grupos heteroarilo de anéis fundidos apropriados incluem, mas não são limitados a:

a> OQ o> a> OQ

Benzofuran Benzo[b]tiofeno (Benzofuranil) (Benzo[b]tiofenil)

Indol (Indolil) O Benzoimidazol (Benzoimldazolil)

Indazol (Indazolil) a> 03 a> o? Benzotriazol (Benzotriazo lil) Pirrolo[2,3- Pirrolo[2,3- Pirrolo[3,2-b]piridina c]piridina c]piridina (Pirrolo[2,3- (Pirrolo[2,3- (Pirrolo[3,2-b]piridinil) clpiridinil) c]piridinil) Pirrolo[3,2-b]piridina (Pirrolo[3,2-blpiridinil) ocv %|"^N oo 00 imidazo[4,5-b]piridina (imidazo[4,5-b]piridinil) imidazo [4,5-c]piridina (imidazo[4,5— c]piridinil) Pirazolo[4,3-b]piridina (Pirazolo(4,3-b]piridinil) Pirazolo[4,3-c]piridina (pirazolo[4,Ιο] piridinil) 00 i^NVN· U> CO Ot? Pirazolo[3,4-c]piridina (Pirazolo[3,4-c]piridinil) Pirazolo[3,4-b]piridina (Pirazolo[3,4-b]piridinil) Isoindol (Isoindolil) Purina (Purinil)

Indolizina (Indolizinil)

N tij imidazo[1,2-a]piridina (imidazo[1,2-a]piridinil)

Oo imidazo[1,5-a]piridina (imidazo[1,5-a]piridinil) N Pirazolo[1,5-a]piridina (Pirazolo[1,5-a]piridinil) (Pirrolo[1,2-b]piridazinil) Pirrolo [1,2-b]piridazina N^N^/ imidazo[1,2-c]pirimidina (imidazo[1,2-c]pirimidinil)

Quinolina (Quinolinil)

Cinolina (Cinolinil)

Isoquinolina (Isoquinolinil)

Quinazolina (Quinazolinil)

Quinoxalina (Quinoxalinil) 93 ΕΡ1973910Β1

Ν Ν Ftalazina [1,6]Naftiridina (Ftalazinil) ([1,6]Naftiridinil)

[1,7]Naftiridina ([1,7]Naftiridinil)

[1,8]Naftiridina ( [1,8]Naftiridinil)

ιΓΥ^ι

[1,5]Naftiridina [2,6]Naftiridina ([1,5]Naftiridinil) ([2,6]Naftiridinil) [2,7]Naftiridina ( [2,7]Naftiridinil)

Pirido[3,2-d]pirimidina (Pirido[3,2-d]pirimidinil)

Pirido[3,4-d]pirimidina (Pirido[3,4-d]pirimidinil)

Pirido[4,3-dlpirimidina (Pirido[4,3-d]pirimidinil)

Pirido[2,3-d]pirimidina (Pirido[2,3-dlpirimidinil)

Pirido[2,3-b]pirazina (Pirido[2,3-b]pirazinil)

Pirido[3,4-b]pirazina (Pirido[3,4-b]pirazinil)

Pirimido[5,4- d]pirimidina (Pirimido[5,4— d]pirimidinil)

Pirazino[2,3-b]pirazina (Pirazino[2,3— b]pirazinil) w

Pirimido[4,5-d]pirimidina (Pirimido[4,5-d]pirimidinil) "Alcoxilo" refere-se a um grupo tanto -0-(alquilo não substituído) quanto -0-'(cicloalquilo não substituído). Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, e similares. "Ariloxilo" refere-se a um grupo tanto -0-arilo quanto -0- heteroarilo, como é definido no presente documento a seguir. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, e similares, e derivados dos mesmos. "Halo" refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo. 94 ΕΡ1973910Β1 "Haloalcoxi " refere-se a um radical de -0R onde R é uma haloalquilo como foi definido acima, por exemplo, trifluorometoxi, tricloroetoxi, 2,2-dicloropropoxi, e similares. "Hidroxialquilo" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado saturado de um a seis átomos de carbono substituidos com um ou dois grupos hidroxilo, contanto que, se dois grupos hidroxi estiverem presentes, ambos não estejam no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, 2-hidroxietilo, 2- hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -(hidroxil metil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo e 2- (hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferivelmente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo e 1 -(hidroximetil)-2-hidroxietilo. "Aminoalquilo" significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado saturado de um a seis átomos de carbono substituidos com um ou dois -NH2, por exemplo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2- aminopropilo, 2-, 3-, ou 4-aminobutilo, e similares. "Amina" refere-se a uma fracção quimica de fórmula -NRaRb onde R, e Rb são independentlemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo saturada ou insaturada, e anel aromático ou heteroaromático de cinco elementos ou de seis elementos, onde o anel é opcionalmente substituído com um, dois ou três 95 ΕΡ1973910Β1 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo, halogénio, trihalometilo, carbóxilato, nitro, e fracções éster. "Aminocarbonilo" refere-se a um radical de -C(0)R onde R é uma amina como foi definido acima. "Ácido carboxílico" ou "carboxilato" refere-se a uma fracção quimica com fórmula - (R) n-COOH, onde R é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo saturado ou insaturado e anel aromático ou heteroaromático de cinco elementos ou de seis elementos e onde n é 0 ou 1. "Acilo" refere-se a um grupo -C(0)-R", onde R" é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo de cadeia curta não substituido, trihalometilo, cicloalquilo não substituido, arilo opcionalmente substituido com um ou dois, preferivelmente um, dois ou três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo de cadeia curta não substituido, trihalometilo, alcoxi de cadeia curta não substituido, halo e grupos -NR"R", heteroarilo (ligado através de um anel do carbono) opcionalmente substituido com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo de cadeia curta não substituido, trihaloalquilo, alcoxi de cadeia curta não substituido, halo e grupos -NR'R" e heteroaliciclico (ligado através de um carbono de anel) opcionalmente substituido com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo de cadeia curta não 96 ΕΡ1973910Β1 substituído, trihaloalquilo, alcoxi de cadeia curta não substituído, halo e grupos -NR'R". Os grupos acilo representativos incluem, mas não são limitados a, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, e similares. "Aldeído" refere-se a um grupo acilo em que R" é hidrogénio. "Tioacilo" refere-se a um grupo -C(S)-R", com R" como é definido no presente documento a seguir. "Éster" refere-se a um grupo -C(0)0R" com R" como é definido no presente documento a seguir, excepto que R" não pode ser hidrogénio. "Ciano" refere-se a um grupo -C=N. "Hidroxi" refere-se a um grupo-OH.

Como é usado no presente documento a seguir, "PK" refere-se à proteína receptora tirosina cinase (RTKs), à tirosina cinase "celular" ou não receptora (CTKs) e a serina-treonina cinases (STKs). "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância subsequentemente descritos podem, mas não precisam ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou a circunstância oc- correm e casos em que não o fazem. Por exemplo, "um grupo heterociclo opcionalmente substituído com um grupo alquilo" significa que o alquilo pode, mas não precisa estar presente, e a descrição inclui 97 ΕΡ1973910Β1 situações em que o grupo heterociclo é substituído com um grupo alquilo e situações em que o grupo heterociclo não é substituído com o grupo alquilo. 0 termo "método" refere-se a maneiras, meios, técnicas e procedimentos para a execução de uma determinada tarefa incluindo, mas não limitado a, as maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos, ou facilmente desenvolvidos a partir de maneiras, meios, técnicas e procedimentos por profissionais nas técnicas químicas, farmacêuticas, biológicas, bioquímicas e médicas. "In vitro" refere-se a procedimentos realizados num ambiente artificial, tais como, por exemplo, sem limitação, em tubo de ensaio ou em meio de cultura. A pessoa versada irá compreender que, por exemplo, uma PK isolada pode entrar em contacto com um modulador num ambiente in vitro. Alternativamente, uma célula isolada pode entrar em contacto com um modulador num ambiente in vitro.

Como é usado no presente documento a seguir, "in vivo" refere-se a procedimentos realizados no interior de um organismo vivo, tais como, sem limitação, um ratinho, rato, coelho, ungulado, bovino, equino, porcino, canino, felino, primata, ou ser humano.

Como é usado no presente documento a seguir, "distúrbio relacionado a" "distúrbio impulsionado por," e "actividade anormal de PK " referem-se todos a uma condição caracterizada por uma actividade catalítica de PK inapropriada, isto é, diminuída ou, mais comummente, 98 ΕΡ1973910Β1 aumentada, em que a PK particular pode ser uma RTK, uma CTK ou uma STK. A actividade catalítica inapropriada pode surgir em consequência de: (1) expressão da PK em células que normalmente não expressam PKs, (2) expressão aumentada da PK levando a uma proliferação, diferenciação e/ou crescimento indesejáveis das células, ou (3) expressão diminuída da PK levando a reduções não desejadas na proliferação, diferenciação e/ou crescimento das células. A hiperactividade de uma PK refere-se a uma amplificação do gene que codifica uma PK particular ou à produção de um nível de actividade de PK que pode se correlacionar com um distúrbio na proliferação, diferenciação e/ou crescimento celulares (isto é, à medida que o nível de PK aumenta, a gravidade de um ou mais dos sintomas do distúrbio celular aumenta). A actividade deficiente é, naturalmente, o inverso, em que a gravidade de um ou mais sintomas de um distúrbio celular aumenta à medida que o nível de actividade da PK diminui.

Como é usado no presente documento a seguir, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou de abolir um distúrbio celular mediado pela PK e/ou seus sintomas associados. No que diz respeito particularmente ao cancro, esses termos simplesmente significam que a expectativa de vida de um indivíduo acometido de cancro será aumentada ou que um ou mais dos sintomas da doença serão reduzidos. 0 termo "organismo" refere-se a qualquer entidade viva compreendida de pelo menos uma célula. Um organismo vivo pode, por exemplo, ser tão simples quanto uma única célula 99 ΕΡ1973910Β1 eucariótica ou tão complexo quanto um mamífero. Num aspecto preferido, o organismo é um mamífero. Num aspecto particularmente preferido, o mamífero é um ser humano. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como é usado no presente documento a seguir refere-se à quantidade do composto sendo administrada que irá aliviar, em certo grau, um ou mais dos sintomas do distúrbio que está a ser tratado. Em referência ao tratamento do cancro, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tumor, (2) inibir (isto é, diminuir em certo grau, preferivelmente interromper) as metástases do tumor, (3) inibir em certo grau (isto é, diminuir em certo grau, preferivelmente interromper) 0 crescimento do tumor, e/ou, (4) aliviar em certo grau (ou , preferivelmente, eliminar) um ou mais sintomas associados ao cancro.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos no presente documento a seguir, ou a sais ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com outros componentes químicos, tais como excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A finalidade de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.

Um " excipiente farmaceuticamente aceitável " refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para facilitar ainda mais a administração de um composto. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários 100 ΕΡ1973910Β1 açúcares e tipos de amido, derivados da celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades do composto original. Tais sais incluem: (1) Sal por adição de ácido, que é obtido pela reacção da base livre do composto original com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido perclórico e similares, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, oxálico, (D) ou (1;) ácido málico, ácido maleico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malónico e similares, preferivelmente ácido clorídrico ou ácido (L) -málico; ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto original é substituído por um ião metal, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião alcalino terroso ou um ião alumínio; ou que se coordena com uma base orgânica, tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucarnina, e similares. 101 ΕΡ1973910Β1 0 composto de Fórmula (I) também pode actuar como um pró- fármaco. Um "pró-fármaco" refere-se a um agente, que é convertido no fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são frequentemente úteis, visto que, em algumas situações, pode ser mais fácil administrá-los do que o fármaco original. Podem, por exemplo, estar biodisponiveis através de sua administração oral, enquanto o fármaco original não é. 0 pró-fármaco também pode ter melhor solubilidade em composições farmacêuticas em comparação com o fármaco original. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção, que é administrado na forma de éster (o "pró-fármaco"), carbamato ou ureia.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais por adição de ácido e sais de bases (incluindo disais). Sais por adição de ácidos apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem o acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, ma- lato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogénio/fostato de dihidrogénio, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e sais de trifluoroacetato.

Sais de bases apropriados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem 102 ΕΡ1973910Β1 alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e sais de zinco.

Para uma revisão sobre sais apropriados, veja-se "Handbook of Pharmaceutical Salts: properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002) .

Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção pode ser facilmente preparado por meio da mistura das soluções do composto e do ácido ou base for desejado, como é apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser colhido por filtragem ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado a quase não ionizado. A "actividade catalítica" refere-se à taxa de fosforilação da tirosina sob a influência, directa ou indirecta, de RTKs e/ou CTKs ou de fosforilação da serina e da treonina sob a influência, directa ou indirecta, de STKs. A "monitorização" refere-se à observação ou detecção do efeito do contacto de um composto com uma célula que expressa uma PK particular. O efeito observado ou detectado pode ser uma alteração no fenótipo da célula, na actividade catalítica de uma PK ou uma alteração na interacção de uma PK com um parceiro de ligação natural. As técnicas para a observação ou a detecção de tais efeitos são bem conhecidas na técnica. 103 ΕΡ1973910Β1 0 termo "efeito" refere-se a uma mudança ou à ausência de mudança no fenótipo de uma célula ou na proliferação celular. 0 "efeito" também pode descrever uma alteração ou uma ausência de alteração na actividade catalítica da proteína cinase. 0 "efeito" também pode descrever uma alteração ou uma ausência de alteração na interacção entre a proteína cinase e um parceiro de ligação natural. 0 "fenótipo celular" refere-se à aparência externa de uma célula ou tecido ou à função biológica da célula ou do tecido. Exemplos, sem limitação, de um fenótipo celular incluem tamanho da célula, crescimento celular, proliferação celular, diferenciação celular, sobrevida da célula, apoptose, e captação e utilização de nutrientes. Essas características fenotípicas são mensuráveis por técnicas bem conhecidas na técnica.

Um "parceiro de ligação natural" refere-se a um polipeptídeo que se liga a uma PK particular numa célula. Os parceiros de ligação naturais podem desempenhar um papel na propagação de um sinal num processo de transdução de sinais mediado por PK. Uma alteração na interacção do parceiro de ligação natural com a PK pode manifestar-se na forma de um aumento ou de uma diminuição na concentração do complexo de PK/parceiro de ligação natural e, em consequência, numa alteração observável na capacidade da PK de mediar a transdução de sinais.

Como é usado no presente documento a seguir, "administrar" ou "administração" referem-se à distribuição de um composto ou sal da presente invenção ou de uma 104 ΕΡ1973910Β1 composição farmacêutica contendo um composto ou sal dessa invenção a um organismo com a finalidade de prevenção ou de tratamento de um distúrbio relacionado com a PK. 0 termo "aberração," em conjunção com um processo de transdução de sinais, refere-se a uma proteina cinase que é sobre-expressa ou expressa de modo deficiente num organismo, que sofreu mutação de tal modo que a sua actividade catalítica é mais baixa ou mais alta do que a actividade da proteína cinase de tipo selvagem, que sofreu mutação de tal modo que ela não pode mais interagir com um parceiro de ligação natural, não é mais modificada por outra proteína cinase ou proteína fosfatase, ou não interage mais com um parceiro de ligação natural. 0 termo "inibir" refere-se a uma redução da função celular de uma proteína cinase. A função da proteína cinase é preferivelmente a interacção com um parceiro de ligação natural e mais preferivelmente actividade catalítica.

Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir na forma de dois ou mais estereoisómeros. Onde um composto da invenção contém um grupo alquenilo ou alquenileno, são possíveis os isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Onde o composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma fracção aromática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.

Incluídos no âmbito da invenção estão todos os estereoisómeros, os isómeros geométricos e as formas 105 ΕΡ1973910Β1 tautoméricas dos compostos da invenção, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Estão também incluídos sais por adição de ácidos ou sais de bases, em que o contra-ião é opticamente activo, como, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, como, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arqinina.

Os isómeros cis/trans podem ser preparados por técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na especialidade, como, por exemplo, cromatoqrafia e cristalização fraccionada.

As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiómeros individuais incluem síntese de quiral a partir de um precursor opticamente puro e apropriado ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatoqrafia líquida de alta pressão (HPLC) quiral.

Alternativamente, o racemato (ou um precursor racémico) pode reagir com um composto opticamente activo apropriado, como, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto contém uma fracção ácida ou básica, um ácido ou uma base, tais como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccionada e um ou ambos os diastereoisómeros convertidos no(s) enantiómero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos dos peritos na especialidade. 106 ΕΡ1973910Β1

Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos numa forma enantiomericamente enriquecida usando a cromatografia, tipicamente a HPLC, ou uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo num hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50 % de isopropanol, tipicamente de 2 a 20 %, e de 0 a 5 % de uma alquilamina, tipicamente 0,1 % de dietilamina. A concentração do eluato produz a mistura enriquecida.

Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na especialidade; veja-se, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994) .

Composições farmacêuticas e Utilização

Um composto da presente invenção ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo pode ser administrado como tais a um paciente humano ou pode ser administrado em composições farmacêuticas nas quais os materiais precedentes são misturados com veiculos ou excipiente(s) apropriados. Técnicas para a formulação e a administração de fármacos podem ser encontradas no "Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição. 107 ΕΡ1973910Β1

Vias de Administração

As vias de administração apropriadas podem incluir, sem limitação, a administração oral, intra-oral, rectal, transmucosa ou intestinal ou intramuscular, epicutânea, parentérica, subcutânea, transdérmica, intramedular, intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravitrea, intraperitoneal, intranasal, intramuscular, intradural, intra-respiratória, inalação nasal ou injecções intra-oculares. As vias de administração preferidas são as vias oral e parentérica.

Alternativamente, pode-se administrar o composto de modo local mais do que de forma sistémica, como, por exemplo, através da injecção do composto directamente num tumor sólido, frequentemente numa formulação de depósito ou de libertação prolongada.

Além disso, pode-se administrar o fármaco através de um sistema de distribuição do fármaco direccionado, como, por exemplo, num lipossoma revestido com anticorpo especifico contra o tumor. Os lipossomas serão direccionados e captados selectivamente pelo tumor.

Composigão/Formulação

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas através de processos bem conhecidos na técnica, como, por exemplo, por meios de mistura convencional, dissolução, granulação, preparo de drágeas, processos de levigação, de emulsificação, de 108 ΕΡ1973910Β1 encapsulamento, aprisionamento, liofilização ou secagem com spray.

As composições farmacêuticas para utilização nos métodos da presente invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos de farmácia, porém todos os métodos incluem a etapa de efectuar a associação do ingrediente activo com o transportador que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em particular, as composições farmacêuticas para utilização de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veiculos fisiologicamente aceitáveis que compreende excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada depende da via de administração escolhida.

As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, adesivos, xaropes, elixires, géis, pós, magmas, pastilhas, pomadas, cremes, pastas, emplastros, loções, discos, supositórios, sprays nasais ou orais, aerossóis e similares.

Para injecção, os compostos da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como tampões com ou sem uma baixa concentração de tensioactivo ou de co-solvente, ou tampão de soro fisiológico. Para administração transmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser atravessada são usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. 109 ΕΡ1973910Β1

Para administração oral, os compostos podem ser formulados por meio de combinação dos compostos activos com veiculos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais veiculos permitem que os compostos da invenção sejam formulados na forma de comprimidos, pilulas, pastilhas, drágeas, cápsulas, liquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente. Preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser feitas usando um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de outros auxiliares apropriados, se for desejado, a fim de obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes úteis são, em particular, agentes de enchimento tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol, preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz e amido de batata e outros materiais tais como gelatina, goma de tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinil-pirrolidona (PVP) . Se for desejado, agentes desintegradores podem ser adicionados, tais como polivinil pirrolidona de ligação cruzada, ágar, ou ácido alginico. Um sal, tal como o alginato de sódio também pode ser usado.

Os núcleos das drágeas são providos de coberturas externas apropriadas. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos 110 ΕΡ1973910Β1 ou misturas de solventes apropriados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou às coberturas externas das drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto activo.

Composições farmacêuticas que podem ser usadas por via oral incluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas vedadas moles feitas de gelatina e de um plastificante, tais como glicerol ou sorbital. As cápsulas duras podem conter os ingredientes activos em mistura com um agente de enchimento tal como lactose, um ligador tal como amido, e/ou um lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos activos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, tais como óleos gordurosos, parafina líquida, polietileno glicóis, cremoforo, capmul, mono-, di- ou triglicéridos de cadeia média ou longa. Podem-se adicionar também estabilizantes a essas formulações.

Para administração por inalação, os compostos para utilização de acordo com a presente invenção são convenientemente distribuídos na forma de um spray aerossolizado usando uma embalagem pressurizada ou um nebulizador e um propelente apropriado, como, por exemplo, sem limitação, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano ou dióxido de carbono. No caso de um aerossol pressurizado, a dose unitária pode ser controlada através de uma válvula para libertar uma quantidade dosifiçada. As cápsulas e os cartuchos de, por 111 ΕΡ1973910Β1 exemplo, gelatina para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados que contêm uma mistura em pó do composto e uma base de pó apropriada, tal como lactose ou amido.

Os compostos também podem ser formulados para administração parentérica, como, por exemplo, através de injecção intravenosa directa ou infusão continua. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma farmacêutica unitária, como, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com adição de conservante. As composições podem assumir diversas formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter materiais da formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão.

As composições farmacêuticas para administração parentérica incluem soluções aquosas de uma forma hidrossolúvel, tal como, sem limitação, um sal do composto activo. Além disso, suspensões dos compostos activos podem ser preparadas num veículo lipofílico. Os veículos lipofílicos apropriados incluem óleos gordurosos, tais como óleo de gergelim, ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como oleato de etilo e triglicéridos ou materiais, tais como lipossomas. As suspensões aquosas injectáveis podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes apropriados e/ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. 112 ΕΡ1973910Β1

Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para constituição com um veiculo apropriado, como, por exemplo, água estéril desprovida de pirogénios, antes da utilização.

Os compostos também podem ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou enemas de retenção, usando, por exemplo, bases para supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Além das formulações descritas previamente, os compostos também podem ser formulados na forma de preparações de depósito. Essas formulações de acção longa podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou por via intramuscular) ou por injecção intramuscular. Um composto dessa invenção pode ser formulado para essa via de administração com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, numa emulsão com um óleo farmacologicamente aceitável), com resinas trocadoras de iões, ou na forma de um derivado pouco solúvel, tal como, sem limitação, um sal pouco solúvel.

Um exemplo sem limitação de um transportador farmacêutico para os compostos hidrofóbicos da invenção é um sistema de co-solvente que compreende álcool benzilico, um tensioactivo não polar, um polimero orgânico miscivel em água e uma fase aquosa, tal como o sistema de co- solvente VPD. 0 VPD é uma solução de 3 % de p/v de álcool benzilico, 8 % p/v do tensioactivo não polar Polisorbato 80, e 65 % de 113 ΕΡ1973910Β1 p/v de polietileno glicol 300 , preparado até volume em etanol absoluto. 0 sistema de co-solvente VPD (VPD:D5W) consiste em VPD diluído 1 : 1 com uma solução de 5 % de dextrose em água. Esse sistema de co-solvente dissolve bem compostos hidrofóbicos, e produz em si baixa toxicidade com a sua administração sistémica. Naturalmente, podem-se variar consideravelmente as proporções desse sistema de co-solvente sem destruir as suas caracteristicas de solubilidade e de toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes do co-solvente pode ser variada: por exemplo, outros tensioactivos não polares de baixa toxicidade podem ser usados em lugar do Polisorbato 80, o tamanho da fracção de polietileno glicol pode ser variado, outros polímeros biocompatíveis podem substituir o polietileno glicol, como, por exemplo, polivinil pirrolidona, e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir a dextrose.

Alternativamente, outros sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos ou veículos de distribuição para fármacos hidrofóbicos. Além disso, certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido também podem ser empregados, embora frequentemente à custa de uma maior toxicidade.

Além disso, os compostos podem ser distribuídos usando um sistema de libertação prolongada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o agente terapêutico. Vários materiais de libertação prolongada foram estabelecidos e são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. As cápsulas de libertação 114 ΕΡ1973910Β1 prolongada podem, dependendo de sua natureza química, libertar os compostos durante algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, podem-se utilizar estratégias adicionais para a estabilização de proteínas.

As composições farmacêuticas no presente documento a seguir também podem compreender veículos ou excipientes de fase sólida ou em gel apropriados. Exemplos desses veículos ou excipientes incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados da celulose, gelatina, e polímeros, tais como polietileno glicóis.

Muitos dos compostos moduladores de PK da invenção podem ser fornecidos na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, em que o composto reivindicado pode formar a espécie de carga negativa ou positiva. Exemplos de sais em que o composto forma a fracção positivamente carregada incluem, sem limitação, amónio quaternário (definido em outra parte no presente documento a seguir), sais tais como cloridrato, sulfato, carbonato, lactato, tartarato, maleato, succinato em que o átomo de azoto do grupo amónio quaternário é um azoto do composto seleccionado dessa invenção, que reagiu com o ácido apropriado. Os sais em que um composto dessa invenção forma a espécie negativamente carregada incluem, sem limitação, os sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio formados pela reacção de um grupo de ácido carboxilico no composto com uma base apropriada (por exemplo, hidróxido de sódio (NaOH), 115 ΕΡ1973910Β1 hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de cálcio (Ca(OH)2), etc.)

Dosagem A quantidade do composto activo administrado irá depender do sujeito que está a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou da condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico que prescreve. Entretanto, uma dose eficaz situa-se tipicamente na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg/dia, em dose única ou em doses fraccionadas. Para um ser humano de 70 kg, essa dose atingiria cerca de 0,07 a cerca de 7000 mg/dia, preferivelmente cerca de 0,7 a cerca de 2500 mg/dia. Em alguns casos, os niveis de doses abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais adequados, ao passo que, em outros casos, doses ainda mais altas podem ser usadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, sendo essas doses mais altas tipicamente fraccionadas em doses menores para administração durante o dia.

Exemplos

Os exemplos que se seguem são apresentados para permitir àqueles peritos na especialidade compreender mais claramente e praticar a presente invenção. A determinação da estrutura dos compostos foi confirmada por um espectrofotómetro Bruker AVANCE-400 e 116 ΕΡ1973910Β1 máquina FINNIGAN LCQ Ad (ESI) . Os deslocamentos químicos foram dados em ppm (10~6) . O solvente foi o dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-d6) com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno.

Exemplos de preparação

Exemplo 1 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil- 1,5,6,7-tetrahidro-

Dirrolo[3,2-c]Diridin-4-ona

Uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido 3-oxo-butírico (32 g, 0,2 mol) em ácido acético glacial foi adicionada em gotas com uma solução aquosa de nitrito de sódio (13,8 g, 0,2 mol de nitrito de sódio em 20 ml de água) enquanto se manteve a temperatura a 0 ~ 5 °C. Após completar a adição, a mistura da reacção foi agitada num banho de água com gelo durante 1 hora e à temperatura ambiente por outras 3 horas. Foi obtida a solução de éster terc-butílico de ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico, que foi usada como tal, Uma mistura de dietil éster de ácido 3-oxo-glutárico (40 g, 0,2 mol) em 90 ml de ácido acético glacial foi adicionada com a solução acima de éster terc- 117 ΕΡ1973910Β1 butílico de ácido de 2-hidroxiimino-3-oxo-butírico e pó de zinco (26 g, 0,4 mol) alternativamente numa taxa para manter a temperatura da reacção abaixo de 65 °C. Após completar a adição, a mistura foi agitada a 75 °C durante 2 horas, adicionada com água fria (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O pó de zinco foi removido por filtragem e o filtrado foi extraído com acetato de etilo (100 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml x 3), solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml x 4), and salmoura (100 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster 2-terc- butílico éster 4-etílico de ácido 5-etoxicarbonilmetil-3-metil-lH-pirrol-2,4- di- carboxílico (60 g, 88,5 %) na forma de óleo amarelo. MS m/z(ESI): 340[M+l]

Uma solução de éster 2-terc-butílico éster 4-etílico de ácido 5- etoxicarbonilmetil-3-metil-l H- pirrol-2,4-dicarboxí lico (30 g, 88,5 inmol) em tetrahidrofurano (268 ml) , e metanol (134 ml) foi adicionada com solução aquosa de hidróxido de lítio (0,465 mol de hidróxido de lítio em 197 ml de água) . Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água (200 ml) e extraído com éter etílico. A fase de água foi ajustada para um de pH 1 ~ 3 com 20 % de solução de ácido clorídrico. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter etílico, e seco a vácuo para produzir o éster 2-terc-butílico éster 4-etílico 118 ΕΡ1973910Β1 de ácido 5- carboximetil-3-metil-l H-pirrol-2,4-dicarboxílico (20 g, 72,3) na forma de um sólido amarelo.

