ES2385328T3 - Compuestos 1H-pirazol 3,4 disustituidos y su uso como moduladores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) - Google Patents

Compuestos 1H-pirazol 3,4 disustituidos y su uso como moduladores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) Download PDF

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Abstract

Un compuesto que es un compuesto de la fórmula (II): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de éste; en el que Y es un enlace o una cadena alquileno con una longitud de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en el que el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo en el que el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; R2 es hidrógeno o metilo; R3 se selecciona de grupos carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, en los que los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10; y R10 se selecciona de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino C1-4 , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo R3-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; Rc se selecciona de hidrógeno e hidrocarbilo C1-4 ; y X1 es O, S o NRc y X2 es >=O, >=S o >=NRc; y con la condición de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o puede estar él mismo sustituido con uno o más grupos sustituyentes adicionales R10 y en el que (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no están en sí mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero se seleccionan sin embargo de los grupos listados anteriormente en la definición de R10.

Description

Compuestos 1H-pirazol 3,4-disustituidos y su uso como moduladores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y gluc6geno sintasa quinasa-3 (GSK-3)
Esta invenci6n se refiere a compuestos pirazol que inhiben o modulan la actividad de las quinasas dependientes de
5 ciclinas (CDK) y gluc6geno sintasa quinasa-3 (GSK-3), al uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de estados patol6gicos o afecciones mediadas por quinasas dependientes de ciclinas y gluc6geno sintasa quinasa-3, y a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de quinasas dependientes de ciclinas o gluc6geno sintasa quinasa-3. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos e intermedios quimicos nuevos.
10 Antecedentes de la Invencian
Las proteinas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducci6n de senales en la celula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas pueden clasificarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteina-tirosina, proteina-serina/treonina,
15 lipidos, etc.). Se han identificado restos de secuencia que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Las proteinas quinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulaci6n. Estos mecanismos incluyen, por
20 ejemplo, autofosforilaci6n, transfosforilaci6n por otras quinasas, interacciones proteina-proteina, interacciones proteina-lipido e interacciones proteina-polinucle6tido. Una proteina quinasa individual puede estar regulada por mas de un mecanismo.
Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero no limitado a, proliferaci6n, diferenciaci6n, apoptosis, motilidad, transcripci6n, traducci6n y otros procesos de senalizaci6n, mediante la adici6n 25 de grupos fosfato a proteinas diana. Estos eventos de fosforilaci6n actuan como interruptores moleculares de activaci6n/inactivaci6n que pueden modular o regular la funci6n biol6gica de la proteina diana. La fosforilaci6n de proteinas diana ocurre en respuesta a una variedad de senales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciaci6n, etc.), eventos del ciclo celular, estreses medioambientales o nutricionales, etc. La proteina quinasa apropiada funciona en rutas de senalizaci6n para activar o inactivar (bien directamente o
30 indirectamente), por ejemplo, una enzima metab6lica, proteina reguladora, receptor, proteina del citoesqueleto, canal o bomba de iones o factor de transcripci6n. La senalizaci6n incontrolada debida a un control defectuoso de la fosforilaci6n de proteinas se ha implicado en varias enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamaci6n, cancer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogenesis.
35 El proceso de la divisi6n celular eucariota puede dividirse de manera general en una serie de fases secuenciales denominadas G1, S, G2 y M. Se ha mostrado que la progresi6n correcta a traves de las diferentes fases del ciclo celular es criticamente dependiente de la regulaci6n espacial y temporal de una familia de proteinas conocidas como quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y un conjunto diverso de sus equivalentes proteicos cognados denominados ciclinas. Las CDK son proteinas quinasas serina-treonina hom6logas a cdc2 (tambien conocida como
40 CDK1) que son capaces de utilizar ATP como un sustrato en la fosforilaci6n de diversos polipeptidos en un contexto dependiente de la secuencia. Las ciclinas son una familia de proteinas caracterizada por una regi6n de homologia, que contiene aproximadamente 100 aminoacidos, denominada la "caja ciclina" que se usa en la uni6n a, y para definir la selectividad para, proteinas equivalentes especificas de CDK.
La modulaci6n de los niveles de expresi6n, velocidades de degradaci6n, y niveles de activaci6n de las diferentes
45 CDK y ciclinas a lo largo del ciclo celular da lugar a la formaci6n ciclica de una serie de complejos CDK/ciclina, en los que las CDK son enzimaticamente activas. La formaci6n de estos complejos controla el paso a traves de puntos de control del ciclo celular discretos y de esta manera permite que el proceso de la divisi6n celular continue. El fracaso de satisfacer los criterios bioquimicos pre-requeridos en un punto de control del ciclo celular dado, es decir, fracaso para formar un complejo CDK/ciclina requerido, puede dar lugar a la parada del ciclo celular y/o a la
50 apoptosis celular. La proliferaci6n celular aberrante, como se manifiesta en el cancer, puede deberse frecuentemente a la perdida de un control correcto del ciclo celular. La inhibici6n de la actividad enzimatica de las CDK proporciona por lo tanto un medio mediante el cual se puede parar la divisi6n de y/o eliminar las celulas que se dividen anormalmente. La diversidad de CDK, y complejos CDK, y sus papeles criticos en la mediaci6n del ciclo celular, proporciona un amplio espectro de dianas terapeuticas potenciales seleccionadas tomando como base un
55 razonamiento bioquimico definido.
La progresi6n de la fase G1 a la fase S del ciclo celular esta regulada principalmente por CDK2, CDK3, CDK4 y CDK6 mediante la asociaci6n con los miembros de las ciclinas de tipo D y E. Las ciclinas de tipo D parecen instrumentales para permitir el paso mas alla del punto de restricci6n de G1, mientras que el complejo CDK2/ciclina
E es clave para la transici6n de la fase G1 a S. Se piensa que la progresi6n posterior a traves de la fase S y la entrada en G2 requiere el complejo CDK2/ciclina A. Tanto la mitosis como la transici6n de fase G2 a M que la desencadena, estan reguladas por complejos de CDK1 y las ciclinas de tipo A y B.
Durante la fase G 1 la proteina del Retinoblastoma (Rb), y proteinas de bolsillo relacionadas tales como p130, son sustratos para los complejos CDK(2, 4, y 6)/ciclina. La progresi6n a traves de G1 esta facilitada en parte por la hiperfosforilaci6n, y por lo tanto inactivaci6n, de Rb y p130 por los complejos CDK(4/6)/ciclina-D. La hiperfosforilaci6n de Rb y p130 causa la liberaci6n de factores de transcripci6n, tales como E2F, y asi la expresi6n de genes necesarios para la progresi6n a traves de G1 y para la entrada en la fase S, tal como el gen para la ciclina
E. La expresi6n de la ciclina E facilita la formaci6n del complejo CDK2/ciclina que amplifica, o mantiene, los niveles de E2F mediante fosforilaci6n adicional de Rb. El complejo CDK2/ciclina E tambien fosforila otras proteinas necesarias para la replicaci6n del ADN, tales como NPAT, que se ha implicado en la biosintesis de histona. La progresi6n en G1 y la transici6n G1/S tambien estan reguladas mediante la ruta estimulada por mit6geno Myc, que se alimenta en la ruta CDK2/ciclina E. CDK2 tambien esta conectada con la ruta de respuesta a dano en el ADN mediada por p53 mediante la regulaci6n de p53 de los niveles de p21. p21 es un inhibidor de proteina de CDK2/ciclina E y es asi capaz de bloquear, o retrasar, la transici6n G1/S. El complejo CDK2/ciclina E puede representar asi un punto en el que los estimulos bioquimicos de las rutas Rb, Myc y p53 se integran en algun grado. CDK2 y/o el complejo CDK2/ciclina E representan por lo tanto buenas dianas para terapeuticos disenados para parar, o recuperar el control de, el ciclo celular en celulas que se dividen de forma aberrante.
El papel exacto de CDK3 en el ciclo celular no esta claro. Hasta ahora no se ha identificado ningun equivalente ciclina cognado, pero una forma negativa dominante de CDK3 retrasa a las celulas en G1, sugiriendo de esta manera que CDK3 tiene un papel en la regulaci6n de la transici6n G1/S.
Aunque se ha implicado a la mayor parte de las CDK en la regulaci6n del ciclo celular existe evidencia de que determinados miembros de la familia de CDK estan implicados en otros procesos bioquimicos. Esto se ejemplifica por CDK5 que es necesaria para el desarrollo neuronal correcto y que tambien se ha implicado en la fosforilaci6n de varias proteinas neuronales tales como Tau, NUDE-1, sinapsina1, DARPP32 y el complejo Munc18/Sintaxina1A. La CDK5 neuronal se activa convencionalmente por uni6n a las proteinas p35/p39. La actividad de CDK5 puede desrregularse, sin embargo, por la uni6n de p25, una versi6n truncada de p35. La conversi6n de p35 a p25, y la desrregulaci6n posterior de la actividad de CDK5, puede inducirse por isquemia, excitotoxicidad y el peptido �amiloide. Consecuentemente, p25 se ha implicado en la patogenesis de enfermedades neurodegenerativas, tales como la de Alzheimer, y es por lo tanto interesante como una diana para terapeuticos dirigidos frente a estas enfermedades.
CDK7 es una proteina nuclear que tiene actividad cdc2 CAK y se une a la ciclina H. CDK7 se ha identificado como un componente del complejo transcripcional TFIIH que tiene actividad de dominio C-terminal (CTD) de la ARN polimerasa II. Esto se ha asociado con la regulaci6n de la transcripci6n de VIH-1 mediante una ruta bioquimica mediada por Tat. CDK8 se une a la ciclina C y se ha implicado en la fosforilaci6n del CTD de la ARN polimerasa II. De manera similar, el complejo CDK9/ciclina-T1 (complejo P-TEFb) se ha implicado en el control de la elongaci6n de la ARN polimerasa II. PTEF-b tambien se requiere para la activaci6n de la transcripci6n del genoma de VIH-1 por el transactivador viral Tat mediante su interacci6n con la ciclina T1. CDK7, CDK8, CDK9 y el complejo P-TEFb son por lo tanto dianas potenciales para terapeuticos anti-virales.
A un nivel molecular, la mediaci6n de la actividad del complejo CDK/ciclina requiere una serie de eventos de fosforilaci6n, o desfosforilaci6n, estimuladores e inhibidores. La fosforilaci6n de CDK se realiza por un grupo de quinasas activadoras de CDK (CAK) y/o quinasas tales como wee1, Myt1 y Mik1. La desfosforilaci6n se realiza por fosfatasas tales como cdc25 (a y c), pp2a, o KAP.
La actividad del complejo CDK/ciclina puede regularse ademas por dos familias de inhibidores proteinicos celulares end6genos: la familia Kip/Cip, o la familia INK. Las proteinas INK se unen especificamente a CDK4 y CDK6. p 16ink4 (tambien conocido como MTS 1) es un gen supresor de tumores potencial que esta mutado, o delecionado, en un gran numero de canceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteinas tales como p21Cip1,waf1, p27Kip1 y p57Kip2. Como se ha discutido previamente, p21 se induce por p53 y es capaz de inactivar los complejos CDK2/ciclina(E/A) y CDK4/ciclina(D1/D2/D3). Se han observado niveles atipicamente bajos de la expresi6n de p27 en los canceres de mama, colon y pr6stata. En cambio, se ha mostrado que la sobreexpresi6n de la ciclina E en los tumores s6lidos esta correlacionada con un pron6stico pobre del paciente. La sobreexpresi6n de la ciclina D1 se ha asociado con carcinomas esofagico, de mama, escamoso y de celulas no pequenas de pulm6n.
Los papeles principales de las CDK, y sus proteinas asociadas, en la coordinaci6n y direcci6n del ciclo celular en celulas proliferativas se ha subrayado anteriormente. Tambien se han descrito algunas de las rutas bioquimicas en las que las CDK juegan un papel clave. El desarrollo de monoterapias para el tratamiento de los trastornos proliferativos, tales como los canceres, usando terapeuticos dirigidos genericamente a las CDK, o a CDK especificas, es por lo tanto potencialmente altamente deseable. Los inhibidores de CDK tambien podrian usarse posiblemente para tratar otras afecciones tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades neuro-degenerativas, entre otras. Los terapeuticos dirigidos a CDK tambien pueden proporcionar beneficios clinicos en el tratamiento de las enfermedades descritas previamente cuando se usan en terapia de
combinaci6n con agentes terapeuticos existentes o nuevos. Las terapias anticancerosas dirigidas a las CDK podrian tener potencialmente ventajas sobre muchos agentes antitumorales actuales ya que no interaccionarian directamente con el ADN y deberian por lo tanto reducir el riesgo del desarrollo de tumores secundarios.
La Gluc6geno Sintasa Quinasa-3 (GSK3) es una quinasa serina-treonina que aparece como dos isoformas expresadas ubicuamente en los seres humanos (GSK3a y GSK3 beta). GSK3 se ha implicado como que tiene papeles en el desarrollo embrionario, sintesis de proteinas, proliferaci6n celular, diferenciaci6n celular, dinamica de los microtubulos, motilidad celular y apoptosis celular. Como tal GSK3 se ha implicado en la progresi6n de estados patol6gicos tales como diabetes, cancer, enfermedad de Alzheimer, ictus, epilepsia, enfermedad de las neuronas motoras y/o trauma de cabeza. Filogeneticamente, GSK3 esta muy relacionada con las quinasas dependientes de ciclinas (CDK).
La secuencia peptidica consenso de sustrato reconocida por GSK3 es (Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr), en la que X es cualquier aminoacido (en las posiciones (n+1), (n+2), (n+3)) y pSer y pThr son fosfo-serina y fosfo-treonina respectivamente (n+4). GSK3 fosforila la primera serina, o treonina, en la posici6n (n). La fosfo-serina, o fosfotreonina, en la posici6n (n+4) parece necesaria para cebar GSK3 para proporcionar una velocidad de recambio del sustrato maxima. La fosforilaci6n de GSK3a en Ser21, o GSK3 en Ser9, da lugar a la inhibici6n de GSK3. Los estudios de mutagenesis y de competici6n de peptido han dado lugar al modelo de que el extremo N-terminal fosforilado de GSK3 es capaz de competir con el sustrato fosfo-peptido (S/TXXXpS/pT) mediante un mecanismo autoinhibidor. Tambien existen datos que sugieren que GSK3a y GSK3 pueden estar reguladas sutilmente por fosforilaci6n de las tirosinas 279 y 216 respectivamente. La mutaci6n de estos residuos a una Phe caus6 una reducci6n en la actividad quinasa in vivo . La estructura cristalografica de rayos X de GSK3 ha ayudado a arrojar luz en todos los aspectos de la activaci6n y regulaci6n de GSK3.
GSK3 forma parte de la ruta de respuesta a la insulina en mamiferos y es capaz de fosforilar, y de esta manera inactivar, la gluc6geno sintasa. La regulaci6n al alza de la actividad de la gluc6geno sintasa, y de esta manera la sintesis de gluc6geno, mediante la inhibici6n de GSK3, se ha considerado asi un medio potencial para combatir la diabetes mellitus tipo II, o no dependiente de insulina (NIDDM): una afecci6n en la que los tejidos corporales se vuelven resistentes a la estimulaci6n por insulina. La respuesta a la insulina celular en los tejidos hepaticos, adiposo
o musculares, se desencadena por la uni6n de la insulina a un receptor de la insulina extracelular. Esto causa la fosforilaci6n, y posterior reclutamiento en la membrana plasmatica, de las proteinas sustrato del receptor de la insulina (IRS). La fosforilaci6n adicional de las proteinas IRS inicia el reclutamiento de la fosfoinositido-3 quinasa (PI3K) en la membrana plasmatica en la que es capaz de liberar el segundo mensajero fosfatidinilinositil 3,4,5trisfosfato (PIP3). Esto facilita la co-localizaci6n de la proteina quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositido (PDK1) y la proteina quinasa B (PKB o Akt) en la membrana, en la que PDK1 activa PKB. PKB es capaz de fosforilar, y de esta manera inhibir, GSK3a y/o GSK mediante la fosforilaci6n de Ser9, o ser21, respectivamente. La inhibici6n de GSK3 desencadena la regulaci6n al alza de la actividad de la gluc6geno sintasa. Los agentes terapeuticos capaces de inhibir GSK3 pueden ser capaces asi de inducir respuestas celulares semejantes a las observadas en la estimulaci6n de la insulina. Un sustrato adicional in vivo de GSK3 es el factor de inicio de la sintesis de proteinas eucariota 2B (eIF2B). eIF2B se inactiva mediante fosforilaci6n y es asi capaz de suprimir la biosintesis de proteinas. La inhibici6n de GSK3, por ejemplo por inactivaci6n de la proteina "diana de rapamicina de mamiferos" (mTOR), puede asi regular al alza la biosintesis de proteinas. Finalmente, existen algunas evidencias de la regulaci6n de la actividad de GSK3 mediante la ruta de la proteina quinasa activada por mit6geno (MAPK) mediante la fosforilaci6n de GSK3 por quinasas tales como la proteina quinasa 1 activada por la proteina quinasa activada por mit6geno (MAPKAP-K1 o RSK). Estos datos sugieren que la actividad de GSK3 puede modularse por estimulos mitogenicos, insulinicos y/o de aminoacidos.
Tambien se ha mostrado que GSK3� es un componente clave en la ruta de senalizaci6n de vertebrados wnt. Esta ruta bioquimica se ha mostrado que es critica para el desarrollo embrionario normal y regula la proliferaci6n celular en los tejidos normales. GSK3 se inhibe en respuesta a estimulos wnt. Esto puede dar lugar a la desfosforilaci6n de los sustratos de GSK3 tales como Axina, el producto genico de la poliposis adenomatosa col6nica (APC) y la catenina. La regulaci6n aberrante de la ruta wnt se ha asociado con muchos canceres. Las mutaciones en APC, y/o -catenina, son comunes en el cancer colorrectal y otros tumores. Tambien se ha mostrado que la -catenina es importante en la adhesi6n celular. Asi, GSK3 tambien puede modular los procesos de adhesi6n celular en algun grado. Aparte de las rutas bioquimicas ya descritas tambien existen datos que implican a GSK3 en la regulaci6n de la divisi6n celular mediante la fosforilaci6n de la ciclina-D1, en la fosforilaci6n de factores de transcripci6n tales como c-Jun, CCAAT/proteina de uni6n potenciadora a (C/EBPa),c-Myc y/o otros sustratos tales como el Factor Nuclear de las celulas T Activadas (NFATc), Factor de Choque por Calor-1 (HSF-1) y la proteina de uni6n del elemento de respuesta c-AMP (CREB). GSK3 tambien parece jugar un papel, aunque especifico de tejido, en la regulaci6n de la apoptosis celular. El papel de GSK3 en la modulaci6n de la apoptosis celular, mediante un mecanismo proapopt6tico, puede tener una relevancia particular para afecciones medicas en las que puede ocurrir apoptosis neuronal. Los ejemplos de estas son trauma de cabeza, ictus, epilepsia, enfermedades de Alzheimer y de neuronas motoras, paralisis supranuclear progresiva, degeneraci6n corticobasal, y enfermedad de Pick. Se ha mostrado in vitro que GSK3 es capaz de hiper-fosforilar la proteina asociada a microtubulos Tau. La hiperfosforilaci6n de Tau interrumpe su uni6n normal a los microtubulos y tambien puede dar lugar a la formaci6n de filamentos Tau intracelulares. Se cree que la acumulaci6n progresiva de estos filamentos da lugar a disfunci6n y degeneraci6n
neuronal eventual. La inhibici6n de la fosforilaci6n de Tau, mediante la inhibici6n de GSK3, puede proporcionar asi un medio para limitar y/o prevenir los efectos neurodegenerativos.
Tecnica Anterior
wO 02/34721 de Du Pont describe una clase de indeno [1,2-c]pirazol-4-onas como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas.
wO 01/81348 de Bristol Myers Squibb describe el uso de 5-tio-, sulfinil-y sulfonilpirazolo[3,4-b]-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclinas.
wO 00/62778 tambien de Bristol Myers Squibb describe una clase de inhibidores de proteinas tirosina quinasas.
wO 01/72745A1 de Cyclacel describe 4-heteroaril-pirimidinas 2-sustituidas y su preparaci6n, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por lo tanto su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cancer, leucemia, psoriasis y semejantes.
wO 99/21845 de Agouron describe derivados 4-aminotiazol para inhibir las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), tales como CDK1, CDK2, CDK4, y CDK6. La invenci6n tambien esta dirigida al uso terapeutico o profilactico de composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y a metodos para tratar malignidades y otros trastornos por la administraci6n de cantidades eficaces de dichos compuestos.
wO 01/53274 de Agouron describe como inhibidores de CDK quinasa a una clase de compuestos que pueden comprender un anillo benceno sustituido con amida unido a un grupo heterociclico que contiene N.
wO 01/98290 (Pharmacia & Upjohn) describe una clase de derivados de 3-aminocarbonil-2-carboxamido tiofeno como inhibidores de proteinas quinasas.
wO 01/53268 y wO 01/02369 de Agouron describen compuestos que median o inhiben la proliferaci6n celular mediante la inhibici6n de proteinas quinasas tales como la quinasa dependiente de ciclinas o tirosina quinasa. Los compuestos de Agouron tienen un anillo arilo o heteroarilo unido directamente o mediante un grupo CH=CH o CH=N a la posici6n 3 de un anillo indazol.
wO 00/39108 y wO 02/00651 (ambas de Du Pont Pharmaceuticals) describen compuestos heterociclicos que son inhibidores de enzimas proteasa de serina semejantes a tripsina, especialmente factor Xa y trombina. Se indicaque los compuestos son utiles como anticoagulantes o para la prevenci6n de trastornos tromboemb6licos.
US 2002/0091116 (Zhu et al.), wO 01/19798 y wO 01/64642 describen cada una diversos grupos de compuestos heterociclicos como inhibidores del Factor Xa. Algunas pirazol carboxamidas 1-sustituidas se describen y ejemplifican.
US 6.127.382,wO 01/70668, wO 00/68191, wO 97/48672,wO 97/19052y wO 97/19062 (todas de Allergan) describen cada una compuestos que tienen actividad semejante a retinoide para uso en el tratamiento de varias enfermedades hiperproliferativas incluyendo canceres.
wO 02/070510 (Bayer) describe una clase de compuestos acido amino-dicarboxilico para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Aunque los pirazoles se mencionan genericamente, no hay ejemplos especificos de pirazoles en este documento.
wO 97/03071 (Knoll AG) describe una clase de derivados de heterociclil-carboxamida para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los pirazoles se mencionan generalmente como ejemplos de grupos heterociclicos pero no se describen ni ejemplifican compuestos pirazol especificos.
wO 97/40417 (Novo Nordisk) describe compuestos que son moduladores de proteinas fosfatasas de tirosina.
wO 03/020217 (Univ. Connecticut) describe una clase de pirazol 3-carboxamidas como moduladores del receptor de cannabinoides para tratar afecciones neurol6gicas. Se indica (pagina 15) que los compuestos pueden usarse en la quimioterapia del cancer pero no se deja claro si los compuestos son activos como agentes anticancerosos o si se administran para otros prop6sitos.
wO 01/58869 (Bristol Myers Squibb) describe moduladores del receptor de cannabinoides que pueden usarse inter alia para tratar una variedad de enfermedades. El uso principal previsto es el tratamiento de enfermedades respiratorias, aunque se hace referencia al tratamiento del cancer.
wO 01/02385 (Aventis Crop Science) describe derivados de 1-(quinolina-4-il)-1H-pirazol como fungicidas. Se describen pirazoles 1-no sustituidos como intermedios sinteticos.
wO 2004/039795 (Fujisawa) describe amidas que contienen un grupo pirazol 1-sustituido como inhibidores de la secreci6n de la apolipoproteina B. Se indica que los compuestos son utiles en el tratamiento de afecciones tales como hiperlipidemia.
wO 2004/000318 (Cellular Genomics) describe varios monociclos amino-sustituidos como moduladores de quinasas. Ninguno de los compuestos ejemplificados es pirazol.
Resumen de la Invencian
La invenci6n proporciona compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de quinasas dependientes de ciclinas y que se preve que son utiles en la prevenci6n o tratamiento de estados patol6gicos o afecciones mediadas por las quinasas.
Asi, por ejemplo, se preve que los compuestos de la invenci6n seran utiles para mitigar o reducir la incidencia del cancer.
De acuerdo con esto, en un primer aspecto la invenci6n proporciona un compuesto de la f6rmula (II):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
en el que
Y es un enlace o una cadena alquileno con una longitud de 1, 2 6 3 atomos de carbono;
R1 es un grupo carbociclico o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en el que el grupo carbociclico
o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo en los que el grupo carbociclico o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10, y en el que 1 6 2 de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2;
R2 es hidr6geno o metilo;
R3 se selecciona de grupos carbociclicos o heterociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, en los que los grupos carbociclicos o heterociclicos no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas grupos sustituyentes R10; y
R10 se selecciona de hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4 , grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidr6geno, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y en el que uno o mas atomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-8 pueden reemplazarse opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 oX1C(X2)X1;
Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; y
X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc; y con la condici6n de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbociclico o heterociclico, dicho grupo carbociclico o heterociclico puede no estar sustituido o puede estar el mismo sustituido con uno o mas grupos sustituyentes adicionales R10 y en el que (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos, que no estan en si mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos pero se seleccionan sin embargo de los grupos listados anteriormente en la definici6n de R10.
Una cualquiera o mas de las condiciones opcionales siguientes, en cualquier combinaci6n, puede aplicarse a los compuestos de f6rmula (II) y subgrupos de esta:
(a-i) R1 es distinto de un resto que contiene un grupo nucle6sido purina.
(a-ii) Cuando Y-R3 es cicloalquilo, entonces R1 es distinto de un grupo tetrahidronaftaleno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrocromanilo o tetrahidrotiocromanilo sustituido o no sustituido.
(a-iii) R3 es distinto de un resto que contiene un grupo 1,2,8,8a-tetrahidro-7-metil-ciclopropa[c]pirrolo[3,2,e]indol-4(5H)-ona.
(a-iv) R1(CO)NH es distinto de 4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-metilimidazol-2-ilcarbonilamino.
(b-i) R3 es distinto de un grupo azabiciclo con puente.
(b-ii) Cuando R1 o R3 contiene un resto en el que un anillo heterociclico que tiene un miembro en el anillo S(=O)2 se fusiona con un anillo carbociclico, dicho anillo carbociclico es distinto de un anillo de benceno sustituido o no sustituido
La referencia en la condici6n (a-i) a un grupo nucle6sido purina se refiere a grupos purina sustituidos y no sustituidos que tienen unidos a ellos un grupo monosacarido (por ejemplo, una pentosa o hexosa) o un derivado de un grupo monosacarido, por ejemplo un grupo desoxi monosacarido o un grupo monosacarido sustituido.
La referencia en la condici6n (b-i) a un grupo azabiciclo con puente se refiere a sistemas de anillos bicicloalcano con puente en los que uno de los atomos de carbono del bicicloalcano se ha reemplazado por un atomo de nitr6geno. En los sistemas de anillos con puente, dos anillos comparten mas de dos atomos, vease por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edici6n, wiley Interscience, paginas 131-133, 1992.
La invenci6n tambien proporciona el uso de un compuesto de las f6rmulas (II) como se define en la presente memoria para la fabricaci6n de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas.
Las condiciones (a-i) a (a-iv) y (b-i) a (b-ii) en la f6rmula (II) anterior se refieren a las descripciones en los documentos siguientes de la tecnica anterior.
(a-i) wO 03/014137
(a-ii) wO 97/48672, wO 97/19052
(a-iv) US 5.502.068
(b-i) wO 03/040147
(b-ii) wO 00/59902
Una cualquiera o mas de las condiciones opcionales anteriores, (a-i) a (a-iv) y (b-i) a (b-ii) en cualquier combinaci6n, tambien puede aplicarse a los compuestos de f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
La invenci6n tambien proporciona:
•
El uso de un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para la fabricaci6n de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas.
•
Un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n que es un trastorno proliferativo en el que el trastorno proliferativo es un cancer.
La invenci6n tambien proporciona los compuestos de la invenci6n para uso en:
•
Un metodo para mitigar o reducir la incidencia de una enfermedad o afecci6n que comprende o surge del crecimiento celular anormal en un mamifero, metodo que comprende administrar al mamifero un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal.
•
Un metodo para mitigar o reducir la incidencia de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas o gluc6geno sintasa quinasa-3, metodo que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
•
Un metodo para la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas, metodo que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
•
Un metodo para tratar una enfermedad o afecci6n que comprende o surge del crecimiento celular anormal en un mamifero, metodo que comprende administrar al mamifero un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal.
•
Un metodo para tratar una enfermedad o afecci6n que comprende o surge del crecimiento celular anormal en un mamifero, comprendiendo el metodo administrar al mamifero un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir una quinasa dependiente de ciclinas (por ejemplo, CDK2).
•
Un metodo para inhibir una quinasa dependiente de ciclinas, metodo que comprende poner en contacto la quinasa con un compuesto inhibidor de la quinasa de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
•
Un metodo para modular un proceso celular (por ejemplo, la divisi6n celular) mediante la inhibici6n de la actividad de una quinasa dependiente de ciclinas usando un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
•
Un metodo para el tratamiento o profilaxis de uno cualquiera de los estados patol6gicos o afecciones descritas en la presente memoria, metodo que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que lo necesita) un compuesto (por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz) de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
•
Un metodo para mitigar o reducir la incidencia de un estado patol6gico o afecci6n descrito en la presente memoria, metodo que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que lo necesita) un compuesto (por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz) de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
•
Un metodo para el diagn6stico y tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas, metodo que comprende (II) cribar a un paciente para determinar si una enfermedad o afecci6n que el paciente padece o puede padecer es uno que seria susceptible de tratamiento con un compuesto que tiene actividad frente a quinasas dependientes de ciclinas; y (ii) cuando se indica que la enfermedad o afecci6n para la que el paciente es asi susceptible, administrar posteriormente al paciente un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria.
Los compuestos de la invenci6n tambien se considera que son inhibidores de la gluc6geno sintasa quinasa-3 (GSK3) y, de acuerdo con esto, la invenci6n tambien proporciona metodos y usos de inhibidores o moduladores de quinasa de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria pero en los que la quinasa es la gluc6geno sintasa quinasa-3.
En aspectos adicionales, la invenci6n proporciona:
• Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa)
o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
•
Los compuestos de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para uso en medicina.
•
El uso de un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para la fabricaci6n de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de uno cualquiera de los estados patol6gicos o afecciones descritas en la presente memoria.
•
El uso de un compuesto de la f6rmula (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado patol6gico o afecci6n en un paciente que se ha cribado y se ha determinado que padece, o presenta riesgo de padecer, una enfermedad o afecci6n que seria susceptible de tratamiento con un compuesto que tiene actividad frente a una quinasa dependiente de ciclinas.
En cada uno de los usos anteriores, los metodos y otros aspectos de la invenci6n, asi como cualesquiera aspectos y realizaciones de la invenci6n como se muestra a continuaci6n, referencia a compuestos de las f6rmulas (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria incluyen en su alcance las sales o solvatos o taut6meros o N-6xidos de los compuestos.
Preferencias V Definiciones Generales
Las preferencias y definiciones generales siguientes se aplicaran a cada uno de los restos Y, R1 a R3 y cualquier subdefinici6n, subgrupo o realizaci6n de estos, a no ser que el contexto indique otra cosa.
En esta especificaci6n, las referencias a la f6rmula (II) incluyen las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos, ejemplos o realizaciones de las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) a no ser que el contexto indique otra cosa.
Asi, por ejemplo, las referencias inter alia a usos terapeuticos, formulaciones farmaceuticas y procesos para preparar los compuestos, cuando se refieren a la f6rmula (II), tambien debe tomarse como que hacen referencia a las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos, ejemplos o realizaciones de las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb).
De manera similar, cuando las preferencias, realizaciones y ejemplos se proporcionan para compuestos de la f6rmula (II), tambien son aplicables a las f6rmulas (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos, ejemplos o realizaciones de las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) a no ser que el contexto requiera otra cosa.
Las referencias a grupos "carbociclicos" y "heterociclicos" tal y como se usa en la presente memoria incluiran, a no ser que el contexto indique otra cosa, sistemas de anillos tanto aromaticos como no aromaticos. Asi, por ejemplo, el termino "grupos carbociclicos y heterociclicos" incluye en su alcance sistemas de anillos carbociclicos y heterociclicos aromaticos, no aromaticos, insaturados, parcialmente saturados y totalmente saturados. En general, dichos grupos pueden ser monociclicos o biciclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros en el anillo, mas habitualmente 5 a 10 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos monociclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, y 8 miembros en el anillo, mas habitualmente 3 a 7, y preferiblemente 5 6 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos biciclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros en el anillo y mas habitualmente 9 6 10 miembros en el anillo.
