CN112367991A - Taire家族激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

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F.M.弗古森
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Abstract

本发明提供式(I′)或(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物。还提供涉及本发明化合物或组合物的方法和试剂盒，其用于在受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如癌症(例如癌瘤)、肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌))，代谢性疾病(例如糖尿病)，自身免疫性疾病，和神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤))，以及用于雄性避孕(例如，在健康可育雄性受试者中减少或抑制精子发生，或降低雄性能育性)。提供在受试者中抑制CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的方法。
Figure DDA0002850459870000011

Description

TAIRE家族激酶抑制剂及其用途
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年6月25日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/689,551的优先权，将其全部引入本文作为参考。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖中发挥了关键调控作用。当前有20种已知哺乳动物的CDK。有证据显示一些包括CDK14(也称为PFTAIRE1或PFTK1)、和CDK15、CDK16、CDK17及CDK18的TAIRE家族激酶，其在癌症的演变过程中发挥作用。因此，靶向TAIRE家族激酶是一种有前途的癌症治疗策略。CDK14与促进癌症中细胞运动性有关。例如，CDK14与促进多种癌症中的转移有关。所述癌症包括，但不限于，胰腺癌(Zheng,L.,Zhou,Z.&He,Z.Knockdown of PFTK1 inhibits tumor cell proliferation,invasionand epithelial-to-mesenchymal transition in pancreaticcancer.Int.J.Clin.Exp.Pathol.,8,14005–12(2015)；肝细胞癌(Sun,T.等人,PFTK1interacts with cyclin Y to activate non-canonical Wnt signaling inhepatocellular carcinoma.Biochem.Biophys.Res.Commun.449,163–8(2014)；以及胃癌(Yang,L.等人PFTK1 Promotes Gastric Cancer Progression by RegulatingProliferation,Migration and Invasion.PLoS ONE,10,e0140451(2015))。CDK14同时已经被确定为是神经系统症或疾病的原因之一，所述神经系统症或疾病包括神经胶质瘤病(Duan C,等人,J.Mol Neurosci.2015)。其它证据表明一些TAIRE家族激酶在其它癌症和其它疾病中，以及雄性生殖中发挥作用，所述其它癌症和其它疾病包括但不限于，代谢性疾病和神经系统疾病。CDK18与糖尿病有关，以及CDK17和CDK18已经与阿尔兹海默病有关，由此靶向这些TAIRE激酶可以是一种有前景的治疗策略(Potential role of PCTAIRE-2,PCTAIRE-3and P-Histone H4 in amyloid precursor protein-dependent Alzheimerpathology.Oncotarget.2016)。CDK16与若干癌症有关，以及同样与精子发生有关(Zi Z.等人,pLoS Genet.2015)。CDK15与癌细胞凋亡有关(ALS2CR7(CDK15)attenuates TRAILinduced apoptosis by inducing phosphorylation of survivin Thr34.Biochemicaland Biophysical Research Communications.2014)。细胞周期蛋白依赖性激酶的TAIRE家族包括CDK14、CDK15、CDK16、CDK17和CDK18，其均与细胞周期蛋白Y结合(Mikolcevic,P.等人,Cell Cycle,2012,11(20),3758-68)。细胞周期蛋白Y激活这些激酶并且具有将其靶向至质膜的能力(参见上文)。这些激酶是高度保守但没有良好表征。尽管如此，所述TAIRE家族激酶常常在各种癌症中过表达，并且与侵袭、迁移和增殖表型有关。通过RNAi诱导一种或多种所述TAIRE激酶或细胞周期蛋白Y的下调，以降低这些致瘤细胞的特性。(Yang,L.等人,PloS One 2015,10(10),e0140451；Liu,M.H.；等人,Knockdown of PFTK1 Expression byRNAi Inhibits the Proliferation and Invasion of Human Non-Small LungAdenocarcinoma Cells.Oncology Research 2016,24(3),181-7；Zhu,J.；等人,Knockdownof PFTAIRE Protein Kinase 1(PFTK1)Inhibits Proliferation,Invasion,and EMT inColon Cancer Cells.Oncology Research 2016,24(3),137-44；Zheng,L.；等人,Knockdown of PFTK1 inhibits tumor cell proliferation,invasion and epithelial-to-mesenchymal transition in pancreatic cancer.Int’l J.Clinical andExperimental Pathology 2015,8(11),14005-12；Zhang,W.等人,PFTK1 regulates cellproliferation,migration and invasion in epithelial ovarian cancer.Int’lJ.Biological Macromolecules 2016,85,405-16；Zi,Z.等人,CCNYL1,but Not CCNY,Cooperates with CDK16 to Regulate Spermatogenesis in Mouse.PLoS Genetics2015,11(8),e1005485)。
已表明CDK14可以在有丝分裂中调控Wnt信号转导，同时在许多Wnt依赖型癌症中过表达，所述癌症例如结肠直肠癌和卵巢癌。(Davidson,G.等人,Cell cycle control ofwnt receptor activation.Developmental Cell 2009,17(6),788-99；Zhou,Y.等人,Spontaneous genomic alterations in a chimeric model of colorectal cancerenable metastasis and guide effective combinatorial therapy.PloS One 2014,9(8),e105886.Ou-Yang,J.等人,Cyclin-Dependent Kinase 14Promotes CellProliferation,Migration and Invasion in Ovarian Cancer by Inhibiting WntSignaling Pathway.Gynecologic and Obstetric Investigation 2017,82(3),230-239)。CDK16对精子发生至关重要，因此CDK16的抑制剂可以开发为雄性避孕的一种形式(Mikolcevic,P.；等人,Cyclin-dependent kinase 16/PCTAIRE kinase 1is activatedby cyclin Y and is essential for spermatogenesis.Molecular and CellularBiology 2012,32(4),868-79；Zi,Z.等人,CCNYL1,but Not CCNY,Cooperates with CDK16to Regulate Spermatogenesis in Mouse.PLoS Genetics 2015,11(8),e1005485)。由于激酶(诸如包括CDK14、CDK15、CDK16、CKD17和CDK18的CDK)在细胞周期控制、细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡中的重要调控作用，因此开发这些激酶的活性调节剂用作多种疾病的治疗中的研究工具和治疗剂以及作为雄性避孕剂是非常重要的，所述调节剂包括选择性调节剂(例如，选择性抑制剂)。
发明内容
本文所述是式(I′)或(I)的化合物，及其盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药，以及上述物质的混合物。式(I′)或(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可以在生物样本或受试者中抑制激酶(例如，CDK)的活性。在一些实施方案中，所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)。在一些实施方案中，所述CDK是CDK14。在一些实施方案中，所述CDK是CDK15、CDK16、CDK17、或CDK18。在一些实施方案中，较之其它激酶，式(I′)或(I)的化合物对CDK14具有选择性。本文所述是一种方法，其使用本发明化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物来研究激酶(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的抑制，或用作预防和/或治疗与激酶(例如CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)过表达和/或异常(例如，增加的或不需要的)活性有关的疾病。本文所述化合物可用于治疗和/或预防疾病或病症，例如，在有需要的受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症)，代谢性疾病(例如，糖尿病)，自身免疫性疾病，或神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病，神经胶质瘤病，脊髓损伤))。本文所述化合物可用于健康可育雄性受试者中的雄性避孕(例如，减少或抑制精子发生，或降低雄性能育性)。同时提供了用途、包括本文所述化合物的药物组合物和试剂盒。
在一方面，本发明提供式(I′)的化合物:
Figure BDA0002850459850000041
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药，其中R1，R2，R3′，R，n，L，X，和Y1如本文所定义。R3′是弹头，其与CDK(例如，CDK14，CDK15，CDK16，CDK17，CDK18)共价或非共价连接。在一些实施方案中，所述弹头与CDK(例如，CDK15，CDK16，CDK17，CDK18)非共价连接。在一些实施方案中，所述弹头与CDK(例如，CDK14)共价连接。在一些实施方案中，R3′是R3。在一些实施方案中，式(I′)的化合物是式(I)的化合物。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物:
Figure BDA0002850459850000042
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药，其中R1，R2，R3，R，n，L，X，和Y1如本发明所定义。R3是弹头，其与CDK(例如，CDK14，CDK15，CDK16，CDK17，CDK18)共价或非共价连接。在一些实施方案中，所述弹头与CDK(例如，CDK15，CDK16，CDK17，CDK18)非共价连接。在一些实施方案中，所述弹头与CDK(例如，CDK14)共价连接。
示例性的式(I)和(I′)的化合物包括但不限于:
Figure BDA0002850459850000051
Figure BDA0002850459850000061
Figure BDA0002850459850000071
Figure BDA0002850459850000081
Figure BDA0002850459850000091
Figure BDA0002850459850000101
Figure BDA0002850459850000111
Figure BDA0002850459850000121
Figure BDA0002850459850000131
Figure BDA0002850459850000141
Figure BDA0002850459850000151
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和前药。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包括本文所述化合物的和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述本发明药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述化合物。所述药物组合物可用于在有需要的受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)，或在受试者、生物样本、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK14，CDK15，CDK16，CDK17，CDK18)的活性。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症(例如，肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌)。在一些实施方案中，所述癌症是癌瘤。
在另一个方面，本发明提供包括本文所述化合物的药物组合物，和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述本发明药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述化合物。所述药物组合物可用于在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)，或在受试者、生物样本、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK)的活性。在一些实施方案中，所述疾病是增殖性疾病(例如，癌症(例如，肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌))。在一些实施方案中，所述癌症是癌瘤。在一些实施方案中，所述疾病是代谢性疾病(例如，糖尿病)。在一些实施方案中，所述疾病是自身免疫性疾病(例如，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎)。在一些实施方案中，所述疾病是神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤)。
在另一个方面，本文所述用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)的方法。可治疗的示例性的增殖性疾病包括与CDK过表达或增加的活性有关的疾病，例如，癌症。在一些实施方案中，所述癌症是癌瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌，和结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述疾病是代谢性疾病(例如，糖尿病)。在一些实施方案中，所述疾病是神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤)。
另一方面涉及在生物样本(例如，细胞、组织)中使用本文所述化合物抑制激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性的方法。在另一个方面，本文描述了方法，其在受试者中使用本文所述化合物抑制激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，所述方法包括抑制CDK14。
本文描述了用于向有需要的受试者给药有效量的本文所述化合物，或其药物组合物的方法。同时描述了用于将细胞接触有效量的本文所述化合物，或其药物组合物的方法。在一些实施方案中，本文描述了一种方法，其进一步包括向受试者给药额外的药剂。在一些实施方案中，本文所述的一种方法，其进一步包括将细胞接触额外的药剂(例如，抗增殖性药剂)。在一些实施方案中，所述额外的药剂是激酶抑制剂(例如，CDK抑制剂)。
在再另一个方面，本发明提供式(I′)或(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，用于在受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。
本发明的另一个方面涉及试剂盒，该试剂盒包括具有本文所述化合物或其药物组合物的容器。本文所述所述试剂盒可以包括单一剂量或多剂量的所述化合物或药物组合物。所述试剂盒可用于本发明的方法。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包括说明书，其指示所述化合物或药物组合物的使用。本文所述试剂盒也可以包括依监管机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))要求提供的信息(例如处方信息)。
在此阐述本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特征、目的和优点将从说明书、实施例、附图以及权利要求书变得明显。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。本公开不以任何方式受本文所述的取代基的示例性实例的限制。
本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的本文所述化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的本发明化合物。
当列出值的范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如“C1-6”预期涵盖，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括在烃链的两个基团之间的至少一个链，其每一个节点(“碳单元”)包括至少一个碳原子。例如，烃链–CAH(CBH2CCH3)–包含仅一个链单元CA。术语“Cx烃链”，其中x为正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个碳单元的烃链。如果x有多于1个可能的值，x的最小可能的值用于烃链的定义。例如，–CH(C2H5)–为C1烃链，而
Figure BDA0002850459850000181
为C3烃链。当使用一个范围的值时，该范围的含义如本文所述，例如C1-6烃链。烃链可为饱和的(例如，–(CH2)4–)。烃链也可为不饱和的且在烃链的任何位置包含一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-和-C≡C-CH＝CH-都为未取代和不饱和烃链的实例。在一些实施方案中，所述烃链为未取代的(例如，–(CH2)4–)。在一些实施方案中，所述烃链为取代的(例如，–CH(C2H5)–和–CF2–)。烃链上任何两个取代基可连接形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基环。例如，
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都为烃链的实例。相反，在一些实施方案中，
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不在本文所述的烃链的范围内。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的饱和烃基的基团(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)、和正己基(C6)。烷基的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有所述，烷基在每种情况下任选独立地被取代，即，为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基为未取代的C1-10烷基(例如-CH3)。在一些实施方案中，所述烷基为取代的C1-10烷基。
“烯基”是指直链或支链的烃基基团，其具有2至20个碳原子，一个或多个碳-碳双键，且无叁键(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)，戊二烯基(C5)，己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有所述，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基为未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基为取代的C2-10烯基。
“炔基”是指直链或支链的烃基基团，其具有2-20个碳原子，一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-10碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于，上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于，上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“环烷基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有所述，环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至10-元非芳香环系统的基团，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括这样的环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
含有一个杂原子的示例性的3元杂环基包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，三嗪烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性的8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与C6芳基环稠合的示例性的5元杂环基(在本文也称为5,6-二环杂环)包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。与芳基环稠合的示例性的6元杂环基(在本文中也称为6,6-二环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为烷基和芳基的子集，且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，所述芳烷基为任选取代的苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基为苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基为任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，所述芳烷基为苯乙基。
“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每一个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，四唑基。含有一个杂原子的示例性的6元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。含有两个杂原子的示例性的6元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性的6元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性的7元杂芳基包括，但不限于，氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-二环杂芳基包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的子集且是指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。
“部分不饱和”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和”环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如上所述的芳香基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指不含有双键或叁键的基团，即，只含单键。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，作为二价连接基团，使用前缀“亚”时，进一步表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代”或“未取代的”的烷基、“取代”或“未取代的”的烯基、“取代”或“未取代的”的炔基、“取代”或“未取代的”的碳环基、“取代”或“未取代的”的杂环基、“取代”或“未取代的”的芳基或“取代”或“未取代的”的杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基；例如，所述化合物不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在每一个位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。
示例性的碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂环基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc；
Raa在每种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳环，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每种情况独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳环，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为抗衡离子；
Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个Rcc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每种情况独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位的Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree在每种情况下独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff在每种情况下独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3-10元杂芳环或5-10元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
Rgg在每种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个孪位的Rgg取代基可结合以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF4-、PF4–、PF6–、AsF6–、SbF6–、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4-、BPh4–、Al(OC(CF3)3)4–和卡硼烷阴离子(例如，CB11H12–或(HCB11Me5Br6)–)。可为多价的示例性的抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和卡硼烷。
“卤”或“卤素”是指氟(fluoro、-F)、氯(chloro、-Cl)、溴(bromo、-Br)或碘(iodo、-I)。
术语“酰基”是指选自以下的部分：–C(＝O)RX1,–C(＝O)ORX1,–C(＝O)–O–C(＝O)RX1,–C(＝O)SRX1,–C(＝O)N(RX1)2,–C(＝S)RX1,–C(＝S)N(RX1)2，和–C(＝S)S(RX1),–C(＝NRX1)RX1,–C(＝NRX1)ORX1,–C(＝NRX1)SRX1，和–C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的脂族基团；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的杂脂族基团；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烷基；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族基团氧基(aliphaticoxy)、杂脂族基团氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫基(aliphaticthioxy)、杂脂族基团硫基、烷基硫基、杂烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、单-或二-脂族基团氨基、单-或二-杂脂族基团氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基；或两个RX1基团连接形成5-至6-元杂环。示例性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括，但不限于，本文所述的任一取代基，其导致形成稳定的部分(例如，脂族基团、烷基、烯基、炔基、杂脂族基团、杂环基团、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂族基团氨基、杂脂族基团氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族基团氧基、杂脂族基团氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫基、杂脂族基团硫基、烷基硫基、杂烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、酰基氧基等，其中每一个可以或可以不被进一步取代)。
“烷氧基”是指以下的式：–O–烷基。
氮原子可为取代的或未取代的，只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基或两个与N原子相连的Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)，包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、2-吡啶酰胺(picolinamide)、吡啶-3-基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)，包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷
Figure BDA0002850459850000311
基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷
Figure BDA0002850459850000312
基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、氨基硫代甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚三烯基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在一些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如上文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。
示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂噻吩(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷
Figure BDA0002850459850000341
基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在一些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为巯基保护基)。示例性硫原子取代基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，将其并入本文作为参考。
如本文所使用，“离去基团”(LG)是本领域技术人员易于理解的术语，指的是带着一对电子异裂出去的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。如本文所使用，离去基团能够被亲核试剂置换的原子或基团。参见，例如Smith，March Advanced OrganicChemistry第6版.(501-502)。示例性的离去基团包括，但不限于，卤素(例如Cl、Br、I)和活化的取代的羟基(例如，–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义)。合适的离去基团的实例包括，但不限于，卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基呫吨-9-基(pixyl)和卤代甲酸酯基。在一些情况下，所述离去基团是磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(tosylate、–OTs)、甲磺酸酯(mesylate、–OMs)、对溴苯磺酰氧(brosylate、–OBs)或三氟甲磺酸酯(triflate、–OTf)。在一些情况下，所述离去基团是对溴苯磺酸酯，例如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，所述离去基团是硝基苯磺酸酯(nosylate)，例如2-硝基苯磺酰基氧基。在一些实施方案中，所述离去基团是含磺酸基的基团。在一些实施方案中，所述离去基团是甲苯磺酸酯基团。所述离去基团也可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团例如环氧化物或环硫酸酯。离去基团的其他非限制性实例是水、胺类、氨、醇、醚部分、含硫部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域技术人员熟知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其并入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸以及无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。式(I′)或(I)的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O)。
术语“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位移变化的化合物。因此，通过π电子和一个原子(通常是氢)的运动，两个结构可能处于平衡状态。例如，烯醇-酮是互变异构体，因为它们可用酸或碱处来快速转化。互变异构体的另一个实例是苯基硝基甲烷，同样地可用酸或碱处理形成酸式和硝基式。
互变异构形式可以与所关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现有关。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式，特别是结晶堆积排列。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“前药”是指化合物，其包括式(I′)或(I)的化合物的衍生物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为在体内具有药学活性的式(I′)或(I)的化合物。这种实例包括，但不限于，酯衍生物等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酸酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。式(I′)或(I)的化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
预期实施给药的“受试者”包括，但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人类动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、商业相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)或鸟(例如，商业相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在一些实施方案中，所述动物是哺乳动物。该非人类动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。非人类动物可为转基因动物。
术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式引入本发明化合物，或其药物组合物。
术语“治疗”、“处置”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述的“病理病症”(例如，疾病、障碍或病症，或其一或多种迹象或症状)的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病或病症的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据基因或其它易感因素)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
式(I′)或(I)的化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应(即，治疗该病症)的量。如本领域技术人员将理解的，式(I′)或(I)的化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。有效量包括治疗和预防有效量。例如，在治疗癌症中，本发明化合物的有效量可以降低肿瘤负荷或停止肿瘤的生长或扩散。
式(I′)或(I)的化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状或病因，或提高另一治疗剂的疗效。
式(I′)或(I)的化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂组合来提供在预防该病症的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。
“增殖性疾病”是指由于细胞增殖造成的异常生长或扩张所造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增殖；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“赘生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且与正常组织的生长不协调。新生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后引起恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignant neoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。例如，已经转移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌并包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990)。示例性的癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
术语“血管发生(angiogenesis)”是指新的血管的形成和生长。在健康的受试者体内的正常的血管发生，其目的是受伤后愈合伤口和将血流恢复至组织。健康人体通过多种方法控制血管发生，例如，刺激血管发生的生长因子和血管发生抑制剂。许多疾病状态，例如癌症、糖尿病失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿关节炎和牛皮癣，其特征为异常的(例如，增加的或过度的)血管发生。异常的或病理性的血管发生是指比正常人体更多的血管发生，尤其是成年人与正常的血管发生(例如，月经或伤口愈合)无关的血管发生。异常的血管发生可以提供新的血管，以供给疾病的组织和/或破坏正常的组织，并且在癌症的情况下，新的血管可以使肿瘤细胞逃逸进入其他器官的循环和寄居在其他器官中(肿瘤转移)。在一些实施方案中，血管发生是病理性的血管发生。
“自身免疫性疾病”是指由于受试者机体对通常存在于所述机体中的物质和组织的不恰当的免疫应答所造成的疾病。换句话说，免疫系统错把该机体的一部分当做病原体并攻击其自身的细胞。这可以被限制为特定的器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，古德帕斯彻病，其可能影响肺和肾的基底膜)。自身免疫性疾病的治疗通常是用免疫抑制，例如，降低免疫应答的药物。示例性的自身免疫性疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis))、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
术语“神经性疾病”是指神经系统的任何疾病，包括涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、周围神经系统(包括颅神经)和自主神经系统(其部分位于中枢和周围神经系统)的疾病。神经变性疾病是指以神经细胞损失为特征的一种神经性疾病，包括，但不限于，阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、Tau病变(包括额颞痴呆)和亨廷顿舞蹈病。神经性疾病的实例包括，但不限于，头痛、麻木和昏迷、痴呆、癫痫、睡眠障碍、创伤、感染、肿瘤、神经眼科、运动障碍、脱髓鞘疾病、脊髓疾病和外周神经、肌肉和神经肌肉接头的疾病。成瘾和精神疾病，包括，但不限于，双相性精神障碍和精神分裂症，也包括在神经性疾病的定义中。神经性疾病的其他实例包括获得型癫痫样失语症；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；胼胝体发育不全；失认症；艾卡迪综合征；亚历山大病；阿尔珀斯病；交叉性肢体瘫痪；阿尔茨海默氏病；肌萎缩侧索硬化；无脑畸形；Angelman综合征；血管瘤病；缺氧症；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；Arnold-Chiari畸形；动静脉畸形；阿斯佩格综合征；运动失调性毛细血管扩张症；注意力缺陷伴多动障碍；自闭症；自主功能障碍；背痛；巴藤病；贝赫切特病；贝尔麻痹；良性自发性睑痉挛；良性病灶；肌肉萎缩；良性颅内高压；Binswanger病；眼睑痉挛；Bloch-Sulzberger综合征；臂丛神经损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性成胶质细胞瘤)；脊髓肿瘤；Brown-Sequard综合征；卡纳万病；腕管综合征(CTS)；灼性神经痛；中枢性疼痛；中心性脑桥髓鞘溶解；头部障碍；脑动脉瘤；脑动脉硬化；大脑萎缩；大脑性巨人症；大脑性麻痹；夏-马-图三氏病；化学疗法诱导的神经病和神经性疼痛；Chiari畸形；舞蹈症；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)；慢性疼痛；慢性区域性疼痛综合征；科-勒二氏综合征；昏迷，包括持续性植物人状态；先天性面瘫；皮质基底节变性(corticobasal degeneration)；颅动脉炎；颅缝早闭；克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)；累积创伤障碍；库欣综合征；嗜酸性巨细胞包涵体疾病(CIBD)；巨细胞病毒感染；舞眼舞脚综合征(dancing eyes-dancing feet综合征)；丹-沃二氏综合征；道森病；德摩西埃综合征；Dejerine-Klumpke麻痹；痴呆；皮肌炎；糖尿病神经病变；弥漫性硬化；自主神经机能异常；书写困难；诵读困难；张力失调；早期幼儿癫痫性脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑疝；脑三叉神经血管瘤病；癫痫；欧勃麻痹(Erb’s palsy)；特发性震颤；法布里病；法尔氏综合征(Fahr’s syndrome)；昏厥；家族性痉挛性瘫痪；发热性惊厥；菲希尔综合征；弗里德赖希共济失调；额颞痴呆和其他“Tau病变”；戈谢病；格斯特曼综合征；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球样细胞脑白质营养不良；格-巴二氏综合征；HTLV-1相关性脊髓病；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；头部损伤；头痛；半面痉挛；遗传性痉挛性截瘫；遗传病性多神经炎样共济失调(heredopathia atactica polyneuritiformi)；耳部带状疱疹；带状疱疹；平山综合征(Hirayama综合征)；HIV-相关性痴呆和神经病(也参见AIDS的神经性表现)；前脑无裂畸形；亨廷顿舞蹈病和其他多聚谷氨酰胺病；积水性无脑畸形；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失调症；婴儿植酸贮积病；婴儿雷弗苏姆病；婴儿痉挛症；炎症性肌病；颅内囊肿；颅内高压；朱伯综合征；卡恩斯-塞尔综合征；肯尼迪病；舞蹈眼综合征；克-费二氏综合征；克拉伯病；库-韦病(Kugelberg-Welanderdisease)；库鲁病；拉福拉病；朗-爱二氏肌无力综合征；Landau-Kleffner综合征；外侧髓质(Wallenberg)综合征；学习失能；利氏病；Lennox-Gastaut综合征；莱-萘二氏综合征；脑白质营养不良症；路易体痴呆；无脑回；闭锁综合症；Lou Gehrig氏病(也称为运动神经元疾病或肌萎缩侧索硬化)；椎间盘病变；莱姆病-神经系统后遗症；马查多-约瑟夫病；脑肥大；巨脑；迈-罗二氏综合征；梅尼埃病；脑膜炎；门克斯病；异染性脑白质营养不良症；小头畸型；偏头痛；米勒菲希尔综合征；小中风；线粒体肌病(mitochondrial myopathie)；墨比乌斯综合征；单肢肌肉萎缩；运动神经元疾病；烟雾病；粘多糖病；多发梗塞性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘疾病；多系统萎缩伴体位性低血压；肌营养不良；重症肌无力；脱髓鞘弥漫性硬化(myelinoclastic diffuse sclerosis)；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤病；神经阻滞剂恶性综合征；艾滋病的神经性表现；狼疮的神经后遗症；神经性肌强直；神经元蜡样脂褐质沉积症；神经元移行障碍；尼曼-皮克二氏病；O’Sullivan-McLeod综合征；枕神经痛；隐性脊柱神经管闭合不全序列征；大田原综合征；橄榄体脑桥小脑萎缩；斜视性眼阵挛-肌阵挛；视神经炎(opticneuriti)；体位性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森病；先天性副肌强直；副肿瘤病；阵发性发作；帕-罗二氏综合征；佩-梅二氏病；周期性瘫痪；周围神经病；疼痛性神经病和神经性疼痛；持续性植物人状态；综合性精神发育障碍；感光性喷嚏反射；植烷酸贮积病；皮克病；神经挟捏；垂体瘤；多肌炎；脑穿通畸形；小儿麻痹症后期综合征；带状疱疹后神经痛(PHN)；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；帕-魏二氏综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进行性单侧面萎缩；进行性多灶性脑白质病；进行性硬化性灰质萎缩；进行性核上麻痹；假脑瘤；拉姆齐·亨特综合征(I型和II型)；Rasmussen脑炎；反射性交感神经营养不良综合征；雷夫叙姆病；重复性运动障碍；重复性应激损伤；不宁腿综合征；逆转录病毒相关性脊髓病；Rett综合征；Reye综合征；舞蹈病；桑德霍夫病；谢尔德病；脑裂；透明隔-视神经发育不良；惊吓婴儿综合征；带状疱疹；夏伊-德雷格综合征；干燥综合征；睡眠呼吸暂停；索托综合征；痉挛状态；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；僵人综合征；中风；斯特奇-韦伯二氏综合征；亚急性硬化性全脑炎；蛛网膜下腔出血；皮层下动脉硬化性脑病；西德纳姆舞蹈病；晕厥(syncope)；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；汤姆森病；胸廓出口综合征；三叉神经痛；Todd瘫痪；Tourette综合征；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓炎(transverse myeliti)；创伤性脑损伤；神经胶质瘤病；震颤；三叉神经痛；脊髓栓系综合征；结节性硬化；血管性痴呆(多梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；希-林二氏病(VHL)；瓦伦贝格综合征；Werdnig-Hoffman病；West综合征；急性颈部扭伤；威廉斯综合征；Wilson病；和Zellweger综合征。
