CN111848579B - 4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-n-(4-哌啶基)-1h-吡唑-3-甲酰胺的前药 - Google Patents

4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-n-(4-哌啶基)-1h-吡唑-3-甲酰胺的前药 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的化合物及其药物上可接受的盐或酯，及其药物组合物；以及将发明的化合物、药物组合物用于抑制或调节周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成激酶‑3(GSK‑3)的活性、治疗由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成激酶‑3介导的包括癌症在内的疾病症状或病症。

Description

4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺 的前药
技术领域
本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性并且治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的疾病症状或病症，诸如癌症的4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的衍生物和前药，以及其组合物。
背景技术
早在2006年，Berdini及其合作者就报道了4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(吡唑衍生物，也被称为4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-4-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺，4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺，AT7517、AT-7519或AT7519M)(例如参见WO 2005012256)，其具有以下化学结构：
AT7519是具有潜在抗肿瘤活性的口服生物可利用的小分子。它选择性地结合并抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)，从而可引起细胞周期停滞，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。CDK是参与细胞周期调节的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且可能在某些类型的癌细胞中过表达。迄至今日，已经在包括专利/专利申请以及科学期刊论文和通讯在内的100多种出版物中报道了上述化合物。这些专利和早期专利申请的实例包括WO2006077425、WO2006077416、WO2006077419、US7385059和US2010021420。科学文献的实例包括：“Identification of N-(4-Piperidinyl)-4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxamide(AT7519),a Novel Cyclin Dependent Kinase Inhibitor Using Fragment-Based X-RayCrystallography and Structure Based Drug Design”(Wyatt,et al.,J.Med.Chem.,2008,51(16),4986-4999)；“Biological characterization of AT7519,a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases,in human tumor cell lines”(Squires,et al.,Mol.Cancer Ther.,2009,8(2),324-332.)；“AT7519,a Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor,Exerts Its Effects by Transcriptional Inhibitionin Leukemia Cell Lines and Patient Samples”(Squires,et al.,Mol.Cancer Ther.,2010,9(4),920-928.)；“AT7519,A novel small molecule multi-cyclin-dependentkinase inhibitor,induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3βactivationand RNA polymerase II inhibition”(Santo,et al.,Oncogene,2010,29(16),2325-2336.)。
许多研究已经证实了AT7519在治疗癌症中的潜在治疗用途。AT7519是ATP竞争性CDK抑制剂，对于CDK1，Ki值为38nM。除GSK3β(IC50＝89nM)外，AT7519是对所有非CDK激酶均无活性。AT7519在多种人肿瘤细胞系中均显示出有效的抗增殖活性，IC50值的范围为40nM(对于MCF-7)至940nM(对于SW620)，该活性与其对CDK1和CDK2的抑制相一致(Squires MS,et al.Mol.Cancer Ther,2009,8(2),324-332.)。AT7519在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性，其中在48小时时，IC50值为0.5～2μΜ，其中最敏感的细胞系为MM.1S(0.5μM)和U266(0.5μM)，并且最耐受的细胞系为MM.1R(>2μM)。AT7519在外周单核细胞(PBMNC)中不会诱导细胞毒性。AT7519部分克服了IL6和IGF-1赋予的增殖优势，以及骨髓基质细胞(BMSC)的保护作用。AT7519诱导RNA pol II CTD的2位丝氨酸和5位丝氨酸的快速去磷酸化，从而抑制转录，部分地引起了MM细胞中AT7519诱导的细胞毒性。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化来诱导GSK-3β的活化，从而可有助于使AT7519诱导的细胞凋亡独立于转录抑制的影响(Santo L,et al.Oncogene,2010,29(16),2325-2336.)。
已经表明，在HCT116和HT29结肠癌异种移植模型中，每天两次给药AT7519(9.1mg/kg)导致早期和晚期s.c.肿瘤消退(Squires MS,et al.Mol.Cancer Ther,2009,8(2),324-332)。在人MM异种移植小鼠模型中，AT7519治疗(15mg/kg)可抑制肿瘤生长并且延长小鼠的中位总生存期，同时增加了胱天蛋白酶3的活性(Santo L,et al.Oncogene,2010,29(16),2325-2336)。
人们进行了若干项临床试验，以测试AT7519在多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)以及包括套细胞淋巴瘤(MCL)在内的实体瘤中的治疗效果(例如，参见“APhase I study of cyclin-dependent kinase inhibitor,AT7519,in patients withadvanced cancer:NCIC Clinical Trials Group IND 177”，Chen,E.X.,et al.,Br.J.ofCancer,2014,111(12),2262-2267)。
AT7519被认为是多种适应性，包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤和血液瘤的潜在治疗剂。
然而，由于AT7519参与转录和增殖所必需的多种途径，不良事件的可能性很高。实际上，AT7519已经在动物和人体测试中均显示出显著水平的毒性。对于治疗应用，所期望的是，增强AT7519的效力和/或降低其毒性。事实上，大多数患者至少有一种与治疗相关的不良事件(82.1％)。根据“不良事件通用术语标准”，大多数不良事件的严重程度为1级或2级(分别为46.7％和37.8％)。最常见的治疗引发的不良事件为恶心(50.0％)，疲劳(42.9％)，呕吐和厌食(各39.3％)，便秘(32.1％)以及外周性水肿、发热、和低血压(各25.0％)(Mahadevan,D；et al.,Ann.Oncol.,2011,22:2137-2143)。在I期临床试验中，AT7519M剂量递增至32.4mg/m2。在最初入组的三名患者中，一名患者经历了剂量限制毒性(DLT，3级疲劳)。另外两名患者使用了该剂量水平，且两人均出现DLT(发热性中性粒细胞减少症和3级低钾血症和粘膜炎)(Chen,E.X.；et al.,Br.J.Cancer,2014,111:2262-2267)。
发明内容
本发明的目的是至少改善现有技术中存在的一些缺陷。至少部分地基于发明者对于降低4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的毒性、以使其适用于治疗应用需求的理解，从而研发了本发明。通过本文所限定的AT7519衍生物和/或前药，药物组合物，以及它们的应用，可以满足抑制或调节周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的活性，以及治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶-3介导的疾病症或病症，例如癌症，等方面的用途和需求以及其他方面的需求。
在第一概括性方面，本发明提供了式I的化合物，或其药学上可接受的盐或酯：
其中，R1和R2独立地为氢(H)或保护基(P)，并且所述保护基可相同或不同，条件是R1和R2不同时为氢。
在一些实施例中，R1和R2各自为独立选自以下项的保护基：酰基、氨基烷酰基、天然或非天然氨基酸衍生的酰基、肽残基的酰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环烷基-羰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的杂烷氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、O-取代的羟甲基或者结构为R3-W-(R4R5C)m-的保护基；其中，m为选自0至6的整数，W为氧(O)、硫(S)、氮(N)或不存在，R4和R5独立地为氢或低级烷基，并且R3为 或芳基：其中，X为氧(O)、硫(S)、氮(N)或碳(C)；R6和R7独立地为氢，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，结构为R8-(CH2CH2O)n-的PEG残基，诸如低级烷基或芳基的成酯基团，其中，n＝1至10，R8为氢、低级烷基、芳基、低级烷氧基，芳氧基；R9选自低级烷基、羟基、卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨基、低级烷基氨基和低级烷氧基；或者，当X为氧或硫时，R6和R7独立为成盐部分，诸如钠、钾、四乙铵或四丁铵；或者，R6和X的组合一起形成取代或未取代的烷基或芳基；当m为0时，W不存在；其中，条件是R1和R2不同时为氢。
在又一实施方式中，R2为氢原子，R1选自以下项的保护基：羰基、硫代羰基、酰基、氨基烷酰基、天然或非天然氨基酸衍生的酰基、肽残基的酰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环烷基-羰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的杂烷氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、O-取代的羟甲基或者结构为R3-W-(R4R5C)m-的保护基，其中，m为选自0至6的整数，W为氧(O)、硫(S)、氮(N)或不存在，R4和R5独立地为氢或低级烷基，并且R3为 或芳基：其中，X为氧(O)、硫(S)、氮(N)或碳(C)；R6和R7独立地为氢，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，结构为R8-(CH2CH2O)n-的PEG残基，诸如低级烷基或芳基的成酯基团，其中，n＝1至10，R8为氢、低级烷基、芳基、低级烷氧基，芳氧基；R9选自低级烷基、羟基、卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨基、低级烷基氨基和低级烷氧基；或者，当X为氧或硫时，R6和R7独立为成盐部分，诸如钠、钾、四乙铵或四丁铵；或者，R6和X的组合一起形成取代或未取代的烷基或芳基；当m为0时，W不存在。
在另一实施方式中，R1为氢，R2是结构为R3-W-(R4R5C)m-的保护基，其中m、W、R3、R4和R5如上所限定。
在又一实施方式中，R1和R2独立地选自氢、 其中，X、R6和R7如上所限定，R9是取代基；条件是R1和R2中的至少一个不是氢。在一些实施方式中，R9是选自低级烷基、羟基、卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨基、低级烷基氨基和低级烷氧基的取代基。
在一些实施方式中，式I的化合物为表1中示出的化合物或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂化合物、立体异构体或多晶型形式。
在一些实施方式中，式I的化合物为AT7519的衍生物或前药。