Los grupos carbociclicos o heterociclicos pueden ser grupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, mas habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. El termino "arilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo carbociclico que tiene caracter aromatico y el termino "heteroarilo" se usa en la presente memoria para indicar un grupo heterociclico que tiene caracter aromatico. Los terminos "arilo" y "heteroarilo" engloban sistemas de anillos policiclicos (por ejemplo, biciclicos) en los que uno o mas anillos son no aromaticos, siempre que al menos un anillo sea aromatico. En dichos sistemas policiclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromatico o por un anillo no aromatico. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monociclicos o biciclicos y pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o mas sustituyentes, por ejemplo uno o mas grupos R10 como se define en la presente memoria.
El termino "grupo no aromatico" engloba sistemas de anillos insaturados sin caracter aromatico, sistemas de anillos carbociclico y heterociclico parcialmente saturados y totalmente saturados. Los terminos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que la o las estructuras de anillo contienen atomos que comparten mas de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace multiple, por ejemplo, un enlace C=C, C=C o N=C. El termino "totalmente saturado" se refiere a anillos en los que no hay enlaces multiples entre los atomos del anillo. Los grupos carbociclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo como se define a continuaci6n. Los grupos carbociclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo como se define a continuaci6n, por ejemplo ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Un ejemplo adicional de un grupo cicloalquenilo es ciclohexenilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monociclicos y biciclicos que contienen de cinco a doce miembros en el anillo y mas habitualmente de cinco a diez miembros en el anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monociclico de cinco miembros y seis miembros o una estructura biciclica formada a partir de anillos de cinco
o seis miembros fusionados o dos anillos de seis miembros fusionados o, como un ejemplo adicional, dos anillos de cinco miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroatomos seleccionados tipicamente de nitr6geno, azufre y oxigeno. Tipicamente, el anillo heteroarilo contendra hasta 4 heteroatomos, mas tipicamente hasta 3 heteroatomos, mas habitualmente hasta 2, por ejemplo un unico heteroatomo. En una realizaci6n, el grupo heteroarilo contiene al menos un atomo de nitr6geno en el anillo. Los atomos de nitr6geno en los anillos heteroarilo pueden ser basicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no basicos como en el caso de un nitr6geno indol o pirrol. En general, el numero de atomos de nitr6geno basicos presente en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier grupo amino sustituyente del anillo, sera menor de cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen pero no estan limitados a grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen pero no estan limitados a piridina, piracina, piridacina, pirimidina y triacina.
Un grupo heteroarilo biciclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:
a) un anillo benceno fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo;
b) un anillo piridina fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo;
c) un anillo pirimidina fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
d) un anillo pirrol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo;
e) un anillo pirazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
f) un anillo imidazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
g) un anillo oxazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
h) un anillo isoxazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
i) un anillo tiazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
j) un anillo isotiazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
k) un anillo tiofeno fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo;
l) un anillo furano fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo;
m) un anillo oxazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
n) un anillo isoxazol fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos en el anillo;
o) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo; y
p) un anillo ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 6 6 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos en el anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro anillo de cinco miembros incluyen pero no estan limitados a imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado con un anillo de cinco miembros incluyen pero no estan limitados a grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolicina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5a]pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]piridina).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos que contienen dos anillo de seis miembros fusionados incluyen pero no estan limitados a grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolicina, benzoxacina, benzodiacina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalacina, naftiridina y pteridina.
Un subgrupo de grupos heteroarilo comprende grupos piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benzotiazolilo y bencisotiazol, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina, guanina), indazolilo, benzodioxolilo, cromenilo, isocromenilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolicinilo, benzoxacinilo, benzodiacinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalacinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policiclicos que contienen un anillo aromatico y un anillo no aromatico incluyen grupos tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano.
Los ejemplos de grupos arilo carbociclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
Los ejemplos de grupos heterociclicos no aromaticos incluyen grupos heterociclicos no sustituidos o sustituidos (con uno o mas grupos R10) que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, tipicamente 4 a 12 miembros en el anillo y mas habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Dichos grupos pueden ser monociclicos o biciclicos, por ejemplo, y tipicamente tienen de 1 a 5 heteroatomos como miembros del anillo (mas habitualmente 1,2,3 6 4 heteroatomos como miembros del anillo) seleccionados tipicamente de nitr6geno, oxigeno y azufre.
Cuando esta presente el azufre, puede existir, cuando la naturaleza de los atomos y grupos adyacentes lo permita, como -S-, -S(O)-o -S(O)2-.
Los grupos heterociclicos pueden contener, por ejemplo, restos eter ciclicos (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioeter ciclicos (por ejemplo como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos amina ciclicos (por ejemplo, como en pirrolidina), restos amida ciclicos (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas ciclicas, tioesteres ciclicos, restos ester ciclicos (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas ciclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulf6xidos ciclicos, sulfonamidas ciclicas y combinaciones de estos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y sus S-6xido y S,S-di6xido). Los ejemplos adicionales de grupos heterociclicos son aquellos que contienen un resto urea ciclico (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona),
En un subconjunto de grupos heterociclicos, los grupos heterociclicos contienen restos eter ciclicos (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioeter ciclicos (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos de amina ciclicos (por ejemplo como en pirrolidina), sulfonas ciclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulf6xidos ciclicos, sulfonamidas ciclicas y combinaciones de estos (por ejemplo, tiomorfolina).
Los ejemplos de grupos heterociclicos monociclicos no aromaticos incluyen grupos heterociclicos monociclicos de 5, 6 y 7 miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano 6 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperacina, y N-alquil piperacinas tales como N-metil piperacina. Los ejemplos adicionales incluyen tiomorfolina y su S-6xido y S,S-di6xido (particularmente tiomorfolina). Los ejemplos mas adicionales incluyen azetidina, piperidona, piperazona, y N-alquil piperidinas tales como N-metil piperidina.
Un subconjunto preferido de grupos heterociclicos no aromaticos consiste en grupos saturados tales como azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-di6xido, piperacina, N-alquil piperacinas, y N-alquil piperidinas.
Otro subconjunto de grupos heterociclicos no aromaticos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-di6xido, piperacina y N-alquil piperacinas tales como N-metil piperacina.
Un subconjunto particular de grupos heterociclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina y N-alquil piperacinas (por ejemplo, N-metil piperacina), y opcionalmente tiomorfolina.
Los ejemplos de grupos carbociclicos no aromaticos incluyen grupos cicloalcano tales como ciclohexilo y ciclopentilo, grupos cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, asi como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo.
Los grupos carbociclicos no aromaticos preferidos son anillos monociclicos y lo mas preferiblemente anillos monociclicos saturados.
Los ejemplos tipicos son anillos carbociclicos saturados de tres, cuatro, cinco y seis miembros, por ejemplo, anillos ciclopentilo y ciclohexilo sustituidos opcionalmente.
Un subconjunto de grupos carbociclicos no aromaticos incluye grupos monociclicos no sustituidos o sustituidos (con uno o mas grupos R10) y particularmente grupos monociclicos saturados, por ejemplo, grupos cicloalquilo. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; mas tipicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, particularmente ciclohexilo.
Los ejemplos adicionales de grupos ciclicos no aromaticos incluyen sistemas de anillos con puente tales como bicicloalcanos y azabicicloalcanos aunque dichos sistemas de anillos con puente generalmente se prefieren menos. Por "sistemas de anillos con puente" se quiere decir sistemas de anillos en los que dos anillos comparten mas de dos atomos, vease por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edici6n, wiley Interscience, paginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas de anillos con puente incluyen biciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano y aza-biciclo[3.2.1]octano. Un ejemplo particular de un sistema de anillos con puente es el grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ilo.
Cuando en la presente memoria se hace referencia a grupos carbociclicos y heterociclicos, el anillo carbociclico o heterociclico puede, a no ser que el contexto indique otra cosa, estar no sustituido o sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10 seleccionados de hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidr6geno, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y en el que uno o mas atomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-8 pueden reemplazarse opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;
Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; y
X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc.
Cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbociclico o heterociclico, dicho grupo carbociclico o heterociclico puede estar no sustituido o puede estar en si mismo sustituido con uno o mas grupos sustituyentes adicionales R10. En un subgrupo de compuestos de la f6rmula (II), dichos grupos sustituyentes adicionales R10 pueden incluir grupos carbociclicos o heterociclicos, que no estan tipicamente en si mismos sustituidos adicionalmente. En otro subgrupo de compuestos de la f6rmula (II), los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos si no que se seleccionan sin embargo de los grupos listados anteriormente en la definici6n de R10.
Los sustituyentes R10 pueden seleccionarse de manera que contengan no mas de 20 atomos distintos de hidr6geno, por ejemplo, no mas de 15 atomos distintos de hidr6geno, por ejemplo no mas de 12, u 11, 6 10, 6 9, u 8, 6 7, 6 6, 6 5 atomos distintos de hidr6geno.
Cuando los grupos carbociclicos y heterociclicos tienen un par de sustituyentes en atomos del anillo adyacentes, los dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un grupo ciclico. Asi, dos grupos adyacentes R10, junto con los atomos de carbono o heteroatomos a los que estan unidos pueden formar un anillo heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbociclico o heterociclico no aromatico de 5 6 6 miembros, en el que los dichos grupos heteroarilo y heterociclicos contienen hasta 3 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S. Por ejemplo, un par adyacente de sustituyentes en atomos de carbono adyacentes de un anillo pueden estar unidos mediante uno o mas heteroatomos y grupos alquileno sustituidos opcionalmente para formar un grupo oxa-,dioxa-, aza-,diaza-u oxa-aza-cicloalquilo fusionado.
Los ejemplos de dichos grupos sustituyentes unidos incluyen:
Los ejemplos de sustituyentes hal6geno incluyen fluor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren particularmente el fluor y el cloro.
En la definici6n de los compuestos de la f6rmula (II) anterior y tal y como se usa de aqui en adelante en la presente memoria, el termino "hidrocarbilo" es un termino generico que engloba grupos alifaticos, aliciclicos y aromaticos que tienen un nucleo totalmente de carbono y que consisten en atomos de carbono e hidr6geno, excepto cuando se indique otra cosa.
En determinados casos, tal y como se define en la presente memoria, uno o mas de los atomos de carbono que forman el nucleo de carbono puede reemplazarse por un atomo o grupos de atomos especificado.
Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbociclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, y aralquilo carbociclico, aralquenilo y aralquinilo. Dichos grupos pueden estar no sustituidos o, cuando se indique, sustituidos con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos y preferencias expresados a continuaci6n se aplican a cada uno de los grupos sustituyentes hidrocarbilo o grupos sustituyentes que contienen hidrocarbilo referidos en las diferentes definiciones de sustituyentes para los compuestos de la f6rmula (II) a no ser que el contexto indique otra cosa.
Los grupos hidrocarbilo no aromaticos preferidos son grupos saturados tales como grupos alquilo y cicloalquilo.
Generalmente como ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta ocho atomos de carbono, a no ser que el contexto requiera otra cosa. En el subconjunto de grupos hidrocarbilo que tienen 1 a 8 atomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos hidrocarbilo C1-6 , tales como grupos hidrocarbilo C1-4 (por ejemplo, grupos hidrocarbilo C1-3 o grupos hidrocarbilo C1-2 ), siendo los ejemplos especificos cualquier valor individual o combinaci6n de valores seleccionada de grupos hidrocarbilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8 .
El termino "alquilo" cubre los grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo,
2-metil butilo, 3-metil butilo, y n-hexilo y sus is6meros. En el subconjunto de grupos alquilo que tienen 1 a 8 atomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquilo C1-6 , tales como grupos alquilo C1-4 (por ejemplo, grupos alquilo C1-3 o grupos alquilo C1-2 ).
Los ejemplos de grupos cicloalquilo son aquellos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. En el subconjunto de grupos cicloalquilo, el grupo cicloalquilo tendra de 3 a 8 atomos de carbono, siendo los ejemplos particulares los grupos cicloalquilo C3-6 .
Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no estan limitados a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo, y hexenilo. En el subconjunto de grupos alquenilo, el grupo alquenilo tendra de 2 a 8 atomos de carbono, siendo los ejemplos particulares grupos alquenilo C2-6 , tales como grupos alquenilo C2-4 .
Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no estan limitados a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. En el subconjunto de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo tendran de 3 a 8 atomos de carbono, y los ejemplos particulares son grupos cicloalquenilo C3-6 .
Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no estan limitados a, grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). En el subconjunto de grupos alquinilo que tienen 2 a 8 atomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquinilo C2-6 , tales como grupos alquinilo C2-4 .
Los ejemplos de grupos arilo carbociclicos incluyen grupos fenilo sustituidos y no sustituidos.
Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbociclico, aralquenilo y aralquinilo incluyen grupos fenetilo, bencilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y ciclopentenilmetilo.
Cuando esta presente, y cuando se indica, un grupo hidrocarbilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, hal6geno, ciano, nitro, amino, mono o dihidrocarbilamino C1-4, y grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos o biciclicos que tienen de 3 a 12 (tipicamente 3 a 10 y mas habitualmente 5 a 10) miembros en el anillo. Los sustituyentes preferidos incluyen hal6geno tal como fluor. Asi, por ejemplo, el grupo hidrocarbilo sustituido puede ser un grupo parcialmente fluorado
o perfluorado tal como difluorometilo o trifluorometilo. En una realizaci6n, los sustituyentes preferidos incluyen grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen 3-7 miembros en el anillo, mas habitualmente 3, 4, 5 6 6 miembros en el anillo.
Cuando se indica, uno o mas atomos de carbono de un grupo hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 (o un subgrupo de estos) en el que X1 y X2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria, siempre que permanezca al menos un atomo de carbono del grupo hidrocarbilo. Por ejemplo, 1, 2, 3 6 4 atomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden reemplazarse por uno de los atomos o grupos listados y los atomos o grupos que reemplazan pueden ser los mismos o diferentes. En general, el numero de atomos de carbono lineales o del nucleo reemplazados correspondera al numero de atomos lineales o del nucleo en el grupo que los reemplaza. Los ejemplos de grupos en los que uno o mas atomos de carbono del grupo hidrocarbilo se han reemplazado por un atomo o grupo de reemplazo como se ha definido anteriormente incluyen eteres y tioeteres (C reemplazado por O o S), amidas, esteres, tioamidas y tioesteres (C-C reemplazado por X1C(X2) o C(X2)X1), sulfonas y sulf6xidos (C reemplazado por SO o SO2), aminas (C reemplazado por NRc). Los ejemplos adicionales incluyen ureas, carbonatos y carbamatos (C-C-C reemplazado por X1C(X2)X1).
Cuando un grupo amino tiene dos sustituyentes hidrocarbilo, pueden, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, y opcionalmente con otro heteroatomo tal como nitr6geno, azufre u oxigeno, unirse para formar una estructura de anillo de 4 a 7 miembros ne le anillo, mas habitualmente 5 a 6 miembros en el anillo.
El termino "aza-cicloalquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno de los carbonos miembros del anillo se ha reemplazado por un atomo de nitr6geno. Asi, los ejemplos de grupos aza-cicloalquilo incluyen piperidina y pirrolidina. El termino "oxa-cicloalquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno de los carbonos miembros del anillo se ha reemplazado por un atomo de oxigeno. Asi, los ejemplos de grupos oxa-cicloalquilo incluyen tetrahidrofurano y tetrahidropirano. De una manera analoga, los terminos "diaza-cicloalquilo", "dioxa-cicloalquilo" y "aza-oxa-cicloalquilo" se refieren respectivamente a grupos cicloalquilo en los que dos carbonos miembros del anillo se han reemplazado por dos atomos de nitr6geno, o por dos atomos de oxigeno o por un atomo de nitr6geno y un atomo de oxigeno.
La definici6n "Ra-Rb" tal y como se usa en la presente memoria, bien respecto a los sustituyentes presentes en un resto carbociclico o heterociclico, o respecto a otros sustituyentes presentes en otras localizaciones en los compuestos de la f6rmula (II), incluye inter alia los compuestos en los que Ra se selecciona de un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRcC(S), OC(NRc), SC(NRc), NRcC(NRc), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S) NRc, C(NRc)O, C(NRc)S, C(NRc)NRc, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRcC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRc)S, NRcC(NRc)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O) NRc, OC(S)NRc, SC(S) NRc, NRcC(S)NRc, OC(NRc)NRc,
SC(NRc)NRc, NRcC(NRcNRc, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc y NRcSO2 en el que Rc es como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
El resto Rb puede ser un hidr6geno o puede ser un grupo seleccionado de grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo (tipicamente 3 a 10 y mas habitualmente de 5 a 10), y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo, carbociclicos y heterociclicos son como se ha mostrado anteriormente.
Cuando Ra es O y Rb es un grupo hidrocarbilo C1-8 , Ra y Rb forman conjuntamente un grupo hidrocarbiloxi. Los grupos hidrocarbiloxi preferidos incluyen hidrocarbiloxi saturados tales como alcoxi (por ejemplo, alcoxi C1-6 , mas habitualmente alcoxi C1-4 tal como etoxi y metoxi, particularmente metoxi), cicloalcoxi (por ejemplo cicloalcoxi C3-6 tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi) y cicloalquialcoxi (por ejemplo cicloalquil C3-6 -alcoxi C1-2 tal como ciclopropilmetoxi).
Los grupos hidrocarbiloxi pueden estar sustituidos con varios sustituyentes como se define en la presente memoria. Por ejemplo, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con hal6geno (por ejemplo como en difluorometoxi y trifluorometoxi), hidroxi (por ejemplo, como en hidroxietoxi), alcoxi C1-2 (por ejemplo como en metoxietoxi), hidroxialquilo C1-2 (como en hidroxietoxietoxi) o un grupo ciclico (por ejemplo, un grupo cicloalquilo o grupo heterociclico no aromatico como se ha definido anteriormente en la presente memoria). Los ejemplos de grupos alcoxi que presentan un grupo heterociclico no aromatico como un sustituyente son aquellos en los que el grupo heterociclico es una amina ciclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperacina, alquil-C1-4-piperacinas, cicloalquil-C3-7piperacinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alcoxi es un grupo alcoxi C1-4 , mas tipicamente un grupo alcoxi C1-3 tal como metoxi, etoxi o n-propoxi.
Los grupos alcoxi sustituidos con un grupo monociclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina y piperacina y los derivados N-sustituidos de estos tales como N-bencilo, N-acilo C1-4 y N-alcoxicarbonilo C1-4. Los ejemplos particulares incluyen pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi y piperacinoetoxi.
Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo hidrocarbilo C1-8 , los ejemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb son como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Los grupos hidrocarbilo pueden ser grupos saturados tales como cicloalquilo y alquilo y los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen metilo, etilo y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo) pueden estar sustituidos con varios grupos y atomos como se define en la presente memoria. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno tal como fluor y cloro (incluyendo los ejemplos particulares bromoetilo, cloroetilo y trifluorometilo), o hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo e hidroxietilo), aciloxi C1-8 (por ejemplo, acetoximetilo y benciloximetilo), amino y mono y dialquilamino (por ejemplo, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y terc-butilaminometilo), alcoxi (por ejemplo, alcoxi C1-2 tal como metoxi-como en metoxietilo), y grupos ciclicos tales como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterociclicos no aromaticos como se ha definido anteriormente en la presente memoria).
Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con un grupo ciclico son aquellos en los que el grupo ciclico es una amina ciclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperacina, alquil-C1-4-piperacinas, cicloalquil-C3-7-piperacinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alquilo es un grupo alquilo C1-4 , mas tipicamente un grupo alquilo C1-3 tal como metilo, etilo o n-propilo. Los ejemplos especificos de grupos alquilo sustituidos con un grupo ciclico incluyen pirrolidinometilo, pirrolidinopropilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinilmetilo, piperacinometilo y formas N-sustituidas de estos como se define en la presente memoria.
Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con grupos arilo y grupos heteroarilo incluyen grupos bencilo y piridilmetilo.
Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidr6geno o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente o un grupo carbociclico o heterociclico. Los ejemplos de Ra-Rb en los que Ra es SO2NRc incluyen grupos aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-4 y di-alquilaminosulfonilo C1-4 , y sulfonamidas formadas a partir de un grupo amino ciclico tales como piperidina, morfolina, pirrolidina, o una piperacina N-sustituida opcionalmente tal como N-metil piperacina.
Los ejemplos de grupos Ra-Rb en los que Ra es SO2 incluyen grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y arilsulfonilo, particularmente grupos aril y heteroaril sulfonilo monociclicos. Los ejemplos particulares incluyen metilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.
Cuando Ra es NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidr6geno o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente o un grupo carbociclico o heterociclico. Los ejemplos de Ra-Rb en los que Ra es NRc incluyen amino, alquilamino C1-4 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, terc-butilamino), di-alquilamino C1-4 (por ejemplo, dimetilamino y dietilamino) y cicloalquilamino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino).
Realizaciones de V Preferencias para Especificas y, R1 a R3 VR10
R2
R2 es hidr6geno o metilo, lo mas preferiblemente hidr6geno.
R1
R1 es un grupo carbociclico o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en el que el grupo carbociclico
o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10, o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno (por ejemplo, fluor), hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, en los que el grupo carbociclico o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno
o mas grupos sustituyentes R10, y en los que 1 6 2 de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede reemplazarse opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2. Los ejemplos de grupos carbociclicos o heterociclicos y grupos hidrocarbilo y las preferencias generales para dichos grupos son como se ha mostrado anteriormente en la secci6n de Preferencias y Definiciones Generales y como se muestra a continuaci6n.
En una realizaci6n, R1 es un grupo arilo o heteroarilo.
Cuando R1 es un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo particulares incluyen grupos heteroarilo monociclicos que contienen hasta tres heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, S y N, y grupos heteroarilo biciclicos que contienen hasta 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, S y N y en los que ambos anillos son aromaticos.
Los ejemplos de dichos grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo 6 3-furanilo), indolilo (por ejemplo, 3-indolilo, 6-indolilo), 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilo), pirazolilo (por ejemplo, pirazol-5-ilo), pirazolo[1,5-a]piridinilo (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]piridina-3-ilo), oxazolilo (por ejemplo), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-4-ilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo), pirrolilo (por ejemplo, 3-pirrolilo), imidazolilo y tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo).
Un subgrupo de grupos heteroarilo R1 consiste en furanilo (por ejemplo, 2-furanilo 6 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo.
Un subconjunto preferido de grupos heteroarilo R1 incluye 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo.
Los grupos arilo R1 preferidos son grupos fenilo.
El grupo R1 puede ser un grupo carbociclico o heterociclico no sustituido o sustituido en el que uno o mas sustituyentes pueden seleccionarse del grupo R10 como se ha definido anteriormente en la presente memoria. En una realizaci6n, los sustituyentes en R1 pueden seleccionarse del grupo R10a que consiste en hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X4)X3, S, SO, o SO2, y Rb se selecciona de hidr6geno y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, ciano, nitro, carboxi y grupos carbociclicos o heterociclicos monociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo; en los que uno o mas atomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-8 pueden reemplazarse opcionalmente por O, S, SO, SO2, X3C(X4), C(X4)X3 o X3C(X4)X3; X3 es O o S; y X4 es =O o =S.
Cuando los grupos carbociclicos y heterociclicos tienen un par de sustituyentes en atomos del anillo adyacentes, los dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un grupo ciclico. Asi, dos grupos adyacentes R10, junto con los atomos de carbono o heteroatomos a los que estan unidos pueden formar un anillo heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbociclico o heterociclico no aromatico de 5 6 6 miembros, en el que los dichos grupos heteroarilo y heterociclicos contienen hasta 3 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S. En particular, los dos grupos adyacentes R10, junto con los atomos de carbono o heteroatomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo heterociclico no aromatico de 6 miembros, que contiene hasta 3, en particular 2, heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S. Mas particularmente, los dos grupos adyacentes R10 pueden formar un anillo heterociclico no aromatico de 6 miembros, que contiene 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, u O, tal como dioxano, por ejemplo [1,4 dioxano]. En una realizaci6n, R1 es un grupo carbociclico, por ejemplo, fenilo que tiene un par de sustituyentes en atomos del anillo adyacentes unidos para formar un grupo ciclico, por ejemplo para formar 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina.
Mas particularmente, los sustituyentes en R1 pueden seleccionarse de hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace u O, y Rb se selecciona de hidr6geno y un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxilo, hal6geno (preferiblemente fluor) y grupos carbociclicos y heterociclicos saturados de 5 y 6 miembros (por ejemplo, grupos que contienen hasta dos heteroatomos seleccionados de O, S y N, tales como piperidina, pirrolidino, morfolino, piperacino y N-metil piperacino no sustituidos).
El grupo R1 puede estar sustituido con mas de un sustituyente. Asi, por ejemplo, puede haber 1 6 2 6 3 6 4 sustituyentes. En una realizaci6n, cuando R1 es un anillo de seis miembros (por ejemplo, un anillo carbociclico tal como un anillo fenilo), puede haber uno, dos o tres sustituyentes y estos pueden estar localizados en las posiciones 2, 3, 4 6 6 del anillo. Como ejemplo, un grupo fenilo R1 puede estar 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,6disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido, 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido 6 2,4,6-trisustituido. Mas particularmente, un grupo fenilo R1 puede estar monosustituido en la posici6n 2 o disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y Ra-Rb, en el que Ra es O y Rb es alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o etilo). En una realizaci6n, el fluor es un sustituyente preferido. En otra realizaci6n, los sustituyentes preferidos se seleccionan de fluor, cloro y metoxi.
Los ejemplos particulares de grupos R1 no aromaticos incluyen grupos cicloalquilo monociclicos no sustituidos o sustituidos (con uno o mas grupos R10). Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; mas tipicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, particularmente ciclohexilo.
Los ejemplos adicionales de grupos R1 no aromaticos incluyen grupos heterociclicos no sustituidos o sustituidos (con uno o mas grupos R10) que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, tipicamente 4 a 12 miembros en el anillo y mas habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Dichos grupos pueden ser monociclicos o biciclicos, por ejemplo, y tipicamente tienen de 1 a 5 heteroatomos como miembros del anillo (mas habitualmente 1,2,3 6 4 heteroatomos como miembros del anillo) seleccionados tipicamente de nitr6geno, oxigeno y azufre.
Cuando esta presente el azufre, puede existir, cuando la naturaleza de los atomos y grupos adyacentes lo permita, como -S-, -S(O)-o -S(O)2-.
Los grupos heterociclicos pueden contener, por ejemplo, restos eter ciclicos (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioeter ciclicos (por ejemplo como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos amina ciclicos (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas ciclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), esteres ciclicos (por ejemplo, como en butirolactona), tioamidas y tioesteres ciclicos, sulfonas ciclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulf6xidos ciclicos, sulfonamidas ciclicas y combinaciones de estos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y sus S-6xido y S,S-di6xido).
En un subconjunto de grupos heterociclicos R1, los grupos heterociclicos contienen restos eter ciclicos (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), restos tioeter ciclicos (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), restos de amina ciclicos (por ejemplo como en pirrolidina), sulfonas ciclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulf6xidos ciclicos, sulfonamidas ciclicas y combinaciones de estos (por ejemplo, tiomorfolina).
Los ejemplos de grupos heterociclicos monociclicos no aromaticos R1 incluyen grupos heterociclicos monociclicos de 5, 6 y 7 miembros tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano 6 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperacina, y N-alquil piperacinas tales como N-metil piperacina. Los ejemplos adicionales incluyen tiomorfolina y su S-6xido y S,S-di6xido (particularmente tiomorfolina). Los ejemplos mas adicionales incluyen N-alquil piperidinas tales como N-metil piperidina.
Un subgrupo de grupos heterociclicos no aromaticos R1 incluye grupos heterociclicos monociclicos de 5, 6 y 7 miembros no sustituidos o sustituidos (con uno o mas grupos R10) tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, piperacina, y N-alquil piperacinas tales como N-metil piperacina, en las que un subconjunto particular consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y N-metil piperacina.
En general, los grupos heterociclicos no aromaticos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-di6xido, piperacina, N-alquil piperacinas, y N-alquil piperidinas.
Otro subconjunto particular de grupos heterociclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina y N-alquil piperacinas, y opcionalmente N-metil piperacina y tiomorfolina.
Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido con un grupo carbociclico o heterociclico, los grupos carbociclicos y heterociclicos pueden ser aromaticos o no aromaticos y pueden seleccionarse de los ejemplos de dichos grupos mostrados anteriormente en la presente memoria. El grupo hidrocarbilo sustituido es tipicamente un grupo hidrocarbilo C1-4 saturado tal como un grupo alquilo, preferiblemente un grupo CH2 o CH2CH2 . Cuando el grupo hidrocarbilo sustituido es un grupo hidrocarbilo C2-4, uno de los atomos de carbono y sus atomos de hidr6geno asociados puede reemplazarse por un grupo sulfonilo, por ejemplo como en el resto SO2CH2.
Cuando el grupo carbociclico o heterociclico unido al grupo hidrocarbilo C1-8 es aromatico, los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos ario monociclicos y grupos heteroarilo monociclicos que contienen hasta cuatro heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, S y N, y grupos heteroarilo biciclicos que contienen
hasta 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, S y N y en los que ambos anillos son aromaticos.
Los ejemplos de dichos grupos se muestran en la secci6n "Preferencias y Definiciones Generales" anterior.
Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo 6 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Los ejemplos particulares de grupos arilo y heteroarilo como sustituyentes para un grupo hidrocarbilo C1-8 incluyen fenilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo y tienilo. Dichos grupos pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes R10 o R10a como se define en la presente memoria.
Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido con un grupo carbociclico o heterociclico no aromatico, el grupo no aromatico o heterociclico puede ser un grupo seleccionado de las listas de dichos grupos mostradas anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo, el grupo no aromatico puede ser un grupo monociclico que tiene de 4 a 7 miembros en el anillo, por ejemplo 5 a 7 miembros en el anillo y tipicamente contiene de 0 a 3, mas tipicamente 0, 1 6 2, heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, S y N. Cuando el grupo ciclico es un grupo carbociclico, puede seleccionarse adicionalmente de grupos monociclicos que tienen 3 miembros en el anillo. Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo monociclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y grupos heterociclicos monociclicos de 5, 6 y 7 miembros tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, piperacina, y N-alquil piperacinas tales como N-metil piperacina. En general, los grupos heterociclicos no aromaticos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y N-metil piperacina.
Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente, el grupo hidrocarbilo puede ser como se ha definido anteriormente en la presente memoria y tiene preferiblemente una longitud de hasta cuatro atomos de carbono, mas habitualmente una longitud de hasta tres atomos de carbono por ejemplo una longitud de uno o dos atomos de carbono.
En una realizaci6n, el grupo hidrocarbilo esta saturado y puede ser aciclico o ciclico, por ejemplo, aciclico. Un grupo hidrocarbilo saturado aciclico (es decir, un grupo alquilo) puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada.
Los ejemplos de grupos alquilo R1 de cadena lineal incluyen metilo, etilo, propilo y butilo.
Los ejemplos de grupos alquilo R1 de cadena ramificada incluyen isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo.
En una realizaci6n, el grupo hidrocarbilo es un grupo saturado lineal que tiene de 1-6 atomos de carbono, mas habitualmente 1-4 atomos de carbono, por ejemplo, 1-3 atomos de carbono, por ejemplo, 1, 2 6 3 atomos de carbono. Cuando el grupo hidrocarbilo esta sustituido, los ejemplos particulares de dichos grupos son grupos metilo y etilo sustituidos (por ejemplo, con un grupo carbociclico o heterociclico).
Un grupo hidrocarbilo C1-8 R1 puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno (por ejemplo, fluor), hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y en el que 1 6 2 de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2. Los sustituyentes particulares para el grupo hidrocarbilo incluyen hidroxi, cloro, fluor (por ejemplo, como en trifluorometilo), metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino, siendo los sustituyentes preferidos hidroxi y fluor.
Los grupos R1-CO particulares son los grupos mostrados en la Tabla 1 a continuaci6n.
En la Tabla 1, el punto de uni6n del grupo al atomo de nitr6geno del grupo pirazol-4-amino esta representado por el enlace sencillo terminal que se extiende desde el grupo carbonilo. Asi, como ilustraci6n, el grupo B en la tabla es el grupo trifluoroacetilo, el grupo D en la tabla es el grupo fenilacetilo y el grupo I en la tabla es el grupo 3-(4-clorofenil)propionilo.