术语“代谢病”是指涉及碳水合物、脂质、蛋白、核酸或其组合的正常代谢的改变的任何病症。代谢病与代谢途径中的缺乏或过量有关，导致核酸、蛋白、脂质和/或碳水合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括和不限于，内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素途径、肠内分泌激素，包括GLP-1、PYY等)、神经控制系统(例如，脑中的GLP-1)等。代谢病的实例包括，但不限于，糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、超高胰岛素血症、胰岛素抗性和肥胖症。
术语“雄性避孕”是指降低雄性能育性的方法，其涉及诱发避孕作用。降低雄性能育性的方法的实例包括，但不限于，诱发无精子症、少精子症或弱精子症；或减少精子数量，或减弱精子活力。
术语“生物样本”是指包括以下样本的任意样本：组织样本(例如组织的切片和组织的穿刺活检)，细胞样本(例如，细胞学涂片(如子宫颈抹片或血液涂片)或通过显微解剖获得的细胞样本)，整个生物的样本(例如酵母或细菌的样本)，或细胞片段、碎片或细胞器(例如通过裂解细胞并通过离心或其他方法分离其成分而获得)。生物样本的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头抽吸物(nipple aspirates)、乳液、阴道液、唾液、拭子(例如口腔拭子)或任何包含源自第一生物样本的生物分子的材料。生物样本还包括那些转基因的生物样本，例如转基因的卵母细胞、精子细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞或细胞核。
术语“激酶”是指任何催化磷酸酯基团添加到蛋白质的氨基酸残基上的酶。例如，丝氨酸激酶催化磷酸基团添加到蛋白质的丝氨酸残基上。在一些实施方案中，所述激酶是一种蛋白激酶。激酶的实例包括，但不限于，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK，例如CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK16、CDK20)，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK，例如，MAPK1、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK15)，糖原合酶激酶3(GSK3，例如，GSK3α、GSK3β)，CDK样激酶(CLK，例如，CLK1、CLK2、CLK3、CLK4)，AGC激酶(例如，蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶G(PKG))，依赖Ca2+/钙调蛋白的蛋白激酶(CaM激酶，例如，专门的CaM激酶、多功能的CaM激酶)，酪蛋白激酶1(CK1，例如，CK1α、CK1β1、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK1δ和CK1ε)，STE激酶(例如，酵母Sterile7、Sterile11或Sterile20激酶的同源物)，酪氨酸激酶(TK，例如，受体酪氨酸激酶(RTK)、非受体酪氨酸激酶(nRTK))，以及酪氨酸激酶样激酶(TKL，例如，混合谱系激酶(MLK)、RAF、丝氨酸苏氨酸激酶受体(STKR)、富含亮氨酸的重复激酶(LRRK)、LIM结构域激酶(LIMK)、睾丸表达的丝氨酸激酶(TESK)、IL1受体相关激酶(IRAK)、受体相互作用蛋白激酶(RIPK))。
术语“CDK”是指细胞周期蛋白依赖性激酶。术语“TAIRE家族”激酶是指CDK激酶的亚家族
CDK属于丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶家族，其中这些激酶的活性基于与非催化的调节亚基(称作细胞周期蛋白)的结合。CDK涉及细胞周期的控制。CDK的实例包括，但不限于CDK14、CDK15、CDK16、CDK17或CDK18。真核细胞分裂的过程可以广泛地分为一系列命名为G1、S、G2和M的连续阶段。已证实，细胞周期各个阶段的正确进程是精确依赖于被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白家族和一组与其不同的关联蛋白质伴侣(称为细胞周期蛋白)的时间和空间上的调控。CDK是CDC2(也称为CDK1)同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，能够在依赖序列的情况下利用ATP作为多种多肽磷酸化的底物。细胞周期蛋白是一种蛋白质家族，其特征在于包含大约100个氨基酸的同源区域，称为“细胞周期蛋白盒”，用于与特定CDK伴侣蛋白结合并确定其选择性。在整个细胞周期中，各种CDK和细胞周期蛋白的表达水平、降解率、和蛋白质水平和活性水平的调节，导致一系列CDK/细胞周期蛋白复合物的周期性形成，其中CDK具有酶促活性。这些复合物的形成控制着离散细胞周期检查点的通过，从而使细胞分裂过程得以继续。在给定的细胞周期检查点不能满足前提性生化标准，例如不能形成所需的CDK/细胞周期蛋白复合物，会导致细胞周期停滞和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖通常可以归因于正确的细胞周期控制的丧失。因此，CDK酶活性的抑制提供了一种手段，通过该手段，异常分裂的细胞可以被阻止和/或被杀死。CDK，CDK复合物的多样性及其在介导细胞周期中的关键作用，提供了广泛的潜在治疗靶点，这些靶点是根据确定的生化原理选择的。
附图说明
图1显示了经选择的的示例性化合物的汇总。
图2A至2E显示了示例性CDK抑制剂FMF-04-107-2的化学结构(图2A)，KiNativ分析+/-冲洗(图2B)，CDK14的标记肽的确定(图2C)，重组CDK14的质谱(MS)标记(图2D)，和重组CDK14/CDK16的竞争性MS标记(图2E)。
图3A至3C显示了示例性CDK抑制剂FMF-04-159-2的化学结构(图3A)，Kinativ分析(图3B)，和细胞下拉实验+/-冲洗(图3C)。
图4A和4B显示了在细胞下拉实验(cellular pull-down assay)中，示例性化合物剂量依赖性的CDK14的抑制。图4A显示了流程，以及图4B显示了结果。
图5显示了一篇关于已报道的CDK14作用的综述，所述作用是促进细胞运动性和癌症上皮-间质转化(EMT)。
具体实施方案
本发明提供了CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本发明化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶14(CDK14)的活性。本发明进一步提供使用本文所述化合物的方法，例如，作为生物探针来研究激酶的活性(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的抑制，以及作为治疗方法，例如，与激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的过表达和/或异常活性有关疾病的治疗和/或预防。在一些实施方案中，本发明化合物共价抑制CDK(例如，CDK14)。在一些实施方案中，所述治疗和/或预防的疾病包括，但不限于，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病，和神经系统疾病。所述增殖性疾病包括，但不限于，癌症(例如，肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌)。在一些实施方案中，所述癌症是癌瘤。所述代谢性疾病包括，但不限于，糖尿病。所述自身免疫性疾病包括但不限于，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、和系统性硬化症。所述神经系统疾病包括，但不限于，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、和脊髓损伤。在一些实施方案中，所述癌症与激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的过表达和/或异常活性有关。在一些实施方案中，本文所述化合物在健康可育雄性受试者中用于雄性避孕(例如，减少或抑制精子发生或降低雄性能育性)。本发明同时提供了本文所述式(I′)或(I)化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
化合物
本发明的一些方面涉及本文所述的化合物。本文所述化合物可以在受试者中有效治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症)，代谢性疾病(例如，糖尿病)，自身免疫性疾病，或神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤))或与蛋白激酶(例如，CDK)活性相关的疾病，或抑制受试者或生物样本中的蛋白激酶(例如，CDK)的活性。在一些实施方案中，本文所述化合物是式(I′)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药。在一些实施方案中，本文所述化合物是式(I′)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述是式(I′)的化合物:
Figure BDA0002850459850000481
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
R1的每一种情况独立地选自:卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、和-SRD1，其中RD1独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧的氧保护基、以及连接至硫的硫保护基；
其中RD1a的每一次出现独立地选自:氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，和氮保护基；或RD1a中的任选两个与它们之间的原子连接形成取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的杂芳环；
R2为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R的每一种情况独立地选自:氢、任选取代的烷基，和氮保护基；
Rx选自:氢、任选取代的烷基，和氮保护基；
n为0、1、2、3、4、或5；
X为N、–NRx-、S、或O，只要化合价允许；
Y1为N、-NRx-、S、或O，只要化合价允许；
L为任选取代的C1–6烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S-、–S(＝O)O–、-NR(C＝O)-、-NR-、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基；
R3′为下式的弹头:
Figure BDA0002850459850000491
Figure BDA0002850459850000501
Figure BDA0002850459850000511
其中:
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式-CRL3b＝CRL3b–、顺式-CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基，以及其中RL3b独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1–6烃链；
RE1、RE2、和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REE)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REE)2、–Si(REE)3、或–SREE，其中REE独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4是离去基团；
RE5是卤素；
RE6为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基；
Y的每一种情况独立地为O、S、或NRE7，其中RE7为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；
a为1或2；以及
z的每一种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
在一些实施方案中，式(I′)的化合物是式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本文所述化合物是式(I)的化合物：
Figure BDA0002850459850000521
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
R1的每一种情况独立地选自:卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、和-SRD1，其中RD1独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧的氧保护基、和连接至硫的硫保护基；
其中RD1a的每一次出现独立地选自:氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，和氮保护基；或任选两个RD1a基团与它们之间的原子连接形成取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳环；
R2为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R的每一种情况独立地选自:氢、任选取代的烷基、和氮保护基；
Rx选自:氢、任选取代的烷基、和氮保护基；
n为0、1、2、3、4、或5；
X为N、–NRx-、S、或O，只要化合价允许；
Y1为N、-NRx-、S、或O，只要化合价允许；
L为任选取代的C1–6烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S-、–S(＝O)O–、-NR(C＝O)-、-NR-、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基；
R3为下式的弹头:
Figure BDA0002850459850000531
Figure BDA0002850459850000541
其中:
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式-CRL3b＝CRL3b–、顺式-CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基，以及其中RL3b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1–6烃链；
RE1、RE2、和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REE)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REE)2、–Si(REE)3、或–SREE、其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4是离去基团；
RE5是卤素；
RE6为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基；
Y的每一种情况独立地为O、S、或NRE7，其中RE7为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；
a为1或2；以及
z的每一种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
在一些实施方案中，式(I′)没有包括取代基R1的情况。在一些实施方案中，式(I′)包括取代基R1的一种或多种情况。在一些实施方案中，式(I)没有包括取代基R1的情况。在一些实施方案中，式(I)包括取代基R1的一种或多种情况。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的酰基(例如，-C(＝O)Me)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的烷基(例如，取代的或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是取代的或未取代的甲基。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是取代的或未取代的乙基。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是取代的或未取代的丙基。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的烯基(例如，取代的或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的炔基(例如，取代的或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是苄基。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是任选取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的、双环杂芳基，其中所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是–ORD1(例如，–OH或–OMe)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是–N(RD1a)2(例如，-NMe2)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是–SRD1(例如，-SMe)。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是卤素或-ORD1；和RD1独立地选自氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是-Cl或-F。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是–OMe或–OEt。在一些实施方案中，R1的至少一种情况是-Cl或–F；和R1的至少一种情况是–OMe或–OEt。在一些实施方案中，n是2，以及R1的所有情况是-Cl。在一些实施方案中，n是2，以及R1的所有情况是-F。
在一些实施方案中，R1的至少一种情况是-ORD1、-N(RD1a)2、或-SRD1，和RD1如本文所定义。在一些实施方案中，RD1是氢。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的酰基(例如，-C(＝O)Me)。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的烷基(例如，取代的或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的甲基。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的乙基。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的丙基。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的烯基(例如，取代的或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的炔基(例如，取代的或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键的单环碳环基)。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，RD1是苄基。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，RD1是取代的或未取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的、单环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的、双环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD1是连接至氧的氧保护基。在一些实施方案中，RD1是连接至硫的硫保护基。
在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是氢。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或为取代的酰基(例如，-C(＝O)Me)。在一些实施方案中，至少一个RD1a是取代的或为取代的烷基(例如，取代的或为取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的甲基。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的乙基。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的丙基。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的烯基(例如，取代的或为取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的炔基(例如，取代的或为取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或为取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或为取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是苄基。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或为取代的苯基。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是取代的或未取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的、双环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RD1a的至少一种情况是氮保护基(例如，苄基(Bn)、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、9-芴甲基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。在一些实施方案中，两个RD1a与它们之间的原子连接形成取代的或为取代的杂环(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)，或取代的或为取代的杂芳环(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的双环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，部分(moiety)
Figure BDA0002850459850000581
是下式：
Figure BDA0002850459850000582
Figure BDA0002850459850000583
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000584
是下式：
Figure BDA0002850459850000585
其中R1是任选取代的烷基、卤素、或-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000586
是下式：
Figure BDA0002850459850000587
其中R1是任选取代的烷基、卤素、或-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000588
是下式：
Figure BDA0002850459850000589
在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005810
是下式：
Figure BDA00028504598500005811
在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005812
是下式：
Figure BDA0002850459850000591
其中R1是任选取代的烷基、卤素、或-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000592
是下式：
Figure BDA0002850459850000593
其中R1的所有情况是卤素。在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000594
是下式：
Figure BDA0002850459850000595
其中R1的一种情况是卤素和R1的其他情况是-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000596
是下式：
Figure BDA0002850459850000597
Figure BDA0002850459850000598
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000599
是下式：
Figure BDA00028504598500005910
在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005911
是下式：
Figure BDA00028504598500005912
其中R1是任选取代的烷基、卤素、或-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005913
是下式：
Figure BDA00028504598500005914
在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005915
是下式：
Figure BDA00028504598500005916
在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005917
是下式：
Figure BDA00028504598500005918
其中R1是任选取代的烷基、卤素、或-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500005919
是下式：
Figure BDA00028504598500005920
Figure BDA0002850459850000601
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000602
是下式：
Figure BDA0002850459850000603
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000604
是下式：
Figure BDA0002850459850000605
其中R1是任选取代的烷基、卤素、或-ORD1，其中RD1是任选取代的烷基。在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000606
是下式：
Figure BDA0002850459850000607
在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000608
是下式：
Figure BDA0002850459850000609
在一些实施方案中，部分
Figure BDA00028504598500006010
是下式：
Figure BDA00028504598500006011
Figure BDA00028504598500006012
式(I′)包括取代基R2。式(I)包括取代基R2。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，R2是任选取代的酰基(例如，-C(＝O)Me)。在一些实施方案中，R2是任选取代的烷基(例如，取代的或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，R2是取代的或未取代的甲基。在一些实施方案中，R2是取代的或未取代的乙基。在一些实施方案中，R2是未取代的乙基。在一些实施方案中，R2是取代的或未取代的丙基。在一些实施方案中，R2是未取代的正丙基。在一些实施方案中，R2是未取代的甲基或异丙基。在一些实施方案中，R2是任选取代的烯基(例如，取代的或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，R2是任选取代的炔基(例如，取代的或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，R2是任选取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R2是任选取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R2是任选取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，R2是苄基。在一些实施方案中，R2是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的双环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基。
式(I′)包括取代基R的两种情况。式(I)包括取代基R的两种情况。在一些实施方案中，R的所有情况是相同的。在一些实施方案中，R的每一种情况是不同的。在一些实施方案中，R的至少一种情况是氢。在一些实施方案中，R的所有情况是氢。在一些实施方案中，R的至少一种情况是任选取代的烷基。在一些实施方案中，R的至少一种情况是取代的或未取代的烷基(例如，取代的或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，R的至少一种情况是取代的或未取代的甲基。在一些实施方案中，R的至少一种情况是取代的或未取代的乙基。在一些实施方案中，R的至少一种情况是取代的或未取代的丙基。在一些实施方案中，R的至少一种情况是氮保护基(例如，苄基(Bn)、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、9-芴甲基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。在一些实施方案中，n是2，及R的所有情况是氢。在一些实施方案中，R的一种情况是氢；以及R的其他情况是取代的或未取代的烷基(例如，取代的或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000611
是下式：
Figure BDA0002850459850000612
其中R是取代的或未取代的烷基。在一些实施方案中，部分
Figure BDA0002850459850000621
是下式：
Figure BDA0002850459850000622
其中R是取代的或未取代的烷基。
式(I′)包括取代基X(substituent X)。式(I)包括取代基X。在一些实施方案中，X是N、–NRx-、S、或O，只要化合价允许；其中Rx选自氢，任选取代的烷基，和氮保护基。在一些实施方案中，Rx是氢。在一些实施方案中，Rx是任选取代的烷基。在一些实施方案中，Rx是取代的或未取代的烷基(例如，取代的或未取代的C1-6烷基)。在一些实施方案中，Rx是取代的或未取代的甲基。在一些实施方案中，Rx是取代的或未取代的乙基。在一些实施方案中，Rx是取代的或未取代的丙基。在一些实施方案中，Rx是氮保护基(例如，苄基(Bn)、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、9-芴甲基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或对甲苯磺酰胺(Ts))。在一些实施方案中，X是–N-。在一些实施方案中，X是–NRx-。在一些实施方案中，X是–NH-。在一些实施方案中，X1–N(取代的或未取代的烷基)-(例如，–N(取代的或未取代的C1-6烷基)-)。在一些实施方案中，X是–N(氮保护基)-。在一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是O。
式(I′)包括取代基Y1。式(I)包括取代基Y1。在一些实施方案中，Y1是N、–NRx-、S、或O，只要化合价允许；其中Rx选自氢、任选取代的烷基、和氮保护基。在一些实施方案中，Y1是–N-。在一些实施方案中，Y1是–NRx-。在一些实施方案中，Y1是–NH-。在一些实施方案中，Y1是–N(取代的或未取代的烷基)-(例如，–N(取代的或未取代的C1-6烷基)-)。在一些实施方案中，Y1是–N(氮保护基)-。在一些实施方案中，Y1是S。在一些实施方案中，Y1是O。在一些实施方案中，X和Y1的一者是N，以及另一者是–NRx-(例如，–NH-或–N(取代的或未取代的烷基)-(例如，–N(取代的或未取代的C1-6烷基)-)。在一些实施方案中，X和Y1的一者是S，以及另一者是–N-。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002850459850000631
是下式：
Figure BDA0002850459850000632
Figure BDA0002850459850000633
在一些实施方案中，
Figure BDA0002850459850000634
是下式：
Figure BDA0002850459850000635
在一些实施方案中，
Figure BDA0002850459850000636
是下式：
Figure BDA0002850459850000637
Figure BDA0002850459850000638
在一些实施方案中，
Figure BDA0002850459850000639
是下式：
Figure BDA00028504598500006310
Figure BDA00028504598500006311
在一些实施方案中，
Figure BDA00028504598500006312
是下式：
Figure BDA00028504598500006313
在一些实施方案中，
Figure BDA00028504598500006314
是下式：
Figure BDA00028504598500006315
式(I′)包括连接基L。式(I)包括连接基L。在一些实施方案中，L是任选取代的C1–6烃链，选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：–C＝O–、–O–、–S-、–S(＝O)O–、-NR(C＝O)-、-NR-、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，以及其中R的每一种情况独立地选自氢、任选取代的烷基、和氮保护基。
在一些实施方案中，L包括至多20个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多14个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多15个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多12个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多10个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多9个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多6个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多5个原子，不计入氢原子和取代基。在一些实施方案中，L包括至多3个原子，不计入氢原子和取代基。
在一些实施方案中，L中的任意原子可以被取代。在一些实施方案中，连接基L中没有一个原子是取代的。在一些实施方案中，连接基中没有一个碳原子是取代的。
在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：–C＝O–。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：–O–。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：–S–。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：–S(＝O)O–。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：-NR(C＝O)-，其中R是氢、任选取代的烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：-NR(C＝O)-，其中R是氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：-NR-，其中R1是氢、任选取代的烷基、或氮保护基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：-NR-，其中R是氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：任选取代的亚碳环基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：任选取代的亚杂环基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：任选取代的亚芳基。在一些实施方案中，所述烃链的一个或多个碳单元独立地被至少以下一种情况代替：任选取代的亚杂芳基。
在一些实施方案中，L是任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基。在一些实施方案中，L是任选取代的亚碳环基(例如，取代的或未取代的，3元至7元、单环亚碳环基，其在所述碳环系统中包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，L是任选取代的亚杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，L是任选取代的亚哌啶基。在一些实施方案中，L是任选取代的亚哌嗪基。在一些实施方案中，L是任选取代的亚吗啉基。在一些实施方案中，L是任选取代的亚芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，L是任选取代的亚苄基。在一些实施方案中，L是取代的亚苄基。在一些实施方案中，L是未取代的亚苄基。在一些实施方案中，L是取代的或未取代的亚苯基。在一些实施方案中，L是未取代的亚苯基。在一些实施方案中，L是任选取代的亚杂芳基(例如，取代的或未取代的，5元至6元的单环亚杂芳基，其中在该杂芳环系统中的1、2、3或4个原子独立为氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的双环亚杂芳基，其中在该杂芳环系统中的1、2、3或4个原子独立为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，L是任选取代的6元亚杂环基或任选取代的亚芳基。在一些实施方案中，L是任选取代的亚哌啶基或任选取代的亚苯基。
在一些实施方案中，L是下式：
Figure BDA0002850459850000651
其中:
环A是任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
环B是任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
Lx为键、–CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2、或-NH(C＝O)-；和
lx表示与–NR-的连接点，以及ly表示与R3的连接点。
在一些实施方案中，环A是任选取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，环A是任选取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，环A是任选取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫；或取代的或未取代的、9元至10元的双环杂芳基，其中在所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，环B是任选取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、5元至10元的单环杂环或双环杂环，其中在该杂环中的一个或两个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，环B是任选取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，Lx是键。在一些实施方案中，Lx是–CH2-。在一些实施方案中，Lx是-C(＝O)-。在一些实施方案中，Lx是-S(＝O)2。在一些实施方案中，Lx是-NH(C＝O)-。在一些实施方案中，环A和环B的一者是任选取代的杂环基，另一者是任选取代的芳基。在一些实施方案中，环A和环B的一者是任选取代的、包括1个氮原子的杂环基，另一者是任选取代的苯基。在一些实施方案中，环A和环B的一者是任选取代的、包括一个氮原子的哌啶基，另一者是任选取代的苯基。在一些实施方案中，环A和环B的一者是任选取代的、包括一个氮原子的吡咯烷基，另一者是任选取代的苯基。在一些实施方案中，L是下式：
Figure BDA0002850459850000661
Figure BDA0002850459850000662
其中RA是卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、或-SRD1；n1是0或1；和m是0、1、2、3、或4。lx表示与–NR-的连接点和ly表示与R3的连接点。
在一些实施方案中，RA的至少一种情况是卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、或-SRD1。在一些实施方案中，n1是0。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，L是下式：
Figure BDA0002850459850000671
在一些实施方案中，L是下式:
Figure BDA0002850459850000672
Figure BDA0002850459850000673
在一些实施方案中，L是下式：
Figure BDA0002850459850000674
Figure BDA0002850459850000681
在一些实施方案中，L是下式：
Figure BDA0002850459850000682
如本文通常定义的，式(I′)包括取代基R3′，其中R3′是下式的弹头：
Figure BDA0002850459850000683
Figure BDA0002850459850000691
Figure BDA0002850459850000701
其中:
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式-CRL3b＝CRL3b–、顺式-CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基，以及其中RL3b独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1–6烃链；
RE1、RE2、和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REE)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REE)2、–Si(REE)3、或–SREE，其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或
RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4是离去基团；
RE5是卤素；
RE6为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基；
Y的每一种情况独立地为O、S、或NRE7，其中RE7为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；
a为1或2；以及
z的每一种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
在一些实施方案中，R3′是R3。
如本文通常定义的，式(I)包括取代基R3，其中R3是下式的弹头：
Figure BDA0002850459850000711
Figure BDA0002850459850000721
其中:
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式-CRL3b＝CRL3b–、顺式-CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基，以及其中RL3b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1–6烃链；
RE1、RE2、和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REE)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REE)2、–Si(REE)3、或–SREE、其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或
RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4是离去基团；
RE5是卤素；
RE6为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基；
Y的每一种情况独立地为O、S、或NRE7，其中RE7为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；
a为1或2；以及
z的每一种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
在一些实施方案中，R3是式(i-1)至(i-43)的弹头。在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000731
在一些实施方案中，R3′是下式弹头：
Figure BDA0002850459850000732
在一些实施方案中，R3′是下式弹头：
Figure BDA0002850459850000733
在一些实施方案中，R3′是下式弹头：
Figure BDA0002850459850000734
在一些实施方案中，R3′是下式：
Figure BDA0002850459850000735
Figure BDA0002850459850000736
在一些实施方案中，R3′是下式：
Figure BDA0002850459850000737
在一些实施方案中，R3′是下式：
Figure BDA0002850459850000738