表1.式I化合物的实例
/>
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/>
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/>
/>
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在第二概括性方面，本发明提供了一种包括本文所述化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体的组合物。在一些实施方式中，提供了包括式I化合物或其药物学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
其中，本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用以提供联合治疗。其他药物可以形成相同组合物的一部分，或可作为单独的组合物提供以在相同时间或在不同时间给予。
在第三概括性方面，本发明提供了抑制或调节受试者中周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性的方法。在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中治疗由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶-3介导的疾病症状或病症的方法，包括将有效量的上文所述的化合物和/或药物组合物施用至受试者。通过本文所提供的方法可治疗的由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶-3介导的疾病病症或病症的非限制性实例包括各种肿瘤和癌症。
根据本文提供的方法可治疗的肿瘤和癌症的实例包括但不限于：多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、实体瘤、难治性实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、结肠的瘤以及血液瘤。其它肿瘤和癌症包括但不限于：神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、白血病、乳腺癌、胰腺癌、B细胞恶性肿瘤、瘤、转移性肿瘤。
在一些实施方式中，与施用AT7519相比，施用本发明提供的化合物和/或其药物组合物的优点在于：降低与治疗有关的毒性和/或副作用，和/或增加药物耐受性，和/或改善药物治疗效果。
在其它实施方式中，与施用AT7519自身相比，施用本文提供的化合物和/或药物组合物具有改善生物分布，降低毒副作用，和/或拓宽在受试者中应用范围(例如剂量方案，包括施用途径、给药频率和最大耐受剂量等)。
在另一概括性方面中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶-3介导的疾病症状或病症的方法，包括单独将有效量的上文所述的化合物和/或药物组合物施用至受试者，或者将有效量的上文所述的化合物和/或药物组合物和本发明以外的至少一个药物或制剂联合施用至受试者。通过本文所提供的方法可治疗的由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶-3介导的疾病病症或病症的非限制性实例包括各种肿瘤和癌症。其中，本发明以外的药物和制剂可以是小分子抗癌药物(如，氟维司群，Fulvestrant)，也可以是大分子药物和生物大分子，包括但不限于免疫抑制分子，例如程式死亡受体1(PD-1)和程式死亡配体1(PDL-1)。
在另一方面，本发明提供了包括本文所述的一种或多种化合物或药学组合物的试剂盒。该试剂盒可进一步包括一种或多种额外的治疗剂和/或说明，例如使用该试剂盒以治疗患有由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶-3介导的疾病症状或病症的说明。
附图说明
为了更好地理解本发明以及更清楚了示出如何实施本发明，现将通过实例的方式并参考附图来进一步阐述本发明，其中附图示出了根据本发明的实施例的方面和特征，其中：
图1为静脉注射(i.v.)等摩尔剂量的不同化合物后，药物分子(AT7519)在小鼠血液中的药物浓度-时间曲线；
图2为小鼠在给药后体重变化趋势；
图3为静脉注射(i.v.)等摩尔剂量的不同化合物后，药物分子(AT7519)在大鼠血液中的药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
定义
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解，在下文中提供一些定义。此外，除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词语“一”的使用可以表示“一个/种”，但它也表示“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义。类似地，词语“另一个”可以表示至少第二个或者很多个。
如在本说明书和权利要求中所使用的词语“包括”(以及包括的任何形式，诸如“包括”和“包含”)，“具有”(以及任何形式的具有，“具有”、“包含”和“含有”)是包括性的和开放式的，并且不排除另外的未列出的要素或处理步骤。
术语“约”用于表示该值包括在确定该值中所用的仪器和方法带来的误差。
本发明所用的术语“衍生物”应理解为是结构上类似，在一些细微结构上不同的另一种化合物。
本说明书涉及了本领域技术人员所使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清楚和一致性，提供了所选术语的定义。
如本文所使用的，术语“取代”或“具有取代基”是指母体化合物或部分具有至少一个取代基团。术语“未取代的”或“不具有取代基”是指母体化合物或部分除了未确定的化合价被氢原子化学饱和外，不具有其他取代基。
在一些实施例中，如本发明提及烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基基团时，其是可任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。
除非另外指出，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有一个取代基，并且当取代任何给定结构中的多于一个位置时，该取代基在每个位置上是相同或不同的。
如本文所述，“取代基”或“取代基团”是指选自卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、巯基、氨基、硝基、羰基、羧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、酰基、亚硫酰基、磺酰基、膦酰基或在有机化学中常规使用和接受的其它有机部分。
本发明所用术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和烃，包括直链，支链和环状烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语烷基包括未取代的烷基和取代的烷基。术语“C1-Cn烷基”(其中n是2至12的整数)表示具有1至所示“n”个碳原子的烷基。烷基残基可以是取代的或未取代的。在一些实施方式中，例如，烷基可以被羟基、氨基、羧基、羧酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或氨基烷基等基团取代。
除非对碳数有限定，否则本文中所使用的“低级脂肪族”、“低级烷基”、“低级烯基”和“低级炔基”中的“低级”表示该部分具有至少一个(对于烯基和炔基为至少两个)且等于或小于6个碳原子。
术语“环烷基”，“脂环族”，“碳环”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其中碳环体系具有3至15个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3环庚基、双环[4,3,0]壬基、降冰片基等。术语环烷基包括未取代的环烷基和取代的环烷基。术语“C3-Cn环烷基”其中n是4至15的整数，表示在环结构中具有3至所示“n”个碳原子的环烷基。除非另有说明，否则本发明使用的“低环烷基”基团指在其环结构中具有至少3个且等于或小于8个碳原子。
本发明所用术语“环烷基残基”可以是饱和的或在环体系中含有一个或多个双键的基团。特别地，它们可以是饱和的或在环体系内含有一个双键。在不饱和环烷基残基中，双键可存在于任何合适的位置。单环烷基残基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基或环十四烷基，其也可取代有C1-4烷基。取代的环烷基残基的实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。双环体系的母体结构的实例是降冰片烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷。
本发明所用术语“杂环烷基”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其具有3个至15个碳原子的基团，包括1至6个杂原子(例如N、O、S、P)或者含杂原子(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)，PO2、SO、SO2等)的基团。杂环烷基可以与C连接或与杂原子连接的(例如通过氮原子)。杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢二噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3,1,0]己基、3-氮杂双环[4,1,0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基和糖等。术语杂环烷基包括未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。术语“C3-Cn杂环烷基”，其中n是4至15的整数，表示在环结构中具有3至所示“n”个原子的杂环烷基，包括至少一个如上所定义的杂基团或原子。除非另有说明，否则本发明使用的“低杂环烷基”指在其环状结构中具有至少3个且等于或小于8个碳原子。
本发明所用术语“芳基”和“芳基环”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子，并具有6至14个环原子的芳族基团，其中n是1至3的整数。多环系统包括至少一个芳环。芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为芳基烷基或芳烷基)连接。芳基的实例包括但不限于苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、甲苯基、萘基、联苯基、三联苯基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、薁基、苊基、芴基、菲基、蒽基等。术语芳基包括未取代的芳基和取代的芳基。术语“C6-Cn芳基”(其中n是6至15的整数)表示在环结构中具有6至所示“n”个碳原子的芳基，包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。
本发明所用术语“杂芳基”和“杂芳基环”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子的芳族基团，其中n是1至3的整数，并包括一个至六个杂原子(例如N、O、S、P)或者包括杂原子(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)、PO2、SO、SO2等)的基团。多环系统包括至少一个杂芳环。杂芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为杂芳基烷基或杂芳烷基)连接。杂芳基可以与碳连接的或者与杂原子连接的(例如，通过氮原子)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基；异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、色烯基、异色烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、苝基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、二苯并呋喃基等。术语杂芳基包括未取代的杂芳基和取代的杂芳基。术语“C5-Cn杂芳基”，其中n是6至15的整数，表示在环结构中具有从5至所示“n”个原子的杂芳基，包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。
本发明所用术语“杂环”或“杂环的”包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、4αH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、3H-吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、恶唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、3,4-三唑基、呫吨基等。术语杂环包括未取代的杂环基和取代的杂环基。