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
CH3 -C(=O)-A
CF3 -C(=O)-B
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
Tabla 1 -Ejemplos del grupo R1-CO
Un subgrupo de grupos R1-CO consiste en los grupos A a BF en la Tabla 1 anterior. Otro subgrupo de grupos R1-CO consiste en los grupos A a BS en la Tabla 1 anterior. Un conjunto de grupos R1-CO preferido consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH,
BL, BQ, BS y BAI
Otro conjunto de grupos R1-CO preferido consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ y BS. Los grupos R1-CO-mas preferidos son AJ, AX, BQ, BS y BAI. Un subconjunto particularmente preferido de grupos R1-CO-consiste en AJ, BQ y BS. Otro subconjunto particularmente preferido de grupos R1-CO-consiste en AJ y BQ. Cuando R1 es un anillo fenilo que presenta un sustituyente en la posici6n 4, el sustituyente en la posici6n 4 es
preferiblemente distinto de un grupo fenilo que tiene un grupo SO2NH2 oSO2Me en la posici6n orto. En una realizaci6n general, R1 puede ser distinto de un grupo tetrahidroquinolina, cromano, cromeno, tiocromano, tiocromeno, dihidro-naftaleno o tetrahidronaftaleno sustituido o no sustituido. Mas particularmente, R1 puede ser
distinto de un grupo tetrahidroquinolina, cromano, cromeno, tiocromano, tiocromeno, dihidro-naftaleno o tetrahidronaftaleno sustituido o no sustituido unido por su anillo aromatico al resto A-NR4-. En otra realizaci6n general, cuando R1 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, el resto Y-R3 puede ser distinto
de cicloalquilo C5-10 no sustituido. Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo sustituido opcionalmente y el grupo hidrocarbilo comprende o contiene un grupo
alqueno sustituido o no sustituido, se prefiere que el doble enlace carbono-carbono del grupo alqueno no este unido directamente al grupo A. Cuando R1 es un grupo hidrocarbilo sustituido opcionalmente, el grupo hidrocarbilo puede ser distinto de un grupo
alqueno.
y
En los compuestos de la f6rmula (II), Y es un enlace o una cadena alquileno con una longitud de 1, 2 6 3 atomos de carbono.
El termino "alquileno" tiene su significado habitual y se refiere a una cadena hidrocarbonada aciclica saturada divalente. La cadena hidrocarbonada puede ser ramificada o no ramificada. Cuando una cadena alquileno es ramificada, puede tener una o mas cadenas laterales de grupos metilo. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-y -CH(CH3)-CH(CH3)-.
En una realizaci6n, Y es un enlace.
En otra realizaci6n, Y es una cadena alquileno.
Cuando Y es una cadena alquileno, preferiblemente no esta ramificada y mas particularmente contiene 1 6 2 atomos de carbono, preferiblemente 1 atomo de carbono. Asi, los grupos Y preferidos son -CH2- y -CH2-CH2-, siendo un grupo lo mas preferido (CH2)-.
Cuando Y es una cadena ramificada, preferiblemente no tiene mas de dos cadenas laterales metilo. Por ejemplo, puede tener una unica cadena lateral metilo. En una realizaci6n, Y es un grupo -CH(Me)-.
En un subgrupo de compuestos, Y es un enlace, CH2, CH2CH2 o CH2CH(CH3).
R3
El grupo R3 se selecciona de grupos carbociclicos y heterociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo.
En otro subgrupo de compuestos, Y es un enlace o una cadena alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-) y R3 es un grupo carbociclico o heterociclico no aromatico.
En un subgrupo adicional de compuestos, Y es un enlace y R3 es un grupo carbociclico o heterociclico no aromatico.
En un subgrupo mas adicional de compuestos, Y es una cadena alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-) y R3 es un grupo carbociclico o heterociclico no aromatico.
Los grupos carbociclicos y heterociclicos R3 pueden ser carbociclico no aromatico o heterociclico no aromatico y los ejemplos de dichos grupos son como se ha mostrado con detalle anteriormente en la secci6n Preferencias y Definiciones Generales y como se muestra a continuaci6n.
Los ejemplos de grupos R3 no aromaticos incluyen grupos cicloalquilo, oxa-cicloalquilo, aza-cicloalquilo, diazacicloalquilo, dioxa-cicloalquilo y aza-oxa-cicloalquilo sustituidos opcionalmente (con R10 o R10a). Los ejemplos adicionales incluyen grupos aza-bicicloalquilo C7-10 tales como 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ilo.
Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano, piperidina y pirrolidina no sustituidos o sustituidos.
Un subconjunto de grupos R3 no aromaticos consiste en grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina y pirrolidina.
Los grupos R3 no aromaticos preferidos incluyen grupos ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina y pirrolidina no sustituidos o sustituidos.
Los grupos no aromaticos pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o mas grupos R10 o R10a como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Los sustituyentes particulares para R3 se seleccionan del grupo R10a que consiste en hal6geno; hidroxi; grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo y que contienen hasta 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S; y un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, CO2, SO2, NH, SO2NH o NHSO2; y Rb se selecciona de hidr6geno, un grupo carbociclico o heterociclico con 3-6 miembros en el anillo y que contiene hasta 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S; y un grupo hidrocarbilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , un grupo carbociclico o heterociclico con 3-6 miembros en el anillo y que contiene hasta 2 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de O, N y S; y en el que uno o dos atomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-6 puede reemplazarse opcionalmente por O, S, SO, SO2 o NH.
En una realizaci6n, los grupos sustituyentes R10a preferidos en R3 incluyen hal6geno, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, C(X2)X1, y Rb se selecciona de hidr6geno, grupos heterociclicos que tienen 3-7 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos heterociclicos que tienen 3-7 miembros en el anillo.
Los grupos sustituyentes R10a particularmente preferidos en R3 incluyen hal6geno, especialmente fluor, alcoxi C1-3 tal como metoxi, e hidrocarbilo C1-3 sustituido opcionalmente con fluor, hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo), alcoxi C1-2 o un anillo heterociclico saturado de 5 6 6 miembros tal como piperidino, morfolino, piperacino y N-metilpiperacino.
En otra realizaci6n, los sustituyentes para R3 se seleccionan de:
•
hal6geno (por ejemplo, fluor y cloro)
•
alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi y etoxi) sustituido opcionalmente con uno o sustituyentes seleccionados de hal6geno, hidroxi, alcoxi C1-2 y anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 (por ejemplo, metilo) y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
•
alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o sustituyentes seleccionados de hal6geno, hidroxi, alcoxi C1-4 , amino, alquilsulfonilamino C1-4 , grupos cicloalquilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo), fenilo (sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno, metilo, metoxi y amino) y anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 (por ejemplo, metilo) y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
•
hidroxi;
•
amino, mono-alquilamino C1-4 , di-alquilamino C1-4 , benciloxicarbonilamino y alcoxicarbonilamino C1-4 ;
•
carboxi y alcoxicarbonilo C1-4 ;
•
alquilaminosulfonilo C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4 ;
•
alquilsulfonilo C1-4 ;
•
un grupo O-Hets o NH-Hets en los que Hets es un anillo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 (por ejemplo, metilo) y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
•
anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos ademas opcionalmente con uno o mas grupos C1-4 (por ejemplo, metilo) y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
• oxo; y
•
anillos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta dos nitr6genos como miembros del anillo y que estan sustituidos opcionalmente con uno o sustituyentes seleccionados de hal6geno, metilo y metoxi.
En una realizaci6n adicional, R3 se selecciona de:
•
grupos cicloalquilo C3-C7 sustituidos opcionalmente con 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) sustituyentes R10 o R10a;
•
anillos heterociclicos saturados de cinco miembros que contienen 1 heteroatomo en el anillo seleccionado de O, N y S y que estan sustituidos opcionalmente con un grupo oxo y/o con 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 o R10a;
•
anillos heterociclicos saturados de seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos en el anillo seleccionados de O, N y S y que estan sustituidos opcionalmente con un grupo oxo y/o con 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 oR10a;
•
grupos mono-azabicicloalquilo y diazabicicloalquilo teniendo cada uno 7 a 9 miembros en el anillo y que estan sustituidos opcionalmente con1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo, 1) sustituyentes R10 oR10a.
Los ejemplos especificos del grupo Y-R3 se muestran en la Tabla 2. En la Tabla 2, el punto de uni6n del grupo al atomo de nitr6geno del grupo pirazol-3-carboxamida esta representado por el enlace sencillo terminal que se extiende desde el grupo.
Tabla 2 -Ejemplos del Grupo Y-R3
H CH
Tabla 2
-Ejemplos del Grupo Y-R3
Tabla 2
-Ejemplos del Grupo Y-R3
Tabla 2
-Ejemplos del Grupo Y-R3
Un subconjunto de grupos seleccionado de la tabla 2 consiste en los grupos CA a EU.
Otro subconjunto de grupos seleccionado de la tabla 2 consiste en los grupos CA a CV.
Los grupos preferidos seleccionados de la Tabla 2 incluyen los grupos CL, CM, ES, ET y FC.
Los grupos particularmente preferidos seleccionados de la Tabla 2 incluyen los grupos CL, CM y ES, y lo mas preferiblemente CL y CM.
Cuando R3 es un grupo aza-cicloalquilo, el atomo de nitr6geno del grupo aza-cicloalquilo preferiblemente no esta sustituido con una cadena alquileno unida a un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina o tetrahidronaftaleno.
En otra realizaci6n general, R3 es distinto de un resto que contiene un anillo heteroarilo de cinco miembros unido directamente por un enlace sencillo a un grupo arilo monociclico o biciclico o R3 es distinto de un resto que contiene un grupo bis heteroarilo que comprende dos anillos heteroarilo de cinco miembros unidos conjuntamente por un enlace sencillo.
En una realizaci6n general adicional, R1 es distinto de un resto que contiene un anillo heteroarilo de cinco miembros unido directamente por un enlace sencillo a un grupo arilo monociclico o biciclico o R1 es distinto de un resto que contiene un grupo bis heteroarilo que comprende dos anillos heteroarilo de cinco miembros unidos conjuntamente por un enlace sencillo.
En otra realizaci6n general, R1-(CO)-NH es distinto de un grupo nicotinoil-amino o benzoil-amino sustituido opcionalmente cuando Y-R3 es un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo sustituido opcionalmente o fenilalquilo sustituido opcionalmente.
En una realizaci6n, Y-R3 puede ser distinto de un grupo cicloalquilo sustituido en la posici6n 1 con una cadena hidrocarbonada que presenta simultaneamente un sustituyente oxi tal como hidroxi, un sustituyente arilo y un sustituyente diazol o triazol.
Preferiblemente, R1 o R3 son cada uno distintos de un resto que contiene un grupo fenilo sustituido que tiene sustituyentes tio y/o oxi tales como hidroxi, alcoxi y alquiltio tanto en la posici6n 3 como 4 del anillo fenilo.
El grupo Y-R3 no incluye preferiblemente un grupo lactama fusionado con benzo teniendo unido a el un grupo imidazol no sustituido o sustituido.
El grupo Y-R3 no incluye preferiblemente el resto -CH=C(CO2Rq)-S-en el que Rq es hidr6geno o alquilo.
En otra realizaci6n general, ni R1 ni R3 contienen un resto en el que un grupo heteroarilo que contiene nitr6geno de cinco miembros esta unido directamente o mediante un grupo alquileno, oxa-alquileno, tia-alquileno o aza-alquileno a un grupo piridilo no sustituido o a un anillo arilo, heteroarilo o piperidina sustituido, teniendo cada uno de dichos anillos unido a el un sustituyente seleccionado de ciano, y grupos amino, aminoalquilo, amidina, guanidina, y carbamoilo sustituidos o no sustituidos.
En una realizaci6n general adicional, R1 y R3 son cada uno distintos de un grupo heterociclico que contiene nitr6geno insaturado o un grupo benzofurano o benzotiofeno en el que dicho grupo heterociclico que contiene nitr6geno, grupo heteroarilo que contiene nitr6geno, grupo benzofurano o benzotiofeno biciclico estan unidos directamente por un enlace sencillo a un grupo piridilo o fenilo sustituido.
En otra realizaci6n general, ni R1 ni R3 contienen un resto en el que un grupo heteroarilo que contiene nitr6geno de cinco miembros esta unido directamente o mediante un grupo alquileno, oxa-alquileno, tia-alquileno o aza-alquileno a un grupo arilo, heteroarilo o piperidina sustituido o a un grupo piridilo no sustituido.
En general, se prefiere que los compuestos de la invenci6n, cuando contienen un grupo acido carboxilico, no contengan mas de uno de dichos grupos.
Subgrupos Particulares V Preferidos de las farmulas (II)
Los compuestos de la invenci6n se representan por la f6rmula (II):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
en la que R1, R2, R3 y Y se seleccionan cada uno independientemente de R1, R2, R3 e Y como se define en la presente memoria.
En la f6rmula (II), se prefiere que R2 sea hidr6geno o alquilo C1-4 (por ejemplo, alquilo C1-3 ), y mas preferiblemente R2 es hidr6geno.
En un subgrupo de compuestos de la f6rmula (II), R1 es:
(i)
fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes (por ejemplo, 1, 2 6 3) seleccionados de fluor; cloro; hidroxi; grupos heterociclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los grupos heterociclicos sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos alquilo C1-4 ; hidrocarbiloxi C1-4 ; e hidrocarbilo C1-4; en el que los grupos hidrocarbilo C1-4 e hidrocarbiloxi C1-4 estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes elegidos de hidroxi, fluor, alcoxi C1-2 , amino, mono y di-alquilamino C1-4, fenilo, halofenilo, grupos carbociclicos saturados que tienen 3 a 7 miembros en el anillo (mas preferiblemente 4, 5 6 6 miembros en el anillo, por ejemplo, 5 6 6 miembros en el anillo) o grupos heterociclicos saturados de 5 6 6 miembros en el anillo y que contienen hasta 2 heteroatomos seleccionados de O, S y N; 6 2, 3-dihidro-benzo[1,4]dioxina; o
(ii)
un grupo heteroarilo monociclico que contiene uno o dos heteroatomos seleccionados de O, S y N; o un grupo heteroarilo biciclico que contiene un unico heteroatomo seleccionado de O, S y N; estando cada uno de los grupos heteroarilo monociclicos y biciclicos sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor; cloro; hidrocarbiloxi C1-3; e hidrocarbilo C1-3 sustituido opcionalmente con hidroxi, fluor, metoxi o un grupo
carbociclico o heterociclico saturado de cinco o seis miembros que contiene hasta dos heteroatomos seleccionados de O, S y N; o
(iii) un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 6 miembros en el anillo; o
(iv) un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor; hidroxi; hidrocarbiloxi C1-4 ; amino; mono o di-hidrocarbilamino C1-4 ; y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y en los que uno de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede estar reemplazado opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, NH, SO y SO2.
En el grupo (i), un subgrupo de los grupos R1 consiste en fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor; cloro; hidroxi; hidrocarbiloxi C1-3 ; e hidrocarbilo C1-3 en el que el grupo hidrocarbilo C1-3 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes elegidos de hidroxi, fluor, alcoxi C1-2 , amino, mono y di-alquilamino C1-4, grupos carbociclicos saturados que tienen 3 a 7 miembros en el anillo (mas preferiblemente 4, 5 6 6 miembros en el anillo, por ejemplo, 5 6 6 miembros en el anillo) o grupos heterociclicos saturados de 5 6 6 miembros en el anillo y que contienen hasta 2 heteroatomos seleccionados de O, S y N.
En otro subgrupo de compuestos de la f6rmula (II), R1 se selecciona de (i) y (iii) anteriores y adicionalmente de un subconjunto (aii) en el que el subconjunto (aii) consiste en 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, 2-piridilo, indolilo, 2-tienilo y 3-tienilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor, cloro, hidrocarbiloxi C1-3 , e hidrocarbilo C1-3 sustituido opcionalmente con hidroxi, fluor o metoxi.
En el grupo de compuestos definido por la f6rmula (II), en el que R1 es (i) un grupo fenilo sustituido opcionalmente, puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,3 disustituido, 2,5 disustituido 6 2,6 disustituido 6 2, 3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, en el que los sustituyentes se seleccionan de hal6geno; hidroxilo; alcoxi C1-3 ; y grupos alquilo C1-3 en el que el grupo alquilo C1-3 esta sustituido opcionalmente con hidroxi, fluor, alcoxi C1-2 , amino, mono y di-alquilamino C1-4 , o grupos carbociclicos saturados que tienen 3 a 6 miembros en el anillo y/o grupos heterociclicos saturados de 5 6 6 miembros en el anillo y que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de N y O.
En una realizaci6n, R1 se selecciona de fenilo no sustituido, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo y 2-cloro-6-fluorofenilo y se selecciona ademas opcionalmente de 5-fluoro-2-metoxifenilo.
En otra realizaci6n, R1 se selecciona de fenilo no sustituido, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo y 2-fluoro-5-metoxifenilo.
Los grupos R1 particulares son 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo y 2,6-diclorofenilo.
Un grupo R1 particularmente preferido es 2,6-difluorofenilo.
Otro grupo R1 particularmente preferido es 2,6-diclorofenilo.
Cuando R1 es (ii) un grupo heteroarilo monociclico que contiene uno o dos heteroatomos seleccionados de O, S y N
o un grupo heteroarilo biciclico que contiene un unico heteroatomo, los ejemplos de grupos heteroarilo monociclicos y biciclicos incluyen grupos furanilo (por ejemplo, 2-furanilo y 3-furanilo), imidazolilo, piridilo (por ejemplo, 2-piridilo), indolilo, tienilo (por ejemplo, 2-tienilo y 3-tienilo). Los sustituyentes opcionales para dichos grupos pueden incluir grupos cloro, fluor, metilo, metoxi, hidroximetilo, metoximetilo, morfolinometilo, piperacinometilo, N-metilpiperacinometilo y piperidinilmetilo. Los ejemplos particulares de los grupos (ii) incluyen 2-furanilo no sustituido, 3-metil-2-furanilo, 4-(1H)-imidazolilo no sustituido, 5-(1H)-imidazolilo no sustituido, 3-furanilo no sustituido, 3-tienilo no sustituido, 2-metil-3-tienilo y 3-pirrolilo no sustituido y los ejemplos adicionales incluyen grupos 4-metoxi3-tienilo, 5-(1-pirrolidinil)metil-2-furilo y 5-(4-morfolino)metil-2-furilo.
Cuando R1 es (iii) un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente, puede ser por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo sustituido o no sustituido. Cuando el grupo cicloalquilo esta sustituido, los sustituyentes preferidos incluyen metilo, fluor e hidroxilo. Los ejemplos particulares de grupos cicloalquilo incluyen 1-metilciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, y ciclohexilo, ciclopentilo y ciclobutilo no sustituidos.
En el contexto de la f6rmula (II) y del grupo R1, los ejemplos de grupos hidrocarbilo sustituidos opcionalmente son grupos metilo, etilo y propilo sustituidos opcionalmente en los que uno de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo se reemplaza opcionalmente por O, NH, SO o SO2. Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen metilo, etilo, trifluorometilo, metilo y etilo sustituidos con un grupo carbociclico o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, sulfonilmetilo sustituido con un grupo carbociclico o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxi-2-propilo, propilo, isopropilo, butilo y butilo terciario. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo y grupos carbociclicos y heterociclicos son como se ha mostrado anteriormente en las definiciones generales de dichos grupos. Los grupos carbociclicos y heterociclicos particulares incluyen fenilo,
indolilo, tetrazolilo, triazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, N-metilpiperacinilo, imidazolilo no sustituidos o sustituidos en los que los sustituyentes opcionales pueden seleccionarse del grupo R10, y subgrupos de este, como se define en la presente memoria.
En otro subgrupo de compuestos de la f6rmula (II), R1 es un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y en el que 1 de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden reemplazarse opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, NH, SO y SO2.
En una realizaci6n, R1 es un grupo R1a-(V)n-en el que:
n es 0 6 1;
V se selecciona de CH2, CH2CH2 y SO2CH2; y
R1a es un grupo carbociclico o heterociclico seleccionado de fenilo;
anillos heteroarilo de cinco miembros que tienen hasta 4 heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S;
anillos heteroarilo de seis miembros que contienen uno o dos nitr6genos como miembros del anillo;
anillos heterociclicos saturados no aromaticos de cinco o seis miembros que contienen uno o dos heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O, S y SO2;
grupos cicloalquilo C3-6 ; indol; y quinolina;
en el que cada uno de los grupos carbociclicos y heterociclicos R1a puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de grupos carbociclicos y heterociclicos saturados no aromaticos de cinco o seis miembros que contienen hasta dos heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O, S y SO2; hidroxi; amino; oxo; mono-alquilamino C1-4; di-alquilamino C1-4; fluor; cloro; nitro; alquil C1-4 -(O)q-en el que q es 0 6 1 y el resto alquilo C1-4 esta sustituido opcionalmente con fluor, hidroxi, alcoxi C1-2 o un grupo carbociclico o heterociclico saturado no aromatico de cinco o seis miembros que contiene hasta dos heteroatomos como miembros del anillo seleccionados de N, O, S y SO2; fenilo y alquilen-C1-2 dioxi.
Los ejemplos especificos de los grupos R1-CO-en la f6rmula (II) se han mostrado en la Tabla 1 anterior.
Un subgrupo de grupos R1-CO preferido consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ y BS.
Otro subgrupo de los grupos R1-CO consiste en los grupos A a BF.
Un subgrupo adicional de los grupos R1-CO consiste en los grupos A a BS.
Los grupos particularmente preferidos son los grupos AJ, BQ y BS en la Tabla 1, por ejemplo, el subconjunto que consiste en AJ y BQ.
Otro subgrupo de compuestos de la f6rmula (II) puede representarse por la f6rmula (IV):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
en la que R1 y R2 son como se definen en la presente memoria;
un segundo enlace opcional puede estar presente entre los atomos de carbono numerados 1 y 2; uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona de NR14, O, CH2, CHR11, C(R11)2, y C=O; r es 0, 1, 2, 3 6 4; t es 0, 1 6 2;
R11 se selecciona de hidr6geno, hal6geno (particularmente fluor), alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo) y alcoxi C1-3 (por ejemplo, metoxi); R13 se selecciona de hidr6geno, NHR14, NOH, NOR14 y Ra-Rb; R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb; Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 ySO2NRc;
Ra, Rb y Rc son como se ha definido anteriormente en la presente memoria; y R15 se selecciona de hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , hal6geno o un grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros, con la condici6n de que U y T no pueden ser O simultaneamente.
Los ejemplos de, y preferencias, para los grupos R1 y R2 son como se ha mostrado anteriormente para los
compuestos de la f6rmula (II) a no ser que el contexto indique otra cosa. En la f6rmula (IV), r puede ser 0, 1, 2, 3 6 4. En una realizaci6n, r es 0. En otra realizaci6n, r es 2, y en una realizaci6n adicional r es 4.
En la f6rmula (IV), un subconjunto de compuestos preferido es el conjunto de compuestos en los que s6lo hay un enlace sencillo entre los atomos de carbono numerados 1 y 2. Sin embargo, en otro subconjunto de compuestos, hay un doble enlace entre los atomos de carbono numerados 1 y
2.
Otro subconjunto de compuestos se caracteriza por una disustituci6n gem en el carbono 2 (cuando hay un enlace sencillo entre los atomos de carbono con los numeros 1 y 2) y/o el carbono 6. Los disustituyentes gem preferidos incluyen difluoro y dimetilo.
Un subconjunto adicional de compuestos se caracteriza por la presencia de un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo metoxi en el atomo de carbono numerado 3, es decir, en una posici6n a respecto al grupo T.
En la f6rmula (IV) estan compuestos en los que, por ejemplo R3 se selecciona de cualquiera de los sistemas de anillos siguientes:
Los sistemas de anillos preferidos incluyen G1 y G3. Un subgrupo preferido de compuestos en la f6rmula (IV) puede representarse por la f6rmula (IVa):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la presente memoria;
uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona de CH2, CH11, C(R11)2, y C=O; r es 0, 1 6 2; t es 0, 1 6 2;
R11 se selecciona de hidr6geno y alquilo C1-3 ;
R13 se selecciona de hidr6geno y Ra-Rb;
R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb;
Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 ySO2NRc;
Ra, Rb y Rc son como se ha definido anteriormente en la presente memoria; y
R15 se selecciona de hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , hal6geno o un grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros.
Los ejemplos de, y preferencias, para los grupos R1 y R2 son como se ha mostrado anteriormente para los compuestos de las f6rmulas (II) a no ser que el contexto indique otra cosa.
En la f6rmula (IVa), T se selecciona preferiblemente de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y U se selecciona preferiblemente de CH2, CHR11, C(R11)2, y C=O.
En las definiciones para los sustituyentes R11 y R14, Rb se selecciona preferiblemente de hidr6geno; grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 7 miembros en el anillo; e hidrocarbilo C1-4 (mas preferiblemente grupos C1-4 aciclicos saturados) sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4, y grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 7 miembros en el anillo (mas preferiblemente 3 a 6 miembros en el anillo) y en los que uno o mas atomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-4 pueden reemplazarse opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 ; Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc.
R11 se selecciona preferiblemente de hidr6geno y metilo y lo mas preferiblemente es hidr6geno.
R13
se selecciona preferiblemente de hidr6geno; hidroxi; hal6geno; ciano; amino; mono-hidrocarbilamino C1-4 saturado; di-hidrocarbilamino C1-4 saturado; grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos de 5 6 6 miembros; hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , hal6geno o un grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros.
Los ejemplos particulares de R13 son hidr6geno, hidroxi, amino, alquilamino C1-2 (por ejemplo, metilamino), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilo), alcoxi C1-2 (por ejemplo, metoxi), alquilsulfonamido C1-2 (por ejemplo, metanosulfonamido), hidroxi-alquilo C1-2 (por ejemplo, hidroximetilo), alcoxi C1-2-alquilo C1-2 (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo), carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 (por ejemplo, etoxicarbonilo) y amino-alquilo C1-2 (por ejemplo, aminometilo).
Los ejemplos particulares de R14 son hidr6geno; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o un grupo heterociclico saturado de cinco o seis miembros (por ejemplo, un grupo seleccionado de (i) metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, 2,2,2-trifluoroetilo y tetrahidrofuranilmetilo; y/o (ii) 2-fluoroetilo y 2,2-difluoroetilo); ciclopropilmetilo; piridil-alquilo C1-2 sustituido o no sustituido (por ejemplo, 2-piridilmetilo); fenil-alquilo C1-2 sustituido o no sustituido (por ejemplo, bencilo); alcoxicarbonilo C1-4 (por ejemplo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo); fenil-alcoxicarbionilo C1-2 sustituido y no sustituido (por ejemplo, benciloxicarbonilo); grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros sustituidos y no sustituidos tales como piridilo (por ejemplo, 2-piridilo y 6-cloro-2-piridilo) y pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo); alcoxi C1-2-alquilo C1-2 (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo); alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo).
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que (i) U es CHR13 (mas preferiblemente CH2) y T es NR14, y (ii) T es CHR13 (mas preferiblemente CH2) y U es NR14.
Un subgrupo particular preferido de compuestos de la f6rmula (IV) puede representarse por la f6rmula (Va):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
en la que R14a se selecciona de hidr6geno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y 2,2,2-trifluoroetilo), ciclopropilmetilo, fenil-alquilo-C1-2 (por ejemplo, bencilo), alcoxicarbonilo C1-4 (por ejemplo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo), fenil-alcoxicarbonilo C1-2 (por ejemplo, benciloxicarbonilo), alcoxi-C1-2-alquilo-C1-2 (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo), y alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo), en el que los restos fenilo cuando estan presentes estan sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de fluor, cloro, alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi C1-2, y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2;
w es 0, 1, 2 6 3;
R2 es hidr6geno o metilo, lo mas preferiblemente hidr6geno;
R11 y r son como se han definido anteriormente en la presente memoria; y
R19 se selecciona de fluor; cloro; alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2; y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2.
Otro subgrupo particular preferido de compuestos de la f6rmula (IV) puede representarse por la f6rmula (Vb):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
en la que R14a se selecciona de hidr6geno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y 2,2,2-trifluoroetilo), ciclopropilmetilo, fenil-alquilo-C1-2 (por ejemplo, bencilo), alcoxicarbonilo C1-4 (por ejemplo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo), fenil-alcoxicarbonilo C1-2 (por ejemplo, benciloxicarbonilo), alcoxi-C1-2-alquilo-C1-2 (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo), y alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo), en el que los restos fenilo cuando estan presentes estan sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de fluor, cloro, alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi C1-2, y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2;
w es 0, 1, 2 6 3;
R2 es hidr6geno o metilo, lo mas preferiblemente hidr6geno;
R11 y r son como se han definido anteriormente en la presente memoria; y
R19 se selecciona de fluor; cloro; alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2; y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2.
En las f6rmulas (Va) y (Vb), cuando w es 1, 2 6 3, se prefiere que el anillo fenilo este 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,6-disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido, 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido
2,4,6-trisustituido. Lo mas preferiblemente, el anillo fenilo esta disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y metoxi. R11 es preferiblemente hidr6geno (o r es 0). R14a es lo mas preferiblemente hidr6geno o metilo. Un subgrupo preferido de compuestos de la f6rmula (Va) puede representarse por la f6rmula (VIa):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este; en la que R20 se selecciona de hidr6geno y metilo; R21 se selecciona de fluor y cloro; y R22 se selecciona de fluor, cloro y metoxi; o uno de R21 y R22 es hidr6geno y el otro se selecciona de cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y
benciloxi. Otro subgrupo preferido de compuestos de la f6rmula (Va) puede representarse por la f6rmula (VIb):
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este; en la que R20 se selecciona de hidr6geno y metilo; R21a se selecciona de fluor y cloro; y R22a se selecciona de fluor, cloro y metoxi. Los compuestos particulares en la f6rmula (VIb) incluyen: piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico; (1-metil-piperidin-4-il)-amida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico; piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico; y piperidin-4-ilamida del acido 4-(2-fluoro-6-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico;
o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de estos.
(II)
Para evitar dudas, debe entenderse que cada preferencia, realizaci6n y ejemplo general y especifico de los grupos R1 puede combinarse con cada preferencia, realizaci6n y ejemplo general y especifico de los grupos R2 y/o R3 y/o R4 y/o R10 y/o Y y/o Rg y/o subgrupos de estos como se define en la presente memoria y que todas dichas combinaciones estan englobadas por esta solicitud.
Los distintos grupos funcionales y sustituyentes que forman los compuestos de la f6rmula (II) se eligen tipicamente de manera que el peso molecular del compuesto de la f6rmula (II) no exceda de 1.000. Mas habitualmente, el peso molecular del compuesto sera menor de 750, por ejemplo menor de 700, o menor de 650, o menor de 600, o menor de 550. Mas preferiblemente, el peso molecular es menor de 525 y, por ejemplo, es 500 o menos.
Los compuestos particulares de la invenci6n son como se ilustran en los ejemplos a continuaci6n.
Sales, Solvatos, Tautameros, Isameros, N-Oxidos, Esteres, Profarmacos e Isatopos
A no ser que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular tambien incluye las formas i6nicas, sales, solvatos y protegidas de este, por ejemplo, como se discute a continuaci6n.
Muchos compuestos de la f6rmula (II) pueden existir en la forma de sales, por ejemplo, sales de adici6n a acido o, en determinados casos sales de bases organicas e inorganicas tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales estan en el alcance de esta invenci6n, y las referencias a los compuestos de la f6rmula (II) incluyen las formas de sal de los compuestos. Como en las secciones precedentes de esta solicitud, todas las referencias a la f6rmula (II) deben tomarse para referirse tambien a las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas a no ser que el contexto indique otra cosa.
Las formas de sal pueden seleccionarse y prepararse segun los metodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Cubierta dura, 388 paginas, agosto 2002.
Las sales de adici6n a acido pueden formarse con una amplia variedad de acidos, tanto inorganicos como organicos. Los ejemplos de sales de adici6n a acido incluyen las sales formadas con un acido seleccionado del grupo que consiste en acidos acetico, 2,2-dicloroacetico, adipico, alginico, asc6rbico (por ejemplo, L-asc6rbico), L-aspartico, bencenosulf6nico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canf6rico, canfor-sulf6nico, (+)-(1S)-canfor-10sulf6nico, caprico, caproico, caprilico, cinamico, citrico, ciclamico, dodecilsulfurico, etano-1,2-disulf6nico, etanosulf6nico, 2-hidroxietanosulf6nico, f6rmico, fumarico, galactarico, gentisico, glucohept6nico, D-gluc6nico, glucur6nico (por ejemplo, D-glucur6nico), glutamico (por ejemplo, L-glutamico), a-oxoglutarico, glic6lico, hipurico, bromhidrico, clorhidrico, yodhidrico, iseti6nico, (+)-L-lactico, (±)-DL-lactico, lactobi6nico, maleico, malico, (-)-L-malico, mal6nico, (±)-DL-mandelico, metanosulf6nico, naftalen-2-sulf6nico, naftalen-1,5-disulf6nico, 1-hidroxi-2naftoico, nicotinico, nitrico, oleico, or6tico, oxalico, palmitico, pamoico, fosf6rico, propi6nico, L-piroglutamico, salicilico, 4-amino-salicilico, sebacico, estearico, succinico, sulfurico, tanico, (+)-L-tartarico, tiocianico, p-toluenosulf6nico, undecilenico y valerico, asi como aminoacidos acilados y resinas de intercambio cati6nico.
Un grupo particular de sales consiste en las sales formadas a partir de los acidos clorhidrico, yodhidrico, fosf6rico, nitrico, sulfurico, citrico, lactico, succinico, maleico, malico, iseti6nico, fumarico, bencenosulf6nico, toluenosulf6nico, metanosulf6nico, etanosulf6nico, naftalenosulf6nico, valerico, acetico, propanoico, butanoico, mal6nico, glucur6nico y lactobi6nico.