在一些实施方案中，R3′是下式：
Figure BDA0002850459850000741
在一些实施方案中，L3是键。在一些实施方案中，L3是–NH–。在一些实施方案中，RE1和RE2是氢。在一些实施方案中，RE1、RE2，和RE3全部是氢。在一些实施方案中，RE3是–CH2NMe2。
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000742
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000743
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000744
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000745
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000746
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000747
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000748
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000749
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007410
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007411
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007412
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007413
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000751
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000752
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000753
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000754
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000755
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000756
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000757
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000758
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000759
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007510
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007511
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007512
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007513
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000761
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000762
Figure BDA0002850459850000763
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000764
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000765
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000766
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000767
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000768
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000769
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007610
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007611
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007612
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007613
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007614
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007615
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007616
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007617
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000771
在一些实施方案中，R3′是下式弹头：
Figure BDA0002850459850000772
Figure BDA0002850459850000773
在一些实施方案中，R3′是下式弹头：
Figure BDA0002850459850000774
在一些实施方案中，R3是式(i-1)至(i-41)的弹头。在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000775
在一些实施方案中，R3是下式的弹头：
Figure BDA0002850459850000776
在一些实施方案中，R3是下式的弹头：
Figure BDA0002850459850000777
在一些实施方案中，R3是下式的弹头：
Figure BDA0002850459850000778
在一些实施方案中，R3是下式：
Figure BDA0002850459850000779
Figure BDA00028504598500007710
在一些实施方案中，R3是下式：
Figure BDA00028504598500007711
在一些实施方案中，R3是下式：
Figure BDA00028504598500007712
在一些实施方案中，R3是下式：
Figure BDA00028504598500007713
在一些实施方案中，L3是键。在一些实施方案中，L3是–NH–。在一些实施方案中，RE1和RE2是氢。在一些实施方案中，RE1、RE2、和RE3全部是氢。在一些实施方案中，RE3是–CH2NMe2。
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007714
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007715
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007716
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000781
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000782
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000783
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000784
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000785
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000786
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000787
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000788
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000789
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007810
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007811
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007812
在一些实施方案中，弹头是
Figure BDA00028504598500007813
在一些实施方案中，弹头是
Figure BDA00028504598500007814
在一些实施方案中，弹头是
Figure BDA0002850459850000791
在一些实施方案中，弹头是
Figure BDA0002850459850000792
在一些实施方案中，弹头是
Figure BDA0002850459850000793
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000794
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000795
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000796
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000797
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000798
Figure BDA0002850459850000799
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007910
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007911
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500007912
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000801
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000802
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000803
Figure BDA0002850459850000804
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000805
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000806
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000807
Figure BDA0002850459850000808
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA0002850459850000809
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008010
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008011
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008012
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008013
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008014
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008015
在一些实施方案中，弹头是下式：
Figure BDA00028504598500008016
在一些实施方案中，L3是键(例如，单键、双键或三键)。在一些实施方案中，L3是单键。在一些实施方案中，L3是双键。在一些实施方案中，L3是三键。在一些实施方案中，L3是任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式–CRL3b＝CRL3b–、顺式–CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a是氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基，以及其中每一个RL3b独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，L4是键(例如，单键、双键或三键)。在一些实施方案中，L4是任选取代的支链C1–6烃链(例如，异丙基)。在一些实施方案中，L4是任选取代的非支链C1–6烃链(例如，正丙基或正丁基)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是H。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是任选取代的烷基(例如，Me或Et)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是任选取代的烯基(例如，任选取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是任选取代的炔基。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是取代的或未取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是取代的或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环杂环，该杂环的杂环系统包括0、1或2个双键，其中该杂环系统的的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是取代的或未取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是取代的或未取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的，5元至6元的单环杂芳基，其中在该杂芳环系统的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是–CN。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是–CH2OREE，其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是–CH2N(REF)2或–N(REF)2，其中REF的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，任选地其中两个REF基团连接形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是–CH2SREE或–SREE(例如，–CH2SMe或–SMe)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是–OREE(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RE1的至少一种情况是–Si(REG)3，其中REG的每一种情况独立地为氢，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的碳环基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基(例如，–Si(Me)3)。
在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是H。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是任选取代的烷基(例如，Me或Et)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是任选取代的烯基(例如，任选取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是任选取代的炔基。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是取代的或未取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是取代的或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环杂环，该杂环的杂环系统包括0、1或2个双键，其中该杂环系统的的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是取代的或未取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是取代的或未取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是–CN。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是–CH2OREE，其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是–CH2N(REF)2或N(REF)2，其中REF的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、任选地其中两个REF基团连接形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是–CH2SREE或–SREE(例如，–CH2SMe或–SMe)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是–OREE(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RE2的至少一种情况是–Si(REG)3，其中REG的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基(例如、–Si(Me)3)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是H。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是任选取代的烷基(例如，Me或Et)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是任选取代的烯基(例如，任选取代的乙烯基)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是任选取代的炔基。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是取代的或未取代的碳环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是取代的或未取代的杂环基(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环杂环，该杂环的杂环系统包括0、1或2个双键，其中该杂环系统的的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是取代的或未取代的芳基(例如，取代的或未取代的、6元至10元的芳基)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是取代的或未取代的苯基。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是取代的或未取代的杂芳基(例如，取代的或未取代的、5元至6元的单环杂芳基，其中所述杂芳环系统中的1、2、3、或4个原子独立地选自氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是–CN。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是–CH2OREE，其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是–CH2N(REF)2或–N(REF)2，其中REF的每一种情况独立地为氢，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的碳环基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基，任选地其中两个REF基团连接形成任选取代的杂环。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是–CH2SREE或–SREE(例如，–CH2SMe或–SMe)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是–OREE(例如，–OMe)。在一些实施方案中，RE3的至少一种情况是–Si(REG)3，其中REG的每一种情况独立地为氢，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的碳环基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基(例如，–Si(Me)3)。在一些实施方案中，RE1和RE3连接形成任选取代的碳环(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RE1和RE3连接形成任选取代的杂环(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环杂环，该杂环的杂环系统包括0、1或2个双键，其中该杂环系统的的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE2和RE3连接形成任选取代的碳环(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RE2和RE3连接形成任选取代的杂环(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环杂环，该杂环的杂环系统包括0、1或2个双键，其中该杂环系统的的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE1和RE2连接形成任选取代的碳环(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环碳环基，该碳环基的碳环系统包括0、1或2个双键)。在一些实施方案中，RE1和RE2连接形成任选取代的杂环(例如，取代的或未取代的、3元至7元的单环杂环，该杂环的杂环系统包括0、1或2个双键，其中该杂环系统的的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，RE4是离去基团(例如，卤素、或磺酸酯，例如，–O(对甲苯磺酸酯)或–O(甲磺酸酯))。在一些实施方案中，RE5是卤素(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些实施方案中，RE6是H。在一些实施方案中，RE6是取代的或未取代的C1-6烷基(例如，Me、–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu、或全氟丁基)。在一些实施方案中，RE6是氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基、或Ts)。在一些实施方案中，Y的至少一种情况是O。在一些实施方案中，Y的至少一种情况是S。在一些实施方案中，Y的至少一种情况是NRE7，其中RE7是氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基(例如，NMe)。在一些实施方案中，a是1。在一些实施方案中，a是2。在一些实施方案中，z的至少一种情况是0。在一些实施方案中，z的至少一种情况是1。在一些实施方案中，z的至少一种情况是2。在一些实施方案中，z的至少一种情况是3。在一些实施方案中，z的至少一种情况是4。在一些实施方案中，z的至少一种情况是5。在一些实施方案中，z的至少一种情况是6。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是下式：
Figure BDA0002850459850000851
Figure BDA0002850459850000861
Figure BDA0002850459850000871
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是下式：
Figure BDA0002850459850000872
Figure BDA0002850459850000881
Figure BDA0002850459850000891
Figure BDA0002850459850000901
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是下式：
Figure BDA0002850459850000902
Figure BDA0002850459850000911
Figure BDA0002850459850000921
Figure BDA0002850459850000931
Figure BDA0002850459850000941
Figure BDA0002850459850000951
Figure BDA0002850459850000961
Figure BDA0002850459850000971
Figure BDA0002850459850000981
Figure BDA0002850459850000991
Figure BDA0002850459850001001
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体。
在一些实施方案中，式(I′)或(I)的化合物是以下任一实施例提供的化合物。在一些实施方案中，式(I′)或(I)的化合物是以下实施例2提供的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是以下任一实施例提供的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物是以下实施例2提供的化合物。
在一些实施方案中，本文所述化合物是式(I′)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本文所述化合物是式(I′)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文所述的特定化合物结合、共价修饰、和/或抑制激酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物不可逆抑制蛋白激酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物可逆抑制蛋白激酶。在一些实施方案中，蛋白激酶是CDK。在一些实施方案中，蛋白激酶是TAIRE家族激酶。在一些实施方案中，蛋白激酶是CDK14。在一些实施方案中，蛋白激酶是CDK15。在一些实施方案中，蛋白激酶是CDK16。在一些实施方案中，蛋白激酶是CDK17。在一些实施方案中，蛋白激酶是CDK18。在一些实施方案中，本文所述的化合物与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14))共价结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))可逆结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))非可逆结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物调控蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制蛋白激酶(例如，TAIRE家族激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物可逆抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。
本文所述化合物与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的结合亲和力可以通过以下以下方式测量：使用本领域公知的方法(例如，等温滴定量热技术(ITC))，检测该化合物和蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的加合物的解离常数(Kd)值。在一些实施方案中，所述加合物的Kd值不超过约100μM，不超过约10μM，不超过约1μM，不超过约100nM，不超过约10nM，或不超过约1nM。
在一些实施方案中，使用本文所述化合物抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。使用本文所述化合物对蛋白激酶(例如，TAIRE家族激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性的抑制可以在所述化合物、或其药物组合物与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))接触时，通过判定该化合物的半数最大抑制浓度(IC50)测量。使用本领域公知的方法(例如，通过竞争结合试验)，可以得到IC50值。在一些实施方案中，本文所述化合物的IC50值不超过约1mM、不超过约100μM、不超过约10μM、不超过约1μM、不超过约100nM、不超过约10nM、或不超过约1nM。
本文所述化合物可以选择性调控蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，所述化合物选择性增加蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，所述化合物选择性抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，所述化合物抑制两种或更多的蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性至同一水平。在一些实施方案中，所述化合物增加两种或更多的蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性至同一水平。
本文所述化合物在抑制第一蛋白激酶(例如，CDK)的活性上相对于第二蛋白激酶的选择性可以通过测量商(quotient)值得到，该商值是所述化合物在抑制第二蛋白激酶(例如，CDK)活性上的IC50值除以所述化合物在抑制第一蛋白激酶(例如，CDK)活性上的IC50值。本文所述化合物在调控第一蛋白激酶(例如，CDK)的活性上相对于第二蛋白激酶的选择性可以通过测量商值得到，该商值是所述化合物和第二蛋白激酶的加合物的Kd值除以所述化合物和第一蛋白激酶(例如，CDK)的加合物的Kd值。在一些实施方案中，所述选择性是至少约1倍、至少约3倍、至少约10倍、至少约30倍、至少约100倍、至少约300倍、至少约1000倍、至少约3000倍、至少约10000倍、至少约30000倍、或至少约100000倍。
本文所述的化合物可预期在治疗和/或预防与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的异常活性(例如，增加的活性、不期望的活性、异常活性)相关的疾病方面是有效的。蛋白激酶与多种疾病和病症有关是本领域公知常识，例如增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、和雄性生殖。因此，本文所述的化合物可预期在治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病,代谢性疾病,自身免疫性疾病，和神经系统疾病)方面是有用的。本文所述化合物同时可预期在有需要的受试者(例如，人类男性)中的雄性避孕是有用的。
药物组合物,试剂盒，和给药
本发明还提供了药物组合物，其包括本文所述化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述化合物是式(I′)或(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，在所述药物组合物中提供了有效量的本文所述化合物。在一些实施方案中，所述有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量是预防有效量。在一些实施方案中，治疗有效量是对于抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的异常活性有效的量。在一些实施方案中，治疗有效量是对于治疗疾病(例如，与CDK的异常有关的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病))有效的量。在一些实施方案中，治疗有效量是对于抑制CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的异常活性有效的量和对于治疗疾病(例如，与蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的异常有关的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病))有效的量。在一些实施方案中，治疗有效量是对于诱导细胞凋亡(例如，体内细胞或体外细胞)有效的量。在一些实施方案中，预防有效量是对于抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的异常活性有效的量。在一些实施方案中，预防有效量是在有需要的患者中，用于预防疾病或保持疾病缓解(例如，与CDK的异常活性有关的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病))的有效的量。在一些实施方案中，预防有效量是对于抑制蛋白激酶的异常活性有效的量，和在有需要的患者中，用于预防疾病或保持疾病缓解(例如，与CDK的异常活性有关的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病))的有效的量。
在一些实施方案中，有效量是有效抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性达至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％，或至少98％的活性。在一些实施方案中，有效量是有效抑制CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的活性达不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％、或不超过98％。
在一些实施方案中，受试者是动物。所述动物可以是任一性别并且可以处于任意发育阶段。在一些实施方案中，本文所述受试者是人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是非人类哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是家养动物，如狗、猫、牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，受试者是宠物动物，如狗或猫。在一些实施方案中，受试者是家畜动物，如牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一实施方案中，受试者是研究动物，如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人类灵长类。在一些实施方案中，所述动物是基因工程动物。在一些实施方案中，所述动物是转基因动物(例如，转基因小鼠和转基因猪)。在一些实施方案中，受试者是鱼或爬行动物。
在一些实施方案中，接触本文所述化合物或组合物的细胞是体外的。在一些实施方案中，接触本文所述化合物或组合物的细胞是体内的。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括将本文所述化合物(即，所述“活性成分”)与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discrete amount)。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。
在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、皂土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(
Figure BDA0002850459850001051
20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(
Figure BDA0002850459850001052
60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0002850459850001053
80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(
Figure BDA0002850459850001054
40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(
Figure BDA0002850459850001055
60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(
Figure BDA0002850459850001056
65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0002850459850001057
80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(
Figure BDA0002850459850001058
45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和
Figure BDA0002850459850001059
)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，
Figure BDA00028504598500010510
)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(
Figure BDA00028504598500010511
30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠、
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F-68、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar Rum)、茄替胶(ghatti gum)、车前子壳粘胶(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝
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和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、乙醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、
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Plus、
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对羟苯甲酸甲酯、
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115、
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II、
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和
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示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括杏仁(almond)油、苦杏仁(apricot kernel)油、鳄梨油、巴西棕榈树(babassu)油、佛手柑油、黑加仑种子油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、芸苔油、香菜油、腊棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻子油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯油、荷荷巴油油、夏威夷核油(kukui nut)、杂交熏衣草(lavandin)油、薰衣草(lavender)油、柠檬油、荜澄茄油、夏威夷果(macademia nut)油、锦葵油、芒果核油、白芒花籽(meadowfoam seed)油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼(orange roughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟子油、南瓜子油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花(sasquana)油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂油、有机硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿(tsubaki)油、岩石草油、胡桃油和麦芽油。示例性的合成油包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和胃肠外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物)。除了惰性稀释剂，该口服组合物可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在胃肠外给药的一些实施方案中，将本发明的缀合物与增溶剂混合，所述增溶剂例如
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醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物。
可注射制剂，例如，无菌注射水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法，使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。所述无菌注射制剂可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂是水、U.S.P.林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，任意刺激性小的不挥发油均可被采用，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪油(例如油酸)可用于制备注射剂。
所述可注射制剂可通过以下进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在使用前可被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性媒介物中而实现。
直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明的缀合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，其在常温为固体，但在体温为液体，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分)混合进行制备。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将该活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶衣和药理学领域熟知的其他包衣)进行制备。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。
所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型可包含，如一般实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮施用本发明化合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，将该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任意所需防腐剂和/或需要的缓冲剂混合。此外，本发明可以使用透皮贴剂，其通常具有将活性成分可控地递送至机体的附加优势。这种剂型可例如通过将该活性成分溶解和/或分散于适当的介质中进行制备。或者或此外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中进行控制。
用于递送本文所述皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置。皮内组合物可用限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置进行给药。或者或此外，常规注射器可用于皮内给药的经典mantoux法。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂递送至真皮的快速注射装置是合适的。使用压缩气体以加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层到真皮的弹射性粉末(Ballistic powder)/颗粒递送装置是合适的。
适用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂例如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液和/或混悬液。局部给药的制剂可，例如，包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，但该活性成分的浓度可高达该活性成分在该溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可包含一种或多种本文所述的额外的成分。
可将本发明药物组合物以适用于通过口腔进行肺部给药的制剂进行制备、包装和和/或出售。这种制剂可包括干颗粒，其包含活性成分且其具有约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围的直径。这种组合物以干粉剂的形式方便地进行给药，其使用包括干粉贮存器的装置，将推进剂流引导至所述干粉贮存器中以分散该粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如包含在密闭容器中溶于和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。这种粉剂包括颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径且按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径和按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂(例如糖)且以单位剂量形式方便地提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可构成50-99.9％(w/w)的所述组合物，且所述活性成分可构成0.1至20％(w/w)的所述组合物。该推进剂可进一步包含额外的成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可与包含活性成分的颗粒具有同量级的颗粒大小)。
