CN1826323A - 3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途 - Google Patents

3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1826323A
CN1826323A CNA2004800211596A CN200480021159A CN1826323A CN 1826323 A CN1826323 A CN 1826323A CN A2004800211596 A CNA2004800211596 A CN A2004800211596A CN 200480021159 A CN200480021159 A CN 200480021159A CN 1826323 A CN1826323 A CN 1826323A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
alkyl
ring
optional
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800211596A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1826323B (zh
Inventor
V·贝尔迪尼
M·A·奥布赖恩
M·G·卡尔
T·R·厄尔利
A·L·吉尔
G·特里瓦撒
A·J-A·伍尔福德
A·J·伍德黑德
P·G·怀亚特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astex Therapeutics Ltd
Original Assignee
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Therapeutics Ltd filed Critical Astex Therapeutics Ltd
Priority claimed from PCT/GB2004/003179 external-priority patent/WO2005012256A1/en
Publication of CN1826323A publication Critical patent/CN1826323A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1826323B publication Critical patent/CN1826323B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了式(0)化合物或其盐、互变异构体、N－氧化物或溶剂化物，所述化合物用于预防或治疗由细胞周期蛋白激酶和糖原合成酶激酶－3介导的疾病状态和病症，例如癌症。在式(0)中：X是基团R1－A－NR4－或者5－或6－元碳环或杂环；A是键、SO2、C＝O、NRg (C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1－4烷氧基取代的C1－4烃基；Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1－8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1－4烃氧基、氨基、单－或二－C1－4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；R2是氢；卤素；C1－4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1－4烷氧基(如甲氧基)取代的C1－4烃基；R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1－4烷氧基(如甲氧基)取代的C1－4烃基。

Description

3，4-二取代的1H-吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性 激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)调节剂的用途
本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性的吡唑化合物，这些化合物在治疗或预防由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症中的用途，以及涉及具有细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3抑制或调节活性的新化合物。还提供含有这些化合物的药物组合物和新的化学中间体。
发明背景
蛋白激酶构成一大家族结构相关的酶，它们负责控制细胞内多种信号转导过程(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.Iand II，Academic出版社，San Diego，CA)。这些激酶可以根据它们的磷酸化底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分为当干家族。已经鉴别了通常相当于这些激酶家族各自的基序(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白激酶可以以它们的调节机理为特征。这些机理例如包括自磷酸化、被其它激酶转磷酸化、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单独的蛋白激酶可受到一种以上机理的调节。
激酶通过向靶蛋白加入磷酸根来调节多种不同的细胞过程，这些细胞过程包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、游动性、转录、翻译和其它信号发送过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调节靶蛋白生物功能的分子开/关转换。靶蛋白的磷酸化响应于各种胞外信号(激素、神经递质、生长与分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应力等而发生。适当的蛋白激酶在信号发送途径中发挥功能，以(直接或间接)活化例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或者转录因子或者使之灭活。由缺乏蛋白质磷酸化的控制引起的信号发送失控已在大量疾病中有牵连，例如包括炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统疾病与病症、中枢神经系统疾病与病症和血管生成。
真核细胞分化的过程可以被广义地分为一系列有顺序的时期，称为G1、S、G2和M。已经证明，正确地通过细胞周期的各期前进关键依赖于称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白质家族和不同组的它们的称为细胞周期蛋白的同族蛋白配偶体的时空调节。CDK是cdc2(也称CDK1)同源性丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白，它们能够利用ATP作为不同多肽在顺序依赖性背景中磷酸化的底物。细胞周期蛋白是以同源区为特征的蛋白质家族，含有约100个氨基酸，称为“细胞周期蛋白盒”，用于与特异性CDK配偶体蛋白结合并且限定选择性。
贯穿细胞周期的多种CDK和细胞周期蛋白的表达水平、降解速率和活化水平的调节引起一系列CDK/细胞周期蛋白复合物的周期性生成，其中CDK具有酶活性。这些复合物的生成控制了通过间断的细胞周期检查点的传代，由此使细胞分化过程能够继续。不能满足给定细胞周期检查点处的首要生化标准，即不能生成所需的CDK/细胞周期蛋白复合物，能够引起细胞周期停止和/或细胞凋亡。如在癌症中所表现的异常细胞增殖经常能够归因于正确细胞周期控制的丧失。因此，CDK酶活性的抑制提供了能够阻止异常分化细胞的分化和/或杀死它们的手段。CDK及CDK复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的关键作用提供了在所限定的生化原理基础上选择的广谱潜在治疗靶。
从细胞周期的G1期前进到S期主要受CDK2、CDK3、CDK4和CDK6的调节，该调节通过与D和E型细胞周期蛋白成员的联合来进行。D型细胞周期蛋白似乎有助于不通过G1限制点进行传代，而CDK2/细胞周期蛋白E复合物是从G1期转变到S期的关键。随后经S期并进入G2期的进程被认为需要CDK2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂和触发它的G2至M期的转变受CDK1与A和B型细胞周期蛋白的复合物的调节。
在G1期，成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关袋蛋白如p130是CDK(2、4&6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过G1的进程在部分程度上受到Rb和p130被CDK(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物高度磷酸化、进而灭活的促进。Rb和p130的高度磷酸化导致转录因子如E2F的释放，进而导致通过G1的进程并进入S期所必需的基因的表达，例如细胞周期蛋白E的基因。细胞周期蛋白E的表达促进CDK2/细胞周期蛋白E复合物的生成，它经由Rb的进一步磷酸化来扩增或维持E2F水平。CDK2/细胞周期蛋白E复合物还使DNA复制所必需的其它蛋白质磷酸化，例如NPAT，它已在组蛋白生物合成中有牵连。G1进程和G1/S转变还经由有丝分裂原刺激的Myc途径受调节，所述途径反馈CDK2/细胞周期蛋白E途径。CDK2还经由p21水平的p53调节与p53介导的DNA损害应答途径有联系。p21是CDK2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因而能阻滞或延迟G1/S转变。CDK2/细胞周期蛋白E复合物因而可以代表这样的点：在该点，来自Rb、Myc和p53途径的生化刺激在一定程度上被整合。因此，CDK2和/或CDK2/细胞周期蛋白E复合物代表针对阻止性或恢复性控制异常分化细胞的细胞周期的良好治疗靶点。
CDK3在细胞周期中的准确作用尚不清楚。迄今尚未鉴别出同族细胞周期蛋白配偶体，但是CDK3的显性负调节形式延迟细胞的G1期，由此提示CDK3在调节G1/S转变中起作用。
尽管大多数CDK已在细胞周期的调节中有牵连，不过有证据表明某些CDK家族成员参与其它生化过程。以CDK5为例，它是正确神经元发育所必需的，还已已经参与当干神经元蛋白的磷酸化，例如Tau、NUDE-1、突触蛋白1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A复合物。神经元CDK5照惯例与p35/p39蛋白结合而活化。不过，CDK5活性能够被p25的结合而解调节，p25是p35的截短形式。缺血、兴奋性毒性和β-淀粉样肽能诱导p35向p25的转化和随后CDK5活性的解调节。因此，p25已经参与神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的发病，因此有兴趣将它作为对抗这些疾病的治疗靶点。
CDK7是具有cdc2 CAK活性的核蛋白，与细胞周期蛋白H结合。CDK7已被鉴别为TFIIH转录复合物的组分，该复合物具有RNA聚合酶II C-末端结构域(CTD)活性。这与HIV-1转录经由Tat-介导的生化途径的调节有关。CDK8结合细胞周期蛋白C，已经参与RNA聚合酶II的CTD磷酸化。与之相似，CDK9/细胞周期蛋白-T1复合物(P-TEFb复合物)已经参与RNA聚合酶II的伸长控制。HIV-1基因组的转录通过病毒反式激活蛋白Tat经由其与细胞周期蛋白T1的相互作用的活化同样需要PTEF-b。因此，CDK7、CDK8、CDK9和P-TEFb复合物是潜在的抗病毒治疗靶点。
在分子水平上，CDK/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性与抑制性磷酸化或去磷酸化事件。CDK磷酸化通过一组CDK活化激酶(CAK)和/或诸如wee1、Myt1和Mik1等的激酶进行。去磷酸化通过磷酸酶如cdc25(a&c)、pp2a或KAP进行。
CDK/细胞周期蛋白复合物活性可进一步通过两个内源性细胞蛋白质抑制剂家族调节：Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性地结合CDK4和CDK6。p16ink4(还称为MTS1)是潜在的肿瘤抑制基因，它在大量原发性癌症中突变或缺失。Kip/Cip家族含有诸如p21Cip1，Waf1、p27Kip1和p57Kip2等的蛋白质。如前文所讨论的，p21受p53诱导，能使CDK2/细胞周期蛋白(E/A)和CDK4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合物灭活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型的低水平p27表达。相反，细胞周期蛋白E在实体瘤中的过表达已被证明与患者的预后差有关。细胞周期蛋白D1的过表达已与食道癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌有关。
上文已经概述了CDK及其相关蛋白在协调和驱动增殖细胞的细胞周期中的轴心角色。还已经描述了其中CDK起关键作用的一些生化途径。因此，开发一种采用靶向一类CDK或具体CDK的治疗法来治疗增殖疾病如癌症的单一疗法可能是非常需要的。还可以想到将CDK抑制剂用于治疗其它病症，例如病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。当与采用现有或新的治疗剂用于组合疗法时，CDK靶向的治疗法还可以在前述疾病的治疗中提供临床益处。CDK靶向的抗癌疗法可能具有优于多种现有抗肿瘤剂的优点，因为它们不直接与DNA作用，因此应当降低继发性肿瘤形成的危险。
糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在人类中以两种遍在表达的同工型存在(GSK3α&βGSK3β)。GSK3已经在胚胎发育、蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管动力学、细胞游动性和细胞凋亡中有牵连，如在其中起作用。照此，GSK3在例如下述的疾病状态的进展中有牵连：糖尿病、癌症、阿尔茨海默氏病、中风、癫痫、运动神经元疾病和/或头部创伤。在种系发生上，GSK3与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)最为密切相关。
由GSK3识别的肽底物共有序列是(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X是任意氨基酸(在第(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，且pSer和pThr分别是磷酸-丝氨酸和磷酸-苏氨酸(n+4)。GSK3使第(n)位的第一丝氨酸或苏氨酸磷酸化。第(n+4)位的磷酸-丝氨酸或磷酸-苏氨酸是启动GSK3以得到最大底物转换所必需的。Ser21处GSK3α或Ser9处GSK3β的磷酸化引起GSK3抑制。诱变和肽竞争研究已经得到这样的模型：其中GSK3的磷酸化N-末端能够经由自身抑制机理与磷酸-肽底物(S/TXXXpS/pT)竞争。还有数据提示GSK3α和GSKβ可能分别通过酪氨酸279和216的磷酸化被敏锐调节。这些残基突变为Phe导致体内激酶活性降低。GSK3β的X-射线晶体结构已经有助于阐明GSK3活化和调节的所有方面。
GSK3构成哺乳动物胰岛素应答途径的一部分，能够使糖原合成酶磷酸化、进而灭活。由此，通过抑制GSK3而增量调节糖原合成酶活性并由此增量调节糖原合成已被视为对抗II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的可能手段，该病症是一种其中机体组织变得对胰岛素刺激有耐受性的病症。肝脏、脂肪或肌肉组织中的细胞胰岛素应答被与胞外胰岛素受体结合的胰岛素触发。这导致胰岛素受体底物(IRS)蛋白被磷酸化和随后募集到质膜。IRS蛋白的进一步磷酸化引发磷酸肌醇-3激酶(PI3K)被募集到质膜，在那里它能释放出第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。这促进3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)共同定位于膜，在那里PDK1活化PKB。PKB能够分别通过Ser9或Ser21的磷酸化作用而使GSK3α和/或GSKβ磷酸化并由此使之被抑制。然后，GSK3的抑制触发糖原合成酶活性增量调节。能抑制GSK3的治疗剂因而能诱导与在胰岛素刺激中所见到的那些同类的细胞应答。GSK3的另一体内底物是真核蛋白质合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B经由磷酸化失活，因而能抑制蛋白质的生物合成。因而，GSK3的抑制，例如通过“哺乳动物雷帕霉素靶”蛋白(mTOR)失活而抑制，能增量调节蛋白质的生物合成。最后，存在一些通过GSK3被诸如有丝分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)的激酶磷酸化、经由有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径来调节GSK3活性的证据。这些数据提示GSK3活性可通过有丝分裂原、胰岛素和/或氨基酸刺激来调节。
还已经证明：GSK3β是脊椎动物Wnt信号发送途径中的关键组分。已经证明这种生化途径对正常胚胎发育而言是关键的，调节正常组织中的细胞增殖。GSK3响应于Wnt刺激而被抑制。这能引起GSK3底物的去磷酸化，例如Axin、腺瘤性结肠息肉病(APC)基因产物和β-连环蛋白。Wnt途径的异常调节已与多种癌症有关。APC突变和/或β-连环蛋白在结肠直肠癌和其它肿瘤中是常见的。还已经证明β-连环蛋白在细胞粘连中有重要意义。因而GSK3在一定程度上还可以调节细胞粘连过程。除了已经描述的生化途径以外，还有数据牵涉在经由细胞周期蛋白-D1的磷酸化调节细胞分化中的GSK3、在转录因子如c-Jun、CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如活化T-细胞核因子(NFATc)、热激因子-1(HSF-1)和c-AMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化中的GSK3。虽然具有组织特异性，GSK3仍然在调节细胞凋亡中起作用。GSK3经由促细胞凋亡机理在调节细胞凋亡中的作用可能与其中发生神经元细胞凋亡的医学病症特别相关。它们的实例有头部创伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病与运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和皮克氏病。体外已经证明，GSK3能使微管相关性蛋白Tau高度磷酸化。Tau的高度磷酸化破坏它与微管的正常结合，还可导致细胞内Tau丝的生成。相信这些蛋白丝的递增蓄积最终引起神经元功能紊乱和变性。因而，通过抑制GSK3而抑制Tau的磷酸化可提供限制和/或预防神经变性效应的手段。
现有技术
Du Pont的WO 02/34721公开了一类茚并[1，2-c]吡唑-4-酮，为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。
Bristol Myers Squibb的WO 01/81348描述了5-硫代-、亚磺酰基-与磺酰基-吡唑并[3，4-b]吡啶作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途。
Bristol Myers Squibb的WO 00/62778公开了一类蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
Cyclacel的WO 01/72745A1描述了2-取代的4-杂芳基-嘧啶和它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)的抑制剂，因而也描述了它们在治疗增殖性紊乱如癌症、白血病、牛皮癣等中的用途。
Agouron的WO 99/21845描述了4-氨基噻唑衍生物，用于抑制细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6。该发明还涉及含有这类化合物的药物组合物的治疗或预防用途以及通过给予有效量的这类化合物来治疗噁性肿瘤和其它紊乱的方法。
Agouron的WO 01/53274公开了作为CDK激酶抑制剂的一类化合物，它们包含与含N杂环基连接的酰胺-取代的苯环。
WO 01/98290(Pharmacia&Upjohn)公开了一类3-氨基羰基-2-甲酰氨基噻吩衍生物，为蛋白激酶抑制剂。
Agouron的WO 01/53268和WO 01/02369公开了通过抑制蛋白激酶来介导或抑制细胞增殖的化合物，所述蛋白激酶例如是细胞周期蛋白依赖性激酶或酪氨酸激酶。Agouron的化合物具有直接或通过CH＝CH或CH＝N基团与吲唑环的3-位连接的芳基或杂芳基环。
WO 00/39108和WO 02/00651(均属于Du Pont Pharmaceuticals)描述了杂环化合物，它们是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、尤其是Xa因子和凝血酶的抑制剂。这些化合物据称可用作抗凝剂或者用于预防血栓栓塞紊乱。
US 2002/0091116(Zhu等人)、WO 01/19798和WO 01/64642各自公开了不同组的杂环化合物，为Xa因子抑制剂。公开并例证了一些1-取代的吡唑甲酰胺。
US 6,127,382、WO 01/70668、WO 00/68191、WO 97/48672、WO97/19052和WO 97/19062(均属于Allergan)各自描述了具有类视色素样活性的化合物，用于治疗各种过度增殖疾病，包括癌症。
WO 02/070510(Bayer)描述了一类氨基-二甲酸化合物，用于治疗心血管疾病。尽管在种类上提到了吡唑，不过在这份文献中没有吡唑的具体实例。
WO 97/03071(Knoll AG)公开了一类杂环基-甲酰胺衍生物，用于治疗中枢神经系统紊乱。一般性提到了吡唑作为杂环基团的实例，但是没有公开或例证具体的吡唑化合物。
WO 97/40017(Novo Nordisk)描述了这样的化合物，它们是蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂。
WO 03/020217(Univ.Connecticut)公开了一类吡唑3-甲酰胺，为大麻素受体调节剂，用于治疗神经病症。据称(第15页)这些化合物可用于癌症化疗，但是不清楚这些化合物是否具有抗癌剂活性或者它们是否出于其它目被施用。
WO 01/58869(Bristol Myers Squibb)公开了大麻素受体调节剂，它们尤其能够用于治疗各种疾病。所面对的主要用途是治疗呼吸系统疾病，虽然也提到治疗癌症。
WO 01/02385(Aventis Crop Science)公开了1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物，为杀真菌剂。1-未取代的吡唑作为合成中间体被公开。
WO 2004/039795(Fujisawa)公开了含有1-取代的吡唑基团的酰胺，为载脂蛋白B分泌的抑制剂。这些化合物据称可用于治疗诸如高脂血的病症。
WO 2004/000318(Cellular Genomics)公开了各种氨基-取代的单环，为激酶调节剂。没有一个所例证的化合物是吡唑。
发明概述
本发明提供了这样的化合物，它们具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制或调节活性，可预期用于预防或治疗由该激酶介导的疾病状态或病症。
因而，例如，可预期本发明的化合物可用于减轻或减少癌症的发生。
因此，在一方面，本发明提供了化合物在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有式(0)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A20048002115900361
其中：
X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元碳环或杂环；
A是键、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有式(I0)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A20048002115900362
其中：
X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元碳环或杂环；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
本发明还提供了化合物在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有式(I)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
其中：
X是基团R1-A-NR4-；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
任意一个或多个下列任选的前提条件可以以任意组合适用于式(0)、(I0)、(I)化合物及其亚组：
(a-i)当A是键且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的二氢萘、二氢色满、二氢硫色满、四氢喹啉或四氢苯并呋喃基；
(a-ii)X和R3各自不是含有马来酰亚氨基的部分，其中马来酰亚氨基具有与其3-和4-位连接的氮原子；
(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基团的部分；
(a-iv)X和R3各自不是含有环丁烯-1，2-二酮基团的部分，其中环丁烯-1，2-二酮基团具有与其3-和4-位连接的氮原子；
(a-v)R3不是含有4-单取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-单取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-哒嗪基的部分；
(a-vi)X和R3各自不是含有与取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基连接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；
(a-vii)当A是C＝O且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的四氢萘、四氢喹啉基、四氢色满基或四氢硫色满基；
(a-viii)当R3是H且A是键时，R1不是含有双-芳基、双-杂芳基或芳基杂芳基的部分；
(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氢-7-甲基-环丙[c]吡咯并[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基团的部分；
(a-x)当Y是键、R3是氢、A是CO且R1是取代的苯基时，苯基上的每一取代基不是基团CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自选自烷氧基和苯基；(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。
在另一方面，本发明提供了供药用的以通式(Ia)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物代表的式(I)化合物亚组：
Figure A20048002115900391
其中：
X是基团R1-A-NR4-；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
任意一个或多个下列任选的前提条件可以以任意组合适用于式(Ia)化合物及其亚组：
上述前提条件(a-i)至(a-xi)。
(b-i)R3不是桥连的氮杂二环基团；
(b-ii)当A是键时，R3不是含有未取代或取代的苯基的部分，其中苯基的邻位连接有取代或未取代的氨甲酰基或硫代氨甲酰基；
(b-iii)当A是键时，R3不是含有异喹啉或喹喔啉基团的部分，其中异喹啉或喹喔啉基团各自连接有取代或未取代的哌啶或哌嗪环；
(b-iv)当A是键且R1是烷基时，R3不是含有噻三嗪基团的部分；
(b-v)当R1或R3含有其中具有S(＝O)2环成员的杂环与碳环稠合的部分时，所述碳环不是取代或未取代的苯环；
(b-vi)当A是键时，R1不是芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基，其中这些基团各自连接有选自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒、胍和氨甲酰基的取代基；
(b-vii)当X是基团R1-A-NR4-、A是键且R1是非芳族基团时，R3不是直接与5，6-稠合二环杂芳基连接的6元单环芳基或杂芳基。
在另一方面，本发明提供了如本文所定义的新的式(I)与(Ia)化合物亚组，这些新的化合物以式(Ib)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物所代表：
其中：
X是基团R1-A-NR4-；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
任意一个或多个下列任选的前提条件可以以任意组合适用于式(Ib)化合物及其亚组：
前提条件(a-i)至(a-vii)、(a-ix)和(a-xi)；
前提条件(b-i)至(b-vii)；
(c-i)当A是键时，R1不是取代的芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基。
(c-ii)当X是氨基或烷基氨基且Y是键时，R3不是其中取代基之一选自氰基和氟代烷基的二取代噻唑基。
前提条件(a-iii)中对嘌呤核苷基团的称谓表示其上连接有单糖基团(例如戊糖或己糖)或单糖基团衍生物(例如脱氧单糖基团或取代的单糖基团)的取代与未取代的嘌呤基团。
前提条件(b-i)中对桥连氮杂二环基团的称谓表示其中该二环烷烃的碳原子之一已被氮原子代替的二环烷烃桥连环系。在桥连环系中，两个环共享两个以上原子，例如参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。
本发明还提供了如本文所定义的式(Ia)或(Ib)化合物在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症。
上述式(I)、(Ia)和(Ib)中的前提条件(a-i)至(a-x)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和
(c-ii)参考在下列现有技术文献的公开内容。
(a-i)       US 2003/0166932，US 6,127,382，US 6,093,838
(a-ii)      WO 03/031440
(a-iii)     WO 03/014137
(a-iv)      WO 02/083624
(a-v)       WO 02/064586
(a-vi)      WO 02/22608，WO 02/22605，WO 02/22603&WO 02/22601
(a-vii)     WO 97/48672，WO 97/19052
(a-viii)    WO 00/06169
(a-ix)      US 5,502,068
(a-x)       JP 07188269
(b-i)       WO 03/040147
(b-ii)      WO 01/70671
(b-iii)     WO 01/32626
(b-iv)      WO 98/08845
(b-v)    WO 00/59902
(b-vi)   US 6,020,357，WO 99/32454&WO 98/28269
(b-vii)  WO 2004/012736
(c-i)    US 6,020,357，WO 99/32454&WO 98/28269
(c-ii)   US 2004/0082629
任意一个或多个上述任选的前提条件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)还可以以任意组合适用于如本文所定义的式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组。
本发明还提供了：
*如本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症；
*减轻或减少哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症发生的方法，该方法包含以有效抑制异常细胞生长的量对该哺乳动物给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*减轻或减少由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症发生的方法，该方法包含对需要其的受治疗者给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包含对需要其的受治疗者给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*治疗哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症的方法，该方法包含以有效抑制异常细胞生长的量对该哺乳动物给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*治疗哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症的方法，该方法包含以有效抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDK2)的量对该哺乳动物给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，该方法包含使该激酶与如本文所定义的激酶-抑制性式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组接触；
*调节细胞过程(如细胞分化)的方法，该方法采用如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性。
本发明化合物还被视为糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制剂，因此，本发明还提供了如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组的激酶抑制剂或调节剂的方法和用途，但是其中该激酶是糖原合成酶激酶-3。
在其它方面，本发明提供了：
*药物组合物，包含如本文所定义的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组和可药用载体；
*供药用的如本文所定义的式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗任意一种如本文所公开的疾病状态或病症；
*治疗或预防任意一种如本文所公开的疾病状态或病症的方法，该方法包含对患者(例如需要其的患者)给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组(例如治疗有效量)；
*减轻或减少如本文所公开的疾病状态或病症发生的方法，该方法包含对患者(例如需要的患者)给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组(例如治疗有效量)；
*诊断和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包含(i)筛选患者，以确定该患者患有或可能患有的疾病或病症是否将对用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感；和(ii)当表明患者易患有疾病或病症时，然后对该患者给予如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组；
*如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组在制备药品中的用途，所述药品用于治疗或预防患者的疾病状态或病症，所述患者已经进行筛选并已经确定患有对用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感的疾病或病症或者面临患有这些疾病或病症的危险。
在上述本发明的用途、方法和其它方面以及如下所述的本发明的任意方面和实施方案中，其各自的对如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组的称谓在它们的范围内包括这些化合物的盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物。
一般优选和定义
除非上下文另有指出，下列一般优选和定义应当适用于每一部分X、Y、Rg、R1至R4及其任意子定义、亚组或实施方案。
在本说明书中，除非上下文另有指出，对式(I)的称谓包括式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的实例或实施方案。
因而例如，在尤其对治疗用途、药物制剂和化合物制备方法的称谓中，当它们涉及式(I)时，也被视为表示式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、((VIb)、(VII)或(VIII)的实例或实施方案。
与之相似，在给出式(I)化合物的优选、实施方案和实例时，除非上下文另有要求，它们还适用于式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的实例或实施方案。
对本文所用“碳环”和“杂环”基团的称谓除非上下文另有指示，应当包括芳族和非芳族环系。因而例如，术语“碳环和杂环基团”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环环系。一般而言，该基团可以是单环或二环，并且可含有例如3至12个环成员，更通常是5至10个环成员。单环基团的实例有含有3、4、5、6、7和8个环成员、更通常是3至7个、优选5或6个环成员的基团。二环基团的实例有含有8、9、10、11和12个环成员、更通常是9或10个环成员的那些。
碳环或杂环基团可以是具有5至12个环成员、更通常是5至10个环成员的芳基或杂芳基。本文所用的术语“芳基”表示具有芳族特征的碳环基团，术语“杂芳基”在本文中用于表示具有芳族特征的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”涵盖其中一个或多个环是非芳香性的多环(例如二环)环系，前提是至少一个环是芳香性的。在这类多环系统中，基团可通过芳族环或非芳族环连接。芳基或杂芳基可以是单环或二环基团，并且可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，例如被一个或多个如本文所定义的基团R10取代。
术语“非芳族基团”涵盖没有芳族特征的不饱和环系、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环环系。术语“不饱和”和“部分饱和”表示这样的环：其中环结构含有共享一条以上价键的原子，换言之，该环含有至少一条多重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和”表示其中环原子之间没有多重键的环。饱和碳环基团包括如下所定义的环烷基。部分饱和的碳环基团包括如下所定义的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。环烯基的其它实例有环己烯基。
杂芳基的实例有含有5至12个环成员、更通常是5至10个环成员的单环和二环基团。杂芳基可例如是五元或六元单环，或者是这样一种二环结构：它由稠合的五元及六元环或者两个稠合的六元环形成，或者进一步举例，由两个稠合的五元环形成。每个环可含有至多约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个杂原子，例如一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶中，或者基本是非碱性的，如吲哚或吡咯氮。一般而言，存在于杂芳基、包括该环的任意氨基取代基中的碱性氮原子数将小于5。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。
二环杂芳基例如是选自下列的基团：
a)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；
b)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；
c)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；
d)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；
e)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；
f)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；
g)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；