Un grupo preferido de sales consiste en las sales formadas a partir de los acidos clorhidrico, acetico, adipico, L-aspartico y DL-lactico.
Las sales particularmente preferidas son las sales hidrocloruro
Por ejemplo, si el compuesto es ani6nico, o tiene un grupo funcional que puede ser ani6nico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), puede formarse una sal con un cati6n adecuado. Los ejemplos de cationes inorganicos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, iones metalicos alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinoterreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes organicos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, i6n amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, asi como aminoacidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un i6n amonio cuaternario comun es N(CH3)4+.
Cuando los compuestos de la f6rmula (II) contienen una funci6n amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por reacci6n con un agente alquilante segun los metodos muy conocidos para el experto en la tecnica. Dichos compuestos de amonio cuaternario estan en el alcance de la f6rmula (II).
Las formas de sal de los compuestos de la invenci6n son tipicamente sales farmaceuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, p. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmaceuticamente aceptables tambien
pueden prepararse como formas intermedias que pueden convertirse en sales farmaceuticamente aceptables. Dichas sales no farmaceuticamente aceptables, que pueden ser utiles, por ejemplo, en la purificaci6n o separaci6n de los compuestos de la invenci6n, tambien forman parte de la invenci6n.
Los compuestos de la f6rmula (II) que contiene una funci6n amina tambien pueden formar N-6xidos. Una referencia en la presente memoria a un compuesto de la f6rmula (II) que contiene una funci6n amina tambien incluye el N-6xido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o mas de un atomo de nitr6geno puede oxidarse para formar un N-6xido. Los ejemplos particulares de N-6xidos son los N-6xidos de una amina terciaria o un atomo de nitr6geno de un heterociclo que contiene nitr6geno.
Los N-6xidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como per6xido de hidr6geno o un per-acido (por ejemplo, un acido peroxicarboxilico), vease por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edici6n, wiley Interscience, paginas. Mas particularmente, los N-6xidos pueden prepararse por el procedimiento de L. w. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto amina se hace reaccionar con acido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de la f6rmula (II) pueden existir en varias formas isomericas geometricas y tautomericas diferentes y las referencias a los compuestos de la f6rmula (II) incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas isomericas geometricas o tautomericas y s6lo una se describe o muestra especificamente, todas las demas estan sin embargo englobadas por la f6rmula (II).
Por ejemplo, en los compuestos de la f6rmula (II) el grupo pirazol puede tomar cualquiera de las dos formas tautomericas siguientes A y B (en las que X representa R1(CO)NH). Para simplificar, la f6rmula general (II) ilustra la forma A pero la f6rmula debe tomarse como que engloba ambas formas tautomericas.
Otros ejemplos de formas tautomericas incluyen, por ejemplo, las formas ceto-, enol-, y enolato, como, por ejemplo, en las parejas tautomericas siguientes: ceto/enol (ilustrada a continuaci6n), imina/enamina, amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, y nitro/aci-nitro.
Cuando los compuestos de la f6rmula (II) contienen uno o mas centros quirales, y pueden existir en la forma de dos
o mas is6meros 6pticos, las referencias a los compuestos de la f6rmula (II) incluyen todas las formas isomericas 6pticas de estos (por ejemplo enanti6meros, epimeros y diastereois6meros), bien como is6meros 6pticos individuales, o mezclas (por ejemplo, mezclas racemicas) o dos o mas is6meros 6pticos, a no ser que el contexto requiera otra cosa.
Los is6meros 6pticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad 6ptica (es decir, como is6meros + y -o is6meros d y l ) o pueden caracterizarse en terminos de su estequiometria absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, vease Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edici6n, John wiley & Sons, Nueva York, 1992, paginas 109-114, y vease tambien Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Los is6meros 6pticos pueden separarse por varias tecnicas incluyendo cromatografia quiral (cromatografia en un soporte quiral) y dichas tecnicas son muy conocidas para el experto en la tecnica.
Cuando los compuestos de la f6rmula (II) existen como dos o mas formas isomericas 6pticas, un enanti6mero en una pareja de enanti6meros puede presentar ventajas sobre el otro enanti6mero, por ejemplo, en terminos de actividad biol6gica. Asi, en determinadas circunstancias, puede ser deseable usar como un agente terapeutico s6lo uno de una pareja de enanti6mero o s6lo uno de una pluralidad de diastereois6meros. De acuerdo con esto, la
invenci6n proporciona composiciones que contienen un compuesto de la f6rmula (II) que tiene uno o mas centros quirales, en los que al menos 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 6 95%) del compuesto de la f6rmula (II) esta presente como un unico is6mero 6ptico (por ejemplo, enanti6mero o diastereois6mero). En una realizaci6n general, 99% o mas (por ejemplo, sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto de la f6rmula (II) puede estar presente como un unico is6mero 6ptico (por ejemplo, enanti6mero o diastereois6mero).
Los compuestos de la invenci6n incluyen los compuestos con una o mas sustituciones isot6picas, y una referencia a un elemento particular incluye en su alcance todos los is6topos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidr6geno incluye en su alcance 1H, 2H (D), y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxigeno incluyen en su alcance respectivamente 12C,13C y 14C y 60O y 18O.
Los is6topos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realizaci6n de la invenci6n, los compuestos no contienen is6topos radiactivos. Dichos compuestos se prefieren para uso terapeutico. En otra realizaci6n, sin embargo, el compuesto puede contener uno o mas radiois6topos. Los compuestos que contienen dichos radiois6topos pueden ser utiles en un contexto de diagn6stico.
Los esteres tales como esteres de acido carboxilico y esteres aciloxi de los compuestos de f6rmula (II) que presentan un grupo acido carboxilico o un grupo hidroxilo tambien estan englobados por la F6rmula (II). Los ejemplos de esteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente ester, por ejemplo un grupo alquilo C1-7 , un grupo heterociclilo C3-20 , o un grupo arilo C5-20 , preferiblemente un grupo alquilo C1-7 . Los ejemplos particulares de grupos ester incluyen, pero no estan limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (ester inverso) estan representados por -OC(=O)R, en el que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 , un grupo heterociclilo C3-20 , o un grupo arilo C5-20 , preferiblemente un grupo alquilo C1-7 . Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no estan limitados a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph.
Tambien estan englobadas en la f6rmula (II) cualesquiera formas polim6rficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo, hidratos) y complejos (por ejemplo, complejos de inclusi6n o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos. Por ejemplo, algunos profarmacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un ester metab6licamente labil fisiol6gicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo ester (-C(=O)OR) se escinde para rendir el farmaco activo. Dichos esteres pueden formarse por esterificaci6n, por ejemplo, de cualquiera de los grupos acido carboxilico (-C(=O)OH) en el compuesto parental, con, cuando sea apropiado, una protecci6n previa de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en el compuesto parental, seguido de desprotecci6n si se requiere.
Los ejemplos de dichos esteres metab6licamente labiles incluyen aquellos de la f6rmula -C(=O)OR en la que R es:
alquilo C1-7
(por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
aminoalquilo C1-7
(por ejemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxi-alquilo C1-7
(por ejemplo, aciloximetilo;
aciloxietilo;
pivaloiloximetilo;
acetoximetilo;
1-acetoxietilo;
1-( 1-metoxi-1-metil)etil-carbonxiloxietilo;
1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo;
1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo;
1-ciclohexil-carboniloxietilo;
ciclohexiloxi-carboniloximetilo;
1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo;
(4-tetrahidropiraniloxi) carboniloximetilo;
1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo;
(4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y
1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Tambien, algunos profarmacos se activan enzimaticamente para rendir el compuesto activo, o un compuesto que, despues de reacci6n quimica adicional, rinde el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profarmaco puede ser un derivado de azucar u otro conjugado de glic6sido, o puede ser un derivado ester de aminoacido.
Actividad Biolagica
Los compuestos de las f6rmulas (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas son inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas y, en particular, de quinasas dependientes de ciclinas seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK6.
Los compuestos preferidos son compuestos que inhiben una o mas quinasas CDK seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK5, por ejemplo CDK1 y/o CDK2.
Los compuestos de la invenci6n tambien se consideran como inhibidores de la gluc6geno sintasa quinasa-3 (GSK3).
Como consecuencia de su actividad en la modulaci6n o inhibici6n de las quinasas CDK y de la gluc6geno sintasa quinasa, se espera que sean utiles proporcionando un medio para parar, o recuperar el control de, el ciclo celular en celulas que se dividen anormalmente. Se anticipa, por lo tanto, que los compuestos se mostraran utiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos tal como canceres. Tambien se preve que los compuestos de la invenci6n seran utiles para tratar afecciones tales como infecciones virales, diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de insulina, enfermedades autoinmunes, trauma de cabeza, ictus, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tal como la de Alzheimer, enfermedad de neuronas motoras, paralisis supranuclear progresiva, degeneraci6n corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo. Un subgrupo de estados patol6gicos y afecciones en el que se preve que los compuestos de la invenci6n seran utiles consiste en infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
Las CDK juegan un papel en la regulaci6n del ciclo celular, apoptosis, transcripci6n, diferenciaci6n y funci6n del SNC. Por lo tanto, los inhibidores de las CDK podrian ser utiles en el tratamiento de enfermedades en las que hay un trastorno de la proliferaci6n, apoptosis o diferenciaci6n tal como el cancer. En particular los tumores RB+vo pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de las CDK. Los tumores RB-vo tambien pueden ser sensibles a los inhibidores de las CDK.
Los ejemplos de canceres que pueden inhibirse incluyen, pero no estan limitados a, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), rin6n, epidermis, higado, pulm6n, por ejemplo adenocarcinoma, cancer de celulas pequenas de pulm6n y carcinomas de celulas no pequenas de pulm6n, es6fago, vesicula biliar, ovario, pancreas, por ejemplo, carcinoma pancreatico exocrino, est6mago, cuello uterino, tiroides, pr6stata, o piel, por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas; un tumor hematopoyetico de la linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocitica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de celulas pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyetico de la linaje mieloide, por ejemplo, leucemias miel6genas agudas y cr6nicas, sindrome mielodisplasico o leucemia promielocitica; cancer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimatico, por ejemplo fibrosarcoma o habdomiosarcoma, un tumor del sistema nervioso central o periferico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cancer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
Los canceres pueden ser canceres que son sensibles a la inhibici6n de una cualquiera o mas quinasas dependientes de ciclinas seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 y CDK6, por ejemplo, una o mas quinasas CDK seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK5, por ejemplo, CDK1 y/o CDK2.
Si un cancer particular es uno que es sensible o no a la inhibici6n por una quinasa dependiente de ciclinas puede determinarse mediante un ensayo de crecimiento celular como se muestra en el Ejemplo 250 a continuaci6n o por un metodo como se muestra en la secci6n titulada "Metodos de Diagn6stico".
Tambien se sabe que las CDK juegan un papel en la apoptosis, proliferaci6n, diferenciaci6n y transcripci6n y, por lo tanto, los inhibidores de las CDK tambien podrian ser utiles en el tratamiento de las enfermedades siguientes distintas del cancer; infecciones virales, por ejemplo virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH, HPV, HCV y HCMV; prevenci6n del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH; enfermedades inflamatorias cr6nicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistemico, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia cardiaca, restenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotr6fica, retinitis pigmentosa, atropia muscular espinal y degeneraci6n cerebelosa; glomerulonefritis; sindromes mielodisplasicos, dano isquemico asociado con infartos de miocardio, ictus y dano por reperfusi6n, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepaticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematol6gicas, por ejemplo, anemia cr6nica y anemia aplasica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletico, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quistica, esclerosis multiple, enfermedades renales y dolor por cancer.
Tambien se ha descubierto que algunos inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas pueden usarse en combinaci6n con otros agentes anticancerosos. Por ejemplo, el inhibidor de quinasa dependiente de ciclinas flavopiridol se ha usado con otros agentes anticancerosos en terapia de combinaci6n.
Asi, en las composiciones farmaceuticas, los usos o metodos de esta invenci6n para tratar una enfermedad o afecci6n que comprende crecimiento celular anormal, la enfermedad o afecci6n que comprende crecimiento celular anormal en una realizaci6n es un cancer.
Un grupo de canceres incluye canceres de mama humanos (por ejemplo, tumores de mama primarios, cancer de mama ganglio negativo, adenocarcinomas ductal invasivo de mama, canceres de mama no endometrioides); y linfomas de las celulas del manto. Ademas, otros canceres son canceres colorrectal y endometrial.
Otro subconjunto de canceres incluye cancer de mama, cancer de ovario, cancer de colon, cancer de pr6stata, cancer de es6fago, cancer escamoso y carcinomas de celulas no pequenas de pulm6n.
La actividad de los compuestos de la invenci6n como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas y de la gluc6geno sintasa quinasa-3 pueden medirse usando los ensayos mostrados en los ejemplos a continuaci6n y el nivel de actividad presentada por un compuesto dado puede definirse en terminos del valor CI50 . Los compuestos preferidos de la presente invenci6n son compuestos que tienen un valor de CI50 de menos de 1 micromol, mas preferiblemente de menos de 0,1 micromol.
Metodos para la Preparacian de los Compuestos de la Invencian
Los compuestos de la f6rmula (II) y los distintos subgrupos de estos pueden prepararse segun los metodos sinteticos muy conocidos para el experto en la tecnica. A no ser que se indique otra cosa, R1, R2, R3, e Y son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
En esta secci6n, como en todas las demas secciones de esta solicitud, las referencias a la f6rmula (II) deben tomarse para referirse tambien a las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas a no ser que el contexto indique otra cosa.
Los compuestos de la f6rmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un acido carboxilico de la f6rmula R1-CO2H o un derivado activado de este con un 4-amino-pirazol sustituido apropiadamente como se muestra en el Esquema 1.
El material de partida para la ruta sintetica mostrada en el Esquema 1 es el acido 4-nitro-pirazol-3-carboxilico (X) que puede obtenerse comercialmente o puede prepararse por nitraci6n del compuesto pirazol carboxi no sustituido en 4 correspondiente.
El acido 4-nitro-pirazol carboxilico (X), o un derivado reactivo de este, se hace reaccionar con la amina H2N-Y-R3 para proporcionar la 4-nitro-amida (XI). La reacci6n de acoplamiento entre el acido carboxilico (X) y la amina se realiza preferiblemente en presencia de un reactivo del tipo usado comunmente en la formaci6n de enlaces peptidicos. Los ejemplos de dichos reactivos incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (referida en la presente memoria como EDC
o EDAC pero conocida tambien en la tecnica como EDCI y wSCDI) (Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento basados en uronio tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (HATU) y agentes de acoplamiento basados en fosfonio tales como hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitris-(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Los agentes de acoplamiento basados en carbodiimida se usan ventajosamente en combinaci6n con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) 6 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen EDC (EDAC) y DCC en combinaci6n con HOAt o HOBt.
La reacci6n de acoplamiento se realiza tipicamente en un disolvente no acuoso, no pr6tico, tal como acetonitrilo, dioxano, dimetilsulf6xido, diclorometano, dimetilformamida o N-metilpirrolidina, o en un disolvente acuoso opcionalmente junto con uno o mas co-disolventes miscibles. La reacci6n puede realizarse a temperatura ambiente o, cuando los reactantes son menos reactivos (por ejemplo, en el caso de anilinas pobres en electrones que presentan grupos aceptores de electrones tales como grupos sulfonamida) a una temperatura elevada apropiada. La reacci6n puede realizarse en presencia de una base que no interfiera, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Como alternativa, puede usarse un derivado reactivo del acido carboxilico, por ejemplo, un anhidrido o cloruro de acido. La reacci6n con un derivado reactivo tal como un anhidrido se consigue tipicamente agitando la amina y el anhidrido a temperatura ambiente en presencia de una base tal como piridina.
Las aminas de la f6rmula H2N-Y-R3 pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden prepararse por cualquiera de un gran numero de metodos sinteticos estandar muy conocidos para los expertos en la tecnica, vease por ejemplo Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edici6n, John wiley & Sons, 1992, y Organic Syntheses, Volumenes 1-8, John wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, y veanse tambien los metodos descritos en la secci6n experimental a continuaci6n.
La nitro-pirazol amida (XI) se reduce para proporcionar el compuesto 4-amino correspondiente de la f6rmula (XII). La reducci6n puede realizarse por metodos estandar tales como hidrogenaci6n catalitica, por ejemplo, en presencia de paladio sobre carb6n en un disolvente polar tal como etanol o dimetilformamida a temperatura ambiente. Como alternativa, la reducci6n puede efectuarse usando un agente reductor tal como cloruro de estano (II) en etanol, tipicamente con calentamiento, por ejemplo hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El compuesto 4-amino-pirazol (XII) se hace reaccionar con un acido carboxilico de la f6rmula R1-CO2H, o un derivado reactivo de este, usando los metodos y condiciones descritos anteriormente para la formaci6n de la amida (XI), para proporcionar un compuesto de la f6rmula (II).
Los acidos carboxilicos de la f6rmula R1-CO2H pueden obtenerse comercialmente o pueden sintetizarse segun los metodos muy conocidos para el experto en la tecnica, vease por ejemplo Advanced Organic Chemistry y Organic Syntheses, cuyos detalles se han proporcionado anteriormente.
En una ruta sintetica alternativa, los compuestos de la f6rmula (II) pueden prepararse por reacci6n de un compuesto de la f6rmula (XIII) (en la que X representa R1(CO)NH) con un compuesto de la f6rmula R3-Y-NH2. La reacci6n puede realizarse usando las condiciones de acoplamiento de amida descritas anteriormente.
Una vez formado, un compuesto de la f6rmula (II) puede transformarse en otro compuesto de la f6rmula (II) usando procedimientos de quimica estandar muy conocidos en la tecnica. Para ejemplos de interconversiones de grupos
funcionales, vease por ejemplo , Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumenes 1-17, John wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), y Organic Syntheses, Volumenes 1-8, John wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995.
Los materiales de partida para las rutas sinteticas mostradas en los Esquemas anteriores, por ejemplo, los pirazoles de f6rmula (X), pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse por metodos conocidos para los expertos en la tecnica. Pueden obtenerse usando metodos conocidos, por ejemplo, a partir de cetonas, tal como en un proceso descrito en EP308020 (Merck), o los metodos discutidos por Schmidt en Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 y Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309. Alternativamente, pueden obtenerse por conversi6n de un pirazol disponible comercialmente, por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades hal6geno, nitro, ester o amida en pirazoles que contienen la funcionalidad deseada por metodos estandar conocidos para un experto en la tecnica. Por ejemplo, en 3-carboxi-4-nitropirazol, el grupo nitro puede reducirse a una amina por metodos estandar. El acido 4-nitropirazol-3-carboxilico (XII) puede obtenerse comercialmente o puede prepararse por nitraci6n del compuesto pirazol carboxi no sustituido en 4 correspondiente y los pirazoles que contienen un hal6geno pueden utilizarse en reacciones de acoplamiento con quimica de estano o paladio.
Grupos Protectores
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o mas grupos para evitar que tenga lugar la reacci6n en una localizaci6n no deseable en la molecula. Los ejemplos de grupos protectores, y de metodos para proteger y desproteger grupos funcionales, pueden encontrarse en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. wuts; 3a Edici6n; John wiley and Sons, 1999).
Un grupo hidroxi puede protegerse, por ejemplo, como un eter (-OR) o un ester (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un eter de t-butilo; un eter de tetrahidropiranilo (THP); un eter de bencilo, bencidrilo (difenilmetilo), o tritilo (trifenilmetilo); un eter de trimetilsililo o t-butildimetilsililo; o un ester de acetilo (-OC(=O)CH3, -OAc).
Un grupo aldehido o cetona puede protegerse, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en los que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un dieter (>C(OR)2), por reacci6n, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera facilmente por hidr6lisis usando un gran exceso de agua en presencia de acido.
Un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una amida de metilo (-NHCO-CH3); una amida de benciloxi (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); como una amida de t-butoxi (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una amida de 2-bifenil-2-propoxi (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una amida de 9-fluorenilmetoxi (-NH-Fmoc), como una amida de 6-nitroveratriloxi (-NH-Nvoc), como una amida de 2-trimetilsililetiloxi (-NH-Teoc), como una amida de 2,2,2tricloroetiloxi (-NH-Troc), como una amida de aliloxi (-NH-Alloc), o como una amida de 2(-fenilsulfonil)etiloxi (-NH-Psec).
Por ejemplo, en el Esquema 1 anterior, cuando el resto R3 en la amina H2N-Y-R3 contiene un segundo grupo amino, tal como un grupo amino ciclico (por ejemplo, un grupo piperidina o pirrolidina), el segundo grupo amino puede protegerse mediante un grupo protector como se ha definido anteriormente en la presente memoria, siendo un grupo preferido el grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc). Cuando no se requiere una modificaci6n posterior del segundo grupo amino, el grupo protector puede llevarse a traves de la secuencia de reacciones para proporcionar una forma Nprotegida de un compuesto de la f6rmula (II) que puede desprotegerse por metodos estandar (por ejemplo, tratamiento con acido en el caso del grupo Boc) para proporcionar el compuesto de f6rmula (II).
Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas ciclicas y grupos N-H heterociclicos, incluyen grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB) y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Un grupo acido carboxilico puede protegerse como un ester por ejemplo, como: un ester de alquilo C1-7 (por ejemplo un ester de metilo; un ester de t-butilo); un ester de haloalquilo C1-7 (por ejemplo, un ester de trihaloalquilo C1-7 ); un ester de trialquilsilil C1-7 -alquilo C1-7; o un ester de aril C5-20 -alquilo C1-7 (por ejemplo, un ester de bencilo; un ester de nitrobencilo); o como una amida, por ejemplo, como una amida de metilo. Un grupo tiol puede protegerse, por ejemplo, como un tioeter (-SR), por ejemplo, como: un tioeter de bencilo; un eter de acetamidometilo (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Aislamiento V purificacian de los compuestos de la invencian
Los compuestos de la invenci6n pueden aislarse y purificarse segun tecnicas estandar muy conocidas para el experto en la tecnica. Una tecnica con una utilidad particular en la purificaci6n de los compuestos es la cromatografia liquida preparativa usando espectrometria de masas como un medio para detectar los compuestos purificados que salen de la columna de cromatografia.
La LC-MS preparativa es un metodo estandar y eficaz usado para la purificaci6n de moleculas organicas pequenas tales como los compuestos descritos en la presente memoria. Los metodos para la cromatografia liquida (LC) y
espectrometria de masas (MS) pueden variarse para proporcionar una separaci6n mejor de los materiales crudos y una detecci6n mejorada de las muestras por MS. La optimizaci6n del metodo en gradiente de LC preparativa implicara variar las columnas, eluyentes volatiles y modificadores y gradientes. Los metodos son muy conocidos en la tecnica para optimizar los metodos de LC-MS preparativa y usarlos para purificar compuestos. Dichos metodos se describen en Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 y Leister w, Strauss K, wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
Un ejemplo de dicho sistema para purificar compuestos mediante LC-MS preparativa se describe a continuaci6n en la secci6n de los Ejemplos de esta solicitud (bajo el titulo "Sistema LC-MS de Purificaci6n Dirigido por Masa"). Sin embargo, se apreciara que podrian usarse sistemas y metodos alternativos a los descritos. En particular, podrian usarse metodos basados en LC preparativa de fase normal en lugar de los metodos de fase inversa descritos aqui. La mayor parte de los sistemas de LC-MS preparativa utilizan LC de fase inversa y modificadores acidos volatiles, ya que la estrategia es muy eficaz para la purificaci6n de moleculas pequenas y porque los eluyentes son compatibles con espectrometria de masas con electropulverizaci6n i6nica positiva. El empleo de otras soluciones cromatograficas, por ejemplo, LC de fase normal, fase m6vil tamponada de manera alternativa, modificadores basicos etc como se destaca en los metodos analiticos descritos a continuaci6n podria usarse alternativamente para purificar los compuestos.
Formulaciones Farmaceuticas
Aunque es posible administrar el compuesto activo solo, es preferible presentarlo como una composici6n farmaceutica (por ejemplo, formulaci6n) que comprende al menos un compuesto activo de la invenci6n junto con uno
o mas vehiculos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, materiales de relleno, tampones, estabilizadores, conservantes, lubricantes farmaceuticamente aceptables u otros materiales muy conocidos para los expertos en la tecnica y opcionalmente otros agentes terapeuticos o profilacticos.
Asi, la presente invenci6n proporciona ademas composiciones farmaceuticas, como se ha definido anteriormente, y metodos para preparar una composici6n farmaceutica que comprende mezclar al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o mas vehiculos, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizadores farmaceuticamente aceptables u otros materiales, como se describe en la presente memoria.
El termino "farmaceuticamente aceptable" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificaci6n que son, en el alcance del criterio medico responsable, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un ser humano) sin toxicidad, irritaci6n, respuesta alergica excesivas u otro problema o complicaci6n, acorde con una relaci6n beneficio/riesgo razonable. Cada vehiculo, excipiente, etc. tambien debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demas ingredientes de la formulaci6n.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la invenci6n proporciona compuestos de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tal como las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria en la forma de composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administraci6n oral, parenteral, t6pica, intranasal, oftalmica, 6tica, rectal, intra-vaginal, o transdermica. Cuando se pretende que las composiciones sean para administraci6n parenteral, pueden formularse para administraci6n intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea o para administraci6n directa en un 6rgano o tejido diana por inyecci6n, infusi6n u otros medios de administraci6n.
En una realizaci6n preferida de la invenci6n, la composici6n farmaceutica esta en una forma adecuada para administraci6n i.v., por ejemplo por inyecci6n o infusi6n.
En otra realizaci6n preferida, la composici6n farmaceutica esta en una forma adecuada para administraci6n subcutanea (s.c.).
Las formas farmaceuticas de dosificaci6n adecuadas para administraci6n oral incluyen comprimidos, capsulas, comprimidos oblongos, pildoras, pastillas, jarabes, disoluciones, polvos, granulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches y parches bucales.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la f6rmula (II) pueden formularse segun tecnicas conocidas, vease por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EEUU.
Asi, las composiciones en comprimidos pueden contener una dosificaci6n unitaria del compuesto activo junto con un diluyente o vehiculo inerte tal como un azucar o azucar alcohol, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente derivado no de azucar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o derivado de esta tal como metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, y almidones tal como
almid6n de maiz. Los comprimidos tambien pueden contener ingredientes estandar tal como agentes de aglutinaci6n y granulado tal como polivinilpirrolidona, disgregantes (por ejemplo, polimeros entrecruzados hinchables tal como carboximetilcelulosa entrecruzada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes tamponadores (por ejemplo, tampones fosfato o citrato), y agentes efervescentes tales como mezclas citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son muy conocidos y no es necesaria una discusi6n con detalle aqui.
Las formulaciones en capsulas pueden ser de la variedad gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma s6lida, semi-s6lida o liquida. Las capsulas de gelatina pueden estar formadas de gelatina animal o sintetica o equivalentes derivados de planta de esta.
Las formas de dosificaci6n s6lidas (por ejemplo; comprimidos, capsulas etc.) pueden estar recubiertas o no recubiertas, pero tienen tipicamente un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de pelicula protector (por ejemplo, una cera o barniz) o un recubrimiento que controla la liberaci6n. El recubrimiento (por ejemplo, un polimero de tipo Eudragit T) puede disenarse para liberar el componente activo en una localizaci6n deseada en el tracto gastro-intestinal. Asi, el recubrimiento puede seleccionarse de manera que se degrade bajo determinadas condiciones de pH en el tracto gastrointestinal, liberando de esta manera selectivamente el compuesto en el est6mago o en el ileo o en el duodeno.
En lugar de, o ademas de, un recubrimiento, el farmaco puede presentarse en una matriz s6lida que comprende un agente que controla la liberaci6n, por ejemplo un agente que retrasa la liberaci6n que puede adaptarse para liberar selectivamente el compuesto bajo diferentes condiciones de acidez o alcalinidad en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de la matriz o el recubrimiento que retrasa la liberaci6n pueden tener la forma de un polimero erosionable (por ejemplo, un polimero de anhidrido maleico) que se erosiona sustancialmente continuamente al pasar la forma de dosificaci6n a traves del tracto gastrointestinal. Como una alternativa adicional, el compuesto activo puede formularse en un sistema de administraci6n que proporciona control osm6tico de la liberaci6n del compuesto. Las formulaciones de liberaci6n osm6tica y otras formulaciones de liberaci6n retardada o de liberaci6n sostenida pueden prepararse segun metodos muy conocidos para los expertos en la tecnica.
Las composiciones para uso t6pico incluyen pomadas, cremas, pulverizadores, parches, geles, gotas liquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraoculares). Dichas composiciones pueden formularse segun metodos conocidos.
Las composiciones para administraci6n parenteral se presentan tipicamente como disoluciones acuosas u oleaginosas esteriles o suspensiones finas, o pueden proporcionarse en forma de polvo esteril finamente dividido para preparar de manera extemporanea con agua esteril para inyecci6n.
Los ejemplos de formulaciones para administraci6n rectal o intra-vaginal incluyen pesarios y supositorios que pueden estar formados, por ejemplo, por un material con forma moldeable o ceruginoso que contiene el compuesto activo.
Las composiciones para la administraci6n por inhalaci6n pueden tener la forma de composiciones en polvo inhalables o pulverizadores liquidos o en polvo y pueden administrarse en forma estandar usando dispositivos para inhalar polvo o dispositivos dispensadores de aerosol. Dichos dispositivos son muy conocidos. Para la administraci6n por inhalaci6n, las formulaciones en polvo comprenden tipicamente el compuesto activo junto con un diluyente s6lido en polvo inerte tal como lactosa.
Los compuestos de las invenciones se presentaran generalmente en forma de dosificaci6n unitaria y, como tales, contendran tipicamente compuesto suficiente para proporcionar un nivel deseado de actividad biol6gica. Por ejemplo, una formulaci6n dirigida para administraci6n oral puede contener de 0,1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo, mas habitualmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 500 miligramos.
El compuesto activo se administrara a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para conseguir el efecto terapeutico deseado.
Metodos de Tratamiento
Se preve que los compuestos de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (IVa), (Va) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria seran utiles en la profilaxis o tratamiento de un rango de estados patol6gicos o afecciones mediadas por quinasas dependientes de ciclinas. Los ejemplos de dichos estados patol6gicos y afecciones se han mostrado anteriormente.
Los compuestos se administran generalmente a un sujeto que necesita dicha administraci6n, por ejemplo un paciente humano o animal, preferiblemente un ser humano.
Los compuestos se administraran tipicamente en cantidades que son terapeuticamente o profilacticamente utiles y que generalmente no son t6xicas. Sin embargo, en determinadas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades potencialmente mortales), los beneficios de administrar un compuesto de la f6rmula (II) pueden
sobrepasar las desventajas de cualesquiera efectos t6xicos o efectos secundarios, en cuyo caso puede considerarse deseable administrar los compuestos en cantidades que estan asociadas con un grado de toxicidad.
Los compuestos pueden administrarse durante un tiempo prolongado para mantener los efectos terapeuticos beneficiosos o pueden administrarse s6lo durante un corto periodo. Alternativamente, pueden administrarse de una manera pulsatil o continua.
Una dosis diaria tipica del compuesto puede estar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, mas tipicamente 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal y mas habitualmente 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (por ejemplo, 10 nanogramos a 10 miligramos) por kilogramo de peso corporal aunque pueden administrarse dosis mas altas o mas bajas cuando se requiera. Finalmente, la cantidad del compuesto administrada y el tipo de composici6n usada seran acordes con la naturaleza de la enfermedad o afecci6n fisiol6gica que se esta tratando y sera a la discreci6n del medico.
Los compuestos de la f6rmula (II) pueden administrarse como el unico agente terapeutico o pueden administrarse en terapia de combinaci6n con uno o mas compuestos adicionales para el tratamiento de un estado patol6gico particular, por ejemplo, una enfermedad neoplasica tal como un cancer como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Los ejemplos de otros agentes terapeuticos que pueden administrarse junto con (ya sea simultaneamente o a diferentes intervalos de tiempo) los compuestos de la f6rmula (II) incluyen, pero no estan limitados a, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, antimetabolitos, ligantes de ADN e inhibidores de microtubulos (agentes dirigidos a la tubulina), tales como cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina, irinotecan, fludarabina, 5FU, taxanos, mitomicina C, o radioterapia. Alternativamente, los compuestos de la f6rmula (II) pueden administrarse en una terapia de combinaci6n con anticuerpos monoclonales o inhibidores de la transducci6n de senales. Para el caso de inhibidores de CDK combinados con otras terapias, los dos o mas tratamientos pueden proporcionarse en esquemas de dosis que varian individualmente y mediante rutas diferentes.