用于肺部递送的本发明药物组合物可提供溶液和/或混悬液液滴形式的活性成分。这种制剂可作为水性和/或稀醇溶液和/或混悬液进行制备、包装和/或出售(任选地无菌)，其包含活性成分，且可使用任意喷雾和/或雾化装置方便地进行施用。这种制剂还可包含一种或多种额外的成分，包括，但不限于，调味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)。通过这一给药途径提供的液滴可具有约0.1至约200纳米范围的平均直径。
将本文所述用于肺部递送的制剂用于鼻内递送本申请所述的药物组合物。另一适用于鼻内给药的制剂是粗粉，其包含活性成分并具有约0.2至500微米的平均粒径。这种制剂是通过从保持在鼻孔附近的粉末容器中快速吸入鼻道内进行给药的。
经鼻给药的制剂可，例如，包含约至少0.1％(w/w)至至多100％(w/w)的活性成分，并可包含一种或多种本文所述的额外的成分。本申请所述的药物组合物可以口腔给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为使用常规方法制备的片剂和/或锭剂形式，且可包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成分、包含口服溶解和/或降解的组合物的余量和任选地一种或多种本文所述的额外的成分。或者，口腔给药的制剂可包括含有活性成分的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或混悬液。当这种粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化制剂分散时，其可具有约0.1至约200纳米范围的平均颗粒和/或液滴尺寸，且可进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。
本申请所述的药物组合物可以眼部给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为滴眼剂的形式，其包含，例如，0.1-1.0％(w/w)活性成分在水性或油性液体载体或赋形剂中的溶液和/或混悬液。这种滴剂还可包含缓冲剂、盐和/或一种或多种本文所述的其他额外的成分。其他有用的眼部施用制剂包括包含微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也旨在涵盖在本发明公开的范围内。
尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，但本领域技术人员理解，这种组合物通常适用于给药至各种动物。修改适用于给药至人的药物组合物以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医可设计和/或用普通的试验实施这种修改。
本文提供的化合物通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是，将理解，本发明组合物的总的每日剂量将由医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。
本文提供的化合物和组合物可通过任意途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药、和/或直接给药至患处。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药剂的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。在一些实施方案中，本申请所述的化合物或药物组合物适合局部给药至受试者的眼睛。
需要达到有效量的化合物的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、具体化合物的特性、给药方式等。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或实质相同量的本申请所述的化合物。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样本、组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括0.1μg和1μg之间、0.001mg和0.01mg之间、0.01mg和0.1mg之间、0.1mg和1mg之间、1mg和3mg之间、3mg和10mg之间、10mg和30mg之间、30mg和100mg之间、100mg和300mg之间、300mg和1,000mg之间或1g和10g之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括1mg和3mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括10mg和30mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括30mg和100mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。
本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。
本文所述的化合物或组合物，可与一种或多种其它药物(例如，治疗和/或预防活性剂)组合给药。所述化合物或组合物可与其它药物组合给药，所述其它药物提高它们在有需要的受试者中治疗疾病中的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效))，在有需要的受试者中预防疾病中的活性，在受试者、生物样本、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性，在受试者、生物样本、组织或细胞中改善生物利用度、改善安全性、减少耐药性、减少和/或修饰代谢、抑制排泄、和/或修饰分布。还应当理解，应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或可以取得不同的效果。在一些实施方案中，包含本发明化合物和其他药物的本发明药物组合物显示出协同作用，这是包含所述化合物或额外的药剂之一而非二者的药物组合物所不具备的。
可将化合物或组合物与一种或多种额外的药剂同时给药、在所述一种或多种额外的药剂之前或之后给药，其可用作，例如，组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药剂为用于治疗和/或预防疾病的药物(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。各额外的药剂可以该药剂规定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药剂也可彼此一起和/或与本申请所述的化合物或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本申请所述的化合物与额外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
所述额外的药剂包括，但不限于，抗增殖性药物、抗癌药物、抗血管发生药物、抗炎药物、免疫抑制剂、抗细菌药物、抗病毒药物、心血管药物、降固醇药物、抗糖尿病药物、抗过敏药物、避孕药、止疼药，和它们的组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗增殖药物(例如，抗癌药物)。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗白血病药物。在一些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、ARZERRA(奥伐木单抗)、BOSULIF(博舒替尼)、BUSULFEX(白消安)、CAMPATH(阿仑单抗)、CERUBIDINE(柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(门冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwinia Chrysanthemi))、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(奥妥珠单抗)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(帕纳替尼盐酸盐)、IMBRUVICA(依鲁替尼)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(疏基嘌呤)、PURIXAN(疏基嘌呤)、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼洛替尼)、TREANDA(苯达莫司汀盐酸盐)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(艾代拉里斯)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗淋巴瘤药物。在一些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(brentuximab vedotin)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸多柔比星)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BECENUM(卡莫司汀)、BELEODAQ(贝利司他)、BEXXAR(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(脂质体阿糖胞苷)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、ISTODAX(罗米地辛)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、MATULANE(盐酸丙卡巴肼)、ETHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺)、RITUXAN(利妥昔单抗)、STANFORD V、TREANDA(苯达莫司汀盐酸盐)、VAMP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VINCASARPFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替伊莫单抗)、ZOLINZA(伏立诺他)、ZYDELIG(艾代拉里斯)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨)、VIDAZA(阿扎胞苷)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星)、CERUBIDINE(柔红霉素)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、FLUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨)、或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白-稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸盐二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、卡铂-紫杉醇、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(放线菌素D)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、地加瑞克、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(吉西他滨盐酸盐)、GILOTRIF(阿法替尼马来酸氢盐)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADEL WAFER(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸卢索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(ado-trastuzumab emtansine)、KEYTRUDA(派姆单抗)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-4MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED(醋酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MITOXANTRONEHYDROCHLORIDE、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(氮芥盐酸盐)、MUTAMYCIN(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(索拉非尼甲苯磺酸盐)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(狄诺塞麦)、PROVENGE(西普鲁塞-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞戈非尼)、SUTENT(舒尼替尼苹果酸盐)、SYLATRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗)、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉菲尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(埃罗替尼盐酸盐)、TASIGNA(尼洛替尼)、TAXOL(紫杉醇)、TAXOTERE(多西紫杉醇)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(西罗莫司脂化物)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(醋酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(帕唑帕尼盐酸盐)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(狄诺塞麦)、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(易普利单抗)、ZALTRAP(ziv-阿柏西普)、ZELBORAF(威罗菲尼)、ZOLADEX(乙酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120
Figure BDA0002850459850001171
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼((AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(万珂))、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(阿斯利康)、BEZ235(诺华)、BGT226(诺华)、XL765(赛诺菲·安万特)、PF-4691502(辉瑞)、GDC0980(基因泰克)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、亚叶酸钙、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙、地塞米松、campathecin、普卡霉素、门冬酰胺酶、氨喋呤(aminopterin)、甲氨蝶呤(methopterin)、泊非霉素(porfiromycin)、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、甲基苄肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨喋呤(aminopterin)、和六甲蜜胺、或它们的组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂是依鲁替尼。在一些实施方案中，所述额外的药剂是蛋白激酶抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK14的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK15的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK16的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK17的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK18的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是PFTAIRE1的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的结合物或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂选自表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)，抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷和长春花生物碱)，激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)，细胞信号通路抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)，蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)，Hsp90抑制剂，糖皮质激素类，全反式维A酸(all-trans retinoic acids)，和以及其它促进分化的药剂。在一些实施方案中，可与本文所述的化合物或药物组合物联合施用的抗癌疗法包括，但不限于，外科手术、放疗、移植(干细胞移植、骨髓移植)、免疫治疗和化学治疗。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。提供的试剂盒可包括本申请所述的药物组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可任选包括第二容器，其包括药物赋形剂，用于稀释或悬浮本申请所述的药物组合物或化合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物或化合物提供在第一容器中，且组合第二容器以形成单位剂型。
因此本发明一方面提供了本文所述的包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于在有需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于在受试者、生物样本、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK)的活性(例如，异常或不想要的活性，例如升高的活性)。在一些实施方案中，所述试剂盒可用于诱导细胞凋亡(例如，体内细胞或体外细胞)。
在一些实施方案中，本发明所述的试剂盒还包括使用所述试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本发明所述的试剂盒还可包括管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))要求的信息。在一些实施方案中，包括在试剂盒中的所述信息为处方信息。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书可用于在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书可用于在有需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书可用于在受试者、生物样本、组织或细胞中调控(例如，抑制)蛋白激酶(例如，CDK)的活性(例如，异常或不想要的活性，例如升高的活性)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书可用于诱导细胞凋亡。本文所述试剂盒可以包括一种或多种本文所述额外的药剂作为单独的组合物。
治疗和使用方法
本发明提供了调控(例如，抑制或升高)蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性(例如，异常活性，例如增加的或降低的活性)的方法。本发明提供了在受试者、生物样本或细胞中调控(例如，抑制或升高)CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性(例如，异常活性，例如增加的或降低的活性)的方法。本发明还提供了在有需要的受试者中治疗多种疾病的方法，例如与蛋白激酶的异常活性(例如，增加的活性)相关的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、和神经系统疾病)。本发明提供了治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，癌瘤)；肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌))、代谢性疾病(例如，糖尿病)、自身免疫性疾病、或神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤)的方法。本发明提供了用于雄性避孕(例如，在健康可育雄性受试者中减少或抑制精子发生，诱发无精子症，少精子症和/或弱精子症；在健康可育雄性受试者中降低雄性能育性)的方法。
本发明还提供了在有需要的受试者中，用于治疗疾病(例如增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)的式(I′)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素标记的衍生物、前药和组合物。
本发明还提供了式(I′)或(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素标记的衍生物、前药和组合物在制备用于在有需要的受试者中治疗疾病(例如增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者、生物样本或细胞中调控蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性的方法。在一些实施方案中，提供了在受试者中抑制蛋白激酶的活性的方法。在一些实施方案中，提供了在细胞中抑制蛋白激酶的活性的方法。在一些实施方案中，提供了在受试者中升高蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性的方法。本文所述化合物可显示激酶抑制活性；抑制TAIRE家族激酶的能力；抑制CDK的能力；抑制CDK14，而不抑制另一种激酶(例如，CDK)的能力；抑制CDK15，而不抑制另一种激酶(例如，CDK)的能力；抑制CDK16，而不抑制另一种激酶(例如，CDK)的能力；抑制CDK17，而不抑制另一种激酶(例如，CDK)的能力；抑制CDK18，而不抑制另一种激酶(例如，CDK)的能力；抑制PFTAIRE1，而不抑制另一种激酶(例如，另一个CDK)的能力；在治疗癌症中的治疗效果和/或预防效果；在治疗增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病中的治疗效果和/或预防效果；和/或治疗特征(例如，最佳安全性和疗效)，所述治疗特征优于现有化学治疗剂、或用于治疗代谢性疾病，自身免疫性疾病，或神经系统疾病的药剂。
在一些实施方案中，提供了在受试者或生物样本(例如，细胞、组织)中，通过本文所述方法降低蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性的方法，所述活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。在一些实施方案中，在受试者或细胞中，通过本文所述方法将蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％。在一些实施方案中，在受试者或细胞中，通过所述方法选择性抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。在一些实施方案中，在受试者或细胞中，通过所述方法选择性降低蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性。
不希望受任何特定理论的束缚，本文所述的化合物可以与受抑制的蛋白激酶结合(例如，共价修饰)。在一些实施方案中，本文所述化合物可以与蛋白激酶结合(例如，共价修饰)。在一些实施方案中，本文所述化合物可以与蛋白激酶的半胱氨酸残基共价结合。在一些实施方案中，所述化合物可以结合CDK14的C218。在一些实施方案中，所述化合物可以共价结合CDK14。在一些实施方案中，所述化合物可以共价修饰CDK14(例如，CDK14的C218)。在一些实施方案中，所述化合物可以共价修饰CDK14的C218。在一些实施方案中，所述化合物可以共价修饰CDK14。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价修饰CDK15。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价修饰CDK16。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价修饰CDK17。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价修饰CDK18。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价抑制CDK15。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价抑制CDK16。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价抑制CDK17。在一些实施方案中，所述化合物可以非共价抑制CDK18。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中抑制蛋白激酶的活性的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的(例如，治疗有效量)的本文所述化合物，或其药物组合物。在另一个方面，本发明提供了在生物样本中抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性方法，所述方法包括使生物样本接触有效量的本文所述化合物，或其药物组合物。在另一个方面，本发明提供了在组织或细胞中抑制蛋白激酶的活性的方法，所述方法包括使组织或细胞接触有效量的本文所述的化合物，或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了在细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的活性的方法，所述方法包括使细胞接触有效量的本文所述化合物、或其药物组合物。
在一些实施方案中，治疗的受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为人类男性。在一些实施方案中，所述受试者为可育人类男性。在一些实施方案中，所述受试者为家养动物，如狗、猫、牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为宠物动物如狗或猫。在一些实施方案中，所述受试者为家畜动物如牛、猪、马、羊、或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为动物园动物。在另一实施方案中，所述受试者为研究动物如啮齿动物、狗、或非人类灵长类。在一些实施方案中，所述受试者为非人转基因动物如转基因小鼠或转基因猪。
在一些实施方案中，所述接触所述化合物或组合物的生物样本是乳房组织、骨髓、淋巴结、淋巴组织、脾脏或血液。在一些实施方案中，所述接触所述化合物或组合物的生物样本是肿瘤或癌组织。在一些实施方案中，所述接触所述化合物或组合物的生物样本是血清、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头抽吸物(nipple aspirates)、乳液、阴道液、唾液、拭子(例如口腔拭子)或任何包含源自第一生物样本的生物分子的材料。
在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞和组织是体外的。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞和组织是体内的。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞和组织是离体的。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞和组织是恶性细胞(例如，恶性血细胞)。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性造血干细胞(例如，恶性骨髓细胞或恶性淋巴样细胞)。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性淋巴细胞(例如，恶性T-细胞或恶性B-细胞)。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性白血细胞。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性中性粒细胞、恶性巨噬细胞、或恶性血浆细胞。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是癌细胞。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是乳腺癌细胞。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是肉瘤细胞。在一些实施方案中，所述与所述化合物或组合物接触的细胞是来自乳腺的肉瘤细胞。
使用本文所述的化合物治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病)可与激酶(例如CDK，(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的增加的活性有关。使用本文所述的化合物治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病)可与激酶(例如CDK，(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的过表达有关。
在一些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)可与CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的过表达有关。疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)可与CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的异常活性有关。CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的异常活性可与CDK的升高的和/或不适宜或不需要的活性有关。本文所述化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可以抑制CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的活性，以及可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。本文所述化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可以抑制CDK的活性，以及可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。本文所述化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物，可以抑制CDK的活性，以及可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)。
在此描述的或本领域已知的所有类型的生物样品预期在本发明的范围内。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病)是癌症。在此披露的或本领域已知的所有类型的癌症预期在本发明的范围内。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是血液癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是白血病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是慢性髓细胞性白血病(CML)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是急性髓细胞性白血病(AML)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是急性单核细胞白血病(AMoL)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是与MYD88L265P体细胞突变有关的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是黑素瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是结肠癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是复发的乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是突变的乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是HER2+乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是HER2-乳腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是骨癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是骨肉瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是尤因肉瘤。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是脑癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是成神经细胞瘤。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是肺癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是非小细胞肺癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是肝癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是胰腺癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是胃癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是卵巢癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病是卵巢癌。在一些实施方案中,所述增殖性疾病为良性瘤。本文公开的或本领域已知的所有类型的良性肿瘤被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，增殖性疾病与血管发生相关。本文公开的或本领域已知的所有类型的血管发生都被认为在本发明的范围内。
在一些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的所述代谢性疾病是糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)。在一些实施方案中,所述代谢性疾病是高血糖症。在一些实施方案中,所述代谢性疾病是高胰岛素血症。在一些实施方案中,所述代谢性疾病是胰岛素抵抗。在一些实施方案中,所述代谢性疾病是肥胖。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的所述神经系统疾病是阿尔兹海默病。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是神经胶质瘤病。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是脊髓损伤。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是帕金森病。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是肌萎缩侧索硬化。
本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者(例如，可育雄性人类)中，使用本文所述的化合物进行雄性避孕的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给药足量的所述化合物或其盐，所述量足以降低精子数量和/或减弱精子活力。在一些实施方案中，所述方法包括给药足量的所述化合物或其盐，来诱发无精子症，少精子症和/或弱精子症。本发明的另一个方面涉及在健康可育雄性受试者中降低雄性能育性的方法，所述方法包括给药至受试者治疗有效量的本文所述化合物。本发明的一个方面涉及在生物样本或受试者的细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括向该生物样本或向该受试者给药治疗有效量的本文所述化合物。
本发明的另一个方面涉及在生物样本、组织、细胞或受试者中抑制激酶的活性的方法。在一些实施方案中，所述激酶是CDK。在一些实施方案中，所述CDK是TAIRE家族激酶。在一些实施方案中，所述激酶是CDK14。在一些实施方案中，所述激酶是CDK15。在一些实施方案中，所述激酶是CDK16。在一些实施方案中，所述激酶是CDK17。在一些实施方案中，所述激酶是CDK18。在一些实施方案中，所述激酶是PFTAIRE1。在一些实施方案中，所述激酶的活性是所述激酶的异常活性。在一些实施方案中，所述激酶的活性是所述激酶的增加的活性。在一些实施方案中，所述激酶的活性的抑制是不可逆的。在其它的实施方案中，所述激酶的活性的抑制是可逆的。在一些实施方案中，抑制所述激酶的活性的方法包括将本文所述化合物连接到激酶。在一些实施方案中，所述方法包括共价抑制CDK(例如，CDK14)。在一些实施方案中，所述方法包括可逆抑制CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)。本发明提供了在生物样本、组织、细胞或受试者中抑制细胞生长的方法。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者给药或将生物样品接触有效量的本文所述化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或它们的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者给药或将生物样品接触有效量的本文所述化合物，或其药学上可接受的盐、或它们的药物组合物。在一些实施方案中，所述化合物与生物样本接触。在一些实施方案中，所述化合物向受试者给药。在一些实施方案中，所述化合物与一种或多种本文所述的额外的药剂联合给药。所述额外的药剂可以是抗增殖性药剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是抗癌药物。所述额外的药剂可以是激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是TAIRE家族激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK14抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK15抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK16抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK17抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是CDK18抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是选择性的CDK14抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是选择性的CDK15抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是选择性的CDK16抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是选择性的CDK17抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是选择性的CDK18抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是非选择性的CDK14抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是非选择性的CDK15抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是非选择性的CDK16抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是非选择性的CDK17抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是非选择性的CDK18抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂包括抗癌药物(例如，化学治疗)、抗炎药物、甾体药物、免疫抑制剂、放疗、或其它药物。在一些实施方案中，所述额外的药剂是抗增殖性药物。在一些实施方案中，所述额外的药剂是激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是非选择性激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂是免疫治疗药物(例如，PD1抑制剂、PDL1抑制剂)。在一些实施方案中，所述额外的药剂是免疫检查点抑制剂。
在一些实施方案中，所述额外的药剂为拓扑异构酶抑制剂、MCL1抑制剂、BCL-2抑制剂、BCL-xL抑制剂、BRD4抑制剂、BRCA1抑制剂、BRCA2抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、CDK9抑制剂、Jumonji组蛋白脱甲基酶抑制剂、或DNA损害诱导物。在一些实施方案中，所述额外的药剂为依托泊苷、奥巴克拉(obatoclax)、navitoclax、JQ1、4-(((5’-氯-2’-(((1R,4R)-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)环己基)氨基)-[2,4’-联吡啶]-6-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈、JIB04、或顺铂。示例性的化学治疗剂包括，烷化剂，例如如氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯、亚硝基脲(nitrosuoureas)和三氮烯；抗代谢物，例如叶酸类似物、嘧啶类似物，特别是氟尿嘧啶和阿糖胞苷，和嘌呤类似物；天然产物，例如长春花生物碱表鬼臼毒素、抗生素、酶和生物反应调节剂；其它产品，例如铂配位配合物、蒽醌、取代的尿素(例如羟基脲)、甲基肼衍生物和肾上腺皮质激素抑制剂。示例性化学治疗剂还包括蒽环类抗生素、放线菌素D、普卡霉素、嘌呤霉素、短杆菌肽D、紫杉醇、秋水仙碱、细胞松弛素B、依米丁、美登素、安吖啶、顺铂、卡铂、丝裂霉素、六甲蜜胺、环磷酰胺、洛莫司汀、和卡莫司汀。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包括本文所述额外的药剂的组合。
本发明的化合物或组合物可在生物样本或受试者中协同增加由该额外的药剂诱发的抑制。因此，本发明的化合物或组合物与该额外的药剂的组合可用于治疗对使用所述额外的药剂而不使用本发明化合物或组合物的治疗有抗性的增殖性疾病。
在一些实施方案中，蛋白激酶的活性被本文所述的化合物或药物组合物非选择性抑制。在一些实施方案中，相比于不同蛋白质(例如，不同蛋白激酶)的活性，被抑制的蛋白激酶的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于不同蛋白质的活性，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18)的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于其他CDK(例如，CDK15,CDK16,CDK17，或CDK18)的活性，CDK14的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。在一些实施方案中，相比于其他CDK(例如，CDK16)的活性，CDK14的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性抑制。
本文所述的化合物或药物组合物在抑制蛋白激酶活性方面相对于不同蛋白质(例如，不同蛋白激酶)的选择性可以通过所述化合物或药物组合物抑制所述不同蛋白质的活性的IC50值除以所述化合物或药物组合物抑制所述蛋白激酶活性的IC50值的商而测量。本文所述的化合物或药物组合物对于蛋白激酶相对于不同蛋白质的选择性也可以通过所述化合物或药物组合物与所述不同的蛋白质的加和物的Kd值除以所述化合物或药物组合物和所述蛋白激酶的加和物的Kd值的商来测量。在一些实施方案中，所述选择性为至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少100倍、至少300倍、至少1,000倍、至少3,000倍、至少10,000倍、至少30,000倍、或至少100,000倍。在一些实施方案中，所述选择性不超过100,000倍，不超过10,000倍，不超过1,000倍，不超过100倍，不超过10倍或不超过2倍。上述参考范围(例如，至少2倍和不超过10,000倍)的组合也在本公开的范围内。
在一些实施方案中，本文所述的试剂盒包括第一容器，所述第一容器包含本文所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本文所述试剂盒可用于治疗和/或预防疾病，例如增殖性疾病(例如，癌症(例如，癌瘤)；肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌))，代谢性疾病(例如，糖尿病)，自身免疫性疾病，或神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤)；可用于在有需要的受试者中治疗和/或预防代谢性疾病(例如，糖尿病)，自身免疫性疾病，神经系统疾病(例如，阿尔兹海默病、神经胶质瘤病、脊髓损伤)，在受试者、生物样本、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性，和/或在细胞中诱导细胞凋亡。
在一些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用所述试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))要求的信息。在一些实施方案中，包括在试剂盒中的所述信息为处方信息。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病，用于在有需要的受试者中预防疾病，例如增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、或神经系统疾病，用于在受试者、生物样本、组织或细胞中抑制蛋白激酶(例如，a CDK(例如，CDK14、CDK15、CDK16、CDK17、CDK18))的活性，和/或在细胞中诱导细胞凋亡。本文所述的试剂盒可以包括一种或多种本文所述的额外的药剂作为单独的组合物。
实施例
为了更充分地理解本文所述的发明，列出了以下实施例。本申请中描述的合成和生物实施例被提供以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并不以任何方式解释为限制其范围。.
