CN104592251A - 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104592251A
CN104592251A CN201510040717.3A CN201510040717A CN104592251A CN 104592251 A CN104592251 A CN 104592251A CN 201510040717 A CN201510040717 A CN 201510040717A CN 104592251 A CN104592251 A CN 104592251A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
pyrazole
phenyl
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510040717.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104592251B (zh
Inventor
卢帅
金乔梅
王越
陈亚东
陆涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Fosun Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201510040717.3A priority Critical patent/CN104592251B/zh
Publication of CN104592251A publication Critical patent/CN104592251A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104592251B publication Critical patent/CN104592251B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-(稠杂环取代氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途。

Description

4-(稠杂环取代氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及4-(稠杂环取代氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是抗肿瘤用途。
背景技术
细胞周期在正常条件下，由一系列相关蛋白酶负责进行调控，它们担负着不同的生物功能，包括抑制或促进细胞周期的功能，其中促进细胞周期进行的大多数蛋白都属于激酶，激酶对调控蛋白质进行重要生理功能起着重要的作用，它在生物体内的主要功能是将高能分子三磷酸腺苷(ATP)的磷酸根转移到受体分子上，以调控蛋白质受体的活化或者去活化，蛋白质的活化或者去活化会调控细胞周期，而在许多癌细胞中发现这些控制着正常细胞周期的激酶会不受调控，因此抑制这些不受调控的激酶，可以抑制癌细胞的不断增生。
研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)的过度活化是其中的一个重要原因。CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞分裂。由于CDKs在调节肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键作用，通过选择性地抑制肿瘤组织中CDKs的活性，可以对肿瘤等恶性增生性疾病的治疗起到积极的作用，所以对CDKs小分子抑制剂的研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。
Aurora家族也是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，目前已知人类细胞中存在3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：AuroraA、B和C。它们参与调节细胞的有丝分裂过程，包括中心体复制、两极纺锤体的形成以及染色体在纺锤体上的重排等，并可对纺锤体检测点(checkpoint)进行精确监测，中止错误的细胞周期进程并完成修复过程。在整个细胞周期的运行中，Aurora激酶主要作用于M期，它与CDKs共同启动有丝分裂的一系列生化事件。其中，AuroraA和Aurora B与肿瘤密切相关。首先，Aurora A定位在20q13.2，Aurora B定位在17p13，都在易位、缺失或扩增活跃的染色体区段，意味着它们具有天然的不稳定性。这些研究表明当Aurora A过度表达时，它是一种潜在的致癌基因；而且这两个染色体区在乳腺癌和结直肠癌肿瘤组织中以及乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和宫颈癌细胞株中普遍存在扩增。
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是丝氨酸-苏氨酸激酶，该酶在人体中以两种普遍存在的亚型(GSK-3α和β)存在。GSK-3涉及在胚胎发育、蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管动力学、细胞运动和细胞凋亡中起作用。同样GSK-3涉及疾病状态的进程，所述的疾病状态例如糖尿病、癌症、阿尔茨海默病、中风、癫痫、运动神经元疾病和/或头部创伤。在系统发育方面，GSK-3与细胞周期蛋白依赖性激酶是最相关的。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs)是一类重要的蛋白激酶家族，它催化ATP的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化，在一般的正常细胞中(神经细胞除外)，蛋白质的酪氨酸磷酸化是极少发生的。虽然磷酸化的酪氨酸仅占体内磷酸化氨基酸0.5‰，但是一系列证据表明，酪氨酸磷酸化在许多细胞调节过程中起着重要作用。它传递细胞信号，是信号传递过程中的重要因子。蛋白酪氨酸激酶参与一系列细胞功能，与细胞生长、分化、增殖密切相关。这些蛋白激酶的结构上都存在一个由约270氨基酸残基构成的催化结构区，这个结构区非常相似。在细胞的恶性生长和增殖中，酪氨酸激酶起着非常重要的作用，酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号途径激活，引起细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤形成。所以酪氨酸激酶抑制剂对恶性肿瘤有预防和治疗作用。
临床研究表明，很多癌症出现了相关生长因子的过量表达，导致过量的酪氨酸磷酸化信号传入细胞，其中包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体(PDGFRα和β)、集落刺激因子(CSF-I)受体(CSF-1R，c-Fms)、FLT-3和干细胞因子受体(c-kit)等，与多种细胞增生及炎症等疾病有关。其中，FLT3基因，位于染色体13q12，是1991年发现的早期造血生长因子受体基因，其编码的FLT-3受体属于酪氨酸激酶受体家族成员。当FLT-3受体的细胞膜外结构域与其内源性配体结合后，FLT-3形成同源或异源二聚体复合物，致使其酪氨酸激酶活性被激活，活化环开启，促使底物蛋白连接到ATP结合位点上，进一步催化底物蛋白的磷酸化，从而介导一系列下游信号转导，导致细胞的增殖和分化。FLT-3受体广泛分布于骨髓造血干/祖细胞、胸腺、淋巴、胎盘、大脑、生殖腺等多种组织中。但FLT-3基因突变(主要包括近膜结构域的内部串联重复突变和酪氨酸激酶区域的点突变)、过度表达则会导致急性髓细胞性白血病等多种血液系统恶性肿瘤疾病的发生。因此，将FLT-3作为靶点用于肿瘤治疗已经成为研究的热点。
目前发现的非受体酪氨酸激酶有32种，它们通常持续或暂时位于胞浆，或者在细胞内侧与跨膜蛋白结合，所以它们又被称作胞浆型酪氨酸激酶。在肿瘤组织中这些激酶常常过度活化，促进细胞增殖，抵抗细胞凋亡，促使肿瘤发生和发展。非受体酪氨酸激酶主要包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK等10个家族。细胞因子(cytokine)能够通过多种途径进行细胞内信号转导，从而参与调控细胞生长和凋亡过程。细胞因子受体通常在胞质没有PTKs结构域，但是在细胞因子的靶细胞中存在非受体酪氨酸激酶介导细胞因子与其受体结合后的信号转导。
早期上市的蛋白激酶抑制剂主要是针对单一靶点的单靶点抑制剂，虽然刚上市时在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成就，但是随着使用时间的延长及治疗病例的增多，问题逐渐暴露出来。相比较多靶点激酶抑制剂则显示出一定的优势。由于同时靶向多个激酶分子和多条信号通路，不但可以避免单一靶点突变造成的耐药性，而且可以显著扩大其抗瘤谱。SU5416和SU6668分别靶向KDR和PDGFR-β，都因疗效不佳而终止于临床III期和II期，但同样靶向KDR等多个激酶的Sunitinib却最终成功上市。单一靶点抑制剂SU5416和SU6668开发的失败进一步提示，多靶点激酶抑制剂应将成为未来的主流发展方向。现在研究的化合物大多是针对多靶点设计的，可能是由于多靶点抑制比单一靶点抑制活性好，病人对其耐受性也更好。
发明内容
本发明化合物具有优良的CDKs、FLT-3、GSK-3β、ERK、VEGFR1、JAKs、KDR、ALK、Aurora、FGFRs、JNKs抑制活性。对多种肿瘤细胞株具有强抑制活性，表现出较强的抗肿瘤活性。
本发明的技术方案如下：
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基、烷氨基甲酰基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q2是选自芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环、-NH2或-OH，其中芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；-NH2或-OH各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
亚烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
本发明的优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基、烷氨基甲酰基、芳烷基或芳基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；
Q2是选自芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环、-NH2或-OH，其中芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；-NH2或-OH各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基或烷氨基甲酰基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q2是选自芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环、-NH2或-OH，其中芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；-NH2或-OH各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基或烷氨基甲酰基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，上述基团各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基，或-OH，或-NH2；其中，芳香环、C3-C8的脂肪族碳环、脂肪族杂环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；-OH或-NH2各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基或烷氨基甲酰基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基，或-OH，或-NH2；其中，芳香环、C3-C8的脂肪族碳环、脂肪族杂环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；-OH或-NH2各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲酰基或C1-C4烷氨基甲酰基，R3表示氢、卤素或C1-C4烷基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、甲基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或CH2原子团，其中NH或CH2原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、甲基、乙基；
A2各自独立地表示键、链状C1-C4亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基，或-OH，或-NH2；其中，芳香环、C3-C8的脂肪族碳环、脂肪族杂环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；-OH或-NH2各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲酰基或C1-C4烷氨基甲酰基，R3表示氢、卤素或C1-C4烷基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、甲基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或CH2原子团，其中NH或CH2原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、甲基、乙基；
