KR20030082294A - 신규한 아릴설포닐우레아 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 항암제 조성물 - Google Patents

신규한 아릴설포닐우레아 유도체, 그의 제조방법 및 그를함유하는 항암제 조성물 Download PDF

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KR20030082294A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-아릴-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1 및 R2는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

신규한 아릴설포닐우레아 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 {Novel Arylsulfonylurea Derivatives, Method for Preparation Thereof and Composition for Anti-cancer Comprising the Same}
본 발명은 항암효과가 뛰어난 아릴설포닐우레아 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-아릴-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 하기 정의된 바와 같으며, 상기 화합물은 탄소의 배향에 따라 (R)과 (S)의 구조가 가능하고, (R)(S) 이성체들의 혼합물도 가능하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
1973년 12월 23일 닉슨 행정부가 암과의 전쟁을 선포한 이후, 암을 정복하기 위한 많은 투자와 연구가 활발하게 진행되었다. 그 결과 암의 원인과 치료방법에 대한 부분적 성과가 이루어지면서 수술이나, 화학요법제 치료, 방사선치료, 면역적치료, 그리고 최근에 와서는 유전자치료까지 다양한 계열의 항암치료 방법들이 개발되었다. 하지만 백혈병(Leukemia)과 같은 몇몇 혈액암들에 대한 치료율이 현저히 증가했지만, 매년 새로이 발생하는 암환자의 대부분을 차지하는 비혈액성(non-hematogeneous) 고형암들은 5년이상의 생존율이 아직까지도 매우 저조하다. 일반적으로 암을 조기에 발견하는 경우 그 치료의 가능성은 점점 높아지고 있으나 아직도 암은 매우 높은 사망률을 기록하고 있을 뿐만 아니라 폐암, 난소암, 대장암 등 고형암의 경우에는 치료가 아직까지도 매우 어려운 실정이다. 이러한 난점을 해결하기 위해서 최근에는 기전이 서로 다른 항암치료제를 병용 투여하는 시도가 진행 중이지만, 본질적으로 고형암을 효과적으로 치료할수 있는 약물의 개발이 시급하게 요구되고 있다.
이러한 상황하에서 최근에 릴리(Lilly) 사에 의해서 개발된 설포닐우레아계 화합물인 썰로피너 (Sulofenur)는 매우 의미가 크다 (하기 화학식 2 참조). 왜냐하면 이 설포닐우레아계 화합물은 특히 위와 같이 문제가 되는 난치성의 고형암에 대해 강력한 항암효과를 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문이다. (참조 : J. Med. Chem. 1990, 33, 2393).
썰로피너로 대표되는 설포닐우레아계 화합물은 기존의 통상적인 항암제와는 달리 DNA, RNA, 또는 단백질의 합성을 차단하는 반응기전에 의해 그 효과를 나타내는 것이 아니므로 오심, 구토, 탈모 등의 부작용이 나타나지 않고 다만 과량 사용할 때 빈혈과 약한 신독성이 나타난다. 따라서, 이와 같이 부작용이 거의 없다는 점에서 탁월한 효능을 갖는 설포닐우레아계 항암제로서 약리효과가 보다 개선된 화합물을 개발하고자 하는 시도가 다양하게 이루어지고 있다. 이러한 시도의 일환으로 본 발명자들은 썰로피너와 유사한 작용기전에 의해 항암작용을 나타냄으로써 독성이나 부작용이 없으면서도 항암효과는 오히려 썰로피너 보다 뛰어난 화합물을 개발하고자 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과 다양한 신규의 디아릴설포닐우레아 유도체를 발명하고 이미 여러 건의 특허를 출원한 바 있다 (참조 : 대한민국 특허출원 제93-937호, 95-29425호, 96-8823호, 96-34920호, 96-51939호 및 제 96-53450호, WO9807719).
본 발명자들은 위와 같이 선출원된 이들 화합물들이 치환되지 않은 4-페닐-2-이미다졸리디논의 구조만이 포함된 것에 착안하여 다양한 형태의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 구조를 가지는 이미다졸리디논 유도체를 도입하였다. 이렇게 하여기존의 화합물들이 가지고 있는 약효를 더욱 증가시키고, 또 물리화학적인 특성도 변화시켜 좀더 유망한 약으로써의 가능성을 크게 하고자 하였다.
