JP7389749B2 - プロテアソーム関連ユビキチン受容体rpn13機能を阻止する低分子およびその使用法 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)の下で2018年2月23日出願の米国特許仮出願第62/634,632号に対する優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所により授与された認可番号P50100707、R01CA207237、およびRO1CA050947の下、政府支援により行った。政府は本発明においてある特定の権利を有する。
E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、イソペプチド結合(例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合)を介して標的タンパク質のリジンへのユビキチンの連結を促進するタンパク質である。標的タンパク質のユビキチン化は、プロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす。
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグを提供、式中、A、Y、R7、Z、L、およびDは本明細書において定義するとおりである。部分
は、ユビキチン受容体RPN13の結合物質である、RA190から誘導される。
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。化学元素はPeriodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、特定の官能基は一般にその中に記載されるとおりに定義する。加えて、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的リストによっていかなる様式でも限定されることはない。
)は、(E)-二重結合または(Z)-二重結合であってもよい。
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられており;
Raaのそれぞれの例は独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRaa基は一緒になって3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており;
Rbbのそれぞれの例は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRbb基は一緒になって3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており;ここでX-は対イオンであり;
Rccのそれぞれの例は独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1~10アルキル、ヘテロC2~10アルケニル、ヘテロC2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRcc基は一緒になって3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRdd基で置換されており;
Rddのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており、または2つのジェミナルなRdd置換基は一緒になって=Oもしくは=Sを形成し得;ここでX-は対イオンであり;
Reeのそれぞれの例は独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールより選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており;
Rffのそれぞれの例は独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールより選択されるか、または2つのRff基は一緒になって3~10員ヘテロシクリルもしくは5~10員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基で置換されており;かつ
Rggのそれぞれの例は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3-C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)(OC1~6アルキル)2、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2~6アルケニル、ヘテロC2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであり;または2つのジェミナルなRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;ここでX-は対イオンである。
はC3炭化水素鎖である。値の範囲を用いる場合、範囲の意味は本明細書に記載のとおりである。例えば、C3~10炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の2つのラジカルの直接の間の最も短い炭素原子鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は飽和(例えば、-(CH2)4-)であってもよい。炭化水素鎖は不飽和であってもよく、炭化水素鎖中のどこにでも1つまたは複数のC=Cおよび/またはC≡C結合を含む。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて無置換および不飽和炭化水素鎖の例である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は無置換(例えば、-C≡C-または-(CH2)4-)である。ある特定の態様において、炭化水素鎖は置換されている(例えば、-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上の任意の2つの置換基は一緒になって、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、
はすべて炭化水素鎖の例である。これに対して、ある特定の態様において、
は本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内ではない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、得られる基は、Cx-1炭化水素鎖に対して、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているCx炭化水素鎖と呼ぶ。例えば、
は、1つの鎖原子が酸素原子で置き換えられているC3炭化水素鎖である。
以下の定義は、本出願の全体で使用される一般的な用語である。
(SEQ ID NO:1)が含まれる。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: AAP47175.1(ヒト)の例示的配列には
(SEQ ID NO:2)が含まれる。E3ユビキチンリガーゼについて、GenBank: AAP47174.1(ヒト)の例示的配列には
(SEQ ID NO:3)が含まれる。
(SEQ ID NO:4)が含まれる。ユビキチンRPN13受容体について、GenBank: NP_001268367.1(ヒトプロテアソームユビキチン受容体ADRM1イソ型2)の例示的配列には
(SEQ ID NO:5)が含まれる。ユビキチンRPN13受容体は、19Sプロテアソーム複合体のサブユニットである。19S調節粒子は26Sプロテアソームの2つの異なる部分複合体の1つであり、他の1つは20Sコア粒子である。GenBank: AAB61616.1(ヒト26Sプロテアソーム調節サブユニット)の例示的配列には
(SEQ ID NO:6)が含まれる。
[本発明1001]
式(I)もしくは(I'):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体:
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8~10員二環式ヘテロアリール基が、R 1 、OR 1 、NR 1 R 2 、S(O) q R 1 、SO 2 R 1 R 2 、NR 1 SO 2 R 2 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)NR 1 R 2 、NR 1 C(O)R 2 、NR 1 C(O)OR 2 、CF 3 、およびOCF 3 からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、該8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり;
YはO、S、NR 1 、およびCR 1 R 2 からなる群より選択され、かつ
ここでR 1 およびR 2 は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル、C 1 ~C 14 アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C 1 ~C 14 アルキルアミノ、C 1 ~C 14 ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;
R 7 は水素、C 1~6 アルキル、または窒素保護基であり;
Zは、水素;C 1 ~C 14 直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;ベンジル、1~5置換ベンジル、C 1 ~C 3 アルキル-フェニルからなる群より選択され、ここでアルキル部分は、ペルハロまでのハロゲン;ペルハロまでの置換C 1 ~C 14 直鎖または分岐アルキル;-(CH 2 ) q -Kで置換されていてもよく、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0~4の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
[本発明1002]
Dが、式:
のものであり、
式中、
X A はC(O)またはC(R 3A ) 2 であり;
各R 1A は独立してハロゲン、OH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
各R 3A は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 3 'は独立してC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 4A は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであるか;あるいは2つのR 4A はそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C 3 ~C 6 炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R 5A はH、C 1 ~C 3 アルキル、またはハロゲンであり;
mは0、1、2、または3であり;
nは0、1または2であり;かつ
a1は0または1である、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1003]
a1が1である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R 3A が水素である、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
2つのR 4A が、それらが連結している炭素原子と一緒にC(O)を形成する、本発明1002の化合物。
[本発明1006]
X A がC(O)である、本発明1002の化合物。
[本発明1007]
X A が-CH 2 -である、本発明1002の化合物。
[本発明1008]
mが0である、本発明1002の化合物。
[本発明1009]
nが0である、本発明1002の化合物。
[本発明1010]
Dが、式:
のものであり、
式中、
-X 1 -X 2 -はC(R 3A )=NまたはC(R 3A ) 2 -C(R 3A ) 2 であり;
各R 1A は独立してハロゲン、OH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
R 3A はHまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 3 'は独立してC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 4A は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであるか;あるいは2つのR 4A はそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C 3 ~C 6 炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R 5A はH、C 1 ~C 3 アルキル、またはハロゲンであり;
mは0、1、2、または3であり;
nは0、1、または2であり;かつ
a1は0または1である、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1011]
Dがサリドマイドである、本発明1002の化合物。
[本発明1012]
Dが式:
のものである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Dがレナリドミドである、本発明1002の化合物。
[本発明1014]
Dが式:
のものである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Lが、結合、任意で置換もしくは無置換C 1~12 炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NR b -、-N=、もしくは=N-で置き換えられている該炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンであり、
R b のそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C 1~6 アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でR b の2つの例がそれらの介在原子と一緒に、置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
[本発明1018]
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、R 1 で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されているフェニルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
Yの両方の例がOである、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Yの一方の例がOであり、かつYの他方の例が-CH 2 である、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Zがベンジルである、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Lが、Dと
部分とを共有結合している基である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Lが、Dと
部分とを共有結合している基である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Lが無置換C 1~12 炭化水素鎖であり、任意で該炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、または-NR b -で置き換えられている、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
前記炭化水素鎖の1つの鎖原子が独立して-O-で置き換えられている、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
Lが式:
のものであり、ここでl A がDへの連結点を示し、かつl R が
への連結点を示す、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
Lが式:
のものである、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Lが
であり;
gが1~5であり;
pが2~5であり;かつ
sが1~5である、
本発明1001~1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
Lが
であり;
gが2、3、または4であり;
pが0、1、2、3、4、または5であり;かつ
sが1、2、3、4、5、または6である、
本発明1001~1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
Lが
であり;
gが1~5であり;かつ
g1が1~5である、
本発明1001~1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1032]
Lが
であり;
gが1~5であり;かつ
g1が1~5である、
本発明1001~1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1033]
Lが
であり;
gが1~5であり;かつ
sが2~4である、
本発明1001~1025のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1034]
Lが
であり;かつ
gが2、3、または4である、
本発明1001~1025もしくは1030のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1035]
pが0であり、かつsが2、3、4、5、または6である、本発明1001~1025もしくは1029~1034のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
gが3または4である、本発明1001~1025もしくは1029~1034のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
gが3である、本発明1036の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
g1が3または4である、本発明1001~1025もしくは1029~1037のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1039]
g1が3である、本発明1038の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1040]
sが3、4、または5である、本発明1001~1025もしくは1029~1039のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1041]
sが2または3である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1042]
sが5である、本発明1040の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1043]
Lが式:
のものである、本発明1001~1025もしくは1029~1042のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1044]
Lが式:
のものである、本発明1001~1025もしくは1029~1043のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
Lが、全て炭素の置換または無置換C 1~12 炭化水素鎖である、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1046]
式:
のものまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
式:
のものならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、およびプロドラッグである、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1048]
本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1049]
それを必要としている対象における増殖性疾患を処置する際に使用するための前記化合物の治療的有効量を含む、本発明1048の薬学的組成物。
[本発明1050]
それを必要としている対象に、本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における増殖性疾患を処置する方法。
[本発明1051]
前記増殖性疾患ががんである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記がんが多発性骨髄腫である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記がんが白血病である、本発明1051の方法。
[本発明1054]
前記がんがリンパ腫である、本発明1051の方法。
[本発明1055]
前記がんがプロテアソーム阻害物質に耐性である、本発明1051の方法。
[本発明1056]
前記がんがボルテゾミブに耐性である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記がんがカルフィルゾミブに耐性である、本発明1055の方法。
[本発明1058]
対象に、本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象におけるRPN13の分解を誘導する方法。
[本発明1059]
細胞に、本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該細胞中のRPN13の分解を誘導する方法。
[本発明1060]
対象に、本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、プロテアソーム機能を阻害する方法。
[本発明1061]
10%まで、25%まで、50%まで、または90%までの分解を誘導する、本発明1058~1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
対象に、本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階
を含む、該対象における細胞のアポトーシスを誘導する方法。
[本発明1063]
それを必要としている対象に、本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、該対象における疾患を処置および/あるいは予防するための化合物の使用。
[本発明1064]
本発明1001~1047のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいは本発明1048または1049の薬学的組成物;および
該化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体あるいは該薬学的組成物を、対象に投与するか、または生体試料と接触させるための使用説明書
を含むキット。
(図1B)本明細書に記載の二官能性化合物の背後にある設計原理を示す。図1Bは、RPN13の共有結合性阻害物質としてのRA190の使用、およびE3リガーゼ(例えば、セレブロン(CRBN))に結合するためのImiD系ディグレーダーを示す。
(図2)WL40またはWL44により200nMおよび400nMで4時間処理;WL40またはWL44により200nM、400nM、および800nMで8時間処理;ならびにWL40またはWL44により200nM、400nM、および800nMで16時間処理したMM.1S細胞を示す。タンパク質溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗αチューブリンおよびRpn13抗体を用いて免疫ブロットした。ウェスタンブロットは例示的二官能性化合物WL40およびWL44がRPN13を分解することを示す。図2は、例示的二官能性化合物の
WL4またはWL-4またはJQRA
、WL40またはWL-40
、およびWL44
の構造も示す。
(図3)RA190(1μM);WL40(0.5μM、1.0μM、および2.0μM);およびWL44(0.5μM、1.0μM、および2.0μM)で16時間処理した、プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を示す。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロットした。ブロットは、例示的二官能性化合物WL40およびWL44がプロテアソーム機能を阻止することを示す。
(図4)図4Aおよび4Bは、RA190、WL40、およびWL44により、表示の濃度で24時間処理した、多発性骨髄腫1S(MM.1S)細胞を示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図4Aおよび4Bは、例示的二官能性化合物WL40およびWL44が化合物RA190に比べて、低いIC50で多発性骨髄腫1Sの細胞生存度を低下させることを示す。
(図5)図5Aおよび5Bは、WL40およびWL44により表示の濃度で48時間処理した、正常な健常供与者由来のPBMCを示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図5Aおよび5Bは、例示的二官能性化合物WL40(図5A)およびWL44(図5B)がIC50で正常末梢血単核球(PBMC)の生存度に有意に影響しないことを示す。
(図6)図6Aおよび6Bは、WL40またはWL44により、表示の濃度で48時間処理した、多発性骨髄腫細胞株を示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図6Aおよび6Bは、例示的二官能性化合物WL40およびWL44の多発性骨髄腫細胞株に対する効果を示す。例示的二官能性化合物WL40(図6A)およびWL44(図6B)は、いくつかの細胞株において高いIC50を有する。
(図7)図7Aおよび7Bは、MM.1SおよびMM.1S CRBN KO(多発性骨髄腫1S-セレブロンノックアウト)細胞株をWL40またはWL44により、表示の濃度で24時間処理したことを示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図7Aおよび7Bは、例示的二官能性化合物WL40(図7A)およびWL44(図7B)が多発性骨髄腫細胞株1S-セレブロンノックアウト(MM.1S CRBN KO)において細胞生存度を低下させることを示す。
(図8)図8Aおよび8Bは、WL40またはWL44により、表示の濃度で48時間処理した、HCT116およびHCT116- Rpn13KO細胞株を示す。Wst-1アッセイを用いて細胞生存度を試験した。図8Aおよび8Bは、例示的二官能性化合物WL40(図8A)およびWL44(図8B)の細胞毒性がRPN13依存性であることを示す。
(図9)図9Aおよび9Bは、WL40またはWL44により、表示の濃度で48時間処理した、患者由来のCD138+ MM細胞を示す。CTGアッセイを用いて細胞生存度を試験した。図9Aおよび9Bは、ある特定の濃度(nM)の例示的二官能性化合物WL40(図8A)およびWL44(図8B)の、患者における細胞の生存度に対する効果を示す。
(図10)RPN13のディグレーダーを含む他の例示的二官能性化合物の開発を示す。
(図11)合成スキームを含む、RPN13プローブ分子およびディグレーダーによる例示的二官能性化合物の開発のスキームを示す。
(図12)例示的化合物dRPN13-3の構造を示す。
(図13)図13Aおよび13Bは、RA190が例示的化合物JQRAに比べて、より強いMM細胞毒性を誘導することを示し、かつ例示的化合物JQRAの構造を示す。図13Aは、例示的化合物JQRAの構造を示す。図13Bにおいて、多発性骨髄腫細胞(MM.1S)をRA190または化合物JQRAにより表示の濃度で72時間処理し、生存細胞のパーセンテージを測定した。
(図14)RA190が例示的化合物JQRAに比べて、MM.1S、MM.1S-len耐性、およびCRBN-KO細胞においてより強力なMM細胞毒性を誘導したことを示す。実験を2回繰り返し、2回目にJQRA濃度を高めた(表示のとおり)。MM.1S Len耐性(MM.1Sレナリドミド耐性)細胞は、野生型MM.1Sに比べて、例示的化合物JQRAに対してより感受性である。図14において、多発性骨髄腫細胞(MM.1SRまたはMM.1S)をRA190または化合物JQRAにより表示の濃度で72時間処理し、生存細胞のパーセンテージを測定した。
(図15)JQRAによる処理はHCT116およびHCT-Rpn13KO細胞の生存度のパーセンテージに影響しないことを示す。図15において、HCT116およびHCT-Rpn13KO細胞をJQRAにより72時間処理し、生存細胞のパーセンテージを測定した。
(図16)異なる表示の多発性骨髄腫細胞株において、RA190がJQRAよりも強い細胞毒性を誘導することを示す。図16において、MM.1S細胞株をJQRAまたはRA190により72時間処理し、72時間の時点で生存細胞のパーセンテージを測定した。
(図17)JQRAがRPN13を、ある特定の時点で分解することを示す。図17において、MM.1S細胞をRA190またはJQRAにより、それぞれ200nMおよび400nMで48時間処理;ならびにRA190またはJQRAにより、それぞれ200nMおよび800nMで48時間処理した。タンパク質溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗αチューブリンおよびRpn13抗体を用いて免疫ブロットした。ウェスタンブロットは例示的二官能性化合物JQRAがRPN13を分解することを示す。
(図18)JQRAはプロテアソーム機能を、RA190が阻止するようには阻止しないことを示す。図18において、プロテアソーム分解を構成的に標的とする、Ub標識GFPを発現するレポーター細胞株を、RA190(312μM、625μM、1250μM、2500μM、5000μM);およびJQRA(312μM、625μM、1250μM、2500μM、5000μM)により16時間処理した。細胞溶解物をSDS-PAGE上にロードし、PVDF膜に転写し、次いで抗GFP、および抗αチューブリン抗体を用いて免疫ブロットした。ブロットは、例示的二官能性化合物JQRAはプロテアソーム機能を、RA190が阻止するようには阻止しないことを示す。
(図19A)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Aは、WL40の合成を示す。WL40を、Rpn13阻害物質RA190をCRBN E3リガーゼのリガンドとしてのIMiDサリドマイドに、PEGリンカーを介して連結することにより作製した。
(図19B)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Bは、ビオチン化ポマリドミドプローブの置換を測定するための、Cereblon AlphaScreenアッセイの結果(三つ組平均±SD)を示す。
(図19C)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Cは、阻害物質のRPN13タンパク質との結合活性を測定するための、新規AlphaScreenアッセイに関する模式図である。
(図19D)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Dは、阻害物質のRPN13タンパク質との結合活性を測定するための、RPN13 AlphaScreenアッセイの結果(三つ組平均±SD)を示す。
(図19E)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Eは、多発性骨髄腫1S(MM.1S)細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をWL40またはRA190により表示の濃度および時間で処理し;タンパク質溶解物を、抗Rpn13または抗チューブリン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
(図19F)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Fは、MM.1S細胞のフローサイトメトリー分析を示し、細胞をDMSO対照、WL40(400nM)、またはRA190(500nM)により16時間処理し;次いで細胞を洗浄し、AlexaFluor-647と結合したRpn13抗体で染色し、続いてフローサイトメトリー分析を行った。AlexaFluor-647と結合したイソ型抗体を非特異的結合の対照として用いた。データをFACS Diva(BD Biosciences、USA)およびFlowJo(FlowJo LLC、USA)を用いて定量した。
(図19G)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Gは、MM.1S-CRBN KO細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をWL40(400nM)またはRA190(500nM)により16時間処理し;タンパク質溶解物を、抗Rpn13または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。挿入図:MM.1S.WT対照およびMM.1S-CRBN KO細胞からのタンパク質溶解物を、抗CRBNまたは抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
(図19H)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Hは、表示の濃度のWL40およびRA190で16時間処理した、GFPu-1レポーター細胞株におけるUb-GFP蓄積のレベルを示す免疫ブロットである。示したブロットは3つの独立した実験の代表である。
(図19I)例示的Rpn13ディグレーダーWL40の例示的設計および特徴決定を示す。図19Iは、HCT116-WTおよびHCT116-CRISPR Rpn13KO細胞の細胞生存度の評価を示し、細胞をWL40またはRA190により表示の濃度で48時間処理し、続いてWSTアッセイを用いて細胞生存度を評価した(平均±SD;p<0.001;n=3)。挿入図:Rpn13-WTおよびKO細胞からのタンパク質溶解物を、抗Rpn13またはβアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
(図20A)WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Aは、DMSO対照を用いた標準化後のプロテアソーム活性パーセントを示す棒グラフである(平均±SD;n=3)。MM.1S細胞をDMSO対照、ボルテゾミブ、またはWL40により表示の濃度で3時間処理し;タンパク質溶解物を異なるプロテアソーム活性(CT-L、キモトリプシン様;T-L、トリプシン様;C-L、カスパーゼ様)について分析した。
(図20B)WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Bは、DMSO対照を用いた標準化後のプロテアソーム活性パーセントを示す棒グラフである(平均±SD;n=3)。組換え20SプロテアソームをDMSO、ボルテゾミブ、またはWL40と共に30分間インキュベートし、続いて前述のプロテアソーム活性を評価した。
(図20C)WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。MM.1S細胞を例示的プロテアソーム阻害物質MG132(10μM)で1時間前処理し、続いてWL40(400nM)を加えて8時間処理した。WL-40誘導性Rpn13分解の陽性対照として、細胞をWL40単独でも8時間処理した。全タンパク質溶解物をRpn13およびαチューブリンに対する免疫ブロットに供した。
(図20D)WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Dは、RPMI-8226細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をWL40(400nM)で16時間処理し;タンパク質溶解物を抗Rpn13または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
(図20E)WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。ANBL6.BR細胞をWL40(400nM)またはRA190(500nM)で16時間処理し;タンパク質溶解物を抗Rpn13または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
(図20F)WL40が、プロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することなく、プロテアソーム媒介性タンパク質分解を阻止することを示す。図20Fは、MM.1S細胞の免疫ブロット分析を示し、細胞をDMSO対照、ボルテゾミブ(5nM)、RA190(300nM)、またはWL40(200nM)で表示の時間処理し;タンパク質溶解物を抗ポリユビキチンまたは抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した(左図)。図20Fは、ANBL6.BR細胞を対照としてのDMSOまたはWL40(1μM)で6時間処理し;タンパク質溶解物を抗ポリユビキチンまたは抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供したことを示す(右図)。
(図21A)WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄(BM)微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Aは、MM.1SおよびMM.1R細胞の細胞生存度の評価を示し、細胞をDMSO対照、WL40、またはRA190により表示の濃度で48時間処理し、続いて標準WST(細胞生存度および増殖)アッセイを用いて細胞生存度を評価した(両方の細胞株でp<0.05;n=3)。表:ANBL6.WT(形質細胞性骨髄腫;野生型)、ANBL6.BR(形質細胞性骨髄腫;ボルテゾミブ耐性)、RPMI-8226(B-リンパ球)、またはINA6 MM(形質細胞性骨髄腫)細胞株を対照としてのDMSOまたはWL40で48時間処理し、続いて細胞生存度を評価した。細胞株に対するWL40のIC50を示す。
(図21B)WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄(BM)微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Bは、異なる患者(患者1~4)の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。精製したCD138+患者MM細胞を、DMSO対照またはWL40により表示の濃度で48時間処理し、続いてCellTiter-Gloアッセイを用いて細胞生存度を評価した(三つ組の培養物の平均±SD;p<0.001)。
(図21C)WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄(BM)微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Cは、PBMC内の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。健常供与者からの正常PBMCを、DMSO対照またはWL40により表示の濃度で48時間処理し、次いでCellTiter-Gloアッセイを用いて細胞生存度を分析した(四つ組の培養物の平均±SD)。
(図21D)WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄(BM)微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Dは、患者BMSC(骨髄間質細胞)と共培養したMM細胞内の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。MM.1S細胞をWL40存在下または非存在下、患者BMSCと共に、または患者BMSCなしで、48時間培養し、細胞増殖をWSTアッセイにより測定した(平均±SD;n=3;p<0.0001)。
(図21E)WL40が抗MM活性を誘発すること、ならびにボルテゾミブ耐性およびMM骨髄(BM)微小環境の細胞保護活性を克服することを示す。図21Eは、患者形質細胞様樹状細胞(pDC)と共培養したMM細胞内の生存細胞のパーセンテージを示す棒グラフである。MM.1S細胞をWL40存在下または非存在下、患者pDCと共に、または患者pDCなしで、48時間培養し、細胞増殖をWSTアッセイにより測定した(平均±SD;n=3;p<0.0001)。
(図22A)WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Aは、対照DMSまたはWL40によるMM.1S細胞の処理を考慮したアポトーシスの分析を示す。MM.1S細胞をDMSO対照またはWL40(200nM)で16時間処理し、次いでAnnexin V/PI二重染色アッセイを用いてアポトーシスについて分析した(平均±SD;n=3;p<0.001)。
(図22B)WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Bは、MM.1SおよびANBL6.BR細胞の免疫ブロットであり、細胞をDMSO対照またはWL40(MM.1Sは200nM;ANBL6.BRは1μM)で16時間処理し;次いでタンパク質溶解物を、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ8、カスパーゼ9、またはβアクチンに対する抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。FL、全長;CF、切断断片。
(図22C)WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Cは、酵素活性を測定する棒グラフである。MM.1S細胞をDMSO対照またはWL40(200nM)で12時間処理し、続いてカスパーゼ3、カスパーゼ8、またはカスパーゼ9酵素活性を測定した(平均±SD;n=3;p<0.0001)。
(図22D)WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Dは、MM.1SおよびANBL6.BR細胞の免疫ブロットであり、細胞をDMSO対照またはWL40(MM.1Sは200nM;ANBL6.BRは1μM)で16時間処理し;次いでタンパク質溶解物を、サイクリン-B1、CDC25C(Cell Division Cycle 25C)、CDC2(Cell Division Cycle 2)、またはβアクチンに対する特異抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。
(図22E)WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Eは、ANBL6.BR細胞の免疫ブロットであり、細胞を対照としてのDMSO、WL40(1μM)、またはRA190(1μM)で表示の時間処理し;タンパク質溶解物を、p53、p21、BIP、PERK、p-eIF2α、カルネキシン、LC3A/B、およびβアクチンに対する特異抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。
(図22F)WL40誘導性MM細胞死のメカニズムを示す。図22Fは、MM.1S細胞の免疫ブロットであり、細胞を対照としてのDMSO、WL40(200nM)、またはRA190(300nM)で表示の時間処理し;タンパク質溶解物を、p53、p21、BIP、PERK、p-eIF2α、カルネキシン、LC3A/B、およびβアクチンに対する特異抗体を用いて免疫ブロッティングに供した。示したブロットは3つの独立した実験の代表である。
(図23A)WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Aは、時間に対してWL40およびRA190による表示の濃度での処理後の腫瘍体積(平均腫瘍体積±SD(mm3)、10匹/群)を示す。ヒトMM.1S MM腫瘍を有するマウスを、ビヒクル対照、WL40(14.7μM/kg;i.p.)、またはRA190(26.8μM/kg;i.p.)のいずれかで1週間に2回、18日間処理した。
(図23B)WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Bは、マウスの生存を示すカプラン・マイヤープロットである。
(図23C)WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Cは、対照マウス、ならびにWL40およびRA190処理マウスから回収した腫瘍の溶解物の免疫ブロット分析を示す。溶解物を、抗ポリユビキチン、抗切断カスパーゼ8、または抗βアクチン抗体を用いて免疫ブロット分析に供した。
(図23D)WL40が異種移植したヒトMM細胞成長を阻害し、宿主の生存時間を延長することを示す。図23Dは、抗ポリユビキチン、Ki67、カスパーゼ3(切断型)、およびCD31抗体で染色した、ビヒクル対照、およびWL40処理マウスからの腫瘍切片を示す。スケールバー、10μm。
(図24A)WL40のポマリドミド、レナリドミド、またはボルテゾミブとの組み合わせは、相乗的抗MM活性を誘発することを示す。図24Aは、WL40、ポマリドミド、またはWL40+ポマリドミドで48時間処理し、次いでWSTアッセイを用いて生存度を評価した、MM.1S細胞を示す。アイソボログラム分析は、WL40とポマリドミドとの相乗的細胞毒性効果を示す。グラフは表に示す値から誘導している(下図)。併用指数(CI)<1は相乗作用を示す。
(図24B)WL40のポマリドミド、レナリドミド、またはボルテゾミブとの組み合わせは、相乗的抗MM活性を誘発することを示す。図24Bは、WL40、レナリドミド、またはWL40+レナリドミドで48時間処理し、次いでWSTアッセイを用いて生存度を評価した、MM.1S細胞を示す。相乗的抗MM活性を、図24Aのとおりに分析した。
(図24C)WL40のポマリドミド、レナリドミド、またはボルテゾミブとの組み合わせは、相乗的抗MM活性を誘発することを示す。図24Cは、WL40、ボルテゾミブ、またはWL40+ボルテゾミブで48時間処理し、次いでWSTアッセイを用いて生存度を評価した、MM.1S細胞を示す。相乗的抗MM活性を、図24Aのとおりに分析した。
(図25A)WL40のNMRスペクトルを示す。化合物WL40を1H NMRを用いて詳細に特徴決定した。
(図25B)WL40のNMRスペクトルを示す。化合物WL40を13C NMR(図25B)を用いて詳細に特徴決定した。
本明細書に記載の二官能性化合物は、E3ユビキチンリガーゼおよびユビキチン受容体RPN13(ADRM1)と相互作用する。本明細書に記載のとおり、いかなる特定の理論にも拘束されたくはないが、治療効果は、本明細書に記載の化合物によるE3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の分解、調節、または結合の結果であり得る。例えば、治療効果は、RPN13などの標的タンパク質のユビキチン化を誘導する、E3ユビキチンリガーゼの調節、標的化、結合、または修飾による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の動員、およびE3ユビキチンリガーゼをRPN13の近くに運ぶ、ユビキチン受容体RPN13の結合物質(例えば、RA190)の使用の結果であり得る。E3ユビキチンリガーゼをRPN13の近くに運び、これはRPN13のユビキチン化と、続くプロテアソームによるその分解を引き起こす。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体が開示され、
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8~10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、該8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つであり;
YはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつ
ここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1~C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、C1~C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル、C1~C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1~C14アルキルアミノ、C1~C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1~6アルキル、または窒素保護基であり;
ここでZは、水素;C1~C14直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;アルキル部分がペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよい、ベンジル、1~5置換ベンジル、C1~C3アルキル-フェニル;ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル;-(CH2)q-Kからなる群より選択され、ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで該アルキル部分はペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよく、かつここで変数qは0~4の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある特定の態様において、DはE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。Dは、任意のE3ユビキチンリガーゼに結合する、または結合することができる、全ての部分を含む。例えば、ある特定の態様において、Dは、セレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある特定の態様において、Dは、複数の異なるE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある特定の態様において、Eはセレブロンに結合する。ある特定の態様において、Dは免疫調節イミド薬物に基づく。ある特定の態様において、Dはレナリドミドから誘導される。ある特定の態様において、Dはサリドマイドから誘導される。
のものであり、
式中、
環Aは、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、または置換もしくは無置換ヘテロアリール環であり;
各R1Aは独立して、ハロゲン、-OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3'は独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
mは0、1、2、または3であり;かつ
nは1または2である。
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり;
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
R3AはHまたはC1~C3アルキルであり;
各R3'は独立してC1~C3アルキルであり;
各R4Aは独立してHまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、またはハロゲンであり;
mは0、1、2、または3であり;
nは0、1または2であり;かつ
a1は0または1である。
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり;
各R1Aは独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClであり;かつ
mは0、1、2、または3である。
のものであり、
式中、
XAはC(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;かつ
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClである。
のものであり、
式中、
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;かつ
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClである。
のものであり、
式中、
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;かつ
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClである。
のものであり、
式中、
-X1-X2-はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各R1Aは独立してハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
R3AはHまたはC1~C3アルキルであり;
各R3'は独立してC1~C3アルキルであり;
各R4Aは独立してHまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、またはハロゲンであり;
mは0、1、2、または3であり;
nは0、1、または2であり;かつ
a1は0または1である。
のものであり、
式中、
X1-X2はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各R1Aは独立して、ハロゲン、-OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClであり;かつ
mは0、1、2、または3である。
のものであり、
式中、
X1-X2はC(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各R3Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClである。
のものであり、
式中、
各R4Aは独立して、HまたはC1~C3アルキルであるか;あるいは2つのR4Aはそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C3~C6炭素環、または、NおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R5AはH、C1~C3アルキル、F、またはClである。
式(I)および(I')の化合物は、一方の末端でユビキチン受容体RPN13に結合し、他方の末端でE3リガーゼに結合する、二官能性化合物である。式(I)および(I')の化合物について、E3リガーゼ結合部分は置換基A、Y、Z、R1、およびR2を含む。
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に3~4つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8~10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、8~10員二環式ヘテロアリル基
のうちの1つである。
の部分との間の最短経路として、水素原子を除く、50個までの原子を含む。ある特定の態様において、リンカーLの鎖は、水素原子を除く、50個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、40個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、30個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、20個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、14個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、15個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、12個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、10個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、9個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、6個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、5個までの原子を含む。ある特定の態様において、Lは、水素原子を除く、3個までの原子を含む。
のものであり、ここでaは0、1、2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、aは0である。ある特定の態様において、Lは結合である。ある特定の態様において、aは1である。ある特定の態様において、aは2である。ある特定の態様において、aは3である。ある特定の態様において、aは4である。ある特定の態様において、aは5である。ある特定の態様において、aは6である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり、ここでlAはDへの連結点を示し、かつlRは式
の部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式
のものである。
のものであり、ここでlAはDへの連結点を示し、かつlRは
部分への連結点を示す。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは、置換C1~6炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-C(=O)-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-S-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-NRb-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が-N=で置き換えられている、該炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは、無置換C1~3炭化水素鎖の1つの鎖原子が=N-で置き換えられている、該炭化水素鎖である。
であり;かつgは2、3、または4であり;pは0、1、2、3、4、または5であり;かつsは1、2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、pは0である。ある特定の態様において、pは1である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。ある特定の態様において、sは1である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。ある特定の態様において、sは5である。ある特定の態様において、sは6である。ある特定の態様において、Lは
であり;かつgは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
であり、ここでpは0であり、かつsは2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、Lは
であり、ここでpは0であり;かつsは4、5、または6である。ある特定の態様において、pは0であり;かつsは2、3、4、5、または6である。ある特定の態様において、pは0であり;かつsは3、4、または5である。ある特定の態様において、sは3、4、または5である。
であり;gは1~5であり;pは2~5であり;かつsは1~5である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、pは2である。ある特定の態様において、pは3である。ある特定の態様において、pは4である。ある特定の態様において、pは5である。ある特定の態様において、sは1である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。ある特定の態様において、sは5である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換または無置換C1~12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の置換C1~12炭化水素鎖である。ある特定の態様において、Lは全て炭素の無置換C1~12炭化水素鎖である。
のものであり;gは1~5であり;かつg1は1~5である。ある特定の態様において、gは1、2、3、4、または5である。ある特定の態様において、g1は1、2、3、4、または5である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり;gは3または4であり;かつg1は3または4である。ある特定の態様において、Lは式:
のものであり;gは3であり;かつg1は3または4である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、g1は1である。ある特定の態様において、g1は2である。ある特定の態様において、g1は3である。ある特定の態様において、g1は4である。ある特定の態様において、g1は5である。
であり;gは1、2、3、4、または5であり;かつsは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
であり;gは3または4であり;かつsは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
であり;gは3または4であり;かつsは2または3である。ある特定の態様において、Lは
であり;gは3または4であり;かつsは2、3、または4である。ある特定の態様において、Lは
であり;gは3または4であり;かつsは2または3である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、sは2である。ある特定の態様において、sは3である。ある特定の態様において、sは4である。
のものであり、ここで;gは1~5であり;かつg1は1~5である。ある特定の態様において、gは1である。ある特定の態様において、gは2である。ある特定の態様において、gは3である。ある特定の態様において、gは4である。ある特定の態様において、gは5である。ある特定の態様において、g1は1である。ある特定の態様において、g1は2である。ある特定の態様において、g1は3である。ある特定の態様において、g1は4である。ある特定の態様において、g1は5である。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。ある特定の態様において、Lは式:
のものである。
本開示は、式(I)もしくは(I')の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグと、任意で薬学的に許容される賦形剤と含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、式(I)もしくは(I')の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
態様において、本明細書に記載の化合物または薬学的組成物は、手術、放射線療法、移植(例えば、幹細胞移植、骨髄移植)、免疫療法、および化学療法を含むが、それらに限定されない、抗がん療法と組み合わせて投与することができる。
本明細書に記載の化合物は、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)およびRPN13に結合(例えば、可逆的に結合または不可逆的に結合)し、RPN13の分解を誘導することができる。したがって、本開示は、対象、生体試料、組織、または細胞におけるRPN13の分解を誘導する方法も提供する。本開示はさらに、それを必要としている対象における増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害などの広範な疾患の処置するための方法を提供する。
LW-RPN13-4の合成
例示的合成において、LW-RPN13-4をスキーム1に示す段階を用いて合成した。
スキーム1. LW-RPN13-4の例示的合成
プロテアソーム阻害は多発性骨髄腫(MM)に対する有効な処置であるが;ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)の異なる構成要素を標的にすることは達成困難なままである。本明細書に記載のRNA干渉試験は、MM細胞の成長および生存のメディエーターとしてプロテアソーム関連ユビキチン受容体Rpn13を同定した。ここで、Rpn13の例示的ディグレーダーであるWL40を、このUPS構成要素を選択的に分解するための低分子誘導性標的タンパク質分解戦略を用いて開発した。Rpn13共有結合性阻害物質RA190をセレブロン(CRBN)結合リガンドのサリドマイドと連結することによって、WL40を合成した。WL40は、Rpn13およびCRBNの両方に結合して、細胞Rpn13の分解を誘発し、したがってディグレーダーの開発のための共有結合性阻害物質を開発する上で有益である。生化学的および細胞学的試験は、WL40誘導性Rpn13分解がCRBN E3リガーゼおよびRpn13の両方に依存性であることを示している。重要なことに、WL40は、ボルテゾミブに耐性のものであっても、MM細胞株および患者MM細胞の生存性を低下させる。メカニズム的に、WL40は、Rpn13機能を妨害し、カスパーゼアポトーシスカスケード、ERストレス反応、およびp53/p21シグナル伝達を活性化する。動物モデル試験において、WL40は、異種移植ヒトMM細胞の成長を阻害し、生存時間を延長させる。全体として、データは強力な抗MM活性を有するUbR Rpn13ディグレーダーの開発を示している。
WL40の化学合成
すべての化学試薬は、適切な品質管理を行っているSigma-Aldrichから購入した。化合物WL40は、1H NMR(図25A参照)、13C NMR(図25B参照)、およびMSを用いて特徴決定した。RA190およびWL40をQi実験室で合成し、1H NMR、13C NMR、およびMSを用いて特徴決定した。
化合物1(221mg、0.463mmol、1当量)およびHATU(184mg、0.467mmol、1.01当量)を25mL丸底フラスコに加えた。DMF(2mL)を加えて無色溶液を得、次いでDIPEA(400μL、5当量)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。RA190(260mg、0.463mmol、1当量)を反応フラスコに加え、室温で持続的に撹拌しながら30分間反応を続けた。次いで、反応混合物をHPLC(0.1%TFA、水/MeCN)で直接精製して、WL40を黄色粉末で得た。440mg、収率:93.2%。
CRBN AlphaScreen
アッセイを、製造業者のプロトコール(PerkinElmer、USA)から最小限の変更で実施した。すべての試薬を50mM HEPES、150mM NaCl、0.1%w/v BSA、0.01%w/v Tween20、pH7.5中で希釈し、プレートに添加する前に室温に平衡化した。マスター溶液にAlphaビーズを加えた後、続くすべての段階を弱光条件下で実施した。CRBN-DDB1の最終濃度50nMの構成要素の2倍溶液、20μg/mlのNiコーティングしたアクセプタービーズ、および15nMのビオチン化ポマリドミドを10μLで384穴プレート(AlphaPlate-384、PerkinElmer、USA)に添加した。プレートを150×gで遠心沈降し、ストックプレートからDMSO中の化合物100nLをJanus Workstation(PerkinElmer、USA)を用いてピン転写により添加した。ストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ(20μg/ml最終)を、溶液に2×、10μLの量で添加した。この添加に続き、プレートを、光曝露および蒸発を防止するためにホイルで密封した。プレートを150gで再度遠心沈降した。プレートを室温で1時間インキュベートし、製造業者のプロトコールを用いてEnvision 2104(PerkinElmer、USA)で読み取った。
アッセイを、製造業者のプロトコール(PerkinElmer、USA)から最小限の変更で実施した。すべての試薬を50mM HEPES、150mM NaCl、0.1%w/v BSA、0.01%w/v Tween20、pH7.5中で希釈し、プレートに添加する前に室温に平衡化した。マスター溶液にAlphaビーズを加えた後、続くすべての段階を弱光条件下で実施した。RPN13の最終濃度670nMの構成要素の2倍溶液、20μg/mlのNiコーティングしたアクセプタービーズ、および5nMのビオチン化ポリUb K48連結鎖(UCB-230、BostonBiochem、USA)を10μLで384穴プレート(AlphaPlate-384、PerkinElmer、USA)に添加した。プレートを150×gで遠心沈降し、ストックプレートからDMSO中の化合物100nLをJanus Workstation(PerkinElmer、USA)を用いてピン転写により添加した。ストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ(20μg/ml最終)を、前記と同様に溶液に2×、10μLの量で添加した。この添加に続き、プレートを、光曝露および蒸発を防止するためにホイルで密封した。プレートを150gで再度遠心沈降した。プレートを室温で1時間インキュベートし、製造業者のプロトコールを用いてEnvision 2104(PerkinElmer、USA)で読み取った。
ヒトMM細胞株MM.1S、MM.1R、RPMI-8226、ANBL6.WT、ANBL6.BR、DOX40、INA6、および通常のPBMCを、RPMI1640完全培地中で培養した。インフォームドコンセントを、ヘルシンキ宣言のプロトコールに従ってすべての患者から得た。MM患者からのMM CD138陽性細胞、骨髄間質細胞(BMSC)、および形質細胞様樹状細胞(pDC)を単離し、以前に記載のとおりに培養した32。
細胞タンパク質抽出物を、RIPA溶解緩衝液(50mM Tris-HCl、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、および0.1%SDS)を用いて調製した。タンパク質溶解物を、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP、BD Bioscience Pharmingen、San Diego、CA)、カスパーゼ3、カスパーゼ8、p53(Santa Cruz Biotechnology)、カスパーゼ9、p-eIF2α(Abcam、Cambridge、MA)、カスパーゼ7、サイクリンB1、CDC25C、CDC2、p21、Rpn13、PERK、BIP、カルネキシン、GFP、LC3A/B、αチューブリン(Cell Signaling、Beverly、MA)、ポリユビキチン(Enzo Life Sciences、Inc.、Farmingdale、NY)、またはβ-アクチン(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO)に対する抗体を用いての免疫ブロッティングに供した。
MM.1S細胞をWL40(1μMまたは10μM)またはボルテゾミブ(1μM)で3時間処理し;次いで、細胞を回収し、溶解緩衝液中で溶解し、続いて遠心沈降によってデブリを除去した。全タンパク質(25μg)を、以前に記載のとおり20Sプロテアソームアッセイキット(Calbiochem)を用いてプロテアソーム活性について分析した33。
細胞生存度を、以前に記載のとおりWST-1/CellTiter-Glo Luminescentアッセイによって判定した34。アポトーシスを、Annexin/PI染色を用いて測定した33。カスパーゼ活性アッセイおよび細胞周期分析を以前に記載のとおりに行った35。
CRISPR-Cas9ゲノム編集を実施して、Rpn13ノックアウト(Rpn13-KO)HCT116およびMM.1S細胞株を生成した。細胞に、Lipofectamine 2000(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA、USA)または細胞株Nucleofector Kit V(Amaxa Biosystems、Cologne、Germany)をそれぞれ用いて、Rpn13-CRISPR/Cas9ノックアウト(KO)プラスミド(Santa Cruz Biotechnology、Inc.、Santa Cruz、CA、USA)をトランスフェクトした。48時間のインキュベーション後、緑色蛍光タンパク質(GFP)陽性細胞を選別した。Rpn13 KOが、タンパク質発現試験およびDNA塩基配列決定の両方により確認された。
動物モデル試験を、以前に記載のとおりに行った 32、33、36 。簡単に言うと、CB17 SCIDマウスにMM.1S細胞5.0×106個を皮下接種した。MM細胞注射後約3週で腫瘍が測定可能(100mm3)であれば、マウス(10匹/群)を、ビヒクル単独、WL40、またはRA190により週2回のスケジュールで処置した。マウスを、腫瘍体積が施設の限界(2000mm3)に達した時点で安楽死させた。すべての動物実験プロトコールは、Dana-Farber Cancer InstituteにおけるInstitutional Animal Care and Use Committeeの関連規制基準によって承認され、それに適合した。
腫瘍をWL40処置動物および対照動物から回収した。腫瘍切片を、以前に記載のとおりに、成長阻害(Ki67)、アポトーシス(切断カスパーゼ3)、ポリユビキチン化(ポリU)、および血管新生(CD31)を検出するための免疫染色用に固定し、パラフィン包埋した 32、34 。対照ビヒクル処置マウスおよびWL40処置マウスからの腫瘍タンパク質溶解物を、免疫ブロット分析を用いてカスパーゼ8、ポリユビキチン、またはβアクチンレベルについて分析した。
統計学的有意性は両側スチューデンツt検定を用いて得られた。マウスの生存をGraphPad Prismソフトウェアにより分析した。
Rpn13ディグレーダーの開発
ディグレーダーの合成設計の根底にある主な原理は、二価の分子が標的タンパク質およびE3リガーゼと同時に相互作用して標的タンパク質のユビキチン化を誘導し得ることである。したがって、Rpn13 PruドメインのCys88に共有結合する、低分子Rpn13阻害物質であるRA190を用いた。Rpn13へのRA190の共有結合は、プロテアソームによるその後の分解の合図となる、ポリユビキチン化タンパク質の認識を妨害する。分解戦略は、E3リガーゼ、CRBN、およびその結合分子である免疫調節薬(IMiD)を用い、そのうちの1つはサリドマイドである。これらのIMiDはE3ユビキチンリガーゼ複合体(CUL4-RBX-DDB1 CRBN/CRL4CRBN)に結合し、MMの処置に使用されている。より具体的には、RA190を、アルキルリンカーまたはポリエチレングリコール(PEG)リンカーのいずれかを介してサリドマイドと連結し、可能性のある一連のディグレーダーを作製した。これらの化合物の中で、短いPEGリンカーによってRA190をサリドマイドに連結することにより作製したWL40は、強力なディグレーダーとしての有望な活性を示した(図19A)37。
WL40の特異性を確認するためにいくつかの実験を行った。まず、WL40-CRBN結合活性を、以前に記載のとおり、インビトロAlphaScreenアッセイを用いて評価した27。生化学的CRBN結合分析は、サリドマイドおよびレナリドミドを陽性対照として用い、WL40がE3ユビキチン受容体CRBNと相互作用することを確認した(図19B)。予想通り、Rpn13阻害物質RA190だけではCRBNへの結合を示さなかった(図19B)。次いで、二価の分子WL40がRpn13に結合できるかどうかを調べた。新規生化学的AlphaScreenアッセイは、Rpn13に対する化合物結合を測定するように設計された(図19C)。Rpn13はポリユビキチン(ポリUb)を認識するため、GST標識Rpn13およびビオチン化ポリUbを、AlphaScreenアッセイのアクセプタービーズおよびドナービーズ(PerkinElmerから入手)に固定する。励起されると、ドナービーズは一重項酸素を放出し、これはアクセプタービーズに到達し、発光を生じる。RA190とWL40の結合は、この認識事象を妨害し、信号を除去する。RA190を陽性対照として用い、WL40がRpn13に結合し、Rpn13のビオチン化ポリユビキチン尾部の認識を妨害することがさらに確認された。(図19D)。したがって、WL40がRpn13およびCRBN複合体の両方に結合し得ることが確認された。
WL40誘発性Rpn13分解がMM細胞の生存度に影響を与えるかどうかを調べるために、細胞遺伝学的に異なるMMサブタイプの代表的な株を含む、通常の(デキサメタゾン、アルキル化剤、アントラサイクリン)または新規(ボルテゾミブ)療法に感受性または耐性の一連のMM細胞株を用いた。WL40は、デキサメタゾン感受性MM.1Sおよび耐性MM.1R同質遺伝子MM細胞株に対し、親Rpn13阻害物質RA190よりも細胞毒性が高く(図21A)、Rpn13を分解するその能力のために、RA190に対しWL40の強力な抗MM活性を示す。MM.1SおよびMM.1R細胞の両方に対するIC50値は、Rpn13のDC50と相関する。重要なことに、WL40はボルテゾミブ耐性を克服し、ボルテゾミブ感受性(ANBL6.WT)および耐性(ANBL6.BR)細胞に対する同様のIC50値によって証明された(図21A、表)。加えて、WL40の細胞傷害活性が、p53変異RPMI-8226細胞およびMM成長因子IL-6依存性INA6 MM細胞に対しても観察された(図21A、表)。これらのデータは、WL40がMMで薬物耐性を付与する高リスクの特徴であるp53変異を克服することができ、成長促進因子および生存促進因子IL-6存在下でもMM細胞死を誘発することを示唆している。
次に、Rpn13分解中にWL40によって誘発された下流シグナル制御を調べた。WL40処理は、免疫ブロッティングにより、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)のタンパク質分解性切断に関連する、早期(アネキシンV+/PI-)および後期(アネキシンV+/PI+)アポトーシスの増加を誘導し、同時にカスパーゼ酵素活性アッセイにより評価して、カスパーゼ-3、カスパーゼ-7、カスパーゼ-8、およびカスパーゼ-9の活性化も誘導する(それぞれ、図22Aおよび図22B、ならびに図22C)。さらに、WL40によるMM.1SおよびANBL6.BR細胞の処理は、細胞周期制御タンパク質(サイクリンB1、CDC25C、およびCDC2)のレベルの低下を誘発し、これらの細胞における成長停止を示している(図22D)。p53/p21アポトーシスシグナル伝達軸の試験は、Rpn13阻害物質であるRA190処理ANBL6.BR細胞に対し、WL40処理細胞においてこの経路のより早期の誘導を示した(図22E)。
RPN13ディグレーダーの治療的可能性を十分に理解するために、WL40のインビボ有効性を、ヒト形質細胞腫異種移植マウスモデルを用いて評価した 3、34 。このモデルは、新規抗MM療法のボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、レナリドミド、およびポマリドミドを検証するのに有用であり、これらは臨床試験およびFDA承認に移行した。WL40(14.7μM/kg)の腹腔内(IP)注射によるMM.1Sを有するマウスの処置は、MMの成長を阻害し、宿主生存時間を延長する(図23A)。Rpn13阻害物質のRA190(26.8μM/kg)もMM腫瘍の進行を弱め、マウスの生存時間を延長する(それぞれ、図23Aおよび23B)。重要なことに、RA190に対し、WL40の等モル用量の半分の使用でも、同様の程度の腫瘍成長阻害および宿主生存が達成される。これらの知見は、Rpn13分解がRpn13阻害よりも、腫瘍進行を阻止する上でより強力な戦略であり得ることを示唆している。WL40は十分に耐容され、WL40処置マウスで有意な体重減少を伴わなかった(データは示していない)。処置マウスから回収した腫瘍の分析により、WL40が対照マウスからの腫瘍に比べて、ポリUbタンパク質の蓄積の増加を誘導することが示された(図23Cおよび23D)。WL40は、それぞれKi67、切断カスパーゼ-3、およびCD31染色によって評価して、回収した腫瘍において増殖を減少させ、アポトーシスを誘導し、および血管新生を阻止する(図23D)。したがって、これらのデータは、RA190に対し、例示的化合物WL40のより強力なインビボ抗MM活性を示す。
特許請求の範囲において、「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」などの冠詞は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、1つまたは複数を意味してもよい。群の1つまたは複数のメンバーの間に「または(or)」を含む、特許請求の範囲または記載は、反対であることが示されるかまたは文脈から他に明らかでない限り、群のメンバーの1つ、複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。本開示は、群のメンバーの複数、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、使用される、または他にそれに関連する態様を含む。
Claims (20)
- 式(I)もしくは(I'):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体:
式中、
Aの各対において、一方のAは水素であり、かつ他方のAは、
(i)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル;
(ii)R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~5つの置換基で置換されていてもよい、ナフチル;
(iii)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を有し、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、5または6員単環式ヘテロアリール基;ならびに
(iv)O、N、およびSからなる群より選択される1~3つのヘテロ原子を含み;かつ第2の環が第1の環に2つの炭素原子を用いて縮合され、かつ8~10員二環式ヘテロアリール基が、R1、OR1、NR1R2、S(O)qR1、SO2R1R2、NR1SO2R2、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、NR1C(O)R2、NR1C(O)OR2、CF3、およびOCF3からなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよい、該8~10員二環式ヘテロアリール基
のうちの1つであり;
YはO、S、NR1、およびCR1R2からなる群より選択され、かつ
ここでR1およびR2は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、およびC1~C14直鎖または分岐アルキル基からなる群より選択され、これらはC1~C14直鎖または分岐アルキル、ペルハロまでの置換C1~C14直鎖または分岐アルキル、C1~C14アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、C1~C14アルキルアミノ、C1~C14ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびシアノからなる群より選択される1~3つの置換基で置換されていてもよく;
R7は水素、C1~6アルキル、または窒素保護基であり;
Zは、水素;C1~C14直鎖、分岐、または環式アルキル;フェニル;アルキル部分がペルハロまでのハロゲンで置換されていてもよい、ベンジル、1~5置換ベンジル、C1~C3アルキル-フェニル;ペルハロまでのハロゲンで置換されているC 1~C14直鎖または分岐アルキル;および-(CH2)q-K(ここでKは、酸素、窒素、および硫黄より選択される1~4つの原子を含み飽和、部分飽和、もしくは芳香族である5もしくは6員単環式複素環式環、またはO、N、およびSからなる群より選択される1~4つのヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールであり、ここで変数qは0~4の範囲の整数である)からなる群より選択され、ただし、該化合物が式(I')のものである場合、Zは水素でなく、AがS(O) q R 1 で置換されている場合、qは0~2の範囲の整数であり;
Lはリンカーであり;かつ
Dは式IAまたはIBのものであり:
式中、
X A はC(O)またはC(R 3A ) 2 であり;
各R 1A は独立してハロゲン、OH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
各R 3A は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 3 'は独立してC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 4A は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであるか;あるいは2つのR 4A はそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C 3 ~C 6 炭素環、またはNおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R 5A はH、C 1 ~C 3 アルキル、またはハロゲンであり;
mは0、1、2、または3であり;
nは0、1、または2であり;かつ
a1は0または1である;
式中、
-X 1 -X 2 -はC(R 3A )=NまたはC(R 3A ) 2 -C(R 3A ) 2 であり;
各R 1A は独立してハロゲン、OH、C 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシであり;
R 3A はHまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 3 'は独立してC 1 ~C 3 アルキルであり;
各R 4A は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであるか;あるいは2つのR 4A はそれらが連結している炭素原子と一緒に、C(O)、C 3 ~C 6 炭素環、またはNおよびOより選択される1もしくは2つのヘテロ原子を含む4、5、もしくは6員複素環を形成し;
R 5A はH、C 1 ~C 3 アルキル、またはハロゲンであり;
mは0、1、2、または3であり;
nは0、1、または2であり;かつ
a1は0または1である。 - Lが、結合、任意で炭化水素鎖の1つもしくは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、-S-、-NRb-、-N=、もしくは=N-で置き換えられている、置換もしくは無置換C 1~12 炭化水素鎖、置換もしくは無置換カルボシクリレン、置換もしくは無置換ヘテロシクリレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアルキレンであり、
Rbのそれぞれの例が独立して、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意でRbの2つの例がそれらの介在原子と一緒に、置換もしくは無置換複素環式環または置換もしくは無置換ヘテロアリール環を形成する、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。 - Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、R1で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aの各対において、一方のAが水素であり、かつ他方のAが、ハロゲンで置換されているフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- Yの両方の例がOである、請求項1に記載の化合物。
- Yの一方の例がOであり、かつYの他方の例が-CH2である、請求項1に記載の化合物。
- Zがベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- Lが無置換C1~12炭化水素鎖であり、任意で該炭化水素鎖の1つまたは複数の鎖原子が独立して-C(=O)-、-O-、または-NRb-で置き換えられている、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の治療的有効量と、任意で薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の治療的有効量を含む、対象における増殖性疾患を処置するための薬学的組成物。
- 前記増殖性疾患ががんである、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記がんが多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である、請求項19に記載の薬学的組成物。
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