实施例1.Cdk14生物试验.
下拉(Pull Down)/细胞下拉方案
使用候选化合物处理过表达CDK14-flag融合蛋白的HEK293细胞4小时。使用PBS洗涤细胞，使用蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche)在皮尔斯(Pierce)IP缓冲液中收集和裂解细胞。通过离心分类细胞裂解物，再使用1uM生物素-FMF-03-198(或1uM生物素-ATP模拟物)在4℃下过夜孵育细胞。为了强化下拉，在室温下额外孵育2小时细胞裂解物。然后，在4℃下使用链霉亲和素琼脂糖(Thermo scientific,cat.#20349)孵育细胞裂解物2小时。接着，使用皮尔斯IP缓冲液洗涤3次珠粒，再在2x LDS+10％β-巯基乙醇中于95℃下煮沸5分钟。随后，使用蛋白质印迹法评估生物素标记化合物接合(engage)的感兴趣的蛋白质。图4B提供了在细胞下拉试验中，示例性化合物对剂量依赖性CDK14的抑制的结果。下表1和2A，2B，2C和2D(列名称“CDK2下拉”、“CDK9下拉”、“CDK12下拉阻断”、“CDK14下拉阻断”和“细胞效力下拉”)提供了细胞下拉实验方案的结果。
对于洗脱下拉，在4小时的化合物处理后，将细胞用1x PBS洗涤，用1x培养基(DMEM+10％FBS+1％Penn/Strep)洗涤，然后更换新鲜的培养基。细胞在37℃ 5％CO2中孵育。如上文所述，为了裂解和随后的下拉，在洗脱后于特定的时间收集细胞。所述结果呈现在图3C中。
抗增殖性试验方案
在50ul新鲜培养基(McCoy’s 5A+10％FBS+1％Penn/Strep)中，以750细胞/孔的浓度将HCT 116细胞接种在384孔板里。并在使用Janus pinner的4倍稀释系列中，将细胞用0.1μl候选化合物处理。在37℃ 5％CO2中，使用化合物将细胞孵育72小时。通过使用Envision读板器的发光测量，在添加化合物72小时后，使用产品手册中所述的Cell TiterGlo(Promega cat#G7571)评估这些化合物的抗增殖性效果。所有抗增殖性试验以生物学一式四份进行(biological quadruplicate)。在GraphPad Prism 6中，使用非线性回归曲线拟合来确定IC50值。所述试验结果呈现在下表1和2A、2B、2C、和2D的列“HCT116 IC50”中。
表1.使用示例性化合物的IC50实验
Figure BDA0002850459850001301
体外激酶试验
主要针对Cdk14/CycY进行LanthaScreenEu激酶结合试验，所述试验在LifeTechnologies提供的商业化试验服务中进行，但包括使用候选化合物的该激酶的30分钟预孵育步骤，来促进共价键的形成。所述试验的结果呈现在上述表1和下表2A、2B、2C、和2D的列“CDK14 IC50”中。
在Life Technologies针对CDK16/CycY进行LanthaScreenEu激酶结合试验。所述试验结果呈现在上述表1和下表2A、2B、2C、和2D的列“CDK2IC50”和CDK16 IC50”中。在LifeTechnologies，使用Km ATP浓度针对CDK2/CycA进行Z'LYTE激酶试验。由Reaction BiologyCorp进行Cdk1433P激酶试验。所述试验结果呈现在下表2A、2B、2C、和2D的列“IC50 CDK1433P激酶试验”中。
Kinativ活细胞分析方案
在15cm的孔板中，将HCT116细胞接种在新鲜的培养基(McCoy’s 5A+10％FBS+1％Penn/Strep)中，并且使用候选的化合物处理4小时。对于洗脱条件，含有化合物的培养基从细胞中移除，以及在更换新的培养基之前，使用1x PBS和1x培养基洗涤细胞。在洗脱之后，使细胞孵育额外两小时。为了收集细胞，孔板用1x冷的PBS洗涤，再通过刮擦和离心收集。细胞团(pellet)在液氮中迅速冷冻。
如下所述，由ActivX Biosciences(La Jolla,CA)进行余下的Kinativ分析实验。通过在裂解缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl，0.1％Triton X-100，磷酸酶抑制剂[Cocktail II AG Scientific#P-1518])中超声，将所属细胞团裂解。裂解之后，通过离心清理样品，并收集上清液用于探针标记。将如前所述合成的50μl的10x脱硫生物素-ATP-酰基磷酸酯探针(ATP探针)1水溶液加入每一个样品中，使得最终探针浓度为20μM，并且将样品与探针一起孵育10分钟。
如前所述，制备用于MS分析的样品2。简而言之，将探针标记的细胞裂解物变性并还原(6M尿素、10mM二硫苏糖醇、65℃、15分钟)，烷基化(40mM碘乙酰胺、37℃、30分钟)，再加入10mM碳酸氢铵、2M尿素、5mM蛋氨酸进行凝胶过滤(Biorad Econo-Pac 10G)。在37℃下用胰蛋白酶(0.015mg/ml)将脱盐的蛋白质混合物消化1小时，并使用12.5μl高容量链霉亲和素树脂(Thermo Scientific)捕获脱硫生物素化的肽。随后，将捕获的肽充分洗涤，并在20-25℃下使用两次35μl的含0.1％TFA的50％CH3CN/水混合物洗涤从链霉亲和素珠粒上洗脱探针标记的肽。
如前所述，通过LC-MS/MS分析样品3。基本如上所述，在Thermo LTQ离子阱质谱仪(与配备自动进样器的Agilent 1100系列微型HPLC系统联用)中，使用包含352种独特激酶肽的定制(custom)靶列表对样品进行分析，所述激酶肽先前已在表征多种数据依赖性模式中被确定下来3,4。结果呈现在图2B和图3B中。
对于信号提取/定量，为基于其存在、强度以及与参考MS/MS光谱的相关性，通常最多选择四个离子。然后将每次运行所得的色谱峰进行积分，并将积分后的峰面积用于确定相对于对照运行的％抑制值。对于定量的每一种肽，化合物处理的样品的MS信号相对于DMSO处理的对照的MS信号表示为倍数变化。目视验证所有数据点，所有数据点均显示超出正常极限的变异性。根据Student t检验使用Excel 2010，确定数据点变化两倍以上的显著性。
蛋白质标记和质谱分析
将重组CDK14与过量10倍摩尔的化合物在室温下孵育2小时，再使用所述LC/ESI-MS进行分析5。对于每一次的分析，将5μg蛋白注射到自填充(self-packed)反相色谱柱(1/32英寸外径×500um内径，5cm POROS 50R2树脂)内。在脱盐四分钟后，将蛋白质用HPLC梯度洗脱(4分钟内0–100％B，A＝水中的0.2M乙酸，B＝乙腈中的0.2M乙酸，流速＝10μL/min)洗脱到LTQ离子阱质谱仪(ThermoFisher)中。使用MagTran1.03b2软件6对质谱进行卷积。为确定修饰的位点，对蛋白质使用DTT(10mM最终浓度)还原，使用碘乙酰胺(22.5mM最终浓度)烷化，使用胰蛋白酶(37℃，过夜)消化，使用SOLA-C18板(ThermoFisher Scientific,Madison,WI)脱盐，以及通过真空离心干燥。在50％乙腈、1％甲酸、100mM乙酸铵中重构(reconstituting)后，使用ZipChip CE系统和与QExactive HF质谱仪(ThermoFisherScientific,San Jose,CA)连接的自动进样器，通过CE-MS对肽进行分析7。经30秒装入肽溶液，并随着背景电解质的情况下，在HR芯片上以500V/cm分离10分钟。所述背景电解质包含溶于50％乙腈中的1％甲酸。使用并在1分钟时开始压力辅助。所述质谱在数据依赖性模式下进行操作，并使得在每一个MS扫描(60k分辨率，1E6靶，开启锁定质量模式)中的5个最丰富离子送至MS/MS(15k分辨率,2E5靶,100ms最大进样时间)。在重复计数为1和排除时间为6s的条件下，开始动态排除模式。使用mulitplierz脚本提取MS/MS数据到mgf 8,9，使用Mascot版本2.2搜索正向-反向人类NCBI refseq数据库。搜索参数指定固定为半胱氨酸的脲甲基化，可变氧化(蛋氨酸)和FMF-4-107-2或FMF-3-198-2修饰(半胱氨酸)。前体离子偏差设置为10ppm，产物离子偏差(product ion tolerance)设置为25mmu。试验的结果呈现在上表1的列“CDK14的质谱(MS)标记*”中。
实施例2.示例性的化合物
表2A.示例性的化合物和试验数据
Figure BDA0002850459850001331
Figure BDA0002850459850001332
Figure BDA0002850459850001341
Figure BDA0002850459850001351
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Figure BDA0002850459850001371
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Figure BDA0002850459850001391
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Figure BDA0002850459850001471
表2B.示例性的化合物和试验数据
Figure BDA0002850459850001481
Figure BDA0002850459850001482
Figure BDA0002850459850001491
Figure BDA0002850459850001501
Figure BDA0002850459850001511
Figure BDA0002850459850001521
表2C.示例性的化合物和试验数据
Figure BDA0002850459850001531
Figure BDA0002850459850001532
Figure BDA0002850459850001541
Figure BDA0002850459850001551
表2D.示例性的化合物和试验数据
Figure BDA0002850459850001561
Figure BDA0002850459850001562
Figure BDA0002850459850001571
Figure BDA0002850459850001581
实施例3.CDK14抑制剂的示例性的合成
合成方案1.
Figure BDA0002850459850001591
合成方案2
Figure BDA0002850459850001601
合成方案3
Figure BDA0002850459850001602
方法1
Figure BDA0002850459850001611
(1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
室温(“r.t.”)下，将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol),3-硝基苯磺酰氯(1.22g,5.5mmol)，三乙基胺(1.1mL,7.5mmol)在DCM(20mL)中搅拌2h。所述反应混合物在真空中浓缩，并且使用碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)稀释，以及使用100mL DCM萃取三次。合并有机物，经硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩。所得产物无需进一步纯化即可使用。灰白色固体(1.8g,4.7mmol)。MS(ESI)m/z 386(M+H)+。化学式C16H23N3O6的预期质量：385.44Da.
Figure BDA0002850459850001612
1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-胺
在室温下，将中间体1(1.8g,4.7mmol)和TFA(2mL)在DCM(20mL)中搅拌16h。所述反应混合物在真空中浓缩以得到作为白色固体的产物(1.87g,4.7mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.56(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.39(t,J＝2.0Hz,1H),8.19(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),3.72(d,J＝9.1Hz,1H),3.61(ddt,J＝10.5,6.6,3.9Hz,2H),3.13(dd,J＝7.4,4.2Hz,3H),1.98(dd,J＝13.5,3.8Hz,2H),1.58(qd,J＝11.9,4.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 286(M+H)+。化学式C16H23N3O6的预期质量：285.32Da.
Figure BDA0002850459850001621
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃下，将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0g,7.09mmol)和三乙基胺(1.5mL,8.5mmol)在二噁烷(10mL)中搅拌。将2,6-二氯苯甲酰氯(1.5g,7.17mmol)溶解在THF(5mL)中的溶液逐滴加入，直到起始原料被消耗掉。将反应物过滤，以及使用二噁烷(3x 20mL)洗涤所生成的固体。合并滤液，并将滤液直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 315(M+H)+。化学式C12H9N3O3的预期质量：314.12Da.
Figure BDA0002850459850001622
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酸
将溶于二噁烷(15mL)的中间体3加入2N NaOH水溶液(15mL)中。在室温下，将所述溶液搅拌6h。将所述反应混合物在真空中浓缩，并溶解在水中(30mL)。所述溶液冷却至0℃，并逐滴滴加浓盐酸至pH 1。将所述沉淀物过滤，并用水(3x 5mL)洗涤。所述沉淀物甲苯与共沸，以得到呈浅灰色固体的标题化合物(1.58g,0.52mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.28(s,1H),7.57–7.44(m,5H)。MS(ESI)m/z 301(M+H)+。化学式C11H7N3O3的预期质量：300.10Da.
Figure BDA0002850459850001631
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将中间体2(144mg，0.36mmol、中间体4(100mg，0.33mmol)、HoBt(60mg，0.44mmol)，EDCI.HCl(80mg，0。42mmol)溶解在DMF(2mL)中，并在室温下搅拌16h。将所述反应物用碳酸氢钠的饱和水溶液(25mL)稀释，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并有机相，有机相经硫酸钠干燥、过滤、以及在真空中浓缩。使用快速柱色谱(溶于己烷的50–100％EtOAc)纯化残留物以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，0。26mmol)。
MS(ESI)m/z568(M+H)+。化学式C22H20N6O6S的预期质量：567.40Da.
Figure BDA0002850459850001632
N-(1-((3-氨基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将中间体5(155mg,0.26mmol)、SnCl2.2H2O(146mg,0.65mmol)和HCl(cat.)溶解在EtOAc(4mL)和MeOH(1mL)中。在80℃下，将所述反应物搅拌16h。所述反应混合物冷却至室温，并且使用碳酸氢钠的饱和水溶液(5mL)淬灭。使用碳酸氢钠的饱和水溶液(25mL)稀释所述反应物，并且使用EtOAc(3x 50mL)进行萃取。合并有机相，有机相经硫酸钠干燥、过滤、以及在真空中浓缩以得到呈黄色粉末状的标题化合物。(122mg,0.22mmol).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.43(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),8.39–8.31(m,1H),7.59–7.54(m,2H),7.54–7.46(m,2H),7.24(td,J＝7.8,3.4Hz,1H),6.92(dt,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.85–6.77(m,2H),5.63(d,J＝3.1Hz,2H),3.71(dtd,J＝11.2,7.5,4.1Hz,1H),3.66–3.54(m,2H),2.67–2.55(m,2H),2.31(td,J＝12.0,2.7Hz,1H),1.80(dd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.70(pd,J＝12.4,11.1,3.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 538(M+H)+。化学式C22H22N6O4S的预期质量：537.42Da.
Figure BDA0002850459850001641
FMF-03-198-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将中间体6(50mg,0.09mmol)和碳酸氢钠的饱和水溶液(5mL)一起溶解在THF(5mL)中。所述反应物冷却至0℃，并将溶于THF(1mL)的丙烯酰氯(12mg,0.14mmol)逐滴滴加，直到起始原料被消耗掉。将所述反应物用碳酸氢钠的饱和水溶液(25mL)稀释，再使用iPrOH:CHCl3(1:4,3x 50mL)萃取。合并有机相，有机相经硫酸钠干燥、过滤、以及在真空中浓缩。通过HPLC纯化残留物以得到呈白色粉末状的标题化合物(10mg,0.02mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.52(s,1H),10.11(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.63–7.54(m,3H),7.51(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),7.42(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.77–3.67(m,1H),3.62(d,J＝11.7Hz,2H),2.41–2.32(m,2H),1.80(d,J＝12.7Hz,2H),1.75–1.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 592(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O5S的预期质量：591.46
Figure BDA0002850459850001651
FMF-03-198-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将中间体6(50mg,0.09mmol)和DIPEA(100μL,1.1mmol)溶解在DCM(10mL)中。将所述反应物冷却至0℃，并将溶于DCM(1mL)中的(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(26mg,0.14mmol)逐滴滴加，直到起始原料被消耗掉。将反应混合物在真空中浓缩。通过HPLC纯化残留物以得到呈白色粉末状的标题化合物(2mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.73(s,1H),10.11(s,1H),10.01(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.66–7.48(m,4H),7.45(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.79(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.51–6.40(m,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),3.77–3.67(m,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,2H),2.81(s,6H),2.34(d,J＝11.9Hz,2H),1.80(d,J＝12.3Hz,2H),1.70(d,J＝12.7Hz,2H)。MS(ESI)m/z 649(M+H)+。化学式C28H31Cl2N7O5S的预期质量：648.56
最终化合物
Figure BDA0002850459850001652
FMF-03-177-1
N-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.009mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.17(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.65–7.46(m,3H),6.82(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.09(dd,J＝16.7,2.5Hz,1H),5.67(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.41(d,J＝13.2Hz,1H),4.12–3.91(m,3H),3.09(t,J＝13.2Hz,1H),2.75–2.62(m,1H),1.78(s,2H),1.49(d,J＝14.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z 437(M+H)+。化学式C19H19Cl2N5O3的预期质量：436.29Da.
Figure BDA0002850459850001661
FMF-03-177-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(5mg,0.01mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.16(s,1H),9.90(s,1H),8.55–8.23(m,2H),7.67–7.43(m,3H),6.94(dd,J＝15.0,1.4Hz,1H),6.58(dt,J＝14.7,7.1Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),4.12–3.94(m,2H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝13.0Hz,1H),2.78(s,6H),2.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.81(t,J＝14.2Hz,2H),1.52(t,J＝12.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z 494(M+H)+。化学式C22H26Cl2N6O3的预期质量：493Da.
Figure BDA0002850459850001671
FMF-03-183-1
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(8mg,0.01mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.19–10.06(m,1H),8.36(d,J＝13.0Hz,2H),7.65–7.46(m,3H),6.76(ddd,J＝39.4,16.6,10.5Hz,1H),6.07(dd,J＝16.7,7.3Hz,1H),5.64(t,J＝13.2Hz,1H),4.23(dd,J＝81.1,12.6Hz,1H),3.92(t,J＝15.3Hz,1H),3.76(s,1H),3.09(dt,J＝86.6,12.2Hz,1H),2.77(dt,J＝22.6,11.8Hz,1H),1.86(d,J＝11.3Hz,1H),1.73(d,J＝13.2Hz,2H),1.38(s,1H)。MS(ESI)m/z 437(M+H)+。化学式C19H19Cl2N5O3的预期质量:436.29
Figure BDA0002850459850001672
FMF-03-183-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.006mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.49(d,J＝12.6Hz,1H),10.11(d,J＝16.2Hz,1H),9.85(s,1H),8.41(d,J＝34.1Hz,2H),7.65–7.47(m,3H),6.88(dd,J＝32.3,15.1Hz,1H),6.63–6.46(m,1H),4.38–4.10(m,1H),4.00–3.62(m,3H),3.13(dt,J＝98.2,12.1Hz,1H),2.84–2.78(m,1H),2.77(s,3H),2.69(s,3H),1.87(d,J＝11.9Hz,1H),1.73(s,2H),1.41(d,J＝15.5Hz,1H)。MS(ESI)m/z 494(M+H)+。化学式C22H26Cl2N6O3的预期质量：493.39
Figure BDA0002850459850001681
FMF-03-184-1
(S)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.13(d,J＝14.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.66–7.46(m,3H),6.76(ddd,J＝40.3,16.6,10.4Hz,1H),6.07(dd,J＝16.8,7.9Hz,1H),5.64(dd,J＝16.1,10.2Hz,1H),4.37–4.03(m,1H),3.92(t,J＝15.3Hz,1H),3.76(s,1H),3.22–2.92(m,1H),2.87–2.64(m,1H),1.93–1.79(m,1H),1.72(s,2H),1.38(s,1H)。MS(ESI)m/z 437(M+H)+。化学式C19H19Cl2N5O3的预期质量:436.29
Figure BDA0002850459850001682
FMF-03-184-2
(S,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.01mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(d,J＝11.7Hz,1H),10.11(d,J＝16.0Hz,1H),9.77(s,1H),8.41(d,J＝28.7Hz,2H),7.65–7.44(m,3H),6.88(dd,J＝32.4,15.1Hz,1H),6.55(dq,J＝20.2,7.0Hz,1H),4.24(dd,J＝88.3,12.7Hz,1H),3.85(qd,J＝24.7,21.0,14.7Hz,4H),3.27–2.98(m,1H),2.77(s,3H),2.69(s,3H),1.87(d,J＝12.0Hz,1H),1.74(d,J＝13.1Hz,2H),1.39(s,1H)。MS(ESI)m/z 494(M+H)+。化学式C22H26Cl2N6O3的预期质量：493.39
Figure BDA0002850459850001691
FMF-03-188-1
N-(3-丙烯酰胺基苯基)-4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.51(s,1H),7.98–7.88(m,2H),7.80–7.73(m,2H),7.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.7,7.3,1.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 445(M+H)+。化学式C20H15Cl2N5O3的预期质量：444.27
Figure BDA0002850459850001692
FMF-03-188-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),10.35(d,J＝17.6Hz,2H),10.10(d,J＝28.8Hz,2H),8.44(s,1H),8.23(t,J＝2.1Hz,1H),7.63–7.43(m,4H),7.39(dt,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),6.74(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.46(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),3.99–3.84(m,2H),2.80(s,6H)。MS(ESI)m/z 502(M+H)+。化学式C23H22Cl2N6O3的预期质量：501.37
Figure BDA0002850459850001701
FMF-03-182-1
N-(4-丙烯酰胺苯基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.02mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),10.30(s,1H),10.14(d,J＝16.4Hz,2H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.78–7.65(m,2H),7.65–7.43(m,5H),6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z 445(M+H)+。化学式C20H15Cl2N5O3的预期质量：444.27
Figure BDA0002850459850001702
FMF-03-182-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.02mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),10.32(d,J＝12.6Hz,2H),10.14(s,1H),9.87(s,1H),8.45(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.65–7.47(m,5H),6.73(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.44(dd,J＝15.2,1.5Hz,1H),4.00–3.85(m,2H),2.80(s,6H)。MS(ESI)m/z 502(M+H)+。化学式C23H22Cl2N6O3的预期质量：501.37
Figure BDA0002850459850001711
FMF-03-186-1
N-(1-(4-丙烯酰胺苯甲酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.006mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.31(s,1H),10.16(s,1H),8.48–8.25(m,2H),7.77–7.64(m,2H),7.63–7.45(m,3H),7.42–7.30(m,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.59–3.54(m,1H),4.02(ddp,J＝11.8,8.5,4.3Hz,1H),3.22–2.70(m,1H),1.77(s,2H),1.59(d,J＝12.6Hz,2H),1.33–1.10(m,1H).