그 결과 상기 화학식 1의 화합물들이 기존에 보고된 화합물보다 뛰어난 항암효과를 나타낼 뿐 아니라, 물에 대한 용해도도 현저히 증가됨을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 아릴설포닐우레아 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 아릴설포닐우레아 유도체를 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 아릴설포닐우레아 유도체를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명의 구성을 자세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-아릴-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 벤질, 2- 또는 3-티에닐, 3- 또는 4-플루오로페닐 또는 3-피리디닐을 나타내고,
R2는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 C1~C4 알킬옥시로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 C1~C4 알킬옥시로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는, N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; 또는 2-티에닐메틸을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물은 탄소의 배향에 따라 (R)과 (S)의 구조가 가능하고, (R)(S) 이성체들의 혼합물도 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다 :
1. (4S)-4-벤질-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
2. (4S)-4-벤질-1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
3. (4S)-4-벤질-1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
4. (4S)-4-벤질-1-{[1-(2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
5. 1-{[1-(2-(2-티에닐)아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
6. 1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
7. 1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
8. 1-{[1-(2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
9. 4-(3-티에닐)-1-{[1-(2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
10. 1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}--4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논;
11. 1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논;
12. 4-(4-플루오로페닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
13. 4-(4-플루오로페닐)-1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
14. 1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논;
15. 4-(3-플루오로페닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
16. 1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논;
17. 1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논; 및
18. 4-(3-피리디닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논.
본 발명에 따른 화학식 [1]의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
한편, 본 발명에 따른 아미드, 우레아 또는 카바메이트의 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 형성시킨 후, 이 화합물을 R2-CO-L의 화합물 (여기서, R2는 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임)과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서, R2-CO-L의 화합물은 엑시드클로라이드인 것이 바람직하다.
상기식들 중에서, R1은 전술한 바와 동일하다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1.2 당량의 화학식 13의 화합물과 1 당량의 화학식 6의 화합물을 디메틸포름아미드 용매 중에서 2 당량의 수산화나트륨과 0 ℃에서 3 시간, 실온에서 1시간 반응시키면 탈보호기화가 일어난 화학식 14의 인돌린 화합물을 얻을 수 있다. 이 인돌린 화합물을 여러 가지 엑시드클로라이드와 반응시키거나, 엑시드와 디에틸클로로티오포스페이트로 반응시키면 화학식 1의 아미드 화합물을 제조할 수 있다 (하기 반응식 5 참조).
본 발명의 화합물의 제조과정에서의 출발 물질인 화학식 6 및 13의 화합물은 각각 다음과 같이 제조할 수 있다.
A) 화학식 6의 화합물의 제조
하기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물인 인돌린을 디클로로메탄 용매에서 1.2 당량의 트리플루오로아세트산무수물과 0oC에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 염화황산에 녹여 60oC 에서 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 디클로로메탄 용매에서 암모니아 가스와 반응시켜 제조할 수 있다 (하기 반응식 1 참조).
[화학식 6]
B) 화학식 13의 화합물의 제조
먼저 하기 화학식 13의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질인 하기 화학식 8의 화합물은 두가지 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 2와 같이, 하기 화학식 7의 화합물인 아미노산을 테트라하이드로푸란 용매에서 리튬알루미늄하이드라이드와 60 ℃에서 반응시켜 제조하거나, 반응식 3과 같이, 화학식 9의 화합물과m-클로로퍼옥시벤조익엑시드(MCPBA)를 디클로로메탄 용매에서 실온 반응을 진행시켜 화학식 10의 화합물을 형성시키고, 이 화합물을 물과 메탄올에 용해시킨 후에 소듐아자이드와 암모늄클로라이드을 넣고 2시간 동안 가열하여 화학식 11의 아자이드를 생성시킨 후, 생성된 아자이드 화합물을 메탄올에 녹여 수소 압력하에서 팔라듐(Pd)으로 환원시켜 제조할 수 있다.
위와 같은 방법으로 생성된 화학식 8의 화합물인 아릴아미노알콜을 물과 테트라하이드로푸란의 혼합 용액에 녹이고, 탄산수소나트륨 염기 존재하에 페닐클로로포메이트와 실온에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 디클로로메탄 용매에서 트리에틸아민 염기의 존재하에 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 4 참조)
[화학식 13]
상기 식들에서, R1은 전술한 바와 같다.
위에서 설명한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조과정을 반응식 1 내지 5에 요약하여 나타내었다.
상기 반응식들에서 R1 및 R2의 정의는 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하고, 각 단계의 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매 중에서 수행될 수 있으며, 특히 바람직하게는 메탄올, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 목적 화합물은 통상적인 후처리 공정, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-아릴-2-이미다졸리디논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 즉시 사용할 수 있는 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인것으로, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소 적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 신규한 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-아릴-2-이미다졸리디논 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 10내지 5000㎎, 바람직하게는 10 내지 1000㎎을 투여하도록 제형화 시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1회 내지 6회 투여할 수 있다.
하기 제조예는 본 발명 실시예 화합물의 합성에 필요한 중간체 제조를 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의한 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1린)- 2,2,2-트리플루오로-1-에타논의 합성
인돌린 22.8g(191mmol)을 디클로로메탄 250㎖에 녹이고 피리딘 46㎖(575mmol)과 트리플루오로아세트산무수물 60㎖(421mmol)를 넣고 0oC에서 1 시간 교반하였다. 반응 후 1N 염산용액을 넣고 에틸 아세테이트 100㎖로 두번 추출한 후에 물 200㎖로 두번 씻고 농축하여 목적 화합물 42.7g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.18(1H, d), 7.25(2H, m), 4.26(2H, d), 3.25(2H, d).
FAB MS(m/e)=216[M++1]
제조예 2
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-5-인돌린설포닐 클로라이드의 합성
제조예 1에서 얻은 화합물 22.1g(102mmol)을 염화황산 34㎖(511mmol)에 녹여 60oC 에서 2시간 교반하였다. 반응 후 0oC에서 반응용액을 얼음물에 천천히 넣었다. 생성된 흰 고체를 물로 씻고 건조시켜 목적 화합물 29.1g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.39(1H, d), 7.97(1H, d), 7.90(1H, s), 4.42(2H, d), 3.39(2H, d).
FAB MS(m/e)=314[M++1]
제조예 3
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-5-인돌린술폰아미드의 합성
제조예 2에서 얻은 화합물 14.2g(45.2mmol)을 디클로로메탄 226㎖ 에 녹이고 암모니아 가스를 천천히 불어 넣었다. 이때 얻어진 흰색의 고체를 여과하고 디클로로메탄 30㎖로 씻고 건조하여 목적 화합물 11.9g(수율 89.2%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, ppm); δ8.23(1H, m), 7.82(2H, m), 7.35(2H, s), 4.38(2H, t), 3.30(2H, t).
FAB MS(m/e)=295[M++1]
제조예 4
페닐(1S)-1-벤질-2-하이드록시에틸카바메이트의 합성
(S)-(-)-페닐알라닌 1049mg(6.35mmol)을 32㎖의 건조된 테트라하이드로푸란에 녹인 후 반응용기의 온도를 0oC로 낮추었다. 리튬알루미늄하이드라이드481mg(12.6mmol)를 천천히 반응용기에 넣어 주었다. 반응용기의 온도를 60oC 정도로 올리고 7시간 정도 교반하여 반응을 종결하였다. 포화된 KHSO4용액으로 남은 리튬알루미늄하이드라이드를 제거해 주었다. 필터를 통해서 얻은 용액을 농축하여 (S)-(2)-페닐알라닌올 839mg(수율87.5%)을 얻었다.
(S)-(2)-페닐알라닌올 839mg(5.55mmol)에 물 15㎖, 테트라하이드로푸란 1.6㎖에 녹인 후, 탄산수소나트륨 699mg(8.32mmol)을 넣어주었다. 페닐클로로포메이트 0.73㎖(5.83mmol)을 천천히 반응용기에 넣어 주었다. 2시간 교반 후 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 닦아준 후 마그네슘설페이트로 건조한 다음 농축시켜 목적화합물 1148mg(수율 76.2%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ7.35-7.17(9H, m), 7.07(1H, d), 4.68(1H, m), 3.66(2H, m), 3.43(1H, s).
FAB MS(m/e)=272[M++1]
제조예 5
(2S)-2-[(페녹시카보닐)아미노]-3-페닐프로필메탄설포네이트의 합성
제조예 4에서 얻은 화합물 1148mg(4.23mmol)을 디클로로메탄 17㎖에 녹이고 트리에틸아민 2.54㎖(18.19 mmol)을 넣어준 뒤 반응용기의 온도를 0oC로 낮추었다. 메탄설포닐 클로라이드 0.65㎖(8.46mmol)을 천천히 넣어준 뒤 반응용기의 온도를천천히 실온으로 올린다. 1시간 정도 교반한 뒤 반응이 종결된 것이 확인되면 디클로로메탄으로 묽힌 다음 소금물로 여러 번 닦아주고 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음 농축시켰다. 관크로마토그래피를 통하여 목적화합물 1300mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.36-7.15(8H, m), 7.07(2H, d), 5.28(1H, m), 4.35(1H, d), 4.20(2H, m), 3.01(3H, s).
FAB MS(m/e)=350[M++1]
제조예 6
(4S)-4-벤질-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 3에서 만든 화합물 1097mg(3.72mmol)을 디메틸포름아미드 18㎖에 녹이고 반응 용기의 온도를 0oC로 낮춘다. 수산화나트륨 563mg(14.08mmol)을 넣어 준 뒤 제조예 5에서 만든 화합물 1300mg(3.72mmol)을 넣어 준 후 0 ℃에서 3시간, 실온에서 1시간 교반한다. 반응이 종결된 후에 0 ℃에서 물을 천천히 넣어주면 하얀색의 고체가 생긴다. 이것을 필터하고 건조하여 목적화합물 518mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.62(2H, m), 7.31-7.22(3H, m), 7.12(2H, d),6.49(1H, d), 5.28(1H, s), 4.34(1H, s), 3.89(1H, t), 3.84(1H, m), 3.63(2H, t), 3.57(1H, q), 3.03(2H, t), 2.74(2H, m).
FAB MS(m/e)=350[M++1]
제조예 7
페닐 2-하이드록시-1-(2-티에닐)에틸카바메이트의 합성
제조예 4와 같은 방법으로 (S)-(-)-페닐알라닌 대신에 DL-a-(2-티엔일)글라이신 1000mg(6.36mmol)을 사용하여 목적화합물 1440mg(수율 85%, 2 단계)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.35(2H, m), 7.26(2H, m), 7.19(1H, m), 7.12(2H , m), 7.04(1H, m), 6.99(1H, m), 5.83(1H, d), 5.16(1H, m), 3.92(2H, m).
FAB MS(m/e)=264[M++1]
제조예 8
2-[(페녹시카보닐)아미노]-2-(2-티에닐)에틸 메탄설포네이트의 합성
제조예 5와 같은 방법으로 제조예 7번 화합물 1140mg(4.32mmol)을 사용하여 목적 화합물 1352mg(수율 91.5%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.31(3H, m), 7.22(2H, m), 7.14(2H, m), 7.02(1H ,m), 5.71(1H, bs), 5.42(1H, m), 4.54(2H, m), 3.01(3H, s).
FAB MS(m/e)=342[M++1]
제조예 9
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6과 같은 방법으로 제조예 5번 화합물 대신에 제조예 8번 화합물 643mg(2.18mmol)을 사용하여 목적화합물 310mg(수율 40.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.65(2H, m), 7.26(1H, t), 6.97(1H, d), 6.94(1H, t), 6.63(1H, d), 5.35(1H, s), 5.00(1H, t), 4.30(1H, s), 4.25(1H, t), 3.76(1H, dd), 3.68(2H, t), 3.07(2H, t).
FAB MS(m/e)=350[M++1]
제조예 10
페닐 2-하이드록시-1-(3-티에닐)에틸카바메이트의 합성
제조예 4와 같은 방법으로 (S)-(-)-페닐알라닌 대신에 DL-a-(3-티에닐)글라이신 400mg(2.54mmol)을 사용하여 목적화합물 480mg(수율 71.8%, 2 단계)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.33(3H, m), 7.29(2H, t), 7.12(2H, d), 7.02(1H , d), 5.99(1H, d), 4.97(1H, m), 3.85(2H, m), 2.88(1H, s).
FAB MS(m/e)=264[M++1]
제조예 11
2-[(페녹시카보닐)아미노]-2-(3-티에닐)에틸 메탄설포네이트의 합성
제조예 5와 같은 방법으로 제조예 10 화합물 200mg(0.76mmol)을 사용하여 목적 화합물 239mg(수율 92.2%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.33(3H, m), 7.26(1H, d), 7.19(1H, t), 7.10(2H , d), 7.05(1H, dd), 5.95(1H, bs), 5.22(1H, m), 4.49(2H, m), 2.92(3H, s).
FAB MS(m/e)=342[M++1]
제조예 12
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6과 같은 방법으로 제조예 3번 화합물 206mg(0.70mmol)과 제조예 11번 화합물 239mg(0.70mmol)을 사용하여 목적화합물 98mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.70(2H, m), 7.25(1H, t), 6.98(1H, d), 6.97(1H, t), 6.62(1H, d), 5.23(1H, s), 5.03(1H, t), 4.52(1H, s), 4.25(1H, t), 3.89(1H, dd), 3.68(2H, t), 3.18(2H, t).
FAB MS(m/e)=350[M++1]
제조예 13
2-(4-플루오로페닐)옥실레인의 합성
4-플루오로스티렌 1536mg(12.58mmol)을 62㎖의 디클로로메탄으로 녹인 후 3-클로로퍼옥시벤조익엑시드 4340mg(25.15mmol)을 넣어준다. 3시간 정도 교반한 뒤 반응이 종결되면 반응온도를 0oC로 낮추어준다. 낮은 온도에서 반응하지 않은 3-클로로퍼옥시벤조익엑시드를 필터해서 제거한 다음 유기물 층을 포화된 탄산수소나트륨용액으로 닦아주고, 소금물로 닦아준 후 마그네슘설페이트로 건조한 뒤 농축하였다. 관크로마토그래피를 통하여 목적화합물 1500mg(수율 86.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.21(2H, m), 7.02(2H, m), 3.81(1H, t), 3.09(1H, t), 2.72(1H, m).
FAB MS(m/e)=139[M++1]
제조예 14
2-아조-2-(4-플루오로페닐)-1-에탄올의 합성
제조예 13에서 만든 화합물 1500mg(10.8mmol)과 아지도나트륨 1413mg (21.7mmol)과 암모늄클로라이드 577mg(10.8mmol)을 메탄올 45㎖과 물 10㎖에 넣어주었다. 반응온도를 60oC로 두시간 교반하여 반응을 종결시켰다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 추출하고 마그네슘설페이트로 건조한 뒤 농축시켰다. 관크로마토그래피를 통하여 목적화합물 982mg(수율50.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.29(2H, m), 7.05(2H, m), 4.62(1H, t), 3.69(2H, t), 2.77(1H, bs).
FAB MS(m/e)=182[M++1]
제조예 15
2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-1-에탄올의 합성
제조예 14에서 얻은 화합물 982mg(5.42mmol)을 메탄올 27㎖에 녹인 뒤 10% 팔라듐(Pd/C)을 넣어주고 수소풍선 압력하에서 반응을 진행하였다. 2시간 후에 반응이 종료되면 셀라이트 필터를 통해서 목적화합물 778mg(수율 92%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.22(2H, m), 6.96(2H, m), 3.94(1H, t), 3.59(2H, t), 3.46(1H, m), 2.80(2H, bs).
FAB MS(m/e)=156[M++1]
제조예 16
페닐 1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트의 합성
제조예 15번 화합물 778mg(5.01mmol)을 사용하여 물 22㎖, 테트라하이드로푸란 3㎖에 녹인 후, 탄산수소나트륨 631mg(7.52mmol)을 넣어주었다. 페닐클로로포메이트 0.66㎖(5.83mmol)을 천천히 반응용기에 넣어 주었다. 2시간 교반 후 반응이 종결되어 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 닦아준 후 마그네슘설페이트로 건조한 다음 농축시켜 목적화합물 1275mg(수율 92.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.28(2H, m), 7.16(3H, m), 7.06(2H, m), 6.93(2H, m), 4.75(1H, m), 3.65(1H, m), 3.56(1H, m), 3.35(1H, bs).
FAB MS(m/e)=276[M++1]
제조예 17
2-(4-플루오로페닐)-2-[(페녹시카보닐)아미노]에틸 메탄설포네이트의 합성
제조예 5와 같은 방법으로 제조예 16번 화합물 1200mg(4.36mmol)을 사용하여 목적화합물 1312mg (수율 85%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.35(4H, m), 7.16(1H, t), 7.06(3H, m), 5.79(1H,m), 5.11(1H, m), 4.51(1H, m), 4.45(1H, m), 2.97(3H, s).
FAB MS(m/e)=354[M++1]
제조예 18
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6과 같은 방법으로 제조예 3번 화합물 1095mg(3.71mmol)과 제조예 17번 화합물 1312mg(3.71mmol)을 사용하여 목적화합물 560mg(수율 43%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.58(1H, s), 7.57(1H, d), 7.17(2H, dd), 7.00(2H, dd), 6.49(1H, d), 5.82(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.39(1H, s), 4.20(1H, dd), 3.66(2H, dd), 3.57(1H, dd), 3.01(2H, dd).
FAB MS(m/e)=362[M++1]
제조예 19
2-(3-플루오로페닐)옥시레인의 합성
제조예 13과 같은 방법으로 3-플루오로스티렌 1000mg(8.19mmol)을 사용하여 목적화합물 1060mg(수율 93.8%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.18(1H, d), 7.25(2H, m), 4.26(2H, d), 3.25(2H,d).
FAB MS(m/e)=139[M++1]
제조예 20
2-아조-2-(3-플루오로페닐)-1-에탄올의 합성
제조예 14와 같은 방법으로 제조예 19의 화합물 900mg(6.52mmol)을 사용하여 목적화합물 670mg(수율 54.6%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.24(1H, m), 7.03(1H, m), 6.91(2H, m), 4.64(1H, m), 3.70(2H, m), 3.10(1H, br s).
FAB MS(m/e)=188[M++1]
제조예 21
2-아미노-2-(3-플루오로페닐)-1-에탄올의 합성
제조예 15와 같은 방법으로 제조예 20의 화합물 650mg(3.46mmol)을 사용하여 목적화합물 505mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.20(2H, m), 6.92(2H, m), 3.91(1H, t), 3.54(2H, t), 3.48(1H, m), 2.85(2H, bs).
FAB MS(m/e)=156[M++1]
제조예 22
페닐 1-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트의 합성
제조예 16과 같은 방법으로 제조예 21의 화합물 505mg(3.26mmol)을 사용하여 목적화합물 820mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.33(2H, m), 7.26(1H, m), 7.19(1H, m) 7.10(2H, d), 7.00(3H, m), 6.33(1H, d), 5.12(1H, m), 4.49(1H, m), 4.41(1H, m), 2.90(3H, s).
FAB MS(m/e)=276[M++1]
제조예 23
2-(3-플루오로페닐)-2-[(페녹시카보닐)아미노]에틸 메탄설포네이트의 합성
제조예 17과 같은 방법으로 제조예 22의 화합물 820mg(2.98mmol)을 사용하여 목적화합물 999mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.31(3H, m), 7.18(1H, t), 7.05(5H, m), 6.11(1H, d), 4.77(1H, m), 3.75(1H, m), 3.62(1H, m), 3.22(1H, s).
FAB MS(m/e)=354[M++1]
제조예 24
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6과 같은 방법으로 제조예 3의 화합물 843mg(2.83mmol)과 제조예 23의 화합물 999mg(2.83mmol)을 사용하여 목적화합물 420mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.56(2H, m), 7.35(1H, m), 7.11(3H, m), 6.46(1H, d), 5.80(1H, s), 4.68(1H, dd), 4.34(1H, s), 4.17(1H, dd), 3.62(2H, dd), 3.54(1H, dd), 3.04(2H, dd).
FAB MS(m/e)=362[M++1]
제조예 25
1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-(3-피리디닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 4,5,6과 같은 방법으로 (S)-(-)-페닐알라닌 대신에 3-피리딜-아미노아세트산 하이드로클로라이드 1.0g(5.32mmol)을 사용하여 목적화합물 70mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.59(1H, s), 8.55(1H, d), 7.63(1H, d), 7.58(1H, s), 7.57(1H, d), 7.26(1H, dd), 6.48(1H, d), 5.84(1H, s), 4.65(1H, dd), 4.24 (1H, s), 4.16(1H, dd), 3.64(2H, dd), 3.53(1H, dd), 3.01(2H, dd).
FAB MS(m/e)=345[M++1]
실시예 1
(4S)-4-벤질-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6에서 얻은 화합물 23mg(0.06mmol)을 디클로로메탄 0.8㎖에 녹인다. 피리딘 7.63mg(0.10mmol)을 넣어주고 2-티오핀아세틸 클로라이드 12.35mg(0.08mmol)을 천천히 넣어주었다. 실온에서 30분 반응시킨 후 TLC로 반응의 종료를 확인했다. 반응용액을 디클로로메탄으로 묽힌 후 소금물로 여러 번 닦아 주었다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 뒤 농축시키고 컬럼 크로마토그래피를 통해서 목적화합물 21mg(수율 67%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(1H,d), 8.01(1H, s), 7.79(1H, d), 7.26(4H, m), 7.11(2H. m), 6.96(2H, m), 5.00(1H, s), 4.22(2H, m), 4.01(2H, s), 3.94(1H, m), 3.86(1H, m), 3.62(1H, m), 3.24(2H, m), 2.74(2H, m).
FAB MS(m/e)=482[M++1]
실시예 2
(4S)-4-벤질-1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 2-티오핀아세틸 클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드 16mg(0.086mmol)을 사용하여 목적화합물 28mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(2H, m), 7.89(3H, m), 7.72(2H, m), 7.25(5H, m), 4.07(2H, m), 3.97(1H, m), 3.72(1H, m), 3.50(1H, m), 3.16(2H, m), 3.27(2H, m).
FAB MS(m/e)=567[M++1]
실시예 3
(4S)-4-벤질-1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 2에서 얻은 화합물 25mg(0.14mmol)을 메탄올 1.0㎖에 녹이고 50% 라니-니켈(Raney-Ni) 을 넣어준다. 이 반응 용액을 수소풍선 압력 하에서 상온에서 2시간 교반한다. 반응이 끝나면 반응용액을 필터하고 농축했다. 관크로마토그래피를 통해서 목적화합물 19mg(수율 80%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.82(1H. m), 7.68(1H, m), 7.60(1H, m), 7.40(2H, m), 7.24(3H, m), 1.12(2H, m), 6.67(2H, m), 5.1o(1H, s), 4.17(2H, m), 4.03(2H, br s), 3.92(1H, m), 3.79(1H, m), 3.60(1H, m), 3.13(2H, m), 2.78(2H, m)
FAB MS(m/e)=477[M++1]
실시예 4
(4S)-4-벤질-1-{[1-(2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 2-티오핀아세틸클로라이드 대신에 2-퓨로일클로라이드 22mg(0.17mmol)을 사용하여 목적화합물 41mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.31(1H, d), 7.82(1H, s), 7.79(1H, d), 7.60(1H, m), 7.40(1H, m), 7.30(3H, m), 7.19(2H, m), 6.56(1H, m), 4.72(1H, m), 4.52(2H, m), 3.81(2H, m), 3.30(3H, m), 2.75(1H, m).
FAB MS(m/e)=452[M++1]
실시예 5
1-{[1-(2-(2-티에닐)아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 제조예 9에서 얻은 화합물 39mg (0.11mmol)과 2-티오핀아세틸클로라이드 22mg(0.134mmol)을 사용하여 목적화합물 34mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.22(1H, d), 7.76(2H, m), 7.50(1H, m), 7.43(1H, m), 7.00(4H, m), 5.07(1H, m), 4.21(5H, m), 3.59(1H, m), 3.25(1H, m).
FAB MS(m/e)=474[M++1]
실시예 6
1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 5와 같은 방법으로 2-티오핀아세틸클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드 39mg(0.21mmol)을 사용하여 목적화합물 48mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(2H, d), 7.96(1H, s), 7.84(1H, m)7.77(3H, m), 7.31(1H, m), 6.68(2H, m), 5.33(1H, s), 5.01(1H, m), 4.34(1H, m), 4.11(2H, m), 3.82(1H. m), 3.24(2H, m).
FAB MS(m/e)=499[M++1]
실시예 7
1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 6에서 얻은 화합물 30mg(0.06mmol)을 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물 21mg(수율 74%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.87(1H, s), 7.75(1H, m), 7.60(1H, m), 7.43(2H, m), 7.28(1H, dd), 7.17(1H, s), 6,95(2H, m), 6.67(2H, m), 5.41(1H, s), 4.88(1H, m), 4.23(3H, m), 3.71(1H, m), 3.14(2H, m).
FAB MS(m/e)=469[M++1]
실시예 8
1-{[1-(2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 5와 같은 방법으로 2-티오핀아세틸클로라이드 대신에 2-퓨로일클로라이드 22mg(0.17mmol)을 사용하여 목적화합물 34mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.31(1H, d), 7.90(1H, s), 7.82(1H, d), 7.59(1H, s), 7.28(2H, m), 6.95(2H, m), 6.57(1H, m), 5.56(1H, s), 5.02(1H, dd), 4.54(2H, dd), 4.30(1H, dd), 3.80(1H, dd), 3.29(2H, m).
FAB MS(m/e)=444[M++1]
실시예 9
4-(3-티에닐)-1-{[1-(2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 제조예 12에서 얻은 화합물 20mg (0.06mmol)과 2-티오핀아세틸클로라이드 11mg(0.068mmol)을 사용하여 목적화합물 16mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.32(1H, d), 7.72(2H, m), 7.40(1H, dd), 7.25(2H, m), 6.97(3H, m), 5.23(1H, dd), 4.73(1H, t), 4.30(1H, dd), 4.19(2H, dd), 4.01(2H, s), 3.23(2H, dd).
FAB MS(m/e)=474[M++1]
실시예 10
1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}--4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 9와 같은 방법으로 2-티오핀아세틸클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드 39mg (0.21mmol)을 사용하여 목적화합물 34mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.18(1H, d), 7.25(2H, m), 4.26(2H, d), 3.25(2H,d).
FAB MS(m/e)=499[M++1]
실시예 11
1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 3과 같은 방법으로 실시예 10에서 얻은 화합물 10mg(0.02mmol)을 사용하여 목적화합물 7mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.82(1H, s), 7.74(1H, d), 7.62(1H, d), 7.44(2H, d), 7.36(1H, dd), 7.17(1H, s), 6,98(1H, d), 6.67(2H, d), 5.45(1H, s), 5.02(1H, m), 4.28(1H, m), 4.20(2H, m), 3.80(1H, m), 3.15(2H, m).
FAB MS(m/e)=469[M++1]
실시예 12
4-(4-플루오로페닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 제조예 18에서 얻은 화합물 34mg (0.094mmol)과 2-티오핀아세틸클로라이드 18mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.32(1H, d), 7.80(1H, s), 7.76(1H, d), 7.24(1H, m), 7.17(2H, m), 7.00(4H, m), 5.79(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.20(4H, m), 4.00(2H, s), 3.60(1H, dd), 3.21(2H, m).
FAB MS(m/e)=486[M++1]
실시예 13
4-(4-플루오로페닐)-1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 12와 같은 방법으로 2-티오핀아세틸클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드 115mg (0.62mmol)을 사용하여 목적화합물 189mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.34(2H, d), 7,90(1H, s), 7.77(1H, m), 7.72(3H, m), 7.21(2H, m), 7.05(2H, m), 5.61(1H, s), 4.76(1H, dd), 4.29(1H, dd), 4.08(2H, dd), 3.62(1H, dd), 3.20(2H, dd).
FAB MS(m/e)=511[M++1]
실시예 14
1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 3과 같은 방법으로 실시예 13에서 얻은 화합물 50mg (0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 34mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.21(1H, s), 7.72(2H, m), 7.48(2H, d), 7.29(2H, m), 7.18(2H, m), 6.89(2H, d), 5.76(1H, s), 4.82(1H, dd), 4.26(1H, dd), 4.15(2H, m), 3.51(1H, dd) 3.16(2H, m).
FAB MS(m/e)=481[M++1]
실시예 15
4-(3-플루오로페닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 제조예 24에서 얻은 화합물 54mg (0.15mmol)과 2-티오핀아세틸클로라이드 29mg(0.18mmol)을 사용하여 목적화합물 43mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(1H, m), 7.86(1H, s), 7.80(1H, d), 7.32(1H, m), 7.26(1H, m), 7.00(3H, m), 6.89(1H, m), 5.45(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.29(1H, dd), 4.24(2H, m), 4.02(2H, s), 3.63(1H, dd), 3.26(2H, m).
FAB MS(m/e)=486[M++1]
실시예 16
1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 15와 같은 방법으로 2-티오핀아세틸클로라이드 대신에 4-니트로벤조일클로라이드 59mg (0.32mmol)을 사용하여 목적화합물 81mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.45(3H, m), 7.91(2H, d), 7.82(2H, m), 7.43(1H, m), 7.11(3H, m), 5.70(1H, s), 4.86(1H, dd), 4.30(1H, dd), 4.05(2H, m), 3.52(1H, dd), 3.19(2H, m).
FAB MS(m/e)=511[M++1]
실시예 17
1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 3과 같은 방법으로 실시예 16에서 얻은 화합물 30mg (0.06mmol)을 사용하여 목적화합물 21mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.36(1H, s), 7.72(2H, m), 7.42(1H, m), 7.40(2H, d), 7.13(3H, m), 6.61(2H, d), 5.80(1H, s), 4.83(1H, dd), 4.28(1H, dd),4.18(2H, m), 3.52(1H, dd), 3.15(2H, m).
FAB MS(m/e)=481[M++1]
실시예 18
4-(3-피리디닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 제조예 25에서 얻은 화합물 30mg (0.09mmol)과 2-티오핀아세틸클로라이드 16mg(0.1mmol)을 사용하여 목적화합물 21mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ8.59(1H, s), 8.55(1H, d), 8.30(1H, m), 7.70(3H, m), 7.26(2H, m), 7.00(2H, m), 5.64(1H, s), 4.75(1H, dd), 4.36 (1H, s), 4.31(1H, dd), 4.20(3H, m), 3.63(1H, dd), 3.28(2H, m).
FAB MS(m/e)=469[M++1]
실험예 1 : 시험관내 세포독성 실험
본 발명에 따른 ASU (아릴설포닐우레아) 유도체들의 시험관내 세포독성을 사람의 암세포주에 대하여 SRB (sulforhodamine B) 염색법으로 측정하였다. SRB은생존세포의 거대단백질 분자의 염기성 아미노산 (basic amino acids)에 결합한다. 따라서 결합하는 SRB의 상대적인 양의 차이를 이용하여, 약물을 첨가하는 시점과 약물 노출을 정지시키는 시점 사이의 암세포 성장을 계산하고, 이를 50% 억제하는 각 실험물질의 농도 (GI50)을 구하였다.
각각의 시험약물을 DMSO(디메틸설폭사이드)에 10 mM의 농도로 용해시키고, 이를 실험하고자 하는 적정농도로 배양액을 이용하여 희석하여 사용하였다. 본 시험에서 A549 인간 폐암 세포주, HCT-116 인간 콜론암 세포주, NCI-H460 인간 폐암 세포주를 사용하였다. RPMI1640 배지에 현탁된 각각의 암세포의 현탁액 100 ㎕ (3000세포/웰)을 96웰 마이크로플레이트에 접종하여 37℃, 5% CO2조건에서 24시간 동안 배양한 후, 각 웰에 최종 약물농도의 2 배가 되도록 약물이 포함된 RPMI 배지 100 ㎕를 첨가하여, 총 200 ㎕가 되게 하였다. 대조군에는 동량의 RPMI 배지를 첨가하였다. 여기에서 세포배양에는 10% (v/v) 소태자혈청, 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였다. 암세포를 48시간동안 약물에 노출시킨후 각 웰에 포르말린을 첨가하여 세포를 고정시킨 후, 생존세포 양을 상대적으로 SRB 염색법에 의해 정량하였다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린설포닐)-4-아릴-2-이미다졸리디논 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    R1은 벤질, 2- 또는 3-티에닐, 3- 또는 4-플루오로페닐 또는 3-피리디닐을 나타내고,
    R2는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 C1~C4 알킬옥시로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐 그룹; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 C1~C4 알킬옥시로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는, N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹; 또는 2-티에닐메틸을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    (4S)-4-벤질-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-벤질-1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-벤질-1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-벤질-1-{[1-(2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(2-(2-티에닐)아세틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(2-퓨로일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    4-(3-티에닐)-1-{[1-(2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}--4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-티에닐)-2-이미다졸리디논;
    4-(4-플루오로페닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    4-(4-플루오로페닐)-1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논;
    4-(3-플루오로페닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-니트로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논;
    1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]설포닐}-4-(3-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논; 및
    4-(3-피리디닐)-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}설포닐)-4-(2-티에닐)-2-이미다졸리디논으로 구성된 그룹 중에서 선택된 화합물.
  3. 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 형성시킨 후, 이 화합물을 R2-CO-L의 화합물 (여기서, R2는 제 1 항에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임)과 반응시킴을 특징으로 하여 제 1 항에따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 :
    [화학식 6]
    [화학식 13]
    [화학식 14]
    상기식들 중에서, R1은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.
  4. 유효성분으로서 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암제 조성물.
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