JP2000505096A

JP2000505096A - 抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体

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Publication number: JP2000505096A
Application number: JP10510608A
Authority: JP
Inventors: ジュンユン、ソン; ホージョン、ヨン; ソンイー、ムン; ラクチェー、ドン; アーイー、ジョン; スンイー、ヒー; ランユン、ヘー; クンイー、トッ; イームン、ウン; スクファン、ヒョン; ハーチェー、チョン; ホンジョン、サン
Original assignee: 同和薬品工業株式會社
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-08-20
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2017-08-20
Also published as: DE69708340T2; EP1021437A1; CN1079096C; EP1021437B1; CA2263353C; ATE208774T1; JP3226100B2; CA2263353A1; DE69708340D1; AU3952997A; AU709107B2; US5932742A; US5929103A; WO1998007719A1; CN1228088A

Abstract

(57)【要約】本発明は公知のスルホニルウレア抗腫瘍剤と比べて優れた抗腫瘍作用を示し、副作用が殆どない一般式（Ｉ）で示される新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導体、その医薬上許容される塩または立体異性体に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍剤としてのアリールスルホニルイミダゾロン誘導体技術分野本発明は強力な抗腫瘍(antineoplastic)作用を示す新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導体に関するものである。さらに具体的には、本発明は公知のスルホニルウレア抗腫瘍剤(antitumor agents)と比べて優れた抗腫瘍作用を示し、副作用が殆どない下記一般式（Ｉ）：Ｒ₁は水素またはメチルを表し、Ｒ₂はクロロアセチル；Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノアセチル；アリルアミノアセチル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；ハロゲン、ニトロ、シアノ、非極性アミノ酸残基により置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換されていてもよいベンゾイル；あるいは（式中、Ｘは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしくはメチルチオにより置換されていてもよいフェニルを表す）を表す。］で示される新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導体、その医薬上許容される塩または立体異性体に関するものである。本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法、一般式（Ｉ）の目的化合物の製造に用いることができる新規な中間体、及び一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍性(antitumor composition)組成物に関するものである。背景技術互いに異なる作用を示す多くのスルホニルウレア類が当業界に知られている。これらのいくつかは低血糖作用を有し、いくつかは除草作用を有し、いくつかは抗真菌作用を有している。最近、特定のジアリールスルホニルウレア類もまた抗腫瘍作用を有することが幾つかの文献に報告されている［参照：米国特許第4,845,128号（1989）；ヨーロッパ特許公報第0222475号（1987.5.20発行）、ヨーロッパ特許公報第0291269 号（1988.11.17発行）、ヨーロッパ特許公報第0467613号（1992.1.22発行）；Gr indey,et al.,American Association of Cancer Research,27:277（1986）;Houg hton,et al.,Cancer Chemotherapy and Pharmacology,25:84-88(1989)］。下記式（II）で表されるスロフェヌル(Sulofenur)［Ｎ−（インダン−５−スルホニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ウレア；LY186641］が公知の抗腫瘍性ジアリールスルホニルウレア化合物の代表的な例であり、第一相臨床試験に進行している（参照：Cancer Res.，49,5217-5220,1989］：特に、この化合物は治療し難い固形腫瘍(tumor)に対して強力な抗腫瘍作用(an titumor activity)を示すことが報告されている（参照：J.Med.Chem.，1990,33, 2393）。この化合物の作用メカニズムはまだ知られていないが、固形腫瘍及びヒト腫瘍異種移植に対して例外的に広範囲な活性スペクトルを有し、また幾つかの若干の他の臨床作用も有する。さらに、スロフェヌルは、他の抗腫瘍剤が用いられる場合に一般的に発生し得る骨髄抑圧(myelosuppression)、悪心、嘔吐、脱毛症、粘膜炎(mucositis)及び肝臓毒性を含む深刻な副作用を起こさないが、アニリン類の代謝物質から発生する貧血症またはメトヘモグロビン血症のような若干の副作用を示す。発明の開示上述のこれらの結果より、本発明者らは、スロフェヌルより固形腫瘍に対して一層改善された抗腫瘍作用を有し、かつ上述した副作用の原因となるアニリン類の代謝物質を生成しない、新規なアリールスルホニルウレア誘導体を研究した。その結果、本発明者らは上記で定義した一般式（Ｉ）のアリールスルホニルイミダソロン誘導体がこのような目的を満足することを確認し、本発明を完成した。従って、本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）：Ｒ₁は水素またはメチルを表し、Ｒ₂はクロロアセチル；Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノアセチル；アリルアミノアセチル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；ハロゲン、ニトロ、シアノ、非極性アミノ酸残基により置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換されていてもよいベンゾイル；あるいは（式中、Ｘは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしくはメチルチオにより置換されていてもよいフェニルを表す）を表す。］で示される新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導体、その医薬上許容される塩または立体異性体を提供することである。一般式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において、用語“アルキル”は単独でまたは“アルキルアミノアセチル”のように複合用語の形で使用され、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはその異性体などを意味し；用語“アルコキシ”は単独でまたは“アルコキシカルボニル”のように複合用語の形で使用され、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシまたはその異性体などを意味し；用語“ハロゲン”はフルオロまたはクロロを意味する。加えて、用語“非極性アミノ酸残基”は非極性側鎖を有するアミノ酸残基、たとえばアミノアセチル、２−アミノプロパノイル、２−アミノ−３ −メチルブチリル、２−アミノ−４−メチルペンタノイル、２−アミノ−４−メチルチオブチリル、ピロリジン−２−イルカルボニル、２−アミノ−３−フェニルプロパノイルなどを意味する。本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の新規なアリールスルホニルイミダゾロン誘導体またはその医薬上許容される塩または立体異性体の以下の製造方法を提供することである。即ち、ａ）下記一般式（III）：で示される化合物を下記一般式（IV）： R₂-Y (IV) で示される化合物と反応させて、下記一般式（Ｉ）：で示される化合物を得る［上記式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ前記と同義であり、Ｙは反応性離脱基を表す］；またはｂ）下記一般式（III）：で示される化合物またはその塩を下記一般式（Ｖ）： R₃NC=X (V) で示される化合物と反応させて、下記一般式（Ｉａ）：で示される化合物を得る［上記式中、Ｒ₁、Ｒ₃及びＸはそれぞれ前記と同義である］；またはｃ）インドリン基の１−位置にｐ−ニトロベンゾイル基を有する下記一般式（Ｉｂ）：で示される化合物を還元して、下記一般式（Ｉｃ）：で示される化合物を得、製造された一般式（Ｉｃ）の化合物またはその塩を、アミノ基が下記一般式（VI）：で示されるｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸と縮合し、次いで脱保護して、下記一般式（Ｉｄ）：で示される化合物を得る［上記式中、ｔＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ₄は非極性アミノ酸残基を表す］。上記方法（ａ）及び（ｂ）で出発物質として使用される一般式（III）の化合物は新規な化合物である。従って、一般式（III）の化合物をその製造方法と共に提供することもまた本発明の別の目的である。本発明のさらなる目的は、活性成分として、治療的に有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容される担体と共に含有する抗腫瘍性組成物を提供することである。発明を実施するための最良の態様本発明による一般式（Ｉ）の化合物中で好ましいものは、がクロロアセチル；Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノアセチル；アリルアミノアセチル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロケンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換されていてもよいベンゾイルである化合物、（式中、Ｘは酸素または硫黄原子であり、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしくはメチルチオにより置換されていてもよいフェニルである）である化合物、および（式中、Ｒ₄は水素または非極性アミノ酸残基である）であり、かつフェニル基を有するイミダゾロン環の４位−炭素に（Ｓ）−立体異性配置を有する化合物である。