本发明所用术语“胺”或“氨基”是指未取代或取代的通式-NRaRb的片段，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb一起与它们所连接的氮原子形成杂环。术语氨基指化合物或片段中至少一个碳或杂原子与氮原子共价键合。因此，本发明所用术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”是指分别具有一个和至少两个C1-C6烷基与氮原子连接的胺基。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括至少一个或两个芳基结合的基团与氮原子连接。术语“酰胺”或“氨基羰基”指化合物或片段的羰基或硫代羰基的碳与氮原子相连的结构。术语“酰基氨基”是指氨基直接于酰基连接的结构。
术语“烷巯基”是指具有巯基连接其上的烷基。合适的烷巯基包括具有1至约12个碳原子，优选1至约6个碳原子的基团。
本文所用的术语“烷基羧基”是指具有羧基连接其上的烷基。
本发明所用术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指烷基与氧原子相连的结构。代表性的烷氧基包括具有1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。术语“烷氧基”包括未取代或取代的烷氧基，以及全卤代烷氧基等。
本发明所用术语“羰基”或“羧基”是指化合物和片段含有通过双键与氧原子连接的碳。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
本发明所用术语“酰基”是羰基的碳原子连接到氢(即甲酰基)、脂族基团(C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6炔基，例如乙酰基)、环烷基(C3-C8环烷基)、杂环基(C3-C8杂环烷基和C5-C6杂芳基)、芳基(C6芳基，例如苯甲酰基)相连的羰基结构。酰基可以是未取代的或取代的酰基(例如水杨酰基)。
本发明所用术语“成酯基团”是指片段中含有酯官能团-RCOOR’(R’一般为烷基等其他非H基团)的结构。其中，R诸如为低级烷基或芳基，例如亚甲基、亚乙基、异亚丙基、亚苯基等，但不限于此；R’诸如为低级烷基或芳基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基等，但不限于此。
本发明所用术语“成盐部分”是指能够与酸性基团，如羧基形成盐的部分，例如但不限于钠、钾、四乙胺、四丁胺等。
术语“溶剂化物”是指化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子并入晶体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相的溶剂化合物和可被分离的溶剂化物。“溶剂化物”的实例包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物、半乙醇化物等。术语“水合物”是指化合物与水分子的物理缔合。
术语“螯合物”是指具有化合物与中心金属原子的物理缔合，通常在两个或更多个点键合，且通常为环状或环结构。
应当理解的是，本发明所述的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此，可存在立体异构体，诸如双键异构体(即，几何异构体)，对映异构体或非对映异构体。本发明公开的化学结构用于涵盖所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括单一立体异构形式(例如，纯的几何异构体形式、纯的对映异构体形式，或纯的非对映异构体)以及对映异构体和立体异构体的混合物。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，例如手性色谱(例如手性HPLC)、免疫测定技术来将对映异构体和立体异构混合物拆分成它们的相应的单一构型的化合物，或者利用共价键手性试剂(例如Mosher's酯)和非共价键手性试剂(诸如手性盐)来相应形成可通过常规方法如色谱法、蒸馏、结晶或升华进行分离的非对映体混合物，然后通过手性盐或酯交换或裂解的方法，回收所需的异构体。化合物还可存在数种互变异构体形式，包括烯醇形式、酮形式以及其混合物。本文所描述的化学结构还旨在涵盖所示化合物的所有可能的互变异构形式。
某些化合物可存在多种结晶或无定形形态。通常，所有的物理形式都涵盖在本文中。术语“多晶型”是指化合物可显示的各种物理形式。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐(碱性、酸性或带电官能团)可以保留或改善如本发明所定义的母体化合物的生物活性和性质，并且不是生物学上不需要的。药学上可接受的盐可以是Berge等人在"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)所提到的。包括但不限于：
(1)在碱性或带正电荷的官能团上加入酸形成的盐，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、碳酸盐等。有机酸包括乙酸、丙酸、乳酸、草酸、乙醇酸、新戊酸、叔丁基乙酸、β-羟基丁酸、戊酸、己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、环己基氨基磺酸、苯磺酸、磺胺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、月桂基磺酸、月桂基硫酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、扑酸(扑酸)、扑酸、泛酸、乳糖酸、藻酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、谷氨酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、水杨酸、抗坏血酸、硬脂酸、粘康酸等。
(2)当母体化合物中存在酸性质子或者其被金属离子取代时，可以加入碱得到盐。所述金属离子包括碱性金属离子(例如锂、钠、钾)，碱土金属离子(镁、钙、钡)或其它金属离子如铝、锌、铁等。有机碱包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、哌嗪、氯普鲁卡因、普鲁卡因、胆碱、赖氨酸等。
药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。术语“药学上可接受的盐”还包括含有共价键合至阴离子基团的阳离子基团的两性离子化合物，它们被称作“内盐”。本发明的化合物包括的所有酸，盐，碱和其它离子和非离子形式。例如，如果本发明中化合物为酸，该化合物盐的形式也包含在内。同样，如果本发明中化合物为盐，该化合物酸和/或碱的形式也包含在内。
如本文所使用的，术语“有效量”是指以单剂量或多剂量施用至受试者后，在受试者中提供所需的治疗、诊断或预后效应的治疗剂(例如化合物)的量或剂量。主治医生或诊断医生通过已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果可容易地确定有效量。在确定施用的化合物的有效量或剂量时，考虑许多因素，包括但不限于：受试者的体重、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病；待治疗的疾病或病症的涉及程度或严重程度；受试者个体的回应；施用的特定化合物；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案；使用伴随药物；和其他相关考虑。
“药学上可接受的”是指该术语描述的药物、药品、惰性成分等，适合用于与人和动物的细胞或组织相接触，而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称。通常是指由联邦或州政府的管理机构批准或可批准，或者在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更尤其是用于人的化合物或组合物。
“药学上可接受上的载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂、载体或载剂。术语“药学上可接受的载剂”和“药学上可接受的载体”在本文中可互换使用。
“药物组合物”是指包括如本文所述的化合物，以及取决于给药方式和剂型的要求的至少一种组分，该至少一种组分包括药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂，诸如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂等。“预防”或“预防”用于表示至少降低获得疾病或病症(或易感性)获得疾病或障碍的可能性(即，使至少一种疾病的临床症状不发展为可能暴露于或易患疾病但尚未经历或显示疾病症状的患者)。
在一些实施方式中，“治疗”或“治疗”任何疾病或病症是指缓解了至少一种疾病或病症。在某些实施方式中，治疗”或“治疗”是指缓解至少一种身体参数，其可以是患者可以分辨的或不可分辨的。在某些实施方式中，“治疗”或“治疗”是指身体上(例如，可辨别的症状的稳定)或生理学上(例如，身体参数的稳定)或这两者上来抑制疾病或病症。在某些实施方式中，“治疗”或“治疗”是指在有需要的受试者中改善生活品质或疾病的副作用。“治疗有效量”是指施用至受试者用于治疗或预防疾病的化合物的量足以达到治疗或预防该疾病的效果。“治疗有效量”将依据化合物；疾病及其严重程度；待治疗或预防患有疾病的受试者的年龄、体重等而变化。如本文中所使用的，“治疗有效量”是指化合物物或组合物足以预防、治疗、抑制、降低、缓解或消除疾病，诸如癌症的一种或多种病因、症状或并发症。
术语“受试者”是指包括哺乳动物和人的动物，尤其是指人。
术语“前药”或其等同表述是指在体外或体内直接或间接转化成活性形式的试剂(例如参见R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,"Academic Press,Chap.8；Bundgaard,Hans；Editor.Neth.(1985),"Design ofProdrugs".360pp.Elsevier,Amsterdam；Stella,V.；Borchardt,R.；Hageman,M.；Oliyai,R.；Maag,H.；Tilley,J.(Eds.)(2007),"Prodrugs:Challenges and Rewards,XVIII,1470p.Springer)。前药可用于改变具体药物的生物分布(例如，使药剂通常不会进入蛋白酶反应位点)或药代动力学。已经使用多种基团来修饰化合物以形成前药，例如酯、醚、磷酸酯/盐等。当将前药施用至受试者时，该基团通过酶促或非酶促、还原、氧化或水解地裂解掉，或者以其它方式释放出活性化合物。如本文中所使用的，“前药”包括药学上可接受的盐或酯，或药学上可接受的溶剂化物或螯合物，以及上文的任何结晶形式。
前药通常(尽管不一定)是药学上无活性的，直至其转化为活性形成。“无活性的”前药是药学上无活性的药物，其可在体内代谢成活性形式。例如，代替直接给药，可使用相应的前药来改善药物的吸收、分配、代谢和排泄方式(ADME)(例如，参见Malhotra,B.,etal.,"The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine(5-HMT),the active metabolite of tolterodine",Curr.Med.Chem.,2009,16(33):4481–9；and Stella,V.J.,et al,"Prodrugs.Do theyhave advantages in clinical practice？".Drugs,1985.29(5):455–73)。前药可用于改善药物与细胞或与其预期靶标不同的过程相互作用的选择性。这可以减少药物的不利或非预期效果，这在可能会产生严重的意外和不良副作用化疗等治疗中尤为重要。例如，替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是替诺福韦的一种新型前药，其开发用于提供增强的抗病毒效力且降低全身毒性(Byrne,R.,et al,Therap.Adv.Gastroenterol.,2018,11:1-12)。
术语“酯”是指可由式RCOOR(羧酸酯)或式RSO3R'(磺酸酯)表示的化合物，通常可分别由羧酸或磺酸与醇之间反应(消除一分子水)来形成。
术语“氨基酸”通常是指同时包含羧酸基团和氨基基团的有机化合物。术语“氨基酸”包括“天然”和“非天然”的氨基酸。另外，术语氨基酸包括O-烷基化的氨基酸或N-烷基化的氨基酸，以及具有含氮、硫或氧的侧链(例如Lys，Cys或Ser)的氨基酸，其中氮、硫或氧原子可以被或不被酰基化或烷基化。氨基酸可以是纯的L-异构体或D-异构体，或者是L-异构体和D-异构体的混合物，包括(但不限于)外消旋混合物。
术语“天然氨基酸”和等同表达是指通常在天然存在的蛋白质中发现的L-氨基酸。天然氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸(Ala)，半胱氨酸(Cys)，天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，苯丙氨酸(Phe)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，赖氨酸(Lys)，亮氨酸(Leu)，甲硫氨酸(Met)，天冬酰胺(Asn)，脯氨酸(Pro)，谷氨酰胺(Gln)，精氨酸(Arg)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)，β-丙氨酸(β-Ala)和γ-氨基丁酸(GABA)。