h)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；
i)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；
j)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；
k)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；
l)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呋喃环；
m)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；
n)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；
o)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环己基环；和
p)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环戊基环。
含有与另一五元环稠合的五元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。
含有与五元环稠合的六元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶)、苯并二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基团。
含有两个稠合六元环的二环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。
杂芳基的一个亚组包含吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色满基、硫色满基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基、苯并异噻唑、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基、色烯基、异色烯基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳族环和非芳族环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚和二氢茚基团。
碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
非芳族杂环基团的实例包括未取代或(被一个或多个R10)取代的杂环基团，具有3至12个环成员，通常是4至12个环成员，更通常是5至10个环成员。这类基团可例如是单环或二环，通常具有1至5个杂原子环成员(更通常是1、2、3或4个杂原子环成员)，所述杂原子通常选自氮、氧和硫。
当存在硫时，只要相邻原子和基团的属性允许，它可以作为-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。
杂环基团例如可含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环状硫代酰胺、环状硫代酸酯、环状酯部分(例如在丁内酯中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜)、环状亚砜、环状磺酰胺及其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。杂环基团的其它实例有含有环状脲部分(例如在咪唑啉-2-酮中)的那些。
在杂环基团的一个子集中，杂环基团含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺及其组合(例如硫吗啉中)。
单环非芳族杂环基团的实例包括5-、6-和7-元单环杂环基团。具体的实例包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。进一步的实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。更进一步的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。
非芳族杂环基团的一个优选子集由饱和基团组成，例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。
非芳族杂环基团的另一子集包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。
杂环基团的一个具体子集包括吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)，以及任选的硫吗啉。
非芳族碳环基团的实例包括环烷基如环己基和环戊基，环烯基如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基以及环己二烯基、环辛四烯、四氢萘基和十氢萘基。
优选的非芳族碳环基团是单环，最优选是饱和单环。
典型的实例有三元、四元、五元和六元饱和碳环，例如任选被取代的环戊基和环己基环。
非芳族碳环基团的一个子集包括未取代或(被一个或多个基团R10)取代的单环基团，特别是饱和的单环基团，例如环烷基。这类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。
非芳族环状基团的进一步实例包括桥连环系，例如二环烷烃和氮杂二环烷烃，尽管这类桥连环系一般是不太优选的。“桥连环系”表示其中两个环共享两个以上原子的环系，例如参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥连环系的实例包括二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环[3.2.1]辛烷。桥连环系的具体实例是1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基。
本文在提到碳环和杂环基团时，除非上下文另有指出，碳环或杂环可以是未取代的或者被一个或多个取代基R10取代，所述取代基R10选自卤素；羟基；三氟甲基；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-4烃基氨基；具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环与杂环基团和任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团，且其中该C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替，Rc选自氢和C1-4烃基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或＝NRc。
当取代基R10包含或包括碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或者本身可以被一个或多个其它取代基R10取代。在式(I)化合物的一个亚组中，这类其它取代基R10可以包括碳环或杂环基团，它们本身通常不被进一步取代。在式(I)化合物的另一亚组中，所述的其它取代基不包括碳环或杂环基团，但是另外选自在上文R10的定义中所列举的基团。
可以选择取代基R10，以使它们含有不超过20个非氢原子，例如不超过15个非氢原子，例如不超过12个或者11个或者10、9、8、7、6或5个非氢原子。
当碳环和杂环基团在相邻环原子上具有一对取代基时，这两个取代基可以连接构成环状基团。因而，两个相邻的基团R10与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以构成5-元杂芳基环或者5-或6-元非芳族碳环或杂环，其中所述杂芳基和杂环基团含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员。例如，环的相邻碳原子上的一对相邻取代基可以经由一个或多个杂原子和任选被取代的亚烷基连接，构成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。
这类所连接的取代基的实例包括：
卤素取代基的实例包括氟、氯、溴和碘。氟和氯是特别优选的。
在上述式(I)化合物和如下文所用的定义中，除非另有规定，术语“烃基”是涵盖具有全碳骨架并由碳和氢原子组成的脂族、脂环族和芳族基团的总称。
在某些情况下，如本文所定义的，构成碳骨架的一个或多个碳原子可以被所指定的原子或基团所代替。
烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、链烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基与芳炔基。这类基团可以是未取代的，或者当有规定，被一个或多个如本文所定义的取代基取代。除非上下文另有指示，下文表达的实例和优选适用于在式(I)化合物的各种取代基定义中提到的每一烃基取代基或含烃基取代基。
优选的非芳族烃基是饱和的基团，例如烷基和环烷基。
一般举例而言，烃基可以具有至多8个碳原子，上下文另有要求除外。在具有1至8个碳原子的烃基子集内，具体的实例有C1-6烃基，例如C1-4烃基(例如C1-3烃基或C1-2烃基)，具有任意单独值或各值组合的具体实例选自C1、CC2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烃基。
术语“烷基”涵盖直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。在具有1至8个碳原子的烷基子集内，具体的实例有C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。
环烷基的实例有从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷衍生的那些。在环烷基的子集内，环烷基将具有3至8个碳原子，具体的实例有C3-6环烷基。
链烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在链烯基的子集内，链烯基将具有2至8个碳原子，具体的实例有C2-6链烯基，例如C2-4链烯基。
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。在环烯基的子集内，环烯基具有3至8个碳原子，具体的实例有C3-6环烯基。
炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8个碳原子的炔基子集内，具体的实例有C2-6炔基，例如C2-4炔基。
碳环芳基的实例包括取代和未取代的苯基。
环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的实例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。
当存在和有说明时，烃基可任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个(通常是3至10个，更通常是5至10个)环成员的单环或二环碳环与杂环基团。优选的取代基包括卤素，例如氟。因而，例如，取代的烃基可以是部分氟化或全氟化的基团，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3-7个环成员、更通常是3、4、5或6个环成员的单环碳环与杂环基团。
有说明时，烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚组)所代替，其中X1和X2如上定义，前提是至少保留一个烃基碳原子。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可以被所列举的原子或基团之一代替，并且所代替的原子或基团可以相同或不同。一般而言，所代替的线性或骨架碳原子数将相当于代替它们的基团中的线性或骨架原子数。其中一个或多个烃基碳原子已被如上定义的代替原子或基团所代替的基团实例包括醚与硫醚(C被O或S代替)、酰胺、酯、硫代酰胺与硫代酸酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1代替)、砜与亚砜(C被SO或SO2代替)、胺(C被NRc代替)。进一步的实例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1代替)。
当氨基具有两个烃基取代基时，它们可以与它们所连接的氮原子和任选的另一杂原子(例如氮、硫或氧)一起连接构成4至7个环成员、更通常是5至6个环成员的环结构。
本文所用的术语“氮杂-环烷基”表示其中碳环成员之一已被氮原子代替的环烷基。因而，氮杂-环烷基的实例包括哌啶和吡咯烷。本文所用的术语“氧杂-环烷基”表示其中碳环成员之一已被氧原子代替的环烷基。因而，氧杂-环烷基的实例包括四氢呋喃和四氢吡喃。按照类似的方式，术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基”分别表示其中两个碳环成员已被两个氮原子或被两个氧原子或被一个氮原子及一个氧原子代替的环烷基。
对于存在于碳环或杂环部分上的取代基，或者对于存在于式(I)化合物其它位置上的其它取代基，本文所用的定义“Ra-Rb”尤其包括如下定义的化合物，其中：Ra选自键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如上定义。
Rb部分可以是氢，或者它可以是选自下述的基团：具有3至12个环成员(通常是3至10个，更通常是5至10个)的碳环与杂环基团和任选如上定义被取代的C1-8烃基。烃基、碳环和杂环基团的实例如上所述。
当Ra是O且Rb是C1-8烃基时，Ra和Rb一起构成烃氧基。优选的烃氧基包括饱和的烃氧基，例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特别是甲氧基)、环烷氧基(例如C3-6环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷基烷氧基(例如C3-6环烷基-C1-2烷氧基，例如环丙基甲氧基)。
烃氧基可以被本文所定义的各种取代基所取代。例如，烷氧基可以被卤素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如在羟基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羟基-C1-2烷基(如同羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如在上所定义的环烷基或非芳族杂环基团中)取代。带有非芳族杂环基团作为取代基的烷氧基实例是如下定义的那些：其中杂环基团是饱和环状胺，例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，且烷氧基是C1-4烷氧基，更通常是C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
烷氧基可以被单环基团取代，例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代衍生物，例如N-苄基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧羰基衍生物。具体实例包括吡咯烷子基乙氧基、哌啶子基乙氧基和哌嗪子基乙氧基。
当Ra是键且Rb是C1-8烃基时，烃基Ra-Rb的实例如上定义。烃基可以是饱和的基团，例如环烷基和烷基，这类基团的具体实例包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可以被本文所定义的各种基团和原子所取代。取代烷基的实例包括被一个或多个如下取代基取代的烷基：卤原子，例如氟和氯(具体实例包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)；羟基(例如羟甲基和羟乙基)；C1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苯甲酰氧基甲基)；氨基和单-与二-烷基氨基(例如氨基乙基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁氨基甲基)；烷氧基(例如C1-2烷氧基，例如甲氧基，如在甲氧基乙基中)；和环状基团，例如如上所定义的环烷基、芳基、杂芳基和非芳族杂环基团。
被环状基团取代的烷基的具体实例是如下定义的那些：其中环状基团是饱和的环状胺，例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，且烷基是C1-4烷基，更通常为C1-3烷基，例如甲基、乙基或正丙基。被环状基团取代的烷基的具体实例包括吡咯烷子基甲基、吡咯烷子基丙基、吗啉代基甲基、吗啉代基乙基、吗啉代基丙基、哌啶基甲基、哌嗪子基甲基及其如本文所定义的N-取代形式。
被芳基和杂芳基取代的烷基的具体实例包括苄基和吡啶基甲基。
当Ra是SO2NRc时，Rb可例如是氢或任选被取代的C1-8烃基，或者是碳环或杂环基团。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的实例包括氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基，以及由环状氨基(如哌啶、吗啉、吡咯烷或任选N-取代的哌嗪如N-甲基哌嗪)构成的磺酰胺。
其中Ra是SO2的基团Ra-Rb的实例包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环的芳基及杂芳基磺酰基。具体实例包括甲磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
当Ra是NRc时，Rb可例如是氢或任选被取代的C1-8烃基，或者是碳环或杂环基团。其中Ra是NRc的Ra-Rb的实例包括氨基、C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和环烷基氨基(例如环丙氨基、环戊氨基和环己氨基)。
X、Y、A、R g 、R 1 至R 4 和R 10 的具体实施方案和优选 X
式(I)中，X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元碳环或杂环。
在一个实施方案中，X是基团R1-A-NR4-。
在另一实施方案中，X是5-或6-元碳环或杂环。
A
式(I)中，A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)。可以理解，与吡唑环4-位连接的R1-A-NR4部分因此可以是胺R1-NR4、酰胺R1-C(＝O)NR4、脲R1-NRgC(＝O)NR4或氨基甲酸酯R1-OC(＝O)NR4的形式。
在一组优选的本发明化合物中，A是C＝O，因此基团R1-A-NR4是酰胺R1-C(＝O)NR4的形式。在另一组本发明化合物中，A是键，因此基团R1-A-NR4是胺R1-NR4的形式。
R 4
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
烃基上的任选取代基的数目通常因取代基的属性而异。例如，当取代基是卤素时，可以存在一至三个卤原子，优选两个或三个。当取代基是羟基或烷氧基时，通常仅存在一个该取代基。
R4优选是氢或C1-3烷基，更优选是氢或甲基，最优选是氢。
R g
Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
当Rg是被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基时，通常仅存在一个该取代基。
优选Rg是氢或者C1-3烷基，更优选是氢或甲基，最优选Rg是氢。
R 2
R2是氢、卤素、C1-4烷氧基或者任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。
当R2是卤素时，优选它选自氯和氟，更优选它是氟。
当R2是C1-4烷氧基时，它可例如是C1-3烷氧基，更优选是C1-2烷氧基，最优选是甲氧基。
当R2是任选被取代的C1-4烃基时，该烃基优选是C1-3烃基，更优选是C1-2烃基，例如任选被取代的甲基。任选被取代的烃基的任选取代基优选选自氟、羟基和甲氧基。
烃基上的任选取代基的数目通常因取代基的属性而异。例如，当取代基是卤素时，可以存在一至三个卤原子，优选两个或三个。当取代基是羟基或烷氧基时，通常仅存在一个该取代基。
构成R2的烃基优选是饱和的烃基。饱和烃基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
在一个实施方案中，R2是氢、卤素、C1-4烷氧基或者任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。
在另一实施方案中，R2是氢、氟、氯、甲氧基或者任选被氟、羟基或甲氧基取代的C1-3烃基。
在优选的实施方案中，R2是氢或甲基，最优选是氢。
R 1
R1是氢、具有3至12个环成员的碳环或杂环基团或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替。碳环或杂环基团和烃基的实例以及这类基团的一般优选如上文“一般优选和定义”中和如下文中所述。
在一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基。
当R1是杂芳基时，具体的杂芳基包括含有至多3个选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基，以及含有至多2个选自O、S和N的杂原子环成员且其中两个环均为芳香性的二环杂芳基。
这类基团的实例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑并[1，5-a]吡啶基(例如吡唑并[1，5-a1吡啶-3-基)、噁唑基(例如)、异噁唑基(例如异噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。
杂芳基R1的一个亚组包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。
杂芳基R1的优选亚组包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。
优选的芳基R1是苯基。
基团R1可以是未取代的或者取代的碳环或杂环基团，其中一个或多个取代基可选自如上所定义的基团R10。在一个实施方案中，R1上的取代基可选自包括如下基团的基团R10a：卤素；羟基；三氟甲基；氰基；硝基；羧基；基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，且Rb选自氢和任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基和具有3至6个环成员的单环非芳族碳环或杂环基团，且其中该C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替，X3是O或S，X4是＝O或＝S。
当碳环和杂环基团在相邻环原子上具有一对取代基时，这两个取代基可以连接构成环状基团。因而，两个相邻的基团R10与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以构成5-元杂芳基环或者5-或6-元非芳族碳环或杂环，其中所述杂芳基和杂环基团含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员。具体而言，两个相邻的基团R10与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以构成含有至多3个、特别是2个选自N、O和S的杂原子环成员的6-元非芳族杂环。更具体而言，两个相邻的基团R10可以构成含有2个选自N或O的杂原子环成员的6-元非芳族杂环，例如二噁烷，如[1，4-二噁烷]。在一个实施方案中，R1是碳环基团，例如在相邻环原子上具有一对取代基相连以构成环状基团的苯基，例如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯。
更具体而言，R1上的取代基可选自卤素；羟基；三氟甲基；基团Ra-Rb，其中Ra是键或O，且Rb选自氢和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自羟基、卤素(优选氟)和5-与6-元饱和碳环和杂环基团(例如含有至多2个选自O、S和N的杂原子的基团，例如未取代的哌啶、吡咯烷子基、吗啉代基、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)。
基团R1可以被一个以上的取代基取代。因而例如，可以有1、2、3或4个取代基。在一个实施方案中，当R1是六元环(例如碳环，如苯环)时，可以有一、二或三个取代基，它们可位于环的2-、3-、4-或6-位。举例而言，苯基R1可以被2-单取代、3-单取代、2，6-二取代、2，3-二取代、2，4-二取代、2，5-二取代、2，3，6-三取代或2，4，6-三取代。更具体而言，苯基R1可以在2-位被单取代或者在2-及6-位被二取代，取代基选自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O且Rb是C1-4烷基(如甲基或乙基)。在一个实施方案中，氟是优选的取代基。在另一实施方案中，优选的取代基选自氟、氯和甲氧基。
非芳族基团R1的具体实例包括未取代或(被一个或多个基团R10)取代的单环环烷基。这类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。
非芳族基团R1的进一步实例包括未取代或(被一个或多个基团R10)取代的杂环基团，它具有3至12个环成员，通常具有4至12个环成员，更通常具有5至10个环成员。这类基团可例如是单环或二环的，通常具有1至5个杂原子环成员(更通常具有1、2、3或4个杂原子环成员)，所述杂原子通常选自氮、氧和硫。
当存在硫时，若相邻原子和基团的属性允许时，它可以作为-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。
杂环基团例如可含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺(例如在吡咯烷酮中)、环状酯(例如在丁内酯中)、环状硫代酰胺与硫代酸酯、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺及其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。
在杂环基团R1的一个子集中，杂环基团含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺及其组合(例如硫吗啉)。
单环非芳族杂环基团R1的实例包括5-、6-和7-元单环杂环基团，例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。进一步的实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。更进一步的实例包括N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。
非芳族杂环基团R1的一个亚组包括未取代或(被一个或多个基团R10)取代的5-、6-和7-元单环杂环基团，例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)，其中具体的子集包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌嗪。
一般而言，优选的非芳族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。
杂环基团的另一具体子集包括吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌嗪，以及任选的N-甲基哌嗪和硫吗啉。
当R1是被碳环或杂环基团取代的C1-8烃基时，该碳环和杂环基团可以是芳香性或非芳香性的，并且可选自上述这类基团的实例。取代的烃基通常是饱和的C1-4烃基，例如烷基，优选CH2或CH2CH2基团。当取代的烃基是C2-4烃基时，碳原子之一及其相关氢原子可以被磺酰基代替，例如如SO2CH2部分中。
当与C1-8烃基连接的碳环或杂环基团是芳香性的时，这类基团的实例包括含有至多4个选自O、S和N的杂原子环成员的单环芳基和单环杂芳基，以及含有至多2个选自O、S和N的杂原子环成员且其中两个环均为芳香性的二环杂芳基。
这类基团的实例如上文“一般优选和定义”一节中所述。
这类基团的具体实例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作为C1-8烃基的取代基的芳基和杂芳基的具体实例包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。这类基团可以被一个或多个如本文所定义的取代基R10或R10a取代。
当R1是被非芳族碳环或杂环基团取代的C1-8烃基时，该非芳族碳环或杂环基团可以是选自上述列出的这类基团中的基团。例如，非芳族基团可以是具有4至7个环成员、例如5至7个环成员且通常含有0至3个、更通常时0、1或2个选自O、S和N的杂原子环成员的单环基团。当环状基团是碳环基团时，它可另外选自具有3个环成员的单环基团。具体的实例包括单环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及5-、6-与7-元单环杂环基，例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。一般而言，优选的非芳族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌嗪。
当R1是任选被取代的C1-8烃基时，该烃基可如上定义，并且优选是至多四个碳原子长度，更通常是至多三个碳原子长度，例如一个或两个碳原子长度。
在一个实施方案中，该烃基是饱和的，可以是非环状或环状的，例如是非环状的。非环状饱和烃基(即烷基)可以是直链或支链烷基。
直链烷基R1的实例包括甲基、乙基、丙基和丁基。
支链烷基R1的实例包括异丙基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。
在一个实施方案中，烃基是具有1-6个碳原子、更通常是1-4个碳原子、例如1-3个碳原子、如1、2或3个碳原子的直链饱和基团。当烃基是被取代的时，这类基团的具体实例是被取代(例如被碳环或杂环基团取代)的甲基和乙基。
C1-8烃基R1可任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团代替。烃基的具体取代基包括羟基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基，优选的取代基是羟基和氟。
当A是C＝O时，具体的基团R1-CO是下表1中给出的基团。
表1中，该基团与吡唑-4-氨基的氮原子的连接点以从羰基延伸出的末端单键表示。因而举例而言，表格中的基团B是三氟乙酰基，表格中的基团D是苯乙酰基，表格中的基团I是3-(4-氯苯基)丙酰基。
Figure A20048002115900611
Figure A20048002115900651
Figure A20048002115900661
基团R1-CO的一个亚组包括上表1中的基团A至BF。
基团R1-CO的另一亚组包括上表1中的基团A至BS。
优选基团R1-CO的一个子集包括基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、BS和BAI。
优选基团R1-CO的另一子集包括基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。
更优选的基团R1-CO-是AJ、AX、BQ、BS和BAI。
基团R1-CO-的一个特别优选的子集包括AJ、BQ和BS。
基团R1-CO-的另一特别优选的子集包括AJ和BQ。
当X是R1-A-NR4且A是C＝O和R1是带有4-位取代基的苯环时，该4-位取代基优选不是在邻-位具有基团SO2NH2或SO2Me的苯基。
在一个一般实施方案中，R1可以不是取代或未取代的四氢喹啉、色满、色烯、硫色满、硫色烯、二氢萘或四氢萘基团。更具体而言，R1可以不是通过其芳族环与A-NR4-部分连接的取代或未取代的四氢喹啉、色满、色烯、硫色满、硫色烯、二氢萘或四氢萘基团。
在另一个一般实施方案中，当R1是取代或未取代的苯基时，Y-R3部分可以不是氢、未取代的C1-10烷基、未取代的C5-10环烷基、未取代的苯基、未取代的C1-10烷基苯基或未取代的苯基-C1-10烷基。
在基团R1-A-NR4-的上下文中，当R1是任选被取代的烃基且该烃基包含或含有取代或未取代的链烯基时，优选该链烯基的碳-碳双键不直接与基团A键合。
同样在基团R1-A-NR4-的上下文中，当R1是任选被取代的烃基时，该烃基可以不是链烯基。
在另一个一般实施方案中，当Y是键、R3是氢、A是CO且R1是取代的苯基时，该苯基上每一取代基可以不是基团CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自选自烷氧基和苯基。
Y
在式(I)化合物中，Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链。
术语“亚烷基”具有其通常具有的含义，表示二价饱和非环状烃链。烃链可以是支链或直链的。当亚烷基链是支链的时，它可以具有一个或多个甲基侧链。亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-CH(CH3)-。
在一个实施方案中，Y是键。
在另一实施方案中，Y是亚烷基链。
当Y是亚烷基链时，优选它是直链的，更特别含有1或2个碳原子、优选1个碳原子。因而优选的基团Y是-CH2-和-CH2-CH2-，最优选的基团是(CH2)-。
当Y是支链时，优选它具有不超过两个的甲基侧链。例如，它可以具有单一的甲基侧链。在一个实施方案中，Y是基团-CH(Me)-。
在一个化合物亚组中，Y是键、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。
R 3
基团R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团。
在一个化合物亚组中，Y是键，R3是氢。
在另一化合物亚组中，Y是如上定义的亚烷基链，R3是氢。
在另一化合物亚组中，Y是键或亚烷基链(如基团-(CH2)-)，R3是碳环或杂环基团。
在另一化合物亚组中，Y是键，R3是碳环或杂环基团。
在另一化合物亚组中，Y是亚烷基链(如基团-(CH2)-)，R3是碳环或杂环基团。
碳环和杂环基团R3可以是芳基、杂芳基、非芳族碳环或非芳族杂环基团，这类基团的实例如上文“一般优选和定义”一节中所详细给出的和如下文所给出的。
优选的芳基R3是未取代和取代的苯基。
杂芳基R3的实例包括含有至多3个(更优选至多2个)选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基。优选的杂芳基包括含有1或2个杂原子环成员的五元环和含有一个杂原子环成员、最优选是氮的六元环。杂芳基的具体实例包括未取代或取代的吡啶基、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、噁唑、呋喃基和噻吩基团。
具体的杂芳基是未取代和取代的吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，尤其是3-和4-吡啶基。当吡啶基是取代的时，它们可带有一个或多个、通常不超过两个、更通常是一个取代基，其中所述的取代基例如选自C1-4烷基(如甲基)、卤素(如氟或氯，优选氯)和C1-4烷氧基(如甲氧基)。吡啶基上的取代基可进一步选自氨基、单-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，特别是氨基。
在一个实施方案中，当R3是芳基(如苯基)或杂芳基时，碳环或杂环基团上的取代基可选自包含如下基团的基团R10a：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、具有3至7个(通常是5或6个)环成员的单环碳环与杂环基团以及基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团以及任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团，且其中该C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1所代替，Rc、X1和X2如上定义。
非芳族基团R3的实例包括任选被(R10或R10a)取代的环烷基、氧杂-环烷基、氮杂-环烷基、二氮杂-环烷基、二氧杂-环烷基和氮杂-氧杂-环烷基。进一步的实例包括C7-10氮杂-二环烷基，例如1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基。
这类基团的具体实例包括未取代或取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。
非芳族基团R3的一个子集包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。
优选的非芳族基团R3包括未取代或取代的环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。
非芳族基团可以是未取代的或者被一个或多个如上所定义的基团R10或R10a取代。
R3的具体取代基(例如(i)当R3是芳基或杂芳基时，或者(ii)当R3是非芳族基团时)选自包含如下基团的基团R10a：卤素；羟基；具有3至6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的单环碳环和杂环基团；和基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2，且Rb选自氢、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的碳环或杂环基团以及任选被一个或多个取代基取代的C1-6烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的碳环或杂环基团，且其中该C1-6烃基的一个或两个碳原子可任选被O、S、SO、SO2或NH代替。
在一个实施方案中，R3上优选的R10a取代基(例如(i)当R3是芳基或杂芳基时，或者(ii)当R3是非芳族基团时)包括卤素和基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、C(X2)X1，且Rb选自氢、具有3-7个环成员的杂环基团以及任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自羟基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-7个环成员的杂环基团。
R3上特别优选的R10a取代基(例如(i)当R3是芳基或杂芳基时，或者(ii)当R3是非芳族基团时)包括卤素，尤其是氟；C1-3烷氧基，例如甲氧基；和C1-3烃基，任选被氟、羟基(例如羟甲基)、C1-2烷氧基或者5-或6-元饱和杂环(例如哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)取代。
在另一实施方案中，R3的取代基(无论芳香性还是非芳香性的)选自：
●卤素(如氟和氯)；
●C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素、羟基、C1-2烷氧基和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-与6-元饱和杂环，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●C1-4烷基，任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3-至6-元环烷基(如环丙基)、苯基(任选被一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-与6-元饱和杂环，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●羟基；
●氨基、单-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧羰基氨基和C1-4烷氧羰基氨基；
●羧基和C1-4烷氧羰基；
●C1-4烷基氨基磺酰基和C1-4烷基磺酰氨基；
●C1-4烷基磺酰基；
●基团O-Hets或NH-Hets，其中Hets是含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元饱和杂环，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●5-与6-元饱和杂环，含有1或2个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●氧代基；和
●6-元芳基和杂芳基环，含有至多2个氮环成员，并且任选被一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代。
在一个优选的化合物亚组中，R3是碳环或杂环基团R3a，它选自苯基；C3-6环烷基；含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-与6-元饱和非芳族杂环；含有1、2或3个氮环成员的6-元杂芳基环；和具有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员的5-元杂芳基环；