一般式（Ｉ）で示される化合物の代表的な例としては次のような化合物が挙げられる。４−フェニル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルインドリン−５−スルホニル） −２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインドリン−５−スルホニル） −２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイル−２−メチルインドリン−５− スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイル−２−メチルインドリン−５ −スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−メチルインドリン −５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリン −５−スルホニル］−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−２−メチルインドリン −５−スルホニル］−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−ニコチニルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−フラノイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−チオフェノイルインドリン−５−スルホニル）−２ −イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミノベンゾイル）−２−メチルインドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−クロロアセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−メチルアミノアセチル−２−メチルインドリン−５ −スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチル−２−メチルインドリン −５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノアセチル−２−メチルインドリン −５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−アリルアミノアセチル−２−メチルインドリン−５ −スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインドリン−５−スルホニル） −４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−アリルカルバモイルインドリン−５−スルホニル） −４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイルインドリン− ５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイルインドリン −５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）カルバモイルインドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−メチルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−エチルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−ブチルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイルインドリン −５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイルインドリン− ５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）チオカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５−スルホニル）−４，５ −ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）インドリン−５ −スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；４−フェニル−１−［Ｎ−（３−クロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）インドリン−５− スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）インドリン−５ −スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）インドリン −５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；４−フェニル−１−［Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン；（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−アミノプロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２− イミダゾロン・ＨＣｌ；（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−アミノアセチル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌ；（Ｓ）−（−）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−アミノ−３−フェニル−プロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５ −ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌ。上記例示の化合物の中で最も好ましい化合物は、４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン及び（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンである。本発明化合物は、その構造、即ちフェニル基を有するイミダゾロン環の４位− 炭素原子において、非対称炭素原子を有することができる。上記キラル中心は（Ｒ）または（Ｓ）配置、もしくは（Ｒ）と（Ｓ）の混合で存在し得る。従って、本発明はまた、すべてのそれらの立体異性体及びその混合物も含む。特に、本発明において、より好ましい立体異性配置は（Ｓ）である。本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される塩を形成してもよい。本明細書において、用語”医薬上許容される塩”は、”無毒性酸付加塩”を意味し、かかる塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸などの有機酸との塩、及びイミダゾリン系化合物の技術分野で一般的に知られ、通常使用される他の酸との塩を意味する。これら酸付加塩は一般式（Ｉ）の化合物の最終分離及び精製中に製造するか、または通常の転換方法によって、遊離形態の化合物を対応する酸と反応させて単独に製造することができる。本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の反応図式（ａ）〜（ｃ）に示されるどの方法でも製造することができる。それらを詳細に説明する。反応図式（ａ）上記反応図式（ａ）による、一般式（II）の化合物と一般式（IV）の化合物との反応において、反応に悪影響を及ぼさない限り、いかなる反応不活性有機溶媒も使用することができる。この反応に好適な溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール及びエタノールを含む。これらの中で、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好ましく使用できる。この反応はまた塩基の存在下で行うこともできる。塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはジエチルアミン、好ましくはピリジンが使用できる。反応温度及び時間は特に制限されず、使用する出発物質によって決定することができる。一般的に、この反応は室温で１〜８時間行うことができる。反応図式（ｂ）一般式（III）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物の反応による、インドリン環の窒素がカルバモイルまたはチオカルバモイル基に置換された一般式（Ｉａ）の化合物の製造は、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としてはベンゼン、トルエンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはトルエンが使用できる。反応温度及び時間は上記反応（ａ）のように特に制限されない。しかしこの反応は一般的に５０〜８０℃で５〜１８時間行うことができる。反応図式（ｃ）反応（ｃ）の第１ステップで、イミダゾロン環に非対称中心を有し、即ち（Ｓ）−立体特異性を有する、一般式（Ｉｂ）の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して一般式（Ｉｃ）の化合物を製造する。還元は、通常の還元条件、たとえば鉄及びメタノール、ラネーニッケル（Raney nickel）及び水素ガス、または水素化ホウ素ナトリウム及びパラジウムの存在下で行うことができる。反応（ｃ）の第２ステップで、一般式（Ｉｃ）の化合物を一般式（VI）の置換アミノ酸と反応させることにより得られた縮合生成物を、続いて脱保護し、（Ｓ）−立体特異性を有する一般式（Ｉｄ）の目的化合物を生成する。一般式（VI）の化合物として、人体で一般的に発生する形態のＬ−型アミノ酸が使用することができる。保護基を除去するための通常の反応条件を脱保護反応に使用できる。たとえば、脱保護はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びｐ−クレゾールの存在下で行うことができる。この第２反応ステップは、J．Med．Chem.，1996，39，3114-31 22に開示の公知の方法によって容易に行うことができる。（Ｓ）−立体異性配置を有する一般式（Ｉ）の化合物を目的とする場合には（Ｓ）−立体異性の出発物質が使用できる。目的生成物が方法（ａ）〜（ｃ）によって得られた後、必要に応じ、当業者の公知のいかなる方法、たとえば濾過、クロマトグラフィーまたは結晶化によって回収及び精製することができる。一方、反応方法（ａ）及び（ｂ）で使用された一般式（III）の出発物質は新規である。従って、本発明は化合物（Ｉ）の製造に有用な中間体として化合物（ III）を提供する。一般式（III）の化合物は、以下の方法（ｄ）〜（ｆ）のいずれの方法によっても得ることができる。即ち、ｄ）下記一般式（VIIａ）：で示される化合物を下記一般式（VIII）：で示される化合物と反応させて、下記一般式（IXａ）：で示される化合物を得、次いで一般式（IXａ）の化合物のアミノ保護基としてのトリフルオロアセチル基を除去して、下記一般式（IIIａ）：で示される化合物を製造する［上記式中、Ｒ₁は前記と同義である］；またはｅ）下記一般式（VIIｂ）：で示される化合物を下記一般式（VIII）：で示される化合物と反応させて、下記一般式（IXｂ）：で示される化合物を得、次いで一般式（IXｂ）の化合物のトルフルオロアセチル基を除去し、得られた生成物を酸−加水分解して、下記一般式（IIIｂ）：で示される化合物を製造する［上記式中、Ｒ₁は前記と同義である］；またはｆ）下記一般式（Ｘ）：で示される（Ｓ）−フェニルグリシノールをフェニルクロロホルメート(ClCOOPh )と反応させて、下記一般式（ＸＩ）：で示される化合物を得、これをメタンスルホニルクロリド（CH₃S0₂Cl）と反応させて、下記一般式（ＸII）：で示される化合物を製造し、次いで得られた一般式（ＸII）の化合物を下記一般式（ＸIII）：で示される化合物と結合し、脱保護して、下記一般式（IIIｃ）：で示される化合物を得る［上記式中、Ｒ₁は前記と同義である］。化合物（III）を製造するための上記方法（ｄ）〜（ｆ）は、それぞれ以下の反応図式（ｄ）〜（ｆ）として示され、詳細に説明される。反応図式（ｄ）反応（ｄ）の第１ステップで、一般式（VIIａ）及び（VIII）の化合物をカップリングして化合物（IXａ）を生成する。これら出発物質（VIIａ）及び（VIII ）は当業界の公知の通常の方法によって合成できる（参照：Orug Res.，42，pp5 92-594，1992; Chimie Therapeutique，6，pp659-668，1973）。この反応は非プロトン性有機溶媒中で塩基の存在下で行うことができる。この反応に好適に使用できる溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを含む。ジメチルホルムアミドが最も好ましい溶媒である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなど、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。２つの反応物は、１つが他に対して過剰に使用できるが、一般的に、互いに同じモル量で使用される。またこの反応は０℃〜反応混合物の沸点、好ましくは20〜30℃で行う。この反応は少々発熱反応であり、通常５〜６時間以内に完了する。脱保護ステップで、トリフルオロアセチル基は、水とメタノールの混合溶媒中で一般式（IXａ）の化合物を懸濁し、次いで懸濁液を炭酸カリウムと反応させることにより除去されて、一般式（IIIａ）の化合物を生成する。しかし、脱保護反応はまた当業界の公知の通常の方法によって行うことができる（参照：J．Org． Chem.，53，3108，1998:J．Am．Chem．Soc.，95，612，1973）。反応図式（ｅ）第１ステップで、当業界の公知の通常の方法（参照：J．Am．Chem．Soc.，107 ，pp2931-2943，1992;Chimie Therapeutique，6，pp659-668，1973）によって得られる出発化合物（VIIｂ）及び（VIII）をカップリングして化合物（IXｂ）を生成する。この反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウムまたは重炭酸ナトリウム、好ましくは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフランまたはアセトンのような水混和性不活性溶媒中で行うことができる。２つの反応物は、他の比率でも実施できるが、一般的に、互いに同モル量で使用するか、化合物（VIIｂ）に対して若干過剰モルの化合物（VIII）が使用される。この反応は０〜８０℃、好ましくは２０〜３０℃で行う。これらの好ましい温度で、反応は通常約４時間以内に完了する。脱保護反応は、方法（ｄ）に記述された同じ方法によって行うことができる。次いで酸−加水分解は当業界の公知の通常の方法によって行う。反応図式（ｆ）第１ステップで、商業的に入手可能な（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムからなる群より選ばれる塩基と共に、蒸留水に溶解し、次いでこの反応混合物に、少量のテトラヒドロフラン中に溶解したフェニルクロロホルメートを徐々に滴下する。反応を室温で１時間行った後、生成物を酢酸エチルで抽出し、一般式（ＸＩ）の（Ｓ）−２−Ｎ −フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノールを得る。得られた化合物（ＸＩ）を、クロロホルム、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶媒に溶解し、０℃に冷却し、次いでピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させて、一般式（ＸII）の（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルメタンスルホネートを得る。最後に、生成した化合物（ＸII）を一般式（ＸIII）の公知のＮ−トリフルオロアセチル−５−アミノスルホニル−インドリンと反応させて、一般式（IIIｃ）の化合物を製造する。この反応で反応物として使用した一般式（ＸIII）の化合物は、公知の方法によって製造することができる（参照：Chimie Therapeutiq ue，6， 659-668，1973）。化合物（ＸII）と（ＸIII）の反応に好適な溶媒としては、非プロトン性溶媒、たとえばベンゼン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトンなど、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。若干の場合には、適当な塩基、たとえば炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなど、特に水素化ナトリウムの添加が好適である。反応（ｄ）の第１ステップと同じ、反応物の同モル比、反応温度及び時間がこの反応に適用することができる。本発明による一般式（Ｉ）の目的化合物は、その強力な抗腫瘍作用の点から、投与目的で医薬組成物に剤形化することができる。当該医薬組成物は新規なものとして見なされ、結果として、本発明のさらなる態様を構成する。従って、本発明はまた医薬上許容される担体、及び活性成分として、治療的に有効量の上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物を含有する抗腫瘍性組成物に関するものである。本発明による医薬組成物は、感受性腫瘍の治療のために、経口的に、直腸内に、非経口的に（即ち、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に）、脳槽内に、膣内に、腹腔内にまたは局所的に投与することができる。固形投与形態の経口製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤または顆粒剤が挙げられる。かかる経口投与用固形投与形態において、一般式（Ｉ）の活性化合物は、少なくとも一つの賦形剤、たとえば充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶液凝固遅延剤（solution retar ders）、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤または滑沢剤と混合される。液体投与形態の経口製剤としては、医薬上許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤が挙げられる。液体投与形態は、活性成分に加えて、当業界で通常使用される不活性希釈剤、たとえば水、その他の溶媒、可溶化剤、懸濁化剤または乳化剤を含んでもよい。非経口投与用注射製剤は、水、水−ポリエチレングリコールまたは水−プロピレングリコール溶液の形態であり得、その等張性、pH、流動性などは生体の生理的条件に適するように調節することができる。注射製剤としては、滅菌の水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤及び用時調製注射製剤が挙げられる。好適な水性または非水性担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、それらの適当な混合物、植物性オイル（たとえばコーン油またはオリーブ油）及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。好適な流動性は、たとえばレシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合には、特定の粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。投与容易性及び用量の均一性のための投与単位形態で、前述の医薬製剤を剤形化するのが特に有利である。製剤の投与単位形態は、単一用量として適した物理的に別個の単位をいい、それぞれの単位は、目的の治療効果を得るために計算された所定量の活性成分を含有する。かかる投与単位形態は、パッケージ形態、たとえば錠剤、カプセル剤、あるいはバイアルまたはアンプルに充填された粉末、あるいはチューブまたはびんに充填された軟膏、ゲルまたはクリームであり得る。本発明の一般式（Ｉ）の活性化合物を、感受性腫瘍で苦しむ患者に医薬として適用する場合、約10〜約5000mg、好ましくは約10〜約1000mgの量で投与することが好ましい。しかし、投与用量は、患者の要求、治療すべき腫瘍の重症度、選択された化合物、投与経路、治療期間などによって変わり得る。特定の条件に適した好ましい用量は、通常の方法に従って、当業者により決定することができる。一般的に、治療は、活性化合物の最適用量よりも少ない量から始め、投与用量は、最適治療効果が得られるまで、少しずつ増加する。便宜上、１日総用量は、いくつかに分けて、１日に数回、例えば１〜６回投与することができる。本発明の下記の実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、次の製造例及び実施例は本発明を例示したもので、本発明の範囲をいかなるようにも制限するものではない。製造例１４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成２−ブロモアセトフェノン（18g，90mmol）をクロロホルム900mlに溶解した。ここにヘキサメチレンテトラアミン（13.87g，99mmol）を加え、反応混合物を60 ℃で４時間攪拌した。攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、収集した沈殿物をエタノール180mlに懸濁した。得られた懸濁液に濃HCl 90mlを滴下して反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。この固体をメタノールと酢酸エチルの混合物（1:50，v/v）から再結晶化して、黄色固体の２−アミノアセトフェノン１３ｇを得た。収率：84％２−アミノアセトフェノン（5.6g，32.65mmol）を温度計付の３頸フラスコ中で水200mlに溶解し、70℃に加熱した。濃HClを連続的に添加することにより、反応溶液のpHを１〜３の範囲に維持しながら、シアン酸カリウム（2.9g，35.92mmo l）を70℃で数回で加えた。シアン酸カリウムの添加が完了した後、反応混合物を70℃で４時間攪拌して室温で一晩放置した。形成された褐色沈殿物を濾過収集し、乾燥して、標題化合物3.7gを得た。収率：72％製造例２Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニルクロリドの合成２−メチルインドリン（10ml，76.8mmol）をジクロロメタン100mlに溶解し、次いで０℃に冷却した。この溶液にピリジン（18.7ml，0.22mol）及びトリフルオロ酢酸無水物（24ml，0.17mol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、ジクロロメタン300mlで希釈した後、５％HCl 150mlで２回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−トルフルオロアセチル−２−メチルインドリン15ｇを得た。収率：85％クロロスルホン酸（25ml，0.37mmol）を温度計付の３頸フラスコの中で０℃に冷却した。ここにＮ−トリフルオロアセチル−２−メチルインドリン（17g，74. 23mmol）を数回で添加した。得られた混合物を60℃で１時間撹拌した後、反応混合物を200mlの氷水に徐々に注いだ。形成された沈殿物を濾過収集し、乾燥して、標題化合物9.2gを得た。収率：80％また出発物質として、２−メチルインドリンに代えてインドリンを用いること以外は、同様の方法により、Ｎ−トルフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニルクロリドを製造することもできる。製造例３４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成製造例１で製造した４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イミダゾロン（4g，24.84mmol）をジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（60％オイル状，1.09g，27.3mmol）を加えた後、得られた混合物をきれいに溶液になるまで０℃で数分間攪拌した。反応混合物に製造例２で製造したＮ−トルフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニルクロリド(8.5 6g，27.32mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、再び０℃に冷却した後、沈殿物が形成されるまで混合物に水を徐々に加えた。得られた沈殿物を収集し水で洗浄した後、乾燥して、４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン7.6gを得た。得られた４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン(6g，13.3mmol)を水とメタノール(1:1，v/v)の混合物30mlに懸濁した。炭酸カリウム(3.7g，26.6mmol)を懸濁液に加えて反応混合物を室温で４時間撹拌した。攪拌後、反応混合物を半分の容積に濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン200mlで２回抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、オイル状に濃縮した後、酢酸エチルから結晶化して、白色固体の標題化合物4.08gを得た。収率：87％またＮ−トリフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニルクロリドに代えて、Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニルクロリドを反応させること以外は、同様の方法により、４−フェニル−１−（２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンを製造することもできる。製造例４２−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾールの合成Ｎ−ブロモスクシンイミド(10.68g，0.06mol)及びシアンアミド(4.2g，0.1mol )をジクロロメタン150mlに溶解して混合物を５分間撹拌した。この混合物に滴下漏斗を用いて、スチレン(5.2g，0.05mol)のジクロロメタン20mlの溶液を１時間加えた。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌し、新たに製造した同量の５％チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／トルエン＝ 1/20，v/v）で精製して、２−ブロモ−１−フェニルエチルシアンアミド8.98gを得た。収率：64％得られた２−ブロモ−１−フェニルエチルシアンアミド(4.5g，0.02mol)を7％ (w/w)HCl-CH₃OH溶液16mlに溶解し、得られた混合物を35〜40℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ここに炭酸ナトリウム(5.3g，0.05mol)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで水(200ml)を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、酢酸エチルから再結晶化により精製して、白色固体の標題化合物2.6gを得た。収率：74％製造例５４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２− イミダゾロンの合成製造例４で製造した２−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾール(0.95g，5mmol)をアセトン20mlに溶解し、次いでここに、水20ml中の重炭酸ナトリウム(0.63g，7.5mmol)、製造例２で製造したＮ−トリフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニルクロリド(1.3g，5mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、粗生成物をジクロロメタン20mlで４回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝1/2，v/v）で精製して、２−メトキシ −４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾール1.01g（収率：49％）を得た。得られた化合物を5%(w/w)HCl-CH₃0H 10mlで室温で３時間処理した。得られた沈殿物を収集し、メタノールで洗浄した後、乾燥して、４−フェニル−１−（Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン0.8g（収率：75％）を得た。上記化合物のトリフルオロアセチル基を製造例３と同様の方法により脱保護して、白色固体の標題化合物を得た。収率：72％製造例６（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルメタンスルホネートの合成（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール(1g，7.3mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.92g，10.95mmol)を水20mlに溶解した。ここに、THF2ml中のフェニルクロロホルメート(0.92ml，7.66mmol)を徐々に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた生成物を酢酸エチル100mlで抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、白色固体の（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール1.72g（収率：91%）を得た。（Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール(2g ，7.75mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、次いで０℃に冷却した。ここにトリエチルアミン(3.24ml，33.25mmol)及びメタンスルホニルクロリド(1.2ml，15. 5mmol)を０℃で順に加えた。反応混合物全体を０℃で３０分間攪拌した後、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール及び酢酸エチルの混合物（1/30，v/v）から再結晶化して、白色固体の標題化合物2.5g を得た。収率：96% 製造例７Ｎ−トリフルオロアセチルインドリン−５−スルホンアミドの合成製造例２で製造したＮ−トリフルオロアセチル−インドリン−５−スルホニルクロリド(4g，13.35mmol)をジクロロメタン100mlに溶解し、アンモニアガスを反応混合物に２時間通過させた。形成された沈殿物を収集し、乾燥して、標題化合物3.51gを得た。収率：94% 製造例８（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−４，５ −ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成水素化ナトリウム(60%，オイル状，475mg，11.88mmol)をジメチルホルムアミド15mlに懸濁し、０℃に冷却した。懸濁液に、製造例７で製造したＮ−トリフルオロアセチル−インドリン−５−スルホンアミド(0.832g，2.97mmol)を数回で加え、混合物を０℃で10分間攪拌した。次いでここに、製造例６で製造した（Ｓ） −２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルメタンスルホネート(1.0g，2.97mmol)を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、さらに室温で１時間攪拌した。TLCで反応完了を確認した後、反応混合物を氷30mlに注いだ。得られた沈殿物を収集し、乾燥して、標題化合物0.72gを得た。収率：68% 実施例１４−フェニル−１−（Ｎ−エトキシカルボニルインドリン−５−スルホニル）− ２−イミダゾロンの合成製造例３で製造した４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−２ −イミダゾロン(150mg，0.44mmol)をジクロロメタン10mlに溶解し、次いでここに、ピリジン(39μl，0.484mmol)及びエチルクロロホルメート(46μl，0.484mmo l)を順に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、塩水で２回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でオイル状に濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝15/1，v/v）で精製し、白色固体の標題化合物173 mgを得た。収率：96% M.P.:214-216℃ 実施例２４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）− ２−イミダゾロンの合成製造例３で製造した４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−２ −イミダゾロン(100mg，0.29mmol)をトルエン10mlに溶解し、ここにエチルイソシアネート(35μl，0.435mmol)を加えた。反応混合物を80℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン30mlに溶解し、塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、オイル状に濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝15/1，v/v）で精製して、標題化合物113mgを得た。収率：95% M.P.:234.1-234.8℃ 実施例３４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：92% M.P.:239.8-241.4℃ 実施例４４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル） −２−イミダゾロンの合成実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：95% M.P.:165-167℃ 実施例５４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイル−２−メチルインドリン−５− スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：95% M.P.:137.8-138.2℃ 実施例６４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：93% M.P.:214-216.5℃ 実施例７４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−メチルインドリン− ５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：93% M.P.:154.3-156.5℃ 実施例８４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：76% M.P.:221.7-223℃ 実施例９４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成製造例３で製造した４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−２ −イミダゾロン(300mg，0.88mmol)をジクロロメタン10m1に懸濁した。次いでここに、ピリジン(85μl，1.05mmol)及び４−ニトロベンゾイルクロリド(163mg，0 .88mmol)を順に加えた。TLCで反応をモニターしながら、得られた反応混合物を窒素気流下で室温で５時間攪拌した。反応完了後、混合物全体をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝15 /1，v/v)で精製して、黄色固体の標題化合物400mgを得た。収率：92% M.P.:244.8-246.3℃ 実施例１０４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例９で製造した４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン(100mg，0.2mmol)及び50%ラネー- Ni 1.5mlをメタノール20mlに懸濁した。反応混合物を水素雰囲気（５バール）下で室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した後、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒(1:40，v/v)から結晶化して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで20%(w/w)HCl-CH₃0Hと反応させて、白色固体HCl塩の標題化合物92mgを得た。収率：92% M.P.:199-201℃ 実施例１１４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−２−メチルインドリン− ５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：88% M.P.:168.5-171.8℃ 実施例１２４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−２−メチルインドリン− ５−スルホニル］−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例１０と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：68% M.P.:189-190℃ 実施例１３４−フェニル−１−（Ｎ−べンゾイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：96% M.P.:167.4-170℃ 実施例１４４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：89% M.P.:249-252.8℃ 実施例１５４−フェニル−１−（Ｎ−ニコチニルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：82% M.P.:244-245.2℃ 実施例１６４−フェニル−１−（Ｎ−フラノイルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：85% M.P.:255.5-257℃ 実施例１７４−フェニル−１−（Ｎ−チオフェノイルインドリン−５−スルホニル）−２− イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：97% M.P.:258.2-259.5℃ 実施例１８４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成実施例９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：87% M.P.:220.3-221.3℃ 実施例１９４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミノベンゾイル）インドリン −５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成実施例１０で製造した４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロン(150mg，0.3mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した。ここにピリジン（73μl，0.9mmol）及びクロロアセチルクロリド(36μl，0.45mmol)を順に加え、次いで反応混合物を窒素気流下で室温で２時間撹拌した。攪拌後、反応混合物をジクロロメタン30mlで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール-10/1，v/v）で精製して、白色固体の標題化合物130mgを得た。収率：84% M.P.:188-189℃ 実施例２０４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロアセチルアミノベンゾイル）−２−メチルインドリン−５−スルホニル］−２−イミダゾロンの合成実施例１９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：72% M.P.:245.5-246.4℃ 実施例２１４−フェニル−１−（Ｎ−クロロアセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロンの合成製造例３で製造した４−フェニル−１−（２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン(300mg，0.85mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した。ここにピリジン（75μl，0.93mmol）及びクロロアセチルクロリド（74μl，0.93 mmol）を順に加え、次いで反応混合物を窒素気流下で室温で２時間攪拌した。攪拌後、反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝10/1，v/v)で精製して、白色固体の標題化合物342mgを得た。収率：94％ M.P.:157-159℃ 実施例２２４−フェニル−１−（Ｎ−メチルアミノアセチル−２−メチルインドリン−５− スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２１で製造した４−フェニル−１−（Ｎ−クロロアセチル−２−メチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン(120mg，0.278mmol)をアセトン10mlに溶解し、次いでここにヨウ化ナトリウム(63mg，0.42mmo1)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン10 mlに溶解した。ここに40％メチルアミン(239μl，2.78mmol)を加えた後、反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、次いで残渣をジクロロメタン50mlに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝15/1，v/v)で精製して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで20％(w/w)H Cl-CH₃0Hと反応させて、白色固体HCl塩の標題化合物88mgを得た。収率：65％ M.P.:197-199℃ 実施例２３４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチル−２−メチルインドリン −５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：76％ M.P.:202-203.6℃ 実施例２４４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルアミノアセチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：81％ M.P.:205-206℃ 実施例２５４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチル−２−メチルインドリン− ５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：84％ M.P.:197-199℃ 実施例２６４−フェニル−１−（Ｎ−イソブチルアミノアセチルインドリン−５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：77％ M.P.:225℃ 実施例２７４−フェニル−１−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノアセチル−２−メチルインドリン− ５−スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：65％ M.P.:227.2-230℃ 実施例２８４−フェニル−１−（Ｎ−アリルアミノアセチル−２−メチルインドリン−５− スルホニル）−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例２２と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：85％ M.P.:220-222℃ 実施例２９４−フェニル−１−（Ｎ−エチルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）− ４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成製造例５で製造した４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(0.25ｇ，0.73mmol)をトルエン10mlに溶解し、次いでここにエチルイソシアネート(0.1ml，1.09mmol)を加えた。反応混合物を50−60℃で１８時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン50ml に溶解し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝15/1，v/v）で精製して、標題化合物0.22gを得た。収率：90％ M.P.:127℃ 実施例３０４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル） −４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：92％ M.P.:197-198.6℃ 実施例３１４−フェニル−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：89％ M.P.:120-122℃ 実施例３２４−フェニル−１−（Ｎ−アリルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）− ４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：69％ M.P.:217.3-218.7℃ 実施例３３４−フェニル−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：82％ M.P.:272.9-274.8℃ 実施例３４４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルカルバモイルインドリン−５−スルホニル） −４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：76％ M.P.:246.7-248.5℃ 実施例３５４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイルインドリン−５ −スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：63％ M.P.:158-160℃ 実施例３６４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイルインドリン− ５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：68% M.P.:267.7-269.6℃ 実施例３７４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルチオフェニル）カルバモイルインドリン −５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：88％ M.P.:260.1-261.3℃ 実施例３８４−フェニル−１−（Ｎ−メチルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：75％ M.P.:217.4-219.2℃ 実施例３９４−フェニル−１−（Ｎ−エチルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：86％ M.P.:223.1-224.5℃ 実施例４０４−フェニル−１−（Ｎ−プロピルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：86％ M.P.:222.3-223.5℃ 実施例４１４−フェニル−１−（Ｎ−ブチルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：93％ M.P.:186.3-187.7℃ 実施例４２４−フェニル−１−（Ｎ−フェニルチオカルバモイルインドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：80％ M.P.:182-182.7℃ 実施例４３４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：89％ M.P.:181-183℃ 実施例４４４−フェニル−１−［Ｎ−（２−メトキシフェニル）カルバモイルインドリン− ５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：69％ M.P.:201.9-203.8℃ 実施例４５４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバモイルインドリン−５ −スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：82％ M.P.:222.7-224.2℃ 実施例４６４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）チオカルバモイルインドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例２９と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：72％ M.P.:190.5-192.5℃ 実施例４７４−フェニル−１−（Ｎ−ベンゾイルインドリン−５−スルホニル）−４，５− ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成製造例５で製造した４−フェニル−１−（インドリン−５−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(0.20g，0.58mmol)をジクロロメタン12mlに溶解した。ピリジン(0.1ml，0.58mmol)及びべンゾイルクロリド(0.1g，0.58mmol )を窒素気流下で０℃で順に滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン20mlで希釈し、水10mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝2/1，v/v）で精製して標題化合物を得た。収率：92％ M.P.:127℃ 実施例４８４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メチルベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：68％ M.P.:125℃ 実施例４９４−フェニル−１−［Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：76％ M.P.:221℃ 実施例５０４−フェニル−１−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：69％ M.P.:220-222℃ 実施例５１４−フェニル−１−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）インドリン−５− スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：60％ M.P.:178-179℃ 実施例５２４−フェニル−１−［Ｎ−（４−エトキシベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：62% M.P.:216.5-217.5℃ 実施例５３４−フェニル−１−［Ｎ−（４−クロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：78% M.P.:235.3℃ 実施例５４４−フェニル−１−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：67% M.P.:134℃ 実施例５５４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：86% M.P.:145℃ 実施例５６４−フェニル−１−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：85% M.P.:241-243℃ 実施例５７４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成実施例５５で製造した４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(100mg，0. 2mmol)及び50%ラネ−Ni 1.5mlを、メタノールとジクロロメタンを含む混合溶媒( 3/1，v/v)２０ｍｌに懸濁した。反応混合物を水素雰囲気（５バール）下で室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒(1:40，v/v )から結晶化して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで5.7%(w/w)HCl-CH₃0H5 mlと反応させて、白色固体HCl塩の標題化合物90mgを得た。収率：88% M.P.:216-217℃ 実施例５８４−フェニル−１−［Ｎ−（３−クロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：72％ H.P.:132-136℃ 実施例５９４−フェニル−１−［Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：79% M.P.:235.8-236℃ 実施例６０４−フェニル−１−［Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：81% M.P.:202.5℃ 実施例６１４−フェニル−１−［Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゾイル）インドリン−５− スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：71% M.P.:128℃ 実施例６２４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）インドリン− ５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：83% M.P.:119.2-119.4℃ 実施例６３４−フェニル−１−［Ｎ−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）インドリン −５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：65% M.P.:129-131℃ 実施例６４４−フェニル−１−［Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）インドリン −５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロンの合成実施例４７と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：71% M.P.:180-181.5℃ 実施例６５（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成製造例８で製造した（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−（インドリン−５− スルホニル）−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(0.72g，2.09mmol)をジクロロメタン20m1に溶解した。次いでここにピリジン(186μl，2.23mmol)及び４− ニトロベンゾイルクロリド(413mg，2.23mmol)を窒素気流下で０℃で順に加えた。反応混合物を５℃で２時間攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン20mlで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、最後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝2/1，v/v）で精製して、（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２ −イミダゾロン0.97g（収率：93%）を得た。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(100mg，0.2mmo l)をメタノールとジクロロメタンの混合溶媒(3/1，v/v)に溶解した。次いでここに50%ラネーNiを加え、反応混合物全体を水素雰囲気（５バール）下で室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールとジエチルエーテルの混合溶媒(1/40，v/v) から再結晶化することにより精製して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで２3%(w/w)HCl-CH₃0Hで処理して白色固体HCl塩の標題化合物82mgを得た。収率：87% M.P.:216.0℃ ［α］_D=+20.4゜（C=0.98，Me0H）実施例６６（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−アミノプロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成１，３−ジシクロヘキシルカルボイミド(483mg，2.15mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(291mg，2.15mmol)のテトラヒドロフラン10mlの溶液に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(352mg，1.86mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン(50mg，0.41mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、ここに、実施例６５で製造した（Ｓ）−（＋）−４ −フェニル−１−［Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(200mg，0.41mmol)を加え、混合物全体を室温で２４時間攪拌した。攪拌後、反応混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝2/1．v/v）で精製して、（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン260m g（収率：96%）を得た。（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］− ４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン(140mg，0.22mmol)及びｐ−クレゾール(57 μl，0.55mmol)を、トリフルオロ酢酸と水の混合溶媒(5ml:0.5ml)に溶解した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでここにジエチルエーテル10mlを加えた。形成された沈殿物を収集し、水20mlに溶解し、トリエチルアミンを用いて中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝10/1，v/v）で精製して、遊離塩基形態で標題化合物を得、次いで5.7%(w/ w)HCl-CH₃0Hで処理して、白色固体HCl塩の標題化合物110mgを得た。収率：82% M.P.:247.4℃ ［α］_D=+34.5°(C=0.02，MeOH) 実施例６７（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−アミノアセチル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５−ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンに代えてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グリシンを用いたこと以外は、実施例６６と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：71% M.P.:263.3℃ ［α］_D=+35.6゜(C=1.26，MeOH) 実施例６８（Ｓ）−（−）−４−フェニル−１−［Ｎ−｛４−（２−アミノ−３−フェニル −プロパノイル）アミノベンゾイル｝インドリン−５−スルホニル］−４，５− ジヒドロ−２−イミダゾロン・ＨＣｌの合成Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンに代えてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシンを用いたこと以外は、実施例６６と実質的に同じ方法により標題化合物を製造した。収率：66% M.P.:202.5℃ ［α］_D=-9.1゜(C=2.76，MeOH) 以下、本発明による化合物（Ｉ）の抗腫瘍作用を試験管内あるいは生体内で評価した。評価方法及びその結果を以下の実験例１〜４に記述した。実験例１ヒト癌細胞系に対する試験管内抗腫瘍作用本発明化合物の試験管内抗腫瘍作用を以下のヒト癌細胞系に対してMTTアッセイ法で測定した。 A549(ATCCCCL 185)：ヒト肺癌 K562(ATCCCCL243)：ヒト慢性骨髄性白血病 SK-0V-3(ATCC HTB77)：ヒト卵巣腺癌 KB(ATCCCCL 17):ヒト類表皮癌 Colo205(ATCC CCL222)：ヒト大腸腺癌この実験において、公知の抗腫瘍性化合物、ドキソルビシン(Doxorubicin)及びスロフェヌルを比較薬剤として用いた。それぞれの腫瘍細胞を、10%牛胎児血清、100IU/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地で培養し、次いで0.05%トリプシン及び0.53mM EDTA・4Naを含有するトリプシン-EDTA溶液で一週間に１回または２回定期的に継代培養した。得られたヒト腫瘍細胞系（10,000細胞／100μl）を96− ウェルマイクロプレート上に入れ、次いで5%C0₂インキュベータ中で３７℃で24 時間培養した。試験化合物をDMSOに溶解し、0.22μmPVDF濾過器で滅菌し、次いで連続して５倍希釈して40μg/ml〜0.00256μg/mlとした。得られたサンプル溶液100μl及びRPMI1640培地のみ（対照グループ）を、それそれヒト腫瘍細胞を含む96−ウェルマイクロプレートに添加した。試験化合物の最終濃度は20μg/ml〜 0.00128μg/mlの範囲であり、DMSOの濃度は0.5%未満であった。細胞を5%CO₂インキュベータ中で３７℃で48時間培養した。MTT（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−ｅ，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）を２mg/m lの濃度で生理食塩水で溶解し、得られた溶液を0.22μmPTFE濾過器で濾過した。得られたMTT溶液25μlを96−ウェルマイクロプレートの各ウェルに添加し、5%CO₂ インキュベータ中で３７℃で４時間さらにインキュベートした。次いでマイクロプレートの内容物を1000rpmで10分間遠心分離し、上澄み液を振り出して除去した。ミトコンドリアコハク酸脱水素酵素によりMTTから形成されたホルマザン( formazan)をDMSO100μlに溶解した。各ウェルの吸光度をマイクロELISA判読器で 540nmで測定し、細胞毒性を試験グループの吸光度を対照グループの吸光度で割ることにより算出した。算出した細胞毒性（％）をプロットした後、50%腫瘍増殖抑制濃度（ＩＣ₅₀）をリニア−レグレション法(Linear-Regression method)評価した。試験結果を以下の表１〜５に記載する。実験例２ P388 マウス白血病細胞に対する生体内抗腫瘍作用 P388マウス白血病細胞をBDF1マウスに腹腔内注射して腹膜腔で増殖させた。P3 88細胞を周期的に滲出させて(exudated)、継代培養のために再びマウスに腹腔内注射した。細胞を滲出させ、洗浄し、塩水に再懸濁し（２×10⁷細胞/ml）、次いでBDF1マウスに再び腹腔内注射した（２×10⁶細胞/0.1ml）。適当な賦形剤に溶解した試験化合物を、２日に１回の頻度で１０日間、P388マウス白血病腫瘍細胞を移植したマウスに、腹腔内または経口投与した。賦形剤を対照グループのマウスに投与した。次いで生存している動物の数を毎日チェックし、半生存時間（MST）を測定した。各試験化合物のT/C比（%）を以下の式により計算した。試験結果を表６に示す。 T/C（%）＝（試験グループのMST÷対照グループのMST）×100 実験例３コロン26マウス大腸癌細胞に対する生体内抗腫瘍作用コロン26マウス癌細胞をBalb/Cマウスに皮内注射し、マウス腹部表皮中、固形腫瘍になるまで増殖させた。コロン26腫瘍をマウスから定期的に切取り、コラゲナーゼとDNアーゼを含有する酵素混合物で消化し、次いで継代培養のためにマウスに再び皮内注射した。細胞を洗浄し、食塩水に再懸濁し（５×10⁶細胞/ml）、毛を予め剃ったBalb/C マウスの腹部に皮内接種した（５×10⁵細胞/0.1ml）。各試験化合物を、30:20:5 0の容積比の60%，プロピレングリコール（PG）、40%クレモファー(cremophor)RH 60（CP）及び蒸留水（DW）の混合溶媒に溶解した。腫瘍のサイズが適当な水準に到達した時、試験化合物を、２日に１回の頻度で１０日間、コロン26腫瘍細胞を移植したマウスに、経口投与した。賦形剤も対照グループのマウスに投与した。各グループの腫瘍の主軸及び副軸をベルニアカリパス(vernier calipers)で規則的に測定し、腫瘍体積の増加を評価した。腫瘍体積を以下の式により計算した。腫瘍体積（mm³）＝（1/2）×［主軸の長さ(mm)］×［副軸の長さ(mm)］² 対照グループの腫瘍体積が約1500mm³に到達した時、試験動物を頸部脱臼により生贄にし、腫瘍を注意して切除し、秤量した。各試験化合物の腫瘍増殖抑制率 (%)を以下のように計算した。腫瘍増殖抑制率(%)＝100×［1-（試験グループの腫瘍重量÷対照グループの腫瘍重量）］結果を以下の表７に示す。実験例４急性毒性実験（LD₅₀）試験動物として雄ウィスターラット（Charles River Japan,ca,６週齢）を用い、対照賦形剤としてナトリウム−カルボキシメチルセルロース（Na-CMC，Sigm aChemical，U.S.A）を用いた。化合物５７及び６５をそれぞれ投与前に、0.5%Na -CMCに懸濁した。試験化合物を400，550，700，850及び1000mg/kgの用量で胃洗浄により投与した。対照グループは0.5%Na-CMCのみで処理した。各グループは５匹のラットから構成された。各試験化合物のLD₅₀値及び95%信頼区間をプロビット方法(probit method)により計算した。得られた結果を以下の表８に記載する（95%信頼区間はカッコ内に示す。）。表８の結果からわかるように、本発明化合物（Ｉ）は、ヒトを含む哺乳動物に対して殆ど急性毒性がないので、従って、抗腫瘍剤として安全に使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号１９９６／５３４５０ (32)優先日平成８年11月12日(1996．11．12) (33)優先権主張国韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号１９９７／１９３６５ (32)優先日平成９年５月19日(1997．5．19) (33)優先権主張国韓国（ＫＲ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ (72)発明者イー、ムンソン大韓民国、キョンギ−ド 463―020、ソンナム、ブンダン―グ、スネ−ドン、パークタウンアパートメントナンバー 110 ―301 (72)発明者チェー、ドンラク大韓民国、キョンギ−ド 435―042、グンポ、サンボンイ−ドン、ジュゴンアパートメントナンバー 107―504 (72)発明者イー、ジョンアー大韓民国、ソウル 151―014、カナ−ク、シンリムサ−ドン、477―16 (72)発明者イー、ヒースン大韓民国、デジョン 301―151、ジュン― グ、テピョンイル―ドン、338―37 (72)発明者ユン、ヘーラン大韓民国、キョンギ−ド 427―030、クァチョン、ウォンムン―ドン、ジュゴンアパートメントナンバー 267―105 (72)発明者イー、トックン大韓民国、キョンギ−ド 435―042、グンポ、サンボンイ−ドン、サムイクウルチアパートメントナンバー 622―401 (72)発明者ムン、ウンイー大韓民国、キョンギ−ド 431―070、アンヤン、ドンアン―グ、ピョンチョン―ドン、クンマウルアパートメントナンバー 607―105 (72)発明者ファン、ヒョンスク大韓民国、ソウル 133―050、ソンドン― グ、マザン―ドン、462―１ (72)発明者チェー、チョンハー大韓民国、ソウル 137―140、ソチョー― グ、ウミョン―ドン、デリムアパートメントナンバー 103―403 (72)発明者ジョン、サンホン大韓民国、デジョン 305―345、ユウソン ―グ、シンソン―ドン、ドゥレアパートメントナンバー 102―804

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）：Ｒ₁は水素またはメチルを表し、Ｒ₂はクロロアセチル；Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノアセチル；アリルアミノアセチル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；ハロゲン、ニトロ、シアノ、非極性アミノ酸残基により置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換されていてもよいベンゾイル；あるいは（式中、Ｘは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしくはメチルチオにより置換されていてもよいフェニルを表す）を表す。］で示されるアリールスルホニルイミダゾロン誘導体、その医薬上許容される塩または立体異性体。がクロロアセチル；Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノアセチル；アリルアミノアセチル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル；ニコチニル；フラノイル；チオフェノイル；あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、互いに独立してハロゲンにより置換されていてもよいメチルもしくはメトキシ、エトキシまたはクロロアセチルアミノにより置換されていてもよいベンゾイルである、請求項１記載の化合物。（式中、Ｘは酸素または硫黄原子であり、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、クロロアセチルもしくはシクロヘキシル、またはメトキシ、フルオロ、メチル、アミノもしくはメチルチオにより置換されていてもよいフェニルである）である、請求項１記載の化合物。（式中、Ｒ₄は水素または非極性アミノ酸残基である）であり、かつフェニル基を有するイミダゾロン環の４位−炭素に（Ｓ）−立体異性配置を有する、請求項１記載の化合物。５．下記一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ請求項１で定義した通りである。］のアリールスルホニルイミダゾロン誘導体、その医薬上許容される塩または立体異性体を製造する以下の方法：即ち、ａ）下記一般式（III）：で示される化合物を下記一般式（IV）： R₂-Y (IV) で示される化合物と反応させて、下記一般式（Ｉ）：で示される化合物を得る［上記式中、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ請求項１で定義した通りであり、Ｙは反応性離脱基を表す］；またはｂ）下記一般式（III）：で示される化合物またはその塩を下記一般式（Ｖ）： R₃NC=X (V) で示される化合物と反応させて、下記一般式（Ｉａ）：で示される化合物を得る［上記式中、Ｒ₁、Ｒ₃及びＸはそれぞれ請求項１で定義した通りである］；またはｃ）インドリン環の１−位置にｐ−ニトロベンゾイル基を有する下記一般式（Ｉｂ）：で示される化合物を還元して、下記一般式（Ｉｃ）：で示される化合物を得、製造された一般式（Ｉｃ）の化合物またはその塩を、アミノ基が下記一般式（VI）：で示されるｔ−ブトキシカルボニルで置換されたアミノ酸と縮合し、次いで脱保護して、下記一般式（Ｉｄ）：で示される化合物を得る［上記式中、ｔＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ₄は非極性アミノ酸残基を表す］。６．下記一般式（III）：［式中、Ｒ₁は請求項１で定義した通りである］。で示される中間体。７．下記一般式（III）：［式中、Ｒ₁は請求項１で定義した通りである］。の中間体を製造する以下の方法：即ち、ｄ）下記一般式（VIIａ）：で示される化合物を下記一般式（VIII）：で示される化合物と反応させて、下記一般式（IXａ）：で示される化合物を得、次いで一般式（IXａ）の化合物のアミノ保護基としてのトリフルオロアセチル基を除去して、下記一般式（IIIａ）：で示される化合物を製造する［上記式中、Ｒ₁は請求項１で定義した通りである］；またはｅ）下記一般式（VIIｂ）：で示される化合物を下記一般式（VIII）：で示される化合物と反応させて、下記一般式（IXｂ）：で示される化合物を得、次いで一般式（IXｂ）の化合物のトルフルオロアセチル基を除去し、得られた生成物を酸−加水分解して、下記一般式（IIIｂ）：で示される化合物を製造する［上記式中、Ｒ₁は請求項１で定義した通りである］；またはｆ）下記一般式（Ｘ）：で示される（Ｓ）−フェニルグリシノールをフェニルクロロホルメート(ClCOOPh )と反応させて、下記一般式（ＸＩ）：で示される化合物を得、これをメタンスルホニルクロリド（CH₃SO₂Cl）と反応させて、下記一般式（ＸII）：で示される化合物を製造し、次いで得られた一般式（ＸII）の化合物を下記一般式（ＸIII）：で示される化合物と結合し、脱保護して、下記一般式（IIIｃ）：で示される化合物を得る［上記式中、Ｒ₁は請求項１で定義した通りである］。８．有効成分として、治療的に有効量の請求項１で定義された一般式（Ｉ）の化合物を、医薬上許容される担体と共に含有する抗腫瘍性組成物。