术语“非天然氨基酸”是指天然氨基酸的任何衍生物，包括D-型氨基酸，以及α-和β-氨基酸衍生物。术语“非天然氨基酸”和“不是天然氨基酸”在本文中可互换使用。应注意的是，在本发明中可归类为非天然氨基酸的某些氨基酸(例如羟脯氨酸)也可存在于自然界中的某些生物组织或特定蛋白质中。具有许多不同保护基团、适于固相肽合成中直接应用的氨基酸是可以通过购买得到的。除了二十种最常见的天然氨基酸，根据本发明可使用如下示例性非天然氨基酸和氨基酸衍生物(括号中为常见的缩写)：2-氨基己二酸(Aad)，3-氨基己二酸(β-Aad)，2-氨基丁酸(2-Abu)，α,β-脱氢-2-氨基丁酸(8-AU)，1-氨基环丙烷-1-羧酸(ACPC)，氨基异丁酸(Aib)，3-氨基异丁酸(β-Aib)，2-氨基-噻唑啉-4-羧酸，5-氨基戊酸(5-Ava)，6-氨基己酸(6-Ahx)，2-氨基庚酸(Ahe)，8-氨基辛酸(8-Aoc)，11-氨基十一烷酸(11-Aun)，12-氨基十二烷酸(12-Ado)，2-氨基苯甲酸(2-Abz)，3-氨基苯甲酸(3-Abz)，4-氨基苯甲酸(4-Abz)，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(抑胃酶氨酸，Sta)，氨基氧基乙酸(Aoa)，2-氨基四氢化萘-2-羧酸(ATC)，4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA)，对氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe)，2-氨基庚二酸(Apm)，联苯基丙氨酸(Bip)，对溴苯丙氨酸(4-Br-Phe)，邻氯苯丙氨酸(2-Cl-Phe)，间氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe)，对氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)，间-氯酪氨酸(3-Cl-Tyr)，对苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa)，叔丁基甘氨酸(TLG)，环己基丙氨酸(Cha)，环己基甘氨酸(Chg)，锁链素(Des)，2,2-二氨基庚二酸(Dpm)，2,3-二氨基丙酸(Dpr)，2,4-二氨基丁酸(Dbu)，3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-Cl2-Phe)，3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-F2-Phe)，3,5-二碘酪氨酸(3,5-I2-Tyr)，N-乙基甘氨酸(EtGly)，N-乙基天冬酰胺(EtAsn)，邻氟苯丙氨酸(2-F-Phe)，间氟苯丙氨酸(3-F-Phe)，对氟苯丙氨酸(4-F-Phe)，间-氟酪氨酸(3-F-Tyr)，高丝氨酸(Hse)，高苯丙氨酸(Hfe)，高酪氨酸(Htyr)，羟基赖氨酸(Hyl)，异羟基赖氨酸(aHyl)，5-羟色氨酸(5-OH-Trp)，3-或4-羟基脯氨酸(3-或4-Hyp)，对碘苯丙氨酸-异酪氨酸(3-I-Tyr)，二氢吲哚-2-羧酸(Idc)，异艾杜霉素(Ide)，异亮氨酸(α-Ile)，异哌啶酸(Inp)，N-甲基异亮氨酸(MeLys)，间甲基酪氨酸(3-Me-Tyr)，N-甲基缬氨酸(MeVal)，1-萘基丙氨酸(1-Nal)，2-萘基丙氨酸(2-Nal)，对硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)，3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)，鸟氨酸(Orn)，邻磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr)，八氢吲哚-2-羧酸(Oic)，青霉胺(Pen)，五氟苯丙氨酸(F5-Phe)，苯基甘氨酸(Phg)，哌啶酸(Pip)，炔丙基甘氨酸(Pra)，焦谷氨酸(PGLU)，肌氨酸(Sar)，四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)，噻唑烷-4-羧酸(硫代脯氨酸，Th)。
术语“肽”或“多肽”是指由两个或两个以上氨基酸分子间脱水缩合后以酰胺键相互连接在一起形成的化合物。一般而言，构成肽的氨基酸数目为2(二肽)至20(二十肽)。
术语“残基”是指分子去掉某个基团后的主要部分，例如氨基酸残基(如结构H2NCH2CO-，即甘氨酰基，是由甘氨酸去掉一个羟基后的部分)和肽残基。
对于本文所提供的化合物，在一些实施方式中，还包括其盐，药学上可接受的盐。本领域技术人员将知晓多种可能的盐形式(例如，TFA盐、四唑盐、钠盐、钾盐等)，也可基于本领域已知的考虑选择合适的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的没有毒性的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。例如，对于含有碱性氮的化合物，其盐可以通过药学上可接受的没有毒性的酸(包括无机酸和有机酸)来制备。适用于本发明的药学上可接受的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，适用于本发明的药学上可接受的碱包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
组合物
在一实施方式中，提供了药物组合物，该药物组合物包括本发明的化合物，例如式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。在另一实施方式中，提供了一种药物组合物，包括表1的化合物或其药物上可接受的盐或酯，以及其药学上可接受的载体。在又一实施方式中，提供了包括式I化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
其中，本文所述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。通常，此类准备的方法包括以下步骤：使在此描述的一种化合物(“活性成分”)与一种载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且然后如果必要和/或希望，使产品成形和/或包装成希望的单剂量单位或多剂量单位。
治疗方式
本发明的化合物或药物组合物可以单独给药至受试者。在一实施方式中，本发明的化合物，例如式I和/或表1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，或者它本发明的药物组合物以治疗有效量单独施用于受试者，从而使周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性在受试者中得到抑制或调节，或/和使受试者中的由周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)介导的疾病或病症得到医治或治疗。
本发明的化合物或药物组合物可以与一种或多种其它治疗药物同时或先后给予。在某些实施例中，该其它治疗药物是具有式I的化合物。在某些实施例中，该其它治疗药物不是具有式I的化合物。将进一步了解的是，以这种组合给药的其它治疗药物可以与本发明的化合物或药物组合物在单一药剂中共同给予或在不同药剂中分开给予。在一实施方式中，本发明的化合物，例如式I和/或表1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，或它们的药物组合物，可以和其它药物联合施用于受试者，从而使周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性在受试者中得到抑制或调节，或/和使受试者中的由周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)介导的疾病或病症得到医治或治疗。其中，其它药物可以是小分子抗癌药物(如，氟维司群，Fulvestrant)，也可以是大分子药物和生物大分子，包括但不限于免疫抑制分子，例如程式死亡受体1(PD-1)和程式死亡配体1(PDL-1)。
在另一实施方式中，本发明的化合物和/或组合物可经多种途径，包括静脉注射(i.v.)、口服(p.o.)、灌胃(i.g.)、腹腔注射(i.p.)、皮下注射(s.c.)等途径施用至受试者。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
除非另有定义或上下文另有明确规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，与本文所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试。
实施例1：4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(化合物A)
将4-(4-氨基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.98mmol，1.0eq.)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入三乙胺(404mg，4.0mmol，2.0eq.)。在氮气保护下，滴入2,6-二氯苯甲酰氯(490mg，2.3mmol，1.2eq.)，于室温下搅拌12h。反应物旋干后，残留物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1/2～1/1)，得到化合物A(720mg，75％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz):δppm 1.44-1.53(m,11H),1.90(d,J＝10Hz,2H),2.91(s,2H),3.99-4.09(m,3H),4.6(s,1H),7.41-7.53(m,3H),8.33(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 37.57,40.50,55.32,88.13,130.18,130.99,137.92,140.74,141.38,142.37,144.85,163.36,169.77,172.07。
m/z(ESI-):480.0(M-H)。
实施例2：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)氧基)丁基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备(化合物2)
在氮气保护下，将4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺甲磺酸盐(240mg，0.5mmol，1.0eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后依次加入三乙胺(101mg，1.0mmol，2.0eq.)和7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(163mg，0.55mmol，1.1eq.)。于室温下搅拌反应混合物12h，旋转蒸发除去溶剂，残留物用硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝1/30～1/20)，得到化合物2(120mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δppm 1.51-1.54(m,2H),1.60-1.70(m,6H),1.88(t,J＝10Hz,2H),2.28(t,J＝5Hz,2H),2.40(t,J＝5Hz,2H),2.77(t,J＝5Hz,2H),2.83(d,J＝10Hz,2H),3.70(s,1H),3.89(t,J＝5Hz,2H),6.42(s,1H),6.47(dd,J＝10Hz,5Hz,1H),7.03(d,J＝10Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.58(d,J＝5Hz,2H),8.27(s,1H),8.34(s,1H),9.95(s,1H),10.17(s,1H),13.39(s,1H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δppm 170.26,162.47,160.31,157.87,139.17,135.37,132.71,131.86,131.25,128.41,128.36,121.48,115.43,107.55,101.70,67.31,57.42,52.38,46.32,31.29,30.76,26.67,24.00,23.09。
m/z(ESI+):599.1(M+H)。
实施例3：N-(1-(L-缬酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的制备(化合物3)
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺甲磺酸盐(480mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中。在氮气保护下，依次加入三乙胺(220mg，2.0mmol，2.0eq.)和Boc-L-Val-Osu(320mg，1.0mmol，1.0eq.)后，于室温下搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到N-(1-(L-(N-叔丁氧基缬酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(516mg，89％)。
将前一步骤所得化合物(516mg，0.9mmol，1.0eq.)置于1,4-二氧六环(5mL)中，室温下滴入1,4-二氧六环的盐酸溶液(2mL，4M)，后于室温下搅拌5小时。旋转蒸发除去溶剂后，残留物用硅胶柱分离(二氯甲烷:甲醇，20:1)，得到化合物3(120mg，45％)。
1H NMR(D2O,500MHz):δppm 0.98(t,J＝4Hz,3H),1.08(dd,J＝8Hz,4Hz,3H),1.55-1.61(m,2H),2.03-2.07(m,2H),2.22(s,1H),3.01(t,J＝8Hz,1H),3.35(s,1H),3.94(s,1H),4.09(s,1H),4.36(dd,J＝12Hz,4Hz,2H),7.47(s,3H),8.30(d,J＝8Hz,1H)。
13C NMR(D2O,125MHz):δppm 15.75,18.10,29.37,30.49,31.17,41.50,44.67,45.94,55.41,119.80,123.28,128.18,131.46,131.87,133.82,134.26,163.02,164.29,167.88。
m/z(ESI+):480.8(M+H)。
实施例4：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(哌啶-4-氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基月桂酸酯盐酸盐的制备(化合物4)
将月桂酸(2.0g，10.0mmol，1.0eq.)和氯甲基磺酰氯(1.2mL，11.5mmol，1.15eq.)置于二氯甲烷和水的混合溶剂中(1:1，40mL)，于室温下依次加入碳酸钠(4.1g，40mmol，4.0eq.)和四丁基溴化铵(320mg，1.0mmol，0.1eq.)。混合物于室温下搅拌12h。然后加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)进行萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，旋转蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱纯化(石油醚)，得到氯甲基月桂酸酯(2.0g，80％)。
向实施例1制得的化合物A(530mg，1.1mmol，1.0eq.)的乙腈(10mL)溶液中加入氯甲基月桂酸酯(273mg，1.1mmol，1.0eq.)和碳酸氢钠(185mg，2.2mmol，2.0eq.)。在氮气保护下，将上述混合物于60℃下搅拌48h。然后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂。将所得残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基月桂酸酯(190mg，25％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)：δppm 0.81(t,J＝10Hz,3H),1.18-1.21(m,18H),1.39(s,9H),1.51-1.60(m,2H),1.89(d,J＝5Hz,2H),2.30(t,J＝10Hz,2H),2.80(t,J＝10Hz,2H),3.95-4.03(m,3H),5.94(s,2H),6.76(d,J＝5Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),8.50(s,1H),9.77(s,1H)。
将前一步骤所得化合物(190mg，0.3mmol，1.0eq.)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，室温下加入1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M，4mL)，搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂后，残留物用硅胶柱分离提纯(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物4(120mg，40％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 0.87(t,J＝8Hz,3H),1.25(s,16H),1.60(s,2H),1.91(dd,J＝12Hz、4Hz,2H),2.13(d,J＝8Hz,2H),2.38(t,J＝8Hz,2H),3.10(t,J＝8Hz,2H),3.43(d,J＝8Hz,2H),4.12(t,J＝8Hz,1H),6.13(s,2H),7.47(s,3H),8.55(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 14.47,23.69,25.74,29.42,29.94,30.31,30.41,30.56,30.68,33.02,34.63,44.27,45.30,73.93,124.01,125.27,129.48,132.89,133.34,135.61,136.38,163.16,164.12,174.30。
m/z(ESI+):594.1(M+H)。
实施例5：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(N-甘氨酰基)-L-缬氨酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的制备(化合物5)
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-羧酸-N-(哌啶-4-基)酰胺盐酸盐(417mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后依次加入Boc-L-Gly-L-Val-OH(274mg，1.0mmol，1.0eq.)、三乙胺(202mg，2.0mmol，2.0eq.)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲(418mg，1.1mmol，1.1eq.)。所得反应混合物于室温搅拌12h，然后除去溶剂(旋转蒸发)。残留物用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯)，得到4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(N-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰基)-L-缬氨酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(500mg，78％)。将前一步骤所得化合物(500mg，1.27mmol，1.0eq.)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，室温下向所得溶液中加入1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M，5mL)，并于室温下搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物5(100mg，14％)。
1H NMR(D2O,500MHz):δppm 0.92-0.97(m,6H),1.50(s,1H),1.66(d,J＝8Hz,1H),2.05-2.09(m,3H),2.96(s,1H),3.35(s,1H),3.84-3.94(m,2H),4.10(t,J＝12Hz,2H),4.35(d,J＝12Hz,1H),4.79(s,1H),7.46(s,3H),8.30(d,J＝8Hz,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 18.15,19.84,31.75,32.30,33.09,41.47,42.32,45.95,47.39,55.66,122.70,122.83,129.38,132.76,133.21,134.15,136.41,163.13,164.43,167.15,171.41。
m/z(ESI+):537.9(M+H)。
实施例6：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备(化合物6)
将4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(417mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于DMF(10mL)中，然后向上述溶液中依次加入三乙胺(202mg，2.0mmol，2.0eq.)、3-甲基丁酸(102mg，1.0mmol，1.0eq.)和HATU(418mg，1.1mmol，1.1eq.)。于室温下搅拌反应混合物12h，然后旋转蒸发除去溶剂。分离纯化所得到的残留物(硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝2:1)以得到化合物6(380mg，82％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 0.97(dd,J＝10Hz,5Hz,6H),1.52-1.56(m,2H),1.93-2.07(m,3H),2.29(d,J＝10Hz,2H),2.80(t,J＝15Hz,1H),3.21(t,J＝15Hz,1H),3.99(d,J＝15Hz,1H),4.08-4.12(m,1H),4.52(d,J＝15Hz,1H),7.46-7.52(m,3H),8.35(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 23.02,23.12,27.30,32.60,33.47,42.02,43.09,46.24,47.78,122.49,123.16,129.64,132.94,133.62,134.70,136.85,163.42,164.99,173.56。
m/z(ESI+):466.0(M+H)。
实施例7：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(N-L-缬氨酰基)甘氨酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的制备(化合物7)
将4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(417mg，1.0mmol，1.0eq.)和Boc-L-Val-L-Gly-OH(274mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于DMF(10mL)中，室温下向上述溶液中依次加入三乙胺(202mg，2.0mmol，2.0eq.)、HATU(418mg，1.1mmol，1.1eq.)。所得反应混合物于室温下搅拌12h，然后旋干。柱层析分离纯化残留物(硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(N-(N-Boc-L-缬氨酰基)甘氨酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(560mg，88％)。将前一步骤所得化合物(560mg，0.88mmol，1.0eq.)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，室温下加入1,4-二氧六环溶液的盐酸溶液(4M，5mL)，于室温下搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物7(230mg，50％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 1.08(d,J＝10Hz,6H),1.50-1.69(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.17-2.25(m,1H),2.88(t,J＝15Hz,1H),3.23(t,J＝15Hz,1H),3.71(d,J＝10Hz,1H),3.90(d,J＝15Hz,1H),4.08-4.26(m,3H),4.46(d,J＝15Hz,1H),7.44-7.52(m,3H),8.34(s,1H)。
13C NMR(D2O,125MHz):δppm 17.09,17.67,29.99,30.63,31.17,40.93,41.45,43.65,46.09,58.79,120.51,122.98,128.30,131.62,131.86,133.89,134.11,162.99,163.64,167.70,169.62。
m/z(ESI+):538.0(M+H)。
实施例8：4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-月桂酰基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(化合物8)
将实施例1制得的化合物A(481mg，1.0mmol，1.0eq.)和三乙胺(202mg，2.0mmol，2.0eq.)溶于DMF(10mL)中，室温下向所得溶液中滴入月桂酰氯(219mg，1.0mmol，1.0eq.)，然后在氮气保护下搅拌12h。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂。所得残留物经柱层析(硅胶柱；石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离提纯，得到化合物8(300mg，45％)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δppm 0.9(t,J＝10Hz,3H),1.29-1.40(m,25H),1.55-1,59(m,2H),1.75-1.81(m,2H),1.87-1.91(m,2H),2.85(s,2H),3.23(t,J＝10Hz,2H),4.06-4.12(m,3H),7.45-7.52(m,3H),8.91(s,1H)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δppm 14.49,23.72,25.20,28.73,30.10,30.45,30.60,30.71,32.46,33.04,34.12,48.07,81.13,120.44,125.23,129.50,132.93,133.31,136.23,138.76,156.33,163.33,163.49,173.21。