Cuando el compuesto de la f6rmula (II) se administra en terapia de combinaci6n con uno, dos, tres cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales (preferiblemente, uno o dos, mas preferiblemente uno), los compuestos pueden administrarse simultaneamente o secuencialmente. Cuando se administran secuencialmente, pueden administrarse en intervalos poco espaciados (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos mayores (por ejemplo, separados 1, 2, 3, 4 o mas horas, o incluso separados por periodos mas largos cuando se requiera), siendo el regimen de dosificaci6n preciso acorde con las propiedades del o de los agentes terapeuticos.
Los compuestos de la invenci6n tambien pueden administrarse conjuntamente con tratamientos no quimioterapeuticos tales como radioterapia, terapia fotodinamica, terapia genica; cirugia y dietas controladas.
Para usarse en terapia de combinaci6n con otro agente quimioterapeutico, el compuesto de la f6rmula (II) y uno, dos, tres cuatro o mas agentes terapeuticos adicionales, puede formularse, por ejemplo, conjuntamente en una forma de dosificaci6n que contenga dos, tres , cuatro o mas agentes terapeuticos. En una alternativa, los agentes terapeuticos individuales pueden formularse separadamente y presentarse juntos en la forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.
Un experto en la tecnica sabra a traves de su conocimiento general los regimenes de dosificaci6n y terapias de combinaci6n que deben usarse.
Metodos de Diagnastico
Antes de la administraci6n de un compuesto de la f6rmula (II), puede cribarse un paciente para determinar si una enfermedad o afecci6n que el paciente padece o puede padecer es una que seria susceptible de tratamiento con un compuesto que tiene actividad frente a quinasas dependientes de ciclinas.
Por ejemplo, una muestra biol6gica tomada de un paciente puede analizarse para determinar si una afecci6n o enfermedad, tal como cancer, que el paciente padece o puede padecer es una que se caracteriza por una anormalidad genetica o expresi6n proteica anormal que da lugar a la sobreactivaci6n de CDK o a la sensibilizaci6n de una ruta a la actividad CDK normal. Los ejemplos de dichas anormalidades que resultan en activaci6n o sensibilizaci6n de la senal CDK2 incluyen la regulaci6n al alza de la ciclina E, (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705) o la perdida de p21 o p27, o la presencia de variantes de CDC4 (Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler Kw, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81). El termino regulaci6n al alza incluye expresi6n elevada o sobreexpresi6n, incluyendo amplificaci6n genica (es decir, multiples copias de genes) y expresi6n incrementada por un efecto transcripcional e hiperactividad y activaci6n, incluyendo activaci6n por mutaciones. Asi, el paciente puede someterse a un ensayo de diagn6stico para detectar un marcador caracteristico de la regulaci6n al alza de la ciclina E, o perdida de p21 o p27,
o presencia de variantes de CDC4. El termino diagn6stico incluye el cribado. Por marcador incluimos marcadores geneticos incluyendo, por ejemplo, la medida de la composici6n del ADN para identificar mutaciones de CDC4. El termino marcador tambien incluye marcadores que son caracteristicos de la regulaci6n al alza de la ciclina E, incluyendo actividad enzimatica, niveles de enzima, estado de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y niveles de ARNm de las proteinas mencionadas anteriormente.
Los tumores con regulaci6n al alza de la ciclina E, o perdida de p21 o p27 pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de CDK. Los tumores pueden cribarse preferentemente para regulaci6n al alza de la ciclina E, o perdida de p21 o p27 antes del tratamiento. Asi, el paciente puede someterse a un ensayo de diagn6stico para detectar un marcador caracteristico de la regulaci6n al alza de la ciclina E, o perdida de p21 o p27. Los ensayos de diagn6stico se realizan tipicamente en una muestra biol6gica seleccionada de muestras de biopsia tumoral, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de celulas tumorales diseminadas), biopsias de heces, esputo, analisis cromos6mico, fluido pleural, fluido peritoneal, u orina.
Se ha encontrado, Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81), que habia mutaciones presentes en CDC4 (tambien conocido como Fbw7 o Archipielago) en canceres colorrectales y canceres endometriales humanos (Spruck et al, Cancer Res. 2002 ago 15;62(16):4535-9). La identificaci6n de individuos que portan una mutaci6n en CDC4 puede significar que el paciente seria particularmente adecuado para tratamiento con un inhibidor de CDK. Los tumores pueden cribarse preferentemente para la presencia de una variante de CDC4 antes del tratamiento. El proceso de cribado implicara tipicamente la secuenciaci6n directa, analisis en micromatriz de oligonucle6tidos o un anticuerpo mutante especifico.
Los metodos de identificaci6n y analisis de mutaciones y de la regulaci6n al alza de proteinas son conocidos para un experto en la tecnica. Los metodos de cribado podrian incluir, pero no estan limitados a, metodos estandar tales como reacci6n en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridaci6n in-situ.
En el cribado por RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor se evalua creando una copia de ADNc del ARNm seguido de la amplificaci6n del ADNc por PCR. Los metodos para la amplificaci6n por PCR, la selecci6n de cebadores y las condiciones para la amplificaci6n, son conocidos para un experto en la tecnica. Las manipulaciones de acidos nucleicos y la PCR se realizan por metodos estandar, como se describe por ejemplo en Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Las reacciones y las manipulaciones que implican tecnicas de acidos nucleicos tambien se describen en Sambrook et al., 2001, 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, puede usarse un kit disponible comercialmente para RT-PCR (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals), o la metodologia como se muestra en las patentes de los Estados Unidos 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864, y 6.218.529.
Un ejemplo de una tecnica de hibridaci6n in-situ para evaluar la expresi6n de ARNm seria la hibridaci6n in-situ con fluorescencia (FISH) (vease, Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridaci6n in situ comprende las etapas principales siguientes: (1) fijaci6n del tejido que se va a analizar; (2) tratamiento de prehibridaci6n de la muestra para incrementar la accesibilidad del acido nucleico diana y para reducir la uni6n no especifica; (3) hibridaci6n de la mezcla de acidos nucleicos al acido nucleico en la estructura
o tejido biol6gico; (4) lavados post-hibridaci6n para eliminar los fragmentos de acido nucleico no unidos en la hibridaci6n, y (5) detecci6n de los fragmentos de acido nucleico hibridados. Las sondas usadas en dichas aplicaciones estan tipicamente marcadas, por ejemplo, con radiois6topos o informadores fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100, 6 200 nucle6tidos a aproximadamente 1.000 o mas nucle6tidos, para permitir una hibridaci6n especifica con el o los acidos nucleicos diana bajo condiciones astringentes. Los metodos estandar para realizar FISH se describen en Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview por John M. S. Bartlett en Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo 2004, pags. 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.
Alternativamente, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm pueden ensayarse por inmunohistoquimica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase s6lida con placas de microtitulaci6n, transferencia western, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometria de flujo y otros metodos conocidos en la tecnica para la detecci6n de proteinas especificas. Los metodos de detecci6n incluiran el uso de anticuerpos especificos de sitio. El experto en la tecnica reconocera que todas estas tecnicas muy conocidas para la detecci6n de la regulaci6n al alza de la ciclina E, o perdida de p21 o p27, o detecci6n de variantes de CDC4 podrian aplicarse en el caso presente.
Por lo tanto, todas estas tecnicas tambien podrian usarse para identificar tumores particularmente adecuados para tratamiento con inhibidores de CDK. Los pacientes con linfoma de las celulas del manto (MCL) podrian seleccionarse para tratamiento con un inhibidor de CDK usando los ensayos de diagn6stico presentados en la presente memoria. MCL es una entidad clinicopatol6gica distinta del linfoma no de Hodgkin, caracterizada por la proliferaci6n de linfocitos de tamano pequeno a mediano con la co-expresi6n de CD5 y CD20, un curso clinico agresivo e incurable y translocaci6n t(11;14)(q13;q32) frecuente. La sobreexpresi6n del ARNm de la ciclina D1, encontrada en el linfoma de las celulas del manto (MCL), es un marcador diagn6stico critico. Yatabe et al (Blood. 2000 abr 1;95(7):2253-61) han propuesto que la positividad en la ciclina D1 deberia incluirse como uno de los criterios estandar para MCL, y que las terapias innovadoras para esta enfermedad incurable deberian explorarse tomando como base los nuevos criterios. Jones et al (J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9) han desarrollado un ensayo de PCR con transcripci6n inversa en tiempo real, cuantitativo para la expresi6n de la ciclina D1 (CCND1) para ayudar en el diagn6stico del linfoma de las celulas del manto (MCL). Howe et al (Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)
han usado RT-PCR en tiempo real cuantitativa para evaluar la expresi6n del ARNm de la ciclina D1 y encontraron que la RT-PCR cuantitativa para expresi6n del ARNm para la ciclina D1 normalizada para ARNm de CD19 puede usarse en el diagn6stico de MCL en sangre, medula y tejido. Alternativamente, los pacientes con cancer de mama podrian seleccionarse para tratamiento con un inhibidor de CDK usando los ensayos de diagn6stico presentados anteriormente. Las celulas tumorales sobreexpresan comunmente la ciclina E y se ha mostrado que la ciclina E esta sobreexpresada en cancer de mama (Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489). Por lo tanto, el cancer de mama puede tratarse en particular con un inhibidor de CDK.
Uso Antifungico
En un aspecto adicional, la invenci6n proporciona el uso de los compuestos de las f6rmulas (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria como agentes antifungicos.
Los compuestos pueden usarse en medicina animal (por ejemplo, en el tratamiento de mamiferos tales como los seres humanos) o en el tratamiento de plantas (por ejemplo, en agricultura y horticultura), o como agentes antifungicos generales, por ejemplo, como conservantes y desinfectantes.
En una realizaci6n, la invenci6n proporciona un compuesto de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para uso en la profilaxis o tratamiento de una infecci6n fungica en un mamifero tal como un ser humano.
Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para la fabricaci6n de un medicamento para uso en la profilaxis o tratamiento de una infecci6n fungica en un mamifero tal como un ser humano.
Por ejemplo, los compuestos de la invenci6n pueden administrarse a pacientes humanos que padecen, o presentan riesgo de infecci6n por, infecciones fungicas t6picas causadas entre otros organismos por, especies de Candida, Trichophyton, Microsporum o Epidermophyton, o infecciones mucosales causadas por Candida albicans (por ejemplo, aftas y candidiasis vaginal). Los compuestos de la invenci6n tambien pueden administrarse para el tratamiento o profilaxis de infecciones fungicas sistemicas causadas, por ejemplo, por Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodies, Paracoccidioides, Histoplasma o Blastomyces.
En otro aspecto, la invenci6n proporciona una composici6n antifungica para uso agricola (incluyendo horticola), que comprende un compuesto de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (V) y (VI) como se ha definido anteriormente en la presente memoria junto con un diluyente o vehiculo agricolamente aceptable.
La invenci6n proporciona ademas un metodo para tratar a un animal (incluyendo un mamifero tal como un ser humano), planta o semilla que tiene una infecci6n fungica, que comprende tratar a dicho animal, planta o semilla, o el locus de dicha planta o semilla, con una cantidad eficaz de un compuesto de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (V) y (VI) como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
La invenci6n tambien proporciona un metodo para tratar una infecci6n fungica en una planta o semilla que comprende tratar la planta o semilla con una cantidad antifungicamente eficaz de una composici6n fungicida como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Pueden usarse ensayos de cribado diferencial para seleccionar aquellos compuestos de la presente invenci6n con especificidad para enzimas CDK no humanas. Los compuestos que actuan especificamente en las enzimas CDK de pat6genos eucariotas pueden usarse como agentes anti-fungico o anti-parasiticos. Los inhibidores de la quinasa CDK de Candida, CKSI, pueden usarse en el tratamiento de la candidiasis. Los agentes antifungicos pueden usarse frente a infecciones del tipo definido anteriormente en la presente memoria, o infecciones oportunistas que ocurren comunmente en pacientes debilitados e inmunosuprimidos tales como los pacientes con leucemias y linfomas, gente que esta recibiendo terapia inmunosupresora y pacientes con afecciones que les predisponen tales como diabetes mellitus o SIDA, asi como para pacientes no-inmunosuprimidos.
Los ensayos descritos en la tecnica pueden usarse para cribar para agentes que pueden ser utiles para inhibir al menos un hongo implicado en las micosis tales como candidiasis, aspergillosis, mucormicosis, blastomicosis, geotricosis, criptococcosis, cromoblastomicosis, coccidiodomicosis, conidiosporosis, histoplasmosis, maduromicosis, rinosporidosis, nocaidiosis, para-actinomicosis, penicilliosis, monoliasis, o esporotricosis. Los ensayos de cribado diferencial pueden usarse para identificar agentes anti-fungicos que pueden tener valor terapeutico en el tratamiento de aspergillosis usando los genes de CDK clonados de levaduras tales como Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, o Aspergillus terreus, o cuando la infecci6n mic6tica es mucormicosis, el ensayo de CDK puede derivarse de levaduras tales como Rhizopus arrhizus, Rhizopus oryzae, Absidia corymbifera, Absidia ramosa, o Mucorpusillus. Las fuentes de otras enzimas CDK incluyen el pat6geno Pneumocystis carinii.
Como ejemplo, la evaluaci6n in vitro de la actividad antifungica de los compuestos puede realizarse determinando la concentraci6n inhibidora minima (M.I.C.) que es la concentraci6n de los compuestos de ensayo, en un medio adecuado, a la que no ocurre el crecimiento del microorganismo particular. En la practica, una serie de placas de agar, teniendo cada una el compuesto de ensayo incorporado a una concentraci6n particular, se inoculan con un cultivo estandar, por ejemplo, de Candida albicans y cada placa se incuba durante un periodo apropiado a 37 cC. Las placas se examinan para la presencia o ausencia de crecimiento del hongo y se indica el valor M.I.C. apropiado
La evaluaci6n in vivo de los compuestos puede realizarse a una serie de niveles de dosis por inyecci6n intraperitoneal o intravenosa o por administraci6n oral, a ratones que se han inoculado con un hongo, por ejemplo, una cepa de Candida albicans o Aspergillus flavus. La actividad de los compuestos puede evaluarse tomando como base la supervivencia de un grupo tratado de ratones despues de la muerte de un grupo no tratado de ratones. La actividad puede medirse en terminos del nivel de dosis al que el compuesto proporciona el 50% de protecci6n frente al efecto letal de la infecci6n (DP50).
Para uso antifungico en seres humanos, los compuestos pueden administrarse solos o mezclados con un vehiculo farmaceutico seleccionado segun la ruta pretendida de administraci6n y la practica farmaceutica estandar. Asi, por ejemplo, pueden administrarse por via oral, parenteral, intravenosa, intramuscular o subcutanea mediante las formulaciones descritas anteriormente en la secci6n titulada "Formulaciones Farmaceuticas".
Para la administraci6n oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificaci6n diario de los compuestos antifungicos de la invenci6n puede ser de 0,01 a 10 mg/kg (en dosis divididas), dependiendo inter alia de la potencia de los compuestos cuando se administran bien por ruta oral o parenteral. Los comprimidos o capsulas de los compuestos pueden contener, por ejemplo, de 5 mg. a 0,5 g del compuesto activo para administraci6n unica o dos o mas a la vez segun sea apropiado. El medico en cualquier evento determinara la dosificaci6n real (cantidad eficaz) que sera la mas adecuada para un paciente individual y variara con la edad, peso y respuesta del paciente particular.
Alternativamente, los compuestos antifungicos pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse t6picamente en la forma de una loci6n, disoluci6n, crema, pomada o polvo fino. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que consiste en una emulsi6n acuosa de polietilen glicoles o parafina liquida; o pueden incorporarse, en una concentraci6n entre 1 y 10%, en una pomada que consiste en una base de cera blanca
o parafina blanda blanca junto con estabilizadores y conservantes segun pueda requerirse.
Ademas de los usos terapeuticos descritos anteriormente, los agentes anti-fungicos desarrollados con dichos ensayos de cribado diferencial pueden usarse, por ejemplo, como conservantes en productos alimenticios, suplemento alimenticio para estimular la ganancia de peso en el ganado o en formulaciones desinfectantes para el tratamiento de materia no viva, por ejemplo, para descontaminar equipos y habitaciones hospitalarios. De manera similar, la comparaci6n entre si de la inhibici6n de una CDK de mamiferos y una CDK de insectos, tal como el gen de CDK5 de Drosophilia (Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356:317-21), permitira la selecci6n entre los compuestos de la presente memoria de inhibidores que discrimen entre las enzimas humanas/de mamifero y las de insecto. De acuerdo con esto, la presente invenci6n contempla expresamente el uso y formulaciones de los compuestos de la invenci6n en insecticidas, tal como para uso en el manejo de insectos como la mosca de la fruta.
En otra realizaci6n mas, algunos de los inhibidores de CDK objeto pueden seleccionarse tomando como base la especificidad inhibidora para CDK de plantas respecto a la enzima de mamiferos. Por ejemplo, una CDK de plantas puede disponerse en un cribado diferencial con una o mas enzimas humanas para seleccionar aquellos compuestos con una mayor selectividad para inhibir la enzima de plantas. Asi, la presente invenci6n contempla especificamente formulaciones de los inhibidores de CDK objeto para aplicaciones agricolas, tales como en la forma de un desfoliante o semejantes.
Para prop6sitos agricolas y horticolas, los compuestos de la invenci6n pueden usarse en la forma de una composici6n formulada segun sea apropiado para el uso particular y prop6sito pretendido. Asi, los compuestos pueden aplicarse en la forma de polvos finos, o granulos, abonos de semillas, disoluciones acuosas, dispersiones o emulsiones, banos desinfectantes, pulverizadores, aerosoles o humos. Las composiciones tambien pueden suministrarse en la forma de polvos dispersables, granulos o granos, o concentrados para diluci6n antes del uso. Dichas composiciones pueden contener vehiculos, diluyentes o adyuvantes convencionales como se conocen y son aceptables en agricultura y horticultura y se fabrican segun procedimientos convencionales. Las composiciones tambien pueden incorporar otros ingredientes activos, por ejemplo, compuestos que tienen actividad herbicida o insecticida o un fungicida adicional. Los compuestos y composiciones pueden aplicarse de varias maneras, por ejemplo, pueden aplicarse directamente a las hojas de las plantas, tallos, ramas, semillas o raices o al suelo u otro medio de crecimiento y pueden usarse no s6lo para erradicar la enfermedad, sino tambien profilacticamente para proteger a las plantas o semillas del ataque. Como ejemplo, las composiciones pueden contener de 0,01 a 1% en peso del ingrediente activo. Para uso en el campo, las proporciones probables de aplicaci6n del ingrediente activo pueden ser de 50 a 5.000 g/hectarea.
La invenci6n tambien contempla el uso de los compuestos de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria en el
control de hongos de descomposici6n de la madera y en el tratamiento del suelo en el que crecen las plantas, humedales para semillas o agua para perfusi6n. Tambien se contempla por la invenci6n el uso de los compuestos de la f6rmula (II) y subgrupos de esta tales como las f6rmulas (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa) o (VIb) y subgrupos de estas como se define en la presente memoria para proteger los granos almacenados y otros loci no de plantas de infestaci6n fungica.
EJEMPLOS
La invenci6n se ilustrara ahora, pero no se limita, por referencia a las realizaciones especificas descritas en los ejemplos siguientes.
En los ejemplos, los compuestos preparados se caracterizaron por cromatografia liquida y espectroscopia de masas (LC-MS) usando el sistema y condiciones de operaci6n mostrados a continuaci6n. Cuando esta presente el cloro y se indica una unica masa, la masa indicada para el compuesto es para 35Cl. Los dos sistemas estaban equipados con columnas identicas de cromatografia y se ajustaron para funcionar bajo las mismas condiciones de operaci6n. Las condiciones de operaci6n usadas tambien se describen a continuaci6n. En los ejemplos, los tiempos de retenci6n se proporcionan en minutos.
Sistema de plataforma
Sistema:
waters 2790/Plataforma LC
Detector de Espec Mas:
Micromass Plataforma LC
Detector PDA:
waters 996 PDA
Condiciones analiticas:
Eluyente A:
5% CH3CN en 95% H2O (0,1% Acido F6rmico)
Eluyente B:
CH3CN (0,1% Acido F6rmico)
Gradiente:
10-95% eluyente B
Caudal:
1,2 ml/min
Columna:
Synergi 4Im Max-RP C12, 80A, 50 x 4,6 mm (Phenomenex)
Condiciones MS:
Voltaje capilar:
3,5 kV
Voltaje del cono:
30 V
Temperatura de la Fuente:
120 cC
Sistema FractionLVnx
Sistema:
waters FractionLynx (dual analitico/prep)
Detector de Espec Mas:
waters-Micromass ZQ
Detector PDA:
waters 2996 PDA
Condiciones analiticas:
Eluyente A:
H2O (0,1 % Acido F6rmico)
Eluyente B:
CH3CN (0,1% Acido F6rmico)
Gradiente:
5-95% eluyente B
Caudal:
1,5 ml/min
Columna:
Synergi 4Im Max-RP C12, 80A, 50 x 4,6 mm (Phenomenex)
Condiciones MS:
Voltaje capilar:
3,5 kV
Voltaje del cono:
30 V
Temperatura de la Fuente:
120 cC
Temperatura de Desolvataci6n:
300 cC
Sistema LC-MS Analitico
Se usaron varios sistemas, como se describe a continuaci6n, y estos estaban equipados con se ajustaron para funcionar bajo condiciones de operaci6n muy similares. Las condiciones de operaci6n usadas tambien se describen a continuaci6n.
Sistema de HPLC:
waters 2795
Detector de Espec Mas:
Micromass Plataforma LC
Detector PDA:
waters 2996 PDA
Condiciones Analiticas acidas:
Eluyente A:
H2O (0,1 % Acido F6rmico)
Eluyente B:
CH3CN (0,1% Acido F6rmico)
Gradiente:
5-95% eluyente B durante 3.5 minutos
Caudal:
0,8 ml/min
Columna:
Phenomenex Synergi 4I MAX-RP 80A, 2,0 x 50 mm
Condiciones Analiticas Basicas:
Eluyente A:
H2O (tamp6n 10mM NH4HCO3 ajustado a pH=9,5 con NH4OH)
Eluyente B:
CH3CN
Gradiente:
05-95% eluyente B durante 3.5 minutos
Caudal:
0,8 ml/min
Columna:
Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5Im 2,1 x 50 mm
o
Columna:
Phenomenex Luna C18(2) 5Im 2,0 x 50 mm
Condiciones Analiticas Polares:
Eluyente A:
H2O (0,1 % Acido F6rmico)
Eluyente B:
CH3CN (0,1% Acido F6rmico)
Gradiente:
00-50% eluyente B durante 3 minutos
Caudal:
0,8 ml/min
Columna: o
Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar, 5I, 2,1 x 50 mm
Columna:
Phenomenex Synergi 4I MAX-RP 80A, 2,0 x 50 mm o
Condiciones Analiticas Largas:
Eluyente A:
H2O (0,1 % Acido F6rmico)
Eluyente B:
CH3CN (0,1% Acido F6rmico)
Gradiente:
05-95% eluyente B durante 15 minutos
Caudal:
0,4 ml/min
Columna:
Phenomenex Synergi 4I MAX-RP 80A, 2,0 x 150 mm
Condiciones MS:
Voltaje capilar:
3,6 kV
Voltaje del cono:
30 V
Temperatura de la Fuente:
120 cC
Intervalo de Escaneo:
165-700 amu
Modo de Ionizaci6n:
ElectroPulverizaci6n Positiva o
ElectroPulverizaci6n Negativa o
ElectroPulverizaci6n Positiva y Negativa
Sistema LC-MS de Purificacian Dirigido por Masa
Los sistemas de cromatografia preparativa siguientes pueden usarse para purificar los compuestos de la invenci6n.
• Hardware:
Sistema waters Fractionlynx: 2767 Automuestreador Dual/Colector de Fracciones 2525 bomba preparativa CFO (organizador fluidico de columna) para la selecci6n de la columna RMA (gestor de reactivo waters) como bomba compensatoria Espectr6metro de Masas waters ZQ Detector con Foto Diodos En Serie waters 2996
• Software:
Masslynx 4.0
• Columnas:
1.
Cromatografia a pH bajo: Phenomenex Synergy MAX-RP, 10I, 150 x 15mm (alternativamente se us6 el mismo tipo de columna con las dimensiones 100 x 21,2mm).
2.
Cromatografia a pH alto: Phenomenex Luna C18 (2), 10 I, 100 x 21,2 mm (alternativamente se us6 Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C 18, 5 I, 100 x 21,2 mm)
• EluVentes:
1.
Cromatografia a pH bajo: Disolvente A: H20 + 0,1% Acido F6rmico, pH 1,5 Disolvente B: CH3CN + 0,1% Acido F6rmico
2.
Cromatografia a pH alto: Disolvente A: H20 + 10 mM NH4HCO3 + NH4OH, pH 9,5 Disolvente B: CH3CN
3.
Disolvente compensatorio: MeOH +0,1% acido f6rmico (para ambos tipos de cromatografia)
• Metodos:
Antes de usar la cromatografia preparativa para aislar y purificar los compuestos producto, puede usarse en primer lugar LC-MS analitica (vease anteriormente) para determinar las condiciones mas apropiadas para la cromatografia preparativa. Una rutina tipica es realizar una LC-MS analitica usando el tipo de cromatografia (pH bajo o alto) mas adecuada para la estructura del compuesto. Una vez que la traza analitica muestra una buena cromatografia, puede elegirse un metodo preparativo adecuado del mismo tipo. La condici6n de funcionamiento tipica para los metodos de cromatografia de pH bajo y alto son:
Velocidad de caudal: 24 m/min
Gradiente: Generalmente todos los gradientes tienen una etapa inicial de 0,4 min con 95% A + 5% B. Despues, segun la traza analitica se elige un gradiente de 3,6 min con el fin de conseguir una buena separaci6n (por ejemplo,
de 5% a 50% B para compuestos que se retienen pronto; de 35% a 80% B para compuestos que se retienen de forma media y asi sucesivamente)
Lavado: Se realiza una etapa de lavado de 1 minuto al final del gradiente Re-equilibrado: Se realiza una etapa de reequilibrado de 2,1 minutos para preparar el sistema para el siguiente funcionamiento
Velocidad de caudal compensatoria: 1mL/min
• Disolvente:
Todos los compuestos se disolvieron habitualmente en 100% MeOH 6 100% DMSO
• Condiciones de funcionamiento de MS:
Voltaje capilar:
3,2 kV
Voltaje del cono:
25 V
Temperatura de la Fuente:
120 cC
Multiplicador:
500 V
Intervalo de Escaneo:
125-800 amu
Modo de Ionizaci6n:
ElectroPulverizaci6n Positiva
Los materiales de partida para cada uno de los Ejemplos estan disponibles comercialmente a no ser que se especifique otra cosa.
* = ejemplo comparativo EJEMPLO 1 * Fenilamida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico 1A. Fenilamida del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 acido 4-nitropirazol-3-carboxilico (2,5 g; 15,9 mmoles) a una disoluci6n agitada de anilina (1,6 ml; 17,5 mmoles), EDC (3,7 g; 19,1 mmoles), y HOBt (2,6 g; 19,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (25 ml) y se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimin6 por evaporaci6n bajo presi6n reducida y el residuo se tritur6 con acetato de etilo/disoluci6n saturada de NaHCO3 . El s6lido resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con agua y eter dietilico y se sec6 en vacio para proporcionar 2,85 g del compuesto del titulo (sal de sodio) como un s6lido amarillo/marr6n. (LC/MS: Rt 2,78, [M+H]+ 232,95).
1B. Fenilamida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico
Se disolvi6 fenilamida del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico (100 mg; 0,43 mmol) en etanol (5 ml), se trat6 con cloruro de estano (II) dihidrato (500 mg; 2,15 mmoles) y se calent6 a reflujo toda la noche. La mezcla de reacci6n se enfri6 y se evapor6. El residuo se reparti6 entre acetato de etilo y disoluci6n salina concentrada y la capa de acetato de etilo se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6. El producto crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 1:1 acetato de etilo/eter de petr6leo y 5% metanol/diclorometano. La evaporaci6n de las fracciones que contienen el producto seguido de LC/MS preparativa proporcion6 15 mg del producto como un s6lido blanquecino. (LC/MS: Rt 1,40, [M+H]+ 202,95).
EJEMPLO 2*
4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-acetilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
2A. (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 acido 4-nitropirazol-3-carboxilico (10 g; 63,66 mmoles) a una disoluci6n agitada de 4-fluoroanilina (6,7 ml; 70 mmoles), EDC (14,6 g; 76,4 mmoles), y HOBt (10,3 g; 76,4 mmoles) en DMF (25 ml) y se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimin6 por evaporaci6n bajo presi6n reducida y el residuo se tritur6 con acetato de etilo/disoluci6n salina concentrada saturada. El s6lido amarillo resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con acido clorhidrico 2M y se sec6 en vacio para proporcionar 15,5 g del compuesto del titulo. (LC/MS: Rt 2,92 [M+H]+ 250,89).
2B. (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico
Se disolvi6 (4-fluorofenil)-amida del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico (15 g) en 200 ml de etanol, se trat6 con 1,5 g de 10% paladio sobre carb6n bajo una atm6sfera de nitr6geno y se hidrogen6 a temperatura y presi6n ambiente toda la noche. El catalizador se elimin6 por filtraci6n a traves de Celite y el filtrado se evapor6. El producto crudo se disolvi6 en acetona/agua (100 ml:100 ml) y despues de evaporar lentamente la acetona, el producto se recogi6 por filtraci6n como un s6lido cristalino marr6n (8,1 g). (LC/MS: Rt 1,58, [M+H]+ 220,95).
2C. (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-acetilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
Se disolvi6 (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (500 mg; 2,27 mmoles) en 5 ml de piridina, se trat6 con anhidrido acetico (240 Il, 2,5 mmoles) y se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimin6 por evaporaci6n y se anadieron diclorometano (20 ml) y acido clorhidrico 2M (20 ml). El s6lido no disuelto se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con mas diclorometano y agua y se sec6 en vacio. El producto se aisl6 como un s6lido blanquecino (275 mg). (LC/MS: Rt 2,96, [M+H]+ 262,91).
EJEMPLO 3* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2.2.2-trifluoro-acetilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Se disolvi6 (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (Ejemplo 2B) (500 mg; 2,27 mmoles) en 5 ml de piridina, se trat6 con anhidrido trifluoroacetico (320 Il, 2,5 mmoles) y se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimin6 por evaporaci6n, el residuo se reparti6 entre acetato de etilo (50 ml) y acido clorhidrico 2 M (50 ml), y la capa de acetato de etilo se separ6, se lav6 con disoluci6n salina concentrada (50 ml), se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6 para proporcionar 560 mg de producto como un s6lido marr6n. (LC/MS: [M+H]+ 317).
EJEMPLO 4*
(4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(5-oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
A una disoluci6n agitada de (4-fluorofenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (Ejemplo 2B) (50 mg; 0,23 mmoles), EDAC (52 mg; 0,27 mmoles) y HOBt (37 mg; 0,27 mmoles) en 5 ml de DMF se anadi6 2-oxoprolina (33 mg; 0,25 mmoles), y la mezcla se dej6 a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacci6n se evapor6 y el residuo se purific6 por LC/MS preparativa para proporcionar 24 mg del producto como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,27 [M+H]+ 332).
EJEMPLO 5*
(4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-fenilacetilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido fenilacetico (34 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (14 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,24 [M+H]+ 339).
EJEMPLO 6* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2-1H-indol-3-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido indol-3-acetico (44 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El producto del titulo (14 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,05 [M+H]+ 378).
EJEMPLO 7* 4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2-bencenosulfonil-acetilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 2-(fenilsulfonil) acetico (50 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (29 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,00 [M+H]+ 403).
EJEMPLO 8* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[2-(5-amino-tetrazol-1-il)-acetilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero se us6 acido 5-aminotetrazol-1-acetico (36 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (23 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LCMS: Rt 2,37 [M+H]+ 346).
EJEMPLO 9* N-[3-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-il]-6-hidroxi-nicotinamida
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 6-hidroxinicotinico (38 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (17 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,32 [M+H]+ 342).
EJEMPLO 10* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[3-(4-cloro-fenil)-progionilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 3-(4-clorofenil)propi6nico (46 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (40 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,60 [M+H]+ 388).
EJEMPLO 11 * (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(3-4H-[1,2,4]tirazol-3-il-propionilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 3-triazol-3-il propi6nico (36 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (18 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,39 [M+H]+ 344).
EJEMPLO 12* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido N-metil indol-3-acetico (48 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (20 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,34 [M+H]+ 392).
EJEMPLO 13 * (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(1-hidroxi-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 1-hidroxiciclopropano carboxilico (26 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (24 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,55 [M+H]+ 305).
EJEMPLO 14* [3-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-il]-amida del acido 1-acetil-piperidina-4-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido N-acetilpiperidina acetico (43 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (19 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,49 [M+H]+ 374).
EJEMPLO 15* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[3-(4-metil-piperacin-1-il)-propionilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 4-N-metilpiperacina-1-N-propi6nico (31 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (19 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 1,77 [M+H]+ 375).
