JP6902025B2 - 聴覚損失の予防および治療のための方法および組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2015年6月18日に出願された米国仮出願第62/181、755号の利益を主張する。
本発明は、海軍研究院(ONR)によって付与された付与番号N000140911014、N000141210191、N000141210775、およびN000141612315、国立衛生研究所(NIH)によって付与された付与番号DC006471、DC013879、DC015010およびCA21765の下での米国政府の支援で作られたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
騒音誘発性聴覚損失(NIHL)は、最も一般的な感覚神経聴覚障害である。世界保健機関は最近、世界中の10億人以上の十代の若者が、大音量の音楽に起因するNIHLのリスクがあると報告している(http://www.cnn.com/2015/03/06/health/hearing−loss−loud−music/index.html)。急性または慢性の音響過度曝露により、4,000万人を超える米国人労働者が永久的聴覚障害の危険にさらされている(Kopkeら(2007)Hear.Res.226:114−125)。NIHLは既に軍事環境にも普及され、ベテラン(VA)の報酬で年間20億ドル以上の費用がかかる。
騒音損傷は、強度と持続時間に応じて、永久的または一時的な閾値シフト(PTSまたはTTS)という2つのタイプの聴覚損失をもたらす。人は24〜48時間以内にTTSから回復することができるが、PTSは不可逆的である。メカニズム的には、音響過度曝露は、活性酸素種の過剰生産(ROS)、ミトコンドリア損傷、脂質過酸化、グルタチオン(GSH)枯渇、再灌流損傷、過度のグルタミン酸放出、および/またはプログラム細胞死による有毛細胞およびニューロンの損失(PCD、アポトーシス)および炎症性経路(Kopkeら(2007)Hear.Res.226:114−125)が聴覚損失を引き起こす。これらの細胞経路の多くは、シスプラチン化学療法、抗生物質および年齢に起因する聴覚損失に関わるものと重複する(Mukherjeaら(2011)Expert Opin.DrugDiscov.6:491−505;Schachtら(2012)Anat.Rec.(Hoboken)295:1837−1850;Vuら(2013)PLoSone 8:e54794。しかし、確立されたまたは新規の経路が、シスプラチン誘発性または化学療法誘発性聴覚損失、抗生物質誘発性聴覚損失および加齢性聴覚損失のようなNIHLおよび他の形態の耳毒性の防止の鍵であることは知られていない。
シスプラチンは、内耳の有毛細胞に毒性作用を示すことが知られている。確かに、シスプラチン治療を受けている小児では、高頻度の聴覚損失(>8kHZ)が90%と高いと報告されている(Allenら(1998)Otolaryngol Head Neck Surg 118:584−588)。他の臨床的に重要で一般的に使用されている薬物は、ループ利尿薬(Greenberg(2000)アメリカ医学ジャーナル(Am.J.Med.Sci.)319:10−24)、抗マラリア薬セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド(例えばアルテメシニン)(TooveyおよびJamieson(2004)Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.98:261−267)、抗マラリア薬(Claessenら(1998)Trop.Med.Int.Health 3:482−489)、サリチル酸塩(Matz(1990)耳鼻咽喉科年次補足(Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.Suppl.)148:39−41)、およびインターフェロンポリペプチド(Formannら(2004)Am.J.Gastroenterol.99:873−877)を含む耳毒性の効果が記録される。
さらに、前庭系および半円管を含む前庭系に対する耳毒性は、バランスおよび方向関連障害として現れる。これらの障害には、誘発性または自発性のめまい、ジシリブリウム、乗り物酔いに対する感受性の増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オシロスピア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間の歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含むが、これらに限定されない。
近年の広範な研究により、聴覚損失を予防することができる小分子が同定される。試験したものは、それらの主要な細胞機能に基づいて、1)抗酸化剤およびROSスカベンジャー、2)抗炎症薬、および3)アポトーシス阻害剤という3つの異なるグループに分類することができる。多くの候補化合物は、現在、前臨床および臨床試験中であり、ほとんどは抗酸化物質、ビタミン、グルタチオン代謝に関連しているが、有効性は不明である。
前臨床および臨床安全性試験におけるN−アセチルシステイン(NAC)の有望な保護効果にもかかわらず、いくつかの臨床試験において、NIHLに対する保護は示されない(Kopkeら(2001)Hear.Res.226:114−125;TieuおよびCampbell(2013)Otolaryngology3:130)。D−メチオニンはNIHLに対する保護効果を示しているが、臨床試験ではまだ試験されない(MullerおよびBarr−Gillespie(2015)Nat.Rev.DrugDiscov.14:346−365;OishiおよびSchacht(2011)Expert Opin.Emerg.Drugs 16:235−245)。同様に、グルタチオンペルオキシダーゼ様作用による抗酸化活性を有するセレノ有機化合物であるEbelsen(SPI−1005)は、騒音誘発性興奮毒性試験においてTTSに対して試験されているが、臨床試験では証明されない(Sound Pharmaceuticals Inc. successfully completes its first Phase 2 clinical trial with SPI-1005(2013年11月5日);LynchおよびKil(2005)DrugDiscov.Today 10:1291−1298参照)。今日まで、NIHLおよび外傷性脳損傷(TBI)に関連する聴覚損失に対するFDA認可の薬物はない。したがって、聴覚損失を予防および治療する組成物および方法が必要とされる。
本明細書に組み込まれ、広く記載される本発明の目的に従って、本発明は、一態様において、聴覚障害の予防および治療における使用のための組成物および方法に関する。
治療有効量のサイクリン依存性キナーゼ2(CDK2)阻害剤またはその薬学的に許容される塩を聴覚障害の治療の必要性と診断された被験体に投与することを含む、聴覚障害を治療する方法が開示される。
3週間ごとに少なくとも1回で、約0.001μM〜約1.0×104μMの量のCDK2阻害剤を被験体に投与することを含む、聴覚障害を予防する方法、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
また、CDK2阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、および(a)聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、またはその薬学的に許容される塩、(b)聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上を含む医薬組成物が開示される。
パウロン誘導体またはその薬学的に許容される塩ではないCDK2阻害剤と、および聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上を含む医薬組成物が開示される。
化合物を製造する方法および医薬組成物に使用するための化合物を製造する方法も開示される。前記方法の生成物も開示される。
CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、(b)少なくとも1つが有効量で存在する、聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上を組み合わせるステップを含む、医薬組成物を調製する方法も開示される。
また、CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、(b)聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤、(c)少なくとも1種の抗生物質剤、(d)少なくとも1種の化学療法剤、(e)聴覚障害を治療するための説明書、(f)聴覚障害を予防するための説 明書のうちの1つ以上を含む、キットが開示される。
また、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
から選択された化合物、またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤、(b)聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤、(c)少なくとも1種の抗生物質剤、(d)少なくとも1種の化学療法剤、(e)聴覚障害を治療するための説明書、(f)聴覚障害を予防するための説明書のうちの1つ以上を含む、キットが開示される。
本発明の態様は、システム法定クラスのような特定の法定クラスで記述および請求することができるが、これは便宜上のものに過ぎず、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスで記載および請求できることを理解されたい。特に明記しない限り、本明細書に記載の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とするものと解釈されることを決して意図されない。したがって、方法の請求項が請求項または明細書に特定の順序に限定されることを具体的に述べていない場合、いかなる点においても順序を推測することは決して意図されない。これは、ステップまたは操作の流れの配置に関する論理、文法上の構成または句読点から導き出される明白な意味、または本明細書に記載された態様の数またはタイプを含む解釈のための可能な非明示的な基礎を保持する。
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、いくつかの態様を示し、明細書と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
図1は細胞ベースのハイスループットスクリーンにおける生物活性化合物のパーセント活性を示す代表的なプロットを示す。 図2a−eはカスパーゼ/37Gloアッセイおよびプロメガ細胞力価Gloアッセイ(CTG)を用いて決定されたケンパロン(化合物4)(図2a)、オロモウシンII(化合物9)(図2b)、CDK2阻害剤II(化合物12)(図2c)、化合物3(図2d)、化合物1(図2e)の代表的な用量反応曲線を示す。 図3A−Gは化合物4(図3A−E)、9(オロモウシンIIまたは化合物9、図3F)、および12(CDK2阻害剤IIまたは化合物12、図3G)が蝸牛外植片におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を保護することを示す代表的なデータを示す。 図4A−Eは化合物4が体内でのゼブラフィッシュの側線におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を保護することを示す代表的なデータを示す。 図5はケンパロンがマウスの体内でのシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を保護することを示す。パネル5aは実験図を示す。P28の同じFVB野生型マウスの耳のいずれかに、二重盲検法で、化合物(0.5%DMSO中のケンパウロン250μM)または0.5%DMSOのみを鼓膜内(5μLの容量で)に注射する。2時間後、マウスをシスプラチン30mg/kg体重で鼓室内(IP)治療し、両方の耳でOHCを等しく損傷すると予想される。パネル5bは、ケンパロン(Ken)が、鼓室内注射の14日後の16kHzおよび32kHzにおけるDMSO対照と比較し、シスプラチン(Cis)誘発ABR聴覚閾値シフトを有意に低減させることを示す。パネル5cは、ファロイジンで二重染色された代表的な画像および蝸牛における有毛細胞特異的マーカーであるミオシン7aを示し、ケンパロン誘発性有毛細胞の損失を鼓室内注射の14日後の32kHz領域で保護することを示す。パネル5dは、ケンパロンが、32kHz領域の合計11匹のマウスにおいて、外毛細胞(OHC)の生存を有意に増加させることを実証する。 図6はケンパロンが騒音に起因する聴覚損失を保護することを示す。パネル6aは、P28の成体FVBマウスが騒音(8〜16kHz、100dB SPLで2時間)に暴露された実験設計である。直後に、同じマウスのいずれかの耳にケンパロン(0.5%DMSO中250μM)または0.5%DMSOを(トランス鼓室注射により)送達した。ABR閾値は、騒音暴露後、7日後、または14日後に記録した。14日目に蝸牛組織像を検査した。パネル6bは、合計19匹のマウスにおいて、ケンパロンが騒音損傷の14日後の8kHzおよび16kHzでの騒音誘発性聴覚損失を有意に保護することを示す。パネル6cはまた、16kHzにおけるABRの波1の振幅がケンパロンとDMSO対照耳の間に有意差を示したことを示す。パネル6dは、コルチ器官におけるファロイジン、Tuj1およびミオシン7aによる三重染色の代表的な画像を示す。16kHz領域で有毛細胞の損失はなく、検出可能な螺旋状神経節ニューロン繊維の差はない。パネル6eは、治療のない対照(Ctrl)におけるctbp2穿刺染色および認定と、DMSO鼓室内注射(DMSO+騒音)による騒音損傷およびケンパロン鼓室内注射による騒音損傷(Ken+Noise)とを比較する。ケンパロンは、DMSOサンプルと比較し、ctbp2穿刺損失を有意に保護する。内毛細胞(IHC)は、パネル6eの上図の破線によって追跡される。 図7はケンパロンが体内でCDK2キナーゼ活性を阻害することを示す。シスプラチン治療なし(パネル7a)またはシスプラチン治療なし(パネル7b)のHEI−OC細胞から免疫沈降したCdk2を用いて、ケンパロンの用量を増加させて試験した、キナーゼ活性を基質ヒストンHIのリン酸化レベルとして定量した。3回(N=3)の独立した実験をIC50の計算に使用した。 図8は生殖細胞系CDK2ノックアウト(KO)蝸牛外植片がシスプラチン治療およびケンプラウオン投与フェノコピーに付与する耐性、シスプラチン耳毒性に対するCDK2ノックアウト耐性を示す。パネル8a−cは、50μMのシスプラチン治療(パネル8b)および50pMのシスプラチンおよび5μMのシスプラチン(パネル8c)のいずれの治療なしのWTおよびCDK2 KO蝸牛におけるアクチン染色(ファロイジン−アレクサフラワー568)を有するコルチの中ターン器官を示す。中ターンの蝸牛160μM当たりのアクチン陽性細胞の外毛細胞(OHC)数を数え(パネル8d)、データは平均±s.e.mである。各条件で試験した外植片の数を棒で示す。ボンフェローニの多重比較試験を用いた一方向ANOVAにより***P<0.001となる。 図9は成体FVBマウス(〜P28)における体内でのケンパロン毒性の試験を示す。P28のFVBマウスに、鼓室内注射により様々な濃度(310μM、155μMおよび77.5μM)のケンパロンを投与した。DAPIおよびパルブアルブミンによって可視化されたように、ケンパロン治療の24時間後のコルチのバーチェルターン器官は、ケンパロンが310μMでは毒性があるが、より低い用量では毒性がないことを示す。矢印は外毛細胞を失った。2匹の独立したマウスを各用量について試験した。 図10は体内でのケンパロン(トランスサイエンピック注射による250pMで)の毒性の欠如を示す。パネル10aは、16kHzでのケンパロンまたはDMSO鼓室内注射の7日後、14日後、28日後、56日後および84日後の有意なABR閾値のシフトを示されない。パネル10bは、8kHz、16kHzおよび32kHzでのケンパロンまたはDMSO鼓室内注射後の検出可能なABR閾値シフトが84日ないことを実証する。パネル10cは、ケンパロン治療が蝸牛の長さに影響しないことを示す。パネル10dは、体内でケンパロン(Ken)治療の84日後のコルチ器官を視覚化し、ケンパロンが体内で84日後に250μMで耳毒性を欠くことを実証する。 図11は腫瘍におけるシスプラチンの死滅機能との干渉に対処する。マウス髄芽腫(MB)および2つのヒト神経芽腫(NB)細胞株由来の4つのニューロスフェア系統を試験した。HEI−OC1細胞株を対照として試験した。シスプラチン(23μM、全7細胞株についてIC90±10)および各試験化合物(3×IC50のコーン)の有無にかかわらず、細胞の治療の48時間後に生存率アッセイ(Cell Titer Glo)を用いた。*および**はそれぞれp<0.05および0.01を示した。
本発明のさらなる利点は、以下の説明に部分的に記載され、部分的には説明から明白になるか、または本発明の実施によって習得される。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘された要素および組合せによって実現され、達成される。それは前記一般的な説明および以下の詳細な説明が、例示的および説明的なものに過ぎず、特許請求された本発明を限定するものではないことを理解されたい。
本発明は、以下の本発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
本発明の化合物、組成物、物品、システム、デバイスおよび/または方法が開示および説明される前に、他に特定されない限り、特定の合成方法または他の特定されない限り特定の試薬に限定されないことを理解されたく、当然で、変化する可能性がある。本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、限定するものではないことも理解されたい。本明細書に説明されるものと類似または等価な任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をここで説明する。
本発明の態様は、システム法定クラスのような特定の法定クラスで説明および請求することができるが、これは便宜上のものに過ぎず、当業者は、本発明の各態様が任意の法定クラスで説明および請求できることを理解されたい。特に明記しない限り、本明細書に記載の方法または態様は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とするものと解釈されることを決して意図されない。したがって、方法の請求項が請求項または明細書に特定の順序に限定されることを具体的に述べていない場合、いかなる点においても順序を推測することは決して意図されない。これは、ステップまたは操作の流れの配置に関する論理、文法上の構成または句読点から導き出される明白な意味、または本明細書に記載された態様の数またはタイプを含む解釈のための可能な非明示的な基礎を保持する。
この出願を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示内容は、これが関連する技術水準をより完全に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。開示された参考文献はまた、参照が頼りにされる文章で論じられるそれらに含まれる材料について、本明細書に参照により個々に、そして具体的に組み込まれる。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によりそのような刊行物に先行する資格を有さないことを認めるものとして解釈されない。さらに、本明細書で提供される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があり、これは独立した確認を必要とする可能性がある。
A、定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」または「残基」という表現は、2つ以上のこのような官能基、アルキルまたは残基などの混合物を含む。
本明細書および特許請求の範囲において使用されるように、用語「含む」は、「からなる」および「本質的にからなる」態様を含むことができる。
範囲は、本明細書では、「約」ある特定の値から、および/または「約」別の特定の値までで表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の態様は、特定の1つの値および/または他の特定の値に含まれる。同様に、値が接頭辞「約」を使用して近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解されたい。さらに、各範囲の終点は、他方の終点に関して重要であり、他方の終点とは無関係であることがさらに理解されたい。また、本明細書に開示されるいくつかの値があり、各値は、値そのものに加えて特定の値について「約」として開示されることも理解されたい。例えば、値「10」が開示される場合、「約10」も開示される。2つの特定の単位間の各単位もまた開示されることも理解されたい。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13、および14もまた開示される。
本明細書で使用されるように、「約」および「または約」という用語は、問題の量または値が、ほぼ同じまたはほぼ同じ他の値で指定された値であり得ることを意味する。本明細書中で使用されるように、他に示されないか推測されない限り、±10%の変動を示す公称値であることが一般的に理解される。この用語は、同様の値が請求項に記載された同等の結果または効果を促進することを伝えることを意図する。すなわち、量、大きさ、製剤、パラメータ、および他の量および特性は厳密ではなく、必ずしも正確である必要はないが、公差、換算係数、四捨五入、測定誤差などを反映して、当業者に知られる他の因子を近似的に、および/またはより大きくまたはより小さくすることができる。一般に、量、大きさ、製剤、パラメータまたは他の量または特性は、そのようであることが明示されるか否かに関わらず、「約」または「おおよそ」である。定量値の前に「約」が使用される場合、特に明記しない限り、パラメータには特定の定量値自体も含まれることが理解される。
明細書および特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、要素または成分と、重量部が表される組成物または物品中の任意の他の要素または成分との間の重量関係を意味する。したがって、2重量部の成分Xおよび5重量部の成分Yを含む化合物において、XおよびYは2:5の重量比で存在し、化合物中に追加の成分が含まれるかどうかにかかわらず、このような比で存在する。
成分の重量パーセント(重量%)は、特に反対の記載がない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
本明細書で使用されるように、「任意の」または「任意に」という用語は、続いて説明された事象または状況が起こり得るかまたは起こらないことを意味し、説明には、前記事象または状況が発生する場合および発生しない場合が含まれる。
本明細書で使用されるように、「被験体」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚、鳥類、爬虫類または両生類であることができる。したがって、本明細書に開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であることができる。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成体および新生児被験体、ならびに胎児(男性か女性かにかかわらず)は、対象となることが意図される。一態様において、被験体は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の被験体が含まれる。
本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、疾患、病理学的状態または障害を治癒、改善、安定化または予防する意図を有する患者の医療管理を指す。この用語は、能動的治療、すなわち疾患、病理学的状態または障害の改善のために特に向けられた治療を含み、因果的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の原因の除去に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状緩和のために設計された治療を含み、予防治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態または障害の発症を最小化しまたは部分的にまたは完全に阻害することを目的とする治療であり、支持治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補うために用いられる治療である。様々な態様において、この用語は、哺乳動物(例えば、ヒト)を含む被験体の任意の治療を包含し、(i)疾患にかかりやすいがまだそれを有すると診断されていない被験体において疾患が起こることを予防し、(ii)疾患を阻害し、すなわちその発症を阻止し、または(iii)疾患を緩和し、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。一態様において、被験体は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様において、被験体はヒトである。「被験体」という用語は、家畜(例えば、ネコ、イヌなど)、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエなど)を含む。
本明細書で使用されるように、「防止」または「防止する」という用語は、何かが起こるのを妨げる、回避する、取り除く、停止させる、または妨害することを指す。本明細書において還元、阻害または防止が使用される場合、他に特に示されない限り、他の2つの単語の使用も明示的に開示されることが理解される。
本明細書で使用されるように、「診断された」という用語は、技術者、例えば医師による身体検査を受けたことを意味し、開示された化合物、組成物または方法によって診断または治療され得る状態を有することが見出される。
本明細書で使用されるように、「投与する」および「投与」という用語は、被験体に医薬調製物を提供する任意の方法を指す。そのような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、口腔内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、および非経口投与を含み、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与などの注射可能なものを含むが、これらに限定されない。投与は連続的または断続的であってもよい。様々な態様において、製剤は治療的に投与することができ、すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。さらなる様々な態様において、製剤は予防的に投与することができ、すなわち、疾患または状態の予防のために投与される。
本明細書で使用されるように、「有効量」という用語は、所望の結果を達成するために、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために、または望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分な量であるが、一般的に有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。特定の任意の特定の患者の治療有効量レベルは、治療される障害および障害の重篤度を含む様々な要因、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事、投与の時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および医学分野において周知の同様の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、十分に当業者の範囲内である。必要に応じて、有効な1日用量は、投与目的のために複数の用量に分割することができる。結果として、単回用量組成物は、1日用量を構成するためにそのような量またはその約数を含むことができる。用量は、禁忌の場合には、個々の医師が調整することができる。用量は様々であってもよく、そして1日または数日間、1日またはそれ以上の用量投与で毎日投与することができる。所与のクラスの医薬品のための適切な用量についての文献でガイダンスを見つけることができる。さらなる様々な態様において、製剤は、「予防有効量」で投与することができ、すなわち、疾患または状態の予防に有効な量である。
本明細書で使用されるように、「剤形」は、被験体への投与に適した媒体、担体、ビヒクルまたはデバイス中の薬理学的に活性な物質を意味する。剤形は、本発明の化合物、開示された製造方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、または多形体を、保存剤、緩衝剤、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含むことができる。剤形は、従来の医薬品製造および配合技術を用いて作製することができる。剤形は、無機または有機緩衝液(例えば、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のナトリウムまたはカリウム塩)およびpH調節剤(例えば、塩酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、クエン酸塩または酢酸塩、アミノ酸およびそれらの塩)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、α-トコフェロール)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン9−10ノニルフェノール、デソキシコール酸ナトリウム)、溶液および/または低温/凍結安定剤(例えば、スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース)、浸透圧調整剤(例えば、塩または糖)、抗菌剤(例えば、安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン)、消泡剤(ポリジメチルシロゾーン)、防腐剤(例えば、チメロサール、2−フェノキシエタノール、EDTA)、ポリマー安定剤および粘度調整剤(例えば、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー488、カルボキシメチルセルロース)、および共溶媒(例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール)を含むことができる。注射用に製剤された剤形は、開示された化合物、開示された製造方法の生成物、またはその塩、溶媒和物、または多形体を、防腐剤とともに注射用の無菌生理食塩水溶液に懸濁させることができる。
本明細書で使用されるように、「キット」は、キットを構成する少なくとも2つの成分の集合体を意味する。一緒に、成分は、所与の目的のための機能的単位を構成する。個々のメンバーの成分は、一緒にまたは別々に物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用する説明書を含むキットは、他の個々のメンバーの成分と共に説明書を物理的に含むことができるし、含まないこともある。その代わりに、説明書は、コンピュータ可読記憶装置に供給され、またはインターネットウェブサイトからダウンロードされる紙形式または電子形式の個々のメンバーの成分として、または記録されたプレゼンテーションとして供給することができる。
本明細書で使用されるように、「説明書」は、キットに関連する関連材料または方法論を記述する文書を意味する。これらの材料には、背景情報、成分のリストとその入手可能性情報(購入情報など)、キットの使用に関する簡単なまたは詳細なプロトコール、トラブルシューティング、リファレンス、テクニカルサポート、およびその他の関連する文書のいずれの組み合わせを含むことができる。説明書は、キットまたは別個のメンバー成分として、コンピュータ可読記憶装置に供給され、またはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る紙形式または電子形式のいずれか、または記録されたプレゼンテーションとして供給することができる。説明書は、1つ以上の文書を含むことができ、将来の更新を含むことを意図する。
本明細書で使用されるように、「CDK2阻害剤」という用語は、蝸牛細胞および蝸牛外植片から単離されたCDK2タンパク質に結合し、<10μMのIC50でCDK2キナーゼまたは他の活性を阻害し、したがって、<10μMのIC50でシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防止する。図3、7および8を参照する。
本明細書で使用されるように、「治療薬剤」という用語は、生物(ヒトまたは非ヒト動物)に投与されたときに、局所的および/または全身的作用によって所望の薬理学的、免疫原性および/または生理学的効果を誘導する任意の合成または天然の生物学的に活性な化合物または組成物を含む。したがって、この用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物などの分子を含む薬物、ワクチン、および生物医薬品として伝統的にみなされる化合物または化学物質を包含する。治療薬剤の例は、Merck Index(第14版)、Physicians’Desk Reference(第64版)およびThe Pharmacological Basis of Therapeutics(第12版)のような周知の文献に記載され、それらは、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に使用される物質、身体の構造または機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むことができるが、これらに限定されない。例えば、「治療薬剤」という用語は、主要な治療領域のすべてで使用する化合物または組成物を含み、それらは、アジュバント、抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染剤、鎮痛薬および鎮痛薬の組み合わせ、食欲不振薬、抗炎症薬、抗てんかん薬、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、抗不安薬、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作用薬およびコリン作用薬、抗ムスカリン薬およびムスカリン薬、抗不整脈薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、ホルモンおよび栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、抗腫瘍薬、抗痙攣薬、解熱薬、鎮痙薬、心血管製剤(カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、β作動薬および抗不整脈薬を含む)、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系の興奮剤、咳および冷たい準備、うっ血除去薬、診断、ホルモン、骨成長刺激剤および骨吸収阻害剤、免疫抑制剤、筋弛緩剤、精神刺激薬、鎮静剤、トランキライザー、タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片(天然に存在するか、化学的に合成されたか、または組換え生産されたかに関わらず)、核酸分子(二本鎖および一本鎖分子の両方を含むリボヌクレオチド(RNA)またはデオキシリボヌクレオチド(DNA)、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子などの2つ以上のヌクレオチドのポリマー形態)、小分子(例えば、ドキソルビシン)および他の生物学的に活性な巨大分子(例えば、タンパク質および酵素)を含むが、これらに限定されない。薬剤は、獣医学、応用、および農業(植物など)ならびに他の分野を含む医療で使用される生物学的に活性な薬剤であってもよい。「治療薬剤」という用語は、また、医薬品、ビタミン、ミネラルサプリメント、疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または緩和に使用される物質、または身体の構造または機能に影響を与える物質、またはそれらが所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性またはより活性になるプロドラッグを含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、すなわち、容認できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こさず、有害なやり方で相互作用する物質を意味する。
本明細書で使用されるように、「誘導体」という用語は、親化合物(例えば、本明細書に開示される化合物)の構造に由来する構造を有し、その構造が本明細書に開示されたものと十分に類似し、その類似性に基づいて、請求された化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示し、または請求された化合物と同じまたは同様の活性および有用性を前駆体として誘導することができる。例示的な誘導体には、塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、および親化合物のN−オキシドが含まれる。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成する滅菌粉末を意味する。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油(オリーブ油など) オレイン酸エチルなどの有機エステル類を含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましいことができる。吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤を含めることにより、注射可能な医薬形態の持続的な吸収をもたらすことができる。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)などの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存し、薬物放出速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによって調製される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。適切な不活性担体には、ラクトースのような糖を含むことができる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも95重量%が0.01〜10マイクロメーターの範囲の有効粒径を有する。
本明細書で使用されるように、「聴覚障害」という用語は、神経性障害、本質的に神経感覚性であり、典型的には感覚神経性であるが、好ましくは感覚または神経(第8神経関連)聴覚損失、最も好ましくは感覚損失(蝸牛関連)のいずれかの複合損失(感覚神経および伝導性損失の両方)を含み、患者が聴覚障害を呈したり、訴えたり、診断される。伝導性聴覚損失は、典型的には外耳または中耳に関連する。本発明に対するこれらの関心の障害は有毛細胞の損傷に関連するものである。あまり好ましくはないが、聴覚系のニューロンの導電性聴覚損失損傷または損傷、損失、または変性に伴ってそのような障害が引き起こすことができる。有毛細胞は、細かい突起を有する上皮細胞であり、黄斑およびコルチ器官に位置する。
本明細書で使用されるように、「聴覚障害」という用語に含まれる聴覚障害の例およびそのような聴覚障害の例には、音響外傷、ウイルス性内唇迷走神経炎、およびメニエール病などの末梢器官病変による感覚聴覚損失を含むことができる。障害はまた、第8神経の小脳門角腫瘍を含む事象に起因する神経聴覚損失であってもよい。聴覚障害には耳鳴りを含み、これは聴覚刺激がない場合の音の知覚であり、断続的または連続的であり、感音損失と診断される。聴覚損失は、第8神経節の細菌またはウイルス感染に起因する可能性があり、例えば帯状ヘルペス、急性中耳炎、膿性髄膜炎、慢性中耳炎から生じる化膿性迷走神経炎、かゆみ、麻疹、インフルエンザ、水痘、単核球症およびアデノウイルスを含むウイルスによって引き起こされるウイルス性内胚葉性膀胱炎などのウイルス起源の突然の難聴である。聴覚損失は、風疹、出産中の無酸素症、出産中の外傷による内耳への出血、母親に投与される耳毒性薬物、胎児性赤芽球症、およびワーデンバーグ症候群およびハーラー症候群を含む遺伝病などの先天性であってもよい。聴覚損失は、一般に、内耳に損傷を与える85デシベル(dB)SPL(音圧レベル)を超える騒音のために、騒音誘発性される可能性がある。聴覚損失は、老化の正常部分として生じる感音難聴、中耳に伸びる側頭骨の骨折および鼓膜を破裂させ、おそらく耳軟骨鎖を破裂させる老人性難聴、蝸牛に影響を及ぼす因子、および一般に第8神経の聴覚または前庭のいずれかの分裂から生じてシュワン細胞起源の腫瘍である聴神経腫瘍を含む。様々な態様において、聴覚損失は内耳の聴覚部分、特にコルチの器官に影響を及ぼす耳毒性薬物によって引き起こされる。聴覚損失は、化学療法またはシスプラチンによる可能性がある。聴覚損失は、めまい、反復性、乗り物酔いの感受性増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オオプテプシア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含む前庭障害に関連することができる。The Merck Index、第14版(1982)、Merck Sharp&Dome Research Laboratories、NJの第196、197、198および199章、および聴覚障害の記述と診断に関連する最新版の関連章が参照により本明細書に組み込まれる。
テストは既知であり、聴覚障害を診断するために利用可能である。神経学的耳科、神経学的眼科、神経学的検査、および経絡検査を用いることができる(Wennmoら、Acta Otolaryngol 1982、94、507)。聴覚障害のある患者を特定するために、敏感で具体的な手段が利用可能である。例えば、音叉試験は、伝導性を感音聴覚損失と区別し、その損失が片側性であるかどうかを決定するために使用することができる。聴覚計は、デシベル単位で測定される聴覚損失を定量するために使用される。このデバイスでは、各耳の聴覚が測定され、典型的には125〜8000Hzであり、聴覚検査としてプロットされる。スピーチ聴覚検査も行うことができる。速度が有意な記号として認識される音声認識閾値は、様々な音声頻度で決定することができる。スピーチまたは音素の弁別は、スピーチ音の分析が内耳と第8神経に依存するため、感音聴覚損失の指標として決定して使用することもできる。ティンパノメトリーは、伝導性難聴を診断し、感音聴覚損失患者の診断に役立てることができる。脳蝸牛のマイクロフォン反応と第8神経の活動電位を測定する電気コクラグラフィーと、脳幹および聴覚野からの誘発反応を測定して音響覚醒を誘発した反応聴覚測定は、患者、特に幼児および小児または感音聴覚損失の患者に使用することができる。聴覚脳幹反応(ABR)または耳音響放射(DPOAE)は、最も一般的に使用される聴覚検査法である。これらの検査は診断機能ならびに治療に対する反応を評価する臨床機能を果たす。
本明細書および特許請求の範囲で使用される化学種の残基は、部分が化学種から実際に得られるかどうかに関わらず、特定の反応スキームまたはその後の配合物または化学製品中の化学種の結果生成物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを製造するためにエチレングリコールを使用したかどうかにかかわらず、ポリエステル中の1つ以上の−OCHCHO−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得るかどうかにかかわらず、ポリエステル中の1つ以上の−CO(CHCO−部分を指す。
本明細書で使用されるように、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図する。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば以下に説明されるものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、1つ以上であり、同じであっても異なってもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の水素置換基および/または任意の許容される置換基を有することができる。この開示は、有機化合物の許容可能な置換基によって決して限定されることを意図しない。また、「置換」または「〜で置換された」という用語は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、およびその置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などの変換を自発的に受けない化合物が得られることを暗示することを含む。特定の態様において、逆のことが明白に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換されてもよい(すなわち、さらに置換されまたは置換されない)ことが意図される。
様々な用語を定義する際に、本明細書で使用される「A」、「A」、「A」および「A」は、様々な特定の置換基を表す一般的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書に開示されるものに限定されない任意の置換基であってよく、ある場合には特定の置換基であると定義される場合、別の場合には他の置換基として定義することができる。
本明細書で使用される用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖(すなわち、非分岐鎖)、分岐鎖または環状(縮合、架橋およびスピロ縮合多環を含む)であってもよく、1個以上の不飽和単位を含むことができるが、芳香族ではない。特に明記しない限り、脂肪族基は1〜20個の炭素原子を含む。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびに(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらのハイブリッドを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、s−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの1〜24個の炭素原子の分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は、環式または非環式であることができる。アルキル基は分岐または非分岐であってもよい。アルキル基は、置換されまたは置換されなくてもよい。例えば、アルキル基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基は、1〜6個(例えば、1〜4個)の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基という用語は、C1アルキル、C1−C2アルキル、C1−C3アルキル、C1−C4アルキル、C1−C5アルキル、C1−C6アルキル、C1−C7アルキル、C1−C8アルキル、C1−C9アルキル、C1−C10アルキル、C1−C24アルキルまでであってもよく、かつC1−C24アルキルを含む。
本明細書を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用され、しかしながら、置換アルキル基はまた、本明細書では、アルキル基上の特定の置換基を同定することによって具体的に指す。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的には、1つ以上のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、具体的には、単一ハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されたアルキル基を指す。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的には、2つ以上のハロゲン化物で独立して置換されたアルキル基を指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、複数のハロゲン化物置換基が同じ炭素上に存在する必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的には、以下に記載されるように、1つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アミノアルキル」という用語は、具体的には、1つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的には、1つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アルキル」が一例で使用され、「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語が別の用語で使用される場合、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語も意味しないことを意味するものではない。
このプラクティスは、ここで説明する他のグループにも使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を意味するが、置換部分は、さらに、本明細書において特異的に同定することができ、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことができる。同様に、置換アルコキシは、具体的には「ハロゲン化アルコキシ」と呼ばれ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などであってもよい。また、「シクロアルキル」などの一般用語および「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する実施は、一般用語に特定の用語も含まないことを意味するものではない。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボニルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上で定義したシクロアルキル基の一種であり、環の炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子で置換された「シクロアルキル」という用語の意味に含まれるが、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるが、これらに限定されない。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合した2つ以上のCH基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−(CH−で表すことができ、ここで、aは2〜500の整数である。
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、エーテル結合を介して結合したアルキルまたはシクロアルキル基を指し、すなわち「アルコキシ」基は、−OAと定義することができ、ここで、Aは上記に定義したアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」には、直前に記載したアルコキシ基のポリマーも含まれる。すなわち、アルコキシは、−OA−OAまたは−OA−(OA−OAなどのポリエーテルであってもよく、ここで、aは1〜200の整数であり、A、AおよびAはアルキルおよび/またはシクロアルキル基である。
本明細書で使用されるように、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。(A)C=C(A)などの非対称構造は、EおよびZ異性体の両方を含むことを意図する。これは、不斉アルケンが存在する本明細書の構造式において推定され、または結合記号C=Cによって明示的に示すことができる。アルケニル基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用されるように、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子からなり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合、すなわちC=Cを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上で定義したシクロアルケニル基のタイプであり、環の炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子で置換される「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれ、窒素、酸素、硫黄またはリンなどであるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であってもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ - オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用されるように、「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で非置換または置換することができる。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも7個の炭素原子からなり、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどを含む、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上で定義したシクロアルケニル基のタイプであり、環の炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子で置換される「シクロアルキニル」という用語の意味に含まれ、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンなどを含むが、これらに限定されない。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であることができる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。
本明細書で使用されるように、「芳香族基」という用語は、分子の平面の上下に非局在化π電子の環状雲を有する環構造を指し、ここで、π雲が(4n+2)π電子を含む。芳香族性のさらなる議論は、MorrisonおよびBoyd、Organic Chemistry、(第5版、1987)、第13章、「芳香族性」、第477〜497頁に見出され、参照により本明細書に組み込まれる。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含むが、これらに限定されない任意の炭素系芳香族基を含む基である。アリール基は置換または非置換であってもよい。アリール基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−NH、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。さらに、アリール基は、単一の環構造であってもよく、または縮合環構造であり、または炭素-炭素結合のような1つ以上の架橋基を介して結合している複数の環構造を含む。例えば、ビアリールは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合し、またはビフェニルのように1つ以上の炭素−炭素結合を介して結合した2つのアリール基であってもよい。
本明細書で使用されるように、「アルデヒド」という用語は、式−C(O)Hで表される。この明細書を通して、「C(O)」は、カルボニル基の短い手記であり、すなわち、C=Oである。
本明細書で使用されるように、「アミン」または「アミノ」という用語は、式−NAで表され、ここで、AおよびAは、独立して、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。アミノの具体例は−NHである。
本明細書で使用されるように、「アルキルアミノ」という用語は、式−NH(−アルキル)で表され、ここでアルキルは本明細書に記載される。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、(sec−ブチル)アミノ基、(tert−ブチル)アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、(tert−ペンチル)アミノ基、ヘキシルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「ジアルキルアミノ」という用語は、式−N(−アルキル)で表され、ここでアルキルは本明細書に記載される。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ(sec−ブチル)アミノ基、ジ(tert−ブチル)アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ(tert−ペンチル)アミノ基、ジヘキシルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−メチル−N−プロピルアミノ基、N−エチル−N−プロピルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸」という用語は、式−C(O)OHで表される。
本明細書中で使用されるように、「エステル」という用語は、式−OC(O)Aまたは−C(O)OAで表され、ここでAは、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「ポリエステル」という用語は、式−(AO(O)C−A−C(O)O)−または−(AO(O)C−A−OC(O))−で表され、ここで、AおよびAは、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってよく、「a」は1〜500の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも2個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも2個のヒドロキシル基を有する化合物との反応によって生成される基を記載するために用いられる用語としてのものである。
本明細書で使用されるように、「エーテル」という用語は、式AOAで表される。ここで、AおよびAは、独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「ポリエーテル」という用語は、式−(AO−AO)−で表され、ここで、AおよびAは独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、「a」は1〜500の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが含まれる。
本明細書で使用されるように、「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用することができ、F、Cl、BrまたはIを指す。
本明細書で使用されるように、「シュードハライド」、「シュードハローゲン」または「シュードハロー」という用語は、交換可能に使用することができ、ハライドと実質的に同様の挙動を示す官能基を指す。このような官能基は、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基を含む。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。適切なヘテロ原子には、O、N、Si、PおよびSを含むが、これらに限定されず、窒素原子、リン原子および硫黄原子は場合により酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上で定義したように置換されてもよい。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例は、N−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化物が許容されるヘテロ原子置換である窒素、酸素、硫黄およびリンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換することができる。ヘテロアリール基は、単環式または代替的に縮合環式であってもよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、N−メチルピロヒ、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルを含むが、これらに限定されない。さらに、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル]オキサゾリル、ベンゾイルチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、およびピリド[2,3−b]ピラジニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、交換可能に使用することができ、環員の少なくとも1つが炭素以外の単環式または多環式芳香族または非芳香族環系を指す。したがって、この用語は、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「二環式複素環」および「多環式複素環」を含むが、これらに限定されない。複素環には、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,5−オキサジアゾールおよび1,3,4−オキサジアゾールを含むオキサゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾールおよび1,3,4−チアジアゾールを含むチアジアゾール、例えば1,2,3−トリアゾール、1,3,4−トリアゾールを含むトリアゾール、1,2,3,4−テトラゾールおよび1,2,4,5−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,4−トリアジンおよび1,3,5−トリアジンを含むトリアジン、1,2,4,5−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを含む。ヘテロサイクリル基という用語はまた、C2ヘテロシクリル、C2−C3ヘテロシクリル、C2−C4ヘテロシクリル、C2−C5ヘテロシクリル、C2−C6ヘテロシクリル、C2−C7ヘテロシクリル、C2−C8ヘテロシクリル、C2−C9ヘテロシクリル、C2−C10ヘテロシクリルなどであってもよく、C2−C18ヘテロシクリルまで含む。例えば、C2ヘテロシクリルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、ジヒドロジアゼチル、オキシラニル、チラニルなどを含むが、これらに限定されない2個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、例えば、C5ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、ピリジニルなどを含むが、これらに限定されない5個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクリル基は環内のヘテロ原子、化学的に可能な場合はヘテロ原子、またはヘテロシクリル環を含む炭素のいずれかを介して結合することができると理解される。
本明細書で使用されるように、「二環式複素環」または「二環式ヘテロシクリル」という用語は、環員のうちの少なくとも1つが炭素以外の環系を指す。二環式ヘテロシクリルは、芳香族環が他の芳香族環と縮合し、または芳香族環が非芳香族環と縮合する環系を包含する。二環式ヘテロシクリルは、ベンゼン環が1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環に縮合し、またはピリジン環が1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環に縮合する環系を包含する。二環式複素環式基には、インドリル、インダゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメニル、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル、および1H−ピラゾロ[3,2−b]ピリジン−3−イルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3〜8個の原子の単環および二環系および三環系を含む脂肪族、部分不飽和または完全飽和の3〜14員環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルをふくむが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、式−OHで表される。
本明細書で使用されるように、「ケトン」という用語は、式AC(O)Aで表され、ここで、AおよびAは独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。
本明細書で使用されるように、「アジデ」または「アジド」という用語は、式−Nで表される。
本明細書で使用されるように、「ニトロ」という用語は、式−NOで表される。
本明細書で使用されるように、「ニトリル」または「シアノ」という用語は、式−CNで表される。
本明細書で使用されるように、「シリル」という用語は、式−SiAで表され、ここで、A、AおよびAは、独立して、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。
本明細書で使用されるように、「スルホ-オキソ」という用語は、式−S(O)A、−S(O)、−OS(O)または−OS(O)2OAで表され、ここで、Aは、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。この明細書全体を通じて、「S(O)」はS=0の簡略表記である。本明細書で使用されるように、「スルホニル」という用語は、式−S(O)で表され、ここで、Aは、本明細書に記載の水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「スルホン」という用語は、式AS(O)で表され、ここで、AおよびAは、独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使用されるように、「スルホキシド」という用語は、式AS(O)Aで表され、ここで、AおよびAは、独立して、本明細書に記載のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。
本明細書で使用されるように、「チオール」という用語は、式−SHで表される。
本明細書で使用されるように、「R」、「R」、「R」、「R」(nは整数)は、独立して、上に列挙した1つ以上の基を有することができる。例えば、Rが直鎖アルキル基である場合、そのアルキル基の水素原子の1つは、水酸基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などで置換されてもよい。選択された基に依存して、第一基は第二基内に組み込むことができ、あるいは第一基は第二基にペンダント(すなわち付着)することができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の骨格内に組み込むことができる。あるいは、アミノ基は、アルキル基の骨格に結合することができる。選択されたグループの性質により、第一基が第二基に組み込みまたは結合するかが決定される。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。他に示さない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における1より多くの位置が、特定の基から選択される2つ以上の置換基で置換され得る場合、あらゆる位置で同じでも異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基である。特定の態様において、逆のことが明白に示されない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換されていてもよい(すなわち、さらに置換されまたは置換されない)ことも意図される。
本明細書で使用されるように、「安定な」という用語は、それらの産生、検出、および特定の態様において、本明細書に開示されるそれらの回収、精製、および1つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−(CH0−4R°、−(CH0−4OR°、−O(CH0−4R°、−O−(CH0−4C(O)OR°、−(CH0−4CH(OR°)、−(CH0−4SR°、R°で置換されてもよい−(CH0−4Ph、R°で置換されてもよい−(CH0−4O(CH0−1Ph、R°で置換されてもよい−CH=CHPh、R°で置換されてもよい−(CH0−4O(CH0−1−ピリジル、−NO、−CN、−N、−(CH0−4N(R°)、−(CH0−4N(R°)C(O)R°、−N(R°)C(S)R°、−(CH0−4N(R°)C(O)NR°、−N(R°)C(S)NR°、−(CH0−4N(R°)C(O)OR°、−N(R°)N(R°)C(O)R°、−N(R°)N(R°)C(O)NR°、−N(R°)N(R°)C(O)OR°、−(CH 0−4C(O)R°、−C(S)R°、−(CH0−4C(O)OR°、−(CH0−4C(O)SR°、−(CH0−4C(O)OSiR°、−(CH0−4OC(O)R°、−OC(O)(CH0−4SR−、SC(S)SR°、−(CH0−4SC(O)R°、−(CH0−4C(O)NR°、−C(S)NR°、−C(S)SR°、−(CH0−4OC(O)NR、−C(O)N(OR°)R°、−C(O)C(O)R°、−C(O)CHC(O)R°、−C(NOR°)R°、−(CH0−4SSR°、−(CH0−4S(O)R°、−(CH0−4S(O)OR°、−(CH0−4OS(O)R°、−S(O)NR、−(CH0−4S(O)R°、−N(R°)S(O)NR、−N(R°)S(O)R°、−N(OR°)R°、−C(NH)NR°、−P(O)R°、−P(O)R°、−OP(O)R°、−OP(O)(OR°)、SIR°、−(C1−4直鎖または分岐アルキレン)O−N(R°)、または−(C1−4直鎖または分岐アルキレン)C(O)O−N(R°)であり、各R°は、以下に定義するように置換されてもよく、独立して、水素、C1−6脂肪族、−CHPh、−O(CH0−1Ph、−CH−(5〜6員のヘテロアリール環)、または、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分不飽和、またはアリール環、または上記の定義にかかわらず、R°の2つの独立した存在は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成し、以下に定義されるように置換されてもよい。
R°上の適切な一価置換基(またはその介在する原子と一緒になってR°の2つの独立した出現をとることによって形成される環)は独立して、ハロゲン−(CH0−2、−(ハロR)、−(CH0−2OH、−(CH0−2OR、−(CH0−2CH(OR、−0(ハロR)、−CN、−N、−(CH0−2C(O)R、−(CH0−2C(O)0H、−(CH0−2C(O)OR、−(CH0−2SR、−(CH0−2SH、−(CH0−2NH、−(CH0−2NHR、−(CH0−2NR 、−NO、−SiR 、−OSiR 、−C(O)SR−(C1−4直鎖または分岐アルキレン)C(O)ORまたは−SSRであり、ここで各Rは置換されず、または「ハロ」が先行する場合には1つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、C1−4脂肪族、−CHPh、−O(CH0−1Ph、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、=Oおよび=Sを含む。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、=O、=S、=NNR 、=NNHC(O)R、=NNHC(O)OR、=NNHS(O)、=NR、=NOR、−O(C(R ))2−3O−または−S(C(R ))2−3S−を含み、Rの各独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいC1−6脂肪族、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基には、−0(CR2−30−を含み、Rのそれぞれの独立した出現は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいC1−6脂肪族、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−R、−(ハロR)、−OH、−OR、−O(ハロR)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR、−NH、NHR、−NR または−NOを含み、各Rは置換されず、または「ハロ」が先行する場合、1個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、C1−4脂肪族、−CHPh、−O(CH0−1Ph、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、R、−NR 、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)C(O)R、−C(O)CHC(O)R、−S(O)、−S(O)NR 、C(S)NR2、−C(NH)NR 、または−N(R)S(O)を含み、各Rは、独立して、水素、以下に定義するように置換されてもよいC1−6脂肪族、非置換−OPh、または窒素、酸素または硫黄、または前記定義にかかわらずものから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環であり、Rの2つの独立した出現は、それらの介在原子と共に、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12員飽和、部分不飽和またはアリール単環式または二環式環を形成する。
の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−R、−(ハロR)、−OH、−OR、−O(ハロR)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR、−NH、−NHR、−NR 、または−NOであり、各Rは置換されず、または「ハロ」が先行する場合、1個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、C1−4脂肪族、−CHPh、−O(CH0−1Ph、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
「脱離基」という用語は、電子を結合することにより安定な種として置換され得る電子求引性を有する原子(または原子群)を指す。適切な脱離基の例には、トリフラート、メシラート、トシラート、およびブロシレートを含むが、これらに限定されないハロゲン化物およびスルホン酸エステルを含む。
用語「加水分解性基」および「加水分解性部分」は、例えば塩基性または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解可能な残基の例には、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当技術分野で公知の様々な保護基を含むが、これらに限定されない。(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、TW Greene、PGM Wuts、Wiley−Interscience、1999を参照する)。
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも1個の炭素原子を含む残基を定義し、炭素含有基、残基、または上で定義した基を含むが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含むことができ、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例に、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一または二置換アミノ、アミド基などを含むが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは1〜18個の炭素原子、1〜15個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、2〜18個の炭素原子、2〜15個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を含むことができる。
「残基」という用語の非常に近い同義語は、本明細書および特許請求の範囲で使用される「ラジカル」という用語であり、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書に記載の分子の断片、群または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の2,4−チアゾリジンジオンラジカルは、
Figure 0006902025
の構造を有し、化合物を調製するためにチアゾブジンジオンが使用されるかどうかにかかわらない。いくつかの実施例では、ラジカル(例えば、アルキル)は、それに1つ以上の「置換基」が結合することによってさらに修飾されてもよい(すなわち、置換アルキル)。特定のラジカル中の原子の数は、本明細書の他の箇所とは逆に示される。
「有機ラジカル」という用語は、本明細書で定義され使用されるように、1つ以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば1〜26個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において、有機ラジカルは、2〜26個の炭素原子、2〜18個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、または2〜4個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは、常に、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基である。いくつかの実施例で、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、そこに結合した1〜10個の無機ヘテロ原子を含むことができる。有機基の例は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式ラジカルを含むが、これらに限定されず、これらの用語は本明細書の他の場所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例に、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどを含む。
「無機ラジカル」という用語は、本明細書中で定義され使用されるように、炭素原子を含まず、したがって炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレンおよびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合した組合せを含み、これらは個々に存在していても化学的に安定した組合せで結合してもよい。無機ラジカルは、上に列挙したように一緒に結合した10個以下、好ましくは1〜6個または1〜4個の無機原子を有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェート、ホスフェートなどの一般に知られている無機ラジカルを含むが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期律表の金属元素(アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチノイド金属など)に結合しないが、そのような金属イオンは、硫酸塩、リン酸塩または同様のアニオン性無機基のようなアニオン性無機基の薬学的に許容されるカチオンとして機能することがある。無機ラジカルは、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、またはテルルのような半金属元素、または本明細書の他の箇所で特に明記しない限り希ガス元素を含まない。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の二重結合を含むことができ、したがってシス/トランス(E/Z)異性体ならびに他の配座異性体を潜在的に生じる。反対のことが記載されない限り、本発明は、そのような可能な異性体のすべて、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
逆のことが述べられない限り、実線のみで示され、くさび線または破線として示されない化学結合を有する式は、各可能な異性体、例えば各鏡像異性体およびジアステレオマーおよび異性体の混合物、例えばラセミ混合物またはスカラーミック混合物を考慮する。本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことができ、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を潜在的に生じる。逆のことが述べられない限り、本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。立体異性体の混合物、および単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であってもよい。
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際に、接頭語DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を(−)で、または化合物が左旋性であることを意味するために使用する。接頭辞が(+)またはdの化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50の混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、1つ以上のキラル中心を有することができ、したがって異なるエナンチオマー形態で存在することができる。所望であれば、キラル炭素にアスタリスク(*)を付けることができる。開示された式において、キラル炭素への結合が直線として示されている場合、キラル炭素の(R)および(S)立体配置の両方、したがって、それらのエナンチオマーおよびその混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当技術分野で使用されるように、キラル炭素についての絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の1つはくさび(平面上の原子に結合)として描写することができ、短い平行線の系列またはくさびは(平面の下の原子に結合)である。Cahn−Ingold−Prelogシステムを使用し、キラル炭素に(R)または(S)配置を割り当てることができる。
本明細書に記載の化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然存在度の両方に原子を含む。開示された化合物は、記載されたものと同一の同位体標識または同位体置換された化合物であってもよいが、1つ以上の原子が、典型的に天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18Fおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。化合物はさらにそのプロドラッグを含み、上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えばHおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわちHおよび炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわちHなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば体内半減期の増加、または必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって状況によっては好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えて、以下の手順を実施することによって調製することができる。
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在することができる。場合によっては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、溶媒和物はしばしば水和物と呼ばれる。化合物は、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる水和物として存在することができる。これに関連し、1種、2種、3種または任意の数の溶媒または水分子を本発明の化合物と組み合わせて溶媒和物および水和物を形成することができる。逆のことが述べられない限り、本発明はすべてのそのような可能な溶媒和物を含む。
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用によるそれらの安定性を必要とする2つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の1つ以上の成分は、結晶格子中に安定な骨格を提供する。特定の例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、「Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co−crystals Represent a New Path to Improved Medicines??」Almarasson、O.ら、The Royal Society of Chemistry、1889−1896、2004。共結晶の例に、p−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。
本明細書に記載される特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在できることも理解される。例えば、α-水素を有するケトンは、ケト形態とエノール形態の平衡状態で存在することができる。
Figure 0006902025
同様に、N−水素を有するアミドは、アミド形態およびイミド酸形態の平衡状態で存在することができる。別の例として、ピラゾールは、2つの互変異性体、N−非置換体で存在することができる。3−AおよびN−非置換である。5−Aは以下のように示される。
Figure 0006902025
逆のことが述べられていない限り、本発明は、そのような可能な互変異性体のすべてを含む。
化学物質は、多形体または修飾体と呼ばれる異なる順序の状態で存在する固体を形成することが知られる。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的性質において大きく異なる可能性がある。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾が準安定であることが可能である。逆のことが述べられていない限り、本発明は、そのような全ての可能な多形形態を含む。
いくつかの態様において、化合物の構造は、式
Figure 0006902025
で表すことができ、これは式
Figure 0006902025
と等価であると理解され、nは典型的には整数である。すなわち、Rnは5つの独立した置換基Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」とは、各R置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、ある場合にRn(a)がハロゲンである場合、Rn(b)は必ずしもハロゲンである必要はない。
本明細書中に開示される特定の材料、化合物、組成物および成分は、商業的に得られ得るか、または当業者に一般的に知られている技術を用いて容易に合成できる。例えば、開示された化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.、(Milwaukee、Wis.)、Acros Organics(Morris Plains、N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh、PA)または、Sigma(St.Louis、MO.)などの商用供給元から入手可能であり、またはFieserおよびFieserのReagents for Organic Synthesis、Volumes1−17(John Wiley and Sons、1991)、炭素化合物のロド化学(Vold 1−5)および補足量(Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、Volumes 1−40(John Wiley and Sons、1991)、March’s Advanced Organic Chemistry、(John Wiley and Sons、第4版)、ラロックの包括的な有機的形質転換(VCH Publishers Inc.、1989)のような参考文献に記載される手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
特に明記しない限り、本明細書に記載された方法は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とすると解釈されることを決して意図しない。従って、方法の請求項が実際にそのステップに従うべき順序を暗示しないか、または特定の順序に限定されることが特許請求の範囲または明細書に特に明記されない場合、いかなる点でも、順序を推測することは決して意図されない。これは、以下を含む解釈のための可能な非明示的な基礎を保持し、ステップの配置または操作の流れに関する論理問題、文法的な編成や句読法に由来する明白な意味、および明細書に記載された実施形態の数またはタイプを含む。
開示されるのは、本発明の組成物を調製するために使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体である。これらの材料および他の材料は、本明細書に記載され、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されるが、これらの化合物の種々の個々のおよび集合的な組合せおよび置換の具体的な参照は明示的に開示されないが、本明細書において具体的に考慮され、説明される。例えば、特定の化合物が開示され、議論され、化合物を含む多数の分子に対してなされ得る多数の修飾が議論される場合、化合物のそれぞれの全ての組み合わせおよび順列、特に反対に示される。したがって、分子A、B、およびCのクラスならびに分子D、E、およびFのクラスならびに組合せ分子の例A−Dが開示される場合、それぞれが個々に列挙されていなくても、それぞれが個々にそして集合的に考えられ、A−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−E、およびC−Fが開示される。同様に、これらのいずれのサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループが開示されたとみなされる。この概念は、本発明の組成物を製造および使用する方法の工程を含むが、これに限定されない、本出願の全ての局面に当てはまる。したがって、実行可能な追加のステップが多岐に渡る場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の特定の実施例または実施例の組み合わせで実行できることが理解される。
本明細書に開示される組成物は、特定の機能を有することが理解される。開示された機能を実行するための特定の構造要件がここに開示され、開示された構造に関連する同じ機能を果たすことができる様々な構造が存在し、これらの構造が典型的に同じ結果を達成することが理解される。
B、化合物
一態様において、聴覚障害を治療または予防するのに有用な化合物が開示される。さらなる態様において、開示される化合物は、CDK2の阻害を示す。さらなる態様において、開示される化合物は、CDK2の拮抗作用を示す。
一態様において、本発明の化合物は、CDK2機能不全およびCDK2が関与する他の疾患に関連する聴覚障害の治療または予防において、本明細書にさらに記載されるように有用である。
開示された各誘導体は、任意にさらに置換できることが企図される。任意の1つ以上の誘導体を本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された化合物は、開示された方法によって提供できることが理解される。開示された化合物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
1、パウロン誘導体
様々な態様において、化合物は、パウロン誘導体、またはその薬学的に許容される溶媒和物、塩、または多形である。パウロンは、
Figure 0006902025
構造によって表されるコアフレームワークによって特徴付けられるベンズアゼピノンのファミリーである。
パオロンは、確立されたクラスのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を構成する。CDKは、真核細胞の正常な増殖および生活環において中心的な役割を果たすことが知られるセリン/スレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。CDKの阻害剤は、癌、乾癬、および再狭窄などの増殖疾患を治療する薬理学的作用物質として潜在的に役立つことができる(Sharma、VMら(2008)Indian J.ofBiochem.&Biophysics 45、416;Leost、M.(2000)Eur.J.Biochem.267、5983−5994)。
パウロン誘導体は、例えば、US2003/0181439 A1;US 7、232、814 B2;Kunick、C.ら(2005)ChemBioChem 6、541−549;Zaharevitz、D.ら(1999)Cancer Res.59、2566−2569;Leost、M.ら(2000)Eur.J.Biochem.267、5983−5994;WO 2006/117212 A2;WO 2009/010298 A2;Sharma、V.M.ら(2008)Indian J.ofBiochem.&Biophysics 45、416;Pies、T.(2003)Dissertation、Hamburg University、Hamburg、GERに以前に記載され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
一態様において、式
Figure 0006902025
で表される構造を有するパウロン誘導体が開示され、
ここで、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、−(S=O)R、−SO、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノ、およびC1−C6ジアルキルアミノから選択され、
は、存在する場合、水素、─CH、─CFH、─CFH、─CF、─NH、─NH(CH)および─N(CHから選択され、
は、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、−(S=O)R、−SO、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノおよびC1−C6ジアルキルアミノから選択され、
は、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CH、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択される式によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
から選択される式によって表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、式
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
から選択される式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、式
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、前記パウロン誘導体は、式
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
a、R
一態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、−(S=O)R、−SO、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノ、およびC1−C6ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、−(S=O)R、−SO、C1−C3アルキル、C1−C3モノハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3モノアルキルアミノおよびC1−C3ジアルキルアミノから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノ、およびC1−C6ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C3アルキル、C1−C3モノハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3モノアルキルアミノおよびC1−C3ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノ、およびC1−C6ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3モノハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3モノアルキルアミノおよびC1−C3ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素、C1−C6モノハロアルキルおよびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、C1−C3モノハロアルキルおよびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、−CC1H、−CC1H、−CC1、−CH、−CFH、−CFH、−CFから選択される。また別のさらなる態様において、Rは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素およびC1−C6アルキルから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびn−ブチルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、メチルおよびエチルから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素およびメチルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素およびエチルから選択される。さらに別の態様において、Rは、水素である。またさらなる態様において、Rは、メチルである。別のさらなる態様において、Rは、エチルである。
さらなる態様において、Rは、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、−F、−Clおよび−Brから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、−Fおよび−Clから選択される。また別のさらなる態様において、Rは、水素および−Fから選択される。さらなる別の態様において、Rは、水素および−Clから選択される。
さらなる態様において、Rはハロゲンである。さらなる別の態様において、Rは、−F、−Clおよび−Brから選択される。別のさらなる態様において、Rは、−Fおよび−Clから選択される。また別のさらなる態様において、Rは−Brである。またさらなる態様において、Rは−Clである。別のさらなる態様において、Rは−Fである。
b、R
一態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、−(S=O)R、−SO、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノおよびC1−C6ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、−(S=O)R、−SO、C1−C3モノハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3モノアルキルアミノおよびC1−C3ジアルキルアミノから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノおよびC1−C6ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C3アルキル、C1−C3モノハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3モノアルキルアミノおよびC1−C3ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6モノハロアルキル、C1−C6ポリハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6モノアルキルアミノ、およびC1−C6ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3モノハロアルキル、C1−C3ポリハロアルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C3シアノアルキル、C1−C3アミノアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、C1−C3モノアルキルアミノおよびC1−C3ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素、C1−C6モノハロアルキルおよびC1−C6ポリハロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、C1−C3モノハロアルキルおよびC1−C3ポリハロアルキルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、−CC1H、−CC1H、−CC1、−CFH、−CFHおよび−CFから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから選択される。
さらなる態様において、Rは、水素およびC1−C6アルキルから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、およびn−ブチルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、メチルおよびエチルから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素およびメチルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素およびエチルから選択される。さらに別の態様において、Rは、水素である。またさらなる態様において、Rは、メチルである。さらに別の態様において、Rは、エチルである。
さらなる態様において、Rは、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Rは、水素、−F、−Clおよび−Brから選択される。別のさらなる態様において、Rは、水素、−Fおよび−Clから選択される。また別のさらなる態様において、Rは、水素および−Fから選択される。さらなる別の態様において、Rは、水素および−Clから選択される。
さらなる態様において、Rはハロゲンである。またさらなる態様において、Rは、−F、−Clおよび−Brから選択される。別のさらなる態様において、Rは、−Fおよび−Clから選択される。また別のさらなる態様において、Rは−Brである。またさらなる態様において、Rは−Clである。別のさらなる態様において、Rは−Fである。
c、R
一態様において、Rは、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−CFH、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−NHおよび−NH(CH)から選択される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−CHおよび−NHから選択される。また別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素および−CHから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素および−NHから選択される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素である。
d、R
一態様において、Rは、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−CFH、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−CH、−CFH、−NHおよび−NH(CH)から選択される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−CHおよび−NHから選択される。また別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素および−CHから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素および−NHから選択される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素である。
2、プリン誘導体
一態様において、式
Figure 0006902025
で表される構造を有するプリン誘導体が開示され、ここで、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノから選択された0、1または2個の基で独立して置換され、qは、存在する場合、1、2、3および4から選択される整数であり、Rは、存在する場合、水素、−OH、−SH、−NH、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、C1−C4アルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから選択され、 Rは、ハロゲン、OR、およびNR10a10bから選択され、Rは、存在する場合、C1−C8アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換され、pは、存在する場合、1、2および3から選択される整数であり、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1、2または3個の基で置換され、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1、2または3個の基で置換され、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換され、rは、存在する場合、0、1、2および3から選択される整数であり、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1、2または3個の基で置換され、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1、2または3個の基で置換され、Rは、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
一態様において、qは、存在する場合、1、2、3および4から選択される整数である。さらなる態様において、qは、存在する場合、1、2および3から選択される整数である。またさらなる態様において、qは、存在する場合、2、3および4から選択される整数である。別のさらなる態様において、qは、存在する場合、1、2および4から選択される整数である。またさらなる態様において、qは、存在する場合、1、3および4から選択される整数である。また別のさらなる態様において、qは、存在する場合、1および2から選択される整数である。さらなる態様において、qは、存在する場合、1および3から選択される整数である。別のさらなる態様において、qは、存在する場合、1および4から選択される整数である。またさらなる態様において、qは、存在する場合、2および3から選択される整数である。さらに別の態様において、qは、存在する場合、2および4から選択される整数である。別のさらなる態様において、qは、存在する場合、3および4から選択される整数である。またさらなる態様において、qは、存在する場合、1である。さらに別の態様において、qは、存在する場合、2である。またさらなる態様において、qは、存在する場合、3である。さらに別の態様において、qは、存在する場合、4である。
一態様において、pは、存在する場合、0、1、2および3から選択される整数である。さらなる態様において、pは、存在する場合、0、1および2から選択される整数である。またさらなる態様において、pは、存在する場合、0、1および3から選択される整数である。別のさらなる態様において、pは、存在する場合、0、2および3から選択される整数である。またさらなる態様において、pは、存在する場合、1、2および3から選択される整数である。また別のさらなる態様において、pは、存在する場合、0および1から選択される整数である。さらなる態様において、pは、存在する場合、0および2から選択される整数である。別のさらなる態様において、pは、存在する場合、0および3から選択される整数である。またさらなる態様において、pは、存在する場合、1および2から選択される整数である。さらに別の態様において、pは、存在する場合、1および3から選択される整数である。別のさらなる態様において、pは、存在する場合、2および3から選択される整数である。またさらなる態様において、pは、存在する場合、0である。さらに別の態様において、pは、存在する場合、1である。またさらなる態様において、pは、存在する場合、2である。さらに別の態様において、pは、存在する場合、3である。
一態様において、rは、存在する場合、0、1、2および3から選択される整数である。さらなる態様において、rは、存在する場合、0、1および2から選択される整数である。またさらなる態様において、rは、存在する場合、0、1および3から選択される整数である。別のさらなる態様において、rは、存在する場合、0、2および3から選択される整数である。またさらなる態様において、rは、存在する場合、1、2および3から選択される整数である。また別のさらなる態様において、rは、存在する場合、0および1から選択される整数である。さらなる態様において、rは、存在する場合、0および2から選択される整数である。別のさらなる態様において、rは、存在する場合、0および3から選択される整数である。またさらなる態様において、rは、存在する場合、1および2から選択される整数である。さらに別の態様において、rは、存在する場合、1および3から選択される整数である。別のさらなる態様において、rは、存在する場合、2および3から選択される整数である。またさらなる態様において、rは、存在する場合、0である。さらに別の態様において、rは、存在する場合、1である。またさらなる態様において、rは、存在する場合、2である。さらに別の態様において、rは、存在する場合、3である。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025

で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、プリン誘導体は、式
Figure 0006902025
で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
a、R5AおよびR5B
一態様において、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で独立して置換される。さらなる態様において、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C4アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で独立して置換される。
さらなる態様において、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で独立して置換される。またさらなる態様において、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で独立して置換される。別のさらなる態様において、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で独立して一置換される。また別のさらなる態様において、R5aおよびR5bのそれぞれは、独立して、水素、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5aおよびR5bのそれぞれは、置換されない。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C4アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキル、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、置換されない。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、(CHおよびC=O(CHから選択され、かつ、R5bは、置換されない。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C4アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、メチル、エチルから選択され、かつ、R5bは、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、エチルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、メチルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、非置換C1−C8アルキルである。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。
さらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、n−プロピルであり、かつ、C1−C4ヒドロキシアルキル基で一置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、n−プロピルであり、かつ、C1−C2ヒドロキシアルキル基で一置換される。またさらなる態様において、R5aは、存在する場合、水素であり、R5bは、n−プロピルであり、かつ、CH2OH基で一置換される。
b、R
一態様において、Rは、ハロゲン、ORおよびNR10a10bから選択される。さらなる態様において、Rは、ORおよびNR10a10bから選択される。またさらなる態様において、Rは、ハロゲンおよびORから選択される。さらなる態様において、Rは、ハロゲンおよびNR10a10bから選択される。さらなる態様において、Rは、ハロゲンである。またさらなる態様において、Rは、ORである。さらなる態様において、Rは、NR10a10bである。
c、R
一態様において、Rは、存在する場合、水素およびC1−C8アルキルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素およびC1−C4アルキルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素である。
さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素およびメチルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素およびエチルから選択される。
さらなる態様において、Rは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、メチルである。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、エチルである。さらなる態様において、Rは、存在する場合、n−プロピルである。さらなる態様において、Rは、存在する場合、イソプロピルである。
d、R
一態様において、Rは、存在する場合、水素、−OH、−SH、−NH、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、C1−C4アルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−OH、−SH、−NH、C1−C4アルコキシ、C1−C2チオアルコキシ、C1−C2アルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素である。
さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、C1−C4アルコキシ、C1−C4チオアルコキシ、C1−C4アルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、C1−C2アルコキシ、C1−C2チオアルコキシ、C1−C2アルキルアミノ、およびC1−C2ジアルキルアミノから選択される。
さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−OH、−SHおよび−NHから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−OHおよび−SHから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素、−OHおよび−NHから選択される。さらに別の態様において、Rは、存在する場合、水素および−OHから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、水素および−SHから選択される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、水素および−NHから選択される。
e、R
一態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、または2個の基で置換される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C4アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、または2個の基で置換される。
一態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。さらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキル、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、置換されない。
一態様において、Rは、存在する場合、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyおよび(CHArから選択され、Rは、存在する場合、置換されない。
一態様において、Rは、存在する場合、(CHCyであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHCyであり、Rは、存在する場合、置換されない。
一態様において、Rは、存在する場合、(CHArであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHArであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHArであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHArであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、(CHArであり、Rは、存在する場合、置換されない。
一態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、Rは、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で置換される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、Rは、存在する場合、置換されない。
さらなる態様において、Rは、存在する場合、C1−C8アルキルである。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択される。別のさらなる態様において、Rは、存在する場合、メチルおよびエチルから選択される。またさらなる態様において、Rは、存在する場合、エチルである。別のさらなる態様において、R9は、存在する場合、メチルである。
f、R10AおよびR10B
一態様において、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、R10aおよびR10bのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換される。さらなる態様において、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C4アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、R10aおよびR10bのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換される。
さらなる態様において、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、R10aおよびR10bのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で独立して置換される。またさらなる態様において、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、R10aおよびR10bのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で独立して置換される。別のさらなる態様において、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、R10aおよびR10bのそれぞれは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で独立して一置換される。別のさらなる態様において、R10aおよびR10bのそれぞれは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから独立して選択され、R10aおよびR10bのそれぞれは、置換されない。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C4アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、置換されない。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、かつ、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C4アルキルであり、かつ、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、メチル、エチル、n−プロピルおよびAo−プロピルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、メチルおよびエチルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、エチルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10bは、存在する場合、メチルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。またはさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、C1−C8アルキル、Cy、Ar、(CHCyおよび(CHArから選択され、R10bは、非置換C1−C8アルキルである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyおよび(CHCy選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyおよび(CHCyから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyおよび(CHCyから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyおよび(CHCyから選択され、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyおよび(CHCyから選択され、R10bは、置換されない。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyであり、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyであり、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、Cyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Cyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、非置換Cyである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、非置換(CHCyである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、CHCyであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、非置換CHCyである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arおよび(CHArから選択され、かつ、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arおよび(CHArから選択され、かつ、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arおよび(CHArから選択され、かつ、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arおよび(CHArから選択され、かつ、R10bは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arおよび(CHArから選択され、かつ、R10bは、置換されない。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、非置換Arである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHArであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHArであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHArであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CHArであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、非置換(CHArである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、非置換(CH)Arである。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NHから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、ハロゲン、−OHおよび−NHから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、−OHおよび−NHから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。また別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、0、1または2個の−OH基で置換される。また別のさらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、0、1または2個の−NH基で置換される。
さらなる態様において、R10aは、存在する場合、水素であり、R10bは、存在する場合、(CH)Arであり、かつ、−OH基で一置換される。
g、CY
一態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、置換されない。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、非置換C3−C6シクロアルキルである。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、非置換C3−C6ヘテロシクロアルキルである。
h、CY
一態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6ヘテロシクロアルキルから選択され、かつ、置換されない。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチル独立してから選択された0、1、2、または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6シクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、非置換C3−C6シクロアルキルである。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、C3−C6ヘテロシクロアルキルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Cyは、存在する場合、非置換C3−C6ヘテロシクロアルキルである。
i、AR
一態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、置換されない。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換アリールである。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換フェニルである。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換ヘテロアリールである。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換ピリジニルである。
j、AR
一態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、置換されない。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、アリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換アリールである。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、フェニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換フェニルである。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、ヘテロアリールであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換ヘテロアリールである。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1、2または3個の基で置換される。
さらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換される。またさらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された0または1個の基で置換される。別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、ピリジニルであり、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノエチルから選択された1個の基で一置換される。また別のさらなる態様において、Arは、存在する場合、非置換ピリジニルである。
3、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体
一態様において、

Figure 0006902025
で表される構造を有する3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体が開示され、
ここで、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択され、
15の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択され、
12およびR13のそれぞれは、独立して、水素およびC1−C4アルキルから選択され、
14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択され、
16の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CHまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
さらなる態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、
Figure 0006902025
から選択された式で表される構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
a、R11A、R11B、R11C、およびR11D
一態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびC1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、―OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびC1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11aは、水素であり、R11b、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、―OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびC1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11bは、水素であり、R11a、R11cおよびR11dのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、―OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素およびC1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11cは、水素であり、R11a、R11bおよびR11dのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、―OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素およびC1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R11dは、水素であり、R11a、R11bおよびR11cのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−F、−Cl、−Br、―OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲン、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−CFH−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11dは、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、メチルである。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、エチルである。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−Fである。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−Clである。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−Brである。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、SO15、および−CO15から選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−F、−Cl、−Br、―OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲン、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−CFH−CFHおよび−CFから選択される。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、C1−C4アルキルから選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、メチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、R11dは、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、メチルである。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、エチルである。
さらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、ハロゲンから選択される。またさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−Fおよび−Clから選択される。別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−Fである。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの2つは、−Clである。また別のさらなる態様において、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの3つは、水素であり、R11a、R11b、R11cおよびR11dのうちの1つは、−Brである。
b、R12およびR13
一態様において、R12およびR13のそれぞれは、独立して、水素およびC1−C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R12およびR13のそれぞれは、水素である。
さらなる態様において、R12およびR13のそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピルから選択される。またさらなる態様において、R12およびR13のそれぞれは、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、R12およびR13のそれぞれは、独立して、水素およびエチルから選択される。また別のさらなる態様において、R12およびR13のそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R12は水素であり、R13はC1−C4アルキルである。またさらなる態様において、R12は水素であり、R13はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択される。別のさらなる態様において、R12は水素であり、R13はメチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、R12は水素であり、R13はエチルである。また別のさらなる態様において、R12は水素であり、R13はメチルである。
さらなる態様において、R13は水素であり、R12はC1−C4アルキルである。またさらなる態様において、R13は水素であり、R12はメチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルから選択される。別のさらなる態様において、R13は水素であり、R12はメチルおよびエチルから選択される。別のさらなる態様において、R13は水素であり、R12はエチルである。また別のさらなる態様において、R13は水素であり、R12はメチルである。
c、R14A、R14B、R14C、R14D、およびR14E
一態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびC1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Clおよび−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14aは、水素であり、R14b、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14bは、水素であり、R14a、R14c、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14cは、水素であり、R14a、R14b、R14dおよびR14eのそれぞれは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14dは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14eのそれぞれは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO16および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素およびメチルから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素およびエチルから独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素および−Fから独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素および−Clから独立して選択される。
さらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14eは、水素であり、R14a、R14b、R14cおよびR14dのそれぞれは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、メチルである。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、エチルである。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−Fである。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−Clである。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、−Brである。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、メチルである。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、エチルである。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−Fである。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−Clである。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、−Brである。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの3つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの2つは、水素および−CO16から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノ、C1−C2ジアルキルアミノ、−SO15および−CO15から独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−F、−Cl、−Br、−OH、−CN、−NO、−NH、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲン、C1−C2アルキル、C1−C2モノハロアルキル、C1−C2ポリハロアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2シアノアルキル、C1−C2アミノアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2モノアルキルアミノおよびC1−C2ジアルキルアミノから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−F、−Cl、−Br、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−OCH、−NH(CH)および−N(CHから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、C1−C4モノハロアルキルおよびC1−C4ポリハロアルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、C1−C2モノハロアルキルおよびC1−C2ポリハロアルキルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、C1−C4アルキルから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、メチル、エチル、イソプロピルおよびn−プロピルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、メチルおよびエチルから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、メチルである。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、エチルである。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、ハロゲンから独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−F、−Cl、および−Brから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−Fおよび−Clから独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−Fである。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−Clである。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、−Brである。
さらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、水素、−OH、−SH、−CN、−NO、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。またさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、水素、−OH、−SH、−NH、−SO16、および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、水素、−SO16および−CO16から独立して選択される。別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、水素および−SO16から独立して選択される。また別のさらなる態様において、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの4つは、水素であり、R14a、R14b、R14c、R14dおよびR14eのうちの1つは、水素および−CO16から独立して選択される。
d、R15
一態様において、R15の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。さらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、水素である。
さらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−CHから選択される。さらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、−CHである。
さらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。またさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、水素、−CFHおよび−CFHから独立して選択される。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、水素および−CFHから独立して選択される。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、−CFである。また別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、独立して、−CFHである。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、CFHである。
さらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。またさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−NH、および−NH(CH)から選択される。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−NHから選択される。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、−N(CHである。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、−NH(CH)である。別のさらなる態様において、R15の各出現は、存在する場合、−NHである。
e、R16
一態様において、R16の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−CH、−CFH、−CFH、−CF、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。さらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、水素である。
さらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−CHから選択される。さらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、−CHである。
さらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、水素、−CFH、−CFHおよび−CFから独立して選択される。またさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、水素、−CFHおよび−CFHから独立して選択される。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、水素および−CFHから独立して選択される。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、−CFである。また別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、−CFHである。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、CFHである。
さらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−NH、−NH(CH)および−N(CHから選択される。またさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、独立して、水素、−NH、および−NH(CH)から選択される。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、独立して、水素および−NHから選択される。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、−N(CHである。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、−NH(CH)である。別のさらなる態様において、R16の各出現は、存在する場合、−NHである。
4.その他のCDK2阻害剤
一態様において、式
Figure 0006902025
で表される構造を有するCDK2阻害剤が開示され、
ここで、R20は、−SO20a、−OH、NH、置換アミド、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノメチル、およびC1−C8アルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換され、
21、R23およびR25のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、NH、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノメチル、およびC1−C8アルキル選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換され、
22およびR24のそれぞれは、独立して、水素、およびC1−C8アルキル選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された0、1または2個の基で置換される。
例えば、CDK2阻害剤は、式
Figure 0006902025

で表される構造を有することができ、
ここで、R20aは、−OH、NH、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノメチルおよびC1−C8アルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換され、
21、R23およびR25のそれぞれは、水素、ハロゲン、−OH、NH、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノメチル、およびC1−C8アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換され、
22およびR24のそれぞれは、水素およびC1−C8アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された0、1または2個の基で置換される。
一態様において、CDK2阻害剤は、式
Figure 0006902025
を有する化合物として提供され、
この化合物は、16nM/6nM/20nMのIC50を有するCDK1/2/9の強力な阻害剤である。この化合物は高い経口バイオアベイラビリティー、F=91%を有する。
a、R20
一態様において、R20の各出現は、存在する場合、−OH、−NH、C1−C4モノアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、C1−C4ジアルキルアミノメチル(例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ)、またはC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R20aの各出現は、−OH、−NH、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノメチル、およびC1−C8アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R20およびR20aの各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
b、R21
一態様において、R21の各出現は、存在する場合、水素、ハロゲン(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物)、−OH、−NH、C1−C4モノアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、C1−C4ジアルキルアミノメチル(例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ)、またはC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R21の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
c、R22
一態様において、R22の各出現は、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R22の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
d、R23
一態様において、R23の各出現は、存在する場合、水素、ハロゲン(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物)、−OH、−NH、C1−C4モノアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、C1−C4ジアルキルアミノメチル(例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ)、またはC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R23の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
e、R24
一態様において、R24の各出現は、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R24の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
f、R25
一態様において、R25の各出現は、存在する場合、水素、ハロゲン(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物)、−OH、−NH、C1−C4モノアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、C1−C4ジアルキルアミノメチル(例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ)、またはC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R25の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
一態様において、式
Figure 0006902025
で表される構造を有するCDK2阻害剤が開示され、
ここで、R30の各出現は、置換フェニルおよびC1−C8アルキル、炭素環式、置換シクロヘキシル基、ピペリジンから独立して選択され、
31、R32およびR33は、水素およびC1−C8アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換され、
34は、ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジルまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
一態様において、式
Figure 0006902025
で表される構造を有するCDK2阻害剤が開示され、
ここで、Xの各出現は、独立して、ハロゲン(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物)であり、
30、R31、R32およびR33は、水素およびC1−C8アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換され、
34は、−OH、NH、C1−C4モノアルキルアミノ、C1−C4ジアルキルアミノメチルおよびC1−C8アルキルから選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチル、またはその薬学的に許容される塩から独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換され、
一態様において、CDK2阻害剤は、式
Figure 0006902025
を有する化合物として提供され、この化合物は、CDK1、2、4、6および9のマルチCDK阻害剤であり、10−210nMのIC50を有する。特定の態様において、この化合物は、低い経口バイオアベイラビリティ(<1%)を有することができる。この化合物は、強力な細胞周期阻害剤であり、慢性リンパ球性白血病の治療およびマントル細胞リンパ腫の治療に有用である可能性がある。
g、R30
一態様において、R30の各出現は、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R30の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
h、R31
一態様において、R31の各出現は、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R31の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
i、R32
一態様において、R32の各出現は、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R32の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
j、R33
一態様において、R33の各出現は、存在する場合、水素およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R33の各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
k、R34
一態様において、R30の各出現は、置換フェニルおよびC1−C8アルキル、炭素環式、置換シクロヘキシル基、ピペリジンから独立して選択され、
31、R32およびR33は、水素およびC1−C8アルキルから独立して選択され、かつ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で独立して置換され、
34は、ヒドロキシアルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジルまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、R34aの各出現は、存在する場合、−OH、Nfk、C1−C4モノアルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはブチルアミノ)、C1−C4ジアルキルアミノメチル(例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルブチルアミノまたはジブチルアミノ)およびC1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル)から選択される。例として、C1−C8アルキルは、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、またはC1−C2アルキルから選択することができる。
さらなる態様において、R34およびR34aの各出現は、ハロゲン、−OH、−CN、−NO、−NH、C1−C4モノハロアルキル、C1−C4ポリハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4シアノアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4モノアルキルアミノおよびC1−C4ジアルキルアミノメチルから独立して選択された0、1または2個の基で置換することができる。
Figure 0006902025
5、実施例化合物
一態様において、化合物は、
Figure 0006902025
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
のうちの構造の1つ以上、またはその薬学的に許容される塩として存在することができる。
一態様において、化合物は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
のうちの構造の1つ以上として存在することができる。
一態様において、化合物は、
Figure 0006902025
または
Figure 0006902025
のうちの構造の1つ以上、またはその薬学的に許容される塩として存在することができる。
C、化合物の製造方法
本発明の化合物は、以下のスキームに示すような反応を使用することにより、実験のセクションで例示されているか、または当業者には明らかである文献で知られている他の標準操作に加えて、調製することができる。明確にするために、本明細書に開示される定義の下で複数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、以下の反応スキームに示すような反応を使用することによって調製される。特定の具体的な実施例において、開示された化合物は、以下に記載および例示されるように、経路Iおよび経路IIによって調製され得る。以下の実施例は、本発明がより完全に理解され、例示的なものに過ぎず、限定的に解釈されるべきではないように提供される。
1、経路I
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム1A
Figure 0006902025
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム1B
Figure 0006902025
一態様において、タイプ1.3の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキームIBに従って調製することができる。したがって、タイプ1.6の化合物は、適切なヒドラジン、例えば上に示したような1.4の環化反応(例えば、フィッシャーインドール反応)により、適切なベンズアゼピン、例えば上記の1.5で調製することができる。適切なヒドラジンおよび適切なベンズアゼピンは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。環化反応は、適切な塩基の存在下で、例えば、酢酸ナトリウム、適切なプロトン性溶媒、例えば酢酸中、適切な温度、例えば70℃で、適切な時間、例えば、1時間で実施した。当業者に理解され得るように、上記反応は、上記の特定の反応物(タイプ1.1および1.2の化合物に類似する化合物)と構造が類似する化合物を反応で置換し、式1.3と同様のパウロン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の1つ以上のステップ、操作、および/または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
2、経路II
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム2A
Figure 0006902025
化合物は、Xがハロゲンであり、他の置換基が本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されているような一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム2B
Figure 0006902025
一態様において、タイプ2.7の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム2Bに従って調製することができる。したがって、タイプ2.9の化合物は、適切なハロゲン化アリール、例えば上に示したような2.7の置換反応によって調製することができる。適切なアリールハライドは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製することができる。置換反応は、適当なアミン、例えば上に示した2.8の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中で実施する。タイプ2.11の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示した2.9のアルキル化反応を行うことにより調製することができる。アルキル化反応は、適切なハロゲン化アルキル、例えば、2.10、および適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で実施した。タイプ2.13の化合物は、適切なハロゲン化アリール、例えば、上に示した2.11の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアミン、例えば上に示した2.12の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中で実施する。当業者に理解され得るように、上記の反応は、上記の特定の反応物(タイプ2.1、2.2、2.3、2.4、2.5および2.6の化合物に類似する化合物)と構造が類似する化合物を反応で置換し、式2.7と同様のプリン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の1つ以上のステップ、操作、および/または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
3、経路III
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム3A
Figure 0006902025
化合物は、XおよびXのそれぞれが独立してハロゲンであり、置換基が本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されているような一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム3B
Figure 0006902025
一態様において、タイプ3.5の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム3Bに従って調製することができる。したがって、タイプ3.8の化合物は、適切なグアニン誘導体、例えば上に示したような3.6の置換反応によって調製することができる。適切なグアニン誘導体は、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。置換反応は、適切なアセテート、例えば、上に示したような3.7、および適切な塩基、例えば1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な温度、例えば0℃で、適切な時間、例えば30分間で実施した。タイプ3.10の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示したような3.8のアルキル化反応によって調製することができる。アルキル化反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で、適切なハロゲン化アルキル、例えば、上に示した3.9、および適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で実施する。当業者に理解され得るように、上記の反応は、上記の特定の反応物(タイプ3.1、3.2、3.3および3.4の化合物に類似する化合物)と構造が類似する化合物を反応で置換し、式3.5に類似するパラ置換アレーンを提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の1つ以上のステップ、操作、および/または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
4、経路IV
一態様において、パウロン誘導体は、以下のようにして調製することができる。
スキーム4A
Figure 0006902025
化合物は、置換基が本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されるような一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム4B
Figure 0006902025
一態様において、タイプ4.9の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム4Bに従って調製することができる。したがって、タイプ4.1の化合物は、適切なプリン誘導体、例えば上に示したような3.6の保護によって調製することができる。適切なプリン誘導体は、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。保護は、適切な保護基、例えば、ジ−tert−ブチルジカーボネート、および適切な触媒基質、例えば上に示したようなDMAPの存在下で、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、適切な温度、例えば0℃で実施した。反応を適切な温度、例えば室温に加温し、反応を進行させるのに十分な時間、例えば2時間を経る。タイプ4.2の化合物は、適切なアミン、例えば上に示したような4.1の保護によって調製することができる。保護は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施する。タイプ4.11の化合物は、適当なアミン、例えば上にような4.2の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアルコール、例えば上に示したような4.10、および適切な求核剤、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施し、続いて適切なアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。タイプ4.13の化合物は、適切なアミン、例えば、上に示したような4.11の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアルコール、例えば上に示したような4.12、および適切な求核剤、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施し、続いて適切なアゾジカルボン酸塩、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。タイプ4.15の化合物は、適切なハロゲン化物、例えば、上に示したような4.13の置換反応によって調製することができる。置換反応は、適当なアルコール、例えば上に示したような4.14、および適切な求核剤、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施し、続いて適切なアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。タイプ4.16の化合物は、適切なアミン、例えば上記に示したような4.15の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で実施する。当業者に理解され得るように、上記反応は、上記の特定の反応物(タイプ3.6、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7および4.8の化合物に類似する化合物)と構造が類似している化合物を反応で置換し、式4.9と同様のプリン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の1つ以上のステップ、操作、および/または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
5、経路V
一態様において、3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体は、下記に示すように調製することができる。
スキーム5A
Figure 0006902025
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム5B
Figure 0006902025
一態様において、タイプ5.3の化合物および同様の化合物は、上記の反応スキーム5Bに従って調製することができる。したがって、タイプ5.6の化合物は、適切なヒドラゾン、例えば、上に示したような5.4の加水分解反応によって調製することができる。適切なヒドラゾンは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製することができる。加水分解反応は、商業的に入手可能であり、または当業者に公知の方法によって、適当なヒドラジン、例えば上記のような5.5の存在下、適切な溶媒、例えばエタノール中、適切な温度、例えば還流条件で、適切な時間、例えば16時間に実施した。当業者に理解され得るように、上記の反応は、上記の特定の反応物(タイプ5.1および5.2の化合物に類似する化合物)と構造が類似する化合物を反応で置換し、式5.3と同様の3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
開示された各方法は、追加のステップ、操作、および/または構成要素をさらに含むことができると考えられる。任意の1つ以上のステップ、操作、および/または構成要素は、本発明から任意に省略することができることも企図される。開示された方法を用いて、開示された化合物を提供できることが理解される。開示された方法の生成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
6、経路VI
一態様において、4−(1H−イミダゾール−5−イル)−N−(フェニル)ピリミジン−2−アミン誘導体は、以下に示すように調製することができる。
スキーム6A
Figure 0006902025
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム6B
Figure 0006902025
一態様において、タイプ6.3の化合物および同様の化合物は、上記反応スキーム6Bに従って調製することができる。したがって、タイプ6.6の化合物は、適当なハロゲン化アリールとアミノピリミジンとのカップリング反応、例えば上に示したようなそれぞれ6.4と6.5とのカップリング反応によって調製することができる。適切なアリールハライドは、市販され、または当業者に公知の方法によって調製される。カップリング反応は、商業的に入手可能であり、または当業者に公知の方法によって、適当なイミダゾールピリミジン、例えば上に示したような6.5の存在下、適当な温度、例えば還流条件で、適切な溶媒、例えばジオキサン中で、適当な時間、16時間に実施した。当業者に理解され得るように、上記反応は、上記の特定の反応物(タイプ6.1および6.2の化合物に類似する化合物)と構造が類似する化合物を反応で置換し、式6.3と同様の4−(1H−イミダゾール−5−イル)−N−(フェニル)ピリミジン−2−アミン誘導体を提供できる一般化されたアプローチの一例を提供する。
スキーム7A
Figure 0006902025
化合物は、本明細書の他の箇所の化合物の記載に記載されている置換基を有する一般的な形態で表される。より具体的な例を以下に示す。
スキーム7B
Figure 0006902025
D.医薬組成物
一態様において、CDK2阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、(b)聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上を含む、医薬組成物が開示される。
一態様において、
Figure 0006902025

またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤、またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在し、および薬学的に許容される担体を含むのうちの1つ以上から選択される化合物を含む医薬組成物が開示される。
一態様において、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、(b)聴覚障害を予防することが知られている少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上を含む、医薬組成物が開示される。
様々な態様において、本発明の化合物および組成物は、意図された投与方法に従って製剤される医薬組成物で投与することができる。本明細書に記載の化合物および組成物は、1つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤することができる。例えば、医薬組成物は、局所または全身投与、例えば、耳への滴下または注射による投与、吹き込み(耳の中への)、静脈内、局所または経口投与のために製剤することができる。
投与のための医薬組成物の性質は、投与様式に依存し、当業者によって容易に決定することができる。様々な態様において、医薬組成物は滅菌または滅菌可能である。本発明に特徴的な治療用組成物は、多くが熟練した職人に知られる担体または賦形剤を含有することができる。使用可能な賦形剤には、緩衝液(例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸緩衝液)、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、ポリペプチド(例えば、血清アルブミン)、EDTA、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、水およびグリセロールを含む。本発明の核酸、ポリペプチド、小分子および他の調節化合物は、任意の標準的な投与経路によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、静脈内、皮下、または経口であってもよい。調節化合物は、対応する投与経路に従って様々な方法で製剤することができる。例えば、液体溶液は、耳への滴下、注射のため、または摂取のために投与することができ、 ゲルまたは粉末は、摂取または局所適用のために作製することができる。そのような製剤の製造方法は周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaro編、Mack Publishing Co.Easton、PA 1990に見ることができる。
様々な態様において、開示された医薬組成物は、開示された化合物(その薬学的に許容される塩を含む)を有効成分とし、薬学的に許容される担体、および、好ましくは、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)投与に適したものを含むが、任意の所定の場合に最も適切な経路は特定の宿主に依存し、有効成分が投与されている。医薬組成物は、簡便に単位剤形で提供することができ、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
種々の態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容される担体および化合物または薬学的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることもできる。
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体または気体であってもよい。固体担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口剤形のための組成物の調製において、任意の都合のよい薬学的媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤を形成することができ、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、それによって固体医薬担体が使用される。好ましく、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によりコーディングすることができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、好ましく、1種以上の補助成分またはアジュバントとともに圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉剤または顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)、薬学的に許容される担体、および任意に1つ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)投与に適した組成物を含むが、任意の所定の場合に最も適切な経路は特定の宿主に依存し、有効成分が投与されている。医薬組成物は、簡便に単位剤形で提供することができ、製薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適当な界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を含めることができる。
注射に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合において、最終的な注射可能な形態は滅菌されなければならず、容易に注射できるように効果的に流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、口腔洗浄液、うがい薬などのような局所使用に適した形態であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、従来の加工方法により、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を利用して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、約5重量%〜約10重量%の化合物と共に親水性材料と水を混合し、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造することによって調製される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であってもよい。混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、ココアバターおよび当該分野で一般的に使用される他の物質を含む。坐剤は、組成物を最初に軟化または溶融した担体(1つ以上)と混合し、続いて型内で冷却および成形することによって都合よく形成することができる。
上述の担体成分に加えて、上記の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤(抗炎症剤を含む)などのような1種以上の追加の担体成分を適宜含むことができる。さらに、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含めることができる。 本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体の濃縮物の形態で調製することもできる。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。さらなる態様において、CDK2阻害剤は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。さらなる態様において、有効量は予防有効量である。
さらなる態様において、医薬組成物は哺乳動物に投与される。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、ヒトは患者である。
さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られている薬剤は、T型カルシウムチャネルを遮断する抗てんかん薬、抗けいれん剤、合成グルココルチコイド、ループ利尿薬、抗酸化剤、プロトンポンプ阻害剤、PDE5阻害剤、およびmGluR7阻害剤から選択される。さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られている薬剤は、トリメタジオン、ミベフラビル、エトスクシミド、3,5−ジクロロ−N−[1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド(TTA−P2)、NNC 55−0396、ML 218、ニルバジピン、バルプロ酸、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ゾニサミド、ニカルジピン、クロルジアゼポキシド、シパトリジン、ハロタン、オクタノール、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピレン、チオリダジン、クロザピン、ハロペリドール、テトラメトリン、テトランジン、アミオダロン、ベプリジル、シンナリジン、フルナリジン、アミロリド、アナンダミド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、N2−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノイル] −N1−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b、d]アゼピン−7−イル]−L−アラニンアミド、2−フェニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3−オン(エブセレン)、チオ硫酸ナトリウム、D−メチオニン、フロセミド、N−アセチル−L−システイン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ビガバトリン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パラプラゾール、レミノプラゾール、3,3’−ジインドリルメタン、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダンサフィル、アバナフィル、SLx2101、LAS34179、N,N’−ジベンズヒドリルエタン−1,2−ジアミン二塩酸塩、R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダン、およびL−カルニチンから選択される。
さらなる態様において、化学療法剤はプラチナベース薬剤から選択される。さらなる態様において、プラチナベース薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプリンから選択される。さらに別の態様において、プラチナベース薬剤はシスプラチンである。
さらなる態様において、耳毒性剤は、抗生物質、ループ利尿薬、抗メタビライトおよびサリチル酸エリートのうちの1つ以上から選択される。さらに別の態様において、抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、およびマイトマイシン−C、またはその医薬的に許容される塩の1つ以上から選択される。またさらなる態様において、抗生物質はアミノグリコシドである。別のさらなる態様において、アミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アステミシン、ベッカナマイシン、ジベカシン、フルシセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩の1つ以上から選択される。
さらなる態様において、ループ利尿剤は、フロセミド、エタクリン酸、またはブメタニド、またはその医薬上許容される塩の1つ以上から選択される。
さらなる態様において、抗メタビライトは、抗葉酸塩、フルオロピリミジン、デオキシヌクレオシド類似体、およびチオプリンの1つ以上から選択される。さらに別の態様において、代謝拮抗剤はメトトレキセート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、5−アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、ペントスタチン、チオグアニンおよびメルカプトプリン、またはその薬学的に許容される塩の1つ以上から選択される。
さらなる態様において、サリチレートは、サリチル酸、サリチル酸メチル、およびサリチル酸トロラミン、またはその薬学的に許容される塩の1つ以上から選択される。
さらなる態様において、聴覚障害を予防することが知られている薬剤は、魚油、オメガ3脂肪酸、マグネシウム、葉酸、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、レバミピド、α−リポ酸、N−アセチルシステイン(NAC)、エルセレン、D−メチオニン、マグネシウム、ABCマグネシウム(ビタミンA、B、C、マグネシウム)、分子水素(水素豊富な水)、デキサメタゾン、アクバル、CoQ10、L−アルギニン、イチョウ葉、補酵素Q10、Z−VAD−fmk、チミジル酸キナーゼ(TMK、AMI11)、レチノイン酸、カルシウム、カルシニューリン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の1つ以上から選択される。
さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を治療するために使用される。
さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を予防するために使用される。
開示された組成物は、開示された化合物から調製できることが理解される。開示された組成物は、開示された使用方法において使用できることも理解される。
E.組成物の調製方法
一態様において、医薬組成物を調製する方法は、CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、および(a)聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、(b)聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在し、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上から選択された化合物を組み合わせるステップを含む。さらなる態様において、有効量は、予防有効量である。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。
一態様において、医薬組成物を調製する方法が開示され、本方法は、
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在し、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上から選択された化合物を組み合わせるステップを含む。
一態様において、医薬組成物を調製する方法が開示され、本方法は、
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、(b)聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩、そのうち、少なくとも1つが有効量で存在、および薬学的に許容される担体のうちの1つ以上から選択された化合物を組み合わせるステップを含む。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、有効量は、治療有効量である。またさらなる態様において、有効量は予防有効量である。
さらなる態様において、組み合わせることは、CDK2阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤および/または聴覚障害を予防することが知られる薬剤を医薬的に許容される担体と共製剤することである。またさらなる態様において、共製剤は、CDK2阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤、および/または聴覚障害を予防することが知られる薬剤、および薬学的に許容される担体を含む経口固体剤形である。別のさらなる態様において、固体剤形は錠剤である。さらに別の態様において、固体剤形はカプセルである。
さらなる態様において、共製剤は、CDK2阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤、および/または聴覚障害を予防することが知られる薬剤、および薬学的に許容される担体を含む吸入剤形である。
さらなる態様において、共製剤は、CDK2阻害剤、聴覚障害を治療することが知られる薬剤、および/または聴覚障害を予防することが知られる薬剤、および薬学的に許容される担体を含む注射用剤形である。
さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を治療するために使用される。 さらなる態様において、医薬組成物は、聴覚障害を予防するために使用される。
F.聴覚障害を治療する方法
一態様において、聴覚障害を治療する方法が開示され、聴覚障害の治療の必要性と診断された被験体に、治療有効量のサイクリン依存性キナーゼ2(CDK2)阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様において、聴覚障害を治療する方法が開示され、本方法は、聴覚障害の治療の必要性があると診断された被験体に、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む。
一態様において、聴覚障害を治療する方法が開示され、本方法は、聴覚障害の治療の必要性があると診断された被験体に、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択される治療有効量の化合物を投与することを含む。
様々な態様において、本明細書に開示される化合物および組成物は、聴覚障害、難聴、耳鳴り、鳴き声、老化、聴覚神経障害、音響トラウマ、音響神経腫、ペンドレッド症候群、アッシャー症候群、ワーデンバーグ症候群、非症候性感覚異常性難聴、中耳炎、耳硬化症、メニエール病、耳毒性、迷走神経炎、(すなわち、麻疹、流行性耳下腺炎、または髄膜炎)感染、抗生物質などの薬剤、およびいくつかの癌治療(すなわち、化学療法および放射線療法)によって引き起こされる聴覚障害を含む様々な聴覚障害および障害のリスクを治療、予防、改善、制御または低減するために有用である。
激しいまたは一定した騒音暴露によって引き起こされる騒音誘発性聴覚障害(NIHL)は、不可逆的であり、その結果、軍人に永久的な障害をもたらす。NIHLは、アフガニスタンで勤務した米軍兵士のうち、第1位の診断である(http://issuu.com/hearinghealthmagazine/docs/hearinghealthwinter2010issuurev3)。アフガニスタンで勤務した1,250人の海兵隊員のうち、69%が戦闘の激しい騒音のために聴覚障害を経験した。聴覚障害はパフォーマンスに大きな影響を及ぼす(Consideration of Hazardous Noise in the Acquisition of Selected Major Department of the Navy Weapon Systems and Platforms N2010−0038、2010年6月22日)。コマンドを知覚して敵の活動を感知する際の聴覚の重要性を考えると、軽度の聴覚を失っても兵士のリスクが増加することは明らかである。補聴器と人工内耳は民間および非戦闘地域のコミュニティにとって有用なデバイスであるが、戦闘環境では適切な治療法ではない。聴覚損失が継続的な軍事サービスを制限する場合、軍は、最も効果的で経験豊富な役人と非任務官(NCO)を含む人員の損失を被る。最後に、最良の保護がNIHLを防ぐことはできない。その結果、現在230万人の退役軍人が毎年20億ドルを超える障害賠償と治療を受ける(Annual Benefits Report Fiscal Year 2012, U.S. Dept. Veterans AffairsNIHLに苦しむ退役軍人の中で、臨床家と家族とのコミュニケーションが難しいことは、社会への復帰を妨げ、うつ病や不安を悪化させる。予防的解決策は、軍人の有効性と退役軍人の生活の質をコスト効率良くかつ大幅に向上させる。
外傷性脳損傷(TBI)および爆発関連損傷は、爆発曝露が予測できず、外傷強度が保護装置の有効性を超え、または保護装置が利用できない軍事状況で最も頻繁に生じる。TBIは、常に、爆発の損傷に対して非常に脆弱である聴覚系に対する様々な混乱または損傷を伴う。鼓膜の破裂(TM、鼓膜)、中耳骨折、基底膜からの感覚毛細血管の脱落、有毛細胞を支配する螺旋状神経節の損失を含む、末梢聴覚系への様々なタイプの損傷を引き起こす可能性がある。爆発のヒト研究では、約17〜29%の症例が重度のTM破裂を伴い、33〜78%は中程度から重度の感音難聴(有毛細胞および神経節損失)を伴う。したがって、TBIおよび爆発損傷は、極度の難聴の原因であるが、一般的である。
様々な態様において、開示された化合物または他の薬物が有用であり得る聴覚障害および障害のリスクの治療、予防、制御、改善または低減において、開示された化合物を1つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であり、またはより有効である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続し、そのために一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物が1種以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物および開示された化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、開示された化合物および1つ以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。1つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、開示された化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも企図される。したがって、医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含むものを含む。
適切な場合、治療後、被験体(例えば、ヒトまたは他の動物)は、聴覚の改善または聴覚障害に関連する他の症状について試験することができる。聴覚を測定する方法は、よく知られ、純音聴覚測定、空気伝導、および骨伝導試験を含む。これらの試験は、人間が聞くことができるラウドネス(強度)とピッチ(頻度)の限界を測定する。人間の聴覚検査には、行動観察聴覚検査(幼児から7ヶ月)、視覚補強指向聴覚検査(7ヶ月から3歳の子供)、3歳以上の子供の聴覚検査がある。オットーアコースティックエミッション試験は、蝸牛有毛細胞の機能を試験するために使用され、電気蝸牛造影法は、蝸牛および脳への神経経路の最初の部分の機能についての情報を提供する。様々な態様において、治療は、改変の有無にかかわらず継続することができ、または停止させることができる。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、被験体は、哺乳動物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害の治療の必要性と診断される。さらに別の態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害を発症するリスクがある。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、局所的に投与される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、全身投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、被験体の内耳に局所的に投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、蝸牛ダクト、蝸牛の前庭、内耳の聴覚神経幹、または横隔膜/耳のドラムを横切る中耳の腔への注射によって投与される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、約0.001μM〜約1.0×10μMの量で投与される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、約0.001μM〜約1.0×10μMの量で投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、約0.001μM〜約10μMの量で投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、約0.01μM〜約1.0×10μMの量で投与される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、約0.1μM〜約1.0×10μMの量で投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、約1.0μM〜約1.0×10μMの量で投与される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は局所的に投与される。さらなる態様において、CDK2阻害剤は全身投与される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、少なくとも3週間に1回投与される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、毎週少なくとも1回投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、24時間毎に少なくとも1回投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、少なくとも4時間に1回投与される。また別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、少なくとも1時間に1回投与される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、少なくとも3週間に1回、約0.001μM〜約1.0×10μMの量で投与される。
さらなる態様において、聴覚障害は騒音誘発性である。またさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は一時的である。別のさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は永久的である。
さらなる態様において、聴覚障害は薬物誘発性である。またさらなる態様において、薬物は化学療法剤である。別のさらなる態様において、化学療法剤はプラチナベースである。さらに別の態様において、プラチナベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプラチン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、プラチナベースの化学療法剤は、シスプラチン、またはその薬学的に許容される塩である。別のさらなる態様において、薬物は抗生物質である。別のさらなる態様において、抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシン−C、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベッカナマイシン、ジベカシン、フレーセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、聴覚障害は年齢関連である。
さらなる態様において、聴覚障害は、バランスまたは方向関連障害に関連する。バランス障害の例は、誘発性または自発性のめまい、ジシリブリウム、乗り物酔いに対する感受性の増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オシロスピア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間の歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含むが、これらに限定されない。
さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害の予防の必要性と診断される。
さらなる態様において、方法は、投与ステップの前に聴覚障害を発症するリスクのある被験体を同定することをさらに含む。
G.聴覚障害を予防する方法
一態様において、聴覚障害を予防する方法が開示され、本方法は、3週間に少なくとも1回約0.001μM〜約1.0×10μMの量のCDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む。
一態様において、聴覚障害を予防する方法が開示され、本方法は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択された化合物を被験体に投与することを含む。
一態様において、聴覚障害を予防する方法が開示され、本方法は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択された化合物を、少なくとも3週間に1回、約0.001μM〜約1.0×10の量で投与することを含む。
聴覚障害の例は、聴覚障害、難聴、耳鳴り、鳴き声、老化、聴覚神経障害、音響トラウマ、音響神経腫、ペンドレッド症候群、アッシャー症候群、ワーデンバーグ症候群、非症候性感覚異常性難聴、中耳炎、耳硬化症、メニエール病、耳毒性、迷走神経炎、(すなわち、麻疹、流行性耳下腺炎、または髄膜炎)感染、抗生物質などの薬剤、およびいくつかの癌治療(すなわち、化学療法および放射線療法)を含むが、これらに限定されない。
最近世界保健機関によって報告されたように、世界中の10億人以上の十代の若者と若者が大音量の音楽に暴露されて聴覚障害を起こすリスクがある(lutp://www.cnn.coin/2015/03/06/healtlr/hearing− music/index.htlnl)。職場環境と消費者が操作する機器を含む多くの騒音曝露によって、最も一般的な身体的苦情の1つであるNIHLが発生し、日常生活に会話し、コミュニケーションし、参加する能力を著しく損なう(したがって、個人と家族の一般的な生活の質を低下させる)。急性または慢性の音響過度曝露は、4,000万人を超える米国人労働者が永久的な聴覚障害の危険にさらされる(Kopkeら、2007)。
聴覚の生物学的保護は、現在利用可能な機械的保護装置よりも有望である。補聴器は、高いコストと多くの技術的問題のために、常に問題がある。理想的には、高リスクまたは高騒音の環境に入る前に保健医療従事者が保護薬を服用することができ、性能に影響を与えずに騒音から保護されることが理想的である。今日まで、騒音およびTBI関連の難聴に対する保護のためのFDA承認の薬物は存在しなかった。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、パウロン誘導体、プリン誘導体、および3−(2−フェニルヒドラゾノ)インドリン−2−オン誘導体、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、被験体は、哺乳動物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、局所的に投与される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は、全身投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、被験体の内耳に局所的に投与される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は、蝸牛ダクト、蝸牛の前庭、内耳の聴覚神経幹、または横隔膜/耳のドラムを横切る中耳の腔への注射によって投与される。
さらなる態様において、聴覚障害は騒音誘発性である。またさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は一時的である。別のさらなる態様において、騒音誘発性聴覚損失は永久的である。
さらなる態様において、聴覚障害は薬物誘発性である。またさらなる態様において、薬物は化学療法剤である。別のさらなる態様において、化学療法剤はプラチナベースである。さらに別の態様において、プラチナベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプラチン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。またさらなる態様において、プラチナベースの化学療法剤は、シスプラチン、またはその薬学的に許容される塩である。別のさらなる態様において、薬物は抗生物質である。別のさらなる態様において、抗生物質は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシン-C、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベッカナマイシン、ジベカシン、フレーセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンB、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびベルダミシン、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
さらなる態様において、聴覚障害は年齢関連である。
さらなる態様において、聴覚障害は、バランスまたは方向関連障害に関連する。バランス障害の例は、誘発性または自発性のめまい、ジシリブリウム、乗り物酔いに対する感受性の増加、吐き気、嘔吐、運動失調、迷走神経炎、オシロスピア、眼振、失神、眩暈、めまい、落ち込みの増加、夜間の歩行困難、メニエール病、および視覚的追跡および治療の困難性を含むが、これらに限定されない。
H.組成物を使用する方法
化合物および組成物は、本明細書に記載の聴覚障害および障害のリスクの予防、治療、制御、改善または低下のための方法においてさらに有用である。化合物および組成物は、上記の聴覚障害および障害の他の薬剤と組み合わせてのリスクの予防、治療、制御、改善または低下のための方法においてさらに有用である。
また、開示された組成物または薬剤の使用方法も提供される。一態様において、この使用方法は、障害の治療に関する。さらなる態様において、開示された化合物は、化合物または他の薬物が有用性を有する前記疾患、障害および状態のリスクの治療、予防、制御、改善または低減において、単一の薬剤として、または1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であり、またはより有効である。他の薬物は、経路によって、したがって一般に使用される量で、開示された化合物と同時にまたは連続して投与することができる。開示された化合物が1種以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物および開示された化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。1つ以上の活性成分と開示された化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてより効果的であり得ることも想定される。
本発明の医薬組成物および方法は、上記病理学的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療的に活性な化合物をさらに含むことができる。
1、医薬品の製造
一態様において、本発明は、CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の1つ以上、および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の1つ以上を含む医薬品に関する。
様々な態様において、本発明は、1つ以上の開示された化合物、生成物、または組成物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む聴覚障害を治療および/または予防する医薬品の製造方法に関する。開示された方法は、開示された化合物、生成物、および医薬組成物を用いて実施できることが理解される。開示された方法は、開示された使用方法に関連して使用できることも理解される。
2.化合物および組成物の使用
また、開示された化合物および組成物の使用も提供される。したがって、一態様において、本発明は、CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の1つ以上、および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその薬学的に許容される塩の1つ以上の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、聴覚障害または障害の治療のための医薬品の製造におけるCDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、この使用は、CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその医薬上許容される塩の1つ以上と、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその医薬上許容される塩の1つ以上を含む医薬組成物の調製方法に関する。
さらなる態様において、この使用は、CDK2阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその医薬上許容される塩の1つ以上と、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤またはその医薬上許容される塩の1つ以上と、ここで、薬学的に許容される担体は、治療有効量のCDK2阻害剤と緊密に混合され、聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤または聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤を含む医薬組成物の調製方法に関する。
様々な態様において、この使用は、脊椎動物における聴覚障害または障害の治療に関する。さらなる態様において、この使用は、ヒト被験体における聴覚障害又は障害の治療に関する。
さらなる態様において、この使用は、聴覚障害または障害の治療である。またさらなる態様において、この使用は、聴覚障害の治療である。別のさらなる態様において、この使用は、聴覚障害の治療である。
開示された使用は、開示された化合物、方法、組成物、およびキットに関連して使用できることが理解される。さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の聴覚障害または障害の治療のための医薬の開示された化合物または組成物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、聴覚障害、難聴、耳鳴り、鳴き声、老化、聴覚神経障害、音響トラウマ、音響神経腫、ペンドレッド症候群、アッシャー症候群、ワーデンバーグ症候群、非症候性感覚異常性難聴、中耳炎、耳硬化症、メニエール病、耳毒性、迷走神経炎、(すなわち、麻疹、流行性耳下腺炎、または髄膜炎)感染、抗生物質などの薬剤、およびいくつかの癌治療(すなわち、化学療法および放射線療法)から選択された聴覚障害または障害の治療のための医薬の製造における開示された化合物または組成物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、聴覚障害または障害の治療のための医薬品の製造における、開示された化合物または組成物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、例えば、有毛の感覚細胞(例えば、有毛細胞)として機能することができる1つ以上の細胞への1つ以上の細胞の分化(例えば、完全または部分的分化)を促進することによって、聴覚障害(例えば、外傷または大きな騒音への長時間の曝露のため)、難聴(例えば、遺伝的または先天的な欠陥のため)、および前庭障害(例えば、両側および片側前庭機能障害を含む)のような有毛細胞損失および耳における細胞損失の結果として生じる任意の障害の治療における、開示された化合物または組成物の使用に関する。そのような治療を受ける被験体には、有毛細胞損失のリスクのある被験体および/または有毛細胞損失患者が含まれる。例えば、聴覚障害を罹患している、または発症するリスクのある被験体は、平均被験体(例えば、平均的なヒト)よりもあまりよく聞こえないか、聴覚障害を経験する前に被験体よりよく聞こえない。例えば、聴覚は、少なくとも5%、10%、30%、50%またはそれ以上減少させることができる。
様々な態様において、本明細書に記載の方法は、耳に有毛細胞増殖を生じさせ、および/または耳の有毛細胞の数を増加させる(例えば、内耳、中耳および/または外耳)ために使用することができる。この態様において、本明細書に記載の刺激剤および阻害剤の有効量は、治療前の有毛細胞の数と比較し、耳の有毛細胞の数を約2、3、4、6、8または10倍またはそれ以上増加させる量である。この新しい有毛細胞の増殖は、被験者の聴覚の少なくとも部分的な改善を効果的に回復または確立することができる。例えば、本発明の刺激剤および阻害剤の投与は、約5、10、15、20、40、60、80、100%またはそれ以上聴覚障害を改善することができる。
様々な態様において、本明細書に記載の薬剤および方法は、聴覚障害、難聴、または内耳機能の損失に関連する他の聴覚障害の進行を予防、軽減、または遅延させるために予防的に使用することができる。
3、キット
一態様において、CDK2阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤、(b)聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤、(c)少なくとも1種の抗生物質剤、(d)少なくとも1種の化学療法剤、(e)聴覚障害の治療のための説明書、(f)聴覚障害を予防する説明書のうちの1つ以上を含むキットが開示される。
一態様において、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩、および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤、聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤、少なくとも1種の抗生物質剤、少なくとも1種の化学療法剤、聴覚障害の治療のための説明書、聴覚障害を予防する説明書のうちの1つ以上から選択される化合物を含むキットが開示される。
一態様において、
Figure 0006902025
および
Figure 0006902025
またはその薬学的に許容される塩、および(a)聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤、(b)聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤、(c)少なくとも1種の抗生物質剤、(d)少なくとも1種の化学療法剤、(e)聴覚障害の治療のための説明書、(f)聴覚障害を予防する説明書のうちの1つ以上を含むキットが開示される。
様々な態様において、本明細書に記載の薬剤および医薬組成物は、キットで提供することができる。キットはまた、本明細書に記載の薬剤および医薬組成物の組み合わせを含むことができる。
様々な態様において、情報材料は、本明細書に記載の方法および/または本明細書に記載の方法のための薬剤の使用に関連する記述的、教示的、マーケティングまたは他の物質であってもよい。例えば、情報材料は、聴覚障害を有し、または発症のリスクがある被験体を治療する本明細書の薬剤の使用に関連してもよい。キットはまた、本発明の薬剤を(培養または体内で)細胞に投与するため、および/または患者に細胞を投与するための道具類を含むことができる。
種々の態様において、情報材料は、例えば、適切な用量、剤形または投与様式(本明細書に記載の用量、剤形または投与様式)で、ヒトを治療する適切な様式で医薬組成物および/または細胞を投与する説明書を含むことができる。さらなる態様において、情報材料は、適切な被験体、例えば、聴覚障害を有し、または発症のリスクがあるヒトなどの医薬組成物を投与する説明書を含むことができる。
様々な態様において、キットの組成物は、溶媒または緩衝剤、安定剤、防腐剤、芳香剤または他の化粧品成分のような他の成分を含むことができる。そのような態様において、キットは、薬剤と他の成分を混合し、または1つ以上の化合物を他の成分と一緒に使用する説明書を含むことができる。
さらなる態様において、CDK2阻害剤および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤が共製剤される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤が共パッケージされる。
さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、T型カルシウムチャネルを遮断する抗てんかん薬、抗けいれん剤、合成グルココルチコイド、ループ利尿薬、抗酸化剤、プロトンポンプ阻害剤、PDE5阻害剤、およびmGluR7阻害剤から選択される。さらなる態様において、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、トリメタジオン、ミベフラビル、エトスクシミド、3,5−ジクロロ−N−[1−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−イルメチル]−ベンズアミド(TTA−P2)、NNC 55−0396、ML 218、ニルバジピン、バルプロ酸、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、ゾニサミド、ニカルジピン、クロルジアゼポキシド、シパトリジン、ハロタン、オクタノール、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピレン、チオリダジン、クロザピン、ハロペリドール、テトラメトリン、テトランジン、アミオダロン、ベプリジル、シンナリジン、フルナリジン、アミロリド、アナンダミド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、N2−[(2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノイル] −N1−[(7S)−5−メチル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b、d]アゼピン−7−イル]−L−アラニンアミド、2−フェニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3−オン(エブセレン)、チオ硫酸ナトリウム、D−メチオニン、フロセミド、N−アセチル−L−システイン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ビガバトリン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パラプラゾール、レミノプラゾール、3,3’−ジインドリルメタン、バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダンサフィル、アバナフィル、SLx2101、LAS34179、N、N’−ジベンズヒドリルエタン−1,2−ジアミン二塩酸塩、R(+)−N−プロパルギル−1−アミノインダン、およびL−カルニチンから選択される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤が共製剤される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤が共パッケージされる。
さらなる態様において、CDK2阻害剤および少なくとも1種の抗生物質が共製剤される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤および少なくとも1種の抗生物質は共パッケージされる。
さらなる態様において、CDK2阻害剤および少なくとも1つの化学療法剤は共製剤される。さらなる態様において、CDK2阻害剤および少なくとも1つの化学療法剤は共パッケージされる。
さらなる態様において、化学療法剤はプラチナベース薬剤である。またさらなる態様において、プラチナベース薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、トランスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、トランスプラチンおよびトリプリンから選択される。別のさらなる態様において、プラチナベース薬剤はシスプラチンである。
さらなる態様において、キットはさらに、1つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のCDK2阻害剤および聴覚障害を治療することが知られる少なくとも1つの薬剤を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
さらなる態様において、キットはさらに、1つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のCDK2阻害剤および聴覚障害を予防することが知られる少なくとも1つの薬剤を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
さらなる態様において、キットはさらに、1つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のCDK2阻害剤および少なくとも1種の抗生物質を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
さらなる態様において、キットはさらに、1つ以上の用量を含む複数の剤形を含み、各用量は、有効量のCDK2阻害剤および少なくとも1つの化学療法剤を含む。またさらなる態様において、有効量は治療有効量である。別のさらなる態様において、有効量は予防有効量である。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共パッケージされる。またさらなる態様において、CDK2阻害剤の各用量および聴覚障害を治療することが知られる薬剤が共製剤する。
さらなる態様において、剤形は局所投与のために製剤される。またさらなる態様において、投与形態は、蝸牛の管腔内、内耳咽頭内の聴神経幹、鼓室内または中耳膜/耳のドラムを横切る中耳空間への注射のために製剤され、または存在する場合、人工内耳に埋め込む。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、局所投与のために製剤され、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜/耳のドラムを横切る中耳に注射するために製剤され、または、存在する場合、人工内耳に埋め込む。さらなる態様において、CDK2阻害剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜/耳のドラムを横切る中耳への注射のために製剤され、または存在する場合、人工内耳に埋め込み、および聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、局所投与のために製剤される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は、局所投与のために製剤され、聴覚障害を治療することが知られる薬剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜/耳のドラムを横切る中耳に注射するために製剤され、または、存在する場合、人工内耳に埋め込む。さらなる態様において、CDK2阻害剤は、蝸牛の管腔内、内耳の聴覚神経幹、鼓室内、または鼓膜/耳のドラムを横切る中耳への注射のために製剤され、または存在する場合、人工内耳に埋め込み、および聴覚障害を予防することが知られる薬剤は、局所投与のために製剤される。
さらなる態様において、CDK2阻害剤は静脈内投与のために製剤され、化学療法剤は経口投与用に製剤される。またさらなる態様において、CDK2阻害剤は経口投与のために製剤され、化学療法剤は静脈内投与のために製剤される。別のさらに別の態様において、CDK2阻害剤を静脈内投与のために製剤され、抗生物質剤は経口投与のために製剤される。別のさらなる態様において、CDK2阻害剤は経口投与のために製剤され、抗生物質は静脈内投与のために製剤される。
4、被験体
様々な態様において、本明細書に開示される方法の被験体は、脊椎動物、例えば哺乳動物である。したがって、本明細書に開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。したがって、成体および新生児被験体、ならびに胎児(男性か女性かにかかわらず)は、対象となることが意図される。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学の被験体が含まれる
開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に治療の必要性があると診断される。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に聴覚障害または障害と診断される。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に治療の必要性があると同定される。一態様において、他の箇所で本明細書に論じるように、本明細書に開示される化合物または組成物で被験体を予防的に治療することができる。
a、用量
本明細書に記載の薬剤および医薬組成物の毒性および治療有効性は、標準的な製薬手順によって決定することができ、培養または実験動物のいずれかの細胞を用いて、LD50(集団の50%に致死的な用量)およびED50(集団の50%に治療有効量)を決定する。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、比LD50/ED50として表すことができる。大きい治療指数を示すポリペプチドまたは他の化合物が好ましい。
細胞培養アッセイおよびさらなる動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を定式化するために使用することができる。このような化合物の用量は、好ましく、毒性がほとんどまたは全くないED50を含む循環濃度の範囲内にあり、人間の聴覚にほとんどまたは全く悪影響を及ぼさない。用量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存し、この範囲内で変化することができる。本明細書中に記載される方法において使用される任意の薬剤について、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養において決定されるIC50(すなわち、症状の最大半分の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤することができる。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。分化剤の例示的な用量は、少なくとも約0.01〜3000mg/日、例えば、1日当たり少なくとも約0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、2、5、10、25、50、100、200、500、1000、2000または3000mg/kgまたはそれ以上である。
製剤および投与経路は、治療される疾患または障害、および治療される特定のヒトに合わせて調整することができる。例えば、被験者は、1週間、1ヶ月、6ヶ月、1年またはそれ以上の間、1日に1回または2回以上、その薬剤の用量を受け取ることができる。治療は無期限に、例えばヒトの生涯にわたって続けることができる。治療は、規則的または不規則な間隔(1日おきに1回または週に2回)で投与することができ、投与の用量およびタイミングは、治療コースを通じて調整することができる。用量は、治療レジメンコースにわたって一定のままであり、または治療コースにわたって減少または増加することができる。
様々な態様において、用量は、毒性、刺激またはアレルギー反応のような望ましくない副作用なしに、予防および治療の両方の意図された目的を促進する。個々の必要性は変化することができ、有効量の製剤の最適範囲の決定は、当業者の技術範囲内である。ヒト用量は、動物試験(Katocsら、(1990)Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版、Gennaro編、Mack Publishing Co.Easton、PAの第27章)から容易に推定することができる。一般に、有効量の製剤を提供するのに必要な用量は、患者の年齢、健康状態、体調、体重、レシピエントの疾患または障害のタイプおよび程度、治療の頻度、併用療法の性質、必要に応じて、および所望の効果の性質および範囲(Niesら(1996)第3章、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第9版、Hardmanら編、McGraw−Hill New York、NY)を含むいくつかの要因に依存し、当業者により調整することができる。
b、投与の経路
また、開示された化合物および組成物を投与する経路も提供される。本発明の化合物および組成物は、全身投与および/または局所投与を用いた直接治療によって投与することができる。様々な態様において、投与経路は、例えば患者の評価に続いて、患者のヘルスケア提供者または臨床医によって決定することができる。様々な態様において、個々の患者の治療法をカスタマイズすることができ、例えば、使用される薬剤の種類、投与経路、および投与頻度をパーソナライズすることができる。あるいは、治療は、例えば、予め選択された薬剤および予め選択された投与経路および投与頻度を使用し、標準的な治療コースを使用して実施してもよい。
全身投与経路は、静脈内注射、筋肉内注射、および鼓室内注射などの非経口投与経路、経口経路による投与ロゼンジ、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、滴剤(例えば、点滴剤)、シロップ剤、懸濁剤および乳剤などの経腸投与経路、直腸座薬または浣腸などの直腸投与、膣坐剤、尿道坐剤、経皮投与経路、および吸入(例えば、鼻スプレー)を含むが、これらに限定されない。
様々な態様において、本明細書に記載の化合物および組成物は、局所投与経路を用いて、患者、例えば有毛細胞損失の治療が必要であると同定された患者に投与することができる。このような局所投与経路には、例えば注射および/またはポンプを使用し、または内耳に化合物を一定に放出するためのゲルフォームを配置することにより、本明細書に記載の薬剤を患者の耳および/または患者の内耳に投与することを含む。
様々な態様において、医薬組成物は、例えば蝸牛(スカラメディア、sc前庭、およびscティンパニなど)、例えば単回投与シリンジを使用して、蝸牛の管腔内などの耳内(例えば、耳内投与)に注射することができる。例えば、本明細書に記載の化合物および組成物は、鼓室内注射(例えば、中耳内への)および/または外耳、中耳および/または内耳への注射によって投与することができる。このような方法は、例えばステロイドおよび抗生物質をヒトの耳に投与するために、当技術分野で日常的に使用される。注射は、例えば、耳の丸いウィンドウを通して、または蝸牛のカプセルを通して行うことができる。他の内耳投与方法は、当技術分野で公知である(例えば、SaltおよびPlontke、Drug Discovery Today2005、10、1299参照)。
様々な態様において、医薬組成物は、カテーテルまたはポンプを介してその場で投与することができる。カテーテルまたはポンプは、例えば、蝸牛管腔または耳の円形窓および/または結腸の内腔に医薬組成物を向けることができる。本明細書に記載の化合物の1つ以上を耳、例えばヒトの耳に投与するのに適した例示的な薬物送達装置および方法は、米国特許出願公開第2006/0030837号および米国特許第7,206,639号に記載される。さらなる態様において、カテーテルまたはポンプは、外科手術中に患者の耳(例えば、外耳、中耳、および/または内耳)に配置することができる。さらに別の態様において、カテーテルまたはポンプは、外科治療を必要とせずに、患者の耳(例えば、外耳、中耳および/または内耳)に配置することができる。
さらなる態様において、本明細書に記載の化合物および組成物の1つ以上は、外耳に装着された蝸牛インプラントまたは補聴器のような機械的装置と組み合わせて投与することができる。本発明での使用に適した例示的な蝸牛インプラントは、米国特許出願公開第2007/0093878号に記載される。
様々な態様において、上記の投与形態は、任意の順序で組み合わせることができる。
様々な態様において、本明細書に記載の化合物および組成物は、細胞治療を介して投与することができ、ここで、細胞を体外で、本明細書に記載の薬剤の組み合わせと接触させ、細胞の内耳の成熟細胞型(例えば、有毛細胞)を体内で検出することができる。このような方法から得られた細胞は、そのような治療を必要とする患者に移植または植付けることができる。
様々な態様において、適切な細胞は、ヒト、マウス、ラット、ブタ、ヒツジ、ヤギ、または非ヒト霊長類のような哺乳動物に由来することができる。例えば、幹細胞は、マウス尿細胞黄斑から同定され、単離される(Li、Hら(2003)NatureMedicine 9、1293−1299)。細胞は、その後に再投与される患者から得ることができる。
様々な態様において、適切な細胞(例えば、幹細胞、前駆細胞、および/または支持細胞)は、動物の内耳から単離することができる。具体的には、適切な細胞は、コルチの蝸牛器官、蝸牛の運動神経(中枢)、蝸牛のらせん状神経節、嚢胞性黄斑の前庭感覚上皮、尿細管黄斑、または半月系のクリステから得ることができる。しかし、幹細胞、前駆細胞および/または支持細胞は、骨髄、血液、皮膚または目のような他の組織からも得ることができる。使用される細胞は、単一の供給源(例えば、耳または耳内の構造または組織)または供給源の組み合わせ(例えば、耳および1つ以上の末梢組織(例えば、骨髄、血液、皮膚、または目))から得ることができる。
I、実施例
以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法がどのように行われ、評価されるかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために提示され、本発明の純粋な例示であることが意図され、発明者らが発明と見なすものの範囲を限定するものではない。数値(例えば、量、温度など)に関する正確性を確保する努力がなされるが、誤差および偏差のいくつかが考慮されるべきである。他に指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはそれに近い。
実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、本発明を例示するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
1、HEI−OC1細胞株におけるシスプラチン誘発アポトーシスの減少のための生物学的ライブラリーの一次スクリーン
カスパーゼ−3の活性化は、内耳細胞のアポトーシスを含むアポトーシスに至る大部分の細胞経路に生じることが知られる重要な下流の分子事象である。以前の研究は、例えば、不可逆的で一般的なカスパーゼ阻害剤であるzVAD−fmkによるカスパーゼの阻害が、シスプラチン誘導細胞死に対する強力な保護を与えることを示す(Liuら(1998)Neuroreport 9:2609−2614)。このスクリーンでは、カスパーゼ−3切断を、細胞株におけるカスパーゼ−3切断の上流の任意の細胞内分子標的のレベルで細胞死の阻害をモニターすることを可能にするので、シスプラチン誘導細胞死を示す終点として選択される。17μMのIC50でカスパーゼ−3切断を阻害することにより、シスプラチン耳毒性に対する良好な保護を提供したので、ピフスリン−αもまたスクリーンの参照化合物として選択される。p53を阻害する小分子であるピフスリン−αは、マウス蝸牛外植片におけるp53、カスパーゼ−3およびカスパーゼ−1の発現を抑制することが示される(Zhangら(2003)Neuroscience 120:191−205)。ピフスリン-αは、細胞系におけるシスプラチン誘発性細胞死から、そして重要なことには20−100μMの濃度のマウス蝸牛外植片(Zhangら(2003)Neuroscience 120:191−205)からの合理的な保護を与えることが以前に示されるが、これらの用量では有毛細胞のステレオシリアに損傷を与えることが報告される。
蝸牛有毛細胞におけるシスプラチンによって誘導された細胞死を測定するために、不死化(Kalinecら(2003)Adiol.Neurootol.8:177−189)のコルチのP7器官からもともと単離されたHEI−OC1不死化内耳細胞株が使用される。この細胞株は、内耳細胞の良好なモデルとして機能することが示され(Kimら(2010)J.Neurosci.30:3933−3946)、qRT−PCRによって、この細胞で使用された細胞が有毛細胞マーカーMy06およびMyo7aを発現することが独立して確認される。
このスクリーンは、Teitz、T.,Goktug、A.N.、Chen、T.、Zuo、J.、2016にも記載される。Development of cell-based high throughput chemical screens for protection against cisplatin- induced ototoxicity In;Sokolowski、B.(Ed.)、Auditory and Vestibular Research, Methods and Protocols、第2版、Humana Press,pp 419−430.doi:10.1007/978−1−4939−3615−1_22。
384ウェルプレート中のロボットの助けを借りて達成された自動ハイスループットスクリーン(HTS)を開始する前に、アッセイ条件は、細胞数プレート(1600細胞/ウェル)、シスプラチン濃度(50μM、用量−反応曲線に基づく)、インキュベーション時間(33℃で22時間、10%CO)、および基準化合物、ピフスリン−αの濃度を含む、アッセイ条件をベンチ上で最適化する。カスパーゼ切断の結果放出される光の測定を可能にし、HTSに適したPromega Caspase−3/7 Gloアッセイが使用される。カスパーゼ−3/7Gloアッセイの直線性が検証され、0.5%DMSOが細胞死の動態に影響を及ぼさないことが確認される。次いで、Caspase−3/7 Gloアッセイを、St.Judeロボットシステムで再現性について試験する。ピンツールを用いて、試験化合物をスクリーンに添加して8μMの最終濃度にし、シスプラチン溶液を各ウェルに直ちに添加して最終濃度50μMとする。細胞を試験化合物およびシスプラチンと共に、33℃、10%COで22時間、以前に記載されたような培地(Kalinecら(2003)Adiol.Neurootol.8:177−189)でインキュベートする。γ−インターフェロンを添加しない。アッセイの再現性を高めるために、384ウェルプレートを振とうし、化合物添加後に回転させる。
アッセイ陽性対照であるピフスリン−αは、17μM(IC50)でのカスパーゼ−3/7活性の50%の減少および34μMでの完全な減少を誘導する。ピフスリン−αをスクリーニング品質管理として34枚のプレートのそれぞれに添加される。図1は、FDAが認可した844以上の薬物を含む4,359のユニークな生理活性化合物のスクリーニングにおけるカスパーゼ−3/7のパーセント活性を示す。シスプラチン誘導カスパーゼ−3/7活性は、177化合物によって60%以上減少し、さらに用量反応および毒性について分析された。
図1に示すように、4,359個のユニークな化合物と844個のFDA承認薬物を含む生物活性化合物ライブラリーのスクリーンが行われた。細胞ベーススクリーン平均z’は0.75であり、信号ウィンドウは12であり、信号フォールドは4.9である。50μMのシスプラチンで治療された細胞には、100%のカスパーゼ−3/7活性が割り当てられる。シスプラチンで治療しない細胞(培地のみで増殖)には、0%カスパーゼ−3/7活性が割り当てられる。177化合物は、シスプラチン誘導カスパーゼ−3/7活性を60%以上低下させることが判明される(以下の黒線を参照する)。
2.一次スクリーンからのトップヒットの用量依存性および毒性
カスパーゼ−3/7 Gloアッセイは、シスプラチン誘発細胞死に対する保護のために、111ヒットしたヒット化合物を試験するために、上記のように使用される。各化合物の1:3希釈液(40μM〜40nM)を、50μMのシスプラチンの存在下で三重に試験される。これらの化合物単独で治療したHEI−OC1細胞の生存率を測定するために、化合物をシスプラチンなしで40μM〜40nMの同じ最終濃度で細胞に添加された。生存細胞から放出されたATPを定量化し、HTSに適したPromega Cell Titer Gloアッセイ(CTG)を使用することにより、細胞生存率を三重にアッセイされる。同一条件下で化合物を含まない培地のみで増殖させた細胞は、100%生存率の陽性対照として役立つ。100%致死濃度のスタウロスポリンで22時間治療した細胞は、0%生存率の対照である。カスパーゼ−3/7アッセイおよびCTG生存率アッセイの結果は、3つの既知の化合物(Teitzら、2016、Auditory and Vestibular Research, Methods and Protocols、第2版、Humana Press,pp419−430に示される、ピフスリン−α、zVAD−fmkおよびEbselen)、および5つの代表的な化合物(3,4,11,12および9)を図2a−eに示す。各プレートは、参照化合物ピフスリン−αのためのウェルを含む。トップヒットの1つはzVAD−fmkであり、これは不可逆的で強力な一般的なカスパーゼ阻害剤で、この画面に現れると予測される。zVAD−fmkは、高力価(IC50=0.2μM)のマウス蝸牛におけるシスプラチン誘発細胞死を阻害することが示される(AtarおよびAvraham(2010)Neuroscience168:851−857;Liuetal.(1998)Neuroreport 9:2609−2614)。しかし、この化合物は、体内での治療用途にとって最良の選択であるとは考えにくい。スクリーンからのもう1つの興味深いヒットは、臨床フェーズ2試験(www.somdpharmaceinicals.com)で騒音誘発性難聴に対する保護試験を現在実施中のEbselenである。エブセレンは、シスプラチンに対する保護能力が低く、カスパーゼ−3/7を阻害する濃度で毒性がある。
図2a−eに示すように、HEI−OC1細胞で22時間の培養後に用量反応曲線が生成される。(それぞれ、図2a−e)化合物4、9、12、3および1のCaspase−3/7Gloアッセイ(シスプラチン誘導細胞死、化合物+シスプラチン)およびCell Titer Glo(CTG)アッセイ(細胞生存率、化合物のみ)データを示す。カスパーゼ−3/7 IC50活性は、各化合物について示される。
表1は、高い効力および低い毒性の点でスクリーン中の上位18化合物のヒットを列挙する。他の疾病の薬物状態および対応する作用機序を表2に示す。上位10種の化合物は、腫瘍細胞を殺すシスプラチンの能力を阻害するかどうかを試験するために、髄芽細胞腫ニューロスフェア細胞株および神経芽腫細胞系の生存率アッセイ(Cell Titer Glo、Promega)によってさらに評価される。大部分はシスプラチンの抗腫瘍活性に拮抗作用を示さず(データ示されない)、シスプラチン誘発性難聴を予防するために化学療法中にシスプラチンと共に全身的に使用することは安全である。
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3.蝸牛外植片におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対する保護
上位13種の化合物は、新生児(P3)マウス蝸牛外植片において体外でテキスト化される。P3野生型マウス蝸牛を解剖し、以前に記載されるようにマトリゲルの助けを借りて培養する(DriverおよびKelley(2010)Curr.Protoc.Neurosci.第4章,ユニット4,34:31−10)。培養の1日後、化合物を含むまたは含まないシスプラチン(50μM)を増殖培地に添加し、37℃で24時間インキュベートした。外植片アッセイは、24時間の同時インキュベーション後に、この濃度のマウス蝸牛における外毛細胞(OHC)の−40%で一貫して死を示したので、50μMのシスプラチンが選択される(図3A−G)。OHCは、高濃度のシスプラチンまたは高レベルの騒音で内在性細胞(IHC)が損傷される一方で、OHCはエキソビボおよび体内でシスプラチンおよび騒音によって損傷される最初の細胞であることが知られる(OishiおよびSchacht(2011)Expert Opin Emerg.Drugs16:235−245; Zhangら(2003)Neuroscience120:191−205)。蝸牛を4%パラホルムアルデヒド(PFA)で固定し、Phalloidin−Alexa Fluor 568でアクチンに対して染色し、有毛細胞の生存率を測定し、これも4’、6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)染色、FM1−43色素取り込み、および既知の有毛細胞マーカー(パルブアルブミンおよびMyo7a)による免疫組織化学によってもアッセイされる。蝸牛を共焦点顕微鏡法で撮像し、中間ターンから160μMの2つの領域を撮影し、無傷の有毛細胞の数を数える。3〜12個の蝸牛を各条件で試験された。
図3A−Dに示すように、化合物4は、マウス蝸牛外植片におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防止する。培地(図3A)、シスプラチン(図3B)、化合物4(図3C)、またはシスプラチンおよび化合物4(図3C)で24時間治療した全マウント蝸牛外植片の共焦点画像を示す。ファロイジンは有毛細胞を標識する。
図3E−Gに示すように、化合物4(図3E)、9(図3F)または12(図3G)および/またはシスプラチン(CIS)の様々な用量(pM)で治療した場合の外有毛細胞生存率(%)を示す。分析した蝸牛外植片の数を各バーに示す。片側ANOVA試験に続いてボンフェローニ比較を用いて***P<0.001となる。
これらの化合物のうちの10種は、24時間のシスプラチン同時治療後に有毛細胞の生存率によって測定して>2濃度で蝸牛外植片を保護する。4種の化合物(1、4、9および12)は、優れた保護(100%OHC生存)を示し、IC50値は0.1〜25μMであった(図3は化合物4を示す;表3)。残りの化合物(2、3、5〜7および13)は、シスプラチンに対するOHCの31〜76%を保護した(表3)。
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4、体内でのゼブラフィッシュの側線におけるシスプラチン誘導性有毛細胞の損失に対する保護
マウス蝸牛外植片によって決定された上位10の化合物を体内での5日間の受精後(dpf)ゼブラフィッシュ幼虫の側方線神経芽細胞においてさらに試験された。ゼブラフィッシュの横線の有毛細胞は、哺乳動物の内耳の感覚有毛細胞と相同であると考えられ、耳毒性薬物に対して同様の反応を有する(Ouら(2007)Hear.Res.233:46−53)。ゼブラフィッシュは、有毛細胞が薬剤に容易に接近できるので、シスプラチンの損傷を試験するために体内系で十分に確立される(Coffinら(2013)Apoptosis18:393−408;Vlasitsら(2012)Hear.Res.294:153−165)。実験は*AB野生株の5−dpf幼虫ゼブラフィッシュで実施した。各神経筋の有毛細胞のほとんどが保護化合物の不在下で、そして同じDMSO濃度(<0.2%)で殺されたシスプラチン濃度を見つけるために、用量反応研究が実行した。5μMのシスプラチンが、ゼブラフィッシュで20時間治療した保護化合物を添加することなく、有毛細胞の91%を殺したことが決定された(図4A−E、「5.0 CIS」で9%の生存率のデータポイントを参照する)。次に、上記の実験によって決定された上位10化合物のシスプラチン保護効果が試験された。これらの実験における陽性対照として、ゼブラフィッシュにおいてシスプラチン保護を付与するために以前に示された濃度でパロキセチンおよびベンザミルが使用された(Vlasitsら(2012)Hear.Res.294:153−165;図4A−E)。
図4A−Dに示すように、化合物4は、体内でのゼブラフィッシュの側線におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防ぐ。ゼブラフィッシュ頭部の側線神経芽細胞(白い点)を、培地(図4A)、シスプラチン(図4B)、化合物4およびベンザミル(図4C)、または化合物4およびシスプラチン(図4D)で治療した後、0.005%DASPEIバイタル染料で染色することによって視覚化された。ベンザミルおよびパロキセチンは、ゼブラフィッシュにおけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防ぐことが知られている化合物である(Vlasitsら(2012)Hear.Res.294:153−165)。
図4Eに示すように、化合物4およびシスプラチンの種々の用量(pM)での有毛細胞生存率(%)を示す。各条件で試験したゼブラフィッシュの数は3〜13であった。各条件について標準誤差が表示される。一元配置ANOVAに続いてBonferroni比較を用いて***P<0.001となる。ND:検出されない。
実験は、ウェルあたり5匹の魚を1〜2mLの容量で24ウェルプレートで実施した。魚を5μMでインキュベートし、0.005%DASPEIバイタル色素で15分間染色される。卵水で2回洗浄した後、魚をエピ蛍光顕微鏡で視覚化された。以前に記載されたように(Owensら(2009)Hear.Res.253:32−41)、0(標識なし)〜2(高強度)のスケールで、各魚の10個の特異的神経芽細胞をその強度に基づいて採点される。結果は、シスプラチン治療魚における有毛細胞の未治療魚に対する生存率(%)としてプロットされる(図4A−E)。
試験した10種の化合物のうち、化合物4のみが、シスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対するゼブラフィッシュ神経芽細胞の有意な保護を示した(図4A−E、表4)。理論に縛られることを望むものではないが、これらの結果は、これらの化合物の大部分が、哺乳類細胞に特異的で独特の分子メカニズムを介して保護することを示唆する。この観察は、アミノグリコシドおよびシスプラチンからゼブラフィッシュ神経芽細胞を保護する化合物のほんの一部が、これらの薬物から哺乳動物の蝸牛細胞をも保護することを示す最近の研究と一致する(Ouら(2007)Hear.Res.233:46−53;Ouら(2010)Drug Discov.Today15:265−271;Vlasitsら(2010)Hear.Res.294:153−165)。
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5、シスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対する保護および鼓室内注射を介して局所的に治療された成体マウスの聴覚障害
鼓室内注射後の成体マウス(図5)における体内でのシスプラチン誘発性有毛細胞の損失に対する保護について化合物4が試験される。同じFVB P28野生型マウスの耳のいずれかに、二重盲検法で化合物4(0.5μMDMSO中250μM)または0.5%DMSOのみをトランス−鼓膜(5μLの容量)で注射される。2時間後、マウスをシスプラチン30mg/kg体重で鼓室内(IP)治療し、両方の耳でOHCを等しく損傷すると予想された(図5A)。シスプラチン治療の14日後に、蝸牛有毛細胞をファロイジン染色によって分析される。予想されるように、基底ターンの多くのOHCはDMSO治療耳で失われる。しかし、これらのOHCは、化合物4治療耳において有意に保護される(対になったt試験、片側または両側)(図5C〜D)。理論に束縛されることを望まないが、これらの結果は、局所的に送達された化合物4が体内でのシスプラチン誘発性有毛細胞損失を防止することを示す。
図5C−Dに示すように、化合物4は、体内での局所送達による成体マウスにおけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を防ぐ。化合物4(250μM)またはDMSOのいずれかを同じマウスのいずれかの耳に2時間送達され、シスプラチンをi.p.で注射し、および蝸牛を24時間後に固定され、分析される(図5C)。DMSO、化合物4およびシスプラチン+化合物4について、基底ターンの蝸牛とファロイジン染色の共焦点画像を示す(図5C)。
図5Dに示すように、11匹のマウスにおける外毛細胞の生存率(%)が示される。各線は、各マウスの2つの蝸牛を連結する。対になったt試験、両側試験を使用してp=0.0028となる。動物間の変動にもかかわらず、化合物4は、これらの条件におけるシスプラチン誘発性有毛細胞の損失を有意に保護する。図5Bに示すように、化合物4は、図5Aおよび図6Aに記載された手順と同様に、鼓室内注射(TT)後の成体マウスにおける体内でのシスプラチン誘発性聴覚損失に対する保護について、2時間以内のシスプラチン(30mg/kg)の鼓室内注射を試験した。聴覚検査(ABR)は、治療の7および14日後に実施した。図5Bに示すように、ABR閾値シフト(dB SPL)によって測定される聴覚損失は、11匹のマウスにおけるDMSO対照耳と比較し、化合物4治療耳における16および32kHzで有意に減少する。(*:p<0.05、対になったt試験、両側)。
6、鼓室内注射を介して局所的に治療された成体マウスにおける騒音誘発性の聴覚障害に対する保護
化合物4が体内で騒音誘発性聴覚損失を防ぐことを確認するために、もう1組の実験が実施された(図6A)。まず、成体FVB野生型マウスのP28で聴性脳幹反応(ABR)閾値を記録し、2時間にわたって100dB SPL 8−16kHzオクターブバンド騒音に曝露される。数分後、同じマウスのいずれかの耳に化合物4(0.5%DMSO中250μM)または0.5%DMSOのみを(5μL、鼓室内に)注射する。次に、暴露後7日目および14日目にABR閾値を記録し、14日目のABR測定後に蝸牛形態を分析した(図6A)。実験全体が二重盲検法で実施される。
図6Aに示すように、P28の成体FVBマウスが騒音またはTBIに曝露された実験設計である。直後に、化合物4(250μM)またはDMSOを同じマウスのいずれかの耳に(鼓室内注射により)送達される。ABRおよびDPOAE閾値は、騒音曝露の前、7日、または14日後に記録した。14日目に蝸牛組織像を検査した。
図6Aに示すように、同じマウスのいずれかの耳への化合物対DMSO注射の二重盲検設計が示される。
合計19〜20匹のマウスの結果は、化合物4が、8kHzに曝露して7日後、および騒音を8kHzおよび16kHzで曝露してから14日後に、成体マウスをNIHLから有意に保護することを示す(図6Bおよび図6C)。マウスは、これらの頻度で〜12dBの平均的な聴覚保護を有する。説明変数(p<0.01、回帰係数のt試験)(図示せず)として、時点(前、D7およびD14)および頻度(8、16および32kHz)を有する重回帰縦軸モデリングにおいて有意差が検出された。16kHzでのABRの波1振幅もまた、DMSO注射耳と比較して化合物4注射耳で増加される(図6C)。理論に拘泥するものではないが、これらの結果は、化合物4が、局所的に送達された場合、NIHLに対して体内で保護することを示唆する。
図6Bに示すように、19匹のマウスにおけるDMSOおよび化合物4治療耳における曝露後14日目(D14)におけるABR閾値シフトが示される。エラーバー:S.E.**p<0.01;*p<0.05、対になったt試験、両側。
各マウスの2つの治療耳(ABR4−ABRDMSO)間のマウス内ABR閾値差のボックスプロットは、8、16および32kHzでそれぞれ20、20および19匹のマウスにおいて曝露前および曝露後7日目(D7)および14日目(D14)に示される。D7およびD14では8kHzで、D14では16kHzで有意差が観察される。**p<0.01(対になったt試験)。したがって、時間軸(プレ、D7、およびD14)および頻度(8,16および32kHz)を説明因子として用いた重回帰縦断モデル(p<0.01、回帰係数のt試験)において有意差が検出される。
7、化合物4のシスプラチン抗腫瘍活性への影響
化合物4は、3つの腫瘍細胞株((2つのマウス髄芽腫神経球細胞株および1つのヒト神経芽腫細胞株))においてシスプラチン抗腫瘍活性を妨害しなかったが、3つの他の腫瘍細胞株((2つの髄芽腫ニューロスフェア細胞株および1つのヒト神経芽腫細胞株))においてもある程度である(Morfouace、M.ら、Cancer cell25,516−529、2014)。図11は、化合物7および12はすべての腫瘍細胞株(化合物7のものを除く)において干渉を示さず、したがって全身および局所送達の両方により適するという強い証拠を提供する。
J、予測例
1、新生児マウス蝸牛外植片培養における体外でのシスプラチン耳毒性に対する保護
P3マウスから採取した野生型マウス蝸牛において、シスプラチンの耳毒性から保護する上位18化合物ヒットの能力を測定し、37℃で1〜4日間培養する。外植片は、マトリゲル酸(DriverおよびKelley(2010)Curr.Protoc.Neurosci.第4章,ユニット4,34:31−10)の助けを借りて単離され、栽培される。蝸牛を培地に入れた後、シスプラチン溶液を最終濃度50μMで添加する。試験した全ての化合物について、有毛細胞死を、増殖培地のみ、50μMシスプラチンのみ、試験化合物のみ、および50μMシスプラチンを含む試験化合物の4つの条件下で比較する。各化合物は、HEI−OC1細胞実験における用量反応に基づいて、少なくとも3つの濃度(IC10、IC50およびIC90)で試験される。さらに、各化合物の毒性は、3つ以上の濃度(lxIC90、5xIC90および25xIC90)で試験される。各化合物のIC50(保護の効力)およびLD50(毒性)は外植片において推定される。
ファロイジンで免疫染色した後、培養した蝸牛の外毛および内毛細胞を共焦点顕微鏡法で各治療後に計数する。Myo7aとの共免疫染色は、ファロイジン+細胞が生存可能な有毛細胞であることをさらに確認する。生存している有毛細胞は、それぞれ、蝸牛頂端、中間領域、および基底領域の2つの別々の160μMの長い領域に列挙される。
シスプラチン単独(対照)対シスプラチンプラス化合物で治療した細胞間の生存細胞の割合を所与の濃度で比較するために、2つの試料の両側t試験を適用する。体外外植片培養における変動性を調整するために、5つの蝸牛を各化合物の各濃度で試験する。zVAD−fmkおよびピフスリン−αは、マウス蝸牛外植片においてシスプラチン保護を付与すると報告された濃度で陽性対照として使用される(AtarおよびAvraham(2010)Neuroscience168:851−857;Liuら(1998)Neuroreport9:2609−2614;Zhangら(2003)Neuroscience120:191−205)。
2、成体マウスモデルにおける体内での騒音および爆発による聴覚損失に対する保護
局所的に投与される上位4化合物(中耳への鼓室内注射)の保護効果を、成体マウスモデルにおけるNIHLおよび爆発損傷誘発性聴覚損失に対して試験する。局所送達経路はいくつかの理由から選択される。第一に、哺乳動物の聴覚研究では、侵襲性が少なく、簡単な手順であるため、頻繁に使用される。実際、薬物は、小児科医およびENTの医師によって、この経路を介して多様な年齢の患者に投与される(BanerjeeおよびPames(2005)Otol.Neurotol.26:878−881;Dodsonら(2004)Ear Nose Throat J.83:394−398;McCallら(2010)Ear Hear.31:156−165;MullerおよびBarr−Gillespie(2015)Nat.Rev.Drug Discov.14:346−365;Rauch(2004)Otolaryngol.Clin.North Am.37:1061−1074)。化合物がこの様式で送達されたときにマウスモデルにおいて良好に作用する場合、それらは、臨床試験においてシスプラチン化学療法を受けている患者におけるシスプラチン関連聴覚損失の予防について直接試験することができる。第二に、鼓室内送達は、化合物が円形の窓膜を越えて内リンパ液に容易に拡散することを可能にし(Borkholder(2008)Curr.Opin.Otolaryngol、Head Neck Surg.16:472−477;Mizutariら(2013)ニューロン(Neuron)77:58−69;Swanら(2008)Adv.DrugDeliv.Rev.60:1583−1599;Tamuraら(2005)Laryngoscope115:2000−2005)、それにより、それらの効力および毒性は、血液−ラビリンス障壁(BLB)についてほとんど心配することなく、体内で直接試験することができる。将来、経口および他の経路は、これらの化合物の体内特性(例えば、溶解度、透過性、薬物動態/薬力学(PK/PD)、吸収、分布、代謝、排泄、および毒物学(ADMET))のさらなる特徴付けのために考慮され得る。
この方法で試験される化合物は、次の考慮事項に基づいて選択される:(1)強力なIC50値および最小限の毒性(すなわち、高いLD50/IC50値、好ましくは50〜100μM)を示し、(2)いくつかの異なる生物学的標的/経路を標的とし、(3)それらは他の経路(例えば、経口)を介して送達することができる。
騒音損傷の試験において、聴覚が成熟しているが有意な加齢性難聴の前にはるかに長い年齢のP28で野生型FVBマウスが使用される(Kermanyら(2006)Hear.Res.220:76−86;Maisonら(2002)J.Neurosci.22:10838−10846;Maisonら(2007)J.Neurophysiol.97:2930−2936;Zhengら(1999)Hearing Research130:94−107)。標準騒音曝露プロトコール(2時間、94、100、106、116、120dBの音圧レベル(SPL)のオーケーブバンド8−16kHzの騒音)は、FVBバックグラウンド(Maisonら(2002)J.Neurosci.22:10838−10846;Maisonら(2007)J.Neurophysiol.97:2930−2936)からの種々のトランスジェニックマウス株において以前に試験される。これらの騒音損傷プロトコールは、CBA/CaJマウスにおいて以前に報告されたものと同様の聴覚障害(ABR)(図6A−D参照)をもたらす(Wangら(2002)J.Assoc.Res.Otolaryngol.3:248−268)。
135−155dB SPLで反復されたインパルスは、成体マウス蝸牛における爆発損傷の効果を効果的に再現することができる。動物モデルにおける爆発損傷のこれまでの研究は、147−160dB SPLでの50−160回反復インパルスが、ラットの14psi爆発(194ピークdB SPL)の3−4インパルスと同様の、チンチラ、ヒツジおよびブタの蝸牛に生理学的および形態学的損傷を与えることを証明した(Choiら(2008)Free Radic.Biol.Med.44:1772−1784;Hamemikら(1987)J.Acoust.Soc.Am.81:1118−1129;Henselmanら(1994)Hear.Res.78:1−10;Kopkeら(2005)Acta Otolaryngol.125:235−243;Robertoら(1989)Ann.Otol.Rhinol.Laryngol.Suppl.140:23−34)。さらに興味深いことに、3〜4回の14 psi爆発のインパルスは、爆発後21日目のラットにおける43%のOHC損失および30〜40dBのABR閾値上昇、チンチラの4kHzを中心とする105dB SPLのオクターブバンド騒音に6時間連続暴露した場合に似たダメージを引き起こす(Choiら(2008)Free Radic.Biol.Med.44:1772−1784;Ewertら(2012)Hear.Res.285:29−39;Kopkeら(2005)Acta Otolaryngol.125:235−243)。これらの結果に基づいて、約10ms持続時間の135−155dB SPLオクターブバンド8−16kHz雑音インパルスの範囲が選択され、これは、外傷性爆発損傷を模倣するためにマウスモデルにおいて1秒間隔で100回繰り返すことができる(Choiら(2008)Free Radic.Biol.Med.44:1772−1784;Ewertら(2012)Hear.Res.285:29−39;Henselmanら(1994)Hear.Res.78:1−10;McFaddenら(2000)J.Acoust.Soc.Am.107:2162−2168)。
図6Aは実験設計を示す。騒音または爆発曝露に暴露されたマウスは、一方の耳の個々の化合物および他方の耳のビヒクル対照(0.5%DMSO)で直ちに治療される。DMSOまたは化合物は、耳当たり〜5pLの成体マウス中耳への鼓室内注射によって、可能な限り高い用量(局所的に、蝸牛外植片のIC50よりもはるかに高いが、体内では毒性ではない)で送達される。ABRおよびディストーション製品異音発生(DPOAE)は、耳前曝露またはTBI、および注射後1週間および2週間で測定される。ABRおよびDPOAEによる検査を受けた後、マウスを心臓灌流して蝸牛の固定および収穫を行う。蝸牛は、全マウント調製物および切片を用いて分析され、免疫蛍光は、HC/SCマーカー(すなわち、ファロイジン、Myo7a、プレスティン、およびSox2など)およびシナプスマーカー(Ctbp2、GluR2/3およびTuj1)を検出するために用いられる(Liuら(2014)PLoS One 9:e89377)。
すべての手順は二重盲検化される:一方の人はDMSOまたは化合物をコードし、もう一方の人は同じマウスの左右の耳をランダムに注射し、ABRとDPOAEを記録した人は、実験全体が完了するまで、どの耳に化合物を注射したのか分からない。
a、成体マウスにおけるABR/DPAA測定
ABR測定は以前に詳細に記載される(Dallosら(2008)Neuron58:333−339;Gaoら(2007)Mol.Cell Biol.27:4500−4512;Libermanら(2002)Nature419:300−304;Liuら(2014)PLoS One9:e89377;Wuら(2004)Brain Res.Mol.Brain Res.126:30−37;山下ら(2012)PLoS One7:e45453)。簡単に、マウスをAvertin(0.5mg/kg体重)の鼓室内注射により麻酔し、恒温毛布システム(Harvard Apparatus Ltd)を用いて体温を維持するための電気加熱パッド上に置く。実験中に死亡または中耳機能不全の兆候を示すマウスは、分析から除外される。すべての記録は、音響ブース(Industrial Acoustic Company)で行われる。音響刺激および測定のために、2つのスピーカー(f1およびf2;EC1)およびマイクロフォン(ER−10B、Etymotic Research,Elk Grove Village,IL)は、外耳に挿入された先細のプラスチックチップを備えた短い可撓性カプラーチューブに接続される。マイクロフォンは、カプラーを測定位置にし、その場で校正される。22kHzより高い頻度では、測定マイクロフォン(ER10B+)の頻度反応は、基準マイクロフォン(ACO−7017;ACO Pacific、Inc.Belmont、CA)の頻度反応よりも低い。したがって、TDOA BioSig IIIシステム(TDT)を使用して、DPOAE2f1−f2反応は5454−18180 Hzの頻度範囲で記録される。信号持続時間は83.88msであり、繰り返し率は11.92/sである。f1とf2の反応は、PA5プログラマブルアッテネータへのデジタル/アナログ変換のためにRX6マルチファンクションプロセッサ(TDT)を介して別々に渡される。刺激強度は、閾値を確立するために5dBステップで90dBから0dBに減少し、200kHzでデジタルサンプリングされ、100の離散スペクトルから平均される。信号は外耳に結合されたEC1静電スピーカーに供給されるEDIスピーカードライバを介して供給される。得られる外耳の音圧は、f1とf2スピーカーと同じカプラーに収納されたER10B+低雑音マイクロフォン(ゲインOx)とプローブ(エモティック)で記録される。ER10B+アンプの出力は、アナログ/デジタル変換のためにRX6マルチファンクションプロセッサ(TDT)に直接配線され、200 kHzでサンプリングされる。結果の波形(TDT)にTDT BioSigRPソフトウェアを使用することにより、平均反応の高速フーリエ変換(FFT)が生成される。騒音フロアは、2f1−f2頻度ビンの上下10ビンの音量を平均することで決定される。術後耳の評価において、器械的歪み生成物は観察されなかった。
b、成体マウスにおける騒音損傷
マウスは、2つの辺が平行でないカスタムメイドのアクリルチャンバ内のケージ内に個々に配置される。音刺激は、RZ6プロセッサ(Tucker−Davis Technologies、Gainesville FL)によって生成され、(頻度デバイス、Inc.、Haverhill、MA)フィルタリングされ、(Crown XTi 1000増幅器、Crown、Elkhart、IN)増幅され、スピーカーホーム(JBL、Northridge、CA)を介してアクリルチャンバに送られる。音圧レベルは、1/4インチフリーフィールドマイクロフォン(ACO Pacific、Belmont、CA)で測定され、124dBピストンフォン(Bruel and Kjaer、Denmark)に校正される。実験的な騒音曝露に先立ち、1/4インチマイクロフォンを用いてチャンバの4つの象限をサンプリングし、音圧が測定位置にわたって<0.5dBだけ変化することを保証する。
c、成体マウスの鼓室内注射
マウスは、Avertinまたはケタミンおよびキシラジンの鼓室内(i.p.)注射によって麻酔される。体温は、手術中に加熱パッド上で維持される。手術中に点滅する反射が消えると、角膜潰瘍を予防するために潤滑剤の眼軟膏が塗布される。鼓膜は、外科用実体顕微鏡で視覚化される。33ゲージのカニューレを用いて、5μLの化合物またはDMSOをPBS中に静かに注射し、その溶液が中耳腔にあることを外科的に立体顕微鏡で確認する。次いで、マウスを加熱パッド上のケージにさらに30分間置く。手術後、全てのマウスを加熱パッドで回復させてから、動物の住宅施設に戻す。
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当業者には周知のように、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明に様々な変更および変形を加えることができる。本発明の他の実施例は、本明細書の考慮および本明細書に開示された本発明の実施から当業者に明らかになる。本明細書および実施例は、例示的なものとしてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示される。

Claims (4)

  1. 内耳細胞死に対して保護することによる聴覚損失の予防用のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害組成物であって、CDK阻害剤として、以下の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。
    Figure 0006902025
  2. 内耳細胞死を保護して騒音又は老化による聴覚損失を予防するための請求項1に記載の組成物。
  3. 化学療法又は抗生物質誘発聴覚損失の予防用である請求項1に記載の組成物。
  4. サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含み、内耳細胞死に対して保護して騒音又は老化による聴覚損失を予防するためのキットであって、
    以下の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1又は複数の
    (a)少なくとも1つの聴覚障害予防剤、
    (b)少なくとも1つの抗生物質、
    (c)少なくとも1つの化学療法剤、及び
    (d)聴覚障害予防用の指示書を含むキット。
    Figure 0006902025

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