m/z(ESI-):662.2(M-H)。
实施例9：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(哌啶-4-基氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基L-缬氨酸酯二盐酸盐的制备(化合物10)
将Boc-L-Val-OH(434mg，2.0mmol，1.0eq.)置于二氯甲烷-水(v/v，1:1；共10mL)中，室温下依次加入氯甲基氯磺酸酯(0.24mL，2.3mmol，1.15eq.)，碳酸钠(850mg，8.0mmol，4.0eq.)和四丁基溴化铵(65mg，0.2mmol，0.1eq.)。于室温下搅拌该反应混合物12h，然后加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，转移至分液漏斗中进行萃取。分离有机相，随后用饱和食盐水(3×20mL)洗涤有机相，旋转蒸发除去溶剂。柱层析(硅胶柱，石油醚)纯化得到氯甲基N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯(480g，90.5％)。
将实施例1制得的化合物A(481mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于乙腈(10mL)中，室温下依次加入氯甲基N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯(265mg，1.0mmol，1.0eq.)和碳酸氢钠(168mg，2.0mmol，2.0eq.)。于60℃下搅拌所得混合物48h后，冷却至室温，随后旋转蒸发除去溶剂。柱层析分离纯化残留物(硅胶柱；石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(哌啶-4-基氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯(450mg，63％)。
将上步骤所的化合物(240mg，0.5mmol，1.0eq.)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，室温下加入1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M，0.5mL)，搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂后，将残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物10(120mg，47％)。
1H NMR(D2O,500MHz):δppm 0.93(t,J＝10Hz,6H),1.82-1.91(m,2H),2.22(d,J＝10Hz,2H),2.30-2.36(m,1H),3.18(t,J＝10Hz,2H),3.52(d,J＝10Hz,2H),4.12-4.15(m,2H),6.24(d,J＝10Hz,1H),6.47(d,J＝10Hz,1H),7.47-7.54(m,3H),8.58(s,1H)。
13C NMR(D2O,125MHz):δppm 16.91,27.79,29.35,42.91,44.21,57.94,73.75,120.78,126.71,128.30,128.48,131.51,132.17,133.72,162.66,165.30,168.91。
m/z(ESI+):511.1(M+H)。
实施例10：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(哌啶-4-基氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基磷酸酯二钠盐的制备(化合物11)
将实施例1制得的化合物A(481mg，1.0mmol，1.0eq.)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(258.7mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，室温下加入碳酸铯(652mg，2.0mmol，2.0eq.)。在氮气保护下，于40℃至45℃下搅拌反应混合物12h，然后冷却至室温。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)以进行萃取。分离有机相，随后用饱和食盐水(20mL×3)洗涤该有机相，干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物用硅胶柱(石油醚：丙酮；3:1)纯化，得到4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-3-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基二叔丁基磷酸酯(240mg，34.1％)。
将前一步骤所得化合物(150mg，0.2mmol，1.0eq.)加入到二氯甲烷(2mL)中，随后加入三氟乙酸(1mL)，放置1分钟后，旋干，然后加入甲基叔丁基醚(5mL)，有大量固体析出，过滤收集，得到4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-3-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-氨基羰基)-1H-吡唑-1-甲基磷酸二氢酯(75mg，76.2％)。
将前一步骤所得化合物(49.1mg，0.1mmol，1.0eq.)溶于水(2mL)中，然后加入氢氧化钠(8mg，0.2mmol，2.0eq.)，于室温下搅拌0.5h。将所得溶液冷冻干燥，得到化合物11(47mg，87.9％)。
1H NMR(500MHz,D2O):δppm 1.53(d,J＝10.5Hz,2H),1.94(d,J＝12.8Hz,2H),2.72(t,J＝12.2Hz,2H),3.07(d,J＝12.2Hz,2H),3.90(s,1H),5.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),8.32(s,1H)。
13C NMR(125MHz,D2O):δppm 30.30,43.26,45.70,75.70,123.45,125.10,128.18,131.30,131.44,135.57,136.54,163.00,165.66。
m/z(ESI+):491.8(M+H)。
实施例11：N-((4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)苯氧基次膦酰基)-L-丙氨酸甲酯的制备(化合物12)
将苯基二氯磷酸酯(4.0g，18.96mmol，1.0eq.)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(2.64g，18.96mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(40mL)中。在氮气保护下，将溶液冷却至-78℃至-70℃，滴入三乙胺(3.83g，37.92mmol，2.0eq.)，搅拌1h。旋转蒸发除去溶剂，残留物用柱层析分离纯化(硅胶柱；石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到N-(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(2.0g，38.1％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δppm 1.52-1.57(m,3H),3.78-3.85(m,3H),4.16-4.26(m,2H),7.30(d,J＝10Hz,3H),7.36-7.44(m,2H)。
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(208mg，0.5mmol，1.0eq.)，N-(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(140mg，0.5mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(5mL)中。在氮气保护下，向上述溶液中滴入三乙胺(101mg，1.0mmol，2.0eq)。于室温下搅拌反应混合物12h后，旋转蒸发除去溶剂。得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物12(120mg，38.5％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 1.39(dd,J＝15Hz,10Hz,3H),1.52-1.57(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.82-2.89(m,2H),3.72(d,J＝10Hz,6H),3.93-3.96(m,2H),4.64(s,1H),7.15-7.22(m,3H),7.34-7.37(m,2H),7.45-7.51(m,3H),8.35(s,1H)。
m/z(ESI+):622.9(M+H)。
实施例12：4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(1-(2-氧化-4H-1,3,2-苯并二氧杂磷-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备(化合物13)
将2-(羟甲基)苯酚(2.0g，16.1mmol，1.0eq.)和三氯氧磷(2.7g，17.7mmol，1.1eq.)溶于四氢呋喃(40mL)中。在氮气保护下，将上述溶液冷却至-78℃至-70℃，然后滴入三乙胺(3.4g，35.8mmol，2.1eq.)，搅拌1h。旋转蒸发除去溶剂后，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到2-氯-2-氧化-4H-1,3,2-苯并二氧杂磷(2.3g，70.0％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δppm 5.51-5.57(m,2H),7.13-3.16(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.39-7.43(m,1H)。
将4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-羧酸-N-(哌啶-4-基)酰胺盐酸盐(417mg，1.0mmol，1.0eq.)，2-氯-2-氧化-4H-1,3,2-苯并二氧杂磷(204mg，1.0mmol，1.0eq.)混合溶解于二氯甲烷(10mL)中。在氮气保护下，滴入三乙胺(202mg,2.0mmol,2.0eq.)，室温下搅拌反应混合物12h。将该反应混合物在旋转蒸发仪上旋干，用硅胶柱分离纯化残留物(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物13(300mg，54.5％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 1.59-1.64(m,2H),1.92(d,J＝10Hz,2H),2.98(t,J＝15Hz,2H),3.58(s,2H),4.0-4.03(m,1H),5.28-5.35(m,1H),5.51-5.53(m,1H),7.11-7.12(m,1H),7.19(d,J＝10Hz,1H),7.26(d,J＝10Hz,1H),7.38(s,1H),7.47-7.52(m,3H),8.36(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 32.96,44.83,47.44,68.53,119.20,122.59,123.01,123.26,125.30,126.97,129.48,130.96,132.78,133.45,134.42,136.68,152.47,163.29,164.66。
m/z(ESI+):549.8(M+H)。
实施例13：N-(((4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)(1-萘氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯的制备(化合物16)
将1-萘酚(0.72g，4.99mmol，1.0eq.)和三氯氧磷(767mg，4.99mmol，1.0eq.)溶于乙醚(20mL)。在氮气保护下，将温度控制在-78℃，并在0.5h内向该反应液中加入三乙胺(505mg，4.99mmol，1.0eq.)。使反应体系的温度自然升至室温，并于室温条件下反应过夜。过滤反应物并收集滤液。将滤液浓缩，得到黄色油状物(1-萘基)二氯磷酸酯(1.1g，85.0％)。
将(1-萘基)二氯磷酸酯(1.1g，4.2mmol，1.0eq.)和L-氨基丙酸甲酯盐酸盐(586mg，4.2mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(30mL)中。在氮气保护下，将温度控制在-78℃，随后加入三乙胺(848mg，8.4mmol，2.0eq.)，并于-78℃下反应1h，然后升温至室温后继续反应1h。将反应液于旋转蒸发仪上旋干，残留物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯，1:1)，得到N-(氯(1-萘氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(790mg，57.4％)。