EJEMPLO 16* (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(2-1H-imidazol-4-il-acetilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido imidazol-4-acetico (32 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (35 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 1,82 [M+H]+ 329).
EJEMPLO 17* (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(3-morfolin-4-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 3-morfolin-4-il propi6nico (40 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (15 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 1,84 [M+H]+ 362).
EJEMPLO 18* (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(3-piperidin-1-il-propionilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
La reacci6n se realiz6 de una manera analoga al Ejemplo 4 pero usando acido 3-piperidina-4-il propi6nico (39 mg; 0,23 mmoles) como el material de partida. El compuesto del titulo (19 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 1,92 [M+H]+ 360).
EJEMPLO 19* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-ciclohexilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
A una disoluci6n de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (200 mg; 1 mmol) y ciclohexanona (107 mg; 1,1 mmoles) en diclorometano (10 ml) se anadieron tamices moleculares de 3A (1 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (315 mg; 1,5 mmoles), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de Celite®, se diluy6 con acetato de etilo, se lav6 con disoluci6n salina concentrada, se sec6 (MgSO4) y se evapor6 para proporcionar los 48 mg del producto como una goma gris. (LC/MS: Rt 2,95, [M+H]+285).
EJEMPLO 20* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-isopropilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 19, pero usando acetona en lugar de ciclohexanona. (LC/MS: Rt 2,08, [M+H]+ 245).
EJEMPLO 21* 4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2-hidroxi1-metil-etilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 19, pero usando hidroxiacetona en lugar de ciclohexanona. 1HRMN (400MHz, D6-DMSO): 9,9 (1H, br s), 7,8 (2H, dd), 7,3 (1H, s), 7,15 (2H, t), 5,15 (1H, d), 4,7 (1H, br s), 3,4 (2H, m), 3,2 (1H, m), 1,1 (3H, d).
EJEMPLO 22* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(1-etil-propilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 19, pero usando 3-pentanona en lugar de ciclohexanona. 1HRMN (400MHz, D6-DMSO): 12,85 (1h,br s), 9,9 (1H, br s), 7,8 (2H, br t), 7,3 (1H, s), 7,15 (2H, t), 5,0 (1H, d), 2,9 (1H, br m), 1,5 (4H, m), 3,2 (1H, m), 0,9 (6H, t).
EJEMPLO 23* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(3-cloro-piracin-2-ilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (50 mg; 0,23 mmoles) y 2,3-dicloropiracina (140 mg; 0,92 mmoles) se calent6 a 150cC (50w) durante 20 minutos en un sintetizador con microondas CEM DiscoverT. La mezcla de reacci6n cruda se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:3 y 1:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 15 mg del compuesto del titulo como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 4,06 M+H]+ 332).
EJEMPLO 24*
(4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(piracin-2-ilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 23, pero usando 2-cloropiracina en lugar de 2,3-dicloropiracina. (LC/MS: Rt 3,28 [M+H]+ 299).
EJEMPLO 25* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 acido 2-metoxi-benzoico (38 mg, 0,25 mmoles) a una disoluci6n de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (50 mg, 0,23 mmoles), EDC (53 mg, 0,27 mmoles), y HOBt (37 mg, 0,27 mmoles) en DMF (5ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida. El residuo se purific6 por LC/MS preparativa y, despues de evaporar las fracciones que contienen el producto, rindi6 el producto como un s6lido rosaceo (12 mg, 15%). (LC/MS: Rt 4,00, [M+H]+ 354,67).
EJEMPLO 26*
Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-benzoilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 25 usando acido benzoico (31 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido rosa (26 mg, 35%). (LCMS: Rt 3,96, [M+H]+324,65).
EJEMPLO 27* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(ciclohexanocarbonil-amino-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 25 usando acido ciclohexanocarboxilico (32 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido rosa (28 mg, 37%). (LC/MS: Rt 4,16, [M+H]+ 330,70).
EJEMPLO 28 * Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(1-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 25 usando acido 1-metil-ciclopropanocarboxilico (25 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido rosa (24 mg, 35%). (LC/MS: Rt 3,72, [M+H]+ 302,68).
EJEMPLO 29* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2-hidroxi-acetilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 25 usando acido hidroxi-acetico (19 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (26 mg, 41%). (LC/MS: Rt 2,65, [M+H]+ 278,61).
EJEMPLO 30* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2.2-dimetil-propionilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 25 usando acido 2,2-dimetil-propi6nico (26 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido rosa (21 mg, 30%). (LC/MS: Rt 3,83, [M+H]+ 304,68).
EJEMPLO 31 * Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(3-hidroxi-propionilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 25 usando acido 3-hidroxi-propi6nico (75,1 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido beige (5 mg, 8%). (LC/MS: Rt 2,58, [M+H]+ 292,65).
EJEMPLO 32* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(2-fluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 acido 2-fluorobenzoico (36 mg, 0,25 mmoles) a una disoluci6n de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino1H-pirazol-3-carboxilico (50 mg, 0,23 mmoles), EDC (53 mg, 0,27 mmoles), y HOBt (37 mg, 0,27 mmoles) en DMSO (1ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas y se purific6 por LC/MS preparativa. La evaporaci6n de las fracciones que contienen el producto rindi6 el producto como un s6lido blanco (15 mg, 19 %). (LC/MS: Rt 3,91, (M+H]+.342,66).
EJEMPLO 33. *
Sintesis de (4-Fluorofenil)-amidas del acido 4-(3-fluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 3-fluorobenzoico (36 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (19 mg, 24%). (LC/MS: Rt 4,03, [M+H]+ 342,67).
EJEMPLO 34* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(3-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 3-metoxi-benzoico (39 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (20 mg, 25%). (LC/MS: Rt 3,97, [M+H]+ 354,68).
EJEMPLO 35* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(2-nitro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 2-nitrobenzoico (43 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (17 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3,67, [M+H]+ 369,66).
EJEMPLO 36* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(4-nitro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 4-nitrobenzoico (43 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (15 mg, 18%). (LC/MS: Rt 3,98, [M+H]+ 369,63).
EJEMPLO 37* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(3-metil-furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 3-metil-2-furoico (32 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (15 mg, 20%). (LC/MS: Rt3,86, [M+H]+ 328,68).
EJEMPLO 38* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 2-furoico (29 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (18 mg, 25%). (LC/MS: Rt 3,56, [M+H]+ 314,64).
EJEMPLO 39* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(3H-imidazol-4-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 1H-imidazol-4-carboxilico (29 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (16 mg, 22%). (LC/MS: Rt 2,59, [M+H]+ 314,65).
EJEMPLO 40* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(4-fluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 4-fluorobenzoico (36 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido de color crema (23 mg, 29%). (LC/MS: Rt 4,00, [M+H]+ 342,67).
EJEMPLO 41 * Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 2,6-difluorobenzoico (40 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido de color crema (25 mg, 30%). (LC/MS: Rt 3,76, [M+H]+ 360,66).
EJEMPLO 42* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(3-nitro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 3-nitrobenzoico (43 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido de color crema (15 mg, 18%). (LC/MS: Rt 3,94, [M+H]+ 369,65).
EJEMPLO 43* Sintesis de [3-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-il]-amida del acido 1H-indol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido indol-3-carboxilico (41 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido de color rojo (14 mg, 17%). (LC/MS: Rt 3,60, [M+H]+ 363,66).
EJEMPLO 44* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(4-hidroximetil-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 4-hidroximetilbenzoico (39 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanco (19 mg, 23%). (LC/MS: Rt 3,12, [M+H]+ 354,68).
EJEMPLO 45* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(3-metil-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 3-metilbenzoico (35 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanquecino (21 mg, 27%). (LC/MS: Rt 4,13, [M+H]+ 338,71).
EJEMPLO 46* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(2-metil-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 2-metilbenzoico (35 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanquecino (20 mg, 26%). (LC/MS: Rt 4,05, [M+H]+ 338,69).
EJEMPLO 47* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(4-metil-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 32 usando acido 4-metilbenzoico (35 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido blanquecino (19 mg, 24%). (LC/MS: Rt 4,16, [M+H]+ 338,70).
EJEMPLO 48* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(2-metil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 acido 2-metil-3-tiofenocarboxilico (36 mg, 0,25 mmoles) a una disoluci6n de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (Ejemplo 2B) (50 mg, 0,23 mmoles), EDC (53 mg, 0,27 mmoles), y HOBt (37 mg, 0,27 mmoles) en DMSO (1ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacci6n se anadi6 gota a gota a agua (30 ml) y el s6lido resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 y se sec6 por aspiraci6n. El compuesto del titulo se obtuvo como un s6lido beige (15 mg, 19%). (LC/MS: Rt 4,08, [M+H]+ 344,67).
EJEMPLO 49*
Sintesis de [3-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-il]-amida del acido guinolina-2-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 48 usando acido quinaldico (44 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido marr6n (16 mg, 19%). (LC/MS: Rt 4,29, [M+H]+ 375,66).
EJEMPLO 50* Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(tiofeno-3-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
El experimento se realiz6 de una manera analoga a la del Ejemplo 48 usando acido tiofeno-3-carboxilico (33 mg, 0,25 mmoles) como acido de partida. El producto se aisl6 como un s6lido beige (15 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3,77, [M+H]+ 330,61).
EJEMPLO 51* Sintesis de (4-Fluorofenil)-amida del acido 4-(2-fluoro-3-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Se agitaron acido 2-Fluoro-3-metoxibenzoico (0,047 g, 0,28 mmoles), (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1Hpirazol-3-carboxilico (Ejemplo 2B) (0,055 g, 0,25 mmoles), EDC (0,58 g, 0,30 mmoles) y HOBt (0,041 g, 0,30 mmoles) a temperatura ambiente en DMSO (1,25 ml) durante 5 horas. La mezcla de reacci6n se verti6 en agua (30 ml) y el s6lido resultante se recogi6 por filtraci6n y se sec6 en un horno de vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un s6lido gris (0,058 g, 63 %). (LC/MS: Rt 3,99, [MH]+ 372,98).
EJEMPLO 52*
Sintesis de 4-Fluorofenilamida del acido 4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
52A Ester metilico del acido 2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoico
Se anadi6 diisopropilazodicarboxilato (0,404 g, 2 mmoles) gota a gota a una disoluci6n de trifenilfosfina (0,524 g, 2 mmoles) en THF (10 ml). Se anadi6 salicilato de metilo (0,304 g, 2 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadi6 1,2-hidroxietil pirrolidina (0,230 g, 2 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacci6n se dej6 con agitaci6n a temperatura ambiente durante 1,5 horas adicionales. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo y se someti6 a cromatografia flash en columna, eluyendo con hexano: acetato de etilo (5:1, 1:1) y acetato de etilo: metanol (4:1) para proporcionar el producto como un aceite amarillo claro (0,104 g, 21 %). (LC/MS: Rt 0,69, 1,62, [MH]+ 250,02).
52B 4-Fluorofenilamida del acido 4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoilamino]-1H-pirazol-3-carboxilico
Se trat6 el ester metilico del acido 2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoico (0,104 g, 0,42 mmoles) con NaOH acuoso 2 M (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 20 horas, se redujo in vacuo y se form6 un aze6tropo con tolueno (3 x 5 ml). Se anadi6 agua (50 ml) y la mezcla se llev6 a pH 5 usando HCl 1M acuoso. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo y se form6 un aze6tropo con tolueno (3 x 5 ml) para proporcionar un s6lido blanco, que se combin6 con (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (Ejemplo 2B) (0,055 g, 0,25 mmoles), EDC (0,058 g, 0,3 mmoles) y HOBt (0,041g, 0,3 mmoles) y se agit6 a temperatura ambiente en DMSO (3 ml) durante 20 horas. La mezcla de reacci6n se verti6 en agua (30 ml) y el s6lido resultante se recogi6 por filtraci6n y se sec6 en un horno de vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un s6lido gris (0,015 g, 14 %). (LC/MS: Rt 2,18, [MH]+ 438,06).
EJEMPLO 53
Sintesis de (1-Metil-piperidin-4-il)-amida del acido 4-(2,6-difluoro-bencilamino)-1H pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico (134 mg, 0,50 mmoles), 4-amino-Nmetilpiperidina (50,0 Il, 0,45 mmoles), EDAC (104 mg, 0,54 mmoles) y HOBt (73,0 mg, 0,54 mmoles) en DMF (3 ml)
se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se recogi6 en EtOAc y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La parte organica se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar (1-metil-piperidin-4-il)-amida del acido 4-(2,6difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido blanco (113 mg, 69%). (LC/MS: Rt 2,52, [M+H]+ 364,19).
EJEMPLO 54*
Sintesis de (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(ciclohexil-metil-amino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Este compuesto se prepar6 de una manera analoga al compuesto del Ejemplo 19 por alquilaciones reductoras sucesivas usando en primer lugar ciclohexanona y despues formaldehido. (LC/MS: Rt 2,77 [MH]+ 316,71).
EJEMPLO 55* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera analoga al compuesto del Ejemplo 23. (LC/MS: Rt 2,07 [MH]+298,03).
EJEMPLOS 56 -81
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores o metodos analogos a estos, o mediante la realizaci6n de transformaciones quimicas usando los compuestos descritos en los ejemplos anteriores y metodos sinteticos muy conocidos para el experto en la tecnica, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3
Ejemplo No.
Estructura Preparado usando un metodo analogo al Ejemplo No Diferencias con el Ejemplo� LCMS
56�
4 Rt 3,20 min [M+H]+406,07
Ejemplo No.
Estructura Preparado usando un metodo analogo al Ejemplo No Diferencias con el Ejemplo� LCMS
57�
4 Despues eliminaci6n del grupo protector t-Boc con TFA como se describe en el Ejemplo 82 Rt 2,35 min m/z 343,72
58�
4 Se us6 DMSO en lugar de DMF como disolvente Rt 3,51 min m/z 314,62
59�
4 Se us6 DMSO en lugar de DMF como disolvente Rt 3,79 min m/z 363,67
60�
48 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo Rt 3,68 min m/z 384,69
61�
48 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo Rt 3,61 min m/z 326,10
62�
48 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo R 3,51 min m/z 387,11
Ejemplo No.
Estructura Preparado usando un metodo analogo al Ejemplo No Diferencias con el Ejemplo� LCMS
63�
48 Rt 3,11 min m/z 313,65
64�
48 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo Rt 2,20 min m/z 455,19
65
53 Rt 3,95 min m/z 349,09
66
48 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo Rt 2,39 min m/z 351,07
67
48 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo Rt 2,83 min m/z 365,13
Ejemplo No.
Estructura Preparado usando un metodo analogo al Ejemplo No Diferencias con el Ejemplo� LCMS
68�
Eliminaci6n del grupo PMB del compuesto del Ejemplo 62 usando TFA-anisol Rt 2,10 min m/z 266,97
69
48 Se us6 DMF en lugar de DMSO como disolvente Rt 3,22 min m/z 363,10
70�
48 Rt 4,48 min m/z 358,96
71�
48 Rt 3,93 min m/z 340,96
72�
48 R, 4,11 min m/z 373,01
73�
48 Se us6 DMF en lugar de DMSO como disolvente Rt 2,56 min m/z 373,05
Ejemplo No.
Estructura Preparado usando un metodo analogo al Ejemplo No Diferencias con el Ejemplo� LCMS
74�
Obtenido por oxidaci6n y aminaci6n reductora del Ejemplo 73 Rt 1,99 min m/z 442,09
75
53 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente DCM:MeOH (1:0 a 19:1) Rt 3,65 min m/z 335,03
76
25 Purificado por cromatografia en columna. Despues, eliminaci6n del grupo protector t-Boc con acetato de etilo/HCl saturado Rt 1,57 min m/z 350,10
77
53 Rt 5,05 min m/z 405,14
78�
53 Rt 2,87 min m/z 416,07
79
53 Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: �ter de petr6leo (1:1) Rt 3,41 min m/z 321,03
Ejemplo No.
Estructura Preparado usando un metodo analogo al Ejemplo No Diferencias con el Ejemplo� LCMS
80�
2A, 2B y 53 Acido 5-metilpirazol-1H-3carboxilico disponible comercialmente usado como material de partida. Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: Hexano (1:3 a 1:1) Rt 3,42 min m/z 375,05
81�
2C Purificado por cromatografia en columna usando eluyente EtOAC: Hexano (1:1 a 1:0) Rt 2,37 min m/z 277,04
EJEMPLO 82* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(4-amino-1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 acido trifluoroacetico (200 Il) a una suspensi6n agitada de ester terc-butilico del acido �2-[3-(4-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-ilcarbamoil]-1-metil-1H-imidazol-4-il�-carbamico (30 mg) en diclorometano (5 ml), y se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evapor6 y se volvi6 a evaporar con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se tritur6 con eter dietilico y el s6lido resultante se recogi6 por filtraci6n. El s6lido de lav6 con eter dietilico y se sec6 en vacio para proporcionar 15 mg de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-[(4-amino-1-metil-1Himidazol-2-carbonil)-amino]-1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido blanquecino. (LC/MS: [M+H]+ 343,72).
EJEMPLO 83
Sintesis del acido 4- �[4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�-ciclohexanocarboxilico
83A. Ester etilico del acido 4-�[4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�ciclohexanocarboxilico
Se anadi6 lentamente cloruro de tionilo (0,32 ml, 4,40 mmoles) a una mezcla de acido 4-aminociclohexanocarboxilico (572 mg, 4,00 mmoles) en EtOH (10 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, se form6 un aze6tropo con tolueno, para proporcionar el ester etilico correspondiente (650 mg) como un s6lido claro.
Una mezcla del ester etilico (103 mg, 0,60 mmoles), acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico (134 mg, 0,50 mmoles), EDC (115 mg, 0,60 mmoles) y HOBt (81 mg, 0,60 mmoles) en DMF (5 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se recogi6 en EtOAc y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La parte organica se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar ester etilico del acido 4-�[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino�-ciclohexanocarboxilico (112 mg).
83B. �cido 4- �[4-(2,6-Difluoro-benzoilamino-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�-ciclohexanocarboxilico
Una mezcla del ester (45 mg) (de 83A) en MeOH (2,5 ml) y NaOH 2M acuoso (2,5 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volatiles se eliminaron in vacuo, se anadi6 agua (10 ml) y la mezcla se llev6 a pH 5 usando HCl 1M acuoso. El precipitado formado se recogi6 por filtraci6n y se purific6 por cromatografia en columna usando EtOAc/MeOH (1:0 -9:1) para proporcionar acido 4-�[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]amino� -ciclohexanocarboxilico (11 mg) como un s6lido blanco y mezcla de los is6meros cis-/trans� (LC/MS: Rt 2,78 y 2,96, [M+H]+ 393,09).
EJEMPLOS 84 -152
Procedimiento General A
Preparacian de la Amida de �cido Pirazol Carboxilico
Una mezcla del acido benzoilamino-1H-pirazol-3-carboxilico apropiado (0,50 mmoles), EDAC (104 mg, 0,54 mmoles), HOBt (73,0 mg, 0,54 mmoles) y la amina correspondiente (0,45 mmoles) en DMF (3 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se recogi6 en EtOAc y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La parte organica se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar el producto deseado.
Procedimiento General B Preparacian de la Amida de Amino-Pirazol
A una disoluci6n agitada de la amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico apropiada (0,23 mmoles), EDAC (52 mg; 0,27 mmoles) y HOBt (37 mg; 0,27 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se anadi6 el acido carboxilico correspondiente (0,25 mmoles), y la mezcla se dej6 a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacci6n se evapor6 y el residuo se purific6 por LC/MS preparativa para proporcionar el producto.
Procedimiento General C Desproteccian del Nitrageno del Anillo de Piperidina por Eliminacian del Grupo terc-Butoxicarbonilo
Un producto del Procedimiento A o Procedimiento B que contiene un grupo piperidina que presenta un grupo protector N-terc-butoxicarbonilo (t-Boc) (40 mg) se trat6 con acetato de etilo/HCl saturado, y se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. Un s6lido precipit6 de la mezcla de reacci6n, que se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con eter y se sec6 para proporcionar 25 mg de producto (LC/MS: [M+H]+364).
Procedimiento L Preparacian de los Materiales de Partida Amina
El metodo siguiente se us6 para preparar las aminas siguientes: 4-tiomorfolina-4-il-ciclohexilamina; 4-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-il)-ciclohexilamina; N- (tetrahidro-piran-4-il)-ciclohexano-1,4-diamina; 4-(4-metil-piperacin-l-il)-ciclohexilamina; 1'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ilamina; y 4-morfolin-4-il-ciclohexilamina. Una disoluci6n de N-4-Boc-aminociclohexanona (0,5 g, 2,3 mmoles) en THF (10 ml) se trat6 con la amina apropiada,
por ejemplo, tiomorfolina (0,236 g, 2,3 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,715 g, 2,76 mmoles) y acido acetico (0,182 ml). La reacci6n se agit6 toda la noche a temperatura ambiente, se diluy6 con CH2Cl2 y se lav6 con carbonato de sodio saturado. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se evapor6 para proporcionar un s6lido blanco que se us6 sin mas purificaci6n en la etapa siguiente. El s6lido blanco se trat6 con HCl/EtOAc saturado, se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora, se evapor6 a sequedad y se volvi6 a evaporar con tolueno. Las aminas resultantes se aislaron como la sal hidrocloruro. (LC/MS: Rt 1,75, [M+H]+ 201).
Siguiendo los Procedimientos Generales A, B, C y L, modificados cuando se indica, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
84
Procedimiento A [M+H]+ 380 Rt 1,42
85
Procedimiento A [M+H]+ 426 Rt 1,93
86
Procedimiento A [M+H]+ 440 Rt 1,87
87
Procedimiento A [M+H]+ 406 Rt 2,78
88
Procedimiento A [M+H]+ 406 Rt 2,55
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
89�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 358 Rt 1,98
90�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 357 Rt 3,37
91�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 391 Rt 3,16
92�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 375 Rt 3,02
93�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 425 Rt 3,27
94�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 393 Rt 3,01
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
95
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 365 Rt 2,22
96�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+387 Rt 3,05
97
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 464 Rt 3,17
98
Procedimiento C usando el producto del Ejemplo 97 como material de partida [M+H]+ 364 Rt 1,76
99�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 389 Rt 2,36
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
100
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 351 Rt 2,55
101�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 362 Rt 2,63
102
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF Amina de partida preparada segun el Procedimiento L [M+H]+ 364 Rt 1,75
103�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 358 Rt 3,2
104�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 358 Rt 1,77
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
105�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+344 Rt 2,71
106
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 392 Rt 2,57
107�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 347 Rt 2,8
108�
Procedimiento A DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 371 Rt 3,1
109
Procedimiento A Et3N 1 equiv., DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 404 Rt 2,7
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
110�
Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 428 Rt 2,63
111
Procedimiento A seguido de Procedimiento C Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 364 Rt 1,75
112
Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 427 Rt 2,71
113
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+363 Rt 3,34
114
Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 432 Rt 2,63
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
115
Procedimiento A [M+H]+ 461 Rt 3,3
116
�uiral Procedimiento A DMSO en lugar de DMF, Et3N 2 equiv Amina de partida preparada segun el Procedimiento L [M+H]+ 448 Rt 1,87
117
�uiral Procedimiento A DMSO en lugar de DMF, Et3N 2 equiv Amina de partida preparada segun el Procedimiento L [M+H]+ 447 Rt 1,65
118
�uiral Procedimiento A DMSO en lugar de DMF, Et3N 2 equiv Amina de partida preparada segun el Procedimiento L [M+H]+ 447 Rt 1,72
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
119
Procedimiento B [M+H]+ 462 Rt 2,97
120
Procedimiento A N-etilmorfolina (NEM) 2 equiv [M+H]+ 379 Rt 2,45
121
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv Amina de partida preparada segun el Procedimiento L [M+H]+ 450 Rt 1,97
122
Procedimiento B [M+H]+ 387 Rt 3,83
123
Procedimiento B [M+H]+ 417 Rt 3,65
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
124
�uiral Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv [M+H]+ 392 Rt 1,85
125
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv [M+H]+ 408 Rt 1,82
126
Procedimiento B [M+H]+ 403 Rt 4,02
127
Procedimiento B [M+H]+ 369 Rt 3,78
128
Procedimiento B [M+H]+ 435 Rt 3,83
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
129
Procedimiento B [M+H]+ 405 Rt 3,96
130
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt [M+H]+ 512 Rt 3,1
131
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, [M+H]+ 428 Rt 2,45
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
132
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, Et3N 2 equiv. Is6meros cis y trans separados despues de la etapa de acoplamiento de la amida Amina de partida preparada segun el Procedimiento L [M+H]+482 Rt 1,96
133
Procedimiento A HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+ 434 Rt 2,3
134
Procedimiento B [M+H]+ 442 Rt 2,39
135
Procedimiento B [M+H]+ 458 Rt 2,26
136
Procedimiento B HOAt en lugar de HOBt, [M+H]+ 468 Rt 3,07
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
137
�uiral Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, [M+H]+ 379 Rt 2,6
138
Procedimiento B [M+H]+ 472 Rt 2,40
139
Procedimiento A Et3N 2 equiv., HOAt en lugar de HOBt, DMSO en lugar de DMF [M+H]+364 Rt 2,1
140
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 314 Rt 1,78
141
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 332 Rt 1,89
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
142
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 362 Rt 1,78
143
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 348 Rt 2,01
144
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 350 Rt 1,97
145
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 380 Rt 2,01
146
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 395 Rt 1,94
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
147
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 396 Rt 2,11
148
Procedimiento B seguido de Procedimiento C HOAt en lugar de HOBt [M+H]+ 368 Rt 1,76
149
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 366 Rt 1,78
150
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 383 Rt 1,87
151
Procedimiento B seguido de Procedimiento C [M+H]+ 433 Rt 1,89
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
152
Procedimiento A seguido de Procedimiento C HOAt en lugar de HOBt [M+H]+ 350 Rt 1,76

EJEMPLOS 153 -165 Procedimiento General D Preparacian de 4-Hidroxi-ciclohexilamida del acido 4-amino-pirazol-3-il carboxilico Protegida
Etapa D (i):
Una mezcla de acido 4-nitro-3-pirazolcarboxilico (4,98 g, 31,7 mmoles), trans �-aminociclohexanol (3,65 g, 31,7 mmoles)), EDAC (6,68 g, 34,8 mmoles)) y HOBt (4,7 g, 34,8 mmoles) en DMF (120 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se recogi6 en CH2Cl2 y se lav6 sucesivamente con 5% acido citrico, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. Se encontr6 que el producto estaba principalmente en el lavado de acido citrico, que se basific6 y extrajo con EtOAc. La capa organica se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se evapor6 para proporcionar un s6lido blanco, que se tritur6 con CHCl3 para proporcionar 1,95 g de 4-hidroxi-ciclohexilamida del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico. (LC/MS: Rt 1,62, [M+H]+ 255).
Etapa D (ii):
Introduccian del Grupo Protector Tetrahidro-piran-2-ilo
Una disoluci6n de 4-hidroxi-ciclohexilamida del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico (1,95 g; 7,67 mmoles) en una mezcla de THF (50 ml) y cloroformo (100 ml), se trat6 con 3,4-dihidro-2H-pirano (1,54 ml, 15,34 mmoles) y acido ptoluenosulf6nico monohidrato (100 mg). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente toda la noche y se anadi6 pirano en exceso (0,9 ml) en total para llevar la reacci6n a termino. La mezcla de reacci6n se diluy6 con CH2Cl2 y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo y se someti6 a cromatografia en columna Biotage, eluyendo con hexano (2 longitudes de columna) seguido de 30% acetato de etilo: hexano (10 longitudes de columna), 70% acetato de etilo: hexano (10 longitudes de columna) para proporcionar 1,25 g de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del acido 4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il-1H-pirazol-3-carboxilico. (LC/MS: Rt 2,97, [M+H]+423).
Etapa D (iii):
Una disoluci6n de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del acido 4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-3carboxilico (0,3 g; 0,71 mmoles) en metanol (25 ml), se trat6 con 10% paladio sobre carb6n (30 mg) y se hidrogen6 a temperatura y presi6n ambiente toda la noche. El catalizador se elimin6 por filtraci6n y se lav6 tres veces con metanol. El filtrado se evapor6 para proporcionar 0,264 g del producto requerido. (LC/MS: Rt 2,39, [M+H]+ 393).
Procedimiento General E
Procedimiento para Eliminar un Grupo Protector Tetrahidropiran-2-ilo
A una suspensi6n de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del acido 4-(2-metoxi- benzoilamino)-1- (tetrahidropiran-2-il-1H-pirazol-3-carboxilico (0,125 g, 0,23 mmoles) en EtOH (10 ml) se anadi6 acido p -tolueno sulf6nico hidrato (90 mg, 0,46 mmoles). La mezcla de reacci6n se calent6 a 70 cC durante 30 mins. La reacci6n se diluy6 con EtOAc y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo para proporcionar un s6lido blanco, que contenia trazas de acido p-tolueno sulf6nico hidrato. El s6lido se recogi6 en EtOAc y se lav6 con 1M NaOH y disoluci6n salina concentrada. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo y se tritur6 con eter/hexano para proporcionar 10 mg del producto requerido. (LC/MS: Rt 2,29, [M+H]+359)
Procedimiento General F
Preparacian de una Urea a partir de una amida del acido 4-Amino-pirazol-3-carboxilico
A una disoluci6n de [4-tetrahidro-piran-2-iloxi-ciclohexil]-amida del acido 4-amino-1-(tetrahidro-piran-2-il-1H-pirazol-3carboxilico (80 mg, 0,2 mmoles) en tolueno (2 ml) se anadi6 isocianato de fenilo (929 mg, 0,24 mmoles). La mezcla de reacci6n se calent6 a 70 cC durante 1 hora. La reacci6n se diluy6 con EtOAc y se lav6 sucesivamente con agua y disoluci6n salina concentrada. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo para proporcionar aceite amarillo. �ste se us6 sin mas purificaci6n. (LC/MS: Rt 2,28, [M+H]+ 344).
Procedimiento General G
Conversian de un grupo 4-Amino-pirazol en un Grupo 4-(Morfolina-4-carbonilamino)-Pirazol
A una disoluci6n de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida del acido 4-amino-1- (tetrahidro-piran-2-il-1H-pirazol3-carboxilico (0,1 g, 0,255 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a -10 cC se anadi6 gota a gota una disoluci6n al 20% de fosgeno en tolueno. La mezcla de reacci6n se agit6 a -10 cC durante 15 minutos y se anadi6 morfolina (0,765 mmoles). Se dej6 que la mezcla de reacci6n se calentara hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. La reacci6n se diluy6 con CH2Cl2 y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado y disoluci6n salina concentrada. La disoluci6n resultante se redujo in vacuo para proporcionar un aceite amarillo que se us6 sin mas purificaci6n. (LC/MS: Rt 1,68,[M+H]+338).
Procedimiento General H
Preparacian de N-axidos
A una suspensi6n del compuesto del Ejemplo 53 (7,7 mg, 0,02 mmoles) en CH2Cl2 (0,5 ml) se anadi6 acido metacloroperbenzoico (MCPBA) (3,6 mg, 0,02 mmoles). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente toda la noche y se evapor6. El residuo se purific6 por LC/MS preparativa para proporcionar 3 mg del producto requerido. (LC/MS: Rt 1,83, [M+H]+ 380)
Procedimiento General I
Eliminacian de un Grupo Protector Benciloxicarbonilo
Una disoluci6n del compuesto del Ejemplo 130 (0,2 g; 0,39 mmoles) en EtOAc (40 ml), se trat6 con 10% paladio sobre carb6n (20 mg) y se hidrogen6 a temperatura y presi6n ambiente durante 3 horas. El catalizador se elimin6 por filtraci6n y se lav6 tres veces con EtOAc. El filtrado se evapor6 y el residuo se someti6 a cromatografia usando 10% MeOH-CH2Cl2 y 20% MeOH-CH 2Cl2 para proporcionar 80 mg del producto requerido. (LC/MS: Rt 1,88, [M+H]+378).
Procedimiento General J
Mesilacian de una Amina
A una disoluci6n del compuesto del Ejemplo 163 (20 mg, 0,05 mmoles) en CH3CN (3 ml) se anadi6 cloruro de metano-sulfonilo (0,0045 ml, 0,058 mmoles) seguido de Base de Hunig (0,018 ml, 0,1 mmoles). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapor6. El residuo se purific6 por LC/MS preparativa para proporcionar 8 mg del producto requerido. (LC/MS: Rt 2,54, [M+H]+ 456).