其中每一碳环或杂环基团R3a任选被至多4个、优选至多3个、更优选至多2个(例如1个)取代基取代，其中所述的取代基选自氨基；羟基；氧代基；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1且C1-4烷基部分任选被氟、羟基或C1-2烷氧基取代；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧羰基；羧基；基团Re-R16，其中Re是键或C1-3亚烷基链，且R16选自C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基-、氨基、单-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-7-烃氧基羰基氨基、含有至多3个氮环成员的6-元芳族基团、C3-6环烷基、含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族杂环基团，当基团R16是饱和非芳族基团时任选被一个或多个甲基取代，当基团R16为芳香性的时任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、C1-2烷氧基和C1-2烷基的基团取代。
在进一步的实施方案中，R3选自：
●单环芳基，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●C3-C7环烷基，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●饱和5-元杂环，含有1个选自O、N和S的环杂原子，任选被氧代基团和/或1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●饱和6-元杂环，含有1或2个选自O、N和S的环杂原子，任选被氧代基团和/或1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●5-元杂芳基环，含有1或2个选自O、N和S的环杂原子，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●6-元杂芳基环，含有1或2个氮环成员(优选1个氮环成员)，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●单氮杂二环烷基和二氮杂二环烷基，各自具有7至9个环成员，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代。
基团Y-R3的具体实例如表2所述。表2中，该基团与吡唑-3-甲酰氨基的氮原子的连接点以从该基团延伸出的末端单键表示。因而举例而言，表格中的基团CA是4-氟苯基，表格中的基团CB是4-甲氧基苄基，表格中的基团CC是4-(4-甲基哌嗪子基)苯基甲基。
Figure A20048002115900751
选自表2的一个基团子集包括基团CA至EU。
选自表2的另一基团子集包括基团CA至CV。
选自表2的优选基团包括基团CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH。
选自表2的特别优选的基团包括基团CL、CM和ES，最优选CL和CM。
在另一个一般实施方案中，当R3是氮杂-环烷基时，式(I)化合物中的基团X优选是R1-A-NR4，其中A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)。另外或者可选择地，当R3是氮杂-环烷基时，该氮杂-环烷基的氮原子优选不被与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯或四氢萘基团连接的亚烷基链取代。
在另一个一般实施方案中，当Y是1个碳原子长度的亚烷基链时，R3不是带有取代或未取代的环己氧基或环己硫基的任选被取代的苯基。
在另一个一般实施方案中，R3不是含有直接通过单键与单环或二环芳基连接的5-元杂芳基环的部分，或者R3不是含有双杂芳基的部分，所述双杂芳基包含两个经单键连接在一起的5-元杂芳基。
在进一步的一般实施方案中，R1不是含有直接通过单键与单环或二环芳基连接的5-元杂芳基环的部分，或者R1不是含有双杂芳基的部分，所述双杂芳基包含两个经单键连接在一起的5-元杂芳基。
在另一个一般实施方案中，当Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1-A-NR4不是任选被取代的烟酰-氨基或苯甲酰-氨基。
当A是键时(并且任选当A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)时)，Y-R3可以不是在1-位被烃链取代的环烷基，所述烃链同时带有氧基取代基(如羟基)、芳基取代基和二唑或三唑取代基。
优选R1或R3各自不是含有被取代的苯基的部分，在该苯环的3-和4-位均有硫基和/或氧基取代基，例如羟基、烷氧基和烷硫基。
在进一步的一般实施方案中，当Y-R3是未取代或取代的苄基或苯乙基或萘甲基时，X可以不是C1-5烷基氨基或C1-7酰基氨基。
基团Y-R3优选不包括其上连接有未取代或取代的咪唑基团的苯并-稠合的内酰氨基。
基团Y-R3优选不包括-CH＝C(CO2Rq)-S-部分，其中Rq是氢或烷基。
在另一个一般实施方案中，R1和R3均不含有这样的部分：其中5-元含氮杂芳基直接或经由亚烷基、氧杂-亚烷基、硫杂-亚烷基或氮杂-亚烷基与未取代的吡啶基或与取代的芳基、杂芳基或哌啶环连接，所述各环连接有选自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒、胍和氨甲酰基的取代基。
在进一步的一般实施方案中，R1和R3各自不是不饱和的含氮杂环基团或含氮杂芳基或者苯并呋喃或苯并噻吩基团，其中所述的含氮杂环基团、含氮杂芳基、二环的苯并呋喃或苯并噻吩基团直接通过单键与取代的吡啶基或苯基连接。
在另一个一般实施方案中，R1和R3均不含有这样的部分：其中5-元含氮杂芳基直接或经由亚烷基、氧杂-亚烷基、硫杂-亚烷基或氮杂-亚烷基与取代的芳基、杂芳基或哌啶基团或与未取代的吡啶基连接。
一般而言，优选当本发明的化合物含有羧酸基团时含有不超过一个这样的基团。
式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的具体和优选亚组
一组具体的本发明化合物以式(II)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示：
Figure A20048002115900781
其中R1、R2、R3和Y各自独立地选自如本文所定义的R1、R2、R3和Y。
在式(II)中，优选R2是氢或C1-4烷基(如C1-3烷基)，更优选R2是氢。
在式(II)化合物的一个亚组中，R1是：
(i)苯基，任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，其中所述的取代基选自氟；氯；羟基；5-和6-元饱和杂环基团，含有1或2个选自O、N和S的杂原子，该杂环基团任选被一个或多个C1-4烷基取代；C1-4烃氧基；和C1-4烃基；其中C1-4烃基和C1-4烃氧基任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单-与二-C1-4烷基氨基、苯基、卤代苯基、具有3至7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或者具有5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团；或者是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯；或者
(ii)含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环杂芳基，或者含有一个选自O、S和N的杂原子的二环杂芳基，该单环和二环杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自氟；氯；C1-3烃氧基；和C1-3烃基，任选被羟基、氟、甲氧基或含有至多2个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和碳环或杂环基团取代；或者
(iii)具有3至6个环成员的取代或未取代的环烷基；或者
(iv)任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中烃基的碳原子之一可任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替。
在集合(i)中，基团R1亚组包括任选被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自氟、氯、羟基、C1-3烃氧基和C1-3烃基，其中C1-3烃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单-与二-C1-4烷基氨基、具有3至7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或者具有5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团。
在式(II)化合物的另一亚组中，R1选自上述(i)和(iii)，并另外选自子集(aii)，其中子集(aii)包括2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、吲哚基、2-噻吩基和3-噻吩基，它们各自任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、C1-3烃氧基和任选被羟基、氟或甲氧基取代的C1-3烃基。
在由式(II)所定义的化合物组中，当R1是(i)任选被取代的苯基时，它可例如是未取代的苯基或者2-单取代、3-单取代、2，3-二取代、2，5-二取代或2，6-二取代的苯基或者是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，其中取代基选自卤素、羟基、C1-3烷氧基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单-与二-C1-4烷基氨基或具有3至6个环成员的饱和碳环基团和/或具有5或6个环成员且含有1或2个选自N和O的杂原子的饱和杂环基团取代。
在一个实施方案中，R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，任选还选自5-氟-2-甲氧基苯基。
在另一实施方案中，R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基和2-氟-5-甲氧基苯基。
特定的基团R1是2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基和2，6-二氯苯基。
一种特别优选的基团R1是2，6-二氟苯基。
另一种特别优选的基团R1是2，6-二氯苯基。
当R1是(ii)含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环杂芳基或者含有一个杂原子的二环杂芳基时，单环和二环杂芳基的实例包括呋喃基(如2-呋喃基和3-呋喃基)、咪唑基、吡啶基(如2-吡啶基)、吲哚基、噻吩基(如2-噻吩基和3-噻吩基)。这类基团的任选取代基包括氯、氟、甲基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、吗啉代基甲基、哌嗪子基甲基、N-甲基哌嗪子基甲基和哌啶基甲基。第(ii)组的具体实例包括未取代的2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、未取代的4-(1H)-咪唑基、未取代的5-(1H)-咪唑基、未取代的3-呋喃基、未取代的3-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基和未取代的3-吡咯基，进一步的实例包括4-甲氧基-3-噻吩基、5-(1-吡咯烷基)甲基-2-呋喃基和5-(4-吗啉代基)甲基-2-呋喃基。
当R1是(iii)任选被取代的环烷基时，它可例如是取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当环烷基是被取代的时，优选的取代基包括甲基、氟和羟基。环烷基的具体实例包括1-甲基环丙基、1-羟基环丙基和未取代的环己基、环戊基和环丁基。
在式(II)和基团R1的上下文中，任选被取代的烃基的实例有任选被取代的甲基、乙基和丙基，其中该烃基的碳原子之一任选被O、NH、SO或SO2代替。这类基团的具体实例包括甲基、乙基、三氟甲基、被具有3至12个环成员的碳环或杂环基团取代的甲基及乙基、被具有3至12个环成员的碳环或杂环基团取代的磺酰基甲基、羟甲基、羟乙基、3-羟基-2-丙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。烃基和碳环与杂环基团的实例如上文这类基团的一般定义所述。具体的碳环和杂环基团包括未取代或取代的苯基、吲哚基、四唑基、三唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑基，其中任选的取代基可选自如本文所定义的基团R10及其亚组。
在式(II)化合物的另一亚组中，R1是任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1个碳原子可任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替。
在一个实施方案中，R1是基团R1a-(V)n-，其中：
n是0或1；
V选自CH2、CH2CH2和SO2CH2；且
R1a是碳环或杂环基团，它选自苯基，具有至多4个选自N、O和S的杂原子环成员的5-元杂芳基环，含有1或2个氮环成员的6-元杂芳基环，含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族杂环，C3-6环烷基，吲哚和喹啉；其中碳环和杂环基团R1a各自任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族碳环和杂环基团；羟基；氨基；氧代基；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1，且C1-4烷基部分任选被氟、羟基、C1-2烷氧基或含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族碳环或杂环基团取代；苯基；和C1-2-亚烷二氧基。
式(II)中基团R1-CO-的具体实例如上表1所述。
优选基团R1-CO的一个亚组包括基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。
基团R1-CO的另一亚组包括基团A至BF。
基团R1-CO的另一亚组包括基团A至BS。
特别优选的基团是表1中的基团AJ、BQ和BS，例如包括AJ和BQ的子集。
另一组本发明的化合物由式(III)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示：
其中R1、R2、R3和Y如本文所定义。
除非上下文另有指示，基团R1、R2、R3和Y的实例和优选如上述式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。
式(III)化合物的一个具体亚组包括：
(i)化合物，其中R1是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环成员的杂芳基；
(ii)化合物，其中R1是任选被一个或多个取代基取代的C1-6烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1个碳原子可任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替；
(iii)化合物，其中R1是具有3至12个环成员的非芳族碳环或杂环基团。
其中R1是(i)杂芳基的式(III)化合物的实例包括5-和6-元单环杂芳基，例如含有1或2个选自O、N和S的杂原子环成员。在一个实施方案中，杂芳基是含有1或2个氮环成员的单环基团。在另一实施方案中，杂芳基选自含有1或2个氮环成员的6-元环，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪基团，一个具体的亚组包括吡嗪基和吡啶基。
杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个如本文定义的基团R10取代。
其中R1是(ii)任选被取代的C1-6烃基的式(III)化合物的实例包括其中烃基是未取代的烃基的那些，所述未取代的烃基例如是未取代的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基和3-戊基。
其中R1是非芳族碳环或杂环基团的化合物的实例包括其中碳环或杂环基团是单环且含有至多2个选自氧和氮的杂原子的那些。这类基团的具体实例有环己基和哌啶子基。
式(I)化合物的另一亚组可以由式(IV)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
Figure A20048002115900821
其中R1和R2如本文定义；
在1号和2号碳原子之间可以存在任选的第二条键；
U和T之一选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一个选自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；
r是0、1、2、3或4；
t是0、1或2；
R11选自氢、卤素(特别是氟)、C1-3烷基(如甲基)和C1-3烷氧基(如甲氧基)；
R13选自氢、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；
R14选自氢和Rd-Rb；
Rd选自键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；
Ra、Rb和Rc如上定义；
R15选自C1-4饱和烃基，任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代，前提是U和T不同时为O。
除非上下文另有指示，基团R1和R2的实例和优选如上文式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。
在式(IV)中，r可以是0、1、2、3或4。在一个实施方案中，r是0。在另一实施方案中，r是2，在进一步的实施方案中，r是4。
在式(IV)中，优选化合物的一个子集是其中在1号和2号碳原子之间仅有单键的化合物集合。
然而，在化合物的另一子集中，1号和2号碳原子之间有双键。
化合物的另一子集以2-碳(当1号和2号碳原子之间有单键时)和/或6-碳的偕二取代为特征。优选的偕二取代基包括二氟和二甲基。
化合物的另一子集以烷氧基的存在为特征，例如位于3号碳原子、即基团T的α位的甲氧基。
在式(IV)化合物中，化合物是其中例如R3选自任一下列环系的那些：
Figure A20048002115900831
优选的环系包括G1和G3。
式(IV)范围内的一个优选的化合物亚组由式(IVa)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
其中R1和R2如上定义；
U和T之一选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一个选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；
r是0、1或2；
t是0、1或2；
R11选自氢和C1-3烷基；
R13选自氢和Ra-Rb；
R14选自氢和Rd-Rb；
Rd选自键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；
Ra、Rb和Rc如上定义；且
R15选自C1-4饱和烃基，它任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代。
除非上下文另有指示，基团R1和R2的实例和优选如上文式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。
式(IVa)中，T优选选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；且U优选选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。
在取代基R11和R14的定义中，Rb优选选自氢；具有3至7个环成员的单环碳环和杂环基团；和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基(更优选是非环状饱和C1-4基团)，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至7个环成员(更优选3至6个环成员)的单环碳环和杂环基团，其中该C1-4烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替，Rc选自氢和C1-4烃基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或＝NRc。
R11优选选自氢和甲基，最优选是氢。
R13优选选自氢；羟基；卤素；氰基；氨基；单-C1-4饱和烃基氨基；二-C1-4饱和烃基氨基；单环5-或6-元碳环和杂环基团；C1-4饱和烃基，任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代。
R13的具体实例有氢、羟基、氨基、C1-2烷基氨基(如甲氨基)、C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(如甲氧基)、C1-2烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基)、羟基-C1-2烷基(如羟甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基)和氨基-C1-2-烷基(如氨甲基)。
R14的具体实例有氢；C1-4烷基，任选被氟或者5-或6-元饱和杂环基团取代(例如选自(i)甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、2，2，2三氟乙基和四氢呋喃基甲基；和/或(ii)2-氟乙基和2，2-二氟乙基的基团)；环丙基甲基；取代或未取代的吡啶基-C1-2烷基(如2-吡啶基甲基)；取代或未取代的苯基-C1-2烷基(如苄基)；C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)；取代和未取代的苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)；取代和未取代的5-与6-元杂芳基，例如吡啶基(如2-吡啶基和6-氯-2-吡啶基)和嘧啶基(如2-嘧啶基)；C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)；C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基)。
优选的化合物包括如下定义的那些：其中(i)U是CHR13(更优选是CH2)且T是NR14，和(ii)T是CHR13(更优选是CH2)且U是NR14。
式(IV)化合物一个特别优选的亚组由式(Va)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
Figure A20048002115900861
其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基)，其中苯基部分如果存在的话任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；
w是0、1、2或3；
R2是氢或甲基，最优选是氢；
R11和r如上定义；且
R19选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。
式(IV)化合物另一特别优选的亚组由式(Vb)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基)，其中苯基部分如果存在的话任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；
w是0、1、2或3；
R2是氢或甲基，最优选是氢；
R11和r如上定义；且
R19选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。
式(Va)和(Vb)中，当w是1、2或3时，优选苯环是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。最优选苯基环在2-和6-位被选自氟、氯和甲氧基的取代基二取代。
R11优选是氢(或者r是0)。
R14a最优选是氢或甲基。
式(Va)化合物的一个优选亚组由式(VIa)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
Figure A20048002115900871
其中R20选自氢和甲基；
R21选自氟和氯；且
R22选自氟、氯和甲氧基；或者
R21和R22之一是氢，且另一个选自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。
式(Va)化合物另一优选的亚组由式(VIb)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
Figure A20048002115900881
其中R20选自氢和甲基；
R21a选自氟和氯；且
R22a选自氟、氯和甲氧基。
式(VIb)内的具体化合物包括：
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；和
4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；
或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物。
另一组本发明的化合物由式(VII)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
Figure A20048002115900882
其中R2、R3和Y如上定义，且G是5-或6-元碳环或杂环。
基团G可以是未取代的碳环或杂环，或者它可以是带有一个或多个选自如上所定义的基团R10和R10a的取代基的取代碳环或杂环。
碳环或杂环可以是芳香性或非芳香性的，这类杂环的实例如上所述。在基团G的上下文中，优选的杂环是含有氮环原子的那些，其中基团G通过该氮环原子与吡唑环连接。具体的杂环是含有至多3个(更通常至多2个，例如1个)氮原子和任选的氧原子的饱和杂环。这类环的具体实例有6-元环，例如哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪和吗啉。
当基团G是碳环基团时，它可例如是6-元芳基环。例如，基团G可以是未取代的苯基，或者它可以是带有一个或多个选自如上所定义的基团R10和R10a的取代基的取代苯基。取代基如果存在的话更通常为小取代基，例如羟基、卤素(如氟和氯)和C1-4烃基(甲基、乙基和环丙基)，其中C1-4烃基任选被氟(如三氟甲基)或羟基(如羟甲基)取代。
在一个一般实施方案中，当X是非芳族杂环基团时，R3可以不是与5，6-稠合二环杂芳基直接连接的6-元单环芳基或杂芳基。
另一组本发明的化合物由式(VIII)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物表示，
Figure A20048002115900891
其中R1、R2、R3和Y如本文所定义。
优选的基团R1、R2、Y和R3如上文“一般优选和定义”和关于如本文所定义的式(I)和(II)化合物及其亚组中所述。
为了避免有疑问，将被理解的是：基团R1的各种一般与具体优选、实施方案和实例可以与如本文所定义的基团R2和/或R3和/或R4和/或R10和/或Y和/或Rg和/或其亚组的各种一般与具体优选、实施方案和实例组合，并且所有这类组合均被本申请所涵盖。
通常选择构成式(I)化合物的各种官能团和取代基，以使式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常而言，化合物的分子量将小于750，例如小于700，或者小于650，或者小于600，或者小于550。更优选分子量小于525，例如是500或以下。
在下文实施例中阐述了具体的本发明化合物。
盐、溶剂化物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同位素
除非另有指定，对具体化合物的称谓还包括其离子、盐、溶剂化物和被保护形式，例如如下文所讨论的。
多种式(I)化合物可以以盐形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下为有机和无机碱的盐，例如甲酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐均属于本发明的范围，并且对式(I)化合物的称谓包括化合物的盐形式。如本申请前文部分一样，所有对式(I)的称谓应被视为还表示式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组，上下文另有指示除外。
可以选择并按照下述文献中所述的方法制备盐形式：PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(编者)，Camille G.Wermuth(编者)，ISBN：3-90639-026-8，精装版，第388页，2002年8月。
酸加成盐可用各种酸形成，包括无机酸和有机酸。酸加成盐的实例包括与选自下组的酸生成的盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、3，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
一组具体的盐包括由下列酸生成的盐：盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。
一组优选的盐包括由下列酸生成的盐：盐酸、乙酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸。
特别优选的盐是盐酸盐。
例如，如果化合物是阴离子的，或者具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，那么可以与适宜的阳离子生成盐。适宜的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，例如Na+和K+；碱土金属阳离子，例如Ca2+和Mg2+；和其它阳离子，例如Al3+。适宜的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适宜的取代铵离子的实例有从下列胺衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例有N(CH3)4 +。
当式(I)化合物含有胺官能团时，它们可以生成季铵盐，例如按照技术人员熟知的方法与烷基化剂反应。这类季铵化合物属于式(I)的范围。
本发明化合物的盐形式通常是可药用盐，可药用盐的实例在Berge等人，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中有讨论。然而，还可以制备作为中间体形式的非药用盐，然后可以转化为可药用盐。这类非药用盐的形式同样构成本发明的一部分，它们可例如用于纯化或分离本发明的化合物。
含有胺官能团的式(I)化合物还可以生成N-氧化物。本文对含有胺官能团的式(I)化合物的称谓还包括N-氧化物。
当化合物含有当干胺官能团时，一个或一个以上氮原子可以被氧化生成N-氧化物。N-氧化物的具体实例有叔胺或含氮杂环氮原子的N-氧化物。
N-氧化物可通过将相应的胺用氧化剂处理来形成，所述的氧化剂例如是过氧化氢或过酸(如过氧羧酸)，参见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，pages。更具体而言，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的工艺来制备，其中胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。
式(I)化合物可存在大量不同的几何异构和互变异构形式，对式(I)化合物的称谓包括所有这类形式。为了避免有疑问，当化合物可以以多种几何异构或互变异构形式之一存在且仅具体描述或给出了其中一种时，所有其它形式仍然被式(I)所涵盖。
例如，在式(I)化合物中，吡唑基团可以采取下列两种互变异构形式A和B之一。为简便而言，通式(I)阐述了形式A，但是式(I)应被视为涵盖这两种互变异构形式。
Figure A20048002115900921
互变异构形式的其它实例例如包括酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下列互变异构对：酮/烯醇(如下所述)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
Figure A20048002115900922
         酮                       烯醇                             烯醇化物
当式(I)化合物含有一个或多个手性中心并且可以存在两种或多种旋光异构体形式时，对式(I)化合物的称谓包括其所有的旋光异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，其为单一旋光异构体或者两种或多种旋光异构体的混合物(如外消旋混合物)，上下文另有要求除外。
旋光异构体可以通过它们的旋光活性来表征和鉴定(即+和-异构体，或者d和l异构体)，或者它们可采用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R与S”命名法根据它们的绝对立体化学来表征，参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，纽约，1992，第109-114页，另见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
旋光异构体可以通过大量技术分离，包括手性色谱法(在手性载体上的色谱法)，这类技术是本领域技术人员所熟知的。
当式(I)化合物存在两种或多种旋光异构形式时，一对对映异构体中的一种对映异构体可表现优于另一种对映异构体的优点，例如就生物活性而言。因而在某些情形下，可能需要仅使用一对对映异构体中的一种或者大量非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物作为单一旋光异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。在一个一般实施方案中，占式(I)化合物总量99％或以上(例如基本上全部)的式(I)化合物可作为单一旋光异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，对特定元素的称谓在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的称谓在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。与之相似，对碳和氧的称谓在它们的范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。
同位素可以是放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不含有放射性同位素。这类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一实施方案中，化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物可用于诊断背景。
带有羧酸基团或羟基的式(I)化合物的酯同样被式(I)所涵盖，例如甲酸酯和酰氧基酯。酯的实例有含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)的实例以-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
还被式(I)所涵盖的是这些化合物的多晶型、溶剂化物(如水合物)、络合物(如与诸如环糊精的化合物的包合络合物或包合物，或者与金属的络合物)和前药。“前药”例如表示在体内转化为生物活性的式(I)化合物的任意化合物。
例如，有些前药是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，得到活性药物。这类酯可通过例如母体化合物中任意羧酸基团(-C(＝O)OH)酯化来形成，酌情预先保护存在于母体化合物中的任意其它反应活性基团，如果需要的话继之以去保护。
这类代谢不稳定的酯分实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是：
C1-7烷基(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sbu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基(例如氨乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-吗啉代基)乙基)；和
酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基(carbonxyl)氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己氧基-羰基氧基甲基、1-环己氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
而且，某些前药被酶活化，得到活性化合物或经进一步化学反应得到活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷共轭物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
生物活性
式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组是细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。
优选的化合物是抑制一种或多种CDK激酶的化合物，所述激酶选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5，例如CDK1和/或CDK2。
本发明化合物还被视为糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制剂。
作为它们调节或抑制CDK激酶和糖原合成酶激酶的活性的结果，预期它们可用于提供对异常分化细胞的细胞周期阻止性或恢复性控制的手段。因此，可以预见，这些化合物将证实可用于治疗或预防增殖紊乱，例如癌症。还可以想象本发明的化合物可用于治疗下列病症，例如病毒感染、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病、头部创伤、中风、癫痫、神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病)、运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和皮克氏病。本发明的化合物对其有用的疾病状态和病症的一个亚组包括病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病。
CDK在细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能的调节中起作用。因此，CDK抑制剂可用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化紊乱的疾病，例如癌症。具体而言，RB+ve肿瘤对CDK抑制剂特别敏感。RB-ve肿瘤同样对CDK抑制剂敏感。
可被抑制的癌症实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌，肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌性胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌)；淋巴谱系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或Burkett氏淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤，例如急性与慢性髓性白血病、脊髓发育不良综合征或前髓细胞性白血病；甲状腺滤泡癌；间质来源肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；keratoctanthoma；甲状腺滤泡癌；或者卡波西肉瘤。
癌症可以是对任意一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感的癌症，所述激酶选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6，例如一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶，例如CDK1和/或CDK2。
特定癌症是否对细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感可以通过下文实施例250中所述的细胞生长测定法或者如“诊断方法”一节中所述的方法加以测定。
CDK还已知在细胞凋亡、增殖、分化和转录中起作用，因此CDK抑制剂还可用于治疗除癌症以外的下列疾病：病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；预防HIV感染个体发展为AIDS；慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病；心血管疾病，例如心肌肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性紊乱，例如阿尔茨海默氏病、AIDS-相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球性肾炎；脊髓发育不良综合征；与缺血损伤有关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤；心律失常；动脉粥样硬化；毒素诱发的或者酒精相关的肝疾病；血液疾病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统变性疾病，例如骨质疏松和关节炎；阿司匹林-敏感性鼻窦炎；囊性纤维化；多发性硬化；肾疾病；和癌症疼痛。
还已经发现，某些细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂可以与其它抗癌剂组合使用。例如，细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂flavopiridol已经与其它抗癌剂一起用在组合疗法中。
因而，在用于治疗包含异常细胞生长的疾病或病症的本发明的药物组合物、用途或方法中，该包含异常细胞生长的疾病或病症在一个实施方案中是癌症。
一组癌症包括人乳腺癌(例如原发性乳腺癌、结节-阴性乳腺癌、乳腺的侵入性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌)和套细胞淋巴瘤。另外，其它癌症有结肠直肠癌和子宫内膜癌。
癌症的另一子集包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。
本发明的化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制剂的活性可以利用下文实施例中所述的测定法来测量，给定化合物所表现的活性水平可通过IC50值来限定。优选的本发明化合物是IC50值小于1微摩尔、更优选小于0.1微摩尔的化合物。
制备本发明化合物的方法
式(I)化合物及其各种亚组可按照技术人员熟知的合成方法来制备。除非另有说明，R1、R2、R3、Y、X和A如上定义。
本节中，如本申请中所有其它章节一样，对式(I)的称谓应被视为还表示式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组，上下文另有指示除外。
其中R1-A-构成酰基R1-CO-的式(I)化合物可如下制备：使式R1-CO2H羧酸或其活化衍生物与适宜取代的4-氨基-吡唑反应，如流程图1所示。
Figure A20048002115900971
                           流程图1
流程图1所示合成途径的原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，它可从商业来源获得，或者可通过相应的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化作用来制备。
使4-硝基-吡唑甲酸(X)或其反应活性衍生物与胺H2N-Y-R3反应，得到4-硝基-酰胺(XI)。甲酸(X)与胺之间的偶联反应优选在形成肽键中常用的试剂类型的存在下进行。这类试剂的实例包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.Chem Soc.1955， 77，1067)；1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(本文称为EDC或EDAC，在本领域还称为EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)；基于脲鎓的偶联剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；和基于磷鎓的偶联剂，例如1-苯并三唑氧基三-(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等人，Tetrahedron Letters，1990， 31，205)。基于碳二亚胺的偶联剂与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993， 115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)组合使用是有利的。优选的偶联试剂包括EDC(EDAC)和DCC与HOAt或HOBt的组合。
偶联反应通常在非水性、非质子溶剂中进行，例如乙腈、二噁烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷，或者在水性溶剂中进行，任选有一种或多种可混溶性助溶剂。反应在室温下进行，或者当反应剂的反应活性较低时(例如在带有吸电子基团如磺酰氨基的贫电子苯胺的情况下)在适宜升高的温度下进行。反应可在非干扰性碱的存在下进行，例如叔胺，如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
或者，可以使用羧酸的反应活性衍生物，例如酸酐或酰氯。与反应活性衍生物如酸酐的反应通常通过将胺和酸酐于室温在碱如吡啶的存在下完成。
式H2N-Y-R3胺可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员熟知的各种标准合成方法来制备，例如参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，1992和Organic Syntheses，第1-8卷，John Wiley，Jeremiah P.Freeman编辑(ISBN：0-471-31192-8)，1995，另见下文实验一节中所述的方法。
使硝基-吡唑酰胺(XI)还原，得到相应的式(XII)4-氨基化合物。还原可通过标准方法如催化氢化进行，例如在披钯炭存在下，在极性溶剂如乙醇或二甲基甲酰胺中，于室温下。或者，还原可采用还原剂如氯化锡(II)的乙醇溶液进行，通常进行加热，例如加热至溶剂的回流温度。
然后采用上述形成酰胺(XI)的方法和条件，使4-氨基-吡唑化合物(XII)与式R1-CO2H羧酸或其反应活性衍生物反应，得到式(I)化合物。
式R1-CO2H羧酸可以从商业来源获得，或者可按照技术人员熟知的方法合成，例如参见Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses，其详情在上文中给出。
其中X是基团R1-A-NR4且其中A是键的式(I)化合物可以通过多种方法从式(XII)的4-氨基化合物来制备。可以在多种还原剂的存在下用适宜取代的醛或酮进行还原胺化(参见Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，1992，第898-900页)。例如，还原胺化可在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下、在质子惰性溶剂如二氯甲烷的存在下于环境温度或接近于环境温度下进行。
其中X是基团R1-A-NR4且其中A是键的式(I)化合物还可通过4-氨基吡唑化合物(XII)与式R1-L化合物的亲核置换反应来制备，其中L是离去基团，例如卤素。
在可选的合成途径中，式(I)化合物可通过式(XIII)化合物与式R3-Y-NH2化合物的反应来制备。反应采用上述酰胺偶联条件进行。
Figure A20048002115900991
其中A是NH(C＝O)的式(I)化合物可利用脲标准合成方法制备。例如，这类化合物可通过使式(XII)氨基吡唑化合物与适宜取代的异氰酸苯基酯在极性溶剂如DMF中反应来制备。反应方便地在室温下进行。
其中A是O(C＝O)的式(I)化合物可利用氨基甲酸酯标准合成方法制备，例如通过使式(XII)氨基吡唑化合物与式R1-O-C(O)-Cl氯甲酸酯衍生物在技术人员熟知的条件下反应来制备。
其中A是SO2的式(I)化合物可通过磺酰胺标准生成方法从式(XII)氨基化合物制备。例如，式(XII)化合物可以与式R1SO2Cl磺酰氯或式(R1SO2)2O酸酐反应。反应通常如下进行：在质子惰性溶剂如乙腈或氯代烃(如二氯甲烷)中，在非干扰性碱如叔胺(例如三乙胺)或吡啶或者二异丙基乙胺(Hunigs碱)的存在下。或者，当碱是液体时，如吡啶的情形，则该碱本身可以用作反应溶剂。
按照流程图2所述的反应序列制备如下定义的化合物：其中X是含有与吡唑基团连接的碳原子环成员的5-或6-元环。
如流程图2所示，使醛(XIV)(其中X是C-连接的芳基或杂芳基，如苯基)与丙二腈缩合，得到炔烃(XVI)。反应通常在极性溶剂如乙醇中、在碱如哌啶的存在下进行，通常加热。然后使炔烃(XVI)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在烷基锂如丁基锂的存在下反应，得到5-三甲基甲硅烷基吡唑-3-腈(XVII)。该反应在无水质子惰性溶剂如THF中于保护气氛(如氮)和低温(如-78℃)下进行。
用碱金属氢氧化物如氢氧化钾使腈(XVII)水解，得到酸(XIX)和/或酰胺(XVII)。当生成酸与酰胺的混合物时，它们可按照标准方法如色谱法分离。然后在上述类型典型的酰胺偶联条件下，使酸(XIX)与式R3-Y-NH2的胺偶联，得到式(I)化合物。
                      流程图2
或者，其中X是C-连接的芳基或杂芳基、例如苯基的式(I)化合物可通过与适宜的硼酸芳基或杂芳基酯的Suzuki偶联反应从式(XX)化合物来制备：
Figure A20048002115901011
其中“Hal”是卤素，如氯、溴或碘。该反应在典型的Suzuki偶联条件下、在钯催化剂如双(三叔丁基膦)钯和碱(例如碳酸盐，如碳酸钾)的存在下进行。反应可以在含水溶剂系统如含水乙醇中进行，反应混合物通常加热，例如加热至100℃以上。
式(XX)化合物可通过Sandmeyer反应从式(XII)氨基-吡唑化合物来制备(参见Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March，John Wiley&Sons，1992，第723页)，其中氨基通过与亚硝酸反应转化为重氮鎓基，然后该重氮鎓化合物与卤化铜(I)如Cu(I)Cl或Cu(I)I反应。
一旦形成式(I)化合物，可以采用本领域熟知的标准化学工艺将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。关于官能团相互转化的实例，参见例如Fiesers′Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley，MaryFieser编辑(ISBN：0-471-58283-2)和Organic Syntheses，第1-8卷，JohnWiley，Jeremiah P.Freeman编辑(ISBN：0-471-31192-8)，1995。
上述流程图所示合成途径的原料、例如式(X)吡唑可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。它们可采用已知方法例如由酮获得，例如EP308020(Merck)中所述的过程，或者由Schmidt在Helv.Chim.Acta.，1956，39，986-991和Helv.Chim.Acta.，1958，41，306-309中所讨论的方法。或者，它们可通过将市售吡唑(例如含有卤素、硝基、酯或酰胺官能团的那些)通过本领域技术人员已知的标准方法转化为含有所需官能t团的吡唑来获得。例如，在3-羧基-4-硝基吡唑中，硝基可通过标准方法还原为胺。4-硝基-吡唑-3-甲酸(XII)可以从商业来源获得，或者通过使相应的4-未取代的吡唑羧基化合物硝化来制备，含有卤素的吡唑可用于锡或钯化学的偶联反应中。
保护基团
在多种上述反应中，可能有必要保护一个或多个基团，以防止在分子不需要的位置发生反应。保护基团的实例和保护及去保护官能团的方法可以参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)。
羟基可被保护为例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如：叔丁基醚、四氢吡喃基(THP)醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
醛或酮基可分别被保护为例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸存在下使用大量过量的水进行水解，容易地重新生成醛或酮基。
氨基可被保护为例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如：甲基酰胺(-NHCO-CH3)、苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz或NH-Z)、叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)、2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)或者2-(苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。
例如，在上述流程图1中，当胺H2N-Y-R3中的R3部分含有仲氨基、例如环状氨基(如哌啶或吡咯烷基团)时，该仲氨基可被如上所定义的保护基团所保护，一种优选的基团是叔丁氧羰基(Boc)。当不需要随后修饰仲氨基时，保护基团被带入反应序列中，得到式(I)化合物的N-保护形式，然后可通过标准方法去保护(例如当为Boc基团时用酸处理)，得到式(I)化合物。
胺、例如环状胺和杂环N-H基团的其它保护基团包括甲苯磺酰基、甲磺酰基、苄基类(如对甲氧基苄基(PMB))基团和四氢吡喃基(THP)。
羧酸基团可被保护为例如酯，例如C1-7烷基酯(如甲基酯、叔丁基酯)、C1-7卤代烷基酯(如C1-7三卤代烷基酯)、三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯或C5-20芳基-C1-7烷基酯(如苄基酯、硝基苄基酯)；或者酰胺，例如甲酰胺。巯基可被保护为例如硫醚(-SR)，例如：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
本发明化合物的分离和纯化
本发明化合物可按照本领域技术人员熟知的标准技术来分离和纯化。在纯化化合物时一种特别有用的技术是制备型液相色谱，它采用质谱作为检测从色谱柱中流出的纯化合物的手段。
制备型LC-MS是用于纯化小的有机分子、如本文所述化合物的标准有效方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC法的优化涉及改变柱子、挥发性洗脱剂及调节剂和梯度。这些方法在优化制备型LC-MS法领域中是众所周知的，采用它们来纯化化合物。这类方法在下述文献中有描述：RosentreterU，Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J CombChem.；2004；6(2)，159-64和Leister W，Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z，Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquidchromatography/mass spectrometer platform for the preparativepurification and analytical analysis of compound libraries；J Comb Chem.；2003；5(3)；322-9。
在下文本申请的实施例部分(题为“指向质量的纯化LC-MS系统”)描述用于经制备型LC-MS纯化化合物的系统的实例。然而可以理解，可能使用对它们而言的替代系统和方法。确切而言，可能利用基于正相制备型LC的方法来代替本文所述的反相法。大多数制备型LC-MS系统采用反相LC和挥发性酸性调节剂，因为这种方法对小分子的纯化而言是非常有效的，并且因为洗脱剂与阳离子电雾化质谱相容。或者，采用其它色谱方案(如下文所述的分析方法中所概括的正相LC、交替缓冲移动相、碱性调节剂等)也可用于纯化化合物。
药物制剂
虽然可能单独施用活性化合物，但是优选作为药物组合物(例如制剂)的形式出给，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物和一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或者本领域技术人员熟知的其它材料以及任选的其它治疗或预防剂。
因而，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或如本文所述的其它材料混和。
本文所用的术语“可药用”涉及如下定义的化合物、材料、组合物和/或剂型：它们在合理的医药判断范围内适用于与受治疗者(例如人)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。每种载体、赋形剂等在与制剂的其它成分相容性的意义上也必须是“可接收的”。
因此在另一方面，本发明提供了药物组合物形式的式(0)化合物及其亚组，例如如本文所定义的式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组。
药物组合物可以是任意适于口服、胃肠道外、局部、鼻内、眼用、耳用、直肠、阴道内或透皮给药的形式。当组合物意欲用于胃肠道外给药时，它们可被配制成静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或者通过注射、输注或其它递送手段直接递送至靶器官或组织的形式。
在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物是适合于静脉内(i.v.)给药的形式，例如注射或输注。
在另一优选实施方案中，药物组合物是适合于皮下(s.c.)给药的形式。
适于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、散剂、颗粒剂、酏剂、混悬剂、舌下片、糯米纸囊剂或贴剂及口腔贴剂。
含有式(I)化合物的药物组合物可按照已知技术配制，例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，伊斯顿，PA，USA。
因而，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物和惰性稀释剂或载体，例如糖或糖醇，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖类稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或者纤维素或其衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及淀粉，如玉米淀粉。片剂还可含有标准成分，例如粘合剂与造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如可溶胀交联聚合物，如交联羧甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸盐；防腐剂，如尼泊金酯类；抗氧化剂，如BHT；缓冲剂，如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂；和发泡剂，如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这类赋形剂是熟知的，这里不需要详细讨论。
胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶胶囊，可以含有固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以从动物明胶或者其合成或植物来源的等同物制成。
固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以是包衣或未包衣的，但是通常具有包衣，例如保护性薄膜衣(如蜡或漆)或者释放控制包衣。可以设计包衣(如EudragitTM型聚合物)以在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因而，可以选择包衣以在胃肠道内的某些pH条件下降解，由此在胃或回肠或十二指肠中选择性地释放化合物。
代替包衣或者除了包衣以外，药物可以在固体基质中给出，所述固体基质包含释放控制剂，如释放延迟剂，它适用于在胃肠道的不同酸度或碱度条件下选择性地释放化合物。或者，基质材料或释放延迟包衣可以采取可溶蚀聚合物的形式(如马来酸酐聚合物)，它基本上随着剂型穿过胃肠道而被连续溶蚀。作为另一选择，活性化合物可被配制在化合物被渗透释放的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂均可按照本领域技术人员熟知的方法来制备。
局部用组合物包括软膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和嵌入剂(例如眼内嵌入剂)。这类组合物可按照已知方法配制。
胃肠道外给药的组合物通常是无菌水性或油性溶液或微细混悬剂的形式，或者可以以微细粉碎的无菌粉末形式提供，用于以无菌注射用水即时制备。
直肠或阴道内给药的制剂的实例包括阴道栓和栓剂，它们例如可以从含有活性化合物的成形可模制或蜡状材料制成。
吸入给药组合物可以采取可吸入粉剂组合物或者液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以以采用粉末吸入装置或气雾剂分配装置的标准形式给药。这类装置是熟知的。就吸入给药而言，被粉碎的制剂通常包含活性化合物和惰性固体粉末稀释剂，例如乳糖。
本发明的化合物一般以单元剂型给出，因此通常含有足以提供所需生物活性水平的化合物。例如，口服给药制剂可以含有0.1毫克至2克活性成分，更通常含有10毫克至1克，例如50毫克至500毫克。
活性化合物以足以达到所需治疗效果的量对需要其的患者(例如人或动物患者)给药。
治疗方法
可以想象，式(0)化合物及其亚组，例如如本文所定义的式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组，可用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症。这类疾病状态和病症的实例如上所述。
化合物通常对需要这类给药的受治疗者给药，例如人或动物患者，优选人。
化合物通常以治疗或预防有用的且通常是无毒的量施用。然而，在某些情形下(例如在危及生命的疾病的情况下)，施用式(I)化合物的益处可能比任意毒副作用的缺点更为重要，在这种情况下可以被视为需要以与毒性程度有关的量施用化合物。
化合物可以长期给药，以维持有益的治疗效果，或者可以仅短期给药。或者，它们可以按照脉冲或连续方式给药。
化合物的典型日剂量为100皮克至100毫克/千克体重，更通常为5纳克至25毫克/千克体重，更通常为10纳克至15毫克(例如10纳克至10毫克)/千克体重，不过根据需要可以给予更高或更低的剂量。最终，化合物的给药量和所用组合物的类型与所治疗疾病或生理病症的属性相称，由医师决定。
式(I)化合物可以作为单独治疗剂给药，或者它们可以在组合疗法中与多种其它用于治疗特定疾病状态、例如肿瘤疾病、如上文定义的癌症的化合物之一一起给药。可以与式(I)化合物一起给药(无论是同时还是以不同时间间隔给药)的其它治疗剂的实例包括但不限于拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA结合剂和微管抑制剂(微管蛋白靶向剂)，例如顺铂、环磷酰胺、阿霉素、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫杉烷类、丝裂霉素C或放射疗法。或者，式(I)化合物可在组合疗法中与单克隆抗体或信号转导抑制剂一起给药。就与其它疗法组合的CDK抑制剂而言，可以按照各自不同的剂量方案和经由不同的途径给予两种或多种治疗。
当式(I)化合物在组合疗法中与一种、两种、三种、四种或以上(优选一种或两种，更优选一种)的其它治疗剂一起给药时，这些化合物可以同时或依次给药。当依次给药时，它们可以按照接近的间隔(例如5-10分钟)或者更长的间隔(例如间隔1、2、3、4小时或以上时间，或者根据需要甚至间隔更长时间)给药，精确的剂量方案与治疗剂的性质相称。
本发明的化合物还可以与非化学治疗性处置组合施用，例如放射疗法、光动力疗法、基因疗法、手术和控制饮食。
对用于与其它化学治疗剂的组合疗法而言，式(I)化合物和一种、两种、三种、四种或以上其它治疗剂可例如一起配制在含有两种、三种、四种或以上治疗剂的剂型中。或者，各治疗剂可单独配制，以药盒的形式一起给出，任选具有它们的使用指导。
本领域技术人员通过他们的一般普通知识可以知晓所欲使用的剂量方案和组合疗法。
诊断方法
在式(I)化合物给药之前，可以筛选患者，以确定该患者所患有或可能患有的疾病或病症是否对用具有对抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感。
例如，可以分析从患者采集的生物样品，以确定该患者所患有或可能患有的病症或疾病、例如癌症是否以引起CDK过度活化或正常CDK活化途径敏感化的基因异常或异常蛋白质表达为特征。这类导致CDK2信号活化或敏感化的异常的实例包括细胞周期蛋白E的增量调节(Harwell RM，MullBB，Porter DC，Keyomarsi K.；J Biol Chem.2004年3月，26；279(13)：12695-705)或者p21或p27的丧失，或者CDC4变体的存在(Rajagopalan H，Jallepalli PV，Rago C，Velculescu VE，Kinzler KW，Vogelstein B，LengauerC.；Nature.2004年3月，4；428(6978)：77-81)。术语增量调节包括升高的表达或过度表达(包括基因扩增(即多基因副本)和转录效应增加表达)和活性过高和活化(包括突变活化)。因而，对患者进行诊断测试，以检测细胞周期蛋白E增量调节、p21或p27的丧失或者CDC4变体存在的标记特征。术语诊断包括筛选。标记包括遗传标记，它包括例如测量DNA组成以确认CDC4的突变。术语标记还包括细胞周期蛋白E增量调节所特有的标记，包括上述蛋白质的酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化与否)和mRNA水平。
伴有细胞周期蛋白E增量调节或者p21或p27丧失的肿瘤可对CDK抑制剂特别敏感。在治疗之前，根据细胞周期蛋白E的增量调节或者p21或p27的丧失可以优先筛选这些肿瘤。因而，对患者进行诊断测试以检测细胞周期蛋白E的增量调节或者p21或p27的丧失所特有的标记。诊断测试通常对生物样品进行，所述生物样品选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、唾液、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿液。
Rajagopalan等人(Nature.2004年3月，4；428(6978)：77-81)已经发现，在人结肠直肠癌和子宫内膜癌中CDC4存在突变(还称为Fbw7或Archipelago)(Spruck等人，Cancer Res.2002年8月，15；62(16)：4535-9)。确认个体携带CDC4的突变可能意味着该患者将特别适于用CDK抑制剂治疗。在治疗之前，根据CDC4变体的存在可以优先筛选肿瘤。筛选过程通常涉及直接测序、寡核苷酸微矩阵分析或突变体特异性抗体。
蛋白质突变和增量调节的确认及分析方法是本领域技术人员已知的。筛选方法包括但不限于如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交的标准方法。
在RT-PCR筛选中，肿瘤中mRNA的水平如下评价：创建mRNA的cDNA副本，然后通过PCR扩增cDNA。PCR扩增方法、引物的选择和扩增的条件是本领域技术人员已知的。核酸操控和PCR通过标准方法进行，例如Ausubel，F.M.等人编辑的“Current Protocols in Molecular Biology”(2004，John Wiley&Sons Inc.，)或者Innis，M.A.等人编辑的“PCRProtocols：a guide to methods and applications”(1990，Academic出版社，圣地亚哥)。牵涉核酸技术的反应和操控还如Sambrook等人的“MolecularCloning：A Laboratory Manual”(2001，第3版，，Cold Spring HarborLaboratory出版社)中所述。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如RocheMolecular Biochemicals)，或者采用如美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，这些文献引入本文作为参考。
评估mRNA表达的原位杂交技术的实例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152：649)。
一般而言，原位杂交包含下列主要步骤：(1)待分析组织的固定；(2)样品的预杂交处理，以增加靶核酸的可接近性和减少非特异性结合；(3)核酸混合物向生物结构或组织中核酸的杂交；(4)杂交后洗涤，以除去在杂交中未结合的核酸片段；和(5)杂交核酸片段的检测。用于这类应用的探针通常被标记，例如用放射性同位素或荧光指示剂标记。优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000个或以上核苷酸，以能在严格条件下与靶核酸特异性杂交。进行FISH的标准方法在下列文献中有描述：Ausubel，F.M.等人编辑的“Current Protocols in Molecular Biology”(2004，John Wiley&Sons Inc)和John M.S.Bartlett在“Molecular Diagnosis ofCancer，Methods and Protocols”(第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；丛书：Methods in Molecular Medicine)中的“Fluorescence InSitu Hybridization：Technical Overview”一文。
或者，从mRNA表达的蛋白质产物可通过如下方法测定：肿瘤样品的免疫组织化学、微量滴定板的固相免疫测定、蛋白质印迹、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域检测特异性蛋白质的其它已知方法。检测方法包括使用位点特异性抗体。技术人员将认识到，所有这类用于检测细胞周期蛋白E增量调节或者p21或p27丧失或者CDC4变体的熟知技术都可用于本案例中。
因此，所有这些技术还可用于确认特别适于用CDK抑制剂治疗的肿瘤。采用本文所述的诊断测试选择套细胞淋巴瘤(MCL)患者来用CDK抑制剂进行治疗。MCL是非何杰金氏淋巴瘤的一种明确的临床病理实体，以小至中等大小的淋巴细胞的增殖为特征，伴有CD5与CD20的共同表达、侵袭性与不可治愈性的临床过程以及频繁的t(11；14)(q13；q32)易位。套细胞淋巴瘤(MCL)中所发现的细胞周期蛋白D1mRNA的过表达是关键的诊断标记。Yatabe等人(Blood.2000年4月，1；95(7)：2253-61)提出，细胞周期蛋白D1阳性应当作为MCL的标准之一，并且应当在新标准的基础上开发这种不可治愈性疾病的创新疗法。Jones等人(J Mol Diagn.2004年5月；6(2)：84-9)开发了一种用于细胞周期蛋白D1(CCND1)表达的实时、定量、逆转录PCR测定法，以帮助诊断套细胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(Clin Chem.2004年1月，50(1)：80-7)利用实时定量RT-PCR来评价细胞周期蛋白D1mRNA表达，发现标准化为CD19 mRNA的细胞周期蛋白D1 mRNA的定量RT-PCR可用于诊断血液、骨髓和组织中的MCL。或者，采用上文所述的诊断测试选择乳腺癌患者来用CDK抑制剂进行治疗。肿瘤细胞普遍过表达细胞周期蛋白E，已经证明细胞周期蛋白E在乳腺癌中被过表达(Harwell等人，Cancer Res，2000，60，481-489)。因此，乳腺癌可特别使用CDK抑制剂来进行治疗。
抗真菌用途
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组作为抗真菌剂的用途。
这些化合物可以用在动物医学中(例如治疗哺乳动物，例如人)，或者用在植物的处理中(例如农业和园艺)，或者用作一般性的抗真菌剂，例如用作防腐剂和消毒剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物、例如人真菌感染的如本文所定义的式(0)化合物及其亚组，例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组。
还提供了如本文所定义的式(0)化合物及其亚组、例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组在制备药品中的用途，该药品用于预防或治疗哺乳动物、例如人真菌感染。
例如，本发明的化合物可施用于人类患者，所述患者患有由念珠菌属(Candida)、发癣菌属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)或表皮癣菌属(Epidermophyton)等生物体导致的局部真菌感染或者由白色念珠菌(Candida albicans)导致的粘膜感染(例如鹅口疮和阴道念珠菌病)，或者面临这些疾病的危险。还施用本发明的化合物来治疗或预防全身真菌感染，例如由白色念珠菌、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、球孢子菌属(Coccidiodies)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、组织胞浆菌属(Histoplasma)或芽生菌属(Blastomyces)所导致的真菌感染。
另一方面，本发明提供了农业(包括园艺)用途的抗真菌组合物，该组合物包含如上所定义的式(I0)化合物及其亚组、例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)以及农业上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了治疗患有真菌感染的动物(包括哺乳动物，例如人)、植物或种子的方法，该方法包括用有效量的如上所定义的式(I0)化合物及其亚组、例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)处理所述动物、植物或种子或者所述植物或种子的底部(locus)。
本发明还提供了治疗植物或种子真菌感染的方法，该方法包括用抗真菌有效量的如上所定义的杀真菌组合物处理植物或种子。
差示筛选测定法可用于选择那些对非人CDK酶有特异性的本发明化合物。特异性地作用于真核病原体的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生物剂。念珠菌属CDK激酶抑制剂CKSI可用于治疗念珠菌病。抗真菌剂可用于对抗上述所定义的感染类型，或者对抗普遍存在于虚弱和免疫抑制患者中的机会感染，所述患者例如是白血病和淋巴瘤患者，正在接受免疫抑制疗法的人，和患有素因性病症、如糖尿病或AIDS的患者，以及用于非免疫抑制患者。
本领域所述的测定法可用于筛选可能用于抑制至少一种在真菌病中有牵连的真菌的药物，所述真菌病例如是念珠菌病、曲霉病、毛霉病、芽生菌病、地丝菌病、隐球菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、组织胞浆菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、诺卡菌病、副放线菌病、青霉病、念珠菌病(monoliasis)或孢子丝菌病。差示筛选测定法可用于确认在曲霉病中可能具有治疗价值的抗真菌剂，所述的曲霉病例如从酵母如烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉(Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)或土曲霉(Aspergillus terreus)克隆的CDK基因，或者当真菌感染是毛霉病(muconnycosis)时，CDK测定可来自酵母如无根根霉(Rhizopus arrhizus)、米根霉(Rhizopus oryzae)、伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera)、分枝犁头霉(Absidia ramosa)或微小毛霉(Mucor pusillu)。其它CDK酶来源包括病原体卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)。
举例而言，化合物抗真菌活性的体外评价可通过测定最小抑制浓度(M.I.C.)来进行，它是测试化合物在适宜培养基中的浓度，其中特定微生物不能生长。在实践中，向一系列各自掺入特定浓度测试化合物的琼脂平板接种例如白色念珠菌的标准培养物，然后将每一平板在37℃下温育适宜时间。然后检查平板上是否有真菌的生长，记录适宜的M.I.C.值。
化合物的体内评价在一系列剂量水平下通过向已经接种真菌、例如白色念珠菌或黄曲霉菌株的小鼠腹膜内或静脉内注射或者口服给药来进行。在未治疗组小鼠死亡后，在治疗组小鼠存活的基础上评估化合物的活性。测量活性，以化合物对抗感染致死效应提供50％保护的剂量水平(PD50)计。
就人类抗真菌用途而言，化合物可以单独或者与按照预期给药途径和标准药学实践所选择的药物载体混合给药。因而例如，可通过上述“药物制剂”一节中所述的制剂经口服、胃肠道外、静脉内、肌内或皮下给药。
就对人类患者口服和胃肠道外给药而言，本发明的抗真菌化合物的日剂量水平为0.01至10mg/kg(分开的剂量)，这尤其取决于化合物经口服或胃肠道外途径给药时的效力。化合物的片剂或胶囊剂可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情给药一片(粒)、两片(粒)或多片(粒)。无论如何，医师将确定最适合于个体患者的实际剂量(有效量)，这将因特定患者的年龄、体重和响应而异。
或者，抗真菌化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒粉的形式局部施用。例如，它们可被掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的霜剂中；或者它们可被掺入由白蜡或白软石蜡基质以及根据需要加入的稳定剂和防腐剂组成的软膏剂中，浓度为1与10％。
除了上述治疗用途以外，用这类差示筛选测定法开发的抗真菌剂可用作例如食品、用于促进家畜增重的饲料添加剂或者用于处理无生命物质(例如用于净化医院设备和房间)的消毒制剂的防腐剂。按照相似的方式，哺乳动物CDK与昆虫CDK、例如果蝇科CDK5基因抑制作用的并行比较(side byside comparison)(Hellmich等人.(1994)FEBS Lett 356：317-21)将允许在本文化合物中选择区分人类/哺乳动物和昆虫酶的抑制剂。因此，本发明明确地涵盖本发明的化合物在杀虫剂中的用途和制剂，例如用于控制昆虫，入果蝇。
在另一实施方案中，可以根据植物CDK相对于哺乳动物酶的抑制特异性选择某些受试CDK抑制剂。例如，将植物CDK布置在含有一种或多种人酶的差示筛选中，以选择对抑制植物酶而言具有最大选择性的那些化合物。因而，本发明具体涵盖农业应用的受试CDK抑制剂制剂，例如脱叶剂等形式。
出于农业和园艺目的，本发明的化合物可以以组合物形式使用，所述组合物根据特定用途和预期目的而酌情配制。因而，这些化合物可以以撒粉或颗粒剂、种子敷料(seed dressing)、水性溶液、分散液或乳液、滴剂、喷雾剂、气雾剂或烟雾剂的形式应用。组合物还可以以可分散粉剂、颗粒剂或粒状或者临用前稀释的浓缩物形式施用。这类组合物可含有农业与园艺已知和可接受的常规载体、稀释剂或助剂，它们可按照常规工艺制造。组合物还可掺入其它活性成分，例如具有除草或杀虫活性的化合物或者其它杀真菌剂。化合物和组合物可以以多种方式施用，例如它们可以直接应用于植物叶片、茎、枝、种子或根，或者应用于土壤或其它生长介质，并且它们不仅可用于消除疾病，而且可用于预防性地保护植物或种子不受攻击。举例而言，组合物可含有0.01至1wt.％活性成分。就田间用途而言，活性成分的可能应用比例为50至5000g/公顷。
本发明还涵盖如本文所定义的式(0)化合物及其亚组、例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组的用途，用于控制木材腐朽真菌和处理植物生长的土壤、秧苗稻田或灌溉用水。还涵盖在本发明范围内的是如本文所定义的式(0)化合物及其亚组、例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亚组的用途，用于保护库存谷物和其它非植物地点不被真菌侵染。
实施例
现在参照下列实施例中所述的具体实施方案，将阐述而非限制本发明。
实施例中，采用下述系统和操作条件，通过液相色谱法与质谱法(LC-MS)来表征所制备的化合物。当存在氯并引用单一质量时，该化合物所引用的质量是35Cl。两种系统配有相同的色谱法柱，在相同的操作条件下运行。所用操作条件还如下所述。实施例中，保留时间以分钟计。
Figure A20048002115901141
系统：      Waters 2790/Platform LC
质谱检测器：Micromass Platform LC
PDA检测器： Waters 996 PDA