将4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(410mg，0.98mmol，1.1eq.)和三乙胺(198mg，1.96mmol，2.2eq.)溶于二氯甲烷(10mL)中。在氮气保护下，将溶液温度冷却至0℃，并在此条件下向溶液中加入前一步骤得到的N-(氯(1-萘氧基)磷酰基)-L-丙氨酸甲酯(289mg，0.88mmol，1.0eq.)。待加入完毕后，于室温下搅拌反应混合物5h。然后，用旋转蒸发仪除去溶剂。用柱层析将残留物分离纯化(硅胶柱；二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物16(226mg，38.1％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δppm 1.59-1.32(m,5H),1.81(s,2H),2.81(d,J＝23.5Hz,2H),3.81-3.64(m,5H),3.87(s,1H),4.00(s,1H),7.59-7.32(m,7H),7.66(s,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,1H),8.17(dd,J＝15.0,7.9Hz,1H),8.31(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CD3OD):δppm 20.68,33.01,45.18,47.65,51.02,52.71,115.90,122.32,122.63,122.72,122.96,125.39,125.49,126.56,127.31,127.68,128.87,129.43,132.73,133.40,134.49,136.27,136.62,148.32,163.20,164.62,175.83。
m/z(ESI-):670.7(M-H)。
实施例14：N-((4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备(化合物17)
将4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(417mg，1.0mmol，1.0eq.)，(氯(萘-1-基氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(356mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于DCM(15mL)中。在氮气保护下，室温下滴入三乙胺(303mg，3.0mmol，2.0eq.)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇，30:1)得到化合物17(200mg，29％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 1.21-1.37(m,6H),1.40-1.44(m,4H),1.53(t,J＝10Hz,1H),1.85(s,2H),2.86(s,2H),3.78(s,2H),3.88-4.0(m,2H),4.99-5.03(m,1H),7.43-7.57(m,7H),7.70(s,1H),7.88(s,1H),8.18-8.33(m,1H),8.33(s,1H)。
31P NMR(CD3OD,203MHz):δppm 10.83,11.40。
m/z(ESI+):701.1(M+H)。
实施例15：N-((4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备(化合物18)
将苯氧基二氯化磷(2.0g，9.5mmol，1.0eq.)，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.6g，9.5mmol，1.0eq.)溶于DCM(20mL)中。在氮气保护下，于-78℃至-70℃下滴入三乙胺(1.9g，19mmol，2.0eq.)，搅拌1h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到白色油状物(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(1.9g，65.4％)。
4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(417mg，1.0mmol，1.0eq.)，(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(305mg，1.0mmol，1.0eq.)溶于DCM(10mL)中，在氮气保护下，室温下滴入三乙胺(202mg，2.0mmol，2.0eq.)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯，2:1)得到化合物18(200mg，30.7％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 1.27-1.31(m,6H),1.38-1.44(m,3H),1.56(d,J＝15Hz,2H),1.93(s,2H),2.87(s,2H),3.77(s,2H),3.94-3.97(m,2H),5.03-5.06(m,1H),7.25-7.26(m,3H),7.38-7.40(m,2H),7.50-7.56(m,3H),8.39(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 20.52,21.82,32.88,44.84,47.67,51.06,69.90,121.31,121.47,122.41,122.82,125.53,129.32,130.52,132.62,133.30,134.24,136.52,152.38,163.12,164.48,174.72。
m/z(ESI+):651.0(M+H)。
实施例16：(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)甲基膦酸二钠的制备(化合物20)
将4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(1.04g，2.5mmol，1.0eq.)，(二乙氧基磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸盐(0.81g，2.5mmol，1.0eq.)溶于DMF(10mL)中，加入三乙胺(732mg，7.15mmol，3.0eq.)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇，10:1)得到(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-基)甲基膦酸二乙酯(320mg，24％)。
将(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)甲基膦酸二乙酯(300mg，0.56mmol，1.0eq.)溶于乙腈(5mL)中，加入TMSBr(260mg，1.7mmol，3.0eq.)。在氮气保护下搅拌36h，加甲醇(10mL)打浆，过滤得到(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-基)甲基膦酸(100mg，38％)。
(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-基)甲基膦酸(100mg，0.21mmol，1.0eq.)溶于水(5mL)中，加入氢氧化钠(16.8mg，0.42mmol，2.0eq.)，于室温下搅拌0.5h，冻干后得到化合物20(100mg，92％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 1.31(d,J＝15Hz,1H),1.67-1.75(m,2H),1.90-1.93(m,2H),2.39(t,J＝10Hz,2H),2.58(d,J＝10Hz,2H),3.27(s,1H),3.84(s,1H),7.41-7.49(m,3H),8.26(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 32.29,47.10,55.32,58.60,59.72,123.31,124.30,129.44,132.59,133.51,134.16,137.02,163.30,164.94。
31P NMR(CD3OD,203MHz):δppm 13.86。
m/z(ESI+):477.6(M+H)。
实施例17：(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-3-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基异丙基碳酸酯盐酸盐的制备(化合物25)
叔丁基四(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸酯(481mg，1.0mmol，1.0eq.)，氯甲基异丙基碳酸酯(304mg，2.0mmol，2.0eq.)于CH3CN(10mL)中，室温下加入碳酸氢钠(168mg，2.0mmol，2.0eq.)，在氮气保护下，25℃下搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯，1:1)，得到叔丁基4-(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1(((异丙氧羰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸酯(240mg，40.1％)。
叔丁基4-(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1(((异丙氧羰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸酯(240mg，0.4mmol，1.0eq.)室温下加入到1,4-二氧六环(4mL)中，加入1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M，2mL)，搅拌12h。旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇，20:1)，得到化合物25(100mg，46.7％)。
1H NMR(D2O,500MHz):δppm 1.26-1.28(m,6H),1.79-1.87(m,2H),2.17(d,J＝15Hz,2H),3.14(t,J＝10Hz,2H),3.50(d,J＝10Hz,2H),4.03(s,1H),4.89-4.94(m,1H),6.13(s,2H),7.41(s,3H),8.53(s,1H)。
13C NMR(D2O,125MHz):δppm 20.72,20.81,27.72,42.87,44.02,75.07,120.84,125.87,128.25,131.44,132.08,133.65,136.14,153.91,162.50,164.59。
m/z(ESI+):497.8(M+H)。
实施例18：4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1-月桂酰基-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备(化合物27)
将4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(1.6g，3.8mmol，1.0eq.)，(9H-芴-9-基)甲基氯甲酸酯(1.0g，3.8mmol，1.0eq.)溶于1,4-二氧六环和水(20mL，1:1)中。加入碳酸氢钠(640mg，7.6mmol，2.0eq.)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到(9H-芴-9-基)甲基-4-(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g，43.6％)。
所得上述化合物(900mg，1.5mmol，1.0eq.)，月桂酰氯(358mg，1.64mmol，1.1eq.)溶于DCM(10mL)中，在氮气保护下，滴入三乙胺(303mg，3.0mmol，2.0eq.)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-月桂酰基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸甲酯(800mg，68％)。
将(9H-芴-9-基)甲基4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1-月桂酰基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸甲酯(560mg，0.71mmol，1.0eq.)溶于DMF(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5mL)，搅拌48h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物27(150mg，68％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 0.89-1.01(m,3H),1.30(s,17H),1.50-1.61(m,3H),1.96(d,J＝10Hz,2H),2.40(s,2H),2.80(t,J＝15Hz,1H),3.21(t,J＝15Hz,1H),3.98(t,J＝15Hz,1H),4.10(s,1H),4.50(d,J＝10Hz,1H),7.46-7.51(m,3H),8.36(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 14.38,23.67,26.64,30.40,30.44,30.48,30.58,30.68,32.39,33.02,33.28,34.12,41.87,45.87,47.63,122.35,123.02,129.48,132.76,133.47,134.53,136.69,163.26,164.81,174.11。