Siguiendo los Procedimientos A a L, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 5. Tabla 5
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
153
Procedimiento D seguido de B entonces E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 359 Rt 2,29
154
Procedimiento D seguido de B entonces E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 377 Rt 2,22
155
Procedimiento D seguido de B entonces E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 381 Rt 2,34
156
Procedimiento D seguido de F entonces E [M+H]+344 Rt 2,28
157
Procedimiento D seguido de F entonces E [M+H]+ 358 Rt 2,22
158
Procedimiento D seguido de B entonces E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+365 Rt 2,21
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
159
Procedimiento D seguido de B entonces E HOAt en lugar de HOBt, CH2Cl2 en lugar de DMF [M+H]+ 387 Rt 2,29
160
Procedimiento D seguido de F entonces E [M+H]+ 380 Rt 2,17
161
Procedimiento D seguido de G entonces E [M+H]+ 338 Rt 1,68
162
Procedimiento H [M+H]+ 380 Rt 1,83
163
Procedimiento A (HOAt en lugar de HOBt) para proporcionar el compuesto del Ejemplo 130 seguido del Procedimiento I. [M+H]+ 378 Rt 1,78
Ejemplo No.
Metodo de Preparacian LCMS
164
Procedimientos A (HOAt en lugar de HOBt) e I para proporcionar el compuesto del Ejemplo 163 seguido del Procedimiento J [M+H]+456 Rt 2,54
Procedimiento General M Formacian del grupo pirazol 4-amida
Se anadi6 acido 4-nitropirazol-3-carboxilico (7,3 g; 15,9 mmoles) a una disoluci6n agitada de 4-amino-1-Bocpiperidina (10,2 mg; 51 mmoles), EDC (10,7 g; 55,8 mmoles), y HOAt (55,8 g; 19,1 mmoles) en DMF (100 ml) y se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimin6 por evaporaci6n bajo presi6n reducida y el residuo se tritur6 con agua (250ml). El s6lido crema resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 en vacio para proporcionar 13,05 g de ester terc-butilico del acido 4-[(4-nitro-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]piperidina-1-carboxilico (LC/MS: Rt2,50, [M+H]+ 340).
Se disolvi6 ester terc-butilico del acido 4-[(nitro-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilico (13,05 g) en etanol/DMF (300 ml/75 ml), se trat6 con 10% paladio sobre carb6n (500 mg) y se hidrogen6 a temperatura y presi6n ambiente toda la noche. El catalizador se elimin6 por filtraci6n a traves de Celite y el filtrado se evapor6 y se volvi6 a evaporar con tolueno. El material crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con EtOAc y 2% MeOH / EtOAc y 5% MeOH / EtOAc. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 8,78 g de ester terc-butilico del acido 4-[(4-amino-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilico como una espuma marr6n. (LC/MS: Rt 1,91, [M+H]+ 310).
A una disoluci6n agitada de ester terc-butilico del acido 4-[(amino-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piperidina-1carboxilico (200 mg; 0,65 mmoles), EDAC (150 mg; 0,78 mmoles) y HOBt (105 mg; 0,78 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida se anadi6 el acido carboxilico correspondiente (0,25 mmoles), y la mezcla se dej6 a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacci6n se diluy6 con disoluci6n de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el producto se recogi6 por filtraci6n y se sec6 en vacio. El compuesto protegido con Boc se disolvi6 en HCl / EtOAc saturado se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con eter dietilico y se sec6 en vacio.
Procedimiento General N
Preparacian de 1-terc-Butil-piperidin-4-ilamina Etapa N (i)
A una disoluci6n de 1-etil-4-oxopiperidina (25 g, 0,197 moles) en acetona (250 ml) a RT en un bano de agua se anadi6 yoduro de metilo (15,5 ml, 0,25 moles) a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de 30 cC. La mezcla se filtr6 y el precipitado se lav6 con acetona y se sec6 para rendir yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidinio (45 g) (LC/MS: Rt 0,38, [M+H]+ 143).
Etapa N (ii)
A una disoluci6n de t-butilamina (78,2 ml, 0,74 moles) en tolueno (400 ml) se anadi6 una disoluci6n de yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidinio (40g, 0,148 moles) y bicarbonato de sodio (1,245 g,0,014 moles) en agua (60 ml). La mezcla de reacci6n se calent6 a 78 cC durante 6 horas y se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se lav6 con EtOAc. Las organicas se combinaron y se lavaron con disoluci6n salina concentrada, se secaron (MgSO4), se filtraron y se redujeron in vacuo para rendir 1-terc-butil-4-oxopiperidina (14g) (LC/MS: Rt 0,39, [M+H]+ 156).
Etapa N (iii)
Una disoluci6n de 1-terc-butil-4-oxopiperidina (3,6g, 23,1), bencilamina (5,1ml, 46,8 mmoles), acido acetico (1,5 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (7,38 g, 34,8 mmoles) se agit6 a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla de reacci6n se redujo in vacuo y el residuo se reparti6 entre K2CO3 acuoso y EtOAc. La parte organica se sec6 (Na2SO4), se filtr6 y se redujo in vacuo� El residuo se someti6 a cromatografia usando CH2Cl2/MeOH/NH4OH (87/12/1) como el eluyente para rendir N-bencil-1-terc-butilpiperidin-4-amina (1,5g) (LC/MS: Rt 0,45, [M+H]+ 247).
Etapa N (iv)
Una disoluci6n de N-bencil-1-terc-butilpiperidin-4-amina (1,56 g) y 10% paladio sobre carb6n (2 g) en MeOH (250 ml) se hidrogen6 en un agitador Parr a 50 psi durante 16 horas. La disoluci6n se filtr6 y la mezcla de reacci6n se redujo in vacuo, para rendir 1-terc-butilpiperidin-4-amina (0,64 g) (LC/MS: Rt 02,31, no [M+H]+).
EJEMPLO 165*
Sintesis de [5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-amida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1Hpirazol-3-carboxilico
165A. Sintesis del ester metilico del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 lentamente cloruro de tionilo (2,90 ml, 39,8 mmoles) a una mezcla de acido 4-nitro-3-pirazolcarboxilico (5,68 g, 36,2 mmoles) en EtOH (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agit6 durante 48 h. La mezcla se redujo in vacuo y se sec6 mediante aze6tropo con tolueno para rendir ester etilico del acido 4-nitro-1H-pirazol-3carboxilico como un s6lido blanco (6,42 g, 96%). (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) � 14,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 4,4 (q, 2H), 1,3 (t, 3H)).
165B. Sintesis del ester etilico del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de ester etilico del acido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilico (6,40 g, 34,6 mmoles) y 10% Pd/C (650 mg) en EtOH (150ml) se agit6 bajo una atm6sfera de hidr6geno durante 20 h. La mezcla se filtr6 a traves de una almohadilla de Celite, se redujo in vacuo y se sec6 mediante aze6tropo con tolueno para rendir ester etilico del acido 4-amino1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido rosa (5,28 g, 98%). (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) � 12,7 (s, 1H), 7,1 (s, 1 H), 4,8 (s, 2H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H)).
165C. Sintesis del ester etilico del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de acido 2,6-difluorobenzoico (6,32 g, 40,0 mmoles), ester etilico del acido 4-amino-1H-pirazol-3carboxilico (5,96 g, 38,4 mmoles), EDC (8,83 g, 46,1 mmoles) y HOBt (6,23 g, 46,1 mmoles) en DMF (100 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se redujo in vacuo, se anadi6 agua y el s6lido formado se recogi6 por filtraci6n y se sec6 al aire para proporcionar ester etilico del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1Hpirazol-3-carboxilico como el componente principal de una mezcla (15,3 g). (LC/MS: Rt 3,11, [M+H]+ 295,99).
165D. Sintesis del acido 4-2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de ester etilico del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico (10,2 g) en NaOH 2 M acuoso/MeOH (1:1, 250 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 14 h. Los materiales volatiles se eliminaron in vacuo, se anadi6 agua (300 ml) y la mezcla se llev6 a pH 5 usando HCl 1M acuoso. El precipitado resultante se recogi6 por filtraci6n y se sec6 mediante aze6tropo con tolueno para rendir acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1Hpirazol-3-carboxilico como un s6lido rosa (5,70 g). (LC/MS: Rt 2,33, [M+H]+267,96).
165E. Sintesis de 5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina
Se disolvieron 3,4-Dinitrofluorobenceno (1,86 g, 10 mmoles) y 4-hidroxi-1-metilpiperidina (1,38 g, 12 mmoles) en THF (20 ml) y se agit6 a temperatura ambiente mientras se anadia hidruro de sodio (dispersi6n al 60 % en aceite mineral, 0,40 g, 10 mmoles) en varias partes pequenas. La mezcla de reacci6n se agit6 durante una hora y se redujo in vacuo, se reparti6 entre acetato de etilo y agua, y la fase organica se lav6 con disoluci6n salina concentrada, se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo� El residuo resultante se someti6 a cromatografia en columna y se eluy6 con 5% MeOH / DCM para proporcionar un s6lido amarillo (1,76 g, proporci6n 2:1 de 4-(3,4-dinitro-fenoxi)-1-metil-piperidina y 4-(4-fluoro-2-nitro-fenoxi)-1-metil-piperidina).
Una muestra de la mezcla de productos obtenida (0,562 g) se disolvi6 en DMF (10 ml) bajo una atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 paladio sobre carb6n (10 %, 0,056 g) y la mezcla de reacci6n se agit6 bajo una atm6sfera de hidr6geno durante 40 horas. Los s6lidos se eliminaron por filtraci6n y el filtrado se redujo in vacuo, se recogi6 en acetato de etilo, se lav6 (disoluci6n de cloruro de amonio acuosa saturada, y disoluci6n salina concentrada acuosa saturada), se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar 5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina) como un aceite marr6n (0,049 g, 7 %). (1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) � 6,6 (m, 2H), 6,4 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H)).
165F. Sintesis de [5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-amida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1Hpirazol-3-carboxilico
Se combin6 5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina) (0,049 g, 0,22 mmoles) con acido 4-(2,6-difluorobenzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico (0,053 g, 0,20 mmoles), EDC (0,048 g, 0,25 mmoles), HOBt (0,034 g, 0,25 mmoles) y DMF (1 ml) y la mezcla de reacci6n resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacci6n se redujo in vacuo y se purific6 por LC/MS preparativa para proporcionar [5-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-fenil]-amida del acido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido beige. (0,010 g, 11 %) (LC/MS: Rt 2,19, [M+H]+ 474,27).
EJEMPLO 166*
Sintesis de [5-fluoro-2-(2-pirrodin-1-il-etoxi)-fenil]-amida del acido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3carboxilico
Se disolvieron 3,4-Dinitrofluorobenceno (0,93 g, 5 mmoles) y 1-(2-hidroxietilpirrolidina) (0,69 g, 6 mmoles) en THF (10 ml) y se agit6 a temperatura ambiente mientras se anadia hidruro de sodio (dispersi6n al 60 % en aceite mineral, 0,24 g, 6 mmoles) en varias partes pequenas. La mezcla de reacci6n se agit6 durante 5 horas, se diluy6 con acetato de etilo y los organicos combinados se lavaron con agua y disoluci6n salina concentrada, se secaron (MgSO4) y se redujeron in vacuo� El residuo resultante se someti6 a cromatografia en columna, eluyendo con 5% MeOH / DCM para proporcionar un aceite naranja (0,94 g, proporci6n 1:1 de 1-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina y 1-[2-(4-Fluoro-2-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina.
Una muestra de la mezcla de productos obtenida (0,281 g) se disolvi6 en DMF (5 ml) bajo una atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 paladio sobre carb6n (10 %, 0,028 g) y la mezcla de reacci6n se agit6 bajo una atm6sfera de hidr6geno durante 20 horas. Los s6lidos se eliminaron por filtraci6n y el filtrado se redujo in vacuo y se combin6 con acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico (0,134 g, 0,50 mmoles), EDC (0,116 g, 0,60 mmoles), HOBt (0,081 g, 0,60 mmoles) y DMF (2,5 ml) y la mezcla de reacci6n resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacci6n se redujo in vacuo y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo (50 ml) y disoluci6n de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml). La capa organica se lav6 con disoluci6n salina concentrada, se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar las amidas intermedias. Se anadi6 acido acetico (10 ml) a la amida cruda y la mezcla se calent6 a reflujo durante 3 horas y se redujo in vacuo� Se aisl6 [5-fluoro-2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amida del acido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico del residuo por LC/MS preparativa como un s6lido blanquecino (0,040 g, 5,6 %). (LC/MS: Rt 2,38, [M+H]+ 474,33).
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 6. Tabla 6

EJEMPLOS 167 -223
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
167
A Amina de partida preparada segun el Procedimiento L HOAt en lugar de HOBt DMSO como disolvente en lugar de DMF Et3N 2eq Purificado por HPLC Is6meros Cis/Trans separados despues de la preparaci6n de la amina (L) [M+H]+ 434 Rt 1,97
168
A Amina de partida preparada segun el Procedimiento L HOAt en lugar de HOBt DMSO como disolvente en lugar de DMF Et3N 2eq Purificado por cromatografia 10% MeOH/CH2Cl2 Is6meros Cis/Trans separados despues de la preparaci6n de la amina (L) [M+H]+ 434 Rt 2,03
169�
Procedimiento D seguido de G entonces E [M+H]+ 338 Rt 2,28
170
A Amina de partida preparada segun el Procedimiento L DMSO como disolvente en lugar de DMF Et3N eq Calentado a 80cC durante 4 horas entonces RT O/N Purificado por HPLC Is6meros Cis/Trans separados despues de la etapa final [M+H]+ 448 Rt 1,97
171�
Procedimiento D seguido de G entonces E [M+H]+ 365 Rt 0,34
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
172
B Purificado por cromatografia en columna (eter pet.-EtOAc (1:1)) [M+H]+414,13 Rt3,05
173
B Purificado por cromatografia en columna (eter pet.-EtOAc (1:1)) [M+H]+432,12 Rt3,12
174
B Purificado por cromatografia en columna (eter pet.-EtOAc (1:1)) [M+H]+448,06 Rt3,33
175
B Purificado por cromatografia en columna (eter pet.-EtOAc (1:1)) [M+H]+450,08 Rt3,29
176
B Purificado por cromatografia en columna (eter pet.-EtOAc (1:1)) [M+H]+480,05 Rt3,18
177
A Amina de partida preparada segun el Procedimiento L HOAt en lugar de HOBt DMSO como disolvente en lugar de DMF Et3N 2 eq Purificado por HPLC y formaci6n de la sal HCl [M+H]+ 447 Rt 2,01
178
B [M+H]+343,05 Rt3,38 (metodo polar)
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
179
Una Butilpiperidin-4ilamina preparada por el Procedimiento N HOAt en lugar de HOBt Purificado por trituraci6n con MeOH [M+H]+ 406 Rt 1,85
180
B [M+H]+371,09 Rt3,27 (metodo polar)
181
B [M+H]+306,06 Rt1,53
182
B [M+H]+403,98 Rt2,78
183
B [M+H]+345,05 Rt3,03
184�
B [M+H]+280,05 Rt 3,75 (metodo basico)
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
185
A HOAt en lugar de HOBt seguido de desprotecci6n EtOAc/HCl [M+H]+ 336 Rt 1,67
186
A [M+H]+380,05 Rt1,78
187
A [M+H]+396,02 Rt1,86
188
A [M+H]+386,10 Rt1,88
189
A [M+Hr 342,10 Rt 1,95
190
M [M+H]+ = 344 Rt = 1,87
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
191
M [M+H]+ = 330 Rt = 1,80
192
M [M+H]+ = 372 Rt = 1,87
193
M [M+H]+ = 354 Rt = 1,77
194
M Purificado por cromatografia flash eluyendo con diclorometano 120ml), metanol 15, acido acetico 3ml, agua 2ml (DMAw 120) [M+H]+ = 383 / 385 Rt=1,72
195
M Purificado por cromatografia flash eluyendo con DMAw 120 [M+H]+ = 393 / 395 Rt = 1,86
196
M [M+H]+ = 398 Rt = 1,94
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
197
M [M+H]+ = 330 Rt = 1,80
198
M [M+H]+ = 358 Rt = 1,89
199
M [M+H]+ = 399 Rt=1,88
200
M [M+H]+ = 420 Rt = 2,13
201
M [M+H]+ = 392 / 394 Rt = 1,84
202
B Purificado usando cromatografia flash (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O (90:18:3:2)) [M+H]+376,14 Rt1,78
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
203
B Purificado usando cromatografia flash (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O (90:18:3:2)) [M+H]+400,17 Rt2,08
204
B Purificado usando cromatografia flash (CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O (90:18:3:2)) [M+H]+376,15 Rt1,92
205
B Purificado usando cromatografia en columna (CH2Cl2-MeOHAcOH-H2O (90:18:3:2)) [M+H]+382,12 Rt1,77
206
B Purificado usando cromatografia en columna (CH2Cl2-MeOHAcOH-H2O (90:18:3:2)) [M+H]+388,18 Rt1,73
207
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con DMAw 120 [M+H]+ = 397 / 399 Rt = 1,83
208
A Acoplamiento usando (S)-3-amino-1-N-BOCpiperidina. Desprotecci6n como el procedimiento M. Purificado usando cromatografia en columna (CH2Cl2-MeOHAcOH-H2O (90:18:3:2)) [M+H]+382,02 Rt1,82
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
209
A [M+H]+440,22 Rt1,92
210
A [M+Ht 411,20 Rt 2,97
211
A Purificado por LCMS prep. despues de tratamiento [M+H]+362,11 Rt1,91
212
A Purificado por LCMS prep. despues de tratamiento [M+H]+396,08 Rt2,06
213
A Purificado por LCMS prep. despues de tratamiento [M+H]+396,06 Rt2,04
214
B La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se recogi6 en EtOAc y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La parte organica se sec6 (MSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar el producto deseado [M+H]+ 485 Rt 2,59
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
215
B La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se recogi6 en EtOAc y se lav6 sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y disoluci6n salina concentrada. La parte organica se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo para proporcionar el producto deseado [M+H]+ 429 Rt 2,25
216
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con DMAw 120 [M+H]+ = 376 Rt = 1,85
217
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con DMAw 120 [M+H]+ = 376 Rt = 1,87
218�
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con 5% despues 10% MeOH / DCM [M+H]+ = 376 /378 Rt = 2,23
219
A Amina de partida preparada segun el Procedimiento L Purificado por cromatografia flash eluyendo con DMAw 90 [M+H]+ = 466 / 468 Rt = 1,98
220�
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con 5% despues 10% MeOH / DCM [M+H]+ = 376 / 378 Rt = 2,09
Ejemplo No.
Estructura Metodo Diferencias LCMS
221
A Amina de partida preparada segun el Procedimiento L Purificado por cromatografia flash eluyendo con DMAw 90 [M+H]+ = 434 Rt = 1,82
222�
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con 5% despues 10% MeOH / DCM [M+H]+ = 356 Rt = 2,11
223�
A Purificado por cromatografia flash eluyendo con 5% despues 10% MeOH / DCM [M+H]+ = 344 Rt = 2,09
EJEMPLO 224* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(4-Metil-piperacin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 hidrocloruro de Bis(2-cloroetil)metilamina (97mg; 0,5mmoles) a una disoluci6n agitada de (4-fluoro-fenil)amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (100mg; 0,45mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (20mg; 0,045mmoles) y diisopropietilamina (200ul) 1,13mmoles) en DMF (5ml), y la mezcla resultante se calent6 a 200cC (100w) durante 30 minutos en un sintetizador con microondas CEM DiscoverT . El DMF se elimin6 en vacio, se purific6 por cromatografia flash en columna, eluyendo con diclorometano/metanol/acido acetico/agua (90:18:3:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron, se trataron con HCl en acetato de etilo y se volvieron a evaporar con tolueno (2x20ml) para proporcionar un s6lido blanquecino (27mg). (LC/MS: Rt 1,64, [M+H]+ 378).
EJEMPLO 225*
(4-Fluoro-fenil)-amida de acido 4-Morfolin-4-il-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 224, pero usando bis(2-cloroetil)eter en lugar de hidrocloruro de bis(2-cloroetil)metilamina.
(LC/MS: Rt 2,48 [M+H]+ 291).
EJEMPLO 226* 4-(4-Metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico 226A. Preparacian del acido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n de ester etilico del acido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico (205 mg; 0,72 mmoles) e hidr6xido de litio monohidrato (125 mg; 2,9 mmoles) en 1:1 THF/agua (10 ml) se calent6 a 60 cC toda la noche. El THF se elimin6 por evaporaci6n, la fase acuosa se acidific6 con acido clorhidrico 1M y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6 para proporcionar 200 mg de acido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico. (LC/MS: [M+H]+256,85).
226B. Preparacian de 4-(4-metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3carboxilico
Una disoluci6n de acido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico (70 mg; 0,27 mmoles), 4-(4-metil-piperacin-1-il)bencilamina (62 mg; 0,3 mmoles), EDAC (63 mg; 0,33 mmoles) y HOBt (45 mg; 0,33 mmoles) en 5 ml de DME se agit6 a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacci6n se evapor6 y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo y disoluci6n salina concentrada. La capa de acetato de etilo se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6, se evapor6 y se sec6 mas en vacio para proporcionar 34 mg de 4-(4-metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-(2,4-dicloro-fenil)1H-pirazol-3-carboxilico. (LC/MS: Rt 2,42 [M+H]+444).
EJEMPLO 227*
4-Metilsulfamoilmetil-bencilamida del acido 4-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 226, pero usando (4-aminometil-fenil)-N-metilmetanosulfonamida como el material de partida. Se aislaron 6 mg de producto como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,56 [M+H]+440).
EJEMPLO 228* Amida del acido 4-Fenil-1H-pirazol-3-carboxilico 228A. Nitrilo de 2-Benciliden-but-3-ino
A una disoluci6n de benzaldehido (2 g; 18,9 mmoles), y malononitrilo (1,37 g; 20,7 mmoles) en etanol (40 ml) se anadieron 5 gotas de piperidina y la mezcla se calent6 a reflujo toda la noche. La reacci6n se enfri6, se evapor6 y se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 1:9 acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 930 mg de nitrilo de 2-benciliden-but-3-ino.
228B. 4-fenil-5-trimetilsilanil-1H-pirazol-3-carbonitrilo
Se anadi6 gota a gota n-Butil litio (disoluci6n 2,7 M en heptano) (3,3 ml, 9 mmoles) a una disoluci6n agitada de trimetilsilil diazometano (disoluci6n 2 M en eter dietilico) (4,5 ml, 9 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a -78 cC bajo una atm6sfera de nitr6geno y se agit6 durante 30 minutos mas. A esto se anadi6 gota a gota una disoluci6n de nitrilo de 2-benciliden-but-3-ino (920 mg; 6 mmoles) en THF anhidro (5 ml), la mezcla se agit6 durante 30 minutos a -78 cC y se dej6 que se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (30 ml) y se lav6 con disoluci6n de cloruro de amonio saturada seguido de disoluci6n salina concentrada. La capa de acetato de etilo se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6. El producto crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 1:8 y 1:4 acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 1,0 g de 4-fenil-5-trimetilsilanil-1H-pirazol-3carbonitrilo.
228C. Amida del acido 4-Fenil-1H-pirazol-3-carboxilico
Se disolvi6 4-Fenil-5-trimetilsilanil-1H-pirazol-3-carbonitrilo (500 mg; 2,1 mmoles) en 1 ml de etanol, se trat6 con hidr6xido de potasio (600 mg) en agua (3 ml) y se calent6 a 150 cC (100 w) durante 30 minutos y a 170 cC (100 w) durante 20 minutos en un sintetizador con microondas CEM DiscoverT . La mezcla de reacci6n se acidific6 a pH1 con acido clorhidrico concentrado, se diluy6 con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar una mezcla 3:1 de acido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilico y amida del acido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilico. Un lote de 50 mg del material crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 5% metanol/diclorometano, y las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 15 mg de amida del acido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,15 [M+H]+ 188).
EJEMPLO 229*
Fenilamida del acido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n de acido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilico (75 mg; 0,4 mmoles) (preparada segun el Ejemplo 228C), anilina (45 Il; 0,48 mmoles), EDAC (92 mg; 0,48 mmoles) y HOBt (65 mg; 0,48 mmoles) en 5 ml de DMF se agit6 a temperatura ambiente toda la noche. La reacci6n se evapor6 y se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 1:3 y 1:2 acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 30 mg de fenilamida del acido 4-fenil-1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 3,12 [M+H]+264).
EJEMPLO 230*
4-(4-Metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-Fenil-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 229, pero usando 4-(4-metil-piperacin-1-il)-bencilamina como el material de partida. Se aislaron 6 mg de producto como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,05 [M+H]+ 376).
EJEMPLO 231* (6-Metoxi-piridin-3-il) amida del acido 4-Fenil-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 230, pero usando 3-amino-6-metoxipiridina como el fragmento amina. Se aislaron 100 mg de producto como un s6lido marr6n claro. (LC/MS: Rt 3,17 [M+H]+295).
EJEMPLO 232* 4-(4-Metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-(3-Benciloxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 226. El producto se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,65 [M+H]+482).
EJEMPLO 233* 4-(4-Metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-(3-Hidroxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n de 4-(4-metil-piperacin-1-il)-bencilamida del acido 4-(3-benciloxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico (25 mg; 0,05 mmoles) en metanol (5 ml), se trat6 con 10% paladio sobre carb6n (10 mg) y se hidrogen6 a temperatura y presi6n ambiente toda la noche. El catalizador se elimin6 por filtraci6n a traves de Celite y el filtrado se evapor6. La purificaci6n por LC/MS preparativa proporcion6 8 mg del producto requerido como un s6lido crema. (LC/MS: Rt 1,67 [M+H]+392).
EJEMPLO 234*
(4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(5-Metil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-3-carboxilico
El compuesto se prepar6 de una manera analoga al Ejemplo 226, pero usando 4-metil-5-formilimidazol como el material de partida en la etapa de condensaci6n. El producto (6 mg) se aisl6 como un s6lido blanco. (LC/MS: Rt 2,00 [M+H]+ 286).
EJEMPLO 235* (4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-(2,5-Dimetil-pirriol-1-il)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de (4-fluoro-fenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (100 mg) y arcilla Montmorillonita KSF (100 mg) en acetonilacetona (1 ml) se calent6 a 120 cC (50 w) durante 15 minutos en un sintetizador con microondas CEM discover. La mezcla de reacci6n se diluy6 con 5% metanol/diclorometano, se filtr6 y se evapor6. El producto crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 1:2 acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 65 mg de la molecula diana como un s6lido marr6n claro. (LC/MS: Rt 3,75 [M+H]+ 299).
EJEMPLO 236*
Fenilamida del acido 4-(3-Hidroximetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico 236A. Fenilamida del acido 4-Vodo-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n acuosa de nitrito de sodio (760 mg) en 2 ml de agua se anadi6 gota a gota a una suspensi6n agitada de fenilamida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (2 g; 10 mmoles) en acido clorhidrico concentrado (20 ml) a 0 cC y se agit6 a 0 cC durante 60 minutos adicionales. La mezcla de reacci6n se diluy6 con acetona (10 ml), se trat6 con yoduro de potasio (1,8 g) y yoduro de cobre (II) (2,1 g) y se agit6 a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacci6n se diluy6 con disoluci6n salina concentrada y acetato de etilo y se lav6 con disoluci6n de tiosulfato de sodio saturada. La capa de acetato de etilo se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6 para proporcionar 680 mg de fenilamida del acido 4-yodo-1H-pirazol-3-carboxilico.
236B. Fenilamida del acido 4-Vodo-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n de fenilamida del acido 4-yodo-1H-pirazol-3-carboxilico (670 mg; 2,14 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se trat6 con carbonato de potasio (360 mg; 2,57mmoles)) seguido de cloruro de 4-metoxibencilo (320 Il; 2,35 mmoles). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente toda la noche y se evapor6 bajo presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre acetato de etilo y disoluci6n salina concentrada; la capa de acetato de etilo se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6. El material crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con
1:3 acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 660 mg de fenilamida del acido 4-yodo-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxilico.
236C. Fenilamida del acido 4-(3-hidroximetil-fenil)-4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de fenilamida del acido 4-yodo-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxilico (50 mg; 0,11 mmoles), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (12 mg), carbonato de potasio (100 mg; 0,66 mmoles) y acido 3-(hidroximetil)benceno bor6nico (21mg; 0,14mmoles) en etanol/tolueno/agua (4 ml:1 ml:1 ml) se calent6 a 120 cC (50 w) durante 15 minutos en un sintetizador con microondas CEM Discover. La reacci6n se evapor6 y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo y disoluci6n salina concentrada. La capa de acetato de etilo se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se evapor6 y el material crudo se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 1:2 y 2:1 acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 60 mg de fenilamida del acido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxilico.
236D. Fenilamida del acido 4-(3-Hidroximetil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una mezcla de fenilamida del acido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-3-carboxilico (20 mg) y anisol (20 Il) en acido trifluoroacetico (1 ml) se calent6 a 120 cC (50 w) durante 15 minutos en un sintetizador con microondas CEM Discover. La reacci6n se evapor6 y se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 2:1 acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 5 mg de producto. (LC/MS: Rt 2,55 [M+H]+ 294).
EJEMPLO 237
Preparacian de hidrocloruro de piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3carboxilico
237A. �cido4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Se anadi6 cuidadosamente cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (8,2 g; 39,05 mmoles) a una disoluci6n de ester metilico del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (preparado de una manera analoga a 165B) (5 g; 35,5 mmoles) y trietilamina (5,95 ml; 42,6 mmoles) en dioxano (50 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se trat6 con metanol (50 ml) y disoluci6n 2M de hidr6xido de sodio (100 ml), se calent6 a 50 cC durante 4 horas y se evapor6. Se anadieron 100 ml de agua al residuo y se acidific6 con acido clorhidrico concentrado. El s6lido se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con agua (100 ml) y se sec6 por aspiraci6n para proporcionar 10,05 g de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico como un s6lido violeta claro.
237B. Ester terc-butilico del acido 4- �[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�-piperidina1-carboxilico
Una mezcla de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico (6,5 g, 21,6 mmoles), 4-amino-1-BOCpiperidina (4,76 g, 23,8 mmoles), EDC (5,0 g, 25,9 mmoles) y HOBt (3,5 g, 25,9 mmoles) en DMF (75 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacci6n se redujo in vacuo y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo (100 ml) y disoluci6n de bicarbonato de sodio acuosa saturada (100 ml). La capa organica se lav6 con disoluci6n salina saturada, se sec6 (MgSO4) y se redujo in vacuo. El residuo se recogi6 en 5 % MeOH-DCM ( 30 ml). El material insoluble se recogi6 por filtraci6n y se lav6 con DCM y se sec6 in vacuo para proporcionar ester terc-butilico del acido 4-�[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�-piperidina-1-carboxilico (5,38 g) como un s6lido blanco. El filtrado se redujo in vacuo y el residuo se purific6 por cromatografia en columna usando una eluci6n en gradiente 1:2 EtOAc / hexano a EtOAc para proporcionar mas ester terc-butilico del acido 4- �[4-(2,6dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�-piperidina-1-carboxilico (2,54 g) como un s6lido blanco.
237C. piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n de ester terc-butilico del acido 4-�[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino�piperidina-1-carboxilico (7,9 g) en MeOH (50 mL) y EtOAc (50ml) se trat6 con HCl-EtOAc sat. (40 mL) y se agit6 a
t.a. toda la noche. El producto no cristaliz6 debido a la presencia de metanol y por lo tanto la mezcla de reacci6n se evapor6 y el residuo se tritur6 con EtOAc. El s6lido blanquecino resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con EtOAc y se sec6 por aspiraci6n en el sinter para proporcionar 6,3g de piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico como la sal hidrocloruro. (LC/MS: Rt 5,89, [M+H]+ 382 / 384).
EJEMPLO 238*
(4-Fluoro-fenil)-amida del acido 4-Metanosulfonilamino-1H-pirazol-3-carboxilico
Una disoluci6n de (4-fluorofenil)-amida del acido 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilico (50mg) (Ejemplo 2B) y anhidrido metanosulf6nico (45mg) en piridina (1ml) se agit6 a temperatura ambiente toda la noche, se evapor6 y se purific6 por cromatografia flash en columna eluyendo con 2:1 EtOAc / hexano. La evaporaci6n de las fracciones que contienen el producto proporcion6 20mg del compuesto del titulo. (LC/MS: Rt 2,87; [M+H+] 299).
EJEMPLOS 239 A 245
Los compuestos de los Ejemplos 239 a 245 se prepararon usando los metodos descritos anteriormente o metodos muy analogos a estos.
EJEMPLO 239 [1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-amida del acido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
EJEMPLO 240* (6-Cloro-piridin-3-il)-amida del acido 4-(2,6-Dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
EJEMPLO 242* 6-Metoxi-piridin-3-il)-amida del acido 4-(2,6-Dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
EJEMPLO 244
[1-(2,2-Difluoroetil)-piperidin-4-il]-amida del acido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico
ACTI�IDAD BIOLOGICA
EJEMPLO 246
Medida de la Actividad Inhibidora (CI50) de la �uinasa CD�2
Los compuestos de la invenci6n se ensayaron para actividad inhibidora de quinasa usando el protocolo siguiente o el protocolo de quinasa activada CDK2/ciclina A descrito en el Ejemplo 241.
Se diluyen 1,7 Il de CDK2 activa/CiclinaA (Upstate Biotechnology, 10U/Il) en tamp6n de ensayo (250Il de concentraci6n 10X de tamp6n de ensayo (200mM MOPS pH 7,2, 250mM -glicerofosfato, 50mM EDTA, 150mM MgCl2), 11,27 Il 10mM ATP, 2,5 Il 1M DTT, 25 Il 100mM ortovanadato de sodio, 708,53 Il H2O), y se meclan 10 Il con 10 Il de mezcla de sustrato de histona (60 Il de histona bovina H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 Il H2O, 35 ICi �33P-ATP) y se anadi6 a placas de 96 pocillos junto con 5 Il de las diferentes diluciones del compuesto de ensayo en DMSO (hasta 2,5%). Se dej6 que la reacci6n procediera durante 5 horas antes de pararla con un exceso de acido orto-fosf6rico (30 Il al 2%).
El �33P-ATP que permanece sin incorporar en la histona H1 se separa de la histona H1 fosforilada en una placa de filtro Millipore MAPH. Los pocillos de la placa MAPH se humedecen con 0,5% acido ortofosf6rico y los resultados de la reacci6n se filtran con una unidad de filtraci6n en vacio Millipore a traves de los pocillos. Despues de la filtraci6n, el residuo se lava dos veces con 200 Il de 0,5% acido ortofosf6rico. Una vez que los filtros se han secado, se anaden 25 Il de liquido de centelleo Microscint 20 y se cuenta en un Packard Topcount durante 30 segundos.
El % de inhibici6n de la actividad CDK2 se calcula y representa con el fin de determinar la concentraci6n de compuesto de ensayo requerida para inhibir el 50% de la actividad de CDK2 (CI50).
Mediante el protocolo mostrado anteriormente, se encontr6 que los compuestos de los Ejemplos 2C a 87, 89-92, 94, 96-101, 104-105, 165, 166, 224, 225, 227, 229, 231, 233, 234 y 236 tienen cada uno valores de CI50 menores de 20 IM o proporcionan al menos un 50% de inhibici6n de la actividad de CDK2 a una concentraci6n de 10 IM. Los compuestos de los Ejemplos 88, 93, 226, 228, 230 y 235 tienen cada uno valores de CI50 menores de 750 IM
EJEMPLO 247
EnsaVos de Selectividad de CD�
Los compuestos de la invenci6n se ensayan para actividad inhibidora de quinasa frente a varias quinasas diferentes usando el protocolo general descrito en el Ejemplo 239, pero modificado como se muestra a continuaci6n.
Las quinasas se diluyen hasta una preparaci6n madre de trabajo 10x en 20mM MOPS pH 7,0, 1 mM EDTA, 0,1% �-mercaptoetanol, 0,01% Brij-35, 5% glicerol, 1 mg/ml BSA. Una unidad es igual a la incorporaci6n de 1 nmol de fosfato por minuto en 0,1 mg/ml de histona H1, o sustrato peptidico de CDK7 a 30 cC con una concentraci6n final de ATP de 100 uM.
El sustrato para todos los ensayos de CDK (excepto CDK7) es histona H1, diluida hasta una preparaci6n madre de trabajo 10X en 20 mM MOPS pH 7,4 antes de su uso. El sustrato para CDK7 es un peptido especifico obtenido de Upstate diluido hasta una preparaci6n madre de trabajo 10X en agua desionizada.
Procedimiento del EnsaVo para CD�1�ciclinaB, CD�2�ciclinaA, CD�2�ciclinaE, CD�3�ciclinaE, CD�5�p35, CD�6�ciclinaD3:
En un volumen final de reacci6n de 25 Il, la enzima (5-10 mU) se incuba con 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 0,1 mg/ml histona H1, 10 mM MgAcetato y [�-33P-ATP] (actividad especifica aprox 500 cpm/pmol, concentraci6n segun se requiera). La reacci6n se inicia por la adici6n de Mg2+ [�-33P-ATP]. Despues de incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacci6n se para por la adici6n de 5 Il de una disoluci6n al 3% de acido fosf6rico. Se depositan 10 ml de la reacci6n en una malla de filtro P30 y se lava 3 veces durante 5 minutos en 75 mM acido fosf6rico y una vez en metanol antes de secar y contar.
En el ensayo CDK3/ciclinaE, el compuesto del Ejemplo 150 tuvo una CI50 de menos de 20 IM.
En el ensayo CDK5/p35, los compuestos de los Ejemplos 41 y 150 tuvieron una CI50 de menos de 20 IM.
En el ensayo CDK6/ciclinaD3, el compuesto del Ejemplo 150 tuvo una CI50 de menos de 20 IM.
Procedimiento del EnsaVo para CD�7�ciclinaH�MAT1
En un volumen final de reacci6n de 25 Il, la enzima (5-10 mU) se incuba con 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 500 IM de peptido, 10 mM MgAcetato y [�33P-ATP] (actividad especifica aprox 500 cpm/pmol, concentraci6n segun se requiera). La reacci6n se inicia por la adici6n de Mg2+[�-33P-ATP]. Despues de incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacci6n se para por la adici6n de 5 Il de una disoluci6n al 3% de acido fosf6rico. Se depositan 10 ml de la reacci6n en una malla de filtro P30 y se lava 3 veces durante 5 minutos en 75 mM acido fosf6rico y una vez en metanol antes de secar y contar.
EJEMPLO 248
A. Medida del EnsaVo de la Actividad Inhibidora (CI50) de �uinasa CD�2 Activada�CiclinaA
Los compuestos de la invenci6n se ensayaron para actividad inhibidora de quinasa usando el protocolo siguiente.
Se diluye CDK2 activada/CiclinaA (Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, p 438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, p 15625-15634, 2002) hasta 125 pM en tamp6n de ensayo de concentraci6n 2,5X (50 mM MOPS pH 7,2, 62,5 mM -glicerofosfato, 12,5 mM EDTA, 37,5 mM MgCl2, 112,5 mM ATP, 2,5 mM DTT, 2,5 mM ortovanadato de sodio, 0,25 mg/ml albumina de suero bovino), y se mezclan 10 Il con 10 Il de mezcla de sustrato de histona (60 Il histona bovina H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 Il H2O, 35 ICi �33P-ATP) y se anade a placas de 96 pocillos junto con 5 Il de varias diluciones del compuesto de ensayo en DMSO (hasta 2,5%). Se deja que la reacci6n proceda durante 2 a 4 horas antes de pararla con un exceso de acido orto-fosf6rico (5 Il al 2%).
El �33P-ATP que permanece sin incorporar en la histona H1 se separa de la histona H1 fosforilada en una placa de filtro Millipore MAPH. Los pocillos de la placa MAPH se humedecen con 0,5% acido ortofosf6rico y los resultados de la reacci6n se filtran con una unidad de filtraci6n en vacio Millipore a traves de los pocillos. Despues de la filtraci6n, el residuo se lava dos veces con 200 Il de 0,5% acido ortofosf6rico. Una vez que los filtros se han secado, se anaden 20 Il de liquido de centelleo Microscint 20 y se cuenta en un Packard Topcount durante 30 segundos.
El % de inhibici6n de la actividad CDK2 se calcula y representa con el fin de determinar la concentraci6n de compuesto de ensayo requerida para inhibir el 50% de la actividad de CDK2 (CI50).
Mediante el protocolo anterior, se encontr6 que los compuestos de los Ejemplos 95, 96, 99-104, 106-121, 123-125, 130-137, 139, 142-145, 147-150, 152-156, 158-160, 162-164, 167-173, 177-179, 181-182, 184-190, 194, 196-204, 208-213 y 215 tienen valores de CI50 menores de 20 IM. Los compuestos de los Ejemplos 122, 126-129, 140, 141, 146, 157 y 161 tienen cada uno valores de CI50 menores de 750 IM y la mayor parte tienen valores de CI50 de menos de 100 IM.
B. EnsaVo CD�1�CiclinaB.
El ensayo de CDK1/CiclinaB es identico al de CDK2/CiclinaA anterior excepto que se usa CDK1/CiclinaB (Upstate Discovery) y la enzima se diluye hasta 6,25 nM. En el ensayo de CDK1 realizado como se ha descrito anteriormente
o mediante el protocolo mostrado en el Ejemplo 240, se encontr6 que los compuestos de los Ejemplos 2C, 41, 48, 53, 64, 65, 66, 73, 76, 77, 91, 95, 102, 106, 117, 123, 125, 133, 137, 142, 150, 152, 154, 167, 186, 187, 189, 190, 193, 194, 196, 199, 202-204, 207, 208-213, 215 y 218-223 tienen valores de CI50 menores de 20 IM, y se encontr6 que los compuestos de los Ejemplos 188 y 206, tienen valores de CI50 menores de 100 IM.
EJEMPLO 249
Procedimiento del EnsaVo para CD�4
Los ensayos para la actividad inhibidora de CDK4 se realizaron por Proqinase GmbH, Freiburg, Alemania, usando su Ensayo de Actividad patentado 33PanQinase® . Los ensayos se realizaron en FlashPlatesT de 96 pocillos (PerkinElmer). En cada caso, la mezcla de reacci6n (volumen final 50 Il) esta compuesta por; 20 Il de tamp6n de ensayo (composici6n final 60 mM HEPES-NaOH, pH 7,5, 3 mM MgCl2, 3 IM Na-ortovanadato, 1,2mM DTT, 50 Ig/ml PEG2000, 5 Il disoluci6n de ATP (concentraci6n final 1 IM [�-33P]-ATP (aprox 5x105 cpm por pocillo)), 5 Il de compuesto de ensayo (en 10% DMSO), 10 Il sustrato/ 10 Il disoluci6n de enzima (premezclada). Las cantidades finales de enzima y sustrato fueron como se indica a continuaci6n.
Quinasa
Quinasa ng/50 Il Sustrato Sustrato ng/ 50Il
CDK4/CicD1
50 Poli (Ala, Glu, Lys, Tyr) 6:2:5:1 500
La mezcla de reacci6n se incub6 a 30 cC durante 80 minutos. La reacci6n se par6 con 50 Il de 2 % H3PO4, las placas se aspiraron y se lavaron dos veces con 200 Il 0,9% NaCl. La incorporaci6n de 33P se determin6 con un contador de centelleo de microplacas. Los valores de fondo se restaron de los datos antes de calcular las actividades residuales para cada pocillo. Las CI50 se calcularon usando Prism 3.03.
El compuesto del Ejemplo 150 tiene una CI50 de menos de 5 IM en este ensayo.
EJEMPLO 250
Actividad Anti-proliferativa
Las actividades anti-proliferativas de los compuestos de la invenci6n se determinan midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento celular en varias lineas celulares. La inhibici6n del crecimiento celular se mide usando el ensayo Alamar Blue (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El metodo se basa en la capacidad de las celulas viables de reducir resazurina a su producto fluorescente resorufina. Para cada ensayo de proliferaci6n, las celulas se plaquean en placas de 96 pocillos y se permite que se recuperen durante 16 horas antes de la adici6n de los compuestos inhibidores durante 72 horas mas. Al final del periodo de incubaci6n, se anade 10% (v/v) Alamar Blue y se incuba durante 6 horas mas antes de la determinaci6n del producto fluorescente a 535nM ex / 590nM em. En el caso del ensayo de celulas no proliferativas, las celulas se mantienen en confluencia durante 96 horas antes de la adici6n de los compuestos inhibidores durante 72 horas mas. El numero de celulas viables se determina por el ensayo Alamar Blue como anteriormente. Toas las lineas celulares se obtienen de ECACC (European Collection of cell Cultures).
En los ensayos frente a la linea celular de carcinoma de colon humano HCT 116 (ECACC No. 91091005), los compuestos de los Ejemplos 10, 25-27, 41, 44, 46, 48, 50, 52, 53, 60, 62, 64-67, 69, 73-77, 79, 80, 83A, 86, 90-93, 95-98, 100-104, 106, 107, 109-121, 123-125, 131-134, 136-143, 147-155, 158, 159, 162-164, 166, 167, 178, 179, 185-190, 192-205, 207-215 y 218-223 tienen valores de CI50 de menos de 20 IM y los compuestos de los Ejemplos 2C, 3, 29, 38, 39, 49, 51, 85, 89, 99, 108, 135, 160, 182, 183, 206 y 216 tienen valores de CI50 de menos de 100 IM.
EJEMPLO 251
Medida de la actividad inhibidora frente a la Glucageno Sintasa �uinasa-3 (GS�-3)
Las actividades de los compuestos de la invenci6n como inhibidores de GSK-3 se determinaron usando el Protocolo A o el Protocolo B siguiente.
Protocolo A
GSK3-(Upstate Discovery) se diluye hasta 7,5 nM en 25 mM MOPS, pH 7,00, 25 mg/ml BSA, 0,0025% Brij-35RTM, 1,25% glicerol, 0,5 mM EDTA, 25 mM MgCl2, 0,025% -mercaptoetanol, 37,5 mM ATP y se mezclan 10 Il con 10 Il de mezcla del sustrato. La mezcla del sustrato es 12,5 IM de fosfo-gluc6geno sintasa peptido-2 (Upstate Discovery) en 1 ml de agua con 35 ICi �33P-ATP. La enzima y el sustrato se anaden a placas de 96 pocillos junto con 5 Il de varias diluciones del compuesto de ensayo en DMSO (hasta 2,5%). Se deja que la reacci6n proceda durante 3 horas antes de pararla con un exceso de acido orto-fosf6rico (5 Il al 2%). El procedimiento de filtraci6n es como para el ensayo de CDK2 Activada/CiclinaA anterior.
Protocolo B
GSK3 (humana) se diluye hasta una preparaci6n madre de trabajo 10x en 50mM Tris pH 7,5, 0,1mM EGTA, 0,1mM vanadato de sodio, 0,1% -mercaptoetanol, 1mg/ml BSA. Una unidad es igual a la incorporaci6n de 1nmol de fosfato por minuto al fosfo-gluc6geno sintasa peptido 2 por minuto.
En un volumen final de reacci6n de 25 Il, GSK3� (5-10 mU) se incuba con 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 20IM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE (fosfo GS2 peptido), 10 mM MgAcetato y [�-33P-ATP] (actividad especifica aprox 500 cpm/pmol, concentraci6n segun se requiera). La reacci6n se inicia por la adici6n de Mg2+[�-33P-ATP]. Despues de incubar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacci6n se para por la adici6n de 5 Il de una disoluci6n al 3% de acido fosf6rico. Se depositan 10 Il de la reacci6n en una malla de filtro P30 y se lava 3 veces durante 5 minutos en 50 mM acido fosf6rico y una vez en metanol antes de secar y contar.
A partir de los resultados de los ensayos de GSK3-B realizados usando cualquiera de los dos protocolos mostrados anteriormente, se encontr6 que los compuestos de los Ejemplos 2C, 26, 48, 53, 65, 76, 77, 84, 86, 95, 102, 106, 119, 122, 123, 126, 127, 128, 129, 131, 134, 135, 138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 150 y 151 tienen cada uno valores de CI50 de menos de 10 IM.
FORMULACIONES FARMACEUTICAS
EJEMPLO 252
(i) Formulacian en Comprimidos
Se prepara una composici6n en comprimidos que contiene un compuesto de la f6rmula (II) mezclando 50mg del compuesto con 197mg de lactosa (BP) como diluyente y 3mg de estearato de magnesio como un lubricante y se comprime para formar un comprimido de una manera conocida.
(ii) Formulacian en Capsulas
Se prepara una formulaci6n en capsulas mezclando 100mg de un compuesto de la f6rmula (II) con 100mg de lactosa y utilizando la mezcla resultante para rellenar capsulas de gelatina dura opacas estandar.
(iii) Formulacian InVectable I
Puede prepararse una composici6n parenteral para administraci6n por inyecci6n disolviendo un compuesto de la f6rmula (II) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua que contiene 10% de propilen glicol para proporcionar una concentraci6n de compuesto activo de 1,5 % en peso. La disoluci6n se esteriliza por filtraci6n, se utiliza para rellenar una ampolla y se sella.
(iv) Formulacian InVectable II
Se prepara una composici6n parenteral para inyecci6n disolviendo en agua un compuesto de la f6rmula (II) (por ejemplo, en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), esterilizando por filtraci6n la disoluci6n y utilizandola para rellenar viales o ampollas de 1 ml que se puedan sellar.
(iv) Formulacian para InVeccian Subcutanea
Se prepara una composici6n para administraci6n subcutanea mezclando un compuesto de la f6rmula (II) con aceite de maiz de grado farmaceutico para proporcionar una concentraci6n de 5 mg/ml. La composici6n se esteriliza y se utiliza para rellenar un contenedor adecuado.
EJEMPLO 253
Determinacian de la Actividad Antifungica
La actividad antifungica de los compuestos de la f6rmula (II) se determina usando el protocolo siguiente.
Los compuestos se ensayan frente a un panel de hongos incluyendo Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC 36082 y Cryptococcus neoformans. Los organismos de ensayo se mantienen en medios inclinados de Agar de Dextrosa Sabourahd a 4 cC. Se preparan suspensiones de singlete de cada organismo creciendo la levadura toda la noche a 27 cC en un tambor giratorio en caldo de levadura con base de nitr6geno (YNB) con aminoacidos (Difco, Detroit, Mich.), pH 7,0 con 0,05 acido morfolina propanosulf6nico (MOPS). La suspensi6n se centrifuga y se lava dos veces con 0,85% NaCl antes de sonicar la suspensi6n de celulas lavada durante 4 segundos (Sonicador Branson, modelo 350, Danbury, Conn.). Las blastosporas del singlete se cuentan en un hemocit6metro y se ajustan a la concentraci6n deseada en 0,85% NaCl.
La actividad de los compuestos de ensayo se determina usando una modificaci6n de una tecnica de microdiluci6n en caldo. Los compuestos de ensayo se diluyen en DMSO a una proporci6n de 1,0 mg/ml y se diluyen a 64 Ig/ml en caldo YNB, pH 7,0 con MOPS (se usa Fluconazol como control) para proporcionar una disoluci6n de trabajo de cada compuesto. Usando una placa de 96 pocillos, los pocillos 1 y 3 a 12 se preparan con caldo YNB, se preparan diluciones de diez veces de la disoluci6n del compuesto en los pocillos 2 a 11 (los intervalos de concentraci6n son 64 a 0,125 Ig/ml). El pocillo 1 sirve como un control de esterilidad y blanco para los ensayos espectrofotometricos. El pocillo 12 sirve como un control de crecimiento. Las placas de microtitulaci6n se inoculan con 10 Il en cada uno de los pocillos 2 a 11 (el tamano final del in6culo es 104 organismos/ml). Las placas inoculadas se incuban durante 48 horas a 35 cC. Los valores de MIC se determinan espectrofotometricamente midiendo la absorbancia a 420 nm (Lector de Microplacas Automatico, DuPont Instruments, wilmington, Del.) despues de agitar las placas durante 2 minutos con un mezclador v6rtex (Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.). El punto final MIC se define como la concentraci6n mas baja de farmaco que presenta una reducci6n de aproximadamente el 50% (o mas) del crecimiento comparado con el pocillo control. Con el ensayo de turbidez este se define como la concentraci6n mas baja de farmaco a la que la turbidez en el pocillo es �50% del control
(CI50). Las Concentraciones Citoliticas Minimas (MCC) se determinan subcultivando todos los pocillos de la placa de 96 pocillos en una placa de Agar de Dextrosa Sabourahd (SDA), incubando durante 1 a 2 dias a 35 cC y comprobando la viabilidad.
EJEMPLO 254
Protocolo para la Evaluacian Biolagica del Control de Infeccian Fungica de Plantas Completas in vivo
Los compuestos de la f6rmula (II) se disuelven en acetona, con diluciones seriadas posteriores en acetona para obtener un intervalo de concentraciones deseadas. Los volumenes de tratamiento finales se obtienen anadiendo 9 volumenes de 0,05% Tween-20T acuoso 6 0,01% Trit6n X-100T, dependiendo del pat6geno.
Las composiciones se usan para ensayar la actividad de los compuestos de la invenci6n frente al tiz6n del tomate (Phytophthora infestans) usando el protocolo siguiente. Se crecen tomates (variedad cultivada Rutgers) a partir de semillas en una mezcla de cultivo en macetas basada en turba sin tierra hasta que las plantulas tienen una altura de 10-20 cm. Las plantas se pulverizan hasta escurrir con el compuesto de ensayo a una proporci6n de 100 ppm. Despues de 24 horas, las plantas de ensayo se inoculan por pulverizaci6n con una suspensi6n de esporangios acuosa de Phytophthora infestans, y se guardan en una camara de rocio toda la noche. Las plantas se transfieren al invernadero hasta que se desarrolla la enfermedad en las plantas control no tratadas.
Tambien se usan protocolos similares para ensayar la actividad de los compuestos de la invenci6n para combatir Roya Marr6n del Trigo (Puccinia), Mildiu Polvoriento del Trigo (Ervsiphe vraminis), Trigo (variedad cultivada Monon), Mancha de la Hoja del Trigo (Septoria tritici), y Mancha de la Gluma del Trigo (Leptosphaeria nodorum).

Claims (41)

  1. REIvINDICACIONES
    1. Un compuesto que es un compuesto de la f6rmula (II):
    o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
    en el que
    Y es un enlace o una cadena alquileno con una longitud de 1, 2 6 3 atomos de carbono; R1 es un grupo carbociclico
    o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en el que el grupo carbociclico o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10; o un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor, hidroxi, hidrocarbiloxi C1-4 , amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo en el que el grupo carbociclico o heterociclico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas grupos sustituyentes R10;
    R2 es hidr6geno o metilo;
    R3 se selecciona de grupos carbociclicos y heterociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, en los que los grupos carbociclicos o heterociclicos no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas grupos sustituyentes R10; y
    R10 se selecciona de hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4 , grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo R3-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona de hidr6geno, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo;
    Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; y
    X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc;
    y con la condici6n de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbociclico o heterociclico, dicho grupo carbociclico o heterociclico puede no estar sustituido o puede estar el mismo sustituido con uno o mas grupos sustituyentes adicionales R10 y en el que (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos, que no estan en si mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbociclicos o heterociclicos pero se seleccionan sin embargo de los grupos listados anteriormente en la definici6n de R10.
  2. 2.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 en el que R2 es hidr6geno.
  3. 3.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 6 2 en el que R1 es un grupo carbociclico o heterociclico no sustituido o sustituido que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo.
  4. 4.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 3 en el que R1 es un grupo carbociclico o heterociclico monociclico no sustituido o sustituido.
  5. 5.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 3 o la reivindicaci6n 4 en el que los grupos carbociclicos y heterociclicos estan sustituidos con uno o mas grupos sustituyentes R10 o R10a ; en el que R10 es como se ha definido en la reivindicaci6n 1 y R10a se selecciona de hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X4)X3, S, SO, o SO2, y Rb se selecciona de hidr6geno y un grupo hidrocarbilo C1-8 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, ciano, nitro, carboxi y grupos carbociclicos o heterociclicos monociclicos no aromaticos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo;
  6. 6.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 5 en el que R10a se selecciona de hal6geno, hidroxi, trifluorometilo, un grupo Ra-Rb en el que Ra es un enlace o O, y Rb se selecciona de hidr6geno y un grupo hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxilo, hal6geno y grupos carbociclicos y heterociclicos saturados de 5 y 6 miembros.
  7. 7.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 5 o la reivindicaci6n 6 en el que R1 es un anillo fenilo que tiene 1, 2 6 3 sustituyentes localizados en las posiciones 2, 3, 4, 5 6 6 alrededor del anillo.
  8. 8.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 7 en el que el grupo fenilo esta:
    (i)
    monosustituido en la posici6n 2, o disustituido en las posiciones 2 y 3 o disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y Ra-Rb, en el que Ra es O y Rb es alquilo C1-4 ; o
    (ii)
    monosustituido en la posici6n 2 con un sustituyente seleccionado de fluor; cloro; alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas atomos de fluor; o disustituido en las posiciones 2 y 5 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y metoxi.
  9. 9.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 en el que R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluor; cloro; hidroxi; hidrocarbiloxi C1-3 ; e hidrocarbilo C1-3 en el que el grupo hidrocarbilo C1-3 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes elegidos de hidroxi, fluor, alcoxi C1-2 , amino, mono y di-alquilamino C1-4, grupos carbociclicos saturados que tienen 3 a 7 miembros en el anillo o grupos heterociclicos saturados de 5 6 6 miembros en el anillo y que contienen hasta 2 heteroatomos seleccionados de O, S y N.
  10. 10.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R3 se selecciona de grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 6 miembros en el anillo.
  11. 11.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 10 en el que R3 es un grupo no aromatico seleccionado de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina y pirrolidina.
  12. 12.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 10 o la reivindicaci6n 11 en el que los grupos carbociclicos y heterociclicos estan sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados de:
    �
    hal6geno
    �
    alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno, hidroxi, alcoxi C1-2 y anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
    �
    alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno, hidroxi, alcoxi C1-4 , amino, alquilsulfonilamino C1-4 , grupos cicloalquilo de 3 a 6 miembros, fenilo (sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno, metilo, metoxi y amino) y anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
    �
    hidroxi;
    �
    amino, mono-alquilamino C1-4 , di-alquilamino C1-4 , benciloxicarbonilamino y alcoxicarbonilamino C1-4 ;
    �
    carboxi y alcoxicarbonilo C1-4 ;
    �
    alquilaminosulfonilo C1-4 y alquilsulfonilamino C1-4 ;
    �
    alquilsulfonilo C1-4 ;
    �
    un grupo O-Hets o NH-Hets en los que Hets es un anillo heterociclico saturado de cinco o seis miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos ademas opcionalmente con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
    �
    anillos heterociclicos saturados de cinco y seis miembros que contienen 1 6 2 heteroatomos seleccionados de O, N y S, estando los anillos heterociclicos sustituidos opcionalmente ademas con uno o mas grupos C1-4 y en los que el S, cuando esta presente, puede estar presente como S, SO o SO2;
    �
    oxo; y
    �
    anillos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta dos nitr6genos como miembros del anillo y que estan sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hal6geno, metilo y metoxi.
  13. 13. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1 que tiene la f6rmula (IV):
    o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
    en la que R1 y R2 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; un segundo enlace opcional puede estar presente entre los atomos de carbono numerados 1 y 2;
    uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se selecciona de NR14, O, CH2, CHR11, C(R11)2, y C=O; r es 0, 1, 2, 3 6 4; t es 0, 1 6 2;
    R11 se selecciona de hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3 ; R13 se selecciona de hidr6geno, NHR14, NOH, NOR14 y Ra-Rb;
    R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb;
    Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 ySO2NRc;
    Ra, Rb y Rc son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y R15 se selecciona de hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , hal6geno o un grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros, con la condici6n de que U y T no pueden ser simultaneamente O.
  14. 14. Un compuesto segun la reivindicaci6n 13 que tiene la f6rmula (IVa):
    o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
    en la que uno de U y T se selecciona de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t; y el otro de U y T se
    selecciona de CH2, CHR11, C(R11)2, y C=O; r es 0, 1 6 2; t es 0, 1 6 2;
    R11 se selecciona de hidr6geno y alquilo C1-3 ;
    R13 se selecciona de hidr6geno y Ra-Rb;
    R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb;
    Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 ySO2NRc;
    R15 se selecciona de hidrocarbilo C1-4 saturado sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C1-2 , hal6geno o un
    grupo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 6 6 miembros; y R1, R2, Ra, Rb y Rc son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  15. 15.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 14 en el que T se selecciona de CH2, CHR13, CH11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O)t y U se selecciona de CH2, CHR11, C(R11)2, y C=O; y R11 se selecciona de hidr6geno y metilo.
  16. 16.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 14 o la reivindicaci6n 15 en el que R14 se selecciona de hidr6geno y Rd-Rb en el que Rb se selecciona de hidr6geno; grupos carbociclicos y heterociclicos monociclicos que tienen de 3 a 7 miembros en el anillo; e hidrocarbilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, hal6geno, amino, mono o di-hidrocarbilamino C1-4 , y grupos carbociclicos y heterociclicos
    monociclicos que tienen de 3 a 7 miembros en el anillo; Rc se selecciona de hidr6geno e hidrocarbilo C1-4 ; Rd se selecciona de un enlace, CO, C(X2)X1, SO2 y SO2NRc; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc.
  17. 17.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 que tiene la f6rmula (Va):
    o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este;
    en el que R14a se selecciona de hidr6geno, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor, ciclopropilmetilo, fenil-alquilo C1-2 , alcoxicarbonilo C1-4 , fenil-alcoxicarbonilo C1-2, alcoxiC1-2-alquilo-C1-2 , y alquilsulfonilo C1-4 , en el que los restos fenilo cuando estan presentes estan sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de fluor, cloro, alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2, y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2;
    w es 0, 1,2 6 3;
    R2 es hidr6geno o metilo;
    R11 y r son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19; y
    R19 se selecciona de fluor; cloro; alcoxi C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2; y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fluor o alcoxi-C1-2.
  18. 18.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 17 en el que R2 es hidr6geno.
  19. 19.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 17 o la reivindicaci6n 18 en el que w es 0 o w es 1, 2 6 3 y el anillo fenilo esta 2-monosustituido, 3-monosustituido, 2,6-disustituido, 2,3-disustituido, 2,4-disustituido 2,5-disustituido, 2,3,6-trisustituido 6 2,4,6-trisustituido.
  20. 20.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 19 en el que el anillo fenilo esta disustituido en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes seleccionados de fluor, cloro y metoxi.
  21. 21.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20 en el que R11 es hidr6geno.
  22. 22.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 en el que R14a es hidr6geno o metilo.
  23. 23.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 22 de la f6rmula (VIb):
    o sales o taut6meros o N-6xidos o solvatos de este; en la que R20 se selecciona de hidr6geno y metilo; R21a se selecciona de fluor y cloro; y R22a se selecciona de fluor, cloro y metoxi.
  24. 24. Un compuesto segun la reivindicaci6n 23 seleccionado de: piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico;
    (1-metil-piperidin-4-il)-amida del acido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico;
    piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico; y
    piperidin-4-ilamida del acido 4-(2-fluoro-6-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxilico.
  25. 25.
    Un compuesto segun la reivindicaci6n 24 que es piperidin-4-ilamida del acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1Hpirazol-3-carboxilico o una sal de este.
  26. 26.
    Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en el que el compuesto esta en la forma de una sal.
  27. 27.
    Un compuesto para uso en medicina, en el que el compuesto es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
  28. 28.
    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  29. 29.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 28 que esta en una forma adecuada para administraci6n
    i.v.
  30. 30.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 29 que es adecuada para administraci6n por inyecci6n o infusi6n.
  31. 31.
    Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas.
  32. 32.
    El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricaci6n de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n mediada por una quinasa dependiente de ciclinas.
  33. 33.
    Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado patol6gico o afecci6n seleccionada de trastornos proliferativos, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
  34. 34.
    Un compuesto para uso segun la reivindicaci6n 33 en el que el estado patol6gico o afecci6n es un trastorno proliferativo.
  35. 35.
    Un compuesto para uso segun la reivindicaci6n 34 en el que el trastorno proliferativo es un cancer.
  36. 36.
    Un compuesto para uso segun la reivindicaci6n 35 en el que el cancer se selecciona de un carcinoma de la vejiga, mama, colon, rin6n, epidermis, higado, pulm6n, es6fago, vesicula biliar, ovario, pancreas, est6mago, cuello uterino, tiroides, pr6stata o piel; un tumor hematopoyetico del linaje linfoide; un tumor hematopoyetico del linaje mieloide; cancer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimatico, un tumor del sistema nervioso central o periferico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoacantoma; cancer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
  37. 37.
    Un compuesto para uso segun la reivindicaci6n 36 en el que el tumor hematopoyetico de linaje linfoide es leucemia, leucemia linfocitica aguda, linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de celulas pilosas o linfoma de Burkett.
  38. 38.
    Un compuesto para uso segun la reivindicaci6n 36 en el que el cancer es un cancer seleccionado de cancer de mama, cancer de ovario, cancer de colon, cancer de pr6stata, cancer de es6fago, cancer escamoso y carcinomas de celulas no pequenas de pulm6n.
  39. 39.
    El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricaci6n de un medicamento para un uso como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38.
  40. 40.
    El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado patol6gico o afecci6n en un paciente que se ha cribado y se ha determinado que padece, o presenta riesgo de padecer, una enfermedad o afecci6n que podria ser susceptible de tratamiento con un compuesto que tiene actividad frente a una quinasa dependiente de ciclinas.
  41. 41.
    Un proceso para la preparaci6n de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, proceso que comprende;
    (i)
    la reacci6n de un acido carboxilico de la f6rmula R1-CO2H o un derivado activado de este con un 4-amino-pirazol de la f6rmula (XII):
    en el que Y, R1, R2 y R3 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26; o
    (ii)
    la reacci6n de un compuesto de la f6rmula (XIII):
    con un compuesto de la f6rmula R3-Y-NH2 en el que R2 y R3 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y en el que X es R1-C(O)-NH-.
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