CN114746095A - Hck作为myd88突变疾病的治疗靶点 - Google Patents

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杨光
王金华
谭丽
纳撒尼尔·S·格雷
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Abstract

本文提供了治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)‑DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)‑DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病)))))的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)。进一步提供了用于治疗对BTK抑制剂(例如，依鲁替尼)的治疗有抗性的疾病的方法。
Figure DDA0003649437230000011

Description

HCK作为MYD88突变疾病的治疗靶点
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2019年10月8日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/912,474的优先权，其通过引用并入本文。
背景技术
已经发现，造血细胞激酶(HCK)转录和活化由突变的骨髓分化初级应答88(MYD88)触发，并且是促存活信号传导的重要决定因素。还发现抑制HCK的激酶活性会触发突变的MYD88细胞的凋亡。例如，MYD88突变在华氏巨球蛋白血症(
Figure BDA0003649437210000011
Macroglobulinemia，WM)中的表达，其中95至97％的患者表达MYD88L265P，而表达非L265P的MYD88突变则比较罕见。WM被认为对应于世界卫生组织分类系统定义的淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)。高达30％的弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC DLBCL)活化B细胞(ABC)亚型患者也表达活化MYD88突变，包含MYD88L265P。MYD88中的突变促进Myddosome自组装，并且可以在不存在Toll(TLR)或IL1(IL1R)受体信号传导的情况下通过IL1受体相关激酶(IRAK4/IRAK1)或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)触发NF-kB信号传导。
下一代测序已揭示几种B细胞恶性肿瘤中的活化骨髓分化初级应答88(MYD88)突变，B细胞恶性肿瘤包含华氏巨球蛋白血症(分泌免疫球蛋白M(IgM)的淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、包含睾丸淋巴瘤的免疫特权淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。特别引人注目的是MYD88突变在华氏巨球蛋白血症(WM)中的表达，其中95至97％的患者表达MYD88L265P，而表达非L265P MYD88突变则比较罕见。华氏巨球蛋白血症被认为对应于世界卫生组织分类系统定义的淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)。高达30％的弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)活化B细胞(ABC)亚型的患者也表达活化MYD88突变，包含MYD88L265P。MYD88中的突变促进Myddosome自组装，并且可以在不存在Toll(TLR)或IL1(IL1R)受体信号传导的情况下通过IL1受体相关激酶(IRAK4/IRAK1)或布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)触发NF-kB信号传导。
依鲁替尼(ibrutinib，IB)是一种在WM中具有高度活性的BTK抑制剂，其在91％的先前接受治疗的患者中产生应答。在WM患者中，MYD88突变患者对依鲁替尼的主要和总体应答均较高。依鲁替尼在先前接受治疗的ABC DLBCL患者中也表现出活性，特别是在MYD88突变患者中。依鲁替尼在包含慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的其它B细胞恶性肿瘤中也有活性。抑制由BTK介导的强直性B细胞受体(BCR)活性已被认为是依鲁替尼活性在非WM B细胞疾病中的潜在机制。
发明内容
本文提供了在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的下式化合物(I)：
Figure BDA0003649437210000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
化合物(I)可以是激酶抑制剂(例如，SRC家族激酶(即SFK)(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))，并且在某些方面，化合物可以相对于一或多种其它激酶对SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)或Tec家族激酶(例如，BTK)具有特异性或选择性。还提供了包括化合物(I)的药物组合物和试剂盒。本公开还提供了使用所公开的化合物、药物组合物和试剂盒(例如，用于治疗有需要的受试者的疾病(例如，增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌，CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))，或抑制有需要的受试者、生物样品或细胞中的激酶活性)。
在又一方面，本公开提供了化合物(I)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，及其药物组合物，用于在有需要的受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，如IgM种球蛋白病、肥大细胞增多症、癌症)。
在另一方面，本公开提供了化合物(I)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了制备化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的方法。
在一个方面，本公开提供了包括化合物(I)和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施例中，药物组合物进一步包括另外的药剂。在某些实施例中，另外的药剂选自由化疗药物、表观遗传修饰剂、糖皮质激素、生物制剂和免疫治疗剂组成的组。在另一方面，另外的药剂是BCL-2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax)、navitoclax、obatoclax)。
药物组合物可用于治疗有需要的受试者的疾病，抑制有需要的受试者、生物样品或细胞中的激酶活性。在某些方面，疾病是增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌，CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))。
本公开提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物(I)或其药物组合物来治疗受试者中的疾病的方法。在某些方面，疾病是增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌，CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))。还描述了用于使生物样品或细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药物组合物接触的方法。在某些实施例中，本文所述的方法进一步包含向有需要的受试者施用另外的药剂。在某些实施例中，本文所述的方法进一步包含使生物样品或细胞与另外的药剂接触。
在一个方面，提供了用于治疗对BTK抑制剂(例如，依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼(evobrutinib)、司培替尼(spebrutinib)、BGB-3111、HM71224或ACP-196(即，阿卡替尼(acalabrutinib)))的治疗有抗性的受试者的疾病的方法。在某些方面，对BTK抑制剂的治疗有抗性的受试者具有突变的BTK(例如，C481S突变的BTK)。在某些方面，受试者具有C481S突变的BTK。在另一方面，对BTK抑制剂的治疗有抗性的受试者具有C481S突变的BTK。在另一方面，对BTK抑制剂的治疗有抗性的受试者被诊断为患有MYD88突变疾病(例如，增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病、肥大细胞增多症或癌症))。
在另一方面，本文提供了在有需要的受试者中抑制激酶(例如，SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。在某些方面，本文提供了在有需要的受试者中抑制突变的BTK(例如，C481S突变体)的方法。
在某些方面，该方法进一步包括向受试者施用抗癌剂。在一些实施例中，抗癌剂是化疗剂。在另一个方面，该方法进一步包括向受试者施用蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)或奥泼佐米(oprozomib))、单克隆抗体(例如，利妥昔单抗(rituximab)、达雷木单抗(daratumumab)、奥法木单抗(ofatumumab)或obinituzumab)、烷化剂药物(例如，苯达莫司汀(bendamustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide))、核苷类似物(例如，氟达拉滨(fludarabine)或克拉屈滨(cladribine))、mTOR抑制剂(例如，依维莫司(everolimus))、BTK抑制剂(例如，依鲁替尼、阿卡替尼或BGB-3111)、BCR抑制剂(例如，SYK抑制剂)和/或免疫调节剂(例如，沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide))中的一或多种。
在另一方面，本公开提供了试剂盒，其包括：化合物(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或其药物组合物；以及
使用化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药或药物组合物的说明书。
本文阐述了本公开的一或多个实施例的细节。根据具体实施方式、实例、附图和权利要求，本公开的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下面更详细地描述。化学元素根据元素周期表(CAS版，《化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第75版，内封面)来鉴定，并且具体官能团通常如所述定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，《有机化学(Organic Chemistry)》，大学科学书籍，索萨利托(Sausalito)，1999；迈克尔·B·史密斯(Michael B.Smith)，《马奇高级有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》，第7版，纽约约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York)，2013；理查德·C·拉洛克(Richard C.Larock)，《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，纽约约翰威立国际出版公司，2018；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods ofOrganic Synthesis)》，第3版，剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge)，1987。
本文所述的化合物可以包括一或多个不对称中心，并且因此可以以各种立体异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包含外消旋混合物和富含一或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包含手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，《对映异构体、外消旋和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约Wiley Interscience数据库(Wiley Interscience,New York)，1981)；威伦(Wilen)等人，《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；埃列尔(Eliel,E.L.)，《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of CarbonCompounds)》(纽约麦格劳希尔出版社(McGraw–Hill,NY)，1962)；以及威伦(Wilen,S.H.)，《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(埃列尔编辑(E.L.Eliel)，印地安纳州圣母市圣母大学出版社(Univ.of Notre DamePress,Notre Dame,IN)，1972)。本公开另外涵盖本文所述的化合物，其为基本上不含其它异构体的单独异构体，以及替代地为各种异构体的混合物。
当列出数值范围(“范围”)时，它涵盖该范围内的每个数值和子范围。除非另有规定，否则范围包含范围两端的值。例如，“C1–6烷基”涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包含(1)紧邻烃链的两个基团之间的一或多个碳原子链；(2)任选地，碳原子链上的一或多个氢原子；以及(3)任选地，碳原子链上的一或多个取代基(“非链取代基”，其不是氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”)组成并且不包含氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可以包含任何原子，包含氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–CAH(CBH2CCH3)–包含一个链原子CA、CA上的一个氢原子和非链取代基–(CBH2CCH3)。术语“Cx烃链”，其中x是正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个链原子的烃链。如果存在多于一个x的可能值，则x的最小可能值用于定义烃链。例如，–CH(C2H5)–是C1烃链，并且
Figure BDA0003649437210000061
是C3烃链。当使用数值范围时，该范围的含义如本文所述。例如，C3-10烃链是指其中紧邻烃链的两个基团之间的最短碳原子链的链原子数为3、4、5、6、7、8、9或10的烃链。烃链可以是饱和的(例如，–C≡C–或–(CH2)4–)。烃链也可以是不饱和的并且在烃链中的任何位置包含一或多个C＝C和/或C≡C键。例如，–CH＝CH–(CH2)2–、–CH2–C≡C–CH2–和–C≡C–CH＝CH–都是未取代和不饱和烃链的实例。在某些实施例中，烃链是未取代的(例如，–(CH2)4–)。在某些实施例中，烃链是取代的(例如，–CH(C2H5)–和–CF2–)。烃链上的任何两个取代基可以连接形成任选地取代的碳环基，任选地取代的杂环基，任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基环。例如，
Figure BDA0003649437210000071
Figure BDA0003649437210000072
都是烃链的实例。相反，在某些实施例中，
Figure BDA0003649437210000073
不在本文所述的烃链的范围内。当Cx烃链的链原子被杂原子替代时，所得基团被称为Cx烃链，其中链原子被杂原子替代，与Cx-1烃链相反。例如，
Figure BDA0003649437210000074
是其中一个链原子被氧原子替代的C3烃链。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–20烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中，烷基具有2至6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包含甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊烷基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的其它实例包含正庚基(C7)、正辛基(C8)、正十二烷基(C12)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烷基”)或被一或多个取代基(例如，卤素，如F)取代的(“取代的烷基”)。在某些实施例中，烷基是未取代的C1–12烷基(如未取代的C1–6烷基，例如，–CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu或s-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施例中，烷基是取代的C1–12烷基(如取代的C1–6烷基，例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–CH2CF3或苄基(Bn))。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子和一或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施例中，烯基具有2至20个碳原子(“C2–20烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至12个碳原子(“C2-12烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至11个碳原子(“C2-11烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一或多个碳-碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2–4烯基的实例包含乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包含上述C2–4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包含庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烯基”)或被一或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在某些实施例中，烯基是未取代的C2–10烯基。在某些实施例中，烯基是取代的C2–10烯基。在烯基中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，–CH＝CHCH3或
Figure BDA0003649437210000081
)可以呈(E)-或(Z)-配置。
术语“炔基”是指具有2至20个碳原子和一或多个碳–碳三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基的基团(“C2–20炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一或多个碳–碳三键可以是内部的(如在2–丁炔基中)或末端的(如在1–丁炔基中)。C2–4炔基的实例包含但不限于乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6烯基的实例包含上述C2–4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包含庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，炔基的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的炔基”)或被一或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施例中，炔基是未取代的C2–10炔基。在某些实施例中，炔基是取代的C2–10炔基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指具有3至10个环碳原子的非芳族环状烃基的基团(“C3–10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3–6碳环基包含但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3–8碳环基包含但不限于上述C3–6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基(C7)、双环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3–10碳环基包含但不限于上述C3–8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述实例所说明，在某些实施例中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包含其中如上所定义的碳环与一或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环上，并且在此类情况下，碳的数目继续指定碳环系统中的碳的数目。除非另有说明，否则碳环基的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的碳环基”)或被一或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施例中，碳环基是未取代的C3–10碳环基。在某些实施例中，碳环基是取代的C3–10碳环基。
在一些实施例中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3–10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5–6环烷基的实例包含环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包含上述C5–6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包含上述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施例中，环烷基是未取代的C3–10环烷基。在某些实施例中，环烷基是取代的C3–10环烷基。在某些实施例中，在化合价允许的情况下，碳环基在碳环系统中包含0、1或2个C＝C双键。
术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、硫、硼、磷和硅组成的组(“3至10元杂环基”)。在含有一或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一或多个杂原子。“杂环基”还包含其中如上所定义的杂环与一或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环上，或其中如上所定义的杂环与一或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指定杂环系统中的环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂环基”)或被一或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施例中，杂环基是未取代的3至10元杂环基。在某些实施例中，杂环基是取代的3至10元杂环基。在某些实施例中，杂环基是取代或未取代的3至7元单环杂环基，其中在化合价允许的情况下，杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氧、氮或硫。
在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、硫、硼、磷和硅组成的组(“5至10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组(“5至8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组(“5至6元杂环基”)。在一些实施例中，5至6元杂环基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂环基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包含但不限于氮杂环丙基、氧杂环丙基和硫杂环丙基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包含但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基–2,5–二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于二氧戊环基、氧杂硫尿基、二硫尿基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有三个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于三嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包含但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包含但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基(在本文中也称为5,6-双环杂环)包含但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并唑啉酮基等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环)包含但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
术语“芳基”是指具有在芳族环系统中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，具有共享于环状阵列中的6、10或14个π电子)的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包含其中如上所定义的芳基环与一或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在此类情况下，碳原子数继续指定芳基环系统中的碳原子数。除非另有说明，否则芳基的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的芳基”)或被一或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施例中，芳基是未取代的C6–14芳基。在某些实施例中，芳基是取代的C6–14芳基。
术语“芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。在某些实施例中，芳烷基是任选地取代的苄基。在某些实施例中，芳烷基是苄基。在某些实施例中，芳烷基是任选地取代的苯乙基。在某些实施例中，芳烷基是苯乙基。
术语“杂芳基”是指具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如，具有共享于环状阵列中的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组(“5至10元杂芳基”)。在含有一或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一或多个杂原子。“杂芳基”包含其中如上文所定义的杂芳基环与一或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续指定杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包含其中如上文所定义的杂芳基环与一或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目指定稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在某些实施例中，杂芳基是取代或未取代的5元或6元单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地是氧、氮或硫。在某些实施例中，杂芳基是取代或未取代的9元或10元双环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地是氧、氮或硫。
在一些实施例中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组(“5至10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组(“5至8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组(“5至6元杂芳基”)。在一些实施例中，5至6元杂芳基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂芳基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂芳基”)或被一或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基是未取代的5至14元杂芳基。在某些实施例中，杂芳基是取代的5至14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包含但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包含但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包含但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包含但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性5,6–二环杂芳基包含但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6–二环杂芳基包含但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包含菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
术语“杂芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被杂芳基取代的烷基，其中连接在烷基部分上。
术语“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的部分。“部分不饱和”环系统还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含如本文定义的芳族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不含双键或三键的基团，即含有所有单键。
作为二价桥接基团的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基进一步使用后缀–ene表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
除非另有明确规定，否则基团任选地被取代。术语“任选地被取代”是指被取代或未被取代。
在某些实施例中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”是指基团上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代，例如，在取代时产生稳定化合物的取代基，例如不会自发地经历转化(如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一或多个可取代的位置处具有取代基，并且当在任何给定结构中的多于一个位置被取代时，该取代基在每个位置处是相同的或不同的。术语“取代的”被设想包含用有机化合物的所有可允许的取代基取代，并且包含本文所述的导致形成稳定化合物的任何取代基。本公开设想了任何和所有这样的组合以获得稳定的化合物。出于本公开的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的任何合适的取代基。
示例性的碳原子取代基包含但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc) 3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
或碳原子上的两个孪位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc) 2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff) 2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3至10元杂环基和3至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3至10元杂环基或5至10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；以及
Rgg的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3至10元杂环基或5至10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合以保持电中性的带负电荷的基团。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包含一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包含多于一个形式负电荷)，如二价或三价。示例性抗衡离子包含卤素离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘–2–磺酸根、萘–1–磺酸–5–磺酸根、乙–1–磺酸–2–磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可以是多价的示例性抗衡离子包含CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)，或碘(碘代，-I)。
术语“酰基”是指具有通式–C(＝O)RX1、–C(＝O)ORX1、–C(＝O)–O–C(＝O)RX1、–C(＝O)SRX1、–C(＝O)N(RX1) 2、–C(＝S)RX1、–C(＝S)N(RX1)2、–C(＝S)S(RX1)、–C(＝NRX1)RX1、–C(＝NRX1)ORX1、–C(＝NRX1)SRX1或–C(＝NRX1)N(RX1)2的基团，其中每个RX1独立地为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的硫醇；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基，环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的脂肪族基；环状或非环状、取代或未取代、支链或未支链杂脂肪族基；环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的烷基；环状或非环状、取代或未取代、支链或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫代氧基、杂脂族硫代氧基、烷基硫代氧基、杂烷基硫代氧基、芳基硫代氧基、杂芳基硫代氧基、单-或二-脂族氨基、单-或二-杂脂族氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基，或单-或二-杂芳基氨基；或两个RX1基团一起形成5-至6元杂环。示例性的酰基包含醛(–CHO)、羧酸(–CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包含但不限于导致形成稳定部分的本文所述的任何取代基(例如，脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤素、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫代氧基、杂脂族硫代氧基、烷基硫代氧基、杂烷基硫代氧基、芳硫代氧基、杂芳硫代氧基、酰氧基等，其各自可以被进一步取代或不被进一步取代)。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指下式基团：–O–烷基。
在化合价允许的情况下，氮原子可以是取代或未取代的，并且包含伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包含但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，或连接到N原子上的两个Rcc基团连接形成3至14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在某些实施例中，每个氮原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氮保护基团。在某些实施例中，每个氮原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2，或氮保护基团，其中Raa是氢，是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基，或当连接至氧原子时的氧保护基团；并且每个Rbb独立地是氢，取代的(例如，被一或多个卤素取代的)或未取代的C1-10烷基，或氮保护基团。在某些实施例中，每个氮原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-6烷基或氮保护基团。
在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团包含但不限于-OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1–10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3至14元杂环基、C6-14芳基和5至14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。氮保护基团是本领域熟知的，并且包含在《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。
例如，氮保护基团，如酰胺基团(例如，–C(＝O)Raa)包含但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N–苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′–二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N–乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基团，如氨基甲酸酯基团(例如，–C(＝O)ORaa)包含但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)氟烯基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨酮基)]氨基甲酸甲酯(DBD–Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB–t–BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t–Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1–异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯，2－甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2－膦酰氧基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2–三苯基膦酰亚胺异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼烷基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色壬基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苯基氨基甲酸酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异硼炔基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、p-(p'-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基团，如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包含但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅乙基磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′,8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。
其它氮保护基团包含但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N–邻苯二甲酰亚胺、N-二硫琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4–甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)苯三甲基]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨胺、N-5-氯代亚水杨胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代磷酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯磺酰胺、邻硝基苯磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺酰胺、三苯甲基磺酰胺和3-硝基吡啶磺酰胺(Npys)。在一些实施例中，氮保护基团和氮保护基团所连接的氮原子的两个实例为N,N'-异亚丙基二胺。
在某些实施例中，至少一个氮保护基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
在某些实施例中，每个氧原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氧保护基团。在某些实施例中，每个氧原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-6烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或氧保护基团，其中Raa是氢，是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基，或当连接到氧原子时为氧保护基团；并且每个Rbb独立地是氢，是取代的(例如，被一或多个卤素取代的)或未取代的C1-10烷基，或氮保护基团。在某些实施例中，每个氧原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-6烷基或氧保护基团。
在某些实施例中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(在本文中也称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包含但不限于：-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基团是本领域熟知的，并且包含在《有机合成中的保护基团》，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。
示例性的氧保护基团包含但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p–AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰甲氧基苯基)二苯甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)夹氧杂蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫醚-2-基、S,S-二氧代苯并异噻唑基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧乙酸酯、对氯苯氧乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(2,4,6–trimethylbenzoate)(2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate))、碳酸烷基酯甲基酯、碳酸9–芴基酯甲基酯(Fmoc)、碳酸烷基酯乙基酯、碳酸烷基酯2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)酯乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯磺酰基)酯乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦酰亚胺)酯乙酯(Peoc)、碳酸烷基酯异丁基酯、碳酸烷基酯乙烯基酯、碳酸烷基酯烯丙基酯、碳酸烷基酯对硝基苯酯、碳酸烷基酯苄基酯、碳酸烷基酯对甲氧基苄基酯、碳酸烷基酯3,4-二甲氧基苄基酯、碳酸烷基酯邻硝基苄基酯、碳酸烷基酯对硝基苄基酯、硫代碳酸烷基酯S–苄基酯、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯、二硫代碳酸甲基酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、琥珀酸单酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N′,N′-四甲基磷酰二胺烷基酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酰基、2,4-二硝基苯次磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施例中，至少一个氧保护基团是甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。
在某些实施例中，每个硫原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或硫保护基团。在某些实施例中，每个硫原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2或硫保护基团，其中Raa是氢，是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-10烷基，或当连接至氧原子时的氧保护基团；并且每个Rbb独立地是氢，是取代的(例如，被一或多个卤素取代的)或未取代的C1-10烷基，或氮保护基团。在某些实施例中，每个硫原子取代基独立地是取代的(例如，被一或多个卤素取代)或未取代的C1-6烷基或硫保护基团。
在某些实施例中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称为“硫醇保护基团”)。
在一些实施例中，每个硫保护基团选自由以下组成的组：-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基团是本领域熟知的，并且包含在《有机合成中的保护基团》，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰威立国际出版公司，1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。
如本文所用，“离去基团”(LG)是本领域理解的术语，其是指在异裂键裂解中以一对电子离开的分子片段，其中分子片段是阴离子或中性分子。如本文所用，离去基团可以是能够被亲核试剂置换的原子或基团。参见，例如，史密斯(Smith)，《马奇高级有机化学》第6版(501-502)。示例性离去基团包含但不限于卤素(例如，氯、溴、碘)和活化的取代羟基(例如，–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义)。合适的离去基团的实例包含但不限于卤素(如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基-羰基氧基(例如,乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、己氧基和卤代甲酸酯。在一些情况下，离去基团是磺酸酯，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，–OTs)、甲磺酸酯(甲磺酸酯，–OMs)、对溴苯磺酰氧基(brosylate，–OBs)或三氟甲磺酸酯(triflate，–OTf)。在一些情况下，离去基团是brosylate，如对溴苯磺酰氧基。在一些情况下，离去基团是硝基苯磺酸酯，如2-硝基苯磺酰氧基。在一些实施例中，离去基团是含磺酸盐的基团。在一些实施例中，离去基团是甲苯磺酸酯基团。离去基团也可以是氧化膦(例如，在光延反应期间形成的)或内部离去基团，如环氧化物或环状硫酸酯。离去基团的其它非限制性实例是水、胺、氨、醇、醚部分、含硫部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且具有合理的效益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，贝尔热(Berge)等人在《药学科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》1977，66，1至19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包含使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可以包含氢键。常规溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。化合物(I)可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包含药学上可接受的溶剂化物，并且进一步包含化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包含水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“化学计量的溶剂化物”是指包括化合物(例如，本文公开的化合物)和溶剂的溶剂化物，其中溶剂分子是晶格的组成部分，在晶格中它们与化合物和彼此强烈相互作用。溶剂分子的去除将导致晶体网络的不稳定性，其随后塌陷成无定形相或重结晶为溶剂含量减少的新结晶形式。
术语“非化学计量的溶剂化物”是指包括化合物(例如，本文公开的化合物)和溶剂的溶剂化物，其中溶剂含量可以变化而不会对晶体结构产生重大变化。晶格中溶剂的量仅取决于周围大气中溶剂的分压。在完全溶剂化状态下，非化学计量的溶剂化物可以但不一定必须显示溶剂与化合物的整数摩尔比。在非化学计量的溶剂化物的干燥过程中，可以去除一部分溶剂而不会显著干扰晶体网络，并且随后可以将所得溶剂化物再溶剂化以得到初始的结晶形式。与化学计量的溶剂化物不同，非化学计量的溶剂化物的去溶剂化和再溶剂化不伴随相变，并且所有溶剂化状态代表相同的晶型。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中所含的水分子的数目与水合物中的化合物分子的数目呈确定的比例。因此，化合物的水合物可以例如由通式R·x H2O表示，其中R为化合物且其中x为大于0的数。给定化合物可以形成多于一种类型的水合物，包含例如一水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式且氢原子和电子的置换不同的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常为H)的移动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速相互转化。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样通过用酸或碱处理形成。
互变异构形式可以与感兴趣的化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现相关。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包含温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构化包含酮－至－烯醇、酰胺－至－酰亚胺、内酰胺－至－内酰亚胺、烯胺－至－亚胺和烯胺－至－(不同的烯胺)互变异构化。
还应理解，具有相同分子式但性质或其原子键合顺序或其原子在空间中排列不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而彼此为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其键合至四个不同基团，可能会出现一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对配置来表征，且通过卡恩(Cahn)和普雷洛格(Prelog)的R-和S-排序规则来描述，或通过分子使偏振光平面旋转的方式来描述，且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语“结晶”或“结晶形式”是指基本上呈现三维有序的固体形式。在某些实施例中，固体的结晶形式是基本上非无定形的固体形式。在某些实施例中，结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图样包含一或多个清晰限定的峰。
术语“无定形”或“无定形形式”是指固体形式(“固体形式”)，该形式基本上缺乏三维有序性。在某些实施例中，固体的无定形形式是基本上非结晶的固体形式。在某些实施例中，使用CuKα辐射，无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图样包含在例如20至70°(包含端值)支架的2θ处具有峰的宽散射带。在某些实施例中，无定形形式的XRPD图样进一步包含归因于结晶结构的一或多个峰。在某些实施中，在20至70°(包含端值)之间的2θ处观察到的归因于结晶结构的一或多个峰中的任一个的最大强度不超过宽散射带的最大强度的300倍、不超过100倍、不超过30倍、不超过10倍或不超过3倍。在某些实施例中，无定形形式的XRPD图样不包含归因于结晶结构的峰。
术语“共结晶物”是指包括至少两种不同组分(例如，本文公开的化合物和酸)的结晶结构，其中每种组分独立地是原子、离子或分子。在某些实施例中，没有一种组分是溶剂。在某些实施例中，至少一种组分是溶剂。本文公开的化合物和酸的共结晶物不同于由本文公开的化合物和酸形成的盐。在盐中，本文公开的化合物以在室温下容易发生质子从酸转移到本文公开的化合物(例如，完全的质子转移)的方式与酸络合。然而，在共结晶物中，本文公开的化合物以在室温下不易发生质子从酸转移到本文公开的化合物的方式与酸络合。在某些实施例中，在共结晶物中，没有质子从酸转移到本文公开的化合物。在某些实施例中，在共结晶物中，有部分质子从酸转移到本文公开的化合物。共结晶物可用于改善本文公开的化合物的性能(例如，溶解度、稳定性和易于配制)。
术语“多晶型物”是指呈特定晶体堆积排列的化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性能、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可导致一种晶型占主导地位。化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“前药”是指化合物，包含化合物(I)的衍生物，其具有可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的化合物(I)。此类实例包含但不限于酯衍生物等。本公开化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中均具有活性，但在酸敏感形式中通常在哺乳动物有机体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见，邦德加德(Bundgard,H.)，《前药的设计(Design of Prodrugs)》，第7-9、21－24页，阿姆斯特丹爱思唯尔(Elsevier，Amsterdam)1985)。前药包含本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自本公开化合物侧接的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
设想施用的“受试者”包含但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年人))和/或其它非人类动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和鸟类(例如，商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施例中，动物是哺乳动物。动物可以是雄性或雌性并且处于发育的任何阶段。非人类动物可以是转基因动物。对BTK抑制剂的治疗有抗性的受试者是对治疗没有应答或应答极小的受试者。在一些实施例中，通过肿瘤细胞减少或肿瘤细胞杀死来测量对治疗的应答。在一些实施例中，通过疾病、病症或恶性肿瘤(例如，增殖性疾病)的症状变化来测量对治疗的应答。已经发现，如本文所述的阻断ATP结合至HCK的化合物即使在源自对BTK抑制剂的治疗有抗性的受试者的细胞中也能够引起肿瘤细胞杀伤。
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其它方式引入化合物或其药物组合物。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟本文所述的“病理学病症”(例如，疾病、障碍或病症，或其一或多种体征或症状)的发作或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可以在已经发展或已经观察到一或多种体征或症状之后施用。在其它实施例中，治疗可以在没有疾病或病症的体征或症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其它易感性因素)。也可以在症状已经消退后继续治疗，例如延迟或防止复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可以互换使用。治疗可以是治疗性治疗(不包含预防或预防性治疗)。
化合物(I)的“有效量”是指足以引发所需生应答，即治疗病症的量。如本领域普通技术人员将理解的，化合物(I)的有效量可以根据如所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、施用模式和受试者的年龄和健康状况等因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。例如，在治疗癌症时，有效量的化合物可以减轻肿瘤负荷或阻止肿瘤的生长或扩散。
化合物(I)的“治疗有效量”是足以在病症的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与病症相关的一或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体疗法、减少或避免病症的症状或病因，或增强另一治疗剂的治疗效果的量。
化合物(I)的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一或多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它药剂组合的治疗剂的量，其在病症的预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防效果的量。
“增殖性疾病”是指由于细胞增殖的异常生长或扩展而发生的疾病(沃克(Walker)，《剑桥生物学词典(Cambridge Dictionary of Biology)》；剑桥大学出版社：英国剑桥，1990)。增殖性疾病可能与以下相关：1)正常休眠细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的病理性表达；或4)如增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增殖性疾病包含癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM(即，华氏巨球蛋白血症)，非分泌IgM))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、套细胞淋巴瘤)、白血病(例如，骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病))、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“赘生物”和“肿瘤”可以互换使用并且是指异常组织块，其中块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包含形态和功能)、生长速度、局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常分化良好，其特征性生长慢于恶性肿瘤，并局限于原发部位。另外，良性赘生物不具有浸润、侵入或转移到远处部位的能力。示例性良性赘生物包含但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤随后可能会发展成恶性赘生物，其可能由肿瘤的赘生性细胞的亚群中的额外遗传改变引起，且这些肿瘤称为“恶变前赘生物”。示例性的恶变前赘生物是畸胎瘤。相反，“恶性赘生物”通常分化较差(间变性)并且特征性地具有快速生长，伴随着周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性赘生物通常具有转移到远处部位的能力。
术语“转移(metastasis)”、“转移性”或“转移(metastasize)”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤向另一器官或组织的扩散或迁移，并且通常可以通过原发性或原始肿瘤的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞群”的存在而非继发性(转移性)肿瘤所位于的器官或组织的“继发性肿瘤”或“继发性细胞群”的存在来识别。例如，已经迁移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌，并且包含在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指恶性赘生物(《斯特德曼医学词典(Stedman's MedicalDictionary)》，第25版；汉斯尔(Hensyl)编辑；威尔金斯出版公司：费城(Williams&Wilkins:Philadelphia)，1990)。癌症可以是实体瘤。癌症可以是血液恶性肿瘤。示例性癌症包含但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管内皮瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(例如，肝胆管型肝癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；子宫颈癌(例如，子宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如、子宫癌，子宫肉瘤)；食管癌(例如、食管腺癌、巴雷特腺癌)；尤文氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌症(例如，白血病，如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤，即华氏巨球蛋白血症，非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一或多种如上所述的白血病/淋巴瘤的混合；和多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(例如，α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；成血管细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤(又称威尔姆氏瘤)、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓外化生(AMM)(又称骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、导管内乳头状粘液性瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的派杰氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合征；上皮内瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠道癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的派杰氏病)。
术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。正常的血管生成发生在受试者的健康机体中，用于愈合伤口和用于恢复损伤后组织的血流。健康的机体通过多种方式控制血管生成，例如血管生成刺激生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病状态，如癌症、糖尿病性失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和银屑病，其特征在于异常(即，增加的或过度的)血管生成。异常或病理性血管生成是指血管生成大于正常机体中的血管生成，尤其是成人中与正常血管生成无关的血管生成(例如，月经或伤口愈合)。异常的血管生成可以提供新的血管来滋养患病的组织和/或破坏正常的组织，并且在癌症的情况下，新的血管可以允许肿瘤细胞逃逸到循环系统中并停留在其它器官中(肿瘤转移)。在某些实施例中，血管生成是病理性血管生成。
“自身免疫性疾病”是指由受试者机体对机体中正常存在的物质和组织的不适当免疫应答引起的疾病。换言之，免疫系统将机体的某些部分误认为病原体并攻击其自身的细胞。这可能局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，可能影响肺和肾脏基底膜的古德帕斯彻病(Goodpasture's disease))。自身免疫性疾病的治疗通常使用免疫抑制，例如降低免疫应答的药物治疗。示例性自身免疫性疾病包含但不限于肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性硬化病、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、克罗恩病(Crohn's disease)、赖特尔综合征(Reiter's syndrome)、强直性脊柱炎、莱姆病(Lyme disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)和心肌病。
术语“炎性疾病”是指由炎症引起、由炎症引起或导致炎症的疾病。术语“炎性疾病”还可以指失调的炎性反应，其引起巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞的过度应答，导致异常的组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以是急性或慢性炎性病症，并且可以由感染或非感染性原因引起。炎性疾病包含动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、舍格伦综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、古德帕斯彻病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、常见间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、硅肺病、支气管扩张、铍中毒、滑石沉着病、尘肺病、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性变应性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和相关形式的血管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、皮炎(例如，淤滞性皮炎、变应性接触性皮炎、特应性皮炎、刺激性接触性皮炎、神经性皮炎口周皮炎、脂溢性皮炎)、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒漆藤皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、枯草热、变态反应、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥、阑尾炎、动脉炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎、坏死性小肠结肠炎、炎性酒渣鼻。眼部炎性疾病包含手术后炎症。
术语“激酶”是指催化磷酸基团加成到蛋白质的氨基酸残基上的任何酶。例如，丝氨酸激酶催化磷酸基团加成到蛋白质的丝氨酸残基上。在某些实施例中，激酶是蛋白激酶。激酶的实例包含但不限于细胞质酪氨酸激酶(例如，SRC家族激酶(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK，例如，CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK16、CDK20))、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK，例如，MAPK1、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK15)、糖原合成酶激酶3(GSK3，例如，GSK3α、GSK3β)、CDK样激酶(CLK，例如，CLK1、CLK2、CLK3、CLK4))、AGC激酶(例如，蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、蛋白激酶G(PKG))、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM激酶，例如，特化CaM激酶、多功能CaM激酶)、酪蛋白激酶1(CK1，例如，CK1α、CK1β1、Ck1γ1、Ck1γ2、Ck1γ3、CK1δ、CK1ε)、STE激酶(例如，酵母无菌7、无菌11或无菌20激酶的同源物)、酪氨酸激酶(TK，例如，受体酪氨酸激酶(RTK)、非受体酪氨酸激酶(nRTK))和酪氨酸激酶样激酶(TKL，例如，混合谱系激酶(MLK)、RAF、丝氨酸苏氨酸激酶受体(STKR)、富亮氨酸重复激酶(LRRK)、LIM域激酶(LIMK)、睾丸表达丝氨酸激酶(TESK)、IL1受体相关激酶(IRAK)、受体相互作用蛋白激酶(RIPK))。
造血细胞激酶(HCK)是蛋白质酪氨酸激酶src家族的一员，并且在WM细胞中异常上调。在骨髓瘤细胞中，HCK被白细胞介素6(IL6)通过IL6共受体IL6ST(GP130)激活。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是细胞质酪氨酸激酶的src相关BTK/Tec家族的一员，是B细胞受体信号传导所需的，在B细胞成熟中起关键作用，并且在许多B细胞恶性肿瘤中表现出增加的激活。
LYN原癌基因(LYN)是蛋白质酪氨酸激酶src家族的一员，在调节B细胞分化、增殖、存活和凋亡中起重要作用，对免疫自身耐受具有重要作用，并且在若干免疫受体(包含B细胞受体(BCR))的下游起作用。不希望受理论束缚，BCR信号传导被认为参与MYD88突变疾病中的促生长和存活信号传导，以及参与非MYD88突变疾病。例如，BCR信号传导被认为在华氏巨球蛋白血症、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型和慢性淋巴细胞性白血病中是有活性的。
原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC(SRC)是一种蛋白酪氨酸激酶，在实体瘤细胞增殖、迁移、黏附和存活等多种生物学过程的调控中起着重要作用，并且在华氏巨球蛋白血症中过表达。
如本文所用的“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibiting)”、“抑制(inhibit)”和“抑制剂”等是指化合物在细胞中相对于载体降低、减缓、停止、阻断或防止特定生物过程(例如，激酶(例如，SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))的活性的能力。
术语“阻断(block)”或“阻断(blocking)”是指化合物相对于阴性对照(例如，载体)防止细胞中的生物相互作用(例如,结合)的能力。例如，化合物可以阻断ATP与激酶的ATP结合口袋的结合。这种阻断可以通过化合物与ATP结合口袋本身的直接结合或间接阻断而发生。在一些实施例中，该术语是指ATP与激酶(例如,BTK和/或HCK和/或LYN和/或SRC)的结合水平降低至统计学上显著低于初始水平的水平，该初始水平可以例如是ATP结合的基线水平。在一些实施例中，该术语是指ATP与激酶(例如，BTK和/或HCK，和/或LYN，和/或SRC)的结合水平降低至低于初始水平的75％、低于50％、低于40％、低于30％、低于25％、低于20％、低于10％、低于9％、低于8％、低于7％、低于6％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1％、低于0.5％、低于0.1％、低于0.01％、低于0.001％，或低于0.0001％的水平，该初始水平可以例如是ATP结合的基线水平。在一些实施例中，阻断ATP结合导致酶活性(例如，BTK和/或HCK和/或LYN和/或SRC活性)的水平降低至低于初始水平的75％、低于50％、低于40％、低于30％、低于25％、低于20％、低于10％、低于9％、低于8％、低于7％、低于6％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1％、低于0.5％、低于0.1％、低于0.01％、低于0.001％，或低于0.0001％的水平，该初始水平可以例如是酶活性的基线水平。
当化合物或药物组合物被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”结合第一蛋白质时，与结合不同于第一蛋白质的第二蛋白质(例如，BTK)相比，化合物以更高的结合亲和力(例如，不低于约2倍、不低于约5倍、不低于约10倍、不低于约30倍、不低于约100倍、不低于约1,000倍或不低于约10,000倍)结合第一蛋白质(例如，BTK或HCK或LYN或SRC)。在一些实施例中，化合物以低于其阻断ATP结合不同于第一蛋白质的第二蛋白质(例如，BTK)的浓度(例如，不低于约2倍、不低于约5倍、不低于约10倍、不低于约30倍、不低于约100倍、不低于约1,000倍或不低于约10,000倍)阻断ATP结合至第一蛋白质(例如，HCK或LYN或SRC)。
本文提供的选择性地阻断ATP与激酶(例如,BTK、HCK、LYN)结合的化合物可以通过本领域已知的方法鉴定和/或表征。方法包含基于纯化的酶和细胞的生物化学和结合测定，如HCK看门人突变拯救测定、体外激酶测定，例如使用HCK看门人突变激酶、使用KiNativTM技术或生物素标记的抑制剂(例如，HCK抑制剂)的竞争性结合测定。用于确定化合物对HCK的选择性抑制的合适测定包含但不限于生命科技(Life Technology)Z-Lyte活性测定(例如，包含HCK看门人突变体和GK+6突变体)；DiscoverX
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结合测定；MRC放射性测定；ACD Ba/F3活力测定(例如，包含HCK看门人突变体和GK+6突变体)；酵母杂种增殖测定；蛋白质热稳定性测定；以及具有HCK看门人突变体或GK+6突变体的癌细胞的增殖－拯救测定。此类测定也可用于测定化合物对LYN和/或SRC的选择性抑制。
术语“MYD88突变”意指MYD88的核酸或蛋白质序列与野生型序列相比的任何变化或差异，其导致MYD88的激活，从而导致NF-κB的激活。突变包含但不限于无义突变、错义突变、移码突变、重排突变、插入突变和缺失突变。在一些实施例中，突变是染色体3p22.2中位置38182641处的体细胞突变，其导致骨髓分化初级应答(MYD88)基因中T→C的单核苷酸变化，以及氨基酸位置265处预测的从亮氨酸到脯氨酸(L265P)的非同义变化。在一些实施例中，突变是MYD88中的另一种激活突变，如V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N、T294P。信号传导研究表明，在氨基酸位置222处表达丝氨酸到精氨酸突变的SU-DHL-2淋巴瘤细胞也具有上调的HCK(杨(Yang)等人，《血液(Blood)》2016)。在一些实施例中，桑格测序(Sanger sequencing)、全外显子组或全基因组测序可用于鉴定MYD88中的体细胞突变。
术语“MYD88突变疾病”或“与突变的MYD88相关的疾病”意指受试者中与野生型序列相比MYD88的核酸或蛋白质序列的变化或差异相关的任何疾病，这些变化或差异导致MYD88的激活，从而导致NF-κB的激活。在一些实施例中，突变的MYD88与华氏巨球蛋白血症(分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，包含睾丸淋巴瘤的免疫特权淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病相关。在一些实施例中，突变的MYD88与传染病的易感性相关。在一些实施例中，突变的MYD88与自身免疫性疾病的易感性相关。
附图说明
图1示出了化合物(I)可能靶向的激酶。
图2示出了化合物(I)选择性地靶向MYD88突变的WM和ABC DLBCL细胞中的HCK、BTK和LYN。图2A示出了化合物(I)和A419259对一组464种激酶的
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结果。图2B示出了化合物(I)的KiNativTM细胞靶向结合曲线。列出了在TMD8细胞中用1.0μM化合物(I)处理超过50％的激酶。图2C示出了在用指定浓度的化合物(I)或依鲁替尼预处理BCWM.1和TMD8活细胞90分钟后使用脱硫生物素-ATP探针通过下拉测定富集的活化激酶，并且通过蛋白质印迹解析ATP结合HCK、BTK和LYN。
图3示出了化合物(I)和依鲁替尼对MYD88突变WM(BCWM.1、MWCL-1)和ABC DLBCL(TMD8，HBL-1)细胞系中通过PhosFlow分析(N＝3)(图3A)的HCK磷酸化和通过蛋白质印迹(图3B)的BTK磷酸化的影响；以及对MYD88突变的WM患者骨髓肿瘤细胞中通过PhosFlow分析的HCK和BTK磷酸化(N＝4)(图3C)的影响。
图4示出了化合物(I)在MYD88野生型(MYD88WT)和MYD88突变(MYD88L265P)B-细胞淋巴瘤细胞中的细胞功效。MYD88WT和MYD88L265P细胞系在用系列稀释的化合物(I)、A419259和依鲁替尼处理72小时后的剂量应答。(图4A)。在指定浓度的依鲁替尼或化合物(I)处理16小时后，来自6名MYD88突变患者和6名健康供体CD19+B细胞的原发性BM淋巴浆细胞的凋亡活性。*p<0.05；**p<0.01；****p<0.0001。
图5示出了HCK看门人突变体(HCKT333M)拯救化合物(I)诱导的细胞死亡并阻断BCWM.1WM细胞中的HCK激活及其下游信号传导。图5A示出了仅载体或HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞在化合物(I)处理72小时后的剂量应答。图5B示出了在仅载体、HCKWT或HCKT333M转导的MYD88突变的BCWM.1细胞中以指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后通过PhosFlow分析解析的相对pHCKY411水平。图5C示出了在用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞中通过蛋白质印迹分析的pBTKY223、pSYKY525/526、p-AKTS473、p-ERK1/2T202/Y204表达。还示出了这些细胞中总BTK、SYK、AKT和ERK1/2以及蛋白质负荷对照GAPDH的表达水平。
图6示出了HCK看门人突变体(HCKT333M)拯救化合物(I)诱导的细胞死亡并阻断MWCL-1WM细胞中的HCK激活及其下游信号传导。图6A示出了仅载体或HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞在化合物(I)处理72小时后的剂量应答。图6B示出了在仅载体、HCKWT或HCKT333M转导的MYD88突变的BCWM.1细胞中以指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后通过PhosFlow分析解析的相对pHCKY411水平。图6C示出了在用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞中通过蛋白质印迹分析的pBTKY223、pSYKY525/526、p-AKTS473、p-ERK1/2T202/Y204表达。还示出了这些细胞中总BTK、SYK、AKT和ERK1/2以及蛋白质负荷对照GAPDH的表达水平。
图7示出了HCK看门人突变体(HCKT333M)拯救化合物(I)诱导的细胞死亡并阻断TMD8ABC DLBCL细胞中的HCK激活及其下游信号传导。图7A示出了仅载体或HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞在化合物(I)处理72小时后的剂量应答。图7B示出了在仅载体、HCKWT或HCKT333M转导的MYD88突变的BCWM.1细胞中以指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后通过PhosFlow分析解析的相对pHCKY411水平。图7C示出了在用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞中通过蛋白质印迹分析的pBTKY223、pSYKY525/526、p-AKTS473、p-ERK1/2T202/Y204表达。还示出了这些细胞中总BTK、SYK、AKT和ERK1/2以及蛋白质负荷对照GAPDH的表达水平。
图8示出了化合物(I)的体外和体内药代动力学性质。
图9示出了A419259的体外和体内药代动力学性质。
图10示出了药效学研究，其示出了在皮下异种移植有依鲁替尼敏感性BTKWTTMD8ABC-DLBCL细胞的NOD-SCID小鼠中口服施用化合物(I)后HCK和BTK的活性。在以指定剂量(每组n＝3)口服施用化合物(I)后6和24小时切除的GFP+TMD8肿瘤细胞中的pHCKY411(图10A)和pBTKY223(图10B)的PhosFlow图。****p<0.0001。
图11示出了化合物(I)在BTKWT TMD8 ABC DLBCL异种移植小鼠模型中对肿瘤体积和存活的影响。在每日口服施用50mg/kg的载体对照、依鲁替尼或化合物(I)后在携带依鲁替尼敏感性BTKWT TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM。在第42天停止治疗(用绿色箭头表示)，并监测肿瘤体积直到第113天(图11A)。第33天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图11B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P<.0001(图11C)。
图12示出了依鲁替尼或化合物(I)的体外细胞功效(药物剂量－应答)。仅在载体、表达BTKWT或BTKC481S的慢病毒载体转导的TMD8 ABC-DLBCL或BCWM.1WM细胞中通过CellTiter-GloTM细胞活力测定来测量药物剂量－应答(图12A)。我们用膜联蛋白-V/PI染色通过流式细胞术测量凋亡分析，标记了凋亡细胞的百分比(图12B)。
图13示出了化合物(I)在BTK Cys481突变的BCWM.1WM和TMD8 ABC DLBCL细胞系中阻断HCK、BTK和下游ERK1/2激活。在仅载体、BTKWT或BTKC481S转导的BCWM.1和TMD8细胞中以指定浓度的依鲁替尼或化合物(I)处理1.0小时后，通过PhosFlow分析解析的相对pHCKY411水平(图13A)。在仅载体、BTKWT或BTKC481S转导的BCWM.1和TMD8细胞中以指定浓度的依鲁替尼或化合物(I)处理1.0小时后，通过蛋白质印迹分析的pBTKY223和p-ERK1/2T202/Y204表达。还示出了这些细胞中总BTK和ERK1/2以及蛋白质负荷对照GAPDH的表达水平(图13B)。
图14示出了药效学研究，其示出了在皮下异种移植有依鲁替尼抗性BTKC481STMD8ABC-DLBCL细胞的NOD-SCID小鼠中口服施用化合物(I)后HCK和BTK的活性。在以指定剂量(每组n＝3)口服施用化合物(I)后6和24小时切除的GFP+TMD8肿瘤细胞中的pHCKY411(图14A)和pBTKY223(图14B)的PhosFlow图。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.005；****p<0.0001。
图15示出了化合物(I)在依鲁替尼抗性BTKC481S TMD8 ABC DLBCL异种移植小鼠模型中对肿瘤体积和存活的影响。在每日口服施用载体对照、依鲁替尼(50mg/kg)或化合物(I)(50或75mg/kg)后在携带表达依鲁替尼抗性BTKC481S的TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM(图15A)。第29天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图15B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P<.0007(图15C)。
图16示出了化合物(I)在依鲁替尼抗性BTKC481S TMD8 ABC DLBCL异种移植小鼠模型中对肿瘤体积和存活的影响。在每日口服施用载体对照、依鲁替尼(50mg/kg)、A419259(50mg/kg)或化合物(I)(50mg/kg)后在携带表达依鲁替尼抗性BTKC481S的TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM(图16A)。第33天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图16B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P<0.0001(图16C)。
图17示出了在原生(未转导)、BTKWT和BTKC481S表达MYD88突变的BCWM.1WM和TMD8ABC DLBCL细胞中评估化合物(I)和维奈托克的协同相互作用的体外研究。描述了组合指数(CI)和归一化等效线图解法分析。CI<1(以红色阴影表示)或等效线图中斜线下方的点表示组合的协同效应。
图18示出了化合物(I)和维奈托克的组合在依鲁替尼抗性BTKC481S TMD8 ABCDLBCL异种移植小鼠模型中对肿瘤体积和存活的影响。在每天口服施用载体对照、维奈托克(50mg/kg)、化合物(I)(30mg/kg)或维奈托克(50mg/kg)和化合物(I)(30mg/kg)的组合后在携带表达依鲁替尼抗性BTKC481S的TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM(图18A)。第22天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图18B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P＝0.0020(图18C)。
图19示出了在来自先前治疗或未治疗患者的外周血单核细胞(PBMC)的原发性肿瘤细胞中评估CLL患者的HCK激活状态。
图20示出了来自用依鲁替尼或化合物(I)治疗的依鲁替尼复发CLL患者的外周血单核细胞(PBMC)中携带BTKC481S突变的新鲜分离的肿瘤细胞的膜联蛋白V-PI(碘化丙啶)测定。
图21示出了在表达BTK野生型和BTKC481S突变体的BCWM.1细胞中用依鲁替尼、达沙替尼、A419259和化合物(I)孵育1小时后BTK、LYN和ERK1/ERK2的磷酸化水平的蛋白质印迹分析。
具体实施方式
本公开部分地基于令人惊讶的发现，即与用其它BTK抑制剂(例如,依鲁替尼、A419259)治疗的受试者相比，用化合物(I)治疗的受试者表现出增加的存活率。不希望受任何理论束缚，与其它BTK抑制剂(例如，A419259)相比，化合物(I)的体内半衰期更短，这可能导致存活率增加。与其它BTK抑制剂(例如，A419259)相比，化合物(I)的半衰期更短，这可能导致化合物的毒性降低。在某些实施例中，化合物(I)的体内半衰期低于其它BTK抑制剂(例如，A419259)的半衰期的20％。在某些实施例中，化合物(I)的体内半衰期低于其它BTK抑制剂(例如，A419259)的半衰期的10％。
本文提供了在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的下式化合物(I)：
Figure BDA0003649437210000381
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。在某些实施例中，该方法包括施用化合物(I)或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，该疾病与突变的MYD88蛋白相关。在某些实施例中，该疾病与突变的BTK蛋白相关。在某些实施例中，该疾病与C481突变的BTK蛋白相关。在某些实施例中，该疾病与C481S突变的BTK蛋白相关。在一些实施例中，该疾病与激酶(例如，SRC家族激酶(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK)的异常活性相关。在某些实施例中，该疾病对BTK抑制剂(例如，依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼(evobrutinib)、司培替尼(spebrutinib)、BGB-3111、HM71224或ACP-196)的抑制具有抗性。在某些实施例中，该疾病对依鲁替尼的治疗具有抗性。在某些实施例中，该疾病与突变的BTK蛋白(例如，C481S突变的BTK)相关，并且该疾病对依鲁替尼的治疗具有抗性。
本文进一步提供了抑制受试者中激酶活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的下式化合物(I)：
Figure BDA0003649437210000391
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。在某些实施例中，激酶是SRC家族激酶(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)。在其它实施例中，激酶是Tec家族激酶(例如，BTK)。在某些实施例中，BTK对BTK抑制剂(例如，依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼、司培替尼、BGB-3111、HM71224或ACP-196)的抑制具有抗性。在某些实施例中，BTK是依鲁替尼抗性的。
本文提供了治疗受试者的方法，其包括向患有MYD88突变疾病的受试者施用。MYD88突变疾病可以包含但不限于增殖性疾病(例如，IgM丙种球蛋白病(例如，IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、癌症(例如，乳腺癌、结肠癌、睾丸癌、CNS癌、胃癌、淋巴瘤(例如，B细胞胞淋巴瘤(例如，淋巴浆细胞性淋巴瘤(例如，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞样(ABC)-DLBCL、生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，IgM骨髓瘤(例如，IgM多发性骨髓瘤))和白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(例如，肥大细胞白血病)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓增生异常综合征)))))，一种包括本文所述的化合物(I)的药物组合物。在某些实施例中，接受治疗的受试者先前已经接受过依鲁替尼的治疗。在某些实施例中，接受治疗的受试者已经产生了依鲁替尼抗性。
在一些实施例中，所提供的方法包含抑制LYN和/或SRC，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药的步骤。在一些实施例中，该方法进一步包括施用抑制LYN和/或SRC的药剂。例如，在一些实施例中，本文所述的化合物(I)与阻断ATP结合至SRC的药剂组合(例如，同时或依序)施用于受试者。在一些实施例中，本文所述的化合物(I)与阻断ATP结合至LYN的药剂组合(例如，同时或依序)施用于受试者。在一些实施例中，本文所述的化合物(I)与阻断ATP结合至HCK的药剂组合(例如，同时或依序)施用于受试者。
在一些实施例中，所提供的方法包含抑制Tec家族激酶，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药的步骤。在一些实施例中，所提供的方法包含抑制BTK，其包括向受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药的步骤。在一些实施例中，该方法进一步包括施用抑制BTK和/或其它Tec家族激酶的药剂。例如，在一些实施例中，本文所述的化合物(I)与阻断ATP结合至Tec家族激酶的药剂组合(例如，同时或依序)施用于受试者。在一些实施例中，本文所述的化合物(I)与阻断ATP结合至BTK的药剂组合(例如，同时或依序)施用于受试者。
在一些实施例中，化合物对HCK和/或LYN和/或SRC的选择性抑制可以通过天然蛋白激酶活性谱分析(如KiNativTM谱)来确定。如实例中所述，在一些实施例中，可以测定抑制剂保护激酶免于随后用反应性ATP-生物素探针标记的能力。可以用化合物(I)处理活细胞，然后用ATP-生物素进行裂解处理，并对BTK和HCK和/或LYN和/或SRC进行蛋白质印迹。可以确定所测试的化合物是否在一或多种特定浓度下阻断ATP与HCK和/或LYN和/或SRC的结合，以及所测试的化合物是否在一或多种浓度下阻断ATP与BTK的结合。在这样的测定中，当在实例1中描述的条件下进行时，可以通过在蛋白质印迹上缺乏可检测的条带来确定与ATP结合的阻断。在一些实施例中，化合物阻断ATP与HCK和/或LYN和/或SRC结合的浓度比其在等效条件下阻断ATP与BTK的结合的浓度低至少10倍、至少30倍、至少50倍、至少100倍、至少150倍、至少200倍、至少250倍、至少300倍、至少350倍、至少400倍、至少450倍、至少500倍、至少750倍或至少1000倍。在一些实施例中，化合物阻断ATP与HCK和/或LYN和/或SRC的结合的浓度比其在等效条件下阻断ATP与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的结合的浓度低至少10倍。
本领域技术人员将理解，除了实例中所讨论的方法之外并包含实例中所讨论的方法，许多合适的方法可用于检测MYD88基因中的突变。可以使用的检测方法包含但不限于直接测序、DNA芯片技术、质谱法、聚合酶链反应(PCR)、等位基因特异性聚合酶链反应、实时聚合酶链反应、逆转录酶PCR、电泳迁移率、核酸杂交、荧光原位杂交和变性高效液相色谱。在一些实施例中，MYD88基因中的突变可以通过等位基因特异性聚合酶链反应(AS-PCR)检测，例如，如WO 2013/006443中所述。
LPL的一或多种症状或临床特征包含贫血、超高粘度、神经病、凝血病、脾肿大、肝肿大、淋巴结肿大和IgM血清副蛋白。另外，受试者还可能表现出其它B细胞瘤的一或多种以下临床特征或症状：无症状的局部或全身性外周淋巴结病、浆细胞差异、骨髓受累、自身免疫性血小板减少症、外周血绒毛状淋巴细胞、终末器官损伤(高钙血症、肾功能不全、骨病变)、复发性感染、肌酸升高、高尿酸血症和低白蛋白血症。可以对疑似患有华氏巨球蛋白血症(即，分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，包含睾丸淋巴瘤的免疫特权淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病中的一或多种的受试者进行评估，看其是否存在编码MYD88的基因的突变，例如，染色体3p22.2中的位置38182641处，以及MYD88中的其它激活突变(包含但不限于V217F、W218R、I220T、S222R、M232T、S243N和T294P)。
在一些实施例中，治疗进一步包含向受试者施用与本文所述的化合物组合的药剂，例如抗癌剂。在一些实施例中，治疗进一步包含向受试者施用苯达莫司汀(bendamustine)、氟达拉滨(fludarabine)、硼替佐米(bortezomib)或艾代拉里斯(idelalisib)中的一或多种。在一些实施例中，治疗进一步包含向受试者施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克、navitoclax、obatoclax)、BCL-2/BCL-xL抑制剂(例如，APG-1252、BM-1197)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或奥泼佐米(oprozomib))、单克隆抗体(例如，利妥昔单抗、达雷木单抗、奥法木单抗(ofatumumab)或obinituzumab)、烷化剂药物(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺)、核苷类似物(例如，氟达拉滨或克拉屈滨)、MTOR抑制剂(例如，依维莫司)、BTK抑制剂(例如，依鲁替尼、阿卡替尼或BGB-3111)、BCR抑制剂(例如，SYK抑制剂)和/或免疫调节剂(例如，沙利度胺或来那度胺)中的一或多种。在一些实施例中，抗癌剂是单克隆抗体，例如利妥昔单抗。在一些实施例中，抗癌剂是化疗药物，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺或长春新碱(vincristine)或沙利度胺。皮质类固醇，如泼尼松(Prednisone)，也可联合使用。血浆置换可用于通过从血液中去除副蛋白来治疗髙黏滞综合征。自体骨髓移植可以与本文所述的化合物联合使用。在一些实施例中，治疗进一步包含向受试者施用抑制LYN和/或SRC的药剂。
当向受试者施用时，治疗剂的有效量将取决于所治疗的特定疾病；疾病的严重程度；个体患者参数，包含年龄、身体状况、体型和体重、同时治疗、治疗频率和施用模式。这些因素对于本领域普通技术人员来说是众所周知的，并且可以仅通过常规实验解决。在一些实施例中，使用最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。
化合物的有效量通常将在约0.001mg/kg至约1000mg/kg的范围内变化，以一或多次剂量施用，持续一天或几天(取决于施用模式的过程和上述因素)。
可以改变治疗剂的实际剂量水平，以获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗应答的量。所选择的剂量水平取决于特定化合物的活性、施用途径、所治疗的组织和所治疗患者的既往病史。然而，在本领域技术范围内，在低于实现所需治疗效果所需的水平开始化合物的剂量并逐渐增加剂量直至实现所需效果。
在如华氏巨球蛋白血症(分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤)、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、包含睾丸淋巴瘤的免疫特权淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病等MYD88突变疾病的治疗中，选择性HCK抑制剂的有效量是减缓疾病进展、停止疾病进展或逆转疾病进展的量。有效量包含但不限于减缓、减少、抑制、改善或逆转与MYD88突变疾病相关的一或多种症状所必需的量。在一些实施例中，这些术语是指IgM血清副蛋白、贫血、超高粘度、神经病、凝血病、脾肿大、肝肿大和淋巴结肿大的水平降低。
药物制剂和化合物通过任何合适的途径施用于受试者。例如，组合物可以口服施用，包含舌下、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部和透皮(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔或鼻腔。本公开的药物制剂可以包含或稀释到药学上可接受的载体中。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指一或多种相容的填充剂、稀释剂或其它此类物质，其适合施用于人类或其它哺乳动物，如狗、猫或马。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以促进应用。载体能够与本公开的制剂混合，并且彼此以不存在会显著损害所需药物功效或稳定性的相互作用的方式混合。适用于口服、皮下、静脉内、肌内等配制剂的载体可见于《雷明登药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.)。本公开还提供包括本文所述的化合物和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文所述的剂量范围提供了将所提供的药物组合物施用于成人的指导。施用于例如儿童或青少年的量可以由执业医师或本领域技术人员确定，并且可以低于或等于施用于成人的量。
如本文所述的化合物或组合物可以与一或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。化合物或组合物可以与另外的药剂组合施用，另外的药剂可提高其在治疗有需要的受试者的疾病、预防有需要的受试者的疾病、抑制受试者中激酶(例如，SFK(例如，LYN、HCK)、Tec家族激酶(例如，BTK))活性中的活性(例如，活性(例如，效力和/或功效))、提高生物利用度、提高安全性、降低药物抗性、降低和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变受试者中的分布。还应当理解，所采用的疗法可以对相同的病症达到所需的效果，和/或可以达到不同的效果。在某些实施例中，本文所述的包含本文所述的化合物和另外的药剂的药物组合物显示出在包含化合物和另外的药剂之一但不是两者的药物组合物中不存在的协同效应。
化合物或组合物可以与一或多种另外的药剂同时、之前或之后施用，这可用作例如联合疗法。药剂包含治疗活性剂。药剂还包含预防活性剂。药剂包含有机小分子，如药物化合物(例如，美国食品和药品管理局批准用于人类或兽用的化合物，如联邦法规(CFR)中规定的)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施例中，另外的药剂是可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病、血液病、神经性疾病、疼痛病症、精神障碍或代谢病症)或恶化前病症的药剂。每种另外的药剂可以以针对该药剂确定的剂量和/或时间表施用。另外的药剂也可以彼此和/或与本文所述的化合物或组合物以单一剂量一起施用或以不同剂量分开施用。在方案中采用的特定组合将考虑本文所述的化合物与另外的药剂的相容性和/或要达到的所需治疗和/或预防作用。通常，预期组合使用的另外药剂的水平不超过它们单独使用的水平。在一些实施例中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。
另外的药剂包含但不限于细胞毒性化疗剂、表观遗传修饰剂、糖皮质激素、免疫治疗剂、抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、避孕剂、止痛剂及其组合。在某些实施例中，另外的药剂是抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在某些实施例中，另外的药剂是抗白血病剂。在某些实施例中，另外的药剂是ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸阿霉素)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、ARZERRA(奥法木单抗)、BOSULIF(博舒替尼)、BUSULFEX(白消安)、CAMPATH(阿仑单抗)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(天冬酰胺酶菊欧文氏菌)、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(奥滨尤妥珠单抗)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(盐酸帕纳替尼)、IMBRUVICA(依鲁替尼)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(巯嘌呤)、PURIXAN(巯嘌呤)、红比霉素(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼洛替尼)、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(艾代拉里斯)或其组合。在某些实施例中，另外的药剂是抗淋巴瘤剂。在某些实施例中，另外的药剂是ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(本妥昔单抗)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸阿霉素)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸阿霉素)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BECENUM(卡莫司汀)、BELEODAQ(贝利司他)、BEXXAR(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(阿糖胞苷脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、ISTODAX(罗米地辛)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、环己亚硝脲、MATULANE(盐酸丙卡巴肼)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺)、RITUXAN(利妥昔单抗)、STANFORD V、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、VAMP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替伊莫单抗)、ZOLINZA(伏立诺他)、ZYDELIG(艾代拉里斯)或其组合。在某些实施例中，另外的药剂是REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨)、VIDAZA(阿扎胞苷)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星)、CERUBIDINE(柔红霉素)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、FLUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨)或其组合。在某些实施例中，另外的药剂是ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(盐酸阿霉素)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、AVASTIN(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(环己亚硝脲)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(苹果酸卡博替尼)、COSMEGEN(更生霉素)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖孢苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、DEGARELIX、DOXIL(盐酸阿霉素脂质体)、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL(盐酸阿霉素脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表阿霉素)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸阿霉素脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(盐酸吉西他滨)、GILOTRIF(马来酸阿法替尼)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入剂)、GLIADEL WAFER(卡莫司汀植入剂)、HERCEPTIN(曲妥珠单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿昔替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸鲁索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(曲妥珠单抗抗体-药物偶联物)、KEYTRUDA(帕博利珠单抗)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸阿霉素脂质体)、LUPRON(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-4MONTH(醋酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED(醋酸亮丙瑞林)、MEGACE(醋酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MITOXANTRONEHYDROCHLORIDE、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、MUTAMYCIN(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(甲苯磺酸索拉非尼)、NOLVADEX(枸橼酸它莫西芬)、NOVALDEX(枸橼酸它莫西芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(地诺单抗)、PROVENGE(sipuleucel-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞格拉非尼)、SUTENT(苹果酸舒尼替尼)、SYLATRON(聚乙二醇干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗)、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉菲尼)、TARABINE PFS(阿糖孢苷)、TARCEVA(盐酸厄洛替尼)、TASIGNA(尼洛替尼)、TAXOL(紫杉醇)、TAXOTERE(多西他赛)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(西罗莫司脂化物)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(二甲苯磺酸拉帕替尼)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(醋酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(盐酸帕唑帕尼)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克里唑蒂尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(地诺单抗)、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(易普利姆玛)、ZALTRAP(阿柏西普)、ZELBORAF(维莫非尼)、ZOLADEX(醋酸性瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(醋酸阿比特龙)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多维替尼(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA0003649437210000461
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、SF1126和OSI-027)、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、亚叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨喋呤、泊非罗霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲嘧胺，或其组合。在某些实施中，另外的药剂是细胞毒性化疗剂(例如，吉西他滨、阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、长春新碱、左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺或依托泊苷)。在某些实施例中，另外的药剂是表观遗传修饰剂，如阿扎胞苷或罗米地辛。在某些实施例中，另外的药剂是鲁索利替尼、BBT594、CHZ868、CYT387或BMS911543。在某些实施例中，另外的药剂是酪氨酸激酶的抑制剂。在一些实施例中，另外的是拓扑异构酶抑制剂、MCL1抑制剂、BCL-2抑制剂、BCL-xL抑制剂、BRD4抑制剂、BRCA1抑制剂、BRCA2抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、CDK9抑制剂、Jumonji组蛋白去甲基化酶抑制剂或DNA损伤诱导剂。在一些实施例中，另外的药剂是依托泊苷、obatoclax、navitoclax、JQ1、4-(((5'-氯-2'-(((1R,4R)-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)环己基)氨基)-[2,4'-联吡啶]-6-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈、JIB04或顺铂。在某些实施例中，另外的药剂是激酶(例如，SRC家族激酶(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))的结合剂或抑制剂。在某些实施例中，另外的药剂是抗体或其片段(例如，单克隆抗体)。在某些实施例中，另外的药剂是酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施例中，另外的药剂选自由以下组成的组：表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷类和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传导途径抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式视黄酸和促进分化的其它药剂。在某些实施例中，另外的药剂是糖皮质激素(例如，皮质醇、可的松、泼尼松、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮)。在某些实施例中，另外的疗法是免疫疗法(例如，免疫治疗性单克隆抗体)。在某些实施例中，另外的药剂是免疫调节剂。在某些实施例中，另外的药剂是免疫检查点抑制剂。在某些实施例中，另外的药剂是程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)抑制剂。在某些实施例中，另外的药剂是程序性细胞死亡1蛋白配体1(PD-L1)抑制剂。在某些实施例中，另外的药剂是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂。在某些实施例中，另外的药剂是T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域3(TIM3)抑制剂、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)抑制剂、含有V-set域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1或B7-H4)抑制剂、分化簇276(CD276或B7-H3)抑制剂、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)抑制剂、半乳凝素-9(GAL9)抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、腺苷A2A受体(A2AR)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抑制剂或T细胞活化的V域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂。在某些实施例中，PD-1抑制剂是纳武利尤单抗(nivolumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、帕博利珠单抗、MEDI-0680、REGN2810或AMP-224。在某些实施例中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、BMS-936559、阿维单抗(avelumab)或CA-170。在某些实施例中，CTLA-4抑制剂是易普利姆玛或替西木单抗(tremelimumab)。在某些实施例中，本文所述的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法组合施用，抗癌疗法包含但不限于手术、放射疗法和移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)。
在某些实施例中，另外的药剂是BCL-2抑制剂(例如，维奈托克、navitoclax、obatoclax)、BCL-2/BCL-xL抑制剂(例如，APG-1252、BM-1197)。
在某些实施例中，另外的药剂是维奈托克。
在某些实施例中，本文所述的化合物以药物组合物中的有效量(例如，有效抑制激酶，如SRC家族激酶(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)或Tec家族激酶(例如，BTK))提供。在某些实施例中，有效量是治疗有效量。在某些实施例中，治疗有效量是有效抑制激酶的量。在某些实施例中，治疗有效量是有效治疗疾病(例如，与激酶的异常活性相关的疾病(例如，增殖性疾病))的量。在某些实施例中，治疗有效量是有效抑制激酶活性和治疗疾病(例如，与激酶的异常活性相关的疾病(例如，增殖性疾病))的量。在某些实施例中，治疗有效量是在细胞(例如，恶性细胞、恶化前细胞)中有效诱导凋亡的量。
在某些实施例中，有效量是有效抑制激酶活性至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％的量。在某些实施例中，有效量是有效抑制激酶活性不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％或不超过98％的量。
在某些实施例中，受试者是动物。动物可以是任一性别，并且可以处于发育的任何阶段。在某些实施例中，本文所述的受试者是人类(例如，成人、青少年或儿童)。在某些实施例中，受试者是非人类动物。在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是非人类哺乳动物。在某些实施例中，受试者是家养动物，如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，受试者是狗。在某些实施例中，受试者是伴侣动物，如狗或猫。在某些实施例中，受试者是家畜动物，如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，受试者是动物园动物。在另一实施例中，受试者是研究动物，如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施例中，受试者是基因工程动物。在某些实施例中，受试者是转基因动物(例如，转基因小鼠、转基因猪)。在某些实施例中，受试者是鱼或爬行动物。
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，此类制备方法包含使本文所述的化合物(即，“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一或多种其它辅助成分结合，并且然后，如果必要和/或期望的话，使产品成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量大批制备、包装和/或出售。“单位剂量”是包括预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于施用于受试者的活性成分的剂量和/或此剂量的方便分数，如此剂量的一半或三分之一。
本文所述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将取决于所治疗的受试者的身份、身型和/或病症并且进一步取决于组合物的施用途径而变化。组合物可以包括0.1％至100％(w/w)的活性成分。
用于制备所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包含惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等赋形剂也可以存在于组合物中。
示例性的稀释剂包含碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包含马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包含天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸甘油醋酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(
Figure BDA0003649437210000491
20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐(
Figure BDA0003649437210000492
60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(
Figure BDA0003649437210000493
80)、山梨糖醇酐单棕榈酸酯(
Figure BDA0003649437210000501
40)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯(
Figure BDA0003649437210000502
60)、山梨糖醇酐三硬脂酸酯(
Figure BDA0003649437210000503
65)、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯(
Figure BDA0003649437210000504
80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(
Figure BDA0003649437210000505
45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧甲烯硬脂酸酯和
Figure BDA0003649437210000506
)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，
Figure BDA0003649437210000507
)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯十二烷基醚(
Figure BDA0003649437210000508
30))、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、
Figure BDA0003649437210000509
F-68、泊洛沙姆P-188、溴化十六烷基三甲基铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的粘合剂包含淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜的萃取物、panwar胶、印度树胶、伊沙酚外壳的胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸镁铝
Figure BDA00036494372100005010
和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包含抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在某些实施例中，防腐剂是抗氧化剂。在其它实施例中，防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包含α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、一硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包含乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钠钙、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物，以及酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包含苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包含对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包含乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性的酸性防腐剂包含维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包含生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去肟酯、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、
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Plus、
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对羟基苯甲酸甲酯、
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115、
Figure BDA0003649437210000514
II、
Figure BDA0003649437210000515
和
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示例性的缓冲剂包含柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、正磷酸钙、氢氧化钙磷酸盐、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包含杏仁、苦杏仁、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑花籽、琉璃苣、杜松子、甘菊、卡诺拉、葛缕子、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核果、薰衣草、熏衣草精油、柠檬、山苍子、夏威夷果仁、锦葵、芒果籽、白芒花籽、水貂、肉豆蔻、橄榄、橙子、橙子糙皮、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香木、sasquana、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、胡桃和小麦胚芽油。示例性的合成油包含但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和肠胃外施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在用于肠胃外施用的某些实施例中，本文所述的缀合物与增溶剂(如
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醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物)混合。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，油酸等脂肪酸用于制备注射剂。
可注射制剂可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，其可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常需要减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现。
用于直肠或阴道施用的组合物通常为栓剂，其可通过将本文所述的缀合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该无刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性成分。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和(I)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，如肠溶衣和药理学领域熟知的其它包衣。它们可以任选地包括遮光剂，并且可以是仅在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包封组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性成分可以是具有一或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性成分可以与如蔗糖、乳糖或淀粉的至少一种惰性稀释剂混合。如正常实践，此类剂型可以包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包括缓冲剂。它们可以任选地包括遮光剂，并且可以是仅在或优选在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包封剂的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部和/或经皮施用本文所述化合物的剂型可以包含软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。另外，本公开设想了使用透皮贴剂，其通常具有向机体提供活性成分的受控递送的额外优点。此类剂型可以例如通过将活性成分溶解和/或分散在适当的介质中来制备。替代地或附加地，可以通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
用于递送本文所述的皮内药物组合物的合适装置包含短针装置。皮内组合物可以通过限制针有效刺入皮肤长度的装置施用。替代地或附加地，常规注射器可用于皮内施用的经典曼透氏方法中。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的喷射的针将液体制剂递送至真皮的喷射注射装置是合适的。使用压缩气体加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层到达真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。
适于局部施用的制剂包含但不限于液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，如霜剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液剂和/或混悬剂。可局部施用的制剂可以例如包括约1％至约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可能高达活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部施用的制剂可以进一步包括本文所述的一或多种另外的成分。
本文所述的药物组合物可以以适于经由口腔经肺施用的制剂制备、包装和/或出售。这种制剂可以包括干燥颗粒，该干燥颗粒包括活性成分并且具有在约0.5至约7纳米，或约1至约6纳米范围内的直径。此类组合物方便地呈干粉形式，用于使用包括干粉贮存器的装置和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器(如包括溶解和/或悬浮于密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置)施用，推进剂流可被引导至干粉贮存器以分散粉末。此类粉末包括颗粒，其中至少98重量％的颗粒具有大于0.5纳米的直径，并且至少95数量％的颗粒具有小于7纳米的直径。替代地，至少95重量％的颗粒具有大于1纳米的直径，并且至少90数量％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可以包含固体细粉稀释剂，如糖，并方便地以单位剂型提供。
低沸点推进剂通常包含在大气压下沸点低于65℉的液体推进剂。通常，推进剂可以构成组合物的50至99.9％(w/w)，而活性成分可以构成组合物的0.1至20％(w/w)。推进剂可以进一步包括另外的成分，如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其可以具有与包括活性成分的颗粒相同数量级的粒度)。
配制用于肺部递送的本文所述的药物组合物可以提供溶液和/或混悬剂的液滴形式的活性成分。此类制剂可以作为包括活性成分的任选地无菌的水性和/或稀释的醇溶液和/或混悬剂制备、包装和/或出售，并且可以使用任何喷雾和/或雾化装置方便地施用。此类制剂可以进一步包括一或多种另外的成分，包含但不限于如糖精钠的调味剂、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或如羟基苯甲酸甲酯的防腐剂。通过这种施用途径提供的液滴可以具有约0.1至约200纳米的平均直径。
本文描述的可用于肺递送的制剂可用于本文描述的药物组合物的鼻内递送。适于鼻内施用的另一种制剂是包括活性成分且平均颗粒为约0.2至500微米的粗粉。这种制剂通过从保持在鼻孔附近的粉末容器中通过鼻道快速吸入来施用。
用于经鼻施用的制剂可以例如包括约少至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的活性成分，并且可以包括一或多种本文所述的另外的成分。本文所述的药物组合物可以以用于口腔施用的制剂制备、包装和/或出售。此类制剂可以是例如使用常规方法制备的片剂和/或锭剂的形式，并且可以含有例如0.1至20％(w/w)的活性成分，余量包括口服可溶解和/或可降解的组合物和任选地一或多种本文所述的另外的成分。替代地，用于口腔施用的制剂可以包括粉末和/或气溶胶化和/或雾化的溶液和/或混悬剂，其包括活性成分。当分散时，这种粉末化、气溶胶化和/或气溶胶化制剂可以具有约0.1至约200纳米的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可进一步包括一或多种本文所述的另外成分。
本文所述的药物组合物可以以用于眼部施用的制剂形式制备、包装和/或出售。此类制剂可以例如是滴眼剂的形式，包含例如活性成分在水性或油性液体载体或赋形剂中的0.1至1.0％(w/w)溶液和/或混悬剂。此类滴剂进一步可包括缓冲剂、盐和/或本文所述的一或多种另外的成分。其它有用的可眼施用的制剂包含那些包括微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的制剂。滴耳剂和/或滴眼剂也涵盖在本公开的范围内。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合施用于人类的药物组合物，但本领域技术人员应理解，此类组合物通常适合施用于所有种类的动物。为了使组合物适于施用于各种动物，对适于施用于人类的药物组合物的修饰是众所周知的，并且普通熟练的兽医药理学家可以用普通的实验设计和/或进行这种修饰。
本文提供的化合物通常配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。然而，应当理解，本文所述组合物的每日总用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或有机体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的疾病和病症的严重程度；所用具体活性成分的活性；使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；使用的具体活性成分的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用的特定活性成分联合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
本文提供的化合物和组合物可以通过任何途径施用，包含肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏、乳膏和/或滴剂)、粘膜、鼻腔、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。具体考虑的途径是口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供应的区域性施用，和/或直接施用至受影响的部位。通常，最适当的施用途径将取决于多种因素，包含药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的病症(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。在某些实施例中，本文所述的化合物或药物组合物适于局部施用至受试者的眼睛。
实现有效量所需的化合物的确切量将因受试者而异，这取决于例如受试者的物种、年龄和总体状况、副作用或障碍的严重程度、特定化合物的特性、施用模式等。有效量可以包含在单剂量(例如，单口服剂量)或多剂量(例如，多口服剂量)中。在某些实施例中，当向受试者施用多剂量时，多剂量的任何两个剂量包含不同或基本上相同量的本文所述的化合物。在某些实施例中，当向受试者施用多剂量时，向受试者施用多剂量的频率是一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在某些实施例中，向受试者施用多剂量的频率是每天一剂。在某些实施例中，向受试者施用多剂量的频率是每天两剂。在某些实施例中，向受试者施用多剂量的频率是每天三剂。在某些实施例中，当向受试者施用多剂量时，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者或细胞的一生。在某些实施例中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是三个月、六个月或一年。在某些实施例中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是受试者的一生。在某些实施例中，本文所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任何剂量)独立地包含0.1μg至1μg、0.001mg至0.01mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1,000mg或1g至10g(包括端值)的本文所述的化合物。在某些实施例中，本文所述的剂量独立地包含1mg至3mg(包括端值)的本文所述的化合物。在某些实施例中，本文所述的剂量独立地包含3mg至10mg(包括端值)的本文所述的化合物。在某些实施例中，本文所述的剂量独立地包含10mg至30mg(包括端值)的本文所述的化合物。在某些实施例中，本文所述的剂量独立地包含30mg至100mg(包括端值)的本文所述的化合物。
本公开还涵盖试剂盒(例如，药物包装)。在某些实施例中，试剂盒包括本文所述的化合物(I)或药物组合物，以及使用化合物或药物组合物的说明书。在某些实施例中，试剂盒包括第一容器，其中第一容器包含化合物或药物组合物。在一些实施例中，试剂盒进一步包括第二容器。在某些实施例中，第二容器包含赋形剂(例如，用于稀释或悬浮化合物或药物组合物的赋形剂)。在某些实施例中，第二容器包含另外的药剂。在一些实施例中，试剂盒进一步包括第三容器。在某些实施例中，第三容器包含另外的药剂。在一些实施例中，将包含在第一容器中的化合物或药物组合物与包含在第二容器中的赋形剂或另外的药剂组合以形成一个单位剂型。在一些实施例中，将包含在第一容器中的化合物或药物组合物、包含在第二容器中的赋形剂和包含在第三容器中的另外的药剂组合以形成一个单位剂型。在某些实施例中，第一容器、第二容器和第三容器各自独立地为小瓶、安瓿、瓶、注射器、分配器包装、管或吸入器。
在某些实施例中，说明书用于向受试者(例如，需要治疗或预防本文所述的疾病的受试者)施用化合物或药物组合物。在某些实施例中，说明书包括如美国食品和药品管理局(FDA)或欧洲药品评估机构(EMA)等监管机构所需的信息。在某些实施例中，说明书包括处方信息。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本文所述的化合物(I)或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中预防疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量(例如，预防有效量)的本文所述的化合物或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中抑制激酶活性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或本文所述的药物组合物。
不希望受任何特定理论束缚，在某些实施例中，本文所述的化合物能够结合被抑制的激酶。在某些实施例中，本文所述的化合物能够结合至激酶。在某些实施例中，激酶是SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)。在某些实施例中，激酶是HCK。在某些实施例中，激酶是LYN。在某些实施例中，激酶是Tec家族激酶(例如，BTK)。
在某些实施例中，激酶是BTK。在某些实施例中，提供了使受试者中的激酶(例如，SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))的活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的方法。在某些实施例中，受试者中激酶的活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施例中，通过该方法选择性地抑制受试者中激酶的活性。在一些实施例中，通过本文所述的化合物或药物组合物选择性地降低受试者中激酶(例如，HCK、LYN、BTK)的活性。
包含增殖性疾病的疾病可以与激酶的异常或不期望的活性和/或激酶的过表达相关。激酶的异常或不期望的活性可以是激酶活性水平的增加或降低。增殖性疾病有时与异常水平的JAK活性相关，通常通过增加或减少JAK激活。JAK2活性的抑制预期会抑制磷酸化。在某些实施例中，JAK2没有过表达，但JAK2的活性增加。在某些实施例中，JAK2过表达，并且JAK2的活性增加。本文所述的化合物和药物组合物可以抑制JAK2的活性并且可用于治疗和/或预防疾病，如与激酶的异常、增加或不期望的活性、激酶的过度激活和/或激酶的过表达相关的疾病。
在某些实施例中，该疾病(例如，待通过本文所述的方法治疗或预防的疾病)与激酶(例如，SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))的活性增加相关。在某些实施例中，该疾病与激酶(例如，SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK))的过表达相关。在某些实施例中，该疾病是增殖性疾病。在某些实施例中，增生性疾病是癌症。在某些实施例中，癌症与MYD88中的突变相关。在另一实施例中，癌症与突变的BTK相关。在某些实施例中，增殖性疾病是肥大细胞增多症。在某些实施例中，肥大细胞增多症是系统性肥大细胞增多症。在某些实施例中，增殖性疾病是IgM丙种球蛋白病。在某些实施例中，IgM丙种球蛋白病是意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病。
在某些实施例中，该疾病是乳腺癌。在某些实施例中，该疾病是结肠癌。在某些实施例中，该疾病是睾丸癌。在某些实施例中，该疾病是CNS癌症。在某些实施例中，该疾病是胃癌。在某些实施例中，该疾病是淋巴瘤。在某些实施例中，淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在某些实施例中，B细胞淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤。在某些实施例中，淋巴浆细胞性淋巴瘤是分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症)。在某些实施例中，该疾病是华氏巨球蛋白血症。在某些实施例中，淋巴浆细胞性淋巴瘤是非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤。在某些实施例中，淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施例中，DLBCL是活化B细胞样(ABC)-DLBCL。在某些实施例中，DLBCL是生发中心B细胞样(GBC)-DLBCL。在某些实施例中，淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。在某些实施例中，淋巴瘤是边缘区B细胞淋巴瘤。在某些实施例中，淋巴瘤是小淋巴细胞性淋巴瘤。在某些实施例中，小淋巴细胞性淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。在某些实施例中，癌症是白血病。在某些实施例中，白血病是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在某些实施例中，白血病是骨髓性白血病。在某些实施例中，骨髓性白血病是慢性骨髓性白血病。
在某些实施例中，骨髓性白血病是急性骨髓性白血病。在某些实施例中，急性骨髓性白血病是肥大细胞白血病。在某些实施例中，癌症是骨髓瘤。在某些实施例中，骨髓瘤是IgM骨髓瘤。在某些实施例中，IgM骨髓瘤是IgM多发性骨髓瘤。在某些实施例中，癌症是骨髓增生性疾病。在某些实施例中，骨髓增生性疾病是骨髓增生异常综合征。
在某些实施例中，本文所述的方法优于(例如，显示出改善的安全性和/或治疗效果)或与现有疗法(例如，化学疗法、用BTK抑制剂治疗)相当。在某些实施例中，当与现有疗法(例如，化学疗法、用BTK抑制剂治疗)相比时，本文所述的方法与降低的毒性相关。
在某些实施例中，细胞是恶性细胞(例如，癌细胞)。在某些实施例中，细胞是恶性血细胞。在某些实施例中，细胞是恶性骨髓细胞。在某些实施例中，细胞是腺癌细胞、胚细胞瘤细胞、癌细胞或肉瘤细胞。在某些实施例中，细胞是恶变前细胞(例如，癌变前细胞)。
在某些实施例中，本文所述的方法进一步包括向有需要的受试者施用另外的疗法。在某些实施例中，另外的疗法是细胞毒性化学疗法(例如，吉西他滨、阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、长春新碱、左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺或依托泊苷)。在某些实施例中，另外的疗法是表观遗传修饰剂(例如，阿扎胞苷或罗米地辛)。在某些实施例中，另外的疗法是糖皮质激素。在某些实施例中，另外的疗法是免疫疗法(例如，免疫治疗性单克隆抗体)。在一些实施例中，另外的药剂是依托泊苷、obatoclax或navitoclax，并且任选地，疾病是乳腺癌，例如三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌或ER/PR阳性乳腺癌。在一些实施例中，另外的药剂是依托泊苷、JIB04或顺铂，并且任选地，疾病是尤文氏肉瘤。在一些实施例中，另外的药物是JQ1或NVP2，并且任选地，疾病是白血病，例如急性骨髓性白血病、成髓细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、单母细胞性白血病或巨核细胞性白血病。
在又一方面，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物，其用于在有需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病，如IgM丙种球蛋白病、肥大细胞增多症或癌症)。
在又一方面，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物，其用于在有需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病，如IgM丙种球蛋白病、肥大细胞增多症或癌症)。
在另一方面，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物，其用于在有需要的受试者中抑制激酶的活性。
在另一方面，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了本文所述的化合物和药物组合物在制备用于预防有需要的受试者的疾病的药物中的用途。
本文所述的化合物、药物组合物和试剂盒可以协同地增强受试者中由另外的药剂诱导的激酶(例如，SFK(例如，HCK、LYN、BLK、FRK)、TEC家族激酶(例如，BTK))的抑制。因此，化合物、药物组合物或试剂盒与另外的药剂的组合可用于治疗对使用另外的药剂而不使用本文所述的化合物、药物组合物或试剂盒的治疗有抗性的疾病。
通过以下实例进一步说明本公开，这些实例决不应解释为进一步的限制。在本申请中引用的所有参考文献(包含文献参考、公布的专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的全部内容通过引用明确并入本文。
实例
实例1.化合物(I)选择性地靶向MYD88突变的WM和ABC DLBCL细胞中的HCK和BTK。
图2示出了化合物(I)和A419259的
Figure BDA0003649437210000591
激酶选择性曲线。这些化合物在1.0μM的浓度下通过DiscoverX针对一组超过460种激酶进行了分析。化合物(I)和A419259具有几乎相同的选择性，S(10)得分为0.13，S(1)得分为0.07。还对潜在靶点HCK、BTK、LYN(SelectScreen，生命科技)进行酶学测定，其证明了化合物(I)以单位数纳摩尔IC50表现出对HCK、BTK和LYN的有效抑制，而A419259对BTK的效力低10倍。
生化激酶测定证明化合物(I)强烈抑制HCK(IC50<0.495nM)和BTK(IC50＝0.915nM)。相比之下，依鲁替尼表现出类似的BTK抑制(IC50＝0.614nM)和低100倍的有效HCK抑制(IC50＝49nM)。为了评估化合物(I)的激酶靶点选择性，对一组464种激酶进行
Figure BDA0003649437210000601
化合物(I)显示出高选择性活性(S10＝0.07；S35＝0.13)，其与依鲁替尼的选择性相当(S10＝0.04；S35＝0.12)。化合物(I)靶向的激酶主要限于Src家族激酶HCK、BLK、LYN和FRK，以及Tec家族激酶BTK(图2A)。为了进一步评估化合物(I)的激酶组选择性并验证其在活细胞中的靶接合，进行了KiNativTM分析，其测量化合物(I)阻断激酶与脱硫生物素-ATP探针结合的能力。KiNativTM筛选证实，化合物(I)在1.0μM处理的TMD8 ABC DLBCL细胞中强烈靶向HCK和BTK两者。这些实验表明，化合物(I)对SRC家族激酶(例如，HCK、BLK、LYN、FRK)、Tec家族激酶(例如，BTK)、ACK家族激酶(例如，ACK(即，TNK2))、CSK、ErbB2和ABL也具有纳摩尔活性(图2B)。为了进一步证实化合物(I)靶向HCK和BTK，在MYD88突变的BCWM.1WM细胞和TMD8ABC DLBCL细胞中用化合物(I)预处理活细胞后，还使用具有ActivX脱硫生物素-ATP探针的PierceTM激酶富集试剂盒进行了ATP-竞争性测定。通过蛋白质印迹解析富集的激酶，并显示化合物(I)与HCK的强力结合，以及与依鲁替尼相似的BTK抑制水平(图2C)。化合物(I)在活BCWM.1和TMD8细胞中有效地结合BTK并且非常强烈地结合HCK和LYN。
实例2.化合物(I)对HCK和BTK的抑制。
化合物(I)对HCK和BTK的抑制通过在MYD88突变的WM和ABC DLBCL细胞中的已知功能位点处HCK的磷酸化水平的变化来评估，即，通过PhosFlow评估HCK上的Thr209；通过蛋白质印迹评估BTKTyr223。对依鲁替尼的HCK和BTK进行比较，并且结果显示依鲁替尼适度抑制HCK磷酸化，而化合物(I)显示对Thr209处的HCK磷酸化的强烈抑制(图3A)。观察到依鲁替尼和化合物(I)在Tyr223处对BTK的抑制水平相似(图3B)。在骨髓微环境单核细胞(N＝4)的存在下，通过在MYD88突变的WM患者骨髓肿瘤细胞中的PhosFlow分析也测定了化合物(I)和依鲁替尼对HCK和BTK磷酸化的影响(图3C)。用指定浓度的依鲁替尼、A419259或化合物(I)处理全骨髓单核细胞2.0小时，并用BD PhosFlowTM固定缓冲液I(BD生物科学(BDBiosciences))在37℃固定10分钟，用BD Perm/WashTM缓冲液I(BD生物科学)透化，然后用小鼠抗人CD20(APC-cy7)特异性抗体(BD生物科学)连同兔抗人p-HCK特异性抗体一起染色，随后用驴抗兔IgG(Alexa
Figure BDA0003649437210000611
647)第二抗体或PE标记的p-BTK抗体染色。在CD20+LPC群体上分析p-HCK或p-BTK水平。
实例3.化合物(I)在MYD88野生型(MYD88WT)和MYD88突变(MYD88L265P)B细胞淋巴瘤细胞中的细胞功效。
还在MYD88突变的WM和ABC DLBCL细胞系以及MYD88野生型GCB DLBCL，伯基特淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞系中评估了化合物(I)的抗肿瘤作用。相对于野生型细胞系，化合物(I)显示出针对MYD88突变的靶向抗肿瘤活性(图28A)。还使用来自WM患者的原发性MYD88突变的骨髓衍生的CD19阳性淋巴浆细胞性淋巴瘤细胞(LPC)评估化合物(I)的抗肿瘤活性，并比较针对健康供体CD19+B细胞的作用。在这些实验中将化合物(I)的活性与依鲁替尼进行比较。尽管依鲁替尼对原发性LPC显示出适度的凋亡作用，但化合物(I)产生MYD88突变的WM患者LPC的强力凋亡(图4B)。化合物(I)对健康供CD19+B细胞没有显示出凋亡作用(图4B)。通过PhosFlow分析，化合物(I)的抗凋亡作用对应于WM患者LPC中p-HCK(T209)和p-BTKY223的减少(图3C)。
在MYD88突变或野生型B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤细胞系中，在系列稀释的化合物(I)或A419259处理72小时后，通过CellTiter-GloTM细胞活力测定来测量体外细胞功效(药物剂量——应答)。Y轴50处的蓝线表示在X轴的相应药物浓度下每种细胞系的EC50水平(图4A)。
实例4.化合物(I)对HCKT333M看门人突变体的抗性表明HCK是化合物(I)在MYD88突变的WM细胞中的关键靶标。
生成HCK看门人突变体HCKT333M，并在MYD88突变的BCWM.1细胞中进行拯救实验。与载体或野生型HCK转导的BCWM.1细胞相比，HCKT333M的表达使对化合物(I)的抗性增加超过20倍(图5A)。另外，在化合物(I)的存在下，HCKT333M而不非HCKWT的表达导致HCK的持续激活(图5B)。还用化合物(I)评估了表达HCKWT或HCKT333M的BCWM.1细胞，并且发现激活状态包含BTK、AKT、ERK1/2和SYK。化合物(I)在HCKWT表达细胞中以剂量依赖性方式阻断pBTK、pAKT、pERK1/2和p-SYK的表达(图5C)。相反，pBTK、pAKT、pERK1/2和pSYK的衰减在表达HCKT333M的BCWM.1细胞中被消除。pBTK继续显示出化合物(I)在表达HCKT333M的BCWM.1细胞中降低的活性，这与其作为BTK活性的直接抑制剂的作用一致(图5C)。总之，上述数据表明，HCK和BTK在靶标上并且具有响应于化合物(I)活性的生物学上重要的后遗症，包含抑制与HCK和BTK相关的多个下游促存活信号传导途径。
图6示出了HCK看门人突变体(HCKT333M)拯救化合物(I)诱导的细胞死亡并阻断MWCL-1WM细胞中的HCK激活及其下游信号传导。化合物(I)处理72小时后，仅载体或HCKWT或HCKT333M转导的MWCL-1细胞的剂量应答(图6A)。在仅载体、HCKWT或HCKT333M转导的MYD88突变的BCWM.1细胞中用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，通过PhosFlow分析解析的相对pHCKY411水平(图6B)。在用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，在HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞中通过蛋白质印迹分析pBTKY223、pSYKY525/526、p-AKTS473、p-ERK1/2T202/Y204表达(图6C)。还示出了这些细胞中总BTK、SYK、AKT和ERK1/2以及蛋白质负荷对照GAPDH的表达水平。
图7示出了HCK看门人突变体(HCKT333M)拯救化合物(I)诱导的细胞死亡并阻断TMD8ABC DLBCL细胞中的HCK激活及其下游信号传导。化合物(I)处理72小时后，仅载体或HCKWT或HCKT333M转导的TMD7细胞的剂量应答(图7A)。在仅载体、HCKWT或HCKT333M转导的MYD88突变的BCWM.1细胞中用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，通过PhosFlow分析解析的相对pHCKY411水平(图7B)。在用指定浓度的化合物(I)处理1.0小时后，在HCKWT或HCKT333M转导的BCWM.1细胞中通过蛋白质印迹分析pBTKY223、pSYKY525/526、p-AKTS473、p-ERK1/2T202/Y204表达(图7C)。还示出了这些细胞中总BTK、SYK、AKT和ERK1/2以及蛋白质负荷对照GAPDH的表达水平。
实例5.化合物(I)的药代动力学性质的体外和体内概况。
图8示出了化合物(I)的体外和体内药代动力学性质的进一步描述。在肝微粒体中的温育显示出对包含人类、小鼠和大鼠在内的多种物种的优异稳定性(T1/2约为或长于60分钟)。在肝微粒体中的温育显示出对包含人类、小鼠和大鼠在内的多种物种的优异稳定性(T1/2约为或长于60分钟)。示出了化合物(I)在2mg/kg静脉内、10mg/kg和25mg/kg施用后的鼠药代动力学参数。与化合物(I)的长微粒体稳定性一致，小鼠药代动力学研究显示在10mg/kg和25mg/kg口服施用后生物利用度分别为49％至55％。静脉内施用后血清半衰期为11.5小时，而口服施用10mg/kg和25mg/kg后分别为15.1和16.9小时。CYP抑制(10μM时的％)的体外代谢研究如下：-27.9(1A),64.5(2B6),-3.8(2C8),-10.9(2C9),0.8(2C19),24.9(2D6),-22.7/-4.9(3A)。在大鼠肝脏S9组分存在和不存在代谢活化的情况下，对四种鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)试验菌株(TA98、TA100、TA1535和TA1537)进行Ames遗传毒性试验，在50μM范围内结果均为阴性。心脏毒性的hERG测试(膜片钳)在16μM时为阴性。耐受性研究表明，在NOD-SCID小鼠中，高达75mg/kg每日口服剂量的化合物(I)耐受性良好，且未观察到给药超过6周的不良事件。血浆蛋白结合在不同物种中显示出相当的水平，如下：小鼠(97.7％)；大鼠(95.5％)；犬(95.0％)；和人类(95.7％)。
与在微粒体测定中观察到的低代谢速率一致，化合物(I)在小鼠中提供17.4mLmin-1kg-1的低体内清除率。当以10mg/kg和25mg/kg口服施用时，化合物(I)被良好地吸收，具有优异的暴露(AUC＝5.2，11.4μM h，分别地)、高生物利用度(％F＝55％和49％，分别地)和理想的药物清除率(T1/2＝15.1至16.9小时)。
当与纯化的微粒体一起温育时，化合物(I)表现出t1/2＝106.4分钟(小鼠)、t1/2＝>120分钟(大鼠)、t1/2＝60分钟(狗)和t1/2＝49.5分钟(人类)的半衰期。相比之下，A419259在口服施用时具有极长的T1/2(176.0小时)(图9)，这可能对临床开发造成问题。
实例6.植入用依鲁替尼、A419259或化合物(I)处理的表达野生型BTK的TMD8 ABCDLBCL肿瘤细胞的NOD-SCID小鼠的平均肿瘤体积曲线和存活曲线。
图11示出了平均肿瘤体积曲线(图11A)，第33天的肿瘤体积统计(图11B)和存活曲线(图11C)。将TMD8肿瘤细胞皮下植入NOD-SCID小鼠，每组8只小鼠。在肿瘤形成并达到约200立方毫米后，以每天一次的时间表用载体对照或依鲁替尼或A419259或所示浓度的化合物(I)经口治疗小鼠。每周用电子卡尺测量肿瘤两次(图11A)。所有治疗组中的肿瘤体积显著小于在第33天接受载体对照的小鼠中的肿瘤体积(通过“威尔科克森秩和检验”P<0.005，通过“杜克多重比较检验”P<0.0001)(图11B)。在完成第6周治疗后停止治疗，并且对所有存活小鼠继续肿瘤体积评估直到第16周。还通过卡普兰-梅尔存活曲线跟踪小鼠存活，直到研究在第16周结束。
实例7.在BCWM.1 WM和TMD8 ABC DLBCL细胞模型中，化合物(I)在体外克服由BTKC481S突变引起的依鲁替尼抗性。
图12示出了仅在载体、表达BTKWT或BTKC481S的慢病毒载体转导的TMD8 ABC-DLBCL或BCWM.1WM细胞中通过CellTiter-GloTM细胞活力测定测量药物剂量——应答。与显示BTKC481S突变体抗性的依鲁替尼不同，化合物(I)仅在载体、表达BTKWT或BTKC481S的BCWM.1和TMD8细胞中产生类似的细胞功效。(图12A)。我们通过流式细胞术用膜联蛋白-V/PI染色测量凋亡分析，凋亡细胞的百分比被标记。化合物(I)仅在载体、表达BTKWT或BTKC481S的BCWM.1和TMD8细胞中产生类似的细胞功效(图12B)。
实例8.化合物(I)阻断依鲁替尼抗性BTKC481S突变的BCWM.1WM和TMD8 ABC DLBCL细胞系中的HCK、BTK和下游ERK1/2激活。
图13A示出了化合物(I)对BCWM.1或TMD8细胞、仅用慢病毒载体转导的TMD8细胞，或表达BTKWT或BTKC481S突变体的细胞中HCK磷酸化水平的影响的PhosFlow分析。将细胞用指定浓度的依鲁替尼、A419259或化合物(I)处理1.0小时，并用BD PhosFlowTM固定缓冲液I(BD生物科学)在37℃固定10分钟，用BD Perm/WashTM缓冲液I(BD生物科学)透化，然后用兔抗人p-HCK特异性抗体(艾博抗(Abcam))染色，随后用驴抗兔IgG(Alexa
Figure BDA0003649437210000641
647)第二抗体(艾博抗)染色。化合物(I)和A419259有效地阻断HCK磷酸化，而依鲁替尼适度地降低仅载体、BTKWT或BTKC481S转导的BCWM.1或TMD8细胞中的HCK磷酸化。
图13B示出了化合物(I)对仅用慢病毒载体、表达BTKWT或BTKC481S突变体的慢病毒载体转导的BCWM.1或TMD8细胞中BTK磷酸化水平的影响的蛋白质印迹。用指定浓度的依鲁替尼或化合物(I)处理细胞1.0小时并用蛋白质裂解缓冲液裂解。化合物(I)和依鲁替尼均有效地阻断仅载体和BTKWT转导的BCWM.1或TMD8细胞中的BTK和ERK 1/2磷酸化。然而，仅化合物(I)有效地阻断BTKC481S转导的BCWM.1或TMD8细胞中的BTK和ERK 1/2磷酸化，而依鲁替尼不阻断。
实例9.药效学研究显示HCK和BTK在皮下异种移植有依鲁替尼抗性BTKC481S TMD8ABC-DLBCL细胞的NOD-SCID小鼠中的活性。
将依鲁替尼抗性TMD8-BTKC481S肿瘤细胞皮下植入NOD-SCID小鼠中，每组8只小鼠。在肿瘤形成并达到约300立方毫米后，以每天一次的时间表用载体对照、依鲁替尼、A419259或所示浓度的化合物(I)经口治疗小鼠。每周用电子卡尺测量肿瘤两次(图14)。在以指定剂量口服施用化合物(I)后6和24小时切除的GFP+TMD8肿瘤细胞中pHCKY411(图14A)和pBTKY223(图14B)的PhosFlow图(每组n＝3)。*p<0.05；**p<0.01；***p<0.005；****p<0.0001。
实例10.化合物(I)在依鲁替尼抗性TMD8-BTKC481S种移植模型中的平均肿瘤体积曲线。
将依鲁替尼抗性TMD8-BTKC481S肿瘤细胞皮下植入NOD-SCID小鼠中，每组8只小鼠。在肿瘤形成并达到约200立方毫米后，以每天一次的时间表用载体对照或依鲁替尼(50mg/kg)或化合物(I)(50mg/kg或75mg/kg)经口治疗小鼠。在每日口服施用载体对照、依鲁替尼(50mg/kg)或化合物(I)(50或75mg/kg)后在携带表达依鲁替尼抗性BTKC481S的TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM(图15A)。第29天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图15B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P＝0.0007(图15C)。
在每日口服施用载体对照、依鲁替尼(50mg/kg)、A419259(50mg/kg)或化合物(I)(50mg/kg)后在携带表达依鲁替尼抗性BTKC481S的TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM(图16A)。第33天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图16B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P<0.0001(图16C)。
实例11.化合物(I)和维奈托克(BCL-2抑制剂)在MYD88突变的华氏巨球蛋白血症(BCWM.1)细胞中的组合指数(CI)。
体外研究评估了化合物(I)和维奈托克在原生(未转导)、表达BTKWT和BTKC481S的MYD88突变的BCWM.1WM和TMD8 ABC DLBCL细胞中的协同相互作用。描述了组合指数(CI)和归一化等效线图解法分析。CI<1(以红色阴影表示)或等效线图中斜线下的点表示组合的协同效应(图17)。
实例12.化合物(I)和维奈托克(BCL-2抑制剂)在未转导的原生MYD88突变的华氏巨球蛋白血症(BCWM.1)和ABC DLBCL(TMD8)细胞中以及在BTKWT或BTKC481S转导的BCWM.1或TMD8细胞中的组合指数(CI)。
图18示出了在依鲁替尼抗性BTKC481S TMD8 ABC DLBCL异种移植小鼠模型中化合物(I)和维奈托克的组合对肿瘤体积和存活的影响。在每天口服施用载体对照、维奈托克(50mg/kg)、化合物(I)(30mg/kg)或维奈托克(50mg/kg)和化合物(I)(30mg/kg)的组合后，在携带表达依鲁替尼抗性BTKC481S的TMD8细胞的NOD-SCID小鼠(每组n＝8)中的功效研究。每周测量两次肿瘤体积(mm3)并报告为平均体积±SEM(图18A)。第22天的肿瘤体积比较。示出了组比较的p值(图18B)。使用卡普兰一梅尔方法估计存活曲线。使用Prism软件显示组的中位存活期(天数)。组之间的对数秩比较P＝0.0020(图18C)。
如上所述，化合物(I)和维奈托克的组合在MYD88突变的淋巴瘤细胞中产生合成致死性。
实例13.慢性淋巴细胞性白血病患者中的HCK激活状态。
图19示出了在来自先前治疗或未治疗患者的外周血单核细胞(PBMC)的原发性肿瘤细胞中评估CLL患者的HCK激活状态。通过菲科帕克(Ficoll-Paque)分离PBMC，并用BDPhosFlowTM固定缓冲液I(BD生物科学)在37℃下固定10分钟，用BD Perm/WashTM缓冲液I(BD生物科学)透化，然后用小鼠抗人CD20(APC-cy7)和CD5(BV421)特异性抗体(BD生物科学)与兔抗人p-HCK特异性抗体一起染色，随后用驴抗兔IgG(Alexa
Figure BDA0003649437210000651
647)第二抗体或PE标记的p-BTK抗体染色。在CD20+CD5+群体上分析p-HCK或p-BTK水平。
实例14.使用依鲁替尼或化合物(I)对从依鲁替尼复发的CLL患者分离的外周血单核细胞的体外研究。
图20示出了通过菲科帕克分离来自依鲁替尼复发CLL患者的PBMC，通过磁珠分离CD19+细胞，并通过桑格测序对BTKC481S突变进行基因分型。后来的基因型结果表明，该患者在约70％的CD19+细胞中携带BTKC481S突变(T>A)。
用依鲁替尼或化合物(I)在补充有10％的FBS的细胞培养基中处理新鲜分离的PBMC过夜。药物处理后，将PBMC用膜联蛋白V-FITC和PI以及小鼠抗人CD19(APC-cy7)和CD5(BV421)特异性抗体(BD生物科学)染色。通过流式细胞术在CD19+CD5+群体上测量凋亡细胞。
实例15.在BTKWT或BTKC481S BCWM.1细胞中用依鲁替尼、达沙替尼、A419259或化合物(I)处理后BTK、LYN、ERK1和ERK2的蛋白质印迹分析。
图21示出了在BTKWT或BTKC481S转导的BCWM.1细胞中用指定浓度的依鲁替尼、达沙替尼、A419259和化合物(I)处理1小时后BTK、LYN和ERK1/2的磷酸化水平的蛋白质印迹分析。每种激酶和GAPDH的总蛋白质用于蛋白质表达和上样对照。化合物(I)有效地阻断表达BTKWT和BTKC481S突变体的BCWM.1细胞中的BTK、LYN和ERK1/ERK2磷酸化。
实例16.化合物(I)的合成。
根据以下方案合成化合物(I)。
Figure BDA0003649437210000661
(1s,4s)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)环己醇(SM1)
将顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(2.0g，17.3mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(5.5g，20.76mmol)和NaHCO3(5.7g，69.2mmol)于乙醇(30mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。然后将混合物真空浓缩，并将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。然后将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(DCM/甲醇＝10/1)纯化，得到SM1，呈黄色油状物(2.8g，产率57％)。LCMS(m/z):275.2[M+H]+。
(1s,4s)-4-(哌嗪-1-基)环己醇(SM2)
将SM1(2.7g,9.85mmol)、CH3COOH(0.5mL)和Pd/C(10％，270mg)于i-PrOH(20mL)中的混合物在室温在H2(1atm)下搅拌24小时。此后，过滤混合物，浓缩滤液，得到粗SM2，呈黄色油状物(1.5g，产率83％)。LCMS(m/z):185.1[M+H]+。
4-((1s,4s)-4-羟基环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(SM3)
将SM2(1.5g，8.1mmol)、(Boc)2O(4.0mL，16.2mmol)和DIPEA(4.0mL)于THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。此后，将混合物浓缩，得到粗SM3，呈棕色油状物(2.5g，产率80％)。LCMS(m/z):285.2[M+H]+。
4-((1s,4s)-4-(甲基磺酰氧基)环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(SM4)
在0℃下向SM3(2.5g，8.1mmol)和DIPEA(4.0mL)于DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加MsCl(1.0mL)。然后将混合物在室温下搅拌4小时并浓缩以去除溶剂，并将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。然后将合并的有机萃取物用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗SM4，呈棕色油状物(600mg，产率20％)。LCMS(m/z):363.0[M+H]+。
4-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(SM5)
将3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(353mg，1.65mmol)、SM4(600mg，1.65mmol)和Cs2CO3(1.0g，3.3mmol)于DMF(15mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用盐水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM/甲醇＝10/1)纯化，得到SM5，呈黄色固体(300mg，产率38％)。LCMS(m/z):480.0[M+H]+。
4-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(SM6)
将SM5(60mg，0.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯氧基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(56mg，0.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.0mg，0.012mmol)和K3PO4(51mg，0.24mmol)于THF(2.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。此后，将混合物过滤，并将滤液用盐水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。然后将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM/甲醇＝10/1)纯化，得到SM6，呈棕色油状物(40mg，产率58％)。LCMS(m/z):570.4[M+H]+。
3-(4-苯氧基苯基)-1-((1r,4r)-4-(哌嗪-1-基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(SM7)
向SM6(40mg，0.07mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加HCl于1,4-二噁烷中的溶液(4M，2.0mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。此后，将反应混合物真空浓缩，并将残留物用DCM(30mL)稀释。用饱和Na2CO3溶液将pH调节至pH 8并过滤，将滤液浓缩并通过制备型HPLC(C18柱，CH3CN/H2O，含有0.05％的TFA)纯化，得到SM7，呈白色固体(15.2mg，产率47.5％)。LCMS(m/z):470.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.20-7.11(m,5H),4.64-4.63(m,1H),2.85-2.81(m,4H),2.57(s,2H),2.49-2.39(m,2H),2.04-1.90(m,6H),1.50-1.47(m,2H)。
1-((1r,4r)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(I)
将SM7(400mg，0.85mmol)、(CH2O)n(76mg，0.85mmol)和CH3COOH(0.5mL)于甲醇(10.0mL)中的混合物在室温下搅拌3小时，然后添加NaBH4(97mg，2.55mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩，将残留物用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物(I)，呈白色固体(150mg，产率36％)。LCMS(m/z):484.1[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.11(m,5H),4.63(m,1H),2.52(m,3H),2.37-2.30(m,6H),2.13(s,3H),2.03-1.91(m,6H),1.47-1.43(m,2H)。
等同物和范围
在权利要求书中，除非有相反的指示或从上下文中明显看出，否则如“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”的冠词可以指一个或多于一个。如果一个、多于一个或所有的组成员存在于、用于或以其它方式与给定的产品或方法相关，则认为在一个组的一或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述是满意的，除非有相反的指示或以其它方式从上下文中明显看出。本公开包含其中该组中恰好一个成员存在于、采用于或以其它方式与给定产品或方法相关的实施例。本公开包含其中多于一个或所有的组成员存在于、采用于或以其它方式与给定产品或过程相关的实施例。
此外，本公开包括其中来自一或多个所列权利要求的一或多个限制、要素、条款和描述性术语被引入到另一权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，可以修改从属于另一权利要求的任何权利要求以包含在从属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中发现的一或多个限制。在将元素呈现为列表的情况下，例如以马库什组格式，还公开了元素的每个子组，并且可以从组中移除任何元素。应理解，一般而言，当本文所述的公开内容或方面被称为包括特定要素和/或特征时，本文所述的某些实施例或本文所述的方面由此类要素和/或特征组成或基本上由此类要素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施例没有在本文中以同样的话具体阐述。还应注意，术语“包括”和“含有”旨在是开放式的并且允许包含另外的元件或步骤。当给出范围时，包含端值。此外，除非另外指明或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可以假定在本文所述的不同实施例中的所述范围内的任何具体值或子范围，至范围下限的单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。
本申请涉及各种公布的专利、公布的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落入现有技术内的本公开的任何特定实施例可以从任何一或多个权利要求中明确地排除。因为此类实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以它们可以被排除，即使该排除没有在本文中明确阐述。无论是否涉及现有技术的存在，出于任何原因，本文描述的任何特定实施例可以从任何权利要求中排除。
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所述具体实施例的许多等同物。本文描述的当前实施例的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求中阐述的。本领域普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本公开的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。

Claims (84)

1.一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的下式化合物(I)：
Figure FDA0003649437200000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
2.根据权利要求1所述的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述疾病与MYD88蛋白中的突变相关。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与造血细胞激酶(HCK)的异常活性相关。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与LYN原癌基因酪氨酸激酶(LYN)的异常活性相关。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的异常活性相关。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病与BTK蛋白中的突变相关。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述疾病与C481S突变的BTK相关。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结肠癌、胃癌、睾丸癌或中枢神经系统癌症。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是淋巴浆细胞性淋巴瘤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述淋巴浆细胞性淋巴瘤是分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述淋巴浆细胞性淋巴瘤是华氏巨球蛋白血症。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述淋巴浆细胞性淋巴瘤是非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化B-细胞样(ABC-DLBCL)。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心B-细胞样(GBC-DLBCL)。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。
22.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是边缘区B细胞淋巴瘤。
23.根据权利要求13所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是小淋巴细胞性淋巴瘤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述小淋巴细胞性淋巴瘤是套细胞淋巴瘤。
25.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是白血病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述白血病是慢性淋巴细胞性白血病。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述白血病是骨髓性白血病。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述骨髓性白血病是慢性骨髓性白血病。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述骨髓性白血病是急性骨髓性白血病。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述急性骨髓性白血病是肥大细胞白血病。
31.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是骨髓瘤。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述骨髓瘤是IgM骨髓瘤。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述IgM骨髓瘤是IgM多发性骨髓瘤。
34.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是骨髓增生性疾病。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是骨髓增生异常综合征。
36.根据权利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病是IgM丙种球蛋白病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述IgM丙种球蛋白病是意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病(MGUS)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述IgM丙种球蛋白病是淀粉样轻链(AL)淀粉样变性。
39.根据权利要求9所述的方法，其中所述增殖性疾病是肥大细胞增多症。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述肥大细胞增多症是系统性肥大细胞增多症。
41.一种抑制受试者中激酶活性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的下式化合物(I)：
Figure FDA0003649437200000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
42.根据权利要求41所述的方法，其包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述激酶是细胞质酪氨酸激酶的SRC家族(SFK)。
44.根据权利要求41至43中任一权利要求所述的方法，其中所述激酶是造血细胞激酶(HCK)。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述HCK是突变的HCK。
46.根据权利要求41至43中任一权利要求所述的方法，其中所述激酶是LYN原癌基因酪氨酸激酶(LYN)。
47.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述激酶是细胞质酪氨酸激酶的Tec家族。
48.根据权利要求41、42或47所述的方法，其中所述激酶是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述BTK是突变的BTK。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述BTK在Cys481处突变。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述BTK是C481S突变的BTK。
52.根据权利要求49至51中任一权利要求所述的方法，其中所述BTK对依鲁替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药的抑制具有抗性。
53.根据权利要求1到52中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者对BTK抑制剂的治疗有抗性。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼、司培替尼、BGB-3111、HM71224或ACP-196，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
56.根据权利要求1至55中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
57.根据权利要求1至56中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者是人类。
58.根据权利要求1至57中任一权利要求所述的方法，其中所述受试者先前已经接受了BTK抑制剂的治疗。
59.一种药物组合物，其包括下式化合物(I)：
Figure FDA0003649437200000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药
以及另外的药剂。
60.根据权利要求59所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是抗癌剂。
61.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是化疗剂。
62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是BCL-2抑制剂。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述另外的药剂是维奈托克。
64.一种下式化合物(I)：
Figure FDA0003649437200000062
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药，或根据权利要求59至63中任一权利要求所述的药物组合物用于在有需要的受试者中治疗疾病的用途。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述疾病与突变的BTK相关。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述突变的BTK是C481S突变的BTK。
67.根据权利要求64至66中任一权利要求所述的用途，其中所述受试者对BTK抑制剂的治疗有抗性。
68.根据权利要求67所述的用途，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼、司培替尼、BGB-3111、HM71224或ACP-196，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
69.根据权利要求64至68中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病是乳腺癌、结肠癌、胃癌、睾丸癌、中枢神经系统癌症、分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样(GBC-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、肥大细胞白血病、IgM多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性或系统性肥大细胞增多症。
70.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003649437200000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药，或根据权利要求59至63中任一权利要求所述的药物组合物，其用于在有需要的受试者中治疗疾病。
71.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003649437200000072
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药，或根据权利要求59至63中任一权利要求所述的药物组合物，其用于制备用于在有需要的受试者中治疗疾病的药物。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中所述受试者对BTK抑制剂的治疗有抗性。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼、司培替尼、BGB-3111、HM71224或ACP-196，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
74.根据权利要求70至73中任一权利要求所述的化合物，其中所述疾病是乳腺癌、结肠癌、胃癌、睾丸癌、中枢神经系统癌症、分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样(GBC-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、肥大细胞白血病、IgM多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性或系统性肥大细胞增多症。
75.一种试剂盒，其包括：
下式化合物(I)：
Figure FDA0003649437200000081
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药，或根据权利要求59至63中任一权利要求所述的药物组合物；以及
使用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药的说明书。
76.根据权利要求75所述的试剂盒，其进一步包括另外的药剂。
77.根据权利要求76所述的试剂盒，其中所述另外的药剂是抗癌剂。
78.根据权利要求76或77所述的试剂盒，其中所述另外的药剂是化疗剂。
79.根据权利要求76至78中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述另外的药剂是BCL-2抑制剂。
80.根据权利要求76至79中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述另外的药剂是维奈托克。
81.根据权利要求75至80中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述说明书用于治疗有需要的受试者中的疾病。
82.根据权利要求81所述的试剂盒，其中所述受试者对BTK抑制剂的治疗有抗性。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼、CC-292、ONO-4059、埃沃布替尼、司培替尼、BGB-3111、HM71224或ACP-196，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、同位素标记的衍生物、立体异构体或前药。
84.根据权利要求81至83中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述说明书用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌、结肠癌、胃癌、睾丸癌、中枢神经系统癌症、分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、非分泌IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞样(GBC-DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、肥大细胞白血病、IgM多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、意义未明的IgM单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、淀粉样轻链(AL)淀粉样变性或系统性肥大细胞增多症。
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