m/z(ESI+):564.0(M+H)。
实施例19：N-((4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-月桂酰基)苯氧基次膦酰基)-L-丙氨酸甲酯的制备(化合物38)
化合物12(310mg，0.5mmol，1.0eq.)，十二烷酰氯(130mg，0.6mmol，1.2eq.)溶于DCM(5mL)中，氮气保护，室温下滴入三乙胺(101mg，1.0mmol，2.0eq.)，搅拌12h，旋转蒸发除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯，3:1)得到化合物38(120mg，30％)。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δppm 0.92(s,3H),1.32-1.45(m,21H),1.61(s,2H),1.78-1.90(m,4H),2.84(s,2H),3.23(s,2H),3.73(s,4H),3.96(s,1H),7.18-7.24(m,3H),7.37(s,2H),7.50(s,3H),8.93(s,1H)。
13C NMR(CD3OD,125MHz):δppm 14.46,20.68,23.68,25.19,30.08,30.41,30.56,30.67,32.85,33.00,34.12,45.00,45.21,48.22,50.98,52.72,120.46,121.41,121.57,125.23,125.67,129.49,130.64,132.91,133.30,136.21,138.79,152.46,163.30,163.46。
31P NMR(CD3OD,203MHz):δppm 10.54,11.09。
m/z(ESI+):805.2(M+H)。
实施例20：2-(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-基)乙酸氢溴酸盐的制备(化合物54)
将4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺盐酸盐(900mg，2.1mmol，1.0eq.)和三乙胺(530mg，5.3mmol，2.5eq.)溶于二氯甲烷(25mL)中。在氮气保护下，滴入溴乙酸叔丁酯(419mg，2.1mmol，1.0eq.)，室温下搅拌反应过夜后，旋转蒸发，除去溶剂，残留物用柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇，20：1)，得到2-(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(620mg，59.5％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δppm 1.46(s,9H),1.70(d,J＝10.9Hz,2H),1.89(d,J＝11.7Hz,2H),2.30(t,J＝11.5Hz,2H),2.94(d,J＝10.4Hz,2H),3.13(s,2H),3.84(s,1H),7.47(dd,J＝16.4,6.6Hz,3H),8.33(s,1H)。
将2-(4-(4-(2,6-二氯苯甲酰胺)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(620mg，1.2mmol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(16mL)中。在氮气保护下，滴入三氟乙酸(8mL)。室温下搅拌反应过夜后，旋转蒸发除去溶剂，残留物溶于40％氢溴酸(5mL)，冻干后得到化合物54(533mg，85.2％)。
1H NMR(500MHz,D2O):δppm 2.04(d,J＝13.2Hz,2H),2.32(d,J＝13.4Hz,2H),3.30(t,J＝12.3Hz,2H),3.82(d,J＝11.9Hz,2H),4.13(d,J＝28.8Hz,3H),7.54(d,J＝6.5Hz,1H),7.56(s,2H),8.40(s,1H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δppm 28.42,43.94,51.85,55.33,121.65,128.55,131.35,132.06,132.39,135.42,160.59,162.85,167.21。
m/z(ESI+):439.8(M+H)。
实施例21：小鼠中药物毒性比较实验：
BABL/c小鼠，雌性，体重20～22g，将动物于标准条件下饲养，随机分组。在初始时间(t＝0天)分别静脉给与三种不同药物：AT7519(甲磺酸盐)，化合物11和化合物12。给药剂量均换算成毫摩尔/公斤体重单位(mmol/kg)，分别对药物耐受剂量、药代动力学和对体重的影响进行评价。
a)药物耐受剂量考察
将60只动物随机分为3组，每组各取20只。分别静脉注射给予拟定的各药物剂量，观察动物的死亡情况。其中，给药剂量分别为：AT7519，0.031mmol/kg(相当于12mg/kgAT7519自由碱形式)；化合物11，0.062mmol/kg；化合物12，0.124mmol/kg。另一对照组为5只动物，采用AT7519高剂量(0.039mmol/kg，相当于15mg/kg)。实验结果见表2。
表2.静脉给予不同药物不同剂量时引起动物死亡概况
数据表明，AT7519在0.031mmol/kg的低剂量时，具有20％的致死率；当该药物剂量增加25％时(0.039mmol/kg)，全部动物均已死亡。可见，0.031mmol/kg已经达到临界死亡剂量，超过该剂量后，无法在进行有差别定量实验。相比之下，当前药化合物11和化合物12在分别给与相当于AT7519部分致死剂量的两倍及四倍剂量时，没有观察到动物死亡。由此证实了前药化合物11和12大大降低了AT7519的毒性。
b)药物毒代动力学实验
为了进一步确保以上毒性实验的有效性，对AT7519以及前药化合物11和12在静脉注射给药后在血液中产生的AT7519的药物分子浓度进行了测定。同样，各化合物的给药剂量分别为：AT7519，0.031mmol/kg；化合物11，0.062mmol/kg；化合物12，0.124mmol/kg。
于给药后2min、10min、1h和4h采集血浆样品。肝素抗凝后以LC-MS/MS方法分析动物血浆中AT7519的药物浓度。分析结果见表3，并且图1中示出了药物浓度-时间曲线。
表3.小鼠毒代实验中不同时间点测得的AT7519浓度
上面数据表明，前药化合物11和12在注射后迅速转化为药物分子AT7519。在给药后2min，三种不同化合物给药的血液中AT7519的浓度达到最高点，而且化合物AT7519在血液中浓度与化合物11和12的剂量成正相关，从而显著提高了药物分子AT7519在体内的暴露量。
c)单次给药后药物对体重的长期影响
将60只BABL/c雌性小鼠随机分为三组，每组20只。在初始时间(t＝0天)分别静脉给与三种不同药物：AT7519(甲磺酸盐)，化合物11，和化合物12，剂量分别为AT7519，0.031mmol/kg；化合物11，0.062mmol/kg；化合物12，0.124mmol/kg。
给药后进行一般性临床观察(每日二次)和详细临床观察(给药后连续观察4小时，然后每周1次，或根据需要连续观察14天；重点观察动物的精神行为、自主活动、毛发、腺体分泌、粪便、死亡等)。监测动物体重变化趋势(给药前，给药后第3、5、7、10天)。
与a)药物耐受剂量考察时动物死亡情况一致，AT7519测试组中，有4只动物死亡，而相对高剂量给药的化合物11和12测试组中，均未观察到动物死亡情况(参见表2)。表4中示出了药物对各组动物体重的影响，其趋势曲线示于图2。其中，体重值为每只动物单次测量的平均值。
表4.动物体重随时间变化
结果表明：在给药后的0至7天内，对于暴露于高剂量给药的化合物11和12中的动物，其体重稍有下降的趋势，变化范围为3～5％(和AT7519组相比)。在第10天时，所有动物体重已经趋于一致，可以初步推断为药物暴露量的大幅度增加会导致动物体重的少许变化，属于动物对剂量的正常反应。
实施例22：大鼠中药物毒性比较实验：
SD(Sprague Dawley)大鼠，雄性，体重220～240g。将动物于标准条件下饲养，随机分三组，每组6只。在初始时间(t＝0)分别静脉给与三种不同药物。给药剂量均换算成毫摩尔/公斤体重单位(mmol/kg)，分别对给药剂量、毒代动力学进行考察。
a)剂量探索实验
每组各取1只动物，分别给予拟定的最高剂量，观察动物的死亡情况详细情况见表5。
表5.大鼠毒性剂量探索概况
根据表5的结果可知，对于AT7519和化合物11而言，所用剂量导致大鼠死亡，而给与化合物12后，动物表现正常。
b)毒代实验
将上述SD雄性大鼠随机分三组，每组6只。在初始时间(t＝0)分别静脉给与三种不同药物：AT7519(甲磺酸盐)，化合物11，和化合物12；剂量分别为：AT7519，0.039mmol/kg；化合物11，0.050mmol/kg；化合物12，0.124mmol/kg。
动物TK(毒代)分析：于给药后2min、10min、1h、2h和6h采集动物血液样品，加肝素抗凝后，用LC-MS/MS方法分析动物血浆中药物(AT7519)、以及前药产生的药物浓度，所得数据见表5，图3示出了所得到的AT7519在血浆中的药物浓度-时间曲线。
表6.大鼠毒代实验中不同时间点测得的AT7519浓度
实施例23：大鼠静脉给药后动物行为学评分：
实验动物为SD大鼠。受试化合物均按照0.031mmol/kg剂量(相当于12mg/kgAT7519的等摩尔剂量)静脉推注给药，然后对动物行为学进行评分：其中，动物静脉给药过程中(推注给药过程为30秒至45秒)出现死亡，评分为A；动物静脉给药后5min内出现休克，恢复后伏地，运动减少，评分为B；无死亡，但0-30min内出现伏地，运动减少，评分为C；无死亡，未出现明显行为学反应，体重未明显减轻，评分为D。
表7：大鼠毒代实验中静脉给药后的动物行为学评分
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尽管参照本发明的实施例详细描述了本发明，但提供这些实施例是为了说明而不是限制本发明。根据本发明原理能够得到的其它实施例均属于本发明权利要求所界定的范畴。
本文所列出的所有文件和文献的内容通过引用而整体并入本文中。

Claims (18)

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2分别独立地R3-W-(R4R5C)m-；其中，m为0，R4和R5独立地为氢，W不存在，R3为其中，X为氧或氮，R6和R7独立地为氢、取代或未取代的C1-12烷基、芳基、成酯基团-RCOOR’，其中，R和R’选自低级烷基；其中，所述低级烷基为甲基或亚甲基，所述芳基为苯基或萘基，其中所述取代是指取代基选自卤素和甲基。
2.选自以下列表的化合物及其药学上可接受的盐：
3.一种药物组合物，所述药物组合物包括：至少一种根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于抑制或调节受试者中周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述受试者患有由CDK和/或GSK-3介导的疾病症状或病症。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中由周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)介导的疾病症状或病症的药物中的用途。
7.根据权利要求5或6所述的用途，其中，所述疾病症状或病症是肿瘤。
8.根据权利要求6所述的用途，其中，所述受试者中的CDK和/或GSK-3被抑制或被调节。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤或癌症选自多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和结肠癌。
11.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤选自血液瘤。
12.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤选自难治性实体瘤。
13.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤选自转移性肿瘤。
14.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤选自B-细胞恶性肿瘤。
15.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤选自白血病。
16.根据权利要求4、6和9中任一项所述的用途，其中，所述受试者是哺乳动物。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
18.一种试剂盒，所述试剂盒包括：至少一种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求3所述的药物组合物；以及其使用说明。
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