MS(ESI)m/z 556(M+H)+。化学式C26H24Cl2N6O4的预期质量：555.42
Figure BDA0002850459850001721
FMF-03-187-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.52(s,1H),10.16(s,1H),9.98(d,J＝37.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.79–7.68(m,2H),7.62–7.49(m,3H),7.42–7.34(m,2H),6.77(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.48(dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),4.56–4.17(m,1H),4.02(tdd,J＝11.4,7.9,4.1Hz,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,2H),2.80(d,J＝15.8Hz,7H),1.78(s,2H),1.60(s,2H).
MS(ESI)m/z 613(M+H)+。化学式C29H31Cl2N7O4的预期质量：612.51
Figure BDA0002850459850001722
FMF-03-196-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苯甲酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.003mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),10.29(s,1H),10.17(s,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.67–7.46(m,4H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.46(s,1H),4.03(ddp,J＝11.6,8.3,4.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.2Hz,1H),3.63(s,1H),3.14(d,J＝38.6Hz,1H),2.97–2.77(m,1H),1.78(d,J＝49.1Hz,3H),1.61(s,3H).
MS(ESI)m/z 556(M+H)+。化学式C26H24Cl2N6O4的预期质量：555.42
Figure BDA0002850459850001731
FMF-03-196-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.01mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.50(s,1H),10.16(s,1H),10.07(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(dt,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.12–7.03(m,1H),6.77(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.47(d,J＝15.5Hz,1H),4.45(s,2H),4.02(dt,J＝11.5,5.7Hz,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,1H),3.14–2.99(m,1H),2.88(s,1H),2.80(s,6H),1.78(d,J＝47.5Hz,2H),1.58(s,2H)。MS(ESI)m/z 613(M+H)+。化学式C29H31Cl2N7O4的预期质量：612.51
Figure BDA0002850459850001741
FMF-03-199-1
N-(1-(4-丙烯酰胺苄基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.003mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.50(d,J＝22.8Hz,1H),10.33(s,1H),10.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.89(s,1H),7.77–7.72(m,2H),7.61–7.56(m,2H),7.55–7.51(m,1H),7.46–7.41(m,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.23(d,J＝5.0Hz,2H),3.96(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.03(q,J＝11.8Hz,2H),1.97(d,J＝13.3Hz,2H),1.84(q,J＝12.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z 542(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O3的预期质量：541.43.
Figure BDA0002850459850001742
FMF-03-199-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.12(s,1H),8.67(d,J＝7.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.63–7.56(m,3H),7.53(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),6.77(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.49(d,J＝15.3Hz,1H),4.31(s,1H),4.23(s,2H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.37(d,J＝12.6Hz,2H),3.28–3.21(m,2H),2.81(s,6H),2.01–1.91(m,2H),1.85(q,J＝12.9,12.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 599(M+H)+。化学式C28H33Cl2N7O3的预期质量：598.53
Figure BDA0002850459850001751
FMF-03-200-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.34(d,J＝4.7Hz,1H),10.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.68(d,J＝7.9Hz,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),7.64–7.48(m,5H),7.44(q,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.27(d,J＝5.0Hz,2H),3.96(dt,J＝7.9,3.9Hz,1H),3.39(d,J＝12.3Hz,2H),3.07(q,J＝11.8,11.4Hz,2H),1.97(d,J＝13.3Hz,2H),1.86(dd,J＝18.5,8.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z 542(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O3的预期质量：541.43.
Figure BDA0002850459850001761
FMF-03-200-2
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.54(s,1H),10.12(s,1H),8.68(d,J＝7.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.67–7.49(m,5H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(dt,J＝14.8,7.1Hz,1H),6.50(dt,J＝15.2,1.3Hz,1H),4.27(s,1H),3.96(d,J＝7.3Hz,2H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),3.05(d,J＝12.6Hz,2H),2.81(s,6H),1.97(d,J＝13.2Hz,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z 599(M+H)+。化学式C28H33Cl2N7O3的预期质量：598.53
Figure BDA0002850459850001762
FMF-04-172-1(FMF-03-200-R)
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-丙酰胺基苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(20mg,0.036mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.12(d,J＝8.9Hz,1H),10.03(d,J＝4.8Hz,1H),9.52(s,1H),8.79–8.59(m,1H),8.38(d,J＝16.9Hz,1H),7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.64–7.42(m,5H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.25(d,J＝5.2Hz,2H),3.96(dt,J＝11.8,4.0Hz,1H),3.37(d,J＝11.8Hz,2H),3.03(dd,J＝22.2,10.7Hz,2H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.99–1.82(m,4H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z 544(M+H)+。化学式C28H33Cl2N7O3的预期质量：543.45
Figure BDA0002850459850001771
FMF-03-197-1
N-(1-((4-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.57(s,1H),10.12(s,1H),8.34(s,1H),7.94–7.89(m,2H),7.73–7.68(m,2H),7.59–7.54(m,2H),7.51(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.32(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.83(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.74–3.67(m,1H),3.61(d,J＝12.3Hz,2H),2.31(t,J＝11.7Hz,2H),1.79(d,J＝12.7Hz,2H),1.68(d,J＝11.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z 592(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O5S的预期质量：591.46
Figure BDA0002850459850001772
FMF-03-197-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.77(s,1H),10.12(d,J＝7.7Hz,1H),10.00(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(s,1H),7.96–7.87(m,2H),7.77–7.67(m,2H),7.60–7.47(m,4H),6.80(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.49(dt,J＝15.3,1.3Hz,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),3.75–3.65(m,1H),3.62(d,J＝11.5Hz,2H),2.81(s,6H),2.29(t,J＝11.7Hz,2H),1.78(s,2H),1.69(d,J＝12.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 649(M+H)+。化学式C28H31Cl2N7O5S的预期质量：648.56
Figure BDA0002850459850001781
FMF-04-060-1(FMF-03-198-R)
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-丙酰胺基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(12mg,0.02mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.41(d,J＝1.5Hz,1H),10.23(s,1H),10.12(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.60–7.46(m,4H),7.37(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.71(ddp,J＝11.5,8.2,4.3Hz,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),1.80(dd,J＝13.0,3.8Hz,2H),1.74–1.64(m,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z 594(M+H)+。化学式C25H26Cl2N6O5S的预期质量：593.48
Figure BDA0002850459850001791
FMF-04-153-1(生物素-FMF-03-198-2)
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-((E)-5-甲基-8,22-二氧代-26-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-12,15,18-三氧杂-5,9,21-三氮杂二十六碳-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.003mmol)。MS(ESI)m/z 1108(M+H)+,554[(M+H)+/2]。化学式C48H65Cl2N11O11S2的预期质量：1107.13
Figure BDA0002850459850001792
FMF-04-058-1
(R)-N-(1-(4-丙烯酰胺苯甲酰基)哌啶-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(8mg,0.014mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.47(d,J＝40.2Hz,1H),10.35(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.69(m,2H),7.63–7.54(m,2H),7.50(dd,J＝9.1,7.0Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.61(d,J＝90.4Hz,1H),4.47–4.12(m,1H),3.91(d,J＝17.2Hz,1H),2.96(s,0H),2.89–2.75(m,1H),2.00–1.73(m,2H),1.73–1.44(m,2H)。MS(ESI)m/z 556(M+H)+。化学式C26H24Cl2N6O4的预期质量：555.42
Figure BDA0002850459850001801
FMF-04-058-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.007mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.47(d,J＝40.2Hz,1H),10.35(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.69(m,2H),7.60–7.54(m,2H),7.50(dd,J＝9.1,7.0Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.61(d,J＝89.6Hz,1H),4.42(d,J＝12.4Hz,1H),4.18(s,1H),3.99–3.88(m,2H),3.18(s,6H),2.96(s,1H),2.90–2.77(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.79(s,1H),1.63(d,J＝12.2Hz,1H),1.51(s,1H)。MS(ESI)m/z 613(M+H)+。化学式C29H31Cl2N7O4的预期质量：612.51
Figure BDA0002850459850001811
FMF-04-059-1
(R)-N-(1-(3-丙烯酰胺苯甲酰基)哌啶-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.018mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.46(d,J＝38.9Hz,1H),10.28(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.50(dd,J＝9.2,6.8Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.66(d,J＝118.3Hz,1H),4.47–4.18(m,1H),3.91(d,J＝21.1Hz,1H),2.90(d,J＝8.2Hz,1H),2.83(dd,J＝13.7,8.7Hz,1H),1.95(s,1H),1.79(s,1H),1.63(d,J＝11.7Hz,1H),1.52(s,1H)。MS(ESI)m/z 556(M+H)+。化学式C26H24Cl2N6O4的预期质量：555.42
Figure BDA0002850459850001812
FMF-04-059-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.016mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),10.48(s,1H),9.94(s,1H),8.36(d,J＝7.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.48(m,4H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(dt,J＝15.3,7.2Hz,1H),6.47(dt,J＝15.2,1.2Hz,1H),4.62(d,J＝109.9Hz,1H),4.47–4.17(m,1H),4.00–3.88(m,3H),3.39–3.29(m,1H),2.98–2.84(m,1H),2.81(s,6H),1.95(d,J＝12.1Hz,1H),1.79(s,1H),1.64(d,J＝11.3Hz,1H),1.52(s,1H)。MS(ESI)m/z 613(M+H)+。化学式C29H31Cl2N7O4的预期质量：612.51
Figure BDA0002850459850001821
FMF-04-056-1
(R)-N-(1-((4-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.016mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.49(d,J＝15.2Hz,1H),10.39(d,J＝27.3Hz,1H),8.29(s,1H),7.94–7.75(m,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.50(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.32(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.83(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.40–4.00(m,1H),3.09(d,J＝25.5Hz,2H),2.93–2.60(m,1H),2.57–2.53(m,1H),1.64(s,2H),1.34(s,2H)。MS(ESI)m/z 592(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O5S的预期质量：591.46
Figure BDA0002850459850001831
FMF-04-056-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(8mg,0.014mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.68(d,J＝18.9Hz,1H),10.38(d,J＝27.3Hz,1H),9.98(s,1H),8.29(s,1H),7.82(d,J＝23.4Hz,4H),7.72(s,1H),7.58–7.54(m,2H),7.50(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),6.80(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),6.49(d,J＝15.3Hz,1H),4.17(d,J＝110.5Hz,2H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.15–2.98(m,2H),2.81(s,6H),2.76–2.61(m,1H),1.64(s,2H),1.34(s,2H)。MS(ESI)m/z 649(M+H)+。化学式C28H31Cl2N7O5S的预期质量：648.56
Figure BDA0002850459850001832
FMF-04-057-1
(R)-N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(7mg,0.012mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),10.41(dd,J＝26.9,18.5Hz,2H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝18.1Hz,1H),7.86(d,J＝11.2Hz,1H),7.60–7.46(m,6H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),4.34(dd,J＝27.1,13.1Hz,1H),3.09(d,J＝48.9Hz,3H),2.89–2.61(m,1H),1.65(s,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z 592(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O5S的预期质量：591.46
Figure BDA0002850459850001841
FMF-04-057-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(5mg,0.007mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.63(d,J＝19.8Hz,1H),10.40(s,1H),10.01(s,1H),8.42–8.14(m,2H),7.88(d,J＝32.5Hz,1H),7.60–7.50(m,5H),6.78(dt,J＝15.3,7.1Hz,1H),6.46(dt,J＝15.3,1.3Hz,1H),4.31–4.07(m,2H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),3.14–3.01(m,2H),2.75–2.62(m,0H),1.65(s,2H),1.36(t,J＝9.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z 649(M+H)+。化学式C28H31Cl2N7O5S的预期质量：648.56
Figure BDA0002850459850001851
FMF-04-012-1
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.004mmol)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.42(s,1H),10.31(s,1H),10.14(d,J＝24.0Hz,2H),8.45(s,1H),8.01–7.93(m,2H),7.85–7.67(m,6H),7.64–7.50(m,3H),6.48(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z 564(M+H)+。化学式C27H20Cl2N6O4的预期质量：563.40
Figure BDA0002850459850001852
FMF-04-012-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(4-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(5mg,0.007mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),10.61(s,1H),10.32(s,1H),10.15(d,J＝14.3Hz,2H),8.45(s,1H),8.03–7.89(m,2H),7.87–7.63(m,7H),7.63–7.49(m,3H),6.79(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),6.50(dt,J＝15.2,1.3Hz,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),2.82(s,6H)。MS(ESI)m/z 621(M+H)+。化学式C30H27Cl2N7O4的预期质量：620.49
Figure BDA0002850459850001861
FMF-03-205-1
N-(4-(3-丙烯酰胺苯甲酰胺基)苯基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),10.34(d,J＝15.2Hz,2H),10.25(s,1H),10.17(s,1H),8.45(s,1H),8.16(t,J＝1.9Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.79–7.67(m,4H),7.68–7.57(m,3H),7.56–7.45(m,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z 564(M+H)+。化学式C27H20Cl2N6O4的预期质量：563.40
Figure BDA0002850459850001871
FMF-03-206-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),10.56(s,1H),10.27(s,1H),10.16(s,1H),8.45(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.81–7.64(m,6H),7.64–7.43(m,5H),6.79(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),6.55–6.43(m,1H),4.01–3.92(m,2H),2.81(s,6H)。MS(ESI)m/z 621(M+H)+。化学式C30H27Cl2N7O4的预期质量：620.49
Figure BDA0002850459850001872
FMF-04-085-1
N-(4-(3-丙烯酰胺苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(12mg,0.02mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),10.23(s,1H),10.13(s,1H),9.78(s,1H),8.44(s,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.0,2.1,1.0Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.60–7.55(m,3H),7.54–7.46(m,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),2.25(s,3H)。MS(ESI)m/z 578(M+H)+。化学式C28H22Cl2N6O4的预期质量：577.42
Figure BDA0002850459850001881
FMF-04-085-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(14mg,0.02mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),10.24(s,1H),10.12(s,1H),9.79(s,1H),8.44(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.61–7.47(m,5H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(dt,J＝15.3,7.1Hz,1H),6.48(dt,J＝15.4,1.3Hz,1H),3.93(d,J＝6.7Hz,2H),2.79(s,6H),2.25(s,3H)。MS(ESI)m/z 645(M+H)+。化学式C31H29Cl2N7O4的预期质量：634.5
Figure BDA0002850459850001891
FMF-03-203-1
N-(3-(4-丙烯酰胺苯甲酰胺基)苯基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),10.43(s,1H),10.33(s,1H),10.15(s,2H),8.45(s,1H),8.34(s,1H),7.99–7.93(m,2H),7.83–7.77(m,2H),7.61–7.52(m,4H),7.40(dt,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z 564(M+H)+。化学式C27H20Cl2N6O4的预期质量：563.40
Figure BDA0002850459850001892
FMF-03-204-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(3-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),10.63(s,1H),10.33(s,1H),10.16(d,J＝10.6Hz,2H),8.45(s,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(d,2H),7.80(d,2H),7.61–7.57(m,2H),7.55–7.51(m,2H),7.41(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(dt,J＝15.3,7.1Hz,1H),6.50(dt,J＝15.2,1.4Hz,1H),3.96(d,2H),2.81(s,6H)。MS(ESI)m/z 621(M+H)+。化学式C30H27Cl2N7O4的预期质量：620.49
Figure BDA0002850459850001901
FMF-04-011-1
N-(3-(3-丙烯酰胺苯甲酰胺基)苯基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),10.35(d,J＝8.6Hz,2H),10.15(s,1H),8.45(s,1H),8.33(q,J＝4.2,3.2Hz,1H),8.15(t,J＝1.9Hz,1H),7.98–7.87(m,1H),7.65(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.62–7.44(m,5H),7.42(ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.1Hz,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z 564(M+H)+。化学式C27H20Cl2N6O4的预期质量：563.40
Figure BDA0002850459850001902
FMF-04-196-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(3-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(6mg,0.009mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),10.52(s,1H),10.33(s,1H),10.25(s,1H),10.16(s,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.21–8.11(m,1H),7.95–7.89(m,1H),7.82–7.74(m,2H),7.70(dd,J＝9.0,7.0Hz,3H),7.64–7.57(m,2H),7.57–7.44(m,2H),7.06(s,0H),6.78(dt,J＝14.8,7.1Hz,1H),6.48(d,J＝15.4Hz,1H),3.96(s,2H),2.82(s,6H)。MS(ESI)m/z 621(M+H)+。化学式C30H27Cl2N7O4的预期质量：620.49
Figure BDA0002850459850001911
FMF-05-064-1
N-(4-丙烯酰胺苄基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(14mg,0.031mmol)，其为灰白色固体1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.12(d,J＝10.5Hz,2H),9.01(t,J＝6.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.65–7.43(m,5H),7.31–7.17(m,2H),6.42(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.36(d,J＝6.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z 459(M+H)+。化学式C21H17Cl2N5O3的预期质量：458.30
Figure BDA0002850459850001912
FMF-05-064-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备的该化合物(20mg,0.038mmol)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.29(s,1H),10.12(s,1H),9.77(s,1H),9.03(t,J＝6.3Hz,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.63–7.45(m,5H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.44(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),4.36(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(d,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,6H)。MS(ESI)m/z 516(M+H)+。化学式C24H24Cl2N6O3的预期质量：515.40
Figure BDA0002850459850001921
FMF-05-067-1
N-(3-丙烯酰胺苄基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(30mg,0.065mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.11(d,J＝8.4Hz,2H),9.05(s,1H),8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.65–7.46(m,5H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.06–6.93(m,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.39(d,J＝6.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 459(M+H)+。化学式C21H17Cl2N5O3的预期质量：458.30
Figure BDA0002850459850001922
FMF-05-064-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈灰白色固体的该化合物(11mg,0.021mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.26(s,1H),10.11(s,1H),9.06(t,J＝6.3Hz,1H),8.39(d,J＝1.4Hz,1H),7.66–7.46(m,5H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.76–6.64(m,1H),6.41(d,J＝15.3Hz,1H),4.40(d,J＝6.4Hz,2H),2.74(s,6H)。MS(ESI)m/z 516(M+H)+。化学式C24H24Cl2N6O3的预期质量：515.40
Figure BDA0002850459850001931
FMF-05-073-1
N-(1-(4-丙烯酰胺苯基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备的该化合物(39mg,0.074mmol)，其为白色粉末。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.18(s,1H),10.11(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),7.88–7.47(m,5H),7.20(s,2H),6.42(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.80–5.67(m,1H),3.99(d,J＝17.4Hz,1H),3.65(d,J＝12.0Hz,2H),3.10(d,J＝71.6Hz,2H),1.91(s,4H)。MS(ESI)m/z528(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O3的预期质量：527.41
Figure BDA0002850459850001932
FMF-05-073-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(35mg,0.060mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.22(s,1H),9.90(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.63–7.54(m,4H),7.08(s,2H),6.71(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.43(dd,J＝15.0,1.5Hz,1H),3.99–3.90(m,3H),3.65(d,J＝12.3Hz,2H),2.88(s,2H),2.83–2.77(m,7H),1.93–1.82(m,4H)。MS(ESI)m/z 585(M+H)+。化学式C28H31Cl2N7O3的预期质量：584.50
Figure BDA0002850459850001941
FMF-05-085-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苯基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(30mg,0.057mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),10.19(s,1H),10.03(d,J＝14.7Hz,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.66–7.49(m,3H),7.46(d,J＝20.8Hz,1H),7.26–7.07(m,2H),6.78(s,1H),6.43(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.03–3.94(m,1H),3.67(d,J＝12.8Hz,2H),2.87(d,J＝24.6Hz,2H),1.92–1.74(m,4H)。MS(ESI)m/z 528(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O3的预期质量：527.41
Figure BDA0002850459850001942
FMF-05-085-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(40mg,0.068mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.20(d,J＝8.3Hz,2H),9.93(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.54(dd,J＝9.2,6.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝4.5Hz,1H),6.72(dd,J＝15.1,7.5Hz,1H),6.45(dd,J＝15.3,1.3Hz,1H),4.03–3.87(m,4H),3.67(d,J＝12.5Hz,2H),2.80(s,6H),2.55(s,1H),1.85–1.73(m,4H)。MS(ESI)m/z 585(M+H)+。化学式C28H31Cl2N7O3的预期质量：584.50
Figure BDA0002850459850001951
FMF-05-074-1
(S)-N-(1-(4-丙烯酰胺苯基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(19mg,0.067mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),10.16(s,1H),9.82(s,1H),8.65(d,J＝7.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.63–7.50(m,3H),7.50–7.43(m,2H),6.55–6.45(m,2H),6.39(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.18(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.67(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.58(h,J＝6.9Hz,1H),3.50(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.39(td,J＝8.7,5.0Hz,1H),3.30–3.18(m,2H),2.27–2.08(m,2H)。MS(ESI)m/z 514(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O3的预期质量：513.38
Figure BDA0002850459850001961
FMF-05-074-2
(S,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(30mg,0.052mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.16(s,1H),10.00(s,1H),9.75(s,1H),8.66(d,J＝7.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.64–7.43(m,5H),6.66(dt,J＝14.8,7.3Hz,1H),6.57–6.47(m,2H),6.41(d,J＝15.3Hz,1H),4.57(h,J＝6.8Hz,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),3.50(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.39(td,J＝8.6,4.9Hz,1H),3.28–3.17(m,2H),2.80(d,J＝2.6Hz,6H),2.18(dp,J＝35.3,7.0,6.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z 571(M+H)+。化学式C27H29Cl2N7O3的预期质量：570.48
Figure BDA0002850459850001962
FMF-05-086-1
(S)-N-(1-(3-丙烯酰胺苯基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(30mg,0.058mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.93(s,1H),8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.53(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.09(t,J＝8.3Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),6.43(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.29–6.25(m,1H),6.24(d,J＝2.1Hz,1H),5.72(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.57(h,J＝6.7Hz,1H),3.50(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),3.39(td,J＝8.5,5.1Hz,1H),3.24(ddd,J＝15.2,9.3,6.5Hz,2H),2.27–2.09(m,2H)。MS(ESI)m/z 514(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O3的预期质量：513.38
Figure BDA0002850459850001971
FMF-05-086-2
(S,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(25mg,0.044mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.14(d,J＝20.1Hz,2H),9.92(s,1H),8.69(d,J＝7.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.62–7.50(m,3H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),6.71(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.45(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),6.34–6.23(m,1H),4.57(h,J＝6.8Hz,1H),3.94(dd,J＝7.0,3.4Hz,2H),3.50(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),3.39(td,J＝8.5,5.0Hz,1H),3.30–3.19(m,2H),2.80(d,J＝3.3Hz,6H),2.28–2.09(m,2H)。MS(ESI)m/z 571(M+H)+。化学式C27H29Cl2N7O3的预期质量：570.48
Figure BDA0002850459850001972
FMF-05-075-1
(R)-N-(1-(4-丙烯酰胺苯基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(25mg,0.048mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.82(s,1H),8.65(d,J＝7.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.56–7.52(m,1H),7.50–7.45(m,2H),6.54–6.47(m,2H),6.39(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.18(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.67(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.58(h,J＝6.9Hz,1H),3.50(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.39(td,J＝8.6,5.0Hz,1H),3.28–3.19(m,2H),2.22(dtd,J＝12.3,7.4,5.1Hz,1H),2.18–2.09(m,1H)。MS(ESI)m/z 514(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O3的预期质量：513.38
Figure BDA0002850459850001981
FMF-05-075-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(25mg,0.048mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.16(s,1H),10.00(s,1H),9.77(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),7.62–7.51(m,3H),7.51–7.46(m,2H),6.66(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.56–6.47(m,2H),6.41(dd,J＝15.2,1.4Hz,1H),4.57(h,J＝6.9Hz,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),3.50(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.39(td,J＝8.6,5.0Hz,1H),3.29–3.17(m,2H),2.80(s,7H),2.27–2.06(m,2H)。MS(ESI)m/z 571(M+H)+。化学式C27H29Cl2N7O3的预期质量：570.48
Figure BDA0002850459850001982
FMF-05-087-1
(R)-N-(1-(3-丙烯酰胺苯基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(25mg,0.048mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.92(s,1H),8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.53(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),7.09(t,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.89(m,2H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.21(d,J＝2.1Hz,1H),5.72(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.57(h,J＝6.8Hz,1H),3.51–3.48(m,1H),3.39(td,J＝8.5,5.1Hz,1H),3.24(ddd,J＝15.2,9.2,6.5Hz,2H),2.28–2.09(m,2H)。MS(ESI)m/z 514(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O3的预期质量：513.38
Figure BDA0002850459850001991
FMF-05-087-2
(R,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(25mg,0.048mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.14(d,J＝22.9Hz,2H),9.85(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.64–7.45(m,3H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.99–6.84(m,2H),6.71(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.49–6.35(m,1H),6.33–6.22(m,1H),4.57(h,J＝6.8Hz,1H),3.99–3.87(m,2H),3.45–3.31(m,2H),3.24(ddd,J＝15.2,12.0,6.4Hz,2H),2.80(s,6H),2.19(dp,J＝33.3,6.2Hz,2H)。MS(ESI)m/z 571(M+H)+。化学式C27H29Cl2N7O3的预期质量：570.48
Figure BDA0002850459850001992
FMF-05-066-1
(R)-N-(1-((4-丙烯酰胺苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(13mg,0.022mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.55(s,1H),10.06(s,1H),8.63–8.53(m,1H),8.35(s,1H),7.93–7.82(m,2H),7.80–7.69(m,2H),7.61–7.48(m,3H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.32(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.83(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.23(p,J＝7.1Hz,1H),3.41(dd,J＝10.0,7.1Hz,1H),3.20–3.11(m,1H),3.07(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.88(dd,J＝12.6,7.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z 578(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O5S的预期质量：577.44
Figure BDA0002850459850002001
FMF-05-065-1
(R)-N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(30mg,0.051mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.51(s,1H),10.08–10.02(m,1H),8.36(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝10.1,8.2Hz,1H),7.63–7.44(m,7H),6.46–6.37(m,1H),6.30(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.29–4.19(m,1H),2.80–2.72(m,4H),1.96(ddt,J＝43.2,14.2,7.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 577(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O5S的预期质量：577.44
Figure BDA0002850459850002002
FMF-05-084-2
(S,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(18mg,0.028mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),10.66(s,1H),10.05(s,1H),9.89(s,1H),8.57(s,1H),8.35(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.91(dt,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.60–7.48(m,6H),6.79(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.49–6.36(m,1H),4.24(h,J＝6.8Hz,1H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.30(m,2H),3.23–3.03(m,2H),2.81(s,6H),1.96(dp,J＝36.6,6.8,6.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z 635(M+H)+。化学式C27H29Cl2N7O5S的预期质量：634.53
Figure BDA0002850459850002011
FMF-05-068-1
(S)-N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(17mg,0.028mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.53(s,1H),10.06(s,1H),8.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(d,J＝1.4Hz,1H),7.94–7.83(m,2H),7.83–7.68(m,2H),7.66–7.45(m,3H),6.55–6.35(m,1H),6.32(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.84(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,1H),3.41(dd,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.20–3.11(m,1H),3.07(dd,J＝10.0,6.8Hz,1H),2.03–1.94(m,1H),1.88(dd,J＝12.5,7.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z 577(M+H)+。化学式C24H22Cl2N6O5S的预期质量：577.44
Figure BDA0002850459850002021
FMF-05-068-2
(S,E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(9mg,0.014mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.72(d,J＝20.4Hz,1H),10.05(s,1H),9.79(s,1H),8.60(d,J＝7.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.95–7.83(m,2H),7.83–7.74(m,2H),7.60–7.46(m,3H),6.80(dt,J＝14.9,7.1Hz,1H),6.47(d,J＝15.4Hz,1H),4.22(q,J＝6.7Hz,2H),4.02–3.93(m,2H),3.19–3.05(m,3H),2.81(s,6H),2.03–1.83(m,2H)。MS(ESI)m/z 635(M+H)+。化学式C27H29Cl2N7O5S的预期质量：634.53
Figure BDA0002850459850002022
FMF-05-072-1
(R)-N-(1-(4-丙烯酰胺苄基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(11mg,0.021mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.53(d,J＝7.8Hz,1H),10.31(s,1H),10.04(d,J＝13.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.62–7.56(m,3H),7.53(ddd,J＝9.1,6.8,3.5Hz,2H),7.47(dd,J＝8.6,3.2Hz,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.60(d,J＝57.0Hz,2H),4.40–4.31(m,2H),3.60(d,J＝53.3Hz,2H),3.18(s,1H),2.13(d,J＝40.9Hz,2H)。MS(ESI)m/z 528(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O3的预期质量：527.41
Figure BDA0002850459850002031
FMF-05-071-1
(R)-N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(17mg,0.032mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.54(d,J＝8.9Hz,1H),10.31(s,1H),10.04(d,J＝13.8Hz,1H),8.85(dd,J＝170.2,7.4Hz,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.64–7.49(m,5H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.16(m,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.56(dd,J＝13.6,7.1Hz,1H),4.39(td,J＝18.6,17.6,8.4Hz,2H),3.74–3.56(m,1H),3.20(dd,J＝16.6,7.9Hz,1H),2.27–2.07(m,1H),2.00(s,1H)。MS(ESI)m/z 528(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O3的预期质量：527.41
Figure BDA0002850459850002032
FMF-05-070-1
(S)-N-(1-(4-丙烯酰胺苄基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(14mg,0.026mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.53(d,J＝7.8Hz,1H),10.31(s,1H),10.04(d,J＝13.5Hz,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.85–7.66(m,2H),7.66–7.43(m,5H),6.45(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.28(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.66(s,1H),4.54(t,J＝7.1Hz,0H),4.41–4.28(m,2H),3.76–3.55(m,1H),3.18(s,1H),2.27–2.08(m,1H)。MS(ESI)m/z 528(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O3的预期质量：527.41
Figure BDA0002850459850002041
FMF-05-069-1
(S)-N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(36mg,0.068mmolS)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.54(d,J＝8.8Hz,1H),10.31(d,J＝6.5Hz,1H),10.04(d,J＝13.7Hz,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.62–7.50(m,5H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.67(s,1H),4.54(s,2H),4.47–4.33(m,4H),3.26–3.16(m,1H),2.26–2.10(m,1H)。MS(ESI)m/z 528(M+H)+。化学式C25H24Cl2N6O3的预期质量：527.41
Figure BDA0002850459850002042
FMF-04-095-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(12mg,0.021mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.55(s,1H),10.37(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.38–7.34(m,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),3.81–3.71(m,1H),3.63(d,J＝11.7Hz,2H),2.46–2.32(m,2H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.71(q,J＝11.7Hz,2H)。MS(ESI)m/z 577(M+H)+。化学式C25H23F3N6O5S的预期质量：576.55
Figure BDA0002850459850002051
FMF-04-095-1
(E)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(15mg,0.021mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.74(s,1H),10.36(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),6.80(dt,J＝15.3,7.1Hz,1H),6.46(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),3.96(d,J＝7.1Hz,2H),3.81–3.69(m,1H),3.64(d,J＝11.6Hz,2H),2.80(s,6H),2.44–2.30(m,2H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H),1.76–1.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 635(M+H)+。化学式C28H30F3N7O5S的预期质量：633.65
Figure BDA0002850459850002061
FMF-04-096-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.58(s,1H),10.35(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(t,J＝1.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝8.3,2.2,1.0Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.43(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.76(tdt,J＝11.5,8.3,4.2Hz,1H),3.63(dt,J＝12.3,3.6Hz,2H),2.44–2.33(m,2H),1.84–1.76(m,2H),1.71(tt,J＝12.8,6.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 559(M+H)+。化学式C25H24F2N6O5S的预期质量：558.56
Figure BDA0002850459850002062
FMF-04-096-2
(E)-4-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(19mg,0.031mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),10.80(s,1H),10.34(s,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.21(dt,J＝11.5,2.0Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.6,2.5,1.4Hz,1H),7.67–7.55(m,3H),7.45(ddt,J＝7.8,6.4,1.3Hz,1H),6.80(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),6.51–6.43(m,1H),3.95(d,J＝7.1Hz,2H),3.79–3.70(m,2H),3.63(d,J＝11.5Hz,3H),2.79(s,6H),2.41–2.35(m,3H),1.81(d,J＝12.3Hz,3H),1.70(d,J＝12.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z 616(M+H)+。化学式C28H31F2N7O5S的预期质量：615.66
Figure BDA0002850459850002071
FMF-04-097-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.007mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),10.53(s,1H),10.20(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(td,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(ddd,J＝9.3,8.4,0.9Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.79–3.68(m,1H),3.63(d,J＝11.6Hz,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,1H),2.42–2.31(m,2H),1.81(d,J＝12.1Hz,2H),1.76–1.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 571(M+H)+。化学式C26H27FN6O6S的预期质量：570.60
Figure BDA0002850459850002081
FMF-04-097-2
(E)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(15mg,0.023mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),10.83(s,1H),10.18(d,J＝4.3Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.97–7.91(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(td,J＝8.5,6.8Hz,1H),7.44(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(dd,J＝9.5,8.3Hz,1H),6.82(dt,J＝15.3,7.1Hz,1H),6.48(dt,J＝15.2,1.3Hz,1H),3.91(d,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.78–3.68(m,1H),3.62(d,J＝11.5Hz,2H),2.75(s,6H),2.41–2.33(m,2H),1.80(d,J＝12.6Hz,2H),1.70(d,J＝12.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z 629(M+H)+。化学式C29H34FN7O6S的预期质量：627.69
Figure BDA0002850459850002082
FMF-04-107-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(6mg,0.010mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),10.56(s,1H),9.87(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.2,2.2,0.9Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.14–7.10(m,2H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.81(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.75–3.67(m,1H),3.64–3.60(m,2H),2.42–2.30(m,2H),1.79(d,J＝12.5Hz,2H),1.69(q,J＝11.8,11.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z588(M+H)+。化学式C26H27ClN6O6S的预期质量：587.05
Figure BDA0002850459850002091
FMF-04-107-2
(E)-4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),10.74(s,1H),9.87(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.35–8.27(m,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.3,2.2,1.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.12(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),6.80(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),6.49–6.42(m,1H),3.93(d,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.75–3.67(m,1H),3.67–3.59(m,2H),2.78(s,6H),2.39–2.31(m,2H),1.79(d,J＝12.6Hz,2H),1.74–1.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 645(M+H)+。化学式C29H34ClN7O6S的预期质量：644.14
Figure BDA0002850459850002101
FMF-04-159-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(6mg,0.009mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.41(s,1H),10.52(s,1H),10.20(d,J＝10.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.82(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.72(dq,J＝11.2,7.3,5.6Hz,1H),3.61(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),2.38(t,J＝12.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.4Hz,2H),1.69(d,J＝12.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z 627(M+H)+。化学式C25H23Cl3N6O5S的预期质量：625.91
Figure BDA0002850459850002102
FMF-04-159-2
(E)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(17mg,0.024mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.70(s,1H),10.18(s,1H),9.84(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.85(m,1H),7.79(s,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.79(dt,J＝14.8,7.1Hz,1H),6.50–6.37(m,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,2H),3.83–3.68(m,0H),3.63(d,J＝11.6Hz,2H),2.81(s,6H),2.41–2.29(m,2H),1.87–1.64(m,4H)。MS(ESI)m/z 689(M+H)+。化学式C28H30Cl3N7O5S的预期质量：683.00
Figure BDA0002850459850002111
FMF-04-184-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(10mg,0.016mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),10.52(s,1H),10.05(s,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.28(d,J＝9.1Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(qd,J＝11.5,5.9Hz,1H),3.62(d,J＝11.7Hz,2H),2.43–2.31(m,2H),1.90–1.63(m,5H)。MS(ESI)m/z 622(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O6S的预期质量：621.49
Figure BDA0002850459850002121
FMF-04-184-2
(E)-4-(2,6-二氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(21mg,0.031mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),10.71(s,1H),10.04(s,1H),9.90(s,1H),8.45(t,J＝6.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.48–6.42(m,1H),4.01–3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.71(tdt,J＝11.6,8.3,4.0Hz,1H),3.63(d,J＝11.7Hz,3H),2.81(s,6H),2.41–2.30(m,2H),1.80(dd,J＝12.8,3.9Hz,2H),1.74–1.63(m,2H).
MS(ESI)m/z 679(M+H)+。化学式C29H33Cl2N7O6S的预期质量：678.59
Figure BDA0002850459850002122
FMF-05-027-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-苯甲酰胺基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.006mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.74(s,1H),10.56(s,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.19–8.16(m,1H),7.96(ddd,J＝8.3,2.2,1.0Hz,1H),7.88–7.78(m,2H),7.68–7.52(m,4H),7.44(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.32(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.83(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.92–3.77(m,1H),3.65(d,J＝11.8Hz,2H),2.47–2.34(m,2H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.74(dt,J＝13.1,10.0Hz,2H)。MS(ESI)m/z 523(M+H)+。化学式C25H26N6O5S的预期质量：522.58
Figure BDA0002850459850002131
FMF-05-027-2
(E)-4-苯甲酰胺基-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(8mg,0.013mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),10.75(s,1H),10.02(s,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.63(dt,J＝9.0,7.6Hz,2H),7.57(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.48(d,J＝15.3Hz,1H),3.98(d,J＝7.1Hz,2H),3.83(tt,J＝9.8,6.3Hz,1H),3.66(d,J＝11.7Hz,2H),2.82(s,6H),2.46–2.35(m,2H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.79–1.67(m,2H)。MS(ESI)m/z 580(M+H)+。化学式C28H33N7O5S的预期质量：579.68
Figure BDA0002850459850002141
FMF-05-028-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.53(s,1H),9.68(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),6.27(s,2H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(s,6H),3.62(d,J＝11.9Hz,2H),2.43–2.31(m,2H),1.80(d,J＝12.5Hz,2H),1.74–1.63(m,2H)。MS(ESI)m/z 613(M+H)+。化学式C28H32N6O8S的预期质量：612.66
Figure BDA0002850459850002142
FMF-05-028-2
(E)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(8mg,0.012mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.73(s,1H),10.02(s,1H),9.67(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.89(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.80(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.50–6.41(m,1H),6.28(s,2H),3.97(d,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.73(s,6H),3.62(d,J＝11.3Hz,2H),3.08(d,J＝6.8Hz,1H),2.81(s,5H),2.43–2.27(m,2H),1.80(d,J＝12.3Hz,2H),1.70(d,J＝12.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z671(M+H)+。化学式C31H39N7O8S的预期质量：669.75
Figure BDA0002850459850002151
FMF-05-033-1
4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(1-((3-丙酰胺基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(7mg,0.012mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),10.23(s,1H),9.87(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(t,J＝2.0Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(td,J＝8.3,3.0Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.17–7.07(m,2H),3.79(s,3H),3.76–3.65(m,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),2.38–2.34(m,2H),2.35–2.31(m,1H),1.89–1.76(m,3H),1.68(tt,J＝12.0,6.2Hz,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z 590(M+H)+。化学式C26H29ClN6O6S的预期质量：589.06
Figure BDA0002850459850002161
FMF-05-035-1
4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(1-((3-((E)-5-甲基-27-((4R,5S)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-4-基)-8,22-二氧代-12,15,18-三氧杂-5,9,21-三氮杂二十七碳-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(5mg,0.005mmol)。MS(ESI)m/z 1073,537(M+H)+,[(M+H)+/2]。化学式C49H70ClN11O12S的预期质量：1072.67
Figure BDA0002850459850002162
FMF-05-116-1
(E)-4-(4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(2mg,0.003mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.27–13.16(m,1H),10.73(s,1H),9.99(s,1H),9.79(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.25–8.09(m,2H),7.94(ddd,J＝8.2,2.3,1.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.81(dt,J＝14.6,7.1Hz,1H),6.47(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),3.96(d,J＝7.1Hz,2H),3.83–3.70(m,1H),3.65(d,J＝11.5Hz,2H),3.10(s,1H),2.80(s,6H),2.44–2.34(m,2H),2.10–1.54(m,10H),1.28–1.14(m,2H)。MS(ESI)m/z 623(M+H)+。化学式C28H37F2N7O5S的预期质量：621.70
Figure BDA0002850459850002171
FMF-05-117-1
(E)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(5mg,0.008mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),10.73(s,1H),9.95(s,1H),9.67(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),7.02–6.95(m,1H),6.91(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.81(dt,J＝14.8,7.1Hz,1H),6.47(dt,J＝15.5,1.3Hz,1H),3.98(d,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.76–3.68(m,1H),3.62(d,J＝18.2Hz,4H),2.82(s,6H),2.44–2.32(m,2H),1.80(d,J＝12.3Hz,2H),1.71(t,J＝11.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z 625(M+H)+。化学式C30H37N7O6S的预期质量：623.70
Figure BDA0002850459850002181
FMF-05-118-1
(E)-4-(2-氯-6-乙氧基苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(5mg,0.007mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),10.71(s,1H),9.87(d,J＝7.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.36(m,2H),7.16–7.04(m,2H),6.85–6.73(m,1H),6.52–6.35(m,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.75–3.67(m,1H),3.63(d,J＝11.6Hz,2H),2.81(s,6H),2.41–2.30(m,2H),1.80(d,J＝12.4Hz,2H),1.69(d,J＝10.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 659(M+H)+。化学式C30H36ClN7O6S的预期质量：658.17
Figure BDA0002850459850002182
FMF-05-119-1
(E)-4-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.004mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),10.73(s,1H),10.02(s,1H),9.67(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.3,2.1,1.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,2H),6.50–6.38(m,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,6H),3.66–3.58(m,2H),2.81(s,6H),2.35(t,J＝11.6Hz,2H),1.79(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(q,J＝11.7,11.1Hz,2H),1.30–1.18(m,1H)。MS(ESI)m/z 640(M+H)+。化学式C30H37N7O7S的预期质量：639.73
Figure BDA0002850459850002191
FMF-04-172-2
4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-(3-丙酰胺基苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(20mg,0.026mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.12(d,J＝8.9Hz,1H),10.03(d,J＝4.8Hz,1H),9.52(s,1H),8.79–8.59(m,1H),8.38(d,J＝16.9Hz,1H),7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.64–7.42(m,5H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.25(d,J＝5.2Hz,2H),3.96(dt,J＝11.8,4.0Hz,1H),3.37(d,J＝11.8Hz,2H),3.03(dd,J＝22.2,10.7Hz,2H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.99–1.82(m,4H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z 544(M+H)+。化学式C26H28N6O3的预期质量：543.45
Figure BDA0002850459850002201
FMF-04-161-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)哌啶-4-基)-4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(14mg,0.026mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(d,J＝26.9Hz,1H),10.32(d,J＝5.1Hz,1H),9.86(d,J＝14.9Hz,1H),8.68(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(d,J＝16.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dt,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.45(dt,J＝18.9,8.1Hz,2H),7.21(dd,J＝9.5,7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.7Hz,2H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H),4.02–3.90(m,1H),3.38(d,J＝12.1Hz,2H),3.06(q,J＝11.7Hz,2H),1.98(d,J＝20.0Hz,2H),1.85(q,J＝12.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z 538(M+H)+。化学式C27H29ClN6O4的预期质量：537.02
Figure BDA0002850459850002202
FMF-05-032-1
(E)-4-(2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(11mg,0.018mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),10.52(s,1H),10.15(s,1H),9.86(d,J＝12.2Hz,1H),8.68(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.46(dt,J＝12.6,8.1Hz,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,3H),6.76(dt,J＝14.9,7.2Hz,1H),6.49(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),4.27(d,J＝5.0Hz,2H),3.96(d,J＝7.2Hz,3H),3.81(s,4H),3.63(pt,J＝6.6,3.2Hz,1H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),3.15(qd,J＝7.4,4.3Hz,1H),3.06(q,J＝15.0Hz,3H),2.81(s,7H),2.02–1.93(m,2H),1.86(p,J＝12.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 595(M+H)+。化学式C27H29ClN6O4的预期质量：594.11
Figure BDA0002850459850002211
FMF-04-158-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(19mg,0.031mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.32(d,J＝4.3Hz,1H),10.20(s,1H),8.66(d,J＝7.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,2H),7.58(dt,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.45(q,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),3.08(q,J＝11.7Hz,2H),2.05–1.73(m,4H)。MS(ESI)m/z 577(M+H)+。化学式C27H29ClN6O4的预期质量：575.88
Figure BDA0002850459850002221
FMF-04-158-2
(E)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氯苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(8mg,0.012mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.52(s,1H),10.20(d,J＝2.9Hz,1H),9.62(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),7.81(d,J＝3.7Hz,2H),7.45(p,J＝6.2,5.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.49(dt,J＝15.3,1.3Hz,1H),4.28(d,J＝5.0Hz,2H),3.96(d,J＝7.8Hz,2H),3.39(d,J＝12.3Hz,2H),3.07(d,J＝15.3Hz,3H),2.81(s,6H),2.69(s,1H),1.98(d,J＝13.1Hz,2H),1.94–1.81(m,2H)。MS(ESI)m/z 634(M+H)+。化学式C29H32Cl3N7O3的预期质量：632.97
Figure BDA0002850459850002231
FMF-04-160-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(15mg,0.029mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.48(d,J＝26.2Hz,1H),10.42–10.29(m,2H),8.69(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(d,J＝15.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.70–7.55(m,2H),7.45(q,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.18(m,3H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.27(d,J＝5.2Hz,2H),3.99(dt,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.40(d,J＝12.1Hz,2H),3.09(q,J＝11.5Hz,2H),1.98(d,J＝13.3Hz,2H),1.86(q,J＝12.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z 509(M+H)+。化学式C29H32Cl3N7O3的预期质量：508.53
Figure BDA0002850459850002232
FMF-04-160-2
(E)-4-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(18mg,0.029mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.51(s,1H),10.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.69(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.70–7.56(m,2H),7.46(q,J＝7.9,7.3Hz,1H),7.32–7.18(m,4H),6.76(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.49(dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),4.28(d,J＝5.1Hz,2H),3.96(d,J＝7.4Hz,2H),3.40(d,J＝12.1Hz,2H),3.13–3.02(m,2H),2.81(d,J＝2.8Hz,6H),1.98(d,J＝13.3Hz,2H),1.89–1.82(m,2H)。MS(ESI)m/z 566(M+H)+。化学式C29H33F2N7O3的预期质量：565.63
Figure BDA0002850459850002241
IHK-01-013-2
(E)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(9mg,0.015mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),10.51(s,1H),10.19(d,J＝3.2Hz,1H),9.62(s,1H),8.65(d,J＝7.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.65–7.61(m,1H),7.56–7.42(m,3H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.9Hz,2H),6.75(dd,J＝15.1,7.4Hz,1H),6.52–6.45(m,1H),3.96(d,J＝7.3Hz,3H),3.87(s,4H),3.39(d,J＝12.0Hz,2H),3.27(s,1H),3.09(s,2H),2.81(s,6H),2.02–1.81(m,6H)。MS(ESI)m/z 578(M+H)+。化学式C30H36FN7O4的预期质量：577.66
Figure BDA0002850459850002251
FMF-04-200-1
N-(1-(3-丙烯酰胺苄基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(3mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),10.35(d,J＝22.2Hz,2H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),7.99(s,1H),7.59(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.49–7.34(m,3H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.51–4.34(m,1H),4.27(d,J＝5.1Hz,2H),4.10(s,1H),3.89(s,0H),3.09(d,J＝11.7Hz,2H),2.04–1.80(m,4H)。MS(ESI)m/z 527(M+H)+。化学式C26H25F3N6O3的预期质量：526.52
Figure BDA0002850459850002252
FMF-04-200-2
(E)-N-(1-(3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苄基)哌啶-4-基)-4-(2,4,6-三氟苯甲酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(15mg,0.025mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.56(d,J＝37.6Hz,1H),10.62(s,1H),10.37(s,1H),8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(d,J＝27.5Hz,1H),7.94(d,J＝10.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.31(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(dq,J＝15.8,8.5,7.8Hz,1H),6.57–6.48(m,1H),4.25(d,J＝23.6Hz,2H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.08(ddt,J＝13.3,7.4,4.8Hz,1H),2.90–2.82(m,2H),2.80(d,J＝3.5Hz,6H),1.95(t,J＝21.1Hz,4H),1.24(s,2H)。MS(ESI)m/z 584(M+H)+。化学式C29H32F3N7O3的预期质量：583.62
Figure BDA0002850459850002261
FMF-04-089-1]
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)异噻唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(12mg,0.019mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.55(s,1H),9.48(s,1H),9.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.64–7.51(m,4H),7.42(ddd,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.81(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),3.80–3.68(m,1H),3.63(d,J＝11.9Hz,3H),2.42–2.33(m,2H),1.81(d,J＝12.7Hz,2H),1.71(qd,J＝12.1,4.1Hz,2H)。MS(ESI)m/z 609(M+H)+。化学式C25H23Cl2N5O5S2的预期质量：608.51
Figure BDA0002850459850002271
FMF-04-089-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)异噻唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(12mg,0.019mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.75(s,1H),9.48(s,1H),9.09(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),8.22–8.15(m,1H),7.95–7.88(m,1H),7.65–7.57(m,3H),7.55(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.44(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.79(dt,J＝15.3,7.1Hz,1H),6.50–6.41(m,1H),3.94(d,J＝7.1Hz,2H),3.78–3.69(m,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,2H),2.79(s,5H),2.37(td,J＝12.0,2.7Hz,2H),1.81(dd,J＝12.8,3.9Hz,2H),1.76–1.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 666(M+H)+。化学式C28H30Cl2N6O5S2的预期质量：665.61
Figure BDA0002850459850002272
FMF-04-180-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(14mg,0.023mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.13(s,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,2H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.2,2.1,0.9Hz,1H),7.64–7.54(m,3H),7.51(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.8,1.9,1.0Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.71(dtt,J＝11.6,8.4,4.4Hz,1H),3.62(d,J＝11.8Hz,2H),2.36(td,J＝12.1,2.7Hz,2H),1.85–1.62(m,4H)。MS(ESI)m/z 606(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O5S的预期质量：605.49
Figure BDA0002850459850002281
FMF-04-180-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(26mg,0.039mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),10.12(s,1H),9.92(s,1H),8.46–8.36(m,2H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.55(m,2H),7.51(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),6.79(dt,J＝15.4,7.1Hz,1H),6.45(dt,J＝15.4,1.3Hz,1H),4.01–3.95(m,2H),3.93(s,3H),3.76–3.67(m,1H),3.62(d,J＝11.4Hz,2H),2.81(s,6H),2.35(td,J＝12.0,2.7Hz,2H),1.81–1.65(m,5H)。MS(ESI)m/z 663(M+H)+。化学式C29H33Cl2N7O5S的预期质量：662.59
Figure BDA0002850459850002291
FMF-04-120-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(5mg,0.008mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.29(s,1H),8.16(t,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.60–7.55(m,3H),7.50(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.54(d,J＝12.1Hz,1H),2.55(s,2H),2.00–1.89(m,2H),1.59–1.47(m,2H)。MS(ESI)m/z 606(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O5S的预期质量：605.49
Figure BDA0002850459850002292
FMF-04-121-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(14mg,0.021mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),10.30(s,1H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.66–7.61(m,2H),7.59–7.55(m,2H),7.50(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),7.45(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.80(dt,J＝15.4,7.2Hz,1H),6.45(dt,J＝15.3,1.4Hz,1H),4.01–3.92(m,2H),3.85(s,3H),3.55(d,J＝11.9Hz,2H),2.81(s,6H),2.55(s,2H),1.94(d,J＝12.7Hz,2H),1.53(q,J＝9.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z 663(M+H)+。化学式C29H33Cl2N7O5S的预期质量：662.59
Figure BDA0002850459850002301
FMF-04-086-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(11mg,0.018mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.23(d,J＝77.7Hz,1H),10.53(d,J＝7.5Hz,1H),10.39(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(d,J＝25.1Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(t,J＝7.1Hz,1H),7.61(q,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(s,0H),7.49(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),6.43(dd,J＝16.6,10.0Hz,1H),6.31(dd,J＝17.1,4.4Hz,1H),5.82(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),4.38(d,J＝111.5Hz,1H),3.75(d,J＝11.6Hz,2H),2.98(d,J＝164.0Hz,3H),2.45–2.35(m,1H),2.21(t,J＝11.8Hz,1H),1.91–1.61(m,5H)。MS(ESI)m/z 606(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O5S的预期质量：605.49
Figure BDA0002850459850002311
FMF-04-086-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(11mg,0.018mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.25(d,J＝80.4Hz,1H),10.72(d,J＝5.6Hz,1H),10.39(s,1H),8.32–8.15(m,2H),7.91(s,1H),7.62(q,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.42(m,4H),6.84–6.73(m,1H),6.44(d,J＝15.3Hz,1H),4.54–4.14(m,2H),3.88(s,2H),3.76(d,J＝11.4Hz,2H),3.20–3.04(m,3H),2.81(s,2H),2.74(s,6H),2.44–2.35(m,1H),2.21(t,J＝11.7Hz,1H),1.91–1.63(m,5H)。MS(ESI)m/z 663(M+H)+。化学式C29H33Cl2N7O5S的预期质量：662.59
Figure BDA0002850459850002312
FMF-04-181-1
N-(1-((3-丙烯酰胺苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(22mg,0.036mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.00(s,1H),8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.85(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.47(dd,J＝9.1,7.0Hz,1H),7.43(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.32(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),3.78–3.67(m,1H),3.61(d,J＝11.8Hz,2H),2.43(td,J＝12.0,2.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.84(d,J＝12.2Hz,2H),1.60(dd,J＝12.3,8.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z 606(M+H)+。化学式C26H26Cl2N6O5S的预期质量：605.49
Figure BDA0002850459850002321
FMF-04-181-2
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(24mg,0.036mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.94(d,J＝42.1Hz,2H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.91(m,1H),7.86(s,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,2H),7.49(s,1H),6.80(dt,J＝15.3,7.2Hz,1H),6.50–6.43(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,2H),3.78–3.67(m,1H),3.66–3.57(m,2H),2.81(s,6H),2.47–2.35(m,2H),2.24(s,3H),1.84(d,J＝12.4Hz,2H),1.62(d,J＝12.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 663(M+H)+。化学式C29H33Cl2N7O5S的预期质量：662.59
Figure BDA0002850459850002331
FMF-04-199-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(15mg,0.021mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.96(d,J＝43.3Hz,2H),8.18(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.38(m,4H),6.80(dt,J＝14.7,7.2Hz,1H),6.47(dd,J＝15.3,1.5Hz,1H),3.98(d,J＝7.1Hz,2H),3.76–3.67(m,1H),3.61(dt,J＝12.8,3.8Hz,3H),2.81(s,7H),1.85(d,J＝12.4Hz,2H),1.61(d,J＝12.4Hz,2H),1.23(d,J＝7.1Hz,6H),1.04(d,J＝6.1Hz,1H)。MS(ESI)m/z 691(M+H)+。化学式C31H37Cl2N7O5S的预期质量：690.64
Figure BDA0002850459850002332
FMF-04-197-1
(E)-4-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-N-(1-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据方法1制备呈白色粉末状的该化合物(4mg,0.005mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.19(t,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.50–7.42(m,7H),6.81(dt,J＝14.8,7.2Hz,1H),6.49–6.42(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.61(d,J＝11.5Hz,2H),2.81(s,6H),1.89(d,J＝21.7Hz,2H),1.64(s,2H)。MS(ESI)m/z 725(M+H)+。化学式C34H35Cl2N7O5S的预期质量：724.66
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等效物和范围
在权利要求中，例如“一个”、“一”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是满足条件的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中可见的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本申请所述的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本申请所述的一些实施方案或本申请所述的各方面由所述要素和/或特征组成，或基本上由所述要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本申请所述的不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。
本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本申请所述的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神或范围内可对本说明书进行各种变化和修饰，如权利要求所限定的那样。

Claims (77)

1.式(I′)的化合物:
Figure FDA0002850459840000011
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
R1的每一种情况独立地选自:卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、和-SRD1，其中RD1独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧的氧保护基、以及连接至硫的硫保护基；
其中RD1a的每一次出现独立地选自:氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，和氮保护基；或任选地，两个RD1a与它们之间的原子连接形成取代的或未取代的杂环、或者取代的或未取代的杂芳环；
R2为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R的每一种情况独立地选自:氢、任选取代的烷基，和氮保护基；
Rx选自:氢、任选取代的烷基，和氮保护基；
n为0、1、2、3、4、或5；
X为N、–NRx-、S、或O，只要化合价允许；
Y1为N、-NRx-、S、或O，只要化合价允许；
L为任选取代的C1–6烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S-、–S(＝O)O–、-NR(C＝O)-、-NR-、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基；
R3′为下式的弹头:
Figure FDA0002850459840000021
Figure FDA0002850459840000031
其中:
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式-CRL3b＝CRL3b–、顺式-CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基，以及其中RL3b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1–6烃链；
RE1、RE2、和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REE)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REE)2、–Si(REE)3、或–SREE，其中REE的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4是离去基团；
RE5是卤素；
RE6为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基；
Y的每一种情况独立地为O、S、或NRE7，其中RE7为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；
a为1或2；以及
z的每一种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
2.式(I)的化合物:
Figure FDA0002850459840000041
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
R1的每一种情况独立地选自:卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、和-SRD1，其中RD1独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、连接至氧的氧保护基、和连接至硫的硫保护基；
其中RD1a的每一次出现独立地选自:氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，和氮保护基；或任选地，两个RD1a基团与它们之间的原子连接形成取代的或未取代的杂环或取代的或未取代的杂芳环；
R2为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R的每一种情况独立地选自:氢、任选取代的烷基、和氮保护基；
Rx选自:氢、任选取代的烷基、和氮保护基；
n为0、1、2、3、4、或5；
X为N、–NRx-、S、或O，只要化合价允许；
Y1为N、-NRx-、S、或O，只要化合价允许；
L为任选取代的C1–6烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S-、–S(＝O)O–、-NR(C＝O)-、-NR-、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基；
R3为下式的弹头:
Figure FDA0002850459840000051
Figure FDA0002850459840000061
Figure FDA0002850459840000071
其中:
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替:–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反式-CRL3b＝CRL3b–、顺式-CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–、或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基，以及其中RL3b的每种情况独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1–6烃链；
RE1、RE2、和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2OREE、–CH2N(REE)2、–CH2SREE、–OREE、–N(REE)2、–Si(REE)3、或–SREE、其中REE的每一种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或RE1和RE3、或RE2和RE3、或RE1和RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4是离去基团；
RE5是卤素；
RE6为氢，取代的或未取代的C1–6烷基，或氮保护基；
Y的每一种情况独立地为O、S、或NRE7，其中RE7为氢、取代的或未取代的C1–6烷基、或氮保护基；
a为1或2；以及
z的每一种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许。
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中L为任选取代的六元亚杂环基或任选取代的亚芳基。
4.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中L为任选取代的亚哌啶基或任选取代的亚苯基。
5.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中L为下式:
Figure FDA0002850459840000081
其中:
环A为任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
环B为任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
Lx为键、–CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2、或-NH(C＝O)-；以及
lx表示与–NR-的连接点，以及ly表示与R3的连接点。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中L为下式:
Figure FDA0002850459840000082
Figure FDA0002850459840000091
RA为卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORD1、-N(RD1a)2、或-SRD1；
n1为0或1；以及
m为0、1、2、3、或4。
7.权利要求5或6的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中L为下式:
Figure FDA0002850459840000092
Figure FDA0002850459840000101
8.权利要求5或6的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中L为下式:
Figure FDA0002850459840000102
9.权利要求1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R1的至少一种情况为卤素或-ORD1；以及
RD1独立地选自氢或任选取代的烷基。
10.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R1的至少一种情况为-Cl或-F。
11.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R1的至少一种情况为–OMe或–OEt。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是0。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是1。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是2。
15.权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是3。
16.权利要求1-11或14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是2；以及R1的两种情况都是-Cl。
17.权利要求1-11或15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是2；以及R1的两种情况都是-F。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R的至少一种情况为氢。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中n是2以及R的两种情况都是氢。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R2是氢。
21.权利要求1-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基。
22.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R2是未取代的甲基或异丙基。
23.权利要求21的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R2是未取代的苯基。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
Figure FDA0002850459840000111
为下式:
Figure FDA0002850459840000121
25.权利要求1-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
Figure FDA0002850459840000122
为下式:
Figure FDA0002850459840000123
26.权利要求25的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
Figure FDA0002850459840000124
为下式:
Figure FDA0002850459840000125
Figure FDA0002850459840000126
27.权利要求26的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
Figure FDA0002850459840000127
是下式:
Figure FDA0002850459840000128
28.权利要求1-27中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R3′为下式:
Figure FDA0002850459840000131
29.权利要求2-27中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中R3为下式:
Figure FDA0002850459840000132
30.权利要求1-29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，其中:
Figure FDA0002850459840000133
为下式:
Figure FDA0002850459840000134
31.权利要求1-29中任一项的化合物，其中所述化合物为下式:
Figure FDA0002850459840000135
Figure FDA0002850459840000141
Figure FDA0002850459840000151
Figure FDA0002850459840000161
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体。
32.权利要求1-31中任一项的化合物，其中所述化合物为下式:
Figure FDA0002850459840000162
Figure FDA0002850459840000171
Figure FDA0002850459840000181
Figure FDA0002850459840000191
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体。
33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中所述化合物为下式:
Figure FDA0002850459840000192
Figure FDA0002850459840000201
Figure FDA0002850459840000211
Figure FDA0002850459840000221
Figure FDA0002850459840000231
Figure FDA0002850459840000241
Figure FDA0002850459840000251
Figure FDA0002850459840000261
Figure FDA0002850459840000271
Figure FDA0002850459840000281
Figure FDA0002850459840000291
Figure FDA0002850459840000301
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体。
34.药物组合物，包括权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，和任选的药学上可接受的赋形剂。
35.权利要求34的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的用于在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的化合物。
36.在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物。
37.权利要求36的方法，其中所述疾病为增殖性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病或神经系统疾病。
38.权利要求36的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
39.权利要求38的方法，其中所述癌症为癌瘤。
40.权利要求38的方法，其中所述癌症为肺癌。
41.权利要求40的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
42.权利要求38的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
43.权利要求38的方法，其中所述癌症为肝癌。
44.权利要求38的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
45.权利要求38的方法，其中所述癌症为胃癌。
46.权利要求38的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
47.权利要求38的方法，其中所述癌症为结肠癌。
48.权利要求38的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。
49.权利要求38的方法，其中所述代谢性疾病为糖尿病。
50.权利要求36的方法，其中所述神经系统疾病为阿尔兹海默病。
51.权利要求36的方法，其中所述神经系统疾病为神经胶质瘤病。
52.权利要求36的方法，其中所述神经系统疾病为脊髓损伤。
53.在有需要的受试者中进行雄性避孕的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物。
54.权利要求53的方法，其中所述雄性避孕包括在健康可育雄性受试者中减少或抑制精子发生。
55.权利要求54的方法，其中所述方法包括给药足够量的所述化合物或其盐，用于降低精子数量和/或减弱精子活力。
56.权利要求55的方法，其中所述方法包括给药足够量的所述化合物或其盐，用于诱发无精子症，少精子症和/或弱精子症。
57.在有需要受试者中在健康可育雄性受试者中降低雄性能育性的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物。
58.权利要求36-57中任一项的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
59.权利要求57的方法，其中所述受试者为人类。
60.在生物样本或受试者中抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的方法，该方法包括向该受试者给药或将所述生物样品接触治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物。
61.权利要求59的方法，其中所述CDK为TAIRE家族激酶。
62.权利要求59的方法，其中所述CDK是CDK14。
63.权利要求59的方法，其中所述CDK是CDK15、CDK16、CDK17、或CDK18。
64.权利要求59的方法，其中所述化合物能够共价修饰CDK14。
65.权利要求64的方法，其中所述化合物能够共价修饰CDK14的C218。
66.权利要求36-59中任一项的方法，进一步包括向受试者给药治疗有效量的额外的药剂与所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体或所述药物组合物的组合。
67.权利要求60-65中任一项的方法，进一步包括向受试者给药或将所述生物样品接触治疗有效量的额外的药剂与所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体或所述药物组合物的组合。
68.权利要求66或67的方法，其中所述的额外的药剂是抗增殖性药剂。
69.权利要求68的方法，其中所述的额外的药剂是CDK的抑制剂。
70.权利要求68的方法，其中所述的额外的药剂是CDK14的抑制剂。
71.权利要求74的方法，其中所述的额外的药剂是CDK15、CDK16、CDK17、或CDK18的抑制剂。
72.权利要求68的方法，其中所述的额外的药剂是免疫治疗剂。
73.权利要求72的方法，其中所述免疫治疗剂是PD1抑制剂。
74.权利要求72的方法，其中所述免疫治疗剂是PDL1抑制剂。
75.在生物样本或受试者的细胞中诱导细胞凋亡的方法，该方法包括向该生物样本或该受试者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物。
76.化合物在有需要的受试者中治疗和/或预防疾病中的用途，该用途包括向该受试者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物。
77.一种试剂盒，包括:
权利要求1-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或权利要求34或35的药物组合物；以及
说明书，指示向受试者给药或将所述生物样品接触所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、或立体异构体，或所述药物组合物。
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