A2各自独立地表示键、链状C1-C4亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、吡啶基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基，或-OH，或-NH2；其中，芳香环、C3-C8的脂肪族碳环、脂肪族杂环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；-OH或-NH2各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲酰基或C1-C4烷氨基甲酰基，R3表示氢、卤素或C1-C4烷基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、甲基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或CH2原子团，其中NH或CH2原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、甲基、乙基；
A2各自独立地表示键、链状C1-C4亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、吡啶基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌啶-4-基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌啶-1-基、哌嗪基，或选自下列的取代氨基、取代氧基：N，N-二丙基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基氨基、正丁基氨基、2-(环己烯-1-基)乙基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙基氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基；
n的取值范围为1～3。
本发明的另一优选方案在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基，R3表示氢、卤素、甲基；
A1表示NH，NH可被R6取代，R6可以是氢、甲基；
A2表示键或CH2；
Q1表示苯基、吡啶基，取代基可以是1个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2表示四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌啶-4-基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌啶-1-基、哌嗪基、N，N-二丙基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基氨基、正丁基氨基、2-(环己烯-1-基)乙基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙基氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基；
n的取值范围为1～3。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-1)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-2)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-3)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-4)
4-(2-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-5)
4-(2-乙基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-6)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-7)
4-(2-氟-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-8)
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-9)
4-(3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-10)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-11)
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-12)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-13)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-14)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-15)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-16)
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-17)
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-18)
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-19)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-20)
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-21)
4-(6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-22)
4-(6，7，8，9-四氢吡啶并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-23)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-24)
4-(6，7，8，9-四氢吡啶并[4，3-b]吲嗪-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-25)
4-(6，7，8，9-四氢咪唑并[1，2-a：5，4-c’]双吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-26)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-27)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-28)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-吗啉基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-29)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-30)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-31)
4-(7-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-32)
4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-33)
4-(7-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-34)
4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(I-35)
N-甲基-4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺(I-36)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-37)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-38)
4-(2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-39)
4-(2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-40)
4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-41)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-42)
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-43)
4-(3-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-44)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-45)
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-46)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-47)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-48)
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-49)
4-(6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-50)
4-(6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-51)
4-(9-甲基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-52)
4-(8-甲基-6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-53)
4-(7，8-二氢-6H-嘧啶并[4，5-b]吡咯里嗪-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-54)
4-(7，8-二氢-6H-吡咯并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-55)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-56)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-57)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-58)
4-(6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-59)
4-(5-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-60)
4-(6-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-61)
4-(5-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-62)
4-(7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-63)
4-((3-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(I-64)
4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(I-65)
4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-66)
N-甲基-4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(I-67)
N-乙基-4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-68)
4-(甲基(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-69)
