CN101031560A - 用作酪氨酸激酶抑制剂的环状二芳基脲 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，在式(I)中，p为1、2或3；n为0、1、2或3；m为0、1、2或3；A为CRc、S、NRc或O，其中Rc为H或低级烷基；X、Y和Z各自独立选自N或C－R3，其中X、Y和Z中至少两个为N；并且每个Ra独立选自氢和低级烷基；每个Rb为氢或低级烷基；G为基团Ar或代表CN或未取代的或取代的低级烷基；Ar为饱和的或不饱和的环状基团，其为取代的或未取代的并且可以为五元或六元单环或8、9、10、11或12元二环或三环并且可以包含0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子；并且其中基团R1、R2、R3和R4如说明书中定义。本发明还涉及所述化合物的盐、酯、N－氧化物或前药。此外，本发明还涉及所述化合物在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途、在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途、所述二芳基脲衍生物在治疗所述疾病中的使用方法、包含这些新的二芳基脲衍生物的药物制剂、制备新的二芳基脲衍生物的方法、上述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法和/或这些新的二芳基脲衍生物用于治疗动物或人体的用途。

Description

用作酪氨酸激酶抑制剂的环状二芳基脲
发明概述
本发明涉及新的化合物、方法和用途。更特别的是，本发明涉及描述为二芳基脲衍生物的化合物，它们可以用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或用于制备治疗所述疾病的药物组合物，本发明还涉及这些二芳基脲衍生物在治疗所述疾病中的使用方法、用于治疗所述疾病的二芳基脲衍生物药物制剂，用于治疗所述疾病的二芳基脲衍生物，包含这些新的二芳基脲衍生物的药物制剂、制备新的二芳基脲衍生物的方法、上述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法和/或用于治疗动物或人体的新的二芳基脲衍生物。本发明也涉及下文中所公开的其它主题。
发明背景
蛋白激酶(PK)为催化细胞蛋白中的特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白的翻译后修饰可以用作分子开关以调节细胞增生、活化和/或分化。在许多疾病状态(包括良性和恶性增生性障碍)中已经观察到异常或过度的PK活性。通过应用PK抑制剂，经常能够调节体外细胞活性并且在很多情况中能够治疗体内疾病，例如增生性障碍。
由于大量蛋白激酶抑制剂以及多种增生性和其它PK相关疾病的存在，使得提供新一类用作PK抑制剂并因此可用于治疗这些蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关疾病的化合物成为一种长期的需要。所需要的是新一类的具有药学优势的PK抑制化合物。
费城染色体为慢性髓性白血病(CML)的标志并且具有包含bcr基因的N端外显子和c-abl基因的主要C端部分(外显子2-11)的杂合基因。该基因编码210kD的蛋白，即p210 Bcr-Abl，该Abl序列包含Abl-酪氨酸激酶域，该区域在野生型c-Abl中被严格控制，但在Bcr-Abl融合蛋白中被构成性活化。该失控的酪氨酸激酶与多种细胞信号传导途径相互作用导致细胞的转化和失控的增生(Lugo等人，Science  247，1079[1990])。
Bcr-Abl蛋白的突变形式也已经被确定。Bcr-Abl突变形式的详细综述已经发表(Cowan-Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry，2004，4，285-299)。
发明概述
现在已经发现了属于二芳基脲衍生物类化合物的许多化合物，这些化合物可以抑制多种蛋白酪氨酸激酶。在下文中有更详细地描述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物特别显示了对蛋白激酶(例如蛋白酪氨酸激酶)的抑制。被本发明的化合物所抑制的激酶的实例可以提及c-Abl和Bcr-Abl，特别是可以提及对Bcr-Abl的抑制。本发明化合物也抑制Bcr-Abl激酶的突变形式。其它被抑制的激酶是受体酪氨酸激酶VEGF-R，特别是VEGF受体KDR(VEGF-R2)、PDGFR、c-Kit和Ret。公开的化合物适于抑制一种或多种上述激酶和/或其它受体蛋白酪氨酸激酶和/或非受体酪氨酸激酶(例如Raf)和/或抑制这些酶的突变体。由于这些活性，所述化合物可以用于治疗特别是与此类激酶(特别是以上提及的酶)的异常或过度活性有关的疾病。
本发明化合物的一类目标激酶为Bcr-Abl突变体。特别提及的是突变体Glu255→赖氨酸、Glu255→缬氨酸或Thr315→异亮氨酸，最特别的是Thr315→异亮氨酸突变体。
其它Bcr-Abl突变体包括Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
发明详述
本发明涉及式I化合物、其盐、酯、N-氧化物或前药：
Figure A20058003272600181
其中
p为1、2或3；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
A为CRc、S、NRc或O，其中Rc为H或低级烷基；
X、Y和Z各自独立选自N或C-R3，其中X、Y和Z中至少两个为N；并且
Ra和Rd各自独立选自氢和低级烷基；
每个Rb为氢或低级烷基；
R1、R2和R3各自独立选自有机或无机基团，
其中无机基团特别选自卤素、特别是氯，羟基，醚化和酯化的羟基，氰基，偶氮(N＝N＝N)和硝基；并且
其中有机基团为取代的或未取代的并且可以通过连接基团-L1-连接，该有机基团特别是选自氢；低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基；低级链烯基或低级炔基，任选被一个或多个取代基取代和/或被一个或多个杂原子间隔；低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；低级烷酰基；芳酰基；杂芳酰基；羧基；未取代的或被直链或支链C1-C6烷基取代的酰胺基；氨基；环状基团，例如环烷基，如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶(indolizidine)、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶(quinolizidine)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷(pyrollidine)、吗啉基和硫代吗啉基；或者
单取代或二取代的氨基，该氨基任选被烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基；环烷基，特别是环己基；羧基；低级烷酰基，特别是乙酰基；低级烷氧基羰基；低级烷基磺酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或烟酰基；碳环基团。例如苯基；杂环基团和杂环基羰基；其中烃基基团为取代的或未取代的；
并且-L1-在链中具有1、2、3或4个原子(例如选自C、N、O和S)并且任选选自C1、C2、C3或C4烷基，该烷基任选被-O-或-NH-键间隔和/或终端；O；N或S；并且其中-L1-也可以为羰基；
其中R1、R2或R3中至少一个不为氢；并且
当Z为C-R3时，R1不为H或R2不为Cl，或R1不为H且R2不为Cl；
其中，当X代表CR3时，R3和R1与它们连接的碳原子一起形成包含至少一个氮原子的五元或六元不饱和环；
R4选自有机或无机基团，例如R4选自卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、醚化或酯化的羟基、低级烷氧基、苯基、取代的苯基例如苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、氰基-低级烷基和硝基。
R4通常选自羟基、低级烷基或卤素(特别是F或Cl)。n优选为0或1。
在一个化合物亚组中，至少一个Ra基团为氢。在第二个亚组中，至少两个Ra基团为氢。在另一类化合物中，连接至碳的Ra基团之一为氢，从而形成(CHRa)p。在另外的式I化合物亚组中，所有Ra基团为氢，从而形成(CH2)p。在式I化合物另一亚组中，在至少一个单元(CRa)中，两个基团Ra独立选自低级烷基。
在本发明优选的实施方案中，Rb为氢。
优选的是，其中低级烷基为C3烷基，可以为iPr或环丙基且其中烷基氨基为C4烷基，即为tBu。当低级烷基为另一基团(例如烷基氨基)的取代基时也同样是适用的。因此优选的低级烷基氨基的亚类为iPr、环丙基或tBu氨基。这也特别适用于R1、R2和R3。
在一类化合物中，R1、R2和R3中至少一个选自氢、卤素、氨基和单取代或二取代的氨基，该氨基任选被烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基，特别是环己基、羧基、低级烷酰基，特别是乙酰基，碳环基团，例如环烷基或苯基，杂环基团；其中烃基基团为取代的或未取代的。最常见的是单取代的氨基。
特别优选的R1、R2和R3基团为：
R1特别包含低级酰氨基，例如烷酰基氨基或芳酰基氨基，例如烟酰基氨基。其它特别的基团为氨基甲酸的酯(Z-O-C(O)-NH-，其中Z为酯形成基团)。代表性的酯为低级烷基酯、例如甲酯。酯衍生物包括氨基甲酸酯，例如氨基甲酸烷基酯，如甲酯(MeOC(O)-NH-)。
在一类代表性的化合物中，p为1。
在另一类代表性的化合物中，A为氧。
优选的是，每一连接基团L1选自-CH2-、O、羰基或共价键。
在优选的一类化合物中，X、Y和Z之一为-CR3且其它两个为-N＝。
R3最常见为氢。
G部分
G优选为下文定义的基团Ar。广义上讲，G也可以代表CN或未取代的或取代的低级烷基。
Ar为饱和的或不饱和的环状基团，其为取代的或未取代的并且可以为五元或六元单环或8、9、10、11或12元二环或三环并且可以包含0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子。Ar可以包括芳族环。
在大多数情况下，环状基团选自苯基、C3-C6-环烷基、四氢萘基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪和吡啶基。也可以选择金钢烷基、[2.2.1]二环庚基、呋喃、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、苯并二唑基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并[c]1-噻-2，5-二唑基、噻吩基、2-氧代-四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吡咯烷、1，3-二氧杂环戊基、吗啉基和硫代吗啉基，所有这些基团均可以是取代的或未取代的。环状基团为最常见为芳族环。
最优选的是，环状基团选自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪和吡啶基，其中最常见为苯基。如前文所述，环状基团可以是取代的。
环状基团可以被一个或多个在标题“取代基”中所列出的取代基取代。取代基的实例为卤素，特别是氯、羟基、醚化或酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；并且取代的或未取代的基团选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、特别是三氟甲基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基、特别是甲氧基或乙氧基，氨基，碳环基团，杂环基团或者单取代或二取代的氨基，该氨基基团可以被取代的或未取代的烃基基团取代，所述烃基基团可以为例如选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基；环烷基，特别是环己基；低级烷酰基，特别是乙酰基；苯基。
在一类化合物中，优选环状基团的至少一个氢被取代基代替。在另一类化合物中，优选至少两个氢被取代基代替。在另一类化合物中，优选取代基在间位或对位，特别的是环状基团为苯基。
Ar特别选自
Figure A20058003272600221
其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自有机或无机基团；
其中无机基团特别选自氢、卤素，特别是氯、羟基、醚化或酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；并且
其中有机基团为取代的或未取代的并且特别选自低级烷基、特别是C1、C2、C3或C4烷基，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧基、特别是甲氧基或乙氧基，氨基，碳环基团，杂环基团或者
单取代或二取代的氨基，该氨基可以被取代的或未取代的烃基基团取代，所述烃基基团可以为例如选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基；环烷基，特别是环己基；低级烷酰基，特别是乙酰基；苯基；
或-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何两个一起通过氧原子连接形成低级亚烷基-二氧基桥；
或-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何两个一起形成五、六或七元环，例如杂环，或未取代的，特别是取代的吲唑环；
L为共价键或在链中含有1、2、3或4个选自碳、氧、硫和氮原子的基团(例如-NH-)。优选的是连接基团L或每个连接基团L选自-CH2-、O或共价键。L也可以代表羰基。
通常，Ar基团具有至少一个不为H的-L-Rn取代基，例如不为H的两个取代基。在式XX和XXI的情况中，两个-L-Rn取代基确切地可以不为H。在式XXII的情况中，一个-L-Rn取代基确切地可以不为H。
任何碳环基团特别在环中可以包括C3、C4、C5、C6和C7碳原子并且可以为芳族(芳基)或非芳族。当碳环为非芳族时，其可以为饱和的或不饱和的。特别优选的碳环为苯基、环己基和环戊基。如上文所述，任何碳环基团均可以被一个或多个在标题“取代基”中所列出的取代基取代。
任何杂环基团在环中特别包含五、六或七个原子，所述原子至少一个为选自N、O或S的杂原子。特别优选的杂环为吡啶、吡咯烷、吡唑、噻唑、咪唑，特别是1-咪唑、1-噻-2，3-二唑基、哌嗪、哌啶、吗啉和1，1-二氧代-硫代吗啉。如上文所述，任何杂环基团均可以被一个或多个在标题“取代基”中所列出的取代基取代。
在本发明的一类化合物中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自：
低级烷基、特别是tBu和iPr，卤素、特别是氯或氟，卤代-低级烷基、特别是三氟甲基，低级烷氧基、特别是甲氧基，卤代-低级烷氧基、特别是2，2，2-三氟乙氧基，酰氨基，取代的酰氨基、特别是二甲基氨基甲酰基(-CO-NMe2)，苯基，取代的苯基，氰基，氨基，羟基，偶氮(N＝N＝N)，硝基，氨基甲酸酯，或者
单取代或二取代的氨基，其被烃基基团取代，该烃基基团为例如低级烷基、特别是C1、C2、C3或C4烷基，环烷基、特别是环己基，苯基，取代的苯基；低级烷酰基、特别是乙酰基，卤代烷基；
杂环基团，可以是取代的或未取代的，其选自：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、特别是4-甲基-哌啶-1-基，哌嗪基、特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基，吡咯烷、特别是二甲基氨基吡咯烷，吗啉基或硫代吗啉基。
在一类化合物中，Ar为式XX：
Figure A20058003272600241
对于所有的本发明化合物而言，尽管特别与其中Ar为式XX的一类化合物相关，但是R5通常选自CF3、Me、Cl、F、OMe，更常见为CF3，其中R5为CF3时，优选R6和R7只有一个存在。
在本发明的一个实施方案中，X代表CR3并且R3和R1与它们连接的碳原子一起形成五元或六元不饱和环，该环包含至少一个氮原子。在该实施方案中，优选五元不饱和环，并且该环优选确切地包含一个氮原子。
在本发明的一个化合物中，R5为CF3并且R6为
Figure A20058003272600242
在一些本发明化合物中，R5、R6、R7或R8之一为杂环基团，例如哌嗪基或吡咯烷基。哌嗪基可以通过连接基团与芳族环连接，例如通过烷基连接基团，如-CH2-，因此提供了哌嗪-1-基甲基。也包括通过氧或氮连接基团(例如-NH-)的连接。哌嗪基可以被下列基团取代：例如烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，因而形成例如3-(异丙基哌嗪-1-基)甲基取代基。吡咯烷基可以通过连接基团与芳基连接并且被例如烷基取代。吡咯烷基的实例为吡咯烷-1-基甲基。预期的全部取代基在标题“取代基”中列出。
在一些本发明化合物中，R9选自取代的或未取代的基团，其选自苯基、吡啶基、吡咯、咪唑和吡唑。任何取代基均可以选自在标题“取代基”中所列出的取代基。代表性的R9基团为对甲基苯。
在本发明的第一个实施方案中，R1为NHCO-R10，其提供了式II化合物、其盐、酯或前药：
Figure A20058003272600251
其中R2、R3、R4、Rb和Ar如上文定义；并且
R10可以选自取代的或未取代的有机基团，特别是选自低级烷基、特别是C1、C2、C3或C4烷基，低级链烯基，低级炔基，卤代-低级烷基，酯形成基团例如低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，单取代或二取代的氨基，苯基，取代的苯基；或者
杂环基团，其为取代的或未取代的，选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、特别是4-甲基-哌啶-1-基，哌嗪基、特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基，吡咯烷、特别是二甲基氨基吡咯烷，吗啉基，硫代吗啉基。
式III化合物优选为例如其中R2和R3(如果存在)独立选自氢、低级烷基、氨基、环烷基氨基、低级烷酰基氨基、卤素和偶氮，特别的是，R2和R3为氢。
n优选为0。
R10如上文定义并且最优选选自低级烷基、酯形成基团(例如低级烷氧基)、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。R10更优选为低级烷基，例如甲基。
在一类特别的化合物中，X为CR3并且Y和Z为N。在另一类化合物中，X和Y为N并且Z为CR3。在上述两类化合物中，R3优选为H。
在变通实施方案中，R10CONH-被R10CONH-烷基-所代替，其中-烷基为C1-C4烷基。
特别的是，式II化合物具有式IIA的通用结构：
Figure A20058003272600261
在进一步优选的实施方案中，式II为式III化合物：
Figure A20058003272600262
其中R10如上文定义并且最优选选自低级烷基、酯形成基团(例如低级烷氧基)、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。R10更优选为低级烷基，例如甲基。
R6和R7如上文定义。在化合物的一个选择中，至少R6和R7之一为氢。在化合物的另一个选择中，至少R6和R7之一选自氰基，取代的或未取代的杂环基团，该杂环基团选自：吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基；其它的R6和R7可以为氢。
如前所述，R6和R7可以直接与环连接或者可以通过连接基团L(例如-CH2-基团或-O-)与环连接。
式III化合物的优选的选择为例如其中R2和R3(如果存在)独立选自氢、低级烷基、氨基、环烷基氨基、低级烷酰基氨基、卤素和偶氮；特别的是，R2和R3为氢。
n优选为0。
特别的是，式III化合物可以具有式IIIA的通用结构：
Figure A20058003272600271
R2和R3(如果存在)特别优选的取代基为氢和
Figure A20058003272600272
更常见的是，R2和R3(如果存在)为H。
在本发明另外的实施方案中，式I化合物特别为式IV化合物：
Figure A20058003272600273
具有式IV的特别的化合物亚类如下所示：
Figure A20058003272600281
对于本发明的一类化合物而言，对于式IV化合物最特别的是，R1特别选自R10-CO-NH-、Cl或H并且R2特别选自H或NH2。最特别的是，当R1为H时，R2优选为NH2或Cl，并且当R2为NH2时，R1为H或Cl。R3最常见为H。
特别的是，式IVA化合物具有式IVB的通用结构：
Figure A20058003272600282
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物特别地被提供为式V化合物：
Figure A20058003272600283
具有式V的特别的化合物亚类如下：
Figure A20058003272600291
在一类化合物中，至少R1、R2和R3之一选自氢、卤素、氨基和单取代或二取代的氨基，该氨基任选被烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基、特别是C1、C2、C3或C4烷基，羧基，低级烷酰基、特别是乙酰基；碳环基团，例如苯基环烷基，特别是环己基；杂环基团；其中烃基基团为取代的或未取代的。最常见为单取代的氨基。
对于本发明的一类化合物而言，对于式V化合物最特别的是，R1特别选自Cl和H，最常见为H，并且R2和R3特别选自氢和：
Figure A20058003272600292
R2最特别为NH2。R3最常见为H。
特别的是，式VA化合物具有式VB的通用结构：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra或Rb的定义如上文但不局限于上文所述，这些另外的预期的前述取代基的定义也可以进一步在标题“取代基”中确定。
对于本发明常见的一类化合物而言，n为0并且如果存在R3，则R3为氢并且R7和R6中至少一个也为氢。
在本发明另外的一类化合物中，特别的是，式I化合物具有式VI：
Figure A20058003272600301
式VI化合物的特别的实例如下：
Figure A20058003272600302
在本发明另外的第二类化合物中，特别的是，式I化合物具有式VII：
Figure A20058003272600311
式VII化合物特别的实例如下：
Figure A20058003272600312
在本发明另外的第三类化合物中，特别的是，式I化合物具有式VII：
Figure A20058003272600313
式VIII化合物的特别的实例如下：
Figure A20058003272600321
在本发明另外的第三类化合物中，特别的是，式I化合物具有式IX：
Figure A20058003272600322
式IXI化合物的特别的实例如下：
可以理解，如上文中所述的结构式，特别是式VI、VII、VIII和IX及其用后缀A、B和C标注的实例，基团R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、p、A和Ar的定义如上文所定义，包括涉及这些基团的如上文所述的任何选择的基团、类和亚类。
尽管没有特别指出，但可以理解当键与芳环连接时，取代基可以通过连接基团与芳环连接，该连接基团为例如低级烷基，例如甲基或乙基间隔基的形式，也可以为例如氧、氮或硫基团。
取代基
“取代的”，在任何情况下用于基团时指的是各基团中的一个或多个氢原子、特别是至多5个氢原子、更特别是1、2或3个氢原子可以互相独立被相应数量的取代基代替，该取代基优选独立选自低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、C6-C16-芳基(特别是苯基吡啶)。
C6-C16-芳基为未取代的或被一个或多个，特别是1、2或3个基团取代，所述基团选自例如低级烷基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、醚化或酯化羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、卤代-低级烷基(例如三氟甲基)、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、N-单取代的或N，N-二取代的氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基(例如N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基)、氰基、氰基-低级烷基和硝基；
取代基也包括羟基、C3-C10-环烷基(特别是环丙基或环己基)、羟基-C3-C8-环烷基(例如羟基-环己基)、具有5或6个环原子以及选自O、N和S的1-3个环杂原子的取代的或未取代的杂环基(特别是哌啶基(特别是哌啶-1-基))、未取代的或被低级烷基(例如异丙基或甲基)取代的哌嗪基(特别是哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基)、吗啉基(特别是吗啉-1-基)、羟基、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤代-低级烷氧基(特别是2，2，2-三氟乙氧基)、苯基-低级烷氧基、苯氧基、氨基-低级烷氧基(例如2-氨基乙氧基)、低级烷酰基氧基、羟基-低级烷基(例如羟基甲基或2-羟基乙基)、氨基、单取代或二取代的氨基、氨基甲酰基-低级烷氧基、N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基(例如2-脒基乙基)、N-羟基脒基-低级烷基(例如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、酯化羧基、低级烷氧基羰基、苯基-、萘基-或芴基-低级烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基)、苯甲酰基、低级烷酰基、磺基、低级链烷磺酰基(例如甲磺酰基(CH3-S(O)2-))、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基(例如特别是三氟甲磺酰基)、二羟基硼(-B(OH)2)、磷(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基、氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基甲酰基、单或二(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二低级烷基氨基磺酰基、硝基、氰基-低级烷基(例如氰基甲基)、氰基、低级链烯基、低级炔基和亚甲二氧基。
毫无疑问，取代基仅存在于化学上可能的位置，本领域技术人员可以容易地确定(在试验上或理论上)哪些取代基适合，那些取代基不适合。例如，具有游离氢的氨基或羟基用不饱和的(例如烯属的)键与碳原子连接时不稳定。另外，当然可以理解，上文所列的取代基本身可以被任何取代基取代，也适于本领域技术人员所熟知的那些上文所述的对适合的取代基的限制。
其它定义
除非特别说明，上下文中所应用的通用术语在本文中优选具有下述定义：
前缀“低级”表示在链中具有至多7个(包括7个在内)原子，特别是在链中具有至多4个(包括4个在内)原子的基团。特别的一类烷基包含最多4个碳原子。所述基团可以是直链或是具有一个或多个分支的支链。
低级烷基优选为1个(包括1个在内)至至多7个(包括7个在内)碳原子的烷基，优选并包括1、2、3或4个碳原子，且为直链或支链的；优选的低级烷基为丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(例如正丙基或异丙基)、乙基或甲基。优选的低级烷基为甲基、丙基或叔丁基。
当复数形式用于表示化合物、盐等时，也表示单数的化合物、盐等。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。具有任何不饱和现象的基团可以以顺式-、反式-或(顺式，反式)形式存在。因此，化合物可以以异构体混合物或纯异构体形式、优选以对映异构体纯的非对映异构体形式存在。
本发明也涉及公开化合物的可能的互变异构体。
由于二芳基脲衍生物的游离形式和它们的盐形式(包括它们可以用作中间体的盐，例如在纯化或鉴定新化合物、互变异构体或互变异构体混合物和它们的盐时)之间具有紧密关系，所以在上下文中提到这些化合物(特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物)时，可以理解为也指这些化合物(特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物)的相应的互变异构体、这些化合物(特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物)的互变异构体混合物或任何它们的盐，如果没有提到则为适当的和有利的形式。
互变异构体可以在例如下面的情况中存在：氨基或羟基(每个具有至少一个连接的氢)与碳原子连接(该碳原子通过双键与相邻的原子连接)(例如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构体)。优选的互变异构体为化合物的吡啶-酮-基或嘧啶-酮-基形式，其中R1或R2为羟基并且其它基团分别如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物中所定义。
所提及的“化合物...，它们的互变异构体；或它们的盐”等意指“化合物...、它们的互变异构体，或化合物或互变异构体的盐”。
酰基意指衍生自下列基团的有机基团：例如，除去羟基基团的有机酸，即，具有式R-C(O)-的基团，其中R选自低级C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、苄基或苯乙基。酰基为烷基-羰基。酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。低级酰基优选为甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。
烷基优选具有至多20个、更优选具有至多12个碳原子，并且为直链或为具有一个或多个分支的支链；优选为低级烷基，特别是C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基或异丙基或叔丁基。其中烷基可以被一个或多个独立选自上述标题“取代基”中的那些取代基取代。未取代的烷基(优选低级烷基)是特别优选的。术语烷基也包括下文进一步定义的环烷基：
烷基任选在链中被一个或多个杂原子(例如-O-)间隔，从而形成例如醚键。
环烷基优选为C3-C10-环烷基，特别是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基为未取代的或被一个或多个、特别是被1、2或3个独立选自以上标题“取代基”中定义的基团取代。
取代的烷基为上文定义的烷基，特别是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、特别是至多三个取代基，该取代基选自卤素(特别是氟)、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。特别优选三氟甲基。一类化合物包括取代的烷基，其中烷基可以被杂环(例如吡嗪环)取代，从而形成亚烷基-het基团，即-CH2-Het，烷基可以有效地用作杂环和第二基团的连接基团。
对于相应的取代的烷基基团来说，特别优选羟基-低级烷基(特别是2-羟基乙基)和/或卤代-低级烷基(特别是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基)。
链烯基可以具有一个或多个双键并且优选具有2-20个、更优选具有至多12个碳原子；其可以为直链或为具有一个或多个分支的支链(可以根据碳原子的数量而定)。优选C2-C7-链烯基，特别是C3或C4-链烯基，例如烯丙基或丁烯基。链烯基可以为未取代的或被特别是一个或多个、更特别是至多三个上述标题“取代基”中的取代基取代。取代基例如氨基或羟基(具有游离可分离的氢)优选不与双键中的碳原子连接，并且也优选不包括其它不够稳定的取代基。优选未取代的链烯基，特别是C2-C7-链烯基。
炔基优选具有一个或多个三键并且优选具有2-20个、更优选具有至多12个碳原子的基团；其为直链或具有一个或多个分支的支链(可以根据碳原子的数量而定)。优选为C2-C7-炔基，特别是C3或C4-炔基，例如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或特别是被一个或多个、更特别是至多3个上述标题“取代基”中的取代基取代。取代基例如氨基或羟基(具有游离可分离的氢)优选不与三键中的碳原子连接，并且也优选不包括其它不够稳定的取代基。优选未取代的炔基，特别是C2-C7-炔基。
芳基为芳族基团并且可以为杂环或碳环。芳基优选为碳环并且通过位于基团芳族环碳原子上的键与分子连接(或任选通过连接基团连接，该连接基团例如-O-或-CH2-)。优选芳基为具有不多于16个碳原子的环系，并且优选为单、二或三环，其可以完全或部分被取代，例如可以被至少两个取代基取代。芳基优选选自苯基、萘基、茚基、甘菊环基和蒽基，并且在每种情况下优选为未取代的或低级烷基(特别是甲基、乙基或正丙基)、卤素(特别是氟、氯、溴或碘)、卤代-低级烷基(特别是三氟甲基)、羟基、低级烷氧基(特别是甲氧基)、卤代-低级烷氧基(特别是2，2，2-三氟乙氧基)、氨基-低级烷氧基(特别是2-氨基-乙氧基)、低级烷基(特别是甲基或乙基)氨基甲酰基、N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基(特别是N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基)和/或氨磺酰基-取代的芳基，特别是相应的取代的或未取代的苯基。此处也可提到杂环基团，其如下文定义。
任何碳环基团特别含有3、4、5、6或7个环内碳原子，并且可以为芳族(芳基)或非芳族的。其中碳环为非芳族时，可以为饱和的或不饱和的。特别优选的碳环为苯基、环己基和环戊基。
杂环基(或杂环基团)优选为不饱和的、饱和的或部分饱和的杂环基团，并且优选为单环或在本发明广义方面为二环或三环；其具有3-24个、更优选为具有4-16个环原子。杂环可以包含一个或多个、优选1-4个、特别是一个或两个选自氮、氧和硫的环形成杂原子，该环优选具有4-12个、特别是5-7个环原子。杂环可以为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个独立选自上述标题“取代基”中定义的取代基取代。杂环特别为选自下列的基团：环氧乙烷基、环氮乙烷基、1，2-氧硫杂环戊烷(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基(pyranyol)、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基(特别是哌啶-1-基)、哌嗪基(特别是哌嗪-1-基)、哒嗪基、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹_啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩_嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基，每个这些基团均可以是未取代的或被1-2个选自以下的基团取代：低级烷基(特别是甲基或叔丁基)、低级烷氧基(特别是甲氧基)以及卤素(特别是溴或氯)。优选未取代的杂环基，特别是哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉代或吗啉代。
任何杂环基团在环中特别含有五或六个原子，其中至少一个为选自N、O或S的杂原子。特别优选的杂环为吡啶、吡咯烷、哌啶和吗啉。
单取代或二取代的氨基可以为被一个或多个在标题“取代基”中列出的取代基取代的氨基，并且可以形成仲或叔胺基团和/或特别是氨基，并且具有下式结构：NRk 2、NRkOH、NRkCORk(例如NHCO-烷基)、NRkCOORk(例如NRkCOO-烷基)、NRkC(NRk)H(例如NHC(NH)H)、NRkC(NRk)NRkOH(例如NHC(NH)NHOH)、NRkC(NRk)NRkCN(例如NHC(NH)NHCN)、  NRkC(NRk)NRkCORk(例如NHC(NH)NHCORk)、NRkC(NRk)NRkR2(例如NHC(NH)NHRk)、N(COORk)C(NH2)＝NCOORk(例如N(COORk)C(NH2)＝NCOORk)，其中每个Rk独立选自在标题“取代基”中列出的取代基并且可以特别选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、低级烷基(例如甲基)、羟基-低级烷基(例如2-羟基乙基)、卤代-低级烷基、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基乙基)、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、杂环基、低级烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、苯基、苯基-低级烷基(例如苄基或2-苯基乙基)。任何Rk基团可以被标题“取代基”中定义的取代基取代，取代基可以选自优选一个或两个硝基、氨基、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基以及苯基-低级烷氧基羰基。
同样地，代表性的取代的氨基为N-低级烷基氨基(例如N-甲基氨基)、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷基氨基氨基-低级烷基(例如氨基甲基或2-氨基乙基)、羟基-低级烷基氨基(例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基)、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基乙基)、苯基-低级烷基氨基(例如苄基氨基)、N，N-二低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基(例如乙酰氨基)、苯甲酰氨基、苯基-低级烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基、氨基-低级烷基-氧基苯基-氨基、氨磺酰基苯基氨基、[N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基]-苯基氨基。取代的氨基的实例为被4-取代的环己基(例如环己-4-醇)取代的氨基。
二取代的氨基也可以为低级亚烷基-氨基(例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基)、低级氧杂亚烷基-氨基(例如吗啉代)、或低级氮杂亚烷基-氨基(例如哌嗪子基)或N-取代的哌嗪子基(例如N-甲基哌嗪)、N-甲氧基羰基哌嗪子基、N-单取代的或N，N-二取代的氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基或N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基(例如N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基)。烷酰基氨基也可以为氨基甲酸酯，例如氨基甲酸甲酯。
卤素(卤代)特别为氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，最特别是氯或氟。
醚化羟基特别为C8-C20烷基氧基(例如正癸基氧基)、低级烷氧基(优选)(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁基氧基)、苯基-低级烷氧基(例如苄基氧基)、苯基氧基、卤素-低级烷氧基(例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基)或被包含一个或两个氮原子的单或二环杂芳基取代的低级烷氧基，优选被下列基团取代的低级烷氧基：咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、吡咯基、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吡啶基(特别是2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、吡嗪基、异喹啉基(特别是3-异喹啉基)、喹啉基、吲哚基或噻唑基。
酯化羟基特别为低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基(例如叔-丁氧基羰基氧基)或苯基-低级烷氧基羰基氧基(例如苄基氧基羰基氧基)。
酯化羧基特别为低级烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基、异-丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基-低级烷氧基羰基或苯基氧基羰基。
烷酰基为烷基羰基，特别是低级烷酰基，例如乙酰基。烷酰基的烷基基团可以被取代以形成基团R10。
N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基特别为被一个或两个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基，或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选在末端的氮原子处被取代的氮杂-低级亚烷基。
盐特别为式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物药学上可接受的盐，特别是如果它们是能够形成盐的基团。
盐形成基团为具有碱或酸性质的基团。具有至少一个碱基团(例如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基)的化合物可以形成酸加成盐，例如与下列酸形成酸加成盐：无机酸，例如盐酸，硫酸或磷酸，或与适当的有机羧酸或磺酸，例如脂族单或二羧酸(例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸)、或氨基酸(例如精氨酸或赖氨酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸)、芳族-脂族羧酸(例如扁桃酸或肉桂酸)、杂芳族羧酸(例如烟酸或异烟酸)、脂族磺酸(例如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷磺酸)或芳族磺酸(例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸)。当存在几种碱性基团时，可以形成单或多酸加成盐。
具有酸性基团、羧基或酚羟基的化合物可以形成金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)或与下列基团的铵盐：氨或适当的有机胺，该有机胺例如叔单胺(例如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)。也可以为盐的混合物。
既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可以形成内盐。
为进行分离或纯化，以及在化合物进一步用作中间体的情况中，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐。但是，只有药学上可接受的、无毒的盐可以用于治疗目的，而且因此优选那些盐。
此类盐可以按照以下方法形成：例如，作为酸加成盐，优选与有机或无机酸，自具有碱性氮原子的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物形成，特别是药学上可接受的盐。适当的无机酸为例如卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
在带负电的基团(例如羧基或磺基)存在下，也可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)或与下列基团的铵盐：氨或适当的有机胺，该有机胺例如叔单胺(例如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物也可以形成内盐。
为进行分离或纯化，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，只有药学上可接受的盐或游离化合物才可以应用(以药物制剂的形式应用)，而且因此优选那些盐。
由于新的化合物的游离形式和它们盐(包括那些可以用作中间体的盐)形式的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴定中，任何在上下文中提及的游离化合物可以被适当地和有利地理解为也指其相应的盐。
如上下文所述，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物和它们的N-氧化物具有有价值的药理学性质。
生物学
本发明化合物作为c-Abl、Bcr-Abl和VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可证明如下：
抗c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性试验：
试验(体外酶试验)可以采用过滤结合试验进行，方法如下：如Bhat等人，J Biol Chem. 272，16170-5(1997)中所述，将c-Abl的组氨酸标记的激酶域克隆并在杆状病毒/Sf9系中表达。将37kD的蛋白(c-Abl激酶)经两步骤方法纯化：先经钴金属螯合柱，再经阴离子交换柱纯化，得到1-2mg/LSf9细胞。通过SDS-PAGE后采用考马斯蓝染色测定，c-Abl激酶的纯度＞90％。试验包含：c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris·HCl，pH 7.5、10mMMgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/试验[γ33P]-ATP(5μMATP)，在1％DMSO存在下，采用30μg/mL聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，总体积为30μL。通过加入10μL 250mMEDTA终端反应，并且将30μL反应混合物转移至Immobilon-PVDF膜上(Millipore，Bedford，MA，USA)，所述膜用甲醇先浸泡5分钟，用水清洗，然后再用0.5％H3PO4浸泡5分钟，并装入具有未接通真空源的真空装置中。所有样品点样后，连接真空并用200μL 0.5％H3PO4冲洗各孔。取出膜并在振荡器上用0.5％H3PO4洗涤4次，再用乙醇洗涤1次。于环境温度下干燥，将膜装入Packard TopCount 96-孔装置中，加入10μL/孔MicroscintTM(Packard)，将膜计数。应用该试验系统，本发明化合物显示的IC50值在11nM至600nM的范围内，通常为11nM至60nM。此处本发明化合物抑制自磷酸化和抑制Abl突变体(特别是T315I)的IL-3非依赖性增生的优选的IC50值低于250nM。
抗Bcr-Abl活性试验：
用p210 Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl转染的鼠科骨髓祖细胞系32Dcl3(32D-bcr/abl)可以得自J.D.Griffin(Dana Faber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。细胞采用组成型活性Abl激酶表达融合Bcr-Abl蛋白并且非依赖性增生生长因子。将细胞在RPMI1640(AMIMED)、10％胎牛血清(FCS)、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中培养，并且工作原液通过在冷冻培养基(95％FCS，5％DMSO(SIGMA))中冷冻等分量的每小瓶2×106个细胞来制备。解冻后，将在最多10-12传代中的细胞用于试验。将得自Upstate Biotechnology的抗体抗-Abl SH3域cat.#06-466用于ELISA。为测定Bcr-Abl磷酸化，采用得自ZYMED(cat.#03-7722)的碱性磷酸酶(PY10(AP))标记的抗-磷酸酪氨酸抗体Ab PY20。作为对照和参考化合物，采用(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，为甲烷磺酸盐(单甲磺酸盐)(STI571)形式(商标为Gleevec_或Glivec_，Novartis)。在DMSO中制备10mM的储备液并在-20℃贮存。为进行细胞试验，以两步骤将储备液在完全培养基中稀释(1∶100和1∶10)以得到起始浓度10μM，然后在完全培养基中制备三倍逐级稀释液。采用该步骤不存在溶解性问题。用类似方法处理试验化合物。为进行试验，将每孔50μL的200’000 32D-bcr/abl细胞接种于96孔圆底组织培养板中。将试验化合物的每孔50μL的三倍逐级稀释液加入细胞中，一式三份。试验化合物的终浓度范围为例如5μM至0.01μM。未处理的细胞作为对照。于37℃、5％CO2中，将化合物与细胞一起培养90分钟，随后以1300rpm(Beckman GPR离心机)将组织培养板离心，并通过小心抽吸将上清液除去，注意不要除去任何沉淀的细胞。通过加入150μL裂解缓冲液(50mMTris/HCl，pH7.4、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40(非离子清洁剂，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)、2mM原钒酸钠、1mM苯基甲基磺酰氟、50μg/mL抑酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)将细胞沉淀裂解，该裂解的细胞或者直接用于ELISA或者在-20℃冻存直至使用。将每孔200ng抗-abl SH3域抗体的50μL PBS包被在黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)上，于4℃过夜。用含有0.05％Tween20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，Cat.#TB 232010)的200μL/孔PBS洗涤3次，于室温下，将残留的蛋白结合位点用200μL/孔PBST、3％TopBlock封闭4小时，随后于4℃，与50μL未处理或试验化合物处理的细胞(每孔20μg总蛋白)裂解物培养3-4小时。洗涤3次后，加入在封闭缓冲液中稀释至0.5μg/mL的50μL/孔PY20(AP)(Zymed)，并培养过夜(4℃)。在所有培养步骤中，板均用板密封膜覆盖(Costar，cat.#3095)。最后，用洗涤缓冲液将板再洗涤三次并且用去离子水洗涤一次，然后加入90μL/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然后于室温、暗处下，将用Packard Top SealTM-板密封膜(cat.#6005185)密封的板培养45分钟，用Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(TopCount)通过每秒的测量计数(CPS)来定量发光。对于最优化的ELISA方法，将在96孔组织培养板上生长、处理和裂解的50μL细胞裂解物直接自这些板转移至ELISA板上，该ELISA板用得自Upstate的50ng/孔的兔多克隆抗-Abl-SH3域AB06-466预包被。抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度可以降低至0.2μg/mL。采用如上方法洗涤、封闭并与发光底物一起培养。通过以下方法进行定量：计算未处理的32D-bcr/abl细胞裂解物的ELISA读数(CPS)与试验背景(所有成分，但不含细胞裂解物)的读数的差异并作为100％反映这些细胞中存在的组成型磷酸化Bcr-Abl蛋白。Bcr-Abl激酶活性中的化合物活性可以以Bcr-Abl磷酸化降低百分比表示。IC50值由剂量响应曲线通过图形的内推法和外推法确定。此处本发明化合物优选的IC50值范围为15nM至500μM，最优选为15nM至200μM。
对于细胞试验，将化合物溶于DMSO中并用完全培养基稀释得到10μM的起始浓度，随后在完全培养基中制备3倍逐级稀释液。将以每孔200,000个细胞接种于50μL完全培养基中的表达‘wt’-Bcr-Abl或Bcr-Abl突变体(例如T-315-I)的32D或Ba/F3细胞接种在96孔圆底组织培养板的各孔中。将每孔50μL的试验化合物的3倍逐级稀释液加入到细胞中，一式三份。未处理的细胞用作对照。于37℃、5％CO2中，将化合物与细胞一起培养90分钟，随后以1300rpm(Beckman GPR离心机)将组织培养板离心，并通过小心抽吸将上清液除去，注意不要除去任何沉淀的细胞。通过加入150μL裂解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mM EGTA、1％NP-40、2mM原钒酸钠、1mM PMSF、50μg/mL抑酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)将细胞沉淀裂解，该裂解的细胞或者直接用于ELISA或者在板中-20℃冻存直至使用。
将得自Upstate的每孔50ng兔多克隆抗-Abl-SH3域Ab 06-466的50μL PBS包被在黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)上，于4℃过夜。用含有0.05％Tween20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro)的200μL/孔PBS洗涤3次后，于室温下，将残留的蛋白结合位点用200μL/孔PBST、3％TopBlock封闭4小时，随后于4℃，与50μL未处理或试验化合物处理的细胞(每孔20μg总蛋白)裂解物培养3-4小时。洗涤3次后，加入用封闭缓冲液稀释至0.2μg/mL的用碱性磷酸酶(Zymed)标记的50μL/孔抗-磷酸酪氨酸Ab PY20(AP)并培养过夜(4℃)。在所有培养步骤中，板均用板密封膜覆盖(Costar)。最后，用洗涤缓冲液将板再洗涤三次并且用去离子水洗涤一次，然后加入90μL/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然后于室温、暗处下，将用Packard Top SealTM-板密封膜(cat.#6005185)密封的板培养45分钟，用Packard Top Count Microplate ScintillationCounter(Top Count)通过每秒的测量计数(CPS)来定量发光。
计算未处理的32D-bcr/abl细胞裂解物的ELISA读数(CPS)与试验背景(所有成分，但不含细胞裂解物)的读数的差异并作为100％反映这些细胞中存在的组成型磷酸化Bcr-Abl蛋白。Bcr-Abl激酶活性中的化合物活性可以以Bcr-Abl磷酸化降低百分比表示。IC50(和IC90)值由剂量响应曲线通过图形的外推法确定。
此处本发明化合物在Ba/F3转染细胞(特别是T315I)中抑制自磷酸化和抑制Bcr-Abl突变体的IL-3非依赖性增生的优选的IC50值小于500nM。
32D cl3细胞得自American Type Culture Collection(ATCCCRL11346)并且Ba/F3细胞得自German Collection of Microorganismsand Cell Cultures(DSMZ，Braunschweig and DSMZ No.ACC 300)。
Palacios等人，Nature，1984；309：126。
Palacios等人，Cell，1985：41：727
Ba/F3.p210细胞和鼠科造血32D cl3细胞(32D p210细胞)通过用含有p210BCR-ABL(B2A2)cDNA的pGD载体转染IL-3-依赖性鼠科造血Ba/F3细胞系而获得。
Daley，G.Q.，Baltimore，D.(1988)Transformation of an interleukin3-dependent hematopoietic cell line by chronic myeloid leukemia-specificp210 BCR-ABL protein.PNAS 1988；85：9312-9316
Sattler M，Salgia R，Okuda K，Uemura N，Durstin MA，Pisick E等人，The proto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKLand c-CRK link c-ABL，p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to thephosphatidylinositol-3′kinase pathway.Oncogene 1996；12：839-46。
Okuda K，Golub TR，Gilliland DG，Griffin JD.p210BCR-ABL，p190BCR-ABL，and TEL/ABL activate similar signal transductionpathways in hematopoietic cell lines.Oncogene 1996；13：1147-52。
VEGF-诱导的受体自磷酸化的抑制可以用进一步的在细胞(例如转染CHO细胞)中的体外试验确定，将这些永久性表达人VEGF-R2受体(KDR)的细胞接种于96孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％FCS)中并且于37℃、5％CO2中培养直至约80％汇合。然后将试验化合物于培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入至细胞中。(对照包括不含试验化合物的培养基)。于37℃，培养两小时后，加入重组VEGF；最终的VEGF浓度为20ng/mL。再于37℃培养5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸缓冲盐)洗涤两次并在每孔100μL的裂解缓冲液中立即裂解。然后将裂解物离心以除去细胞核，采用商业蛋白试验(BIORAD)确定上清液的蛋白浓度。裂解物可以立即使用，如果需要，也可以于-20℃贮存。
可以采用夹心ELISA测定VEGF-R2磷酸化：将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin，Novartis制备或相似的单克隆抗体)固定于黑色ELISA板上(得自Packard的OptiPlateTM HTRF-96)。然后洗涤板并将游离的蛋白结合位点用含有Tween20_(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)的3％TopBlock_(Juro，Cat.#TB232010)的磷酸缓冲盐饱和。然后于4℃，在这些板中将细胞裂解物(每孔20μg蛋白)与碱性磷酸酶(得自Zymed的PY20：AP)偶联的抗磷酸酪氨酸抗体一起培养过夜。然后，将板再次洗涤并且抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合采用发光的AP底物(CDP-Star，可以直接使用，含有Emerald II；Applied Biosystems)测定。在Packard Top Count MicroplateScintillation Counter上测定发光。阳性对照(用VEGF刺激)的信号和阴性对照(未用VEGF刺激)的信号的差异与VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(＝100％)相对应。试验物质的活性可以以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化的抑制百分比计算，其中诱导最大抑制的一半时的物质浓度定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。
基于上文所述抑制研究，本发明的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、或IX(或它们的代表性结构式)化合物显示出治疗功效，特别是对蛋白激酶依赖性障碍，特别是增生性疾病的治疗。
例如，作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂，本发明化合物可以主要抑制血管生长并因此例如有效地对抗与血管生成失控相关的多种疾病，特别是由眼新血管形成导致的疾病，特别是视网膜病变，例如糖尿病性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性、银屑病、血管母细胞瘤例如血管瘤、肾小球膜细胞增生性障碍，例如慢性或急性肾疾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征或移植排斥反应，或特别是炎性肾疾病，例如肾小球肾炎，特别是肾小球膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自体免疫疾病、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘，特别是肿瘤疾病(实体肿瘤，但也包括白血病和其它“液体肿瘤”，特别是那些表达c-Kit、KDR、Flt-1或Flt-3的肿瘤)，例如特别乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物(或它们的N-氧化物)抑制肿瘤生长并特别适于预防肿瘤的转移扩散和微转移的生长。
本发明应用的二芳基脲衍生物，特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物，抑制所述蛋白激酶活性，特别是抑制上下文中所述的酪氨酸蛋白激酶活性，因此可以用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。蛋白激酶依赖性疾病特别是增生性疾病，优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和大量的颈部和头部肿瘤，以及白血病)。它们可以引起肿瘤退化并且预防肿瘤转移的形成和转移(也包括微转移)的生长。另外，它们也可以用于表皮高度增生(例如银屑病)、前列腺增生以及治疗瘤形成，特别是上皮性状，例如乳腺癌。也可以应用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物治疗涉及几种或特别是单一酪氨酸蛋白激酶的免疫系统疾病；另外，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物也可以用于治疗中枢或外围神经系统疾病，所述疾病涉及信号被至少一种酪氨酸蛋白激酶、特别是选自那些特别提到的酪氨酸蛋白激酶传递。
血管内皮生长因子受体-2(VEGF-R2；KDR)在主要血管内皮上选择性表达，并且对于正常血管的生长至关重要。为生长超过最小体积，肿瘤必须产生新的血管供给。血管生成或新血管的产生是实体肿瘤生长的重要步骤。对于许多癌症，肿瘤血管形成的范围是表示进行性疾病和转移的潜在增加的负向预兆标志。最近努力理解与肿瘤相关的血管生成的分子基础已经确定了几个潜在的治疗靶标，包括血管生成因子血管内皮生长因子的受体酪氨酸激酶(VEGF)(参见Zeng等人，J.Biol.Chem.2001； 276：32714-32719)。用作KDR抑制剂的本发明的二芳基脲衍生物、特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物、更特别是式I或IV化合物特别适于治疗与VEGF受体酪氨酸激酶过度表达相关的疾病。在这些疾病中，特别重要的是视网膜病变、年龄相关的黄斑变性、银屑病、血管母细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病，例如类风湿或风湿性炎性疾病，特别是关节炎，例如类风湿性关节炎或其它的慢性炎性障碍，例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉硬化、子宫内膜异位症，以及特别是肿瘤疾病，例如所谓的实体肿瘤(特别是胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌、黑素瘤、卡波西肉瘤、头部和颈部鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体肿瘤(例如白血病)。
在慢性粒细胞白血病(CML)中，在造血干细胞(HSCs)中相互平衡的染色体易位产生了BCR-ABL杂交基因。后者编码致瘤性Bcr-Abl融合蛋白。然而，ABL编码密切调节的蛋白酪氨酸激酶，其在调节细胞增生、黏附和凋亡过程中起到了至关重要的作用。BCR-ABL融合基因编码为组成型活化的激酶，其可以将HSC转化以产生表现失控的克隆增生的表型，降低黏附骨髓基质的能力并且降低对诱变刺激的凋亡应答，这使更多的恶性转化的日益增加成为可能。产生的粒细胞不能发育成为成熟的淋巴细胞并被释放入循环，从而引起成熟细胞的缺陷并增加感染的易感性。已经述及，Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂可以阻止激酶活化致有丝分裂的和抵抗-凋亡的路径(例如P-3激酶和STAT5)，从而引起BCR-ABL表型细胞的死亡并因此提供对CML有效的治疗。作为Bcr-Abl抑制剂的本发明应用的二芳基脲衍生物，特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物、特别是式II、III、IV或V化合物、更特别是式III或V化合物(包括它们的突变体)特别适于治疗与过度表达相关的疾病，特别是白血病，如白血病，例如CML或ALL。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物，由于它们作为PDGF受体抑制剂的活性，也特别适于治疗增生性疾病，特别是小细胞肺癌、动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病或纤维变性。
也可以通过试验证明式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物在体内的抗肿瘤活性：体内抗肿瘤活性可以这样测定，例如，采用乳腺癌细胞系，例如人类雌激素依赖性乳腺癌MCF-7(ATCC：HTB22)或ZR-75-1(ATCC：CRL1500)，或雌激素依赖性乳腺癌MDA-MB468(ATCC：HTB132)或MDA-MB231(ATCC：HTB26)；结肠癌细胞系，例如结肠癌Colo 205(ATCC：CCL222)；胶质母细胞瘤细胞系，例如胶质母细胞瘤U-87MG(ATCC：HTB14)或U-373MG(ATCC：HTB17)；肺癌细胞系，例如“小细胞肺癌”NCI-H69(ATCC：HTB119)或NCI-H209(ATCC：HTB172)，或肺癌NCI-H596(ATCC：HTB178)；皮肤肿瘤细胞系，例如黑素瘤Hs294T(ATCC：HTB140)或A375(ATCC：CRL1619)；泌尿生殖系统肿瘤细胞系，例如卵巢癌NIH-Ovcar3(ATCC：HTB161)，以及前列腺癌 DU145(ATCC：HTB81)或PC-3(ATCC：CRL1435)，或膀胱癌T24(ATCC：HTB4)；上皮癌，例如上皮癌KB31；或(特别是白血病)K562细胞(American Type Culture Collection，Mannassas，VA)或人CFU-G细胞(CFU-G表示粒细胞集落形成单位，并且代表早期但定型的粒细胞形成前体细胞，其在血液或骨髓中循环)，每种均可植入雌性或雄性Balb/c裸鼠。其它细胞系包括白血病细胞系例如K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
肿瘤可以在向载体小鼠皮下注射不同的细胞(最小的2×106个细胞的100mL磷酸缓冲生理盐水)(例如每个细胞系4-8只小鼠)获得。于治疗开始前得到的肿瘤至少要连续通过三次随后的移植。在Forene(Abbott，Switzerland)麻醉下采用13-标准Trocar针将肿瘤碎片(每个约25 mg)皮下注射于动物左侧肋腹。然后将以雌激素小球(采用装有适当的药用目的的1.0cm试管，Dow Chemicals，5mg雌二醇，Sigma)形式提供的雌激素依赖性肿瘤移植入小鼠中。当肿瘤一达到平均体积100mm3时，便以常规方式开始治疗(即在肿瘤低或中间水平)。通过测定垂直直径，每周测定肿瘤生长一次、两次或三次(这取决于细胞系的肿瘤生长)以及在最后一次治疗后24小时。对于肿瘤，其体积根据式L×D×p/6(参见Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，1982：45：466-468)确定。抗肿瘤活性可以表达为T/C％(所治疗动物的肿瘤体积的平均增长除以对照动物的肿瘤体积的平均增长乘以100)。肿瘤退化(％)代表最小的平均肿瘤体积与治疗开始时平均肿瘤体积之比。肿瘤直径超过1.5至2cm3的每个动物都会被处死。白血病的严重程度根据外周白细胞计数和植有白血病细胞系肿瘤的动物的脾和胸腺的重量来评定。
代表性的(但不局限于此)施用二芳基脲衍生物，特别是式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)或它们的盐的时间为每日施用，对于较长时间优选1-3日剂量，直至疾病治愈，或者，如果仅获得了减轻的治疗，可以根据需要长时间施用；另外，例如治疗5天和/或于第1、4和9天施用，在停药一段时间后重复给药。另外，也可以每天治疗几次(例如2-5次)或通过连续施用治疗(例如输注)，例如在上述的各时间点给药。通常，施用为口服或非肠道的，优选口服。试验化合物优选用水或无菌0.9％生理盐水稀释。
如果没有另外指出，所有人肿瘤细胞系得自American Type CultureCollection(ATCC，Rockville，MD.，USA)，并且如果没有另外指出，于具有相应的添加剂的建议的介质中(ATCC培养条件)培养。c-sis-和v-sis-转化的BALB/c 3T3细胞得自C.Stilesles(Dana Farber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。它们可以在“Dulbecco′s modified Eagle′s medium”(DMEM)中培养，用10％牛血清和浓度为0.2mg/mL的潮霉素B或浓度为0.5mg/mL的G418补充。将BALB/c AMuLV A.6R.1细胞(ATCC)保存在DMEM中，用10％FCS补充。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)的二芳基脲衍生物的药理学活性可以例如在临床研究或在下文所述试验方法中进行测定。
适当的临床研究为例如在患有上述一种肿瘤疾病的患者中的开放标记非随机剂量增加研究。对增生性疾病的有益作用可以直接通过这些研究结果或通过本领域技术人员已知的研究设计中的变化确定。治疗有效性可以通过以下研究确定：例如，在肿瘤植入后18或24周的情况中，通过每6周进行放射评估，在白血病的情况下，例如通过下列方法测定：确定异常白血细胞计数，以及将单核细胞染色和/或通过例如FACS-LPC MRD或PCR测定最小残留疾病(MRD)。
另外，可以应用安慰剂对照的双盲研究以证明本发明应用的二芳基脲衍生物，特别是本文所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物的疗效。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物可以单独施用或与一种或多种其它治疗剂联合施用，可能的联合治疗可以以固定联合的形式进行，或将本发明化合物与一种或多种其它治疗剂交叉或彼此互相独立施用，或将固定的联合与一种或多种其它治疗剂联合施用。特别对于肿瘤治疗，例如白血病治疗，也可以另外或附加施用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物，其与化疗、放疗、免疫疗法、手术介入或以上方法的联合一起应用。长期治疗可以作为上下文所述其它治疗方式的辅助治疗。其它可能的治疗为维持肿瘤退化后的患者状态的治疗，或甚至于在例如处于危险中的患者中进行化学预防性治疗。
可能的联合治疗剂为特别是一种或多种抑制细胞的或细胞毒性的化合物，例如化疗剂或几个选自下列的药物：去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、百消安或多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，例如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂、典型的细胞生长抑制剂以及SH2域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂。联合药物的特别实例为(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(Glivec_/Gleevec_)。
本发明化合物不仅用于(预防性并优选治疗性)处理人类，也可以用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的动物，例如啮齿动物，如小鼠、兔或大鼠或豚鼠。此类化合物也可以在上文所述试验系统中用作与其它化合物比较的参考标准。
通常，本发明也涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物在体外或体内抑制酪氨酸激酶活性中的用途。
对于优选的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物以及它们的N-氧化物的基团，上文所提及的取代基的通用定义可以合理地被应用，例如，可以用更特别的定义或特别是以优选的为特征的定义取代更常用的定义。
特别地，本发明涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物或它们可能的互变异构体或此类化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病的药物组合物中的用途，其中所述疾病为肿瘤疾病。
更特别地，本发明涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物或它们可能的互变异构体或此类化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗对Abl、Abl-Bcr(包括它们的突变体形式)和VEGF-R2酪氨酸激酶活性的抑制有响应的白血病的药物组合物中的用途。
本发明化合物特别指下列化合物：
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
7-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
7-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
5-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-酰胺
6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(3，5-二-三氟甲基-苯基)-酰胺
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
2-甲基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
3-羟基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
4-甲基-4-硝基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]戊酰胺
4-氨基-4-甲基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
4-甲基-N-[[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪甲酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
[6-[[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
(±)-[6-[[1-[[4-[(2-羟基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
(±)-[6-[[1-[[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-丙烯基酯
[6-[[1-[[4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯
[6-[[1-[[4-哌嗪基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯
[6-[[1-[[4-(1，1-二氧-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[2-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸
6-[1-[[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸，甲酯
5-[(4-氨基-6-嘧啶基)氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺
5-[(4-叠氮基-6-嘧啶基)氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺
或它们的盐、酯、N-氧化物或前药。
特别地，本发明化合物可以选自：
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
2-甲基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
3-羟基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
4-甲基-4-硝基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]戊酰胺
4-氨基-4-甲基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
4-甲基-N-[[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪甲酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
[6-[[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
(±)-[6-[[1-[[4-[(2-羟基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
(±)-[6-[[1-[[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯
[6-[[1-[[4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯
[6-[[1-[[4-哌嗪基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯
[6-[[1-[[4-(1，1-二氧-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[2-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸
6-[1-[[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
或它们的盐、酯、N-氧化物或前药。
本发明化合物可以进一步选自：
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
3-羟基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
或它们的盐、酯、N-氧化物或前药。
另外，本发明提供了治疗对蛋白激酶活性抑制有响应的疾病的方法，包括给需要该治疗的温血动物施用有效治疗所述疾病的量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物或药学上可接受的盐，其中基团和符号具有如上文所述定义。
本发明化合物可以通过本身已知的方法制备，尽管该方法对于本发明的新化合物迄今并未使用过，如果需要，其中化合物和中间体也可以以官能团的保护形式存在，和/或以盐形成存在，前提是存在盐形成基团并且以盐形式反应是可能的；
将式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物的保护的衍生物中的任何保护基团除去；
并且，如果需要，将可得到的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物转化为另一个式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物，将游离的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物转化为盐，将可得到的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物的盐可以转化为游离化合物或另一种盐，和/或将式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物的异构体的混合物分离为单独的异构体。
保护基团
如果式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物中有一个或多个其它官能团例如羧基、羟基、氨基或巯基由于不应参与反应而被保护或需要被保护，那么这些保护基是合成酰胺特别是肽化合物和头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖中通常使用的那些基团。
保护基团可以已经存在于前体中，应保护有关官能团不发生不必要的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解以及类似反应。保护基团的特征在于：它们例如在类似于生理条件的条件下易于除去，即没有不期望的副反应，通常是通过溶剂分解、还原、光解或者还通过酶活性除去，且不出现于终产物中。专业人员知道或可容易地确定哪些保护基团适用于上下文中所提及的反应。
此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身以及它们的除去反应在例如在上文中提到的肽合成的标准参考书中以及在特定的保护基团的专著，例如如下专著中有述及：J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，伦敦和纽约1973，″Methoden derorganischen Chemie″(有机化学方法)，Houben-Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，以及T.W.Greene，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，纽约。
药物制剂、方法和用途
本发明也涉及含有式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物作为活性成分的药物组合物，可以用于治疗前述疾病。
药理学上可接受的本发明化合物可以用于例如制备含有药用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们药学上可接受的盐作为活性成分并且还含有一种或多种无机或有机固体或液体的药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明也涉及适于给予温血动物、特别是人类(或衍生自温血动物、特别是人类的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)以用于治疗或在本发明广义方面讲，预防(抵御)疾病的药物组合物，所述疾病对酪氨酸蛋白激酶活性抑制产生响应，特别是上文所述特别适于使用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物治疗的疾病，所述组合物包含一定量的有效产生所述抑制作用的新的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们药学上可接受的盐，并且还含有至少一种药学上可接受的载体。
用于温血动物、特别是人类肠内(例如鼻、口、直肠，特别是口服)以及肠胃外(例如静脉内、肌肉或皮下)给药的组合物特别优选。组合物可以只含有活性成分或者还含有药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于所治疗疾病以及种属、年龄、体重和个体状况、个体药物动力学数据以及给药方式。
本发明特别涉及含有式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物、其互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明也涉及用于预防或特别是治疗人类或动物体的药物组合物，以及制备它们的方法(特别是治疗肿瘤的组合物)和治疗肿瘤疾病、特别是上文所述那些疾病的方法。
本发明也涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物用于制备含有式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物作为活性成分(活性成分)的药物制剂的方法和用途。
所述药物组合物含有约1％至约95％的活性成分，在优选的实施方案中，单剂量给药形式包含约20％至约90％活性成分，在优选的实施方案中，非单剂量形式包含约5％至约20％活性成分。剂量单位形式可以为例如包衣和非包衣片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。另外的剂量形式为例如软膏、霜剂、膏剂、泡沫剂、酊剂、喷雾剂等。实例有包含约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物可以以已知的常规方法制备，例如通过常规的混合、粒化、包衣、溶解或冻干等方法制备。
优选使用活性成分溶液，以及悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液，分散液或悬浮液，例如冻干组合物包含活性成分本身或者还包含用于在使用前复制的载体。药物组合物可以为消毒的和/或可以含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗压的盐和/或缓冲剂，可以以已知常规方法制备，例如通过常规溶解和冻干方法制备。所述溶液或悬浮液可以含有增粘剂或增溶剂，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
油的悬浮液包括通常可用于注射的植物油、合成或半合成油。本文可特别提到的此类油是包含作为酸成分的具有8-22、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十戊酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相应的不饱和的酸，例如油酸、反油酸、芥酸、brasidic酸或亚油酸，如果需要，还可以加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇成分具有最多6个碳原子和为单或多-羟基，例如单、二或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但特别是二醇和甘油。因此文中提到了脂肪酸酯的下列实例：油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，Paris)、″Miglyol 812″(饱和脂肪酸的甘油三酸酯，链长为C8-C12，Hüls AG，德国)，但特别优选的植物油有，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，更特别是落花生油。
注射组合物可以以常规方法，于无菌条件下进行；这适用于将组合物装入安瓿或小瓶并密封容器。
适于口服给药的药物组合物可以这样获得：将活性成分与固体载体混合，如果需要，还可以将得到的混合物粒化，然后如果需要或必要，加入适当的赋形剂，将混合物加工成片剂、糖衣丸或胶囊。也可以加入可使活性成分定量分散或释放的增塑剂。
适当的载体特别是填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，例如淀粉糊例如玉米淀粉、小麦、大米或马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解剂，例如上文所述淀粉，和/或羧基甲基淀粉、交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、藻酸或它们的盐，例如藻酸钠。赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或它们的盐，例如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸可包有适当的、任选的肠衣，可以为浓糖浆溶液，该溶液可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或适当有机溶剂中的包衣溶液，或者，为制备肠包衣，可采用适当的纤维素制剂溶液，例如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊为明胶制成的干填充胶囊，或由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。干填充胶囊可含有颗粒剂形式的活性成分，可含有填充剂，如乳糖、粘合剂，例如淀粉，和/或助流剂，例如滑石粉或硬脂酸镁，并且如果需要，可以采用稳定剂。在软胶囊的情况下，活性成分优选溶于或悬浮于适当的油赋形剂，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，也可以加入稳定剂和/或抗菌剂。染料或色素可以被加入片剂或糖丸包衣或胶囊包装中，例如用于区别或表示活性成分的不同剂量。
片剂可以进行适当的包衣(任选包肠衣)，包衣可采用含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖浆液，或者在适当的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，在制备肠包衣时，可以采用适当的纤维素制剂溶液。
用于口服给药的药物组合物包括明胶制成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊。硬胶囊可以包含颗粒剂形式的活性成分，例如还可以含有填充剂、粘合剂和/或助流剂以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选可溶于或悬浮于适当的液体赋形剂中，也可以加入稳定剂和洗涤剂。
适于直肠给药的药物组合物为例如包含活性成分和栓剂基质的组合物的栓剂。
适于肠胃外给药的药物组合物为水溶性形式活性成分(例如水溶性盐)的水溶液或含水注射悬浮液，所述悬浮液包含增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖苷，并且如果需要，还可包含稳定剂。任选与赋形剂一起的活性成分也可以以冻干形式存在，可以在肠胃外给药前加入适当的溶剂制成溶液。
可用于例如肠胃外给药的溶液也可以用作输注溶液。
优选的防腐剂为例如抗氧剂(例如抗坏血酸)或杀菌剂(例如山梨酸或苯甲酸)。
本发明也涉及治疗一种上文所提及的病理状况、特别是应答酪氨酸激酶抑制的疾病、特别是新生瘤疾病的方法。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物可以直接给药或特别是以药物组合物的形式给药，用于预防或治疗所述疾病，优选以有效量给予需要此治疗的温血动物，例如人类。体重为约70kg的个体的给药日剂量为约0.05g至约5g本发明化合物，优选约0.25g至约1.5g。
本发明也提供了治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括给予温血动物(例如人类)一种或多种抑制细胞生长或细胞毒性化合物(例如Glivec_)与本发明化合物的组合，可以同时或分别给药。术语“同时”指依次给药或一个紧接一个给药。
本发明也特别涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物或它们的N-氧化物、它们药学上可接受的盐，特别优选式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物(或它们的代表性结构式)或它们药学上可接受的盐或者还含有至少一种药学上可接受的载体的药物制剂，所述制剂可用于治疗和预防一种或多种上文所述疾病，优选应答蛋白激酶抑制的疾病，特别是新生瘤疾病，更特别是应答Abl酪氨酸激酶抑制的白血病。
每种情况下，所采用的优选的剂量、组合物和药物制剂(药物)如上文所述。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物(或它们的代表性结构式)也可以优选用于与其它抗增生性药物联合使用。此类抗增生性药物包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷化剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、减少蛋白激酶活性的化合物和抗血管生成化合物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素、bengamides、双膦酸盐、抗增生性抗体和替莫唑胺(TEMODAL_)。
此处使用的术语“芳香酶抑制剂”指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾丸激素分别转化为雌激素酮和雌二醇的化合物。术语包括但不限于类固醇，特别是依西美坦和福美斯坦，特别是非类固醇，特别是氨基格鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和，更特别是来曲唑。依西美坦可以直接以其例如商品形式给药，如商品名AROMASINTM。福美斯坦可以直接以其例如商品形式给药，如商品名LENTARONTM。法倔唑可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名AFEMATM。阿那曲唑可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ARIMIDEXTM。来曲唑可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名FEMARATM或FEMARTM。氨基格鲁米特可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ORIMETENTM。
包含为芳香酶抑制剂的抗肿瘤药物的本发明的组合产品可以特别适用于治疗激素受体阳性乳腺癌。
此处使用的术语“抗雌激素”指于雌激素受体水平能够抵抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名NOLVADEXTM。雷洛昔芬盐酸盐可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名EVISTATM。氟维司群可以以公开于US 4,659,516中的方法制备或可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名FASLODEXTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、依利替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依利替康可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名CAMPTOSARTM。拓扑替康可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名HYCAMTINTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于antracycline阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，以及podophillotoxines 依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ETOPOPHOSTM。替尼泊苷可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名VM 26-BRISTOLTM。阿霉素可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ADRIBLASTINTM。表阿霉素可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名FARMORUBICINTM。伊达比星可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ZAVEDOSTM。米托蒽醌可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名NOVANTRONTM。
术语“微管活性药物”指微管稳定和微管去稳定药物，包括但不限于紫杉类泰素和多烯紫杉醇、长春碱类，例如，长春碱，特别是硫酸长春碱，长春新碱，特别是硫酸长春新碱，以及长春瑞宾、discodermolide和埃博霉素，例如埃博霉素B和D。多烯紫杉醇可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名TAXOTERETM。硫酸长春碱可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名FARMISTINTM。Discodermolide可以例如根据公开于US 5,010,099中的方法获得。
此处使用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名CYCLOSTINTM。异环磷酰胺可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名HOLOXANTM。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”指可以抑制组蛋白乙酰基酶和具有抗增生活性的化合物。
术语“法尼基转移酶抑制剂”指抑制法尼基转移酶和具有抗增生性活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”指抑制环氧酶2型酶(COX-2)和具有抗增生活性的化合物，例如塞来考昔(Celebrex_)、罗非昔布(Vioxx_)和罗美昔布(COX189)。
术语“MMP抑制剂”指抑制基质金属蛋白酶(MMP)和具有抗增生活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”指抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶和具有抗增生性活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune_)、艾罗莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟达拉滨磷酸盐、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和此类化合物的盐，以及还有ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514 (ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
此处使用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名CARBOPLATTM。奥沙利铂可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ELOXATINTM。
此处使用的术语“降低蛋白激酶活性和进一步抗血管生成化合物的化合物”包括但不限于降低下列物质活性的化合物：例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰岛素类生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周蛋白依赖性激酶(CDKs)，以及具有除降低蛋白激酶活性机制之外的另一种作用机制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物为特别是抑制VEGF受体、特别是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物，以及与VEGF结合的化合物，特别是一般地和具体地公开于下列文献中的化合物、蛋白和单克隆抗体：WO98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947；描述于下列文献中的那些：M.Prewett等在Cancer Research  59(1999)5209-5218中；F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页中，1996年12月；Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中，以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999；WO 00/37502和WO 94/10202；AngiostatinTM，描述于M.S.O’Reilly等，Cell79，1994，315-328；以及EndostatinTM，描述于M.S.O’Reilly等，Cell88，1997，277-285；
降低EGF活性的化合物为特别是抑制EGF受体的化合物，特别是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物以及与EGF结合的化合物，特别是那些一般的和描述于下列文献中的化合物：WO 97/02266、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，特别是WO96/33980；
降低c-Src活性的化合物包括但不限于下文定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如公开于WO97/07131和WO97/08193中的化合物；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于吡咯并嘧啶类结构的化合物，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶，特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶，特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选，该术语指那些公开于WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合物特别是那些公开于EP 0 296 110(描述于WO 00/48571中的药物制剂)中的星形孢菌素衍生物，这些化合物为蛋白激酶C抑制剂；
降低蛋白激酶活性的另外的并且可以用于与本发明的化合物联合使用的化合物为伊马替尼(Gleevec_/Glivec_)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；
具有除降低蛋白激酶活性之外的另一种作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来考昔(Celebrex)和ZD6126。
此处使用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于abarelix、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸酯。戈舍瑞林公开于US 4,100,274并且可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ZOLADEXTM。
此处使用的术语“抗雄激素”包括但不限于必卡他胺(CASODEXTM)，可以如公开文献US 4,636,505中所述方法制备。
此处使用的术语“双膦酸盐”包括但不限于etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来瞵酸。“Etridonicacid”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名DIDRONELTM。“氯膦酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名BONEFOSTM。“替鲁膦酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名SKELIDTM。“帕米膦酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名AREDIATM。“阿仑膦酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名FOSAMAXTM。“伊班膦酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名BONDRANATTM。“利塞膦酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ACTONELTM。“唑来瞵酸”可以直接以其例如商品形式给药，例如商品名ZOMETATM。
此处使用的术语“抗增生性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、埃罗替尼(TarcevaTM)、阿瓦斯汀(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan_)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物可以与标准的白血病治疗联合，特别是与用于AML的治疗联合。特别地，式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物联合给药，所述药物例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
由编号、通用名或商品名表示的活性药物的结构可以自现行版本的标准目录“Merck Index”或自数据库，例如国际专利(例如IMS WorldPublications)获得。
可以用于与式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物联合使用的上文所述化合物可以如上文所提到的文献中的方法制备和给药。
通用反应条件
此处所述所有的方法步骤可以于已知的反应条件下进行，优选那些特别指出的条件，反应在不存在溶剂或稀释剂或通常在存在下进行，优选例如那些对所用试剂呈惰性并可以溶解它们的溶剂或稀释剂，可以存在或不存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，典型的为阳离子交换剂，例如H+形式)，这取决于反应类型和/或反应物，于低温、常温或高温下进行反应，例如自-100℃至约190℃，优选自约-80℃至约150℃，例如于-80至-60℃，于室温、于-20至40℃或于所用溶剂的沸点下进行反应，于大气压下或在密封容器中，适当时，于压力下进行反应，和/或在惰性气氛下(例如于氩气或氮气中)进行反应。
应当强调的是，类似于本文所述转化反应的反应也可以在适当的中间体水平下进行。
制备方法详述
可以根据本领域已知的常规方法，例如实施例中所述的方法制备本发明的二芳基脲衍生物。
根据通用的示例方法，可以通过下列方法制备通式I的化合物，其中R1代表R10C(O)NH-，A为氧，Ra和Rb均为氢且p为1：使通式(ii)的卤化物，
Figure A20058003272600721
其中Hal代表卤素原子，优选Cl、Br或F，与通式R10CONH2(iii)的酰胺反应，其中基团R10具有式II化合物中所述的定义，该反应在适当的催化剂存在下进行，例如根据J.Yin和S.Buchwald(J.Amer.Chem.Soc.2002：124：6043-6048)所述方法进行。
通式(ii)的卤化物可以这样制备：使相应的式(iv)的氮杂杂环状化合物，
与通式RsOCONHAr(v)的氨基甲酸酯反应，其中Rs代表任选取代的低级烷基基团(例如苄基或叔-丁基)或任选取代的芳基基团(例如苯基或4-硝基苯基)，该反应在适当的碱例(如叔胺，例如三乙胺)或Hunig’s碱存在下，在质子溶剂(例如四氢呋喃)中，或在碱金属醇盐或碱金属氢氧化物(例如叔丁氧化钾或氢氧化钠)存在下，也可以在非质子溶剂(例如DMF)或醇(例如乙醇)存在下进行。
另外，通式(ii)的化合物可以通过使通式IV化合物与通式ArN＝C＝O(vi)的适当的取代的异氰酸酯反应制备，该反应在有机碱(例如吡啶)、在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中进行。
另外，也可以通过使通式(iv)化合物与双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)反应制备通式(ii)化合物，该反应可以在非质子碱(例如三乙胺)或Hunig’s碱存在下、在非质子溶剂中进行，随后加入适当的ArNH2。类似地，该反应也可以使胺ArNH2与双(三氯甲基)碳酸酯反应，随后加入通式(iv)化合物进行。
可以通过下列方法制备通式(iv)的氮杂杂环化合物：使适当的取代的苯酚化合物(例如5-羟基吲哚)与适当的通式(vii)的杂环反应：
Figure A20058003272600732
其中Q代表适当的离去基团，例如卤素原子或基团S(O)nR2，其中R代表烷基基团且n为整数0-2，在适当的碱或催化剂存在下进该行反应。
式(vii)的原料为已知的或可以根据常规方法自已知的化合物制备，如实施例所述。式I化合物，其中基团和符号R1、A、Ra、Rb和p具有不同含义，可以采用本领域已知的原料和反应条件类似地获得。
另外的反应步骤
在另外的反应步骤中，如果需要，不应参加反应的起始化合物中存在的官能团可以以未保护的形式存在或可以采用例如上文“保护基团”部分所提及的一个或多个保护基团保护。然后根据所述方法之一将保护基团全部或部分除去。
可以用已知的方法制备具有成盐基团的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物。因此，可以通过用酸或适当的阴离子交换剂处理获得式I、II、HI、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物的酸加成盐。
盐通常可以被转化为游离化合物，例如通过用适当的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属氢碳酸盐或碱金属氢氧化物(通常为碳酸钾或氢氧化钠)处理。
立体异构混合物，例如非对映异构体混合物，可以采用适当的分离方法，以已知的方式分离为它们相应的异构体。例如，非对映异构体混合物可以通过分馏结晶、色谱、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。这种分离方法可以在起始原料化合物或式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物水平上进行。对映异构体可以经非对映异构体盐的形成进行分离，例如通过与对映异构体纯的手性酸形成盐或色谱方法(如HPLC)，采用具有手性配体的底物进行。
其中存在氢的本发明化合物可以通过反应转化为其中R1为低级烷基的化合物，例如通过与重氮低级烷基化合物(特别是重氮甲烷)，在惰性溶剂、优选在贵金属催化剂存在下(特别是以分散形式，例如铜或贵金属盐，例如氯化亚铜(I)或硫酸铜(II)中)进行。与低级烷基卤化物或与其它携带离去基团的低级烷的反应也是可能的，例如用强有机磺酸酯化的低级烷基醇类，例如低级烷磺酸(任选被卤素例如氟取代)、芳族磺酸，例如未取代的或取代的苯磺酸，所述取代基优选选自低级烷基(例如甲基)、卤素(例如溴)和/或硝基，例如被甲烷磺酸或对-甲苯磺酸酯化。烷基化反应可以于通常的酰胺烷基化的条件下进行，特别是在水溶液和/或极性溶剂(典型的为醇)或偶极性非质子溶剂存在下进行，所述醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙烯乙二醇，所述两极性质子溶剂为例如四氢呋喃、二氧六环或二甲基甲酰胺，反应适于在酸或碱催化剂存在下进行，通常于温度自约0℃至反应混合物的沸点之间，优选20℃至回流温度，如果需要可以在高压下(例如在密封试管中)和/或于惰性气氛(典型为氮或氩)中进行反应。
如果包含盐形成基团，这些盐也可以在所有起始化合物和中间体中存在。盐也可以在此类化合物的反应中存在，前提是反应并受其干扰。
在所有的反应过程中，异构体混合物均可以分离为它们单一的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离为任何异构体的混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
本发明也涉及制备方法的变通方案，即采用在任何阶段获得的中间体作为起始化合物，进行其余的步骤，或者在任何阶段间隔反应，或者在反应条件下制备起始化合物，或者采用活性衍生物或盐形式的原料化合物，得到根据本发明的方法可获得的化合物，并就地进一步处理这些化合物。在优选的实施方案中，采用那些能够得到上述优选的化合物、特别优选的化合物、首要优选的化合物和/或最优选的化合物的化合物作为原料。
在优选的实施方案中，可以根据或类似于实施例中所定义的方法和步骤制备式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX(或它们的代表性结构式)化合物，包括它们的盐，可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以包括例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物的形式存在)。
实施例
下列实施例用于说明本发明，但并不用于限制本发明的范围。
温度以摄氏度表示。除非特别指出，反应于室温、N2-气氛下进行。
分别采用给出的溶剂系统，由硅胶薄色谱(Merck，Darmstadt，Germany)，通过薄层层析测定代表每种物质移动的距离与洗脱前沿移动的距离之比的Rf值。
使用的大部分苯胺描述于WO 03/099771或可以通过类似于示例的衍生物的制备方法制备。所有其它苯胺在其它地方有所描述。
缩写：
Anal.                元素分析(对于所示原子，计算测定值之间的
                     差异≤10.4％)
盐水                 饱和的NaCl的水溶液
conc.                浓的
d                    日
DIPE                 二异丙基醚
DMAP                 二甲基氨基吡啶
DMEU                 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮
DMF                  二甲基甲酰胺
DMSO                 二甲基亚砜
醚                   乙醚
Et3N                三乙胺
EtOAc                乙酸乙酯
EtOH                 乙醇
Ex.                  实施例
h                    小时
HPLC                 高压液相层析
l                    升
Me                   甲基
MeOH                 甲醇
min                  分钟
m.p.                 熔点
MPLC                 中压液相层析
-Combi Flash system 正相SiO2
- Gilson system        反相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)，用
                       NaHCO3中和后以游离碱形式得到的产物
MS                     质谱
NEt3                  三乙胺
Rf                    fronts比率(薄层层析)
rt                     室温
THF                    四氢呋喃(自Na/苯甲酮蒸馏)
TFA                    三氟乙酸
薄层层析               薄层层析
tRet                  保留时间(HPLC)
三光气                 双(三氯代甲基)碳酸盐
sat.                   饱和的
HPLC条件：
AtRet：系统A的保留时间[min]：线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)13min+5min 100％CH3CN(0.1％TFA)；于215nm监测，于25或30℃，流速1ml/min。柱：Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
BtRet：系统B的保留时间[min]：线性梯度5-40％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)9min+7min 40％CH3CN(0.1％TFA)；于215nm监测，于25或30℃，流速1ml/min。柱：Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
CtRet：系统C的保留时间[min]：线性梯度15-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)2.25min+1.25min 100％CH3CN(0.1％TFA)；于215nm监测，于25或30℃，流速2ml/min。柱：CC(50×4.6mm)UptisphereUP3ODB-5QS。
DtRet：系统D的保留时间[min]：线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)14min+5min 100％CH3CN(0.1％TFA)；于215nm监测，于25或30℃，流速1ml/min。柱：CC(250×4.6mm)Nucleosil 100-5C18。
下文所示本发明化合物的中间体的实施例：
式(ii)中间体：
中间体IIa：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺。
于0℃，将含有5-氨基-2-(4-吗啉基)三氟化苯(3.16g，12.8mmol)和三乙胺(2.48mL，17.8mmol)的CH2Cl2(87mL)溶液滴加至搅拌的双(三氯代甲基)碳酸酯(1.26g，4.25mmol)的CH2Cl2(43mL)溶液中。30分钟后，滴加入包含5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚(中间体IVa；3.48g，14mmol)和三乙胺(1.96mL，14mmol)的CH2Cl2(52mL)溶液。进一步搅拌15分钟后，加入氨水溶液(100mL，2.5％)，并将混合物用CH2Cl2萃取。合并的提取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(K2CO3)，减压蒸发溶剂，得到粗品产物，自EtOH再结晶得到目标化合物，为无色晶状固体：NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.11(m，4H)，3.20(t，J＝8.3Hz，2H)，3.68(m，4H)，4.16(t，J＝8.5Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(s，1H)和8.77(s，1H)。
下列化合物可以类似地采用适当的胺制备：
中间体IIb：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用5-氨基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]三氟化苯。
中间体IIc：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，熔点237-243℃，采用4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈。
中间体IId：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIe：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIf：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIg：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIh：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIi：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIj：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIk：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIl：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(二乙基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-(二乙基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIm：(±)-2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(2-羟基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用(±)-1-[[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-丙醇。
中间体IIn：(±)-2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用(±)-1-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺。
中间体IIo：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIp：[4-[[[2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸，1，1-二甲基乙基酯，采用2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯。
中间体IIq：[4-[[(2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-丙烯基酯，采用2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸2-丙烯基酯。
中间体IIr：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用3-(三氟甲基)-苯胺。
中间体IIs：[4-[[(2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，采用4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。
中间体IIt：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺
将三乙胺加入搅拌的[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中间体Va；672mg，1.60mmol)和5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚(437mg，1.76mmol)的无水THF(12mL)混合物中。于65℃，将混合物加热14h，冷却至25℃，减压蒸发溶剂。残留物用NaOH(10mL，1M)水溶液处理并用CH2Cl2萃取。合并的提取物用水洗涤，干燥(K2CO3)，减压蒸发溶剂得到目标化合物，为泡沫：
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.24-0.29(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)1.55-1.62(m，1H)，2.28-2.41(m，4H)，2.50-2.58(m，4H)，3.21(t，J＝8.6Hz，2H)3.51(s，2H)4.18(t，J＝8.6Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，1H)7.82-7.87(m，1H)7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63-8.66(m，1H)，8.83(s，1H)
可以采用适当的氨基甲酸苯基酯以类似方法制备下列化合物：
中间体IIu：[4-[[(2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，采用4-[[4-[(苯氧基羰基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体Vb)。
中间体IIv：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，m.p.248-255℃，采用[4-(1，1-二氧化物-4硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中间体Vc)。
中间体IIw：2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯(中间体Vd)。
中间体IIx：2，3-二氢-5-(2-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺，采用5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚和[4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯盐酸盐(中间体Ve)。
式(v)中间体：
中间体Va：[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯。
于-25℃、氩气氛下，将5-氨基-2-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]三氟化苯(1.80g，6.0mmol)和吡啶(5.0mL)的无水THF(25mL)的混合物滴加至搅拌的氯代甲酸苯基酯(0.83mL，6.6mmol)的无水THF(25mL)的溶液中。搅拌混合物90min，用EtOAc处理并用Na2CO3水溶液处理。干燥EtOAc溶液(Na2SO4)，减压蒸发溶剂得到产物，经色谱纯化(硅胶，EtOAc/CH2Cl21∶1)，得到目标化合物，为油：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.22-0.29(m，2H)，0.35-0.42(m，2H)，1.55-1.62(m，1H)，2.25-2.49(m，4H)，2.50-2.61(m，4H)，3.51(br s，2H)，7.21-7.30(m，3H)，7.40-7.46(m，2H)，7.65-7.74(m，2H)，7.87-7.92(m，1H)10.52(br s，1H)
可以采用适当的胺以类似方法制备下列化合物：
中间体Vb：4-[[4-[(苯氧基羰基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯，m.p.143-147℃，采用4-[[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯。
中间体Vc：[4-(1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯，采用4-(1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯胺。
中间体Vd：[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯，采用4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯胺。
中间体Ve：[4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯基酯盐酸盐，采用5-氨基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]三氟化苯
式(iv)中间体：
中间体5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚。
于15℃，将氰基硼氢化钠(3.60g，57mmol)分份加至搅拌的5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚(3.68g，15mmol)的乙酸(20mL)溶液中。然后将混合物倾至冰(100g)上，用NaOH(100mL，30％)碱化，并用醚萃取。合并的提取物用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(K2CO3)并减压蒸发溶剂，得到产物，为油，可以不经进一步纯化直接使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.91(t，J＝8.4Hz，2H)，3.44(t，J＝8.4Hz，2H)，5.60(br s，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.16(s，1H)，8.62(s，1H)。
以类似方法，但采用5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚代替5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚得到5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚，为油。
中间体5-[(6-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚
于10℃，将5-羟基吲哚(91.8g，0.69mol)分份加至搅拌的NaOH(27.9g，0.69mol)的水(560mL)溶液中，然后将得到的溶液冷却至-10℃。经65分钟，加入4，6-二氯代嘧啶(95.3g，0.63mol)的丙酮(560mL)溶液。于0℃，搅拌混合物30min，然后减压蒸发丙酮，得到的混合物用CH2Cl2萃取，合并的提取物用冷的NaOH(0.5M)水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发溶剂，得到粗品产物，经色谱纯化(硅胶；洗脱液10％EtOAc的CH2Cl2溶液)并自CH2Cl2-己烷再结晶，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.149-150℃。
以类似方法，但采用2，4-二氯代嘧啶代替4，6-二氯代嘧啶得到5-[(2-氯代-4-嘧啶基)氧基]-1H-吲哚，为乳白色晶状固体，m.p.169-176℃。
实施例1：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600831
向200mg(0.83mMol)6-氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)嘧啶(步骤1.3)的5ml THF溶液中加入170mg(94％；0.85mMol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯。于室温搅拌1h，加入1.5g SiO2并将反应混合物于真空浓缩。得到的粉末置于SiO2色谱柱顶部，目标化合物经EtOAc洗脱：MS：[M+1]+＝430；Anal.：C，H，N，F。
原料可以如下制备：
步骤1.1：6-氯代-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶
将溶于200ml H2O/丙酮1∶1的7.45g(50mMol)4，6-二氯-嘧啶、7.64g(50mMol)6-羟基-喹啉和2.0g(50mMol)NaOH溶液搅拌3h。得到的固体滤出，经H2O/丙酮洗涤并干燥：m.p.：136-137℃；MS：[M+1]+＝258。
步骤1.2：6-叠氮基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶
向9.4g(36.4mMol)6-氯代-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶的110ml DMF溶液中加入4.74g(73mMol)NaN3。于60℃搅拌60min分钟后，溶液用EtOAc和水稀释。分离水层，用EtOAc萃取2×。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗品目标化合物，直接用于下一步骤：MS：[M+1]+＝265。
步骤1.3：6-氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶
在6g Pd/C(10％Engelhard 4505)存在下，将粗品6-叠氮基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶(36.4mMol)在324ml THF/乙酸4∶1中氢化。然后滤除催化剂并真空浓缩滤液。加入饱和的Na2CO3溶液将残留物pH调节至10并用EtOAC萃取3×。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，加入40g SiO2后真空浓缩。得到的粉末置于SiO2色谱柱顶部，目标化合物用EtOAc洗脱：MS：[M+1]+＝243。
实施例2：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600841
将83mg(0.28mMol)三光气的10ml CH2Cl2溶液冷却至2℃。然后用5分钟，加入260mg(0.86mMol)3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺和171μl(1.23mMol)Et3N的4ml CH2Cl2溶液。于2℃搅拌混合物3分钟，然后经水浴温热至室温。经5分钟，加入200mg(0.82mMol)6-氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步骤1.3)和114μl(0.82mMol)Et3N的4ml CH2Cl2溶液，于室温下持续搅拌2h。然后将EtOAc和稀释的Na2CO3溶液加入反应混合物。分离水层，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/EtOH/Et3N 90∶10∶0→90∶10∶1)，得到目标化合物：TLC(EtOAc/EtOH/Et3N 90∶10∶1)：Rf＝0.15；MS：[M+1]+＝570；Anal.：C，H，N，F。
实施例3：6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600842
将90mg(0.35mMol)6-甲基氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步骤3.2)的2ml THF溶液和63.3mg(97％；0.35mMol)4-叔丁基-苯基-异氰酸酯的4ml醚溶液混合并搅拌30min。浓缩反应混合物后，色谱(CombiFlash；己烷/EtOAc 1∶2→EtOAc)，得到目标化合物：m.p.：175-176℃；MS：[M+1]+＝432；Anal.：C，H，N。
可以如下制备原料：
步骤3.1：6-甲基氨基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶
在密封容器中，将7.83g(30.4mMol)6-氯代-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步骤1.1)和121ml 1N MeNH2的THF溶液搅拌7.5h。加入30g SiO2后，浓缩混合物并得到粉末，置于色谱柱上(SiO2；EtOAc)。洗脱(EtOAc→EtOAc/EtOH 50∶1→20∶1→9∶1)得到目标化合物：m.p.：173℃；MS：[M+1]+＝253；Anal.：C，H，N。
步骤3.2：6-甲基氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶
在1g PtO2(Engelhard 7018)存在下，将2.63 g(10.4 mM)6-甲基氨基-4-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶的175ml THF/乙酸4∶1氢化。滤除催化剂，真空浓缩滤液。残留物用EtOAc和饱和的Na2CO3溶液稀释并用EtOAc萃取3×。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分真空浓缩。滤出晶状目标化合物并用EtOAc和DIPE洗涤：TLC(EtOAc)：Rf＝0.18；MS：[M+1]+＝257。更多产物可以经柱色谱自滤液分离(SiO2；EtOAc).
实施例4：6-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸[3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600851
将41mg(0.138mMol)三光气的5ml CH2Cl2溶液冷却至2℃。然后用5分钟，加入123mg(0.41mMol)3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺和82μl(0.59mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。于2℃，搅拌混合物3min，然后在水浴中温热至室温。用5分钟，加入100mg(0.39mMol)6-甲基氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步骤3.2)和54μl(0.39mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。于室温下继续搅拌2h。将EtOAc和饱和的Na2CO3溶液加入反应混合物。分离水层，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(Combi Flash；EtOAc/EtOH/Et3N 95∶5∶0→90∶10→90∶10∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝584；TLC(EtOAc/EtOH/NH3 conc.90∶10∶1)：Rf＝0.11；HPLC：AtRe t ＝10.1。
实施例5：可以类似于实施例1-4获得下列化合物。
表I
Figure A20058003272600862
Figure A20058003272600871
**)制备3-氨基-5-叔-丁基-2-(4-甲基-苯基)-2H-吡唑：J.Med.Chem.2002，45，2994-3008
实施例6：7-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600881
于60℃，将567mg(1.62mMol)7-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤6.2)、532mg(3.24mMol)2-氨基-4，6-二氯代-嘧啶和145mg(3.62mMol)NaOH的5ml丙酮、7ml H2O和3ml DMF的混合物搅拌24h。然后将其倾至水和EtOAc，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；己烷/EtOAc 2∶1→3∶2)得到目标化合物：m.p.：175℃；MS：[M+1]+＝478/480；Anal.：C，H，N，Cl。
原料可以如下制备：
步骤6.1：7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在冰浴中，将2.0g(11.3mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_[Monatsheft Chemie，97(1966)，150]和2.28g(97％；11.8mMol)3-三氟甲基-苯基-异氰酸酯的20ml醚溶液搅拌30min。加入己烷后，真空浓缩部分混合物并将结晶产物滤出：m.p.：108℃；MS：[M+1]+＝365；Anal.：C，H，N，F。
步骤6.2：7-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在干冰和丙酮中，将10ml BBr3的40ml CH2Cl2溶液冷却。然后滴加入2.43g(6.67mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的20ml CH2Cl2。温热混合物(-45至-40℃)，然后于该温度下搅拌1.5h。将溶液倾至300g冰、150ml饱和的Na2CO3溶液和200mlEtOAc的混合物中，分离水层，用EtOAc萃取。有机层用水(2×)和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。自己烷结晶得到目标化合物：m.p.：172-173℃；MS：[M+1]+＝351；Anal.：C，H，N，F。
实施例7：7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600891
在70mg Pd/C(Engelhard 4505)存在下，将0.26g(0.54mMol)7-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在15ml甲醇中氢化，滤液过滤和柱色谱(SiO2；己烷/EtOAc 3∶2→2∶3)得到目标化合物：m.p.：207℃；MS：[M+1]+＝444/480；Anal.：C，H，N，F。
实施例8：7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600892
于室温下，将1.00g(2.85mMol)7-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤6.2)和447mg(3.0mMol)4，6-二氯代-嘧啶的8ml丙酮、5ml H2O和3ml NaOH 1M的混合物搅拌5h。反应混合物用水和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。色谱(Combi Flash；己烷/EtOAc 19∶1→7∶3→1∶4)得到目标化合物：m.p.：120℃；MS：[M+1]+＝463/465；Anal.：C，H，N，F，Cl。
实施例9：7-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600901
于室温下，将0.23g(0.50mMol)7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的5ml THF和2mlMeNH2(2M，THF)溶液置于密封试管中15h。然后加入SiO2并真空浓缩混合物。得到的粉末置于色谱柱顶部(SiO2；己烷/EtOAc 95∶5)，目标化合物用己烷/EtOAc 95∶5→75∶25→2∶8洗脱：MS：[M+1]+＝458；Anal.：C，H，N，F。
实施例10：7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600902
于60℃，将300mg(0.65mMol)7-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和84mg(1.3mMol)NaN3的3.8ml DMF溶液搅拌90min。然后溶液用EtOAc和水稀释，分离水层，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝470；HPLC：AtRe t ＝16.9。
实施例11：7-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600911
在0.1g Pd/C(10％Engelhard 4505)存在下，将0.65mMol 7-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在5ml THF中氢化。过滤并色谱(Combi Flash；己烷/EtOAc 19∶1→11∶9→1∶3)浓缩的滤液得到目标化合物：MS：[M+1]+＝444；HPLC：AtRe t ＝10.6；Anal.：C，H，N，F。
实施例12：7-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600912
于60℃，将300mg(0.65mMol)7-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺(步骤12.2)、106mg(0.65mMol)2-氨基-4，6-二氯代-嘧啶和26mg(0.65mMol)NaOH的2ml丙酮、2ml H2O和1.2ml DMEU混合物搅拌12h。然后加入水和EtOAc将悬浮液溶解，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。反相MPLC(Gilson system)，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝590/592；HPLC：AtRe t ＝12.7。
原料可以如下制备：
步骤12.1：7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
将586mg(1.97mMol)三光气溶于70ml冰冷的CH2Cl2。然后用11分钟，加入1618mg(5.92mMol)3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯胺和1.179ml(8.46mMol)Et3N的12ml CH2Cl2溶液。另外3分钟后，经水浴温热混合物至室温，然后用10分钟，加入1.00g(5.64mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_[Monatsheft Chemie，97(1966)，150]和786μl(5.64mMol)Et3N的18ml CH2Cl2溶液。于室温2h后，将混合物用水和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/EtOH/NH3 conc.95∶5∶1→90∶10∶1)，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝477；HPLC：AtRe t ＝12.0。
步骤12.2：7-羟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
在干冰和丙酮中，将38ml BBr3(1M的CH2Cl2)溶液冷却。然后滴加入1.828g(3.8mMol)7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺的20ml CH2Cl2溶液。于-78℃，搅拌混合物90min，温热(-40至-30℃)，然后于该温度搅拌3.5h。将溶液倾至300g冰、150ml饱和的Na2CO3溶液和200ml EtOAc混合物中，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水(2×)和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并加入15g SiO2后浓缩，得到粉末，置于SiO2色谱柱顶部。洗脱EtOAC/EtOH19∶1→EtOAC/EtOH/Et3N 90∶10∶1。得到目标化合物：MS：[M+1]+＝463；Anal.：C，H，N，F。
实施例13：7-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
在160mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，将250mg(0.42mMol)7-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-甲酸[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺在35ml甲醇中氢化。滤除催化剂，滤液用EtOAc和饱和的Na2CO3/H2O 1∶1稀释，分离的水层用水萃取2次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。反相MPLC(Gilson system)，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝556；HPLC：AtRe t ＝9.0。
实施例14：5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600931
将104mg(0.35mMol)三光气溶于13ml冰冷的CH2Cl2。然后经8分钟，加入230mg(1.05mMol)4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺和209μl(1.50mMol)Et3N的6ml CH2Cl2溶液。再经3分钟后，经水浴将混合物温热至室温，然后经8分钟，加入1.0mMol 5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤14.1)和139μl(1.00mMol)Et3N的6ml CH2Cl2溶液。于室温2h后，将混合物用饱和的Na2CO3溶液/水1∶1和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。自DIPE结晶，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝493/495；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 conc.90∶10∶1)：Rf＝0.24；HPLC：AtRe t ＝10.5。
可以如下制备原料：
步骤14.1：5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚
将246mg(1.0mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(WO03/099771；Stage 163.1)的5.5ml乙酸溶液冷却至10-15℃。然后分份加入314mg(5mMol)NaBH3CN。搅拌1h后，加入9g冰，并真空浓缩部分混合物。残留物溶于25ml 1N NaOH并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)并于室温下真空浓缩：MS：[M+1]+＝248；TLC(EtOAc/己烷1∶1)：Rf＝0.31。
实施例15：5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
于室温下，向218mg(0.44mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺的2.5ml DMF溶液中加入57mg(0.88mMol)NaN3。于68℃ 2.5h后，将得到的红色溶液倾至水中，并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝500；HPLC：AtRe t ＝10.5。
实施例16：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600942
于70mg Pd/C 10％存在下，将0.38mMol 5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺在10mlTHF中氢化，过滤，浓缩滤液，色谱(Combi Flash；CH2Cl2/MeOH/NH3 conc.98∶2∶0→90∶10∶1)并自DIPE结晶得到目标化合物：MS：[M+1]+＝474；TLC(EtOAc/EtOH/NH3 conc.80∶20∶1)：Rf＝0.09；Anal.：C，H，N。
实施例17：5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600943
于室温下，密封的试管中，将134mg(0.27mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-酰胺的5mlTHF溶液和1.2ml甲胺溶液(2M的THF)搅拌3d。浓缩反应混合物，残留物经反相MPLC(Gilson system)色谱，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝488；HPLC：BtRe t ＝11.5。
实施例18：5-{6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600951
于50℃，在10ml异丙醇中，将304mg(0.70mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(WO 03/099771；步骤163)、477μl(2.8mMol)1-(3-氨基丙基)-4-甲基-哌嗪和痕量NaI加热22h。然后真空浓缩部分混合物。残留物溶于EtOAc和NaHCO3并将水层用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤两次、干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3 conc.9∶1∶0→90∶10∶1)，得到目标化合物：m.p.：163℃；MS：[M+1]+＝556；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH3 conc.90∶10∶2)：Rf＝0.29。
实施例19：5-(6-异丙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
于室温下，将261mg(0.60mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(WO 03/099771；ex.163)的15ml异丙胺溶液搅拌18h，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc和水，水层用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/己烷1∶1)得到目标化合物：m.p.：189℃；MS：[M+1]+＝458；TLC(EtOAc)：Rf＝0.45。
实施例20：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272600961
于室温下，将70mg(0.3mMol)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚(步骤20.3)和70mg(0.4mMol)4-叔丁基-异氰酸酯的2ml THF溶液搅拌90min。将反应混合物溶于EtOAc和水，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/己烷1∶1→3∶1→9∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝404；TLC(EtOAc)：Rf＝0.16。
原料可以如下制备：
步骤20.1：5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
于90℃，将490mg(2.0mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-氧基)-吲哚(WO03/099771；步骤163.1)和260mg(4.0mMol)NaN3在3ml DMF中搅拌3h。然后将反应混合物倾至水中并用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝253。
步骤20.2：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
在75mg Pd/C 10％存在下，将480mg(1.9mMol)5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚在25ml THF中氢化。过滤、浓缩滤液并柱色谱(SiO2；EtOAc/己烷3∶1→EtOAc)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝227；TLC(EtOAc)：Rf＝0.11。
步骤20.3：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚
类似于步骤14.1，自136mg(0.60mMol)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚制备：MS：[M+1]+＝229。
实施例21：5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
于室温下，将70mg(0.3mMol)5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚(步骤21.2)和70mg(0.4mMol)4-叔丁基-苯基异氰酸酯的2ml THF溶液搅拌75min。反应混合物溶于EtOAc和水，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/己烷1∶1→3∶1→4∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝418；TLC(EtOAc)：Rf＝0.20。
原料可以如下制备：
步骤21.1：5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
于室温下，将溶于6ml甲胺溶液(2M的THF)的245mg(1.0mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-吲哚(WO 03/099771；步骤163.1)搅拌24h，再于50℃搅拌8.5h。将浓缩的反应混合物溶于水和EtOAC，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/己烷1∶1→3∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝241；TLC(EtOAc)：Rf＝0.15。
步骤21.2：5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚
类似于步骤14.1自72mg(0.3mMol)5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚制备：MS：[M+1]+＝243。
实施例22：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20058003272600981
将49mg(0.16mMol)三光气溶于5ml冰冷的CH2Cl2。然后经5分钟，加入149mg(0.49mMol)5-三氟甲基-3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺和98μl(0.70mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。再经3分钟后，用水浴将混合物温热至室温，然后用5分钟，加入0.47mMol 5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤20.3)和65μl(0.47mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。于室温下，2h后，混合物用饱和的Na2CO3溶液/水1∶1和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。反相MPLC(Gilson system)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝556；HPLC：AtRe t ＝9.7。
实施例23：下列化合物可以类似于实施例14-22获得。
Figure A20058003272600982
表II
Figure A20058003272600991
*)制备4-氨基-2-三氟甲基-吡啶：J.Med.Chem.1993，36，733-746。
**)制备3-氨基-5-叔-丁基-2-(4-甲基-苯基)-2H-吡唑：J.Med.Chem.2002，45，2994-3008
实施例24：5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将226mg(1.21mMol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯的5ml THF溶液滴加至302mg(1.15mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚(步骤24.2)的5ml THF中。30min后，将反应混合物用EtOAc和水稀释，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。色谱(Combi Flash；EtOAc/己烷1∶4→2∶5)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝450；TLC(己烷/EtOAc 3∶2)：Rf＝0.08；HPLC：AtRe t ＝15.6。
可以如下制备原料：
步骤24.1：5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
将10g(61mMol)2-氨基-4，6-二氯代-嘧啶和8.1g(61mMol)5-羟基吲哚悬浮于250ml丙酮。然后加入120ml 1N NaOH的水溶液并于油浴温度70℃下搅拌混合物2h。部分浓缩反应混合物并将残留物用水稀释。用3份EtOAc萃取，用水和盐水洗涤有机层两次，干燥(Na2SO4)，加入100gSiO2并真空浓缩，得到粉末。将其置于色谱柱顶部(SiO2；EtOAc/己烷3∶7)并用EtOAc/己烷3∶7洗脱。自己烷结晶得到目标化合物：m.p.：192℃；MS：[M+1]+＝261；HPLC：AtRe t ＝12.4。
步骤24.2：5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚
类似于步骤14.1，自300mg(1.15mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚制备。
实施例25：5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在80mg Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，将170mg(0.38mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的19ml EtOH/EtOAc 1∶1溶液氢化。滤出催化剂，并将滤液用EtOAc和饱和的Na2CO3/H2O 1∶1稀释。水层用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。色谱(Combi Flash；EtOAc/己烷3∶2→EtOAc)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝416；TLC(己烷/EtOAc 3∶7)：Rf＝0.14；HPLC：AtRe t ＝12.0。
实施例26：5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-酰胺
将72mg(0.24mMol)三光气溶于10ml冰冷的CH2Cl2。然后用5分钟，加入119mg(0.74mMol)4-氨基-2-三氟甲基-吡啶[J.Med.Chem，36(1993)，733]和146μl(1.05 mMol)Et3N的2ml CH2Cl2溶液。再过3分钟后，用12分钟将0.7mMol 5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤26.2)和98μl(0.7mMol)Et3N的2ml CH2Cl2和3ml THF溶液加入。于室温16h后，混合物用饱和的Na2CO3溶液和EtOAc稀释，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并加入1.5g SiO2后浓缩。将得到的粉末置于色谱柱顶部(SiO2；EtOAc)并用EtOAc洗脱得到目标化合物：MS：[M+1]+＝417；HPLC：AtRe t ＝10.6。
可以如下制备原料：
步骤26.1：5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
于0.7g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，将1.00g(3.84mMol)5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(步骤24.1)和562μl(4.0mMol)Et3N的170ml THF溶液氢化。滤除催化剂，浓缩滤液并将残留物溶于EtOAc和H2O。水层用水萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；EtOAc/己烷4∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝227；TLC(EtOAc/己烷4∶1)：Rf＝0.4；HPLC：AtRe t ＝8.5。
步骤26.2：5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚
将160mg(0.70mMol)5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚的4ml乙酸溶液冷却至10-15℃。然后加入222mg(3.5mMol)NaBH3CN。于室温下搅拌1h，加入8g冰。然后加入1N NaOH将混合物碱化并用EtOAc萃取3次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并于真空室温浓缩：MS：[M+1]+＝229。
实施例27：可以类似于实施例24-26获得下列化合物。
Figure A20058003272601021
表III
Figure A20058003272601022
实施例28：6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601031
将85mg(0.35mMol)6-氨基-4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶(步骤1.3)和0.33mMol(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯基酯的2ml DMSO溶液加热至60℃。然后加入65μl(0.38mMol)二异丙基-乙基-胺并于60℃持续搅拌3h。得到的溶液倾至包含30mg KOH和EtOAc的水中，分离水层并用EtOAc萃取2×。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。色谱(Combi Flash；EtOAC→EtOAc/(EtOH+1.5％Et3N)19∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝513；HPLC：AtRe t ＝8.8；Anal.：C，H，N，F。
原料可以如下制备：
步骤28.1：(4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯基酯
将49μl(0.39mMol)氯代甲酸苯基酯的1.5ml THF溶液冷却至-70℃。然后滴加入81mg(0.33mMol)4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺和0.3ml吡啶的1.5ml THF溶液。1h后，将其倾至20g冰、40ml饱和的Na2CO3/水1∶3和40ml EtOAc的混合物中。分离水层并用EtOAc萃取2×。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到目标化合物：MS：[M+1]+＝365；HPLC：AtRe t ＝11.1。
实施例29：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
于RT，向242mg(1mmol)4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺(步骤29.2)的5mL无水THF溶液中加入205mg(1.1mmol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯。于RT搅拌溶液2h，然后蒸发THF。残留物经快速硅胶色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液。合并包含纯化合物的级分并蒸发得到目标化合物，为无定形物：MS：[M+1]+＝430；HPLC：CtRe t ＝2.14；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)：Rf＝0.45。
可以如下制备原料：
步骤29.1：4-氯代-6-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺
向含有7.25g(0.05mol)6-羟基-喹啉、8.25g(0.05mol)2-氨基-4，6-二氯代嘧啶的300mL水/丙酮1∶1混合物中加入2.0g(0.05mol)氢氧化钠。加热后，首先获得澄清溶液，从中分离大量沉淀物。持续回流搅拌总共6h。冷却混合物，过滤，固体用丙酮/水1.1洗涤并干燥。获得目标化合物，为固体：m.p.248-250℃；MS：[M+1]+＝273；HPLC：CtRe t ＝1.30；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)：Rf＝0.46。
步骤29.2：4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺
Figure A20058003272601042
在1.2g Pd/C(10％Engelhard 4505)存在下，经21h，将5.4g(0.02mol)4-氯代-6-(喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺的600mL THF溶液氢化。然后滤除催化剂并将滤液真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯和浓碳酸氢钠溶液，有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物采用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液，经快速硅胶色谱纯化。合并包含纯化合物的级分并蒸发。用乙醚研磨晶体产物，过滤并干燥得到目标化合物：m.p.180-182℃；MS：[M+1]+＝243；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)：Rf＝0.4。
实施例30：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601051
可以类似于实施例29获得目标化合物：MS：[M+1]+＝498；HPLC：CtRe t ＝2.15；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)：Rf＝0.45。
实施例31：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601052
可以类似于实施例29获得目标化合物：MS：[M+1]+＝462和464；HPLC：CtRe t ＝2.02；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)：Rf＝0.45。
实施例32：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601053
可以类似于实施例29获得目标化合物：MS：[M+1]+＝449；HPLC：CtRe t ＝1.94；TLC(二氯甲烷/甲醇95∶5)：Rf＝0.45。
实施例33：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
Figure A20058003272601061
可以类似于实施例26获得目标化合物，采用4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基胺作为原料：m.p.120-123℃；MS：[M+1]+＝542；HPLC：CtRe t ＝1.37；TLC(二氯甲烷/乙醇9∶1+1％conc.氨水)：Rf＝0.25。
实施例34：6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601062
可以类似于实施例26获得目标化合物，采用4-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基氧基)-嘧啶-2-基胺和4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基胺作为原料：MS：[M+1]+＝529；HPLC：DtRe t ＝7.71；TLC(二氯甲烷/乙醇96∶4)：Rf＝0.16。
实施例35：[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601063
于70℃、氩气下，将2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIa；1.30g，2.5mmol)、乙酰胺(0.22g，3.75mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双[二苯基膦](90mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg，0.05mmol)、碳酸铯(1.14g，3.5mmol)的无水二_烷(10mL)混合物加热15h。过滤冷却的悬浮液并将残留物溶于DMF(50mL)。过滤(hyflo)得到的溶液并减压蒸发溶剂得到粗品产物，经制备性HPLC(VP Reprosil 100_-5μm；洗脱液0.1％TFA/H2O→0.09％TFA/CH3CN)纯化并用饱和的NaHCO3溶液中和，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.272-275℃。
可以类似于实施例25所述方法，采用适当的甲酰胺制备实施例36-42化合物。
实施例36：2-甲基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺，m.p.156-158℃。
实施例37：3-羟基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺；
Figure A20058003272601072
NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.55(t，J＝6.2Hz，2H)，2.81(m，4H)，3.20(t，J＝8.6Hz，2H)，3.67(m，6H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.7(br.s，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.8(br.s，1H)和10.8(br.s，1H)。
实施例38：4-甲基-4-硝基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]戊酰胺，m.p.193-197℃。
Figure A20058003272601081
实施例39：4-氨基-4-甲基-[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]丙酰胺，m.p.211-214℃。
Figure A20058003272601082
实施例40：[6-[[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.253-258℃。
Figure A20058003272601083
实施例41：[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯，m.p.206-209℃。
Figure A20058003272601091
实施例42：4-甲基-N-[[6-[1-[[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪甲酰胺，m.p.175-177℃。
Figure A20058003272601092
实施例43：[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601093
采用实施例35所述方法，但采用2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIb)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.221-223℃。
实施例44：[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]-3-吡啶甲酰胺
Figure A20058003272601101
采用实施例43所述方法，但采用3-吡啶甲酰胺代替乙酰胺，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.194-195℃，
实施例45：[6-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
Figure A20058003272601102
采用实施例43所述方法，但采用氨基甲酸甲基酯代替乙酰胺，得到目标化合物，为乳白色粉末，m.p.138-140℃。
实施例46：[6-[[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601103
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIc)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.204-209℃。
实施例47：[6-[[1-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601111
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IId)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.238-240℃。
实施例48：[6-[[1-[[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601112
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-环丙基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIe)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.236-240℃。
实施例49：[6-[[1-[[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601113
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIf)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.171-172℃。
实施例50：[6-[[1-[[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIg)代替中间体IIa，得到目标化合物，为淡黄色晶状固体；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.10(s，3H)，2.15(m，3H)，3.22(t，J＝8.6Hz，2H)，4.21(t，J＝8.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.08(s，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.62(s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，9.08(s，1H)和10.93(s，1H)。
实施例51：[6-[[1-[[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601122
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIh)代替中间体IIa，得到目标化合物，为淡黄色晶状固体，m.p.223-229℃。
实施例52：[6-[[1-[[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601131
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIi)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.144-146℃。
实施例53：[6-[[1-[[4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601132
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(4-吗啉基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIj)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.219-221℃。
实施例54：[6-[[1-[[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601133
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIk)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.244-246℃。
实施例55：[6-[[1-[[4-[(二乙基氨基)甲基])-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(二乙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIl)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.229-231℃。
实施例56：(±)-[6-[[1-[[4-[(2-羟基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601142
采用实施例35所述方法，但以(±)-2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(2-羟基丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIm)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.226-230℃。
实施例57：(±)-[6-[[1-[[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601143
采用实施例35所述方法，但以(±)-2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIn)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.182-184℃。
实施例58：[6-[[1-[[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIo)代替中间体IIa，得到目标化合物，为乳白色结晶固体，m.p.200-201℃。
实施例59：[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯
采用实施例35所述方法，但以[4-[[[2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙基酯(中间体IIp)代替中间体IIa，得到目标化合物，为黄色泡沫：NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.52(s，6H)，2.10(s，3H)，3.19(t，J＝8.5Hz，2H)，4.17(t，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝9.1，1H)，6.91(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.72(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.85(m，2H)，8.46(s，1H)，8.65(s，1H)和10.9(s，1H)。
实施例60：[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸
Figure A20058003272601161
采用实施例35所述方法，但以[4-[[(2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸，2-丙烯基酯(中间体IIq)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体。m.p.＝219-220℃。
实施例61：[6-[[1-[[4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601162
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIr)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色粉末，m.p.＝200-201℃
实施例62：[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058003272601163
采用实施例35所述方法，但以[4-[[(2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯(中间体IIs)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.＝207-210℃。
实施例63：[6-[[1-[[4-哌嗪基-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601171
将HCl(10mL，4M的二氧六环溶液)溶液加入搅拌的[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪甲酸，1，1-二甲基乙基酯(实施例62；320mg，0.5mmol)的二氧六环(10mL)溶液中。45分钟后，用NaOH(2M)水溶液中和混合物。过滤沉淀产物，用水洗涤并干燥得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.149-152℃。
实施例64：[6-[[1-[[4-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-环丙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIt)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色粉末。m.p.122-126℃。
实施例65：[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058003272601181
采用实施例35所述方法，但以[4-[[(2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基)羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体IIu)代替中间体IIa，得到目标化合物，为淡黄色粉末：NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.11(s，3H)，2.33(m，4H)，3.20(t，J＝8.5Hz，2H)，3.32(m，4H)，3.56(s，2H)，4.18(t，J＝8.6Hz，2H)，6.93(dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.5Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝1.0Hz，1H)，8.81(s，1H)和10.89(s，1H)。
实施例66：[6-[[1-[[4-(1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601182
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1，1-二氧化物-4-硫代吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIv)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色结晶固体，m.p.＝284-285℃。
实施例67：[6-[[1-[[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601191
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(6-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIw)代替中间体IIa，得到目标化合物，为白色粉末，m.p.123-124℃。
实施例68：[6-[[1-[[4-[(1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
Figure A20058003272601192
采用实施例63所述方法，但以[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯基甲基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例65)代替实施例62，得到目标化合物，为无色晶状固体，m.p.＝173-180℃。
实施例69：[2-[[1-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]乙酰胺
采用实施例35所述方法，但以2，3-二氢-5-(2-氯代-4-嘧啶基氧基)-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-甲酰胺(中间体IIx)代替中间体IIa，得到目标化合物，为无色晶状固体，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.06(s，3H)，2.16(s，3H)，2.28-2.43(m，8H)，3.20(t，J＝8.2Hz，2H)，3.53(s，2H)，4.17(t，J＝8.2Hz，2H)，6.62(d，J＝5.5Hz，1H)，6.99(d，J＝9.4Hz，1H)，7.13(s，1H)7.62(d，J＝8.6，1H)，7.84(d，J＝9.0，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.45(d，J＝6.3Hz，1H)，8.81(s，1H)，10.4(s，1H)
实施例70：[4-[[[2，3-二氢-5-(6-乙酰氨基-4-嘧啶基氧基)-1H-吲哚-1-基]羰基]氨基]-2-(三氟甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸
可以类似于上文所述实施例方法获得目标化合物。
实施例71：6-[1-[[3-(三氟甲基)苯基氨基]羰基]-1H-吲哚-5-基]氧基]-4-嘧啶基]氨基甲酸甲酯
Figure A20058003272601202
经60分钟，将1.10ml(14mMol)氯代甲酸甲基酯滴加至搅拌的415mg(1.00mMol)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤71.2)的15ml CH2Cl2和5ml吡啶混合物中。于室温搅拌16h，悬浮液溶于EtOAc和H2O。分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，加入3g SiO2后浓缩。将得到的粉末置于SiO2柱顶部(CH2Cl2/MeOH 19∶1)，目标化合物用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱：m.p.240-241℃。
可以如下制备原料：
步骤71.1：5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
于室温下，向4.70g(10.8mMol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(WO 03/099771；Ex.163)的50ml DMF溶液中加入1.4g(21.6mMol)NaN3。然后于70℃，搅拌混合物3h，冷却至室温并倾至水中，用EtOAc萃取三次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到目标化合物：m.p.：167-168℃。
步骤71.2：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
在0.8g Pd/C(10％；Engelhard 4505)存在下，将4.58g(10.4mMol)5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺在150ml THF中氢化。滤除催化剂并浓缩滤液。残留物溶于EtOAc和H2O，水层用EtOAc萃取。有机层经盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到目标化合物：m.p.：186-187℃。
实施例72：6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙基酯
Figure A20058003272601211
向21.9mMol 6-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯(步骤72.2)和3.05ml(21.9mMol)Et3N的30ml THF溶液中缓慢加入3.3ml(24mMol)3-三氟甲基-苯基异氰酸酯。于室温1h后，减压浓缩混合物，残留物再溶于EtOAc和水，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并加入25g SiO2后浓缩。得到粉末，置于色谱柱顶部(SiO2；EtOAc/己烷1∶4)，将目标化合物用EtOAc/己烷1∶4→1∶3→1∶1洗脱：m.p.：121-123℃；MS：[M+1]+＝473。
原料可以如下制备：
步骤72.1：6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯
于110bar的CO气氛、120℃下、在高压釜中，将25g(0.10Mol)5-(6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-吲哚(WO 03/099771；步骤163.1)、30ml(21mMol)Et3N和3.6g(5.1mMol)PdCl2[P(C6H5)3]2的480ml乙醇溶液加热15h。冷却混合物至室温并过滤。向滤液中加入SiO2，真空浓缩。将得到的粉末置于色谱柱顶部(SiO2；EtOAc/CH2Cl2 1∶9)。用EtOAc/CH2Cl2 1∶9洗脱并部分浓缩得到晶体目标化合物：MS：[M+1]+＝284；TLC(EtOAc/CH2Cl2 1∶9)：Rf＝0.30。
步骤72.2：6-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯
于冰浴下，将6.21g(21.9mMol)6-(1H-吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-甲酸乙基酯的70ml乙酸溶液冷却。然后加入6.88g(109mMol)NaBH3CN并持续搅拌1h。加入17ml水后，真空浓缩混合物。将得到的棕色油再溶于EtOAc和1∶1的水和饱和的NaHCO3混合物中，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗品目标化合物：MS：[M+1]+＝286。
实施例73：6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸
Figure A20058003272601221
将8.9ml LiOH(1M，在H2O中)加至2.80g(5.9mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙基酯的20ml THF溶液中。于室温下1h后，减压浓缩混合物，残留物再溶于EtOAc和1M HCl，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用1M HCl、水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)并浓缩得到目标化合物：MS：[M-1]＝443；HPLC：AtRe t ＝12.9。
实施例74：5-(6-苯基氨基甲酰基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601222
向冰冷的400mg(0.90mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸的4ml DMF溶液中加入402μl(2.7mMol)氰基膦酸二乙基酯和248μl(2.7mMol)苯胺。于室温下搅拌溶液3h后，再加入402μl氰基膦酸二乙基酯并持续搅拌16h。然后将混合物用EtOAc的饱和的NaHCO3稀释，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并部分浓缩至形成晶体。过滤并用EtOAC/DIPE洗涤，得到目标化合物：m.p.：227-229℃；MS：[M-1]＝518；HPLC：AtRe t ＝17.2。
实施例75：下列化合物可以类似于实施例74获得(目标化合物最后经色谱分离)。
Figure A20058003272601231
R1 R2 HPLCAtRet[min] m.p.[℃]  MS[M-1]
 a)b)c)*d) HC-(CH3)2CH3CH3CH2CH3  HCH3HH 16.114.013.115.1  176-178219-220  484470456470
*向反应混合物中加入催化量的DMAP
实施例76：5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601232
将60μl(0.7mMol)草酰氯加至200mg(0.45mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸的4ml CH2Cl2和1滴DMF溶液中。于室温下1h后，将溶液真空浓缩。残留物再溶于THF并滴加入108μl(0.97mMol)1-甲基哌嗪。经2h搅拌后，混合物用EtOAc和饱和的Na2CO3稀释，分离水层并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。色谱(Combi Flash；EtOAc→EtOAc/EtOH+2％Et3N 4∶1)并自EtOAc结晶，得到目标化合物：m.p.：203-204℃；TLC(EtOAc/EtOH/NH3 conc.90∶10∶1)：Rf＝0.21。
实施例77：5-(6-二羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058003272601241
于-78℃，向100mg(0.21mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙基酯(实施例72)的3mlTHF溶液中加入1.39ml 1M二异丁基氢化铝的THF溶液。于-78℃、20h后，将混合物缓慢温热至0℃并于该温度下搅拌2h。然后将混合物用EtOAc和水稀释，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，加入0.25g SiO2后浓缩。得到粉末置于色谱柱顶部(SiO2；EtOAc/己烷1∶4)，目标化合物经EtOAc/己烷1∶1洗脱：MS：[M+1]+＝446；HPLC：AtRe t ＝13.0。
实施例78：5-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
向冰冷的400mg(0.9mMol)6-[1-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-甲酸(实施例73)的12ml THF溶液中加入137μl(0.99mMol)Et3N和130μl(0.99mMol)氯代甲酸异丁基酯。1h后，将得到悬浮液滴加至75mg(1.98mMol)NaBH4的10ml水中。30min后，将混合物用EtOAc和1M HCl稀释，分离水层并用EtOAc萃取两次。有机层用1M NaOH、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。色谱(CombiFlash；己烷/EtOAc 1∶1→1∶9)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝431；HPLC：AtRet＝13.6。
实施例79：5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
将90mg(0.30mMol)三光气溶于5ml冰冷的CH2Cl2中。然后用15分钟，加入148mg(0.76mMol)5-氨基-2-氯代-三氟化苯和0.3 ml(1.72mMol)EtN(iPr)2的5ml CH2Cl2溶液。再搅拌反应混合物15min后，加入200mg(0.88mMol)5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤26.2)和0.3ml(1.72mMol)EtN(iPr)2的5ml THF溶液。于室温16h后，混合物用10％NaHCO3溶液和CH2Cl2稀释，分离水层并用CH2Cl2萃取两次。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；1％MeOH的CHCl3)，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝450；HPLC：EtRe t ＝3.7。
实施例80：5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例79的方法，采用5-(2-氨基-6-氯代-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤24.1)作为原料，得到目标化合物：MS：[M+1]+＝484；HPLC：EtRe t ＝4.6。
实施例81：5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20058003272601261
将130mg(0.44mMol)三光气溶于5ml冰冷的CH2Cl2。然后用15分钟加入170mg(1.12mMol)金刚烷-1-基胺和0.5ml(2.87mMol)EtN(iPr)2的5ml CH2Cl2溶液。再搅拌反应混合物15min后，加入300mg(1.33mMol)5-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(步骤26.2)和0.5ml(2.87mMol)EtN(iPr)2的5ml THF溶液。于室温下16h后，将混合物用10％NaHCO3溶液和CH2Cl2稀释，分离水层并用CH2Cl2萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱色谱(SiO2；己烷/EtOAc 19∶1→3∶1)得到目标化合物：MS：[M+1]+＝406；HPLC：EtRe t ＝3.7。
实施例82：可以类似地获得下列化合物。
Figure A20058003272601262
Figure A20058003272601263
Figure A20058003272601271
Figure A20058003272601281
Figure A20058003272601291
Figure A20058003272601301
Figure A20058003272601311
*Grad FtRet
实施例83：
根据上文实施例所述方法，可以如下制备其中p为1，n为0，A为氧，Y为氮并且Ra和Rb均为氢的下列化合物：
Ex. X Z Ar R1 R2  R3 mp(℃)
(a) CR3 N 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基 MeC(O)NH H  H 223-229
(b) CR3 N 4-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基-苯基 反式-4-羟基-环己基-氨基 H  H
(c) N CR3 3-叔-丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基 H N3  H
(d) CR3 N 4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基 MeC(O)NH H  H
(e) CR3 N 4-(1-哌嗪基)-5-三氟甲基-苯基 MeC(O)NH H  H
(f) CR3 N 4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基 3-吡啶基-羰基-氨基 H  H
(g) CR3 N 4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基 MeC(O)NH H  H
(h) CR3 N 4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基 NH2 H  H
(i) CR3 N 4-(1-叔-丁氧基-羰基-1-甲基-乙基-1-氧基)-5-三氟甲基-苯基 MeC(O)NH H  H
(j) CR3 N 4-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基-苯基 H2NCH(CH3)2-CH2-CH2C(O)-NH H  H
(k) CR3 N 4-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基-苯基 4-甲基-哌嗪基-羰基氨基 H  H
(l) CR3 N 4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基 H Me-C(O)-NH  H
  (m)   CR3   N   4-(1-甲基-哌啶-4-基-氧基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (n)   CR3   N   4-(4-环丙基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (o)   CR3   N   4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   1  H  1
  (p)   CR3   N   4-氰基-5-三氟-甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (q)   CR3   N   4-(吗啉-4-基)-5-三氟甲基-苯基   O2NC(CH3)2CH2-CH2C(O)NH  H  H
  (r)   CR3   N   3-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (s)   CR3   N   4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (t)   CR3   N   4-(4-叔-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (u)   CR3   N   4-(哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (v)   CR3   N   4-(4-叔-丁氧基-羰基-哌嗪-l-基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (w)   CR3   N   4-(1-羧基-1-甲基-乙基-1-氧基)-5-三氟甲基-苯基   MeC(O)NH  H  H
  (x)   CR3   N   4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   EtOC(O)NH  H  H
  (y)   CR3   N   4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   2-噻唑基-NH  H  H
  (z)   CR3   N   4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-5-三氟甲基-苯基   MeSO2NH  H  H
1：R3和R1一起代表链-NH-CH＝CH-
实施例84：软胶囊
可以如下制备5000个软明胶胶囊，每个包含作为活性成分的0.05g上文实施例所述式I化合物之一。
将250g研磨成粉的活性成分悬浮于2L Lauroglykol_(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)并置入润湿的粉碎机中，制备成约1-3μm的微粒。然后采用胶囊填充机将0.419g混合物填充入软明胶胶囊中。

Claims (84)

1.式I化合物、其盐、酯、N-氧化物或前药：
Figure A2005800327260002C1
其中
p为1、2或3；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
A为CRc、S、NRc或O，其中Rc为H或低级烷基；
X、Y和Z各自独立选自N或C-R3，其中X、Y和Z中至少2个为N；和
Ra和Rd各自独立选自氢和低级烷基；
每个Rb均为氢或低级烷基；
R1、R2和R3各自独立选自有机或无机基团，
其中无机基团特别选自卤素，特别是氯、羟基、醚化和酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)和硝基；和
其中有机基团为取代的或未取代的，并且通过基团-L1-连接，有机基团特别是选自氢；低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基，低级链烯基或低级炔基，任选被一个或多个取代基取代和/或一个或多个杂原子间隔；低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；低级烷酰基；芳酰基；杂芳酰基；羧基；未取代的或被直链或支链C1-C6烷基取代的酰胺基；氨基；环状基团，例如环烷基，如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基和硫代吗啉基；或者
单取代或二取代的氨基，该氨基任选被烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基；环烷基，特别是环己基；羧基；低级烷酰基，特别是乙酰基；低级烷氧基羰基；低级烷基磺酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或烟酰基；碳环基团，例如苯基；杂环基团和杂环基羰基；其中烃基基团为取代的或未取代的；
并且-L1-在链中具有1、2、3或4个原子(例如选自C、N、O和S)，并且任选选自C1、C2、C3或C4烷基，该烷基基团任选被-O-或-NH-间隔和/或终端；O；N；或S；且其中-L1-也可以为羰基；
其中R1、R2或R3至少一个不为氢；和
当Z为C-R3时，R1不为H或R2不为Cl，或R1不为H且R2不为Cl；
其中，当X代表CR3时，R3和R1与它们所连接的碳原子一起形成具有至少一个氮原子的五元或六元不饱和环；
R4选自有机或无机基团，例如，R4选自卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、醚化或酯化羟基、低级烷氧基、苯基、取代的苯基，例如苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、氰基-低级烷基和硝基。
G为基团Ar或CN；
Ar为饱和的或不饱和的环状基团，该基团为取代的或未取代的并且可以为五元或六元单环或8、9、10、11或12元二环或三环，并且可以包含0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中p为1。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中A为氧。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4选自羟基、低级烷基或卤素。
5.任何前述权利要求的化合物，其中n为0。
6.任何前述权利要求的化合物，其中至少一个Ra为氢。
7.任何前述权利要求的化合物，其中R2选自氢、低级烷基、氨基、环烷基氨基、低级烷酰基氨基、卤素和偶氮。
8.任何前述权利要求的化合物，其中R2为氢。
9.任何前述权利要求的化合物，其中Rb为氢。
10.任何前述权利要求的化合物，其中基团Ar选自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基和硫代吗啉基。
11.任何前述权利要求的化合物，其中Ar选自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基。
12.任何前述权利要求的化合物，其中Ar为芳族。
13.任何前述权利要求的化合物，其中Ar为苯基。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Ar选自：
其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自有机或无机基团；
其中无机基团特别选自氢、卤素，特别是氯、羟基、醚化或酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；和
其中有机基团为取代的或未取代，特别是选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基、氨基、碳环基团、杂环基团，或者
单取代或二取代的氨基，该氨基基团被取代的或未取代的烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基；环烷基，特别是环己基；低级烷酰基，特别是乙酰基；苯基；
或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何两个一起通过氧原子形成低级亚烷基-二氧基桥；
或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何两个一起形成五元、六元或七元环，该杂环是取代的或未取代的，特别是取代的吲唑环；
其中碳环基团在环中含有C3-C6碳原子且为取代的或未取代的；以及
其中杂环基团在环中特别含有五、六或七个原子，其中至少一个为选自N、O或S的杂原子，该杂环基团为取代的或未取代的。
且其中L为共价键或在链中含有1、2、3或4个选自碳、氧、硫和氮的原子的基团(例如-NH-)。
15.权利要求14的化合物，其中碳环基团选自苯基、环己基和环戊基。
16.权利要求14的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自：
低级烷基，特别是tBu和iPr，卤素，特别是氯或氟，卤代-低级烷基，特别是三氟甲基，低级烷氧基，特别是甲氧基，卤代-低级烷氧基，特别是2，2，2-三氟乙氧基，酰氨基，取代的酰氨基，特别是二甲基氨基甲酰基(-CO-NMe2)，苯基，取代的苯基，氰基；氨基、羟基、偶氮(N＝N＝N)、硝基、氨基甲酸酯，或者
单取代或二取代的氨基，该氨基被烃基基团取代，例如低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基，卤代烷基、环烷基，特别是环己基、低级烷酰基，特别是乙酰基、苯基；杂环基团。
17.权利要求16的化合物，其中杂环基团选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、哌嗪基，特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
18.权利要求17的化合物，其中杂环基团选自吡啶、吡咯烷、吡唑、噻唑、咪唑，特别是1-咪唑、哌嗪、哌啶、吗啉和1，1-二氧代-硫代吗啉。
19.权利要求11-18的化合物，其中R5、R6、R7或R8中至少一个为选自哌嗪基团或吡咯烷基团的杂环基团。
20.权利要求19的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基团被烷基基团取代，所述烷基基团为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
21.权利要求11-20中任一项化合物，其中-L-选自甲基或乙基、氧、硫或氮或为共价键。
22.权利要求11-21中任一项化合物，其中R5，如果存在，选自CF3、Me、Cl、OMe。
23.权利要求22的化合物，其中R5为CF3。
24.权利要求23的化合物，其中R6和R7只存在一个。
25.权利要求11-24中任一项的化合物，其中R9为取代的苯基。
26.权利要求11-25中任一项的化合物，其中R5、R6和R7只存在两个。
27.任何前述权利要求中的化合物，其中R1选自氢、卤素、氨基和单取代或二取代的氨基，该氨基任选被烃基基团取代，所述烃基基团为，例如，选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基，特别是环己基、羧基、低级烷酰基，特别是乙酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、碳环基团，例如环烷基或苯基、杂环基团、杂环基羰基；其中烃基基团为取代的或未取代的。
28.权利要求1的化合物，具有下式IIA结构：
Figure A2005800327260006C1
其中
R10选自取代的或未取代的有机基团，特别是选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、低级链烯基、低级炔基、卤代-低级烷基、酯形成基团例如低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、单取代或二取代的氨基、苯基；或者
取代的或未取代的杂环基团，选自：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、哌嗪基，特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
29.权利要求28的化合物，其中基团Ar选自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基，也包括吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基和硫代吗啉基。
30.权利要求29的化合物，其中Ar选自苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基。
31.权利要求28的化合物，其中Ar为芳族。
32.权利要求28-31中任一项的化合物，其中Ar为苯基。
33.权利要求28-30中任一项的化合物，其中Ar选自：
Figure A2005800327260007C1
其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自有机或无机基团；
其中无机基团特别选自氢、卤素，特别是氯、羟基、醚化或酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；和
其中有机基团为取代的或未取代，特别是选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基、氨基、碳环基团、杂环基团，或者
单取代或二取代的氨基，该氨基基团被取代的或未取代的烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基；环烷基，特别是环己基；低级烷酰基，特别是乙酰基；苯基；
或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何两个一起通过氧原子形成低级亚烷基-二氧基桥；
或者-L-R5、-L-R6或-L-R7中的任何两个一起形成五元、六元或七元环杂环，该杂环可以为取代的或未取代的，特别是取代的吲唑环；
L为共价键或在链中含有1、2、3或4个选自碳、氧、硫和氮原子的基团(例如-NH-)；
其中碳环基团在环中含有C3-C6碳原子且为取代的或未取代的；以及
其中杂环基团在环中特别含有五、六或七个原子，其中至少一个为选自N、O或S的杂原子，且该杂环基团为取代的或未取代的。
34.权利要求33的化合物，其中碳环基团选自苯基、环己基和环戊基。
35.权利要求33的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自：
低级烷基，特别是tBu和iPr、卤素，特别是氯或氟、卤代-低级烷基，特别是三氟甲基、低级烷氧基，特别是甲氧基、卤代-低级烷氧基，特别是2，2，2-三氟乙氧基、酰氨基、取代的酰氨基，特别是二甲基氨基甲酰基(-CO-NMe2)、苯基、取代的苯基、氰基；氨基、羟基、偶氮(N＝N＝N)、硝基、氨基甲酸酯，或者
单取代或二取代的氨基，该氨基被烃基基团取代，所述烃基基团为例如低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、卤代烷基、环烷基，特别是环己基、低级烷酰基，特别是乙酰基、苯基；杂环基团。
36.权利要求35的化合物，其中杂环基团选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、哌嗪基，特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
37.权利要求36的化合物，其中杂环基团选自吡啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
38.权利要求33-37中任一项的化合物，其中R5、R6、R7或R8中至少一个为选自哌嗪基团或吡咯烷基团的杂环基团。
39.权利要求38的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基团被烷基基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基取代。
40.权利要求33-39中任一项的化合物，其中-L-选自甲基或乙基、氧、硫或氮或为共价键。
41.权利要求33-40中任一项的化合物，其中R5选自CF3、Me、Cl和OMe，
42.权利要求41的化合物，其中R5为CF3。
43.权利要求42的化合物，其中R6和R7只存在一个。
44.权利要求33-43中任一项的化合物，其中R9为取代的苯基。
45.权利要求33-44中任一项的化合物，其中R5、R6和R7只存在两个。
46.权利要求33-45中任一项的化合物，其中R2选自氢、低级烷基、氨基、环烷基氨基、低级烷酰基氨基、卤素和偶氮。
47.权利要求46的化合物，其中R2为氢。
48.权利要求33-47中任一项的47化合物，其中n为0。
49.权利要求33-48中任一项的化合物，其中R10选自低级烷基、酯-形成基团例如低级烷氧基、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、吗啉基和硫代吗啉基。
50.权利要求1的化合物，具有式IIIA结构：
Figure A2005800327260009C1
其中
R10选自取代的或未取代的有机基团，特别是选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基，低级链烯基、低级炔基、卤代-低级烷基、酯形成基团例如低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、单取代或二取代的氨基、苯基、取代的苯基；或者
取代的或未取代的杂环基团，选自：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、哌嗪基，特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基，
其中R6和R7为无机或有机基团。
51.权利要求50的化合物，其中R10选自低级烷基、酯形成基团例如低级烷氧基、吡啶基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
52.权利要求50或权利要求51的化合物，其中无机基团特别是选自卤素，特别是氯、羟基、醚化或酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；以及
有机基团为取代的或未取代的且特别是选自氢、取代的或未取代的低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基、氨基、碳环基团、杂环基团，或者
单取代或二取代的氨基，该基团被烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、环烷基，特别是环己基、低级烷酰基，特别是乙酰基、苯基；其中烃基基团为取代的或未取代的；
或者R6和R7通过氧原子一起形成低级亚烷基-二氧基桥；
或者R6和R7一起形成五、六或七元杂环，该杂环可以是取代的或未取代的，特别是取代的吲唑环；
其中碳环基团在环中含有C3-C6碳原子且为取代的或未取代的。
其中杂环基团在环中特别含有五或六个原子，其中至少一个为选自N、O或S的杂原子，且为取代的或未取代的。
53.权利要求52的化合物，其中碳环基团选自苯基、环己基和环戊基。
54.权利要求52的化合物，其中R6和R7各自独立选自：
低级烷基，特别是tBu和iPr、卤代，特别是氯代或氟、卤代-低级烷基，特别是三氟甲基、低级烷氧基，特别是甲氧基、卤代-低级烷氧基，特别是2，2，2-三氟乙氧基、酰氨基、取代的酰氨基，特别是二甲基氨基甲酰基(-CO-NMe2)、苯基、取代的苯基、氰基；氨基、羟基、偶氮(N＝N＝N)、硝基、氨基甲酸酯，或者
单取代或二取代的氨基，该氨基被烃基基团取代，所述烃基基团为例如低级烷基，特别是C1、C2、C3或C4烷基、卤代烷基、环烷基，特别是环己基、低级烷酰基，特别是乙酰基、苯基、杂环基团。
55.权利要求54的化合物，其中杂环基团选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、哌嗪基，特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
56.权利要求55的化合物，其中杂环基团选自吡啶、吡咯烷、哌啶和吗啉。
57.权利要求52-56中任一项的化合物，其中-L-选自甲基或乙基、氧、硫或氮或为共价键。
58.权利要求52-57中任一项的化合物，其中R6和R7只存在一个。
59.权利要求50-58中任一项的化合物，其中R4选自氢、羟基、低级烷基或卤素。
60.权利要求50-59中任一项的化合物，其中n为0。
61.权利要求50-60中任一项的化合物，其中R6或R7中至少一个为杂环基团，选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、吡喃、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、嘧啶、吡嗪、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基，特别是哌啶-1-基、哌嗪基，特别是哌嗪-1-基、烷基-哌嗪基，例如4-甲基、4-乙基或4-iPr-哌嗪-1-基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
62.权利要求60的化合物，其中R6或R7中至少一个为选自哌嗪基团或吡咯烷基团的杂环基团。
63.权利要求60的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基团通过烷基或杂原子与芳族环连接。
64.权利要求60或权利要求61的化合物，其中哌嗪或吡咯烷基团被烷基基团取代，烷基基团为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
65.权利要求50-64中任一项的化合物，其中R6和R7中至少一个选自氰基、取代的或未取代的杂环基团，该杂环基团选自：吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吡啶基、烷基-吡啶基、哌啶基、哌嗪基、烷基-哌嗪基、吡咯烷、吗啉基、硫代吗啉基。
66.权利要求50-65中任一项的化合物，其中R6和R7中至少一个为氢。
67.权利要求50-66中任一项的化合物，其中R2选自氢、低级烷基、氨基、环烷基氨基、低级烷酰基氨基、卤素和偶氮。
68.权利要求67的化合物，其中R2为氢。
69.基本上如上文所描述的化合物，参考实施例。
70.用作药物的任何前述权利要求的化合物。
71.任何前述权利要求的化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
72.权利要求71的用途，其中所述蛋白激酶依赖性疾病为酪氨酸激酶依赖性疾病。
73.权利要求71的用途，其中所述酪氨酸激酶依赖性疾病为依赖于任何一个或多个下列酪氨酸蛋白激酶的增生性疾病：ras、Abl、VEGF-受体酪氨酸激酶、Flt3、Bcr-Abl和/或Bcr/Abl突变体。
74.权利要求71-73中任一项的用途，其中所述疾病为白血病。
75.权利要求72或权利要求73的用途，其中Bcr-Abl突变体选自Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
76.权利要求74的用途，其中Bcr-Abl突变体为Thr315→异亮氨酸。
77.权利要求1-69中任一项的化合物与一个或多个抑制细胞生长或细胞毒性的化合物的组合产品。
78.权利要求77的组合产品，其中所述组合产品含有Glivec_。
79.权利要求1-69的任一化合物的用途，用于与一个或多个抑制细胞生长或细胞毒性的化合物例如Glivec_联合制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物。
80.基本上如上所述的制备权利要求1-69中任一项的化合物的方法。
81.药物制剂，该药物制剂包括权利要求1-69的中任一项的化合物，基本上如上所述。
82.治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括给予温血动物，例如人类，治疗有效量的权利要求1-69中任一项的化合物。
83.权利要求82的方法，进一步包括同时给予或分别给予一个或多个抑制细胞生长或细胞毒性的化合物，例如Glivec_。
84.权利要求1的式I化合物、其盐、酯、N-氧化物或前药：
其中
p为1、2或3；
n为0、1、2或3；
A为CRc、S、NRc或O，其中Rc为H或低级烷基；
X、Y和Z各自独立选自N或C-R3，其中X、Y和Z中至少两个为N；且
每个Ra独立选自氢和低级烷基；
每个Rb为氢或低级烷基；
R1、R2和R3各自独立选自有机或无机基团，
其中无机基团特别选自卤素，特别是氯、羟基、醚化和酯化羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)和硝基；以及
其中有机基团为取代的或未取代的并且可以通过基团-L1-连接，有机基团特别选自氢；低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基；低级链烯基或低级炔基，任选被一个或多个取代基取代和/或被一个或多个杂原子间隔；低级烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；低级烷酰基；芳酰基；杂芳酰基；羧基；未取代的或被直链或支链C1-C6烷基取代的酰胺基；氨基；环状基团，例如环烷基，例如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异_唑、_唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基和硫代吗啉基；或者
单取代或二取代的氨基，该氨基任选被烃基基团取代，所述烃基基团为例如选自低级烷基，特别是直链或支链C1-C6烷基；环烷基，特别是环己基；羧基；低级烷酰基，特别是乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或烟酰基；碳环基团，例如苯基；杂环基团；其中烃基基团为取代的或未取代的；
并且-L1-在链中具有1、2、3或4个原子(例如选自C、N、O和S)，并且任选选自C1、C2、C3或C4烷基，此烷基基团任选被-O-或-NH-间隔和/或终端；O；N；或S；
其中R1、R2或R3至少一个不为氢；和
当Z为C-R3时，R1不为H或R2不为Cl，或R1不为H且R2不为Cl；
R4选自有机或无机基团，例如，R4选自卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、醚化或酯化羟基、低级烷氧基、苯基、取代的苯基，例如苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、脒基、脲基、巯基、N-羟基-脒基、胍基、脒基-低级烷基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、氰基-低级烷基和硝基。
Ar为饱和的或不饱和的环状基团，所述环状基团为取代的或未取代的，可以为五元或六元单环或8、9、10、11或12元二环，可以包含0、1、2或3个选自O、N和S的杂原子。
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Open date: 20070905