Uma solução de éster 2-terc- butilico éster 4-etílico de ácido 5- carboximetil-3-metil-lH-pirrol-2,4-dicarboxílico (6,3 g, 20 mmol) em 600 ml de diclorometano e ácido trifluoroacético (120 ml, 1,55 mol) foi aquecida até refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas. A mistura da reacção foi agitada no banho de gelo seco-etanol e adicionada com solução aquosa de hidróxido de sódio (1,55 mol hidróxido de sódio em 100 ml de água) enquanto se mantinha a temperatura a -30 °C. Após completar a adição, a mistura foi extraída com diclorometano (100 ml x 7) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml) , secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 2-carboximetil-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (3,6 g, 85,7 %) na forma de sólido branco.

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-carboximetil-4- metil-lH- pirrol-3-carboxílico (2,11 g, 10 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) e diclorometano (50 ml) foi adicionada com NI,Nl-dietiletano-1,2- diamina (1,23 g, 11 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (5 g, 26 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmol) num banho de água com gelo. Após completar a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, adicionada com água fria (50 ml), extraída com diclorometano (50 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secados sobre 119 ΕΡ1973910Β1 sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etilico de ácido 2-[(2- dietilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-lH-pirrol-3-carboxílico (28,1 g, 90,9 %) na forma de óleo incolor.

Uma solução agitada de éster etilico de ácido 2- [ (2-dietilamino- etilcarbamoil)-metil]-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (310 mg, 1 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 ml) foi adicionada lentamente em gotas com 1M de complexo de borano- tetrahidrofurano em tetrahidrofurano (3 ml, 3 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Após completar a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e aguecida até refluxo durante outras 5 horas. A mistura da reacção foi adicionada com água fria (5 ml) e ácido clorídrico IN (2 ml) em gotas, a mistura foi agitada durante 5 minutos, ajustada para um pH de 10 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo (10 ml x 5). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 2-[2-(2-dietilamino- etilamino)-etil]-4-metil-lH-pirrol-3-carboxílico (300 mg) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal.

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2— [2— (2 — dietilamino- etilamino)-etil]-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (295 mg, 1 mmol) em 5 ml de tolueno foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2 M em tolueno (1 ml, 2 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e 120 ΕΡ1973910Β1 aquecida até refluxo durante outras 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 0 °C, adicionada com ácido clorídrico IN (3 ml) e água fria (10 ml), e agitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (30 ml x 4) . Os extractos orgânicos combinados foram filtrados através de um tampão de Celite. O filtrado foi seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir a 5- (2-dietilamino- etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c] piridina-4-ona (242 mg, 97 %) na forma de um óleo castanho.

Uma solução agitada de N, N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada lentamente com 104 μΐ de oxicloreto de fósforo sob uma atmosfera de árgon enquanto se mantinha a temperatura a 0 °C. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, e arrefecida até 0 ~ 5 °C num banho de água com gelo. Uma mistura de 5-(2- dietilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (249 mg, 1 mmol) em 2 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à solução acima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C, adicionada com água fria (15 ml), agitada durante 5 minutos. A mistura resultante foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (15 ml x 6). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel 121 ΕΡ1973910Β1 com trietilamina: metanol: diclorometano (1:20:500) como eluentes para produzir 5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído 105 mg, 38 %) na forma de um óleo rosado que foi usado como tal.

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (74 mg, 0,237 mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro- indol-2-ona (40 mg, 0,267 mmol, comercialmente disponível do Aldrich) em 0,66 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com etanol anidro (1 ml x 3) , purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com trietilamina : metanol :diclorometano (1:20:500) como eluentes para produzir 5-(2-dietilamino-etil) -2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (60 mg, 54,8 %) na forma de um sólido amarelo MS m/z (ESI): 411,4[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO~d6) 7,76 (d, 1H, ArH), 7,74 (s, 1H.CH), 6,95 (td, 1H, ArH), 6, 85 - 6, 88 (m, 1H, ArH), 3,62 (t, 2H, CH2), 3,48 (t, 2H, CH2) , 3,45 (t, 2H, CH2) , 2,99 (t, 2H, CH2), 2,53 (s, 3H, -CH3) , 2,49 (q, 4H, 2x- NCH2) , 0,97 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3) . 122 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 2 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3- metil- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

H 0 composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como foi descrito no Exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeido e 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2- ona (comercialmente disponível do Aldrich) como materiais de partida para produzir a 2-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-2-dietilamino- etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (55 mg, 91,7 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 427[M+l]

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7, 97 (d, 1H, ArH), 7,78 (s 1H,CH), 7,16 (dd, 1 H, ArH) , 6, 89 (d, 1H, ArH), 3,61 (t 2H, CH2) , 3,45 (t, 2H, CH2), 3, 42 (t, CM CH2), 3,00 (t, 2H CH2), 2,54 (s, 3H, -CH3), 2,51 (q, 4H, 2xNCH2) , 0,97 (t, 6H, 2xNCH2 CH3)

Exemplo 3 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 123 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como foi descrito no exemplo 1 com 5- (2- dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-l,3- dihidro-indol- 2-ona (comercialmente disponível do Aldrich) como materiais de partida para produzir a 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-2-dietilamino- etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (56 mg, 98,7 %) na forma de um sólido castanho. MS m/z (ESI): 472[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,09 (d, 1H, ArH) , 7,78 (s, 1H,CH), 7,28 (dd, 1H, ArH), 6,85 (d, 1H, ArH), 3,62 (t, 2H, ch2) , 3,48 (t, 2H, CH2) , 3,43 (t, 2H, CH2), 3,00 (t, 2Η, CH2) , 2,54 (s, 3H, -ch3) , 2,50 (q, 4H, 2x-NCH2), 0,97 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3)

Exemplo 4 2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 124 ΕΡ1973910Β1

A 5-Fluoro-l,3-dihidro-indol-2-ona (5,0 g, 33 mmol) foi adicionada com 98 % de ácido sulfúrico (17,6 ml) e 65 %-68 % de ácido nítrico (2,1 ml) num banho de água com gelo com sal a -5 °C. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionada com gelo-água até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e lavado com água (50 ml x 3) e recristalizado a partir de ácido acético e água para produzir a 7-amino-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,0 g, 62,5 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS m/z (ESI):196[M+l] O composto do título foi preparado nas mesmas condições como foi descrito no Exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-amino-1,3- dihidro-indol- 2-ona para produzir a 2-(7- amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (49 mg, 64,1 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS m/z (ESI): 426[M+1] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,57 (s, 1H, -CH) , 6,96 (d \—I -ArH) , 6,30 (d, 1H, -ArH), 3, 61 (t, 2H, -CH2) , 3,35 (t 2H, -CH2), 3,17 (t, 2H, -CH2) , 2, 98 (t, 2H, -CH2) , 2,54 (s 3H, -CH3), 2,50 (q, 4H, 2x-NCH2) , 0,97 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3) 125 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 5 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il}-formamida

Uma solução de anidrido acético (0,8 ml) e de ácido fórmico (0,6 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e adicionada com 7- amino-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,0 g, 12 mmol) obtida a partir do Exemplo 4 em 30 ml de tetrahidrofurano e piperidina (0,02 ml). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e recristalizado a partir de metanol para produzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il)-formamida (700 mg, 30,4 %) na forma de um sólido branco. MS m/z (ESI):195[M+l] O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-lH-indol-7-il)-formamida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3- metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2- oxo-2,3- 126 ΕΡ1973910Β1 dihidro-1 H-indol-7-il}-formamida (36 mg, 40,5 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z(ESI): 454[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9, 798 (s, 1H, -NH) , 8,328 (s, 1H, -CHO), 7,772 (s, 1H, -CH), 7,452 - 7,424 (d, 1H, -ArH) , 3, 637 ~ 3, 603 (t, 2H, -CH2) , 3,450 (t, 2H, CH2) , 3, 024 ~ 2,991 (t, 2H, -CH2) , 0, 983 ~ 0, 949 (t, 6H, 2xCH3)

Exemplo 6 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5- fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il}-acetamida

Uma solução agitada de 7-amino-5-fluoro-l,3-dihidro-indol-2-ona (1,0 g, 6 mmol) obtida a partir do Exemplo 4 em 30 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com trietilamina (1,3 ml, 9 mmol) . A solução foi arrefecida até 0 °C num banho de água com gelo e adicionada com cloreto de acetilo (1,3 ml, 9 mmol) em gotas. A mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 1,5 hora e arrefecida até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água (50 ml x 3) e seco a vácuo para produzir a N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-7-il)-acetamida (1,2 g, 96 %) na forma de um sólido branco. 127 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5 — fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H- indol-7-il)-acetamida que foi preparado pela acetilação de 7- amino-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371, US1997-810659) como materiais de partida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il}-acetamida (36 mg, 30,8 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 468 [M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,74 (s, 1H, -CH) , 7,58 (d 1H, -ArH), 7,39 (d, 1H, -ArH), 3, 63 (t, 2H, -CH2), 3,38 (t 2H, -CH2), 3,01 (t, 2H, -CH2), 2, 96 (t, 2H, -CH2), 2,65 (q 4H, 2x-NCH2), 2, 54 (s, 3H, -CH3), 2 ,11 (s, 3H, - NHCOCH3) 1,02 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3)

Exemplo 7 2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

C~/ preparado nas mesmas Exemplo 1 com 5- (2- O composto do título foi condições como é descrito no tetrahidro-lH- dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- 128 ΕΡ1973910Β1 pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-amino-1,3- dihidro-indol- 2-ona (preparada de acordo com J. Heterocyclic Chem., 31, 1513, 1994) como materiais de partida para produzir a 2-(6-amino-5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (42 mg, 61,8 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z (ESI) : 426[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,52 (d, \—1 -ArH), 7,36 (s, 1H, -CH), 6,36 (d, 1H, -ArH), 5 , 30 (s 1, 1H, -NH2), 3,61 (t, 2H, -CH2), 3,32 (t, 2H, -CH2), 3, 17 (t, 2H, -CH2), 2,96 (t, 2H, -CH2), 2,45 (s, 3H, -CH3), 2, 64 (q, 4H, 2x-NCH2), 1 ,01 (t, 6H, 2x-NCH2CH3)

Exemplo 8 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5- fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-formamida

Uma solução de anidrido acético (1,6 ml) e de ácido fórmico (1,2 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e adicionada com 6- amino-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,0 g, 24 mmol) obtida a partir do Exemplo 7 em 60 ml de tetrahidrofurano e piperidina (0,04 ml) . Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 3 horas à 129 ΕΡ1973910Β1 temperatura ambiente até a formação de um precipitado. 0 sólido foi filtrado e recristalizado a partir de metanol para produzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il)-formamida (4,6 g, 99 %) na forma de um sólido branco. MS m/z (ESI):195[M+l] 0 composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeido e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-6-il)-formamida como materiais de partida para produzir a N- {3-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-formamida (51 mg, 69,4 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 454[M+l]

Exemplo 9 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piri- din-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-acetamida

Uma solução agitada de 6-amino-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,0 g, 6 mmol) obtida a partir do Exemplo 7 em 30 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com tiretilamina 130 ΕΡ1973910Β1 (1,3 ml, 9 mmol) . A solução foi arrefecida até 0 °C num banho de água com gelo e adicionada com cloreto de acetilo (1,3 ml, 9 mmol) em gotas. Após completar a adição, a mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 1,5 hora e arrefecida até a formação de precipitado. 0 sólido foi filtrado, lavado com água (50 ml x 3) e seco a vácuo para produzir a N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-acetamida (1,25 g, 99 %) na forma de um sólido branco. MS m/z (ESI) : 209[M+1] O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 1 com 5- (2- dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H- indol-6-il)-acetamida como materiais de partida para produzir a N- {3-[5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5- fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}- acetamida (38 mg, 32 %) na forma de um sólido amarelo claro . MS m/z (ESI) : 468[M+l] RMN (400 MHz , DMSO-d6) 7,80 (d, 1H, -ArH) , 7, 64 (s, I K \—I CH) , 7,59 (d, 1H, -ArH), 3, 66 (t, 2H, -ch2) , 3, 38 (t, 2H, - ch2) , 3,01 (t, 2H, -CH2), 2, 96 (t, 2H, -ch2) , 2,52 (s, 3H, - -ch3) , 2,50 (q, 4H, 2x-NCH2) , 2 :, 10 (s, 3H, - NHCOCH 3) r 1,20 (t, 6H, 2x-NCH2 CH3)

Exemplo 10 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-metanosulfonamida 131 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-ona (2 g, 13,5 mmol, preparada de acordo com documento US 6.114.371) em 30 ml de diclorometano foi adicionada com tiretilamina (1,9 ml). A solução foi arrefecida até -30 °C num banho de acetona-gelo seco e adicionada com cloreto de metanosulfonilo (1 ml, 13,5 mmol) em gotas. Após completar a adição, a mistura resultante foi aquecida a 45 °C durante 1 hora até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água (50 ml x 3) e seco a vácuo para produzir a N-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-metanosulf onamida (2,7 g, 90 %) na forma de um sólido branco. MS m/z (ESI) : 225 [Μ—1] O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metanosulfonamino-1,3- dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N—{3—[5—(2— dietilamino-etil)-3-metil-4- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}- metanosulf onamida (56 mg, 64 %) na forma de um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI) : 486[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7, 60 (s, 1H, I O 7, 02 (d V \—I -ArH), 6, 87 (d, 1H, -ArH), 6,78 (d, 1H, -ArH), 3, 62 (t 2H, -ch2) , 3,46 (t, 2H, -CH2), 3, 33 (t, 2H, -ch2) , 3, 00 (t 132 ΕΡ1973910Β1 2Η, -CH2), 2,95 (s, 3H, -S02CH3) , 2,55 (s, 3H, -CH3) , 2,50 (q, 4H, 2x-NCH2), 0,99 (t, 6H, 2x-NCH2GH3)

Exemplo 11 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-acetamida

o do título foi é descrito no dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e O composto condições como preparado Exemplo 1 nas mesmas com 5- (2-tetrahidro-lH-5-acetamino-l,3- dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-acetamida (52 mg, 57,9 %) na forma de um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI) : 450[M+l] RMN (400 MHz , DMSO-d6) 7,84 (s, 1H, -CH), 7,49 (s, 1H, -ArH), 7,28 (d, 1H, -ArH), 6,83 (d, 1H, -ArH), 3,63 (t, 2H, -CH2), 3,47 (t, 2H, -CH2), 3,37 (t, 2H, -CH2), 3,00 (t, 2H, -CH2), 2,59 (q, 4H, 2x-NCH2) , 2, 51 (s, 3H, -CH3), 2 , 03 (s, 3H, -CH3), 1, , 00 (t, 6H, 2x- -NCH2CH 3) 133 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 12 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3 — d] pirimi-din-6-ona

Uma solução agitada de 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-ona (3,5 g, 23,6 mmol, preparada de acordo com documento US 6.114.371) em 20 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com tiretilamina (1,3 ml, 9 mmol). A solução foi arrefecida até -30 °C num banho de acetona-gelo seco e adicionada com cloreto de acetilo (1,3 ml, 9 mmol) em gotas. Após completar a adição, a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente e adicionada com acetato de etilo (20 ml) até a formação de precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água (50 ml x 3) e seco a vácuo para produzir a N-(2-oxo- 2,3-dihidro-l H-indol-5-il)-acetamida (4 g, 88,9 %) na forma de um sólido branco. MS m/z (ESI) : 191[M+l]. O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro- fenilamino)- 5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin- 134 ΕΡ1973910Β1 6-ona como materiais de partida para produzir a 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil) -3- metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro- pirrolo[2,3—d] pirimidin-6-ona (53 mg, 39,4 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 539[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,31 (s, 1H, -CH), 7, 69 (dd, ta \—I -ArH), 7,36-7,39 (m, 3H, 2x-ArH,-CH), 3,61 (t, 2H, - ch2) , 3, 44 (t, 2H, -CH2), 3,01 (t, 2H, -CH2), 2,83 (t, 2H, - CH2), 2,51 (q, 4H, 2x-NCH2), 2,37 (s, 3H, -CH3), 0, 96 (t, 6H, 2x-NCH2CH3)

Exemplo 13 2- (5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l -il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

Uma solução agitada de éster etilico de ácido 2-carboximetil-4- metil-lH- pirrol-3-carboxilico (1,27 g, 6 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) e diclorometano (30 ml) foi adicionada com 2-pirrolidin-l -il-etamina (0,83 ml, 6,6 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (3 g, 12 mmol) e 1-hídroxibenzotriazol (0,9 g, 6 mmol) no banho de gelo/água. Após completar a adição, a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente 135 ΕΡ1973910Β1 durante a noite, a seguir adicionada com água fria (20 ml), extraída com diclorometano (50 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) , água (50 ml) , salmoura (50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 4-metil-2- [(2-pirrolidin-l-il-etilcarbamoil)-metil]-lH-pirrol-3-carboxílico (1,898 g, 100 %) na forma de um óleo castanho gue foi usado como tal. MS m/z (ESI) : 308[M+l]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 4-metil- 2- [(2- pirrolidin-l-il-etilcarbamoil)-metil]- 1 H-pirrol-3- carboxílico (1,843 g, 6 mmol) em 12 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada lentamente em gotas com borano-tetrahidrofurano em tetrahidrofurano (18 ml, 18 mmol) sob uma atmosfera de argónio. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo durante outras 5 horas. A mistura da reacção foi adicionada com água fria (5 ml) e ácido clorídrico IN (20 ml) em gotas. A mistura foi agitada durante outros 5 minutos, ajustada para um pH de 10 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 4-metil-2-[2-(2-pirrolidin-l -il-etilamino)-etil]-1 H-pirrol- 3- carboxílico (1,441 g) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal. 136 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 4-metil- 2- [2-(2- pirrolidin-1 -il-etilamino)-etil]-1 H- pirrol-3-carboxílico (1,441 g, 4,92 mmol) em 22,5 ml de tolueno foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2M em tolueno (5,1 ml, 10,2 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aguecida até refluxo durante outras 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 0 °C, adicionada com ácido clorídrico IN (20 ml) em gotas e água fria (20 ml) , e agitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (40 ml x 3). Os extractos orgânicos combinados foram filtrados através de um tampão de Celite. O filtrado foi seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir a 3- metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil) - 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (719 mg, 59,2 %) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal. A N, N-dimetilformamida (1,5 ml) foi adicionada lentamente com oxicloreto de fósforo (115 μΐ, 3,2 mmol) sob uma atmosfera de árgon enquanto se mantinha uma temperatura a 0 °C. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, e arrefecida até 0 ~ 5 °C num banho de água com gelo. Uma mistura de 3-metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (719 mg, 2,91 mmol) em 3 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à solução acima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C, adicionada com água fria (20 ml) e agitada durante outros 5 minutos. A mistura resultante foi 137 ΕΡ1973910Β1 ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraida com diclorometano (30 ml x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel com trietilamina: metanol: diclorometano (1:20:500) como eluentes para produzir o 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2- c]piridina-2-carbaldeido (411 mg, 51,37 %) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal.

Uma solução agitada de 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin- 1- il-etil)- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina- 2- carbaldeído (81 mg, 0,79 mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro- indol-2-ona (44 mg, 0,79 mmol) em 0,48 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,06 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com etanol anidro (0,2 ml x 5) e purificado por cromatografia em coluna de silica gel com trietilamina:metanol:diclorometano (1:20:500) como eluentes para produzir a 2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona (24 mg, 7,4 %) na forma de um sólido castanho MS m/z (ESI): 409[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,80 (s, 1H, -ArH), 7,76 (s, 1H,-CH), 6,95 (td, 1H, -ArH), 6,84 ~ 6,87 (m, 1 H, -ArH), 3,62 (t, 2H, -CH2), 3,52 (t, 2H, -CH2) , 3,01 (t, 2H, -CH2) , 2,60 (t, 2H, -CH2), 2,55 (s, 3H, CH3) , 2,51 (q, 4H, 2x- NCH2), 1, 67-1, 70 (m, 4H, 2x-CH2) 138 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 14 2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- pirroli- din-1 -il-etil)-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-amino-1,3- dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(6-amino-5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) - 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona (22 mg, 54 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z (ESI) : 424[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,53 (d, 1H, -ArH), 7,35 (s, 1H,-CH), 6,35 (d, 1H, - ArH) , 5,30 (s 1, 1H, -NH2) , 3,60 (t, 2H, -CH2), 3,51 (t, 2H, -CH2), 2,96 (t, 2H, -CH2), 2,60 (t, 2H, -CH2), 2,51 (s, 3H, -CH3), 2,47 (q, 4H, 2x-NCH2), 1, 64- 1,69 (m, 4H, 2x-CH2)

Exemplo 15 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 139 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-carboximetil-4- metil-lH- pirrol-3-carboxílico (2,67 g, 12,67 mmol) em N, N-dimetilformamida (7 ml) e diclorometano (65 ml) foi adicionada com 2-morfolin-4-il-etamina (1,81 g, 13,9 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (4,84 g, 25,34 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,71 g, 12,67 mmol) num banho de gelo/água. Após completar a adição, a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, adicionada com água fria (50 ml) e extraída com diclorometano (50 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) , água (50 ml), salmoura (50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 4-metil-2-[ (2- morfolin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-lH-pirrol-3-carboxílico (3,48 g, 85 %) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal.

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 4-metil-2-[(2-morfolin- 4-il-etilcarbamoil)-metil]- 1 H-pirrol-3-carboxílico (3,48 g, 10,8 mmol) e tetrahidrofurano anidro (20 ml) foi adicionada lentamente em gotas com o complexo de borano-tetrahidrofurano 1M em tetrahidrofurano (32,4 ml, 32,4 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura 140 ΕΡ1973910Β1 ambiente e aquecida até refluxo durante outras 5 horas. A mistura resultante foi adicionada com água fria (5 ml) e ácido clorídrico 1 N (15 ml) em gotas, ajustada para um pH de 10 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio é extraida com acetato de etilo (10 ml x 5) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etilico de ácido 4-metil-2-[2-(2-morfolin-4-il- etilamino)-etil]-l H-pirrol- 3-carboxilico (3,08 g) na forma de um óleo vermelho que foi usado como tal.

Uma solução agitada de éster etilico de ácido 4-metil-2-[2-(2- morfolin-4-il-etilamino)-etil]-1H- pirrol-3-carboxílico (3,08 g, 10 mmol) em 50 ml de tolueno foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2M em tolueno (10 ml, 20 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo durante outras 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 0 °C em banho de gelo/água, adicionada com ácido clorídrico IN (30 ml) e água fria(50 ml), e agitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (40 ml x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), filtrados através de um tampão de Celite. O filtrado foi seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir a 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-Pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona (2,31 g) na forma de um óleo vermelho que foi usado como tal. 141 ΕΡ1973910Β1 A N, N-dimetilformamida (1,68 ml) foi adicionada lentamente em gotas com oxicloreto de fósforo (0,9 ml, 9,65 mmol) sob uma atmosfera de árgon enquanto se mantinha uma temperatura a 0 °C. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e arrefecida até 0 ~ 5 °C num banho de água com gelo. Uma mistura de 3- metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (2,31 g, 8,77 mmol) em 10,5 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à solução acima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C, adicionada com água fria (5 ml) e agitada durante 5 minutos. A mistura resultante foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (15 ml x 6). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano: metanol (10:1) como eluentes para produzir o 3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c] piridina-2- carbaldeído (550 mg, 17,5 %) na forma de um óleo vermelho. MS m/z(ESI): 292[M+l] 1HRMN (CHCl3-d6, 400 MHz) 9, 598 (s, 1H, -CHO), 3, 730 - 3,614 (m, 8H, 2x-OCH2-/ 2x-CONCH2) , 3, 000 - 2, 966 (t, 2H, -CH2), 2, 628 (s, 3H, - CH3) , 2, 603 ~ 2,569 (t, 2H, -NCH2) , 2, 540 ~ 2,531 (m, 4H, 2x-NCH2)

Uma solução agitada de 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (52 mg, 0,15 mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro- 142 ΕΡ1973910Β1 indol-2-ona (25 mg, 0,4 mmol) em 0,4 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,04 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com etanol anidro (0,2 ml x 5), purificado por cromatografia em coluna de silica gel com diclorometano:metanol (10:1) como eluentes para produzir a 2-(5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2- c] piridin-4-ona (30 mg, 38 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z(ESI): 425[M+l] ^RMN (400 MHz, DMSO- d6) 7,767 ~ 7,761 (d, 1H,-ArH) , 7,742 ~ 7,734 (d, 1H, -CH=C), 6,974 ~ 6,928 (dd, 1H, -ArH), 6, 885 ~ 6, 853 (dd, 1H, -ArH), 3, 633 ~ 3, 474 (m, 8H, 2x- OCH2; 2x-CONCH2), 3,021 ~ 2, 987 (t, 2H, -CH2) , 2,530 (s, 3H, -CH3), 2,465 ~ 2,428 (t, 2H, -NCH2) , 2,338 - 2,319 (m, 4H, 2x- NCH2)

Exemplo 16 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2- 143 ΕΡ1973910Β1 morfolin-4-il-etil)-4-οχο-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro -1,3- dihidro- indol-2- ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-cloro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona (31 mg, 38,8 %) na forma de um sólido amarelo. MSm/z (ESI): 441[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 07, 975 ~ 7,971 (d, 1H,-ArH) , 7,790 ~ 7,783 (d, 1H, -CH=C), 7,173- ~,148 (dd, 1H, -ArH), 6, 907 ~ 6, 886 (dd, 1H, -ArH), 3, 632 ~ 3,507 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3, 023 ~ 2, 989 (t, 2H, -CH2) , 2,538 (s, 3H, -CH3), 2,473 (t, 2H, -NCH2) , 2,436 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 17 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeido e 5-bromo-6-amino-l,3-dihidro- indol-2- ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-bromo-2- oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5, 6, 7- 144 ΕΡ1973910Β1 tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (35 mg, 39,8 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z (ESI) : 486[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,101 (s, 1H,-ArH) , 7,795 ~ 7,787 (d, 1H, - CH=C), 7,301 - 7,276 (dd, 1H, -ArH), 6863 ~ 6, 843 (dd, 1H, -ArH), 3, 632 - 3, 506 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x- CONCH2), 3, 023 ~ 2, 990 (t, 2H, -CH2) , 2,540 (s, 3H, - CH3) , 2, 468 (t, 2H, -NCH2), 2,430 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 18 N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirro- lo[3,2-c]piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il}-acetamida

o O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H- indol-7-il)-acetamida como materiais de partida para produzir a N- {5-fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il}-acetamida (33 mg, 37 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS m/z (ESI): 482[M+1] 145 ΕΡ1973910Β1 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,740 (s, 1H, -CH=C), 7,587 7,571 (d, 1H, - ArH), 7,391 - 7,368 (d, 1H, -ArH), 3,635 3, 512 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x- CONCH2), 3,036 ~ 3,002 (t, 2H, CH2) , 2,535 (s, 3H, - CH3), 2,466 ~ 2,450 (t, 2H, -NCH2) 2,428 (m, 4H, 2x-NCH2) , 2, 090 (s, 3H, -CH3CO)

Exemplo 19 N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirro- lo[3,2-c]piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-acetamida

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-OXO-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(5 — fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H- indol-6-íl)-acetamida como materiais de partida para produzir a N- {5-fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-acetamida (35 mg, 39,3 %) na forma de um sólido castanho claro. MS m/z (ESI): 482[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 07,801 ~ 7,773 (d, 1H, -ArH), 7,633 (s, 1H, - CH=C), 7,600 ~ 7,584 (d, 1H, -ArH), 3,623 ~ 3, 498 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x- CONCH2) , 3, 005 ~ 2, 973 (t, 2H, - 146 ΕΡ1973910Β1 CH2), 2,511 (s, 3H, -CH3), 2,465 (t, 2H, - NCH2) , 2,429 (m, 4H, 2x-NCH2), 2,100 (s, 3H, -CH3CO)

Exemplo 20 2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfo- lin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-amino-1,3- dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(6-amino-5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (40 mg, 50 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 440[M+l] 1HRMN (MeOH-d6, 400 MHz) 7,500 (s, 1H, -CH=C), 6,786 ~ 6,758 (dd, 1H, - ArH), 6,345 ~ 6,312 (dd, 1H, -ArH), 3,718 ~ 3, 630 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x- CONCH2) , 3, 036 ~ 3, 002 (t, 2H, -CH2), 2,610 ~ 2,576 (t, 2H, -NCH2) , 2,550 (m, 4H, 2x-NCH2) , 2,535 (s, 3H, -CH3) 147 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 21 2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfo- lin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-amino-l,3- dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(7-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona (35 mg, 43,8 %) na forma de um sólido vermelho. MS m/z(ESI): 440[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,530 ~ 7,502 (d, 1H, -ArH) , 7,339 (s, 1H, -CH=C), 6,363 ~ 6,344 (d, 1H, -ArH), 3,611 ~ 3,494 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2) , 2, 970 ~ 2, 937 (t, 2H, -CH2), 2,482 (t, 2H, -NCH2) , 2,461 (s, 3H, - CH3) , 2,450 (m, 4H, 2x-NCH2)

Exemplo 22 N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-metanosulfonamida 148 ΕΡ1973910Β1 ΕΡ1973910Β1

0 composto αο titulo toi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-metanosulfonamino-1,3- dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-metanosulfonamida (42 mg, 47,8 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 500[M+l] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 7,605 (s, 1H, - 7,027 (d, 1H, - - ArH) , 6,886 ~ 6,866 fl 1—1 6, 775 (d, 1H, -ArH) , 3,648 ~ 3,485 (m, 8H CONCH2), 3,021 (t, 2H, -CH2) , 2,955 (s, 3H, (s, 3H, -ch3), : 2,474 (t, 2H, -nch2) , 2,443 (m,

Exemplo 23 N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-acetamida 149 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-lH- indol-5-il)-acetamida como materiais de partida para produzir a N-{3-[3-metil- 5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-acetamida (60 mg, 71,2 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 464[M+l] H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) 7,835 (s, 1H, -CH=C), 7,498 -7,490 (d, 1H, -ArH), 7,293 ~ 7,267 (dd, 1H, -ArH), 6,843 ~ 6, 822 (d, 1H, - ArH), 3,599 ~ 3,507 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2), 3,017 ~ 2, 983 (t, 2H, - CH2) , 2,535 (s, 3H, -CH3) , 2,474 (t, 2H, -NCH2), 2,438 (m, 4H, 2x-NCH2) , 2,033 (s, 3H, -CH3CO)

Exemplo 24 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-OXO-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo 2,3- d]plrimidin-6-ona 150 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-OXO-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)- 5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona como materiais de partida para produzir a 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4- il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetilenone]-5,7- dihidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona (33 mg, 37,9 %) na forma de um sólido castanho. MS m/z (ESI): 553[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMS0-d6) 8,312 (s, 1H, -CH=N), 7,707 ~ 7, 684 (dd, 1H, -ArH) , 7,397 ~ 7,333 (m, 3H, -ArH; -CH=C) , 3, 632 ~ 3,497 (m, 8H, 2x-OCH2; 2x-CONCH2) , 3,041 ~ 3,007 (t, 2H, -CH2), 2,460 (t, 2H, -NCH2) , 2,423 (m, 4H, 2x-NCH2) , 2,376 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 25 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-piperidin-l-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-clpiridin-4-ona 151 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-carboximetil-4- metil-lH- pirrol-3-carboxílico (2,67 g, 12,67 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (6,5 ml) e diclorometano (65 ml) foi adicionada com 2-piperidin-l -il-etilamina (1,78 g, 13,9 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (4,84 g, 25,34 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,71 g, 12,67 mmol) num banho de gelo/água. Após completar a adição, a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, a seguir, adicionada com água fria (50 ml) , e extraída com diclorometano (50 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 4-metil-2-[(2-piperdin-l-il-etil carbamoil)-metil]-lH-pirrol-3-carboxílico (3,46 g, 85) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal. MS m/z (ESI): 322[M+l]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 4-metil-2-[(2-piperdin- 1-il-etil carbamoil)-metil]- 1 H-pirrol-3-carboxílico (3,46 g, 10,8 mmol) em tetrahidrofurano anidro (20 ml) foi adicionada lentamente em gotas com complexo de borano-tetrafurano 1M em tetrafurano (32,4 ml, 32,4 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Após completar a adição, a 152 ΕΡ1973910Β1 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e aquecida até refluxo durante outras 5 horas. A mistura foi adicionada com água fria (5 ml) e ácido clorídrico IN (15 ml) em gotas e agitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de 10 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo (10 ml x 5). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o éster etílico de ácido 4- metil-2-[2-(2-piperdin-l-il-etilamino)-etil]-lH-pirrol-3- carboxílico (3,07 g) na forma de um óleo castanho que foi usado como tal.

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 4-metil-2-[2-(2- piperdin-1 -il-etilamino)-etil]-1 H- pirrol-3-carboxílico (3,07 g, 10 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionada lentamente em gotas com trimetil alumínio 2M em tolueno (10 ml, 2 0 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e aquecida até refluxo durante outras 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até 0 C em banho de gelo/água, adicionada com água fria (50 ml) e agitada durante 5 minutos. A mistura foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (40 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), filtrados através de um tampão de Celite. O filtrado foi seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir a 3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (2,29 g) na forma de um óleo vermelho que foi usado como tal. 153 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de N, N-dimetilformamida (1,68 ml) foi adicionada lentamente em gotas com oxicloreto de fósforo (0,9 ml, 9,65 mmol) sob uma atmosfera de árgon enquanto se mantinha a temperatura a 0 °C. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente, e arrefecida até 0 ~ 5 °C num banho de água com gelo. Uma mistura de 3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2- c]piridin-4-ona (2,29 g, 8,77 mmol) em 10,5 ml de N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à solução acima. Após completar a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C, adicionada com água fria (5 ml), agitada durante 5 minutos. A mistura resultante foi ajustada para um pH de 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraida com diclorometano (30 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com diclorometano: metanol (10:1) como eluentes para produzir o 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo[3,2-c] piridi- na-2-carbaldeído (989 mg, 3 etapas 31,7 %) na forma de um óleo vermelho que foi usado como tal. MS m/z (ESI): 290[M+1]

Uma solução agitada de 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (52 mg, 0,18 mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (25 mg, 0,4 mmol) em 0,4 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,04 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O 154 ΕΡ1973910Β1 precipitado foi filtrado sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi lavado com etanol anidro (0,2 ml x 5), purificado por cromatografia em coluna de silica gel com diclorometano : metanol (15:1) como eluentes para produzir a 2-(5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2- c] piridin-4-ona (30 mg, 38 %) na forma de um sólido amarelo MS m/z (ESI): 423[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO - d6) 7,792 ~ 7,786 (d, 1H, -ArH) 6, 872 ~ 6,839 (dd,1H, -ArH) , 3,633 - 3,600 (t, 2H, CONCH2), 3,274 I \—I ω CH) , 3,027 ~ 2, 994 (t, 2H, -ch2) 2,543 (s, 3H, -CH3), 1,393 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 26 2-(5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2- ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-cloro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3- metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2- 155 ΕΡ1973910Β1 c] piridin-4-ona (58 mg, 77,4 %) na forma de um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 439[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) . 8, 000 ~ 7, 996 (d, 1H,-ArH) , 7,807 (s, 1H, -CH=C), 7,167 - 7,141 (dd, 1H, -ArH), 6,891 -6, 870 (dd, 1H, -ArH), 3, 630 ~ 3,492 (m, 4H, 2x-CONCH2) , 3, 023 ~ 2, 990 (t, 2H, -CH2) , 2,554 (s, 3H, - CH3) , 2,405 (m, 6H, 3x-NCH2), 1,393 ~ 1,384 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 27 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-llidenemetil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-ll- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-l,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para produzir a 2-(5-bromo-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3- metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (62 mg, 75,2 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS m/z (ESI): 484[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,125 ~ 8,121 (d, 1H, -ArH), 7,812 (s, 1H, - CH=C), 7,295 ~ 7,270 (dd, 1H, -ArH), 6,848 156 ΕΡ1973910Β1 ~ 6, 827 (d, 1Η, -ArH) , 3, 630 ~ 3,494 (m, 4H, 2x-CONCH2) , 3, 024 ~ 2, 990 (t, 2H, -CH2) , 2,551 (s, 3H, -CH3) , 2,401 (m, 6H, 3x-NCH2), 1,395 ~ 1,384 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 28 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) - 5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona como materiais de partida para produzir a 4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-4-oxo-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7- dihidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona (44 mg, 46,8 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS m/z (ESI) : 551[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,310 (s, 1H, -CH=N), 7,713 ~ 7,691 (dd, 1H, -ArH), 7,369 ~ 7,354 (m, 3H, -ArH; -CH=C), 3, 617 - 3,584 (t, 2H, -GH2) , 3,505 - 3,472 (t, 2H, -CH2) , 157 ΕΡ1973910Β1 3, 029 ~ 2, 996 (t, 2Η, -CH2) , 1,489 ~ 1,464 (t, 4H, 2x- CH2), 1,391 -1,369 (dd, 2H, -CH2)

Exemplo 29 N-{3- [3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2- c]piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-acetamida

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como é descrito no Exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5- (2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-acetamino-l,3-dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para produzir a N-{3-[3-metil-4-oxo-5- (2-piperidin-l -il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2- oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-acetamida (55 mg, 69,7 %) na forma de um sólido de cor laranja. MS m/z (ESI): 462[M+l] 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,832 (s, 1H, -CH=N), 7,284 ~ 7,263 (dd, 1H, - ArH) , 6,833 ~ 6,812 (d, 1H, -ArH), 3,618 ~ 3, 584 (t, 2H, -CH2) , 3,513 - 3,479 (t, 2H, -CH2), 3,006 - 2, 971 (t, 2H, -CH2), 2,028 (s , 3H, -CH3) , 1,483 (m, 4H, 2x- CH2), 1,377 (m, 2H, -CH2) 158 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 30 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dndro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-clietilamino-etll)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

nas mesmas Exemplo 1 com 5- (2-tetrahidro-lH-e 4-bromo-l,3- O composto condições como é descrito no dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7-pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeido dihidro-indol- 2-ona (preparada de acordo com documento US 20030225127) como materiais de partida para produzir a 2-(4-bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona (59 mg, 77,2 %) na forma de um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI) : 472[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,586 (s, 1H, -CH) , 7,242 ~ 7,221 (d, 1H, - ArH), 7,099 - 7,059 (t, 1H, -ArH), 6,952 ~ 6, 933 (d, 1H, -ArH), 3, 646 ~ 3,613 (t, 2H, -CH2) , 3,456 (t, 2H, -CH2), 3, 020 (t, 2H, -CH2) , 0, 970 (t, 6H, 2xCHa)

Exemplo 31 5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2- (2-oxo-4-piperidin-4-il-l,2-dihidro-indol-3- ili- denometil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 159 ΕΡ1973910Β1

Uma suspensão de 4-piridin-4-il-l,3-dihidro-indol-2-ona [4,28 g, 20,4 mmol, preparada de acordo com documento WO 2002055517) em metanol (160 ml), água (70 ml) e ácido acético (30 ml) foi adicionada ácido clorídrico a 37 % (2 ml) ed óxido de platina (IV) (360 mg) . O sistema foi hidrogenado por três dias. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite, lavada com metanol. O filtrado foi evaporado e seco sobre pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (500 ml) e neutralizado com hidróxido a partir de resina para pH = 9-10. A resina foi filtrada e lavada com metanol, o filtrado foi evaporado e concentrado sob pressão reduzida para dar 4-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-indol-2-ona (4,2 g, 96 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 217 [M+l]. O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il-l,3- dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 5- (2-dietilamino-etil)- 3-metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (20 mg, 26,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 476[M+l] 160 ΕΡ1973910Β1 XH RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) 7,535 (s, 1H, -C) , 7,148 - 7,109 (d, 1H, -ArH) , 6, 952-6, 932 (d, 1H, -ArH) , 6, 779-6, 760 (d, 1H, -ArH), 3, 629 - 3, 595 (t, 2H, - C2) , 3, 462 - 3, 427 (t, 2H, -C2), 2,760 - 2,703 (t, 2H, -C2) , 1,874 - 1,844 (d, 2H, - C2), 0, 977 - 0, 942 (t, 6H, 2x-C3)

Exemplo 32 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ona

F

Br

Uma suspensão de 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,5 g, 10 mmol) em 15 ml de acetonitrilo e N-bromossuccinimida (1,8 g, 10 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até o precipitado ser formado. O sólido foi filtrado, lavado com etanol (5 ml) e seco a vácuo para dar 7-bromo-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,6 g, 69,6 %) como um sólido branco. O composto do titulo foi preparado nas mesmas condições como como descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-bromo-1,3- dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 2-(7-bromo-5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-3- 161 ΕΡ1973910Β1 ΕΡ1973910Β1 ilidenometil) -5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (62 mg, 78,2 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 490[M+1]

Exemplo 33 N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}- formamida

H

Uma solução de anidrido acético (1,6 ml) e ácido fórmico (1,2 ml) foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, e adicionada com 5-amino - 1,3-dihidro-indol-2-ona (3,56 g, 24 mmol, preparada de acordo com documento US 6.114.371) em 60 ml de tetrahidrofuranoo e piperidina (0,04 ml). A mistura resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente até um precipitado ser formado. 0 sólido foi filtrado e recristalizado a partir de metanol para dar N-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-formamida (3,6 g, 85 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 177[M+l] 0 composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil) -3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3-dihidro-lH- indol-5-il)-formamida como materiais de partida para dar N-{3-[5- 162 ΕΡ1973910Β1 (2- dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridina-2- ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il} -formamida (55 mg, 80,6 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI) : 436[M+1] RMN (400 MHz, DMSO-d67 9, 994 ~ 9, 966 (d, 1H, -NH) , 7,881 (s, 1H, -ArH) , 7,322 ~ 7,302 (d, 1H, -ArH) , 6, 874 ~ 6,813 (d, 1H, -ArH), 3, 633 ~ 3,599 (t, 2H, -CH2) , 3, 447 (t, 2H, -CH2), 3,306 (s, 1H, -CH) , 3, 007 - 2, 974 (t, 2H, -CH2) , 2,518 (s, 3H, -CH3), 0,981 ~ 0, 947 (t, 6H, 2X-CH3)

Exemplo 34 2-[4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil] -5-(2- dietilamino-etil) -3-metll- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2 — c] piridina-2-carbaldeido e 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2—[4— (4 — cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil] -5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (35 mg, 38,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 522[M+l] 163 ΕΡ1973910Β1 ^RMN (400 MHz, DMSO-dH; 7, 699 ~ 7, 674 (d, 1H, -ArH) , 7,519 (s, 2H, 23-ArR), 7,260 ~ 7,222 (t, 1H, -ArH), 6,994 ~ 6,975 (d, 1H, -ArH), 6, 870 ~ 6,851 (d, 1H, -ArH), 6,605 (d, 1 \—1 ArH), 3,590 - 3,421 (m, 4H, 2X-CONH2), 3,295 (s, 3H, -CH3) , 2, 959 (t, 2H, -CH2), 1,895 (t, 2H, -CH2), 1,236 (t, 2H, - CH2), 0,951 (t, 6H, 2XCH3)

Exemplo 35 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro- metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo indol-3-ilidenometil)-3-[ 3,2 — c] piridin-4-ona

N~y preparado nas mesmas O composto do título foi condições como descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metoxil-l,3-dihidro- indol-2-ona (preparado de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5.2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 3-metil- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (80 mg, 65,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 423[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,685 (s, 1H, -CH), 7,487 ~ 7,481 (d, 1H, -ArH), 6, 785 ~ 6, 764 (d, 1H, -ArH), 6, 728 ~ 6,701 (d, 1H, -ArH), 3,777 (s, 3H, -CH3) , 3, 630 - 3,596 (t, 2H, -CH2), 2, 998 ~ 2, 964 (t, 2H, -CH2) , 0, 986 ~ 0,951 (t, 6H, 2X-CH3) 164 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 36 2-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2- dietilamino-etil) -3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona

ci F

H 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 1,3- dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3- ilidenometil]-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 30,0 %) como um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI) : 522[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7, 983 (s, 1H, -CH) , 7,585 ~ 7,544 (m, 1H, -ArH),7,345 (m, 2H, 23-ArH), 7,025 ~ 7,005 (d, 1H, -ArH) , 6, 936 ~ 6,917 (d, 1H, -ArH), 6,871 (s, 1H, -CH) , 3, 790 (t, 3H, -CH3), 2,013 (t, 3H, -CH3), 1,280 (s, 2H, -CH2)

Exemplo 37 5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]-3-metil-l, 5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 165

ΕΡ1973910Β1 HO

Η O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2- c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidroxi-etil)-1,3- dihidro-indol- 2-ona (preparado de acordo com documento US 2004186160) como materiais de partida para dar 5 —(2 — dietilamino-etil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-l,2- dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4- ona (30 mg, 35,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 437[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dd) 7, 666 (s, 1H, -CH) , 7, 070 ~ 7,031 (s, 1H, -OH), 6, 853 ~ 6, 834 (d, 1H, -ArH) , 6, 760 ~ 6,750 (d, 1H, -ArH), 3,709 (t, 2H, -CH2) , 3,209 ~ 3,175 (t, 2H, - CH2), 2,503 (s, 3H, -CH3) , 0,829 ~ 0,799 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 38 5-(2-Dietilamino-etil)-2- [5-(4-metoxi-fenil) -2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

o

H 166 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-(4-metoxi-fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)- 2-[5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (60 mg, 67,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 499 [M+l] RMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,851 ~ 7,831 (d, 1H, -ArH) , 7,670 (s, 1H, -ArH), 7,602 ~ 7,580 (d, 2H, 23-ArH), 7,273 ~ 7,253 (d, 1H, -ArH), 7,066 (s, 1H, -CH), 7,036 ~ 7,014 (d, 2H, 23-ArH), 3,641 ~ 3, 607 (t, 2H, -CH2) , 3,279 (s, 3H, - CH3), 3, 002 (t, 2H, -CH2), 2,535 (s, 3H, -CH3) , 2,504 ~ 2,496 (m, 4H, 2X-CH2) , 0, 970 (t, 6H, 2X-CH3)

Exemplo 39 5-(2-Dletilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenll)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil] -3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

F F

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] 167 ΕΡ1973910Β1 piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro-fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparado de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 5 —(2 — dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4- ona (20 mg, 22,0 %) como um sólido amarelo, MS m/z (ESI) : 505[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,769 (s, 1H, -CH) , 6, 926 - 6, 891 (d, 1H, -ArH) , 3,614 (t, 4H, 2X-CH2) , 2,917 ~ 2,884 (t, 3H, -CH3), 1, 932 (s, 3H, -CH3) , 1,490 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 40 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado nas mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1 H- pirrolo [3,2— c] piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-l,3-dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo-1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (1,33 g, 94,2 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI) : 470 [M+l] 168 ΕΡ1973910Β1 ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) 7,53 (d, 1Η, ArH) , 7,35 (s, 1H,CH), 6,35 (d, 1H, ArH), 5,30(s 1,1H, NH2) , 3,60 (t, 2H, CH2), 3,51 (t, 2H, CH2), 2,96 (t, 2H, CH2) , 2,60 (t, 2H, CH2), 2,51 (s, 3H, CH3), 2,47 (q, 4H, 2x NCH2) , 1,64 - 1,69 (m, 4H, 2XCH2)

Exemplo 41 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2 — o] piridin-4-ona

Uma solução agitada de 2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (7,5 g, 52 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (9,45 g, 50 mmol), 4-dimetilamino piridina (9,6 g) em diclorometano (525 ml) foi adicionada em gotas lentamente com uma solução de cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (11 g, 57,5 mmol) em 352 ml de diclorometano num banho de água gelada. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, a seguir lavada com 5 % de solução aquosa de bissulfato de potássio (300 ml x 4), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar éster terc-butilico de ácido [3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3] dioxin-5-ilideno)-3-hidroxi-propil]- car- bámico o qual foi usado como tal. MS m/z (ESI): 316[M+1] 169 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido [3-(2,2-dimetil- 4,6-dioxo-[1,3] dioxin-5-ilideno)-3-hidroxi-propil]-carbámico em etanol absoluto (112 ml) foi aquecida até o refluxo a 70 °C durante a noite, e arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (11,22 g, 87 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 258[M-l]

Uma solução agitada de acetato de sódio anidro (2,66 g, 82 mmol) em 140 ml de água foi adicionada com a solução de éster etílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (4,20 g, 16,2 mmol) em 20 ml de etanol absoluto à temperatura ambiente. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 5 minutos, adicionada com 2-amino-1-fenil- etanona (2,5 g, 14,6 mmol) e aquecida até o refluxo por 3 horas. A mistura resultante foi adicionada com água (300 ml) , extraída com acetato de etilo (100 mlx3). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (50 ml x 3), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para dar éster etílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-fenil-lH- pirrol-3-carboxílico (5,0 g, 88,7 %). MS m/z(ESI): 359[M+1]

Uma solução agitada de diclorometano (5,5 ml) e N, N-dimetilf ormamida (0,2 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloreto de fósforo (0,184 ml, 2 mmol) sob uma atmosfera de argónio enquanto mantendo a temperatura em -10 °C ~ 0 °C. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 15 minutos à -10 °C, adicionada com a 170 ΕΡ1973910Β1 solução de éster etílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-fenil-lH-pirrol-3- carboxílico (0,36 g, 1 mmol) em diclorometano (2 ml) enquanto mantendo a temperatura em -10 °C ~ 0 ° C por 1 hora. A seguir a mistura foi agitada por mais 2,5 horas à temperatura ambiente, adicionada com água gelada, ajustada para PH 11012 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 10 o o / extraída com acetato de etilo (50 mlx6), lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil) - 5-formil-4-fenil-1 H-pirrol-3- carboxílico (309 mg, 81,9 %) como um óleo vermelho. MS m/z(ESI): 385[Μ—1]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2- (2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-5-formil-4-fenil- 1 H-pirrol-3-carboxílico (1,120 g, 3 mmol) em diclorometano (32 ml) foi adicionada em gotas lentamente com ácido trifluoroacético (3,2 ml) à temperatura ambiente. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 3 horas, e concentrada para dar éster etílico de ácido 2-(2-amino-etil)-4-fenil-lH-pirrol-3-carboxílico o qual foi usado como tal.

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2- (2-amino-etil)-4- fenil-1 H-pirrol-3-carboxílico, monohidrato de hidróxido de lítio (840 mg, 20 mmol) em etanol (20 ml) foi aquecido até o refluxo sob uma atmosfera de árgon por 3 horas. A mistura foi adicionada com água fria (150 ml), agitada por 10 minutos, extraída com diclorometano:metanol =5:1 (50 mlx7), lavada com salmoura, seca com sulfato de 171 ΕΡ1973910Β1 sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de diclorometano e metanol para dar 4-oxo-3-fenil-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina- 2-carbaldeido (280 mg, 38,9 %) como um sólido vermelho. MSm/z(ESI): 241[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,261 (s, 1H, -NH) , 3,418 ~ 3, 394 (t, 2H, - CH2), 2,882 ~ 2,848 (t, 2H, -CH2)

Uma solução agitada de 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeido (36 mg, 0,15 mmol), 5-bromo-l,3-dihidro- indol-2-ona (33 mg, 0,146 mmol), piperidina (0,05 ml), N,N-dimetilformamida (0,05 ml) em etanol anidro (0,75 ml) foi aquecida até o refluxo por 2 horas e agitada á temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi filtrada para dar (5-bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (61 mg, 88 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 435[M+l] 7,346 - 7,341 (d, 1H, -ArH), 6,857-6,837 (d, 1H, -ArH), XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,295-7,270 (dd, 1H, -ArH), 3, 033-3, 000 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 42 2-[4-(2-hidroxi-etil) -2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil] -3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 172 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidroxi-etil)- 1,3- dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 2004186160) como materiais de partida para dar 2— [4— (2 — hidroxi-etil)- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]-3- metil-5- (2-morfolin-4-il-etil) -1, 5,6,7- -tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3 %) como um sólido amarelo. MSm/z(ESI): 451[M+l] ^RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 7, 646 (s , 1H, -CH), 7,084 ~ 7,045 (t, 1H, -ArH) , 6, 845 ~ 6, 826 (d, 1H, -ArH), 6,784 - 6,765 (d, 1H, -ArH), 3,752 ~ 3,704 (t, 2H, -CH2), 3,628 ~ 3,594 (t, 2H, -CH2), 3,108 ~ 3, 072 (t, 2H, -CH2), 3,020 ~ 2,987 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 43 2 - [4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil) -2-oxo-l,2-dihidro-inol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

173 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5, 6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(4-cloro-2-fluoro- fenil) -2-oxo-l,2-dihidro-inol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,5,6,7- tetrahidró-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 536[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) . 7, 698 ~ 7,675 (d, 1H, -ArH) , 7,260 ~ 7,221 (t, 1H, -ArH), 6,994 - 6,975 (d, 1H, -ArH), 6,870 - 6,850 (d, 1H, -ArH), 6,607 (s, 1H, -CH), 3,484 ~ 3,444 (t, 2H, -CH2), 2, 982 ~ 2, 948 (1, 2H, -CH2) , 1,893 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 44 2-[4-(2,3-difluoro-fenil) -2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

H O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro- fenil)- 174 ΕΡ1973910Β1 1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2 — [ 4 — (2,3-difluoro-fenil) -2-oxo-l,2-dihidro- indol-3- ilidenometil]-3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 519 [M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,662 ~ 7,596 (q, 1H, -ArH), 7,456 ~ 7,404 (q, 1H, -ArH), 7,334 ~ 7,300 (t, 1H, -ArH), 7,271 ~ 7,233 (s, 1H, -ArH), 7,010 ~ 6,990 (d, 1H, -ArH), 6,891 ~ 6,872 (d, 1H, -ArH), 6,706 (s, 1H, -CH), 3,495 ~ 3,462 (t, 2H, -CH2), 2, 982 ~ 2, 949 (t, 2H, -CH2) , 1,877 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 45 2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) 3-metil-5-(2-morfolin-4-il- etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e 5-metoxi-l,3- dihidro-indol-2-ona) preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3- metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] 175 ΕΡ1973910Β1 piridin-4-ona (30 mg, 33,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 437 [M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,687 (s, 1H, -CH), 7,488 - 7,483 (d, 1H, -ArH) , 6, 786 ~ 6, 765 (d, 1H, -ArH) , 6, 729 ~ 6,702 (dd, 1H, -ArH) , 3, 777 (s, 3H, —CH3) , 3, 627 ~ 3,594 (t, 2H -CH2), 3, 569 - 3, 548 (m, 4H, 2X-CH2) , 3,534 ~ 3,500 (t, 2H -CH2), 3, 00 6 - 2, 973 (t, 2H, -CH2), 2, 536 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 46 2- (5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-(4-fluoro-fenil) -1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

F

Uma solução agitada de 1,3,5,7-tetraaza-triciclo [3.3.1.1*3,7*] decano (7,2 g, 51,5 mmol) em clorofórmio (250 ml) foi adicionada com 2- bromo-1-(4-fluoro-fenil)-etanona (10,85 g, 50 mmol). Mediante a conclusão da adição, a mistura foi aquecida e mantendo a temperatura a 48D, agitada por 3 horas até que um precipitado fosse formado. O sólido resultante foi filtrado e lavado com clorofórmio para dar bromidrato de 1-(4-fluoro-fenil)-2- (1,3,5,7-tetraaza-triciclo [3.3.1.1*3,7 *] dec-l-il)-etanona o qual foi usado como tal. 176 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de bromidrato de 1-(4-fluoro-fenil)-2- (1,3,5,7-tetraaza-triciclo [3.3.1.1*3,7*]dec-1-il)-etanona (17,8 g, 50 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionada em gotas lentamente com ácido clorídrico a 12N (50 ml) no banho de gelo/água. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que um precipitado se formasse, a seguir filtrada para dar cloridrato de 2-amino-l-(4-fluoro-fenil)-etanona (8,088 g, 85,36 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 154 [M+l]

Uma solução agitada de 2,2-dimetil-[1,3] dioxano-4,6-diona (7,5 g, 52 mmol), ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (9,45 g, 50 mmol), 4-dimetilamino piridina (9,6 g) em diclorometano (525 ml) foi adicionada em gotas lentamente com a solução de cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (11,0 g, 57,5 mmol) em diclorometano (325 ml) . Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada com solução aquosa de bissulfato de potássio a 5 % (300 mlx4), seca, filtrada e concentrada para dar éster terc-butilico de ácido [3-(2,2- dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilideno)-3-hidroxi- propil]-carbámico (18,75 g, 97 %) como um sólido amarelo claro. MS m/z (ESI) : 314 [M-l]

Uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido [3-(2,2-dimetil- 4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilideno)-3-hidroxi-propil]-carbámico (18,75 g, 50 mmol) em etanol absoluto (112 ml) foi aquecida durante a noite a 70 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar éster 177 ΕΡ1973910Β1 etílico de ácido 5- terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (14 g, 98 %) como um óleo amarelo o qual foi usado como tal.

Uma solução agitada de acetato de sódio anidro (2,05 g, 25 mmol) em água (12,5 ml) foi adicionada com a solução de éster etílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-3-oxo-pentanóico (3,23 g, 12,5 mmol) em etanol anidro (2 ml), a seguir a mistura foi adicionada com cloridrato de 2- amino-1-(4 —fluoro— fenil)-etanona (2,37 g, 12,5 mmol), aquecida até o refluxo por 3 horas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (50 mlx3) e os extractos combinados foram lavados com salmoura (50 mlx3) , secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-etil) -4-(4-fluoro-fenil) -1H- pirrol-3-carboxílico (4,3 g, 91,7 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 375 [M-l]

Uma solução agitada de diclorometano (5 ml) e N, N-dimetilf ormamida (0,6 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloreto de fósforo (0,414 ml, 4,5 mmol) sob uma atmosfera de árgon enquanto mantendo a temperatura em -10 °C ~0 °C. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 15 minutos a -10 °C, adicionada com a solução de éster etílico de ácido 2- (2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-1 H- pirrol-3- 178 ΕΡ1973910Β1 carboxílico (1,125 g, 3 mmol) em diclorometano (3 ml) enquanto mantendo a temperatura em -10 °C ~ 0 °C por 1 hora. A mistura foi agitada por mais 2,5 horas à temperatura ambiente, adicionada com água fria, ajustada para o pH 11 ~ 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, extraida com acetato de etilo (50 mlx6), lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar éster etilico de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)- 4-(4-fluoro-fenil)-5-formil-l H-pirrol-3- carboxilico (1,02 g, 84,37 %) como um óleo vermelho. MS m/z (ESI): 403 [M+l]

Uma solução agitada de éster etilico de ácido 2- (2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)- 5-formil-lH-pirrol-3-carboxílico (1,02 g, 2,5 mmol) em diclorometano (25 ml) foi adicionada em gotas lentamente com ácido trifluoroacético (2,5 ml) à temperatura ambiente. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 2 horas, e concentrada para dar éster etilico de ácido 2-(2-amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-5-formil- 1 H-pirrol-3-carboxílico o qual foi usado como tal. MS m/z (ESI): 305 [M+l]

Uma solução agitada de éster etilico de ácido 2- (2-amino-etil)-4-(4- fluoro-fenil)-5-formil-lH-pirrol- 3-carboxílico (257,5 mg, 2,5 mmol), monohidrato de hidróxido de litio (840 mg, 20 mmol) em etanol (95 %, 20 ml) foi aquecida até o refluxo sob uma atmosfera de árgon por 3 horas. A mistura foi adicionada com água fria (150 ml), agitada por 10 minutos, extraida com uma mistura solvente de 5 a 1 de diclorometano e metanol (50 mlx7), lavada com 179 ΕΡ1973910Β1 salmoura, seco com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de diclorometano e metanol para dar 3- (4-fluoro-fenil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido (170 mg, 26,3 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 259[M+1]

Uma solução agitada de 3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído (50 mg, 0,194 mmol), 5-fluoro-1,3- dihidro-indol-2-ona (28 mg, 0,184 mmol), piperidina (0,05 ml), N,N-dimetilformamida (0,05 ml) em etanol anidro (0,5 ml) foi aquecida até o refluxo por 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi filtrada para dar 2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3- (4-fluoro-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (50 mg, 65,92 %) como um sólido amarelo. MS m/z(ESI): 390[M-l] RMN (400 MHz, DMSO-dh) 7,509 ~ 7,474 (t, 2H, 23-ArH) , 6, 984 ~ 6, 980 (t, 1H, -ArH) , 6, 879 ~ 6, 847 (t, 1H, -ArH) , 4,332 (s, 1H, -NH) , 3, 035 ~ 3, 002 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 47 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -5-[3- (4-fluoro-fenil) -4-OXO-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetilenol-5,7-dihidro-Dirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona 180 ΕΡ1973910Β1 F,

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3-(4-fluoro-fenil)-4-OXO-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,7- dihidro- pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona como materiais de partida para dar 4- (3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -5- [3- (4 — fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-ona (80 mg, 77,4 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI) : 519[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) . 11,896 (s, 1H, -NH) , 9, 020 (s, 1H, -ArH) , 7,220 - 7,176 (t, 1H, -ArH) , 7,141 ~ 7,097 (t, 1H, -ArH), 2,863 - 2,830 (t, 1H, -NH)

Exemplo 48 2-[4-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

Cl F

H O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2- 181 ΕΡ1973910Β1 morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4- (3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (54 mg, 62,1 %) como um sólido amarelo. MS m/z(ESI): 536[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) , 7,813 - 7,771 (m, 1H, -ArH) , 7,279 ~ 7,241 (t, 1H, -ArH), 7,015 ~ 6,996 (d, 1H, -ArH) , 6, 894 ~ 6,875 (d, 1H, -ArH), 6, 666 (s, 1H, -CH), 3,502 - 3, 469 (t, 2H, -CH2), 2, 990 ~ 2, 956 (t, 2H, -CH2) , 1,885 (s, 3H, -CH3) .

Exemplo 49 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-morfolin-4-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 20030225127) como materiais de partida para dar 2-(4-bromo- 182 ΕΡ1973910Β1 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (74 mg, 93,6 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 486 [M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,587 (s, \—1 1 O 7,244 - - 7,223 (d, 1H, -ArH), 7,101 - 7,062 (t, \—1 -ArH), 6, 955 - - 6,936 (d, 1H, -ArH), 3, 694 - 3, 612 (t, 2H, -ch2) , 3,048 - - 3,015 (t, 2H, -ch2)

Exemplo 50 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo [2,3 —b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-l,3- dihidro-pirrolo[2,3-b] piridin-2-ona (preparada de acordo com Héterocicles, 60 (4), 865-877, 2003) como materiais de partida para dar 2-(5-bromo-2-oxo- 1,2-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 487[M+l] 183 ΕΡ1973910Β1 ^RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,487 ~ 8,482 (d, 1H, -ArH), 8,114 ~ 8,109 (d, 1H, -ArH), 7,882 (s, 1H, -CH) , 3, 635 ~ 3,601 (t, 2H, -CH2), 3, 046 ~ 3,013 (t, 2H, -CH2) , 2,545 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 51 3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-morfolin-4-il- etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2 — o] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [ 3,2 — c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-l,3- dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 3-metil-2-(4-metil-2-οχο- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 5—(2— morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (50 mg, 73,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 421[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,567 (s, 1H, -CH) , 7,082 ~ 7,043 (t, 1H, -ArH), 6, 843 ~ 6,824 (d, 1H, -ArH), 6, 789 ~ 6,769 (d, 1H, -ArH), 3, 636 ~ 3,602 (t, 2H, -ch2) , 3,026 ~ 2, 993 (t, 2H, -ch2) , 2,595 (s, 3H, - ch3) 184 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 52 3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 2-(2-oxo-4- piperidin-4-il-l,2- dihidro-indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3,2 — o] piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il- 1,3-dihidro-indol-2- ona como materiais de partida para dar 3-metil-5- (2- morfolin-4-il-etil)-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (34 mg, 42,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z(ESI ): 490[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) .7,517 (s, 1H, 1 O 7, 171 ~ 7,130 (t, 1H, -ArH), 6, 945 ~ 6,926 (d, 1H, -ArH), 6, 803 ~ 6,783 cr I—1 -ArH), 3, 633 ~ 3,600 (t, 2H, -ch2) , 3, 028 ~ 2,296 (t, 2H, (m, 2H, -ch2) , -ch2) 1, 942 ~ 1,916 (m, 2H, -ch2) , 1,754 ~ 1,725

Exemplo 53 185 ΕΡ1973910Β1 Ν-{5-fluoro-3-[3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}- 2-metoxi-acetamida

Uma solução agitada de 6-amino-5-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,028 g, 12,2 mmol) obtida a partir do exemplo 7 em 30 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com piperidina (1,3 ml). A mistura foi arrefecida até -50 °C num banho de gelo seco-etanol e adicionada com cloreto de metoxiacetilo (1,35 g, 12,5 mmol) em 20 ml de tetrahidrofurano em gotas. Mediante a conclusão da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que o precipitado fosse formado. 0 sólido foi filtrado, lavado com água e recristalizado a partir de metanol para dar N-(5-fluoro-2-oxo -2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2-metoxi-acetamida (2,0 g, 69,2 %) como um sólido branco. MS m/z(ESI): 237[M-l] O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH- indol-6-il)-2-metoxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-fluoro-3-[3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] 186 ΕΡ1973910Β1 piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il} -2- metoxi- acetamida (70 mg, 84,4 %) como um sólido castanho. MS m/z(ESI): 512[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 9, 325 (s, 1H, -NH) , 7, 879 ~ 7,851 (d, 1H, -ArH) , 7,679 (s, 1H, -CH) , 7,586 ~ 7,548 (d, 1 \—1 ArH) , 4, 064 (s, 2H, 3, 021 ~ 2, 988 (t, 2H, -ch2) , -ch2) 3, 632 ~ 3,599 (t, 2H, -ch2) ,

Exemplo 54 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil) -3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5, 6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-bromo- 1,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 2-(7-bromo-5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (73 mg, 89,5 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 504[M+l] 187 ΕΡ1973910Β1 ^RMN (400 MHz, DMSO -d6) 7,892 ~ 7, 870 (d, 1H, -ArH) , 7,809 (s, 1H, I O 7,285 ~ 7,256 (dd, 1H, -ArH), 3,646 ~ 3,612 (t, 2H, -ch2) , 3,061 ~ 3, 027 (t, 2H, -CH2), 2,558 (s, 3H, - ch3) Exemplo 55 N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2 — c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il} -formamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2 — c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-bromo- dihidro-1 H-indol-5-il)- formamida como materiais de partida para dar N-{3-[3- metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) - 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2 — c] piridin- 2-ilmetileno]-2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5-il}-formamida (62 mg, 85,1 %) como um sólido laranja. MS m/z(ESI): 450[M+l] ^RMN (400 MHz, DMSO-dd) , 8,248 (s, 1H, -CH) , 7, 889 (t, 1H, -ArH), 7,515 (s, 1H, -CHO) , 7,329 ~ 7,308 (m, 1H, -ArH), 3, 637 ~ 3, 603 (t, 2H, -CH2) , 3, 025 ~ 2,991 (t, 2H, -CH2) .

Exemplo 56 188 ΕΡ1973910Β1 2-(5-Cloro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol -3-ilidenometil)-3-fenil -1,5, 6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 41 com 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-fenil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (2 2 mg, 31,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 390[M+l] RMN (400 MHz, DMSO- d6) 7,428 ~ 7,407 (m, 1H, -ArH) , 7,174 ~ 7,149 (dd, 1H, -ArH) , 6, , 903-6, 883 (d, 1H, -ArH), 3, 039-3, 006 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 57 5-(2-Dietilamino-etil) -3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

189 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-l,3-dihidro-indol- 2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil) -3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (40 mg, 52,5G) como um sólido amarelo claro. MS m/z(ESI): 407[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,697 (s, 1H, -CH), 7,455 (s, 3H, -CH3), 7,109 (d, 1H, -ArH) , 1,060 (s, 2H, -CH2)

Exemplo 58 2- (5-Cloro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,5, 6, 7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3- (4-fluoro-fenil) -4-ΟΧΟ-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (32 mg, 34,2 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 408[M+1] 190 ΕΡ1973910Β1 1HRMN (400 MHz, DMSO~d6) 7,426 (s, 1H, -CH) , 7,176 ~ 7,158 (d, 1H, -ArH), 6,898 ~ 6,882 (d, 1H, -ArH), 4,332 (s, 1H, -NH) , 3, 032 ~ 3, 006 (t, 2H, -CH2) , 1, 066 ~ 1,038 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 59 2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-lndol-3-ilidenometil]-3-metll-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2 — o] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro- fenil) -1, 3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-difluoro-fenil) -2-oxo-l,2-dihidro- indol-3- ilidenometil] -3-metil-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 503[M+1] XH RMN (400 MHz, DMSO-de) . 7, 656 ~ 7, 604 (dd, 1H, -ArH), 7,450 - 7,408 (dd, 1H, -ArH) , 7,330 - 7,302 (t, 1H, -ArH), 7,266 - 7,234 (t, 1H, -ArH), 7,008 ~ 6,992 (d, 1H, -ArH) , 6, 888 - 6,874 (d,lH, -ArH), 6,706 (s, 1H, -CH) , 3,576 - 3, 550 (t, 2H, -ch2) , 3, 484 3, 456 (t, 2H, -CH2), 2,970 - 191 ΕΡ1973910Β1 2, 944 (t, 2H, -CH2), 2,546 (t, 2H, -CH2) , 1, 876 (s, 3H, CH3), 1, 656 (q, 4H, 2XCH2)

Exemplo 60 N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [ 3,2 — o] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il} -2-metoxi-acetamida

O composto do titulo íoi preparado nas mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [ 3,2 — c] piridina-2-carbaldeido e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH- indol-6-il)-2-metoxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-metoxi- acetamida (55 mg, 55,0 %) como um sólido castanho. MS m/z (ESI): 510[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dh) . 7,749 ~ 7,822 (d, 1H, -ArH) , 7,550 ~ 7,543 (d, 1H, -ArH), 4, 046 ~ 4,052 (d, 2H, -OCH2) , 3, 613 -3,579 (t, 2H, -CH2) , 3,395 (s, 3H, -CH3) , 3,001 ~ 3, 967 (t, 2H, -CH2), 2,084 (s, 1H, -NH) , 1,480 ~ 1,468 (m, 4H, 2X-CH2), 1,380 ~ 1,368 (d, 2H, -CH2)

Exemplo 61 192 ΕΡ1973910Β1 Ν-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il} -2-hidroxi-acetamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2-metoxi-acetamida (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar N-{5-fluoro-3-[3-metil-4- oxo-5-(2-piperidin-1 -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamida (52 mg, 52,7 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 496[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) .7,877 ~ 7,849 (d, 1H, -ArH) , 7,725 ~ 7,709 (d, 1H, -ArH), 4,036 (s, 2H, -ch2 ), 3,617 ~ 3,585 (t, 2H, -ch2) , 3,510 ~ 3,477 (t, 2H, -ch2 ), 2,086 (s, 4H, 2X-CH2) , 1,482 · - 1,472 (t, 4H , 2X-CH2) ', 1 ,382 ~ 1, 370 (t, 2H, -CH2) , 1,151 (s, 1H, -OH)

Exemplo 62 193 ΕΡ1973910Β1 2- ( 6-metóxl-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenomet.il) -3-metil-5-(2-piperidin-l -il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] pirldin-4-ona

0 composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e 6-metoxi-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com Journal of Organic Chemistry, 70(5), 1828-1834, 2005) como materiais de partida para dar 2-(6-metoxi-2- oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 3-metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (51 mg, 61,8 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 435[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMS0-d6) . 7, 690 ~ 7, 669 (d, 1H, -ArH) , 6,601 ~ 6,574 (dd, 1H, -ArH), 6,477 ~ 6,471 (d, 1H, -ArH), 3,763 (s, 3H, -OCH3) , 3,611 ~ 3, 576 (t, 2H, -CH2) , 2, 984 - 2,951 (t, 2H, -CH2), 2,087 (s, 3H, -CH3) , 1,492 ~ 1,466 (t, 4H, 2X-CH2), 1,381 ~ 1,368 (d, 2H, -CH2)

Exemplo 63 2-[4-(2,6-difluoro-fenil)- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 194 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-fluoro-7-bromo- fenil)-1,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2 — [ 4 — (2,6-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70,7 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI) : 517[M+l] 1HRMN (400 MHz , DMSO-dó') . 7,681 - 7, 639 (t, 1H, -ArH), 7,285 - 7,247 (t, 1H, -ArH), 7,029 ~ 7,009 (d, 1H, -ArH), 6, 912 - 6,894 (t, 1H, -ArH), 6,641 (S, 1H, -CH), 3,572 ~ 3, 539 (t, 2H, -CH2), 2, 974 ~ 2,941 (t, 2H, -CH2) , 1,842 (s, 3H, -CH3), 1,462 ~ 1,365 (t, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 64 2-[4-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2- dihidro-indol-3- ilidenometil]- 3-metil-5-(2- piperidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

195 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3 — fluoro-fenil)- 1,3- dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2—[4— (3 — fluoro-fenil)- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (63 mg, 60,7 %) como um sólido laranja. MS m/z(ESI): 499[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMS0-d6) . 7,591 ~ 7,571 ( :dd, 1H; -ArH), 7,235 ~ 7,197 (t, , 1H, -ArH) , 6,983 ~ 6,945 (d, 1H, -ArH), 3, 564 ~ 3,531 (t , 2H, -CH2), 2,957 ~ 2,923 (t, 2H, -ch2) , 1,454 ~ 1,441 (t, 4H, 2X-CH2), 1,072 ~ 1,037 (t, 2H, -ch2)

Exemplo 65 N-{5-fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin- 2-ilmetileno]- 2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il) -2-hidroxi-acetamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3-(4-fluoro-fenil)-4-OXO-4,5,6,7-tetrahidro- ΙΗ-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2- hidroxi-acetamida como materiais de partida 196 ΕΡ1973910Β1 para dar N-{5-fluoro- 3-[3-(4-fluoro-fenil)-4- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamida (72 mg, 80,6 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 465[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dH) 9,294 (s, 1H, -NH) , 7, 944 (s, 1H, -CH) , 7,742 - 7,726 (d, 1H, -ArH), 7,282 ~ 7,237 (d, 1H, -ArH) , 4,027 (s, 1H, -NH) , 3,019 ~ 2, 985 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 66 N-{3-[3 - (4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2- il- metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-2-hidroxi-acetamida

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- ΙΗ-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 2-hidroxi-N-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)- acetamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo- 2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-2-hidroxi-acetamida (50 mg, 47,0 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 447[M+1] RMN (400 MHz, DMSO-dH) 14,052 (s, 1H, -NH) , 9, 552 (s, 1H, -NH), 7,618 (s, 1H, -NH), 7,420 ~ 7,376 (d, 1H, -ArH), 197 ΕΡ1973910Β1 7,110 (s, 1H, -CH) , 6, 839 ~ 6,818 (d, 1H, -ArH) , 5, 604 ~ 5, 575 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 67 N-{5-fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2 — o] piridin- 2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il} -2-metoxi-acetamlda

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3-(4-fluoro-fenil) -4-OXO-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-pirrolo [3,2 — c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2- metoxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-fluoro- 3-[3-(4-fluoro-fenil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2 — c] piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3- dihidro- ΙΗ-indol-6-il}-2-metoxi-acetamida (50 mg, 54,4 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 479[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dH) .9, 2 93 (s, 1H, -NH) , 7,594 - 7,578 (d, 1H, -ArH), 7,167 (s, 1H, -CH) , 4,332 (s, 2H, 23-NH) , 3, 020 ~ 1, 987 (t, 2H, -CH2) 198 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 68 2 - [4 - (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-cl oiridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 7-fluoro-7-bromo- fluoro-fenil)-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2 - [4 - (3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (24 mg, 28,5 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 520[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,278 ~ 7,239 (t, 1H, -ArH) , 7,016 ~ 6, 997 (d, 1H,- ArH), 6, 885 ~ 6, 866 (d, 1H, -ArH), 6, 656 ~ 6, 652 (d, 1H, -ArH), 3,579 ~ 3,545 (t, 2H, -CH2) , 2, 972 - 2, 938 (t, 2H, -CH2), 1,872 (s, 3H, -CH3) , 1, 650 (m, 4H, 2X- CH2) 199 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 69 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 20030225127) como materiais de partida para dar2-(4-bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3- metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (44 mg, 74,4 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 470[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,238 - 7,218 (d, 1H, -ArH), 7,101 ~ 7,060 (t, 1H, -ArH), 6,959 ~ 6,939 (d, 1H, -ArH), 3,631 ~ 3, 598 (t, 2H, -CH2), 3, 032 ~ 3,001 (t, 2H, -CH2) , 2,482 (s, 3H, -CH3), 1, 682 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 70 3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-l-il- etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 200 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-

pirrolidin-1 -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (32 mg, 62,8 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 405[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,555 (s, 1H, 1 O 7, 077 ~ 7,039 (t, 1H, -ArH), 6, 837 ~ 6,818 (d, 1H, -ArH), 6,788 ~ 6,769 (d, 1H, -ArH), 3, 623 ~ 3,588 (t, 2H, -ch2) , 3,523 ~ 3,488 (t, 2H, -ch2) , 3,007 ~ 2,974 (t, 2H, -ch2) , 1, 668 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 71 3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- pirroli- din-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 201 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il- 1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo- 4-piperidin-4-il-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (18 mg, 30,2 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 474[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,53 (d, 1H, ArH) , 7,35 (s, 1H, CH) , 6,35 (d, 1H, ArH) , 5,30(s 1, 1H, nh2) , 3, 60 (t, 2H, CH2), 3,51 (t, 2H, CH2), 2,96 (t, . 2H, CH2) , 2, 60 (t, 2H, CH2), 2,51 (s, 3H, CH3), 2,47 (q, 4H, 2x : NCH2) , 1,64 ~ 1, 69 (m, 4H, 2xCH2).

Exemplo 72 N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirro- lo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-metoxi- acetamida 202 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH- indol-6-il)-2-metoxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5- (2-pirrolidin-l-il-etil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-metoxi- acetamida (51 mg, 81,7 %) como um sólido castanho. MS m/z (ESI): 496[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 7,859 ~ 7,831 (d, 1H, -ArH) , 7,661 1H, 1 o 7, 558 ~ 7,542 (d, 1H, -ArH), 3,621 ~ 3, 2H, -ch2) , 3, 520 ~ 3,486 (t, 2H, -CH2), 3 ,391 (s, 3H ). 3, . 004 ~ 2, 971 (t, 2H, -ch2: ) , 1, 669 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 73 N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il- etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il} -2-hidroxi-acetamida 203 ΕΡ1973910Β1 ΕΡ1973910Β1 Ο

ο

oF η°-Αν Η Ο composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH- indol-6-il) -2-hidroxi-acetamida como materiais de partida para dar N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il} -2-hidroxi- acetamida (40 mg, 43 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 482[M+l] 1HRMN (400MHz, DMSO-dd) 7,887 - 7,859 (d, 1H, -ArH), 7,719 ~ 7,703 (d, 1H, -ArH), 7, 660 (s, 1H, -CH), 4,046 ~ 4,019 (d, 2H, -CH2) , 3,621 ~ 3,588 (t, 2H, -CH2), 3,527 -3,492 (t, 2H, -CH2), 3, 008 ~ 2, 974 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 74 2-[4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil] -3-metil-5-(2- pirrolidin-1 -il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

204 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-l -il-etil) 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (35 mg, 51,6 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 520[M+l] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7, 694 ~ 7, 676 (d, 1H, -ArH) , 7,530 ~ 7,492 (m, 2H, 23-ArH), 7,254 - 7,222 (t, 1H, -ArH), 6, 990 ~ 6, 976 (d, 1H, -ArH), 6, 866 - 6, 850 (d, 1H, -ArH), 6, 606 (s, 1H, -CH) , 3,578 - 3, 550 (t, 2H, -CH2) , 3,488 -3, 462 (t, 2H, -CH2), 2, 970 ~ 2, 944 (t, 2H, -CH2) , 1,892 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 75 2-[4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5- 205 ΕΡ1973910Β1 (2-pirrolidin-l -il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidroxi-etil)- 1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 2004186160) como materiais de partida para dar 2— [4— (2 — hidroxi-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 30,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 435[M+l] xh : RMN (400 MHz , DMSO-dd) 7, 644 (s , 1H, 1 O 7,078 ~ 7,046 (t, 1H, -ArH), 6, 842 ~ 6,826 (t, 1H, -ArH), 6, 780 ~ 6,764 (t, 1H, -ArH), 4,880 ~ 4,862 (t, 1H, O 1 3,746 ~ 3,706 (q, 2H, -ch2) , 3, 620 ~ 3,592 (t 2H, -ch2) , 3,520 ~ 3,492 (t, 2H, -ch2) , 3,102 ~ 3,072 (t, 2H, -CH2), 3,006 ~ 2, 978 (t, 2H, -CH2), 1 , 668 (m, 4H, 2X- -ch2)

Exemplo 76 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

” H

Br O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e 5-bromo-l,3- dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5- bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] 206 ΕΡ1973910Β1 piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (35 mg, 37,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 471[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-dd) 8,116 - 8, 112 cr 1—1 -ArH), 7, 886 (s, 1H, -ArH), 3, 628 ~ 3,602 d, 2H, -ch2) , 3,522 ~ 3, 494 (t, 2H, -ch2) , 3, 036 ~ 3,008 (t, 2H, -ch2) , 2,582 ~ 2, 534 (m, 4H, 2X-CH2) , 2,502 ~ 2,482 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 77 2- (5-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenomet.il) -3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-metoxi-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-5-(2-

pirrolidin-l-il-etil)-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (30 mg, 33,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 421[M+l] ^RMN (400 MHz, DMSO-dH) 7, 694 -7, 676 (d, 1H, -ArH) , 7,496 (s, 1H, 1 O 6, 594 ~ 6,572 (d, 1H, -ArH), 6,454 ~ 6,450 (d, 1H, -ArH), 3,762 (s, 3H, -ch3) , 3,612 ~ 3,584 (t, 2H, - 207 ΕΡ1973910Β1 CH2), 3,520 ~ 3,492 (t, 2H, -CH2) , 2, 982 ~ 2, 956 (t, 2H, - CH2), 1, 676 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 78 N-[5-fluoro-2-oxo-3-(4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2 — c] piridin-2- ilmetileno) -2,3-dihldro-l H-indol-6-il]-2-hidroxi-acetamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 41 com 4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [ 3,2 — c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2- hidroxi-acetamida como materiais de partida para dar N-[5-fluoro-2-oxo-3-(4- οχο-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2 — c] piridin-2-ilmetileno)-2,3- dihidro-lH-indol-6-il]-2-hidroxi-acetamida (39 mg, 92 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 447[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO~d6) 7,946 (s, 1H, -NH), 7,750 ~ 7,733 (d, 1H, -ArH), 7,241 ~ 7,214 (d, 1H, -ArH), 7,173 (s, 1H, -ArH) , 4,028 (s, 2H, -CH2) , 3, 027 ~ 2, 993 (t, 2H, -CH2) 208 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 79 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- pirroli- din-1 -il-etil] 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3,2 — o] piridin-4-ona

O 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-7-bromo- 1,3-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ona como materiais de partida para dar 2- (7-bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2- dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)- 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (54 mg, 87,9 %) como um sólido laranja. MSm/z(ESI): 488[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-ddj 7,53 (d, 1H, ArH) , 7,35 (s, 1H, CH) , 6, 35 (d, 1H, ArH) , 5,30 (s 1,1H, NH2) , 3, 60 (t, 2H, ch2 ), 3,51 (t, 2H, CH2), 2,96 (t, 2H, CH2) , 2, 60 (t, 2H, ch2 \—1 LO CM (s, 3H, CH3), 2,47 (q, 4H, 2x NCH2) , 064 ~ 1, 69 (m, 4H, 2XCH2) Exemplo 80 N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil) 4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]- 2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida 209 ΕΡ1973910Β1

ΕΡ1973910Β1 Q

Η Ο Ο composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5-il)- formamida como materiais de partida para dar N—{3 —[3 — metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin- 2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida (48 mg, 87,9 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI) : 434[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMS0-d6) 7,874 ~ 7,870 (d, 1H, -ArH), 7,508 (s, 1H, -CH), 7,336 ~ 7,310 (dd, 1H, -ArH), 1,666 ~ 1,659 (m, 6H, 3X-CH2)

Exemplo 81 2-[5-fluoro-6-(4 — fluoro-benzilamino)- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-(4- fluoro-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

F

Uma solução agitada de 6-amino-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,26 g, 13,6 mmol) obtida a partir do exemplo 210 ΕΡ1973910Β1 6 em 40 ml de etanol foi adicionada com 4-fluoro-benzaldeído (1,5 ml, 13,6 mmol) a 0 °C num banho de água gelada. A solução resultante foi agitada por 1 hora, adicionada com borohidreto de sódio (1,08 g, 28,5 mmol) e aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura resultante foi adicionada com água até que um precipitado fosse formado. O solido foi filtrado e lavado com água (50 ml x3). O bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel com diclorometano e metanol (20:1) como eluentes para dar 5-fluoro-6-(4-fluoro-benzilamino)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,67 g, 45 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 275[M+l] O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3-(4-fluoro-fenil)-4-ΟΧΟ-4,5,6,7-tetrahidro- ΙΗ-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-(4-fluoro-benzilamino) -1,3- dihidro- indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-[5-fluoro-6-(4-fluoro- benzilamino)-2-oxo- 1,2- dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-(4-fluoro-fenil)-1,5, 6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (34 mg, 43,5 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 515[M+l] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9, 020 (s, 1H, -ArH) , 7,220 ~ 7,176 (t, 1H, -ArH), 7,141 ~ 7,097 (t, 1H, -ArH), 2,863 ~ 2,830 (t, 1H, -NH) 211 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 82 N-{3 - [3 - (4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2- il- metileno] -2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il} -2-metoxi-acetamida

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 46 com 3-(4-fluoro-fenil) -4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- lH-pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 2-metoxi-N-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)- acetamida como materiais de partida para dar N-{3-[3-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo- 2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-2-metoxi-acetamida (46 mg, 68,7 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI) : 461[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-dd) 9, 020 (s, 1H, -ArH) , 7,220 ~ 7,176 (t, 1H, -ArH), 7,141 ~ 7,097 (t, 1H, -ArH), 2,863 ~ 2,830 (t, 1H, -NH)

Exemplo 83 2-[4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 212 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro- fenil)-1,3-dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2 — [ 4 — (2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70,7 %) como um sólido laranja. MS m/z(ESI): 517[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 7, 643 ~ 7,642 1 \—1 ArH) , 7,335 ~ 7,301 (q, 1 H, -ArH), 7. 2 81 ~ 7,243 (t, 1H, -ArH), 7,019 -6, 999 (dd, 1H, -ArH), 6,896 ~ 6, 877 (d, 1H, -ArH), 3, 575 - 3,541 (t, 2H, -CH2), 2, 977 - 2, 944 (t, 2H, -ch2) , 2, 077 ~ 1, 969 (t, 2H, -CH2), 1, 869 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 84 2-[4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]- 3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 213 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5, 6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(2-hidroxi-etil)- 1,3- dihidro- indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 2004186160) como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (70 mg, 70,7 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 449[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 7, 630 (s, 1H, -CH) , 7,091 ~ 7,052 (1, 1H, -ArH), 6, 846 -6,828 (d, 1H, -ArH), 6, 795 ~ 6, 776 (d, 1H, -ArH), 3, 732 ~ 3,695 (t, 2H, -ch2) , 3, 614 ~ 3, 580 (t, 2H, -ch2) , 3, 105 ~ 3,068 (t, 2H, -ch2) , 3, 007 ~ 2, 973 (t, 2H, -ch2) , 2, 469 (s, 3H, -ch3 ). i ,491 ~ 1, 466 (q, 4H, 2X- CH2) , 1,377 ~ 1 ,366 (t, 2H, 1 O 2)

Exemplo 85 2-[4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 214 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2 - [4 - (4-cloro-2-fluoro- fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) - 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (45 mg, 44,2 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 534[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6).7,690 - 7,665 (d, 1H, -ArH), 7,248 ~ 7,229 (t, 1H, -ArH), 7,004 - 6,984 (d, 1H, -ArH), 6871 - 6,852 (d, 1H, -ArH), 6,604 (s, 1H, -NH), 3,574 ~ 3,544 (t, 2H, -CH2), 2, 955 ~ 2, 940 (t, 2H, -CH2) , 1, 887 (s, 3H, -CH3) , 1,365 (t, 2H, -CH2)

Exemplo 86 2-[4 - (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 215 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (40 mg, 53,1 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 534[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) . 7,773 ~ 7,755 (m, 1H, -ArH) , 7,281 ~ 7,243 (t, 1H, -ArH), 7,021 ~ 7,001 (d, 1H, -ArH), 6,886 ~ 6, 867 (d, 1H, -ArH), 6, 656 ~ 6, 652 (d, 1H, -ArH), 3,575 ~ 3,541 (t, 2H, -CH2), 2, 974 ~ 2,941 (t, 2H, -CH2) , 1, 869 (s, 3H, -CH3), 1,470 ~ 1,459 (m, 4H, 2X-CH2) , 1,373 ~ 1,361 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 87 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-5-(2-piperidin-l -il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 216 ΕΡ1973910Β1

Η Ο composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo

[3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-bromo-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 20030225127) como materiais de partida para dar 2-(4-bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3- metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (58 mg, 84,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 484[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) . 8,575 (s, 1H, -CH) , 7,239 -7,218 (d, 1H, -ArH) , 7, 099 - 7, 060 (t, 1H, -ArH) , 6, 957 - 6, 938 (d, 1H, -ArH), 3, 629 -3,595 (t, 2H, -CH2) , 3, 029 - 2, 996 (t, 2H, -CH2) , 2,483 (s, 3H, -CH3) , 1,505 -1,452 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 88 3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -5-(2-piperidin-l -il- etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

H 217 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil) - 4,5, 6, 7-etrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-metil-l,3- dihi- dro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (41 mg, 75,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 419[M+l] 1HRMN (400 MHz , DMSO- d6) .7,558 (s, 1H, -CH) , 7,081 ~ 7,043 (t, 1H, -ArH) , 6, 841 ~ 6,822 (d, 1H, -ArH), 6,794 ~ 6,775 (d, 1H, -ArH) , 3, 618 ~ 3,584 (t, 2H, -ch2) , 3, 009 ~ 2,975 (1, 2H, -CH2), 2,585 (s, 3H, -ch3) , 2,461 (s, 3H, -ch3) , 1,486 ~ 1,473 (m, 4H, 2X-CH2) , 1,384 ~ 1,373 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 89 3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-etrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piperidin-4-il- 1,3- 218 ΕΡ1973910Β1 dihidro-indol- 2-onacomo materiais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo- 4-piperidin-4-il-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (18 mg, 27,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 488[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMS0-d6) 7,505 (s, 1H, -CH) , 7,172 ~ 7,133 (t, 1H, -ArH), 6, 946 ~ 6, 926 (d, 1H, -ArH), 6, 808 ~ 6, 789 (d, 1H, -ArH), 3,619 ~ 3, 585 (t, 2H, -CH2) , 3,013 - 2, 980 (t, 2H, -ch2) , 1,763 -1,738 (m, 4H, 2X-CH2) , 1,379 - 1,369 (m, 2H, -ch2)

Exemplo 90 2- (7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperi- din-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

0 composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-etrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e 5-fluoro-7-bromo- 1,3-dihidro-indol- 2-ona como materiais de partida para dar 2-(7-bromo-5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 1,5,6,7- 219 ΕΡ1973910Β1 tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (57 mg, 87,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 502[M+l] ^RMN (400 MHz , DMSO-dd) . 7 / ,891 ~ co 63 (dd, 1H, -ArH) , 7,807 (s, 1H, -CH) r 7,283 ~ 7,255 (dd, 1H , -ArH), 3,638 ~ 3, 604 (t, 2H, -ch2 ), 3,507 ~ 3,462 (m, 2H , -CH2), 3,053 ~ 3, 022 (t, 2H, - -ch2) r 2,557 (s , 3H, -ch3) , i ,487 (m, 4H, 2X- CH2) , 1,38^ 1 (m, 2H, ch2) Exempl .0 91 N -{3- [3-Metil- 4- -oxo-5 - (2 -piperidin- 1 -il-etil)- LO 7-tetrahi .dro- -1 H- pirrolo [3 ,2- c] piridin-2- ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol-5- il)-formamida como materiais de partida para dar N-{3-[3- metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il- etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin- 2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida (34 mg, 78,7 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 448[M+l] 220 ΕΡ1973910Β1 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) . 10,001 (s, 1H, -NH) , 8,246 ~ 8,242 (d, 1H,-ArH), 7,310 ~ 7,306 (d, 1H, -ArH), 3,629 ~ 3, 595 (t, 2H, -CH2), 3,017 ~ 2,984 (t, 2H, -CH2), 1,488 (m, 4Η, 2X-CH2)

Exemplo 92 2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l- il- etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-rnetoxil-l,3- dihidro-indol-2-ona (preparada de acordo com documento US 6.114.371) como materiais de partida para dar 2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3- metil-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-on a (17 mg, 39,9 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 435[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO· -d6) .7, 698 (s, 1H, -CH), 7,499 -7,493 (d, 1H, -ArH), 6,795 ~ ( 5, 773 (d, 1H, -ArH), 6, 739 ~ 6,733 (d, 1H, -ArH), 3,784 (s, 3H, -OCH3 ), 3,634 ~ 3, 600 (t, 2H, -CH2), 3,012 ~ 2,998 (m, 2H, -CH2), 2,546 (s, 3H, -CH3) 221 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 93 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [ 3,2 — o] piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 1-fluoro-7-bromo- dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-2-onacomo materiais de partida para dar 2-(5- bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo [2,3-b] piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (32 mg, 65,1 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 485[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dh) . 8,502 ~ 8,496 (d, 1H,-ArH) , 8,126 ~ 8,121 (d, 1H, -ArH), 7, 897 (s, 1H, -CH) , 3, 637 ~ 3,603 (t, 2H, -CH2), 3, 050 ~ 3,017 (1, 2H, -CH2) , 2,556 (s, 3H, - CH3), 1,489 (m, 4H, 2X-CH2) , 1,381 (m, 2H, -CH2)

Exemplo 94 2 - [5-fluoro-6-(4 — fluoro-benzilamino)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3- metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 222 ΕΡ1973910Β1

Ο composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro-6-(4- fluoro-benzilamino)- 1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-[5-fluoro-6-(4-fluoro- benzilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]- 3-metil-5-(2- piperidin-1- il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (44 mg, 65,1 %) como um sólido vermelho. MS m/z (ESI): 546[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) . 7 , 614 ~ 7,584 (d, 1H, -ArH), 6,431 (t, 1H, -ArH), 6,056 ~ 6,038 (d, 1H, -ArH), 4,362 ~ 4,347 (d, 2H, -CH2) , 3, 600 ~ 3,566 (t, 2H, -CH2) , 3,485 (t, 2H, - CH2), 2, 957 ~ 2, 923 (t, 2H, -CH2) , 2,467 (s, 3H, -CH3) , 1,484 (m, 4H, 2X-CH2)

Exemplo 95 3-Metil-2- (2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-l- il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona 223 ΕΡ1973910Β1

Η Ο composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l -il-etil)- 4,5, 6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2 — c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-l,3- dihidro-indol -2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(2-piperidin-1-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4- ona (50 mg, 73,1 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 482[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 6, 905 - 6, 883 (dd, 1H, -ArH) , 6, 733 - 6,712 (dd, 1H, -ArH), 6, 694 (s, 1H, -CH) , 2,864 ~ 2, 830 (1,2H, -CH2) , 1,708 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 96 5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenome- til)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

H O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5-(2-dietilamino- 224 ΕΡ1973910Β1 etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-l,3-dihidro- indol -2-ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (48 mg, 64,9 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 470[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-dd) 8, 652 ~ 8, 637 (m, 2H, 2x-CH) 6, 902 ~ 6,880 (dd, 1H, -ArH), 6, 732 ~ 6,711 (dd, 1H, -ArH) 6, 695 (s, 1H, , -CH), 3,482 ~ 3,448 (t, 2H, -CH2), 2,864 2, 830 (t, 2H, -ch2)

Exemplo 97 3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2- (2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-l,3-dihidro-indol-2 -ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2- (2-oxo-4-piridin-4- il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo 225 ΕΡ1973910Β1 [3,2-c] piridin-4- ona (54 mg, 72,0 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 484[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) . 8, 649 -8, 634 (d, 2H, 2X-CH) , 6, 900 ~ 6,881 (dd, 1H, -ArH) , 6, 730 - 6,711 (d, 1H, -ArH) , 6, 689 (s, \—1 1 o κ 3, 392 ~ 3, 359 (t, 2H, -CH2), 2,870 2, 837 (t, 2H, -CH2) , 1,710 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 98 (S)-N-{5-fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida

A solução agitada de 5-fluoro-6-amino-l,3-dihidro-indol-2-ona (450 mg, 2,71 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com piperidina (0,4 ml). A mistura foi arrefecida até -40D num banho de gelo seco -acetona e adicionada com éster etílico de ácido (S)- 1-clorocarbonil acético (423 mg, 2.71 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano em gotas. Mediante a conclusão da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que o precipitado fosse formado. O sólido foi filtrado, lavado com água e recristalizado a partir de metanol para dar 1 - (5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-6-ilcarbamoil)-etil éster de ácido acético (750 mg, 99 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 279[Μ—1] 226 ΕΡ1973910Β1 A mistura agitada de éster 1-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6- ilcarbamoil)-etílico de ácido acético (750 mg, 2,67 mmol) em metanol (5 ml) e água (5 ml) foi adicionada com hidróxido de sódio (240 mg, 60 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (100x3) e água (100x3). Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar (S) - N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il)-2-hidroxi-propionamida (270 mg, 42 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 237[M-l] O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-fluoro-2- oxo-2,3-dihidro-lH -indol-6-il)-2-hidroxi-propionamida como materiais de partida para dar (S)-N-{5-fluoro- 3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-OXO-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6- i1}— 2-hidroxi-propionamida (44 mg, 61,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 512[M+l] 1HRMN (400 MHz, D MSO-d6) .7,773 - 7,745 (d, 1 H, -ArH) 7, 638 - 7,622 (d, 1H, -ArH), 4,142 - 4,091 (q, 1 H, -OH) 3, 530 1,247 - 3, 496 (t, 2H, -CH2), 2,915 - 1,230 (d, 3H, -CH3) -2,882 (t, CM -ch2) 227 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 99 (S)-N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil) - 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno] -5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi- propionamida

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H -indol-6-il)-2-hidroxi-propionamida como materiais de partida para dar (S)-N-{3-[5-(2- dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi- propionamida (37 mg, 50,3 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): RMN (400 MHz, DM SO -d6) 498[M+l] 7,779 ~ 7,751 (d, 1H, -ArH), 7,641 ~ 7,625 (d, 1H, -ArH), 4,122 ~ 4,105 (q, \—1 O 1 3,532 ~ 3,498 (t, 2H, -CH2), 2,907 ~ 2,873 (t, 2H, -ch2) , 1,243 ~ 1,226 (d, 3H, -CH3) , 0, 887 ~ 0,852 (t, 6H, 2X-CH3)

Exemplo 100 (S)-N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridin-2- 228 ΕΡ1973910Β1 ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 25 com 3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5 — fluoro-2- oxo-2,3-dihidro-l H -indol-6-il)-2-hidroxi-propionamida como materiais de partida para dar (S)-N-{5-fluoro-3- [3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)-4,5, 6, 7- tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6- il}-2-hidroxi- propionamida (44 mg, 58,4 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 510[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,763 -7,735 (s, 1H, -ArH) , 7,632 ~ 7,616 (d, 1H, -ArH), 4,120 ~ 4,103 (q, 1H, -OH), 3,514 -3, 480 (t, 2H, -CH2), 2, 900 ~ 2,866 (t, 2H, -CH2) , 1,242 ~ 1,225 (d, 3H, -CH3)

Exemplo 101 (S)-N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6- il]-2-hidroxi-propionamida 229 ΕΡ1973910Β1

Ο

Ο composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e (S)-N-(5-fluoro-2- oxo-2,3-dihidro-l H -indol-6-il)-2-hidroxi-propionamida como materiais de partida para dar (S)-N-{5-fluoro-3- [3-metil-4-OXO-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6- il}-2-hidroxi-propionamida (48 mg, 67,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) G496[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ddj 7,776 -7,748 (d, 1H, -ArH) , 7,641 -7,625 (d, 1H, -ArH), 4,122 -4,105 (q, 1H, -OH), 3,524

Exemplo 102 3-Metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 5-(2-pirrolidin- 1 -il-etil)-i,5,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

o

H 230 ΕΡ1973910Β1 0 composto do título foi preparado nas mesmas condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4,5, 6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeído e 4-piridin-4-il-l,3-dihidro-indol-2 -ona (preparada de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 3-metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil) 5-(2-pirrolidin-l -il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4- ona (31 mg, 63,9 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 468[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6j 7,156 -7,136 (t, 1H, -ArH) , 6,906 -6,886 (d, 1H, -ArH), 6,739 -6,719 (d, 1H, -ArH), 6,704 (s, 1H, -CH), 3,483 -3,450 (t, 2H, -CH2) , 2,875 -2,841 (t, 2H, -CH2), 1,719 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 103 N-{5-fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}- 2-hidroxi-2-metil-propionamida

Uma solução agitada de 5-fluoro-6-amino-l,3-dihidro-indol-2-ona (410 mg, 2.46 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano foi adicionada com piperidina (0.3 ml). A mistura foi arrefecida até -40 °C num banho de gelo seco - 231 ΕΡ1973910Β1 acetona e adicionada com 1-clorocarbonil-l-metil-etil éster de ácido acético (405 mg, 2,46 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano em gotas. Mediante a conclusão da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite até que o precipitado fosse formado. O sólido foi filtrado, lavado com água e recristalizado a partir de metanol para dar 1 - (5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-6-ilcarbamoil)-1-metil-etil éster de ácido acético (720 mg, 99,5 %) como um sólido branco. MS m/z(ESI): 293[ΜΙ] A mistura agitada de 1-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6- ilcarbamoil)-etil éster de ácido acético (720 mg, 2.45 mmol) em metanol (5 ml) e água (5 ml) foi adicionada com hidróxido de sódio (200 mg, 50 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (100x3) e água (100x3) . Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar N- (5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il)- 2-hidroxi-2-metil-propionamida (220 mg, 35,6 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 251[M-1] O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 15 com 3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [ 3,2 — c] piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH- indol-6-il)-2-hidroxi-2-metil-propionamida como materiais de partida para dar N-{5- fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo 232 ΕΡ1973910Β1 [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-OXO-2,3-dihidro-l H-indol-6- il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida (46 mg, 63,3 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 526[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7, 903 -7,875 (d, 1H, -ArH) , 7,795 -7,779 (d, 1H, -ArH), 6,055 (s, 1H, -CH), 3,632 -3,599 (t, 2H, -CH2), 3,538 -3,504 (1, 2H, -CH2) , 3, 020 -2, 986 (t, 2H, -CH2), 2,524 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 104 N-{5-fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}- 2-hidroxi-2-metil-propionamida

condições como descrito no exemplo 13 com 3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l -il-etll)- 4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e N-(5-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-lH- indol-6-il)-2-hidroxi-2-metil-propionamida como materiais de partida para dar N-{5- fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6- il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida (40 mg, 43 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI) : 510[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dh) 7, 903 -7,875 (t, 1H, -ArH), 7,794 -7,778 (d, 1H, -ArH), 6,055 (s, 1H, -CH), 3,630 -3,596 (t, 233 ΕΡ1973910Β1 2Η, -CH2), 3,531 -3,496 (t, 2H, -CH2) , 3, 013 -2, 980 (t, 2H -CH2)

Exemplo 105 N-{3 - [5 - (2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2 — o] piridin-2-ilmetileno]-5- fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida <

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no exemplo 1 com 5- (2-dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-ΙΗ- pirrolo [3,2-c] piridina-2-carbaldeido e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1 H- indol-6-il)-2-hidroxi-2-metil-propionamida como materiais de partida para dar N-{3- [5-(2-dietilamino- etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6 — il}—2— hidroxi-2- metil-propionamida (48 mg, 65,7 %) como um sólido amarelo. MS m/z (ESI): 512[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,901 -7,873 (d, 1H, -ArH), 7,794 -7,778 (d, 1H, -ArH), 6,055 (s, 1H, -CH), 3,635 -3,602 (t, 2H, -CH2), 3,467 -3,434 (t, 2H, -CH2) , 3, 011 -2, 977 (t, 2H, -CH2), 1,377 (s, 6H, 2X-CH3) , 0, 989 -0, 954 (t, 6H, 2X-CH3) 234 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 106 5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil- 1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona

Uma solução de etano-1,2-diamina (200 ml, 3 mol) em acetato de etilo (98 ml, 1 mol) foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar N-(2-amino-etil)-acetamida (79 g, 71 %) como um sólido branco. MS m/z (ESI): 103,0[M+1]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-carboximetil-4- metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (2,78 g, 13,17 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionada com N-(2-amino-etil)-acetamida (1,478 g, 14,5 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida (6,65 g, 34,25 mmol) e 1 -hidroxibenzotriazol (4,6 g, 34,25 mmol) num banho de água gelada. Mediante a conclusão da adição, a mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi adicionada com água fria (100 ml) , ajustada para o pH 14 com solução aguosa de hidróxido de sódio a 1M e extraída com acetato de etilo (200 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob 235 ΕΡ1973910Β1 pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2- [ (2-acetilamino-etilcarbamoil)- metil]-4-metil-l H-pirrol-3-carboxílico (3,5 g, 95,7 %) como um sólido laranja. MS m/z (ESI): 296[M+l]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2- [ (2-acetilamino- etilcarbamoil)-metil]-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (500 mg, 1,695 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada em gotas lentamente com um complexo de borano - tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofurano (6.75 ml, 6,75 mmol) sob um atmosfera de árgon. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi aquecida até o refluxo por 7 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água (10 ml) e ajustado para o pH 3 com ácido clorídrico a 2N. A mistura resultante foi ajustada para o pH 14 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N e extraída com acetato de etilo (10 mlx3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) , secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para dar 2— [2— (2 — etilamino-etilamino)-etil]-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (400 mg, 88 %) como um sólido castanho. MS m/z (ESI): 268 [M+l] A mistura agitada de éster etílico de ácido 2— [2— (2 — etilamino- etilamino)-etil]-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (400 mg, 1.498 mmol), mono- hidrato de hidróxido de lítio (503 mg, 11,985 mmol) em 25 ml de ácido oxálico foi aquecida até o refluxo a 135 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com água (10 ml) e extraída com diclorometano (20 mlx3). Os extractos 236 ΕΡ1973910Β1 combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 5-(2-etilamino- etil) -3-metil-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona (100 mg, 30,2 %) como um óleo castanho. MS m/z (ESI): 222 [M+l]

Uma solução de 5-(2-etilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-4-ona (100 mg, 0,45 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (115 mg, 0,54 mmol), carbonato de potássio (74,9 mg, 0,54 mmol) em iso- propanol (5 ml) e água (6 ml) foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com água (10 ml) e extraída com acetato de etilo (20 mlx3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml) r secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com acetato de etila: n-hexano (1:3) para dar éster terc-butílico de ácido etil -[2-(3-metil-4-oxo-l,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5- il)-etil]- carbámico (74 mg, 51.37 %) como um sólido castanho. MS m/z (ESI): 322[M+l]

Uma solução agitada de diclorometano (10 ml) e N,N'-dimetil formamida (0,25 ml) foi adicionada lentamente com oxicloreto de fósforo (269 μΐ, 1,62 mmol) sob uma atmosfera de argónio enquanto mantendo a temperatura em -10 °C.

Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 15 minutos a -10 °C ~ 0 °C e arrefecida até -10 °C num banho de água gelada com sal. A mistura de éster terc-butílico de ácido etil-[2-(3-metil-4-oxo- 1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-etil]-carbámico 237 ΕΡ1973910Β1 (400 mg, 1,246 mmol) em 3 ml de diclorometano foi adicionada em gotas à solução acima. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada por 1 hora a -10 °C ~ 0 °C e mais 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com água fria (20 ml) , ajustada para o pH 11 ~ 12 com 10 % de solução aguosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo (80 mlx5). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com amónia saturada: acetona: metanol: diclorometano (0,1:1:1:40) como eluentes para dar éster terc-butílico de ácido etil-[2- (2-formil-3-metil-4-oxo-l,4,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-etil] - carbámico (160 mg, 37 %) como um óleo castanho. MS m/z (ESI): 350[M+l]

Uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido etil-[2-(2-formil- 3-metil-4-oxo-l,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)-etil]-carbámico (160 mg, 0,458 mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (65, 76 mg, 0,435 mmol) em 0,803 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,022 ml). A mistura foi agitada durante a noite á temperatura ambiente até que um precipitado fosse formado. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e lavado com etanol (0,3 mlx3) para dar éster terc-butílico de ácido etil- {2-[2-(6-fluoro-2-oxo-indan-1 -ilidenometil)-3-metil-4-oxo-l,4,6,7- tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il]-etil}-carbámico (111 mg, 50 %) como um sólido amarelo. 238 ΕΡ1973910Β1 MS m/z (ESI): 483 [M+l]

Exemplo 107 2-(5-Fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[32-c]piridin-4-ona

Uma solução agitada de 60 % de solução aquosa de hidróxido de sódio (117 mg, 2,92 mmol) em sulfóxido de dimetilo (2 ml) foi adicionada com iodeto de trimetil sulfoxinio (627 mg, 2,79 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada por 45 minutos num banho de gelo/água, adicionada lentamente com éster terc-butilico de ácido 4-oxo- piperidina-1 -carboxilico (500 mg, 2,5 mmol) enquanto mantinha a temperatura abaixo de 10 °C. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 5 minutos num banho de gelo/água e agitada por mais 2 horas à 25 °C num banho de óleo. A mistura resultante foi adicionada com água gelada (20 ml) e extraida com éter de etilo (20 mlx3). Os extractos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar éster terc-butilico de ácido 1-oxa-6-aza-spiro [2.5] octano-6-carboxílico (479 mg, 85,5 %) como um sólido branco. EM m/z (ESI): 213[M+l]

Uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido 1-oxa-6-aza- spiro [2.5] octano-6-carboxílico (9,0 g, 42,2 239 ΕΡ1973910Β1 mmol) em etanol (60 ml) foi adicionada com amónia (100 ml). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água (50 ml) e extraído com acetato de etilo (150 mlx3). Os extractos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano: metanol (20:1) como eluentes para dar éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (5,87 g, 60,5 %) como um sólido branco. EM m/z (ESI): 231 [M+l]

Uma mistura agitada de éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4- hidroxi-piperidina-l-carboxílico (529 mg, 2,3 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionada lentamente com hidreto de lítio alumínio (0,88 g, 23 mmol) enquanto matinha a temperatura em 0 ~ 5 °C. Na finalização da adição, a mistura foi agitada a 80 °C num banho de óleo durante a noite. A mistura foi adicionada com tartarato tetrahidrato de potássio sódio (6,3 g, 22,3 mmol) e agitada por 8 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e lavada com tetrahidrofurano (10 mlx3). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para dar 4-aminometil-l- metil-piperidin-4-ol (245 mg, 74 %) como um óleo branco que foi usado como tal. EM m/z (ESI): 145[M+l]

Uma solução de éster etílico de ácido 2-carboximetil-4-metil-lH- pirrol-3-carboxílico (3,717 g, 17,62 mmol) em diclorometano (91 ml) num banho de gelo/água foi adicionada 240 ΕΡ1973910Β1 com 4-aminometil-l-metil-piperidin-4- ol (4 g, 19,38 mmol), cloridrato de N,N'-dimetilformamida (9,1 ml), N-etil- N'-(dimetilaminopropil)- carbodiimida (8,751 g, 45,6 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (3,577 g, 26,5 mmol). Na finalização da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com gelo para extinguir a reacção, e lavada com solução de carbonato de potássio saturada (10 mlx3) com salmoura (50 mlx3). A mistura resultante foi dividida e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2 —{ [ (4 — hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-metil-1 H- pirrol-3-carboxílico (8,891 g) como um óleo castanho, gual foi usado como tal. EM m/z (ESI): 338[M+l]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2 —{[(4 — hidroxi-l-metil- piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (5,937 g, 17,62 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada lentamente com outra fracção de complexo de borano- tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofurano (52,1 ml, 52,1 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente, aquecida a refluxo por 1,5 hora e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi adicionada com complexo de borano-tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofurano (36 ml, 36 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora, aquecida a refluxo por mais 5 horas. A mistura foi adicionada em gotas com ácido clorídrico a 2 N num banho de gelo/água. A mistura resultante foi ajustada para pH 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N e destilada sob pressão 241 ΕΡ1973910Β1 reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (80 mlx8). Os extractos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2-{2-[(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-etil}-4-metil- 1 H-pirrol-3-carboxílico (5,931 g) como um sólido laranja, o qual foi usado como tal. EM m/z (ESI): 324[M+1]

Uma mistura agitada de éster etílico de ácido 2 — {2 — [(4-hidroxi-l- metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-etil}-4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (5,931 g, 18,36 mmol) em glicol (257 ml) foi adicionada com monoidrato de hidróxido de lítio (6,169 g, 147 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 135 °C por 4 horas. A mistura foi adicionada com água gelada (250 ml), ajustada para pH de 14 a 12 com ácido clorídrico a 2N num banho de gelo/água. A mistura foi extraída com um mistura de solvente 10 para 1 de diclorometano e metanol (200 mlx8). Os extractos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano: metanol: amónia (600:45:2) como eluentes para dar 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrol [3,2-c] piridin-4-ona (11,837 g) como um óleo castanho-claro, o qual foi usado para tal. EM m/z (ESI): 278[M+1]

Uma solução agitada de N, N'-dimetil formamida (1,2 ml) em diclorometano (26 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloreto fosforoso (1,4 ml, 15,06 mmol) num banho de gelo/água enquanto mantinha a temperatura a 0 °C. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 10 242 ΕΡ1973910Β1 minutos à temperatura ambiente e arrefecida a 0 °C num banho de gelo/água, adicionada com uma solução de 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4- ilmetil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c] piridin-4-ona (1,391 g, 5,02 mmol) em diclorometano (8 ml) e agitada por 1 hora num banho de gelo/água. A mistura resultante foi agitada por mais 3 horas à temperatura ambiente e adicionada com gelo para extinguir a reacção. A mistura foi ajustada para pH 11 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N num banho de gelo/água. A mistura resultante foi extraída com uma mistura de solvente 7 para 1 de diclorometano e metanol (50 mlx4). Os extractos combinados foram secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para dar um sólido castanho. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano: metanol: amónia (600:55:2) como eluentes para dar 5-(4-hidroxi-l -metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (147 mg, 9 %) como um sólido castanho- claro. EM m/z (ESI): 306[M+1] O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3- metil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-fluoro- 1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (16 mg, 37,98 %) como um sólido laranja. EM m/z (ESI): 439[M+1] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,671 -7,665 (d, 1H, -ArH), 7,638 (s, 1H, -CH), 6,882 -6,830 (t, 1H, -ArH), 6,785 -6,753 (q, 243 ΕΡ1973910Β1 1Η, -ArH) , 3, 643 -3, 610 (t, 2H, -NCH2) , 3,291 (s, 2H, -NCH2), 2, 928 -2,895 (i, 2H, -CH2), 2,341 -2,314 (t, 2H, -CH2), 2,165 -2,118 (t, 2H, -CH2) , 2,048 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 108 2-[4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4-hidroxi-l- metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-Dirrol[3,2-c]piridin-4- ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3- metil-4-oxo-4,5,6,7 tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3- difluoro-fenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-difluoro -fenil)- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)- 3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (67 mg, 74,98 %) como um sólido laranja. EM m/z (ESI): 533[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,532 -7,512 (q, 1H, -ArH), 7,345 -7,333 (q, 1H, -ArH), 6, 942 -6, 923 (d, 1H, -ArH), 6,800 -6,781 (d, 1H, -ArH), 6,615 (s, 1H, -ArH), 3,597 -3,564 (t, 2H, -CH2), 3, 349 (s, 2H, -NCH2) , 1,780 (s, 3H, -CH3) 244 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 109 2 - (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil- piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3- metil-4-oxo-4,5,6,7 tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5- cloro-1,3-dihidro -indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-cloro- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)- 3-metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (44 mg, 59,14 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) :455[M+1] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7, 894 -7, 889 (d, 1H, -ArH) , 7,700 (s, 1H, -CH), 7,078 -7,052 (dd, 1H, -ArH), 6,807 -6,787 (d, 1H, -ArH), 3,647 -3,614 (t, 2H, -NCH2 ), 3,295 (s, 2H, - nch2) , 2,934 -2,902 (t, 2H, -CH2), 2, 445 (s, 3H, -ch3) , 2,051 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 110 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l -metil- piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona 245 ΕΡ1973910Β1

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 1 com 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3- metil-4-oxo-4,5,6,7 tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5- bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l -metil-piperidin-4- ilmetil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (39 mg, 48,05 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 450[M+l] 1HRMN (400 MHz, DMSO-dd) 8,009 -8,005 (d, 1H, -ArH), 7,696 (s, 1H, -CH), 7,204 -7,179 (dd, 1H, -ArH), 6,767 -6,746 (d, 1H, -ArH), 3, 643 -3, 610 (t, 2H, -NCH2) , 3,294 (s, 2H, -NCH2), 2, 932 -2,899 (t, 2H, -CH2) , 2,064 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 111 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihiclro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil- 246 ΕΡ1973910Β1 1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin- 4-ona (150 mg, 0,366 mmol) em ácido acético (3,5 ml) foi arrefecida a 15 °C num banho de gelo/água. A mistura foi adicionada com acetato carregado (130 mg, 0,293 mmol) e agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com solução aquosa de hidróxido de sódio a IN (60 ml) e extraída com mistura de solvente 5 para 1 de diclorometano e metanol (40 mlx4). Os extractos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia de coluna em sílica gel para dar 5-(2-dietilamino-etil)- 2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil) -3-metil-l,5-dihidro- pirrol[3,2-c]piridina - 4-ona (32 mg) como um sólido amarelo. . EM m/z (ESI) : 409[M+l ] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,848 -7,842 (d, \—1 -ArH), 7,428 -7,409 (d, \—1 -ArH) , 6, 989 - -6, 984 (t, 1H, -ArH), 6, 550 -6,531 (d, 1H, -CH), 3,396 (s, 3H, 2X-CH3) , 2, 705 (s, 3H, - CH3), 2, 642 -2,609 (t, 2H, -CH2) Exemplo 112 5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol [3,2-c]piridin-4-ona \

247 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-carboximetil-4- metil-1 H-pirrol-3-carboxílico (2,11 g, 10 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) e diclorometano (50 ml) foi adicionada com N*l*,N*l*-dimetil-etano- 1,2-diamina (968 mg, 11 mmol), cloridrato de N-etil-N'- (dimetilaminopropil) i - carbodiimida (5 g, 26 mmo1) e 1 - hidroxibenzotriazol (1,5 g, 11 mmol) num banho de gelo/água. Na finalização da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, adicionada com água gelada (50 ml) e extraída com diclorometano (50 mlx3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml), água (50 ml) , salmoura (50 ml), secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2-[(2- dimetilamino-etilcarbamoil)-metil]-4-metil-l H-pirrol-3-carboxílico (28,1 g, 90,9 %) como um óleo incolor, o qual foi usado como tal. EM m/z (ESI): 282[M+l]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2- [ (2-dimetilamino- etilcarbamoil)-metil]-4-metil -lH-pirrol-3-carboxílico (281 mg, 1 mmol) em tetrahidrofurano anidro (2 ml) foi adicionado em gotas lentamente com complexo de borano-tetrahidrofurano a 1M em tetrahidrofurano (3 ml, 3 mmol) sob uma atmosfera de árgon. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 1 hora e aquecida por refluxo por mais 5 horas. A mistura foi adicionada com água gelada (5 ml) e ácido clorídrico a IN (2 ml) e agitada por 5 minutos. A solução resultante foi ajustada para pH 10 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo (10 mlx5). Os extractos orgânicos combinados foram 248 ΕΡ1973910Β1 lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar éster etílico de ácido 2-[2-(2- dimetilamino-etilamino)-etil]-4-metil- 1 H-pirrol-3-carboxílico (300 mg) como um óleo castanho, o qual foi usado como tal. EM m/z (ESI) :2 6 8[M+l]

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 2— [2— (2 — dimetilamino- etilamino)-etil]-4-metil-lH-pirrol-3- carboxílico (267 mg, 1 mmol) em 5 ml de tolueno foi adicionada em gotas com foi adicionada em gotas com trimetil alumínio a 2M em tolueno (1 ml, 2 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e aquecida sob refluxo por mais 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo/água, adicionada com ácido clorídrico a IN (10 ml) e água gelada (10 ml) . A mistura foi ajustada para pH 12 com 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (25 mlx5). Os extractos orgânicos combinados foram filtrados através de uma almofada de Celite. O filtrado foi seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar 5- (2-dimetilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2— c] piridin-4-ona (242 mg, 97 %) como um óleo castanho, o qual foi usado como tal.

Uma solução agitada de N, N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada em gotas lentamente com oxicloreto fosforoso (104 μΐ, 1,1 mmol) sob uma atmosfera de árgon enquanto mantinha a temperatura a 0 °C. Na finalização da adição, a 249 ΕΡ1973910Β1 mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, e arrefecida para 0 ~ 5 °C num banho de gelo/água. Uma mistura de 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-l, 5,6, 7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (221 mg, 1 mmol) em 1,2 ml dé N, N-dimetilformamida foi adicionada em gotas à solução acima. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C, adicionada com água gelada (15 ml), agitada por 5 minutos. A mistura resultante foi ajustada para pH 12 com 10 % de solução aguosa de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (15 mlx6). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com trietilamina: metanol: diclorometano(1:20:500) como eluentes para dar 5-(2-dimetilamino-etil)- 3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H- pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (105 mg, 38 %) como um óleo rosa, o qual foi usado como tal. EM m/z (ΕΞΙ) :248[M-l]

Uma solução agitada de 5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-οχο- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (67 mg, 0,267 mmol), 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (40 mg, 0,267 mmol) em 0,66 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com etanol (1 mlx3) e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com trietilamina: metanol : diclorometano (1:20:500) como eluentes para dar 5 — (2 — dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3- 250 ΕΡ1973910Β1 ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (60 mg, 54,8 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 383[M+l] 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6j 57,76 (d, \—I ArH) , 7,74 (s, 1H, CH) , 6,95 (td, 1H, ArH) , 6,85-6,88 (m, \—I ArH), 3,62 (t, 2H, CH2) , 3,48 (t, 2H, CH2), 3,45 (t, 2H, CH2) , 2,99 (t, 2H, CH2) , 2,53 (s, 3H, CH3), 2,49 (q# 4H, 23 NCH2) , 0, 97 (t, 6H, 2xNCH2 CH3).

Exemplo 113 2- [4- (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2- dimetilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona \

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 112 com 5- (2- dimetiíamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(2,3-difluoro-fenil)-1, 3-dihidro-indol-2-ona (preparado de acordo com documento WO 2002055517) como materiais de partida para dar 2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3- ilidenometil]-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (45 mg, 61,6 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI):477[M+l] 1HRMN (DMSO-D6, 4 0 0 MHz) 7,279 -7,240 (t, 1H, -ArH) , 7,017 -6, 998 (d, 1H, -ArH), 6, 900 -6, 881 (d, 1H, -ArH), 6,715 (s, 251 ΕΡ1973910Β1 1Η, -CH), 3,580 -3,546 (t, 2H, -CH2) , 3,478 -3,444 (t, 2H, -CH2), 2, 981 -2, 947 (t, 2H, -CH2) , 2,398 -2,365 (t, 2H, - CH2), 2,178 (s, 6H, 2X-CH3) ; 1, 888 (s, 3H, -CH3)

Exemplo 114 2 - (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dimetilamino-etil)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona \

O composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 112 com 5- (2- dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 5-cloro-l,3-dihidro-indol-2-ona como materiais de partida para dar 2-(5-cloro-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (40 mg, 65,5 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI):399[M+l] 1HRMN (DMSO-D6, 400 MHz) 7,167 -7,142 (dd, 1H, -ArH), 6,890 -6, 869 (d, 1H, -ArH), 3, 624 -3,590 (t, 2H, -CH2) , 3,515 -3,481 (t, 2H, -CH2), 3, 019 -2, 986 (t, 2H, -CH2) , 2,550 (s, 3H, -CH3), 2,424 -2,390 (t, 2H, -CH2) , 2,194 (s, 6H, 2X-CH2) 252 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 115 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3 — d]pirimidin-6-ona \

0 composto dó título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 102 com 5- (2- dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5,7-dihidro-pirrol[2,3 — d]pirimidin-6-ona (preparado de acordo com Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12 (16), 2153-2157, 2002) como materiais de partida para dar 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridin-2- ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3-d] pirimidin-6-ona (240 mg, 61,5 %) como um sólido amarelo, EM m/z (ESI): 510[M+l] (DMSO-D6, 400 MHz) 8,322 (s, 1H, 1 O 7,735 -7,713 1H, -ArH), 3, 625 -3,591 (t, 2H, -ch2) , 3,508 -3,474 (t, 2H, -CH2) , 3, 039 -3, 005 (t, 2H, -CH2) , 2,189 (s, 6H, 2X-CH3) 253 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 116 N-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-ol}-formamida \

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 112 com 5- (2- dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(2-oxo-2,3- dihidro-1 H-indol- 5-il)-formamida como materiais de partida para dar N-{3-[5- (2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida (43 mg, 69,3 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI):408[M+l] 1HRMN (DMS0-D6, 4 0 0 MHz) 7,513 (s, 1H, -CH), 7,335 -7,310 (d, 1H, -ArH) , 3, 623 -3,590 (t, 2H, -CH2) , 3,513 -3,469 (t, 2H, -CH2), 3, 013 -2, 979 (t, 2H, -CH2) , 2,416 -2,382 (t, 2H, -CH2), 2,189 (s, 6H, 2X-CH3)

Exemplo 117 N-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-2- metil- propionamida 254 ΕΡ1973910Β1 \

Ο composto do título foi preparado nas mesmas condições como descrito no Exemplo 112 com 5- (2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e N-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-11)-2-hidroxi-2-metil-propionamida como materiais de partida para dar N-{3-[5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5i6, 7-tetrahidro- lH-pirrol[3,2- c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2- hidroxi-2-metil-propionamida (40 mg, 41,8 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 484[M+1] 1H-RMN (DMSO-D6,400 MHz) 7,903 -7,875 (d, 1H, -ArH), 7,795 ~7, 779 (d, 1H, -ArH), 7,669 (s, 1H, -CH) , 6,055 (s, \—1 OH) , 3,620 -3,587 (t, 2H, -CH2), 3,514 -3,481 (t, 2H, ch2 ), 3,011 -2,977 (t, 2H, -CH2), 2,492 -2,396 (t, CM ch2 ), 2,199 (s, 6H, 2X-CH3)

Exemplo 118 5- (2-Etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil- 1,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

H

H F 255 ΕΡ1973910Β1

Uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido etil-{2-[2-(6- fluoro-2-oxo-indan-l-ilidenometil)-3-metil-4-oxo-1,4,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2- c]piridin-5-il]-etil}-carbámico (1,2 g, 2,5 mmol) obtida de Exemplo 116 em diclorometano (25 ml) foi adicionada em gotas lentamente com 2,5 ml de ácido trifluoroacético. Na finalização da adição, a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 5-(2-etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol [3, 2-c] piridin-4-ona (0, 94g, 98 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 383[M+l]

Exemplo 119 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-hidroximetil-l,5,6,7-tetrahidro-pir-rolo[3,2-c]piridin-4-ona

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin- 4-ona (82 mg, 0,2 mmol) preparada do Exemplo 1 em 2 ml de tetraclorometano foi adicionada com ácido acético (20 ml), N-bromossuccinimida (43 mg, 0,24 mmol) e azobisisobutironitrilo (2 mg, 0,012 mmol). A mistura foi aguecida sob refluxo por 45 minutos, arrefecida à 256 ΕΡ1973910Β1 temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel para dar a mistura (21 mg) de 7-bromo-5-(2- dietilamino-etil)-2-(5 — fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometii)-3-metil- 1,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona e 3-bromometil-5-(2-dietilamino- etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona, a qual foi usada como tal.

Uma solução de 7-bromo-5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4- ona e 3-bromometil-5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol- 3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro- zirrol[3,2-c]piridin-4-ona em 10 ml de metanol foi adicionada com carbonato de potássio saturado (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, adicionada com água (20 ml) e extraida com a mistura 6 para 1 de diclorometano e metanol (10 mlx4). Os extractos combinados foram concentrados para dar 5-(2-dietilamino-etil) -2- (5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-hidroximetil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (13 mg, 72 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) : 427[M+l]

Exemplo 120 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2- c]piridin-4-ona 257 ΕΡ1973910Β1 ΕΡ1973910Β1

Η

F

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona (150 mg, 0,37 mmol) obtida do Exemplo 1 em 4 ml de ácido acético foi adicionada com acetato carregado (160 mg, 0,37 mmol) num banho de gelo/água para controlar a temperatura à 15 °C. Na finalização da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reacção foi adicionada com hidróxido de sódio a IN (60 ml) e extraida como um mistura de solvente cinco para um de diclorometano, metanol (40 mlx4). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e água (50 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por HPLC para dar 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5- dihidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (64 mg, 42,6 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 409 [M+l]

Exemplo 121 5-(2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5-dihidro-pirrol[3,2- clpiridin-4-ona 258 ΕΡ1973910Β1 \

Ο composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 120 com 5- (2- dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3, 2-c]piridin-4- ona obtido do Exemplo 112 como materiais de partida para dar 5-(2- dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil- 1,5-dihidro-pirrol [3,2-c] piridin-4-ona (40 mg, 50,8 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 381[M+l]

Exemplo 122 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-Nidenometil)-3-metN-5-(2-morfolin-4-il- etil)-1,5-dihidro-pirrolo[3,2— c]piridin-4-ona

F 0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 120 com 2- (5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona obtido do Exemplo 13 como materiais de partida para dar 5- (2-dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2- 259 ΕΡ1973910Β1 oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-1,5-dihidro-pirrol [3,2-c] piridin-4-ona (50 mg, 45 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 423[M+l]

Exemplo 123 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- trifluorometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma solução agitada de éster etílico de ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxo- butírico (3,822 g, 20,75 mmol) em ácido acético glacial foi adicionada em gotas com uma solução aquosa de nitrito de sódio (4 ml, 20,75 mmol) enquanto mantinha a temperatura à 0 ~ 5 °C. Na finalização da adição, 1 ml de água foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada num banho de gelo/água por 30 minutos e à temperatura ambiente por mais 3 horas. A solução de éster etilico de ácido 4,4,4-trifluoro-2-hidroxiimino-3-oxo-butírico foi obtida, a qual foi usada como tal.

Uma solução agitada de éster etilico de ácido 4,4,4-trifluoro-2- hidroxiimino-3-oxo-butírico (55 g, 0,258 mol) em etanol(140 ml) foi adicionada com paládio em carvão activado e ácido clorídrico a 4N (90 ml) de forma adequada. A mistura de reacção foi agitada num agitador Parr sob 0,3 260 ΕΡ1973910Β1 MPa de hidrogénio à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada, o filtrado foi concentrado para dar cloridrato de éster etilico de ácido 2- amino-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butírico (37,56 g, 61,8 %) como um sólido amarelo. EM m/z(ESI): 234[Μ—1]

Uma solução agitada de éster terc-butilico de ácido [3-(2,2-dimetil- 4,6-dioxo-[1,3]dioxin-5-ilideno)-3-hidroxi-propil]-carbámico (9,2 g, 29,2 mmol) obtida do Exemplo 41 em 180 ml de dioxano foi aquecida a refluxo por 2 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o produto bruto éster terc-butilico de ácido 2,4-dioxo-piperidina-l-carboxílico (6,4 g) como um óleo amarelo, o qual foi usado como tal. EM m/z (ESI): 212[M-l]

Uma mistura agitada de cloridrato de éster etilico de ácido 2-amino- 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butirico (7,54 g, 32 mmol), éster terc-butilico de ácido 2,4-dioxo-piperidina-l-carboxílico (6,2 g, 29,1 mmol) e acetato de sódio (2,39 g, 29,1 mmol) em água (35 ml) e dioxano (35 ml) foi aquecida a refluxo por 2 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e extraída com mistura de solvente 15 para 1 de acetato de etilo e metanol (160 mlx3), a fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com dicloro- metano: tetrahidrofurano: metanol (40:5:1) como eluentes para dar éster etílico de ácido (3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2- carboxílico (2,8 g, 35 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 275[M-l] 261 ΕΡ1973910Β1

Uma mistura agitada de éster etilico de ácido 3-trifluorometil-4-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carboxilico (2,6 g, 9,4 mmol) em 40 ml de N,N-dimetilf ormamida foi arrefecida para 0 °C num banho de gelo/água, adicionada com hidreto de sódio lentamente. Na finalização da adição, a mistura de reacção foi arrefecida para -30 °C e -40 °C e adicionada com bromidrato de (2-bromo-etil)-dietil-amina (2,95 g, 11,3 mmol) em 15 ml de N, N-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e extraída com cloreto de sódio saturado (100 ml) e diclorometano (100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com diclorometano: metanol: amónia (16:1:0.1) como eluentes para dar éster etílico de ácido 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carboxílico (1 g, 28,4) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 376[M+l]

Uma solução agitada de hidreto de alumínio lítio (396 mg, 10,43 mmol) em 6 ml de tetrahidrofurano anidro foi arrefecida para 0 °C num banho de gelo/água, adicionada em gotas lentamente como éster etílico de ácido 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4-oxo-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2- c]piridina-2-carboxílico (1,63 g, 4,35 mmol) em 10 ml de tetrahidrofurano. Na finalização da adição, a mistura de reacção foi agitada à temperatura 262 ΕΡ1973910Β1 ambiente por 1 hora e filtrada através de uma almofada de Celite. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto 5-(2-dietilamino- etil)-2-hidroximetil-3-triflorometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (1,208 g, 83,4 %) como um óleo amarelo, o qual foi usado como tal. EM m/z (ESI) 334[M+l]

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-hidroximetil-3- triflorometil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrol [3,2-c]piridin-4-ona (1,208 g, 3,63 mmol) e monoidrato de ácido 4-metilbenzenossulfónico (690 mg, 3,63 mmol) em 8 ml de sulfóxido de N,N-dimetilo foi adicionada em gotas com ácido 2- iodoxibenzóico (1,63 g, 5,8 mmol) em 8 ml de sulfóxido de N,N-dimetilo. Na finalização da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reacção foi adicionada com gelo para extinguir e filtrar a reacção. O filtrado foi adicionado com carbonato de sódio saturado para ajustar o pH em 9 ou 10, extraido com diclorometano (50 mlx5). A fase orgânica combinada foi lavada com carbonato de sódio saturado (10 ml) , cloreto de sódio saturado (10 ml) , seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel com diclorometano: n-hexano: metanol: amónia (200:20:10:0.5) como eluentes para dar 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil- 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído (407 mg, 28 %) como um sólido amarelo. EM m/z(ESI): 332[M+l]

Uma solução agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4- oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrol[3,2- 263 ΕΡ1973910Β1 c] piridina-2-carbaldeído (40 mg, 0,121 mmol), 5-fluoro-1,3- dihidro- indol-2-ona (18 mg, 0,12 mmol) em 0,4 ml de etanol foi adicionada em gotas com piperidina anidra (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com etanol anidro (1 mlx3), purificado por cromatografia de coluna em silica gel com trietilaminarmetanol:diclorometano (1:20:500) como eluentes para dar 5-(2- dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- trifluorometil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (46 mg, 83,6 %) como um sólido amarelo EM m/z (ESI) 465[M+l] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,75 (d, 1H, ArH), 7,62 (m, 1H, CH) , 7,10 (m, 1H, ArH), 6,91 (m, 1H, ArH), 3,66 (t, 2H, CH2), 3,46 (t, 2H, CH2), 3,05(t, 2H, CH2) , 2,54(t, 2H, CH2) , 2,49 (q, 4H, 2XNCH2) , 0,96 (t, 6H, 2X-NCH2 CH3) .

Exemplo 124 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-4-oxo-3-trifluorometil- 4,5,6,7-tetrahidro-lH- pirrol[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrol[2,3— d] pirimidin-6-ona

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 123 com 5- (2- 264 ΕΡ1973910Β1 dietilamino-etil)-3-trifluorometil-4- oxo-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-pirrol[3,2-c]piridina-2-carbaldeído e 4-(3-cloro-4- fluoro-fenilamino)- 5,7-dihidro-pirrol[2,3-d]- pirimidin-6-ona como materiais de partida para dar 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)-4-oxo-3-tifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c] piridin-2-ilmetil-eno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3- d] pirimidin-6-ona (43 mg, 48,5 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 592[M+l] RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,40 (s, 1H, -CH) , 7,69 (dd, 1H, -ArH) , 7,32-7,39 (m, 3H, 2X-ArH,-CH) , 3,65 (t, 2H, -CH2) , 3,46 (t, 2H, -CH2), 3,05 (t, 2H, -CH2) , 2,58 (t, 2H, -CH2) , 2,51 (q, 4H, 2X-NCH2) , 1,00 (t, 6H, 2X-NCH2CH3) .

Exemplo 125

Malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil) -2- (5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (27 g, 66 mmol) em 600 ml de metanol foi adicionada com ácido 2-hidroxil-succinico (9,26 g, 69 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi adicionado com 100 ml de acetonitrilo. A solução resultante foi 265 ΕΡ1973910Β1 aquecida a refluxo por 1,5 hora, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetonitrilo frio (100 mlx3) e etanol (100 mlx3) e seca a vácuo para dar o composto do titulo malato de 5-(2-dietilamino- etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (35 g, 95 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 545[M+l]

Exemplo 126

Malato de 2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

O composto do titulo foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 132 com 2-(5-fluoro-2- oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona e ácido 2-hidroxil-succínico como materiais de partida para dar malato de 2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (20 g, 95 %) como um sólido amarelo. 266 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 127

Malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-ditluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil]-3-metil-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

0 composto do título foi preparado sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 132 com 5- (2- dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro- fenil)-2-oxo-l,2- dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol [3, 2-c] piridin-4-ona preparado do Exemplo 39 e ácido 2-hidroxil- succínico como materiais de partida para dar malato de 2-(5-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro5-(2-dietilamino-etil) -2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro- indol-3-ilidenometil]-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (15 g, 94 %) como um sólido amarelo.

Exemplo 128

Lactato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7- tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

267 ΕΡ1973910Β1

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5- fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (193 mg, 0,47 mmol) obtida do Exemplo 1 em metanol (8 ml) e diclorometano (16 ml) foi adicionado com ácido láctico (40 μΐ, 0,47 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado com 10 ml de acetonitrilo. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 45 minutos, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetonitrilo frio (0,5 mlx3) e etanol (0,5 mlx3) e seca a vácuo para dar o composto do título lactato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro- 2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrol[3,2- c]piridin-4-ona (208 mg, 88,9 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 501 [M+l]

Exemplo 129

Maleato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil) -2- (5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (200 268 ΕΡ1973910Β1 mg, 0,49 mmol) obtida do Exemplo 1 em metanol (4 ml) e diclorometano (8 ml) foi adicionada com ácido maleico (57 mg, 0,49 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi adicionado com 5 ml de acetonitrilo. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetonitrilo frio (0,5 ml x3) e etanol (0,5 mlx3) e seca a vácuo para dar o composto do titulo maleato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (202 mg, 66,2 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI) 527[M+l].

Exemplo 130

Mesilato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3- metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrol[3,2-c]piridin-4-ona

Uma suspensão amarela agitada de 5-(2-dietilamino-etil) -2- (5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro- pirrol[3,2-c]piridin-4-ona (200 mg, 0,49 mmol) obtida do Exemplo 1 em metanol (4 ml) e diclorometano (8 ml) foi adicionada com ácido metanossulfónico (32 μΐ, 0,49 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 30 minutos. O solvente 269 ΕΡ1973910Β1 foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado com 5 ml de acetonitrilo. A solução resultante foi aquecida a refluxo por 30 minutos, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetonitrilo frio (0,5 ml x3) e etanol (0,5 ml x3) e seca a vácuo para dar o composto do título mesilato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5- fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrol [3,2-c]piridin-4-ona (174 mg, 73,1 %) como um sólido amarelo. EM m/z (ESI): 507[M+l]

Os sais correspondentes do composto do título nos Exemplos 1 a 130 podem ser preparados sob as mesmas condições como descrito no Exemplo 131, 134, 135 e 136. Exemplo 131

As composições dos comprimidos para administração oral são como se segue:

Composto do Exemplo 131 (Ingrediente activo) 100 g

Amido de milho 50 g

Sacarose 20 g

Celulose microcristalina 10 g 0,5 % de CMC quantidade adequada

Estearato de magnésio 5 g 1000 pílulas

Procedimento_representativo: Os ingredientes são cuidadosamente misturados, granulados por um processo húmido convencional, comprimidos e embalados. 270 ΕΡ1973910Β1

Exemplo 132

As cápsulas para administração oral são preparadas como se segue:

Composto do Exemplo 132 (Ingrediente activo) 100 g

Lactose 40 g

Amido de milho 5 g

Sacarose 5g

Celulose microcristalina 10 g 1 % de HPMC Quantidade adequada 1000 pilulas

Procedimento_representativo: Os ingredientes são cuidadosamente misturados, granulados pelo processo húmido convencional, enchidos em cápsulas de gelatina e embalados.

Ensaios Biológicos EXEMPLO 1: Ensaio de VEGF-R2 de Inibição de Proliferação Celular O ensaio in vitro seguinte pode ser usado para determinar o nivel de actividade e o efeito dos diferentes compostos da presente invenção na inibição de proliferação (tóxico para célula) do receptor de factor de crescimento do endotélio (VEGFR) expressando altamente a célula HUVEC de cancro do homo sapiens. 271 ΕΡ1973910Β1 0 ensaio celular descrito aqui mede os compostos da sua angiogénese e actividade e o efeito de inibição de proliferação e através de VVEG- FR nas células de cancro in vitro. 0 efeito e a actividade são representados pelo valor IC5o que mata a célula de cancro. Os procedimentos gerais para o ensaio são como se segue: As células homo sapiens que expressam altamente VVEGFR são escolhidas e semeadas em placa de cultura de célula de 96 cavidades numa concentração adequada (exp 5000 células/ml meio). As células são então cultivadas num incubador de dióxido de carbono (C02) até que elas confluam até cerca de 85 %.

Depois, o meio de cultura de célula é substituído por um fresco com compostos testados adicionados no mesmo em concentrações seriais (6 a 7 concentrações gerais). Então, as células são retornadas à cultura e cultivadas durante 72 horas continuas. 72 horas depois, a célula exposta aos compostos e célula de controlo são ensaiadas para sua proliferação usando método de Sulforrodamina B (SRB). Os IC50 dos compostos nas células testadas são calculados pelos dados de taxas de inibição das concentrações seriais dos compostos testados.

Material e métodos: a. Dimetilssulfóxido (companhia de reagente quimico Sinophma, n° de catálogo T20050806) b. Células HUVEC (Comprado do Instituto de bioquímica e biologia celular) c. Placas de cultura de célula Falcon 100 mm (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, n° de catálogo 18677) 272 ΕΡ1973910Β1 d. Grupo de cultura de Corning de 96 cavidades (Corning Incorporated, n° de catálogo 3599) e. Pipeta Fisher (Fisher scientific, n° de catálogo 03-692-164) f. Meio de célula DMEM/F12 (Gibco, n° de catálogo 12400-024) g. Soro bovino fetal, origem Austrália (Gibco, n° de catálogo 10099-141) h. Solução salina tamponada com fosfato (Gibco, n° de catálogo 10010-072) i. 0,25 % de Tripsina-EDTA (Gibco, n° de catálogo 25200-056) j. Sulforrodamina B (Sigma, n° de catálogo 3520-42-1) k. Ácido acético (companhia de reagente quimico Sinophma, n° de catálogo T20060508) l. Ácido tricloroacético (companhia de reagente químico Sinophma, Catálogo N9 T20060305) m. Base Tris (Amresco, n° de catálogo 0826) n. Gabinete de segurança Biológica Classe II A/B3 (ThermoForma n° de catálogo HB0053-03) o. Incubador de CCç revestido com água série II (ThermoForma Modelo: 3111) p. Centrífuga (Fisher Scientific Marathon 8 k, n° de catálogo 0027-02) q. Leitor de placa Novastar (BMG Labtech, n° de catálogo 700-0081) r. Agitador Orbital (Qilinbeier, n° de catálogo TS-1) Protocolo: O seguinte protocolo é usado para analisar a actividade tóxica para célula do valor de IC5o dos compostos testados da invenção na célula HU-VEC: 273 ΕΡ1973910Β1 1. Crescer células HUVEC em meio de crescimento (DMEM/F12, suplementado com 10 % de FBS) em de placas de cultura Corning de 100 mm de até confluência a 37 °C, 5 % de C02. 2. Lavar células HUVEC em placas de 100 mm com PBS, colher as células por tripsinização e semear as células em placas de cultura de célula Corning de 96 cavidades à concentração de 50000 células /ml, deixando 6 cavidades de cada placa vazia como fundo. 3. Desenvolver placas de 96 cavidades semeadas a 37 °C, 5 % de C02, até 85 % de confluência. 4. Preparar solução estoque dos compostos, usando DMSO para dissolver compostos candidatos a uma concentração de 20 mM. Então, usar DMSO para diluir a solução estoque a uma concentração serial de compostos testados (ou seja, 2 mM, 1 mM, 0,2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0,2 μΜ). 5. Usar meio de cultura de célula (neste caso, DMEM/F12 +10 % de FBS) para diluir a solução de compostos preparada acima. Cada solução de composto de concentração serial de DMSO é diluída por 50 vezes com meio de cultura pela adição de 5 μΐ de solução de composto de DMSO a 95 μΐ de meio de cultura, então misturar bem por vórtice. Isso promete que a concentração de DMSO a que a célula HUVEC será exposta não irá ultrapassar 0,5 %. 6. Após célula HUVEC ser unida ao fundo da placa e confluência de cerca de 85 %, mudar o meio de cultura com DMEM/F12 fresco mais 10 % de FBS. Cada cavidade adicionada 180 μΐ de meio, então adicionar 20 μΐ de solução de meio dos compostos testados preparados na etapa 5 em cada cavidade. Para as células do grupo de controlo, adicionar 20 μΐ de meio de cultura contendo 0,5 % de DMSO puro. 274 ΕΡ1973910Β1

Então, agora células HUVEC são expostas a cada composto testado e um concentração serial final de 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, e 0,001 μΜ. Cada placa de 96 cavidades, pode-se testar 3 compostos com um grupo de célula de controlo. 7. Colocar as placas de cultura de volta ao incubador, cultivar durante 72 horas a 37 °C, 5 % de C02. 8. 72 horas depois, remover as culturas do incubador em área de trabalho estéril. 9. Preparar fixador (50 % de ácido tricloroacético -TCA) pela adição de água de classificação reagente ao TCA, fixar as células estendendo delicadamente em camadas 50 μΐ de solução de TCA fria na parte superior do meio de crescimento. 10. Incubar as placas durante 1 hora a 4 °C e depois enxaguar com água várias vezes para remover TCA, proteína de soro, etc. A placas são seca com ar e armazenadas até a utilização. A densidade óptica de fundo frio é medida em cavidades incubadas com meio de crescimento sem células. 11. Usar 10 % de solução de ácido acético para preparar 0,4 % de solução de Sulforrodamina B. Adicionar 50 μΐ de solução de sulforrodamina B a cada cavidade das placas de 96 cavidades. 12. Permitir que as células se tinjam durante 30 minutos. 13. Preparar a solução de lavagem de 10 % de ácido acético. No final do período de tingimento, a coloração é removida e as células enxaguadas rapidamente com 1 % de ácido acético. Repetir até a coloração não incorporado ser removida. Manter os tempos de lavagem a um mínimo para reduzir dessorção de corante ligado à proteína. Após serem 275 ΕΡ1973910Β1 enxaguadas, as culturas são secas ao ar até nenhuma humidade ser visível. 14. 0 corante incorporado é então solubilizado num volume de solução de solubilização de ensaio de

Sulforrodamina B (10 mM Tris) igual ao volume original do meio de cultura. Permitir que as culturas permaneçam durante 5 minutos à temperatura ambiente. Agitar cuidadosamente num agitador giratório para aumentar a mistura do corante. 15. Medir espectrofotometricamente absorvância a um comprimento de onda de 565 nm usando um leitor de placa (BMG). Medir a absorvância de fundo das placas de 96 cavidades a 690 nm e subtrair da medição a 565 nm. 16. Calcular a taxa de inibição (IR) como se segue: IR= lOOx (absorvância de células de controlo - absorvância de células expostas aos compostos testados em cada concentração)/ absorvância de % de células de controlo. O valor de IC50 pode ser derivado dos IRs dos compostos em diferentes gradientes de concentração. A actividade dos compostos da invenção A actividade biológica dos compostos da invenção é testada usando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos e mostrados no Quadro abaixo: 276 ΕΡ1973910Β1

Exemplo IC50 (VEGFR/HUVEC) (μΜ) 1 0,002 2 0,41 3 0,15 4 3, 6 5 10,53 7 1,38 8 3, 14 9 5, 8 10 0,36 11 0,17 12 3, 0 13 0,41 14 1,05 15 5, 64 16 0,58 17 2,26 19 2,56 20 15,3 21 2,1 24 2,42 30 0,22 31 0,19 33 0, 67 34 0,12 35 0,13 36 0,11 37 0,11 277 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

Exemplo IC50 (VEGFR/HUVEC) (μΜ) 38 1,28 39 0,05 40 0,13 41 0,22 42 0,28 44 1,32 45 1,15 46 10,5 50 hD \—1 V \—1 51 0,78 52 0,26 55 3,72 58 3, 99 59 0,30 EXEMPLO 2: Ensaio de cinase VEGF-R2

Este ensaio é usado para medir a actividade de cinase in vitro do VEGF-R2 humano recombinante num ensaio ELISA.

Materiais e Reagentes: a. Tampão de lavagem (Tampão PBS-T): lx PBS (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 4,3 mM de Na2HP04, 1,4 mM de KH2P04, ajustar o pH a 7,2) e 0,05 % de Tween-20, b. 1 % de Albumina de Soro Bovino (BSA, Calbiochem n° 136593) em PBS-T, c. Tampão de parada: 50 mM de EDTA, pH 8,0, 278 ΕΡ1973910Β1 d. IgG antiratinho marcado com Európio de DELFIA® (PerkinEImer Life Sciences n°AD0124), e. Solução de Aprimoramento DELFIA® (PerkinEImer Life Sciences n9 1244-105), f. placa amarela de 96 cavidades revestida com Estreptavidina de DELFIA®, (PerkinEImer Life Sciences n° AAAND-0005), g. Cinase VEGF-R2 humano recombinante (fornecido em 50 mM de Tris-HCl (pH 8,0), 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, 15 mM de glutationa reduzida e 20 % de glicerol, Cell signaling technology n° 7787), h. Solução de ATP a 10 mM (Cell signaling technology n° 9804), i. Péptido Precursor de Biotina-Gastrina (Tyr87) (Cell signaling technology n° 1310), j . mAb de Ratinho de Fosfo-Tirosina (P-Tyr-100) (Cell signaling technology n 9411), k. Tampão de tirosina cinase HTScan™ (4x)

Tampão cinase lx:

60 mM de HEPES 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 μΜ de Na3V04 (Cell signaling technology n° 9805), l. 1,25 M de DTT (lOOOx) (Cell signaling technology).

Procedimento: O seguinte protocolo foi usado: 279 ΕΡ1973910Β1 1. Diluir o composto de teste com DMSO à concentração de ensaio final desejada, adicionar 1 μΐ do composto de teste para cada ensaio, ao controlo negativo (amostra que não recebe qualquer composto de teste) adicionar 1 μΐ de DMSO. 2. Diluir 6 μΜ de péptido substrato (Tyr87) 1:1 com dH20, adicionar 15 μΐ para cada ensaio, 3. Transferir imediatamente a enzima VEGF-R2 de -80 °C para gelo, permitir que a enzima derreta no gelo. 4. Tomar 2,2 pg de enzima VEGF-R2 ao tubo da enzima, 5. Adicionar 10 μΐ de DTT (1,25 M) a 2,5 ml de

Tampão de Tirosina Cinase 4x HTScan® (240 mM de HEPES pH 7,5, 20 mM de MgCl2) 20 mM de MnCl2, 12 μΜ de Na3V04) para fazer DTT/tampão cinase. 6. Transferir 0,75 ml de DTT/ tampão cinase a cada tubo de enzima para fazer 4x coquetel de reacção. Adicionar 7,5 μΐ de 4x coquetel de reacção em cada ensaio. 7. Adicionar 2 μΐ de ATP (10 mM) a 498 μΐ de dH20, tomar 7,5 μΐ para cada ensaio,

Condições Finais do Ensaio para uma Reacção de 30 μΐ 60 mM de HEPES pH 7,5 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 μΜ de Na2V04

1,25 mM de DTT

10 μΜ de ATP 1,5 μΜ de péptido substrato 22 ng de VEGF-R2 Cinase 8. Incubar o tubo de reacção a 25 °C durante 30 minutos. 280 ΕΡ1973910Β1 9. Adicionar 30 μΐ/tampão de parada de ensaio (50 mM de EDTA, pH 8,0) para parar a reacção. 10. Transferir 25 μΐ de cada reacção e 75 μΐ de dH20/cavidade para uma placa revestida de estreptavidina de 96 cavidades e incubar, com agitação, à temperatura ambiente durante 60 minutos. 11. Lavar três vezes com 200 μΐ/cavidade de tampão PBS-T. Colocar a placa em toalha de papel para remover o excesso de liquido. 12. Diluir anticorpo primário, mAb Fosfo-Tirosina (P-Tyr-100), 1:1000 em tampão PBS-T com 1 % de BSA. Adicionar 100 μΐ de anticorpo primário diluido em cada cavidade. 13. Incubar, com agitação à temperatura ambiente durante 60 minutos. 14. Lavar como descrito acima na etapa 11, 15. Diluir IgG antiratinho marcado com Európio 1:500 em Tampão PBS-T com 1 % de BSA. Adicionar 100 μΐ de anticorpo diluido em cada cavidade. 16. Incubar, com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, 17. Lavar cinco vezes com 200 μΐ/cavidade de tampão PBS-T. Colocar a placa em toalha de papel para remover o excesso de liquido. 18. Adicionar 100 μΐ/cavidade de Solução de Aprimoramento DELFIA®. 19. Incubar, com agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. 20. Detectar emissão de fluorescência a 615 com o

Leitor de Placa Resolvido no Tempo apropriado. Calcular a taxa de inibição: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B) 281 ΕΡ1973910Β1 Χ= ο valor de fluorescência do composto de teste contido na cavidade N= controlo negativo B= vazio 0 valor de IC5o pode ser derivado dos IRs dos compostos em diferentes gradientes de concentração. A actividade dos compostos da invenção A actividade bioquímica dos compostos da invenção é testada usando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos e mostrados no Quadro abaixo:

Exemplo IC50 (VEGFR/bio) (μΜ) 1 0,03 2 <0,01 3 0,016 12 1,89 15 0,025 16 0,044 24 0, 68 30 0,094 31 0,035 282 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

Exemplo IC50 (VEGFR/bio) (μΜ) 34 0,011 36 0,01 37 0,07 39 0,0071 40 0,047 52 1,27 EXEMPLO 3: Ensaio EGFR de Inibição de Proliferação de Célula 0 seguinte ensaio in vitro pode ser usado para determinar o nivel da actividade e efeito de diferentes compostos da presente invenção na inibição da proliferação (célula tóxica) do receptor de factor de crescimento do endotélio (EGFR) expressando altamente a célula A431 de célula de cancro homo sapiens. 0 ensaio celular descrito aqui mede os compostos de sua angiogénese e actividade de inibição de proliferação e o efeito através de EGFR nas células de cancro in vitro. 0 efeito e a actividade são representados pelo valor de IC50 que mata a célula de cancro. Os procedimentos gerais para o ensaio são como se segue: As células homo sapiens que expressam altamente EGFR são escolhidas e semeadas em placas de cultura de 96 cavidades numa concentração adequada (exp 5000 células/ml no meio) . As células são então cultivadas num incubador de dióxido de carbono (CO2) até que elas confluam a cerca de 85 %. Então, o meio de cultura de célula é substituído por um fresco com compostos 283 ΕΡ1973910Β1 testados adicionados em concentrações seriais (concentrações gerais 6 a 7) . Então, as células são colocadas de volta à cultura e cultivadas durante 72 horas contínuas. 72 horas depois, a célula exposta a compostos e célula de controlo são ensaiados para sua proliferação usando método Sulforrodamina B (SRB). Os IC50 dos compostos nas células testadas são calculados pelos dados das taxas de inibição de concentrações seriais dos compostos testados.

Material e Métodos: a. Dimetilssulfóxido (companhia de reagente químico Sinophma, n° de catálogo T20050806) b. Células A431 (Adquirido do Instituto de bioquímica e biologia celular) c. Placas de cultura de célula Falcon de 100 mm (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, N° de catálogo 18677) d. Grupo de cultura de 96 cavidades Corning (Corning Incorporated, N° de catálogo 3599) e. Pipeta Fisher (Fisher scientific, N° de catálogo 03-692-164) f. Meio de célula DMEM/F12 (Gibco, N° de catálogo 12400-024) g. Soro bovino fetal, origem Austrália (Gibco, N° de catálogo 10099-141) h. Solução Salina de tamponada com fosfato (Gibco, N° de catálogo 10010-072) i. 0,25 % de Tripsina-EDTA (Gibco, N° de catálogo 25200-056) 284 ΕΡ1973910Β1 j . Sulforrodamina B (Sigma, N° de catálogo 3520-42- 1) k. Ácido Acético (companhia de reagente químico Sinophma, N° de catálogo T20060508) i. Ácido Tricloroacético (companhia de reagente químico Sinophma, N° de catálogo T20060305) m. Base Tris (Amresco, N° de catálogo 0826) n. Gabinete de segurança Biológica Classe II A/B3 (ThermoForma N° de catálogo HB0053-03) o. Incubador de CO2 revestido com água Série II (ThermoForma Model: 3111) p. Centrífuga (Fisher Scientific Marathon 8 k, N° de catálogo 0027-02) q. Leitor de Placa Novastar (BMG Labtech, N° de catálogo 700-0081) r. Agitador Orbital (Qilinbeier, N° de catálogo TS- 1)

Protocolo: O protocolo a seguir é usado para a avaliação da actividade tóxica para célula de valor de IC50 dos compostos da invenção testados em célula A431: l. Crescimento de células A431 em meio de crescimento (DMEM/F12, suplementado com 10 % de FBS) em placas de cultura "corning" de 100 mm até a confluência a 379, 5 % de C02. 2. Lavagem de células A431 em placas de 100 mm com PBS, colher células por tripsinização e cultivar as células em placas de cultura de célula de 96 cavidades "corning", 285 ΕΡ1973910Β1 em concentração de 50000 células/ml, deixando 6 cavidades/cada placa vazias como fundo. 3. Crescimento em placas de 96 cavidades cultivadas a 37 °, 5 % de C02, até 85 % de confluência. 4. Preparo de solução de estoque de compostos, usando DMSO para dissolver compostos candidatos a uma concentração de 20 mM. Depois usar DMSO para diluir a solução de estoque a uma concentração serial de solução de compostos testados (a saber, 2 mM, 1 mM, 0,2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0,2 μΜ) . 5. Utilização do meio de cultura de célula (neste caso, DMEM/F12 +10 % de FBS) para diluir a solução de compostos preparada acima. Cada solução de composto de concentração em série de DMSO é diluída em 20 vezes com meio de cultura adicionando 5 μΐ de solução de composto de DMSO a 95 μΐ de meio de cultura, depois misturar bem por vórtice. Isto promete que a concentração de DMSO a que a célula A431 será exposta não ultrapassará 0,5 %. 6. Depois das células A431 terem sido ligadas ao fundo da placa e à confluência de cerca de 85 %, trocar o meio de cultura com DMEM/F12 fresco mais 10 % de FBS. A cada cavidade adicionar um 180 μΐ de meio, depois adicionar 20 μΐ de solução de meio dos compostos testados preparados na etapa 5 a cada cavidade. Para a célula do grupo de controlo, adicionar 20 μΐ de meio de cultura contendo 0,5 % de DMSO puro. Assim, agora as células A431 são expostas a cada composto testado a uma concentração final em série de 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0,1 μΜ, 0,01 μΜ, e 0,001 μΜ. Em cada placa de 96 cavidades, podemos testar 3 compostos com um grupo de célula de controlo. 286 ΕΡ1973910Β1 7. Colocar as lâminas de cultura de volta ao incubador, cultivar durante 72 horas a 37 , 5 % de CO2. 8. 72 horas mais tarde, remover as culturas do incubador em área de trabalho estéril. 9. Preparar fixador (50 % de Ácido Tricloroacético- TCA) adicionando água a um grau de qualidade de reagente ao TCA, fixar as células depositando suavemente 50 μΐ de solução fria de TCA na parte superior do meio de crescimento. 10. Incubar as placas durante 1 hora a 4° e depois enxaguar com água diversas vezes para remover TCA, proteinas de soro etc. As lâminas são secas ao ar e armazenadas até usar. A densidade óptica de fundo suave é medida em cavidades incubadas com meio de crescimento sem células. 11. Usar solução de ácido acético a 10 % para preparar 0,4 % de solução de Sulforrodamina B. Adicionar 50 μΐ de sulf orrodamina B a cada cavidade de placas de 96 cavidades. 12. Permitir que as células se tinjam durante 30 minutos. 13. Preparar a solução de lavagem de ácido acético a 10 %. No fim do período de coloração, a coloração é removida e as células enxaguadas rapidamente com 1 % de ácido acético. Repetir até que a coloração não incorporada seja removida. Manter os tempos de lavagem ao mínimo para reduzir a dessorção da coloração ligado à proteína. Após ser enxaguadas, as culturas são secadas ao ar até nenhuma umidade ser visível. 14. O corante incorporado é depois solubilizado num volume de solução de Solubilização de ensaio de 287 ΕΡ1973910Β1

Sulforrodamina B (10 mM de Tris) igual ao volume original do meio de cultura. Deixar as culturas ficarem durante 5 minutos a temperatura ambiente. Agitar suavemente num agitador giratório para aumentar a mistura do corante. 15. Medir espectrofotometricamente a absorvância num comprimento de onda de 565 nm usando um leitor de placas (BMG). Medir a absorvância de fundo de placas de 96 cavidades a 690 nm e subtrair da medição a 565 nm. 16. Calcular a taxa de inibição (IR) como se segue: IR= lOOx (Absorvância de células de controlo-Absorvância de células expostas aos compostos de teste em cada concentração)/ Absorvância de % de células de controlo. O valor de IC5o pode ser derivado dos IRs de compostos a gradientes de concentração diferentes. A actividade dos compostos da invenção A actividade biológica dos compostos da invenção é testada usando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos e apresentados no Quadro abaixo:

Composto IC50 (A431) (μΜ) 1 1,09 2 1, 04 3 1,26 4 12, 6 5 1, 38 6 1,38 288 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

Composto IC50 (A431) (μΜ) 7 10,5 8 0,37 9 9,29 12 0,067 13 1,31 14 10,7 15 1,35 16 10,2 22 2,85 24 0,33 30 0,33 31 0,35 33 0,84 34 3,23 35 4,35 36 7,32 37 3, 85 38 3,89 39 0,38 42 16, 5 48 6, 11 50 15, 9 52 1, 9 59 2,19 61 1,25 63 0,53 64 1,18 289 ΕΡ1973910Β1 (continuação)

Composto IC50 (A431) (μΜ) 65 3,06 67 2,03 68 13, 82 69 0,2 71 0,59 75 00 kO \—1 90 0,27 91 0,12 93 1, 66 94 0,34

EXEMPLO 4: Ensaio de Cinase EGFR A actividade de cinase EGFR in vitro foi medida como descrito abaixo.

Materiais e Reagentes: a. Tampão de Lavagem (Tampão PBS-T): lx PBS (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KC1, 4,3 mM de Na2HP04, 1,4 mM de KH2P04, ajustar o pH para 7,2) e 0,05 % de Tween-20. b. 1 % de Albumina de Soro Bovino (BSA, Calbiochem n° 136593) em PBS-T. c. tampão de interrupção: 50 mM de EDTA, pH 8,0. d. IgG anti-ratinho marcado com európio de DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences n° AD0124). e. Solução de potenciamento DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences n° 1244-105). 290 ΕΡ1973910Β1 f. placa amarela de 96 cavidades revestida com

Estreptavidina de DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences n° AAAND-0005). g. cinase EGFR (fornecida em 50 mM Tris-HCI (pH 8.0), 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, 15 mM de glutationa reduzida e 20 % de glicerol. Cell signaling technology n° 7787) . h. 10 mM de solução de ATP (Cell signaling technology n° 9804). i. Péptido precursor de Biotina-Gastrina (Tyr87) (Cell signaling technology n° 1310). j. mAb de ratinho de fosfo-tirosina (P-Tyr-100) (Cell signaling technology n° 9411). k. Tampão de tirosina cinase HTScan™ (4x) 1 x Tampão de Cinase:

60 mM de HEPES 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 μΜ de Na3V04 (Cell signaling technology n° 9805). l. 1,25 M de DTT (lOOOx) (Cell signaling technology). Procedimento: O protocolo a seguir foi usado: 1. Diluir composto de teste com DMSO até a concentração do ensaio final desejada. Adicionar 1 μΐ do composto de teste para cada ensaio, para o controlo negativo (amostra que não recebe nenhum composto de teste), adicionar 1 μΐ de DMSO. 291 ΕΡ1973910Β1 2. Diluir 6 μΜ de péptido de substrato (Tyr87) 1:1 com dH20, adicionar 15 μΐ para cada ensaio. 3. Transferir Imediatamente a enzima de EGFR de -80 °C para gelo. Deixar a enzima derreter no gelo. 4. Tomar 2,2 pg de enzima EGFR para o tubo de enzima. 5. Adicionar 10 μΐ de DTT (1,25 M) a 2,5 ml de 4x Tampão de Tirosina Cinase HTScan™ (240 mM de HEPES pH 7,5, 20 mM de MgCl2, 20 mM de MnCl2, 12 μΜ de Na3V04) para fazer DTT/tampão Cinase. 6. Transferir 0,75 ml de DTT/tampão de Cinase para cada tubo de enzima para fazer 4x coguetel de reacção. Adicionar 7,5 μΐ 4x coguetel de reacção para cada ensaio. 7. Adicionar 4 μΐ de ATP (10 mM) para 496 μΐ de dH20, tomar 7,5 μΐ para cada ensaio.

Condições do Ensaio Final para uma Reacção de 30 μΐ 60 mM de HEPES pH 7,5 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 μΜ de Na3VC>4

1,25 mM de DTT

10 μΜ de ATP 1,5 μΜ de péptido substrato 22 ng EGFR cinase 8. Incubar o tubo de reacção a 25 °C durante 30 minutos. 9. Adicionar 30 μΐ/tampão de interrupção de ensaio (50 mM de EDTA, pH 8,0) para interromper a reacção. 10. Transferir 25 μΐ de cada reacção e 75 μΐ dH20/cavidade para uma placa revestida de estreptavidina de 292 ΕΡ1973910Β1 96 cavidades e incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 60 minutos. 11. Lavar três vezes com 200 μΐ/cavidade de tampão PBS-T. Colocar a placa sobre papel toalha para remover o excesso de liquido. 12. Diluir anticorpo primário, MAb de fosfo-tirosina (P-Tyr-100), 1:1000 em tampão de PBS-T com 1 % de BSA.

Adicionar 100 μΐ anticorpo primário diluído a cada poço. 13. Incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 60 minutos. 14. lavar como descrito acima em etapa 11. 15. Diluir IgG antirratinho marcado com európio 1:500 em tampão de PBS-T com 1 % de BSA. Adicionar 100 μΐ de anticorpo diluído a cada poço. 16. Incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 30 minutos. 17. Lavar cinco vezes com 200 μΐ/cavidade com tampão de PBS-T. Colocar a placa sobre papel toalha para remover o excesso de líquido. 18. Adicionar 100 μΐ/cavidade de Solução de potencialização DELFIA® 19. Incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 5 minutos. 20. Detectar a emissão de fluorescência a 615 nm com leitor de placa resolvido no tempo apropriado.

Calcular a taxa de inibição: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B) X= o valor de fluorescência do composto de teste contido na cavidade N= controlo negativo B=vazio 293 ΕΡ1973910Β1 0 valor de IC50 pode ser derivado de IRs de compostos em gradientes de concentração diferente. A actividade dos compostos da invenção A actividade bioquímica dos compostos da invenção é testada usando o ensaio descrito acima. Os valores de IC5o são medidos e apresentados no Quadro abaixo:

Exemplo IC50 (EGFR) (μΜ) 1 0,28 2 0,29 3 0,49 12 0,06 13 0,19 24 0,31 30 4, 95 31 0,21 34 0, 94 35 3,32 36 0,18 37 2,89 39 0,34 40 0,76 41 6, 01 50 0,51 294 ΕΡ1973910Β1 EXEMPLO 5: Ensaio de Cinase HER-2

Um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA) foi conduzido para medir a actividade de HER-2 in vitro.

Materiais e Reagentes: a. Tampão de Lavagem (Tampão PBS-T) : lx PBS (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KC1, 4,3 mM de Na2HP04, 1,4 mM de KH2P04, ajustar o pH para 7,2) e 0,05 % de Tween-20. b. 1 % de Albumina de Soro Bovino (BSA, Calbiochem n° 136593) em PBS-T. em PBS-T. c. tampão de interrupção: 50 mM de EDTA, pH 8,0. d. IgG anti-ratinho marcado com európio de DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences n° AD0124). e. Solução de potenciamento DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences n° 1244-105). f. placa amarela de 96 cavidades revestida com Estreptavidina de DELFIA® (PerkinElmer Life Sciences n° AAAND-0005). g. HER-2/ErbB2 cinase (Invitrogen Corporation n° PV3366). h. 10 mM de solução de ATP (Cell signaling technology n° 9804). i. FLT3 (Tyr589) Péptido Biotinilado (Cell signaling technology n° 1305). j. mAb de ratinho de fosfo-tirosina (P-Tyr-100) (Cell signaling technology n° 9411). k. Tampão de tirosina cinase HTScan™ (4x) 1 x Tampão de Cinase: 295 ΕΡ1973910Β1

60 mM de HEPES 5 mM de MgC]_2 5 mM de MnC]_2 3 μΜ de Na3V04 (Cell signaling technology n° 9805). 1. 1,25 M de DTT (lOOOx) (Cell signaling technology). Procedimento: O protocolo a seguir foi usado: 1. Diluir o composto de teste com DMSO para a concentração do ensaio final desejada. Adicionar 1 μΐ de composto de teste para cada ensaio, para o controlo negativo (amostra que não recebe qualquer composto de teste), adicionar 1 μΐ de DMSO. 2. Diluir 6 μΜ de péptido de substrato (Tyr58 9) 1:1 com dH20, adicionar 15 μΐ para cada ensaio. 3. Imediatamente transferir a enzima de HER-2 de -80 °C pra gelo. Deixar a enzima derreter no gelo. 4. Tomar 4,5 pg de enzima HER-2 para o tubo de enzima. 5. Adicionar 10 μΐ de DTT (1,25 M) a 2,5 ml de 4x Tampão de Tirosina Cinase HTScan™ (240 mM de HEPES pH 7,5, 20 mM de MgCl2, 20 mM de MnCl2, 12 μΜ de Na3V04) para fazer DTT/tampão Cinase. 6. Transferir 0,75 ml de DTT/tampão de cinase para cada tubo de enzima para fazer 4x coquetel de reacção. Adicionar 7,5 μΐ 4x coquetel de reacção para cada ensaio. 7. Adicionar 4 μΐ de ATP (10 mM) para 496 μΐ dH20, pegar 7,5 ml para cada ensaio. 296 ΕΡ1973910Β1

Condições Finais de Ensaio para uma Reacção a 30 μΐ 60 mM de HEPES pH 7,5 5 mM de MgCl2 5 mM de MnCl2 3 μΜ de Na3V04

1,25 mM de DTT

20 μΜ de ATP I, 5 μΜ de péptido de substrato 45 ng de HER-2 cinase 8. Incubar o tubo de reacção a 25 °C durante 60 minutos. 9. Adicionar 30 μΐ/tampão de interrupção de ensaio (50 mM de EDTA, pH 8,0) para interromper a reacção. 10. Transferir 25 μΐ de cada reacção e 75 μΐ de dH20/cavidade para uma placa revestida de estreptavidina de 96 cavidades e incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 60 minutos. II. Lavar três vezes com 200 μΐ/tampão PBS-T por cavidade. Por a lâmina numa toalha de papel para remover o líquido em excesso. 12. Diluir anticorpo primário, MAb de fosfo-tirosina (P-Tyr-100), 1:1000 em tampão PBS-T com 1 % de BSA.

Adicionar 100 μΐ de anticorpo primário diluído em cada cavidade. 13. Incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 60 minutos. 14. Lavar como descrito acima na etapa 11. 297 ΕΡ1973910Β1 15. Diluir rotulado IgG antirratinho marcado com európio 1:500 em tampão PBS-T com 1 % de BSA. Adicionar 100 μΐ de anticorpo diluido para cada cavidade. 16. Incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 30 minutos. 17. Lavar cinco vezes com 200 μΐ/tampão PBS-T por cavidade. Colocar a placa sobre papel toalha para remover excesso de liquido. 18. Adicionar 100 μΐ/cavidade de Solução de potencialização DELFIA® 19. Incubar, com agitação a temperatura ambiente durante 5 minutos. 20. Detectar emissão de fluorescência a 615 nm com leitor de placa resolvido no tempo apropriado.

Calcular a taxa de inibição: IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B) X=o valor da fluorescência do composto de teste contido na cavidade N=controlo negativo B=em branco O valor de IC50 pode ser derivado do IRs de compostos em gradientes de concentrações diferentes. A actividade dos compostos da invenção A actividade bioquímica dos compostos da invenção é testada usando o ensaio descrito acima. Os valores de IC50 são medidos a apresentados no Quadro abaixo: 298 ΕΡ1973910Β1

Composto IC50 (Her-2) (μΜ) 12 0,09 24 0,83 31 0, 98 39 0,27 42 41, 1 49 36, 1 52 8,32 59 0,72 64 0, 68 68 0,53 69 0, 91 71 1,09 299 ΕΡ1973910Β1

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9805335A1980212 A, Lum, R. T. [0004] • US 6114371 A [0164] [0174] [0179] [0236] [0241] [0267] [0287] [0300] [0326] [0340] [0363] [0371] • US • US 1997810659 B 20030225127 A [0164] [0228] [0283] [0324] [0361] • WO 2002055517 A [0230] [0239] [0243] [0249] [0263] [0265] [0281] [0304] [0308] [0312] [0314] [0322] [0334] [0353] [0357] [0359] [0377] [0379] [0381] [0393] [0420] [0434] • US 2004186160 A [0245] [0261] [0336] [0355]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • ROBINSON et al. Oncogene, 2000, vol. 19, 5548-5557 [0004] • SCHLESSINGER; ULLRICH. Neuron, 1992, vol. 9, 383 [0004] • MANDELKOW, E. M. et al. FEBS Lett. , 1992, vol. 314, 315 [0004] • SENGUPTA, A. et al. Mol. Cell. Biochem., 1997, vol. 167, 99 [0004] • YASHPAL, K. J. Neurosci, 1995, vol. 15, 3263-72 [0004] 300 ΕΡ1973910Β1 • BADGER, J. Pharmn Exp. Ther., 1996, vol. 279, 1453 [0004] • DVIR et al. J. Cell Biol., 1991, vol. 113, 857 [0004] • TANAKA et al. Nature, 1996, vol. 383, 528 [0004] • HUNTER; PINES. Cell, 1994, vol. 7 9, 573 [0004] • HAJJAR; POMERANTZ. FASEB J., 1992, vol. 6, 2933 [0004] • SALARI. FEBS, 1990, vol. 263, 104 [0004] • BORTHWICK, A. C. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, vol. 210, 738 [0004] • STRAWN et al. Câncer Res., 1996, vol. 56, 3540 [0004] • JACKSON et al. J. Pharm. Exp. Ther., 1998, vol. 284, 687 [0004] • BUCHDUNGER et al. Proc, Nat. Acad Sei USA, 1991, vol. 92, 2258 [0004] • BOLEN; BRUGGE. Ann. Rev. Immunol., 1997, vol. 15, 371 [0004] • LITTLER, E. Nature, 1992, vol. 358, 160 [0004] • WEBER et al. J. Clin. Oncol., 2004, vol. 22 (14S), 9642 [0012] • SCHUTTE et al. innovartis, March 2001 [0012] • HUANG et al. Câncer Res., 2000, vol. 60, 6223-6 [0012] • MA, P.C.; MAULIK, G. ; CHRISTENSEN, J. ; SALGIA, R. Câncer Metastasis Rev, 2003, vol. 22, 309-25 [0017] • MAULIK, G.; SHRIKHANDE, A.; KIJIMA, T.; MA, P.C; MORRISON, P.T.; SALGIA, R. Cytokine Growth Factor Rev, 2002, vol. 13, 41-59 [0017] • MA, P.C.; KIJIMA, T.; MAULIK, G.; FOX, E.A.; SATTLER, M.; GRIFFIN, J.D.; JOHNSON, B.E.; SALGIA, R. Câncer Res, 2003, vol. 63, 6272-6281 [0017] • JIANG et al. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1999, vol. 2 9, 209-248 [0017] • PLOWMAN et al. DN&P, 1994, vol. 7 (6), 334-339 [0019] 301 ΕΡ1973910Β1 • BOLEN. Oncogen, 1993, vol. 8, 2025-2031 [0020] • STAHL; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: properties, Selection, and Use. Wiley-VCH, 2002 [0101] • EL ELIEL. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley, 1994 [0117] • Remington's Pharmacological Sciences. Mack Publishing Co, [0118] • J. Heterocylic Chem., 1994, vol. 31, 1513 [0166] • Heterocycles, 2003, vol. 60 (4), 865-877 [0285] • Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70 (5), 1828- 1834 [0310] • Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12 (16), 2153-2157 [0438]

Lisboa, 30 de Agosto de 2013 302

Claims

ΕΡ1973910Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

em que: ---- é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X e Y são, cada um, independentemente seleccionados a partir de C ou N; em que, quando X e Y são N, R5 e R7 estão ausentes; Ri e R2 são, cada um, independentemente seleccionados a partir de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, ariloxilo, -COOR9, -CONR9R10, —C (=S) NR9R10, — COR9, — SORg, — SO2R9, —SO2NR9R10 e — P(=0) (0R9) (OR10) ; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo ou aralquilo é substituído por um ou mais halogénio e hidroxi; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)n (OCH2CH2) rRn, [CH2CH (OH) ] rCfhNRgRio e - (CH2) nNRgRio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo é 1 ΕΡ1973910Β1 opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico e -NR9R10; R5, R6, R7, Re são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, -0 [CH2CH2O] rRn, -SR9, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NSO2R9 -SO2NR9R10, - (CH2)nC02R9, (CH2)nCONR9Rio, -C (=S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHC02Rio, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, alcoxilo e halogénio; R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico e éster carboxilico; R9 e Rio são tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anéis de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em 2 ΕΡ1973910Β1 Ν, Ο e S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halogénio e -NR9Ri0; Rn é hidrogénio ou alquilo; n é 2-6; e r é 1-6.
2. 0 composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a Fórmula (Ia) :

em que: ---- é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X e Y são, cada um, independentemente seleccionados a partir de C e N; em que, quando X e Y são N, R5 e R7 estão ausentes; 3 ΕΡ1973910Β1 R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo e aralquilo são, cada um, independentemente substituidos por um ou mais halogénio e hidroxilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, (CH2)n (OCH2CH2) rRii/ [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio e - (CH2) nNRgRio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo são, cada um, opcionalmente substituidos por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10; R5, R6, R7, R8 são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, 0[CH2CH20] rRn, -SRg, -NR9R10, -SORg, -S02R9, -NS02Rg -SO2NR9R10, - (CH2) nC02R9, - (CH2) nCONRgRio, -C (=S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHC02Rio, -OCO2R9, - OC02NR9Rio, -CN e -N02 em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituidos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, alcoxilo e halogénio; R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, 4 ΕΡ1973910Β1 arilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico; R9 e Rio são tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anéis de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros contêm opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em N, 0 e S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogénio e -NR9R10/ Rn é hidrogénio ou alquilo; n é 2-6; e r é 1-6. 3. 0 composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a Fórmula (lb): 5 ΕΡ1973910Β1 Ο R7 R6

/ R4 (lb) em que: ---- é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo e aralquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais halogénio e hidroxilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)n (OCH2CH2) rRn, [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio e - (CH2) nNR9Rio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10; R5, R6, R7, Re são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, 6 ΕΡ1973910Β1 arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, -O [CH2CH20] rRu, -SR9, -NR9R10, -SORg, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, - (CH2) nC02R9, - (CH2) nCONR9R10, -C (=S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHC02Rio, -0C02R9, -OC02NR9Rio, -CN e -N02, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, alcoxilo e halogénio; R9 e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico; R9 e Rio são tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anéis de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros contêm opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em N, 0 e S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados são opcionalmente substituído por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogénio e -NR9R10/ Rn é hidrogénio ou alquilo; 7 ΕΡ1973910Β1 n é 2 - 6; e r é 1-6. 4. 0 composto de fórmula (I) ou sais f armaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a Fórmula (Ic): o

H (IC) em que: ---- é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo, em que o dito alquilo, arilo e aralquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais halogénio e hidroxilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)n (OCH2CH2) rRn, [CH2CH (OH) ] rCH2NR9Rio e - (CH2) nNR9Rio, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo são opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NRgRio; 8 ΕΡ1973910Β1 R5, R6, R7, Re são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halo, haloalcoxilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, -ORg, - 0 [CH2CH20] rRu, -SRg, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, -NSO2R9, -SO2NR9R10, - (CH2) nC02R9, - (CH2) nCONRgRio, -C (=S)NR9Rio, -CORg, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, - OCO2NR9R10, -CN e -NO2, em que o dito arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo são, cada um, substituído por um ou mais grupos consistindo em alquilo, alcoxilo e halogénio; Rg e Rio são, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, independentemente substituídos por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico e éster carboxílico; Rg e Rio são tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anéis de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros podem conter opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em N, 0 e S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados são opcionalmente substituído por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, 9 ΕΡ1973910Β1 aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogénio e -NR9R10/ Rn é hidrogénio ou alquilo; n é 2 - 6; e r é 1-6.
3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-metoxi- acetamida 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}- formamida 2-(5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-fenil-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 15 ΕΡ1973910Β1 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piri-din- 4-ona 2 - [4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-metoxi-acetamida N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamida 2- ( 6-Metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamida N-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-il}-2-hidroxi-acetamida N-{5-Fluoro-3-[3-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo- 2,3-dihidro- lH-indol-6-il}-2-metoxi-acetamida 16 ΕΡ1973910Β1 2 - [4 - (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-
(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-{2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 3- Metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3-Metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-metoxi-acetamida N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-acetamida 2 - [4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3- metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)- 1.5.6.7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4-(2-Hidroxi-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2- pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- (5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 17 ΕΡ1973910Β1 Ν-[5-Fluoro-2-oxo-3-(4-oxo-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno)-2,3-dihidro-lH- indol-6 — i1]-2-hidroxi-acetamida 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil) -1,5, 6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida 2-[5-Fluoro-6-(4 — fluoro-benzilamino)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-(4-fluoro-fenil)-1,5, 6, 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[3- (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-2-metoxi-acetamida 2 - [4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4 - (2-Hidroxi-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2 - [4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrola[3,2-c]piridin-4-ona 2 - [4 - (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 18 ΕΡ1973910Β1 3-Metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-l- il-etil)- 1,5,6,7-tetrahidropirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3-Metil-2- (2-oxo-4-piperidin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2- piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-formamida 2-(5-Metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- [5-Fluoro-6-(4 — fluoro-benzilamino)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 3- Metil-2- (2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 5- (2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(4-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 19 ΕΡ1973910Β1 (S)-N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida (S)-N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida (S)-N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metileno]- 2- oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi-propionamida (S)-N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il- me tileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi- propionamida 3- Metil-2-(2-oxo-4-piridin-4-il-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il-metileno]- 2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil- propionamida N-{5-Fluoro-3-[3-metil-4-oxo-5-(2-pirrolidin- 1- il-etil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-fluoro- 2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida 5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pir-rolo[3,2-c] piridin-4-ona 20 ΕΡ1973910Β1 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4-(2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- (5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol- 3- ilidenometil)-3-metil-l,5-dihidro-pirrolo [3,2-c]piridin- 4- ona 5- (2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona 2- [4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dimetilaminoetil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-l,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dimetilamino-etil)- 3- metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo(2,3-d]pirimidin-6-ona N-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il}-formamida 21 ΕΡ1973910Β1 Ν-{3-[5-(2-Dimetilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetileno]-5-luoro- 2- oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il}-2-hidroxi-2-metil-propionamida 5-(2-Etilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pir-rolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- 3- ilidenometil)-3-hidroximetil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol- 3- ilidenometil)-3-metil-l,5-dihidro-pirrolo [3,2-c]piridin- 4- ona 5- (2-Dimetilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro- indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5-dihidro-pirrolo [3,2- c]piridin-4-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3- metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5-dihidro-pirrolo [3,2— c]piridin-4-ona 5- (2-Dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol- 3- ilidenometil)-3-trifluorometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etilr4-οχο-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2- c] piridin-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3- d] pirimidin-6-ona Malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 22 ΕΡ1973910Β1 Malato de 2-(5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona Malato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-l, 5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona Lactato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona Maleato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2- dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona, e Mesilato de 5-(2-dietilamino-etil)-2-(5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona. 6. 0 composto de fórmula (I) ou sais f armaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que os sais farmaceuticamente aceitáveis são os formados com os ácidos seleccionados a partir do grupo de ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido clorídrico, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético.

3- Metil-2-(4-metil-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)- 5- (2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo[3,2 — c]piridin-4-ona
5. Um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a reivindicação 1, onde o dito composto é seleccionado a partir do grupo consistindo em: 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5 — fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3, 2-c] piridin-4-ona 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2— c] piridin-4-ona 2- (5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-7-il}-formamida N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-5- fluoro-2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-7-il}-acetamida 10 ΕΡ1973910Β1 2-
(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilaminoetil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-formamida N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-acetamida N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-2-oxo- 2.3- dihidro-l H-indol-5-il}-metanosulfonamida N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-5-il}-acetamida 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(2-dietilamino-etil)- 3- metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2— c]piridina-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona 2- (5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2- (5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 11 ΕΡ1973910Β1 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-ehtil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-il- metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-7-il}-acetamida N-{5-Fluoro-3-[3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo- 4.5.6.7- tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-il- metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-6-il}-acetamida 2-(6-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(7-Amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-2-oxo- 2.3- dihidro-l H-indol-5-il}- metanosulforamida N-{3-[3-Metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-2-oxo- 2.3- dihidro-lH-indol-5-il}-acetamida 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-5-(2-morfolin-4- il-etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2— c] piridina-2-ilmetilenone]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3— d] pirimidin-6-ona 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-piperidin-l-il-etil) 1,5,6,7- tetrahidropirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Cloro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil- 5- (2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2 — c]piridin-4-ona 12 ΕΡ1973910Β1 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-piperidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2 — c]piridin-4-ona 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-ona N-{3-[3-Metil-4-oxo-5-(2-piperidin-l-il-etil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-dihidro-l H-indol-5-il}-acetamida 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-ehtil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2— c]piridin-4-ona 5- (2-Dietilamino-etil)-3-metil-2-(2-oxo-4-piperidin-4-il- 1.2- dihidro-indol-3-ilidenometil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-ona 2-(7-Bromo-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro- pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona N-{3-[5-(2-Dietilamino-etil)-3-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-ilmetileno]-2-oxo- 2.3- dihidro-l H-indol-5-il}-formamida 2- [4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-2-(5-metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol- 3- ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-[4- (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-5-(2-dietilamino-etil)-3-metil-l, 5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 13 ΕΡ1973910Β1 5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3- ilidenometil]-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-2-[5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 5-(2-Dietilamino-etil)-2-[4-(2,3-difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2- (5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-fenil-1,5,6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4-(2-Hidroxi-etil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4 - (4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-inol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) -1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-[4 - (2,3-Difluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5, 6, 7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Metoxi-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c]piridin-4-ona 2-(5-Fluoro-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ona 4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-5-[3-(4 — fluoro-fenil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- 14 ΕΡ1973910Β1 ilmetileno]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6- ona 2-[4 - (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil]-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil) - 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona 2-(4-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-3-metil-5- (2-morfolin-4-il-etil)-1,5,6,7-tetrahidro- pirrolo [3,2 — c]piridin-4-ona 2- (5-Bromo-2-oxo-l,2-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-3- ilidenometil)-3-metil-5-(2-morfolin-4-il-etil)- 1,5,6,7- tetrahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona
7. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, bem como veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Um composto que tem a seguinte Fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é um 23 ΕΡ1973910Β1 intermediário na sintese do composto de acordo com a reivindicação 1: ΕΡ1973910Β1

H, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alcoxilo, — S02Rg, — SO2NR9R10 e — R2 é seleccionado a partir de heterociclo alquilo, arilo, ariloxilo, -COOR9, -CONR9R10, -C (=S)NR9R10, -CORg, -SORg, P(=0) (OR9) (OR10) ; R3 é seleccionado a partir de alquilo, trifluorometilo, arilo e aralquilo; em que o dito alquilo, arilo e aralquilo são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais halogénio e hidroxilo; R4 é seleccionado a partir de alquilo, cicloalquilo, heterociclo alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, (CH2) n (OCH2CH2) rRii/ _ [CH2CH (OH) ] rCH2NRgRio e - (CH2) nNRgRio; em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos seleccionados a partir do grupo consistindo em arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxílico, éster carboxílico e -NR9R10; 24 ΕΡ1973910Β1 Rg e Rio São, cada um, independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo e heterociclo alquilo, em que o dito alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclo alquilo são, cada um, substituído por um ou mais grupos consistindo em alquilo, arilo, hidroxilo, amino, grupo amida, aminocarbonilo, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico e éster carboxilico; R9 e Rio são tomados juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar anéis de 4 a 8 membros, em que os anéis de 5 a 8 membros contêm opcionalmente ainda um a três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, e os anéis de 4 a 8 membros assim formados são opcionalmente substituído por um ou mais grupos que consistem em alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, amino, grupo amida, ciano, alcoxilo, ariloxilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, heterociclo alquilo, ácido carboxilico, éster carboxilico, halogénio e -NR9Ri0; Rn é hidrogénio ou alquilo; R12 é hidrogénio ou aldeido; n é 2 - 6; e r é 1-6.
9. Um processo para produzir um composto de qualquer das reivindicações 1 a 5: que compreende fazer reagir um oxindol com um aldeido ou uma cetona na presença de uma 25 ΕΡ1973910Β1 base incluindo piperidina ou trietilamina num solvente de 1-2 ml/mol 2-oxindol, e a mistura é então aquecida durante desde cerca de 2 até cerca de 12 horas, em que o aldeido tem a seguinte estrutura: ΕΡ1973910Β1

R4 e o oxindol tem a seguinte estrutura:

R8 R7 R6 . , R5 R1 em que, as definições de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são as mesmas que aquelas definidas de maneira correspondente na reivindicação 1.
10. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou uma composição de acordo com a reivindicação 7 para tratar um mamífero com um distúrbio relacionado com proteína cinase que responde a modulação de uma ou mais proteínas cinases.
11. Uma utilização do composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 ou uma composição de acordo com a reivindicação 7, na preparação de fármacos para o tratamento de distúrbio relacionado com proteína cinase num mamífero que responde a modulação de uma ou mais proteínas cinases. 26 ΕΡ1973910Β1
12. Um composto ou composição de acordo com a reivindicação 10 ou a utilização de acordo com a reivindicação 11, em que as proteínas cinases são pelo menos uma seleccionada a partir do grupo consistindo em EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, c-Kit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk, bem como formas aberrantes dos mesmos.
13. O composto, composição ou utilização de acordo com a reivindicação 12, em que as proteínas cinases são pelo menos uma seleccionada a partir do grupo consistindo em HER-2, PDGFR, VEGFR-2, EGFR, c-Kit, C-Met, FGFR, Flt3, bem como formas aberrantes dos mesmos.
14. O composto, composição ou utilização de acordo com a reivindicação 13, em que as formas aberrantes incluem formas mutantes e variantes alélicas.
15. Um composto ou composição de acordo com a reivindicação 10 ou a utilização de acordo com a reivindicação 11, em que os distúrbios relacionados com proteínas cinases são seleccionados a partir do grupo consistindo em leucemias, especialmente leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, com mielodisplasia de trilinhagem, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia de linhagem mista; tumores sólidos diferentes incluindo tipos benignos ou especialmente malignos, preferivelmente sarcoma, tumores estromais gastrintestinais, seminoma, carcinoides, tumores 27 ΕΡ1973910Β1 de mastócitos, carcinomas pulmonares, carcinomas brônquicos, seminomas, disgerminomas, neoplasias intraepiteliais testiculares, melanomas, carcinomas de mama, neuroblastomas, carcinoma de tireoide papilar / folicular, linfomas malignos, linfoma de Não Hodgkin, neoplasia endocrina múltipla tipo 2, feocromocitoma, carcinoma da tireoide, hiperplasia / adenoma de paratireoide, carcinoma de mama, cancro de cólon, adenoma colore- tai, cancro ovariano, cancro de mama, carcinoma da próstata, glioblastoma, tumores cerebrais, carcinoma de próstata incluindo adenocarcinomas e metástase óssea, gliomas malignos, (astrocitomas/ glioblastomas anaplásticos, cancro pancreático, mesotelioma pleural maligno, hemangioblastoma, hemangioma, carcinoma de rim, figado, glândula adrenal, bexiga, estômago incluindo tumores gástricos, recto, vagina, colo do útero, endométrio, mieloma múltiplo, tumores de pescoço e cabeça, incluindo neoplasias, especialmente de carácter epitelial, nefrosclerose maligna; outras hiperplasias ou doenças proliferativas, incluindo mastocitose, sindrome mieloproliferativo associado, Urticaria Pigmentosa, uma hiperproliferação epidérmica, especialmente psoríase; hiperplasia da próstata; doenças inflamatórias, especialmente doenças reumatoides ou inflamatória reumática, preferivelmente artrite, mais preferivelmente artrite reumatóide, outros distúrbios inflamatórios crónicos, incluindo asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplante, outras doenças associadas angiogénese desregulada incluindo fibrose, angiogénese, proliferação do músculo liso nos vasos sanguíneos, incluindo estenose ou restenose em seguida à angioplastia; retinopatias, 28 ΕΡ1973910Β1 degeneração da mácula outras doenças dos olhos, especialmente retinopatia diabética ou glaucoma neovascular; doenças renais incluindo glomerulonefrite; nefropatia diabética; doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, sindromes microangiopáticos trombóticos; rejeição de transplantes ou glomerulopatia; doenças fibróticas incluindorcirrose do figado; doenças proliferativas de célula mesangial e lesões do tecido nervoso; e/ou de doenças gue respondem ao efeito de um dito composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis como imunossupressores, como um auxiliar na cura de ferimento sem cicatriz, e para tratamento de manchas da idade e dermatite por contacto.
16. Um composto ou composição de acordo com a reivindicação 10 ou a utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o dito distúrbio relacionado com proteína cinase é cancro.
17. O composto, composição ou utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o dito cancro é pelo menos um seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro pulmonar, cancro dos ossos, cancro pancreático, cancro de pele, cancro de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou infraocular, cancro uterino, cancro ovariano, cancro rectal, cancro da região anal, cancro de estômago, cancro do cólon, cancro de mama, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma da colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino, cancro da glândula tiroide, cancro da 29 ΕΡ1973910Β1 glândula paratiroide, cancro da glândula adrenal, sarcoma de tecido liso, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro de próstata, leucemia crónica ou aguda, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro dos rins ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, e combinações dos mesmos.
18. 0 composto, composição ou utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o dito cancro é seleccionado a partir de tumores estromais gastrintestinais, carcinoma da célula renal, cancro de mama, cancro colo-rectal, cancro pulmonar de célula pequena, tumores neuroendócrinos, cancro da tireoide, cancro pulmonar de célula pequena, mastocitose, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cancro de próstata, linfoma, e combinações dos mesmos.
19. Um composto ou composição de acordo com a reivindicação 10 ou a utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o composto de um de acordo com as reivindicações 1 a 6 é co-administrado com pelo menos um agente anti-tumoral seleccionado a partir do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo da célula, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormonas, anti-androgénios e misturas dos mesmos. 30 ΕΡ1973910Β1
20. Um processo de fabrico de fórmula intermediária (II) de acordo com a reivindicação 8, que compreende: (A)

pirrol triéster lia é selectivamente hidrolisado por uma primeira base a uma certa temperatura para dar pirrol ácido diéster Ilb; e

com uma segunda base em ciclizado de lactama pirrol amina éster IIc é aquecido solvente para dar o produto pirrolofusionada Ild

em que, a dita primeira base é seleccionada a partir de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio aquoso; e a segunda base é seleccionada a partir de hidróxido de litio, trietilamina, t-BuOK ou trimetil alumínio; e as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 8; ou (B) 31 ΕΡ1973910Β1 ΕΡ1973910Β1

R4 pirrol amina éster lie é aquecido com uma base em etanol a 95 % a uma temperatura de reacção para dar o produto ciclizado de pirrolo lactama Hf;

em que, a dita base é seleccionada a partir de hidróxido de litio ou carbonato de potássio; e a definição de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 3; ou (C) O

R4 pirrol amina éster Ilg é aquecido com uma base em etanol a 95 % a uma temperatura de reacção para dar o produto ciclizado de pirrolo lactama Ilh; 32 ΕΡ1973910Β1

F UOH

llh ng em que a dita base é seleccionada a partir de hidróxido de litio, carbonato de potássio; e a definição de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 8, ou (D)

o trifluorometil amina éster Ili e lactama cetona Ilj é feito reagir em ácido acético por meio de ciclização de Knorr para proporcionar trifluorometil pirrolo lactama Ilk

O O CFf "γ" O NHf - HCI Ili alquilada por hidreto de sódio e R4Br em dimetil formamida para dar o composto IIL; 33 ΕΡ1973910Β1

o composto III é feito reagir com um agente redutor tal como hidreto de aluminio e litio ou DIBAL-H em tetrahidrofurano ou diclorometano a uma certa temperatura para obter hidroxil pirrolo lactama Ilm;

hidroxil pirrolo lactama Ilm é oxidada com ácido 2-iodoxibenzoico como oxidante e ácido paratoluenossulfónico em DMSO para dar aldeído pirrolo lactama Iln;

as definições de R2, R3, R4 e R12 são as mesmas que aquelas definidas na reivindicação 8. Lisboa, 30 de Agosto de 2013 34