4-(甲基(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-70)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-71)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-72)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-73)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-74)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-75)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-76)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二丙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-77)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二丙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-78)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-79)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-80)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((正丁氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-81)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((正丁氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-82)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-83)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-84)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-(环己-1-烯-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-85)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-(环己-1-烯-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-86)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-87)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-88)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-89)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-90)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-91)
4-(2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-92)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-93)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-94)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-95)
4-(5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[4，5]吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-96)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯[1，2-a]氮杂卓-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-97)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-98)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-99)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[4’，3’：4，5]吡咯[1，2-a]氮杂卓-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-100)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[4’，3’：4，5]咪唑[1，2-a]氮杂卓-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-101)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-102)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-103)
4-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-104)
4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯(I-105)
N-甲基-4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺(I-106)
4-(10-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[4，5]吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-107)
本发明的部分化合物制备方法如下：
方法一：
方法二：
方法三：
方法四：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对CDK2、4、6、9、FLT-3、GSK-3β具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与上述激酶有关的临床病症。与上述激酶有关的疾病可以是，但不限于：肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)、间皮瘤、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物的激酶抑制活性测定
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法分别测定对CDK2、4、6、9、FLT-3、GSK-3β的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。上述激酶通过纯化或直接购买试剂盒获得。以CDK2的抑制活性测试为例，具体方法如下：
CDK2/A用激酶稀释液稀释至合适浓度后使用。激酶反应混合物中含CDK2/A、peptidesubstrate、HEPES(pH7.5)、BRIJ-35、MgCl2和EDTA。CDK2 phospho-peptide substrate用作100％磷酸化对照，不加ATP用作0％磷酸化对照。室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的Development Reagent A。室温下继续反应1h，加入Stop Reagent中止反应。激发波长400nm，同时检测波长为445nm(coumarin)和520nm(fluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率。
(2)化合物对部分激酶的抑制活性(抑制率％，1×10-6mol/L)
(3)目标化合物的体外抗肿瘤活性测定
用MTT法测定对胃癌细胞株MGC803、白血病细胞株K562、乳腺癌细胞株MCF7、白血病细胞株NB4、肝癌细胞株HEPG2、肺癌细胞株A549、结肠癌细胞株HCT116、大细胞肺癌细胞株H460、肝癌细胞7721等肿瘤细胞株的抑制作用。
MTT法利用活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶能使外源性的MTT还原成难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)，并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。再用二甲基亚砜(DMSO)或三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/L HCL)溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其OD值，间接反应其活细胞量。
具体方法：将处于细胞对数生长期的要进行实验的肿瘤细胞按一定的细胞量接种于96孔培养板内，培养24h后加入所筛的样品(悬浮细胞接板后可直接加)，细胞在37℃、5％CO2条件下继续培养48小时后，加入MTT继续培养4小时，用DMSO溶解结晶，在酶标仪下进行检测。
目标化合物20μM浓度下对上述肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性结果如下(抑制率％)：
药理测试结果表明，本发明化合物具有多重激酶抑制活性，可用于预防或治疗与激酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、甲状腺滤泡癌、胃肠道癌、中枢或外周神经系统的肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤)、间皮瘤、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定；微波反应用CEM Discover单模微波仪。
实施例1
1-甲基-4-(4-硝基苄基)哌嗪(I-a)
在500mL单颈瓶中加入对硝基溴苄10g(46.3mmol)和二氯甲烷100mL，在冰水浴下(0-5℃)缓慢滴加N-甲基哌嗪4.7g(47.0mmol)和三乙胺7.1g(70.3mmol)的二氯甲烷20mL混合液，加毕加热回流1hr，TLC检测原料消失(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)。将氯仿150mL和饱和碳酸氢钠溶液100mL加入反应液中，于室温剧烈搅拌30min。反应液用氯仿萃取(100mL×3)，合并有机层，分别用水和饱和氯化钠各洗一次(100mL×1)。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得淡黄色固体8.5g，收率78.1％，产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.15(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.5(2H，d，ArH)，8.1(2H，d，ArH).
实施例2
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(I-b)
在500mL单颈瓶中加入I-a粗品8.5g(36.2mmol)、FeO(OH)/C催化剂2.0g和95％乙醇100mL，加热回流，缓慢滴加水合肼25mL和95％乙醇20mL的混合液，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶15)。趁热抽滤，滤饼用热的乙醇洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂得白色固体，真空干燥得(I-a’)6.7g，收率90.3％。产品无需进一步纯化，直接投入下一步反应。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.0(2H，s，-NH2)，7.5(2H，dd，ArH)，8.1(2H，dd，ArH).
实施例3
N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-c)
在250mL圆底烧瓶中加入I-a’粗品7.5g(36.6mmol)、4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸6.3g(40.1mmol)、EDC HCl8.4g(44.0mmol)、HOBt 6.0g(44.4mmol)和无水DMF100mL，室温搅拌24hr。TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。将反应液到入冰水200mL中，析出大量淡黄色固体，静置，抽虑得黄色固体，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶得(I-e)11.1g，收率88.2％。mp：194-196℃，MS[M+H]+345.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-2.4(8H，m，-CH2-×4)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，d，ArH)，7.6(2H，d，ArH)，8.8(1H，s，ArH)，10.6(1H，s，-NHCO-)，14.2(1H，s，-NH-，Pyrazole).
实施例4
N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基-4-氨基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-d)
在250mL单颈瓶中加入I-m6.0g(17.4mmol)、FeO(OH)/C催化剂2g和95％乙醇100mL，加热回流，缓慢滴加水合肼25mL和95％乙醇20mL的混合液，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)。趁热抽滤，滤饼用热的乙醇洗两次(30mL×2)，减压蒸除溶剂得类白色固体，所得粗品用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶得(I-m’)3.5g，产率64％。mp：199-201℃，MS[M+H]+315.8。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(3H，s，-CH3)，2.3-2.5(8H，m，-CH2-×4)，3.3(2H，s，-CH2-)，4.7(2H，s，-NH2)，7.1-7.2(3H，m，ArH)，7.7(2H，d，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，12.7(1H，s，Pyrazole).
实施例5
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-1)
在50mL单颈瓶中加入I-m’129mg(0.41mmol)、4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶92.1mg(0.41mmol)和50％乙酸水溶液25mL，加热回流，TLC检测原料消失(甲醇∶氯仿＝1∶10)，反应液冷却至室温，用饱和氢氧化钠水溶液调节pH到8-9，乙酸乙酯萃取3次(50ml×3)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，抽滤后减压蒸除溶剂得淡黄色固体，粗品经柱层析(甲醇∶氯仿＝1∶15)，得(I-1)82mg，收率40％。mp：274-276℃，[M+H]+503.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例6
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-2)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-2)，收率41％，mp：267-269℃，MS[M+H]+517.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.27(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例7
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-3)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-3)，收率37％，mp：282-284℃，MS[M+H]+490.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.8(2H，m，-CH2-)，3.1(2H，m，-CH2-)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例8
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-4)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-4)，收率44％，mp：258-260℃，MS[M+H]+504.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.6(3H，s，-CH3)，2.8(2H，m，-CH2-)，3.1(2H，m，-CH2-)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.4(1H，s，Pyrazole).
实施例9
4-(2-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-5)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-5)，收率44％，mp：241-243℃，MS[M+H]+537.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例10
4-(2-乙基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-6)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-6)，收率45％，mp：241-243℃，MS[M+H]+518.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2(3H，t，-CH3)，1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.6(2H，q，-CH2-)，2.8(2H，m，-CH2-)，3.1(2H，m，-CH2-)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.4(1H，s，Pyrazole).
实施例11
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-7)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-7)，收率44％，mp：239-241℃，MS[M+H]+502.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2-2.0(10H，m，-CH2-×5)，2.6(3H，s，-CH3)，2.7-3.0(8H，m，-CH2-×4)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.4(2H，dd，ArH)，7.7(2H，dd，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.27(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例12
4-(2-氟-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-8)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-8)，收率57％，mp：288-290℃，MS[M+H]+521.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例13
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-9)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-9)，收率38％，mp：213-215℃，MS[M+H]+502.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.0(1H，d，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例14
4-(3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-10)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-10)，收率36％，mp：205-208℃，MS[M+H]+516.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.5(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，6.8(1H，d，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例15
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-11)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-11)，收率41％，mp：291-293℃，MS[M+H]+489.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.2(3H，s，-NCH3)，2.3-3.0(12H，m，-CH2-×6)，7.1(2H，dd，ArH)，7.7(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例16
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-12)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-12)，收率40％，mp：278-280℃，MS[M+H]+488.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.2(3H，s，-NCH3)，2.3-3.0(12H，m，-CH2-×6)，7.0(1H，d，ArH)，7.1(2H，dd，ArH)，7.7(2H，dd，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例17
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-13)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-13)，收率39％，mp：255-257℃，MS[M+H]+517.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.2(3H，s，-CH3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.23(1H，d，ArH)，7.29(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例18
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-14)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-14)，收率43％，mp：272-274℃，MS[M+H]+533.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.9(3H，s，-CH3)，7.1(2H，m，ArH)，7.6(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例19
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-15)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-15)，收率48％，mp：264-266℃，MS[M+H]+521.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.1(1H，d，ArH)，7.2(1H，dd，ArH)，7.7(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例20
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-16)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-16)，收率44％，mp：239-241℃，MS[M+H]+517.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.2(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.3(1H，d，ArH)，7.5(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例21
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-17)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-17)，收率45％，mp：232-234℃，MS[M+H]+516.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.2(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.4(2H，s，-CH2-)，6.6(1H，d，ArH)，7.2(1H，d，ArH)，7.3(2H，m，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例22
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-18)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-18)，收率31％，mp：297-298℃，MS[M+H]+473.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.8(2H，m，-CH2-)，3.3(2H，m，-CH2-)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.8(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例23
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-19)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-19)，收率35％，mp：291-292℃，MS[M+H]+486.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例24
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-20)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-20)，收率55％，mp：268-270℃，MS[M+H]+500.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例25
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-21)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-21)，收率38％，mp：273-275℃，MS[M+H]+500.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.2(3H，s，-CH3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.2(1H，d，ArH)，7.3(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例26
4-(6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-22)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-22)，收率48％，mp：288-289℃，MS[M+H]+486.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.1(2H，t，-CH2-)，6.0(1H，s，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.5(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例27
4-(6，7，8，9-四氢吡啶并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-23)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-23)，收率26％，mp：＞300℃，MS[M+H]+487.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.0(2H，t，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.4(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例28
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-24)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-24)，收率26％，mp：290-292℃，MS[M+H]+487.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例29
4-(6，7，8，9-四氢吡啶并[4，3-b]吲嗪-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-25)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-25)，收率59％，mp：244-246℃，MS[M+H]+485.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.1(2H，t，-CH2-)，6.0(1H，s，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.4(1H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.3(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.1(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例30
4-(6，7，8，9-四氢咪唑并[1，2-a：5，4-c’]双吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-26)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-26)，收率50％，mp：277-279℃，MS[M+H]+486.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.1(2H，t，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.5(1H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.3(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例31
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-27)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-27)，收率45％，mp：280-282℃，MS[M+H]+504.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.6(1H，d，ArH)，7.9(1H，dd，ArH)，8.2(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.1(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例32
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-28)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-28)，收率45％，mp：265-266℃，MS[M+H]+504.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.5(1H，d，ArH)，8.2(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例33
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-吗啉基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-29)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-29)，收率47％，mp：271-273℃，MS[M+H]+491.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.8(2H，m，-CH2-)，3.1(2H，m，-CH2-)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.6-7.7(2H，m，ArH)，8.1(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例34
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-30)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-30)，收率38％，mp：238-240℃，MS[M+H]+538.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，8.0(1H，d，ArH)，8.2(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.1(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例35
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-31)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-31)，收率38％，mp：245-247℃，MS[M+H]+518.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.7(1H，s，ArH)，8.2(1H，s，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例36
4-(7-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-32)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-32)，收率50％，mp：280-281℃，MS[M+H]+517.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(3H，d，-CH3)，1.8(3H，m，-CH2-and≡CH)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例37
4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-33)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-33)，收率44％，mp：275-278℃，MS[M+H]+517.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.1(3H，d，-CH3)，1.7(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(11H，m，-CH2-×5and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例38
4-(7-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-34)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-34)，收率27％，mp：247-250℃，MS[M+H]+537.4。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(2H，m，-CH2-)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(1H，m，≡CH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例39
4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(I-35)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-35)，收率29％，mp：238-240℃，MS[M+H]+561.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.8(2H，m，-CH2-)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(13H，m，-CH2-×6and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.7(3H，s，-CH3)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例40
N-甲基-4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺(I-36)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-36)，收率33％，mp：274-276℃，MS[M+H]+560.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.8(2H，m，-CH2-)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(16H，m，-CH2-×6，≡CH and-CH3)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.7(1H，s，-NHCO-)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例41
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-37)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-37)，收率33％，mp：277-279℃，MS[M+H]+489.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例42
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-38)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-38)，收率37％，mp：261-263℃，MS[M+H]+476.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.7-3.1(6H，m，-CH2-×3)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例43
4-(2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-39)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-39)，收率41％，mp：249-252℃，MS[M+H]+503.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例44
4-(2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-40)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-40)，收率41％，mp：240-241℃，MS[M+H]+490.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.1(6H，m，-CH2-×3)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例45
4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-41)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-41)，收率39％，mp：251-253℃，MS[M+H]+523.0。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例46
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-42)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-42)，收率42％，mp：238-241℃，MS[M+H]+474.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2-2.0(10H，m，-CH2-×5)，2.7-3.2(6H，m，-CH2-×3)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例47
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-43)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-43)，收率45％，mp：238-241℃，MS[M+H]+488.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.0(1H，d，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例48
4-(3-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-44)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-44)，收率28％，mp：229-230℃，MS[M+H]+502.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.5(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，6.6(1H，s，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例49
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-45)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-45)，收率46％，mp：288-290℃，MS[M+H]+475.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-NCH3)，2.3-3.0(14H，m，-CH2-×7)，7.1(2H，dd，ArH)，7.7(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例50
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-46)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-46)，收率47％，mp：265-267℃，MS[M+H]+474.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-NCH3)，2.3-3.0(14H，m，-CH2-×7)，7.0(1H，d，ArH)，7.1(2H，dd，ArH)，7.7(2H，dd，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例51
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-47)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-47)，收率41％，mp：258-261℃，MS[M+H]+503.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-3.0(17H，m，-CH2-×7and-CH3)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.23(1H，d，ArH)，7.29(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例52
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-48)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-48)，收率44％，mp：277-279℃，MS[M+H]+519.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-3.0(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.9(3H，s，-OCH3)，7.1(2H，m，ArH)，7.6(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例53
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-49)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-49)，收率47％，mp：264-266℃，MS[M+H]+518.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3-3.0(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.9(3H，s，-OCH3)，7.0(1H，d，ArH)，7.1(2H，m，ArH)，7.7(1H，d，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例54
4-(6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-50)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-50)，收率22％，mp：288-291℃，MS[M+H]+459.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.7-3.1(6H，m，-CH2-×3)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.8(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例55
4-(6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-51)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-51)，收率37％，mp：275-277℃，MS[M+H]+486.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.2(1H，d，ArH)，7.3(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.7(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例56
4-(9-甲基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-52)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-52)，收率55％，mp：278-281℃，MS[M+H]+500.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(3H，s，-CH3)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例57
4-(8-甲基-6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-53)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-53)，收率52％，mp：264-266℃，MS[M+H]+486.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(3H，s，-CH3)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例58
4-(7，8-二氢-6H-嘧啶并[4，5-b]吡咯里嗪-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-54)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-54)，收率46％，mp：281-282℃，MS[M+H]+472.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.1(2H，t，-CH2-)，6.0(1H，s，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.5(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例59
4-(7，8-二氢-6H-吡咯并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-55)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-55)，收率35％，mp：292-294℃，MS[M+H]+473.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.0(2H，t，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例60
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-56)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-56)，收率30％，mp：295-297℃，MS[M+H]+473.0。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例61
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-57)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-57)，收率41％，mp：277-280℃，MS[M+H]+490.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.6(1H，d，ArH)，7.9(1H，dd，ArH)，8.2(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.1(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例62
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-58)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-58)，收率41％，mp：277-280℃，MS[M+H]+477.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.7-3.1(6H，m，-CH2-×3)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，m，-CH2-×2)，7.7(2H，m，ArH)，8.1(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例63
4-(6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-59)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-59)，收率38％，mp：261-263℃，MS[M+H]+503.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0(3H，d，-CH3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(13H，m，-CH2-×6and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例64
4-(5-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-60)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-60)，收率57％，mp：257-258℃，MS[M+H]+517.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.8(3H，t，-CH3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(15H，m，-CH2-×7and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例65
4-(6-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-61)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-61)，收率51％，mp：264-267℃，MS[M+H]+517.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0(3H，t，-CH3)，1.6(2H，m，-CH2-)，2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(13H，m，-CH2-×6and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例66
4-(5-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-62)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-62)，收率53％，mp：268-269℃，MS[M+H]+523.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.4(1H，t，≡CH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例67
4-(7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-63)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-63)，收率40％，mp：257-259℃，MS[M+H]+503.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2(3H，d，-CH3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(13H，m，-CH2-×6and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例68
4-((3-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(I-64)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-64)，收率33％，mp：275-276℃，MS[M+H]+534.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.3(4H，m，-CH2-×2)，2.5-2.9(4H，m，-CH2-×2)，3.5(2H，m，-CH2-)，3.6(7H，m，-CH2-×2and-CH3)，4.6(1H，t，≡CH)，7.3(2H，d，ArH)，7.8(2H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.4(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例69
4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(I-65)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-65)，收率47％，mp：286-288℃，MS[M+H]+547.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(3H，s，-CH3)，4.6(1H，t，≡CH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例70
4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-66)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-66)，收率40％，mp：264-266℃，MS[M+H]+561.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.2(3H，t，-CH3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(13H，m，-CH2-×6and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.2(2H，q，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例71
N-甲基-4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(I-67)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-67)，收率36％，mp：232-231℃，MS[M+H]+546.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，2.8(3H，s，-CH3)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(1H，t，≡CH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.7(1H，s，-NHCO-)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例72
N-乙基-4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-68)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-68)，收率38％，mp：258-259℃，MS[M+H]+560.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.0(3H，t，-CH3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(15H，m，-CH2-×7and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.0(1H，s，-NHCO-)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例73
4-(甲基(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-69)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-69)，收率16％，mp：237-239℃，MS[M+H]+518.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.3(3H，s，-CH3)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例74
4-(甲基(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-70)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-70)，收率20％，mp：233-235℃，MS[M+H]+503.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.3(3H，s，-CH3)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例75
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-71)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-71)，收率39％，mp：227-229℃，MS[M+H]+502.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(3H，s，-CH3)，1.2-2.0(9H，m，-CH2-×4and-CH＝)，2.7-3.0(8H，m，-CH2-×4)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.4(2H，dd，ArH)，7.7(2H，dd，ArH)，8.4(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.27(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例76
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-72)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-72)，收率37％，mp：259-261℃，MS[M+H]+488.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(3H，s，-CH3)，1.2-2.0(9H，m，-CH2-×4and-CH＝)，2.7-3.0(6H，m，-CH2-×3)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例77
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-73)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-73)，收率21％，mp：265-267℃，MS[M+H]+489.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.9(4H，m，-CH2-×2)，2.1(1H，s，-NH-)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例78
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-74)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-74)，收率25％，mp：270-272℃，MS[M+H]+475.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(1H，s，-NH-)，2.7-3.2(14H，m，-CH2-×7)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例79
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-75)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-75)，收率36％，mp：236-238℃，MS[M+H]+476.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.1(6H，t，-CH3×2)，2.5-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例80
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-76)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-76)，收率35％，mp：257-258℃，MS[M+H]+463.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.1(6H，t，-CH3×2)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例81
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二丙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-77)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-77)，收率33％，mp：232-235℃，MS[M+H]+504.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：30.9(6H，t，-CH3×2)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，2.4-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例82
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二丙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-78)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-78)，收率27％，mp：235-237℃，MS[M+H]+490.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(6H，t，-CH3×2)，1.4(4H，m，-CH2-×2)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例83
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-79)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-79)，收率42％，mp：245-246℃，MS[M+H]+448.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(6H，s，-CH3×2)，2.3-2.7(8H，m，-CH2-×4)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例84
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-80)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-80)，收率34％，mp：260-261℃，MS[M+H]+434.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.1(6H，t，-CH3×2)，2.4-3.1(6H，m，-CH2-×3)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例85
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((正丁氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-81)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-81)，收率28％，mp：247-249℃，MS[M+H]+476.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(3H，t，-CH3)，1.3-1.4(4H，m，-CH2-×2)，2.4-3.2(11H，m，-CH2-×5and-NH-)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例86
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((正丁氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-82)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-82)，收率22％，mp：228-230℃，MS[M+H]+462.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(3H，t，-CH3)，1.3-1.4(4H，m，-CH2-×2)，2.5-3.2(9H，m，-CH2-×4and-NH-)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例87
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-83)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-83)，收率46％，mp：250-251℃，MS[M+H]+465.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.2-2.9(8H，m，-CH2-×4)，3.4(3H，s，-CH3)，3.8(2H，t，-CH2-)，4.3(2H，t，-CH2-)，7.0(2H，dd，ArH)，7.6(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例88
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-84)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-84)，收率28％，mp：237-239℃，MS[M+H]+451.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.5-3.2(6H，m，-CH2-×3)，3.4(3H，s，-CH3)，3.8(2H，t，-CH2-)，4.3(2H，t，-CH2-)，7.0(2H，dd，ArH)，7.6(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例89
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-(环己-1-烯-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-85)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-85)，收率31％，mp：230-232℃，MS[M+H]+528.1。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-2.1(10H，m，-CH2-×5)，2.4-3.2(11H，m，-CH2-×5and-NH-)，3.6(2H，s，-CH2-)，5.2(1H，t，-CH＝)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例90
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-(环己-1-烯-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-86)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-86)，收率33％，mp：222-224℃，MS[M+H]+514.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-2.1(10H，m，-CH2-×5)，2.5-3.2(9H，m，-CH2-×4and-NH-)，3.6(2H，s，-CH2-)，5.2(1H，t，-CH＝)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例91
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-87)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-87)，收率19％，mp：263-265℃，MS[M+H]+517.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例92
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-88)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-88)，收率27％，mp：255-256℃，MS[M+H]+464.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4-3.2(11H，m，-CH2-×5and-NH-)，3.5(2H，m，-CH2-)，3.7(2H，s，-CH2-)，4.5(1H，s，-OH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例93
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-89)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-89)，收率20％，mp：239-241℃，MS[M+H]+450.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.5-3.2(9H，m，-CH2-×4and-NH-)，3.5(2H，m，-CH2-)，3.7(2H，s，-CH2-)，4.5(1H，s，-OH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例94
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-90)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-90)，收率30％，mp：253-255℃，MS[M+H]+536.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.4-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.3(6H，s，-CH3×2)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，t，-CH2-×2)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例95
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-91)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-91)，收率27％，mp：241-243℃，MS[M+H]+522.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.3(6H，s，-CH3×2)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(4H，t，-CH2-×2)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例96
4-(2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-IH-吡唑-3-甲酰胺(I-92)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-92)，收率29％，mp：248-250℃，MS[M+H]+531.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.27(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例97
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-93)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-93)，收率34％，mp：207-209℃，MS[M+H]+516.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.0(1H，d，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，7.9(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例98
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-94)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-94)，收率30％，mp：237-238℃，MS[M+H]+531.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.23(1H，d，ArH)，7.29(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例99
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-95)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-95)，收率25％，mp：215-217℃，MS[M+H]+531.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.2(3H，s，-CH3)，2.4(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.4(2H，s，-CH2-)，7.3(1H，d，ArH)，7.5(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例100
4-(5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[4，5]吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-96)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-96)，收率29％，mp：284-286℃，MS[M+H]+500.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.0(1H，s，Pyrrole)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例101
4-(7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯[1，2-a]氮杂卓-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-97)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-97)，收率22％，mp：261-263℃，MS[M+H]+500.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.2(2H，t，-CH2-)，6.0(1H，s，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.5(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例102
4-(7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-98)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-98)，收率25％，mp：＞300℃，MS[M+H]+501.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.9(2H，t，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.8(1H，s，-NHCO-)，10.4(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例103
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-99)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-99)，收率27％，mp：281-283℃，MS[M+H]+501.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.7-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例104
4-(7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[4’，3’：4，5]吡咯[1，2-a]氮杂卓-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-100)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-100)，收率37％，mp：238-240℃，MS[M+H]+499.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.0(2H，t，-CH2-)，6.0(1H，s，ArH)，7.3(2H，dd，ArH)，7.4(1H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.3(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.1(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例105
4-(7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[4’，3’：4，5]咪唑[1，2-a]氮杂卓-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-101)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-101)，收率38％，mp：264-266℃，MS[M+H]+500.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(10H，m，-CH2-×5)，3.5(2H，s，-CH2-)，4.0(2H，t，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.5(1H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.3(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.2(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例106
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-102)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-102)，收率37％，mp：274-276℃，MS[M+H]+518.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.6(1H，d，ArH)，7.9(1H，dd，ArH)，8.2(1H，d，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.1(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例107
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-103)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-103)，收率35％，mp：260-261℃，MS[M+H]+518.2。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.5(1H，d，ArH)，8.2(2H，m，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，10.0(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例108
4-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-104)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-104)，收率40％，mp：255-257℃，MS[M+H]+531.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ0.9(3H，d，-CH3)，1.5-1.8(5H，m，-CH2-×2and≡CH)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例109
4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯(I-105)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-105)，收率16％，mp：237-239℃，MS[M+H]+575.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.7-1.8(4H，m，-CH2-×2)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(13H，m，-CH2-×6and≡CH)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.7(3H，s，-CH3)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例110
N-甲基-4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺(I-106)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-106)，收率21％，mp：257-259℃，MS[M+H]+574.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.8(4H，m，-CH2-×2)，2.2-2.3(4H，m，-CH3 and≡CH)，2.7-3.2(15H，m，-CH2-×6and-CH3)，3.5(2H，s，-CH2-)，7.3(2H，dd，ArH)，7.7(1H，s，-NHCO-)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.6(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.29(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).
实施例111
4-(10-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[4，5]吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-107)
以类似于制备I-1的方法，得淡黄色固体(I-96)，收率29％，mp：284-286℃，MS[M+H]+500.3。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]：δ1.6-1.9(6H，m，-CH2-×3)，2.3(3H，s，-CH3)，2.7-3.2(12H，m，-CH2-×6)，3.5(2H，s，-CH2-)，3.6(3H，s，-CH3)，7.3(2H，dd，ArH)，7.8(2H，dd，ArH)，8.5(1H，s，ArH)，8.7(1H，s，ArH)，9.9(1H，s，-NHCO-)，10.3(1H，s，-NH-)，13.5(1H，s，Pyrazole).

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基、烷氨基甲酰基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Q2是选自芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环、-NH2或-OH，其中芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；-NH2或-OH各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
亚烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基或烷氨基甲酰基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q2是选自芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环、-NH2或-OH，其中芳基、Het、C3-C8的脂肪族碳环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；-NH2或-OH各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
3.权利要求2的化合物，其特征在于：
其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷氧基甲酰基或烷氨基甲酰基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
A2各自独立地表示键、亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；其中，亚烷基、C(O)NH、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基，或-OH，或-NH2；其中，芳香环、C3-C8的脂肪族碳环、脂肪族杂环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；-OH或-NH2各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
4.权利要求3的化合物，其特征在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲酰基或C1-C4烷氨基甲酰基，R3表示氢、卤素或C1-C4烷基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、甲基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或CH2原子团，其中NH或CH2原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、甲基、乙基；
A2各自独立地表示键、链状C1-C4亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基，或-OH，或-NH2；其中，芳香环、C3-C8的脂肪族碳环、脂肪族杂环各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；-OH或-NH2各自独立地可任选被一个或多个R10取代，R10可以是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
n的取值范围为1～3。
5.权利要求4的化合物，其特征在于：
其中R1、R2各自独立地表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲酰基或C1-C4烷氨基甲酰基，R3表示氢、卤素或C1-C4烷基；
X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；
Z表示NH、O、S、N或CH原子团，其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、甲基；
M表示N或C原子；
A1各自独立地表示NH、O、S或CH2原子团，其中NH或CH2原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、甲基、乙基；
A2各自独立地表示键、链状C1-C4亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)；
Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、吡啶基、嘧啶基，取代基可以是1～2个卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；
Q2是选自下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌啶-4-基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌啶-1-基、哌嗪基，或选自下列的取代氨基、取代氧基：N，N-二丙基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二甲基氨基、正丁基氨基、2-(环己烯-1-基)乙基氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙基氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基；
n的取值范围为1～3。
6.权利要求1的化合物，其特征在于是如下化合物：
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-1)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-2)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-3)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-4)
4-(2-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-5)
4-(2-乙基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-6)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-7)
4-(2-氟-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-8)
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-9)
4-(3-甲基-6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-10)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-11)
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-12)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-13)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-14)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-15)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-16)
4-(6，7，8，9-四氢苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-17)
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-18)
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-19)
4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-20)
4-(5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-21)
4-(6，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b]吲嗪-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-22)
4-(6，7，8，9-四氢吡啶并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-23)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-24)
4-(6，7，8，9-四氢吡啶并[4，3-b]吲嗪-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-25)
4-(6，7，8，9-四氢咪唑并[1，2-a：5，4-c’]双吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-26)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-27)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-28)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-吗啉基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-29)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-氯-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-30)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-31)
4-(7-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-32)
4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-33)
4-(7-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-34)
4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(I-35)
N-甲基-4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺(I-36)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-37)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-38)
4-(2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-39)
4-(2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-40)
4-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-41)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-42)
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-43)
4-(3-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-44)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-45)
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-46)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-47)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-48)
4-(7，8-二氢-6H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(2-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-49)
4-(6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-50)
4-(6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-51)
4-(9-甲基-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-b]吲哚-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-52)
4-(8-甲基-6，7-二氢-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-53)
4-(7，8-二氢-6H-嘧啶并[4，5-b]吡咯里嗪-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-54)
4-(7，8-二氢-6H-咯并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-55)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-56)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-57)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-58)
4-(6-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-59)
4-(5-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-60)
4-(6-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-61)
4-(5-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-62)
4-(7-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-63)
4-((3-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(I-64)
4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸甲酯(I-65)
4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(I-66)
N-甲基-4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(I-67)
N-乙基-4-((3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(I-68)
4-(甲基(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-69)
4-(甲基(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-70)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-71)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-72)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-73)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-74)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-75)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二乙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-76)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二丙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-77)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二丙氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-78)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-79)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-80)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((正丁氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-81)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((正丁氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-82)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-83)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-84)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-(环己-1-烯-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-85)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-(环己-1-烯-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-86)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-87)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-88)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-89)
4-(5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-90)
4-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((二(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-91)
4-(2-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-92)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-93)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-94)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-95)
4-(5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[4，5]吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-96)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[4’，5’：4，5]吡咯[1，2-a]氮杂卓-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-97)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并[2，1-f]嘌呤-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-98)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-99)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[4’，3’：4，5]吡咯[1，2-a]氮杂卓-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-100)
4-(7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[4’，3’：4，5]咪唑[1，2-a]氮杂卓-1-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-101)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-102)
4-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-103)
4-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-104)
4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯(I-105)
N-甲基-4-((3-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺(I-106)
4-(10-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢环庚三烯并[4，5]吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-107)。
7.权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1-7任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与CDK2、4、6、9、FLT-3、GSK-3β有关的临床病症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中与CDK2、4、6、9、FLT-3、GSK-3β有关的疾病可以是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
CN201510040717.3A 2015-01-23 2015-01-23 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途 Active CN104592251B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510040717.3A CN104592251B (zh) 2015-01-23 2015-01-23 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510040717.3A CN104592251B (zh) 2015-01-23 2015-01-23 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104592251A true CN104592251A (zh) 2015-05-06
CN104592251B CN104592251B (zh) 2019-10-01

Family

ID=53118346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510040717.3A Active CN104592251B (zh) 2015-01-23 2015-01-23 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104592251B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107245073A (zh) * 2017-07-11 2017-10-13 中国药科大学 4－（芳杂环取代）氨基－1h－3－吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN109970717A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 中国药科大学 4-(脂肪环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN112424202A (zh) * 2018-06-21 2021-02-26 贝达药业股份有限公司 抑制cdk4/6活性化合物的晶型及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826323A (zh) * 2003-07-22 2006-08-30 阿斯泰克斯治疗有限公司 3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途
WO2014108053A1 (zh) * 2013-01-08 2014-07-17 中国药科大学 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826323A (zh) * 2003-07-22 2006-08-30 阿斯泰克斯治疗有限公司 3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途
WO2014108053A1 (zh) * 2013-01-08 2014-07-17 中国药科大学 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107245073A (zh) * 2017-07-11 2017-10-13 中国药科大学 4－（芳杂环取代）氨基－1h－3－吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN107245073B (zh) * 2017-07-11 2020-04-17 中国药科大学 4-(芳杂环取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN109970717A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 中国药科大学 4-(脂肪环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN109970717B (zh) * 2017-12-28 2022-10-18 中国药科大学 4-(脂肪环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN112424202A (zh) * 2018-06-21 2021-02-26 贝达药业股份有限公司 抑制cdk4/6活性化合物的晶型及其应用
CN112424202B (zh) * 2018-06-21 2021-09-17 贝达药业股份有限公司 抑制cdk4/6活性化合物的晶型及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104592251B (zh) 2019-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017250448C1 (en) Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
ES2345629T3 (es) Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteina quinasas.
EP1973910B1 (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2808543C (en) Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
AU2015280138B2 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2669680C (en) Compounds for inhibiting mitotic progression
WO2020073945A1 (zh) 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
KR101764556B1 (ko) 디아자카르바졸 및 사용 방법
WO2018045957A1 (zh) 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
CA2651979A1 (en) Triazolopyridazine derivatives
JP2019537610A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用
WO2017178845A1 (en) Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN103012428A (zh) 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
BR112017005266B1 (pt) Compostos inibidores de mk2 e composição farmaceuticamente aceitável que os compreende
AU2008250895A1 (en) Pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof
KR20100118989A (ko) 키나제 억제제로서의 피리도[4,3-ｄ]피리미디논 유도체
KR101030629B1 (ko) 헤테로아릴 치환된 2-피리디닐 및2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체
KR101447789B1 (ko) Ｎ-7 치환된 퓨린 및 피라졸로피리미딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
TW201609699A (zh) 具有ａｌｋ抑制活性的化合物及其製備與用途
CA2698753A1 (en) Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors
JP2023051962A (ja) ９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－８ｈ－［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２－ｆ］キノリン－８－オン化合物およびその使用
CA3145348A1 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
KR20140139023A (ko) 암을 치료하기 위한 6-(4-(1-아미노-3-하이드록시사이클로부틸)페닐)-5-페닐(퓨로, 싸이에노 또는 피롤로)[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체
WO2014090147A1 (zh) 嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
RU2669696C2 (ru) КОНФОРМАЦИОННО ОГРАНИЧЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И mTOR

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150929

Address after: 200233 A building, No. 1289, Shanghai, Yishan Road

Applicant after: Shanghai FOSUN Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: No. 639 Jiangning longmian Road District of Nanjing City, Jiangsu province 211198

Applicant before: China Pharmaceutical University

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant