CN108137595B - 预防和治疗听力损失的方法和组合物 - Google Patents

预防和治疗听力损失的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108137595B
CN108137595B CN201680046636.7A CN201680046636A CN108137595B CN 108137595 B CN108137595 B CN 108137595B CN 201680046636 A CN201680046636 A CN 201680046636A CN 108137595 B CN108137595 B CN 108137595B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
another aspect
independently selected
present
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680046636.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108137595A (zh
Inventor
左坚
托尔·泰茨
方杰
阿斯利·戈克特格
陈涛生
杰基·闵
R·基普林·盖伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Audiotherapy Co Ltd
Original Assignee
Audiotherapy Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Audiotherapy Co Ltd filed Critical Audiotherapy Co Ltd
Priority to CN202110302436.6A priority Critical patent/CN112933094A/zh
Publication of CN108137595A publication Critical patent/CN108137595A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108137595B publication Critical patent/CN108137595B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Abstract

在一个方面，公开了药物组合物，其包含CDK2抑制剂，以及至少一种已知治疗听力损伤的药剂和至少一种已知预防听力损伤的药剂中的一种或多种，还公开了使用所述组合物治疗和/或预防听力损伤或疾病的方法。该摘要旨在作为特定领域中用于搜索目的的浏览工具，并不旨在对本发明进行限制。

Description

预防和治疗听力损失的方法和组合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年6月18日提交的美国临时申请第62/181,755号的权益，其通过引用整体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明是依据海军研究办公室(ONR)授予的研究资助号N000140911014、N000141210191、N000141210775和N000141612315，以及美国国立卫生研究院(NIH)授予的研究资助号DC006471、DC013879、DC015010和CA21765，在美国政府的支持下做出的。美国政府拥有本发明的一定权利。
背景技术
噪声性听力损失(NIHL)是最常见的感觉神经性听力损伤。世界卫生组织最近报道，世界各地有超过10亿的青少年和年轻人面临由喧闹的音乐引起的NIHL的风险(http:// www.cnn.com/2015/03/06/health/hearing-loss-loud-music/index.html)。急性或慢性过度声音刺激已经使超过四千万的美国劳工面临永久性听力损失的风险(Kopke等人(2007)听力研究226：114-125)。NIHL在军事环境中也很普遍，每年耗费的退伍军人(VA)赔偿金超过20亿美元。
取决于强度和持续时间，噪声性损伤引起两种类型的听力损失：永久性或暂时性阈移(PTS或TTS)。人可以在24-48小时内从TTS恢复，而PTS则是不可复原的。在机理上，过度声音刺激通过活性氧(ROS)的过量产生、线粒体损害、脂质过氧化作用、谷胱甘肽(GSH)损耗、再灌注损伤、谷氨酸盐的过度释放和/或通过细胞程序性死亡(PCD，细胞凋亡)和炎性途径的毛细胞损失和神经元损失引起听力损失(Kopke等人(2007)听力研究226：114-125)。这些细胞途径中的许多与涉及由顺铂化疗、抗生素和年龄引起的听力损失的那些重叠(Mukherjea等人(2011)药物发现的专家意见6：491-505；Schacht等人(2012)解剖学记录(Hoboken)295：1837-1850；Vu等人(2013)公共科学图书馆8：e54794。但是，不知道哪些已经确立的或新的途径是预防NIHL以及其它形式的耳毒性(例如顺铂引起的或化疗引起的听力损失、抗生素引起的听力损失和与年龄相关的听力损失)的关键。
已知顺铂对内耳的毛细胞表现出毒性作用。确实，已经报道在接受顺铂疗法的儿童中高频听力损失(>8kHz)高达90％(Allen等人(1998年)耳鼻喉科头颈手术118：584-588)。其它临床上重要的和通常使用的药物也记录有耳毒性作用，包括髓袢利尿剂(Greenberg(2000)美国医学科学杂志319：10-24)、抗疟倍半萜内酯内过氧化物(例如青蒿素)(Toovey和Jamieson(2004)皇家热带医药和卫生学会事务98：261-267)、抗疟奎宁(Claessen等人(1998)热带医药和国际健康3：482-489)、水杨酸盐(Matz(1990)耳鼻喉科学年鉴副刊148：39-41)以及干扰素多肽(Formann等人(2004)美国肠胃病学杂志99：873-877)。
另外，对包括前庭和半规管的前庭系统的耳毒性表现为与平衡和方位相关的失调症。这些失调症包括(但不限于)诱导性或自发性眩晕、平衡失调、对晕动症的敏感性增加、恶心、呕吐、共济失调、内耳炎、振动幻视、眼球震颤、晕厥、头晕目眩、头昏眼花、跌倒增加、夜间行走困难、美尼尔氏症以及视觉跟踪和处理困难。
近些年大量的研究致力于鉴定可防止听力损失的小分子。所测试的小分子可基于它们的主要细胞功能被划分为3个不同的群组：1)抗氧化物和ROS清除剂，2)消炎药和3)细胞凋亡抑制剂。许多候选化合物目前处于临床前和临床试验中；大部分与抗氧化物、维生素和谷胱甘肽代谢相关，尽管它们的有效性仍不清楚。
尽管N-乙酰基半胱胺酸(NAC)在临床前和临床安全性研究中具有有希望的保护效果，但是在几个临床试验中它并未显示会预防NIHL(Kopke等人(2001)听力研究226：114-125；Tieu和Campbell(2013)耳鼻喉科学3:130)。D-蛋氨酸已经显示对NIHL的预防效果，但是仍需要在临床试验中进行测试(Muller和Barr-Gillespie(2015)药物发现的自然综述14：346-365；Oishi和Schacht(2011)急救药物的专家意见16：235-245)。类似地，Ebelsen(SPI-1005)，一种通过谷胱甘肽过氧化酶类作用而具有抗氧化物活性的硒基有机化合物，已经在噪声引起的兴奋毒性研究中接受了针对TTS的测试，但是在临床试验中仍未被证实(参见“声音制药公司成功地完成了它的第一个SPI-1005的2期临床实验”(2013年11月5日)；Lynch和Kil(2005)当今药物发现10：1291-1298)。目前为止，尚未有药物经FDA批准用于防止NIHL和创伤性脑损伤(TBI)相关的听力损失。因此，仍存在对预防和治疗听力损失的组合物和方法的需要。
发明内容
如本文所体现和广泛描述的，按照本发明的目的，本发明在一个方面涉及用于预防和治疗听力损伤的组合物和方法。
公开了治疗听力损伤的方法，所述方法包含给经诊断需要治疗听力损伤的对象施用治疗有效量的细胞周期依赖性激酶2(CDK2)抑制剂，或其药学上可接受的盐。
还公开了预防听力损伤的方法，所述方法包含以约0.001μM到约1.0x104μM的量每三周至少给对象施用一次CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
还公开了药物组合物，其包含：CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
还公开了药物组合物，其包含：CDK2抑制剂，其中所述CDK2抑制剂不是保罗酮衍生物，或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
还公开了用于制造化合物的方法和用于制造用于药物组合物的化合物的方法。还公开了所述方法的产物。
还公开了制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：结合CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐，其中至少一种以有效量存在；以及药学上可接受的载体。
还公开了试剂盒，其包含CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂；(c)至少一种抗生素药剂；(d)至少一种化疗剂；(e)用于治疗听力损伤的说明书；以及(f)用于预防听力损伤的说明书。
还公开了试剂盒，其包含选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270000041
以及
Figure GDA0002737553270000051
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂；(c)至少一种抗生素药剂；(d)至少一种化疗剂；(e)用于治疗听力损伤的说明书；以及(f)用于预防听力损伤的说明书。
尽管可以用特定的法定类别(例如系统法定类别)对本发明的各方面进行描述和要求保护，但是这仅仅是为了方便起见，本领域技术人员将理解，可以用任何法定类别对本发明的每个方面进行描述和要求保护。除非清楚地另外指出，否则本文给出的任何方法或方面绝不应被理解为需要其步骤以特定的顺序进行。因此，在方法要求在权利要求书或说明书中没有明确地表明各步骤局限于特定顺序的情况下，在任何方面都绝不意在推断一个顺序。这对于任何可能的未表达的解释原则均成立，包括关于安排步骤或操作流程的逻辑主题、从语法组织或标点中得出的简单含义，或说明书中所述的多个方面的数量或类型。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书一部分的附图说明几个方面，并且与说明书一起用来解释本发明的原理。
图1显示一个代表性的图示，其显示基于细胞的高通量筛选中生物活性化合物的活性百分比。
图2a-e显示使用Caspase-3/7Glo分析和Promega Cell Titer Glo分析(CTG)确定的坎帕罗酮(化合物4)(图2a)、奥罗莫星II(化合物9)(图2b)、CDK2抑制剂II(化合物12)(图2c)、化合物3(图2d)以及化合物1(图2e)的代表性的剂量响应曲线。
图3A-G显示代表性的数据，该数据显示化合物4(图3A-E)、化合物9(奥罗莫星II或化合物9，图3F)和化合物12(CDK2抑制剂II或化合物12，图3G)防止耳蜗外植体中顺铂引起的毛细胞损失。
图4A-E显示代表性的数据，该数据显示化合物4防止斑马鱼侧线中顺铂引起的体内毛细胞损失。
图5显示坎帕罗酮防止小鼠中顺铂引起的体内毛细胞损失。5a区块显示实验示意图。同一个出生28天后的FVB野生型小鼠的任一耳朵以双盲方式经鼓膜注射(体积为5μL)化合物(坎帕罗酮250μM，在0.5％DMSO中)或者仅0.5％DMSO。2小时后，对小鼠用30mg/kg体重的顺铂进行腹膜内注射(IP)治疗，预期这会同样地损害两只耳朵中的OHC。5b区块表明，相对于DMSO对照物，经鼓膜注射14天后坎帕罗酮(Ken)在16kHz和32kHz显著降低顺铂(Cis)引起的ABR听力阈移。5c区块显示经鬼笔环肽和肌凝蛋白7a(其为耳蜗中的毛细胞特异性标记物)双重染色的代表性图像，并且表明经鼓膜注射14天后坎帕罗酮在32kHz区域防止顺铂引起的毛细胞损失。5d区块表明坎帕罗酮在32kHz区域显著增加所有11只小鼠中的外毛细胞(OHC)的存活率。
图6显示坎帕罗酮防止噪声性听力损失。6a区块是其中P28成年FVB小鼠曝露于噪声(8-16kHz，以100dB SPL进行2小时)的实验设计。之后立即将坎帕罗酮(250μM，在0.5％DMSO中)或0.5％DMSO递送(经鼓膜注射)到同一小鼠的任一耳朵。在噪声暴露前、噪声暴露7天后或噪声暴露14天后记录ABR阈值。在14天检查耳蜗组织结构。6b区块显示，噪声损害14天后，在总共19只小鼠中坎帕罗酮在8kHz和16kHz下显著防止噪声性听力损失。6c区块还显示，ABR在16kHz的波1振幅示出坎帕罗酮与DMSO对照耳朵之间的显著差别。6d区块显示螺旋器中经鬼笔环肽、Tuj1和肌凝蛋白7a三重染色的代表性图像。在16kHz区域没有毛细胞损失，并且没有能检测到的螺旋神经节神经元纤维差别。6e区块未经任何处理的对照物(Ctrl)、经鼓膜注射DMSO的噪声损害(DMSO+噪声)和经鼓膜注射坎帕罗酮的噪声损害(Ken+噪声)中的ctbp2点纹染色和定性的对比。与DMSO样品相比，坎帕罗酮显著防止ctbp2点纹损失。在6e区块顶部的图中，通过虚线跟踪内毛细胞(IHC)。
图7显示坎帕罗酮抑制CDK2激酶的体外活性。使用从未经顺铂处理(7a区块)或经顺铂处理(7b区块)的HEI-OC细胞免疫沉淀的Cdk2对增加剂量的坎帕罗酮进行测试，并且将激酶活性定量为底物组蛋白HI的磷酸化水平。使用3个(N＝3)独立的实验来计算IC50。
图8显示种系CDK2敲除(KO)耳蜗外植体赋予对顺铂处理的抗性，并且坎帕罗酮给药表型模拟CDK2敲除对顺铂耳毒性的抗性。8a-c区块显示WT中经肌动蛋白染色(鬼笔环肽-Alexa Flour568)的中间转弯螺旋器和CDK2 KO耳蜗，它们均未经任何处理(培养基，8a区块)、经50μM顺铂处理(8b区块)以及经50μM顺铂和5μM坎帕罗酮处理(8c区块)。对每160μM中间转弯耳蜗的肌动蛋白阳性细胞的外毛细胞(OHC)数量进行记数(8d区块)，数据为平均值±s.e.m。各柱中均显示每个条件下测试的外植体的数量。＊＊＊P<0.001，通过单向ANOVA，使用邦弗朗尼多重比较测试。
图9显示在成年FVB小鼠(～P28)中进行的坎帕罗酮体内毒性测试。经鼓膜注射给P28 FVB小鼠施用各种浓度(310μM、155μM和77.5μM)的坎帕罗酮。经坎帕罗酮处理24小时后通过DAPI和小清蛋白可视化的基底转弯螺旋器显示，坎帕罗酮在310μM下是有毒的，但在更低的剂量下则是无毒的。箭头标记丢失的外毛细胞。对每个剂量测试2只独立的小鼠。
图10显示坎帕罗酮(在250μM下，经鼓室注射)不具有体内毒性。10a区块显示，将坎帕罗酮或DMSO经鼓膜注射7天、14天、28天、56天和84天后，在16kHz下没有显著的ABR阈移。10b区块表明，将坎帕罗酮或DMSO经鼓膜注射84天后，在8kHz、16kHz和32kHz下没有能检测到的ABR阈移。10c区块显示坎帕罗酮处理不会影响耳蜗的长度。10d区块呈现经坎帕罗酮(Ken)体内处理84天后的螺旋器，并且表明在体内处理84天后坎帕罗酮在250μM下没有耳毒性。
图11显示对顺铂杀死肿瘤的功能的干扰。对从小鼠髓母细胞瘤(MB)得到的4个神经球系和2个人成神经细胞瘤(NB)细胞系进行了测试。对作为对照物的HEI-OC1细胞系进行了测试。在使用或不使用顺铂(23μM，针对所有7个细胞系的IC90±10)和每种被测试的化合物(锥形，3xIC50)将细胞处理48小时后使用存活率分析(Cell Titer Glo)。＊和＊＊分别表示p<0.05和0.01。
本发明另外的优点将在随后的描述中部分阐明，并且部分从说明书来看是显而易见的，或者通过实施本发明即可知晓。通过所附权利要求书中具体指出的元素和组合将实现并获得本发明的优点。应理解，以上的总体描述和以下详述都仅是示范性的和解释性的，并不对所要求保护的本发明进行限制。
具体实施方式
通过参考以下详述和包括在其中的实例可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前，应理解，它们并不局限于特定的合成方法(除非另外指出)，也不局限于特定的试剂(除非另外指出)，这是由于这些当然是可以变化的。还应理解，本文所用术语仅用于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。尽管与本文所述的那些类似或等价的任何方法和材料均可用于本发明的实践或测试，但是并未描述实例方法和材料。
尽管可以用特定的法定类别(例如系统法定类别)对本发明的各方面进行描述和要求保护，但是这仅仅是为了方便起见，本领域技术人员将理解，可以用任何法定类别对本发明的每个方面进行描述和要求保护。除非清楚地另外指出，否则本文给出的任何方法或方面绝不应被理解为需要其步骤以特定的顺序进行。因此，在方法要求在权利要求书或说明书中没有明确地表明各步骤局限于特定顺序的情况下，在任何方面都绝非意在推断一个顺序。这对于任何可能的未表达的解释原则均成立，包括关于安排步骤或操作流程的逻辑主题、从语法组织或标点中得出的简单含义，或说明书中所述的各方面的数量或种类。
在整个申请中提到了各种出版物。这些出版物公开的全部内容在此通过引用并入本申请，以更全面地描述本发明所涉及的领域的现状。所公开的参考资料也通过引用分别且特定地并入本文，用于其包含的、在引用其的句子中讨论的材料。本文的任何内容都不应被理解为承认本发明没有权利先于现有发明的这类出版物。此外，本文提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立确认。
A.定义
如在说明书和所附权利要求书中所使用的那样，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示对象，除非上下文清楚地另外指出。因此，例如，对“一个官能团”、“一个烷基”或“一个残基”的引用包括两个或更多个这种官能团、烷基，或残基等的混合物，等等。
如在说明书和权利要求书中所使用的那样，术语“包含”可包括“由...组成”和“基本上由...组成”这两方面。
本文可将范围表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另一方面包括从所述特定的值和/或到所述另一个特定的值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，应理解该特定值形成另一方面。还应进一步理解，每一范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点而言都是重要的。还应理解，本文公开了多个数值，每一个数值除其本身外也公开了“约”该特定值。例如，如果公开了数值“10”，那么也公开了“约10”。还应理解，也公开了两个特定数值之间的每个数值。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。
如本文所使用，术语“约”和“在或约”意思是正在讨论的数量或数值可以是指定为近似或约相同的其它数值的数值。如本文所使用，一般理解±10％的变化是正常数值，除非另外指出或推断。该术语旨在表达类似数值会获得权利要求书中所述的同样结果或效果。即，应理解数量、尺寸、配方、参数，以及其它量和特征不是也不需要是精准的，而是根据需要可以是近似的和/或是更大的或更小的，以反映容许偏差、转换因子、数值修约、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其它因素。一般而言，无论是否明确地如此指出，数量、尺寸、配方、参数或其它量或特征都是“约”或“近似”的。应理解，在数量值前使用“约”时，所述参数还包括特定的数量值本身，除非具体另外指出。
说明书及权利要求提及组合物中的特定元素或组分的重量份表示针对其表达重量份的组合物或制品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系。因此，在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否包含额外组分都以这种比例存在。
除非清楚地相反指出，否则组分的重量百分比(wt.％)基于其中包括所述组分的制剂或组合物的总重。
如本文所使用，术语“任选的”或“任选地”意思是随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。
如本文所使用，术语“对象”可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的对象可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语并不表示特定的年龄或性别。因此，不管雄性还是雌性的成年和新生对象以及胎儿都包括在内。在一个方面，对象是哺乳动物。患者是指患有疾病或病患的对象。术语“患者”包括人和兽医学对象。
如本文所使用，术语“治疗”是指旨在治愈、减轻、稳定或预防疾病、病理状况或疾患而对患者进行的医疗管理。该术语包括积极治疗，即特别涉及改善疾病、病理状况或病患的治疗，还包括病因治疗，即涉及消除相关疾病、病理状况或病患的病因的治疗。此外，该术语还包括缓解性治疗，即设计成缓解症状而不是治愈疾病、病理状况或病患的治疗；预防性治疗，即涉及最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病患的发生的治疗；以及支持性治疗，即用来对涉及改善相关疾病、病理状况，或病患的另一种特定治疗进行补充的治疗。在各个方面，该术语包括针对对象(包括哺乳动物(例如人))的任何治疗，并且包括：(i)预防疾病在可能易患疾病但尚未被诊断为患有疾病的对象中发生；(ii)抑制疾病，即阻碍其发展；或(iii)缓解疾病，即导致疾病退化。在一个方面，对象为像灵长类动物这样的哺乳动物，并且在又一方面，对象为人。术语“对象”还包括家养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
如本文所使用，术语“预防”或“预防”是指阻止、避免、排除、防止、制止或限制某事情发生，特别通过预先动作来进行。应理解，除明确地另外指出，否则当本文使用减少、抑制或预防时其它两个词的使用也被清楚地公开。
如本文所使用，术语“诊断”意思是已经过技术人员(例如医师)进行的身体检查并发现具有可被诊断的或可被本文公开的化合物、组合物或方法治疗的病情。
如本文所使用，术语“施用/给药”是指给对象提供药物制剂的任何方法。这种方法对于本领域技术人员是众所周知的，并且包括(但不限于)口服给药、透皮给药、通过吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼部给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药、舌下给药、口腔含化给药以及肠胃外给药，包括可注射给药，例如静脉内给药、动脉内给药、肌内给药和皮下给药。给药可以是连续性的或间歇性的。在各个方面，制剂可被治疗性施用；即被施用以治疗存在的疾病或病情。在进一步的各个方面，制剂可被预防性施用；即被施用以预防疾病或病情。
如本文所使用，术语“有效量”和“有效的量”是指足以获得期望的结果或足以对不希望的病情起作用的量。例如，“治疗有效量”是指足以获得期望的治疗结果或足以对不希望的症状起作用但通常又不足以导致不良副作用的量。对于任何特定的患者特定的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括：正在接受治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合使用或同步使用的药物；以及医疗领域众所周知的类似因素。例如，本领域技术人员已知，化合物的剂量从比获得期望的治疗效果需要的剂量更低的剂量开始，并逐渐增加剂量直到获得期望的效果为止。如果需要，出于给药目的，有效的日剂量可被分成多个剂量。因此，单剂量组合物可包含这样的量或其约数，以构成日剂量。如果有任何禁忌症，剂量可由个人的医生调节。剂量可以变化，并且每天可以一个或多个剂量施用，进行1天或几天。对于给定类别的药学产品的适当剂量的指导可在文献中找到。在进一步的各个方面，制剂可以“预防有效量”施用；即对于预防疾病或病情有效的量。
如本文所使用，“剂型”意思是适合给对象施用的介质、载体、运载体或装置中的药学活性物质。剂型可包含本发明公开的化合物、所公开的制造方法的产物，或其盐、溶剂化物或多晶型物，还包括药学上可接受的赋形剂，比如防腐剂、缓冲剂、盐水或磷酸盐缓冲盐水。剂型可使用常规药物制造技术和复合技术来制造。剂型可包含无机或有机缓冲剂(例如磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐的钠盐或钾盐)和pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或乙酸盐的盐、氨基酸及其盐)、抗氧化物(例如抗坏血酸、α-生育酚)、表面活化剂(例如聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚氧乙烯9-10壬基苯酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷沉淀/溶解稳定剂(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透压调节剂(例如盐或糖)、抗菌剂(例如苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如聚二甲基硅氧烷)、防腐剂(例如噻汞撒、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)以及助溶剂(例如甘油、聚乙二醇、乙醇)。配制成注射用途的剂型可具有所公开的化合物、所公开制造方法的产物，或其盐、溶剂化物或多晶型物，悬浮于无菌盐水溶液中，以用于与防腐剂一起注射。
如本文所使用，“试剂盒”意思是构成试剂盒的至少两种组分的集合。各组分一起构成针对给定目的的功能单元。各单独成员组分可被物理封装到一起或者被分别封装。例如，包含使用试剂盒的说明书的试剂盒物理上可包括或可不包括其它单独成员组分的说明书。相反，说明书可作为纸件形式或者电子形式的独立成员组成提供，电子形式可在计算机可读的内存装置上提供，或从互联网站下载，或者作为被记录的情况介绍。
如本文所使用，“说明书”意思是描述关于试剂盒的相关材料或方法的文件。这些材料可包括以下各项的任意组合：背景信息、组分清单和它们的可获性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简单方案或详细方案、故障查找、参考资料、技术支持以及任何其它相关文件。说明书可与试剂盒一起提供，或者作为纸件形式或电子形式的单独成员组成提供，电子形式可在计算机可读的内存装置上提供，或从互联网站下载，或者作为被记录的情况介绍。说明书可包含一个或多个文件，并且会包括未来的更新。
如本文所使用，术语“CDK2抑制剂”是指一种与从耳蜗细胞和耳蜗外植体分离的CDK2蛋白结合的小分子化学化合物，抑制CDK2激酶活性或其它活性，IC50<10μM，从而预防顺铂引起的毛细胞损失，IC50<10μM。可参见图3、图7和图8。
如本文所使用，术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，在将其施用给生物体(人或非人动物)时，通过局部作用和/或全身性作用引起所期望的药理学效果、免疫原性效果和/或生理学效果。因此该术语包括传统上被看作药物、疫苗和生物药物(包括像蛋白、肽、荷尔蒙、核酸、基因构建物等这样的分子)的那些化合物或化学品。在像《默克索引》(第14版)、《医生案头参考》(第64版)和《治疗学的药理学基础》(第12版)这样众所周知的文献参考中描述了治疗剂的实例，它们包括(但不限于)医药制剂；维他命；矿物质补充剂；用来治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病痛的物质；影响身体结构或机能的物质或者前药，其在置于生理环境中后会变得具有生物活性或活性更高。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括(但不限于)佐剂；抗感染剂，比如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合、食欲抑制剂、消炎剂、抗癫痫剂、局部和全身麻醉剂、安眠剂、镇定剂、抗精神病药、精神抑制药、抗忧郁剂、抗焦虑剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药物和拟胆碱药物、抗蕈毒碱剂和蕈毒碱剂、抗肾上腺素药、抗节律不齐药、抗高血压药、激素和营养剂、抗关节炎药、止喘药、抗惊厥药、抗组胺药、抗恶心药、抗肿瘤药、止痒药、退烧药；镇痉药、心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β阻断剂、β激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨再吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋剂；镇静剂；镇定剂；蛋白、肽、及其片段(不管天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；以及核酸分子(聚合形式的两种或更多种核苷酸，核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)，包括双链或单链分子两者)、基因构建物、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)以及像(例如)蛋白和酶这样的其它生物活性大分子。药剂可以是用于医疗(包括兽医)应用和农业(例如植物)以及其它领域的生物活性药剂。术语“治疗剂”还包括(但不限于)医药制剂；维他命；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病痛的物质；或者影响身体结构或机能的物质；或前药，其在置于预定的生理环境中后会变得具有生物活性或活性更高。
术语“药学上可接受的”描述在生物上或其它方面不是不希望的物质，即不会导致不希望的、有不可接受的水平的生物作用，也不会以有害的方式相互作用。
如本文所使用，术语“衍生物”是指化合物，其具有的结构衍生自母化合物(例如本文公开的化合物)的结构，其结构与本文公开的那些足够相似，并且基于该相似性，本领域技术人员可预期到，衍生物会表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和功效，或者作为前体会引起与所要求保护的化合物相同或相似的活性和功效。示范性的衍生物包括母化合物的盐、酯、酰胺、酯的盐或酰胺的盐以及N-氧化物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌的水性或非水性的溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂，以及无菌粉剂，用来在临近使用前重建成无菌的可注射溶液或分散剂。合适的水性和非水性的载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(比如橄榄油)以及可注射有机酯(比如油酸乙脂)。可通过(例如)使用像卵磷脂这样的包衣物质，通过在分散剂的情况下维持需要的粒径以及通过使用表面活化剂来保持适当的流动性。这些组合物还可包含佐剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂(比如对羟基苯甲酸盐或对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)确保能预防微生物作用。还希望包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。可通过包括延迟吸收的、像单硬脂酸铝和凝胶这样的药剂来引起对可注射药物剂型的延长吸收。通过形成在像聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)这样的可生物降解聚合物中的药物的微胶囊基体来制造可注射储库剂型。可根据药物与聚合物的比例和所采用的颗粒聚合物的性质来控制药物释放速率。还通过将药物包裹在与体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射储库剂型。可(例如)在临近使用前通过截留细菌过滤器过滤或通过以可溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式与消毒剂结合对可注射剂型进行消毒。合适的惰性载体可包括像乳糖这样的糖。理想的是，以重量计至少95％的活性成分颗粒具有范围为0.01到10微米的有效粒径。
如本文所使用的术语“听力损伤”是指一种神经疾病，在性质上是耳神经性的，通常是感觉神经性的，但是包括组合损失(感觉神经性和传导性损失两者)，优选感官或神经(与第八脑神经相关)听力损失，最优选感官损失(与耳蜗相关)，其中患者会显示、抱怨或被诊断患有听力损失。传导性听力损失通常与外耳或中耳相关。对于本发明重要的这些损伤是与毛细胞损害相关的那些。更不优选地，这种损伤可与听觉系统神经元的传导性听力损失损害或损害、损失或退化一起发生。毛细胞是具有微小突出的上皮细胞，位于听斑和螺旋器中。
听力损伤以及其中可发生这种听力损伤的状况(所述状况包括在如本文所使用的术语“听力损伤”中)的实例包括由于终末器官损伤(例如听觉损伤、病毒性内淋巴内耳炎和美尼尔氏症)引起的感官听力损失。所述损伤还可以是由于包括第八脑神经的小脑桥脑角瘤在内的事件引起的神经听力损失。听力损伤包括耳鸣，这是在不存在听觉刺激的情况下感知到的声音，并且可以是间歇性的或连续性的，其中诊断有感觉神经性损失。听力损失可能由于第八脑神经神经节的细菌感染或病毒感染引起，比基尼如在以下疾病中：耳带状疱疹、由急性中耳炎引起的化脓性内耳炎、化脓性脑膜炎、慢性中耳炎、突发性耳聋(包括病毒起源的那种，例如由病毒(包括腮腺炎病毒、麻疹病毒、流感病毒、水痘病毒、单核细胞增多症病毒和腺病毒)引起的病毒性内淋巴内耳炎)。听力损失可以是先天性的，比如由于以下情况引起的听力损失：风疹、出生时缺氧症、由于分娩时损伤引起血流入内耳、给母亲施用耳毒性药物、胎儿成红细胞增多，以及包括瓦登伯格综合症和赫尔勒氏综合症的遗传性状况。听力损失可以是噪声引起的，通常是损害内耳的、大于85分贝(db)SPL(声压级)的噪声。听力损失包括老年性耳聋(一种感觉神经性听力损失，其作为正常的衰老部分而发生)、延伸到中耳中并使鼓膜破裂且可能使听骨链断裂的颞骨断裂、影响耳蜗的断裂以及听神经鞘瘤，通常起源于许旺氏细胞肿瘤，其由第八脑神经的听觉部分或前庭部分引起)。在各个方面，听力损失由影响内耳听觉部分(特别是螺旋器)的耳毒性药物引起。听力损失可能由化疗或顺铂引起。听力损失可能与前庭障碍相关，前庭障碍包括眩晕、平衡失调、对晕动症敏感性的增加、恶心、呕吐、共济失调、内耳炎、振动幻视、眼球震颤、晕厥、头晕目眩、头昏眼花、跌倒增加、夜间行走困难、美尼尔氏症以及视觉跟踪和处理困难。新泽西州默克夏普&多姆研究实验室的第14版(1982)《默克索引》第196章、第197章、第198章和第199章，以及最新版与听力损伤的描述和诊断相关的相关章节通过引用并入本文。
诊断听力损伤的测试是已知的且可用的。可使用神经耳科检查、神经眼科检查、神经系统检查和眼电图(Wennmo等人，耳鼻喉科学学报1982,94,507)。可使用敏感措施和特别措施来确认有听觉损伤的患者。例如，可使用音叉测试将传导性听力损失与感觉神经性听力损失区分，并确定损失是否为单边的。使用听力计对听力损失进行定量，以分贝为单位进行测量。使用该装置测量每个耳朵的听力，通常从125到8000Hz，并绘成听力图。还可以进行言语测听法。言语识别阈(强度，按此强度言语被识别为有意义的符号)可在各种言语频率下被确定。还可确定言语或音素区别并将其用作感觉神经性听力损失的指标，这是由于语音分析依赖于内耳和第八脑神经。可使用鼓室测量法来诊断传导性听力损失，并帮助经诊断具有感觉神经性听力损失的那些患者。耳蜗电描记术(测量第八脑神经的耳蜗微音反应和作用电位)和诱发反应测听法(测量脑干和听觉皮层对听觉刺激的诱发反应)可用于患者，特别是婴儿和儿童或者有病因不明的感觉神经性听力损失的患者。听觉脑干反应(ABR)或畸变产物耳声发射(DPOAE)是最常用的测听法。这些测试在评估对治疗的反应中提供诊断功能和临床功能。
如说明书和最后的权利要求书所使用，化学物质的残基是指所述化学物质在特定反应流程中的所得产物或随后的制剂或化学产物的部分，不管所述部分实际上是否从所述化学物质得到。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，不管是否使用乙二醇来制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指一个或多个聚酯中的-CO(CH2)8CO-部分，不管是否通过使癸二酸或其酯起反应获得聚酯来得到所述残基。
如本文所使用，术语“被取代的”被设想包括所有有机化合物允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环，以及芳香族和非芳香族的取代基。示例性的取代基包括(例如)以下所述的那些。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，相同或不同。为了本公开的目的，像氮这样的杂原子可具有氢取代基和/或任何允许的、本文所述的有机化合物的取代基，所述取代基符合杂原子的价态。本公开并不旨在以任何方式被允许的有机化合物取代基所限制。另外，术语“取代”或“被...取代”包括这样的隐含附带条件：这种取代符合被取代的原子和取代基允许的价态，并且该取代产生稳定化合物，例如不自动进行转化(例如通过重排、环合、消除等)的化合物。还可以设想，在某些方面，除非明确地相反指出，否则单独的取代基可任选地被进一步取代(即被进一步取代或未被取代)。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文用作通用符号来表示各种特定的取代基。这些符号可以是任何取代基，不限于本文所公开的那些，并且当在一种情况下它们被定义为某些取代基时，它们在另一种情况下可被定义为其它一些取代基。
如本文所使用的术语“脂族的”或“脂族基团”表示可以是直链的(即非支化的)、支化的或环状的(包括稠环、桥环和螺环稠合的多环)烃部分，可以是完全饱和的或者可包含一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。除非另外指出，否则脂族基团包含1-20个碳原子。脂族基团包括(但不限于)直链或支化的烷基、烯基和炔基，以及它们的杂合物，比如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的术语“烷基”为具有1到24个碳原子的支化的或非支化的饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状的或非环状的。烷基可以是支化的或非支化的。烷基还可以是被取代的或未被取代的。例如，烷基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。“低级烷基”是包含1到6个(例如1到4个)碳原子的烷基。术语烷基还可以是Cl烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，直到C1-C24烷基，并且包括C1-C24烷基。
在整个说明书中，“烷基”通常用来指未被取代的烷基和被取代的烷基两者；但是，本文还通过确认烷基上特定的取代基来特指被取代的烷基。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”特指被一个或多个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。作为替代，术语“单卤代烷基”特指被单个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“多卤代烷基”特指独立地被两个或更多个卤化物取代的烷基，即每个卤化物取代基不需要是与另一个卤化物取代基相同的卤化物，卤化物取代基的多个实例也不需要在同一个碳上。术语“烷氧基烷基”特指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下所述。术语“氨基烷基”特指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟基烷基”特指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一个情况下使用“烷基”，而在另一个情况下使用像“羟基烷基”这样的特定术语时，并非表明术语“烷基”也不指像“羟基烷基”等这样的特定术语。
本实践也适用于本文所述的其它基团。即，尽管像“环烷基”这样的术语是指未被取代的和被取代的环烷基部分，但是另外本文还可特别确认被取代的部分；例如，一个特定的被取代的环烷基可称作(例如)“烷基环烷基”。类似地，一个被取代的烷氧基可特别称作(例如)“卤代烷氧基”，一个特定的被取代的烯基可以是(例如)“烯基醇”等。再一次，使用像“环烷基”这样的通用术语和像“烷基环烷基”这样的特定术语的实践并不表明所述通用术语也不包括所述特定术语。
如本文所使用的术语“环烷基”是由至少3个碳原子构成的、非芳香族的、基于碳的环。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片等。术语“杂环烷基”是一类如上所定义的环烷基，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子被像(但不限于)氮、氧、硫或磷这样的杂原子替代。环烷基和杂环烷基可以是被取代的或未被取代的。环烷基和杂环烷基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤代物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有相互连接到一起的两个或更多个CH2基的基团。聚亚烷基可由化学式-(CH2)a-表示，其中“a”为2到500的整数。
如本文所使用的术语“烷氧基”和“烷氧基”是指通过醚键结合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可定义为-OA1，其中A1为如上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如刚才所述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是像-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3这样的聚醚，其中“a”为1到200的整数，并且A1、A2和A3为烷基和/或环烷基。
如本文所使用的术语“烯基”为2到24个碳原子的烃，具有包含至少一个碳-碳双键的结构式。像(A1A2)C＝C(A3A4)这样的不对称结构旨在包括E式异构体和Z式异构体两者。在其中存在不对称烯烃的本文的结构式中可假设如此，或者它可通过键符号C＝C明确表明。烯基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
如本文所使用的术语“环烯基”是包括至少3个碳原子并包含至少一个碳碳双键(即C＝C)的、非芳香族的、基于碳的环。环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯等。术语“杂环烯基”是一类如上所定义的环烯基，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中所述环的至少一个碳原子被像(但不限于)氮、氧、硫或磷这样的杂原子替代。环烯基和杂环烯基可以是被取代的或未被取代的。环烯基和杂环烯基可被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
如本文所使用的术语“炔基”是2到24个碳原子的烃，具有包含至少一个碳碳三键的结构式。炔基可以是未被取代的，或者被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
如本文所使用的术语“环炔基”是由至少7个碳原子构成并且包含至少一个碳碳三键的、非芳香族的、基于碳的环。环炔基的实例包括(但不限于)环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是一类如上所定义的环烯基，并且包括在术语“环炔基”的含义内，其中至少一个环碳原子被像(但不限于)氮、氧、硫或磷这样的杂原子替代。环炔基和杂环炔基可以是被取代的或未被取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。
如本文所使用的术语“芳香族基团”是指在分子平面的上下具有离域的π电子的环状云的环结构，其中所述π云包含(4n+2)个π电子。对芳香性的进一步讨论可在Morrison和Boyd的《有机化学》(第5版，1987年)中命名为“芳香性”的第13章477-497页找到，其通过引用并入本文。术语“芳香族基团”包括芳基和杂芳基两者。
如本文所使用的术语“芳基”包含任何基于碳的芳香族基团，包括(但不限于)苯、萘、苯基、联苯、蒽等。芳基可以是被取代的或未被取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH2、羧酸、酯、醚、卤代物、羟基、酮、叠氮基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。术语“联芳”是特定类型的芳基，并且包括在“芳基”的定义内。此外，芳基可以是单环结构，或者包含多个环结构，所述多个环结构是稠环结构，或者通过一个或多个像碳-碳键这样的桥连基团附接。例如，联芳可以是如在萘中通过稠环结构结合到一起的两个芳基，或者如在联苯中通过一个或多个碳-碳键附接。
如本文所使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整篇说明书中，“C(O)”是羰基(即C＝O)的简写符号。
如本文所使用的术语“胺”或“氨基”由式-NA1A2表示，其中A1和A2可独立地是氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的特定实例是-NH2。
如本文所使用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。
如本文所使用的术语“二烷基氨基”由式–N(-烷基)2表示，其中烷基如本文所述。代表性的实例包括(但不限于)二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-正丙基氨基、N-乙基-正丙基氨基等。
如本文所使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。
如本文所使用的术语“酯”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。“聚酯”是用来描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间反应产生的基团的术语。
如本文所使用的术语“醚”由式A1OA2表示。其中A1和A2可独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”表示为式-(A1O-A2O)a-，其中A1和A2可独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”为1到500的整数。聚醚的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文所使用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可互换使用，并且是指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的术语“假卤化物”、“假卤素”或“假卤代”可互换使用，并且是指表现基本上与卤素类似的官能团。这种官能团包括(例如)氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。
如本文所使用的术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括(但不限于)O、N、Si、P和S，其中氮原子、磷原子和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可如以上针对烷基所定义的那样被取代。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指芳香族基团的环内包含至少一个杂原子的芳香族基团。杂原子的实例包括(但不限于)氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是容许的杂原子取代物。杂芳基可以是被取代的或未被取代的。杂芳基可被一个或多个基团取代，该基团包括(但不限于)如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基氧基或巯基。杂芳基可以是单环的环系统，或者作为替代，可以是稠环系统。杂芳基包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基的其它非限制性实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]恶唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]恶二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”可互换使用，并且是指单环或多环芳香环或非芳香环系统，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包括(但不限于)“杂环烷基”、“杂芳基”、“二环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、恶唑(包括1,2,3-恶二唑、1,2,5-恶二唑和1,3,4-恶二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧六环等。术语杂环基还可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等，直到C2-C18杂环基，并包括C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括(但不限于)吖丙啶基、二氮杂环丁烷基、二氢二乙酰基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基等。作为替代，例如C5杂环基包含具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、吡啶基等。应理解，杂环基可通过环中的杂原子(在化学上可行的情况下)或者包含杂环基环的碳中的一个连接。
如本文所使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”是指其中环成员中的至少一个不是碳的环系统。二环杂环基包括其中一个芳香族环与另一个芳香族环稠合的环系统，或者其中一个芳香族环与一个非芳香族环稠合的环系统。二环杂环基包括其中苯环与包含1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环系统，或者其中吡啶环与包含1个、2个或3个环杂原子的5元环或6元环稠合的环系统。二环杂环基团包括(但不限于)吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、2,3-二氢-1,4-苯并二恶英基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
如本文所使用的术语“杂环烷基”是指脂族的、部分不饱和或完全饱和的3元到14元环系统，包括3到8个原子的单环，以及二环和三环系统。杂环烷基的环系统包括1到4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中杂原子氮和硫可任选地被氧化，并且杂原子氮可任选地被取代。代表性的杂环烷基包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如本文所使用的术语“羟基”或“羟基”由式-OH表示。
如本文所使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N3表示。
如本文所使用的术语“硝基”由式-NO2表示。
如本文所使用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。
如本文所使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可独立地为氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“磺基氧基”由式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1或-OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在整篇说明书中，“S(O)”是S＝O的简写符号。术语“磺酰基”在本文中用来指由式-S(O)2A1表示的磺基氧基。其中A1可以是氢或者如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”为由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“巯基”由式-SH表示。
如本文所使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n为整数)可独立地具有以上所列基团中的一个或多个。例如，如果R1是直链烷基，那么该烷基的氢原子中的一个可任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于所选基团，第一个基团可结合到第二个基团中，作为替代，第一个基团可悬挂到(即附接到)第二个基团。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，氨基可结合到烷基骨架中。作为替代，氨基可与烷基骨架附接。所选基团的性质会确定将第一个基团嵌入第二个基团还是附接到第二个基团。
如本文所述，本发明化合物可包含“任选被取代的”部分。一般而言，不管前面是否有术语“任选地”，术语“被取代的”意思是所指定的部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另外指出，否则“任选被取代的”基团在该基团的每个可取代位置可具有合适的取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置可被超过一个选自特定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置可以是相同的或不同的。本发明设想的取代基的组合优选是促使形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。还可设想，在某些方面，除非明确地相反指出，否则单独的取代基可任选地被进一步取代(即被进一步取代或未被取代)。
如本文所使用的术语“稳定的”是指化合物在经受各种条件(其允许该化合物的产生、检测，及在某些方面允许为了本文所公开的目的中的一个或多个而对该化合物进行回收、纯化和使用)时未实质改变。
“任选被取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支化亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支化亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下所定义被取代，并且独立地为氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)，或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者，尽管已有上述定义，但是两个独立出现的Ro与它们的居间原子合起来一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和单环或双环、部分不饱和单环或双环，或芳基单环或双环，其可如下定义被取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与它们的居间原子合起来形成的环)上合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支化亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未被取代的，或者当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。Ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选被取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下各项：＝O、＝S、＝NNR＊ 2、＝NNHC(O)R＊、＝NNHC(O)OR＊、＝NNHS(O)2R＊、＝NR＊、＝NOR＊、-O(C(R＊ 2))2-3O-或-S(C(R＊ 2))2-3S-，其中每个独立出现的R＊选自氢、可如下所定义被取代的C1-6脂族或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选被取代的”基团的临近可取代的碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR2)2-3O-，其中每个独立出现的R＊选自氢、可如下所定义被取代的C1-6脂族，或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R＊的脂族基团上合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未被取代的，或者当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
“任选被取代的”基团的可取代的氮上合适的取代基包括
Figure GDA0002737553270000271
Figure GDA0002737553270000272
Figure GDA0002737553270000273
或
Figure GDA0002737553270000274
其中
Figure GDA0002737553270000276
各自独立地为氢、可如下所定义被取代的C1-6脂族、未被取代的-OPh或者具有0-4个独立地选自氮、氧，或硫的杂原子的、未被取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管已有上述定义，但是两个独立出现的
Figure GDA0002737553270000275
与它们的居间原子合起来一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、未被取代的3-12元饱和单环或双环、部分不饱和单环或双环或芳基单环或双环。
Figure GDA0002737553270000277
的脂族基团上合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未被取代的，或者当前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的一个原子(或一组原子)，其可与成键电子一起被替换为稳定的基团。合适的离去基团的实例包括卤代物和磺酸酯，包括(但不限于)三氟甲磺酸酯、甲磺酰酯、对甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够在(例如)碱性或酸性条件下进行水解的官能团。可水解残基的实例包括(但不限于)酰氯、活化羧酸以及本领域已知的各种保护基团(参见(例如)《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene,P.G.M.Wuts，威利跨学科，1999)。
术语“有机残基”定义包含碳的残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括(但不限于)本文以上所定义的包含碳的基团、残基或基团。有机残基可包含各种杂原子，或者通过杂原子(包括氧、氮、硫、磷等)与另一个分子结合。有机残基的实例包括(但不限于)烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、被单取代或二取代的氨基、酰胺等。有机残基优选可包含1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在又一方面，有机残基可包含2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或2到4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词为术语“基团”，如在说明书和最后的权利要求书中所使用，它是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，不管所述分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：
Figure GDA0002737553270000281
不管是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施方式中，基团(例如烷基)可被与其结合的一个或多个“取代基”进一步修饰(即取代的烷基)修饰。给定基团中的原子的数量对本发明不重要，除非本文别处相反指出。
如本文定义和便用的术语“有机基团”包含一个或多个碳原子。有机基团可具有(例如)1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在又一方面，有机基团可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团经常具有与有机基团的碳原子中的至少一部分结合的氢。不包含无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些实施方式中，有机基团可包含结合至其或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括(但不限于)烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、被单取代的氨基、被二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、被取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、被取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、杂环基或被取代的杂环被，其中对各术语在本文别处进行了定义。包括杂原子的有机基团的几个非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。
如本文定义和使用的术语“无机基团”不包含碳原子，且因此仅包含碳之外的原子。无机基团包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(比如氟、氯、溴和碘)的原子的键合组合，所述原子可以单独存在或以其化学上稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选1到6个或者1到4个如上列出的、键合在一起的无机原子。无机基团的实例包括(但不限于)氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸根、磷酸根以及通常已知的类似无机基团。无机基团不具有其中键合的元素周期表的金属元素(比如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管对于阴离子无机基团(比如硫酸根、磷酸根或类似阴离子无机基团)而言，这种金属离子有时可用作药学上可接受的阳离子。无机基团不包含像硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲这样的类金属元素或惰性气体元素，除非本文别处明确地另外指出。
本文所述化合物可包含一个或多个双键，并且因此可能产生顺/反(E/Z)异构体以及其它构象异构体。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的异构体，以及这种异构体的混合物。
除非相反指出，否则具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的化学式涵盖每种可能的异构体，例如每个对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，比如外消旋或非外消旋混合物。本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的非对映异构体，以及它们的外消旋混合物、它们基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在用来制备这种化合物的合成步骤过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化步骤中，这种步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以能够旋转平面偏振光的平面的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转标记，(-)或意思是化合物为左旋的。以(+)或d为前缀的化合物为右旋的。对于给定的化学结构，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，只是它们为彼此不能重叠的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，这种异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物。本文所述化合物中的许多可具有一个或多个手性中心，并因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(＊)指定。应理解，当将至手性碳的键描述为在所公开的化学式中的直线时，手性碳的(R)构型和(S)构型两者以及因此两者的对映异构体及其混合物均包括在化学式中。如本领域所使用，当需要指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳连接的键中的一个可以被描绘为楔形(在平面以上连接到原子的键)，而另一个可以被描绘为一系列或楔形的短平行线(在平面以下连接到原子的键)。可使用Cahn-Inglod-Prelog系统来将所述(R)构型或(S)构型指定到手性碳。
本文所述化合物包含在其天然同位素丰度和非天然丰度两者中的原子。所公开的化合物可以为同位素标记的或同位素取代的、与所述的那些化合物相同的化合物，但是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，比如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包含其前药，并且包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐都在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如引入像3H和14C这样的放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布的分析。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，这是由于它们易于制备，并且具有可检测性。此外，经像氘(即2H)这样的较重同位素取代，可以提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如体内半衰期延长或对剂量的需要量减少)，并且因此在一些情况下可以是优选的。经同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过进行以下步骤来制备：用易于获得的、经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂。
本发明所述的化合物可作为溶剂化物而存在。在一些情况下，用来制备溶剂化物的溶剂为水溶液，然后通常将该溶剂化物称作水合物。化合物可作为水合物而存在，其可通过(例如)从溶剂或从水溶液结晶获得。在这方面，一个、两个、三个或任意数目的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的溶剂化物。
术语“共晶”意思是两个或多个分子的物理缔合，这些分子通过非共价相互作用获得它们的稳定性。该分子复合物的一种或多种组分提供晶格中稳定的骨架。在某些情况下，客体分子作为脱水物或溶剂化物并入晶格中，参见(例如)《药学阶段组合物的晶体工程化。药学共晶是否代表改进药物的新途径？》Almarasson，O.等人，皇家化学学会，1889-1896，2004年。共晶的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应该认识到，本文所述的某些化合物可作为互变异构体的平衡而存在。例如，具有α-氢的酮可以酮式和烯醇式的平衡存在。
Figure GDA0002737553270000311
类似地，具有N-氢的酰胺可以酰胺式和亚氨酸式的平衡存在。作为另一个实例，吡唑可以两种互变异构形式存在，即如下所示的N1-未被取代的3-A3和N1-未被取代的5-A3。
Figure GDA0002737553270000312
除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的互变异构体。
已知化学物质形成固体，所述固体以被称为多晶型形式或变型的不同有序状态存在。不同变型的多晶型物质可以在其物理性质上有很大的不同。根据本发明的化合物可以不同的多晶型形式存在，对于特定变型可能是亚稳的。除非相反指出，否则本发明包括所有这种可能的多晶型形式。
在一些方面，化合物结构可由下式表示：
Figure GDA0002737553270000321
可理解为等价于下式：
Figure GDA0002737553270000322
其中n通常是一个整数。即，Rn应被理解为表示5个独立的取代基：Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可被独立地定义。例如，如果在一种情况下Rn (a)为卤素，那么Rn(b)在此情况下不一定为卤素。
本文公开的某些物质、化合物、组合物以及组分可以商购获得，或者使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始物质和试剂可以获自商业供应商，例如奥德里奇化学公司(威斯康辛州密尔沃基)、阿克洛斯有机物公司(新泽西州莫里斯普莱恩斯)、飞世尔科技公司(宾夕法尼亚州匹斯堡)或西格玛公司(密苏里州圣路易斯)，或者通过本领域技术人员已知的方法按照如下文献阐述的步骤制备：《飞赛尔和飞赛尔有机合成试剂》，第1-17卷(约翰威立国际出版公司，1991年)；《罗德的碳化合物化学》，第1-5卷和补充卷(爱思维尔科学出版社，1989年)；《有机反应》，第1-40卷(约翰威立国际出版公司，1991年)；《马奇高等有机化学》，(约翰威立国际出版公司，第4版)；以及《拉洛克综合有机转化》(VCH出版公司，1989年)。
除非清楚地另外指出，否则决非意图将本文所列出的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序来进行。因此，当方法权利要求实际上并未陈述其步骤要遵循的顺序时或者当权利要求书或说明书中没有明确说明步骤限于特定顺序时，在任何方面都决非意图推断某一顺序。这对于任何可能的未表达的解释原则均成立，包括：关于安排步骤或操作流程的逻辑主题、从语法组织或标点中得出的简单含义，以及说明书中所述的实施方式的数量或类型。
公开了用来制备本发明组合物的组分，以及用于本文公开的方法的组合物本身。本文公开了这些和其它材料，并且应理解，当这些材料的组合、子集、相互作用、群组等被公开时，尽管特定提及的这些化合物的每个不同单独的和共同的组合和排列不能被明确地公开，但是本文明确地考虑和描述每一种。例如，如果公开且讨论了特定的化合物并且讨论了可对许多分子(包括所述化合物)进行的许多变型，那么明确考虑化合物的每种组合和排列以及可能的变型，除非明确地相反指出。因此，如果一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F被公开，并且组合分子的实例A-D被公开，那么即使没有单独陈述每个是单独地和共同地考虑的含义组合，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F也被看做被公开了。类似地，这些的任何子集或组合也被公开了。因此，例如，亚组A-E、B-F和C-E将被看作被公开了。该概念适用于本申请的所有方面，包括(但不限于)制备和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多种可以进行的另外的步骤，那么应理解，可以用本发明方法的任何特定实施方式或实施方式的组合进行这些另外的步骤中的每一个。
应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了执行所公开功能的某些结构要求，并且应理解，存在多种可以执行与所公开结构相关的相同功能的结构，并且这些结构通常将会实现相同结果。
B.化合物
在一个方面，公开了可用于治疗或预防听觉障碍的化合物。在又一方面，所公开的化合物表现出对CDK2的抑制。在再一方面，所公开的化合物表现出对CDK2的拮抗作用。
在一个方面，如本文进一步所描述，本发明的化合物可用于治疗或预防与CDK2功能障碍相关的听觉障碍以及涉及CDK2的其它疾病。
可以设想，所公开的每种衍生物可任选被进一步取代。还可以设想，本发明可任选地忽略任何一种或多种衍生物。应理解，所公开的化合物可通过所公开的方法提供。还应理解，可在所公开的使用方法中使用所公开的化合物。
1.保罗酮衍生物
在各个方面，所述化合物为保罗酮衍生物，或其药学上可接受的溶剂化物、盐或多晶型物。保罗酮是一系列苯并氮杂卓酮，其特征是由以下结构表示的核心框架：
Figure GDA0002737553270000341
保罗酮构成沿用已久的一类细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂。CDK是已知在真核细胞的正常生长和生存周期中发挥中心作用的一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK抑制剂可潜在用作治疗像癌症、牛皮癣和再狭窄症这样的增殖疾病的药剂(Sharma,V.M.等人(2008)印度生物化学与生理学杂志45，416；Leost,M.等人(2000)欧洲生物化学杂志267，5983-5994)。
保罗酮衍生物之前已经在以下文献中进行了描述：例如US2003/0181439 Al；US7,232,814 B2；Kunick,C.等人(2005)化学与生物化学6，541-549；Zaharevitz,D.等人(1999)癌症研究59，2566-2569；Leost,M.等人(2000)欧洲生物化学杂志267，5983-5994；WO2006/117212 A2；WO2009/010298 A2；Sharma,V.M.等人(2008)印度生物化学与生理学杂志45,416；Pies,T.(2003)毕业论文，汉堡大学，汉堡，德国，它们通过引用并入本文。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的保罗酮衍生物：
Figure GDA0002737553270000342
其中R1选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-(S＝O)R3、-SO2R3、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；其中R3(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2；其中R2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-(S＝O)R4、-SO2R4、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；并且其中R4(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2，或其药学上可接受的盐。
在又一方面，保罗酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000351
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，保罗酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000352
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，保罗酮衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000361
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，保罗酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000362
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，保罗酮衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000363
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，保罗酮衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000364
或其药学上可接受的盐,
a.R1基团
在一个方面，R1选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-(S＝O)R3、-SO2R3、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在又一方面，R1选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-(S＝O)R3、-SO2R3、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。
在又一方面，R1选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R1选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R1选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R1选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R1选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R1选自氢、C1-C6单卤代烷基和C1-C6多卤代烷基。在再一方面，R1选自氢、C1-C3单卤代烷基和C1-C3多卤代烷基。在另外又一方面，R1选自氢、-CC1H2、-CC12H、-CC13、-CFH2、-CF2H和-CF3。在更进一步的方面，R1选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R1选自氢和C1-C6烷基。在再一方面，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基和正丁基。在另外又一方面，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在更进一步的方面，R1选自氢、甲基和乙基。在再一方面，R1选自氢和甲基。在另外又一方面，R1选自氢和乙基。在更进一步的方面，R1为氢。在再一方面，R1为甲基。在另外又一方面，R1为乙基。
在又一方面，R1选自氢和卤素。在再一方面，R1选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R1选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R1选自氢和-F。在再一方面，R1选自氢和-Cl。
在又一方面，R1为卤素。在再一方面，R1选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R1选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R1为-Br。在再一方面，R1为-Cl。在另外又一方面，R1为-F。
b.R2基团
在一个方面，R2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-(S＝O)R4、-SO2R4、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在又一方面，R2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-(S＝O)R4、-SO2R4、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。
在又一方面，R2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R2选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R2选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6单卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6单烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。在再一方面，R2选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3单卤代烷基、C1-C3多卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氰基烷基、C1-C3氨基烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3单烷基氨基和C1-C3二烷基氨基。在另外又一方面，R2选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R2选自氢、C1-C6单卤代烷基和C1-C6多卤代烷基。在再一方面，R2选自氢、C1-C3单卤代烷基和C1-C3多卤代烷基。在另外又一方面，R2选自氢、-CClH2、-CCl2H、-CCl3、-CFH2、-CF2H和-CF3。在更进一步的方面，R2选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R2选自氢和C1-C6烷基。在再一方面，R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基和正丁基。在另外又一方面，R2选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在更进一步的方面，R2选自氢、甲基和乙基。在再一方面，R2选自氢和甲基。在另外又一方面，R2选自氢和乙基。在更进一步的方面，R2为氢。在再一方面，R2为甲基。在另外又一方面，R2为乙基。
在又一方面，R2选自氢和卤素。在再一方面，R2选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R2选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R2选自氢和-F。在再一方面，R2选自氢和-Cl。
在又一方面，R2为卤素。在再一方面，R2选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R2选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R2为-Br。在再一方面，R2为-Cl。在另外又一方面，R2为-F。
c.R3基团
在一个方面，R3(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在又一方面，R3(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在再一方面，R3(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-NH2和-NH(CH3)。在另外又一方面，R3(当存在时)选自氢、-CH3和-NH2。在更进一步的方面，R3(当存在时)选自氢和-CH3。在再一方面，R3(当存在时)选自氢和-NH2。在另外又一方面，R3(当存在时)为氢。
d.R4基团
在一个方面，R4(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在又一方面，R4(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在再一方面，R4(当存在时)选自氢、-CH3、-CFH2、-NH2和-NH(CH3)。在另外又一方面，R4(当存在时)选自氢、-CH3和-NH2。在更进一步的方面，R4(当存在时)选自氢和-CH3。在再一方面，R4(当存在时)选自氢和-NH2。在另外又一方面，R4(当存在时)为氢。
2.嘌呤衍生物
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的嘌呤衍生物：
Figure GDA0002737553270000401
其中R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b各自独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中q(当存在时)为选自1、2、3和4的整数；其中R8(当存在时)选自氢、-OH、-SH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷基氨基和C1-C4二烷基氨基；其中R6选自卤素、OR9和NR10aR10b；其中R9(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中p(当存在时)为选自0、1、2和3的整数；其中Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中r(当存在时)为选自0、1、2和3的整数；其中Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；并且其中R7(当存在时)选自氢和C1-C8烷基，或其药学上可接受的盐。
在一个方面，q(当存在时)为选自1、2、3和4的整数。在又一方面，q(当存在时)为选自1、2和3的整数。在再一方面，q(当存在时)为选自2、3和4的整数。在另外又一方面，q(当存在时)为选自1、2和4的整数。在更进一步的方面，q(当存在时)为选自1、3和4的整数。在再一方面，q(当存在时)为选自1和2的整数。在另外又一方面，q(当存在时)为选自1和3的整数。在更进一步的方面，q(当存在时)为选自1和4的整数。在再一方面，q(当存在时)为选自2和3的整数。在另外又一方面，q(当存在时)为选自2和4的整数。在更进一步的方面，q(当存在时)为选自3和4的整数。在再一方面，q(当存在时)为1。在另外又一方面，q(当存在时)为2。在更进一步的方面，q(当存在时)为3。在再一方面，q(当存在时)为4。
在一个方面，p(当存在时)为选自0、1、2和3的整数。在又一方面，p(当存在时)为选自0、1和2的整数。在再一方面，p(当存在时)为选自0、1和3的整数。在另外又一方面，p(当存在时)为选自0、2和3的整数。在更进一步的方面，p(当存在时)为选自1、2和3的整数。在再一方面，p(当存在时)为选自0和1的整数。在另外又一方面，p(当存在时)为选自0和2的整数。在更进一步的方面，p(当存在时)为选自0和3的整数。在再一方面，p(当存在时)为选自1和2的整数。在另外又一方面，p(当存在时)为选自1和3的整数。在更进一步的方面，p(当存在时)为选自2和3的整数。在再一方面，p(当存在时)为0。在另外又一方面，p(当存在时)为1。在更进一步的方面，p(当存在时)为2。在再一方面，p(当存在时)为3。
在一个方面，r(当存在时)为选自0、1、2和3的整数。在又一方面，r(当存在时)为选自0、1和2的整数。在再一方面，r(当存在时)为选自0、1和3的整数。在另外又一方面，r(当存在时)为选自0、2和3的整数。在更进一步的方面，r(当存在时)为选自1、2和3的整数。在再一方面，r(当存在时)为选自0和1的整数。在另外又一方面，r(当存在时)为选自0和2的整数。在更进一步的方面，r(当存在时)为选自0和3的整数。在再一方面，r(当存在时)为选自1和2的整数。在另外又一方面，r(当存在时)为选自1和3的整数。在更进一步的方面，r(当存在时)为选自2和3的整数。在再一方面，r(当存在时)为0。在另外又一方面，r(当存在时)为1。在更进一步的方面，r(当存在时)为2。在再一方面，r(当存在时)为3。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000421
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000431
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000432
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000433
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000434
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000441
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000442
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000443
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000444
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000451
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，嘌呤衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000452
或其药学上可接受的盐。
a.R5A和R5B基团
在一个方面，R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b各自独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C4烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b各自独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b各自独立地被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b各自独立地被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b各自独立地被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R5a和R5b各自独立地选自氢、C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5a和R5b均是未被取代的。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自C1-C4烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自C1-C8烷基、(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b是未被取代的。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自(CH2)qR8和C＝O(CH2)qR8，并且其中R5b是未被取代的。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的C1-C4烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，并且其中R5b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b选自甲基和乙基，并且其中R5b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的乙基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的甲基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被0个或1个选自以下群组的基团取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被选自以下群组的基团单取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为未被取代的C1-C8烷基。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被0个或1个选自以下群组的基团取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被选自以下群组的基团单取代的C1-C8烷基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被C1-C4羟基烷基单取代的正丙基。在再一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被C1-C2羟基烷基单取代的正丙基。在另外又一方面，R5a(当存在时)为氢，并且R5b为被-CH2OH基团单取代的正丙基。
b.R6基团
在一个方面，R6选自卤素、OR9和NR10aR10b。在又一方面，R2选自OR9和NR10aR10b。在再一方面，R2选自卤素和OR9。在另外又一方面，R2选自卤素和NR10aR10b。在更进一步的方面，R2为卤素。在再一方面，R2为OR9。在另一方面，R2为NR10aR10b。
c.R7基团
在一个方面，R7(当存在时)选自氢和C1-C8烷基。在又一方面，R7(当存在时)选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R7(当存在时)为氢。
在又一方面，R7(当存在时)选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在再一方面，R7(当存在时)选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外又一方面，R7(当存在时)选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R7(当存在时)选自氢和甲基。在再一方面，R7(当存在时)选自氢和乙基。
在又一方面，R7(当存在时)选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在再一方面，R7(当存在时)选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外又一方面，R7(当存在时)选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R7(当存在时)为甲基。在再一方面，R7(当存在时)为乙基。在另外又一方面，R7(当存在时)为正丙基。在更进一步的方面，R7(当存在时)为异丙基。
d.R8基团
在一个方面，R8(当存在时)选自氢、-OH、-SH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在又一方面，R8(当存在时)选自氢、-OH、-SH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C2硫代烷氧基、C1-C2烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在再一方面，R8(当存在时)为氢。
在又一方面，R8(当存在时)选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、C1-C4烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R8(当存在时)选自氢、C1-C2烷氧基、C1-C2硫代烷氧基、C1-C2烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。
在又一方面，R8(当存在时)选自氢、-OH、-SH和-NH2。在再一方面，R8(当存在时)选自氢、-OH和-SH。在另外又一方面，R8(当存在时)选自氢、-OH和-NH2。在更进一步的方面，R8(当存在时)选自氢和-OH。在再一方面，R8(当存在时)选自氢和-SH。在另外又一方面，R8(当存在时)选自氢和-NH2。
e.R9基团
在一个方面，R9(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH2)pCy和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，R9(当存在时)选自C1-C4烷基、(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R9(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH2)pCy和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R9(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R9(当存在时)选自C1-C8烷基、(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)是未被取代的。
在又一方面，R9(当存在时)选自(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)选自(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R9(当存在时)选自(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R9(当存在时)选自(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)选自(CH2)pCy1和(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)是未被取代的。
在又一方面，R9(当存在时)为(CH2)pCy1，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)为(CH2)pCy1，并且其中R9(当存在时)被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R9(当存在时)为(CH2)pCy1，并且其中R9(当存在时)被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R9(当存在时)为(CH2)pCy1，并且其中R9(当存在时)被选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)为(CH2)pCy1，并且其中R9(当存在时)是未被取代的。
在又一方面，R9(当存在时)为(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)为(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R9(当存在时)为(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被0个或1个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R9(当存在时)为(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)被选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)为(CH2)pAr1，并且其中R9(当存在时)是未被取代的。
在又一方面，R9(当存在时)为C1-C8烷基，并且其中R9(当存在时)被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)为C1-C8烷基，并且其中R9(当存在时)被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R9(当存在时)为C1-C8烷基，并且其中R9(当存在时)被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R9(当存在时)为C1-C8烷基，并且其中R9(当存在时)被选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R9(当存在时)为C1-C8烷基，并且其中R9(当存在时)是未被取代的。
在又一方面，R9(当存在时)为C1-C8烷基。在再一方面，R9(当存在时)选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另外又一方面，R9(当存在时)选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在更进一步的方面，R9(当存在时)选自甲基和乙基。在再一方面，R9(当存在时)为乙基。在另外又一方面，R9(当存在时)为甲基。
f.R10A和R10B基团
在一个方面，R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10a和R10b各自独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C4烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10a和R10b各自独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10a和R10b各自独立地被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10a和R10b各自独立地被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10a和R10b各自独立地被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a和R10b(当存在时)各自独立地选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10a和R10b均是未被取代的。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自C1-C4烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被选自以下的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自C1-C8烷基、Cy2、Ar2、(CH2)rCy2和(CH2)rAr2，并且其中R10b是未被取代的。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为C1-C8烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为C1-C4烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自甲基和乙基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的乙基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代的甲基：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为C1-C8烷基，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为C1-C8烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为C1-C8烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为未被取代的C1-C8烷基。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Cy2和(CH2)rCy2，并且其中R10b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Cy2和(CH2)rCy2，并且其中R10b被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Cy2和(CH2)rCy2，并且其中R10b被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Cy2和(CH2)rCy2，并且其中R10b被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Cy2和(CH2)rCy2，并且其中R10b是未被取代的。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Cy2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Cy2，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Cy2，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Cy2，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为未被取代的Cy2。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rCy2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rCy2，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rCy2，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rCy2，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)是未被取代的(CH2)rCy2。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为CH2Cy2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为CH2Cy2，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为CH2Cy2，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为CH2Cy2，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)是未被取代的CH2Cy2。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Ar2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Ar2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Ar2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Ar2和(CH2)rAr2，并且其中R10b被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)选自Ar2和(CH2)rAr2，并且其中R10b是未被取代的。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，R10b(当存在时)为Ar2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Ar2，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Ar2，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为Ar2，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)是未被取代的Ar2。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rAr2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rAr2，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rAr2，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)rAr2，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为未被取代的(CH2)rAr2。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为未被取代的(CH2)Ar2。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2和-NH2。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-OH和-NH2。在另外又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：-OH和-NH2。在更进一步的方面，R10a(当存在时)为氢，群组R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且被0个、1个或2个-OH基团取代。在再一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为(CH2)Ar2，并且为被0个、1个，或2个-NH2基团取代。
在又一方面，R10a(当存在时)为氢，并且R10b(当存在时)为被-OH基团单取代的(CH2)Ar2。
g.CY1基团
在一个方面，Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Cy1(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且是未被取代的。
在又一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Cy1(当存在时)为未被取代的C3-C6环烷基。
在又一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Cy1(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Cy1(当存在时)为未被取代的C3-C6杂环烷基。
h.CY2基团
在一个方面，Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Cy2(当存在时)选自C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基，并且是未被取代的。
在又一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6环烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Cy2(当存在时)为未被取代的C3-C6环烷基。
在又一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Cy2(当存在时)为C3-C6杂环烷基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Cy2(当存在时)为未被取代的C3-C6杂环烷基。
i.AR1基团
在一个方面，Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar1(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且是未被取代的。
在又一方面，Ar1(当存在时)为芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为芳基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar1(当存在时)为芳基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar1(当存在时)为未被取代的芳基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为苯基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为苯基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为苯基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为苯基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar1(当存在时)为苯基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar1(当存在时)为未被取代的苯基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为杂芳基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar1(当存在时)为杂芳基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar1(当存在时)为未被取代的杂芳基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为吡啶基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为吡啶基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar1(当存在时)为吡啶基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar1(当存在时)为吡啶基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar1(当存在时)为吡啶基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar1(当存在时)为未被取代的吡啶基。
j.AR2基团
在一个方面，Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在又一方面，Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar2(当存在时)选自芳基和杂芳基，并且是未被取代的。
在又一方面，Ar2(当存在时)为芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为芳基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar2(当存在时)为芳基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar2(当存在时)为未被取代的芳基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为苯基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为苯基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为苯基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为苯基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar2(当存在时)为苯基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar2(当存在时)为未被取代的苯基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为杂芳基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为杂芳基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为杂芳基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar2(当存在时)为杂芳基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar2(当存在时)为未被取代的杂芳基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为吡啶基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为吡啶基，并且被0个、1个、2个或3个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基甲基。
在又一方面，Ar2(当存在时)为吡啶基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在再一方面，Ar2(当存在时)为吡啶基，并且被0个或1个选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在另外又一方面，Ar2(当存在时)为吡啶基，并且被选自以下群组的基团单取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。在更进一步的方面，Ar2(当存在时)为未被取代的吡啶基。
3. 3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物：
Figure GDA0002737553270000761
其中R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15；其中每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2；其中R12和R13各自独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16；其中每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2，或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000771
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000772
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000773
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000781
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000782
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000783
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下群组的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000791
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由选自以下的化学式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000792
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270000793
或其药学上可接受的盐。
a.R11A、R11B、R11C和R11D基团
在一个方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d均为氢。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R11a为氢，R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R11a为氢，并且R11b、R11c和R11d各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R11b为氢，并且R11a、R11c和R11d各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R11c为氢，并且R11a、R11b和R11d各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、-F，-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R11d为氢，并且R11a、R11b和R11c各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自C1-C4烷基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为甲基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为乙基。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自卤素。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个独立地选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为-F。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为-Cl。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的两个为–Br。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自C1-C4烷基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个为甲基。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个为乙基。
在又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自卤素。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个为-F。在再一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个为-Cl。在另外又一方面，R11a、R11b、R11c和R11d中的三个为氢，并且R11a、R11b、R11c和R11d中的一个为-Br。
b.R12和R13基团
在一个方面，R12和R13各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在又一方面，R12和R13均为氢。
在又一方面，R12和R13各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在再一方面，R12和R13各自独立地选自氢、甲基和乙基。在另外又一方面，R12和R13各自独立地选自氢和乙基。在更进一步的方面，R12和R13各自独立地选自氢和甲基。
在又一方面，R12为氢，并且R13为C1-C4烷基。在再一方面，R12为氢，并且R13选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外又一方面，R12为氢，并且R13选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R12为氢，并且R13为乙基。在再一方面，R12为氢，并且R13为甲基。
在又一方面，R13为氢，并且R12为C1-C4烷基。在再一方面，R13为氢，并且R12选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另外又一方面，R13为氢，并且R12选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R13为氢，并且R12为乙基。在再一方面，R13为氢，并且R12为甲基。
c.R14A、R14B、R14C、R14D和R14E基团
在一个方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14a为氢，并且R14b、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14b为氢，并且R14a、R14c、R14d和R14e各自独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14C为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14C为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R14c为氢，R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d、和R14e各自独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14c为氢，并且R14a、R14b、R14d和R14e各自独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c、和R14e各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R14d为氢，R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14d为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14e各自独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R16和-CO2R16。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、甲基和乙基。在更进一步的方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和甲基。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和乙基。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和卤素。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-F和-Cl。在更进一步的方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和-F。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和-Cl。
在又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14e为氢，并且R14a、R14b、R14c和R14d各自独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自C1-C4烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为甲基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为乙基。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自卤素。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为-F。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为-Cl。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为–Br。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自C1-C4烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为甲基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为乙基。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自卤素。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为-F。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为-Cl。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个为–Br。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自氢、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自氢、-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自氢、-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自氢和-SO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的三个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的两个独立地选自氢和-CO2R16。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、-SO2R15和-CO2R15。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2单卤代烷基、C1-C2多卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氰基烷基、C1-C2氨基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C2单烷基氨基和C1-C2二烷基氨基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自C1-C2单卤代烷基和C1-C2多卤代烷基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-CFH2、-CF2H和-CF3。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自C1-C4烷基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自甲基、乙基、异丙基和正丙基。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自甲基和乙基。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为甲基。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为乙基。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自卤素。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-F、-Cl和-Br。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-F和-Cl。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为-F。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为-Cl。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为-Br。
在又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-OH、-SH、-NH2、-SO2R16和-CO2R16。在另外又一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个选自-SO2R16和-CO2R16。在更进一步的方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为-SO2R16。在再一方面，R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的四个为氢，并且R14a、R14b、R14c、R14d和R14e中的一个为-CO2R16。
d.R15基团
在一个方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在又一方面，每次出现的R15(当存在时)为氢。
在又一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢和-CH3。在再一方面，每次出现的R15(当存在时)为-CH3。
在又一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。在再一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢、-CFH2和-CF2H。在另外又一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢和-CFH2。在更进一步的方面，每次出现的R15(当存在时)为-CF3。在再一方面，每次出现的R15(当存在时)为-CF2H。在另外又一方面，每次出现的R15(当存在时)为-CFH2。
在又一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在再一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢、-NH2和-NH(CH3)。在另外又一方面，每次出现的R15(当存在时)独立地选自氢和-NH2。在更进一步的方面，每次出现的R15(当存在时)为-N(CH3)2。在再一方面，每次出现的R15(当存在时)为-NH(CH3)。在另外又一方面，每次出现的R15(当存在时)为-NH2。
e.R16基团
在一个方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢、-CH3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在又一方面，每次出现的R16(当存在时)为氢。
在又一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢和-CH3。在再一方面，每次出现的R16(当存在时)为-CH3。
在又一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢、-CFH2、-CF2H和-CF3。在再一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢、-CFH2和-CF2H。在另外又一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢和-CFH2。在更进一步的方面，每次出现的R16(当存在时)为-CF3。在再一方面，每次出现的R16(当存在时)为-CF2H。在另外又一方面，每次出现的R16(当存在时)为-CFH2。
在又一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2。在再一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢、-NH2和-NH(CH3)。在另外又一方面，每次出现的R16(当存在时)独立地选自氢和-NH2。在更进一步的方面，每次出现的R16(当存在时)为-N(CH3)2。在再一方面，每次出现的R16(当存在时)为-NH(CH3)。在另外又一方面，每次出现的R16(当存在时)为-NH2。
4.其它CDK2抑制剂
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的CDK2抑制剂：
Figure GDA0002737553270001111
其中R20选自-SO2R20a、-OH、NH2、被取代的酰胺、C1-C4烷基羰基、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基甲基和C1-C8烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中R21、R23和R25各自独立地选自氢、卤素、-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基甲基和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；并且其中R22和R24各自独立地选自氢和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基，或其药学上可接受的盐。
例如，CDK2抑制剂可具有由下式表示的结构：
Figure GDA0002737553270001121
其中R20a选自-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基甲基和C1-C8烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中R21、R23和R25各自独立地选自氢、卤素、-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基甲基和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；其中R22和R24各自独立地选自氢和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基，或其药学上可接受的盐。
在一个方面，CDK2抑制剂作为具有以下结构式的化合物被提供：
Figure GDA0002737553270001122
此化合物是一种CDK1/2/9有效抑制剂，IC50为16nM/6nM/20nM。此化合物具有高的口服生物利用度，F＝91％。
a.R20基团
在一个方面，每次出现的R20(当存在时)选自-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)、C1-C4二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基、二丙基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基，或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R20a可选自-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基甲基和C1-C8烷基。
在又一方面，每次出现的R20和R20a可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
b.R21基团
在一个方面，每次出现的R21(当存在时)选自氢、卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)、-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)、C1-C4二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基、二丙基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R21可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
c.R22基团
在一个方面，每次出现的R22(当存在时)选自氢和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R22可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
d.R23基团
在一个方面，每次出现的R23(当存在时)选自氢、卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)、-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)、C1-C4二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基、二丙基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基，或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R23可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
e.R24基团
在一个方面，每次出现的R24(当存在时)选自氢和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基，或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R24可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
f.R25基团
在一个方面，每次出现的R25(当存在时)选自氢、卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)、-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)、C1-C4二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基、二丙基氨基、丙基丁基氨基，或二丁基氨基)和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R25可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的CDK2抑制剂：
Figure GDA0002737553270001151
其中每次出现的R30独立地选自被取代的苯基、C1-C8烷基、碳环、被取代的环己基、哌啶，其中R31、R32和R33各自独立地选自氢和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；并且其中R34选自羟基烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的苄基，或其药学上可接受的盐。
在又一方面，公开了具有由下式表示的结构的CDK2抑制剂：
Figure GDA0002737553270001152
其中每次出现的X独立地为卤素(例如氟化物、氯化物、溴化物或碘化物)，其中R30、R31、R32和R33各自独立地选自氢和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；并且其中R34选自-OH、NH2、C1-C4单烷基氨基、C1-C4二烷基氨基甲基和C1-C8烷基，并且被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基，或其药学上可接受的盐。
在一个方面，CDK2抑制剂作为具有下式的化合物而被提供：
Figure GDA0002737553270001161
此化合物是针对CDK1、CDK2、CDK4、CDK6和CDK9的多重CDK抑制剂，IC50为10-210nM。在某些方面，此化合物可具有低的口服生物利用度(<1％)。此化合物是一种有效的细胞周期抑制剂，并且可用来治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。
g.R30基团
在一个方面，每次出现的R30(当存在时)选自氢和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R30可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
h.R31基团
在一个方面，每次出现的R31(当存在时)选自氢和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基，或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R31可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
i.R32基团
在一个方面，每次出现的R32(当存在时)选自氢和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R32可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
j.R33基团
在一个方面，每次出现的R33(当存在时)选自氢和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R33可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
k.R34基团
在一个方面，每次出现的R30独立地选自被取代的苯基、C1-C8烷基、碳环、被取代的环己基、哌啶，其中R31、R32和R33各自独立地选自氢和C1-C8烷基，并且独立地被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基；并且其中R34选自羟基烷基、被取代的或未被取代的苯基、被取代的或未被取代的苄基，或其药学上可接受的盐。
在又一方面，每次出现的R34a(当存在时)选自–OH、-NH2、C1-C4单烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基)、C1-C4二烷基氨基甲基(例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基、二乙基氨基、乙基丙基氨基、乙基丁基氨基、二丙基氨基、丙基丁基氨基或二丁基氨基)和C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基)。作为一个实例，C1-C8烷基可选为C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
在又一方面，每次出现的R34和R34a可被0个、1个或2个独立地选自以下群组的基团取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、C1-C4单卤代烷基、C1-C4多卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氰基烷基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4单烷基氨基和C1-C4二烷基氨基甲基。
Figure GDA0002737553270001181
Figure GDA0002737553270001191
5.实例化合物
在一个方面，化合物可以作为以下结构中的一个或多个呈现：
Figure GDA0002737553270001192
Figure GDA0002737553270001201
Figure GDA0002737553270001211
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，化合物可以呈现为以下结构中的一个或多个：
Figure GDA0002737553270001212
以及
Figure GDA0002737553270001221
在一个方面，化合物可以呈现为以下结构中的一个或多个：
Figure GDA0002737553270001222
或其药学上可接受的盐。
C.制备化合物的方法
除了文献中已知的、实验部分举例说明的或本领域技术人员清楚的其它标准操作之外，本发明的化合物还可通过采用如以下流程所示的反应来制备。为了清楚起见，示出了具有单个取代基的实例，在本文公开的定义下多个取代基也是容许的。
如以下所述以及如下举例说明的那样，用来产生本发明化合物的反应通过采用如以下反应流程所示的反应来制备。如以下所述以及如下举例说明的那样，在某些特定实例中，所公开的化合物可通过路线I和路线II来制备。提供以下实例是为了可以更充分地理解本发明，仅仅是示例性的，不应理解为限制性的。
1.路线I
在一个方面，保罗酮衍生物可如下所示进行制备。
流程1A.
Figure GDA0002737553270001231
化合物表示为通用形式，取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程1B.
Figure GDA0002737553270001232
在一个方面，1.3型化合物以及类似化合物可根据以上反应流程1B来制备。因此，1.6型化合物可通过适当的肼(例如以上所示的1.4)与适当的苯并氮杂卓(例如以上所示的1.5)进行环合反应(例如费歇尔吲哚反应)来制备。适当的肼和适当的苯并氮杂卓可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。在适当的碱(例如乙酸钠)的存在下，在适当的质子溶剂中(例如乙酸)，在适当的温度下(例如70℃)，持续进行环合反应适当的时间段(例如1小时)。如本领域技术人员所理解的，以上反应提供通用方法的实例，其中结构上与以上特定反应物类似的化合物(与1.1型和1.2型化合物类似的化合物)可在反应中被替代，以提供与式1.3类似的保罗酮衍生物。
可以设想，每个所公开的方法可进一步包含附加步骤、操作和/或组成。还可以设想，本发明可任选地省略任何一个或多个步骤、操作和/或组成。应理解，所公开的方法可用来提供所公开的化合物。还应理解，所公开的使用方法中可使用所公开的方法的产物。
2.路线II
在一个方面，嘌呤衍生物可如下所示进行制备。
流程2A.
Figure GDA0002737553270001241
化合物表示为通用形式，其中X为卤素，其它取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程2B.
Figure GDA0002737553270001242
在一个方面，2.7型化合物以及类似化合物可根据以上反应流程2B制备。因此，2.9型化合物可通过适当的芳基卤化物(例如以上所示的2.7)的取代反应来制备。适当的芳基卤化物可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。在适当的胺(例如以上所示的2.8)的存在下，在适当的溶剂中(例如乙醇)进行取代反应。2.11型化合物可通过适当的胺(例如以上所示的2.9)的烷基化反应来制备。在适当的烷基卤化物(例如2.10)和适当的碱(例如碳酸钾)的存在下，在适当的溶剂中(例如二甲基亚砜)进行烷基化反应。2.13型化合物可通过适当的芳基卤化物(例如以上所示的2.11)的取代反应来制备。在适当的胺(例如以上所示的2.12)的存在下，在适当的溶剂中(例如乙醇)进行取代反应。如本领域技术人员所理解的，以上反应提供通用方法的实例，其中结构上与以上特定反应物类似的化合物(与2.1型、2.2型、2.3型、2.4型、2.5型和2.6型化合物类似的化合物)可在反应中被替代，以提供与式2.7类似的嘌呤衍生物。
可以设想，每个所公开的方法可进一步包含附加步骤、操作和/或组成。还可以设想，本发明可任选地省略任何一个或多个步骤、操作和/或组成。应理解，所公开的方法可用来提供所公开的化合物。还应理解，所公开的使用方法中可使用所公开的方法的产物。
3.路线III
在一个方面，嘌呤衍生物可如下所示进行制备。
流程3A.
Figure GDA0002737553270001251
化合物表示为通用形式，其中X1和X2各自独立地为卤素，并且其中取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程3B.
Figure GDA0002737553270001261
在一个方面，3.5型化合物以及类似化合物可根据以上反应流程3B来制备。因此，3.8型化合物可通过对适当的鸟嘌呤衍生物(例如以上所示的3.6)进行置换反应来制备。适当的鸟嘌呤衍生物可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当的乙酸盐(例如以上所示的3.7)和适当的碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下，在适当的溶剂中(例如乙腈)，在适当的温度下(例如0℃)，持续进行置换反应适当的时间段(例如30分钟)。3.10型化合物可通过适当的胺(例如以上所示的3.8)的烷基化反应来制备。在适当的烷基卤化物(例如以上所示的3.9)和适当的碱(例如碳酸钾)的存在下，在适当的溶剂中(例如二甲基亚砜)进行烷基化反应。如本领域技术人员所理解的，以上反应提供通用方法的实例，其中结构上与以上特定反应物类似的化合物(与3.1型、3.2型、3.3型和3.4型化合物类似的化合物)可在反应中被替代，以提供与式3.5类似的对位取代的芳烃。
可以设想，每个所公开的方法可进一步包含附加步骤、操作和/或组成。还可以设想，本发明可任选地省略任何一个或多个步骤、操作和/或组成。应理解，所公开的方法可用来提供所公开的化合物。还应理解，所公开的使用方法中可使用所公开的方法的产物。
4.路线IV
在一个方面，嘌呤衍生物可如下所示进行制备。
流程4A.
Figure GDA0002737553270001271
化合物表示为通用形式，其中取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程4B.
Figure GDA0002737553270001272
在一个方面，4.9型化合物以及类似化合物可根据以上反应流程4B来制备。因此，4.1型化合物可通过对适当的嘌呤衍生物(例如以上所示的3.6)进行保护来制备。适当的嘌呤衍生物可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法制备。在适当的保护基团(例如以上所示的二碳酸二叔丁酯)和适当的催化碱(例如以上所示的DMAP)的存在下，在适当的溶剂(例如二甲基亚砜)中，在适当的温度下(例如0℃)进行保护。然后在足以使反应进行的时间段内(例如2小时)使反应升温到适当的温度(例如室温)。4.2型化合物可通过对适当的胺(例如以上所示的4.1)进行保护来制备。在适当的碱(例如氢化钠)的存在下，在适当的溶剂中(例如四氢呋喃)进行保护。4.11型化合物可通过对适当的胺(例如以上所示的4.2)进行置换反应来制备。在适当的醇(例如以上所示的4.10)和适当的亲核试剂(例如三苯基膦)的存在下，接着加入适当的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)来进行置换反应。4.13型化合物可通过对适当的胺(例如以上所示的4.11)进行置换反应来制备。在适当的醇(例如以上所示的4.12)和适当的亲核试剂(例如，三苯基膦)的存在下，接着加入适当的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)来进行置换反应。4.15型化合物可通过对适当的卤化物(例如以上所示的4.13)进行置换反应来制备。在适当的醇(例如以上所示的4.14)和适当的亲核试剂(例如三苯基膦)的存在下，接着加入适当的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二异丙酯)来进行置换反应。4.16型化合物可通过对适当的胺(例如以上所示的4.15)进行脱保护来制备。在适当的酸(例如三氟乙酸)的存在下进行脱保护。如本领域技术人员所理解的，以上反应提供通用方法的实例，其中结构上与以上特定反应物类似的化合物(与3.6型、4.1型、4.2型、4.3型、4.4型、4.5型、4.6型、4.7型和4.8型化合物类似的化合物)可在反应中被替代，以提供与式4.9类似的嘌呤衍生物。
可以设想，每个所公开的方法可进一步包含附加步骤、操作和/或组成。还可以设想，本发明可任选地省略任何一个或多个步骤、操作和/或组成。应理解，所公开的方法可用来提供所公开的化合物。还应理解，所公开的使用方法中可使用所公开的方法的产物。
5.路线V
在一个方面，3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物可如下所示进行制备。
流程5A.
Figure GDA0002737553270001291
化合物表示为通用形式，取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程5B.
Figure GDA0002737553270001292
在一个方面，5.3型化合物以及类似化合物可根据以上反应流程5B来制备。因此，5.6型化合物可通过适当的腙(例如以上所示的5.4)的水解反应来制备。适当的腙可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。在适当的肼(例如以上所示的5.5，其可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备)的存在下，在适当的溶剂中(例如乙醇)，在适当的温度下(例如回流条件)持续进行水解反应适当的时间段(例如16小时)。如本领域技术人员所理解的，以上反应提供通用方法的实例，其中结构上与以上特定反应物类似的化合物(与5.1型和5.2型化合物类似的化合物)可在反应中被替代，以提供与式5.3类似的3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物。
可以设想，每个所公开的方法可进一步包含附加步骤、操作和/或组成。还可以设想，本发明可任选地省略任何一个或多个步骤、操作和/或组成。应理解，所公开的方法可用来提供所公开的化合物。还应理解，所公开的使用方法中可使用所公开的方法的产物。
6.路线VI
在一个方面，4-(1H-咪唑-5-基)-N-(苯基)嘧啶-2-胺衍生物可如下所示进行制备。
流程6A.
Figure GDA0002737553270001301
化合物表示为通用形式，取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程6B.
Figure GDA0002737553270001302
在一个方面，6.3型化合物以及类似化合物可根据以上反应流程6B来制备。因此，6.6型化合物可通过适当的芳基卤化物与氨基嘧啶(例如分别是如上所示的6.4和6.5)之间的偶联反应来制备。适当的芳基卤化物可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备。在适当的咪唑基嘧啶(例如以上所示6.5，其可商购，或者通过本领域技术人员已知的方法来制备)的存在下，在适当的溶剂中(例如二氧六环)，在适当的温度下(例如回流条件)，持续进行偶联反应适当的时间段(例如16小时)。如本领域技术人员所理解的，以上反应提供通用方法的实例，其中结构上与以上特定反应物类似的化合物(与6.1型和6.2型化合物类似的化合物)可在反应中被替代，以提供与式6.3类似的4-(1H-咪唑-5-基)-N-(苯基)嘧啶-2-胺衍生物。
流程7A.
Figure GDA0002737553270001311
化合物表示为通用形式，取代基如本文别处对化合物的描述。以下给出了一个更具体的实例。
流程7B.
Figure GDA0002737553270001312
D.药物组合物
在一个方面，公开了药物组合物，其包含：CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
在一个方面，公开了药物组合物，其包含选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001321
以及
Figure GDA0002737553270001322
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；其中至少一种以有效量存在；以及药学上可接受的载体。
在一个方面，公开了药物组合物，其包含选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001323
以及
Figure GDA0002737553270001324
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
在各个方面，本发明的化合物和组合物可以药物组合物的形式给药，药物组合物根据预期的给药方法配制。本文所述的化合物和组合物可以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂配制。例如，药物组合物可配制用于局部或全身给药，例如通过滴剂或注射剂施用到耳中、吹入给药(例如给药至耳中)、静脉内给药、局部给药或口服给药。
用于给药的药物组合物的性质取决于给药方式，并且可容易地由本领域普通技术人员确定。在各个方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。本发明特定的治疗组合物可包含载体或赋形剂，其中许多对于技术人员是已知的。可用的赋形剂包括缓冲剂(例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和碳酸氢盐缓冲剂)、氨基酸、脲、醇、抗坏血酸、磷脂、多肽(例如血清白蛋白)、EDTA、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨糖醇、水和甘油。本发明特定的核酸、多肽、小分子和其它调节性化合物可通过任何标准给药途径给药。例如，可肠胃外给药、静脉内给药、皮下给药或口服给药。调节性化合物可根据相应的给药途径以各种方式配制。例如，可制成液体溶液通过滴剂施用到耳中、用于注射或用于摄食；可制成凝胶或粉末用于摄食或局部施用。制备这种制剂的方法是众所周知的，并且可以在(例如)宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司1990年Gennaro编辑的第18版《雷明顿药物科学》中找到。
在各个方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，以及任选地其它治疗成分或佐剂。可立即使用的组合物包括适合口服给药、直肠给药、局部给药和肠胃外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉内给药)的那些，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主，以及活性成分针对其施用的病情的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单位剂量形式提供，并且通过药剂学领域中众所周知的任何方法来制备。
在各个方面，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和本发明化合物中的一种化合物或一种药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种其它治疗活性化合物结合在一起，包括在药物组合物中。
所采用的药物载体可以是(例如)固体、液体，或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何方便的药用介质。例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用来形成口服液体制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而像淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等这样的载体则可用来形成口服固体制剂，例如粉剂、胶囊和片剂。由于它们易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，因此使用固体药物载体。任选地，片剂可通过标准的含水或不含水的技术来包衣。
包含本发明组合物的片剂可通过压缩或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分或佐剂。经压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式(例如粉末或细粒)的活性成分(其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)来制备。经模制的片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，以及任选地一种或多种另外的治疗剂或佐剂。可立即使用的使用的组合物包括适合口服给药、直肠给药、局部给药和肠胃外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉内给药)的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及活性成分针对其施用的病情的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单位剂量形式提供，并且通过药剂学领域中众所周知的任何方法来制备。
适合肠胃外给药的本发明的药物组合物可制成活性化合物在水中的溶液剂或悬浮剂。可包括像(例如)羟丙基纤维素这样的合适的表面活化剂。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。进一步地，可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液剂或分散剂。另外，所述组合物可以呈无菌粉末形式，以用于临时制备这种无菌可注射溶液剂或分散剂。在所有情况下，最后的可注射形式必须是无菌的并且实际上必须是易于注射的流体。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选地，在储存时应该抵抗像细菌和真菌这样的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以呈像(例如)气雾剂、霜剂、软膏、洗剂、扑粉、漱口剂、含漱剂等这种适合局部使用的形式。此外，所述组合物可呈适合用于透皮装置的形式。这些制剂可通过常规加工方法，利用本发明化合物或其药学上可接受的盐来制备。作为一个实例，霜剂或软膏通过将亲水性物质和水与约5wt％到约10wt％的化合物混合来制备，以产生具有期望的粘稠度的霜剂或软膏。
本发明的药物组合物可呈适合直肠给药的形式，其中载体为固体。混合物优选形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域通常使用的其它物质。栓剂可通过首先将组合物与软化的或熔化的载体混合，接着在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，以上所述药物制剂还可包括适当的一种或多种附加的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。另外，可包括其它佐剂，使得制剂与预定受药者的血液等渗。包含本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物还可制备成粉末或液体浓缩形式。
在又一方面，CDK2抑制剂选自保罗酮衍生物、嘌呤衍生物以及3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物，或其药学上可接受的盐。在再一方面，CDK2抑制剂选自：
Figure GDA0002737553270001361
以及
Figure GDA0002737553270001362
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，有效量为治疗有效量。在再一方面，有效量为预防有效量。
在又一方面，药物组合物被施用到哺乳动物。在再一方面，所述哺乳动物为人。在更进一步的方面，所述人为患者。
在又一方面，已知治疗听力损伤的药剂选自阻断T-型钙通道的抗癫痫药、抗惊厥药、合成肾上腺糖皮质激素、袢利尿剂、抗氧化物、质子泵抑制剂、PDE5抑制剂以及mGluR7抑制剂。在再一方面，已知治疗听力损伤的药剂选自三甲双酮、米贝拉地尔、乙琥胺、3,5-二氯-N-[l-(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺(TTA-P2)、NNC55-0396、ML218、尼伐地平、丙戊酸、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、唑尼沙胺、尼卡地平、利眠宁、西帕曲近、卤乙烷、辛醇、匹莫齐特、五氟利多片、氟斯必灵、甲硫达嗪、氯氮平、氟哌啶醇、胺菊酯、汉防已碱、胺碘酮、苄普地尔、肉桂苯哌嗪、氟苯桂嗪、氨氯吡脒、大麻素、地塞米松、甲基泼尼松龙、N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-L-丙氨酰胺、2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3-酮(依布硒啉)、硫代硫酸钠、D-蛋氨酸、呋塞米、N-乙酰基-L-半胱胺酸、维他命A、维他命C、维他命E、氨己烯酸、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、帕瑞拉唑、莱米诺拉唑、3,3′-二吲哚基甲烷、伐地那非、西地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、SLx2101、LAS34179、N,N′-二(二苯甲基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐、R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及L-肉毒碱。
在又一方面，化疗剂选自基于铂的药剂。在再一方面，基于铂的药剂选自卡铂、顺铂、反铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、沙铂、反铂和三核铂。在另外又一方面，基于铂的药剂为顺铂。
在又一方面，耳毒性药剂选自抗生素、袢利尿剂、抗代谢物和水杨酸类中的一种或多种。在再一方面，抗生素药剂选自道诺红菌素、阿霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、放线菌素-D、博莱霉素和丝裂霉素-C，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。在另外又一方面，抗生素药剂为氨基糖苷。在更进一步的方面，氨基糖苷选自丁胺卡那霉素、阿布拉霉素、阿贝卡星、阿司米星、氨基去氧卡那霉素、达苄霉素、弗氏菌丝素、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、玫红链霉素、核糖霉素、西索米星、状观霉素、链霉素、妥布霉素和甲基姿苏霉素，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在又一方面，袢利尿剂选自呋塞米、利尿酸，或丁苯氧酸，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在又一方面，抗代谢物选自抗叶酸剂、氟嘧啶、脱氧核苷类似物和硫代嘌呤中的一种或多种。在再一方面，抗代谢物选自甲胺蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、5-氮胞苷、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在又一方面，水杨酸类选自水杨酸、水杨酸甲酯和水杨酸三乙醇胺，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在又一方面，已知预防听力损伤的药剂选自鱼油、ω-3脂肪酸、镁、叶酸、维他命A、维他命C、维他命E、瑞巴派特、α-硫辛酸、N-乙酰基半胱胺酸(NAC)、Elselen、D-蛋氨酸、镁、ABC镁(维他命A、B和C加上镁)、分子氢(富含氢的水)、地塞米松、Acuval、CoQ10、L-精氨酸，银杏、辅酶Q10、Z-VAD-fmk、胸腺嘧啶盐激酶(TMK，AMI11)、视黄酸、钙、钙调磷酸酶抑制剂，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在又一方面，药物组合物用来治疗听力损伤。
在又一方面，药物组合物用来预防听力损伤。
应理解，所公开的组合物可由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可用于所公开的使用方法中。
E.制备组合物的方法
在一个方面，公开了制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：结合CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；以及(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；其中至少一种以有效量存在；以及药学上可接受的载体。在又一方面，有效量为预防有效量。在再一方面，有效量为治疗有效量。
在一个方面，公开了制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：结合选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001381
以及
Figure GDA0002737553270001382
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；其中至少一种以有效量存在；以及药学上可接受的载体。
在一个方面，公开了制备药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：结合选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001391
以及
Figure GDA0002737553270001392
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐；其中至少一种以有效量存在；以及药学上可接受的载体。
在又一方面，CDK2抑制剂选自保罗酮衍生物、嘌呤衍生物和3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物，或其药学上可接受的盐。在再一方面，CDK2抑制剂选自：
Figure GDA0002737553270001393
以及
Figure GDA0002737553270001401
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，有效量为治疗有效量。在再一方面，有效量为预防有效量。
在又一方面，结合是对CDK2抑制剂、已知治疗听力损伤的药剂和/或已知预防听力损伤的药剂与药学上可接受的载体进行联合配制。在再一方面，联合制剂为口服固体剂型，其包含CDK2抑制剂、已知治疗听力损伤的药剂和/或已知预防听力损伤的药剂，以及药学上可接受的载体。在另外又一方面，固体剂型为片剂。在更进一步的方面，固体剂型为胶囊。
在又一方面，联合制剂是吸入剂型，其包含CDK2抑制剂、已知治疗听力损伤的药剂和/或已知预防听力损伤的药剂，以及药学上可接受的载体。
在又一方面，联合制剂为可注射剂型，其包含CDK2抑制剂、已知治疗听力损伤的药剂和/或已知预防听力损伤的药剂，以及药学上可接受的载体。
在又一方面，药物组合物用来治疗听力损伤。在又一方面，药物组合物用来预防听力损伤。
F.治疗听力损伤的方法
在一个方面，公开了治疗听力损伤的方法，其包含给经诊断需要治疗听力损伤的对象施用治疗有效量的细胞周期依赖性激酶2(CDK2)抑制剂，或其药学上可接受的盐。
在一个方面，公开了治疗听力损伤的方法，所述方法包含给经诊断需要治疗听力损伤的对象施用治疗有效量的、选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001411
以及
Figure GDA0002737553270001412
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，公开了治疗听力损伤的方法，所述方法包含给经诊断需要治疗听力损伤的对象施用治疗有效量的、选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001413
以及
Figure GDA0002737553270001414
或其药学上可接受的盐。
在各个方面，本文公开的化合物和组合物可用于治疗、预防、减轻、控制或降低各种听力损伤和疾病的风险，包括听力损失、耳聋、耳鸣、嗡嗡响、老年性耳聋、听觉神经病变、听觉损伤、听觉神经瘤、彭德莱综合征、尤塞氏综合征、先天性聋一眼病-白额发综合征、非综合征性感觉神经性耳聋、中耳炎、耳硬化、美尼尔氏症、耳毒性、内耳炎以及由感染(即麻疹、腮腺炎或脑膜炎)、像抗生素这样的药物，以及一些癌症疗法(即化疗和放疗)引起的听力损伤。
由强烈的或连续的噪声暴露导致的噪声性听力损失(NIHL)是不可逆的，从而导致军事人员的永久性残疾。在阿富汗服役的美国士兵中NIHL是第1个诊断(http:// issuu.com/hearinghealthmagazine/docs/hearinghealthwinter2010issuurev3)。在阿富汗服役的1，250个海军陆战队突击队员中，69％由于强烈的战斗噪声而遭受了听力损失。听力损伤显著影响表现(《所选主要部门的海军武器系统和平台的购置中有害噪声的考量》N2010-0038，2010年6月22日)。考虑到在理解命令和感知敌人活动中听觉敏锐度的重要性，显然即使听力的轻度损失也会增加士兵的风险。尽管助听器和耳蜗植入器在平民和非战斗团体中是有用的装置，但是它们在战斗环境中并不是适当的补救措施。当听力损失限制持续的军事服役时，部队会经受人员损失，经常包括最有效的和最有经验的军官和军士(NCO)。最后，即使最好的可用保护也不能预防NIHL。因此，现在230万退役军人接受残疾赔偿金和治疗，这超过每年20亿美元(《2012财年年度福利报告》，美国退役军人事务部)。在遭受NIHL的退役军人中，难以与临床医生和家人交流会阻碍重新融入社会，并加剧沮丧和焦虑。预防方案将会成本有效地且显著地改进军事人员的效力和退役军人的生活质量。
创伤性脑损伤(TBI)和爆炸相关的损伤最经常在爆炸曝露不能被预知、损伤强度超过保护装置的有效性，或保护装置不可用的军事情境中发生。TBI经常伴随有听觉感官系统的各种破裂或损害，其对于爆炸损伤非常脆弱。强烈的物理爆炸力可对周边听觉系统造成各种类型的损害，包括鼓膜(TM，耳膜)破裂、中耳骨断裂、感官毛细胞从基底膜脱位，以及刺激毛细胞活动的螺旋式神经节的损失。在爆炸损伤的人类研究中，大约17-29％的病例涉及严重的TM破裂，而33-78％则涉及中度到严重的感觉神经性听力损失(毛细胞和神经节损失)。因此，TBI和爆炸损伤是常见的(尽管很强烈)听力损失原因。
在各个方面，所公开的化合物可与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、减轻或减少听力损伤和疾病(所公开的化合物或其它药物可用于治疗所述听力损伤和疾病)的风险，其中各药物一起的组合比任一单独药物更安全或更有效。这种其它药物可通过某一途径并以为其共同使用的量同时或顺次地与本发明化合物一起施用。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这种其它药物和所公开化合物的单位剂量形式的药物组合物是优选的。但是，联合疗法还可包括其中在不同的重叠疗程中施用所公开化合物和一种或多种其它药物的疗法。还可以设想，当与一种或多种其它活性成分组合使用时，所公开的化合物和其它活性成分可以比每种物质单独使用时更低的剂量使用。因此，药物组合物包括除了本发明化合物还包含一种或多种其它活性成分的那些。
在适当情况下，治疗后可对对象(例如人或其它动物)测试听力或与听觉疾病相关的其它症状的改善。用来测量听力的方法是众所周知的，包括纯音测听法、空气传导和骨传导测试。这些检查测量人可听到的响度(强度)和音高(频率)的极限。人的听力测试包括行为观察测听法(针对最大7个月的婴儿)、目视增强定位测听法(针对7个月到3岁的儿童)和游戏测听法(针对比3岁大的儿童)。可使用耳声发射测试来测试耳蜗毛细胞的功能，耳蜗电描记术提供关于耳蜗和连接到大脑的神经通路的第一部分的功能的信息。在各个方面，治疗可在具有改动或不具有改动的情况下进行，或者可停止治疗。
在又一方面，CDK2抑制剂选自保罗酮衍生物、嘌呤衍生物和3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物，或其药学上可接受的盐。在再一方面，CDK2抑制剂选自：
Figure GDA0002737553270001431
以及
Figure GDA0002737553270001441
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，对象为哺乳动物。在再一方面，所述哺乳动物为人。
在又一方面，在给药步骤之前对象经诊断需要治疗听力损伤。在再一方面，在给药步骤之前对象面临听力损伤发展的风险。
在又一方面，CDK2抑制剂被局部施用。在再一方面，CDK2抑制剂被全身施用。在另外又一方面，CDK2抑制剂被局部施用到对象内耳。在更进一步的方面，CDK2抑制剂通过注射被施用到耳蜗的鼓阶、耳蜗管、前庭阶中的一个或多个中、内耳道中的听觉神经干中，或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中。
在又一方面，CDK2抑制剂以约0.001μM到约1.0x104μM的量施用。在再一方面，CDK2抑制剂以约0.001μM到约1.0x102μM的量施用。在另外又一方面，CDK2抑制剂以约0.001μM到约10μM的量施用。在更进一步的方面，CDK2抑制剂以约0.01μM到约1.0x104μM的量施用。在再一方面，CDK2抑制剂以约0.1μM到约1.0x104μM的量施用。在另外又一方面，CDK2抑制剂以约1.0μM到约1.0x104μM的量施用。
在又一方面，CDK2抑制剂被局部施用。在再一方面，CDK2抑制剂被全身施用。
在又一方面，CDK2抑制剂每三周至少施用一次。在再一方面，CDK2抑制剂每周至少施用一次。在另外又一方面，CDK2抑制剂每24小时至少施用一次。在更进一步的方面，CDK2抑制剂每4小时至少施用一次。在再一方面，CDK2抑制剂每小时至少施用一次。
在又一方面，CDK2抑制剂以约0.001μM到约1.0x104μM的量每3周至少施用1次。
在又一方面，听力损伤为噪声引起的。在再一方面，噪声性听力损失为暂时性的。在另外又一方面，噪声性听力损失为永久性的。
在又一方面，听力损伤是药物引起的。在再一方面，所述药物为化疗剂。在另外又一方面，所述化疗剂是基于铂的。在更进一步的方面，基于铂的化疗剂选自卡铂、顺铂、反铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、沙铂、反铂和三核铂，或其药学上可接受的盐。在再一方面，基于铂的化疗剂为顺铂，或其药学上可接受的盐。在另外又一方面，药物为抗生素。在更进一步的方面，抗生素选自道诺红菌素、阿霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、放线菌素-D、博莱霉素、丝裂霉素-C、丁胺卡那霉素、阿布拉霉素、阿贝卡星、阿司米星、氨基去氧卡那霉素、达苄霉素、弗氏菌丝素、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、玫红链霉素、核糖霉素、西索米星、状观霉素、链霉素、妥布霉素和甲基姿苏霉素，或其药学上可接受的盐。
在又一方面，听力损伤是与年龄相关的。
在又一方面，听力损伤涉及与平衡或者方向相关的疾病。平衡疾病的实例包括(但不限于)诱导性或自发性眩晕、平衡失调、对晕动症敏感性的增加、恶心、呕吐、共济失调、内耳炎、振动幻视、眼球震颤、晕厥、头晕目眩、头昏眼花、跌倒增加、夜间行走困难、美尼尔氏症和视觉跟踪和处理困难。
在又一方面，在给药步骤之前对象经诊断需要预防听力损伤。
在又一方面，所述方法进一步包含在给药步骤之前确认面临听力损伤发展的风险的对象。
G.预防听力损伤的方法
在一个方面，公开了预防听力损伤的方法，所述方法包含以约0.001μM到约1.0x104μM的量每3周至少给对象施用1次CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一个方面，公开了预防听力损伤的方法，所述方法包含以约0.001μM到约1.0x104μM的量每3周至少给对象施用1次选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001461
以及
Figure GDA0002737553270001462
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，公开了预防听力损伤的方法，所述方法包含以约0.001μM到约1.0x104μM的量每3周至少给对象施用1次选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001463
以及
Figure GDA0002737553270001464
或其药学上可接受的盐。
听力损伤的实例包括(但不限于)听力损失、耳聋、耳鸣、嗡嗡响、老年性耳聋、听觉神经病变、听觉损伤、听觉神经瘤、彭德莱综合征、尤塞氏综合征、先天性聋一眼病-白额发综合征、非综合征性感觉神经性耳聋、中耳炎、耳硬化、美尼尔氏症、耳毒性、内耳炎，以及由感染(即麻疹、腮腺炎或脑膜炎)、像抗生素这样的药物，以及一些癌症疗法(即化疗和放疗)引起的听力损伤。
如世界卫生组织最近所报道，世界各地有超过10亿的青少年和年轻人面临由于曝露于高声音乐引起的听力损失的风险(http://www.cnn.com/2015/03/06/health/ hearing-loss-loud-music/index.htrnl)。许多其它噪声暴露，包括职业环境和用户操作的装置，也导致NIHL，它是最常见的身体不适之一并且显著降低交谈、交流和参与日常生活的能力(从而降低个人和家庭的总体生活质量)。急性或慢性过度声音刺激已经使超过四千万的美国劳工面临永久性听力损失的风险(Kopke等人，2007)。
听力的生物保护比目前可用的机械保护装置更有前景。助听器经常是有问题的，这是由于它们的高昂成本和它们的许多技术问题。理想情况下，男女服务员可在进入高风险或高噪声环境之前服用保护性药物，然后就可以在不影响表现的情况下预防噪声损伤。到目前为止，FDA尚未批准用来预防与噪声和TBI相关的听力损失的药物。
在又一方面，CDK2抑制剂选自保罗酮衍生物、嘌呤衍生物和3-(2-苯基亚肼基)吲哚啉-2-酮衍生物，或其药学上可接受的盐。在再一方面，CDK2抑制剂选自：
Figure GDA0002737553270001471
以及
Figure GDA0002737553270001472
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，对象为哺乳动物。在再一方面，所述哺乳动物为人。
在又一方面，CDK2抑制剂被局部施用。在再一方面，CDK2抑制剂被全身施用。在另外又一方面，CDK2抑制剂被局部施用到对象的内耳。在更进一步的方面，CDK2抑制剂通过注射被施用到耳蜗的鼓阶、耳蜗管、前庭阶中的一个或多个中、内耳道的听觉神经干中，或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中。
在又一方面，听力损伤是噪声引起的。在再一方面，噪声性听力损失是暂时性的。在另外又一方面，噪声性听力损失是永久性的。
在又一方面，听力损伤是药物引起的。在再一方面，所述药物为化疗剂。在另外又一方面，所述化疗剂是基于铂的。在更进一步的方面，基于铂的化疗剂选自卡铂、顺铂、反铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、沙铂、反铂和三核铂，或其药学上可接受的盐。在再一方面，基于铂的化疗剂为顺铂，或其药学上可接受的盐。在另外又一方面，所述药物为抗生素。在更进一步的方面，抗生素选自道诺红菌素、阿霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、放线菌素-D、博莱霉素、丝裂霉素-C、丁胺卡那霉素、阿布拉霉素、阿贝卡星、阿司米星、氨基去氧卡那霉素、达苄霉素、弗氏菌丝素、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、玫红链霉素、核糖霉素、西索米星、状观霉素、链霉素、妥布霉素和甲基姿苏霉素，或其药学上可接受的盐。
在又一方面，听力损伤是与年龄相关的。
在又一方面，听力损伤涉及与平衡或方向相关的疾病。平衡疾病的实例包括(但不限于)诱导性或自发性眩晕、平衡失调、对晕动症敏感性的增加、恶心、呕吐、共济失调、内耳炎、振动幻视、眼球震颤、晕厥、头晕目眩、头昏眼花、跌倒增加、夜间行走困难、美尼尔氏症和视觉跟踪和处理困难。
H.使用组合物的方法
所述化合物和组合物进一步用于预防、治疗、控制、减轻或减少本文指出的听力损伤和疾病的风险的方法。所述化合物和组合物进一步与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、减轻或减少上述听力损伤和疾病的风险的方法。
还提供了所公开的组合物或医药制剂的使用方法。在一个方面，所述使用方法针对疾病的治疗。在又一方面，所公开的化合物可作为单一药剂或与一种或多种其它药物组合用来治疗、预防、控制、减轻或减少所述化合物或其它药物可用于其的上述疾病、疾患和病情的风险，其中各药物一起的组合比任一单独药物更安全或更有效。其它药物可通过一途径并以为其使用的量同时或顺次地与所公开的化合物一起施用。当所公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这种药物和所公开的化合物的单位剂量形式的药物组合物是优选的。但是，还可在重叠的疗程中使用联合疗法。还可以设想，一种或多种活性成分与所公开的化合物的组合可比作为单独药剂的任一物质更有效。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含本文指出的其它治疗活性化合物，其通常用于治疗以上提到的病理状况。
1.医药制剂的制造
在一个方面，本发明涉及一种医药制剂，其包含CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐和至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在各个方面，本发明涉及制造用来治疗和/或预防听力损伤的医药制剂的方法，其包含将一种或多种所公开的化合物、产物，或组合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体结合。应理解，所公开的方法可使用所公开的化合物、产物和药物组合物进行。还应理解，所公开的方法可结合所公开的使用方法使用。
2.化合物和组合物的用途
还提供了所公开的化合物和组合物的用途。因此，在一个方面，本发明涉及CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐和至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种的用途。
在又一方面，本发明涉及CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐在制造用于治疗听力损伤或疾病的医药制剂中的用途。
在又一方面，所述用途涉及制备药物组合物的方法，所述组合物包含治疗有效量的CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐和至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
在又一方面，所述用途涉及制备药物组合物的方法，所述组合物包含治疗有效量的CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种已知治疗听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐和至少一种已知预防听力损伤的药剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，其中药学上可接受的载体与所述治疗有效量的CDK2抑制剂、所述至少一种已知治疗听力损伤的药剂或所述至少一种已知预防听力损伤的药剂紧密混合。
在各个方面，所述用途涉及治疗脊椎动物中的听力损伤或疾病。在又一方面，所述用途涉及治疗人类对象中的听力损伤或疾病。
在又一方面，所述用途是治疗听力损伤或疾病。在再一方面，所述用途是治疗听力损伤。在另外又一方面，所述用途是治疗听觉疾病。
应理解，所公开的用途可结合所公开的化合物、方法、组合物和试剂盒一起运用。在又一方面，本发明涉及所公开的化合物或医药制剂组合物用于治疗哺乳动物听力损伤或疾病的用途。
在又一方面，本发明涉及所公开的化合物或组合物在制造用于治疗选自以下群组的听力损伤或疾病的医药制剂中的用途：听力损失、耳聋、耳鸣、嗡嗡响，老年性耳聋、听觉神经病变、听觉损伤、听觉神经瘤、彭德莱综合征、尤塞氏综合征、先天性聋一眼病-白额发综合征、非综合征性感觉神经性耳聋、中耳炎、耳硬化、美尼尔氏症、耳毒性、内耳炎，以及由感染(即麻疹、腮腺炎，或脑膜炎)、像抗生素这样的药物，以及一些癌症疗法(即化疗和放疗)引起的听力损伤。
在又一方面，本发明涉及所公开的化合物或组合物在制造用于治疗听力损伤或疾病的医药制剂中的用途。
在又一方面，本发明涉及所公开的化合物或组合物在治疗毛细胞损失和作为耳朵中细胞损失的结果而发生的任何疾病(比如听力损伤(例如由于创伤或长期曝露于高音噪声)、耳聋(例如由于遗传缺陷或先天性缺陷)和前庭障碍(例如包括双侧和单侧前庭功能障碍))中的用途，例如促进分化，其将一个或多个细胞分化(例如完全或部分分化)为能够作为耳朵感官细胞(例如毛细胞)起作用的一个或多个细胞。从这种治疗受益的对象包括面临毛细胞损失风险的那些和/或患有毛细胞损失的患者。例如，患有听力损失或面临听力损失发展的风险的对象可比一般对象(例如一般人类)听力更差，或比经历听力损失之前的对象听力更差。例如，听力可减弱至少5％、10％、30％、50％或更多。
在各个方面，本文所述的方法可用来产生耳朵中的毛细胞生长和/或增加耳朵中(例如内耳、中耳和/或外耳中)的毛细胞数量。在这一点上，本文所述的刺激剂和抑制剂的有效量是与治疗前的毛细胞数量相比，将耳朵中毛细胞的数量增加约2倍、3倍、4倍、6倍、8倍，或10倍，或更多倍的量。这一新的毛细胞生长可有效地恢复或建立对象听力的至少部分改善。例如，施用本发明的刺激剂和抑制剂可将听力损失改善约5％、10％、15％、20％、40％、60％、80％、100％或更多。
在各个方面，本文所述的药剂和方法可预防性使用，例如防止、减少或延迟听力损失、耳聋或与内耳功能损失相关的其它听觉疾病的进展。
3.试剂盒
在一个方面，公开了试剂盒，其包含CDK2抑制剂或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂；(c)至少一种抗生素药剂；(d)至少一种化疗剂；(e)治疗听力损伤的说明书；以及(f)预防听力损伤的说明书。
在一个方面，公开了试剂盒，其包含选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001521
以及
Figure GDA0002737553270001522
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：至少一种已知治疗听力损伤的药剂；至少一种已知预防听力损伤的药剂；至少一种抗生素药剂；至少一种化疗剂；治疗听力损伤的说明书；以及预防听力损伤的说明书。
在一个方面，公开了试剂盒，其包含选自以下群组的化合物：
Figure GDA0002737553270001523
以及
Figure GDA0002737553270001524
或其药学上可接受的盐；以及以下群组中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗听力损伤的药剂；(b)至少一种已知预防听力损伤的药剂；(c)至少一种抗生素药剂；(d)至少一种化疗剂；(e)治疗听力损伤的说明书；以及(f)预防听力损伤的说明书。
在各个方面，本文所述的药剂和药物组合物可在试剂盒中提供。试剂盒还可包括本文所述的药剂和药物组合物的组合。
在各个方面，信息材料可以是描述性的、指导性的、营销性的，或者是与本文所述方法相关和/或与用于本文所述方法的药剂的用途相关的其它材料。例如，信息材料可与使用本文中的药剂治疗患有听力损伤或面临听力损伤发展的风险的对象相关。试剂盒还可包括用来将本发明的药剂施用到细胞(在培养物中或体内)的附件和/或用来将细胞施用到患者的附件。
在各个方面，信息材料可包括以合适的方式(例如以合适的剂量、剂型或给药方式(例如本文所述的剂量、剂型或给药方式))施用药物组合物和/或细胞来治疗人的说明书。在又一方面，信息材料可包括给患有听力损伤或面临听力损伤发展的风险的合适对象(例如人)施用药物组合物的说明书。
在各个方面，试剂盒的组合物可包括其它成分，例如溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、香料或其它化妆品成分。在这些方面，试剂盒可包括将药剂与其它成分混合的说明书，或者将一种或多种化合物与其它成分一起使用的说明书。
在又一方面，CDK2抑制剂和至少一种已知治疗听力损伤的药剂被共同配制在一起。在再一方面，CDK2抑制剂和至少一种已知治疗听力损伤的药剂被共同包装在一起。
在又一方面，已知治疗听力损伤的药剂选自阻断T-型钙通道的抗癫痫药、抗惊厥药、合成肾上腺糖皮质激素、袢利尿剂、抗氧化物、质子泵抑制剂、PDE5抑制剂以及mGluR7抑制剂。在再一方面，已知治疗听力损伤的药剂选自三甲双酮、米贝拉地尔、乙琥胺、3,5-二氯-N-[l-(2,2-二甲基-四氢-吡喃-4-基甲基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-苯甲酰胺(TTA-P2)、NNC55-0396、ML218、尼伐地平、丙戊酸、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、唑尼沙胺、尼卡地平、利眠宁、西帕曲近、卤乙烷、辛醇、匹莫齐特、五氟利多片、氟斯必灵、甲硫达嗪、氯氮平、氟哌啶醇、胺菊酯、汉防已碱、胺碘酮、苄普地尔、肉桂苯哌嗪、氟苯桂嗪、氨氯吡脒、大麻素、地塞米松、甲基泼尼松龙、N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酰]-N1-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基]-L-丙氨酰胺、2-苯基-l、2-苯并异硒唑-3-酮(依布硒啉)、硫代硫酸钠、D-蛋氨酸、呋塞米、N-乙酰基-L-半胱胺酸、维他命A、维他命C、维他命E、氨己烯酸、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、帕瑞拉唑、莱米诺拉唑、3,3′-二吲哚基甲烷、伐地那非、西地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、SLx2101、LAS34179、N,N′-二(二苯甲基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐、R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满以及L-肉毒碱。
在又一方面，CDK2抑制剂和至少一种已知预防听力损伤的药剂被共同配制在一起。在再一方面，CDK2抑制剂和至少一种已知预防听力损伤的药剂被共同包装在一起。
在又一方面，CDK2抑制剂和至少一种抗生素药剂被共同配制在一起。在再一方面，CDK2抑制剂和至少一种抗生素药剂被共同包装在一起。
在又一方面，CDK2抑制剂和至少一种化疗剂被共同配制在一起。在再一方面，CDK2抑制剂和至少一种化疗剂被共同包装在一起。
在又一方面，化疗剂为基于铂的药剂。在再一方面，基于铂的药剂选自卡铂、顺铂、反铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、沙铂、反铂和三核铂。在另外又一方面，基于铂的药剂为顺铂。
在又一方面，试剂盒进一步包含多个剂型，所述多个剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的CDK2抑制剂和至少一种已知治疗听力损伤的药剂。在再一方面，有效量为治疗有效量。在另外又一方面，有效量为预防有效量。在更进一步的方面，每个剂量的CDK2抑制剂和已知治疗听力损伤的药剂被共同包装在一起。在再一方面，每个剂量的CDK2抑制剂和已知治疗听力损伤的药剂被共同配制在一起。
在又一方面，试剂盒进一步包含多个剂型，所述多个剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的CDK2抑制剂和至少一种已知预防听力损伤的药剂。在再一方面，有效量为治疗有效量。在另外又一方面，有效量为预防有效量。在更进一步的方面，每个剂量的CDK2抑制剂和已知预防听力损伤的药剂被共同包装在一起。在再一方面，每个剂量的CDK2抑制剂和已知预防听力损伤的药剂被共同配制在一起。
在又一方面，试剂盒进一步包含多个剂型，所述多个剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的CDK2抑制剂和至少一种抗生素药剂。在再一方面，有效量为治疗有效量。在另外又一方面，有效量为预防有效量。在更进一步的方面，每个剂量的CDK2抑制剂和抗生素药剂被共同包装在一起。在再一方面，每个剂量的CDK2抑制剂和抗生素药剂被共同配制在一起。
在又一方面，试剂盒进一步包含多个剂型，所述多个剂型包含一个或多个剂量；其中每个剂量包含有效量的CDK2抑制剂和至少一种化疗剂。在再一方面，有效量为治疗有效量。在另外又一方面，有效量为预防有效量。在更进一步的方面，每个剂量的CDK2抑制剂和化疗剂被共同包装在一起。在再一方面，每个剂量的CDK2抑制剂和化疗剂被共同配制在一起。
在又一方面，剂型被配制以用于局部给药。在再一方面，剂型被配制以用于注射到耳蜗腔、内耳道中的听觉神经干、鼓阶或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中；或者(如果存在的话)注射到耳蜗植入物中。
在又一方面，CDK2抑制剂被配制以用于局部给药；已知治疗听力损伤的药剂被配制以用于注射到耳蜗腔、内耳道中的听觉神经干、鼓阶，或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中；或者(如果存在的话)注射到耳蜗植入物中。在再一方面，CDK2抑制剂被配制以用于注射到耳蜗腔、内耳道中的听觉神经干、鼓阶，或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中；或者(如果存在的话)注射到耳蜗植入物中；并且已知治疗听力损伤的药剂被配制以用于局部给药。
在又一方面，CDK2抑制剂被配制以用于局部给药；已知预防听力损伤的药剂被配制以用于注射到耳蜗腔、内耳道中的听觉神经干、鼓阶，或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中；或者(如果存在的话)注射到耳蜗植入物中。在再一方面，CDK2抑制剂被配制成用于注射到耳蜗腔、内耳道中的听觉神经干、鼓阶，或穿过鼓膜/鼓室的中耳空间中；或者(如果存在的话)注射到耳蜗植入物中；并且已知预防听力损伤的药剂被配制以用于局部给药。
在又一方面，CDK2抑制剂被配制以用于静脉内给药，并且化疗剂被配制以用于口服给药。在再一方面，CDK2抑制剂被配制以用于口服给药，并且化疗剂被配制以用于静脉内给药。在另外又一方面，CDK2抑制剂被配制以用于静脉内给药，并且抗生素药剂被配制以用于口服给药。在更进一步的方面，CDK2抑制剂被配制以用于口服给药，并且抗生素药剂被配制以用于静脉内给药。
4.对象
在各个方面，本文所公开的方法的对象为脊椎动物，例如哺乳动物。因此，本文所公开的方法的对象可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语并不指定特定的年龄或性别。因此，成年和新生对象以及胎儿，不管雄性还是雌性，都包括在内。患者是指患有疾病或疾患的对象。术语“患者”包括人和兽医学对象。
在所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前对象经诊断需要进行治疗。在所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前对象经诊断患有听力损伤或疾病。在所公开的方法的一些方面，在给药步骤之前已经确认对象需要进行治疗。在一个方面，如本文别处所讨论的，对象可使用本文公开的化合物或组合物进行预防性治疗。
a.剂量
可使用正在培养的细胞或实验动物，通过标准药学步骤确定本文所述的药剂和药物组合物的毒性和治疗效能，以确定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(50％群体的治疗有效剂量)。有毒效应和治疗效应之间的剂量比例为治疗指数，并且可表达为LD50/ED50比例。显示出大治疗指数的多肽或其它化合物是优选的。
从细胞培养物分析和进一步的动物研究获得的数据可用来配制一系列用于人的剂量。这种化合物的剂量优选在包括该ED50值，同时具有很小毒性或无毒性，并且对人的听力具有很小的副作用或无副作用的循环浓度的范围内。剂量可根据所采用的剂型和所利用的给药途径在该范围内变化。对于本文所述的方法中使用的任何药剂，最初可根据细胞培养物分析估计治疗有效剂量。可在动物模型中配制剂量，以获得包括如在细胞培养物中确定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可用来更准确地确定用于人的剂量。分化剂的示范性剂量为至少约0.01mg每天到3000mg每天，例如至少约0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、2、5、10、25、50、100、200、500、1000、2000或3000mg每公斤每天，或更多。
可针对正在治疗的特定的人调整制剂和给药途径以适应正在治疗的疾病或疾患。例如，对象可在1周、1个月、6个月、1年或更长时间内每日1次、2次或更多次接受一个剂量的药剂。治疗可无限期地进行，比如在人的整个寿命期间一直进行。治疗可以规则的或不规则的间隔进行(每2天1次或每周2次)，并且在整个治疗期间可调节给药的剂量和时间安排。剂量可在治疗方案的整个过程中保持不变，或者可在治疗的整个过程中增加或减少。
在各个方面，对预防和治疗而言，剂量均有助于预期目的而不会产生不希望的副作用，例如毒性、刺激或过敏反应。尽管个体需要可能变化，但是对制剂有效量的最佳范围的确定在本领域技术范围内。可容易地根据动物研究推断人的剂量(Katocs等人，(1990)第18版《雷明顿药物科学》第27章，Gennaro编辑，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿)。一般而言，提供有效量的制剂需要的剂量可由本领域技术人员调节，会根据几个因素而变化，包括受药者的年龄、健康状况、身体条件、重量、疾病或疾患的类型和程度、治疗频率、同时进行的治疗(如果需要的话)的性质，以及所期望的效果的性质和范围(Nies等人，(1996)第3章，《古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础》，第9版，Hardman等人编辑，麦格劳-希尔出版公司，纽约州纽约)。
b.给药途径
还提供了施用所公开的化合物和组合物的途径。可通过直接治疗使用全身给药和/或局部给药施用本发明的化合物和组合物。在各个方面，给药途径可(例如)在对患者进行评估之后由患者的保健提供者或临床医生确定。在各个方面，个体患者的治疗可客制化，例如所用药剂的类型、给药途径和给药频率可被个性化。作为替代，治疗可使用标准疗程(例如使用预选的药剂以及预选的给药途径和给药频率)进行。
全身给药途径可包括(但不限于)：非肠胃给药途径，例如静脉内注射、肌内注射和腹膜内注射；肠内给药途径，例如通过口服途径施用锭剂、压缩片剂、丸剂、片剂、胶囊、滴剂(例如滴耳剂)、糖浆剂、悬浮剂和乳剂；直肠给药，例如直肠栓剂或灌肠剂；阴道栓剂；尿道栓剂；透皮给药途径；以及吸入(例如鼻腔喷雾剂)。
在各个方面，本文所述的化合物和组合物可使用局部给药途径施用到患者，例如确认正需要治疗毛细胞损失的患者。这种局部给药途径包括通过(例如)注射和/或使用泵或将用于恒定释放化合物的明胶海绵置于内耳中，将本文所述的药剂施用到患者耳朵中和/或患者内耳中。
在各个方面，可(例如)使用注射器(例如单剂量注射器)将药物组合物注射到耳朵中(例如耳给药)，比如注射到耳蜗腔中(例如耳蜗管、Sc前庭和Sc鼓室)。例如，本文所述的化合物和组合物可通过鼓室内注射(例如注射到中耳中)和/或向外耳、中耳和/或内耳中注射来施用。本领域通常使用这种方法用来(例如)将类固醇和抗生素施用到人耳中。注射可(例如)通过耳朵圆窗或通过耳蜗囊进行。其它内耳给药方法在本领域是已知的(参见(例如)Salt和Plontke，当今药物发现2005，10，1299)。
在各个方面，药物组合物可通过导管或泵原位施用。导管或泵可(例如)引导药物组合物进入耳蜗腔或耳朵圆窗和/或结肠腔中。适合将本文所述的化合物中的一种或多种施用到耳朵(例如人耳)中的示范性药物递送装置和方法在US2006/0030837和US7,206,639中进行了描述。在又一方面，可在手术操作过程中将导管或泵定位于(例如)患者的耳朵(例如外耳、中耳和/或内耳)中。在再一方面，可将导管或泵定位于(例如)患者的耳朵(例如外耳、中耳和/或内耳)中而不需要手术操作。
在各个方面，本文所述的化合物和组合物中的一种或多种可与像耳蜗植入物或佩戴在外耳中的助听器这样的机械装置一起组合施用。适合用于本发明的示范性耳蜗植入物在US2007/0093878中进行了描述。
在各个方面，以上所述的给药方式可以任何顺序组合。
在各个方面，本文所述的化合物和组合物可通过细胞疗法施用，在细胞疗法中细胞与本文所述药剂的组合离体接触，以促进细胞完全或部分体外分化为或分化以倾向于内耳的成熟细胞类型(例如毛细胞)。然后可将由这种方法得到的细胞移植到或植入需要这种治疗的患者。
在各个方面，合适的细胞可从哺乳动物得到，例如人、小鼠、大鼠、猪、绵羊、山羊或非人灵长类动物。例如，已经从小鼠的椭圆囊确认并分离出干细胞(Li，H.等人(2003)自然药学9，1293-1299)。细胞还可从随后它们会被重新施用的患者得到。
在各个方面，合适的细胞(例如干细胞、祖细胞和/或支持细胞)可从动物的内耳分离。特别地，合适的细胞可从耳蜗螺旋器、耳蜗的蜗轴(中心)、耳蜗的螺旋神经节、囊状斑的前庭感官上皮细胞、椭圆囊或半规管的嵴得到。但是，干细胞、祖细胞和/或支持细胞还可从像骨髓、血液、皮肤或眼睛这样的其它组织得到。所用细胞可从单一来源(例如耳朵或耳内的结构或组织)或从多个来源的组合(例如耳朵和一个或多个周边组织(例如骨髓、血液、皮肤或眼睛))得到。
I.实例
给出了以下实例，以便为本领域普通技术人员提供关于以下的完全公开和描述：本文所要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方法是如何产生和评估的，并且旨在仅仅用于举例说明本发明，而并非要用来限制发明人所认定的发明范围。已作出努力以确保数字(例如量、温度等)的准确度，但应当考虑某些误差和偏差。除非另外指出，否则份数为重量份数，温度以℃计或在环境温度下，并且压力等于或接近大气压力。
本文提供了实例以说明本发明，但不能将实例解释为以任何方式限制本发明。本文提供了实例以说明本发明，但不能将实例解释为以任何方式限制本发明。
1.在HEI-OC1细胞系中初步筛选用来减少顺铂引起的细胞凋亡的生物活性库
半胱天冬酶-3活化是已知在大部分通往细胞凋亡(包括内耳细胞的细胞凋亡)的细胞途径中发生的重要下游分子事件。以前的研究显示，通过(例如)zVAD-fmk(一种不可逆的常规半胱天冬酶抑制剂)抑制半胱天冬酶，强有力地防止顺铂引起的细胞死亡(Liu等人(1998)神经报道9：2609-2614)。由于这一筛选，半胱天冬酶-3切割被选作表明顺铂引起的细胞死亡的终点，这是由于它容许在半胱天冬酶-3切割上游的任何细胞内分子靶点的水平下，在细胞系中监测对细胞死亡的抑制。抑制剂-α也被选作用于筛选的参考化合物，这是由于它通过抑制半胱天冬酶-3切割(IC50为17μM)较好地防止顺铂耳毒性。抑制剂-α是一种抑制p53的小分子，显示它在小鼠耳蜗外植体中抑制p53、半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-1的表达(Zhang等人(2003)神经科学120：191-205)。以前已经显示在细胞系中，并且重要的是在小鼠耳蜗外植体中，在20-100μM的浓度下，抑制剂-α合理地防止顺铂引起的细胞死亡(Zhang等人(2003)神经科学120：191-205)，尽管有报道称在这些剂量下抑制剂-α损害毛细胞静纤毛。
为了测量耳蜗毛细胞中由顺铂引起的细胞死亡，使用了最初从永生化小鼠的P7螺旋器分离的HEI-OC1永生化的内耳细胞系(Kalinec等(2003)听力学神经耳科学8：177-189)。已经显示该细胞系可用作内耳细胞的良好模型(Kim等(2010)神经科学杂志30：3933-3946)，并且通过qRT-PCR独立地确认用于该筛选的细胞会表达毛细胞标记物My06和Myo7a。
该筛选还在以下文献中进行了描述：Teitz，T.，Goktug，A.N.、Chen，T.，Zuo，J.，2016，《开发基于细胞的高通量化学筛选用于预防顺铂引起的耳毒性》：Sokolowski，B.(编辑)，《听觉和前庭研究，方法和规程》，第二版，胡马纳出版社，419-430页。doi：10.1007/978-1-4939-3615-1_22。
在384孔板中在机器人的帮助下开始自动高通量筛选(HTS)之前，在实验台上对分析条件进行优化，包括所铺的细胞数量(1600个细胞每孔)、顺铂浓度(50μM，基于剂量响应曲线)、温育时间(22小时，在33℃和10％的CO2下)，以及参考化合物抑制剂-α的浓度。使用了PromegaCaspase-3/7Glo分析，其可以测量由于半胱天冬酶切割而发射的光并且适合HTS。Caspase-3/7Glo分析的线性关系被确认，并且经证实，0.5％的DMSO对细胞死亡动力学没有影响。然后在圣朱迪机器人系统上测试Caspase-3/7Glo分析的重现性。使用针头将测试化合物添加到筛选中，直到最终浓度为8μM，并立即将顺铂溶液添加到每个孔中，直到最终浓度为50μM。细胞与测试化合物和顺铂一起在33℃和10％的CO2下在之前所述的培养基中温育22小时(Kalinec等(2003)听力学神经耳科学8：177-189)；未加入γ-干扰素。添加化合物后将384孔板摇动并旋转，以增强分析的重现性。
分析阳性对照抑制剂-α在17μM下引起50％的半胱天冬酶-3/7活性降低(IC50)，在34μM下引起完全的半胱天冬酶-3/7活性降低。将抑制剂-α添加到34个板中的每一个作为筛选质量对照。图1显示在4,359个独特的生物活性化合物(包括>844个FDA批准的药物)的筛选中半胱天冬酶-3/7的百分比活性。顺铂引起的半胱天冬酶-3/7活性被177个化合物降低60％或更多，对这177个化合物进一步分析剂量响应和毒性。
参考图1进行生物活性化合物库(包括4,359个独特化合物和844个FDA批准的药物)的筛选。基于细胞的筛选平均z′为0.75，信号窗口为12，信号倍数为4.9。经50μM的顺铂处理的细胞被赋予100％的半胱天冬酶-3/7活性。未经顺铂处理(仅在培养基中生长)的细胞被赋予0％的半胱天冬酶-3/7活性。发现177个化合物会使顺铂引起的半胱天冬酶-3/7活性降低60％或更多(参见黑线及以下)。
2.从初步筛选得到的最佳命中化合物的剂量响应和毒性
如以上所述使用Caspase-3/7Glo分析来测试111个最佳命中化合物对顺铂引起的细胞死亡的预防。在50μM的顺铂的存在下对每种化合物的10个1:3系列稀释液(40μM到40nM)进行测试，每个稀释液重复3次。为了测量仅经过这些化合物处理的HEI-OC1细胞的存活率，按40μM到40nM的相同最终浓度将化合物添加到无顺铂的细胞中。使用Promega CellTiter Glo分析(CTG)(其对从活细胞释放的ATP进行定量并且适合HTS)分析细胞存活率，一式三份。在没有化合物的情况下在相同的条件下仅在培养基中生长的细胞用作100％存活率的阳性对照。经100％致死浓度的星形孢菌素处理22小时的细胞为0％存活率的对照。图2a-e显示针对3个已知化合物(抑制剂-α、zVAD-fmk和依布硒啉，示出于以下文献：Teitz等，2016年，《听觉和前庭研究，方法和规程》，第2版，胡马纳出版社，419-430页)和5个代表性的化合物(3、4、1、12和9)的半胱天冬酶-3/7分析和CTG存活率分析的结果。每个板包含用于参考化合物抑制剂-α的孔。最佳命中化合物之一为zVAD-fmk，一种预测会在该筛选中出现的不可逆的有效的常规半胱天冬酶抑制剂。已经显示zVAD-fmk会抑制小鼠耳蜗中顺铂引起的细胞死亡，效力很高(IC50＝0.2μM)(Atar和Avraham(2010)神经科学168：851-857；Liu等(1998)神经报道9：2609-2614)。但是，此化合物不大可能是体内治疗用途的最佳选择。从筛选得到的另一个重要的命中化合物为依布硒啉，目前正在临床2期试验中测试它对噪声性听力损失的预防(www.somdpharmaceinicals.com)。依布硒啉在防止顺铂影响中显示较低效力，并且在抑制半胱天冬酶-3/7的浓度下具有毒性。
参考图2a-e，培养22小时后在HEI-OC1细胞中产生剂量响应曲线。显示针对化合物4、9、12、3和1(分别为图2a-e)的半胱天冬酶-3/7Glo分析(顺铂引起的细胞死亡；化合物+顺铂)和Cell Titer Glo(CTG)分析(细胞存活率；仅化合物)数据。对于每个化合物均指示半胱天冬酶-3/7IC50活性。
表1列出了筛选中就高效力和低毒性方面最佳的18个命中化合物。它们针对其它疾病的药物状态和相应的作用机理列于表2中。通过存活率分析(Cell Titer Glo，Promega)在髓母细胞瘤神经球细胞系和成神经细胞瘤细胞系中对最佳的10个化合物进一步评估，以测试它们是否抑制顺铂杀死肿瘤细胞的能力。大部分对顺铂的抗肿瘤活性不具有拮抗效应(数据未显示)，因此在化疗过程中可安全地与顺铂一起全身使用，以防止顺铂引起的听力损失。
表1.
Figure GDA0002737553270001631
Figure GDA0002737553270001641
Figure GDA0002737553270001651
Figure GDA0002737553270001661
表2.
Figure GDA0002737553270001671
Figure GDA0002737553270001681
3.预防耳蜗外植体中顺铂引起的毛细胞损失
对最佳的13个化合物在新生(P3)小鼠的耳蜗外植体中进行离体测试。将P3野生型小鼠的耳蜗切下，并如之前所述在基质胶的帮助下培养(Driver和Kelley(2010)当前神经科学规程第4章，第4单元，34：31-10)。培养1天后，将具有或不具有化合物的顺铂(50μM)添加到生长培养基中，并在37℃下温育24小时。之所以选择50μM的顺铂，是因为外植体分析在该浓度下，在共温育24小时后，在小鼠耳蜗中～40％的外毛细胞(OHC)中一直显示死亡(图3A-G)。已经知道，OHC是被顺铂和噪声离体和体内损害的第一种细胞，而内毛细胞(IHC)则在更高浓度的顺铂或更高水平的噪声下受到损害(Oishi和Schacht(2011)急救药物的专家意见16：235-245；Zhang等人(2003)神经科学120：191-205)。耳蜗用4％的低聚甲醛(PFA)固定，并在鬼笔环肽-Alexa Fluor 568的作用下染色，以确定毛细胞的存活率，另外还通过4′,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色、FM1-43染料摄取，以及与已知的毛细胞标记物(小清蛋白和Myo7a)的免疫组织化学对毛细胞的存活率进行分析。耳蜗通过共聚焦显微镜成像，对来自中间转弯处的2个160μM区域进行拍照，并对完整毛细胞的数量进行计数。在每个条件下测试3到12个耳蜗。
参考图3A-D，化合物4防止小鼠耳蜗外植体中顺铂引起的毛细胞损失。显示了经培养基(图3A)、顺铂(图3B)、化合物4(图3C)或者顺铂加化合物4(图3C)处理24小时的整装耳蜗外植体的共焦图象。鬼笔环肽标记毛细胞。
参考图3E-G，显示了当使用各种剂量(μM)的化合物4(图3E)、化合物9(图3F)或化合物12(图3G)和/或顺铂(CIS)处理时外毛细胞的存活率(％)。每个柱中均显示所分析的耳蜗外植体的数量。＊＊＊P<0.001使用单向ANOVA测试，接着进行邦弗朗尼对比。
如通过顺铂共处理24小时后毛细胞存活率所测量，这些化合物中有10个在>2个浓度下保护耳蜗外植体。4个化合物(1、4、9和12)显示优异的保护(100％的OHC存活率)，IC50值为0.1μM到25μM(图3显示化合物4；表3)。剩余的化合物(2、3、5-7和13)保护31-76％的OHC免受顺铂影响(表3)。
表3.
Figure GDA0002737553270001701
4.防止斑马鱼侧线中顺铂引起的体内毛细胞损失
如由小鼠耳蜗外植体确定的最佳的10个化合物在体内受精5天后(dpf)的斑马鱼幼体的侧线神经丘中被进一步测试。斑马鱼侧线的毛细胞被看作与哺乳动物内耳中的感官毛细胞同源，并且对耳毒性药物具有类似的响应(Ou等人(2007)听力研究233：46-53)。斑马鱼是测试顺铂损害的完善的体内系统，这是由于毛细胞容易接触药物(Coffin等(2013)细胞凋亡18：393-408；Vlasits等(2012)听力研究294：153-165)。实验使用5-dpf的＊AB野生型株幼体斑马鱼进行。进行了剂量响应研究，以发现每一神经丘中的大部分毛细胞在不存在保护性化合物的情况下并且在同样的DMSO浓度(<0.2％)下被杀死的顺铂浓度。已确定，在不添加保护性化合物的情况下，在处理20小时后的斑马鱼中5μM顺铂杀死了91％的毛细胞(图4A-E，参见具有“5.0CIS”的9％存活率数据点)。接着，测试了如通过本文以上实验所确定的最佳的10个化合物针对顺铂的保护效果。作为这些实验中的阳性对照物，帕罗西汀和苯扎明在以前显示会预防顺铂的浓度下用于斑马鱼(Vlasits等人(2012)听力研究294：153-165；图4A-E)。
参考图4A-D，化合物4防止斑马鱼侧线中顺铂引起的体内毛细胞损失。用培养基(图4A)、顺铂(图4B)、化合物4和苯扎明(图4C)，或者化合物4和顺铂(图4D)处理后，使用0.005％DASPEI活体染料染色，使斑马鱼头中的侧线神经丘(白点)可视化。苯扎明和帕罗西汀是已知预防斑马鱼中顺铂引起的毛细胞损失的化合物(Vlasits等人(2012)听力研究294：153-165)。
参考图4E，显示了各种剂量(μM)的化合物4和顺铂的毛细胞存活率(％)。在每个条件下测试的斑马鱼的数量为3-13。对每个条件均显示标准差。＊＊＊P<0.001使用单向ANOVA，接着进行邦弗朗尼对比。ND：未检测到。
实验在24孔板中进行，每孔5条鱼，体积为1-2mL。将鱼用5μM温育并用0.005％DASPEI活体染料染色15分钟。用蛋水洗涤两次后，将鱼在外荧光显微镜中可视化。如之前所述，对每条鱼中10个特定的神经丘基于它们的强度打分，范围从0(无标记)到2(高强度)(Owens等人(2009)听力研究253：32-41)。结果被绘制成用顺铂处理的鱼相对于未处理的鱼中毛细胞的存活率百分比(图4A-E)。
10个被测试的化合物中，仅化合物4显著保护斑马鱼神经丘免受顺铂引起的毛细胞损失的影响(图4A-E；表4)。不希望受到理论的限制，这些结果表明，这些化合物中的大部分通过对于哺乳动物细胞有特异性的且独特的分子机制进行保护。这一观察结果与最近的研究一致，所述研究显示，仅一部分化合物保护斑马鱼神经丘免受氨基糖苷的影响，并且顺铂也会保护哺乳动物耳蜗细胞免受这些药物的影响(Ou等人(2007)听力研究233：46-53；Ou等人(2010)当今药物发现)15：265-271；Vlasits等人(2012)听力研究294：153-165)。
表4.
化合物编号 斑马鱼IC<sub>50</sub>(μM) 斑马鱼LD<sub>50</sub>(μM)
1 无 >5.0
2 无 >30
3 无 <27
4 ～30 <90
5 无 <0.6
7 无 <1.0
化合物编号 斑马鱼IC<sub>50</sub>(μM) 斑马鱼LD<sub>50</sub>(μM)
8 无 >50
9 无 >50
12 无 >50
13 无 >75
5.在通过经鼓膜注射局部处理的成年小鼠中防止顺铂引起的毛细胞损失和听力损失
在经鼓膜注射后的成年小鼠(图5)中测试化合物4对顺铂引起的体内毛细胞损失的防止。对同一FVB P28野生型小鼠的任一耳朵以双盲方式经鼓膜注射(体积为5μL)化合物4(250μM，在0.5％DMSO中)或仅0.5％DMSO。2小时之后，对小鼠用顺铂以30mg/kg体重进行腹膜内(IP)处理，这预期会在两只耳朵中同等伤害OHC(图5A)。在顺铂处理14天后，通过鬼笔环肽染色来分析耳蜗毛细胞。如所预期的，在经DMSO处理的耳朵中基底转弯处的许多OHC消失了；但在经化合物4处理的耳朵中这些OHC被显著保护(成对t-测试，单尾或双尾)(图5C-D)。不希望受到理论的限制，这些结果表明，局部递送的化合物4防止顺铂引起的体内毛细胞损失。
参考图5C-D，通过局部体内递送，化合物4防止成年小鼠中顺铂引起的毛细胞损失。将化合物4(250μM)或DMSO向同一小鼠的任一耳朵中递送2小时；顺铂通过i.p.注射，并且24小时后固定并分析耳蜗(图5C)。显示了针对DMSO、化合物4以及顺铂+化合物4的、鬼笔环肽染色的基底转弯耳蜗的共焦图象(图5C)。
参考图5D，显示了11只小鼠的外毛细胞存活率(％)。每条线与每只小鼠的两个耳蜗相关。使用成对t-测试，双尾：p＝0.0028。尽管动物之间存在变化，但是化合物4在这些条件下都显著防止顺铂引起的毛细胞损失。参考图5B，在经鼓膜注射(TT)(与图5A和图6A所述步骤类似)后，接着在2小时内腹膜内注射顺铂(30mg/kg)的成年小鼠中测试化合物4对顺铂引起的体内听力损失的防止。听力测试(ABR)在处理7天和14天后进行。参考图5B，在11只小鼠中，化合物4处理的耳朵与DMSO对照物的耳朵相比，在16kHz和32kHz下通过ABR阈移(dBSPL)测量的听力损失被显著减少。(＊：p<0.05，成对t-测试，双侧)。
6.在通过经鼓膜注射局部处理的成年小鼠中防止噪声引起的听力损失
为了确认化合物4防止噪声引起的体内听力损失，进行了另一组实验(图6A)。首先，听觉脑干反应(ABR)阈值在成年FVB野生型小鼠中在P28被记录，并在100dB SPL 8-16kHz倍频带噪声中曝露2小时。几分钟之后将化合物4(250μM，在0.5％DMSO中)或仅0.5％DMSO注射(5μL，经鼓膜)到同一小鼠的任一耳朵中。接着在曝露7天和14天后记录ABR阈值，并在第14天的ABR测量后分析耳蜗形态(图6A)。整个实验以双盲方式进行。
参考图6A，其中在P28的成年FVB小鼠曝露于噪声或TBI的实验设计。之后立即将化合物4(250μM)或DMSO递送到(经鼓膜注射)同一小鼠的任一耳朵中。在噪声暴露之前或噪声暴露7天或14天后记录ABR和DPOAE阈值。在14天时检查耳蜗的组织结构。
参考图6A，显示了同一小鼠的任一耳朵中注射化合物相对于DMSO的双盲设计。
总共19-20只小鼠的结果显示，在曝露于8kHz的噪声7天后以及在曝露于8kHz和16kHz的噪声14天后，化合物4显著保护成年小鼠免受NIHL影响(图6B和图6C)。在这些频率下小鼠具有平均～12dB的听力保护。另外，在以各个时间点(曝露前、D7和D14)和频率(8kHz、16kHz和32kHz)作为说明性因子(p<0.01，回归系数的t测试)(未显示)的多重回归纵向模型中检测到显著差别。在注射化合物4的耳朵中，16kHz下的ABR的波1幅度相对于注射DMSO的耳朵也被增加(图6C)。不希望受到理论的限制，这些结果表明，当局部递送时化合物4体内防止NIHL。
参考图6B，显示了曝露14天后(D14)在19只小鼠的经DMSO和化合物4处理的耳朵中的ABR阈移。误差条：S.E.＊＊p<0.01；＊p<0.05，成对t-测试，双尾。
显示了分别在20只、20只和19只小鼠中，在曝露前以及曝露7天(D7)和14天(D14)后，在8kHz、16kHz和32kHz下，经处理的每只小鼠两个耳朵(ABR4-ABRdmso)之间的小鼠内ABR阈值差别的箱线图。在8kHz下，在D7和D14以及在16kHz下在D14观察到显著差别。＊＊p<0.01(成对t-测试)。另外，在以各时间点(曝露前、D7和D14)和频率(8kHz、16kHz和32kHz)作为说明性因子(p<0.01，回归系数的t-测试)的多重回归纵向模型中检测到显著差别。
7.化合物4对顺铂抗肿瘤活性的影响
化合物4在3个肿瘤细胞系中(2个小鼠髓母细胞瘤神经球细胞系和1个人成神经细胞瘤细胞系)不影响顺铂的抗肿瘤活性，尽管它在其它3个肿瘤细胞系中(2个髓母细胞瘤神经球细胞系和1个人成神经细胞瘤细胞系)在一定程度上影响顺铂的抗肿瘤活性(Morfouace,M.等人，癌细胞25，516-529，2014)。图11提供的强有力证据显示，我们的化合物4更适合局部递送，而化合物7和12在所有肿瘤细胞系中(对于化合物7，除了1个细胞系之外)均显示无干涉作用，并因此更适合全身和局部递送。
J.预示性实例
1.在新生小鼠耳蜗外植体培养物中防止离体顺铂耳毒性
防止顺铂耳毒性的最好的18个命中化合物的能力将会在从P3小鼠收集并在37℃下在介质中生长1-4天的野生型小鼠耳蜗中测量。将外植体分离，并在基质胶的帮助下生长(Driver和Kelley(2010)当前神经科学规程第4章，第4单元，34：31-10)。将耳蜗置于介质中1天后，以50μM的最终浓度添加顺铂溶液。对于每一被测试的化合物，将在4种条件下对比毛细胞死亡：仅生长介质、仅50μM的顺铂、仅测试化合物，以及测试化合物加50μM的顺铂。在HEI-OC1细胞实验中，对每一化合物将基于剂量反应测试至少3个浓度(IC10、IC50和IC90)。此外，对每一化合物的毒性将测试3个或更多个浓度(1xIC90、5xIC90和25xIC90)。将在外植体中对每个化合物的IC50(防止效力)和LD50(毒性)进行估算。
用鬼笔环肽免疫染色后，在每次处理后通过共聚焦显微镜对培养的耳蜗中的外毛细胞和内毛细胞进行记数。用Myo7a进行共免疫染色将进一步确认鬼笔环肽+细胞是活的毛细胞。活毛细胞将分别在耳蜗的顶部、中部和基部区域在两个分开的160μM长的区域记数。
将进行双样品双侧t测试，以在仅由顺铂(对照物)处理的细胞与由顺铂加化合物处理的细胞之间，在给定浓度下对存活细胞百分比进行对比。以每种化合物的每个浓度测试5个耳蜗，以针对在离体外植体培养物中的变化性进行调节。zVAD-fmk和抑制剂-α将在报道在小鼠耳蜗外植体中赋予顺铂防止的浓度下被用作阳性对照物(Atar和Avraham(2010)神经科学168：851-857；Liu等人(1998)神经报道9：2609-2614；Zhang等人(2003)神经科学120：191-205)。
2.在成年小鼠模型中防止噪声和爆炸损伤引起的体内听力损失
局部施用(经鼓膜注射到中耳中)的最佳的4个化合物的保护效果将在成年小鼠模型中针对NIHL和爆炸损伤引起的听力损失进行测试。之所以选择局部递送途径有几个原因。首先，它在哺乳动物听力研究中经常被使用，这是由于它具有最小的侵入性并且流程简单。实际上，儿科医生和耳鼻喉科医生通常通过这一途径将药物施用到不同年龄的患者(Banerjee和Pames(2005)耳科学与神经耳科学26：878-881；Dodson等人(2004)耳鼻喉杂志.83：394-398；McCall等人(2010)耳朵与听力31：156-165；Muller和Barr-Gillespie(2015)药物发现的自然综述14：346-365；Rauch(2004)北美临床耳鼻喉科学37：1061-1074)。如果以这种方式递送的化合物在小鼠模型中作用良好，那么它们可在临床试验中经受顺铂化疗的患者中被直接测试以预防与顺铂相关的听力损失。其次，经鼓膜递送容许化合物容易地扩散穿过圆窗膜，进入内淋巴流体中(Borkholder(2008)耳鼻咽喉头颈外科新进展16：472-477；Mizutari等人(2013)神经元77：58-69；Swan等人(2008)药物载体研究进展60：1583-1599；Tamura等人(2005)喉镜115：2000-2005)，以便可对它们的效力和毒性直接进行体内测试，而不需要太担心血迷路屏障(BLB)。将来可考虑口服途径和其它途径，以进一步表征这些化合物的体内特性(例如溶解性、渗透性、药代动力学/药效学(PK/PD)，以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET))。
将基于以下考量对以这种方式测试的化合物进行选择：(1)它们显示有效的IC50值和最小的毒性(即高LD50/IC50值，优选>50-100μM)；(2)它们靶向几种不同的生物靶点/途径；(3)它们可通过其它途径递送(例如口服)。
为了测试噪声损伤，使用野生型FVB小鼠，年龄P28，当听力成熟时，但是远在显著的老年性听力损失之前(Kermany等人(2006)听力研究220：76-86；Maison等人(2002)神经科学杂志22：10838-10846；Maison等人(2007)神经生理学杂志97：2930-2936；Zheng等人(1999)听力研究130：94-107)。标准噪声暴露规程(94、100、106、116和120dB声压级(SPL)倍频带8-16kHz噪声进行2小时)之前已经在各种转基因小鼠品系中从FVB背景进行了测试(Maison等人(2002)神经科学杂志22：10838-10846；Maison等人(2007)神经生理学杂志97：2930-2936)。这些噪声损伤规程导致听力损失(ABR)(参见图6A-D)，与之前在CBA/CaJ小鼠中记录的那些类似(Wang等人(2002)耳鼻喉科学研究协会杂志3：248-268)。
135-155dB SPL的重复脉冲可有效重复成年小鼠耳蜗中的爆炸损伤效果。之前对动物模型中的爆炸伤害研究已经表明，50-160次147-160dB SPL的重复脉冲对栗鼠、绵羊和猪的耳蜗施加的生理和形态损害与3-4次14psi的爆炸(194峰值dB SPL)在大鼠中的生理和形态损害类似(CHoi等人(2008)自由基生物与医学44：1772-1784；Hamemik等人(1987)美国声学学会杂志81：1118-1129；Henselman等人(1994)听力研究78：1-10；Kopke等人(2005)耳鼻喉科学学报125：235-243；Roberto等人(1989)耳鼻喉科学年鉴副刊140：23-34)。更有趣的是，在爆炸21天后3-4次14psi的爆炸脉冲在大鼠中导致43％的OHC损失和30-40dB ABR的阈值升高，该损害与栗鼠连续6小时曝露于以4kHz为中心的105dB SPL倍频带噪声引起的损害类似(CHoi等人(2008)自由基生物与医学44：1772-1784；Ewert等人(2012)听力研究285：29-39；Kopke等人(2005)耳鼻喉科学学报.125：235-243)。基于这些结果，选择了持续时间为～10-ms的、范围为135-155dB SPL倍频带8-16kHz噪声脉冲，其可在小鼠模型中以1-s的间隔重复100次，以模拟外伤性爆炸损伤(CHoi等人(2008)自由基生物与医学44：1772-1784；Ewert等人(2012)听力研究285：29-39；Henselman等人(1994)听力研究78：1-10；McFadden等人(2000)美国声学学会杂志107：2162-2168)。
图6A描绘了实验设计。小鼠曝露于噪声或爆炸后，立即用各化合物对小鼠的一只耳朵进行处理，并用运载体对照物(0.5％DMSO)对另一只耳朵进行处理。经鼓膜注射将DMSO或化合物以最高可行剂量(该量应该比耳蜗外植体中的IC50高得多，但其本身在体内没有毒性)局部递送到成年小鼠中耳中，每耳～5μL。在噪声暴露前或TBI前以及注射1周和2周后测量ABR和畸变产物耳声发射(DPOAE)。通过ABR和DPOAE进行听力测试后，对小鼠进行贲门灌注，以固定和收集耳蜗。使用整装制片及各部分对耳蜗进行分析，并使用免疫荧光检测HC/SC标记物(即鬼笔环肽、Myo7a、动力蛋白和Sox2等)和突触标记物(Ctbp2、GluR2/3和Tujl)(Liu等人(2014)公共科学图书馆9：e89377)。
整个操作都是双盲的：一个人编码DMSO或化合物，而另一个人则随机注射同一小鼠的左耳和右耳，并且直到整个实验完成为止记录ABR和DPOAE的人都不会知道哪只耳朵注射了化合物。
a.成年小鼠中的ABR/DPOAE测量
之前已经对ABR测量进行了详细描述(Dallos等人(2008)神经元58：333-339；Gao等人(2007)分子细胞生物学27：4500-4512；Liberman等人(2002)自然419：300-304；Liu等人(2014)公共科学图书馆9：e89377；Wu等人(2004)大脑研究.分子大脑研究126：30-37；Yamashita等人(2012)公共科学图书馆7：e45453)。简而言之，通过腹膜内注射阿费丁(0.5mg/kg体重)将小鼠麻醉，并使用恒温毯系统(哈佛仪器有限公司)将小鼠置于电加热垫上以保持体温。经分析排除在实验过程中死亡或显示中耳功能障碍迹象的小鼠。所有记录在音响室(工业声学设备公司)中进行。为了刺激和测量听觉，将两个扬声器(f1和f2；EC1)和麦克风(ER-10B，音特美公司，伊利诺伊州埃尔克格罗夫村)连接到短的柔性耦合器管，其具有插入外耳道中的锥形塑料尖端。将耦合器置于测量位置，对麦克风进行原位校准。在高于22kHz的频率下，测量麦克风(ER10B+)的频率响应比参考麦克风(ACO-7017；ACO太平洋公司，加利福尼亚州贝尔蒙)的频率响应低。因此，DPOAE2f1-f2响应将会使用TDT BioSig III系统(TDT)在5454-18180Hz的频率fl范围来记录。信号持续时间为83.88ms，重复率为11.92/s。将f1和f2响应通过用于数模转换的RX6多功能处理器(TDT)分别传递到PA5程控衰减器。刺激强度将会以每步5dB的速度从90减弱到0dB以建立阈值，在200kHz进行数字取样，并从100个离散谱求平均值。信号通过EDI扬声器驱动器传送，所述驱动器将信号传送至与耳道耦接的EC1静电扬声器中。所得耳道声压通过使用容纳于同一耦合器中作为f1和f2扬声器的ER10B+低噪麦克风(增益0x)和探头(音特美)来记录。ER10B+放大器的输出直接路由到RX6多功能处理器(TDT)进行模数转换，以便在200kHz取样。平均响应的快速傅立叶变换(FFT)使用TDT BioSig RP软件在所得波形(TDT)上产生。噪声基底通过对2f1-f2频段以上和以下的10个频段的声级求平均值来确定。在耳朵解剖的评估中未观察到仪器失真产物。
b.成年小鼠中的噪声损伤
将各小鼠单独放入定制的丙烯酸室内的笼子中，在其中没有两侧是平行的。声音刺激由RZ6处理器(塔克戴维斯技术公司，佛罗里达州盖恩斯维尔)产生，过滤(频率装置公司，马萨诸塞州黑弗里尔)，放大(Crown XTi 1000放大器；皇冠公司，印第安纳州埃尔克哈特)，并通过喇叭扬声器(JBL，加利福尼亚州北岭市)传到丙烯酸室。声压级通过1/4-英寸弗里菲尔德麦克风(ACO太平洋公司，加利福尼亚州贝尔蒙特)测量，并用124dB活塞发声器(噪声与振动测量公司，丹麦)校准。在实验噪声暴露之前，用1/4-英寸麦克风从室的四个象限取样，以确保跨过各个测量位置的声压变化<0.5dB。
c.成年小鼠的经鼓膜注射
通过腹膜内(i.p.)注射阿费丁或氯胺酮和甲苯噻嗪将各小鼠麻醉。在手术过程中，在加热垫上保持体温。在手术过程中，当眨眼反射消失时使用润滑剂眼膏预防角膜溃疡。使用手术立体显微镜使鼓膜形象化。使用33-口径插管，5μL PBS中的化合物或DMSO通过鼓膜被轻轻注射，接着通过手术立体显微镜确认溶液在中耳腔中。然后将小鼠在加热垫上的笼子中再放置30分钟。手术之后，在将所有小鼠返回储存设施之前先让其在加热垫上恢复。
K.参考文献
Abaamrane,L.、Raffin,F.、Gal,M.、Avan,P.和Sendowski,I.(2009)。《由枪声噪声引起豚鼠听觉损伤后长期施用镁》。听力研究247，137-145。
Abaamrane,L.、Raffin,F.、Schmerber,S.和Sendowski,I.(2011)。《耳蜗内灌注亮肽素和z-VAD-FMK：抗细胞凋亡剂对枪声引起的听力损失的作用》。欧洲耳鼻喉科学档案268，987-993。
Atar,O.和Avraham,K.B.(2010)。《抗细胞凋亡因子z-Val-Ala-Asp-氟甲基酮在人耳聋的小鼠模型中促进耳蜗毛细胞的存活》。神经科学168，851-857。
Attias,J.、Weisz,G.、Almog,S.、Shahar,A.、Wiener,M.、Joachims,Z.、Netzer,A.、Ising,H.、Rebentisch,E.和Guenther,T.。(1994)。《口服摄取镁减弱由噪声暴露引起的永久性听力损失》。美国耳科学杂志15，26-32。
Baneijee,A.和Pames,L.S.(2005)。《用于突发性自发性感觉神经性听力损失的鼓室内皮质类固醇》。耳科学与神经耳科学26，878-881。
Borkholder,D.A.(2008)。《耳蜗内药物递送的最新机理》。耳鼻咽喉头颈外科新进展16，472-477。
Campbell,K.、Claussen,A.、Meech,R.、Verhulst,S.、Fox,D.和Hughes,L.(2011)。《D-蛋氨酸(D-met)显著挽救噪声性听力损失：时间选择研究》。听力研究282，138-144。
Campbell,K.C.、Meech,R.P.、Klemens,J.J.、Gerberi,M.T.、Dyrstad,S.S.、Larsen,D.L.、Mitchell,D.L.、El-Azizi,M.、Verhulst,S.J.和Hughes,L.F.(2007)。《使用D-蛋氨酸预防噪声和药物引起的听力损失》。听力研究226,92-103。
Cascella,V.、Giordano,P.、Hatzopoulos,S.、Petruccelli,J.、Prosser,S.、Simoni,E.、Astolfi,L.、Fetoni,A.R.、Skarzynski,H.和Martini,A.(2012)。《新的口服耳保护剂》。第1部分：从防止噪声性听力损失得到的电生理学数据。医学科学监控18,BR1-8。
Chai,R.、Kuo,B.、Wang,T.、Liaw,E.J.、Xia,A.、Jan,T.A.、Liu,Z.、Taketo,M.M.、Oghalai,J.S.、Nusse,R.等人(2012)。《Wnt信号在出生后小鼠的耳蜗中引起感官前体的增生》。美国科学院院报109,8167-8172。
Cheng,P.W.、Liu,S.H.、Young,Y.H.、Hsu,C.J.和Lin-Shiau,S.Y.(2008)。《通过D-蛋氨酸防止噪声引起的暂时性阈移与ATP酶的活性的保持相关》。耳朵与听力29,65-75。
Choi,C.H.、Chen,K.、Vasquez-Weldon,A.、Jackson,R.L.、Floyd,R.A.和Kopke,R.D.(2008)。《4-羟基苯基N-叔丁基硝酮(4-OHPBN)自己以及与其它抗氧化物药物组合在治疗栗鼠急性听觉损伤中的有效性》。自由基生物与医学44,1772-1784。
Coffin,A.B.、Williamson,K.L.、Mamiya,A.、Raible,D.W.和Rubel,E.W.(2013)。《在斑马鱼侧线剖析药物引起的细胞死亡途径》。细胞凋亡18,393-408。
Dallos,P.、Wu,X.、Cheatham,M.A.、Gao,J.、Zheng,J.、Anderson,C.T.、Jia,S.、Wang,X.、Cheng,W.H.、Sengupta,S.等人(2008)。《基于动力蛋白的外毛细胞运动性对于哺乳动物的耳蜗扩大是必需的》。神经元58,333-339。
Dodson,K.M.、Woodson,E.和Sismanis,A.(2004)。《鼓室内类固醇灌注用于治疗美尼尔氏症：回顾性研究》。耳鼻喉杂志83,394-398。
Driver,E.C.和Kelley,M.W.(2010)。《通过电穿孔法对小鼠耳蜗外植体进行转染》。目前的神经科学规程第4章，第4单元，34 31-10。
Du,X.、Ewert,D.L.、Cheng,W.、West,MB.、Lu,J.、Li,W.、Floyd,R.A.和Kopke,R.D.(2013)。《抗氧化物治疗对爆炸引起的脑损伤的效果》。公共科学图书馆8,e80138。
Ewert,D.L.、Lu,J.、Li,W.、Du,X.、Floyd,R.和Kopke,R.(2012)。《抗氧化物治疗减轻爆炸引起的耳蜗损害和听力损失》。听力研究285,29-39。
Fang,J.、Zhang,W.C.、Yamashita,T.、Gao,J.、Zhu,M.S.和Zuo,J.(2012)。《外毛细胞特异性动力蛋白-CreERT2敲入小鼠系》。起源50,124-131。
Forge,A.和Van De Water,T.R.(2008)。《内耳感官细胞的保护和修复。在毛细胞再生、修复和保护中》。R.J.Salvi、A.N.Popper和R.R.Fay,编辑《纽约：施普林格科学》,199-256页。
Gao,I.、Maison,S.F.、Wu,X.、Hirose,K.、Jones,S.M.、Bayazitov,I.、Tian,Y.、Mittleman,G.、Matthews,D.B.、Zakharenko,S.S.等人(2007)。《高频听力需要的孤儿谷氨酸受体δ亚单元》。分子细胞生物学27,4500-4512。
Giono,L.E.和Manfredi,J.J.(2007)。《p21对Cdk2活性的抑制需要Mdm2,从而导致p53-依赖性细胞周期停滞》。分子细胞生物学27,4166-4178。
Hamemik,R.P.、Patterson,J.H.和Salvi,R.J.(1987)。《脉冲强度和脉冲数量对栗鼠中听力和耳蜗病状的影响》。美国声学学会杂志81,1118-1129。
Henselman,L.W.、Henderson,D.、Subramaniam,M.和Sallustio,V.(1994)。《‘调理’曝露对源于脉冲噪声的听力损失的影响》。听力研究78,1-10。
Huang,H.、Regan,K.M.、Lou,Z.、Chen,J.和Tindall,D.J.(2006)。《FOXOl的CDK2-依赖性磷酸化作为对DNA损害的细胞凋亡反应》。科学314,294-297。
Ising,H.、Handrock,M.、Gunther,T.、Fischer,R.和Dombrowski,M.(1982)。《由于缺乏镁而在豚鼠中增加的噪声损伤》。耳鼻喉科学档案236,139-146。
Joachims,Z.、Babisch,W.、Ising,H.、Gunther,T.和Handrock,M.(1983)。《噪声性听力损失与外淋巴液镁浓度的相关性》。美国声学学会杂志74,104-108。
oachims,Z.、Netzer,A.、Ising,H.、Rebentisch,E.、Attias,J.、Weisz,G.和Gunther,T.(1993)。《补充口服镁作为对噪声性听力损失的预防：双盲实地研究结果》。Schriftenr Ver Wasser Boden Lufthyg88,503-516。
Kalinec,G.M.、Webster,P.、Lim,D.J.和Kalinec,F.(2003)。《作为体外系统的耳蜗细胞系用于药物耳毒性筛选》。耳科学与神经耳科学8,177-189。
Kermany,M.H.、Parker,L.L.、Guo,Y.K.、Miller,D.、Swanson,D.J.、Yoo,T.J.、Goldowitz,D.和Zuo,J.(2006)。《在TMGC ENU-诱变筛选中确认17个听力受损的小鼠品系》。听力研究220,76-86。
Kim,H.J.、Lee,J.H.、Kim,S.J.、Oh,G.S.、Moon,H.D.、Kwon,K.B.、Park,C.、Park,B.H.、Lee,H.K.、Chung,S.Y.等人(2010)。《NADPH氧化酶在顺铂引起的活性氧的产生和耳毒性中的作用》。神经科学杂志30,3933-3946。
Kim,S.J.、Lim,J.Y.、Lee,J.N.、Choe,S.K.、Kim,Y.I.、Song,S.R.、Cho,M.、So,H.S.和Park,R.(2014)。《通过糖原合酶激酶-3的抑制剂活化β-连环蛋白减轻HEI-OCl细胞中顺铂引起的细胞毒性和促炎细胞因子表达》。毒理学320,74-82。
Kopke,R.、Bielefeld,E.、Liu,J.、Zheng,J.、Jackson,R.、Henderson,D.和Coleman,J.K.(2005)。《使用抗氧化物预防脉冲噪声性听力损失》。耳鼻喉科学学报125,235-243。
Kopke,R.D.、Jackson,R.L.、Coleman,J.K.、Liu,J.、Bielefeld,E.C.和Balough,B.J.(2007)。《用于噪声的NAC：从试验台到临床》。听力研究226,114-125。
Latchoumycandane,C.、Goh,C.W.、Ong,M.M.和Boelsterli,U.A.(2007)。《通过JNK抑制剂来氟米特对线粒体的保护拯救小鼠免受对乙酰氨基酚引起的肝脏损伤》。肝脏病学45,412-421。
LePrell,C.G.、Dolan,D.F.、Bennett,D.C.和Boxer,P.A.(2011a)。《在减少噪声性听力损失的治疗过程中获得的营养血浆浓度》。转化研究158,54-70。
LePrell,C.G.、Gagnon,P.M.、Bennett,D.C.和Ohlemiller,K.K.(2011b)。《营养增强的膳食减少噪声引起的、对内耳和听力损失的损害》。转化研究158,38-53。
LePrell,C.G.、Hughes,L.F.和Miller,J.M.(2007a)。《自由基清除剂维他命A、C和E和镁减少噪声损伤》。自由基生物与医学42,1454-1463。
LePrell,C.G.、Yamashita,D.、Minami,S.B.、Yamasoba,T.和Miller,J.M.(2007b)。《噪声性听力损失的机理表明多种预防方法》。听力研究226,22-43。
Li,E.K.、Tam,L.S.和Tomlinson,B.(2004)。《风湿性关节炎的治疗中的来氟米特》。临床治疗学26,447-459。
Li,J.、Liu,H.、Yao,X.、Liu,M.、Hu,Z.和Fan,B.(2007)。《基于最小平方支持向量机对基于羟吲哚的细胞周期依赖性激酶抑制剂的结构-活性关系研究》。分析化学学报581,333-342。
Liberman,M.C.、Gao,J.、He,D.Z.、Wu,X.、Jia,S.和Zuo,J.(2002)。《外毛细胞的电动性和耳蜗放大器需要动力蛋白》。自然419,300-304。
Lin,Y.、Kashio,A.、Sakamoto,T.、Suzukawa,K.、Kakigi,A.和Yamasoba,T.(2011)。《饮用水中的氢减弱豚鼠中的噪声性听力损失》。神经科学快讯487,12-16。
Liu,W.、Staecker,H.、Stupak,H.、Malgrange,B.、Lefebvre,P.和VanDeWater,T.R.(1998)。《半胱天冬酶抑制剂预防顺铂引起的听觉感官细胞的细胞凋亡》。神经报道9,2609-2614。
Liu,Z.、Fang,J.、Dearman,J.、Zhang,L.和Zuo,J.(2014)。《通过异位Atohl表达在新生小鼠的耳蜗中体内产生未成熟内毛细胞》。公共科学图书馆9,e89377。
Luk,K.C.、Simcox,M.E.、Schutt,A.、Rowan,K.、Thompson,T.、Chen,Y.、Kammlott,U.、DePinto,W.、Dunten,P.和Dermatakis,A.(2004)。《一系列新的有效羟吲哚CDK2抑制剂》。生物有机医学化学快讯14,913-917。
Lynch,E.D.、Gu,R.、Pierce,C.和Kil,J.(2004)。《在大鼠中通过依布硒啉介导防止单次和重复性噪声暴露》。喉镜114,333-337。
Lynch,E.D.和Kil,J.(2005)。《用来预防和治疗噪声性听力损失的化合物》。当今医药发现10,1291-1298。
Maison,S.F.、Luebke,A.E.、Liberman,M.C.和Zuo,J.(2002)。《传出保护免受听觉损伤影响通过外毛细胞上的α-9烟碱性乙酰胆碱受体介导》。神经科学杂志22,10838-10846。
Maison,S.F.、Parker,L.L.、Young,L.、Adelman,J.P.、Zuo,J.和Liberman,M.C.(2007)。《SK2通道的过度表达在不增强噪声抗性的情况下增强耳蜗反应的传出抑制》。神经生理学杂志97,2930-2936。
Marazita,M.C.、Ogara,M.F.、Sonzogni,S.V.、Marti,M.、Dusetti,N.J.、Pignataro,O.P.和Canepa,E.T.(2012)。《CDK2和PKA介导的连续磷酸化在DNA损害反应中对于pl9INK4d功能是重要的》。公共科学图书馆7,e35638。
McCall,A.A.、Swan,E.E.、Borenstein,J.T.、Sewell,W.F.、Kujawa,S.G.和McKenna,M.J.(2010)。《用于治疗内耳疾病的药物递送：知识的现状》。耳朵与听力31,156-165。
McFadden,S.L.、Zheng,X.Y.和Ding,D.L.(2000)。《雌性和雄性栗鼠中通过调理防止脉冲噪声》。美国声学学会杂志107,2162-2168。
Meltser,I.、Tahera,Y.和Canlon,B.(2010)。《对感官系统的暂时性或永久性损害后分裂素活化的蛋白激酶和脑衍生的神经营养因子的差异性活化》。神经科学165,1439-1446。
Mizutari,K.、Fujioka,M.、Hosoya,M.、Bramhall,N.、Okano,H.J.、Okano,H.、Edge,A.S.(2013)。《Notch抑制在听觉损伤后引起耳蜗毛细胞的再生和听力的恢复》。神经元77,58-69。
Mukherjea,D.、Rybak,L.P.、Sheehan,K.E.、Kaur,T.、Ramkumar,V.、Jajoo,S.和Sheth,S.(2011)。《预防获得感觉神经性听力损失的药物的设计和筛选》。药物发现的专家意见6,491-505。
Muller,U.、Barr-Gillespie,P.G.(2015)。《听力损失的新治疗选择(Newtreatment options for hearing loss)》。(自然评论：药物发现)NatRevDrugDiscov.Oishi,N.和Schacht,J.(2011)。《噪声性听力损失的新兴疗法》。急用药的专家意见16,235-245。
Ou,H.C.、Raible,D.W.和Rubel,E.W.(2007)。《顺铂引起的斑马鱼(Danio rerio)侧线毛细胞损失》。听力研究233,46-53。
Ou,H.C.、Santos,F.、Raible,D.W.、Simon,J.A.和Rubel,E.W.(2010)。《听力损失的药物筛选：使用斑马鱼侧线筛选防止和导致听力损失的药物》。当今医药发现15,265-271。
Owens,K.N.、Coffin,A.B.、Hong,L.S.、Bennett,K.O.、Rubel,E.W.和Raible,D.W.(2009)。《斑马鱼侧线的机械感觉毛细胞对氨基糖苷的反应揭示独特的细胞死亡途径》。听力研究253,32-41。
Pourbakht,A.和Yamasoba,T.(2003)。《依布硒啉减弱由听觉损伤导致的耳蜗损害》。听力研究181,100-108。
Price,P.M.、Yu,F.、Kaldis,P.、Aleem,E.、Nowak,G.、Safirstein,R.L.和Megyesi,J.(2006)。《顺铂引起的体外和体内细胞死亡与细胞周期依赖性激酶2的相关性》。美国肾脏学学会杂志17,2434-2442。
Rauch,S.D.(2004)。《用于感觉神经性听力损失的鼓室内类固醇》。北美临床耳鼻喉科学37,1061-1074。
Roberto,M.、Hamemik,R.P.和Turrentine,G.A.(1989)。《与急性爆炸创伤相关的听觉系统损害》。耳鼻喉科学年鉴副刊140,23-34。
Rohrmeier,C.、Koemm,N.、Babilas,P.、Prahs,P.、Strutz,I.和Buettner,R.(2013)。《突发性感觉神经性听力损失：肾上腺糖皮质激素引起的高血糖症的全身类固醇治疗和风险》。欧洲耳鼻喉科学档案270,1255-1261。
Rybak,L.P.和Ramkumar,V.(2007)。《耳毒性》。国际肾脏杂志72,931-935。
Samson,I、Wiktorek-Smagur,A.、Politanski,P.、Rajkowska,E.、Pawlaczyk-Luszczynska,M.、Dudarewicz,A.、Sha,S.H.、Schacht,I和Sliwinska-Kowalska,M.(2008)。《小鼠耳蜗中噪声引起的时间相关性氧化应激变化以及通过D-蛋氨酸的衰减》。神经科学152,146-150。
Satyanarayana,A.和Kaldis,P.(2009)。《Cdk2在DNA损害反应中的双重作用》。细胞分裂4,9。
Schacht,J、Talaska,A.E.和Rybak,L.P.(2012)。《顺铂和氨基糖苷抗生素：听力损失及其预防》。解剖学记录(Hoboken)295,1837-1850。
Shelat,A.A.和Guy,R.K.(2007)。《筛选库的支架组合和生物相关性》。自然化学生物学3,442-446。
Shim,H.J.、Kang,H.H.、Ahn,J.H.和Chung,J.W.(2009)。《噪声暴露后施用的视黄酸可恢复小鼠中的噪声性听力损失》。耳鼻喉科学学报129,233-238。
Shutes,A.、Onesto,C.、Picard,V.、Leblond,B.、Schweighoffer,F.和Der,C.J.(2007)。《一种新的Rac家族小GTP酶的小分子抑制剂EHT1864的特异性和作用机理》。生物化学杂志282,35666-35678。
Suckfuell,M.、Canis,M.、Strieth,S.、Scherer,H.和Haisch,A.(2007)。《使用可渗入细胞的JNK配体对急性听觉损伤进行鼓室内治疗：前瞻性随机I期/II期研究》。耳鼻喉科学学报127,938-942。
Swan,E.E.、Mescher,M.J.、Sewell,W.F.、Tao,S.L.和Borenstein,J.T.(2008)。《用于听觉应用的内耳药物递送》。高级药物递送综述60,1583-1599。
Tamura,T.、Kita,T.、Nakagawa,T.、Endo,T.、Kim,T.S.、Ishihara,T.、Mizushima,Y.、Higaki,M.和Ito,J.(2005)。《使用PLGA纳米颗粒给耳蜗递送药物》。喉镜115,200O-2005。
Thomas Dickey,D.、Muldoon,L.L.、Kraemer,D.F.和Neuwelt,E.A.(2004)。《在大鼠模型中通过N-乙酰基半胱胺酸防止顺铂引起的耳毒性》。听力研究193,25-30。
Thome,C.A.、Wichaidit,C.、Coster,A.D.、Posner,B.A.、Wu,L.F.和Altschuler,S.J.(2015)。《GSK-3调控细胞对广泛的激酶抑制剂的反应》。自然化学生物学11,58-63。
Tieu,C.和Campbell,K.C.(2013)。《在临床试验中或接近临床试验时的当前药理学耳保护剂：它们是如何阐明噪声性听力损失的机理的》。耳鼻喉科学3,130。
Uemaetomari,I.、Tabuchi,K.、Hoshino,T.和Hara,A.(2005)。《钙调磷酸酶抑制剂对耳蜗听觉损伤的保护效果》。听力研究209,86-90。
Vlasits,A.L.、Simon,J.A.、Raible,D.W.、Rubel,E.W.和Owens,K.N.(2012)。《FDA批准的药品库的筛选揭示保护毛细胞免于氨基糖苷和顺铂的化合物》。听力研究294,153-165。
Vu,A.A.、Nadaraja,G.S.、Huth,M.E.、Luk,L.、Kim,J.、Chai,R.、Ricci,A.J.和Cheng,A.G.(2013)。《力传导机械的完整性和再生调节氨基糖苷的进入和感官细胞的死亡》。公共科学图书馆8,e54794。
Wang,B.、Liu,Y.、Chi,F.、Zhang,Y.、Yang,M.和Zhu,X.(2013)。《地塞米松抑制噪声暴露后耳蜗的Hesl表达》。耳鼻喉科学学报133,233-238。
Wang,Y.、Hirose,K.和Liberman,M.C.(2002)。《小鼠耳蜗中噪声引起的细胞损伤和修复的动态》。耳鼻喉研究协会杂志3,248-268。
Wu,X.、Gao,J.、Guo,Y.和Zuo,J.(2004)。《在动力蛋白敲除小鼠中听阈升高领先于毛细胞损失》。大脑研究.分子大脑研究126,30-37。
Yamashita,T.、Fang,J.、Gao,J.、Yu,Y.、Lagarde,M.M.和Zuo,J.(2012)。《在34％的动力蛋白电荷密度下从低频到高频正常的听力敏感性》。公共科学图书馆7,e45453。
Yamasoba,T.、Pourbakht,A.、Sakamoto,T.和Suzuki,M.(2005)。《依布硒啉预防噪声引起的兴奋毒性和暂时性阈移》。神经科学快讯380,234-238。
Yang,H.、Gan,J.、Xie,X.、Deng,M.、Feng,L.、Chen,X.、Gao,Z.和Gan,L.(2010)。《Gfil-Cre敲入小鼠品系：一种用于内耳毛细胞特异性基因删除的工具》。起源48,400-406。
Yang,Y.M.、Gupta,S.K.、Kim,K.J.、Powers,BE.、Cerqueira,A.、Wainger,B.J.、Ngo,H.D.、Rosowski,K.A.、Schein,P.A.、Ackeifi,C.A.等人(2013)。《衍生自干细胞的运动神经元中的小分子筛选确认一种激酶抑制剂作为ALS的候选治疗剂》。细胞与干细胞12,713-726。
Zaharevitz,D.W.、Gussio,R.、Leost,M.、Senderowicz,A.M.、Lahusen,T.、Kunick,C.、Meijer,L.和Sausville,E.A.(1999)。《一类新的细胞周期依赖性激酶的小分子抑制剂保罗酮的发现和初始表征》。癌症研究59,2566-2569。
Zhang,M.、Liu,W.、Ding,D.和Salvi,R.(2003)。《抑制剂-α抑制p53并保护耳蜗和前庭毛细胞免于顺铂引起的细胞凋亡》。神经科学120,191-205。
Zheng,Q.Y.、Johnson,K.R.和Erway,L.C.(1999)。《通过ABR阈值分析对80个小鼠的近交系进行听力评估》。听力研究130,94-107。
对本领域技术人员将显而易见的是，可在不偏离本发明的范围或精神的情况下对本发明进行各种修改和变型。通过考虑本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。说明书和实例应仅被看作是示范性的，本发明真正的范围和精神通过以下权利要求书指明。

Claims (1)

1.一种细胞周期依赖性激酶2(CDK2)抑制剂在制备用于预防噪音诱发或顺铂化疗引起的听力损失的药物中的用途，其中所述CDK2抑制剂为
Figure FDA0002643492320000011
或其药学上可接受的盐。
CN201680046636.7A 2015-06-18 2016-06-20 预防和治疗听力损失的方法和组合物 Active CN108137595B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110302436.6A CN112933094A (zh) 2015-06-18 2016-06-20 预防和治疗听力损失的方法和组合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562181755P 2015-06-18 2015-06-18
US62/181,755 2015-06-18
PCT/US2016/038384 WO2016205806A1 (en) 2015-06-18 2016-06-20 Methods and compositions for the prevention and treatment of hearing loss

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110302436.6A Division CN112933094A (zh) 2015-06-18 2016-06-20 预防和治疗听力损失的方法和组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108137595A CN108137595A (zh) 2018-06-08
CN108137595B true CN108137595B (zh) 2021-04-20

Family

ID=57546475

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110302436.6A Pending CN112933094A (zh) 2015-06-18 2016-06-20 预防和治疗听力损失的方法和组合物
CN201680046636.7A Active CN108137595B (zh) 2015-06-18 2016-06-20 预防和治疗听力损失的方法和组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110302436.6A Pending CN112933094A (zh) 2015-06-18 2016-06-20 预防和治疗听力损失的方法和组合物

Country Status (6)

Country Link
US (3) US20180161340A1 (zh)
EP (2) EP3786164A1 (zh)
JP (2) JP6902025B2 (zh)
CN (2) CN112933094A (zh)
HK (1) HK1249515A1 (zh)
WO (1) WO2016205806A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3786164A1 (en) 2015-06-18 2021-03-03 Ting Therapeutics LLC Methods and compositions for the prevention and treatment of hearing loss
EP3618807A4 (en) * 2017-05-03 2021-01-20 Jian Zuo COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS
CN108685754A (zh) * 2018-07-30 2018-10-23 郑州兰茜生物工程有限公司 一种用于耳鸣及具有健耳舒耳功能的滴耳剂
KR102177610B1 (ko) * 2019-03-28 2020-11-11 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 청각세포와의 공배양을 이용한 배아줄기세포의 내이 세포로의 분화 방법
JP2023506768A (ja) 2019-12-12 2023-02-20 ティン セラピューティックス エルエルシー 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
WO2022020114A2 (en) * 2020-07-10 2022-01-27 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss
WO2024058527A1 (ko) * 2022-09-13 2024-03-21 고려대학교 산학협력단 에스오메프라졸 또는 덱스란소프라졸을 유효성분으로 포함하는 난청 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1278794A (zh) * 1997-09-05 2001-01-03 葛兰素集团有限公司 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
WO2001072298A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 The General Hospital Corporation Treatments for immune-mediated ear disorders
US20060148829A1 (en) * 2002-12-17 2006-07-06 Laurent Meijer Means for inducing differentiation of supernumerary hair cells and deiters' cells in the developing organ of corti
CN1826323A (zh) * 2003-07-22 2006-08-30 阿斯泰克斯治疗有限公司 3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途
US20070248690A1 (en) * 2006-04-24 2007-10-25 Trager Seymour F Composition and methods for alleviating symptoms of neurotoxicity
US20110305674A1 (en) * 2008-11-24 2011-12-15 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to Generate Hair Cells
WO2014145205A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of p27kip1 transcription modulators

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69434447T2 (de) 1993-06-07 2006-05-18 Vical, Inc., San Diego Für die gentherapie verwendbare plasmide
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
CA2225460A1 (en) 1995-06-23 1997-01-09 Winston Campbell Patterson Transcriptional regulation of genes encoding vascular endothelial growth factor receptors
US7132406B2 (en) 1998-02-23 2006-11-07 Sound Pharmaceuticals Incorporated Stimulation of cellular regeneration and differentiation in the inner ear
DE60045350D1 (de) 1999-06-01 2011-01-20 Baylor College Medicine Zusammensetzungen und verfahren zur therapeutischen anwendung einer mit dem gen atonal assoziierten sequenz
FR2804959B1 (fr) 2000-02-15 2006-04-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de paullones pour la fabrication de medicaments
EP1278542A2 (en) 2000-05-05 2003-01-29 Cytos Biotechnology AG Molecular antigen arrays and vaccines
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7206639B2 (en) 2002-03-15 2007-04-17 Sarcos Investments Lc Cochlear drug delivery system and method
US7612196B2 (en) 2002-11-14 2009-11-03 Dharmacon, Inc. siRNA targeting cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (p27, Kip1) (CDKN1B)
EP1605973B1 (en) 2003-03-26 2012-09-26 Cytos Biotechnology AG Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: methods of preparation and uses
PL2256106T3 (pl) * 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
AU2004318602B2 (en) 2003-12-19 2009-12-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for fabricating isolated micro- and nano- structures using soft or imprint lithography
WO2005072793A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Implantable drug delivery apparatus
US20090215895A1 (en) * 2004-01-30 2009-08-27 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
US8404718B2 (en) * 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
WO2007030743A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Cochlear implants containing biological cells and uses thereof
CN101374528A (zh) * 2006-01-20 2009-02-25 夸克医药公司 Rtp801的治疗用途
AU2007334260A1 (en) 2006-11-15 2008-06-26 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Generation of inner ear cells
US20090226525A1 (en) 2007-04-09 2009-09-10 Chimeros Inc. Self-assembling nanoparticle drug delivery system
DE102007032579B4 (de) 2007-07-09 2017-05-04 Tyco Electronics Services Gmbh Endverschluss für die Telekommunikations- und Datentechnik
WO2009010298A2 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Technische Universität Carolo-Wilhelmina Zu Braunschweig Paullone derivatives and its use
JP2011500569A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
WO2009061345A2 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
US20090130118A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Bionovo, Inc. Scutellaria barbata extract and combinations for the treatment of cancer
US8004501B2 (en) 2008-01-21 2011-08-23 Sony Computer Entertainment America Llc Hand-held device with touchscreen and digital tactile pixels
CA2714370C (en) 2008-02-07 2017-05-02 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
US20120015899A1 (en) 2008-10-25 2012-01-19 Plant Bioscience, Limited Modified plant virus particles and uses therefor
EP2576783B1 (en) 2010-05-26 2017-11-29 CuRNA, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1
GB201107176D0 (en) * 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
WO2013071415A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 University Health Network Targeting the rb pathway for the prevention of cancer
CN105143445B (zh) * 2012-11-29 2020-07-07 宝生物欧洲公司 衍生自人多能干细胞的肝细胞样细胞的成熟
EP3786164A1 (en) 2015-06-18 2021-03-03 Ting Therapeutics LLC Methods and compositions for the prevention and treatment of hearing loss

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1278794A (zh) * 1997-09-05 2001-01-03 葛兰素集团有限公司 用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物
WO2001072298A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 The General Hospital Corporation Treatments for immune-mediated ear disorders
US20060148829A1 (en) * 2002-12-17 2006-07-06 Laurent Meijer Means for inducing differentiation of supernumerary hair cells and deiters' cells in the developing organ of corti
CN1826323A (zh) * 2003-07-22 2006-08-30 阿斯泰克斯治疗有限公司 3,4－二取代的1h－吡唑化合物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)和糖原合成酶激酶－3(gsk－3)调节剂的用途
US20070248690A1 (en) * 2006-04-24 2007-10-25 Trager Seymour F Composition and methods for alleviating symptoms of neurotoxicity
US20110305674A1 (en) * 2008-11-24 2011-12-15 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Pathways to Generate Hair Cells
WO2014145205A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions of p27kip1 transcription modulators

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Age-related hearing loss, vitamin B12, and folate in the elderly;Akeem Olawale Lasisi et al.;《Otolaryngology–Head and Neck Surgery》;20101231;第143卷(第6期);第826-830页 *
Hydrogen protects auditory hair cells from cisplatin-induced free radicals;Yayoi S. Kikkawa et al.;《Neuroscience Letters》;20140723;第579卷;第125-129页 *
Imidazoles:SAR and development of a potent class of cyclin-dependent kinase inhibitors;Malcolm Anderson et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080910;第18卷;第5487-5492页 *
The cyclin-dependent kinase inhibitors olomoucine and roscovitine arrest human fibroblasts in G1 phase by specific inhibition of CDK2 kinase activity;Francesca Alessi et al.;《Experimental Cell Research》;19981231;第245卷;第8-18页 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1249515A1 (zh) 2018-11-02
US20230000881A1 (en) 2023-01-05
CN108137595A (zh) 2018-06-08
JP7257367B2 (ja) 2023-04-13
JP2021001201A (ja) 2021-01-07
US20200179397A1 (en) 2020-06-11
JP2018522064A (ja) 2018-08-09
EP3310783A4 (en) 2018-12-26
WO2016205806A1 (en) 2016-12-22
EP3310783B1 (en) 2020-11-04
US20180161340A1 (en) 2018-06-14
US11446308B2 (en) 2022-09-20
JP6902025B2 (ja) 2021-07-14
CN112933094A (zh) 2021-06-11
EP3786164A1 (en) 2021-03-03
EP3310783A1 (en) 2018-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108137595B (zh) 预防和治疗听力损失的方法和组合物
TW202027747A (zh) 藥物組成物及其用途
CN102985410B (zh) 在癌症的治疗中使用的考布他汀类似物
JP2021507944A (ja) 運動ニューロン疾患を含む神経障害のための組成物および治療方法
EP4028021B1 (fr) Utilisation de nmn pour la prévention et/ou le traitement de la douleur et compositions correspondantes
US10675273B2 (en) Benzothiazole amphiphiles
TW202033191A (zh) 新穎藥物組成物及其用途
JP6629464B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ
JP6606298B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストのｎｍｄａ受容体アンタゴニストとの組合せ
EP3174545A1 (de) Effiziente hemmung von hsp27
US20220331330A1 (en) Combination therapies for the treatment of cancer
TW200906831A (en) Kinase inhibitor
WO2004028540A1 (ja) 抗神経変性薬
WO2020235582A1 (ja) 運動ニューロン疾患の予防剤及び／又は治療剤
BR112021004938A2 (pt) métodos e composições para tratamento de danos associados com o envelhecimento usando inibidores de ccr3
JP2023538659A (ja) Ｏｌｉｇ２阻害剤を用いる併用療法
CN113507930A (zh) 2h-吲唑衍生物作为脑癌和脑转移的治疗剂
EP2384752A1 (de) Kombinationspräparat umfassend einen Phosphodiesterasehemmer und einen COX-Inhibitor zur Behandlung von Krebs
WO2019171091A1 (en) Method for transferring molecular information of a drug substance to living tissues
EA042675B1 (ru) Лиганд рецептора гамк-а
JP2008037753A (ja) 掻痒の治療及び／又は予防剤
EA040280B1 (ru) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ sGC
WO2010041618A1 (ja) 難聴及び難聴に伴う副症状の予防又は治療のための医薬組成物
NZ766879B2 (en) Method of treatment and compositions comprising a dual pi3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1249515

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200902

Address after: Omaha, USA

Applicant after: Audiotherapy Co., Ltd

Address before: BluePrint KMEM

Applicant before: Zuo Jian

Applicant before: Thor Tec

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant