KR20040089146A - 신규한 벤질우레아 유도체 및 그를 함유하는 항암제 조성물 - Google Patents

신규한 벤질우레아 유도체 및 그를 함유하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, Z1, Z2, Z3및 Z4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 벤질우레아 유도체 및 그를 함유하는 항암제 조성물 {Novel benzylurea derivatives and composition for anti-cancer comprising the same}
본 발명은 항암 효과가 뛰어난 신규한 (S)-이성체 형태의 벤질우레아 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, Z1, Z2, Z3및 Z4는 다음에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
1973년 12월 23일 닉슨 행정부가 암과의 전쟁을 선포한 이후, 암을 정복하기 위한 많은 투자와 연구가 활발하게 진행되었다. 그 결과 암의 원인과 치료방법에 대한 부분적 성과가 이루어지면서 수술이나, 화학요법제 치료, 방사선치료, 면역적치료, 그리고 최근에 와서는 유전자치료까지 다양한 계열의 항암치료 방법들이 개발되었다. 하지만 백혈병(Leukemia)과 같은 몇몇 혈액암들에 대한 치료율이 현저히 증가했지만, 매년 새로이 발생하는 암환자의 대부분을 차지하는 비혈액성(non-hematogeneous) 고형암들은 5년이상의 생존율이 아직까지도 매우 저조하다. 일반적으로 암을 조기에 발견하는 경우 그 치료의 가능성은 점점 높아지고 있으나 아직도 암은 매우 높은 사망률을 기록하고 있을 뿐만 아니라 폐암, 난소암, 대장암 등 고형암의 경우에는 치료가 아직까지도 매우 어려운 실정이다. 이러한 난점을 해결하기 위해서 최근에는 기전이 서로 다른 항암치료제를 병용 투여하는 시도가 진행 중이지만, 본질적으로 고형암을 효과적으로 치료할 수 있는 약물의 개발이 시급하게 요구되고 있다.
이러한 상황하에서 최근에 릴리(Lilly) 사에 의해서 개발된 설포닐우레아계 화합물인 썰로피너 (Sulofenur)는 매우 의미가 크다. 왜냐하면 이 설포닐우레아계 화합물은 특히 위와 같이 문제가 되는 난치성의 고형암에 대해 강력한 항암효과를 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문이다 (참조: J. Med. Chem. 1990, 33, 2393).
썰로피너로 대표되는 설포닐우레아계 화합물은 기존의 통상적인 항암제와는 달리 DNA, RNA, 또는 단백질의 합성을 차단하는 반응기전에 의해 그 효과를 나타내는 것이 아니므로 오심, 구토, 탈모 등의 부작용이 나타나지 않고 다만 과량 사용할 때 빈혈과 약한 신독성이 나타난다. 따라서, 이와 같이 부작용이 거의 없다는 점에서 탁월한 효능을 갖는 설포닐우레아계 항암제로서 약리효과가 보다 개선된 화합물을 개발하고자 하는 시도가 다양하게 이루어지고 있다. 이러한 시도의 일환으로 본 발명자들은 썰로피너와 유사한 작용기전에 의해 항암작용을 나타냄으로써 독성이나 부작용이 없으면서도 항암효과는 오히려 썰로피너 보다 뛰어난 화합물을 개발하고자 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과 다양한 신규의 디아릴설포닐우레아 유도체를 발명하고 이미 여러 건의 특허를 출원한 바 있다 (참조 : 대한민국 특허출원 제93-937호, 95-29425호, 96-8823호, 96-34920호, 96-51939호 및 제 96-53450호, WO9807719 ).
본 발명자들은 위와 같이 선출원된 이들 화합물들의 설포닐기를 입체구조적으로 유사한 위치를 차지할 것으로 생각되는 벤질기로 변경하여 다양한 구조의 벤질유도체를 도입하였다.
이렇게 하여 기존의 화합물들이 가지고 있는 약효를 가지고, 또 물리 화학적인 특성도 변화시켜 좀더 유망한 약으로써의 가능성을 크게 하고자 하였다.
그 결과 상기 화학식 1의 화합물들이 기존에 보고된 화합물과 같은 뛰어난 항암효과를 나타낼 뿐 아니라 물에 대한 용해도가 현저히 증가됨을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 (S)-벤질우레아 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 (S)-벤질우레아 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명의 구성을 자세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공함을 목적으로 한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
Z1은 수소 또는 메틸기를 나타내고,
Z2는 수소, 하이드록시, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 또는 할로겐을 나타내며,
Z3는 수소, 할로겐, C1~C4 알킬, 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, 니트로, 시아노; R1R2N 형태의 아민그룹; R3(CH2)1~4O 형태의 알킬옥시그룹; 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내거나,
Z2및Z3는 함께 -O(CH2)1~2O-, -CH2CH2NR2- 또는 -CH=CH-CR4=CH- 의 고리를 형성하고,
Z4는 수소, C1~C4 알킬, 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 또는 할로겐을 나타내고,
R1은 수소 또는 C1~C4 알킬을 나타내며,
R2는 수소, C1~C4 알킬, R3(CH2)1~4형태의 알킬 또는 COR5을 나타내거나, 또는
R1및 R2는 함께 (CH2)4~5, CO(CH2)3~4, (CH2)2R6(CH2)2의 고리를 형성하며,
R3은 페닐, 몰포린, 티오몰포린, N-메틸피페라진, 피롤리딘, 이미다졸, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민, 디(C1~C4 알킬)아민, 피페리딘, 니트로기로 치환된 페닐 또는 아미노기로 치환된 페닐을 나타내고,
R4는 R3(CH2)2~4O 형태의 알킬옥시그룹을 나타내며,
R5는 C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 2-티에닐메틸; 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R6는 O, S, NR2를 나타낸다.
화학식 1의 화합물중에서도 바람직한 화합물은 Z1은 수소 또는 메틸기를 나타내고, Z2는 수소, 할로겐, C1~C4 알킬 또는 C1~C4 알킬옥시를 나타내며, Z3은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노; R1R2N 형태의 아민그룹; R3(CH2)1~4O 형태의 알킬옥시그룹; 수소, 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Z4는 수소또는 할로겐을 나타내거나, 또는 Z2및Z3는 함께 -O(CH2)1~2O-, -CH2CH2NR2- 또는 -CH=CH-CR4=CH- 의 고리를 형성하고,R1은 수소를 나타내며, R2는 수소, R3(CH2)1~4형태의 알킬 또는 COR5을 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 (CH2)4~5, CO(CH2)3~4, (CH2)2R6(CH2)2의 고리를 형성하며, R3은 페닐, 몰포린, 티오몰포린, N-메틸피페라진, 피롤리딘, 이미다졸, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민, 디(C1~C4 알킬)아민, 피페리딘, 니트로기로 치환된 페닐 또는 아미노기로 치환된 페닐을 나타내고, R4는 R3(CH2)2~4O 형태의 알킬옥시그룹을 나타내며, R5는 C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 2-티에닐메틸; 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R6는 O를 나타내는 화합물이다.
그중에도, Z1은 수소를 나타내고, Z2는 C1~C4 알킬을 나타내며, Z3은 R3(CH2)1~4O 형태의 알킬옥시그룹을 나타내고, Z4는 수소를 나타내며, R3은 몰포린 또는 티오몰포린을 나타내는 화합물인 화학식 1의 화합물이 더욱 바람직하다.
가장 바람직하게는, 화학식 1의 화합물 중 (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논 및 (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(4-몰포린일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논인 화합물을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물 중 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다.
1. (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(4-몰포린일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
2. (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
3. (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이디다졸리디논;
4. (4S)-1-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
5. (4S)-1-(4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
6. (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
7. (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
8. (4S)-1-(4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
9. (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
10. (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
11. (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
12. (4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
13. (4S)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
14. (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
15. (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(4-몰포린일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
16. (4S)-1-(4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]부톡시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
17. (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(1-피페리딘일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
18. (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(1-피롤리딘일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
19. (4S)-1-[4-(벤질옥시)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
20. (4S)-1-{4-[3-(4-몰포리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
21. (4S)-1-(4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
22. (4S)-1-{4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
23. (4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
24. (4S)-4-페닐-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]벤질}-2-이미다졸리디논;
25. (4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
26. (4S)-1-(3-플루오로-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
27. (4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
28. (4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
29. (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
30. (4S)-1-(3-클로로-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
31. (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
32. (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
33. (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
34. (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
35. (4S)-1-(3-브로모-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
36. (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
37. (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
38. (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
39. (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
40. (4S)-1-(3-메톡시-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
41. (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
42. (4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-3-메톡시벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
43. (4S)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메톡시벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
44. (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
45. (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
46. (4S)-1-({6-[3-(4-몰포린일)프로폭시]-2-나프틸}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
47. (4S)-4-페닐-1-({6-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-2-나프틸}메틸)-2-이미다졸리디논;
48. (4S)-3-메틸-1-{3-메틸-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
49. (4S)-3-메틸-1-{3-브로모-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
50. (4S)-1-(1,3-벤조디오솔-5-릴메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
51. (4S)-4-[(2-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]벤조나이트릴;
52. (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논;
53. (4S)-1-(4-브로모벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
54. (4S)-1-[(4'-니트로[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
55. (4S)-4-페닐-1-[4-(4-피리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
56. (4S)-4-페닐-1-[4-(2-티에닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
57. (4S)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이소옥사노일)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
58. (4S)-1-(3-메틸-4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
59. (4S)-1-(4-아미노-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
60. 에틸 2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐카바메이트;
61.N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-2-(2-티에닐)아세타마이드;
62.N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-4-니트로벤즈아미드;
63. 4-아미노-N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐) 벤즈아미드;
64.N-이소프로필-N'-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐) 우레아;
65. (4S)-1-[3-메틸-4-(4-몰포린일)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
66. (4S)-1-[3-메틸-4-(1-피페리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
67. (4S)-1-[3-메틸-4-(1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
68. (4S)-1-(4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
69. (4S)-1-(4-아미노벤질)- 4-페닐-2-이미다졸리디논;
70. 에틸 4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐카바메이트;
71.N-(4-{[(4S)-2-옥소-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-2-(2-티에닐) 아세타마이드;
72. (4S)-4-페닐-1-[4-(1-피페리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
73. (4S)-4-페닐-1-[4-(1-피롤리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
74. (4S)-1-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
75. (4S)-1-(3-메톡시-4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
76. (4S)-1-(4-아미노-4-메톡시벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
77. (4S)-1-[3-브로모-4-(1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
78. (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
79. 에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복실레이트;
80. 이소프로필 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복실레이트;
81.N-에틸-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복사마이드;
82.N-이소프로필-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복사마이드;
83. (4S)-1-[(1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
84. (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-릴}메틸)-2-이미다졸리디논;
85. (4S)-1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
86. (4S)-1-({1-[2-(4-몰포린일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
87. (4S)-1-({1-[2-(4-몰포린일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
88. (4S)-1-{[1-(4-니트로벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
89. (4S)-1-{[1-(4-아미노벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논; 및
90. (4S)-1-[(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 6과 같은 알데히드와 반응시킨 후에, 페닐클로로포메이트와 소듐하이드라이드와의 순차적인 반응을 통하여 하기 화학식 7의 화합물과 같은 벤질우레아 화합물을 제조한 후 알킬레이션, 리덕티브아미네이션, 아세틸레이션, 파라듐(II)을 이용한 아릴그룹의 도입반응 등을 통하여 다양한 작용기를 도입하여 만든다.
하기 화학식 4의 화합물은 (S)-페닐그라이시놀의 아민기를 보호화한 후에 3 단계 반응을 거쳐 하이드록시기를 아민기로 변경하여 제조한다.
하기 화학식 9 의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물의 하이드록시기를 라니-니켈을 사용하여 탈보호화시킨 하기 화학식 8의 화합물을 통해 제조한다. 화학식 8의 화합물을 Br(CH2)nBr(여기서, n은 1 내지 3임)와 반응을 시킨 후에 L-R3와 반응시킨다(여기서, R3은 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임). 생성된 화합물의 tert-부틸카바메이트그룹을 탈보호화시키거나 그 후 메틸레이션을더 진행하여 화학식 9의 화합물을 만든다.
하기 화학식 12 의 화합물은 하기 화학식 11의 화합물을 팔라듐(II) 촉매하에서 다양한 아릴보로닉엑시드와 반응시킨 후 탈보호화 반응을 통해서 제조한다.
하기 화학식 15 의 화합물은 하기 화학식 14의 화합물의 아민기를 다양한 종류의 R1-L, R2-L와 반응시킨 후(여기서, R1, R2은 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임)에 탈보호화 반응을 수행하여 제조한다.
하기 화학식 18 의 화합물은 하기 화학식 17 의 아민기를 다양한 종류의 R2-L 와 반응을 시킨 후(여기서, R2은 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 동일하며, L은 이탈기임)에 탈보호화 반응을 수행하여 제조한다.
상기식들 중에서, Z1, Z2, R1, R2, R3및 n 은 전술한 바와 동일하다.
상기 화학식 1의 화합물인 화학식 9, 12, 15 및 18의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
A) 화학식 9의 화합물의 제조
화학식 7의 화합물을 메탄올 용매에 녹여서 과량의 라니-니켈과 수소가스 존재하에 벤질그룹의 탈보호화반응을 시켜서 화학식 8의 화합물을 제조한다. 생성된 하이드록시기에 Br(CH2)nBr 과 반응시켜(n이 2인 경우 과량의 디브로모에탄과 3N 수산화나트륨 수용액의 혼합용매에서 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 촉매로 넣고 가열한다. N이 3~4 경우 아세토나이트릴 용매에서 포타슘카보네이트와 디브로모프로판 또는 디브로모부탄을 넣고 가열한다) 브로모알킬옥시 그룹을 도입한다. 브로모알킬옥시그룹의 브롬은 아세토나이트릴 용매 중에서 포타슘카보네이트와 L-R3을 넣고 반응시키면 R3으로 치환된다. 그 후에 디클로로메탄 용매에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert-부틸카바메이트그룹의 탈보호화반응을 하면 원하는 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다. 또한 생성된 화합물을 아세토나이트릴에 녹이고 메틸아이오다이드와 포타슘카보네이트를 넣고 반응시키면 Z1이 메틸기인 화합물을만들 수 있다(하기 반응식 2 참조).
B) 화학식 12의 화합물의 제조
화학식 11의 화합물을 디메틸포메이트에 녹이고 2N 소듐카보네이트 수용액과 촉매인 팔라듐(II)을 넣고 다양한 종류의 아릴보로닉엑시드와 반응시켜 다이아릴구조를 갖는 화합물을 제조한다. 이 화합물의 tert-부틸카바메이트 그룹을 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호화 반응을 하면 화학식 12의 화합물을 얻을 수 있다(하기 반응식 3 참조).
C) 화학식 15의 화합물의 제조
화학식 14의 화합물을 아세토나이트릴 용액에서 포타슘카보네이트를 염기로 사용한 알킬레이션이나 디클로로에탄 용매에서 소듐트리아세톡시 보로하이드라이드를 이용한 반응 등을 통하여 R1-L, R2-L 와 반응시킨 후에 트리플루오로아세트산을 사용하여 tert-부틸카바메이트 그룹의 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 15의 화합물을 만든다 (하기 반응식 4 참조).
D) 화학식 18의 화합물의 제조
화학식 17의 화합물에 아세토나이트릴 용액에서 포타슘카보네이트를 염기로 사용한 알킬레이션, 디클로로에탄 용매에서 소듐트리아세톡시 보로하이드라이드를 이용한 리덕티브아미네션, 알킬 혹은 아릴 아세틸클로라이드를 이용한 아세틸레이션 반응 등을 시키거나, 알킬 클로로포메이트나 알킬 아이소시아나이드와의 반응을 통해 R2가 도입된 화합물을 제조한다. 이 화합물의 tert-부틸카바메이트그룹의 탈보호화반응을 트리플루오로아세트산을 통하여 진행하여 화학식 18의 화합물을 제조한다(하기 반응식 5 참조).
본 발명의 화합물의 제조과정에서의 출발 물질인 화학식 4, 7, 11, 14, 17 및 21의 화합물은 각각 다음과 같이 제조한다.
A) 화학식 4의 화합물의 제조
하기 화학식 2의 화합물인 (S)-페닐그라이시놀을 물과 테트라히이드로퓨란에 녹이고 수산화나트륨과 디-tert-부틸디카보네이트를 넣고 반응시켜 아민기를 보호화한다. 만들어진 화합물을 디클로로메탄에 녹여서 트리에틸아민과 메탄설포닐 클로라이드를 넣어 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는다.
화학식 3의 화합물을 디메틸포름아미드에 녹인 후, 아지도나트륨을 넣고 가열하여 생성되는 화합물의 아지도기를 메탄올 용매에서 1% Pd/C 촉매하에 수소가스로 환원시켜 아민기로 변환시킴으로 원하는 화학식 4의 화합물을 제조한다 (하기 반응식 1 참조).
B) 화학식 7의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물과 화학식 6의 화합물을 1,2-디클로로에탄에 녹이고 소듐트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시키면 벤질아민 형태의 화합물이 생성된다. 이 화합물을 테트라하이드로퓨란 용액하에서 수산화나트륨과 페닐클로로포메이트와 반응시킨 후, 디메틸포름아미드 용매에서 소듐하이드라이드를 넣어 교반시키면 목적 화합물인 화학식 7의 화합물이 생성된다 (하기 반응식 2 참조).
C) 화학식 14의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물과 하기 화학식 13의 화합물을 화학식 7의 화합물의 합성법과 동일한 방법을 이용하여 반응시켜 생성되는 화합물의 니트로기를 메탄올을 용매로 사용하고 라니-니켈 촉매하에서 수소가스로 환원시켜 아민기로 변환시키면 원하는 화학식 14의 화합물이 생긴다 (하기 반응식 4 참조).
D) 화학식 17의 화합물의 제조
화학식 4의 화합물과 하기 화학식 16의 화합물을 화학식 7의 화합물의 합성법과 동일한 방법을 이용하여 생성되는 화합물인 인돌의 이중결합을 아세트산을 용매로 사용하고 소듐사이아노보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 17의 화합물을 만든다 (하기 반응식 5 참조).
상기 식들에서, Z2는 전술한 바와 같다.
위에서 설명한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조과정을 반응식 1 내지 5에 요약하여 나타내었다.
상기 반응식에서, Z1, Z2, R1, R2, R3, n 및 L 은 전술한 바와 같다.
각 단계의 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매 중에서 수행될 수 있으며, 특히 바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 후처리공정, 예를 들면 컬럼크로마토그래피, 재결정 등과 같은 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 즉시 사용할 수 있는 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소 적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 신규한 (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 내지 5000㎎, 바람직하게는 10 내지 1000㎎을 투여하도록 제형화시킬 수 있다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정시간 간격으로 수회, 바람직하게는 1회 내지 6회 투여할 수 있다.
하기 제조예는 본 발명 실시예 화합물의 합성에 필요한 중간체 제조를 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸메탄설포네이트의 합성
(S)-페닐그라이시놀 100g(728mmol)에 물 1 L 및 테트라하이드로퓨란 1.4L에 녹인 후, 수산화나트륨 92g(1093mmol)을 넣어 주었다. 디-tert-부틸디카보네이트 175g(801mmol)을 테트라하이드로퓨란 1L에 녹인후 천천히 반응용기에 넣어 주었다.2시간 교반 후 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 닦아준 후 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 목적화합물 132g(수율 76.3%)을 얻었다.
얻은 화합물 95g(400mmol)을 디클로로메탄 1.3L에 녹인 후, 트리에틸아민 240mL(1721mmol)을 넣어 주었다. 반응용기의 온도를 0oC로 낮추어 준 후 메탄설포닐클로라이드 68mL(880mmol)을 천천히 반응용기에 넣어 주었다. 3시간 교반후 반응이 종결되면 디클로로메탄을 넣어 묽힌 후 소금물로 3번 닦아 준 후 마그네슘설페이트로 건조한 다음 농축시켜 목적화합물 119g(수율 88.6%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ7.35-7.17(9H, m), 7.07(1H, d), 4.68(1H, m), 3.66(2H, m), 3.43(1H, s).
FAB MS(m/e)=272[M++1]
제조예 2
tert-부틸 (1S)-2-아미노-1-페닐에틸카바메이트의 합성
제조예 1에서 제조된 화학식 3의 화합물 70g(209mmol)을 건조된 디메틸포름아미드에 녹인 후, 아지도나트륨 68g(1043mmol)을 넣어 준 후 리플럭스한다. 8시간 교반 후 반응이 종결되면 반응용기의 온도를 0oC로 낮추어 준 후 얼음물에 쏟는다. 생긴 고체를 여과하고 얻은 고체를 질소 가스로 건조시켜 목적화합물 38g(수율 69.4%)을 얻었다.
목적 화합물 30g(114mmol)을 메탄올에 녹인 후 1% Pd/C을 넣어 준다. 수소풍선 압력하에서 30분 간격으로 반응 중 생긴 질소기체를 제거하면서 2시간 교반 한다. 반응이 종결되면 필터하여 얻은 용액을 농축시켜 목적화합물 22g(수율 81.4%)을 얻었다.
제조예 3
4-(벤질옥시)-3-메틸벤즈알데히드의 합성
화학식 5의 화합물 중에서 Z2가 메틸인 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 7g(51.5mmol)을 아세토나이트릴 171mL에 녹이고 포타슘카보네이트 21g(154mmol)를 첨가한 후 벤질브로마이드 7.34mL(62mmol)을 넣어 준 후 1시간 리플럭스한다. 반응이 종결되면 남은 포타슘카보네이트는 필터로 제거하고 얻은 용액은 물로 2번 닦아준 후 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 통해서 목적 화합물 11g(수율 94.5%)을 얻었다.
제조예 4
tert-부틸-(5S)-3-[4-(벤질옥시)-3-메틸벤질]-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
화학식 4의 화합물 1.4g(5.90mmol)을 1,2-디클로로에탄에 녹이고 화학식 6의 화합물 1335mg (Z2= 메틸, 5.90mmol)을 넣은 후 소듐트리아세톡시보로하이드라이드1875mg(8.85mmol)을 넣고 실내 온도에서 4시간 교반한다. 반응이 종결되면 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 6-7 정도로 맞춘 후 디클로로메틸렌으로 추출한 뒤 농축한다. 더 이상의 정제없이 다음 반응으로 넘어간다. 목적 화합물 1.8g(수율 68.3%)을 얻었다.
얻은 생성물 1.8g(4.03mmol)을 테트라하이드로퓨란 13.4mL에 녹이고 수산화나트륨 483mg(12.1mmol)을 넣은 후 물을 넣어 준다. 페닐클로로포메이트 0.53mg(4.83mmol)을 테트라하이드로퓨란 2mL에 녹여 천천히 반응용기에 넣어 준다. 2시간 교반한 뒤 반응이 종결되면 물을 더 넣어 주고 에틸아세테이트로 추출하고 농축한다. 더 이상의 정제없이 다음 반응으로 넘어간다. 목적 화합물 1.9g(수율 83.2%)을 얻었다.
얻은 생성물 1.9g(3.35mmol)을 디메틸포름아미드 11mL에 녹이고 온도를 0oC로 낮추어 준 후 소듐하이드라이드 160mg(4.02mmol)를 넣어 준다. 서서히 실내 온도로 높이면서 2시간 교반한다. 반응이 종결되면 다시 온도를 0oC로 낮추어 준 후 천천이 물을 가한다. 흰색 고체가 생기면 필터하여 질소 기체로 건조한다. 목적 화합물 1.2g(수율 75.7%)을 얻었다.
제조예 5
tert-부틸-(5S)-3-(4-하이드록시-3-메틸벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르볼실레이트의 합성
화학식 7의 화합물 1.2g (Z2= 메틸, 2.54mmol)을 메탄올 8.5mL에 녹이고 메탄올로 닦아준 라니-니켈을 넣어 준다. 수소 풍선 압력하에서 1~2시간 교반한다. 반응이 종결되면 필터를 통해 남은 라니-니켈을 제거하고 얻은 용액은 농축한다. 컬럼 크로마토그래피를 통하여 목적 화합물 920mg(수율 94.7%)을 얻었다.
제조예 6
tert-부틸-(5S)-3-(4-하이드록시벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 4-하이드록시벤즈알데히드 2.0g(16.4mmol)을 사용하여 목적 화합물 1.4g(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.30~7.19(5H, m), 7.11(2H, d), 6.79(2H, d), 5.01(1H, dd), 4.33(2H, dd), 3.63(1H, t), 3.05(1H, dd), 1.30(9H, s).
FAB MS(m/e)=369[M++1]
제조예 7
tert-부틸-(5S)-3-(3-플루오로-4-하이드록시벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 4-하이드록시 3-플루오로벤즈알데히드 2.0g(13.9mmol)을 사용하여 목적 화합물 1.5g(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.35~7.21(5H, m), 7.00~6.89(3H, m), 5.05(1H, dd), 4.37(2H, dd), 3.64(1H, t), 3.05(1H, dd). 1.30(9H, s).
FAB MS(m/e)=387[M++1]
제조예 8
tert-부틸-(5S)-3-(3-클로로-4-하이드록시벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 4-하이드록시 3-클로로벤즈알데히드 2.0g(13.9mmol)을 사용하여 목적 화합물 1.5g(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.35~7.21(6H, m), 7.07(1H, d), 6.94(1H, d), 5.58(1H, s), 5.04(1H, dd), 4.38(2H, s), 3.64(1H, t), 3.04(1H, dd). 1.30(9H, s).
FAB MS(m/e)=403[M++1]
제조예 9
tert-부틸-(5S)-3-(3-브로모-4-하이드록시벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 4-하이드록시 3-브로모벤즈알데히드 2.0g(13.9mmol)을 사용하여 목적 화합물 1.1g(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.38~7.12(6H, m), 7.10(1H, d), 6.94(1H, d), 5.04(1H, dd), 4.39(2H, s), 3.64(1H, t), 3.04(1H, dd). 1.30(9H, s).
FAB MS(m/e)=447[M++1]
제조예 10
tert-부틸-(5S)-3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 바닐린 2.0g(13.1mmol)을 사용하여 목적 화합물 1.1g(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.41~7.21(5H, m), 6.83~6.70(3H, m), 5.59(1H, s), 5.04(1H, dd), 4.44(2H, dd), 3.85(3H, s), 3.61(1H, t), 3.02(1H, dd). 1.30(9H, s).
FAB MS(m/e)=399[M++1]
제조예 11
tert-부틸-(5S)-3-[(6-하이드록시-2-나프틸)메틸]-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 6-하이드록시-2-나프틸알데히드 1.00g(5.8mmol)을 사용하여 목적 화합물 0.45g(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.99(1H, s), 7.56(3H, m), 7.28~7.15(8H, m), 5.02(1H, dd), 4.56(2H, s), 3.64(1H, t), 3.06(1H, dd). 1.26(9H, s).
FAB MS(m/e)=419[M++1]
제조예 12
tert-부틸-(5S)-3-(4-브로모벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 3~5의 방법에서 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 대신에 4-브로모벤즈알데히드 1.00g(5.4mmol)을 사용하여 목적 화합물 0.46g(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.43(2H, d), 7.33(3H, m), 7.22 (2H, d), 7.14 (2H, d), 5.04(1H, dd), 4.42(2H, s), 3.63(1H, t), 3.02(1H, dd). 1.30(9H, s).
FAB MS(m/e)=431[M++1]
제조예 13
tert-부틸-(5S)-3-(4-아미노-3-메틸벤질)-2-옥소-5-페닐-1- 이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 4에서 화학식 6의 화합물 대신에 화학식 13의 화합물(Z2= 메틸, 5.0g, 30mmol)을 사용하여 니트로기를 가진 화합물 9.9g(수율 80%)을 얻었다. 이 화합물 1.7g을 메탄올 40ml에 녹이고 과량의 라니-니켈을 넣고 수소 풍선압력하에서 3시간 교반한다. 반응이 종결되면 셀라트 필터를 통하여 라니-니켈을 제거하고 얻은 용액을 농축한다. 컬럼 크로마토그래피를 통하여 목적화합물 1.2g(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.30(5H, m), 6.95(2H, m), 6.62(1H, d), 4.70(1H, dd), 4.35~4.12(2H, dd), 4.17(1H, d), 3.63(3H, m), 3.05(1H, dd), 2.13(3H, s), 1.24(9H, s).
FAB MS(m/e)=382[M++1]
제조예 14
tert-부틸-(5S)-3-(4-아미노벤질)-2-옥소-5-페닐-1-이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 13에서 4-니트로-3-메틸벤즈알데히드 대신에 니트로벤즈알데히드를 사용하여 화학식 4의 화합물(1.0g, 4.24mmol)로부터 목적화합물 0.55g(수율 36%)을 얻었다
제조예 15
tert-부틸-(5S)-3-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일메틸)-2-옥소-5-페닐-1- 이미다졸리딘카르복실레이트의 합성
제조예 4에서 화학식 6 의 화합물 대신에 화학식 16의 화합물(0.8g, 5.5mmol)을 사용하여 인돌그룹을 가진 화합물 1.5g(수율 82%)을 얻었다. 얻어진 화합물 1.5g(4.45mmol)을 아세트산 10ml에 넣고 1.05당량의 소듐사이아노보로하이드라이드를 넣고 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면 반응용액을 모두 증발시킨 후에 과량의 디클로로메탄으로 녹이고 소디움바이카보네이트 수용액으로 중화를 시킨다. 유기층을 추출 농축하여 컬럼크로마토그래피를 시키면 목적화합물 0.7g(수율 54%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.35(6H, m), 7.04(1H, s), 6.88(1H, d), 6.55(1H, d), 5.00(1H, dd), 4.33(2H, q), 3.65(1H, dd), 3.54(2H, t), 3.12(1H, dd), 3.00(2H, t). 1.25(9H, s).
FAB MS(m/e)=394[M++1]
실시예 1
(4S)-1-{3-메틸-4-[2-(4-몰포린일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 5에서 얻은 화합물 100mg(0.26mmol)을 1,2-디브로모에탄 3.5mL(2.61mmol)에 녹이고 3N 수산화나트륨수용액 0.2mL과 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트 4mg(0.013mmol)을 촉매로 넣어 준다. 6 시간 리플럭스 한다. 반응이 종결되면 추가로 3N 수산화나트륨수용액 1mL을 넣어준 후 한시간 교반한다. 유기층만 클로로메탄으로 추출한다. 얻은 용액을 농축하여 정제 없이 다음 반응으로 넘어 간다. 농축된 중간체인 브로모에톡시 벤질화합물 50mg(0.10mmol)을 아세토나이트릴 0.35mL에 녹인다. 몰포린 44μL(0.51mmol)과 포타슘카보네이트 70mg(0.51mmol)을 넣어 준 후 2시간 리플럭스한다. 반응이 종결되면 반응 용액을 농축시킨다. 디클로로메탄으로 묽히고 물로 여러 번 닦아준다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후 농축시킨다. 디클로로메탄 0.5mL에 녹인 후 트리플루오로아세트산 39μL(0.51mmol)을 넣어 준 후 2시간 교반한다. 반응이 종결되면 용매와 남은 트리플루오로아세트산을 농축시킨다. 디클로로메탄으로 묽히고 탄산수소나트륨 수용액으로 여러 번 닦아 준다. 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피로 목적화합물 28mg(수율 69.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.30(5H, m), 7.04(1H, s), 7.02(1H, d), 6.72(1H, d),5.08(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.40~4.20(2H, dd), 4.09(2H, t), 3.71(4H, t),3.63(1H, dd), 3.06(1H, dd), 2.81(2H, t), 2.60(4H, t), 2.18(3H, s).
FAB MS(m/e)=396[M++1]
실시예 2
(4S)-1-{3-메틸-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 몰포린 대신 1-메틸피페라진 62μL(0.51mmol)와 실시예 1에서 얻어진 중간체인 브로모에톡시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 27mg(수율 58.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.32(5H, m), 7.05(1H, s), 7.03(1H, d), 6.72(1H, d), 5.00(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.39~4.19(2H, dd), 4.00(2H, t), 3.71(4H, t), 3.63(1H, dd), 3.06(1H, dd), 2.81(2H, t), 2.60(4H, t), 2.29(3H, s), 2.18(3H, s).
FAB MS(m/e)= 409[M++1]
실시예 3
(4S)-1-{3-메틸-4-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이디다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 몰포린 대신 피롤리딘 42μL(0.51mmol)과 실시예 1에서 얻어진 중간체인 브로모에톡시벤질화합물 50mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 61.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.32(5H, m), 7.03(2H, m), 6.74(1H, d), 4.77(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.42~4.20(2H, dd), 4.10(2H, t), 3.63(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.93(2H, t), 2.67(4H, t), 2.19(3H, s), 1.80(4H, t).
FAB MS(m/e)= 380[M++1]
실시예 4
(4S)-1-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 몰포린 대신 디에틸아민 53μL(0.51mmol)과 실시예 1에서 얻어진 중간체인 브로모에톡시 벤질화합물 50mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 22mg(수율 56.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.31(5H, m), 7.04(2H, m), 6.73(1H, d), 4.85(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.20(2H, dd), 4.03(2H, t), 3.63(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.92(2H, t), 2.64(4H, m), 2.19(3H, s), 1.08(6H, m).
FAB MS(m/e)=382[M++1]
실시예 5
(4S)-1-(4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 몰포린 대신 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 55μL(0.51mmol)과 실시예 1에서 얻어진 중간체인 브로모에톡시 벤질화합물 50mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 18mg(수율 46.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.30(5H, m), 7.03(1H, s), 6.73(1H, d), 5.05(1H, s), 4.73(1H, dd), 4.40~4.20(2H, dd), 4.65(2H, t), 3.62(1H, dd), 3.51(2H, t), 3.36(3H, s), 3.06(1H, dd), 2.91(2H, t), 2.71(2H, t), 2.42(3H, s) 2.18(3H, s).
FAB MS(m/e)= 398[M++1]
실시예 6
(4S)-1-{3-메틸-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 1과 같은 방법으로 몰포린 대신 이미다졸 35mg(0.51mmol)과 실시예 1에서 얻어진 중간체인 브로모에톡시 벤질화합물 50mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 22mg(수율 57.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.59(1H, s), 7.30(5H, m), 7.03(4H, m), 6.65(1H, d), 4.93(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.35(3H, m), 4.18(3H, m), 3.61(1H, dd), 3.06(1H, dd), 2.16(3H, s).
FAB MS(m/e)= 376[M++1]
실시예 7
(4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 5에서 얻은 화합물 150mg(0.39mmol)을 아세토나이트릴 1.3mL에 녹이고 포타슘카보네이트 162mg(1.17mmol)을 넣어주고 1,3-디브로모프로판 0.06mL(0.59mmol)을 넣어 준다. 4시간 리플럭스한다. 반응이 종결되면 남은 포타슘카보네이트는 필터로 제거하고 얻은 용액을 농축한다. 농축된 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)과 몰포린 47μL(0.54mmol)을 실시예 1과 같은 방법을 사용하여 반응시켜 목적화합물 26mg(수율 58.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.33(5H, m), 7.04(2H, m), 6.73(1H, d), 4.99(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.22(2H, dd), 4.00(2H, t), 3.72(4H, m), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.56(2H, t), 2.47(4H, m), 2.18(3H, s), 2.00(2H, m).
FAB MS(m/e)= 410[M++1]
실시예 8
(4S)-1-(4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 59μL(0.54mmol)과 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 31mg(수율 69.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.34(5H, m), 7.03(2H, m), 6.73(1H, d), 4.74(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.41~4.22(2H, dd), 3.98(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.49(2H, t), 3.36(3H, s), 3.07(1H, dd), 2.61(4H, m), 2.35(3H, s), 2.18(3H, s), 1.99(2H, m).
FAB MS(m/e)= 412[M++1]
실시예 9
(4S)-1-{3-메틸-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 피페리딘 54μL(0.54mmol)과 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 65.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.31(5H, m), 7.03(2H, m), 6.75(1H, d), 4.72(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.41~4.22(2H, dd), 4.01(2H, t), 3.63(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.68(2H, t), 2.61(4H, br s), 2.18(3H, s), 2.03(2H, m), 1.82(4H, br s).
FAB MS(m/e)= 408[M++1]
실시예 10
(4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 1-메틸피페라진 61μL(0.54mmol)과 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 32mg(수율 56.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.34(5H, m), 7.02(2H, m), 6.74(1H, d), 4.90(1H, s), 4.68(1H, dd), 4.39~4.19(2H, dd), 3.98(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.05(1H, dd), 2.57~2.30(10H, m), 2.29(3H, s), 2.17(3H, s), 1.96(2H, m).
FAB MS(m/e)= 423[M++1]
실시예 11
(4S)-1-{3-메틸-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 피롤리딘 45μL(0.54mmol)과 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 65.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.31(5H, m), 7.03(2H, m), 6.73(1H, d), 4.93(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.40~4.20(2H, dd), 4.08(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.09(1H, dd), 2.79(2H, t), 2.53(4H, br s), 2.18(3H, s), 2.00(3H, br s), 1.60(4H, m), 1.46(2H, m).
FAB MS(m/e)= 408[M++1]
실시예 12
(4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 디에틸아민 56μL(0.54mmol)과 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 25mg(수율 57.9%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.32(5H, m), 7.04(2H, m), 6.74(1H, d), 4.72(2H, m), 4.42~4.22(2H, dd), 4.00(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.09(1H, dd), 2.72(2H, t),2.63(4H, m), 2.19(3H, s), 2.00(2H, m), 1.08(6H, m).
FAB MS(m/e)= 396[M++1]
실시예 13
(4S)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 이미다졸 37mg(0.54mmol)과 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 53.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.47(1H, s), 7.33(5H, m), 7.07(1H, d), 7.03(1H, d), 6.91(2H, m), 6.67(1H, d), 4.75(1H, s),4.71(1H, dd), 4.42~4.22(2H, dd), 4.18(2H, t), 3.89(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.42(5H, m).
FAB MS(m/e)= 391[M++1]
실시예 14
(4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 대신 티오몰포린 51μL(0.54mmol)와 실시예 7에서 얻어진 중간체인 브로모프로폭시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 27mg(수율 58.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.31(5H, m), 7.26(2H, m), 6.73(1H, d), 5.12(1H, s), 4.73(1H, dd), 4.38(1H, d), 4.22(1H, d), 3.97(2H, t), 3.63(1H, dd), 3.06(1H, dd), 2.70(8H, m), 2.56(2H, t), 2.17(3H, s), 1.95(2H, m).
FAB MS(m/e)= 426[M++1]
실시예 15
(4S)-1-{3-메틸-4-[4-(4-몰포린일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 5에서 얻은 화합물 150mg(0.39mmol)을 아세토나이트릴 1.3mL에 녹이고 포타슘카보네이트 162mg(1.17mmol)를 넣어주고 1,4-디브로모부탄 0.07mL(0.59mmol)을 넣어 준다. 4시간 리플럭스한다. 반응이 종결되면 남은 포타슘카보네이트는 필터로 제거하고 얻은 용액은 농축한다. 농축한 중간체 브로모부톡시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 몰포린 46μL(0.53mmol)과 반응시켜 목적화합물 27mg(수율 60.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.34(5H, m), 7.03(2H, m), 6.71(1H, d), 4.90(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.22(2H, dd), 3.95(2H, t), 3.71(4H, m), 3.53(1H, dd),3.07(1H, dd), 2.42(6H, m), 1.19(3H, s), 2.47(4H, m), 1.80(2H, m), 1.70(2H, m).
FAB MS(m/e)= 424[M++1]
실시예 16
(4S)-1-(4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]부톡시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 15와 같은 방법으로 몰포린 대신 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 57μL(0.53mmol)과 실시예 15에서 얻은 중간체인 브로모부톡시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 25mg(수율 55.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.34(5H, m), 7.03(2H, m), 6.72(1H, d), 4.86(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.19(2H, dd), 3.95(2H, t), 3.64(2H, t), 3.63(1H, dd), 3.49(2H, t), 3.45(3H, s), 3.07(1H, dd), 2.58(2H, m), 2.46(2H, m), 2.28(3H, s), 2.19(3H, s), 1.77(2H, m), 1.66(2H, m).
FAB MS(m/e)= 426[M++1]
실시예 17
(4S)-1-{3-메틸-4-[4-(1-피페리딘일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 15와 같은 방법으로 몰포린 대신 피페리딘 53μL(0.53mmol)과 실시예 15에서 얻은 중간체인 브로모부톡시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 28mg(수율 62.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.33(5H, m), 7.04(2H, m), 6.72(1H, d), 4.78(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.42~4.22(2H, dd), 3.95(2H, t), 3.64(2H, dd), 3.08(1H, dd), 2.40(4H, m), 2.14(3H, s), 1.84(2H, m), 1.74(2H, m), 1.62(4H, m), 1.47(2H, m).
FAB MS(m/e)=422[M++1]
실시예 18
(4S)-1-{3-메틸-4-[4-(1-피롤리딘일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 15와 같은 방법으로 몰포린 대신 피롤리딘 44μL(0.53mmol)과 실시예 15에서 얻은 중간체인 브로모부톡시 벤질화합물 55mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 21mg(수율 48.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.35(5H, m), 7.04(2H, m), 6.72(1H, d), 4.80(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.42~4.22(2H, dd), 3.95(2H, t), 3.64(2H, dd), 3.07(1H, dd), 2.55(6H, m), 2.18(3H, s), 1.87~1.71(8H, m).
FAB MS(m/e)= 408[M++1]
실시예 19
(4S)-1-[4-(벤질옥시)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 6의 사용물질을 가지고 제조예 3과 4의 반응을 거치면 만들어지는 중간체인 벤질옥시 화합물 50mg(0.11mmol)을 디클로로메탄 0.36mL에 녹인다. 트리플루오로아세트산 44μL(0.54mmol)을 넣은 후 2시간 교반하였다. 반응이 종결되면 용매와 반응 후 남은 트리플루오로아세트산을 농축시킨다. 디클로로메탄으로 다시 묽힌 후 탄산수소나트륨 수용액으로 여러 번 닦아 준다. 유기층을 농축한다. 컬럼크로마토그래피법을 통하여 목적화합물 26mg(수율 66.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.40(10H, m), 7.20(2H, d), 6.92(2H, d), 5.04(2H, s), 4.89(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.44~4.23(2H, dd), 3.64(2H, t), 3.07(1H, dd).
FAB MS(m/e)= 359[M++1]
실시예 20
(4S)-1-{4-[3-(4-몰포리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 44μL(0.51mmol)과 제조예 6에서 얻은 화합물 35mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 22mg(수율 54.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.33(5H, m), 7.18(2H, d), 6.84(2H, d), 5.01(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.44~4.20(2H, dd), 4.00(2H, t), 3.71(4H, m), 3.62(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.53(2H, t), 2.47(4H, m), 2.00(2H, m).
FAB MS(m/e)=396[M++1]
실시예 21
(4S)-1-(4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 8과 같은 방법으로 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 54μL(0.51mmol)과 제조예 6에서 얻은 화합물 35mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 26mg(수율 64.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.35(5H, m), 7.16(2H, d), 6.84(2H, d), 4.90(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.24(2H, dd), 3.99(2H, t), 3.63(1H, dd), 3.49(2H, t), 3.32(3H, s), 3.07(1H, dd), 2.58(4H, m), 2.29(3H, s), 2.19(3H, s), 1.93(2H, m).
FAB MS(m/e)= 398[M++1]
실시예 22
(4S)-1-{4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 10과 같은 방법으로 1-메틸피페라진 54μL(0.54mmol)과 제조예 6에서 얻은 화합물 35mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 69.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.32(5H, m), 7.18(2H, d), 6.84(1H, d), 4.90(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.42~4.23(2H, dd), 3.98(2H, t), 3.60(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.51~2.40(10H, m), 2.31(3H, s), 1.96(2H, m).
FAB MS(m/e)= 409[M++1]
실시예 23
(4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 12와 같은 방법으로 디에틸아민 52μL(0.51mmol)과 제조예 6에서 얻은 화합물 35mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 61.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.32(5H, m), 7.18(2H, d), 6.83(2H, d), 4.78(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.42~4.27(2H, dd), 4.00(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.67(2H, t), 2.61(4H, m), 1.96(2H, m), 1.06(6H, m).
FAB MS(m/e)= 382[M++1]
실시예 24
(4S)-4-페닐-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]벤질}-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 13과 같은 방법으로 이미다졸 35mg(0.51mmol)과 제조예 6에서 얻은 화합물 35mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 21mg(수율 55.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.46(1H, s), 7.33(5H, m), 7.18(1H, d), 7.04(1H, s), 6.90(1H, s), 6.82(1H, d), 4.99(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.22(2H, dd), 4.18(2H, t), 3.87(2H, t), 3.64(1H, dd), 3.09(1H, dd), 2.22(2H, m).
FAB MS(m/e)= 375[M++1]
실시예 25
(4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 47μL(0.54mmol)과 제조예 7에서 얻은 화합물 43mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 26mg(수율 56.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.32(5H, m), 6.94(3H, m), 5.15(1H, s), 4.74(1H,dd), 4.40~4.22(2H, dd), 4.07(2H, t), 3.71(5H, m), 3.08(1H, dd), 2.52(2H, t), 2.46(4H, m), 1.98(2H, m).
FAB MS(m/e)= 424[M++1]
실시예 26
(4S)-1-(3-플루오로-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 8과 같은 방법으로 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 58μL(0.54mmol)과 제조예 7에서 얻은 화합물 43mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 64.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ7.30(5H, m), 6.93(3H, m), 4.85(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.41~4.22(2H, dd), 4.07(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.48(2H, t), 3.32(3H, s), 3.08(1H, dd), 2.59(4H, m), 2.30(3H, s), 1.98(2H, m).
FAB MS(m/e)= 416[M++1]
실시예 27
(4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 9와 같은 방법으로 피페리딘 54μL(0.54mmol)과 제조예 7에서 얻은 화합물 43mg (0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 53.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.94(3H, m), 5.03(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.41~4.21(2H, dd), 4.06(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.62(2H, t), 2.46(4H, m), 2.01(2H, m), 1.60(4H, m), 1.46(2H, m).
FAB MS(m/e)= 412[M++1]
실시예 28
(4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 11과 같은 방법으로 피롤리딘 45μL(0.54mmol)과 제조예 7에서 얻은 화합물 43mg(0.11mmol)을 사용하여 목적화합물 27mg(수율 62.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.94(3H, m), 4.89(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.41~4.24(2H, dd), 4.09(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.76(2H, t), 2.70(4H, m), 2.08(2H, m), 1.87(4H, m).
FAB MS(m/e)=398[M++1]
실시예 29
(4S)-1-{3-클로로-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 46μL(0.52mmol)과 제조예 8에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 28mg(수율 62.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.38(6H, m), 7.12(1H, dd), 6.89(1H, d), 4.99(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.41~4.26(2H, dd), 4.08(2H, t), 3.72(4H, m), 3.65(2H, t), 3.08(1H, dd), 2.57(2H, t), 2.51(4H, m), 2.39(1H, dd), 2.02(2H, m).
FAB MS(m/e)=430[M++1]
실시예 30
(4S)-1-(3-클로로-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 8과 같은 방법으로 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 56μL(0.52mmol)과 제조예 8에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 21mg(수율 46.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.24(6H, m), 7.03(1H, dd), 6.79(1H, d), 4.91(1H, s), 4.66(1H, dd), 4.34~4.17(2H, dd), 4.00(2H, t), 3.57(1H, dd), 3.41(2H, t), 3.24(3H, s), 3.00(1H, dd), 2.54(4H, m), 2.24(3H, s), 1.92(2H, m).
FAB MS(m/e)=432[M++1]
실시예 31
(4S)-1-{3-클로로-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 9와 같은 방법으로 피페리딘 52μL(0.52mmol)과 제조예 8에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 26mg(수율 58.0%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.38(6H, m), 7.12(1H, dd), 6.87(1H, d), 4.95(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.42~4.20(2H, dd), 4.06(2H, t), 3.67(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.51(2H, t), 2.41(4H, m), 2.30(1H, dd), 2.01(2H, m), 1.60(4H, m), 1.44(2H, m).
FAB MS(m/e)=428[M++1]
실시예 32
(4S)-1-{3-클로로-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 11과 같은 방법으로 피롤리딘 44μL(0.52mmol)과 제조예 8에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 55.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.39(6H, m), 7.12(1H, dd), 6.89(1H, d), 4.91(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.42~4.21(2H, dd), 4.08(2H, t), 3.72(4H, m), 3.65(2H, t), 3.08(1H, dd), 2.74(2H, t), 2.65(4H, m), 2.10(1H, dd), 1.84(4H, m).
FAB MS(m/e)=414[M++1]
실시예 33
(4S)-1-{3-클로로-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 14와 같은 방법으로 티오몰포린 50μL(0.52mmol)과 제조예 8에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 62.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.34(6H, m), 7.12(1H, dd), 6.88(1H, d), 4.84(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.42~4.23(2H, dd), 4.06(2H, t), 3.66(1H, dd), 3.10(1H, dd), 2.74(4H, m), 2.67(4H, m), 2.58(2H, t), 1.98(2H, m).
FAB MS(m/e)=446[M++1]
실시예 34
(4S)-1-{3-브로모-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 42μL(0.48mmol)과 제조예 9에서 얻은 화합물 45mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 52.3%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.45(1H, d), 7.38(5H, m), 7.17(1H, dd), 6.85(1H, d), 4.87(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.41~4.25(2H, dd), 4.07(2H, t), 3.72(4H,m), 3.63(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.57(2H, t), 2.47(4H, m), 2.00(2H, m).
FAB MS(m/e)=474[M++1]
실시예 35
(4S)-1-(3-브로모-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 8과 같은 방법으로 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 52μL(0.48mmol)과 제조예 9에서 얻은 화합물 45mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 62.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.44(1H, d), 7.32(5H, m), 7.14(1H, dd), 6.85(1H, d), 4.82(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.42~4.23(2H, dd), 4.07(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.48(2H, t), 3.32(3H, s), 3.07(1H, dd), 2.62(4H, m), 2.32(3H, s), 1.98(2H, m).
FAB MS(m/e)=476[M++1]
실시예 36
(4S)-1-{3-브로모-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 9와 같은 방법으로 피페리딘 48μL(0.48mmol)과 제조예 9에서 얻은 화합물 45mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 22mg(수율 48.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.44(1H, d), 7.32(5H, m), 7.16(1H, dd), 6.85(1H, d), 4.92(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.42~4.20(2H, dd), 4.06(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.58(2H, t), 2.47(4H, m), 2.04(2H, m), 1.62(4H, m), 1.46(2H, m).
FAB MS(m/e)=472[M++1]
실시예 37
(4S)-1-{3-브로모-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 11과 같은 방법으로 피롤리딘 40μL(0.48mmol)과 제조예 9에서 얻은 화합물 55mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 22mg(수율 49.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.46(1H, d), 7.32(5H, m), 7.16(1H, dd), 6.85(1H,d), 4.92(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.42~4.25(2H, dd), 4.10(2H, t), 3.66(1H, dd), 3.08(7H, m), 2.89(2H, m), 2.01(4H, m).
FAB MS(m/e)=458[M++1]
실시예 38
(4S)-1-{3-브로모-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 14와 같은 방법으로 티오몰포린 46μL(0.48mmol)과 제조예 9에서 얻은 화합물 45mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 31mg(수율 65.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.44(1H, d), 7.32(5H, m), 7.15(1H, dd), 6.83(1H, d), 5.06(1H, s), 4.73(1H, dd), 4.38(1H, d), 4.22(1H, d), 4.06(2H, t), 3.65(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.68(8H, m), 2.57(2H, t), 1.98(2H, m).
FAB MS(m/e)=490[M++1]
실시예 39
(4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 42μL(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 23mg(수율 56.2%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.81(3H, m), 4.79(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.36(1H, d), 4.28(1H, d), 4.06(2H, t), 3.81(3H, s), 3.70(4H, m), 3.65(1H, dd), 3.09(1H, dd), 2.51(2H, t), 2.45(4H, m), 2.08(2H, m), 1.72(2H, m).
FAB MS(m/e)=426[M++1]
실시예 40
(4S)-1-(3-메톡시-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 8과 같은 방법으로 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 52μL(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 28mg(수율 68.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.81(3H, m), 4.85(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.37(1H, d), 4.29(1H, d), 4.00(2H, t), 3.81(3H, s), 3.65(1H, dd), 3.47(2H, t), 3.32(3H, s), 3.09(1H, dd), 2.57(4H, m), 2.29(3H, s).
FAB MS(m/e)=428[M++1]
실시예 41
(4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 10과 같은 방법으로 1-메틸피페라진 53μL(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 24mg(수율 56.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.81(3H, m), 4.85(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.37(1H, d), 4.29(1H, d), 4.00(2H, t), 3.81(3H, s), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.52(9H, m), 2.28(3H, s), 1.98(3H, m).
FAB MS(m/e)=439[M++1]
실시예 42
(4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-3-메톡시벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 12와 같은 방법으로 디에틸아민 50μL(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 28mg(수율 70.7%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.81(3H, m), 4.86(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.37(1H, d), 4.29(1H, d), 4.03(2H, t), 3.81(3H, s), 3.64(1H, dd),3.08(1H, dd), 2.66(2H, t), 2.58(4H, m), 1.99(2H, m), 1.03(6H, m).
FAB MS(m/e)=412[M++1]
실시예 43
(4S)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메톡시벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 13과 같은 방법으로 이미다졸 32mg(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 23mg(수율 58.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.49(1H, s), 7.32(5H, m), 7.04(1H, s), 6.93(1H, s), 6.82(1H, s), 6.75(2H, s), 4.81(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.39(1H, d), 4.29(1H, d), 4.21(2H, t), 4.39(2H, t), 3.84(3H, s), 3.66(1H, dd), 3.10(1H, dd).
FAB MS(m/e)=407[M++1]
실시예 44
(4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 9와 같은 방법으로 피페리딘 48μL(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은화합물 45mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 21mg(수율 51.57)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.80(3H, m), 4.87(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.37(1H, d), 4.29(1H, d), 4.03(2H, t), 3.80(3H, s), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.48(2H, t), 2.40(4H, m), 2.01(4H, m), 1.58(4H, m), 1.43(2H, m).
FAB MS(m/e)=424[M++1]
실시예 45
(4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 11과 같은 방법으로 피롤리딘 40μL(0.48mmol)과 제조예 10에서 얻은 화합물 45mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 25mg(수율 63.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(5H, m), 6.80(3H, m), 4.92(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.36(1H, d), 4.29(1H, d), 4.06(2H, t), 3.81(3H, s), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.65(2H, t), 2.53(4H, m), 1.78(4H, m).
FAB MS(m/e)=410[M++1]
실시예 46
(4S)-1-({6-[3-(4-몰포린일)프로폭시]-2-나프틸}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7과 같은 방법으로 몰포린 44μL(0.51mmol)과 제조예 11에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 29mg(수율 63.9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.68(2H, t), 7.60(1H, s), 7.32(5H, m), 7.14(2H, m), 4.73(2H, m), 4.61(1H, dd), 4.45(1H, d), 4.15(2H, t), 3.73(4H, m), 3.67(1H, dd), 3.11(1H, dd), 2.58(2H, t), 2.49(4H, m), 2.03(2H, m).
FAB MS(m/e)=446[M++1]
실시예 47
(4S)-4-페닐-1-({6-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-2-나프틸}메틸)-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 11과 같은 방법으로 피롤리딘 43μL(0.51mmol)과 제조예 11에서 얻은 화합물 40mg(0.10mmol)을 사용하여 목적화합물 31mg(수율 70.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.68(2H, t), 7.60(1H, s), 7.32(5H, m), 7.11(2H, m), 4.73(2H, m), 4.61(1H, dd), 4.45(1H, d), 4.14(2H, t), 3.67(1H, dd), 3.11(1H, dd), 2.81(2H, t), 2.72(4H, m), 2.16(2H, t), 1.87(4H, m).
FAB MS(m/e)=430[M++1]
실시예 48
(4S)-3-메틸-1-{3-메틸-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 7에서 얻은 화합물 20mg(0.05mmol)을 디메틸포름아미드 0.16mL에 녹인다. 반응 온도를 0oC로 낮추고 소듐하이드라이드 3mg(0.07mmol)를 넣어 준다. 10분간 교반한 뒤 아이오도메탄 1μL(0.10mmol)을 넣어준 후 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한다. 컬럼크로마토그래피법을 통해서 목적화합물 18mg(수율 87.1%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.31(5H, m), 7.26(2H, m), 6.73(1H, d), 4.43(1H, d), 4.34(1H, dd), 4.24(1H, d), 3.99(2H, t), 3.72(4H, t), 3.50(1H, dd), 2.93(1H, dd), 2.67(3H, s), 2.54(2H, t), 2.47(4H, m), 2.17(3H, s), 1.99(2H, m).
FAB MS(m/e)=424[M++1]
실시예 49
(4S)-3-메틸-1-{3-브로모-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 48과 같은 방법으로 실시예 34에서 얻은 화합물 20mg(0.04mmol)을 사용하여 목적화합물 17mg(수율 57.4%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.45(1H, d), 7.34(3H, m), 7.26(2H, m), 7.17(1H, dd), 6.84(1H, d), 4.51(1H, d), 4.37(1H, dd), 4.26(1H, d), 4.07(2H, t), 3.71(4H, t), 3.49(2H, dd), 2.94(1H, dd), 2.67(3H, s), 2.57(2H, t), 2.47(4H, m), 2.00(2H, m).
FAB MS(m/e)=489[M++1]
실시예 50
(4S)-1-(1,3-벤조디오솔-5-릴메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 4에서 화학식 6의 화합물 대신에 피페노날을 사용하여 만든 화합물(100mg, 0.25mmol)을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 5당량의 트리플루오로아세트산(0.1ml, 1.25mmol)을 넣고 상온에서 1시간동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 54mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.40~7.25(5H, m), 6.85(1H, s), 6.78~6.68(2H, m), 5091(2H, s), 5.05(1H, s), 4.73(2H, dd), 4.40~4.19(2H, dd), 3.64(1H, dd),3.09(1H, dd).
FAB MS(m/e)=297[M++1]
실시예 51
(4S)-4-[(2-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]벤조나이트릴의 합성
실시예 50에서 피페노날 대신에 4-시아노벤즈알데히드를 사용하여 화학식 4의 화합물 (400mg, mol)와 반응시켜 목적화합물 215mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.60(2H, d), 7.36 (7H, m), 5.25(1H, s), 4.77(1H, dd), 4.50(1H, d), 4.36(1H, d), 3.68(1H, dd), 3.09(1H, dd).
FAB MS(m/e)=278[M++1]
실시예 52
(4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 50에서 피페노날 대신에 벤즈알데히드를 사용하여 화학식 4의 화합물(500mg, 2.12mol)과 반응시켜 목적화합물 190mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.37~7.25(10H, m), 4.88(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.52~4.30(2H, dd), 3.66(1H, dd), 3.10(1H, dd).
FAB MS(m/e)=253[M++1]
실시예 53
(4S)-1-(4-브로모벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 12에서 만들어진 화학식 11의 화합물(50 mg, 0.12mmol)을 디클로로메탄 5ml와 트리플루오로아세트산 0.5ml에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 32mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.37(2H, d). 7.32 (5H, m), 7.14(2H, d), 5.13(1H, s), 4.75(1H, dd), 4.42(1H, d), 4.27(1H, d), 3.65(1H, dd), 3.08(1H, dd).
FAB MS(m/e)=332[M++1]
실시예 54
(4S)-1-[(4'-니트로[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 12에서 얻은 화합물 70mg(0.16mmol)을 디메틸포름아미드 0.54mL에 녹였다. 4-니트로페닐보론산 33mg(0.19mmol)과 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 11mg(0.02mmol)과 2N 탄산나트륨 0.02mL를 넣어 주었다. 4시간 정도 리플럭스시켰다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트로 추출하고 마그네슘설페이트로 건조하여 농축시켰다. 화합물을 디클로로메탄 0.56mL에 녹이고 트리플루오로아세트산 65μL(0.84mmol)를 넣어주었다. 2시간 교반한 뒤 남은 트리플루오로아세트산과 용매를 농축하였다. 디클로로메탄에 다시 녹이고 탄산수소나트륨 수용액으로 여러 번 닦아 주었다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 뒤 농축하였다. 컬럼크로마토그래피법을 통하여 목적화합물 48mg(수율 78.2%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.29(2H, d), 7.71(2H, d), 7.59(2H, d), 7.42(2H, d), 7.34(7H, m), 4.90(1H, s), 4.78(1H, dd), 4.55(1H, d), 4.40(1H, d), 3.72(1H, dd), 3.15(1H, dd).
FAB MS(m/e)=374[M++1]
실시예 55
(4S)-4-페닐-1-[4-(4-피리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 54와 같은 방법으로 4-니트로페닐보론산 대신에 4-피리딘보론산 23.9mg(0.19mmol)을 사용하여 목적화합물 44mg(수율 82.4%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.65(1H, d), 7.61(1H, d), 7.75(2H, m), 7.34(9H, m), 4.82(1H, s), 4.78(1H, dd), 4.55(1H, dd), 4.37(1H, t), 3.71(1H, dd), 3.14(1H, dd).
FAB MS(m/e)=330[M++1]
실시예 56
(4S)-4-페닐-1-[4-(2-티에닐)벤질]-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 54와 같은 방법으로 4-니트로페닐보론산 대신에 2-티에닐보론산 25mg(0.19mmol)을 사용하여 목적화합물 36mg(수율 66.4%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.45(2H, d), 7.34(7H, m), 7.15(2H, d), 7.10(1H, s), 5.13(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.46(1H, d), 4.27(1H, d), 3.65(1H, dd), 3.09(1H, dd).
FAB MS(m/e)=335[M++1]
실시예 57
(4S)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이소옥사노일)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 54와 같은 방법으로 4-니트로페닐보론산 대신에 3,5-디메틸-4-이속사졸일보론산 27mg(0.19mmol)을 사용하여 목적화합물 42mg(수율 74.5%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.67(2H, d), 7.45(2H, d), 7.36(5H, m), 4.98(1H, s), 4.76(1H, dd), 4.51(1H, d), 4.34(1H, d), 3.67(1H, dd), 3.08(1H, dd),2.38(3H, s), 2.26(3H, s).
FAB MS(m/e)=348[M++1]
실시예 58
(4S)-1-(3-메틸-4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 4에서 화학식 6의 화합물 대신에 화학식 13의 화합물(Z2=메틸)을 사용하여 얻을 수 있는 니트로기를 가진 화합물 200mg(0.49mmol)을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 5당량의 트리플루오로아세트산(0.1ml, 1.25mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 135mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.92(1H, d), 7.34(5H, m), 7.21(2H, d), 5.20(1H, s), 4.79(1H, dd), 4.48(1H, d), 4.35(1H, d), 3.70(1H, dd), 3.10(1H, dd), 2.53(3H, s).
FAB MS(m/e)=312[M++1]
실시예 59
(4S)-1-(4-아미노-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 58에서 얻어진 화합물 50mg(0.16mmol)을 메탄올 5ml에 녹인 후에 과량의 라니-니켈을 넣고 수소풍선하에서 1시간 교반을 한다. 반응이 끝난 후에 셀라이트를 이용하여 라니-니켈을 제거한 후 농축한다. 컬럼크로마토그래피를 통하여 목적화합물 35mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.30(5H, m), 6.95(1H, s), 6.92(1H, d), 6.60(1H, d), 4.70(2H, m), 4.40(1H, d), 4.17(1H, d), 3.64(1H, dd), 3.60(2H, bs), 3.06(1H, dd), 2.14(3H, s).
FAB MS(m/e)=282[M++1]
실시예 60
에틸 2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐카바메이트의 합성
제조예 13에서 얻어진 화학식 14의 화합물 (3,2g mmol)을 디클로로메탄 50ml에 녹이고 5당량의 피리딘(3ml, 16.0mmol)과 1.1당량의 에틸클로로포메이트(0.82ml, 3.5mmol)을 넣고 0oC~상온에서 30분동안 반응을 시킨다. 반응이 종결된 후에 1N 염산용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출한 후에 마그네슘설페이트를 이용하여 건조시키고 농축한다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 50ml에 녹이고 5당량의 트리플루오로아세트산(3ml, 16mmol)을 넣고 상온에서 1시간동안교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 2.5g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.72(1H, s), 7.33(5H, m), 7.06(2H, m), 6.39(1H, s), 4.95(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41(1H, d), 4.23(3H, m), 3.64(1H, dd), 3.07(1H, dd), 2.21(3H, s), 1.30(3H, t).
FAB MS(m/e)=354[M++1]
실시예 61
N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-2-(2-티에닐)아세타마이드의 합성
실시예 60에서 에틸클로로포메이트 대신에 2-티에닐아세틸클로라이드를 사용하여 화학식 14의 화합물(70mg, 0.18mmol)로부터 목적화합물 55mg(수율 74%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.83(1H, d), 7.31(6H, m), 7.18(1H, s), 7.07(4H, m), 4.71(2H, m), 4.40(1H, d), 4.22(1H, d), 3.98(2H, s), 3.62(1H, dd), 3.06(1H, dd), 1.96(3H, s).
FAB MS(m/e)=406[M++1]
실시예 62
N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-4-니트로벤즈아미드의 합성
실시예 60에서 에틸클로로포메이트 대신에 4-니트로벤조일클로라이드를 사용하여 화학식 14의 화합물(65mg, 0.17mmol)로부터 목적화합물 44mg(수율 56%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.33(2H, d), 8.06(2H, d), 7.96(1H, s), 7.76(1H, s), 7.34(5H, m), 7.12(2H, m), 4.81(1H, s), 4.75(1H, dd), 4.42(1H, d), 4.25(1H, d), 3.69(1H, dd), 3.12(1H, dd), 2.30(3H, s).
FAB MS(m/e)=431[M++1]
실시예 63
4-아미노-N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)벤즈아미드의 합성
실시예 62에서 만들어진 화합물 30mg(0.07mmol)을 실시예 59의 방법으로 반응시켜 목적화합물 20mg(수율 71%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.86(1H, d), 7.69(2H, d), 7.57(1H, s), 7.32(5H,m), 7.12(2H, m), 6.81(2H, d), 4.81(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.42(1H, d), 4.25(1H, d), 4.06(2H, s), 3.68(1H, dd), 3.12(1H, dd), 2.27(3H, s).
FAB MS(m/e)=402[M++1]
실시예 64
N-이소프로필-N'-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)우레아의 합성
화학식 14의 화합물 (Z2=메틸, 100mg, 0.26mmol)를 디클로로메탄 4ml에 녹이고 과량의 이소프로필이소시아네이트를 넣는다. 상온에서 1시간 교반한 후에 농축시켜 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 이 화합물을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 5 당량의 트리플루오로아세트산(0.1ml, 1.3mmol)을 넣고 상온에서 1시간동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 60mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, ppm); δ 7.52(2H, d), 7.31(5H, m), 7.05(2H, m), 4.90(1H, s), 4.73(1H, dd), 4.57(1H, s), 4.29(2H, d), 3.86(1H, m), 3.71(1H, dd), 3.31(1H, s), 3.06(1H, dd), 2.15(3H, s), 1.15(6H, d).
FAB MS(m/e)=367[M++1]
실시예 65
(4S)-1-[3-메틸-4-(4-몰포린일)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
화학식 14의 화합물(Z2=메틸, 280mg, 0.73mmol)을 톨루엔 10ml와 디이소프로필에틸아민 0.5ml에 녹이고 과량의 디클로로에틸에테르와 촉매량의 테트라부틸아미노이오다이드를 넣고 48시간동안 리플럭스한다. 반응용액에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하고 마그네슘설페이트를 이용하여 건조시키고 농축한다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄 5ml와 트리플루오로아세트산 0.5ml에 녹여 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 120mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.35~7.27(5H, m), 7.08(2H, m), 6.95(1H, d), 4.75(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.44~4.22(2H, dd), 3.84(4H, m), 3.65(1H, dd), 3.09(1H, dd), 2.88(4H, m), 2.29(3H, s).
FAB MS(m/e)=352[M++1]
실시예 66
(4S)-1-[3-메틸-4-(1-피페리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
화학식 14의 화합물 (Z2=메틸, 30mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 2ml와 디클로로에탄 2ml에 녹이고 과랑의 소듐트리아세틸보로하이드라이드와 과량의 그로타릭 디알데하이드를 넣고 2시간동안 교반한다. 과량의 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축한다. 디클로로메탄 5ml와 트리플루오로아세트산 0.5ml에 녹여 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 18mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.33(5H, m), 7.09(1H, s), 7.06(1H, d), 6.92(1H, d), 4.89(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.41~4.11(2H, dd), 3.65(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.88(4H, m), 2.25(3H, s), 2.70(4H, m), 2.50(2H, m).
FAB MS(m/e)=350[M++1]
실시예 67
(4S)-1-[3-메틸-4-(1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
화학식 14의 화합물(Z2=메틸, 30mg, 0.73mmol)을 디메틸포름아미드 4ml에 녹이고 과랑의 포타슘카보네이트와 과량의 디브로모부탄을 넣고 4시간동안 리플럭스한다. 과량의 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축한다. 디클로로메탄 5ml와 트리플루오로아세트산 0.5ml에 녹여 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 18mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.31(5H, m), 6.99(2H, m), 6.79(1H, d), 4.86(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.40~4.21(2H, dd), 3.63(1H, dd), 3.16(4H, br s), 3.05(1H, dd), 2.25(3H, s), 1.92(4H, m).
FAB MS(m/e)=336[M++1]
실시예 68
(4S)-1-(4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 4에서 화학식 6의 화합물 대신에 화학식 13의 화합물(Z2= H, 240mg, 1.6mmol)을 사용하여 니트로기를 가진 화합물 500 mg(수율 80%)을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄 20ml와 트리플루오로아세트산 2ml에 녹여 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 220mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.90(2H, d), 7.34(5H, m), 7.21(2H, d), 5.04(1H, s), 4.79(1H, dd), 4.38(1H, d), 4.25(1H, d), 3.68(1H, dd), 3.10(1H, dd).
FAB MS(m/e)=298[M++1]
실시예 69
(4S)-1-(4-아미노벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 59의 방법으로 실시예 68에서 얻어진 화합물(200mg, 0.67mmol)을 반응시켜 목적화합물 150mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.30(5H, m), 7.05(2H, d), 6.62(2H, d), 5.02(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.36(1H, d), 4.20(1H, d), 3.66(2H, bs), 3.60(1H, dd), 3.06(1H, dd).
FAB MS(m/e)=269[M++1]
실시예 70
에틸 4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐카바메이트의 합성
실시예 60의 방법으로 제조예 14 에서 얻어진 화합물(40mg, 0.11mmol)을 반응시켜 목적화합물 19mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.32(7H, m), 7.22(2H, d), 6.80(1H, s), 4.92(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.46(1H, d), 4.27(1H, d), 4.20(2H, q), 3.64(1H, dd), 3.08(1H, dd), 1.28(3H, t).
FAB MS(m/e)=340[M++1]
실시예 71
N-(4-{[(4S)-2-옥소-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-2-(2-티에닐)아세트아미드의 합성
실시예 61의 방법으로 제조예 14 에서 얻어진 화합물(40mg, 0.11mmol)을 반응시켜 목적화합물 22mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.56(1H, s), 7.37(2H, d), 7.32(5H, m), 7.18(2H, d), 7.02(2H, m), 5.38(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.42(1H, d), 4.26(1H, d), 3.94(2H, s), 3.68(1H, dd), 3.08(1H, dd).
FAB MS(m/e)=392[M++1]
실시예 72
(4S)-4-페닐-1-[4-(1-피페리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 66의 방법으로 제조예 14 에서 얻어진 화합물(40mg, 0.11mmol)을 반응시켜 목적화합물 15mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.30(5H, m), 7.12(2H, m), 6.87(2H, m), 4.81(1H, s), 4.68(1H, dd), 4.41~4.21(2H, dd), 3.62(1H, dd), 3.11(4H, m), 3.05(1H, dd), 1.70(4H, m), 1.56(2H, m).
FAB MS(m/e)=336[M++1]
실시예 73
(4S)-4-페닐-1-[4-(1-피롤리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 67의 방법으로 제조예 14 에서 얻어진 화합물(80mg, 0.22mmol)을 반응시켜 목적화합물 50mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.33(5H, m), 7.11(2H, m), 6.50(2H, m), 4.80(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.42~4.18(2H, dd), 3.61(1H, dd), 3.26(4H, br s), 3.06(1H, dd), 1.99(4H, br s).
FAB MS(m/e)=322[M++1]
실시예 74
(4S)-1-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 14에서 얻어진 화합물(70mg, 0.19mmol)을 디클로로메탄 2ml와 피리딘 0.1ml에 녹여서 1.5당량의 4-클로로부티릴클로라이드 0.04ml(0.29 mmol)을 넣고 2시간동안 교반한다. 반응이 종결된 후에 1N 염산용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 마그네슘설페이트를 이용하여 건조시킨 후 농축하여 얻어지는 화합물을 디메틸포름아미드 2ml에 녹이고 과량의 포타슘카보네이트를 넣고 8시간동안 반응한다. 반응이 종결되면 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하고 농축한다. 컬럼크로마토그래피를 통해 정제한다. 이 화합물을 디클로로메탄 5ml와트리플루오로아세트산 0.5ml에 녹여 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 9mg(수율 14%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.55(2H, d), 7.26(7H, m), 4.87(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.47~4.26(2H, dd), 3.82(2H, t), 3.62(1H, dd), 3.08(1H, dd), 2.59(2H, t), 2.15(2H, dd).
FAB MS(m/e)=336[M++1]
실시예 75
(4S)-1-(3-메톡시-4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 58에서 4-니트로-3-메틸벤즈알데히드 대신에 4-니트로-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 화학식 4의 화합물(300mg, 1.27mmol)로부터 목적화합물 135mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.79(1H, d), 7.34(5H, m), 6.95(1H, s), 6.89(1H, d), 5.40(1H, s), 4.78(1H, dd), 4.17(2H, s), 3.86(3H, s), 3.70(1H, dd), 3.13(1H, dd).
FAB MS(m/e)=328[M++1]
실시예 76
(4S)-1-(4-아미노-4-메톡시벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 75에서 얻어진 화합물(100mg, 0.31mmol)을 실시예 59의 방법을 사용하여 반응시키면 목적화합물 82mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.31(5H, m), 6.70(1H, s), 6.95(1H, s), 6.89(1H, d), 5.06(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.33(1H, d), 4.25(1H, d), 3.79(3H, s), 3.64(1H, dd), 3.07(1H, dd).
FAB MS(m/e)=298[M++1]
실시예 77
(4S)-1-[3-브로모-4-(1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 73에서 얻어진 화합물(22mg, 0.07mmol)을 디클로로메탄 6ml에 녹이고 0oC에서 과량의 브롬을 넣고 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후에 10% 소듐티오설페이트 용액을 넣어서 남아있는 브롬을 제거한 후에 디클로로메탄으로 추출하여 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축한다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.35(6H, m), 7.11(1H, d), 6.80(1H, d), 4.78(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.40~4.14(2H, dd), 3.65(1H, dd), 3.34(4H, m), 3.08(1H, dd), 1.93(4H, m).
FAB MS(m/e)=400[M++1]
실시예 78
(4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화학식 17의 화합물(50mg, 0.13mmol)을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 5당량의 트리플루오로아세트산(0.05ml, 0.64mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 30mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.07(1H, s), 7.50(2H, m), 7.35(3H, m), 7.23(2H, d), 6.63(1H, s), 6.51(1H, d), 4.75(1H, dd), 4.18(1H, dd), 3.56(2H, t), 3.40(1H, dd), 3.00(2H, t).
FAB MS(m/e)=294[M++1]
실시예 79
에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복실레이트의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(60mg, 0.15mmol)을 실시예 60의 방법을 사용하여 반응시켜 목적화합물 35mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (acetone-d6, ppm); δ 7.70(1H, br s), 7.36~7.26(5H, m), 7.10(1H, s), 7.05(1H, d), 4.75(1H, dd), 4.28(2H, s), 4.21(2H, br s), 3.97(2H, dd), 3.69(1H, dd), 3.10(2H, dd), 3.00(1H, dd) 1.29(3H, br s).
FAB MS(m/e)=366[M++1]
실시예 80
이소프로필 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복실레이트의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(60mg, 0.15mmol)을 실시예 60의 방법에서 에틸클로로포메이트 대신에 이소프로필클로로포메이트를 사용하여 반응시켜 목적화합물 40mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.75(1H, br s), 7.36~7.26(5H, m), 7.09(1H, s), 7.05(1H, d), 5.06(1H, br s), 5.00(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.42~4.23(2H, dd), 3.99(2H, dd), 3.66(1H, dd), 3.07(3H, m), 1.27(6H, br s).
FAB MS(m/e)=380[M++1]
실시예 81
N-에틸-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복사마이드의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(55mg, 0.14mmol)을 실시예 64의 방법에서 이소프로필이소시아네이트 대신에 에틸이소시아네이트를 사용하여 반응시켜 목적화합물 34mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.81(1H, d), 7.36~7.26(5H, m), 7.08(1H, s), 7.02(1H, d), 4.88(1H, s), 4.72(1H, dd), 4.56(1H, dd), 4.41~4.25(2H, dd), 3.88(2H, dd), 3.64(1H, dd), 3.36(2H, m), 3.13(2H, dd), 3.05(1H, dd), 1.19(3H, m).
FAB MS(m/e)=365[M++1]
실시예 82
N-이소프로필-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복사마이드의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(50mg, 0.13mmol)을 실시예 64의 방법을 사용하여 반응시켜 목적화합물 34mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.80(1H, d), 7.33~7.30(5H, m), 7.07(1H, s), 7.01(1H, d), 4.73(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.30(1H, d), 4.40~4.22(2H, dd),4.05(1H, m), 3.85(2H, dd), 3.63(1H, dd), 3.15(1H, m), 3.07(1H, dd), 1.21(3H, d).
FAB MS(m/e)=379[M++1]
실시예 83
(4S)-1-[(1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(60mg, 0.15mmol)을 실시예 60의 방법에서 에틸클로로포메이트 대신에 아세틸클로라이드를 사용하여 목적화합물 39mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.11(1H, d), 7.35~7.27(5H, m), 7.11(1H, s), 7.04(1H, d), 5.63(1H, s), 4.74(1H, dd), 4.42~4.24(2H, dd), 4.04(2H, dd), 3.65(1H, dd), 3.16(2H, m), 3.08(1H, dd), 2.21(3H, s).
FAB MS(m/e)=336[M++1]
실시예 84
(4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(60mg, 0.15mmol)을 실시예 60의 방법에서 에틸클로로포메이트 대신에 2-티에닐아세틸클로라이드를 사용하여 반응시켜 목적화합물 32mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.18(1H, d), 7.35~7.27(5H, m), 7.22(1H, m), 7.11(1H, s), 7.04(1H, d), 6.97(2H, m), 5.21(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.41~4.23(2H, dd), 4.14(2H, dd), 3.96(2H, s), 3.62(1H dd), 3.15(2H, dd), 3.05(1H, dd),
FAB MS(m/e)=418[M++1]
실시예 85
(4S)-1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(60mg, 0.15mmol)을 실시예 62와 63의 방법대로 실행하여 목적화합물 25mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.42(2H, d), 7.35~7.28(6H, m), 7.14(1H, s), 7.00(1H, d), 6.68(2H, d), 4.71(1H, dd), 4.69(1H, s), 4.44~4.24(2H, dd), 4.12(2H, dd), 3.94(2H, s), 3.64(1H, dd), 3.07(3H, m).
FAB MS(m/e)=413[M++1]
실시예 86
(4S)-1-({1-[2-(4-몰포린일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(30mg, 0.07mmol)을 디브로모에탄 5ml와 1N 수산화나트륨 용액 5ml에 녹이고 촉매량의 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트를 넣고 5시간동안 리플럭스한다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 마그네슘설페이트로 건조시킨다. 농축한 후에 컬럼크로마토그래피를 하여 정제한다. 얻어진 화합물을 아세토나이트릴 5ml에 녹이고 과량의 포타슘카보네이트와 과량의 몰포린을 넣고 5시간동안 리플럭스한다. 반응이 종결되면 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하고 마그네슘설페이트로 건조한다. 농축 후에 디클로로메탄 5ml과 트리플루오로아세트산 0.5ml을 넣고 상온에서 1시간동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 13mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.31(5H, m), 6.99(1H, s), 6.92(1H, d), 6.37(1H, d), 4.72(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.37~4.18(2H, dd), 3.71(4H, m),3.63(1H, dd), 3.40(2H, t), 3.20(2H, t), 3.07(1H, dd), 2.93(2H, t), 2.58(2H, t), 2.51(4H, m), 1.99(4H, br s).
FAB MS(m/e)=322[M++1]
실시예 87
(4S)-1-({1-[2-(4-몰포린일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(20mg, 0.07mmol)을 아세토나이트릴 5ml에 녹이고 과량의 디브로모프로판과 과량의 포타슘카보네이트를 넣고 5시간동안 리플럭스한다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 마그네슘설페이트로 건조시킨다. 농축한 후에 컬럼크로마토그래피를 하여 정제한다. 얻어진 화합물을 아세토나이트릴에 녹이고 과량의 포타슘카보네이트와 과량의 몰포린을 넣고 5시간동안 리플럭스한다. 반응이 종결되면 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하고 마그네슘설페이트로 건조한다. 농축 후에 디클로로메탄 5ml와 트리플루오로아세트산 0.5ml를 넣고 상온에서 1시간동안 교반한다. 반응 후에 소듐바이카보네이트 포화용액을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축시킨다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 6mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.30(5H, m), 6.99(1H, s), 6.92(1H, d), 6.37(1H, d), 4.0(2H, m), 4.37~4.17(2H, dd), 3.72(4H, m),3.64(1H, dd), 3.34(2H, t), 3.07(2H, t), 2.91(1H, dd), 2.43(6H, m), 1.76(2H, m).
FAB MS(m/e)=421[M++1]
실시예 88
(4S)-1-{[1-(4-니트로벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 78에서 얻어진 화합물(50mg, 0.17mmol)을 디클로로에탄 4ml에 녹이고 1.5당량의 소듐트리아세틸보로하이드라이드 (54mg, 0.26mmol)와 1당량의 4-니트로벤즈알데히드(26mg, 0.17mmol)를 넣고 2시간동안 교반한다. 과량의 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 농축한다. 컬럼크로마토그래피를 하여 목적화합물 50mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 8.19(2H, d), 7.53(2H, d), 7.33(5H, m), 7.05(1H, s), 6.92(1H, d), 6.32(2H, d), 5.08(1H, s), 4.71(1H, dd), 4.35(1H, d), 4.31(2H, s), 4.18(1H, d), 3.65(1H, dd), 3.36(2H, t), 3.08(1H, dd), 2.98(2H, t).
FAB MS(m/e)=429[M++1]
실시예 89
(4S)-1-{[1-(4-아미노벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
실시예 88에서 만들어진 화합물(45mg, 0.11mmol)의 니트로기를 실시예 59의 방법으로 환원시켜 목적화합물 38mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.33(5H, m), 7.12(2H, d), 7.00(1H, s), 6.92(1H, d), 6.63(2H, d), 6.44(1H dd), 5.05(1H, s), 4.69(1H, dd), 4.38~4.15(2H, dd), 4.11(2H, s), 3.62(1H, dd), 3.25(2H, t), 3.07(1H, dd), 2.89(2H, t).
FAB MS(m/e)=399[M++1]
실시예 90
(4S)-1-[(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논의 합성
제조예 15에서 만들어진 화합물(48mg, 0.12mmol)을 실시예 77의 방법을 사용하여 반응시켜 목적화합물 12mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, ppm); δ 7.31(5H, m), 7.05(1H, s), 6.95(1H, s), 4.88(1H, s), 4.70(1H, dd), 4.33~4.13(2H, dd), 3.9(1H, br s), 3.63(3H, m), 3.08(3H, m).
FAB MS(m/e)=372[M++1]
실험예 1 : 시험관내 세포독성 실험
본 발명에 따른 ASU (아릴설포닐우레아) 유도체들의 시험관내 세포독성을 사람의 암세포주에 대하여 SRB (sulforhodamine B) 염색법으로 측정하였다. SRB는생존세포의 거대단백질 분자의 염기성 아미노산 (basic amino acids)에 결합한다. 따라서 결합하는 SRB의 상대적인 양의 차이를 이용하여, 약물을 첨가하는 시점과 약물 노출을 정지시키는 시점 사이의 암세포 성장을 계산하고, 이를 50% 억제하는 각 실험물질의 농도 (GI50)을 구하였다.
각각의 시험약물을 DMSO(디메틸설폭사이드)에 10 mM의 농도로 용해시키고, 이를 실험하고자 하는 적정농도로 배양액을 이용하여 희석하여 사용하였다. 본 시험에서 A549 인간 폐암 세포주, HCT-116 인간 콜론암 세포주, NCI-H460 인간 폐암 세포주를 사용하였다. RPMI1640 배지에 현탁된 각각의 암세포의 현탁액 100 ㎕ (3000세포/웰)을 96웰 마이크로플레이트에 접종하여 37 ℃, 5% CO2조건에서 24시간 동안 배양한 후, 각 웰에 최종 약물농도의 2 배가 되도록 약물이 포함된 RPMI 배지 100 ㎕ 를 첨가하여, 총 200 ㎕가 되게 하였다. 대조군에는 동량의 RPMI 배지를 첨가하였다. 여기에서 세포배양에는 10% (v/v) 소태자혈청, 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하였다. 암세포를 48시간동안 약물에 노출시킨 후 각 웰에 포르말린을 첨가하여 세포를 고정시킨 후, 생존세포 양을 상대적으로 SRB 염색법에 의해 정량하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    Z1은 수소 또는 메틸기를 나타내고,
    Z2는 수소, 하이드록시, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 또는 할로겐을 나타내며,
    Z3는 수소, 할로겐, C1~C4 알킬, 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, 니트로, 시아노; R1R2N 형태의 아민그룹; R3(CH2)1~4O 형태의 알킬옥시그룹; 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내거나,
    Z2및Z3는 함께 -O(CH2)1~2O-, -CH2CH2NR2- 또는 -CH=CH-CR4=CH- 의 고리를 형성하고,
    Z4는 수소, C1~C4 알킬, 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 또는 할로겐을 나타내고,
    R1은 수소 또는 C1~C4 알킬을 나타내며,
    R2는 수소, C1~C4 알킬, R3(CH2)1~4형태의 알킬 또는 COR5을 나타내거나, 또는
    R1및 R2는 함께 (CH2)4~5, CO(CH2)3~4, (CH2)2R6(CH2)2의 고리를 형성하며,
    R3은 페닐, 몰포린, 티오몰포린, N-메틸피페라진, 피롤리딘, 이미다졸, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민, 디(C1~C4 알킬)아민, 피페리딘, 니트로기로 치환된 페닐 또는 아미노기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R4는 R3(CH2)2~4O 형태의 알킬옥시그룹을 나타내며,
    R5는 C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 2-티에닐메틸; 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
    R6는 O, S, NR2를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z1은 수소 또는 메틸기를 나타내고, Z2는 수소, 할로겐, C1~C4 알킬 또는 C1~C4 알킬옥시를 나타내며, Z3은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노; R1R2N 형태의 아민그룹; R3(CH2)1~4O 형태의 알킬옥시그룹; 수소, 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, Z4는 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 Z2및Z3는 함께 -O(CH2)1~2O-, -CH2CH2NR2- 또는 -CH=CH-CR4=CH- 의 고리를 형성하고,R1은 수소를 나타내며, R2는 수소, R3(CH2)1~4형태의 알킬 또는COR5을 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 (CH2)4~5, CO(CH2)3~4, (CH2)2R6(CH2)2의 고리를 형성하며, R3은 페닐, 몰포린, 티오몰포린, N-메틸피페라진, 피롤리딘, 이미다졸, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민, 디(C1~C4 알킬)아민, 피페리딘, 니트로기로 치환된 페닐 또는 아미노기로 치환된 페닐을 나타내고, R4는 R3(CH2)2~4O 형태의 알킬옥시그룹을 나타내며, R5는 C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시, C1~C4 알킬아미노, 2-티에닐메틸; 하이드록시, C1~C4 알킬옥시, 아미노, C1~C4 알킬아미노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐; 아미노, 니트로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1~C4 알킬, C1~C4 알킬옥시 및 C1~C4 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각형 또는 6각형의 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R6는 O를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(4-몰포린일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(4-메틸-1-피페라진일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(1-피롤리딘일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이디다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메틸벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(4-몰포린일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]부톡시}-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(1-피페리딘일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(1-피롤리딘일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[4-(벤질옥시)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(4-몰포리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-{4-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]벤질}-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(3-플루오로-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-플루오로-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(3-클로로-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-클로로-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(3-브로모-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-브로모-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(3-메톡시-4-{3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-3-메톡시벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메톡시벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(1-피페리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{3-메톡시-4-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({6-[3-(4-몰포린일)프로폭시]-2-나프틸}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({6-[3-(1-피롤리딘일)프로폭시]-2-나프틸}메틸)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-3-메틸-1-{3-메틸-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-3-메틸-1-{3-브로모-4-[3-(4-몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(1,3-벤조디오솔-5-릴메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-[(2-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]벤조나이트릴;
    (4S)-1-벤질-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-브로모벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[(4'-니트로[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-[4-(4-피리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-[4-(2-티에닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이소옥사노일)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(3-메틸-4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-아미노-3-메틸벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    에틸 2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐카바메이트;
    N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-2-(2-티에닐)아세타마이드;
    N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-4-니트로벤즈아미드;
    4-아마노-N-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐) 벤즈아미드;
    N-이소프로필-N'-(2-메틸-4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)우레아;
    (4S)-1-[3-메틸-4-(4-몰포린일)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[3-메틸-4-(1-피페리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[3-메틸-4-(1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-아미노벤질)- 4-페닐-2-이미다졸리디논;
    에틸 4-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐카바메이트;
    N-(4-{[(4S)-2-옥소-페닐이미다졸리디닐]메틸}페닐)-2-(2-티에닐) 아세타마이드;
    (4S)-4-페닐-1-[4-(1-피페리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-[4-(1-피롤리디닐)벤질]-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(3-메톡시-4-니트로벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(4-아미노-4-메톡시벤질)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-[3-브로모-4-(1-피롤리디닐)벤질]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    에틸 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복실레이트;
    이소프로필 5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복실레이트;
    N-에틸-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복사마이드;
    N-이소프로필-5-{[(4S)-2-옥소-4-페닐이미다졸리디닐]메틸}-1-인돌린카르복사마이드;
    (4S)-1-[(1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-4-페닐-1-({1-[2-(2-티에닐)아세틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-릴}메틸)-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(4-아미노벤조일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(4-몰포린일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-({1-[2-(4-몰포린일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린}메틸)-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(4-니트로벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논;
    (4S)-1-{[1-(4-아미노벤질)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린]메틸}-4-페닐-2-이미다졸리디논; 및
    (4S)-1-[(7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-린)메틸]-4-페닐-2-이미다졸리디논으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, Z1은 수소를 나타내고, Z2는 C1~C4 알킬을 나타내며, Z3은 R3(CH2)1~4O 형태의 알킬옥시그룹을 나타내고, Z4는 수소를 나타내며, R3은 몰포린 또는 티오몰포린을 나타내는 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, (4S)-1-{3-메틸-4-[3-(4-티오몰포린일)프로폭시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논 또는 (4S)-1-{3-메틸-4-[4-(4-몰포린일)부톡시]벤질}-4-페닐-2-이미다졸리디논인 화합물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 항암제 조성물.
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