分析条件：
洗脱剂A：   5％CH3CN与95％H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B：  CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：      10-95％洗脱剂B
流速：      1.2ml/min
柱子：      Synergi 4μm Max-RP C12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)
MS条件：
毛细管电压： 3.5kV
锥孔电压：   30V
光源温度：   120℃
系统：       Waters FractionLynx(双重分析/制备)
质谱检测器： Waters-Micromass ZQ
PDA检测器： Waters 2996 PDA
分析条件：
洗脱剂A：  H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B：  CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：      5-95％洗脱剂B
流速：      1.5ml/min
柱子：      Synergi 4μm Max-RP C12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)
MS条件：
毛细管电压：   3.5kV
锥孔电压：     30V
光源温度：     120℃
去溶剂化温度： 300℃
采用下述若干系统，它们在非常相似的操作条件下运行。所用操作条件还如下所述。
HPLC系统：   Waters 2795
质谱检测器： Micromass Platform LC
PDA检测器：  Waters 2996PDA
酸性分析条件：
洗脱剂A：  H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B：  CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：      5-95％洗脱剂B，历经3.5分钟
流速：      0.8ml/min
柱子：      Phenomenex Synergi 4μm MAX-RP 80A，2.0×50mm
碱性分析条件：
洗脱剂A：  H2O(10mM NH4HCO3缓冲液，用NH4OH调至pH＝9.5)
洗脱剂B：  CH3CN
梯度：      05-95％洗脱剂B，历经3.5分钟
流速：      0.8ml/min
柱子：Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-185μm 2.1×50mm
或者
柱子：Phenomenex Luna C18(2)5μm 2.0×50mm
极性分析条件：
洗脱剂A： H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B： CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：     00-50％洗脱剂B，历经3分钟
流速：     0.8ml/min
柱子：     Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar，5μm，
           2.1×50mm
或者
柱子：     Phenomenex Synergi 4μm MAX-RP 80A，2.0×50mm
较长时间的分析条件：
洗脱剂A： H2O(0.1％甲酸)
洗脱剂B： CH3CN(0.1％甲酸)
梯度：     05-95％洗脱剂B，历经15分钟
流速：     0.4ml/min
柱子：     Phenomenex Synergi 4μm MAX-RP 80A，2.0×150mm
MS条件：
毛细管电压：  3.6kV
锥孔电压：    30V
光源温度：    120℃
扫描范围：    165-700amu
电离模式：    阳性电雾化，或者
              阴性电雾化，或者
              阳性&阴性电雾化
质量指向的纯化LC-MS系统(Mass Directed Purification LC-MS System)
采用下列制备型色谱系统纯化本发明的化合物。
● 硬件：
Waters Fractionlynx系统：
2767双重自动进样器/级分收集器
2525制备泵
CFO(柱流体性组织器)，用于柱子选择
RMA(Waters试剂管理器)，作为补充泵(make up pump)
Waters ZQ质谱计
Waters 2996光敏二极管阵列检测器
● 软件：Masslynx 4.0
● 柱子：
1.低pH色谱法：Phenomenex Synergy MAX-RP，10μ，150×15mm(或者采用尺寸为100×21.2mm的相同柱子类型)。
2.高pH色谱法：Phenomenex Luna C18(2)，10μ，100×21.2mm(或者采用Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18，5μ，100×21.2mm)
● 洗脱剂：
1.低pH色谱法： 溶剂A：H2O+0.1％甲酸，pH 1.5
               溶剂B：CH3CN+0.1％甲酸
2.高pH色谱法： 溶剂A：H2O+10mM NH4HCO3+NH4OH，pH 9.5
               溶剂B：CH3CN
3.补充(make up)溶剂：MeOH+0.1％甲酸(用于两种色谱法类型)
● 方法：
在采用制备型色谱法分离和纯化产物化合物之前，可首先采用分析型LC-MS(见上)来确定制备型色谱法最适宜的条件。通常惯例是采用最适于化合物结构的色谱法类型(低或高pH)运行分析型LC-MS。一旦分析痕量显示出良好的色谱，可选择相同类型的适宜制备方法。低与高pH色谱法的典型运行条件是：
流速：24ml/min
梯度：一般而言，所有梯度初始用溶剂95％A+5％B进行0.4分钟，然后按照分析痕量选择3.6分钟梯度，目的是实现良好的分离(例如就早期保留化合物而言为5％至50％B；就中等保留化合物而言为35％至80％B等等)。
洗涤：在梯度结束时进行1分钟洗涤步骤。
重新平衡：进行2.1分钟重新平衡步骤，为下一次运行制备系统。
补偿流速：1ml/min
● 溶剂：
所有化合物通常溶于100％MeOH或100％DMSO中。
● MS运行条件：
毛细管电压：  3.2kV
锥孔电压：    25V
光源温度：    120℃
放大器：      500V
扫描范围：    125-800amu
电离模式：    阳性电雾化
每一实施例的原料是商业上可获得的，另有指定除外。
实施例1
4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
1A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
将4-硝基吡唑-3-甲酸(2.5g；15.9mmol)加入搅拌着的苯胺(1.6ml；17.5mmol)、EDC(3.7g；19.1mmol)与HOBt(2.6g；19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)溶液中，然后于室温搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/饱和NaHCO3溶液研制。过滤收集所得固体，用水和乙醚洗涤，然后真空干燥，得到2.85g标题化合物(钠盐)，为黄色/褐色固体。(LC/MS：Rt 2.78，[M+H]+232.95)。
1B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(100mg；0.43mmol)溶于乙醇(5ml)，用氯化锡(II)二水合物(500mg；2.15mmol)处理，然后于回流加热过夜。将反应混合物冷却，蒸发。使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配，分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗品经快速柱色谱法纯化，用1∶1乙酸乙酯/石油醚、再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发含有产物的级分，继之以制备型LC/MS处理，得到15mg产物，为灰白色固体。(LC/MS：Rt 1.40，[M+H]+202.95)。
实施例2
4-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
2A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将4-硝基吡唑-3-甲酸(10g；63.66mmol)加入搅拌着的4-氟苯胺(6.7ml；70mmol)、EDC(14.6g；76.4mmol)与HOBt(10.3g；76.4mmol)的DMF(25ml)溶液中，然后于室温搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/饱和盐水研制。过滤收集所得黄色固体，用2M盐酸洗涤，然后真空干燥，得到15.5g标题化合物。(LC/MS：Rt 2.92[M+H]+ 250.89)。
2B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(15g)溶于200ml乙醇，在氮气氛下用1.5g 10％披钯炭处理，然后在室温和室压下氢化过夜。通过Celite滤除催化剂，蒸发滤液。将粗品溶于丙酮/水(100ml∶100ml)，缓慢蒸发丙酮后，过滤收集产物，为褐色结晶性固体(8.1g)。(LC/MS：Rt1.58，[M+H]+220.95)。
2C.4-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901201
将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(500mg；2.27mmol)溶于5ml吡啶，用乙酸酐(240μl，2.5mmol)处理，然后于室温搅拌过夜。蒸发除去溶剂，然后加入二氯甲烷(20ml)和2M盐酸(20ml)。过滤收集不溶产物，再用二氯甲烷和水洗涤，然后真空干燥。分离产物，为灰白色固体(275mg)。(LC/MS：Rt 2.96，[M+H]+262.91)。
实施例3
4-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901202
将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(实施例2B)(500mg；2.27mmol)溶于5ml吡啶，用三氟乙酸酐(320μl，2.5mmol)处理，然后于室温搅拌过夜。蒸发除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与2M盐酸(50ml)之间分配，分离乙酸乙酯层，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到560mg产物，为褐色固体。(LC/MS：[M+H]+317)。
实施例4
4-[(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901211
向搅拌着的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(实施例2B)(50mg；0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)与HOBt(37mg；0.27mmol)的5mlDMF溶液中加入2-氧代脯氨酸(33mg；0.25mmol)，然后将混合物在室温下放置过夜。蒸发反应混合物，残余物经制备型LC/MS纯化，得到24mg产物，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.27[M+H]+332)。
实施例5
4-苯基乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901212
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用苯乙酸(34mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(14mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 3.24[M+H]+339)。
实施例6
4-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用吲哚-3-乙酸(44mg；0.23mmol)作为原料。分离标题产物(14mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 3.05[M+H]+378)。
实施例7
4-(2-苯磺酰基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901221
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用2-(苯基磺酰基)乙酸(50mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(29mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 3.00[M+H]+403)。
实施例8
4-[2-(5-氨基-四唑-1-基)-乙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901222
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用5-氨基四唑-1-乙酸(36mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(23mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.37[M+H]+346)。
实施例9
N-[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-6-羟基-烟酰胺
Figure A20048002115901223
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用6-羟基烟酸(38mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(17mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.32[M+H]+342)。
实施例10
4-[3-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-(4-氯苯基)丙酸(46mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(40mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 3.60[M+H]+388)。
实施例11
4-(3-4H-[1，2，4]三唑-3-基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901232
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-三唑-3-基丙酸(36mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(18mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.39[M+H]+344)。
实施例12
4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901233
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用N-甲基吲哚-3-乙酸(48mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(20mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 3.34[M+H]+392)。
实施例13
4-[(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901241
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用1-羟基环丙烷甲酸(26mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(24mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.55[M+H]+305)。
实施例14
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用N-乙酰基哌啶乙酸(43mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(19mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.49[M+H]+374)。
实施例15
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用4-N-甲基哌嗪-1-N-丙酸(31mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(19mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 1.77[M+H]+375)。
实施例16
4-(2-1H-咪唑-4-基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺
Figure A20048002115901251
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用咪唑-4-乙酸(32mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(35mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 1.82[M+H]+329)。
实施例17
4-(3-吗啉-4-基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺
Figure A20048002115901252
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-吗啉-4-基-丙酸(40mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(15mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 1.84[M+H]+362)。
实施例18
4-(3-哌啶-1-基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901253
按照类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-哌啶-4-基-丙酸(39mg；0.23mmol)作为原料。分离标题化合物(19mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt 1.92[M+H]+360)。
实施例19
4-环己氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901261
向4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(200mg；1mmol)与环己酮(107mg；1.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3分子筛(1g)和三乙酰氧基硼氢化钠(315mg；1.5mmol)，然后将混合物于室温搅拌过周末。通过Celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到48mg产物，为灰色胶状物。(LC/MS：Rt 2.95，[M+H]+285)。
实施例20
4-异丙基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901262
按照类似于实施例19的方式制备标题化合物，但是使用丙酮代替环己酮。(LC/MS：Rt 2.08，[M+H]+245)。
实施例21
4-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺
Figure A20048002115901263
按照类似于实施例19的方式制备化合物，但是使用羟基丙酮代替环己酮。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)：9.9(1H，br s)，7.8(2H，dd)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.15(1H，d)，4.7(1H，br s)，3.4(2H，m)，3.2(1H，m)，1.1(3H，d)。
实施例22
4-(1-乙基-丙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901271
按照类似于实施例19的方式制备化合物，但是使用3-戊酮代替环己酮。
1HNMR(400MHz，D6-DMSO)：12.85(1h，br s)，9.9(1H，br s)，7.8(2H，br t)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.0(1H，d)，2.9(1H，br m)，1.5(4H，m)，3.2(1H，m)，0.9(6H，t)。
实施例23
4-(3-氯-吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901272
在CEM DiscoverTM微波合成仪中，将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg；0.23mmol)与2，3-二氯吡嗪(140mg；0.92mmol)的混合物在150℃(50W)下加热20分钟。粗反应混合物经快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，然后1∶2)洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到15mg标题化合物，为白色固体。(LC/MS：Rt 4.06M+H]+332)。
实施例24
4-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例23的方式制备化合物，但是使用2-氯吡嗪代替2，3-二氯吡嗪。(LC/MS：Rt 3.28[M+H]+299)。
实施例25
4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901281
将2-甲氧基-苯甲酸(38mg，0.25mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)与HOBt(37mg，0.27mmol)的DMF(5ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌24小时。减压除去溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，蒸发含有产物的级分后，得到产物，为微粉红色固体(12mg，15％)。(LC/MS：Rt 4.00，[M+H]+354.67)。
实施例26
4-苯甲酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901282
按照类似于实施例25的方式进行实验，使用苯甲酸(31mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为粉红色固体(26mg，35％)。(LC/MS：Rt 3.96，[M+H]+324.65)。
实施例27
4-(环己烷羰基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例25的方式进行实验，使用环己烷甲酸(32mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为粉红色固体(28mg，37％)。(LC/MS：Rt4.16，[M+H]+330.70)。
实施例28
4-[(1-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例25的方式进行实验，使用1-甲基-环丙烷甲酸(25mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为粉红色固体(24mg，35％)。(LC/MS：Rt3.72，[M+H]+302.68)。
实施例29
4-(2-羟基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901292
按照类似于实施例25的方式进行实验，使用羟基-乙酸(19mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(26mg，41％)。(LC/MS：Rt2.65，[M+H]+278.61)。
实施例30
4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901293
按照类似于实施例25的方式进行实验，使用2，2-二甲基-丙酸(26mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为粉红色固体(21mg，30％)。(LC/MS：Rt3.83，[M+H]+304.68)。
实施例31
4-(3-羟基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901294
按照类似于实施例25的方式进行实验，使用3-羟基-丙酸(75.1mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为米色固体(5mg，8％)。(LC/MS：Rt 2.58，[M+H]+292.65)。
实施例32
4-(2-氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
将2-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)与HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌24小时，经制备型LC/MS纯化。蒸发含有产物的级分，得到产物，为白色固体(15mg，19％)。(LC/MS：Rt 3.91，[M+H]+342.66)。
实施例33
4-(3-氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901302
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用3-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(19mg，24％)。(LC/MS：Rt4.03，[M+H]+342.67)。
实施例34
4-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用3-甲氧基-苯甲酸(39mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(20mg，25％)。(LC/MS：Rt3.97，[M+H]+354.68)。
实施例35
4-(2-硝基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用2-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(17mg，20％)。(LC/MS：Rt3.67，[M+H]+369.66)。
实施例36
4-(4-硝基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901312
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用4-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(15mg，18％)。(LC/MS：Rt3.98，[M+H]+369.63)。
实施例37
4-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901313
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用3-甲基-2-糠酸(32mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(15mg，20％)。(LC/MS：Rt3.86，[M+H]+328.68)。
实施例38
4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901314
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用2-糠酸(29mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(18mg，25％)。(LC/MS：Rt 3.56，[M+H]+314.64)。
实施例39
4-[(3H-咪唑-4-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901321
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用1H-咪唑-4-甲酸(29mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(16mg，22％)。(LC/MS：Rt2.59，[M+H]+314.65)。
实施例40
4-(4-氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901322
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用4-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为奶油色固体(23mg，29％)。(LC/MS：Rt4.00，[M+H]+342.67)。
实施例41
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用2，6-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为奶油色固体(25mg，30％)。(LC/MS：Rt3.76，[M+H]+360.66)。
实施例42
4-(3-硝基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用3-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为奶油色固体(15mg，18％)。(LC/MS：Rt3.94，[M+H]+369.65)。
实施例43
1H-吲哚-3-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用吲哚-3-甲酸(41mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为铁锈色固体(14mg，17％)。(LC/MS：Rt3.60，[M+H]+363.66)。
实施例44
4-(4-羟甲基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用4-羟甲基苯甲酸(39mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为白色固体(19mg，23％)。(LC/MS：Rt3.12，[M+H]+354.68)。
实施例45
4-(3-甲基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901334
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用3-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为灰白色固体(21mg，27％)。(LC/MS：Rt4.13，[M+H]+338.71)。
实施例46
4-(2-甲基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用2-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为灰白色固体(20mg，26％)。(LC/MS：Rt4.05，[M+H]+338.69)。
实施例47
4-(4-甲基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
按照类似于实施例32的方式进行实验，使用4-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为灰白色固体(19mg，24％)。(LC/MS：Rt4.16，[M+H]+338.70)。
实施例48
4-[(2-甲基-噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901343
将2-甲基-3-噻吩甲酸(36mg，0.25mmol)加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例2B)(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)与HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌24小时。将反应混合物滴加到水(30ml)中，过滤收集所得固体，用水洗涤，吸干。得到标题化合物，为米色固体(15mg，19％)。(LC/MS：Rt 4.08，[M+H]+344.67)。
实施例49
喹啉-2-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的合成
Figure A20048002115901351
按照类似于实施例48的方式进行实验，使用喹哪啶酸(44mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为褐色固体(16mg，19％)。(LC/MS：Rt 4.29，[M+H]+375.66)。
实施例50
4-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901352
按照类似于实施例48的方式进行实验，使用噻吩-3-甲酸(33mg，0.25mmol)作为起始酸。分离产物，为米色固体(15mg，20％)。(LC/MS：Rt3.77，[M+H]+330.61)。
实施例51
4-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.047g，0.28mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.58g，0.30mmol)和HOBt(0.041g，0.30mmol)在DMSO(1.25ml)中于室温搅拌5小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，过滤收集所得固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为灰色固体(0.058g，63％)。(LC/MS：Rt 3.99，[MH]+372.98)。
实施例52
4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基酰胺的 合成
52A.2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20048002115901361
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.404g，2mmol)滴加到三苯膦(0.524g，2mmol)的THF(10ml)溶液中。滴加水杨酸甲酯(0.304g，2mmol)，将所得混合物于室温搅拌1小时。滴加1，2-羟基乙基吡咯烷(0.230g，2mmol)，将反应混合物于室温另外搅拌1.5小时。真空浓缩所得溶液，经快速柱色谱法处理，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，1∶1)、再用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱，得到产物，为澄清黄色的油(0.104g，21％)。(LC/MS：Rt 0.69，1.62，[MH]+250.02)。
52B.4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基酰 胺
Figure A20048002115901362
将2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(0.104g，0.42mmol)用2MNaOH水溶液(20ml)和水(20ml)处理。将反应混合物于室温搅拌20小时，然后真空浓缩，与甲苯(3×5ml)共沸。加入水(50ml)，用1M HCl水溶液调节混合物至pH 5。真空浓缩所得溶液，与甲苯(3×5ml)共沸，得到白色固体，与4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.058g，0.3mmol)和HOBt(0.041g，0.3mmol)合并，在DMSO(3ml)中于室温搅拌20小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，过滤收集所得固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为灰色固体(0.015g，14％)。(LC/MS：Rt 2.18，[MH]+438.06)。
实施例53
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901371
将4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、4-氨基-N-甲基哌啶(50.0μl，0.45mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)与HOBt(73.0mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中的混合物于环境温度搅拌16小时。真空浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，为白色固体(113mg，69％)。(LC/MS：Rt 2.52，[M+H]+364.19)。
实施例54
4-(环己基-甲基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成
Figure A20048002115901372
按照类似于实施例19化合物的方式制备该化合物，先用环己酮、再用甲醛进行连续还原烷基化。(LC/MS：Rt 2.77[MH]+316.71)。
实施例55
4-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例23化合物的方式制备标题化合物。(LC/MS：Rt 2.07[MH]+298.03)。
实施例56-81
遵照上述实施例所述的工艺或其类似方法，或者使用上述实施例所述的化合物和技术人员熟知的合成方法进行化学转化，制备表3所述化合物。
表3
Figure A20048002115901382
Figure A20048002115901391
Figure A20048002115901401
实施例82
4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901431
将三氟乙酸(200μl)加入搅拌着的{2-[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基氨甲酰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，然后于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，然后用甲苯重蒸(2×10ml)。残余物用乙醚研制，过滤收集所得固体。将固体用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到15mg 4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，为灰白色固体。(LC/MS：[M+H]+343.72)。
实施例83
4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸的合成
83A.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸乙酯
Figure A20048002115901432
将亚硫酰氯(0.32ml，4.40mmol)缓慢加入4-氨基环己烷甲酸(572mg，4.00mmol)在EtOH(10ml)中的混合物中，于环境温度搅拌16小时。真空浓缩混合物，与甲苯共沸，得到相应的乙基酯(650mg)，为苍白色固体。
将该乙基酯(103mg，0.60mmol)、4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、EDC(115mg，0.60mmol)与HOBt(81mg，0.60mmol)在DMF(5ml)中的混合物于环境温度搅拌16小时。真空浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸乙酯(112mg)。
83B.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸
将酯(45mg)(来自83A)在MeOH(2.5ml)与2M NaOH水溶液(2.5ml)中的混合物于环境温度搅拌16小时。真空除去挥发物，加入水(10ml)，用1MHCl水溶液调节混合物至pH 5。过滤收集所生成的沉淀，经柱色谱法纯化，使用EtOAc/MeOH(1∶0-9∶1)洗脱，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(11mg)，为白色固体和顺式-/反式-异构体混合物。(LC/MS：Rt 2.78和2.96，[M+H]+393.09)。
实施例84-152
通用工艺A
从吡唑甲酸制备酰胺
Figure A20048002115901442
将适宜的苯甲酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)与相应的胺(0.45mmol)在DMF(3ml)中的混合物于环境温度搅拌16小时。真空浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到所需产物。
通用工艺B
从氨基-吡唑制备酰胺
Figure A20048002115901443
向搅拌着的适宜的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺(0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)与HOBt(37mg；0.27mmol)的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入相应的甲酸(0.25mmol)，然后将混合物在室温下放置过夜。蒸发反应混合物，残余物经制备型LC/MS纯化，得到产物。
通用工艺C
通过除去叔丁氧羰基去保护哌啶环氮
将工艺A或工艺B的含有携带N-叔丁氧羰基(t-Boc)保护基团的哌啶基团的产物(40mg)用饱和乙酸乙酯/HCl处理，于室温搅拌1小时。有固体从反应混合物中沉淀出来，滤出，用乙醚洗涤，然后干燥，得到25mg产物(LC/MS：[M+H]+364)。
工艺L
胺原料的制备
采用下述方法制备下列胺：
4-硫吗啉-4-基-环己基胺；
4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-环己基胺；
N-(四氢-吡喃-4-基)-环己烷-1，4-二胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基胺；
1′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基胺；和
4-吗啉-4-基-环己基胺。
将N-4-Boc-氨基环己酮(0.5g，2.3mmol)的THF(10ml)溶液用适宜的胺、例如硫吗啉(0.236g，2.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.715g，2.76mmol)和乙酸(0.182ml)处理。将反应物于室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸钠洗涤。有机层经MgSO4干燥，蒸发，得到白色固体，其未经进一步纯化用于下一步骤。将白色固体用饱和HCl/EtOAc处理，于室温搅拌1小时，蒸发至干，然后用甲苯重蒸。分离所得胺，为盐酸盐。(LC/MS：Rt 1.75，[M+H]+201)。
遵照通用工艺A、B、C和L，并根据规定进行修改，制备表4所述化合物。
表4
实施例编号     制备方法   LCMS
Figure A20048002115901461
Figure A20048002115901471
Figure A20048002115901481
Figure A20048002115901491
Figure A20048002115901511
Figure A20048002115901521
Figure A20048002115901551
实施例153-165
通用工艺D
被保护的4-氨基-吡唑-3-基甲酸4-羟基-环己基酰胺的制备
pg＝保护基团
步骤D(i)：
将4-硝基-3-吡唑甲酸(4.98g，31.7mmol)、反式4-氨基环己醇(3.65g，31.7mmol)、EDAC(6.68g，34.8mmol)与HOBt(4.7g，34.8mmol)在DMF(120ml)中的混合物于环境温度搅拌16小时。真空浓缩混合物，将残余物溶于CH2Cl2，连续用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。发现产物主要在柠檬酸洗涤液中，碱化，用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到白色固体，用CHCl3研制，得到1.95g 4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羟基-环己基酰胺。(LC/MS：Rt 1.62，[M+H]+255)。
步骤D(ii)：
四氢-吡喃-2-基保护基团的引入
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羟基-环己基酰胺(1.95g；7.67mmol)在THF(50ml)与氯仿(100ml)混合物中的溶液用3，4-二氢-2H-吡喃(1.54ml，15.34mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mg)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入总计过量的吡喃(0.9ml)，使反应完成。将反应混合物用CH2Cl2稀释，连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。真空浓缩所得溶液，经Biotage柱色谱法处理，用己烷(2个柱长)继之以30％乙酸乙酯∶己烷(10个柱长)、70％乙酸乙酯∶己烷(10个柱长)洗脱，得到1.25g 4-硝基-1-(四氢-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺。
(LC/MS：Rt 2.97，[M+H]+423)。
步骤D(iii)：
将4-硝基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(0.3g；0.71mmol)的甲醇(25ml)溶液用10％披钯炭(30mg)处理，然后在室温和室压下氢化过夜。滤除催化剂，用甲醇洗涤三次。蒸发滤液，得到0.264g所需产物。(LC/MS：Rt 2.39，[M+H]+393)。
通用工艺E
除去四氢吡喃-2-基保护基团的工艺
向4-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-1-(四氢-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(0.125g，0.23mmol)的EtOH(10ml)混悬液中加入对甲苯磺酸水合物(90mg，0.46mmol)。将反应混合物在70℃下加热30min。将反应物用EtOAc稀释，连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。真空浓缩所得溶液，得到白色固体，它含有痕量的对甲苯磺酸水合物。然后将固体溶于EtOAc，用1M NaOH、再用盐水洗涤。真空浓缩所得溶液，然后用乙醚/己烷研制，得到10mg所需产物。(LC/MS：Rt 2.29，[M+H]+359)
通用工艺F
从4-氨基-吡唑-3-甲酸酰胺制备脲
向4-氨基-1-(四氢-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(80mg，0.2mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入异氰酸苯酯(929mg，0.24mmol)。将反应混合物在70℃下加热1小时。将反应物用EtOAc稀释，连续用水和盐水洗涤。真空浓缩所得溶液，得到黄色的油。未经进一步纯化即使用。(LC/MS：Rt 2.28，[M+H]+344)。
通用工艺G
4-氨基-吡唑基团向4-(吗啉-4-羰基氨基)-吡唑基团的转化
在-10℃下，向4-氨基-1-(四氢-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(0.1g，0.255mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中以逐滴方式加入20％光气的甲苯溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌15min，然后加入吗啉(0.765mmol)。使反应混合物历经1小时温热至室温，然后于室温搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，连续用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空浓缩所得溶液，得到黄色的油，未经进一步纯化即使用。(LC/MS：Rt1.68，[M+H]+338)。
通用工艺H
N-氧化物的制备
向实施例53化合物(7.7mg，0.02mmol)的CH2Cl2(0.5ml)混悬液中加入间-氯过苯甲酸(MCPBA)(3.6mg，0.02mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后蒸发。残余物经制备型LC/MS纯化，得到3mg所需产物。(LC/MS：Rt 1.83，[M+H]+380)
通用工艺I
除去苄氧羰基保护基团
将实施例130化合物(0.2g；0.39mmol)的EtOAc(40ml)溶液用10％披钯炭(20mg)处理，然后在室温和室压下氢化3小时。滤除催化剂，用EtOAc洗涤三次。蒸发滤液，残余物经色谱法处理，使用10％MeOH-CH2Cl2、再用20％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到80mg所需产物。(LC/MS：Rt 1.88，[M+H]+378)。
通用工艺J
胺的甲磺酰化
向实施例163化合物(20mg，0.05mmol)的CH3CN(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.0045ml，0.058mmol)，继之以Hunig氏碱(0.018ml，0.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后蒸发。残余物经制备型LC/MS纯化，得到8mg所需产物。(LC/MS：Rt 2.54，[M+H]+456)。
遵照工艺A至L，制备表5所述的化合物。
表5
Figure A20048002115901621
Figure A20048002115901631
通用工艺M
吡唑4-酰氨基团的生成
将4-硝基吡唑-3-甲酸(7.3g；15.9mmol)加入搅拌着的4-氨基-1-Boc-哌啶(10.2mg；51mmol)、EDC(10.7g；55.8mmol)与HOAt(55.8g；19.1mmol)的DMF(100ml)溶液中，然后于室温搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂，残余物用水(250ml)研制。过滤收集所得奶油状固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到13.05g 4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(LC/MS：Rt 2.50，[M+H]+340)。
将4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.05g)溶于乙醇/DMF(300ml/75ml)，用10％披钯炭(500mg)处理，然后在室温和室压下氢化过夜。通过Celite滤除催化剂，蒸发滤液，用甲苯重蒸。粗品经快速柱色谱法纯化，用EtOAc、再用2％MeOH/EtOAc、再用5％MeOH/EtOAc洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到8.78g 4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为褐色泡沫。(LC/MS：Rt 1.91，[M+H]+310)。
向搅拌着的4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.65mmol)、EDAC(150mg；0.78mmol)与HOBt(105mg；0.78mmol)的5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入相应的甲酸(0.25mmol)，将混合物在室温下放置过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，过滤收集产物，真空干燥。将Boc-保护的化合物溶于饱和HCl/EtOAc，于室温搅拌3小时。过滤收集产物，用乙醚洗涤，真空干燥。
通用工艺N
1-叔丁基-哌啶-4-基胺的制备
Figure A20048002115901641
步骤N(i)
在RT和水浴中，向1-乙基-4-氧代哌啶(25g，0.197mol)的丙酮(250ml)溶液中加入甲基碘(15.5ml，0.25mol)，加入速率保持温度低于30℃。将混合物过滤，沉淀用丙酮洗涤，干燥，得到1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(45g)(LC/MS：Rt 0.38，[M+H]+143)。
步骤N(ii)
向叔丁胺(78.2ml，0.74mol)的甲苯(400ml)溶液中加入1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(40g，0.148mol)和碳酸氢钠(1.245g，0.014mol)的水(60ml)溶液。将反应混合物在78℃下加热6小时，然后冷却至环境温度。分离各层，水层用EtOAc洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到1-叔丁基-4-氧代哌啶(14g)(LC/MS：Rt 0.39，[M+H]+156)。
步骤N(iii)
将1-叔丁基-4-氧代哌啶(3.6g，23.1mmol)、苄胺(5.1ml，46.8mmol)、乙酸(1.5ml)与三乙酰氧基硼氢化钠(7.38g，34.8mmol)的溶液于环境温度搅拌2天。真空浓缩反应混合物，使残余物在K2CO3水与EtOAc之间分配。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经色谱法处理，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)作为洗脱剂，得到N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.5g)(LC/MS：Rt 0.45，[M+H]+247)。
步骤N(iv)
在Parr振摇器中，将N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.56g)与10％披钯炭(2g)的MeOH(250ml)溶液在50psi下氢化16小时。将溶液过滤，真空浓缩反应混合物，得到1-叔丁基哌啶-4-胺(0.64g)(LC/MS：Rt 02.31，无[M+H]+)。
实施例165
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)- 苯基]-酰胺的合成
165A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
在环境温度下，将亚硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)缓慢加入4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，将混合物搅拌48小时。真空浓缩混合物，与甲苯共沸干燥，得到4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为白色固体(6.42g，96％)。(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。
165B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
Figure A20048002115901652
将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)与10％Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氢气氛下搅拌20小时。将混合物通过Celite塞过滤，真空浓缩，与甲苯共沸干燥，得到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为粉红色固体(5.28g，98％)。(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。
165C.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
Figure A20048002115901661
将2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)与HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物于环境温度搅拌6小时。真空浓缩混合物，加入水，过滤收集所生成的固体，风干，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为混合物(15.3g)的主要组分。(LC/MS：Rt 3.11，[M+H]+295.99)。
165D.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成
Figure A20048002115901662
将4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2M NaOH水溶液/MeOH(1∶1，250ml)中的混合物于环境温度搅拌14小时。真空除去挥发物，加入水(300ml)，用1M HCl水溶液调节混合物至pH 5。过滤收集所得沉淀，与甲苯共沸干燥，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，为粉红色固体(5.70g)。(LC/MS：Rt 2.33，[M+H]+267.96)。
165E.5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺的合成
Figure A20048002115901671
将3，4-二硝基氟苯(1.86g，10mmol)和4-羟基-1-甲基哌啶(1.38g，12mmol)溶于THF(20ml)，于环境温度搅拌，同时分若干批每批少量加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.40g，10mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。所得残余物经柱色谱法处理，用5％MeOH/DCM洗脱，得到黄色固体(1.76g，2∶1的4-(3，4-二硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶与4-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶)。
在氮气氛下，将所得产物混合物样品(0.562g)溶于DMF(10ml)。加入披钯炭(10％，0.056g)，氢气氛下将反应混合物振摇40小时。滤除固体，真空浓缩滤液，溶于乙酸乙酯，洗涤(饱和氯化铵水溶液，然后饱和盐水)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺，为褐色的油(0.049g，7％)。(1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ6.6(m，2H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H))。
165F.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基 氧基)-苯基]-酰胺的合成
Figure A20048002115901672
将5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺(0.049g，0.22mmol)与4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.053g，0.20mmol)、EDC(0.048g，0.25mmol)、HOBt(0.034g，0.25mmol)和DMF(1ml)合并，将所得反应混合物于环境温度搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，经制备型LC/MS纯化，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，为浅黄色固体(0.010g，11％)。(LC/MS：Rt 2.19，[M+H]+474.27)。
实施例166
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯基]-酰胺的合成
Figure A20048002115901681
将3，4-二硝基氟苯(0.93g，5mmol)和1-(2-羟基乙基吡咯烷)(0.69g，6mmol)溶于THF(10ml)，于环境温度搅拌，同时分若干批每批少量加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.24g，6mmol)。将反应混合物搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物经柱色谱法处理，用5％MeOH/DCM洗脱，得到橙色的油(0.94g，1∶1的1-[2-(3，4-二硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷与1-[2-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷)。
在氮气氛下，将所得产物混合物样品(0.281g)溶于DMF(5ml)。加入披钯炭(10％，0.028g)，在氢气氛下将反应混合物振摇20小时。滤除固体，真空浓缩滤液，与4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.134g，0.50mmol)、EDC(0.116g，0.60mmol)、HOBt(0.081g，0.60mmol)和DMF(2.5ml)合并，将所得反应混合物于环境温度搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到中间体酰胺。向粗的酰胺中加入乙酸(10ml)，将混合物于回流加热3小时，然后真空浓缩。通过制备型LC/MS从残余物分离出4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺，为灰白色固体(0.040g，5.6％)。
(LC/MS：Rt 2.38，[M+H]+474.33)。
实施例167-223
遵照上述工艺，制备表6所述的化合物。
表6
Figure A20048002115901701
Figure A20048002115901751
Figure A20048002115901771
实施例224
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将双(2-氯乙基)甲基胺盐酸盐(97mg；0.5mmol)加入搅拌着的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(100mg；0.45mmol)、碘化四丁基铵(20mg；0.045mmol)与二异丙基乙胺(200μl，1.13mmol)的DMF(5ml)溶液中，在CEM DiscoverTM微波合成仪中将所得混合物在200℃(100W)下加热30分钟。真空除去DMF，然后经快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，用HCl的乙酸乙酯溶液处理，然后用甲苯重蒸(2×20ml)，得到灰白色固体(27mg)。(LC/MS：Rt 1.64，[M+H]+378)。
实施例225
4-吗啉-4-基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例224的方式制备化合物，但是使用双(2-氯乙基)醚代替双(2-氯乙基)甲基胺盐酸盐。(LC/MS：Rt 2.48[M+H]+291)。
实施例226
4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺
Figure A20048002115901792
226A.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备
将4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(205mg；0.72mmol)与氢氧化锂一水合物(125mg；2.9mmol)的1∶1 THF/水(10ml)溶液在60℃下加热过夜。蒸发除去THF，将水相用1M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(20ml)。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到200mg 4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸。(LC/MS：[M+H]+256.85)。
226B.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺的 制备
将4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(70mg；0.27mmol)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺(62mg；0.3mmol)、EDAC(63mg；0.33mmol)与HOBt(45mg；0.33mmol)的5ml DMF溶液于室温搅拌48小时。蒸发反应，使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，然后进一步真空干燥，得到34mg 4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺。(LC/MS：Rt 2.42[M+H]+444)。
实施例227
4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-甲基氨磺酰基甲基-苄基酰胺
Figure A20048002115901801
按照类似于实施例226的方式制备标题化合物，但是使用(4-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺作为原料。分离6mg产物，为白色固体。(LC/MS：Rt3.56[M+H]+440)。
实施例228
4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺
Figure A20048002115901802
228A.2-亚苄基-丁-3-炔腈
向苯甲醛(2g；18.9mmol)与丙二腈(1.37g；20.7mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入5滴哌啶，将混合物于回流加热过夜。将反应物冷却，蒸发，然后经快速柱色谱法纯化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到930mg 2-亚苄基-丁-3-炔腈。
228B.4-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈
在-78℃和氮气氛下，将正丁基锂(2.7M庚烷溶液)(3.3ml，9mmol)滴加到搅拌着的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M乙醚溶液)(4.5ml，9mmol)的无水THF(10ml)溶液中，然后另外搅拌30分钟。向其中滴加2-亚苄基-丁-3-炔腈(920mg；6mmol)的无水THF(5ml)溶液，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐渐温热至室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用饱和氯化铵溶液继之以盐水洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗品经快速柱色谱法纯化，用1∶8、再用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到1.0g 4-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈。
228C.4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺
将4-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈(500mg；2.1mmol)溶于1ml乙醇，用氢氧化钾(600mg)的水(3ml)溶液处理，然后在CEM DiscoverTM微波合成仪中，在150℃(100W)下加热30分钟，然后在170℃(100W)下加热20分钟。将反应混合物用浓盐酸酸化至pH 1，用水(40ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。合并乙酸乙酯层，分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸与4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺的3∶1混合物。取50mg粗品经快速柱色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到15mg 4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.15[M+H]+188)。
实施例229
4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
Figure A20048002115901811
将4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(75mg；0.4mmol)(按照实施例228C制备)、苯胺(45μl；0.48mmol)、EDAC(92mg；0.48mmol)与HOBt(65mg；0.48mmol)的5ml DMF溶液于室温搅拌过夜。蒸发反应物，然后经快速柱色谱法纯化，用1∶3、再用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到30mg4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺，为白色固体。(LC/MS：Rt 3.12[M+H]+264)。
实施例230
4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺
Figure A20048002115901821
按照类似于实施例229的方式制备化合物，但是使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺作为原料。分离出6mg产物，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.05[M+H]+376)。
实施例231
4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)酰胺
按照类似于实施例230的方式制备化合物，但是使用3-氨基-6-甲氧基吡啶作为胺片段。分离出100mg产物，为淡褐色固体。(LC/MS：Rt 3.17[M+H]+295)。
实施例232
4-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺
Figure A20048002115901823
按照类似于实施例226的方式制备化合物。分离出产物，为白色固体。(LC/MS：Rt 2.65[M+H]+482)。
实施例233
4-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺
Figure A20048002115901831
将4-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺(25mg；0.05mmol)的甲醇(5ml)溶液用10％披钯炭(10mg)处理，然后在室温和室压下氢化过夜。通过Celite滤除催化剂，蒸发滤液。经制备型LC/MS纯化，得到8mg所需产物，为奶油状固体。(LC/MS：Rt 1.67[M+H]+392)。
实施例234
4-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
按照类似于实施例226的方式制备化合物，但是在缩合步骤中使用4-甲基-5-甲酰基咪唑作为原料。分离出产物(6mg)，为白色固体。(LC/MS：Rt2.00[M+H]+286)。
实施例235
4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
Figure A20048002115901833
在CEM DiscoverTM微波合成仪中，将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(100mg)与蒙脱石KSF粘土(100mg)在2，5-己二酮(1ml)中的混合物在120℃(50W)下加热15分钟。将反应混合物用5％甲醇/二氯甲烷稀释，过滤并蒸发。粗品经快速柱色谱法纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到65mg目标分子，为淡褐色固体。(LC/MS：Rt 3.75[M+H]+299)。
实施例236
4-(3-羟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
Figure A20048002115901841
236A.4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
在0℃下，将亚硝酸钠(760mg)的水(2ml)溶液滴加到搅拌着的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(2g；10mmol)的浓盐酸(20ml)混悬液中，然后在0℃下另外搅拌60分钟。将反应混合物用丙酮(10ml)稀释，用碘化钾(1.8g)和碘化铜(I)(2.1g)处理，于室温搅拌90分钟。将反应混合物用盐水和乙酸乙酯稀释，然后用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到680mg 4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺。
236B.4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
将4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(670mg；2.14mmol)的乙腈(10ml)溶液用碳酸钾(360mg；2.57mmol))继之以4-甲氧基苄基氯(320μl；2.35mmol)处理。将混合物于室温搅拌过夜，然后减压蒸发。使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配；分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗品经快速柱色谱法纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到660mg 4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺。
236C.4-(3-羟甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
在CEM Discover微波合成仪中，将4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(50mg；0.11mmol)、双(三叔丁基膦)钯(12mg)、碳酸钾(100mg；0.66mmol)与3-(羟甲基)苯代硼酸(21mg；0.14mmol)在乙醇/甲苯/水(4ml∶1ml∶1ml)中的混合物在120℃(50W)下加热15分钟。蒸发反应物，使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，粗品经快速柱色谱法纯化，用1∶2、再用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到60mg 4-(3-羟甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺。
236D.4-(3-羟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺
在CEM Discover微波合成仪中，将4-(3-羟甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(20mg)与茴香醚(20μl)在三氟乙酸(1ml)中的混合物在120℃(50W)下加热15分钟。蒸发反应物，然后经快速柱色谱法纯化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到5mg产物。(LC/MS：Rt 2.55[M+H]+294)。
实施例237
4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐的制备
237A.4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸
将2，6-二氯苯甲酰氯(8.2g；39.05mmol)小心加入4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(按照类似于165B的方式制备)(5g；35.5mmol)与三乙胺(5.95ml；42.6mmol)的二噁烷(50ml)溶液中，然后于室温搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤液用甲醇(50ml)和2M氢氧化钠溶液(100ml)处理，在50℃下加热4小时，然后蒸发。向残余物中加入100ml水，然后用浓盐酸酸化。过滤收集固体，用水(100ml)洗涤，吸干，得到10.05g 4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，为淡紫色固体。
237B.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔 丁酯
将4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)与HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物于室温搅拌20小时。真空浓缩反应混合物，使残余物在乙酸乙酯(100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物溶于5％MeOH-DCM(～30ml)。过滤收集不溶物，用DCM洗涤，真空干燥，得到4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)，为白色固体。真空浓缩滤液，残余物经柱色谱法纯化，使用1∶2EtOAc/己烷至EtOAc梯度洗脱，得到另外的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)，为白色固体。
237C.4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺
将4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)的MeOH(50ml)与EtOAc(50ml)溶液用sat.HCl-EtOAc(40ml)处理，然后于室温搅拌过夜。由于甲醇的存在，产物没有结晶，因此蒸发反应混合物，残余物用EtOAc研制。过滤收集所得灰白色固体，用EtOAc洗涤，在烧结物(sinter)上吸干，得到6.3g 4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺，为盐酸盐。(LC/MS：Rt 5.89，[M+H]+382/384)。
实施例238
4-甲磺酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺
将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(50mg)(实施例2B)与甲磺酸酐(45mg)的吡啶(1ml)溶液于室温搅拌过夜，然后蒸发，经快速柱色谱法纯化，用2∶1EtOAc/己烷洗脱。蒸发含有产物的级分，得到20mg标题化合物。(LC/MS：Rt 2.87；[M+H+]299)。
实施例239至245
采用上述方法或非常类似的方法制备实施例239至245化合物。
实施例239
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
实施例240
4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺
实施例241
4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氨基-吡啶-3-基)-酰胺
实施例242
4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺
Figure A20048002115901873
实施例243
4-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环己基酰胺
Figure A20048002115901874
实施例244
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰 胺
Figure A20048002115901881
实施例245
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环己基酰胺
生物活性
实施例246
CDK2激酶抑制活性(IC50)的测量
采用下列方案或实施例241所述的活化CDK2/细胞周期蛋白A激酶方案测试本发明化合物的激酶抑制活性。
将1.7μl活性CDK2/细胞周期蛋白A(Upstate Biotechnology，10U/μl)稀释在测定缓冲液(250μl 10倍强度的测定缓冲液(200mM MOPS pH 7.2，250mMβ-磷酸甘油，50mM EDTA，150mM MgCl2)，11.27μl 10mM ATP，2.5μl 1M DTT，25μl 100mM原钒酸钠，708.53μl H2O)中，取10μl与10μl组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋白H1(Upstate Biotechnology，5mg/ml)，940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合，与5μl测试化合物在DMSO中的不同稀释液(至多2.5％)一起加入96孔板中。使反应进行5小时，然后用过量正磷酸终止(30μl，2％)。
在Millipore MAPH过滤板上，从磷酸化组蛋白H1中分离出未结合到组蛋白H1中的γ33P-ATP。将MAPH板的小孔用0.5％正磷酸湿润，然后将反应物用Millipore真空过滤单元过滤穿过小孔。过滤后，残余物用200μl 0.5％正磷酸洗涤两次。一旦滤液已干燥，加入25μl Microscint 20闪烁剂，然后在Packard Topcount上计数30秒。
计算CDK2活性的抑制％，作图，以确定测试化合物抑制50％CDK2活性所需的浓度(IC50)。
通过上述方案，发现实施例2C至87、89-92、94、96-101、104-105、165、166、224、225、227、229、231、233、234和236化合物各自具有小于20μM的IC50值，或者在10μM浓度下使CDK2活性抑制至少50％。实施例88、93、226、228、230和235化合物各自具有小于750μM的IC50值。
实施例247
CDK选择性测定
采用实施例239所述的一般方案，但是进行如下修改，测试本发明化合物对大量不同激酶的激酶抑制活性。
在20mM MOPS pH 7.0，1mM EDTA，0.1％γ-巯基乙醇，0.01％Brij-35，5％甘油，1mg/ml BSA中，将激酶稀释成10倍工作储备液。一个单位等于在30℃下每分钟将1nmol磷酸盐掺入0.1mg/ml组蛋白H1或CDK7底物肽中，最终ATP浓度为100μM。
所有CDK测定(CDK7除外)的底物均为组蛋白H1，临用前用20mMMOPS(pH 7.4)稀释成10倍工作储备液。CDK7的底物是从Upstate获得的特异性肽，用去离子水稀释成10倍工作储备液。
CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、
CDK3/细胞周期蛋白E、CDK5/p35、CDK6/细胞周期蛋白D3的测定方法：
在25μl的最终反应体积中，将酶(5-10mU)用8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、0.1mg/ml组蛋白H1、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，根据需要浓缩)温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。将10ml反应物点在P30过滤垫上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤1次，然后干燥和计数。
在CDK3/细胞周期蛋白E测定中，实施例150化合物具有小于20μM的IC50。
在CDK5/p35测定中，实施例41和150化合物具有小于20μM的IC50。
在CDK6/细胞周期蛋白D3测定中，实施例150化合物具有小于20μM的IC50。
CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1的测定方法
在25μl的最终反应体积中，将酶(5-10mU)用8mM MOPS(pH 7.0)、0.2mM EDTA、500μM肽、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，根据需要浓缩)温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl 3％磷酸溶液终止反应。将10ml反应物点在P30过滤垫上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤1次，然后干燥和计数。
实施例248
A.活化CDK2/细胞周期蛋白A激酶抑制活性(IC50)的测量
采用下列方案测试本发明化合物的激酶抑制活性。
在2.5倍强度测定缓冲液(50mM MOPS pH 7.2，62.5mMβ-磷酸甘油，12.5mM EDTA，37.5mM MgCl2，112.5mM ATP，2.5mM DTT，2.5mM原钒酸钠，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中，将活化CDK2/细胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.Cell Biol.，1，pp438-443，1999；Lowe，E.D.，等人Biochemistry，41，pp15625-15634，2002)稀释至125pM，取10μl与10μl组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋白H1(Upstate Biotechnology，5mg/ml)，940μl H2O，35μCiγ33P-ATP)混合，与5μl测试化合物在DMSO中的不同稀释液(至多2.5％)一起加入96孔板中。使反应进行2至4小时，然后用过量正磷酸终止(5μl，2％)。
在Millipore MAPH过滤板上，从磷酸化组蛋白H1中分离出未结合到组蛋白H1中的γ33P-ATP。将MAPH板的小孔用0.5％正磷酸湿润，然后反应物用Millipore真空过滤单元过滤穿过小孔。过滤后，残余物用200μl 0.5％正磷酸洗涤两次。一旦滤液已干燥，加入20μl Microscint 20闪烁剂，然后在Packard Topcount上计数30秒。
计算CDK2活性的抑制％，作图，以确定测试化合物抑制50％CDK2活性所需的浓度(IC50)。
通过上述方案，发现实施例95、96、99-104、106-121、123-125、130-137、139、142-145、147-150、152-156、158-160、162-164、167-173、177-179、181-182、184-190、194、196-204、208-213和215化合物具有小于20μM的IC50值。实施例122、126-129、140、141、146、157和161化合物各自具有小于750μM的IC50值，大多数具有小于100μM的IC50值。
B.CDK1/细胞周期蛋白B测定
CDK1/细胞周期蛋白B测定等同于上述CDK2/细胞周期蛋白A，例外的是使用CDK1/细胞周期蛋白B(Upstate Discovery)，并且将酶稀释至6.25nM。
在如上所述或者通过实施例240所述方案进行的CDK1测定中，发现实施例2C、41、48、53、64、65、66、73、76、77、91、95、102、106、117、123、125、133、137、142、150、152、154、167、186、187、189、190、193、194、196、199、202-204、207、208-213、215和218-223化合物具有小于20μM的IC50值，发现实施例188和206化合物具有小于100μM的IC50值。
实施例249
CDK4的测定工艺
CDK4抑制活性的测定由Proqinase GmbH(Freiburg，德国)采用它们专有的33PanQinase活性分析(33PanQinaseActivity Assay)进行。在96孔FlashPlates(PerkinElmer)中进行测定。在每种情况下，反应组合物(最终体积50μl)组成如下：20μl测定缓冲液(最终组成为60mM HEPES-NaOH，pH 7.5，3mM MgCl2，3μM原钒酸钠，1.2mM DTT，50μg/ml PEG2000，5μlATP溶液(最终浓度1μM[γ-33P]-ATP(约5×105cpm/孔))、5μl测试化合物(10％DMSO溶液)、10μl底物/10μl酶溶液(预混合)。酶和底物的最终量如下：
  激酶   激酶ng/50μl   底物   底物ng/50μl
  CDK4/CycD1   50   聚(Ala，Glu，Lys，Tyr)6∶2∶5∶1   500
将反应组合物在30℃下温育80分钟。用50μl 2％H3PO4终止反应，抽吸板，用200μl 0.9％NaCl洗涤两次。采用微量板闪烁计数器测定33P的结合。在计算每孔残余活性之前从数据中减去本底值。采用Prism 3.03计算IC50。
在本测定法中实施例150化合物具有小于5μM的IC50。
实施例250
抗增殖活性
通过测量化合物抑制大量细胞系的细胞生长的能力，确定本发明化合物的抗增殖活性。细胞生长的抑制采用Alamar Blue测定法测量(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.Journal of Immunological Methods1998，213，157-167)。该方法基于活细胞使刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力。就每一增殖测定而言，将细胞板铺到96孔板上，恢复16小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。在温育期结束时，加入10％(v/v)Alamar Blue，另外温育6小时，然后在535nM ex/590nM em下测定荧光产物。在非增殖细胞测定的情况下，将细胞在汇合下维持96小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。同上通过Alamar Blue测定法测定活细胞数。所有细胞系由ECACC(欧洲动物细胞保藏中心)获得。
在人结肠癌细胞系HCT 116(ECACC No.91091005)测定中，实施例10、25-27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64-67、69、73-77、79、80、83A、86、90-93、95-98、100-104、106、107、109-121、123-125、131-134、136-143、147-155、158、159、162-164、166、167、178、179、185-190、192-205、207-215和218-223化合物具有小于20μM的IC50值，实施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206和216化合物具有小于100μM的IC50值。
实施例251
抗糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制活性的测量
采用下列方案A或方案B测定本发明化合物作为GSK-3抑制剂的活性。
方案A
在25mM MOPS(pH 7.00)、25mg/ml BSA、0.0025％Brij-35RTM、1.25％甘油、0.5mM EDTA、25mM MgCl2、0.025％β-巯基乙醇，37.5mM ATP中，将GSK3-β(Upstate Discovery)稀释至7.5nM，取10μl与10μl底物混合物混合。底物混合物是12.5μM磷酸-糖原合成酶肽-2(Upstate Discovery)与35μCiγ33P-ATP在1ml水中的混合物。向96孔板加入酶和底物以及5μl测试化合物在DMSO中的不同稀释液(至多2.5％)。反应进行3小时，然后用过量正磷酸终止(5μ，2％)。过滤工艺同上述活化CDK2/细胞周期蛋白A测定。
方案B
在50mM Tris(pH 7.5)、0.1mM EGTA、0.1mM钒酸钠、0.1％β-巯基乙醇、1mg/ml BSA中，将GSK3β(人)稀释成10倍工作储备液。一个单位等于每分钟向磷酸-糖原合成酶肽2中掺入1nmol磷酸盐。
在25μl的最终反应体积中，将GSK3β(5-10mU)用8mM MOPS(7.0)、0.2mM EDTA、20μM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸GS2肽)、10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，根据需要浓缩)温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl3％磷酸溶液终止反应。将10ml反应物点在P30过滤垫上，在50mM磷酸中洗涤3次5分钟，在甲醇中洗涤1次，然后干燥和计数。
从采用上述两种方案之一进行的GSK3-B测定结果发现，实施例2C、26、48、53、65、76、77、84、86、95、102、106、119、122、123、126、127、128、129、131、134、135、138、140、141、142、143、144、145、146、147、149、150和151化合物各自具有小于10μM的IC50值。
药物制剂
实施例252
(i)片剂
含有式(I)化合物的片剂组合物如下制备：按照已知方式将50mg化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)以及作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合并压片。
(ii)胶囊剂
胶囊剂如下制备：将100mg式(I)化合物与100mg乳糖混合，将所得混合物填充入标准的不透明硬明胶胶囊中。
(iii)注射剂I
注射给药的胃肠道外组合物如下制备：将式(I)化合物(例如盐形式)溶于含有10％丙二醇的水中，得到活性化合物的浓度为1.5重量％。然后将溶液过滤除菌，灌装在安瓿中，密封。
(iv)注射剂II
供注射的胃肠道外组合物如下制备：在水中溶解式(I)化合物(例如盐形式)(2mg/ml)和甘露糖醇(50mg/ml)，无菌过滤该溶液，灌装在可密封的1ml小瓶或安瓿中。
(iv)皮下注射剂
皮下给药组合物如下制备：将式(I)化合物与药物级玉米油混合，得到浓度为5mg/ml。将组合物灭菌，灌装在适合的容器中。
实施例253
抗真菌活性的测定
采用下列方案测定式(I)化合物的抗真菌活性。
测试化合物对抗一组真菌的作用，包括近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、白色念珠菌-ATCC 36082和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)。在4℃下，在Sabourahd葡萄糖琼脂斜面上维持测试微生物。每一微生物的单态混悬液如下制备：于27℃在转鼓上，在含有氨基酸(Difco，Detroit，Mich.)(pH7.0)和0.05吗啉丙磺酸(MOPS)的酵母-氮基肉汤(YNB)中，使酵母生长过夜。然后将混悬液离心，用0.85％NaCl洗涤两次，然后将经洗涤的细胞混悬液用声波处理4秒(Branson Sonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血细胞计数器中计数单态(singlet)芽生孢子，在0.85％NaCl中调节至所需浓度。
采用肉汤微量稀释技术的修改方法测定测试化合物的活性。将测试化合物在DMSO中稀释至1.0mg/ml比率，然后在含有MOPS的YNB肉汤(pH7.0)中稀释至64μg/ml(使用氟康唑作为对照)，得到每种化合物的工作溶液。采用96孔板，用YNB肉汤准备第1和3至12孔，在第2至11孔制备化合物溶液的十倍稀释液(浓度范围为64至0.125μg/ml)。第1孔充当分光光度测定的无菌对照和空白。第12孔充当生长对照。向微量板第2至11孔每孔接种10μl(最终接种物数目为104个生物/ml)。将经接种的板在35℃下温育48小时。用涡旋混合器(Vorte-Genie 2 Mixer，Scientific Industries，Inc.，Bolemia，N.Y.)振荡板2分钟后，通过测量420nm下的吸光度(Automatic Microplate Reader，DuPont Instruments，Wilmington，Del.)，按分光光度法测定MIC值。MIC终点被定义为表现出生长与对照孔相比减少约50％(或以上)的最低药物浓度。在浊度测定中，这被定义为小孔浊度为＜50％对照的最低药物浓度(IC50)。最小细胞溶解浓度(MCC)如下确定：在Sabourahd葡萄糖琼脂(SDA)板上移种96孔板的所有小孔，在35℃下温育1至2天，然后检查存活性。
实施例254
控制整株植物体内真菌感染的生物学评价方案
将式(I)化合物溶于丙酮，随后在丙酮中系列稀释，得到一定范围的所需浓度。加入9体积0.05％Tween-20TM水溶液或Triton X-100TM，这因病原体而异，得到最终处理体积。
然后采用下列方案，使用组合物来测试本发明化合物对抗番茄叶枯病(致病疫霉(Phytophthora infestans))的活性。使番茄(Rutgers品种)种子在无土泥炭类罐装混合物中生长，直至幼苗高10-20cm。然后向植物喷洒测试化合物至溢流，比率100ppm。24小时后，向测试植物喷洒蔓延疫霉的孢子囊水混悬液进行接种，在露室(dew chamber)内保存过夜。然后将植物转移至温室，直至疾病在未经处理的对照植物上形成。
还采用相似的方案来测试本发明化合物对抗小麦锈褐病(Brown Rust)(柄锈菌属Puccinia)、小麦白粉病(Powdery Mildew)(Ervsiphe vraminis)、小麦(Monon品种)、小麦叶斑枯病(Leaf Blotch)(小麦壳针孢(Septoriatritici))和小麦颖枯病(Glume Blotch)(Leptosphaeria nodorum)的活性。
等价方式
上述实施例供阐述本发明，不应被解释为对发明范围强加任何限制。显而易见的是，可以对上文和实施例所述发明的具体实施方案进行大量修改和变化，而不背离发明的原则。所有这类修改和变化都打算为本申请所涵盖。

Claims (115)

1.化合物在制备药品中的用途，该药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有式(0)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590002C1
其中：
X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元碳环或杂环；
A是键、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
2.化合物在制备药品中的用途，该药品用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症，该化合物具有式(I0)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590003C1
其中：
X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元碳环或杂环；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素(如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(如甲氧基)；或者任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素(如氟)、羟基或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的C1-4烃基。
3.根据权利要求2的用途，其中该化合物具有式(I)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
其中：
X是基团R1-A-NR4-；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是氢；具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自卤素、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基；或者任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。
4.用于医药的化合物，该化合物具有式(Ia)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
其中：
X是基团R1-A-NR4-；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基；或者任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
R3选自氢和具有3至12个环成员的碳环与杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。
5.式(Ib)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590005C1
其中：
X是基团R1-A-NR4-；
A是键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
Y是键或者1、2或3个碳原子长度的亚烷基链；
R1是具有3至12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替；
R2是氢；卤素；C1-4烷氧基；或者任选被卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；
R3选自具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；且
R4是氢或任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。
6.根据权利要求5的化合物，其中A是C＝O。
7.根据权利要求5或权利要求6的化合物，其中R4是氢。
8.根据权利要求5至7中任一项的化合物，其中R2是氢或者甲基，优选是氢。
9.根据权利要求5至8中任一项的化合物，其中Y是键。
10.根据权利要求5至8中任一项的化合物，其中Y是含有1或2个碳原子的亚烷基链(例如-(CH2)-)。
11.根据权利要求5至10中任一项的化合物，其中R1是具有3至12个环成员(例如5至10个环成员)的碳环或杂环基团。
12.根据权利要求5至10中任一项的化合物，其中R1是任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基(例如任选被取代的C1-4烃基，例如羟基-取代的C1-4烃基)，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或-二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，且其中该烃基的1或2个碳原子可任选被选自O、S、NH、SO和SO2的原子或基团所代替。
13.根据权利要求12的化合物，其中R1是C1-4烃基(例如甲基或乙基，优选甲基)，它被具有3至12个环成员(例如5至10个环成员)的碳环或杂环基团取代。
14.根据权利要求11至13中任一项的化合物，其中碳环和杂环基团是单环的。
15.根据权利要求11至13中任一项的化合物，其中碳环和杂环基团是二环的。
16.根据权利要求14或15的化合物，其中单环和二环基团是芳基。
17.根据权利要求16的化合物，其中芳基是取代或未取代的苯基。
18.根据权利要求14或权利要求15的化合物，其中单环和二环基团是杂芳基。
19.根据权利要求18的化合物，其中杂芳基含有至多4个(例如至多3个)选自氮、硫和氧的杂原子，它选自单环5-元环、单环6-元环、由稠合5-与6-元环构成的二环基团和由两个稠合6-元环构成的二环基团。
20.根据权利要求19的化合物，其中杂芳基选自选自呋喃基(如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基(如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(如吡唑-5-基)、吡唑并[1，5-a]吡啶基(如吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基(如)、异噁唑基(如异噁唑-4-基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(如2-喹啉基)、吡咯基(如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)。
21.根据权利要求19的化合物，其中杂芳基选自吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色满基、硫色满基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基及苯并异噻唑、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基、色烯基、异色烯基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
22.根据权利要求21的化合物，其中杂芳基选自吲哚基、四唑基、吡啶基、三唑基、噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吡咯基和吡嗪基。
23.根据权利要求14或权利要求15的化合物，其中单环和二环基团是非芳族基团。
24.根据权利要求23的化合物，其中非芳族基团是含有1、2、3或4个(优选1或2个)选自氮、氧和硫的杂原子环成员的杂环基团(例如单环基团)。
25.根据权利要求23的化合物，其中非芳族基团选自：
(i)碳环基团，例如未取代或取代的单环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基(特别是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，例如环丙基和环己基)；
(ii)5-、6-和7-元单环杂环基团，例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪；
(iii)硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)；
(iv)N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。
26.根据权利要求23的化合物，其中杂环基团选自吗啉、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡喃、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪，特别选自哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉和咪唑啉酮。
27.根据权利要求11至26中任一项的化合物，其中碳环和杂环基团被一个或多个(例如1或2或3或4个)取代基R10取代，所述取代基R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环与杂环基团和基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb选自氢、具有3至12个环成员的碳环与杂环基团和任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环与杂环基团，且其中该C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替，Rc选自氢和C1-4烃基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或＝NRc。
28.根据权利要求27的化合物，其中取代基R10选自包括如下基团的基团R10a：卤素；羟基；三氟甲基；氰基；硝基；羧基；基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，且Rb选自氢和任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基和具有3至6个环成员的单环非芳族碳环或杂环基团，且其中该C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替，X3是O或S，且X4是＝O或＝S。
29.根据权利要求28的化合物，其中取代基选自卤素、羟基、三氟甲基和基团Ra-Rb，其中Ra是键或O，且Rb选自氢和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自羟基、卤素(优选氟)和5-与6-元饱和碳环和杂环基团。
30.根据权利要求27至29中任一项的化合物，其中R1是具有1、2或3个位于环2-、3-、4-、5-或6-位的取代基的苯基环。
31.根据权利要求30的化合物，其中苯基是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。
32.根据权利要求31的化合物，其中苯基：
(i)在2-位被单取代、在2-与3-位被二取代或者在2-与6-位被二取代，取代基选自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O且Rb是C1-4烷基；或者
(ii)在2-位被单取代，取代基选自氟、氯和任选被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；或者在2-与5-位被二取代，取代基选自氟、氯和甲氧基。
33.根据权利要求5至32中任一项的化合物，其中A是CO，且R1-CO-选自本文表1所列举的基团，特别是基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS，更特别是基团AJ、AX、BQ、BS和BAI，优选基团AJ和BQ。
34.根据权利要求5的化合物，具有式(II)结构：
其中R1、R2、R3和Y如权利要求5至33中任一项所定义。
35.根据权利要求34的化合物，其中R1选自：
(i)苯基，任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，其中所述的取代基选自氟；氯；羟基；5-和6-元饱和杂环基团，含有1或2个选自O、N和S的杂原子，该杂环基团任选被一个或多个C1-4烷基取代；C1-4烃氧基；和C1-4烃基；其中C1-4烃基和C1-4烃氧基任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单-与二-C1-4烷基氨基、苯基、卤代苯基、具有3至7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或者具有5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团；或者是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯；或者
(ii)含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环杂芳基，或者含有一个选自O、S和N的杂原子的二环杂芳基，该单环和二环杂芳基各自任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自氟；氯；C1-3烃氧基；和C1-3烃基，任选被羟基、氟、甲氧基或含有至多2个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元饱和碳环或杂环基团取代；
(iii)具有3至6个环成员的取代或未取代的环烷基；和
(iv)任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中烃基的碳原子之一可任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替。
36.根据权利要求35的化合物，其中R1选自取代基集合(i)，其中(i)包括任选被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自氟、氯、羟基、C1-3烃氧基和C1-3烃基，其中C1-3烃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单-与二-C1-4烷基氨基、具有3至7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或者具有5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团。
37.根据权利要求35或权利要求36的化合物，其中R1选自取代基集合(i)、(ii)和(iii)。
38.根据权利要求35或权利要求36的化合物，其中R1选自取代基集合(i)。
39.根据权利要求38的化合物，其中R1是未取代的苯基或者2-单取代、3-单取代、2，3-二取代、2，5-二取代或2，6-二取代的苯基，或者是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，其中取代基选自卤素、羟基、C1-3烷氧基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单-与二-C1-4烷基氨基或具有3至6个环成员的饱和碳环基团和/或具有5或6个环成员且含有1或2个选自N和O的杂原子的饱和杂环基团取代。
40.根据权利要求39的化合物，其中R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，任选还选自5-氟-2-甲氧基苯基。
41.根据权利要求40的化合物，其中R1选自2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基。
42.根据权利要求5的化合物，具有式(III)结构：
其中R1、R2、R3和Y如权利要求5至41中任一项所定义。
43.根据权利要求5至42中任一项的化合物，其中R3选自具有3至6个环成员的单环碳环和杂环基团。
44.根据权利要求43的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
45.根据权利要求44的化合物，其中R3是未取代或取代的苯基。
46.根据权利要求44的化合物，其中R3是未取代或取代的吡啶基。
47.根据权利要求58或权利要求59的化合物，其中芳基或杂芳基被一个或多个如权利要求27所定义的基团R10取代。
48.根据权利要求47的化合物，其中芳基或杂芳基被一个或多个选自包括下列基团的基团R10a的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、具有3至7个(通常5或6个)环成员的单环碳环与杂环基团和基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团和任选被一个或多个取代基取代的C1-8烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团，且其中该C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替。
49.根据权利要求48的化合物，其中一个或多个取代基选自包括下列基团的R10a：卤素；羟基；具有3至6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的单环碳环和杂环基团；以及基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2，且Rb选自氢、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的碳环或杂环基团和任选被一个或多个取代基取代的C1-6烃基，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的碳环或杂环基团，且其中该C1-6烃基的1或2个碳原子可任选被O、S、SO、SO2或NH代替。
50.根据权利要求49的化合物，其中取代基R10a选自卤素和基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、C(X2)X1，且Rb选自氢、具有3-7个环成员的杂环基团和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基，其中所述的取代基选自羟基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-7个环成员的杂环基团。
51.根据权利要求50的化合物，其中取代基R10a选自卤素，尤其是氟；C1-3烷氧基，例如甲氧基；和C1-3烃基，任选被氟、羟基(例如羟甲基)、C1-2烷氧基或者5-或6-元饱和杂环如哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基取代。
52.根据权利要求47至51中任一项的化合物，其中芳基或杂芳基被1或2个取代基(例如1个取代基)取代。
53.根据权利要求43的化合物，其中R3选自非芳族基团。
54.根据权利要求53的化合物，其中非芳族基团选自环烷基、氧杂-环烷基、氮杂-环烷基、二氮杂-环烷基、二氧杂-环烷基和氮杂-氧杂-环烷基，还任选选自C7-10氮杂二环烷基，其中该非芳族基团任选被一个或多个如前述权利要求中任一项所定义的取代基R10或R10a取代。
55.根据权利要求54的化合物，其中非芳族基团选自取代与未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。
56.根据权利要求55的化合物，其中非芳族基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。
57.根据权利要求43至56中任一项的化合物，其中碳环和杂环基团被1、2或3个(通常是1或2个，例如1个)取代基取代，所述取代基选自：
●卤素(如氟和氯)；
●C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素、羟基、C1-2烷氧基和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-与6-元饱和杂环，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●C1-4烷基，任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3-至6-元环烷基(如环丙基)、苯基(任选被一个或多个选自卤素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-与6-元饱和杂环，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●羟基；
●氨基、单-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧羰基氨基和C1-4烷氧羰基氨基；
●羧基和C1-4烷氧羰基；
●C1-4烷基氨基磺酰基和C1-4烷基磺酰氨基；
●C1-4烷基磺酰基；
●基团O-Hets或NH-Hets，其中Hets是含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元饱和杂环，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●5-与6-元饱和杂环，含有1或2个选自O、N和S的杂原子，该杂环任选进一步被一个或多个C1-4基团(如甲基)取代，其中当存在S时可以作为S、SO或SO2存在；
●氧代基；和
●6-元芳基和杂芳基环，含有至多2个氮环成员，并且任选被一个或多个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代。
58.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3是碳环或杂环基团R3a，它选自苯基；C3-6环烷基；含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-与6-元饱和非芳族杂环；含有1、2或3个氮环成员的6-元杂芳基环；和具有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员的5-元杂芳基环；其中每一碳环或杂环基团R3a任选被至多4个、优选至多3个、更优选至多2个(例如1个)取代基取代，其中所述的取代基选自氨基；羟基；氧代基；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1且C1-4烷基部分任选被氟、羟基或C1-2烷氧基取代；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧羰基；羧基；基团Re-R16，其中Re是键或C1-3亚烷基链，且R16选自C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基-、氨基、单-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-7-烃氧基羰基氨基、含有至多3个氮环成员的6-元芳族基团、C3-6环烷基、含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族杂环基团，当基团R16是饱和非芳族基团时任选被一个或多个甲基取代，当基团R16为芳香性的时任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、C1-2烷氧基和C1-2烷基的基团取代。
59.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自：
●单环芳基，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●C3-C7环烷基，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●饱和5-元杂环，含有1个选自O、N和S的环杂原子，任选被氧代基团和/或1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●饱和6-元杂环，含有1或2个选自O、N和S的环杂原子，任选被氧代基团和/或1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●5-元杂芳基环，含有1或2个选自O、N和S的环杂原子，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●6-元杂芳基环，含有1或2个氮环成员(优选1个氮环成员)，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代；
●单氮杂二环烷基和二氮杂二环烷基，各自具有7至9个环成员，任选被1-4个(例如1-2个，如1个)取代基R10或R10a取代。
60.根据权利要求5至59中任一项的化合物，其中基团Y-R3选自本文表2所述的基团。
61.根据权利要求60的化合物，其中基团Y-R3选自本文表2所述的基团CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH，优选基团CL、CM和ES，最优选CL和CM。
62.根据权利要求5至61中任一项的化合物，其中R1是基团R1a-(V)n-，
其中：
n是0或1；
V选自CH2、CH2CH2和SO2CH2；且
R1a是碳环或杂环基团，它选自苯基，具有至多4个选自N、O和S的杂原子环成员的5-元杂芳基环，含有1或2个氮环成员的6-元杂芳基环，含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族杂环，C3-6环烷基，吲哚和喹啉；其中碳环和杂环基团R1a各自任选被一个或多个取代基取代，其中所述的取代基选自含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族碳环和杂环基团；羟基；氨基；氧代基；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1，且C1-4烷基部分任选被氟、羟基、C1-2烷氧基或含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的5-或6-元饱和非芳族碳环或杂环基团取代；苯基；和C1-2-亚烷二氧基。
63.根据权利要求5至62中任一项的化合物，其中Y是键、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。
64.根据权利要求5至63中任一项的化合物，其中A是键，且R1是具有3至7个环成员的碳环或杂环基团。
65.根据权利要求5至64中任一项的化合物，其中R2是氢、卤素、甲氧基或者任选被氟、羟基或甲氧基取代的C1-3烃基(例如C1-2烃基)。
66.根据权利要求5至65中任一项的化合物，其中：
(i)R1和R3均不含有取代的四唑基团；和/或
(ii)Y-R3不是取代或未取代的嘧啶基；和/或
(iii)X和R3各自不是含有二环苯并-稠合基团的部分，其中该苯并-稠合基团的苯环通过单键连接有另外的环状基团；和/或
(iv)R2不是叔丁基；和/或
(v)当A是键且R1是烷基时，R3不是哌啶子基环或者被连接有二环基团的亚烷基链取代的哌啶子基环；和/或
(vi)R3不是取代或未取代的4-氰基苯基；和/或
(vii)R3不是包含稠合5-和6-元环并且含有2至4个氮环成员的二环基团。
67.根据权利要求5的化合物，具有式(IV)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590016C1
其中R1和R2如前述权利要求中任一项所定义；
在1号和2号碳原子之间可以存在任选的第二条键；
U和T之一选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一个选自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；
r是0、1、2、3或4；
t是0、1或2；
R11选自氢、卤素(特别是氟)、C1-3烷基(如甲基)和C1-3烷氧基(如甲氧基)；
R13选自氢、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；
R14选自氢和Rd-Rb；
Rd选自键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；
Ra、Rb和Rc如上定义；且
R15选自C1-4饱和烃基，任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代，前提是U和T不同时为O。
68.根据权利要求67的化合物，具有式(IVa)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590017C1
U和T之一选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t，U和T中的另一个选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；
r是0、1或2；
t是0、1或2；
R11选自氢和C1-3烷基；
R13选自氢和Ra-Rb；
R14选自氢和Rd-Rb；
Rd选自键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；
Ra、Rb和Rc如上定义；且
R15选自C1-4饱和烃基，它任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代；且
R1、R2、Ra、Rb和Rc如前述权利要求中任一项所定义。
69.根据权利要求68的化合物，其中T选自CH2、CHR13、CH11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t。
70.根据权利要求68或69的化合物，其中U选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。
71.根据权利要求68至70中任一项的化合物，其中R11选自氢和甲基(优选氢)。
72.根据权利要求68至71中任一项的化合物，其中R13选自氢和Ra-Rb，其中Rb选自氢；具有3至7个环成员的单环碳环和杂环基团；和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基(更优选是非环状饱和C1-4基团)，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至7个环成员(更优选3至6个环成员)的单环碳环和杂环基团，且其中该C1-4烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替，Rc选自氢和C1-4烃基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、＝S或=NRc。
73.根据权利要求72的化合物，其中R13选自氢；羟基；卤素；氰基；氨基；单-C1-4饱和烃基氨基；二-C1-4饱和烃基氨基；单环5-或6-元碳环和杂环基团；C1-4饱和烃基，任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代。
74.根据权利要求73的化合物，其中R13选自羟基、氨基、C1-2烷基氨基(例如甲基氨基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基)、羟基-C1-2烷基(例如羟甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧羰基(例如乙氧羰基)和氨基-C1-2-烷基(例如氨基甲基)。
75.根据权利要求68至74中任一项的化合物，其中R14选自氢和Rd-Rb，其中Rb选自氢；具有3至7个环成员的单环碳环和杂环基团；和任选被一个或多个取代基取代的C1-4烃基(更优选非环状饱和C1-4基团)，其中所述的取代基选自羟基、氧代基、卤素、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至7个环成员(更优选3至6个环成员)的单环碳环和杂环基团，且其中该C1-4烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替，Rc选自氢和C1-4烃基，X1是O、S或NRc，且X2是＝O、=S或＝NRc。
76.根据权利要求75的化合物，其中R14选自氢、任选被氟或者5-或6-元饱和杂环基团取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基和四氢呋喃基甲基)、环丙基甲基、取代或未取代的吡啶基-C1-2烷基(如2-吡啶基甲基)、取代或未取代的苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、取代和未取代的苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、取代和未取代的5-与6-元杂芳基如吡啶基(如2-吡啶基和6-氯-2-吡啶基)和嘧啶基(如2-嘧啶基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基)。
77.根据权利要求68至76中任一项的化合物，具有式(Va)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590019C1
其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基)，其中苯基部分如果存在的话任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；
w是0、1、2或3；
R2是氢或甲基，最优选是氢；
R11和r如权利要求82至90中任一项定义；且
R19选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。
78.根据权利要求68至76中任一项的化合物，具有式(Vb)结构或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590019C2
其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和2，2，2三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(如苄基)、C1-4烷氧羰基(如乙氧羰基和叔丁氧羰基)、苯基-C1-2烷氧羰基(如苄氧羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基)，其中苯基部分如果存在的话任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；
w是0、1、2或3；
R2是氢或甲基，最优选是氢；
R11和r如上定义；且
R19选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。
79.根据权利要求77或权利要求78的化合物，其中w是0或者w是1、2或3，苯基环是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。
80.根据权利要求79的化合物，其中苯基环是2-和6-位二取代的，取代基选自氟、氯和甲氧基。
81.根据权利要求68至80中任一项的化合物，其中R11是氢。
82.根据权利要求68至81中任一项的化合物，其中R14a是氢或者甲基。
83.式(VIa)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590020C1
其中R20选自氢和甲基；
R21选自氟和氯；且
R22选自氟、氯和甲氧基；或者
R21和R22之一是氢，且另一个选自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。
84.式(VIb)化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物，
Figure A2004800211590021C1
其中R20选自氢和甲基；
R21a选自氟和氯；且
R22a选自氟、氯和甲氧基。
85.根据权利要求84的化合物，选自：
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；
4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；和
4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺。
86.式(Ib)化合物，其中该化合物如权利要求5至85任意一项所定义，其前提条件是：
(a-i)当A是键且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的二氢萘、二氢色满、二氢硫色满、四氢喹啉或四氢苯并呋喃基；和/或
(a-ii)X和R3各自不是含有马来酰亚氨基的部分，其中马来酰亚氨基具有与其3-和4-位连接的氮原子；和/或
(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基团的部分；和/或
(a-iv)X和R3各自不是含有环丁烯-1，2-二酮基团的部分，其中环丁烯-1，2-二酮基团具有与其3-和4-位连接的氮原子；和/或
(a-v)R3不是含有4-单取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-单取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-哒嗪基的部分；和/或
(a-vi)X和R3各自不是含有与取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基连接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；和/或
(a-vii)当A是C＝O且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的四氢萘、四氢喹啉基、四氢色满基或四氢硫色满基；和/或
(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氢-7-甲基-环丙[c]吡咯并[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基团的部分；和/或
(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基；和/或
(b-i)R3不是桥连的氮杂二环基团；和/或
(b-ii)当A是键时，R3不是含有未取代或取代的苯基的部分，其中苯基的邻位连接有取代或未取代的氨甲酰基或硫代氨甲酰基；和/或
(b-iii)当A是键时，R3不是含有异喹啉或喹喔啉基团的部分，其中异喹啉或喹喔啉基团各自连接有取代或未取代的哌啶或哌嗪环；和/或
(b-iv)当A是键且R1是烷基时，R3不是含有噻三嗪基团的部分；和/或
(b-v)当R1或R3含有其中具有S(＝O)2环成员的杂环与碳环稠合的部分时，所述碳环不是取代或未取代的苯环；和/或
(b-vi)当A是键时，R1不是芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基，其中这些基团各自连接有选自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基和氨甲酰基的取代基；和/或
(b-vii)当X是基团R1-A-NR4-、A是键且R1是非芳族基团时，R3不是直接与5，6-稠合二环杂芳基连接的6元单环芳基或杂芳基；和/或
(c-i)当A是键时，R1不是取代的芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基；和/或
(c-ii)当X是氨基或烷基氨基且Y是键时，R3不是其中取代基之一选自氰基和氟代烷基的二取代噻唑基。
87.根据权利要求86的化合物，其中式(Ib)满足所有前提条件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)。
88.根据权利要求4至86中任一项的化合物，其中该化合物是盐的形式。
89.根据权利要求3的用途，其中式(I)化合物如权利要求3所定义，其前提条件是：
(a-i)当A是键且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的二氢萘、二氢色满、二氢硫色满、四氢喹啉或四氢苯并呋喃基；和/或
(a-ii)X和R3各自不是含有马来酰亚氨基的部分，其中马来酰亚氨基具有与其3-和4-位连接的氮原子；和/或
(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基团的部分；和/或
(a-iv)X和R3各自不是含有环丁烯-1，2-二酮基团的部分，其中环丁烯-1，2-二酮基团具有与其3-和4-位连接的氮原子；和/或
(a-v)R3不是含有4-单取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-单取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-哒嗪基的部分；和/或
(a-vi)X和R3各自不是含有与取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基连接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；和/或
(a-vii)当A是C＝O且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的四氢萘、四氢喹啉基、四氢色满基或四氢硫色满基；和/或
(a-viii)当R3是H且A是键时，R1不是含有双-芳基、双-杂芳基或芳基杂芳基的部分；和/或
(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氢-7-甲基-环丙[c]吡咯并[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基团的部分；和/或
(a-x)当Y是键、R3是氢、A是CO且R1是取代的苯基时，苯基上的每一取代基不是基团CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自选自烷氧基和苯基；和/或
(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。
90.根据权利要求89的用途，其中式(I)满足所有前提条件(a-i)至(a-xi)。
91.用于医药的式(Ia)化合物，该化合物如权利要求4所定义，其前提条件是：
(a-i)当A是键且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的二氢萘、二氢色满、二氢硫色满、四氢喹啉或四氢苯并呋喃基；和/或
(a-ii)X和R3各自不是含有马来酰亚氨基的部分，其中马来酰亚氨基具有与其3-和4-位连接的氮原子；和/或
(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基团的部分；和/或
(a-iv)X和R3各自不是含有环丁烯-1，2-二酮基团的部分，其中环丁烯-1，2-二酮基团具有与其3-和4-位连接的氮原子；和/或
(a-v)R3不是含有4-单取代或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-单取代或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-哒嗪基的部分；和/或
(a-vi)X和R3各自不是含有与取代或未取代的吡啶基、二嗪基或三嗪基连接的取代或未取代的吡唑-3-基氨基的部分；和/或
(a-vii)当A是C＝O且Y-R3是烷基、环烷基、任选被取代的苯基或任选被取代的苯基烷基时，R1不是取代或未取代的四氢萘、四氢喹啉基、四氢色满基或四氢硫色满基；和/或
(a-viii)当R3是H且A是键时，R1不是含有双-芳基、双-杂芳基或芳基杂芳基的部分；和/或
(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氢-7-甲基-环丙[c]吡咯并[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基团的部分；和/或
(a-x)当Y是键、R3是氢、A是CO且R1是取代的苯基时，苯基上的每一取代基不是基团CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自选自烷氧基和苯基；和/或
(a-xi)X不是4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基；和/或
(b-i)R3不是桥连的氮杂二环基团；和/或
(b-ii)当A是键时，R3不是含有未取代或取代的苯基的部分，其中苯基的邻位连接有取代或未取代的氨甲酰基或硫代氨甲酰基；和/或
(b-iii)当A是键时，R3不是含有异喹啉或喹喔啉基团的部分，其中异喹啉或喹喔啉基团各自连接有取代或未取代的哌啶或哌嗪环；和/或
(b-iv)当A是键且R1是烷基时，R3不是含有噻三嗪基团的部分；和/或
(b-v)当R1或R3含有其中具有S(＝O)2环成员的杂环与碳环稠合的部分时，所述碳环不是取代或未取代的苯环；和/或
(b-vi)当A是键时，R1不是芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基，其中这些基团各自连接有选自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基和氨甲酰基的取代基；和/或
(b-vii)当X是基团R1-A-NR4-、A是键且R1是非芳族基团时，R3不是直接与5，6-稠合二环杂芳基连接的6元单环芳基或杂芳基。
92.根据权利要求91的用于使用的化合物，其中式(Ia)满足所有前提条件(a-i)至(a-xi)和(b-i)至(b-vii)。
93.根据权利要求4的用于使用的化合物，其中该化合物如权利要求5至92中任一项所定义。
94.根据权利要求1至3中任一项的化合物的用途，其中该化合物如权利要求4至92中任一项所定义。
95.根据权利要求1的用途，其中该化合物由式(VII)代表：
Figure A2004800211590025C1
其中R2、R3和Y如前述权利要求中任一项所定义，且G是5-或6-元碳环或杂环。
96.如权利要求95所定义的式(VII)化合物，例如用于医药。
97.药物组合物，包含如前述权利要求中任一项所定义的化合物和可药用载体。
98.预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包含对需要的受治疗者给予如权利要求1至95中任一项所定义的化合物。
99.抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，该方法包含使该激酶与如权利要求1至95中任一项所定义的激酶-抑制性化合物接触。
100.调节细胞过程(例如细胞分化)的方法，该方法使用如权利要求1至95中任一项所定义的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性。
101.治疗哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症的方法，该方法包含对该哺乳动物给予有效抑制异常细胞生长的量的如权利要求1至95中任一项所定义的化合物。
102.治疗哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症的方法，该方法包含对该哺乳动物给予有效抑制CDK活性(例如CDK1或CDK2活性)的量的如权利要求1至95中任一项所定义的化合物。
103.如权利要求1至95中任一项所定义的化合物在制备药品中的用途，该药品用于预防或治疗由糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症。
104.预防或治疗由糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包含对需要的受治疗者给予如权利要求1至95中任一项所定义的化合物。
105.抑制糖原合成酶激酶-3的方法，该方法包含使该激酶与如权利要求1至95中任一项所定义的激酶-抑制性化合物接触。
106.调节细胞过程(例如细胞分化)的方法，该方法使用如权利要求1至95中任一项所定义的化合物抑制糖原合成酶激酶-3的活性。
107.治疗哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症的方法，该方法包含对该哺乳动物给予有效抑制糖原合成酶激酶-3的量的如权利要求1至95中任一项所定义的化合物。
108.如前述权利要求中任一项所定义的用于使用的化合物、用途或方法，其中疾病状态或病症选自增殖紊乱如癌症和诸如病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病的病症。
109.减轻或减少哺乳动物的包含异常细胞生长或由此引起的疾病或病症发生的方法，该方法包含对该哺乳动物给予有效抑制异常细胞生长的量的如前述权利要求中任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)或(Ib)化合物。
110.减轻或减少由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包含对需要的受治疗者给予如前述权利要求中任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)或(Ib)化合物。
111.根据前述权利要求中任一项的用于使用的化合物、用途或方法，其中疾病状态或病症是选自乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌的癌症。
112.制备如前述权利要求中任一项所定义的化合物的方法，该方法包括：
(i)式R1-CO2H甲酸或其活化衍生物与式(XII)4-氨基-吡唑的反应：
Figure A2004800211590027C1
其中Y、R1、R2和R3如前述权利要求中任一项所定义；或者
(ii)式(XIII)化合物与式R3-Y-NH2化合物的反应，
Figure A2004800211590027C2
其中X、R2和R3如前述权利要求中任一项所定义。
113.用作抗真菌剂的根据权利要求1至95中任一项的化合物。
114.诊断和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包含(i)筛选患者，以确定该患者患有或可能患有的疾病或病症是否将对用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感；和(ii)当表明患者由此易患有疾病或病症时，然后对该患者给予如权利要求1至95中任一项所定义的化合物。
115.如权利要求1至95中任一项所定义的化合物在制备药品中的用途，所述药品用于治疗或预防患者的疾病状态或病症，所述患者已经进行筛选并已经确定患有对用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感的疾病或病症或者面临患有这些疾病或病症的危险。
CN2004800211596A 2003-07-22 2004-07-22 3,4-二取代的1h-吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶-3(gsk-3)调节剂的用途 Expired - Fee Related CN1826323B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48904603P 2003-07-22 2003-07-22
GBGB0317127.9A GB0317127D0 (en) 2003-07-22 2003-07-22 Pharmaceutical compounds
US60/489,046 2003-07-22
GB0317127.9 2003-07-22
US56976304P 2004-05-10 2004-05-10
US60/569,763 2004-05-10
PCT/GB2004/003179 WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2004-07-22 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1826323A true CN1826323A (zh) 2006-08-30
CN1826323B CN1826323B (zh) 2012-06-27

Family

ID=27772442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800211596A Expired - Fee Related CN1826323B (zh) 2003-07-22 2004-07-22 3,4-二取代的1h-吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶-3(gsk-3)调节剂的用途

Country Status (11)

Country Link
CN (1) CN1826323B (zh)
AT (1) ATE553091T1 (zh)
DK (2) DK1651612T5 (zh)
ES (2) ES2539480T3 (zh)
GB (1) GB0317127D0 (zh)
HU (1) HUE025425T2 (zh)
PT (2) PT1651612E (zh)
RU (1) RU2408585C2 (zh)
SI (2) SI2256106T1 (zh)
TW (1) TWI356823B (zh)
ZA (1) ZA200600313B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102471280A (zh) * 2009-07-03 2012-05-23 赛诺菲 吡唑衍生物、其制备及其治疗用途
CN102985405A (zh) * 2010-07-02 2013-03-20 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
CN104592251A (zh) * 2015-01-23 2015-05-06 中国药科大学 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途
CN105189517A (zh) * 2013-01-08 2015-12-23 上海复星医药产业发展有限公司 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途
CN107245073A (zh) * 2017-07-11 2017-10-13 中国药科大学 4－（芳杂环取代）氨基－1h－3－吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN108137595A (zh) * 2015-06-18 2018-06-08 左坚 预防和治疗听力损失的方法和组合物
CN111848579A (zh) * 2019-04-26 2020-10-30 润佳（苏州）医药科技有限公司 4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-n-(4-哌啶基)-1h-吡唑-3-甲酰胺的前药

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020011294A (es) * 2018-04-26 2020-11-18 Pfizer Derivados de 2-amino-piridina o 2-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102471280B (zh) * 2009-07-03 2014-08-06 赛诺菲 吡唑衍生物、其制备及其治疗用途
CN102471280A (zh) * 2009-07-03 2012-05-23 赛诺菲 吡唑衍生物、其制备及其治疗用途
CN105753858A (zh) * 2010-07-02 2016-07-13 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
CN102985405A (zh) * 2010-07-02 2013-03-20 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
CN105753858B (zh) * 2010-07-02 2019-04-30 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
CN102985405B (zh) * 2010-07-02 2016-07-06 Aska制药株式会社 杂环化合物及p27Kip1分解抑制剂
CN107098903A (zh) * 2013-01-08 2017-08-29 上海复星医药产业发展有限公司 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途
CN105189517B (zh) * 2013-01-08 2017-07-18 上海复星医药产业发展有限公司 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途
CN105189517A (zh) * 2013-01-08 2015-12-23 上海复星医药产业发展有限公司 含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途
CN104592251A (zh) * 2015-01-23 2015-05-06 中国药科大学 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途
CN104592251B (zh) * 2015-01-23 2019-10-01 上海复星医药产业发展有限公司 4-(稠杂环取代氨基)-1h-吡唑-3-甲酰胺类化合物及其用途
CN108137595A (zh) * 2015-06-18 2018-06-08 左坚 预防和治疗听力损失的方法和组合物
CN108137595B (zh) * 2015-06-18 2021-04-20 听治疗有限责任公司 预防和治疗听力损失的方法和组合物
CN107245073A (zh) * 2017-07-11 2017-10-13 中国药科大学 4－（芳杂环取代）氨基－1h－3－吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN107245073B (zh) * 2017-07-11 2020-04-17 中国药科大学 4-(芳杂环取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN111848579A (zh) * 2019-04-26 2020-10-30 润佳（苏州）医药科技有限公司 4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-n-(4-哌啶基)-1h-吡唑-3-甲酰胺的前药
CN111848579B (zh) * 2019-04-26 2023-11-14 君实润佳(上海)医药科技有限公司 4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-n-(4-哌啶基)-1h-吡唑-3-甲酰胺的前药

Also Published As

Publication number Publication date
RU2408585C2 (ru) 2011-01-10
DK1651612T5 (da) 2012-10-22
HUE025425T2 (en) 2016-02-29
PT2256106E (pt) 2015-07-22
ES2385328T3 (es) 2012-07-23
RU2006105338A (ru) 2007-09-20
SI1651612T1 (sl) 2012-09-28
ATE553091T1 (de) 2012-04-15
DK2256106T3 (en) 2015-06-01
ZA200600313B (en) 2007-02-28
PT1651612E (pt) 2012-07-06
ES2539480T3 (es) 2015-07-01
CN1826323B (zh) 2012-06-27
GB0317127D0 (en) 2003-08-27
SI2256106T1 (sl) 2015-10-30
DK1651612T3 (da) 2012-07-23
TW200524877A (en) 2005-08-01
TWI356823B (en) 2012-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1845734A (zh) 苯并咪唑衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
KR101204247B1 (ko) 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
CN1277829C (zh) 具有抗生素活性的3,5－二取代－1,3－噁唑烷－2－酮,其制备方法和用途
EP1648449A2 (en) Benzimidazole derivatives and their use as protein kinases inhibitors
CN1852905A (zh) 具有n－取代的苯并咪唑基的c－kit抑制剂
CN101039915A (zh) 用于治疗ⅱ型糖尿病和肥胖症的苯氧基苯甲酰胺化合物
KR20070098927A (ko) Ｃｄｋ 및 ｇｓｋ의 억제를 위한 피라졸 유도체
CN1910183A (zh) 四氢咔啉化合物作为抗癌药
CN1993349A (zh) 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
CN101031560A (zh) 用作酪氨酸激酶抑制剂的环状二芳基脲
CN1259942A (zh) 作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物
CN1350528A (zh) 作为抗肿瘤剂的4,5,6,7－四氢吲唑衍生物
CN1826323A (zh) 3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途
CN1751052A (zh) 治疗药物
CN101146806A (zh) 用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物
CN101379058B (zh) 调节cdk、gsk极光激酶活性的吡唑类化合物
CN1922159A (zh) 苯甲酰胺衍生物及其作为葡糖激酶激活剂的应用
CN1711243A (zh) 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2－吡啶酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120627

Termination date: 20200722