JP2008514570A - チロシンキナーゼ阻害剤として適する環状ジアリールウレア - Google Patents
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Abstract
【化1】
〔式中、
pは1、2または3であり;
nは0、1、2または3であり;
mは0、1、2または3であり;
AはCRc、S、NRcまたはOであり、ここで、RcはHまたは低級アルキルであり;
X、YおよびZは、各々独立してNまたはC−R3から選択され、ここで、少なくとも2個のX、YおよびZはNであり;そして
各Raは、独立して水素および低級アルキルから選択され;
各Rbは水素または低級アルキルであり;
Gは基Arであるか、またはCNまたは非置換または置換低級アルキルであり;
Arは飽和または不飽和環状基であり、それは置換または非置換であり、5または6員単環式または8、9、10、11または12員二環式もしくは三環式環であってよく、O、NおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含んでよく;
そして、ここで、R1、R2、R3およびR4のラジカルは、ここで定義の意味を有する。〕
の化合物、それらの塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグ;
およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるそれらの使用、該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造におけるそれらの使用、該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用法、新規ジアリールウレア誘導体を含む医薬製剤、新規ジアリールウレア誘導体の製造法、上記の通りの新規ジアリールウレア誘導体の使用または使用法、および/または動物またはヒトの処置に使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体に関する。
Description
本発明により、ジアリールウレア誘導体クラスに属すると記載し得る種々の化合物が、多くのタンパク質チロシンキナーゼを阻害できることが、判明した。下記により詳細に記載する式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)は、とりわけタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質チロシンキナーゼの阻害を示す。ここに記載の化合物により阻害されるキナーゼの例は、c−AblおよびBcr−Ablを言及でき、特に、Bcr−Ablの阻害を言及できる。本発明の化合物はまた、Bcr−Ablキナーゼの変異形も阻害する。阻害される他のキナーゼは、受容体チロシンキナーゼVEGF−R、特にVEGF受容体KDR(VEGF−R2)、PDGFR、c−KitおよびRetである。ここに記載の化合物は、1種以上のこれらのおよび/または他の受容体タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはRafのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に、および/またはこれらの酵素の変異体の阻害に適当である。これらの活性の観点から、本化合物は、とりわけ、このようなタイプのキナーゼ、とりわけ記載のものの、異常なまたは過剰な活性に関連する疾患の処置に使用できる。
本発明は、式I:
pは1、2または3であり;
mは0、1、2または3であり;
nは0、1、2または3であり;
AはCRc、S、NRcまたはOであり、ここで、RcはHまたは低級アルキルであり;
X、YおよびZは、各々独立してNまたはC−R3から選択され、ここで、少なくとも2個のX、YおよびZがNであり;そして
各RaおよびRdは、独立して水素および低級アルキルから選択され;
各Rbは水素または低級アルキルであり;
ここで、該無機部分はとりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)およびニトロから選択され;そして
ここで、該有機部分は置換または非置換であり、そしてリンカー、−L1−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素;所望により1個以上の置換基で置換されていてよくそして/または1個以上のヘテロ原子で中断されていてよい、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル;低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ;低級アルカノイル;アロイル;ヘテロアロイル;カルボキシ;非置換であるか、または直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルで置換されているカルボキサミド;アミノ;環状基、例えばシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択されるか;または
モノ−もしくはジ−置換アミノであり、該アミノは所望によりヒドロカルビル部分で置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アロイル、例えばベンゾイルまたはニコチノイル、炭素環式基、例えばフェニル、ヘテロ環式基およびヘテロシクリルカルボニルから選択され;ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換であり;
ここで、水素ではないR1、R2またはR3の少なくとも1個が存在し;そして
ZがC−R3であるとき、R1はHではないか、またはR2はClではないか、この両方であり、
ここで、XがCR3であるとき、R3およびR1は、それらが結合している炭素原子と一体となって、少なくとも1個の窒素原子を含む5または6員不飽和環を形成し;
R4は有機または無機部分から選択され、例えば、R4はハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、置換フェニル、例えばフェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、N−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される。〕
の化合物またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグに関する。
本発明の好ましい態様において、Rbは水素である。
さらなる例示的クラスの化合物において、Aは酸素である。
好ましくは、各リンカーL1は−CH2−、O、カルボニルまたは共有結合から選択される。
R3は最も一般的には水素である。
Gは好ましくは下記で定義の基Arである。より広い意味で、GはまたCNまたは非置換または置換低級アルキルであり得る。
低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基から選択される置換または非置換部分または
モノ−もしくはジ−置換アミノ(該アミノ基は置換または非置換ヒドロカルビル部分により置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル;シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル;低級アルカノイル、とりわけアセチル;フェニルから選択される)である。
ここで、該無機部分は、とりわけ水素、ハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
該有機部分は置換または非置換であり、そしてとりわけ低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基から選択されるか、または
モノ−もしくはジ−置換アミノであり、該アミノ基は、置換または非置換ヒドロカルビル部分により置換されており、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル;シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル;低級アルカノイル、とりわけアセチル;フェニルから選択されるか;
または−L−R5、−L−R6もしくは−L−R7の任意の2個は、一体となって酸素原子を介して結合する低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成するか;
または−L−R5、−L−R6もしくは−L−R7の任意の2個は、一体となって5、6または7員環例えばヘテロ環式環、または非置換、とりわけ置換インダゾール環を形成し;
Lは共有結合または炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される1、2、3または4個の鎖内原子を含む部分(例えば−NH−)である。好ましくは、該リンカーLまたは各リンカーLは−CH2−、Oまたは共有結合から選択される。Lはまたカルボニルでもあり得る。〕
から選択される。
低級アルキル、とりわけtBuおよびiPr、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ2,2,2−トリフルオロエトキシ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、とりわけジメチルホルマミル(−CO−NMe2)、フェニル、置換フェニル、シアノ;アミノ、ヒドロキシル、アゾ(N=N=N)、ニトロ、カルバメート、または
ヒドロカルビル部分、例えば低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、フェニル、置換フェニル;低級アルカノイル、とりわけアセチル、ハロアルキルで置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノ;
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、とりわけ4−メチル−ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、とりわけジメチルアミノピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される、置換または非置換いずれかのヘテロ環式基
から選択される。
R2、R3、R4、RbおよびArは上記で定義の通りであり;そして
R10は、置換または非置換有機部分から選択され、とりわけ低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ−低級アルキル、エステル形成基、例えば低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、フェニル、置換フェニル;または
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、とりわけ4−メチル−ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、とりわけジメチルアミノピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、置換または非置換いずれかのヘテロ環式基から選択される。〕
の化合物またはその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
nは好ましくは0である。
変形として、R10CONH−はR10CONH−アルキル−で置換され、ここで−アルキルはC1−C4アルキルである。
の化合物である。
nは好ましくは0である。
R2は最もとりわけNH2である。R3は最も一般的にはHである。
部分に関して使用するときは常に“置換”は、各部分中の1個以上の水素原子、とりわけ水素原子の5個まで、よりとりわけ1個、2個または3個が、互いに独立して対応する数の置換基で置換されていることを意味し、それは、好ましくは、独立して低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、C6−C16−アリール、とりわけフェニルピリジンから成る群から選択される。
上記および下記で使用する一般的用語は、好ましくは、本発明の開示の範囲内で、特記しない限り、下記の意味を有する:
接頭語“低級”は、ラジカルが最大7個(7個を含む)の鎖内原子、とりわけ4個(4個を含む)の鎖内原子を有することを意味する。特定のクラスのアルキルは、最大4個の炭素原子を含む。当該ラジカルは、直鎖または一箇所もしくは複数箇所分枝の分枝鎖である。
アルキルは、さらに1個以上の鎖内ヘテロ原子、例えば−O−で中断されていてよく、故に、例えば、エーテル結合を形成する。
各Rkは、独立して表題“置換基”の下に記載の置換基から選択され、とりわけ水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、低級アルキル、例えばメチル;ヒドロキシ−低級アルキル、例えば2−ヒドロキシエチル;ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル;アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルカノイル、例えばアセチル;ベンゾイル;置換ベンゾイル、フェニル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは2−フェニルエチルから選択され得る。
酸性および塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩を形成できる。
c−Abl、Bcr−Abl、およびVEGF−受容体チロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物の効力を、下記の通り証明できる:
c−Ablタンパク質チロシンキナーゼに対する活性試験:
本試験、インビトロ酵素アッセイを、下記の通りのフィルター結合アッセイとして行う:c−AblのHis標識キナーゼドメインを、Bhat et al., J Biol Chem. 272, 16170-5(1997)に記載の通り、バキュロウイルス/Sf9系にクローンかおよび発現させる。37kD(c−Ablキナーゼ)のタンパク質を、コバルト金属キレートカラム、続くアニオン交換カラムの二段階法により精製し、収量1−2mg/LのSf9細胞である。c−Ablキナーゼの純度は、クマシーブルー染色後のSDS−PAGEで判断して>90%である。本アッセイは:c−Ablキナーゼ(50ng)、20mM Tris・HCl、pH7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTTならびに30μg/mL ポリ−Ala,Glu,Lys,Tyr−6:2:5:1(Poly-AEKY, Sigma P1152)を使用する0.06μCi/アッセイ [γ33P]−ATP(5μM ATP)を1%DMSO存在下に含み、総量30μLである。反応を10μLの250mM EDTAの添加により停止させ、30μLの反応混合物を、予め5分メタノールに浸したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で洗浄し、次いで5分0.5%H3PO4に浸し、接続していない真空源を伴う真空装置上にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを200μL 0.5%H3PO4で濯ぐ。膜を除き、シェーカー上で、0.5%H3PO4(4回)および1回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount 96ウェルフレームにマウントし、10μL/ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後に計数する。この試験系を使用して、本発明の化合物は、11nMから600nM、通常11nMから60nMの範囲のIC50値を示す。本発明の化合物は、ここでは、好ましくはAbl変異体、特にT315Iの自己リン酸化阻害およびIL−3非依存性増殖阻害について、250nM未満のIC50値を示す。
p210 Bcr−Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl(32D−bcr/abl)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞系32Dcl3をJ. D. Griffin(Dana Faber Cancer Institute, Boston, MA, USA)から得た。本細胞は、構成的に活性なAblキナーゼと共に融合Bcr−Ablタンパク質を発現し、増殖因子に依存せずに増殖する。本細胞を、RPMI 1640(AMIMED)、10%ウシ胎児血清(FCS)、2mM グルタミン(Gibco)(“完全培地”)中で増殖させ、作業用ストックを、バイアルあたり2×106細胞のアリコートを凍結した培地(95%FCS、5%DMSO(SIGMA))中で凍結させることに調製する。融解後、本細胞を、最大10−12継代の間に実験のために使用する。Upstate Biotechnologyからの、抗体抗Abl SH3ドメインカタログ番号06−466をELISAに使用する。Bcr−Abl リン酸化の検出のために、ZYMED(カタログ番号03−7722)からのアルカリホスファターゼ(PY10(AP))で標識した抗ホスホチロシン抗体Ab PY20を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸(モノメシル酸)塩の形の(N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン(STI571)(Gleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)として市販、Novartis)を使用する。10mMの貯蔵溶液をDMSO中に調製し、−20℃で貯蔵する。本細胞アッセイのために、本貯蔵溶液を完全培地中、2段階(1:100および1:10)で希釈し、10μMの出発濃度を産生し、その後完全培地中で連続3倍希釈で調製する。この方法を使用して、溶解性に関する問題は起きない。本試験化合物を同様に処理する。本アッセイのために、50μL中の200'000 32D−bcr/abl細胞を、96ウェル丸底組織培養プレートのウェルあたりに播く。ウェルあたり本試験化合物の連続3倍希釈の50μLを、細胞にトリプリケートで加える。本試験化合物の最終濃度は、例えば5μMから0.01μMまで低い範囲である。未処置細胞をコントロールとして使用する。本化合物を、細胞と90分、37℃、5%CO2でインキュベートし、その後組織培養プレート上で、1300rpm(Beckman GPR遠心器)で遠心分離し、ペレット化した細胞を取らないように注意しながら注意深く上清を吸引する。本細胞ペレットを150μl融解緩衝液(50mM Tris/HCl、pH7.4、150mM 塩化ナトリウム、5mM EDTA、1mM EGTA、1%NP−40(非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、2mM オルトバナジウム酸ナトリウム、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、50μg/mL アプロチニンおよび80μg/mL ロイペプチン)の添加により溶解させ、ELISAに直ぐに使用するか、または−20℃で凍らせて使用まで貯蔵する。
Palacios et al., Nature, 1984;309:126
Palacios et al., Cell, 1985:41:727
Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E, et al. The proto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidylinositol-3' kinase pathway. Oncogene 1996;12: 839-46.
Okuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD. p210BCR-ABL, p190BCR-ABL, and TEL/ABL activate similar signal transduction pathways in hematopoietic cell lines. Oncogene 1996;13:1147-52.
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(4−tert.ブチル−フェニル)−アミド
6−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
7−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
7−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
7−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
7−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
7−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸[3−トリフルオロメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸[3−トリフルオロメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
5−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
5−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
5−{6−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−イソプロピルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(4−tert.ブチル−フェニル)−アミド
5−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(4−tert.ブチル−フェニル)−アミド
5−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−アミド
6−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(4−ピロリジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
6−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸(4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
2−メチル−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
3−ヒドロキシ−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
4−メチル−4−ニトロ−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]ペンタンアミド
4−アミノ−4−メチル−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−3−ピリジンカルボキサミド
[6−[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
4−メチル−N−[[6−[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
[6−[[1−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[5−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)メチル])−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(ジエチルアミノ)メチル])−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[6−[[1−[[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[6−[[1−[[4−[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、2−プロペニルエステル
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[6−[[1−[[4−ピペラジニル−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[6−[[1−[[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(1−ピロリジニルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[2−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
6−[1−[[3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
5−[(4−アミノ−6−ピリミジニル)オキシ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミドは下記の通り製造する:
5−[(4−アジド−6−ピリミジニル)オキシ]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド
またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
2−メチル−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
3−ヒドロキシ−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
4−メチル−4−ニトロ−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]ペンタンアミド
4−アミノ−4−メチル−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−3−ピリジンカルボキサミド
[6−[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
4−メチル−N−[[6−[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−3−ピリジンカルボキサミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
[6−[[1−[[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)メチル])−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(ジエチルアミノ)メチル])−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[6−[[1−[[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
(±)−[6−[[1−[[4−[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[6−[[1−[[4−[3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[6−[[1−[[4−ピペラジニル−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
[6−[[1−[[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(1−ピロリジニルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[2−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[4−[[[2,3−ジヒドロ−5−(6−アセチルアミノ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
6−[1−[[3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
3−ヒドロキシ−[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]プロパンアミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−3−ピリジンカルボキサミド
[6−[1−[[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸、メチルエステル
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]−3−ピリジンカルボキサミド
[6−[[1−[[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]カルバミン酸メチルエステル
[6−[[1−[[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(4−モルホリニルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(ジエチルアミノ)メチル])−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(1−メチル−4−ピペリジニル)オキシ]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−[(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
[6−[[1−[[4−(1−ピロリジニルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]カルボニル]−1H−インドル−5−イル]オキシ]−4−ピリミジニル]アセトアミド
またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
ここで、化合物および中間体はまた、必要であれば保護された形態であるおよび/または塩形成基が存在し、塩形での反応が可能である限り、塩の形態である官能基を有して存在し得る;
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の誘導体中の全ての保護基は除去する;
そして、望むのであれば、得られる式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)を他の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのN−オキシドに変換し、遊離の式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)を塩に変換し、得られる式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)の異性体混合物を個々の異性体に分離する。
1個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)で、それらが反応に関与すべきでないため保護されているか、または保護する必要があり、これらは、アミド、特にペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるこのような基である。
本発明はまた、とりわけ上記の疾患に使用できる、式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの化合物(またはその例示の式)またはそれらのN−オキシドを活性成分として含む医薬組成物にも関する。
ここに記載の全ての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくは具体的に記載のものの下で、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に対して不活性でありそれらを溶解できる)の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばH+形態のカチオン交換体の存在下または非存在下、反応および/または反応体のタイプに依存して、低温、常温、または高温で、例えば−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温、−20から40℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧中または密閉容器中、適当であれば加圧下、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下に行うことができる。
本発明のジアリールウレア誘導体は、例えば実施例に記載の通りの、当分野で既知の慣用法に従い製造できる。
のハライドから、一般式R10CONH2(iii)(式中、ラジカルR10は、式IIの化合物について定義の通りである)のアミドと、適当な触媒の存在下、例えばJ. YinおよびS. Buchwald(J. Amer. Chem. Soc. 2002:124:6043-6048)により記載の方法に従って、反応させて製造できる。
の適当なヘテロ環を、適当な塩基または触媒の存在下反応させることにより製造できる。
所望により行われる付加的工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物中の官能基は、保護されていない形で存在してよく、または、例えば“保護基”の下に上記した保護基の1個以上で置換されていてよい。本保護基を、次いで完全にまたは一部、そこに記載の方法の一つに従い除去する。
A t Ret :系Aの保持時間[分]:直線勾配20−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)、13分+5分100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分、25または30℃。カラム:Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
B t Ret :系Bの保持時間[分]:直線勾配5−40%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)、9分+7分40%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分、25または30℃。カラム:Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
C t Ret :系Cの保持時間[分]:直線勾配15−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)、2.25分+1.25分100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速2ml/分、25または30℃。カラム:CC(50×4.6mm)Uptisphere UP3ODB-5QS。
D t Ret :系Dの保持時間[分]:直線勾配20−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)、14分+5分100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速1ml/分、25または30℃。カラム:CC(250×4.6mm)Nucleosil 100-5 C18。
式(ii)の中間体:
中間体IIa:2,3−ジヒドロ−5−(6−クロロ−4−ピリミジニルオキシ)−N−[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド
5−アミノ−2−(4−モルホリニル)ベンゾトリフルオリド(3.16g、12.8mmol)およびトリエチルアミン(2.48mL、17.8mmol)を含むCH2Cl2(87mL)溶液を、撹拌しているビス(トリクロロメチル)カーボネート(1.26g、4.25mmol)のCH2Cl2(43mL)溶液に0℃で滴下する。30分後、5−[(6−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−1H−インドール(中間体IVa;3.48g、14mmol)およびトリエチルアミン(1.96mL、14mmol)を含むCH2Cl2(52mL)溶液を滴下する。さらに15分撹拌後、アンモニア水溶液(100mLの2.5%)を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得て、それをEtOHから再結晶して、表題化合物を無色結晶性固体として得る:NMR(400 MHz;DMSO-d6)δ 2.11(m, 4H), 3.20(t, J=8.3 Hz, 2H), 3.68(m, 4H), 4.16(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.96(dd, J=8.6 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.52(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.8 Hz, J=2.5 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.62(s, 1H)および8.77(s, 1H)。
中間体IIb:2,3−ジヒドロ−5−(6−クロロ−4−ピリミジニルオキシ)−N−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド、5−アミノ−2−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゾトリフルオリドを使用。
トリエチルアミンを、撹拌している[4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル(中間体Va;672mg、1.60mmol)および5−[(6−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(437mg、1.76mmol)の混合物の乾燥THF(12mL)溶液に添加する。混合物を65℃で14時間加熱し、25℃に冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣を水性NaOH(10mLの1M)で処理し、CH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下留去して、表題化合物を泡状物として得る:
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.24-0.29(m, 2 H), 0.35-0.41(m, 2 H)1.55-1.62(m, 1 H), 2.28-2.41(m, 4 H), 2.50-2.58(m,4 H), 3.21(t, J=8.6 Hz, 2 H)3.51(s, 2 H)4.18(t, J=8.6 Hz, 2 H), 6.98(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.09-7.12(m, 1 H), 7.29-7.32(m, 1 H), 7.63(d, J=8.6 Hz, 1 H)7.82-7.87(m, 1 H)7.90(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63-8.66(m, 1 H), 8.83(s, 1 H)
中間体IIu:[4−[[(2,3−ジヒドロ−5−(6−クロロ−4−ピリミジニルオキシ)−1H−インドル−1−イル]カルボニル]アミノ]−2−(トリフルオロメチル)フェニルメチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、4−[[4−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(中間体Vb)を使用。
中間体Va:[4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバミン酸、フェニルエステル。
5−アミノ−2−[(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゾトリフルオリド(1.80g、6.0mmol)およびピリジン(5.0mL)の混合物の乾燥THF(25mL)溶液を、撹拌しているフェニルクロロホルメート(0.83mL、6.6mmol)の乾燥THF(25mL)溶液に、−25℃でアルゴン雰囲気下滴下する。混合物を90分撹拌し、EtOAcで処理し、水性Na2CO3で洗浄する。EtOAc溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下留去して、生成物を得て、それをクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/CH2Cl2 1:1)で精製して、表題化合物を油状物として得る:1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 0.22-0.29(m, 2 H), 0.35-0.42(m, 2 H), 1.55-1.62(m, 1 H), 2.25-2.49(m, 4 H), 2.50-2.61(m, 4 H), 3.51(br s, 2 H), 7.21-7.30(m, 3 H), 7.40-7.46(m, 2 H), 7.65-7.74(m, 2 H), 7.87-7.92(m, 1 H)10.52(br s, 1 H)
中間体Vb:4−[[4−[(フェノキシカルボニル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、m.p. 143−147℃、4−[[4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを使用。
中間体5−[(6−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール。
ナトリウムシアノボロハイドライド(3.60g、57mmol)を、5−[(6−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−1H−インドール(3.68g、15mmol)の酢酸(20mL)溶液に、15℃で少しずつ添加する。混合物を次いで氷(100g)に注ぎ、NaOH(100mLの30%)で塩基性化し、エーテルで抽出する。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、溶媒を減圧下留去して、生成物を油状物として得て、それをさらに精製することなく直接使用する。
1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.91(t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.44(t, J=8.4 Hz, 2 H), 5.60( br s, 1 H), 6.50(d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.72(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.88(s, 1H), 7.16(s, 1 H), 8.62(s, 1 H)。
同様の方法を使用するが、5−[(2−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−1H−インドールを5−[(6−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−1H−インドールの代わりに使用して、5−[(2−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを油状物として得る。
5−ヒドロキシインドール(91.8g、0.69mol)を、撹拌しているNaOH(27.9g、0.69mol)の水(560mL)溶液に、10℃で少しずつ添加し、溶液を得て、それを次いで−10℃に冷却する。4,6−ジクロロピリミジン(95.3g、0.63mol)のアセトン(560mL)溶液を、次いで65分にわたり添加する。混合物を0℃で30分撹拌し、次いでアセトンを減圧下留去して、混合物を得て、それをCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出物を冷水性NaOH(0.5M)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー(シリカゲル;溶離剤 10%EtOAcのCH2Cl2溶液)およびCH2Cl2−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、m.p. 149−150℃。
同様の方法を使用するが、4,6−ジクロロピリミジンの代わりに2,4−ジクロロピリミジンを用いて、5−[(2−クロロ−4−ピリミジニル)オキシ]−1H−インドールを、クリーム色結晶性固体として得る、m.p. 169−176℃.。
工程1.1:6−クロロ−4−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン
200mlのH2O/アセトン1:1に溶解させた7.45g(50mMol)の4,6−ジクロロ−ピリミジン、7.64g(50mMol)の6−ヒドロキシ−キノリンおよび2.0g(50mMol)NaOHの溶液を3時間撹拌する。得られる固体を濾取し、H2O/アセトンで洗浄し、乾燥させる:m.p.:136−137℃;MS:[M+1]+=258。
9.4g(36.4mMol)の6−クロロ−4−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジンの110ml DMF溶液に、4.74g(73mMol)NaN3を添加する。60分、60℃で撹拌後、溶液をEtOAcおよび水で希釈する。水層を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮させて粗表題化合物を得て、それをそのまま次工程に使用する:MS:[M+1]+=265。
粗6−アジド−4−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン(36.4mMol)の324mlのTHF/酢酸4:1溶液を、6g Pd/C(10%Engelhard 4505)存在下で水素化する。次いで触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮する。残渣を、飽和Na2CO3溶液の添加によりpH10とし、3回EtOACで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、40gのSiO2添加後、真空で濃縮する。得られる粉末をSiO2クロマトグラフィーカラムの上に置き、表題化合物をEtOAcで溶出させる:MS:[M+1]+=243。
工程3.1:6−メチルアミノ−4−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン
7.83g(30.4mMol)の6−クロロ−4−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン(工程1.1)、121mlの1N MeNH2のTHF溶液を7.5時間密封容器中で撹拌する。30gのSiO2添加後、混合物を濃縮し、得られる粉末をクロマトグラフカラム(SiO2;EtOAc)の上に置く。溶出(EtOAc→EtOAc/EtOH 50:1→20:1→9:1)により表題化合物を得る:m.p.:173℃;MS:[M+1]+=253;分析値:C,H,N。
1gのPtO2(Engelhard 7018)存在下、2.63g(10.4mM)6−メチルアミノ−4−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジンの175mlのTHF/酢酸4:1溶液を水素化する。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮する。残渣をEtOAcおよび飽和Na2CO3溶液で希釈し、3回EtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、部分的に真空で濃縮する。結晶化表題化合物を濾取でき、EtOAcおよびDIPEで洗浄する:TLC(EtOAc):Rf=0.18;MS:[M+1]+=257。さらなる生成物が濾液からカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc)により単離され得る。
工程6.1:7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
2.0g(11.3mMol)の7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン[Monatsheft Chemie, 97(1966), 150]および2.28g(97%;11.8mMol)の3−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートの20ml エーテル溶液を、30分、氷浴中で撹拌する。ヘキサン添加後、混合物を部分的に真空で濃縮し、結晶化生成物を濾取する:m.p.:108℃;MS:[M+1]+=365;分析値:C,H,N,F。
10ml BBr3の40ml CH2Cl2溶液を、ドライアイスおよびアセトン中で冷却する。次いで2.43g(6.67mMol)の7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの20ml CH2Cl2溶液を滴下する。混合物を温め(−45から−40℃)、次いでこの温度で1.5時間撹拌する。溶液を300g氷、150ml 飽和Na2CO3溶液および200ml EtOAcの混合物に注ぎ、水相を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機層を水(2x)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る:m.p.:172−173℃;MS:[M+1]+=351;分析値:C,H,N,F。
工程12.1:7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸[3−トリフルオロメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミド
586mg(1.97mMol)トリホスゲンを70ml 氷冷CH2Cl2に溶解する。次いで1618mg(5.92mMol)3−トリフルオロメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−アニリンおよび1.179ml(8.46mMol)Et3Nの12ml CH2Cl2溶液を11分間添加する。さらに3分後、混合物を水浴によりrtまで温め、次いで1.00g(5.64mMol)の7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン[Monatsheft Chemie, 97(1966), 150]および786μl(5.64mMol)Et3Nの18ml CH2Cl2溶液を10分間添加する。2時間、rt後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、水相を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/EtOH/NH3 濃95:5:1→90:10:1)により表題化合物を得る:MS:[M+1]+=477;HPLC:AtRet =12.0。
38ml BBr3(CH2Cl2中1M)溶液をドライアイスおよびアセトンで冷却する。次いで1.828g(3.8mMol)の7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸[3−トリフルオロメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミドの20ml CH2Cl2溶液を滴下する。混合物を90分、−78℃で撹拌し、温め(−40から−30℃)、次いでその温度で3.5時間撹拌する。溶液を300g氷、150ml 飽和Na2CO3溶液および200ml EtOAcの混合物に注ぎ、水相を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し(2x)、塩水、乾燥させ(Na2SO4)、15g SiO2添加後濃縮する。得られる粉末をSiO2クロマトグラフィーカラムの上に置く。EtOAC/EtOH 19:1→EtOAC/EtOH/Et3N 90:10:1での溶出により表題化合物を得る:MS:[M+1]+=463;分析値:C,H,N,F。
工程14.1:5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
246mg(1.0mMol)の5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(WO03/099771;段階163.1)の5.5ml 酢酸溶液を10−15℃に冷却する。次いで314mg(5mMol)NaBH3CNを少しずつ添加する。1時間撹拌後、9gの氷を添加し、混合物を部分的に真空で濃縮する。残渣を25ml 1N NaOHに溶解し、3回EtOAcで抽出する。有機層を2回水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、rt、真空で濃縮する:MS:[M+1]+=248;TLC(EtOAc/ヘキサン1:1):Rf=0.31。
工程20.1:5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
490mg(2.0mMol)5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール(WO03/099771;段階163.1)、260mg(4.0mMol)NaN3の3ml DMF溶液を、3時間、90℃で撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、3回EtOAcで抽出する。有機層を2回水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=253。
480mg(1.9mMol)5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールの25ml THF溶液を75mg Pd/C 10%存在下で水素化する。濾過、濾液の濃縮およびカラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン3:1→EtOAc)により表題化合物を得る:MS:[M+1]+=227;TLC(EtOAc):Rf=0.11
工程14.1に準じて、136mg(0.60mMol)5−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールから製造する:MS:[M+1]+=229。
工程21.1:5−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
6ml メチルアミン溶液(THF中2M)、245mg(1.0mMol)5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール(WO03/099771;段階163.1)を24時間、rtおよび8.5時間、50℃で撹拌する。濃縮した反応混合物を水およびEtOACに溶解し、水層を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン1:1→3:1)により表題化合物を得る:MS:[M+1]+=241;TLC(EtOAc):Rf=0.15。
72mg(0.3mMol)5−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールから工程14.1に準じて製造する:MS:[M+1]+=243。
**)3−アミノ−5−tert−ブチル−2−(4−メチル−フェニル)−2H−ピラゾールの製造:J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008
工程24.1:5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
10g(61mMol)2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジンおよび8.1g(61mMol)5−ヒドロキシインドールを250mlアセトンに懸濁する。次いで120ml 1N NaOHの水溶液を添加し、混合物を70℃の油欲温度で2時間撹拌する。反応混合物を部分的に濃縮し、残渣を水で希釈する。3回分のEtOAcでの抽出、有機層の2回水および塩水での洗浄、乾燥(Na2SO4)、100g SiO2の添加および真空濃縮により粉末を得る。これをクロマトグラフィーカラム(SiO2;EtOAc/ヘキサン3:7)の上に置き、EtOAc/ヘキサン3:7で溶出する。ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る:m.p.:192℃;MS:[M+1]+=261;HPLC:AtRet =12.4。
300mg(1.15mMol)5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールから工程14.1に準じて製造する。
工程26.1:5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール
1.00g(3.84mMol)5−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール(工程24.1)、562μl(4.0mMol)Et3Nの170ml THF溶液を0.7g Pd/C(10%;Engelhard 4505)存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解する。水層を2回水で抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc/ヘキサン4:1)により表題化合物を得る:MS:[M+1]+=227;TLC(EtOAc/ヘキサン4:1):Rf=0.4;HPLC:AtRet =8.5。
160mg(0.70mMol)の5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドールの4ml 酢酸溶液を、10−15℃に冷却する。次いで222mg(3.5mMol)NaBH3CNを添加する。1時間、rtで撹拌後、8gの氷を添加する。次いで混合物を1N NaOHの添加により塩基性にし、3回EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、rt、真空で濃縮する:MS:[M+1]+=229。
工程28.1:(4−ピロリジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル
49μl(0.39mMol)フェニルクロロホルメートの1.5ml THF溶液を−70℃に冷却する。次いで81mg(0.33mMol)4−ピロリジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび0.3ml ピリジンの1.5ml THF溶液を滴下する。1時間後、それを20g氷、40ml 飽和Na2CO3/水 1:3および40ml EtOAcの混合物に注ぐ。水層を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得る:MS:[M+1]+=365;HPLC:AtRet =11.1。
工程29.1:4−クロロ−6−(キノリン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2−イルアミン
実施例35に記載の方法を使用するが、2,3−ジヒドロ−5−(2−クロロ−4−ピリミジニルオキシ)−N−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−1−カルボキサミド(中間体IIx)を中間体IIaの代わりに使用して、表題化合物を無色結晶性固体として得る、1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.06(s, 3 H), 2.16(s, 3H), 2.28-2.43(m, 8H), 3.20(t, J=8.2 Hz, 2H), 3.53(s, 2 H), 4.17(t, J=8.2 Hz, 2 H), 6.62(d, J=5.5 Hz, 1H), 6.99(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.13(s, 1 H)7.62(d, J=8.6, 1H), 7.84(d, J=9.0, 1H), 7.89(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97(s, 1 H), 8.45(d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.81(s, 1 H), 10.4(s, 1 H)。
工程71.1:5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
4.70g(10.8mMol)5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(WO03/099771;実施例163)の50ml DMF溶液に、1.4g(21.6mMol)NaN3をrtで添加する。次いで混合物を3時間、70℃で撹拌し、rtに冷却し、水に注ぎ、3回EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得る:m.p.:167−168℃。
4.58g(10.4mMol)5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの150ml THFを、0.8g Pd/C(10%;Engelhard 4505)存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮する。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解し、水層を2回EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得る:m.p.:186−187℃。
工程72.1:6−(1H−インドル−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
オートクレーブ中110バールのCO雰囲気下、25g(0.10Mol)5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−インドール(WO03/099771;段階163.1)、30ml(21mMol)Et3Nおよび3.6g(5.1mMol)PdCl2[P(C6H5)3]2の480ml エタノール溶液を、15時間、120℃で加熱する。混合物をrtに冷却し、濾過する。SiO2の濾液への添加後、それを真空で濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2;EtOAc/CH2Cl2 1:9)の上に置く。EtOAc/CH2Cl2 1:9での溶出および部分的濃縮により、結晶性表題化合物を得る:MS:[M+1]+=284;TLC(EtOAc/CH2Cl2 1:9):Rf=0.30。
6.21g(21.9mMol)6−(1H−インドル−5−イルオキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステルの70ml 酢酸溶液を、氷浴で冷却する。次いで6.88g(109mMol)NaBH3CNを添加し、撹拌を1時間続ける。17ml 水添加後、混合物を真空で濃縮する。得られる褐色油状物をEtOAcならびに水および飽和NaHCO31:1混合物に再溶解し、水層を分取し、2回EtOAcで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、粗表題化合物を得る:MS:[M+1]+=286。
上記実施例に記載の方法に従い、pが1であり、nが0であり、Aが酸素であり、Yが窒素であり、そしてRaおよびRbが両方とも水素である、下記化合物が製造できる:
各々上記実施例において記載の式Iの化合物の1個を活性成分として0.05g含む、5000個の軟ゼラチンカプセルを下記の通り製造する:
250gの微粉活性成分を、2L LauroglykolTM(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、湿式粉砕機で挽いて、約1〜3μmの粒子サイズにする。0.419g分の混合物を、次いで軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して挿入する。
Claims (84)
- 式I:
pは1、2または3であり;
mは0、1、2または3であり;
nは0、1、2または3であり;
AはCRc、S、NRcまたはOであり、ここで、RcはHまたは低級アルキルであり;
X、YおよびZは、各々独立してNまたはC−R3から選択され、ここで少なくとも2個のX、YおよびZがNであり;そして
各RaおよびRdは、独立して水素および低級アルキルから選択され;
各Rbは水素または低級アルキルであり;
R1、R2およびR3は、各々独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分は、とりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)およびニトロから選択され;そして
ここで、該有機部分は置換または非置換であり、そしてリンカー、−L1−を介して結合していてよく、該有機部分はとりわけ水素;所望により1個以上の置換基で置換されていてよくそして/または1個以上のヘテロ原子で中断されていてよい、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル;低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ;低級アルカノイル;アロイル;ヘテロアロイル;カルボキシ;非置換であるか、または直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルで置換されているカルボキサミド;アミノ;環状基、例えばシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択されるか;または
モノ−もしくはジ−置換アミノであり、該アミノは所望によりヒドロカルビル部分で置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アロイル、例えばベンゾイルまたはニコチノイル、炭素環式基、例えばフェニル、ヘテロ環式基およびヘテロシクリルカルボニルから選択され;ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換であり;
そして−L1−は1、2、3または4個の鎖内原子(例えばC、N、OおよびSから選択される)を有し、そして所望によりC1、C2、C3またはC4アルキル;このようなアルキル基は所望により−O−または−NH−結合で中断されているおよび/または終わっていてよい;O;N;またはSから選択され;そして、−L1−はまたカルボニルであってもよく;
ここで、水素ではないR1、R2またはR3の少なくとも1個が存在し;そして
ZがC−R3であるとき、R1はHではないか、またはR2はClではないか、この両方であり、
ここで、XがCR3であるとき、R3およびR1は、それらが結合している炭素原子と一体となって、少なくとも1個の窒素原子を含む5または6員不飽和環を形成し;
R4は有機または無機部分から選択され、例えば、R4はハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、置換フェニル、例えばフェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、N−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択され;
Gは基Arであるか、またはCNであり;
Arは飽和または不飽和環状基であり、これは置換または非置換であり、そして5または6員単環式または8、9、10、11または12員二環式もしくは三環式環であってよく、そしてO、NおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含んでいてよい。〕
の化合物、またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。 - pが1である、請求項1記載の化合物。
- Aが酸素である、請求項1または2記載の化合物。
- R4がヒドロキシ、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- nが0である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1個のRaが水素である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素、低級アルキル、アミノ、環状アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロおよびアゾから選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- Rbが水素である、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- 基Arがフェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- Arがフェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジルから選択される、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- Arが芳香族性である、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- Arがフェニルである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- Arが:
R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して有機または無機部分から選択され;
ここで、無機部分はとりわけ水素、ハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
ここで、有機部分は置換または非置換であり、そしてとりわけ低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基、または
置換または非置ヒドロカルビル部分で置換されたモノ−もしくはジ−置換アミノ(該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、低級アルカノイル、とりわけアセチル;フェニルから選択される)から選択されるか;
または−L−R5、−L−R6もしくは−L−R7の任意の2個は、一体となって酸素原子を介して結合する低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成するか;
または−L−R5、−L−R6または−L−R7の任意の2個は、一体となって、置換または非置換である5、6または7員ヘテロ環式環、とりわけ置換インダゾール環を形成し;
ここで、該炭素環式基はC3−C6鎖内炭素原子を含み、そして置換または非置換であり;そして
ここで、該ヘテロ環式基は、とりわけ5、6または7個の鎖内原子を含み、その中の少なくとも1個がN、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり、そして置換または非置換であり、
そして、Lは共有結合または炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される1、2、3または4個の鎖内原子を含む部分(例えば−NH−)である。〕
から選択される、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。 - 炭素環式基がフェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される、請求項14記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が各々独立して:
低級アルキル、とりわけtBuおよびiPr、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ2,2,2−トリフルオロエトキシ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、とりわけジメチルホルマミル(−CO−NMe2)、フェニル、置換フェニル、シアノ;アミノ、ヒドロキシル、アゾ(N=N=N)、ニトロ、カルバメート、または
ヒドロカルビル部分、例えば低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、低級アルカノイル、とりわけアセチル、フェニル;ヘテロ環式基で置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノから選択される、請求項14記載の化合物。 - 該ヘテロ環式基がフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、請求項16記載の化合物。
- 該ヘテロ環式基がピリジン、ピロリジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、とりわけ1−イミダゾール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンおよび1,1−ジオキソ−チオモルホリンから選択される、請求項17記載の化合物。
- R5、R6、R7またはR8の少なくとも1個が、ピペラジン基またはピロリジン基から選択されるヘテロ環式基である、請求項11から18記載の化合物。
- 該ピペラジンまたはピロリジン基が、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは3級ブチルで置換されている、請求項19記載の化合物。
- −L−がメチルまたはエチル、酸素、硫黄または窒素から選択されるか、または共有結合である、請求項11から20のいずれかに記載の化合物。
- R5が、存在するならば、CF3、Me、Cl、OMeから選択される、請求項11から21のいずれかに記載の化合物。
- R5がCF3である、請求項22記載の化合物。
- R6およびR7の1個のみが存在する、請求項23記載の化合物。
- R9が置換フェニルである、請求項11から24のいずれかに記載の化合物。
- R5、R6およびR7の2個のみが存在する、請求項11から25のいずれかに記載の化合物。
- R1が水素、ハロ、アミノおよびモノ−もしくはジ−置換アミノから選択され、該アミノは所望によりヒドロカルビル部分で置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、炭素環式基、例えばシクロアルキルまたはフェニル、ヘテロ環式基、ヘテロシクリルカルボニルから選択され;ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である、請求項1から26のいずれかに記載の化合物。
- 式IIA:
R10は置換または非置換有機部分から選択され、とりわけ低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ−低級アルキル、エステル形成基、例えば低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、フェニルから選択されるか;または
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、置換または非置換のヘテロ環式基である。〕
請求項1記載の化合物。 - 基Arがフェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジルから選択され、またインドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルを含む、請求項28記載の化合物。
- Arがフェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジルから選択される、請求項29記載の化合物。
- Arが芳香族性である、請求項28から31のいずれかに記載の化合物。
- Arがフェニルである、請求項28から31のいずれかに記載の化合物。
- Arが:
R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して有機または無機部分から選択され;
ここで、無機部分はとりわけ水素、ハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
ここで、有機部分は置換または非置換であり、とりわけ低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基または
置換または非置換ヒドロカルビル部分で置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノ(該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、低級アルカノイル、とりわけアセチル;フェニルから選択される)から選択されるか;
または、−L−R5、−L−R6または−L−R7の任意の2個は、一体となって酸素原子を介して結合する低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成するか;
または−L−R5、−L−R6または−L−R7の任意の2個は、一体となって、置換または非置換である5、6または7員ヘテロ環式環、とりわけ置換インダゾール環を形成し;
Lは共有結合または、炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される1、2、3または4個の鎖内原子を含む部分(例えば−NH−)であり;
ここで、該炭素環式基はC3−C6鎖内炭素原子を含み、そして置換または非置換であり;そして
ここで、該ヘテロ環式基は、とりわけは、とりわけ5、6または7個の鎖内原子を含み、その中の少なくとも1個がN、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり、そして置換または非置換である。〕
から選択される、請求項28から30のいずれかに記載の化合物。 - 該炭素環式基がフェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される、請求項33記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8およびR9が各々独立して:
低級アルキル、とりわけtBuおよびiPr、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ2,2,2−トリフルオロエトキシ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、とりわけジメチルホルマミル(−CO−NMe2)、フェニル、置換フェニル、シアノ;アミノ、ヒドロキシル、アゾ(N=N=N)、ニトロ、カルバメート、または
ヒドロカルビル部分、例えば低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、低級アルカノイル、とりわけアセチル、フェニル;ヘテロ環式基で置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノから選択される、請求項33記載の化合物。 - 該ヘテロ環式基がフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、請求項35記載の化合物。
- 該ヘテロ環式基がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される、請求項36記載の化合物。
- R5、R6、R7またはR8の少なくとも1個が、ピペラジン基またはピロリジン基から選択されるヘテロ環式基である、請求項33から37のいずれかに記載の化合物。
- 該ピペラジンまたはピロリジン基が、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは3級ブチルにより置換されている、請求項38記載の化合物。
- −L−がメチルまたはエチル、酸素、硫黄または窒素から選択されるか、または共有結合である、請求項33から39のいずれかに記載の化合物。
- R5がCF3、Me、Cl、OMeから選択される、請求項33から40のいずれかに記載の化合物。
- R5がCF3である、請求項41記載の化合物。
- R6およびR7の1個のみが存在する、請求項42記載の化合物。
- R9が置換フェニルである、請求項33から43のいずれかに記載の化合物。
- R5、R6およびR7の2個のみが存在する、請求項33から44のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素、低級アルキル、アミノ、環状アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロおよびアゾから選択される、請求項33から45のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項46記載の化合物。
- nが0である、請求項33から47のいずれかに記載の化合物。
- R10が低級アルキル、エステル形成基、例えば低級アルコキシ、ピリジル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される、請求項33から48のいずれかに記載の化合物。
- 式IIIA:
R10は置換または非置換有機部分から選択され、とりわけ低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ−低級アルキル、エステル形成基、例えば低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、フェニル、置換フェニル;または
フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、置換または非置換のヘテロ環式基であり;
ここで、R6およびR7は無機または有機部分である。〕
を有する、請求項1記載の化合物。 - R10が低級アルキル、エステル形成基、例えば低級アルコキシ、ピリジル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、請求項50記載の化合物。
- 該無機部分がとりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
該有機部分が置換または非置換であり、そしてとりわけ水素、置換または非置換低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ、アミノ、炭素環式基、ヘテロ環式基または
ヒドロカルビル部分で置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノ(該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、低級アルカノイル、とりわけアセチル、フェニルから選択され;ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換である)から選択されるか;
またはR6およびR7は、一体となって酸素原子を介して結合する低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成するか;
またはR6およびR7、一体となって、置換または非置換である5、6または7員ヘテロ環式環、とりわけ置換インダゾール環を形成し;
ここで、該炭素環式基はC3−C6鎖内炭素原子を有し、置換または非置換であり;
ここで、該ヘテロ環式基は、とりわけ5または6個の鎖内原子を有し、その中の少なくとも1個がN、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり、置換または非置換である、請求項50または51記載の化合物。 - 該炭素環式基がフェニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される、請求項52記載の化合物。
- R6およびR7が各々独立して:
低級アルキル、とりわけtBuおよびiPr、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ2,2,2−トリフルオロエトキシ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、とりわけジメチルホルマミル(−CO−NMe2)、フェニル、置換フェニル、シアノ;アミノ、ヒドロキシル、アゾ(N=N=N)、ニトロ、カルバメート、または
ヒドロカルビル部分、例えば低級アルキル、とりわけC1、C2、C3またはC4アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、低級アルカノイル、とりわけアセチル、フェニル、ヘテロ環式基で置換されているモノ−もしくはジ−置換アミノから選択される、請求項52記載の化合物。 - 該ヘテロ環式基がフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、請求項54記載の化合物。
- 該ヘテロ環式基がピリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される、請求項55記載の化合物。
- −L−がメチルまたはエチル、酸素、硫黄または窒素から選択されるか、または共有結合である、請求項52から56のいずれかに記載の化合物。
- R6およびR7の1個のみが存在する、請求項52から57のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたはハロから選択される、請求項50から58のいずれかに記載の化合物。
- nが0である、請求項50から59のいずれかに記載の化合物。
- R6またはR7の少なくとも1個が、フラン(uran)、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、アルキル−ピペラジニル、例えば4−メチル、4−エチルまたは4−iPr−ピペラジン−1−イル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択されるヘテロ環式基である、請求項50から60のいずれかに記載の化合物。
- R6またはR7の少なくとも1個が、ピペラジン基またはピロリジン基から選択されるヘテロ環式基である、請求項60記載の化合物。
- 該ピペラジンまたはピロリジン基が、アルキルリンカーまたはヘテロ原子により芳香環と離れている、請求項60記載の化合物。
- 該ピペラジンまたはピロリジン基が、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたは3級ブチルで置換されている、請求項30または61記載の化合物。
- R6またはR7の少なくとも1個がシアノ:ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、ピリジル、アルキル−ピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、アルキル−ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される、置換または非置換ヘテロ環式基から選択される、請求項50から64のいずれかに記載の化合物。
- R6またはR7の少なくとも1個が水素である、請求項50から65のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素、低級アルキル、アミノ、環状アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロおよびアゾから選択される、請求項50から66のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項67記載の化合物。
- 実質的に実施例に記載の化合物。
- 医薬として使用する、請求項1から69のいずれかに記載の化合物。
- タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための薬剤の製造のための、請求項1から70のいずれかに記載の化合物の使用。
- タンパク質キナーゼ依存性疾患がチロシンキナーゼ依存性疾患である、請求項71記載の使用。
- チロシンキナーゼ依存性疾患が、下記チロシンタンパク質キナーゼのいずれか1個またはそれ以上に依存した増殖性疾患である、請求項71記載の使用:ras、Abl、VEGF−受容体チロシンキナーゼ、Flt3、Bcr−Ablおよび/またはBcr/Abl変異体。
- 該疾患が白血病である、請求項71から73のいずれかに記載の使用。
- 該Bcr−Abl変異体が、Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→LysおよびPhe486→Serから選択される、請求項72または73記載の使用。
- 該Bcr−Abl変異体がThr315→イソロイシンである、請求項74記載の使用。
- 請求項1から69のいずれかに記載の化合物と、1種以上の細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物の組合せ剤。
- 該組合せ剤がGlivec(登録商標)を含む、請求項77記載の組合せ剤。
- 1種以上の細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えばGlivec(登録商標)と組み合わせてタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬の製造のための、請求項1から69のいずれかに記載の化合物の使用。
- 実質的に明細書に記載の通りの、請求項1から69のいずれかに記載の化合物の製造法。
- 請求項1から69のいずれかに記載の化合物を含む、医薬製剤。
- 温血動物、例えばヒトに、治療的有効量の請求項1から69のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置法。
- 1種以上の細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えばGlivec(登録商標)を組み合わせて、同時にまたは別の時間にさらに投与することを含む、請求項82記載の方法。
- pが1、2または3であり;
nが0、1、2または3であり;
AがCRc、S、NRcまたはOであり、ここで、RcがHまたは低級アルキルであり;
X、YおよびZは、各々独立してNまたはC−R3から選択され、ここで、少なくとも2個のX、YおよびZがNであり;そして
各Raが独立して水素および低級アルキルから選択され;
各Rbが水素または低級アルキルであり;
R1、R2およびR3が、各々独立して有機または無機部分から選択され、
ここで、該無機部分はとりわけハロ、とりわけクロロ、ヒドロキシル、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)およびニトロから選択され;そして
ここで、該有機部分は置換または非置換であり、そしてリンカー、−L1−を介して結合していてよく、該有機部分は、とりわけ水素;低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル、所望により1個以上の置換基で置換されていてよくそして/または1個以上のヘテロ原子で中断されていてよい;低級アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシ;低級アルカノイル;アロイル;ヘテロアロイル;カルボキシ;非置換であるか、または直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルで置換されているカルボキサミド;アミノ;環状基、例えばシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択されるか;または
モノ−もしくはジ−置換アミノであって、該アミノは、所望によりヒドロカルビル部分で置換されていてよく、該ヒドロカルビル部分は、例えば、低級アルキル、とりわけ直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、カルボキシ、低級アルカノイル、とりわけアセチル、アロイル、例えばベンゾイルまたはニコチノイル、炭素環式基、例えばフェニル、ヘテロ環式基から選択され;ここで、該ヒドロカルビル部分は置換または非置換であり;
そして−L1−が1、2、3または4個の鎖内原子(例えばC、N、OおよびSから選択される)を有し、そして所望によりC1、C2、C3またはC4アルキルこのようなアルキル基は所望により−O−または−NH−結合で中断されているおよび/または終わっていてよい;O;N;またはSから選択され;
ここで、水素ではないR1、R2またはR3の少なくとも1個が存在し;そして
ZがC−R3であるとき、R1はHではないか、またはR2はClではないか、この両方であり;
R4が有機または無機部分から選択され、例えば、R4がハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル、置換フェニル、例えばフェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、モノ−もしくはジ−置換アミノ、アミジノ、ウレイド、メルカプト、N−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミジノ−低級アルキル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択され;
Arが飽和または不飽和環状基であり、これは置換または非置換であり、そして5または6員単環式または8、9、10、11または12員二環式環であってよく、そしてO、NおよびSから選択される0個、1個、2個または3個のヘテロ原子を含んでいてよい、請求項1記載の式Iの化合物、またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。
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