TW202208351A - 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (histone deacetylase 6；HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽、其在製備藥劑中之用途、包含其之醫藥組合物、其預防性或治療方法，及用於製備新穎1,3,4-㗁二唑三唑衍生物之方法，其中具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物由下式I表示

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備藥劑之用途；包括其之醫藥組合物；其預防性或治療方法；及其製備方法。
在細胞中，諸如乙醯化之轉譯後修飾在生物過程之中心充當極重要的調節模組，且亦由多種酶類嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白以軸形式起作用，DNA捲繞在其周圍，且因此有助於DNA凝結。此外，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表現中起極重要作用。
作為用於自構成染色質之組蛋白蛋白質之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因沈默相關聯且誘發細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫性調節、細胞凋亡等(Hassig等人, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。另外，據報導，HDAC酶功能之抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及活化體內癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞自行凋亡(Warrell等人, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
就人類而言，已知18種HDAC且根據與酵母HDAC之同源性將其分為四類。在此情況下，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可分成三類：第I類(HDAC1、2、3、8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV類(HDAC11)。此外，七種第III類HDAC (SIRT 1-7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人, Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑當前處於臨床前或臨床開發階段，但僅知曉非選擇性HDAC抑制劑為抗癌劑。伏瑞斯特(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)已獲批作為皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat；LBH-589)已獲批作為多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下會產生副作用，諸如疲勞、噁心及其類似作用(Piekarz等人, Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，該等副作用係由對第I類HDAC之抑制引起。歸因於該等副作用等，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌劑以外的其他領域中受到藥物開發之限制(Witt等人, Cancer Letters 277 (2009) 8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時出現的毒性。在開發選擇性HDAC抑制劑之情況下，將有可能解決由對HDAC之非選擇性抑制引起的副作用，諸如毒性等。因此，有機會開發選擇性HDAC抑制劑作為各種疾病之有效治療劑(Matthias等人, Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (一種第IIb類HDAC)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此涉及多種非組蛋白基質(HSP90、皮層肌動蛋白(cortactin)等)之去乙醯化(Yao等人, Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，其中C末端之鋅指結構域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有多種非組蛋白蛋白質作為基質，且因此在各種疾病中起重要作用，該等疾病諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似疾病(Santo等人, Blood 2012 119, 2579-2589；Vishwakarma等人, International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人, J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵由封端基團、連接子及鋅結合基團(ZBG)構成，如以下伏立諾他之結構中所示。許多研究人員已藉由封端基團及連接子基團之結構修飾來進行關於酶之抑制活性及選擇性之研究。在該等基團以外，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性方面起更重要的作用(Wiest等人, J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5055；Methot等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image005
大部分該鋅結合基團由氧肟酸或苯甲醯胺構成，在該鋅結合基團之外，氧肟酸衍生物展現出較強的HDAC抑制作用，但具有較低生物可用性及嚴重的脫靶活性問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此具有可能在活體內產生有毒代謝物之問題(Woster等人, Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，為了治療癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病、神經退化病症及其類似者，需要研發一種選擇性HDAC6抑制劑，其具有含經改良生物可用性之鋅結合基團而不產生副作用，該抑制劑不同於具有副作用之非選擇性抑制劑。
＜先前技術之引用＞ ＜專利文獻＞
國際專利公開案第WO 2011/091213號(公開於2011年7月28日)：ACY-1215
國際專利公開案第WO 2011/011186號(公開於2011年1月27日)：恩替諾特
國際專利公開案第WO 2013/052110號(公開於2013年4月11日)：Sloan-K
國際專利公開案第WO 2013/041407號(公開於2013年3月28日):Cellzome
國際專利公開案第WO 2013/134467號(公開於2013年9月12日)：Kozi
國際專利公開案第WO 2013/008162號(公開於2013年1月17日)：Novartis
國際專利公開案第WO 2013/080120號(公開於2013年6月06日)：Novartis
國際專利公開案第WO 2013/066835號(公開於2013年5月10日)：Tempero
國際專利公開案第WO 2013/066838號(公開於2013年5月10日)：Tempero
國際專利公開案第WO 2013/066833號(公開於2013年5月10日)：Tempero
國際專利公開案第WO 2013/066839號(公開於2013年5月10日)：Tempero
技術難題 本發明的一目標為提供一種具有選擇性HDAC6抑制活性的化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明的另一目標為提供一種醫藥組合物，其包括具有選擇性HDAC6抑制活性之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明的又一目標為提供一種用於製備彼之方法。
本發明的又一目標為提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的醫藥組合物。
本發明的又一目標為提供其在製備用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的藥劑中的用途。
本發明的又一目標為提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之方法，該方法包括投與治療有效量的化合物。
本發明的又一目標為提供其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病的用途。
技術方案 本發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之㗁二唑衍生化合物且已將其用於抑制或治療HDAC6活性相關疾病，藉此完成本發明。
在下文中將更詳細地描述本發明。換言之，揭示於本發明中之各種元件的所有組合屬於本發明之範疇內。另外，可發現本發明之範疇不限於以下特定描述。
由式 I 表示之化合物 本發明可提供一種由下式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： [式I]
Figure 02_image007
其中 X1 至X4 各獨立地為C-A或N； A為H或鹵素； L為C1-C2伸烷基； R1 為CF2 H或CF3 ； B為
Figure 02_image009
(此處，Y1 為CR2 或N，Y2 及Y3 各獨立地為CR'或N，且R'為H或C1-C5烷基)，或
Figure 02_image011
(此處，Y1 為O或NR2 )； R2 為H或C1-C5烷基，其中C1-C5烷基中之至少一個H可經OH或N(C1-C5烷基)2 取代； R3 為鹵素；C1-C5烷基；C1-C5鹵烷基；
Figure 02_image013
(此處，a、b及c獨立地為0、1、2或3，其中a及b不能同時為0，且Z1 為CH2 、NH或O)；C4-C6環烯基；C6-C12芳基；包括至少一個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基；
Figure 02_image015
(此處，a及b各獨立地為1或2的整數)；
Figure 02_image017
(此處，a為0、1或2之整數)；
Figure 02_image019
或吡啶酮； R3 中之至少一個H可各獨立地經鹵素或-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra取代(此處，n為0或1)； Q1為單鍵、-SO2 -、-NH-、-N(C1-C5烷基)-、-NHC(=O)-、-N(C1-C5烷基)C(=O)-或-C(=O)-； Q2為單鍵、C1-C5伸烷基、-NH-、-(C1-C5伸烷基)-NH-C(=O)-或-N(C1-C5烷基)-； Ra為OH；C1-C5烷基；C1-C5鹵烷基；-NR4 R5 (此處，R4 及R5 各獨立地為H或C1-C5烷基)；C1-C5烷氧基；
Figure 02_image021
(此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O、NH或SO2 ，且M2 為CH或N)；
Figure 02_image023
(此處，M3 為CH或N)；二氮雜雙環庚烷；或包括1至3個N之5員或6員雜芳基；且 Ra中之至少一個H可各獨立地經OH；鹵素；C1-C5烷基；
Figure 02_image025
(此處，a及b各獨立地為0或1，但不能同時為0，c為0或1，M4 為CH2 、NH或O，且M4 中之至少一個H可經鹵素、C1-C5烷基、C3-C6環烷基或-C(=O)-O(C1-C5烷基)取代)；C1-C6鹵烷基；-NR6 R7 (此處，R6 及R7 各獨立地為H或C1-C5烷基)；-C(=O)-(C1-C5烷基)；C(=O)-O(C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)取代。
在一個實施例中，由上式I表示之化合物可包括由下式II表示之化合物： [式II]
Figure 02_image027
其中式II之X1 至X4 、L、R1 、R3 及Y1 至Y3 與式II中所定義的相同。
在一個實施例中，在上式II中： X1 至X4 各獨立地為C-A或N； A為H或鹵素； L為C1-C2伸烷基； R1 為CF2 H或CF3 ； Y1 為CH或N； R3 為苯基；包括至少一個選自N及O之雜原子的6員或9員雜芳基；或吡啶酮； R3 中之至少一個H可各獨立地經鹵素或-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra取代(此處，n為0或1)； Q1為單鍵、-NH、-NHC(=O)-或-C(=O)-； Q2為單鍵，或-N(C1-C5烷基)-； Ra為C1-C5烷基；C1-C5鹵烷基；-NR4 R5 (此處，R4 及R5 各獨立地為H或C1-C5烷基)；C1-C5烷氧基；
Figure 02_image029
(此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O、NH或SO2 ，且M2 為CH或N)；或
Figure 02_image031
(此處，M3 為CH或N)；且 Ra中之至少一個H可各獨立地經C1-C5烷基；
Figure 02_image033
(此處，a及b各獨立地為0或1，但不能同時為0，c為0或1，M4 為CH2 、NH或O，且M4 中之至少一個H可經鹵素或C1-C5烷基取代)；-NR6 R7 (此處，R6 及R7 各獨立地為H或C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)取代。
在一個實施例中，在上式II中： X1 至X4 各獨立地為C-A或N； A為H或鹵素； L為C1-C2伸烷基； R1 為CF2 H； Y1 為CH； R3 為苯基；或包括至少一個N的9員雜芳基； R3 中之至少一個H可各獨立地經-(CH2 )n -Q1-Ra取代(此處，n為0或1)； Q1為單鍵、NH或-NHC(=O)-； Ra為
Figure 02_image035
(此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O或NH，且M2 為N)或C1-C5鹵烷基；且 Ra中之至少一個H可各獨立地經C1-C5烷基取代。
在本發明中，「Cx-Cy」(此處，x及y為1或更大的整數)係指碳數。舉例而言，C1-C5烷基係指具有1個或更多及5個或更少個碳原子的烷基，且C6-C12芳基係指具有6個或更多及12個或更少個碳原子的芳基。
在本發明中，「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
在本發明中，「烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和烴基，且包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
在本發明中，「伸烷基」意謂從如上文所定義的烷基(包括直鏈及分支鏈兩者)誘發的二價官能基。
在本發明中，「鹵烷基」意謂官能基，其中如上文所定義的烷基(包括直鏈及分支鏈兩者)中之至少一個H經鹵素取代。舉例而言，鹵烷基可包括-CF3 、-CF2 H或-CFH2 。
在本發明中，「環烷基」可為單環環烷基或多環環烷基。環烷基之碳數可為3或更大及9或更小。
在本發明中，「雜環烷基」可為單環雜環烷基或多環雜環烷基，且雜環烷基可為3員至9員環。
在本發明中，環烷基或雜環烷基可由以下通式表示：
Figure 02_image037
。環烷基之實例可包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。雜環烷基之實例可包括丙二醇、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷、哌啶、吡咯啶等，但不限於此。
在本發明中，「芳基」係指僅由碳及氫氣形成之單環芳族或多環芳族官能基，且芳基的碳數可為6或更大及12或更小。芳基之實例可包括苯基、萘基等，但不限於此。
在本發明中，「雜芳基」係指單環或多環雜環，其中單環或多環芳族官能基之至少一個碳經雜原子取代，且可為單環或多環的。雜原子之實例可包括氮(N)、氧(O)、硫(S)等。雜芳基可為5員至10員或5員至9員環。當雜芳基包括至少兩個雜原子時，該兩個雜原子或更多個雜原子可彼此相同或不同。雜芳基之實例可包括噻吩、苯并噻吩、吲唑、呋喃、苯并呋喃、吲哚、吡唑、吡啶、咪唑吡啶、嘧啶、吡咯并吡啶、咪唑、苯并咪唑、噻唑、㗁唑、㗁二唑、三唑、吡𠯤(pyrizine)、聯吡啶、三𠯤、噠𠯤、吡𠯤、喹啉、喹唑啉或異喹啉，但不限於此。
在本發明中，「
Figure 02_image039
」表示連接部分。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽可指醫藥學行業中習知地使用之鹽，例如由鈣、鉀、鈉、鎂或其類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸或其類似酸製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙二酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及其類似酸製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備之胺鹽；及其類似者，但本發明中意謂的鹽之類型不限於彼等所列之鹽。
在本發明中，較佳鹽可包括鹽酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。
作為一個實例，本發明的醫藥學上可接受之鹽可為本發明之化合物3867的鹽。
本發明之由式I表示之化合物可含有至少一個不對稱碳，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物及其各別非鏡像異構物形式存在。由式I表示之化合物之此類異構體可根據先前技術藉由自身拆分來分離，例如藉由管柱層析法、HPLC或其類似方法。替代地，由式I表示之化合物之各別立體異構物可經已知系列之光學純起始材料及/或試劑立體特異性合成。
在本發明中，「立體異構物」包括非鏡像異構物及光學異構體(鏡像異構物)，其中光學異構體不僅包括鏡像異構物，且亦包括鏡像異構物之混合物及甚至外消旋體。
本發明之由式I表示的化合物可為選自下表1中所展示之化合物中的任何一者。 [表1]
Figure 02_image041
Figure 02_image043
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Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
在本發明中，由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：3825、3826、3838、3839、3840、3841、3843、3845、3944、3962、3986、3987、3988、4072、4075、4108、4109、4110、4111、4112、4134、4186、4187、4233、4340、4343、4344、4345、4346、4347、4348、4449、4453、4466、4484、4489、4492、4493、4496、4497、4502、4503、4504、4521、4523、4524、4525、4526、4527、4548、4551、4558、4560、4565、4569、4591、4592、4609、4610及17255。
在本發明中，由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：3838、3839、3840、3841、3843、3944、3986、3987、4108、4187、4340、4343、4346、4347、4348、4466、4493、4524、4525、4558、4565及17255。
用於製備式 I 化合物之方法 用於製備由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法與反應式1至19中所示相同，且甚至其中亦包括在熟習此項技術者顯而易知之水準下修改的製備方法。
在下文中，在反應式中，與式(I)之符號相同且未具體描述之符號與式(I)中所定義之彼等相同，且省略重疊描述。另外，在反應式中，PG可表示胺保護基，且可為例如第三丁氧基羰基(Boc)。
此外，在反應式中，Xa至Xc各獨立地表示H、鹵素、C1-C5烷基或C1-C5鹵烷基。 [反應式1]
Figure 02_image095
根據以上反應式1，化合物1-2可藉由用疊氮化物取代化合物1-1之鹵化物部分來合成。
化合物1-2可用於合成具有三唑架構之所有化合物。 [反應式1-1]
Figure 02_image097
根據以上反應式1-1，化合物1-4可藉由用疊氮化物取代化合物1-3之鹵化物部分來合成。化合物1-4可用於合成具有三唑架構之所有化合物。在上文反應式1-1中，烷基可為C1-C5烷基。 [反應式2]
Figure 02_image099
以上反應式2可為用於合成具有參鍵之化合物2-3、具有三唑結構之化合物的前驅體之反應，且可藉由使化合物2-1之醛與作為膦酸酯試劑的化合物2-2反應來合成具有參鍵之化合物2-3。
化合物2-3可用於合成具有三唑架構之所有化合物。 [反應式2-1]
Figure 02_image101
類似於反應式2，以上反應式2-1可為用於合成包括參鍵之化合物2-3之反應，該參鍵為具有三唑結構之化合物的前驅體。根據以上反應式2-1，具有參鍵之化合物2-3可藉由使用化合物2-1之醛經由Corey-Fuchs反應來合成。化合物2-3可用於合成具有三唑架構之所有化合物。 [反應式3]
Figure 02_image103
以上反應式3可為用於合成具有三唑結構之化合物的方法。根據以上反應式3，可藉由式3-1與化合物1-2之間的點擊反應製備化合物3-2。
藉由以上反應式3製備之化合物可為化合物3657、3658、3661、3662、3695、3696、3697、3698、3733、3734、3735、3736、3737、3738、3820、3822、3831、3832、3833、3834、3835、3837、3838、3839、3840、3841、3842、3843、3844、3845、3846、3853、3854、3855、3856、3860、3861、3879、3880、3881、3882、3883、3884、3902、3925、3960、3985、4071、4072、4073、4074、4075、4076、4077、4078、4079、4080、4081、4082、4135、4178、4179、4180、4181、4182、4183、4184、4185、4284、4285、4286、4289、4340、4341、4342、4343、4344、4345、4346、4347、4348、4487、4488、4489、4524、4525、4526、4527、16781、16928、16930、17261、17263、17347、17983、17984、18256、18258、18305、18470、18736、17198、17201、17848、17851、17854、17857、18918、18919、18920、18921、19058等。 [反應式3-1]
Figure 02_image105
以上反應式3-1可表示用於經由化合物3-1-1與化合物3-1-2之間的胺取代反應來製備化合物3-1-3的反應，該化合物3-1-1及該化合物3-1-2經由與以上反應式3中所描述之方法實質上相同的方法製備。此時，在以上反應式3-1中，X可為呈脫離基形式的F、Cl等，且Ry可為OH；鹵素；C1-C5烷基；
Figure 02_image107
；C1-C6鹵烷基；-NR6 R7 ；-C(=O)-(C1-C5烷基)；C(=O)-O(C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)。
Figure 02_image109
可指包括N之雜芳基，例如吡啶基。
藉由以上反應式3-1製備之化合物可為4582、4591、4592、4593、4594、4633、4634、4635、4636、16789等。 [反應式3-2]
Figure 02_image111
在以上反應式3-3中，化合物3-1-5可經由化合物3-1-1與化合物3-1-4之間的胺取代反應來製備，該化合物3-1-1及該化合物3-1-4經由與以上反應式3中所描述之方法實質上相同的方法製備。在移除胺保護基之後，藉由使用Ry-H化合物製備經受還原胺化反應之化合物3-1-3。在此情況下，在以上反應式3-2中，X、Ry及
Figure 02_image113
可與以上反應式3-1中所定義的相同。
如藉由以上反應式3-2製備之化合物3-2-1，可存在化合物4640、17362、17363、17364、17635等。 [反應式3-3]
Figure 02_image115
根據以上反應式3-3，可藉由化合物3-1-1與
Figure 110125754-A0304-12-01
化合物3-2-1之間的鈴木反應製備化合物3-1-6。在以上反應式3-3中，A環可為
Figure 02_image117
(此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O、NH或SO2 ，且M2 為CH或N)；
Figure 02_image119
(此處，M3 為CH或N)；二氮雜雙環庚烷；或包括1至3個N之5員或6員雜芳基。
根據以上反應式3-2製備之化合物可為化合物17058等。 [反應式4]
Figure 02_image121
根據以上反應式4，可藉由具有參鍵的化合物4-1與化合物1-2之間的點擊反應製備化合物4-2。在以上反應式4中，W1 表示N-(C1-C5烷基)或O。
藉由以上反應式4製備之化合物可為化合物3866、3867、4104、4105、4106、4107、4336、4337、4338、4339等。 [反應式5]
Figure 02_image123
在以上反應式5中，a及b可各獨立地表示1或2，Y可表示N或CH，且PG可為C(=O)-O(C1-C5烷基)，例如Boc。Rz可為OH；鹵素；C1-C5烷基；
Figure 02_image125
(此處，a及b各獨立地為0或1，但不能同時為0，c為0或1，M4 為CH2 、NH或O，且M4 中之至少一個H可經鹵素或C1-C5烷基取代)；C1-C6鹵烷基；-NR6 R7 (此處，R4 及R5 各獨立地為H或C1-C5烷基)；-C(=O)-(C1-C5烷基)；C(=O)-O(C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)。Rw可為C1-C5烷基。
根據以上反應式5，可經由包括自反應式2或反應式2-1獲得之參鍵的化合物5-1與化合物1-2之間的點擊反應製備化合物18868作為具有三唑結構的化合物5-2。
此後，可自化合物5-2移除胺保護基且使胺保護基經受還原胺化反應(化合物5-3之製備)，以便製備化合物3988、3989、3990、3991、4070、4368、4369、4370、4371、4373、4374、4375、4376、4460、4461、4462、4502、4503、4504、4505、4506、4507、4508、4509、4510、4511、4528、17698、17699、17700、18869、18870、18871、18924、18926等作為化合物5-4。
替代地，根據以上反應式5，可經由化合物5-3之醯化反應製備化合物4372及4377作為化合物5-5。 [反應式5-1]
Figure 02_image127
在以上反應式5-1中，a及b可各獨立地表示1或2，Y可表示N或CH，且PG可為C(=O)-O(C1-C5烷基)，例如Boc。在以上反應式5-1中，Rz可表示鹵素、C1-C5烷基或C3-C6環烷基。
根據以上反應式5-1，可經由以反應式5製備之化合物5-3與具有胺保護基的化合物8-2-1之間的還原胺化反應製備化合物18872作為化合物5-3-1。
此後，可自化合物5-3-1移除胺保護基以製備化合物5-3-2且經由還原胺化反應製備化合物18877及18878作為化合物5-3-3。 [反應式6]
Figure 02_image129
在以上反應式6中，a及b可各獨立地表示1或2，且Rz可與反應式5或反應式5-1中所描述的相同。
根據以上反應式6，可製備其中化合物6-1之醛基經縮醛基團保護的化合物6-2，且可經由與化合物6-3 C-N偶聯(布赫瓦爾德(Buchwald)反應)製備化合物6-4。此後，具有醛結構之化合物6-5可藉由移除縮醛保護基來製備，且具有參鍵之化合物6-7可藉由進行Corey-Fuchs反應來製備，且隨後具有三唑結構之化合物6-8可藉由與化合物1-2之點擊反應來製備。可移除化合物6-8之胺保護基(PG)以合成對應於化合物6-9之化合物4316、4317、4396、4397、4398、4399、4439、4440、4450、16797及18893。可使用化合物6-9進行還原性胺化反應以便製備化合物6-10。
藉由以上反應式6製備之化合物6-10可為化合物4318、4319、4320、4321、4322、4419、4420、4421、4422、4424、4425、4426、4427、4429、4430、4441、4442、4443、4444、4451、4452、4453、4454、4455、4483、4484、4485、4486、4569、4570、4571、4572、4573、4576、4577、4578、4579、4580、4600、4601、4602、4603、18327、18961等。 [反應式7]
Figure 02_image131
在以上反應式7中，a及b可各獨立地表示1或2，n可表示0至5之整數，且Rz及Rw可與反應式5中所描述的相同。
根據以上反應式7，可經由具有參鍵之化合物7-1與化合物1-2之間的點擊反應製備化合物3805、3926、3961、3999、4000等作為具有三唑結構之化合物7-2。另外，可自化合物7-2移除胺保護基以製備化合物7-3且隨後經由還原胺化反應製備化合物7-4。
藉由以上反應式7製備之化合物7-4可為化合物3806、3807、3808、3809、3810、3951、3952、3953、3954、3955、4002、4003、4005、4006、4007、4008、4014、4026、4027等。
另外，可使化合物7-3經受醯化反應或醯胺反應以製備醯胺化合物7-5，例如化合物3811、3812、3813、3891、3892、3893、3894、3956、3957、3958、3959、4004、4009、4015、4028、4029等。 [反應式7-1]
Figure 02_image133
在以上反應式7-1中，a及b可各獨立地表示1或2，n可表示0至5之整數，烷基可為C1-C5烷基，且R5 及R6 可各獨立地表示H、鹵素或C1-C5烷基。
根據以上反應式7-1，可經由化合物7-1與化合物1-4之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物7-1-1，其後可用酸移除胺保護基以製備化合物7-1-2。此後，可藉由與為環氧乙烷化合物之化合物7-1-3反應製備化合物7-1-4，且可藉由用氟取代羥基製備化合物7-1-5，且隨後可藉由使用肼製備化合物7-1-6。此後，化合物7-1-7可與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應而製備。藉由反應式7-1製備之化合物可為化合物3895、3896等。 [反應式8]
Figure 02_image135
在以上反應式8中，a及b可各獨立地表示1或2，烷基可為C1-C5烷基，且Rz可與反應式5中所描述的相同。
根據以上反應式8，可經由具有參鍵之化合物8-1與化合物1-4之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物8-2，其後可經由與具有保護基之化合物8-3 C-C偶聯(鈴木反應)來製備化合物8-4。此後，化合物8-5可經由還原反應製備，且化合物8-6可藉由使用肼製備，且隨後與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備化合物4001作為化合物8-7。在藉由移除化合物8-7之胺保護基來製備化合物8-8之後，化合物8-9可經由還原胺化反應製備，且可存在化合物4010、4011、4012、4013、4290、4291、4292、4293、19087等作為化合物8-9。 [反應式8-1]
Figure 02_image137
在以上反應式8-1中，烷基可為C1-C5烷基，且R8 及R9 可各獨立地表示H、鹵素或C1-C5烷基。
根據以上反應式8-1，化合物8-1-1可藉由用酸移除以反應式8製備之化合物8-5之胺保護基而製備，且隨後與為環氧乙烷化合物之化合物7-1-3反應，以製備化合物8-1-2。在藉由用氟化物取代化合物8-1-2之羥基製備化合物8-1-3之後，化合物8-1-4可藉由使用肼製備，且隨後與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備化合物8-1-5。
藉由反應式8-1製備之化合物可為化合物4349、4350等。 [反應式8-2]
Figure 02_image139
在以上反應式8-2中，R10 可表示H、鹵素或C1-C5烷基。
根據以上反應式8-2，可經由以反應式8製備之化合物8-8與具有胺保護基之化合物8-2-1之間的還原胺化反應製備化合物8-2-2，且可移除胺保護基以製備化合物8-2-3，且隨後經由還原胺化反應製備化合物8-2-4。
藉由反應式8-2製備之化合物可為化合物4294、4295、4296等。 [反應式9]
Figure 02_image141
在以上反應式9中，R11 可為
Figure 02_image143
，其中官能基之H可各獨立地經OH、鹵素、C1-C5烷基、C1-C6鹵烷基等取代。
根據以上反應式9，可經由化合物9-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物9-2，其後可經由還原胺化反應製備化合物9-3。
藉由以上反應式9製備之化合物可為化合物3915、3916、3917、3918、3919、3963、3964、3965、3966、4400、4401、4402、4403、4404、4405、4406、4407、4408、4409、4410、4411、4412、4413、4414、4415、4416、4417、4418、4466、4467、4468、4469、4470、4471、4472、4473、4474、4475、4476、4477、4494、4521、4522、4523、4548、4549、4550、4551、4552、4553、4554、4555、4556、4557、4558、4559、4560、4561、4562、4563、4564、4565、4566、4567、4583、4585、4586、4587、4588、4589、4590、18058、18306、18307、18308、18457、18459、18822、18823、18882、4604、4605、4606、4607、4608、4609、4610、4611等。 [反應式9-1]
Figure 02_image145
在以上反應式9-1中，A環可為C4-C6環烯基；C6-C12芳基；包括至少一個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基；
Figure 02_image147
(此處，a或b各獨立地為1或2的整數)；
Figure 02_image149
；
Figure 02_image151
(此處，a為0、1或2之整數)；或吡啶酮。在此情況下，R11 可為鹵素或-Q1-Q2-Ra。另外，鍵聯至A環之X可表示F、Cl或Br。
根據以上反應式9-1，可經由鹵化物9-1-1與具有參鍵之化合物9-1-2之間的C-C偶聯(薗頭(Sonogashira))製備具有三甲基矽烷保護基的化合物9-1-3，其後可藉由移除三甲基矽烷保護基來製備具有醛結構之化合物9-1-4。
可經由化合物9-1-4與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物9-1-5，其後可經由還原胺化反應製備化合物9-1-6。
藉由以上反應式9-1製備之化合物可為化合物18059、18309、18310、18311、18483、18554、18622、18711、18712、18713、19088、19089、19090、19091、19092、19093、19094、19096、19098、19099、19100、17532、17533、17534、17535、17545、17773、17774、17775、17777、17778、17912、17913、17914、17915、17916、17917、17922、18174、18175、18176、18177、18178、18180、18185、18187、18188、18260、18947、18948、18949及18950。 [反應式10]
Figure 02_image153
在以上反應式10中，a及b可各獨立地為1或2，且W2 可為O、CH2 、CH(C1-C5烷基)、NH或N-(C1-C5)烷基。
在以上反應式10中，R4 及R5 可各獨立地為H或C1-C5烷基，且至少一個H可各獨立地為
Figure 02_image155
(此處，a及b各獨立地為0或1，但不能同時為0，c為0或1，M4 為CH2 、NH或O，且M4 中之至少一個H可經鹵素、C1-C5烷基、C3-C6環烷基或-C(=O)-O(C1-C5烷基)取代)；或-NR6 R7 (此處，R6 及R7 各獨立地為H或C1-C5烷基)。
根據以上反應式10，可經由化合物10-1與化合物1-2之間的點擊反應製備化合物3659、3660、3731、3732及3739作為具有三唑結構的化合物10-2。
經由與化合物10-2的醯胺鍵，可製備化合物3829、3885、3886、3887、4448、4482等作為醯胺化合物10-3，且可製備化合物4449及4480作為化合物10-4。 [反應式11]
Figure 02_image157
在以上反應式11中，R4 及R5 可各獨立地為H或C1-C5烷基，且至少一個H可各獨立地經OH；鹵素；
Figure 02_image159
等取代。
根據以上反應式11，可經由化合物11-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物11-2，其後可經由還原胺化反應製備化合物3774、3824、3827、3828、3830、4323、4324、4325、4326、4330、4331、4332、4431、4432、4433、4434、4435、4436、4437及4438作為化合物11-3。
可使化合物11-2經受醯化反應及醯胺反應以製備化合物3775、3776、3777、3825、3826、3987、4229、4230、4231、4327、4328、4329、4333、4334、4335、4351、4352、4353等作為化合物11-4。 [反應式11-1]
Figure 02_image161
在以上反應式11-1中，R12 可為OH；鹵素；C1-C5烷基；
Figure 02_image163
；C1-C6鹵烷基；-NR6 R7 (此處，R6 及R7 可各獨立地為H或C1-C5烷基)；-C(=O)-(C1-C5烷基)；C(=O)-O(C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)。
根據反應式11-1，在製備形成以反應式11製備之化合物11-2與具有胺保護基的化合物11-3之間的醯胺鍵的化合物11-4之後，可藉由移除胺保護基製備化合物4463作為化合物11-5。
可使化合物11-5經受還原胺化反應以製備化合物4464及4465作為化合物11-6。 [反應式11-2]
Figure 02_image165
在以上反應式11-2中，n可為1或2。
根據以上反應式11-2，可製備化合物4495及4496作為化合物11-2-2，該化合物11-2-2形成以反應式11製備之化合物11-2與具有胺保護基的化合物11-2-1之間的醯胺鍵。此後，可移除胺保護基以製備化合物4497及4498作為化合物11-2-3。 [反應式11-3]
Figure 02_image167
根據以上反應式11-3，可經由具有胺保護基之化合物11-3-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有含三唑結構之化合物11-3-2之結構的化合物3741。此後，可移除胺保護基以製備化合物11-2，且隨後經由還原胺化反應製備化合物11-3-3。 [反應式11-4]
Figure 02_image169
在以上反應式11-4中，Rx可為C1-C5烷基或C1-C5烷氧基。
根據以上反應式11-4，可使具有參鍵之化合物11-1經受還原胺化反應以製備化合物11-4-1，且經由與化合物1-2之點擊反應製備具有三唑結構的化合物11-4-2。此後，可經由醯化反應製備化合物3889及3890作為化合物11-4-3。 [反應式12]
Figure 02_image171
在以上反應式12中，R13 可為-Q1-Q2-Ra。
根據以上反應式12，可使具有醛結構之化合物12-1經受曼尼赫(Mannich)反應以製備化合物12-2，其後可用為膦酸酯試劑之化合物2-2合成具有參鍵結構之化合物12-3。此後，可經由與化合物1-2之點擊反應製備化合物3944、3962、3986、4108、4109、4110、4111、4112、4134、4492、4493及17255作為具有三唑結構之化合物12-4。 [反應式12-1]
Figure 02_image173
在以上反應式12-1中，R13 可為-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra (此處，n為0或1)。
根據以上反應式12-1，可使具有醛結構之化合物12-1經受還原胺化反應以製備化合物12-1-1，其後可用為膦酸酯試劑之化合物2-2合成具有參鍵結構之化合物12-1-2。此後，可經由與化合物1-2之點擊反應製備化合物3914及4136作為具有三唑結構的化合物12-1-3。 [反應式12-2]
Figure 02_image175
根據以上反應式12-2，可經由藉由反應式2獲得之化合物12-2-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物12-2-2，其後可經由與化合物12-2-3之曼尼赫反應製備化合物4023、4186及4187作為化合物12-2-4。 [反應式12-3]
Figure 02_image177
根據以上反應式12-3，可使化合物12-3-1經受Pd(II)催化之吲哚合成以製備化合物12-3-2，且經由還原反應製備具有醇結構之化合物12-3-3。隨後，可經由氧化反應製備具有醛結構之化合物12-3-4，且可用為膦酸酯試劑之化合物2-2製備具有參鍵結構在化合物12-3-5。此後，可經由與為1,3,4-㗁二唑之化合物1-2的點擊反應製備化合物4287及4288作為具有三唑結構的化合物12-3-6。 [反應式13]
Figure 02_image179
在以上反應式13中，n可為1或2，烷基可為C1-C5烷基，且R13 可為-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra (此處，n為0或1)。
根據以上反應式13，可經由藉由反應式2獲得之化合物13-1與化合物1-4之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物13-2，其後可藉由使用肼製備化合物13-3，且隨後與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備化合物13-4。此後，可移除胺保護基以製備化合物4539作為化合物13-5，且隨後經由還原胺化反應製備化合物13-6。
藉由以上反應式13製備之化合物可為化合物4051、4052、4053、4054、4055、4209、4210、4211、4212、4213、4358、4359、4360、4361、4362、4363、4364、4365、4366、4367、4513、4515、4516、4517、4518、4519、4529、4530、4531、4532、4533、4534、4535、4536、4537、4538、4540、4541、4542、4543、4595、4596、4597、4598、4599、17458、17460、19002、19004等。 [反應式13-1]
Figure 02_image181
在以上反應式13-1中，R14 可為OH；鹵素；C1-C5烷基；
Figure 02_image183
；C1-C6鹵烷基；-NR6 R7 ；-C(=O)-(C1-C5烷基)；C(=O)-O(C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)。
根據以上反應式13-1，可經由藉由反應式2獲得之化合物13-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物13-4，其後可移除胺保護基以製備化合物13-5。此後，可經由與具有胺保護基之化合物8-2-1的還原胺化反應製備化合物13-1-1，且可移除胺保護基以製備化合物13-1-2，且隨後經由還原胺化反應製備化合物13-1-3。
藉由以上反應式13-1製備之化合物可為化合物4392、4393、4394、4395等。 [反應式14]
Figure 02_image185
在以上反應式14中，R13 可為-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra (此處，n為0或1)。
根據以上反應式14，可經由具有經由反應式2-1獲得之胺保護基的化合物14-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物14-2，其後可移除胺保護基以製備化合物4499作為化合物14-3。此後，可經由還原胺化反應製備化合物4500、4501等作為化合物14-4。 [反應式15]
Figure 02_image187
根據以上反應式15，可經由具有參鍵之化合物15-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物15-2。藉由以上反應式製備之化合物可為4276、4277、4278及4279。此後，可用氟化物取代化合物15-2之羥基以製備具有化合物15-3之結構的化合物4280、4281、4282及4283。 [反應式16]
Figure 02_image189
在以上反應式16中，R2 '可為H、C1-C5烷基、OH或N(C1-C5烷基)2 。
根據以上反應式16，可經由具有參鍵之醛化合物16-1與化合物1-2之間的點擊反應製備具有三唑結構之化合物16-2，其後可經由還原反應及還原胺化反應製備化合物16-3。
藉由以上反應式16製備之化合物可為化合物4478、4479、4490及4491。 [反應式17]
Figure 02_image191
根據以上反應式17，可經由化合物17-1與化合物1-1之間的取代反應製備化合物3949作為化合物17-2。此後，可經由與化合物17-3之C-C偶聯(鈴木反應)製備化合物17-4。
藉由以上反應式17製備之化合物可為化合物3945、3950、4133、4208等。 [反應式18]
Figure 02_image193
在上文反應式18中，烷基可為C1-C5烷基。
根據以上反應式18，化合物18-1可用於以四唑形式製備化合物18-2，且可藉由在鹼性條件下與化合物1-3之取代反應製備化合物18-3。此後，化合物18-4可藉由使用肼製備，且隨後與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備化合物18-5。
藉由以上反應式18製備之化合物可為化合物4232、4233、4234、4235等。 [反應式19]
Figure 02_image195
在上文反應式19中，烷基可為C1-C5烷基。
根據以上反應式19，化合物19-3可經由化合物19-1與化合物19-2之間的醯胺鍵反應製備，且隨後與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應以製備具有㗁二唑結構之化合物19-4。此後，化合物19-5可藉由使用肼製備，且隨後與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備化合物3980作為化合物19-6。
另外，可使化合物19-4經受甲胺(2.0 M於THF中)以製備化合物19-7，其後可藉由使用肼製備化合物19-8，且隨後與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備化合物3981作為化合物19-9。
包括由式 I 表示之化合物的組合物 ， 其用途及使用其之治療方法
本發明可提供一種醫藥組合物，其包括由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分。
另外，本發明可提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之醫藥組合物，其包括由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組合物可選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6，藉此顯示在預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病方面之顯著作用。
除了與組蛋白去乙醯酶的異常功能相關之症狀或疾病以外，組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病亦可包括癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經或退化性神經疾病，特定言之，肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、腦癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌、胰臟癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、實體癌症、威爾森氏病、脊髓小腦共濟失調、普里昂疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、澱粉樣沈積症、阿茲海默氏症、酒精性肝病、脊髓性肌萎縮、類風濕性關節炎或骨關節炎。
組蛋白去乙醯酶介導之疾病之實例可包括傳染性疾病；腫瘤、內分泌病、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及眼部附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化道問題；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；或畸形、變形及染色體畸變。
內分泌病、營養及代謝疾病可為威爾森氏病、澱粉樣沈積症或糖尿病，精神及行為病症可為抑鬱症或雷特氏症候群，且神經疾病可為中樞神經系統萎縮、神經退化性疾病、運動障礙、神經病變、運動神經元疾病或中樞神經系統髓鞘脫失病，眼睛及眼部附件疾病可為葡萄膜炎，皮膚及皮下組織疾病可為牛皮癬，肌肉骨胳系統及結締組織疾病可為類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑性狼瘡症，畸形、變形及染色體畸變可為體染色體顯性多囊性腎病，傳染性疾病可為普里昂疾病，腫瘤可為良性瘤或惡性瘤，循環系統疾病可為心房震顫或中風，呼吸道疾病可為哮喘，且消化道疾病可為酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病或潰瘍性腸病。
該等醫藥學上可接受之鹽與本發明之由式I表示之化合物的醫藥學上可接受之鹽中所描述相同。
對於其投藥，除由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可另外含有至少一種類型的醫藥學上可接受之載劑。在此情況下，待使用之醫藥學上可接受之載劑可包括生理食鹽水溶液、滅菌水、林格氏溶液、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、丙三醇、乙醇及其至少一種成分之混合物，且可視需添加其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等。此外，可添加稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑以調配成可注射劑型，諸如水溶液、懸浮液、乳液等、丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼片、液體藥品、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等。製劑可根據此項技術中用於調配之習知方法或揭示於雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science) (最新版本)，Merck Publishing Company, Easton PA中之方法製備，且組合物可視每種疾病或組分調配成多種製劑。
本發明之組合物可根據靶向方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，其中其劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及膳食、投藥時間、投藥方法、排泄率、疾病之嚴重程度及其類似因素而在其範圍內變化。本發明之由式I表示之化合物的日劑量可為約1至1000 mg/kg，較佳為5至100 mg/kg，且可藉由劃分化合物之日劑量一日一次或一日若干次地投與。
除由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽外，本發明之該醫藥組合物可另外含有至少一種有效組分，其展示相同或類似醫學效應。
本發明可提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法，其包括投與治療有效量之由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
如本文中所使用，術語「治療有效量」可指由上式I表示之化合物的量，其可有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病。
另外，本發明可提供一種用於選擇性抑制HDAC6之方法，其藉由將由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽投與至包括人類之哺乳動物中來進行。
根據本發明之用於預防或治療組蛋白去乙醯基酶6活性相關疾病的方法可包括不僅在疾病症狀表現之前處理疾病本身，且亦藉由投與由上式I表示之化合物來抑制或避免此類症狀。在管理疾病方面，某一活性組分之預防劑量或治療劑量可視疾病或病狀之性質及嚴重程度及投與活性組分之途徑而變化。其劑量及頻率可視個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合的劑量及用法可易於由熟習此項技術者自然地考慮此類因素而選擇。另外，除由上式I表示的化合物之外，本發明之用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包括投與治療有效量之額外活性劑，其有助於治療疾病，其中額外活性劑可與上式I之化合物一起展示協同作用或佐劑作用。
本發明亦可意欲提供一種由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療組蛋白去乙醯基酶6活性相關疾病之藥物。用於製備藥物之由上式I表示之化合物可與可接受的佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成複雜的製劑，因此具有活性組分之協同作用。
若不彼此矛盾，則本發明之用途、組合物及治療性方法中所提及之事項同樣適用。
有利影響 根據本發明，由上式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，因此具有極佳的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之作用。
本發明的模式 在下文中，將經由較佳實例詳細描述本發明以用於較佳地理解本發明。然而，僅出於說明本發明之目的提供以下實例，且因此本發明不限於此。
除非另外規定，否則下文所提及之試劑及溶劑係購自Sigma-Aldrich, TCI，且Waters e2695用於HPLC，且Merck (230-400目)用於管柱層析之矽膠。藉由使用Bruker 400 MHz來量測1 H NMR資料，且質譜(Mass Spectrum)為Agilent 1100系列。
實例 1 ： 合成化合物 3657 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1 ] 合成2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image197
在室溫下將2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.500 g，5.189 mmol)及疊氮化鈉(0.405 g，6.227 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，其後在40℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.950 g，72.9%)。
[ 步驟 2 ] 合成化合物 3657
Figure 02_image199
在室溫下將步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.318 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將乙炔苯(0.035 mL，0.318 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌。將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.032 mL，0.032 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.001 g，0.003 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，62.2%)。
1 H NMR (700 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 354.2 (M+ +1)。
實例 2 ： 合成化合物 3658 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(4-(疊氮基甲基)氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image201
在室溫下將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.500 g，4.885 mmol)及疊氮化鈉(0.381 g，5.862 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，其後在40℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.930 g，70.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3658
Figure 02_image203
在室溫下將步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.297 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將乙炔苯(0.033 mL，0.297 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌。將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.030 mL，0.030 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.001 g，0.003 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.065 g，58.9%)。
1 H NMR (700 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (ddt,J = 7.9, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 372.3 (M+ +1)。
實例 16 ： 合成化合物 3736 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image205
在室溫下將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.000 g，3.447 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後將疊氮化鈉(0.224 g，3.447 mmol)添加至所得溶液中且在40℃下攪拌2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.800 g，92.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3736
Figure 02_image207
在室溫下將步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.198 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將乙炔苯(0.022 mL，0.198 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌。將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.020 mL，0.020 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.004 g，0.002 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，49.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dt,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dt,J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 51.6, 1.4 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 1.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 356.1 (M+ +1)。
實例 21 ： 合成化合物 3774 ， 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二甲基苯胺[ 步驟 1] 合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺
Figure 02_image209
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.200 g，0.743 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將3-乙炔基苯胺(0.087 g，0.743 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至40%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.198 g，69.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3774
Figure 02_image211
將步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.030 g，0.078 mmol)及甲醛(37.00%，0.063 g，0.777 mmol)溶解於乙腈(1 mL)/乙酸(0.01 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液0.5小時，且隨後向其中添加氰基硼氫化鈉(0.015 g，0.233 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二甲基苯胺(0.020 g，62.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.13 (dt,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd,J = 8.4, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.00 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 415.3 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表2之反應物之外，根據與上文在合成化合物3774中所描述實質上相同之方法合成表3的化合物。 [表2]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
232 4330 環己酮 69
233 4331 四氫-4H-哌喃-4-酮 67
234 4332 氧雜環丁烷-3-酮 52
[表 3]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
232 4330 N-環己基-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.34 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 469.5 (M+ + H)。
233 4331 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 471.5 (M+ + H)。
234 4332 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氧雜環丁烷-3-胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.37 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H);LRMS (ESI) m/z 443.5 (M+ + H)。
實例 22 ： 合成化合物 3775 ， N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image213
在室溫下將實例21之步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.030 g，0.078 mmol)及三乙胺(0.013 mL，0.093 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將乙醯氯(0.006 mL，0.078 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)乙醯胺(0.022 g，66.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (dt,J = 17.6, 8.6 Hz, 3H), 7.40 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 2H), 2.16 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 429.2 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表4之反應物之外，根據與上文在合成化合物3775中所描述實質上相同之方法合成表5的化合物。 [表4]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
23 3776 氯甲酸甲酯 66
24 3777 三氟乙酸酐 72
235 4333 三甲基乙醯氯 82
[表5]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
23 3776 (3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基甲酸甲酯 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.41 (s, 1H), 7.98 (ddd,J = 11.7, 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dt,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.77 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 445,2 (M+ +1)。
24 3777 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 483.2 (M+ +1)。
235 4333 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)特戊醯胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 1.33 (s, 9H);LRMS (ESI) m/z 471.5 (M+ + H)。
實例 25 ： 合成化合物 3805 ， 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image215
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.800 g，3.172 mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.730 g，3.490 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M於H2 O中之溶液，0.317 mL，0.317 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M於H2 O中之溶液，0.063 mL，0.032 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.100 g，75.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.09 - 2.75 (m, 3H), 2.05 (dd,J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 462.22 (M+ +1)。
實例 26 ： 合成化合物 3806 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image217
在室溫下將實例25中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.100 g，2.384 mmol)及三氟乙酸(0.548 mL，7.151 mmol)溶解於二氯甲烷(80 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.700 g，81.3%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 3806
Figure 02_image219
將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.138 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.048 mL，0.277 mmol)及甲醛(0.008 g，0.277 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.059 g，0.277 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.029 g，55.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.02 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.65 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 376.2 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表6之反應物之外，根據與上文在合成化合物3806中所描述實質上相同之方法合成表7的化合物。 [表6]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
27 3807 乙醛 55
28 3808 丙-2-酮 66
29 3809 氧雜環丁烷-3-酮 58
30 3810 2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮 61
[表7]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
27 3807 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.14 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.16 (d,J = 12.4 Hz, 4H), 1.87 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.20 (t,J = 7.1 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 390.4 (M+ +1)。
8 3808 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.17 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 404.4 (M+ +1)。
29 3809 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 4H), 3.54 (dd,J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd,J = 11.2, 8.5 Hz, 3H), 2.22 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (qd,J = 12.4, 3.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 418.0 (M+ +1)。
30 3810 2-(6-((4-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 - 9.21 (m, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.98 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.08 (t,J = 15.7 Hz, 4H), 1.97 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 11.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 458.3 (M+ +1)。
實例 31 ： 合成化合物 3811 ， 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image221
在室溫下將實例26之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.138 mmol)、三乙胺(0.023 mL，0.166 mmol)及乙酸酐(0.026 mL，0.277 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(0.041 g，73.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.64 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.22 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 3.05 (tt,J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 5H), 1.66 (dd,J = 25.7, 12.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 403.9 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表8之反應物之外，根據與上文在合成化合物3811中所描述實質上相同之方法合成表9的化合物。 [表8]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
32 3812 甲磺醯氯 34
77 3891 氯甲酸甲酯 56
78 3892 氯甲酸乙酯 46
79 3893 三甲基乙醯氯 45
[表9]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
32 3812 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.99 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.76 (s, 2H), 3.89 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.88 (td,J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.21 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.84 (ddd,J = 25.0, 11.7, 3.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 440.1 (M+ +1)。
77 3891 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸甲酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 420.2 (M+ +1)。
78 3892 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸乙酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 4H), 2.98 (ddt,J = 27.3, 19.7, 5.4 Hz, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (ddd,J = 25.1, 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.27 (q,J = 6.8 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 434.3 (M+ +1)。
79 3893 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 0.2H), 7.25 (s, 0.5H), 7.12 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 4.49 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 3H), 2.09 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.31 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 446.4 (M+ +1)。
實例 33 ： 合成化合物 3813 ， 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮
Figure 02_image223
在室溫下將實例26之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.138 mmol)、2-羥基乙酸(0.013 g，0.166 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.043 g，0.277 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.037 g，0.277 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後將N,N-二異丙基乙胺(0.048 mL，0.277 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌30分鐘。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮(0.021 g，36.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 420.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表10之反應物之外，根據與上文在合成化合物3813中所描述實質上相同之方法合成表11的化合物。 [表10]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
80 3894 2-氟-2-甲基丙酸 47
[表11]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
80 3894 1-(4-(1-((5-((5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)-2-氟-2-甲基丙-1-酮 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.58 (d,J = 26.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 450.2 (M+ +1)。
實例 36 ： 合成化合物 3824 ， 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二甲基苯胺[ 步驟 1] 合成3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺
Figure 02_image225
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，1.983 mmol)溶解於第三丁醇(4 mL)/水(4 mL)中，其後將3-乙炔基苯胺(0.223 mL，1.983 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌。將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.198 mL，0.198 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.040 g，0.020 mmol)添加至反應混合物中且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至40%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.650 g，88.8%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3824
Figure 02_image227
將步驟1中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.030 g，0.078 mmol)及甲醛(37.00%，0.063 g，0.777 mmol)溶解於乙腈(1 mL)/乙酸(0.01 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液0.5小時，且隨後向其中添加氰基硼氫化鈉(0.015 g，0.233 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二甲基苯胺(0.012 g，37.3%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.20 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.95 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 398.2 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表12之反應物之外，根據與上文在合成化合物3824中所描述實質上相同之方法合成表13的化合物。 [表12]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
39 3827 四氫-4H-哌喃-4-酮 45
40 3828 環己酮 52
42 3830 1-甲基哌啶-4-酮 33
[表13]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
39 3827 N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (td,J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 454.2 (M+ +1)。
40 3828 N-環己基-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.20 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.61 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.34 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 451.9 (M+ +1)。
42 3830 N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-甲基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.73 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.41 (q,J = 9.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ +1)。
實例 37 ： 合成化合物 3825 ， N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)特戊醯胺
Figure 02_image229
在室溫下將實例36之步驟1中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.050 g，0.135 mmol)及三乙胺(0.028 mL，0.203 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三甲基乙醯氯(0.020 mL，0.162 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)特戊醯胺(0.023 g，37.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd,J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.52 (dt,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.25 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 454.3 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表14之反應物之外，根據與上文在合成化合物3825中所描述實質上相同之方法合成表15的化合物。 [表14]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
38 3826 氯甲酸乙酯 50
[表15]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
38 3826 (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基甲酸乙酯 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.72 (s, 1H), 9.20 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.15 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 442.2 (M+ +1)。
實例 41 ： 合成化合物 3829 ， (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮
Figure 02_image231
在室溫下將實例19中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸0.050 g，0.126 mmol)、吡咯啶(0.012 g，0.163 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.095 g，0.251 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將二異丙基乙胺(0.032 g，0.251 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色膠狀物形式之(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(0.032 g，56.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dt,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.64 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 (dt,J = 7.7, 5.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 452.2 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸及表16之反應物之外，根據與上文在合成化合物3829中所描述實質上相同之方法合成表17的化合物。 [表16]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
72 3885 嗎啉 42
73 3886 氮雜環丁烷 56
74 3887 1-甲基哌𠯤 47
327 4448 1-異丙基哌𠯤 51
328 4449 N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺 49
355 4480 1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 54
356 4482 1-乙基哌𠯤 46
[表17]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
72 3885 (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(嗎啉)甲酮 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.20 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dt,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.44 (m, 4H), 7.38 (dt,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.63 (dd,J = 10.5, 6.3 Hz, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 468.3 (M+ +1)。
73 3886 氮雜環丁烷-1-基(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲酮 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.20 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (dt,J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.33 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 2.28 (p,J = 7.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 438.3 (M+ +1)。
74 3887 (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(4-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dt,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (dt,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.58 (br s, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 481.3 (M+ +1)。
327 4448 (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(4-異丙基哌𠯤-1-基)甲酮 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 - 8.29 (m, 1H), 8.57 (d,J = 8.48 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.20, 2.20 Hz, 1H), 8.36 (t,J = 1.71 Hz, 1H), 8.08 - 7.86(m, 2H), 7.62 (dd,J = 8.20, 1.28 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 7.71 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 - 3.50 (m, 4H), 2.80 - 2.59 (m, 5H), 1.12 (d,J = 6.56 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 509.5 (M+ +1)。
328 4449 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.37 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dt,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 10H), 2.22 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 483.5 (M+ +1)。
355 4480 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.89 (ddd,J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.65 - 4.35 (m, 4H), 3.06 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 467.5 (M+ +1)。
356 4482 (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(4-乙基哌𠯤-1-基)甲酮 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.94 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dt,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.95 - 3.54 (m, 4H), 2.91 - 2.60 (m, 6H), 1.20 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 495.5 (M+ +1)。
實例 47 ： 合成化合物 3835 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-乙炔基吡啶
Figure 02_image233
Figure 02_image235
在室溫下將(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.771 mL，5.135 mmol)及碳酸鉀(1.290 g，9.336 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後將菸鹼醛(0.439 mL，4.668 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-乙炔基吡啶(0.204 g，42.4%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3835
Figure 02_image237
在室溫下將步驟1中製備之3-乙炔基吡啶(0.100 g，0.970 mmol)、在實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.245 g，0.970 mmol)、抗壞血酸鈉(0.019 g，0.097 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.010 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。將己烷(20 mL)及二氯甲烷(10 mL)添加至所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.270 g，78.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.63 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 356.2 (M+ +1)。
實例 75 ： 合成化合物 3889 ， (N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N-甲基特戊醯胺[ 步驟 1] 合成3-乙炔基-N-甲基苯胺
Figure 02_image239
在室溫下將3-乙炔基苯胺(0.800 g，6.829 mmol)、碳酸鉀(3.775 g，27.315 mmol)及碘甲烷(1.063 mL，17.072 mmol)溶解於二甲亞碸(8 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之3-乙炔基-N-甲基苯胺(0.100 g，11.2%)。
[ 步驟 2] 合成3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基苯胺
Figure 02_image241
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.198 mmol)及步驟1中製備之3-乙炔基-N-甲基苯胺(0.026 g，0.198 mmol)溶解於第三丁醇(0.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.020 mL，0.020 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.004 mL，0.002 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至40%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基苯胺(0.040 g，52.6%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 3889
Figure 02_image243
在室溫下將步驟2中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基苯胺(0.010 g，0.026 mmol)、三乙胺(0.005 mL，0.039 mmol)及特戊醯氯(0.004 mL，0.031 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N-甲基特戊醯胺(0.005 g，41.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.28 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 468.3 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-甲基苯胺及表18之反應物之外，根據與上文在合成化合物3889中所描述實質上相同之方法合成表19的化合物。 [表18]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
76 3890 氯甲酸乙酯 50
[表19]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
76 3890 以白色固體形式得到(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)(甲基)胺基甲酸乙酯(0.006 g，50.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.21 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 456.3 (M+ +1)。
實例 81 ： 合成化合物 3895 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成6-(疊氮基甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image245
在50℃下將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(5.000 g，21.733 mmol)及疊氮化鈉(1.695 g，26.080 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之6-(疊氮基甲基)菸鹼酸甲酯(4.000 g，95.8%)。
[ 步驟 2] 合成6-((4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image247
在室溫下將步驟1中製備之6-(疊氮基甲基)菸鹼酸甲酯(1.500 g，7.805 mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.797 g，8.586 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M於H2 O中之溶液，0.781 mL，0.781 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M於H2 O中之溶液，0.156 mL，0.078 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之6-((4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.800 g，57.4%)。
[ 步驟 3] 合成6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image249
在室溫下將步驟1中製備之6-((4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.000 g，2.491 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，1.868 mL，7.473 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後濾出沈澱固體，用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.800 g，95.1%)。
[ 步驟 4] 合成6-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image251
將步驟2中製備之6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200 g，0.592 mmol)、碳酸鉀(0.164 g，1.184 mmol)及2,2-二甲基烴氧烷(0.213 g，2.960 mmol)在乙醇(12 mL)/水(3 mL)中混合，用微波照射在110℃下加熱15分鐘，且藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(6-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.160 g，72.4%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 5] 合成6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image253
在室溫下將步驟3中製備之6-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100 g，0.268 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(0.042 mL，0.321 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.076 g，75.6%，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 6] 合成6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image255
在90℃下將步驟4中製備之6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.076 g，0.202 mmol)及單水合肼(0.098 mL，2.024 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼，0.070 g，92.1%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 7] 合成化合物 3895
Figure 02_image257
在室溫下將步驟5中製備之6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼(0.070 g，0.186 mmol)、咪唑(0.038 g，0.559 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.070 mL，0.559 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至3%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.039 g，48.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.51 (d,J = 23.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.42 (t,J = 21.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 436.3 (M+ +1)。
實例 82 ： 合成化合物 3896 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成6-((4-(1-(2-乙基-2-羥丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image259
將實例81之步驟2中製備之6-((4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200 g，0.592 mmol)、碳酸鉀(0.164 g，1.184 mmol)及2,2-二甲基烴氧烷(0.296 g，2.960 mmol)在乙醇(12 mL)/水(3 mL)中混合，用微波照射在110℃下加熱15分鐘，且藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(6-((4-(1-(2-乙基-2-羥丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.140 g，58.9%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image261
在室溫下將步驟1中製備之6-((4-(1-(2-乙基-2-羥丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100 g，0.249 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(0.039 mL，0.299 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(6-((4-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.066 g，70.6%，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成6-((4-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image263
在90℃下將步驟2中製備之6-((4-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.066 g，0.164 mmol)及單水合肼(0.079 mL，1.636 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(6-((4-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼，0.060 g，90.9%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 3896
Figure 02_image265
在室溫下將步驟3中製備之6-((4-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼醯肼(0.060 g，0.149 mmol)、咪唑(0.030 g，0.446 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055 mL，0.446 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至3%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.039 g，56.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.06 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.79 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 (dd,J = 25.7, 15.4 Hz, 2H), 2.30 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (tt,J = 15.0, 9.6 Hz, 6H), 0.89 (t,J = 7.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 464.10 (M+ +1)。
實例 84 ： 合成化合物 3914 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成1-甲基-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image267
在室溫下將1H-吲哚-6-甲醛(0.500 g，3.444 mmol)及碳酸銫(1.329 g，6.889 mmol)溶解於乙腈(7 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液2小時，且添加碘甲烷(0.236 mL，3.789 mmol)且再次在回流下加熱1小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之1-甲基-1H-吲哚-6-甲醛(0.200 g，36.5%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚
Figure 02_image269
在室溫下將步驟1中製備之1-甲基-1H-吲哚-6-甲醛(0.095 g，0.597 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.134 mL，0.895 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，其後將碳酸鉀(0.165 g，1.194 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚(0.080 g，86.4%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 3914
Figure 02_image271
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.198 mmol)及6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚(0.031 g，0.198 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.020 mL，0.020 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.004 mL，0.002 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=5%至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，61.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 408.3 (M+ +1)。
實例 85 ： 合成化合物 3915 ， 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image273
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.250 g，0.991 mmol)及3-乙炔基苯甲醛(0.129 g，0.991 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.099 mL，0.099 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.020 mL，0.010 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.300 g，79.2%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3915
Figure 02_image275
在室溫下將步驟1中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.030 g，0.078 mmol)及二甲胺(2.00 M溶液，0.039 mL，0.078 mmol)溶解於二氯甲烷(0.7 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.050 mL，0.235 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.015 g，46.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 412.3 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表20之反應物之外，根據與上文在合成化合物3915中所描述實質上相同之方法合成表21的化合物。 [表20]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
86 3916 嗎啉 61
87 3917 1-甲基哌𠯤 51
88 3918 N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺 49
89 3919 甲胺 48
108 3963 氮雜環丁烷鹽酸鹽 60
109 3964 3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽 60
110 3965 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸 49
111 3966 吡咯啶 64
284 4400 3,3-二氟氮雜環丁烷 49
285 4401 4,4-二氟哌啶 55
[表21]
實例 化合物編號 化合物名稱，1H-NMR, MS (ESI)
86 3916 4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.00 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (dd,J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.16 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.84 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 1.23 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 454.3 (M+ +1)。
87 3917 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.60 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.17 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.10 (dt,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 5.58 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 0.90 (s, 8H), 0.66 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ +1)。
88 3918 N1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 369.3 (M+ +1)。
89 3919 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N-甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.45 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ +1)。
108 3963 2-(6-((4-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (t,J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 (p,J = 7.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 424.3 (M+ +1)。
109 3964 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (td,J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 7H);LRMS (ES) m/z 442.3 (M+ +1)。
110 3965 6-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.00 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.25 (dd,J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 6.08 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (td,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.77 (dt,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.13 (s, 2H), 1.96 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 466.4 (M+ +1)。
111 3966 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.86 (p,J = 3.2 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 438.3 (M+ +1)。
284 4400 2-(6-((4-(3-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 7.83 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.84 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 3.68 (t,J = 12.1 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 460.3 (M+ +1)。
285 4401 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 7.86 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.62 (t,J = 5.8 Hz, 4H), 2.01 (ddt,J = 19.4, 12.6, 5.6 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ +1)。
實例 92 ： 合成化合物 3944 ， 4-((6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉[ 步驟 1] 合成3-((嗎啉基甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image277
將嗎啉(0.238 mL，2.755 mmol)及甲醛(37.00%，0.224 g，2.755 mmol)溶解於乙酸(3 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後添加1H-吲哚-6-甲醛(0.260 g，1.791 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將1N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至60%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之3-(嗎啉基甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.180 g，26.7%)。
[ 步驟 2] 合成4-((6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉
Figure 02_image279
在室溫下將步驟1中製備之3-(嗎啉基甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，0.409 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.094 g，0.491 mmol)及碳酸鉀(0.113 g，0.819 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=90%至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉(0.050 g，50.8%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 3944
Figure 02_image281
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，0.119 mmol)及步驟2中製備之4-((6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉(0.026 g，0.107 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.012 mL，0.012 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.002 mL，0.001 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉(0.025 g，42.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.30 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (dd,J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 393.3 (M+ +1)。
除了使用4-((6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉及表22之反應物之外，根據與上文在合成化合物3944中所描述實質上相同之方法合成表23的化合物。 [表22]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
169 4112 2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 36
174 4134 2-(4-(疊氮基甲基)吡啶基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 42
[表23]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
169 4112 4-((6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (dd,J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 510.1 (M+ +1)。
171 4134 4-((6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 6.80 (d,J = 51.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 492.5 (M+ +1)。
實例 93 ： 合成化合物 3945 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(6-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image283
在室溫下將4-溴-2-甲基-1H-咪唑(0.200 g，1.242 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.360 g，1.242 mmol)及碳酸鉀(0.343 g，2.484 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(6-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.308 g，67.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 3945
Figure 02_image285
在室溫下將步驟1中製備之2-(6-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.100 g，0.270 mmol)、苯基
Figure 110125754-A0304-12-01
酸(0.033 g，0.270 mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.018 g，0.027 mmol)及碳酸銫(0.156 g，0.810 mmol)在1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)中混合，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，32.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (dd,J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 5.43 (d,J = 23.7 Hz, 2H), 2.41 (d,J = 29.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 368.2 (M+ +1)。
實例 94 ： 合成化合物 3949 ， 2-(6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image287
在室溫下將4-溴-1H-咪唑(0.200 g，1.361 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.395 g，1.361 mmol)及碳酸鉀(0.376 g，2.721 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.344 g，71.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.26 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 358.1 (M+ +1)。
實例 95 ： 合成化合物 3950 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image289
在室溫下將為實例94之化合物3949的2-(6-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.100 g，0.281 mmol)、苯基
Figure 110125754-A0304-12-01
酸(0.034 g，0.281 mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.018 g，0.028 mmol)及碳酸銫(0.163 g，0.842 mmol)在1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)中混合，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.007 g，7.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 (ddd,J = 7.2, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dt,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 44.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 5.49 (d,J = 22.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 353.3 (M+ +1)。
實例 96 ： 合成化合物 3951 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(6-((4-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image291
在室溫下將實例91中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.625 g，1.442 mmol)及三氟乙酸(1.104 mL，14.420 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(6-((4-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.480 g，99.9%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 3951
Figure 02_image293
將步驟1中製備之2-(6-((4-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，0.120 mmol)及乙醛(0.013 mL，0.240 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076 g，0.360 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.013 g，30.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.82 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 362.3 (M+ +1)。
除了使用2-(6-((4-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表24之反應物之外，根據與上文在合成化合物3951中所描述實質上相同之方法合成表25的化合物。 [表24]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
97 3952 丙酮 76
98 3953 丁醛 77
99 3954 環丁酮 60
100 3955 氧雜環丁酮 62
[表25]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
97 3952 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.25 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 376.3 (M+ + H)。
98 3953 2-(6-((4-(1-丁基氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.32 (qt, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 0.92 - 0.84 (m, 3H);LRMS (ESI) m/z 390.3 (M+ + H)。
99 3954 2-(6-((4-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 388.3 (M+ + H)。
100 3955 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.77 (td, J = 6.7, 0.6 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 6.8, 5.0, 0.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 390.3 (M+ + H)。
實例 101 ： 合成化合物 3956 ， 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image295
在室溫下將實例96之步驟1中製備之2-(6-((4-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，0.120 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.042 mL，0.240 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將乙醯氯(0.010 mL，0.144 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮(0.028 g，62.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 - 9.23 (m, 1H), 8.51 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 376.2 (M+ +1)。
除了使用2-(6-((4-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表26之反應物之外，根據與上文在合成化合物3956中所描述實質上相同之方法合成表27的化合物。 [表26]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
102 3957 丙醯氯 36
103 3958 異丁醯氯 45
104 3959 氯甲酸甲酯 60
[表27]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
102 3957 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-基)丙-1-酮1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.15 – 4.01 (m, 2H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 390.2 (M+ + H)。
103 3958 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.60 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 404.2 (M+ + H)。
104 3959 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (dddd, J = 9.0, 8.4, 6.3, 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H);LRMS (ESI) m/z 392.2 (M+ + H)。
實例 107 ： 合成化合物 3962 ， 1-(6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成3-((二甲胺基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image297
將二甲胺(2.00 M於THF中之溶液，1.331 mL，2.661 mmol)及甲醛(37.00%，0.216 g，2.661 mmol)溶解於乙酸(3 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後添加1H-吲哚-6-甲醛(0.251 g，1.730 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將1N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至60%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之3-((二甲胺基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.070 g，13.0%)。
[ 步驟 2] 合成1-(6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺
Figure 02_image299
在室溫下將步驟1中製備之3-((二甲胺基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，0.494 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.114 g，0.593 mmol)及碳酸鉀(0.137 g，0.989 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=90%至40%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之1-(6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.020 g，20.4%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 3962
Figure 02_image301
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.198 mmol)及步驟2中製備之1-(6-乙炔基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.035 g，0.178 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.020 mL，0.020 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.004 mL，0.002 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 板，20×20×1 mm；二氯甲烷/甲醇=80%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色膠狀物形式之1-(6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.010 g，11.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.59 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 451.2 (M+ +1)。
實例 112 ： 合成化合物 3980 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1,3,4--2-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(2-(2-苯甲醯肼基)-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image303
將苯甲醯肼(0.500 g，3.672 mmol)、2-(4-(甲氧羰基)苯基)乙酸(0.927 g，4.774 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(1.815 g，4.774 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30小時，且隨後向其中添加N,N-二異丙基乙胺(1.663 mL，9.548 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物(4-(2-(2-苯甲醯肼基)-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯，1.000 g，87.2%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image305
在室溫下將步驟1中製備之4-(2-(2-苯甲醯肼基)-2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(1.000 g，3.202 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酯(柏傑士試劑，2.289 g，9.605 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600 g，63.7%)。
[ 步驟 3] 合成4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image307
在90℃下將步驟2中製備之4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600 g，2.039 mmol)及單水合肼(0.991 mL，20.387 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲醯肼，0.380 g，63.3%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 3980
Figure 02_image309
在室溫下將步驟3中製備之4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲醯肼(0.380 g，1.291 mmol)、咪唑(0.264 g，3.873 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.482 mL，3.873 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.120 g，26.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 5H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.3H), 4.41 (s, 2H)。
實例 113 ： 合成化合物 3981 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image311
在150℃下將實例112之步驟2中製備之4-((5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210 g，0.714 mmol)、乙酸(0.163 mL，2.854 mmol)及甲胺(2.00 M於THF中之溶液，8.919 mL，17.838 mmol)混合，其後在相同溫度下攪拌反應混合物12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100 g，45.6%)。
[ 步驟 2] 合成4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯甲醯肼
Figure 02_image313
在90℃下將步驟1中製備之4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100 g，0.325 mmol)及單水合肼(0.158 mL，3.254 mmol)溶解於乙醇(15 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯甲醯肼，0.081 g，81.0%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 3981
Figure 02_image315
在室溫下將步驟2中製備之4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯甲醯肼(0.080 g，0.260 mmol)、咪唑(0.053 g，0.781 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.097 mL，0.781 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-甲基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.061 g，63.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (dd,J = 7.6, 4.7 Hz, 5H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.3H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 368.4 (M+ +1)。
實例 115 ：合成化合物 3986 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image317
將1-甲基哌𠯤(0.278 mL，2.496 mmol)及甲醛(37.00%，0.203 g，2.496 mmol)溶解於乙酸(3 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後添加1H-吲哚-6-甲醛(0.235 g，1.622 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將1N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至60%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，15.6%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image319
在室溫下將步驟1中製備之3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，0.389 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.090 g，0.466 mmol)及碳酸鉀(0.107 g，0.777 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=90%至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-乙炔基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚(0.030 g，30.5%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 3986
Figure 02_image321
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.020 g，0.079 mmol)及步驟2中製備之6-乙炔基-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚(0.018 g，0.071 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.008 mL，0.008 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.002 mL，0.001 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色膠狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.007 g，17.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.27 - 2.78 (m, 8H), 2.62 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 506.4 (M+ +1)。
實例 116 ：合成化合物 3987 ， N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氟-2-甲基丙醯胺
Figure 02_image323
在室溫下將實例36之步驟1中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.050 g，0.135 mmol)及2-氟-2-甲基丙酸(0.017 g，0.162 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後將六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.103 g，0.271 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.047 mL，0.271 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氟-2-甲基丙醯胺(0.025 g，40.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.37 (s, 1H), 8.45 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.67 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 358.3 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表28之反應物之外，根據與上文在合成化合物3987中所描述實質上相同之方法合成表29的化合物。 [表28]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
190 4229 3-(二甲胺基)丙酸 39
191 4230 二甲基甘胺酸 46
192 4231 2-(二甲胺基)-2-甲基丙酸 30
369 4495 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸 58
370 4496 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸 58
[表29]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
190 4229 N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-(二甲胺基)丙醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd,J = 8.3, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.51 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 469.3 (M+ +1)。
191 4230 N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)乙醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.26 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dddd,J = 8.2, 5.5, 3.0, 1.2 Hz, 3H), 7.42 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ +1)。
192 4231 N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)-2-甲基丙醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dt,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd,J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.04 (s, 12H);LRMS (ES) m/z 483.3 (M+ +1)。
369 4495 (1-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 555.5 (M+ +1)。
370 4496 (1-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.52 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.73 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.19 (q,J = 9.0 Hz, 2H), 1.99 (dd,J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 10H);LRMS (ES) m/z 567.6 (M+ +1)。
實例 117 ：合成化合物 3988 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(3-乙炔基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image325
在室溫下將4-(3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.722 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.397 g，2.066 mmol)溶解於甲醇(7 mL)中，其後將碳酸鉀(0.476 g，3.444 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至20%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-乙炔基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.450 g，91.3%)。
[ 步驟 2] 合成4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image327
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.190 g，0.753 mmol)及步驟1中製備之4-(3-乙炔基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.216 g，0.753 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.075 mL，0.075 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.015 mL，0.008 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，74.0%)。
[ 步驟 3] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image329
在室溫下將步驟2中製備之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.371 mmol)及三氟乙酸(0.853 mL，11.141 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.190 g，116.7%，淡黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 3988
Figure 02_image331
在室溫下將步驟3中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.020 g，0.046 mmol)及乙醛(0.006 g，0.137 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.048 g，0.228 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.010 g，47.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt,J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.34 (t, 7H), 2.83 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 367.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表30之反應物之外，根據與上文在合成化合物3988中所描述實質上相同之方法合成表31的化合物。 [表30]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
118 3989 氧雜環丁烷-3-酮 31
148 4070 N,N-二異丙基乙胺 32
[表31]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
118 3989 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt,J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 495.3 (M+ +1)。
148 4070 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt,J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 5H), 1.18 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 481.4 (M+ +1)。
實例 119 ：合成化合物 3990 ， 1-(4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image333
在室溫下將實例117之步驟3中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.025 g，0.057 mmol)及三乙胺(0.040 mL，0.285 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將乙醯氯(0.013 mL，0.171 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之1-(4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)乙-1-酮(0.011 g，40.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (dt,J = 16.1, 5.3 Hz, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.17 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 481.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表32之反應物之外，根據與上文在合成化合物3990中所描述實質上相同之方法合成表33的化合物。 [表32]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
120 3991 丙醯氯 35
[表33]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
120 3991 1-(4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (dt,J = 17.3, 5.3 Hz, 4H), 3.27 (dt,J = 18.9, 5.2 Hz, 4H), 2.49 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t,J = 7.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 495.4 (M+ +1)。
實例 123 ：合成化合物 4001 ， 4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯[ 步驟 1] 合成6-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image335
在室溫下將實例81之步驟1中製備之6-(疊氮基甲基)菸鹼酸甲酯(1.000 g，5.203 mmol)、1-溴-3-乙炔苯(1.130 g，6.244 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.520 mL，0.520 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.104 mL，0.052 mmol)溶解於第三丁醇(20 mL)/水(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.500 g，77.2%)。
[ 步驟 2] 合成6-((4-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image337
在室溫下將步驟1中製備之6-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.000 g，2.679 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.911 g，2.947 mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.175 g，0.268 mmol)及碳酸銫(1.746 g，5.359 mmol)在1,4-二㗁烷(20 mL)/水(5 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-((4-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.450 g，35.3%)。
[ 步驟 3] 合成6-((4-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image339
在室溫下將步驟2中製備之6-((4-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.450 g，0.946 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後將10%-Pd/C (90 mg)緩慢添加至其中，且在相同溫度下在接合至其上之氫氣球之存在下攪拌12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化且濃縮，得到呈黃色油狀物形式之6-((4-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420 g，92.9%)。
[ 步驟 4] 合成4-(3-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image341
在90℃下將步驟3中製備之6-((4-(3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420 g，0.879 mmol)及單水合肼(0.427 mL，8.795 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(4-(3-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，0.350 g，83.3%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 5] 合成化合物 4001
Figure 02_image343
在室溫下將步驟4中製備之4-(3-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.350 g，0.733 mmol)、咪唑(0.150 g，2.199 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.273 mL，2.199 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，81.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.83 (t,J = 12.3 Hz, 2H), 2.72 (ddd,J = 12.2, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 1.87 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 1.69 (qd,J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.51 (d,J = 4.3 Hz, 9H);LRMS (ES) m/z 538.42 (M+ +1)。
實例 124 ：合成化合物 4002 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image345
在室溫下將實例106中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.446 g，0.966 mmol)及三氟乙酸(0.740 mL，9.665 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.350 g，100.2%，橙色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 4002
Figure 02_image347
將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.194 mmol)及乙醛(0.022 mL，0.387 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.123 g，0.581 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將1N-碳酸氫鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.039 g，51.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.25 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.44 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (dt,J = 36.9, 11.4 Hz, 2H), 2.15 (dd,J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 (qd,J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 1.25 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 390.1 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表34之反應物之外，根據與上文在合成化合物4002中所描述實質上相同之方法合成表35的化合物。 [表34]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
125 4003 氧雜環丁酮 87
[表35]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
125 4003 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.67 (dtd, J = 24.0, 6.4, 4.6 Hz, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.09 (tt, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 345.2 (M+ + H)。
實例 126 ：合成化合物 4004 ， 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image349
在室溫下將實例124之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.194 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.067 mL，0.387 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將乙醯氯(0.017 mL，0.232 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(0.064 g，81.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.26 (dd,J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (dt,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.26 (td,J = 51.6, 0.7 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 4.55 - 3.83 (m, 2H), 3.27 (ddd,J = 14.0, 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 404.2 (M+ +1)。
實例 127 ：合成化合物 4005 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image351
在室溫下將實例121中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.650 g，1.356 mmol)及三氟乙酸(0.311 mL，4.067 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.500 g，97.2%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 4005
Figure 02_image353
在室溫下將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.211 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.073 mL，0.422 mmol)、甲醛(37.00%，0.034 g，0.422 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089 g，0.422 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.021 g，25.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.78 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.77 (s, 2H), 2.78 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 494.26 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表36之反應物之外，根據與上文在合成化合物4005中所描述實質上相同之方法合成表37的化合物。 [表36]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
128 4006 乙醛 14
129 4007 丙-2-酮 24
130 4008 氧雜環丁烷-3-酮 33
[表37]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
128 4006 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基-4-氟哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 2.94 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 2.59 (dt,J = 18.8, 9.4 Hz, 4H), 2.42 (ddd,J = 13.1, 11.4, 4.5 Hz, 1H), 2.30 (t,J = 12.7 Hz, 3H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 408.29 (M+ +1)。
129 4007 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-1-異丙基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 422.03 (M+ +1)。
130 4008 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR ((400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.76 - 4.59 (m, 4H), 3.59 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.17 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 436.27 (M+ +1)。
實例 131 ：合成化合物 4009 ， 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image355
在室溫下將實例127之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.211 mmol)、三乙胺(0.059 mL，0.422 mmol)及乙酸酐(0.060 mL，0.633 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶-1-基)乙-1-酮(0.021 g，23.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.48 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.38 - 2.11 (m, 7H);LRMS (ES) m/z 422.24 (M+ +1)。
實例 132 ：合成化合物 4010 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image357
在室溫下將實例123之步驟5中製備之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.595 mmol)及三氟乙酸(0.137 mL，1.786 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.250 g，96.0%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 4010
Figure 02_image359
將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.183 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.064 mL，0.366 mmol)及甲醛(37.00%，0.030 g，0.366 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.078 g，0.366 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，38.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 3.04 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 452.13 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表38之反應物之外，根據與上文在合成化合物4010中所描述實質上相同之方法合成表39的化合物。 [表38]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
133 4011 乙醛 24
134 4012 丙-2-酮 12
135 4013 氧雜環丁烷-3-酮 16
[表39]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
133 4011 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.40 (dd,J = 17.6, 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.84 (s, 2H), 3.22 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.18 (dd,J = 14.8, 8.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.20 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 466.04 (M+ +1)。
134 4012 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 3.06 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.83 (dt,J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.57 (ddd,J = 16.0, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.30 (tt,J = 15.9, 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 480.08 (M+ +1)。
135 4013 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 4H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 494.31 (M+ +1)。
實例 136 ：合成化合物 4014 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image361
在室溫下將實例122中製備之4-((1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.700 g，1.472 mmol)及三氟乙酸(0.338 mL，4.416 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.550 g，99.5%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 4014
Figure 02_image363
將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.213 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.074 mL，0.426 mmol)及甲醛(37.00%，0.035 g，0.426 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090 g，0.426 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.021 g，25.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 2.87 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.69 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 (t,J = 10.1 Hz, 3H), 1.35 (dt,J = 32.6, 18.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 390.5 (M+ +1)。
實例 137 ：合成化合物 4015 ， 1-(4-((1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
Figure 02_image365
在室溫下將實例136之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(哌啶-4-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.213 mmol)、三乙胺(0.036 mL，0.256 mmol)及乙酸酐(0.022 mL，0.234 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之1-(4-((1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(0.023 g，25.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (dd,J = 18.2, 7.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (dd,J = 29.3, 13.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 418.2 (M+ +1)。
實例 138 ：合成化合物 4023 ， 4-((4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉[ 步驟 1] 合成4-乙炔基-1H-吲哚
Figure 02_image367
在室溫下將1H-吲哚-4-甲醛(0.500 g，3.444 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.794 g，4.133 mmol)及碳酸鉀(0.952 g，6.889 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之4-乙炔基-1H-吲哚(0.300 g，61.7%)。
[ 步驟 2] 2-(6-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image369
在室溫下將步驟1中製備之4-乙炔基-1H-吲哚(0.280 g，1.983 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，1.983 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.005 g，0.020 mmol)及抗壞血酸鈉(0.039 g，0.198 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(6-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.400 g，51.3%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4023
Figure 02_image371
在室溫下將嗎啉(10.00 M水溶液，0.023 mL，0.230 mmol)、甲醛(37.00%，0.020 g，0.253 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.230 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後將步驟3中製備之2-(6-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.00 M於MeOH中之溶液，0.230 mL，0.230 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將1N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉(0.020 g，17.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.29 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.47 (d,J = 4.1 Hz, 6H), 2.21 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 493.4 (M+ +1)。
實例 139 ：合成化合物 4026 ， (S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(S )-2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image373
在室溫下將(S )-2-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.400 g，2.049 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.517 g，2.049 mmol)、抗壞血酸鈉(0.036 g，0.205 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.005 g，0.020 mmol)溶解於水(3 mL)/第三丁醇(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物((S )-2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，0.850 g，92.7%，棕色固體形式)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成(S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image375
在室溫下將步驟1中製備之(S )-2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.850 g，1.900 mmol)及三氟乙酸(2.909 mL，37.993 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=10%)來純化並濃縮，得到呈無色凝膠形式的(S)-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.775 g，117.5%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4026
Figure 02_image377
在室溫下將步驟2中製備之(S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.202 mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.029 g，0.403 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.128 g，0.605 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由層析(SiO2 板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之(S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.012 g，14.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (dd,J = 12.7, 6.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.07 (dt,J = 13.2, 6.9 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 404.3 (M+ +1)。
除了使用(S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表40之反應物之外，根據與上文在合成化合物4026中所描述實質上相同之方法合成表41的化合物。 [表40]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
140 4027 2-氧雜螺[3.3]庚-6-酮 29
[表41]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
140 4027 (S)-2-(6-((4-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR ((400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.61 (q,J = 5.9 Hz, 2H), 4.51 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.87 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 1.72 (t,J = 10.2 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 444.3 (M+ +1)。
實例 141 ：合成化合物 4028 ， (S )- 2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯
Figure 02_image379
在室溫下將實例139之步驟2中製備之(S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.202 mmol)、(氯甲醯基)氧基)甲基(0.023 g，0.242 mmol)及三乙胺0.034 g，0.242 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由層析(SiO2 板，20×20×1 mm；甲醇/二氯甲烷=10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(S )-2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯(0.035 g，42.8%)。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ；呈6:4比率之兩種旋轉異構體) δ 9.31 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 0.6H), 7.52 (s, 0.4H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 5.09 (dd,J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 0.5H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H);LRMS (ES) m/z 406.3 (M+ +1)。
除了使用(S )-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡咯啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表42之反應物之外，根據與上文在合成化合物4028中所描述實質上相同之方法合成表43的化合物。 [表42]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
142 4029 乙酸酐 53
[表43]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
142 4029 (S)-1-(2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮 1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ；呈7:3比率之兩種旋轉異構體) δ 9.30 (s, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 0.3H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 0.7H), 7.74 (s, 0.7H), 7.55 (s, 0.3H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 0.3H), 7.30 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 0.7H), 6.94 (td,J = 51.6, 1.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.67 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 7.4 Hz, 0H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.57 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.19 (td,J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 1H);LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ +1)。
實例 143 ：合成化合物 4051 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成6-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image381
在室溫下將6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.913 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.345 mL，2.296 mmol)及碳酸鉀(0.529 g，3.827 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(6-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯，0.490 g，99.5 %，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成6-(1-((5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image383
在室溫下將步驟1中製備之6-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.943 mmol)、實例81之步驟1中製備之6-(疊氮基甲基)菸鹼酸甲酯(0.373 g，1.943 mmol)、抗壞血酸鈉(0.038 g，0.194 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.005 g，0.019 mmol)溶解於乙醇(150 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之6-(1-((5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.853 g，97.7%)。
[ 步驟 3] 合成6-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image385
在室溫下將步驟2中製備之6-(1-((5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.100 g，2.447 mmol)及單水合肼(1.287 mL，36.707 mmol)混合於乙醇(50 mL)中，其後在回流下加熱所得混合物且冷卻至室溫。隨後，在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(6-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯，1.100 g，100.0%，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image387
在室溫下將步驟3中製備之6-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.490 g，1.090 mmol)及三乙胺(0.456 mL，3.270 mmol)溶解於四氫呋喃(15 mL)中，其後將二氟乙酸酐(0.678 mL，5.450 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.471 g，84.8%)。
[ 步驟 5] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑三氟乙酸
Figure 02_image389
在室溫下將步驟4中製備之6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.471 g，0.924 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中，其後將三氟乙酸(TFA，0.212 mL，2.773 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後濾出沈澱固體，用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑三氟乙酸(0.450 g，96.1%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 4051
Figure 02_image391
在室溫下將步驟5中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑三氟乙酸(0.050 g，0.099 mmol)、甲醛(37.00%於H2 O中之溶液，0.020 mL，0.197 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.034 mL，0.197 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.052 g，0.246 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.007 g，16.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.98 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 424.1 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表44之反應物之外，根據與上文在合成化合物4051中所描述實質上相同之方法合成表45的化合物。 [表44]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
144 4052 乙醛 16
145 4053 丙-2-酮 11
146 4054 環丁酮 24
147 4055 氧雜環丁烷-3-酮 21
[表45]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
144 4052 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (dt,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 438.3 (M+ +1)。
145 4053 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 452.4 (M+ +1)。
146 4054 2-(6-((4-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.94 (q,J = 9.0, 7.6 Hz, 3H), 2.64 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (qt,J = 10.2, 8.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 464.5 (M+ +1)。
147 4055 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.74 (dd,J = 6.5, 2.9 Hz, 4H), 3.70 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.97 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 5.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 466.4 (M+ +1)。
實例 165 ：合成化合物 4108 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image393
將吡咯啶(0.300 g，4.218 mmol)及甲醛(37.00%，0.377 g，4.640 mmol)溶解於乙酸(3 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後添加1H-吲哚-6-甲醛(0.490 g，3.375 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將2N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色膠狀物形式之3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.300 g，31.2%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image395
在室溫下將步驟1中製備之3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，0.438 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.101 mL，0.526 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，其後將碳酸鉀(0.121 g，0.876 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之6-乙炔基-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚(0.065 g，66.2%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4108
Figure 02_image397
在室溫下將實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，0.104 mmol)及步驟2中製備之6-乙炔基-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚(0.023 g，0.104 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.010 mL，0.010 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.002 mL，0.001 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.012 g，24.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.59 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.38 (d,J = 7.1 Hz, 4H), 2.09 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ +1)。
除了使用6-乙炔基-3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚及表46之反應物之外，根據與上文在合成化合物4108中所描述實質上相同之方法合成表47的化合物。 [表46]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
166 4109 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 27
367 4493 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 20
[表47]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
166 4109 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 494.5 (M+ +1)。
367 4493 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.10 (p,J = 3.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 477.2 (M+ +1)。
實例 167 ：合成化合物 4110 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image399
將4-甲基哌啶(0.300 g，3.025 mmol)及甲醛(37.00%，0.270 g，3.327 mmol)溶解於乙酸(3 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後添加1H-吲哚-6-甲醛(0.351 g，2.420 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將2N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色膠狀物形式之3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.150 g，19.3%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚
Figure 02_image401
在室溫下將步驟1中製備之3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，0.390 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.090 mL，0.468 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，其後將碳酸鉀(0.108 g，0.780 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之6-乙炔基-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(0.055 g，55.9%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4110
Figure 02_image403
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，0.111 mmol)及步驟2中製備之6-乙炔基-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚(0.028 g，0.111 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.011 mL，0.011 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.002 mL，0.001 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至50%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.011 g，18.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.80 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 1.93 (d,J = 14.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (2, 3H), 1.02 (d,J = 6.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 522.5 (M+ +1)。
除了使用6-乙炔基-3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚及表48之反應物之外，根據與上文在合成化合物4110中所描述實質上相同之方法合成表49的化合物。 [表48]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
168 4111 2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 17
366 4492 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 15
[表49]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
168 4111 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.91 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.25 (m, 2H), 1.01 (d,J = 6.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 505.5 (M+ +1)。
366 4492 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 12.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.41 (q,J = 17.2, 14.8 Hz, 2H), 1.01 (d,J = 6.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 504.3 (M+ +1)。
實例 170 ：合成化合物 4133 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(6-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image405
在室溫下將4-溴-1H-吡唑(0.200 g，1.361 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.395 g，1.361 mmol)及碳酸鉀(0.376 g，2.721 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(6-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.395 g，81.5%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4133
Figure 02_image407
在室溫下將苯基
Figure 110125754-A0304-12-01
酸(0.040 g，0.328mmol)、步驟1中製備之2-(6-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.117 g，0.328 mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.021 g，0.033 mmol)及碳酸銫(0.190 g，0.984 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，且在100℃下加熱20分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.014 g，12.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 354.2 (M+ +1)。
除了使用2-(6-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表50之反應物之外，根據與上文在合成化合物4133中所描述實質上相同之方法合成表51的化合物。 [表50]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
184 4208 (1H-吲哚-6-基)
Figure 110125754-A0304-12-01
酸		 15
[表51]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
184 4208 2-(6-((4-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.05 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 393.3 (M+ + H)。
實例 173 ：合成化合物 4136 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成1-乙基-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image409
在室溫下將1H-吲哚-6-甲醛(0.500 g，3.444 mmol)及碳酸銫(1.329 g，6.889 mmol)溶解於乙腈(7 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液2小時，且添加碘乙烷(0.305 mL，3.789 mmol)且再次在回流下加熱1小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之1-乙基-1H-吲哚-6-甲醛(0.180 g，30.2%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚
Figure 02_image411
在室溫下將步驟1中製備之1-甲基-1H-吲哚-6-甲醛(0.095 g，0.597 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.134 mL，0.895 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，其後將碳酸鉀(0.165 g，1.194 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚(0.080 g，86.4%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4136
Figure 02_image413
在室溫下將實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，0.159 mmol)及步驟2中製備之1-乙基-6-乙炔基-1H-吲哚(0.027 g，0.159 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.016 mL，0.016 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.003 mL，0.002 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=5%至40%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，74.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.40 - 9.35 (m, 1H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 32.0 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.30 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 422.3 (M+ +1)。
實例 182 ：合成化合物 4186 ， 4-((5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉
Figure 02_image415
將嗎啉(0.010 mL，0.115 mmol)及甲醛(37.00%，0.010 g，0.126 mmol)溶解於乙酸(0.5 mL)/甲醇(0.5 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後向其中添加實例158中製備之2-(4-((4-(1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.027 g，0.069 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將2N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色膠狀物形式之4-((5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉(0.003 g，5.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd,J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 492.2 (M+ +1)。
實例 183 ：合成化合物 4187 ， 4-((5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉
Figure 02_image417
將嗎啉(0.010 mL，0.115 mmol)及甲醛(37.00%，0.010 g，0.126 mmol)溶解於乙酸(0.5 mL)/甲醇(0.5 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後向其中添加實例150之步驟2中製備之2-(6-((4-(1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.027 g，0.069 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將2N-氫氧化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之4-((5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉(0.005 g，8.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.30 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d,J = 25.6 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.08 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H) ;LRMS (ES) m/z 493.5 (M+ +1)。
實例 185 ：合成化合物 4209 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image419
在室溫下將7-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.000 g，3.827 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.882 g，4.592 mmol)及碳酸鉀(1.058 g，7.653 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.200 g，87.8%)。
[ 步驟 2] 合成7-(1-((5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image421
在室溫下將步驟1中製備之7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.170 g，4.547 mmol)、實例81之步驟1中製備之6-(疊氮基甲基)菸鹼酸甲酯(0.874 g，4.547 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.114 g，0.455 mmol)及抗壞血酸鈉(0.009 g，0.045 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之7-(1-((5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(2.100 g，102.8%)。
[ 步驟 3] 合成7-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image423
在室溫下將步驟2中製備之7-(1-((5-(甲氧羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(2.100 g，4.672 mmol)及單水合肼(2.271 mL，46.718 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(7-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯，2.000 g，95.2%，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成7-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image425
在室溫下將步驟3中製備之7-(1-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(2.000 g，4.449 mmol)、二氟乙酸酐(2.323 g，13.348 mmol)及三乙胺(1.850 mL，13.348 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之7-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.000 g，44.1%)。
[ 步驟 5] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image427
在室溫下將步驟4中製備之7-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.000 g，1.963 mmol)及三氟乙酸(1.503 mL，19.626 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.600 g，74.7%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 4209
Figure 02_image429
在室溫下將步驟5中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.147 mmol)、甲醛(0.009 g，0.293 mmol)及乙酸(0.009 mL，0.161 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.062 g，0.293 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.025 g，40.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 - 9.26 (m, 1H), 8.36 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.97 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 493.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表52之反應物之外，根據與上文在合成化合物4209中所描述實質上相同之方法合成表53的化合物。 [表52]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
186 4210 丙-2-酮 45
187 4211 乙醛 15
188 4212 環丁酮 51
189 4213 氧雜環丁烷-3-酮 51
[表53]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
186 4210 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 452.5 (M+ +1)。
187 4211 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.67 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 438.5 (M+ +1)。
188 4212 2-(6-((4-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 20.0, 9.2 Hz, 4H), 1.73 (tt, J = 19.3, 8.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 464.50 (M+ +1)。
189 4213 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 4H), 3.71 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M+ +1)。
實例 193 ：合成化合物 4232 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-(噻吩-2-基)-2H-四唑
Figure 02_image431
在室溫下將噻吩-2-甲腈(0.500 g，4.581 mmol)、疊氮化鈉(0.655 g，10.078 mmol)及氯化銨(0.539 g，10.078 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後在120℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在添加10 ml水之後，添加1N氯化氫以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之5-(噻吩-2-基)-2H-四唑(0.620 g，88.9%)。
[ 步驟 2] 合成6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image433
在室溫下將步驟1中製備之5-(噻吩-2-基)-2H-四唑(0.200 g，1.314 mmol)及碳酸鉀(0.182 g，1.314 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，其後將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.333 g，1.446 mmol)添加至所得溶液中且在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.320 g，80.8%)。
[ 步驟 3] 6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image435
將步驟2中製備之6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150 g，0.499 mmol)及單水合肼(0.485 mL，9.989 mmol)溶解於乙醇(3 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液18小時，且在室溫下進一步攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼，0.150 g，100.0%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 4232
Figure 02_image437
在室溫下將步驟3中製備之6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼(0.070 g，0.233 mmol)、三乙胺(0.195 mL，1.398 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116 mL，0.932 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)中，其後在80℃下加熱攪拌所得溶液4小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.055 g，65.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 362.1 (M+ +1)。
除了使用6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼及表54之反應物之外，根據與上文在合成化合物4232中所描述實質上相同之方法合成表55的化合物。 [表54]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
194 4233 三氟乙酸酐 69
[表55]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
194 4233 2-(6-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (dd,J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 380.3 (M+ +1)。
實例 195 ：合成化合物 4234 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-苯基-2H-四唑
Figure 02_image439
在室溫下將苯甲腈(0.500 g，4.128 mmol)、疊氮化鈉(0.590 g，9.083 mmol)及氯化銨(0.486 g，9.083 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，其後在120℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在添加10 ml水之後，添加1N氯化氫以濾出沈澱固體，隨後用己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之5-苯基-2H-四唑(0.600 g，99.4%)。
[ 步驟 2] 合成6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 02_image441
在室溫下將步驟1中製備之5-苯基-2H-四唑(0.200 g，1.368 mmol)及碳酸鉀(0.189 g，1.368 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，其後將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.346 g，1.505 mmol)添加至所得溶液中且在100℃下攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300 g，74.2%)。
[ 步驟 3] 合成(6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼
Figure 02_image443
將步驟2中製備之6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150 g，0.508 mmol)及單水合肼(0.494 mL，10.159 mmol)溶解於乙醇(3 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液18小時，且在室溫下進一步攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼，0.150 g，100.3%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 4234
Figure 02_image445
在室溫下將步驟3中製備之6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼(0.070 g，0.237 mmol)、三乙胺(0.198 mL，1.422 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.118 mL，0.948 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液4小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.056 g，66.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 7.52 (dd,J = 5.1, 2.0 Hz, 3H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 356.3 (M+ +1)。
除了使用6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)菸鹼醯肼及表56之反應物之外，根據與上文在合成化合物4234中所描述實質上相同之方法合成表57的化合物。 [表56]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
196 4235 三氟乙酸酐 64
[表57]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
196 4235 2-(6-((5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.13 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 374.3 (M+ +1)。
實例 201 ：合成化合物 4280 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image447
在室溫下將實例197中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-醇(0.020 g，0.057 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(0.009 mL，0.069 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.011 g，54.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (s, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.80 (s, 2H), 5.19 (dd,J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (ddd,J = 17.2, 8.0, 1.1 Hz, 2H), 5.04 (dd,J = 7.9, 1.1 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 353.25 (M+ +1)。
實例 202 ：合成化合物 4281 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image449
在室溫下將實例198中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)四氫呋喃-3-醇(0.020 g，0.057 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(DAST，0.009 mL，0.069 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.008 g，39.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.79 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 4H), 2.81 - 2.46 (m, 2H)。
實例 203 ：合成化合物 4282 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image451
在室溫下將實例199中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-醇(0.020 g，0.054 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(0.009 mL，0.065 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.013 g，64.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.51H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 5.18 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd,J = 17.9, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 5.02 (dd,J = 8.0, 1.1 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 370.29 (M+ +1)。
實例 204 ：合成化合物 4283 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image453
在室溫下將實例200中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)四氫呋喃-3-醇(0.020 g，0.052 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(DAST，0.008 mL，0.063 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.016 g，79.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.70 (s, 2H), 4.32 - 4.03 (m, 4H), 2.83 - 2.43 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 384.33 (M+ +1)。
實例 208 ：合成化合物 4287 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
Figure 02_image455
在室溫下將3-胺基苯甲酸甲酯(3.000 g，19.845 mmol)、單水合乙酸銅(11.886 g，59.536 mmol)、丙酮(34.578 g，595.356 mmol)及乙酸鈀(II，0.089 g，0.397 mmol)溶解於二甲亞碸(15 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液48小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.150 g，4.0%)。
[ 步驟 2] 合成(2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲醇
Figure 02_image457
將步驟1中製備之2-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.130 g，0.687 mmol)溶解於四氫呋喃(2 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.1小時，且隨後將氫化鋰鋁(1.00 M溶液，1.718 mL，1.718 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下進一步攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自無固體的所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用所獲得之產物((2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲醇，0.113 g，102.0%，無色油狀物)。
[ 步驟 3] 合成2-甲基-1H-吲哚-6-甲醛
Figure 02_image459
在室溫下將步驟2中製備之(2-甲基-1H-吲哚-6-基)甲醇(0.130 g，0.806 mmol)及MANGAS(ip)氧化物(0.491 g，5.645 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物以自其移除固體，其後在減壓下自無固體的所得濾液移除溶劑，且隨後在無額外純化過程之情況下使用所獲得之產物(2-甲基-1H-吲哚-6-甲醛，0.110 g，85.7%，黃色固體)。
[ 步驟 4] 合成6-乙炔基-2-甲基-1H-吲哚
Figure 02_image461
在室溫下將步驟3中製備之2-甲基-1H-吲哚-6-甲醛(0.100 g，0.628 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.189 mL，1.256 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，其後將碳酸鉀(0.243 g，1.759 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至40%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之6-乙炔基-2-甲基-1H-吲哚(0.040 g，41.0%)。
[ 步驟 5] 合成化合物 4287
Figure 02_image463
在室溫下將實例18之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.028 g，0.111 mmol)及步驟4中製備之6-乙炔基-2-甲基-1H-吲哚(0.017 g，0.111 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.011 mL，0.011 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.002 mL，0.001 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，70.8%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.21 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (q,J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.11 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.40 (d,J = 1.0 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 408.1 (M+ +1)。
除了使用6-乙炔基-2-甲基-1H-吲哚及表58之反應物之外，根據與上文在合成化合物4287中所描述實質上相同之方法合成表59的化合物。 [表58]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
209 4288 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 77
[表59]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
209 4288 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲基-1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 407.2 (M+ +1)。
實例 211 ：合成化合物 4290 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
[ 步驟 1] 合成4-(疊氮基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image465
在50℃下將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000 g，8.095 mmol)及疊氮化鈉(0.632 g，9.714 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液5小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(疊氮基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.500 g，88.6%)。
[ 步驟 2] 合成4-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image467
在室溫下將步驟1中製備之4-(疊氮基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.900 g，4.303 mmol)、1-溴-4-乙炔苯(0.935 g，5.163 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M於H2 O中之溶液，0.430 mL，0.430 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M於H2 O中之溶液，0.086 mL，0.043 mmol)溶解於第三丁醇(15 mL)/水(15 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.300 g，77.4%)。
[ 步驟 3] 合成4-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image469
在60℃下將步驟2中製備之4-((4-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.300 g，3.332 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.236 g，3.998 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(I) (0.117 g，0.167 mmol)及碳酸鈉(1.059 g，9.995 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)/水(10 mL)中混合，其後在相同溫度下攪拌所得混合物5小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.400 g，85.3%)。
[ 步驟 4] 合成4-(3-(1-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image471
在室溫下將步驟3中製備之4-(3-(1-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.000 g，2.030 mmol)溶解於甲醇(50 mL)中，其後將10%-Pd/C (150 mg)緩慢添加至其中，且在相同溫度下在接合至其上之氫氣球之存在下攪拌12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化且濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(3-(1-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.900 g，89.6%)。
[ 步驟 5] 合成4-(3-(1-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image473
在90℃下將步驟4中製備之4-(3-(1-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.900 g，1.820 mmol)及單水合肼(0.884 mL，18.198 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(4-(3-(1-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，0.820 g，91.1%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 6] 合成4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image475
在室溫下將步驟5中製備之4-(3-(1-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.820 g，1.658 mmol)、咪唑(0.339 g，4.974 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.618 mL，4.974 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.770 g，83.7%)。
[ 步驟 7] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image477
在室溫下將步驟6中製備之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.770 g，1.388 mmol)及三氟乙酸(0.319 mL，4.165 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.510 g，80.8%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 8] 合成化合物 4290
Figure 02_image479
將步驟7中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.154 mmol)、甲醛(36.00%，0.026 g，0.308 mmol)、乙酸(0.011 mL，0.185 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.065 g，0.308 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.029 g，40.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.77 - 2.47 (m, 5H), 2.30 - 2.28 (m, 3H), 2.01 (d,J = 12.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 469.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表60之反應物之外，根據與上文在合成化合物4290中所描述實質上相同之方法合成表61的化合物。 [表60]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
212 4291 乙醛 40
213 4292 丙-2-酮 40
214 4293 氧雜環丁烷-3-酮 36
[表61]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
212 4291 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.29 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.27 (dd,J = 12.2, 10.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.85 (m, 4H), 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 483.5 (M+ +1)。
213 4292 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-異丙基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (dd,J = 8.8, 6.5 Hz, 3H), 7.76 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 3H), 2.00 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.30 (d,J = 12.9 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 497.5 (M+ +1)。
214 4293 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.71 (t,J = 8.4 Hz, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.92 (d,J = 9.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 1H), 1.95 (dd,J = 22.2, 7.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 511.6 (M+ +1)。
實例 215 ：合成化合物 4294 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image481
將實例211之步驟7中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.400 g，0.880 mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.301 g，1.760 mmol)、乙酸(0.060 mL，1.056 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.373 g，1.760 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，55.9%)。
[ 步驟 2] 合成2-(4-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image483
在室溫下將步驟1中製備之3-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.492 mmol)及三氟乙酸(0.113 mL，1.476 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(4-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.200 g，79.8%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4294
Figure 02_image485
將步驟2中製備之2-(4-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.137 mmol)、甲醛(0.008 g，0.275 mmol)及乙酸(0.009 mL，0.165 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.058 g，0.275 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.036 g，50.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 - 1.73 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 524.2 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表62之反應物之外，根據與上文在合成化合物4294中所描述實質上相同之方法合成表63的化合物。 [表62]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
216 4295 乙醛 39
217 4296 丙-2-酮 40
[表63]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
216 4295 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dd,J = 16.0, 6.3 Hz, 3H), 2.89 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.76 (dd,J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 6H), 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 538.6 (M+ +1)。
217 4296 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.70 (d,J = 30.7 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 2.89 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 6H), 1.04 (d,J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 552.6 (M+ +1)。
實例 218 ：合成化合物 4316 ， 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(3-溴苯基)-1,3-二㗁 㖦
Figure 02_image487
在室溫下將3-溴苯甲醛(3.145 mL，27.024 mmol)、單水合對甲苯磺酸(0.051 g，0.270 mmol)及乙二醇(1.813 mL，32.429 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中，在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物(2-(3-溴苯基)-1,3-二㗁 㖦，5.500 g，88.8%，棕色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成(1S,4S)-5-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image489
在室溫下將步驟1中製備之(1S,4S)-5-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.900 g，2.598 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，12.990 mL，12.990 mmol)溶解於水(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之(1S,4S)-5-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.550 g，70.0%)。
[ 步驟 3] 合成(1S,4S)-5-(3-甲醯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image491
在室溫下將步驟2中製備之(1S,4S)-5-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.900 g，2.598 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，12.990 mL，12.990 mmol)溶解於水(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之(1S,4S)-5-(3-甲醯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.550 g，70.0%)。
[ 步驟 4] 合成(1S,4S)-5-(3-(2,2-二溴乙烯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image493
在室溫下將步驟3中製備之(1S,4S)-5-(3-甲醯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.300 g，7.607 mmol)、四溴化碳(5.045 g，15.213 mmol)及三苯基膦(5.985 g，22.820 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液兩小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(1S,4S)-5-(3-(2,2-二溴乙烯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.450 g，99.0%)。
[ 步驟 5] 合成(1S,4S)-5-(3-乙炔基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image495
在室溫下將步驟4中製備之(1S,4S)-5-(3-(2,2-二溴乙烯基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.450 g，7.530 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(4.504 mL，30.119 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液16小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(1S,4S)-5-(3-乙炔基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.100 g，49.0%)。
[ 步驟 6] 合成(1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image497
在室溫下將步驟5中製備之(1S,4S)-5-(3-乙炔基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.676 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.451 g，1.676 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.004 g，0.017 mmol)及抗壞血酸鈉(0.033 g，0.168 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之(1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.400 g，42.1%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 4316
Figure 02_image499
在室溫下將步驟6中製備之(1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.420 g，0.740 mmol)及三氟乙酸(0.567 mL，7.400 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.200 g，57.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (q,J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.65 (dd,J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.00 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 1.92 (d,J = 9.9 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 468.2 (M+ +1)。
實例 219 ：合成化合物 4317 ， 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image501
在室溫下將實例218之步驟5中製備之(1S,4S)-5-(3-乙炔基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.400 g，1.341 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.337 g，1.341 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.003 g，0.013 mmol)及抗壞血酸鈉(0.027 g，0.134 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之(1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.560 g，76.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4317
Figure 02_image503
在室溫下將步驟1中製備之(1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.560 g，1.019 mmol)及三氟乙酸(0.780 mL，10.190 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.360 g，78.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.08 (dd,J = 15.5, 10.0 Hz, 2H), 3.00 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 1.88 (d,J = 9.6 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 450.9 (M+ +1)。
實例 220 ：合成化合物 4318 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image505
在室溫下將實例218之步驟8中製備之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.128 mmol)、多聚甲醛(0.008 g，0.257 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.141 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g，0.257 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.025 g，40.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (dt,J = 9.8, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 2H), 6.52 (dd,J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.46 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 3.10 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (dd,J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.98 (d,J = 9.2 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 482.1 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表64之反應物之外，根據與上文在合成化合物4318中所描述實質上相同之方法合成表65的化合物。 [表64]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
221 4319 環丁酮 52
[表65]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
221 4319 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-環丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 522.5 (M+ +1)。
實例 222 ：合成化合物 4320 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image507
在室溫下將實例219之步驟2中製備之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.128 mmol)、環丁酮(0.018 g，0.257 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.141 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g，0.257 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.036 g，53.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd,J = 16.6, 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 6.52 (dd,J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd,J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (dd,J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (dt,J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H);LRMS (ES) m/z 464.1 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表66之反應物之外，根據與上文在合成化合物4320中所描述實質上相同之方法合成表67的化合物。 [表66]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
223 4321 丙-2-酮 54
224 4322 環丁酮 51
[表67]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
223 4321 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 51.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 492.1 (M+ +1)。
224 4322 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-環丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 6.48 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.24 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 6H), 1.77 (tdt, J = 11.9, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 1.64 (tt, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 504.4 (M+ +1)。
實例 225 ：合成化合物 4323 ， 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二甲基苯胺[ 步驟 1] 合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺
Figure 02_image509
在室溫下將3-乙炔基苯胺(0.289 mL，2.089 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.525 g，2.089 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.418 mL，0.209 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.042 mL，0.042 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。過濾沈澱固體，用己烷洗滌且乾燥，得到呈棕色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.193 g，25.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4323
Figure 02_image511
將步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.040 g，0.109 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.016 mL，0.217 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.069 g，0.326 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將1N-碳酸氫鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N,N-二甲基苯胺(0.004 g，9.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.10 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.79 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 397.4 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表68之反應物之外，根據與上文在合成化合物4323中所描述實質上相同之方法合成表69的化合物。 [表68]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
226 4324 環己酮 35
227 4325 四氫-4H-哌喃-4-酮 55
228 4326 氧雜環丁烷-3-酮 61
[表69]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
226 4324 N-環己基-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.57 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 3H);LRMS (ESI) m/z 451.5 (M+ + H)。
227 4325 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.35 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 453.5 (M+ + H)。
228 4326 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氧雜環丁烷-3-胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H);LRMS (ESI) m/z 425.4 (M+ + H)。
實例 229 ：合成化合物 4327 ， N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)特戊醯胺
Figure 02_image513
在室溫下將實例225之步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.040 g，0.109 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038 mL，0.217 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三甲基乙醯氯(0.016 mL，0.130 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)特戊醯胺(0.031 g，63.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.02 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (ddd,J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.33 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 453.5 (M+ +1)。
實例 230 ：合成化合物 4328 ， N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氟-2-甲基丙醯胺
Figure 02_image515
在室溫下將實例225之步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.040 g，0.109 mmol)、2-氟-2-甲基丙酸(0.014 g，0.130 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.124 g，0.326 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038 mL，0.217 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氟-2-甲基丙醯胺(0.022 g，44.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.08 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dddd,J = 7.9, 6.5, 2.4, 1.2 Hz, 4H), 7.43 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.65 (d,J = 21.7 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 457.4 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表70之反應物之外，根據與上文在合成化合物4328中所描述實質上相同之方法合成表71的化合物。 [表70]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
231 4329 二甲基甘胺酸 24
253 4351 2-(二甲胺基)-2-甲基丙酸 4
[表71]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
231 4329 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)乙醯胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.42 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 454.4 (M+ + H)。
253 4351 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)-2-甲基丙醯胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ   8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 482.5 (M+ + H)。
實例 236 ：合成化合物 4334 ， N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氟-2-甲基丙醯胺
Figure 02_image517
在室溫下將實例232之步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.080 g，0.207 mmol)、2-氟-2-甲基丙酸(0.026 g，0.248 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.236 g，0.621 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072 mL，0.414 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-氟-2-甲基丙醯胺(0.038 g，38.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 475.4 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表72之反應物之外，根據與上文在合成化合物4334中所描述實質上相同之方法合成表73的化合物。 [表72]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
237 4335 3-(二甲胺基)丙酸 49
[表73]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
237 4335 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-3-(二甲胺基)丙醯胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.11 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 8H);LRMS (ESI) m/z 486.5 (M+ + H)。
實例 251 ：合成化合物 4349 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image519
在室溫下將實例211之步驟4中製備之4-(3-(1-(2-氟-4-(甲氧羰基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，0.841 mmol)及氯化氫(4.00 M於1,4-二㗁烷中之溶液，0.841 mL，3.364 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.420 g，94.1%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成3-氟-4-((4-(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image521
將步驟1中所製備3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200 g，0.464 mmol)、2,2-二甲基烴氧烷(0.335 g，4.641 mmol)及碳酸鉀(0.128 g，0.928 mmol)在乙醇(10 mL)中混合，用微波照射在110℃下加熱20小時，且藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(3-氟-4-((4-(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯，0.100 g，46.2%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image523
在室溫下將步驟2中製備之3-氟-4-((4-(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100 g，0.214 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(0.031 mL，0.236 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.090 g，89.6%)。
[ 步驟 4] 合成3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲醯肼
Figure 02_image525
在90℃下將步驟3中製備之3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.090 g，0.192 mmol)及單水合肼(0.093 mL，1.921 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲醯肼，0.081 g，90.0%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 5] 合成化合物 4349
Figure 02_image527
在室溫下將步驟4中製備之3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲醯肼(0.081 g，0.173 mmol)、咪唑(0.035 g，0.519 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064 mL，0.519 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.055 g，60.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd,J = 17.0, 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 1.84 (d,J = 10.3 Hz, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 529.6 (M+ +1)。
實例 252 ：合成化合物 4350 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-羥丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image529
將實例251之步驟1中製備之3-氟-4-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200 g，0.464 mmol)、2,2-二乙基烴氧烷(0.465 g，4.641 mmol)及碳酸鉀(0.128 g，0.928 mmol)在乙醇(10 mL)中混合，用微波照射在110℃下加熱20小時，且藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-羥丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.110 g，47.9%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image531
在室溫下將步驟1中製備之4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-羥丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.110 g，0.222 mmol)及三氟化二乙基胺基硫(0.032 mL，0.245 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液1小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080 g，72.4%)。[ 步驟 3] 合成4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼
Figure 02_image533
在90℃下將步驟2中製備之4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080 g，0.161 mmol)及單水合肼(0.078 mL，1.611 mmol)溶解於乙醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼，0.070 g，87.5%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 4350
Figure 02_image535
在室溫下將步驟3中製備之4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼(0.081 g，0.163 mmol)、咪唑(0.033 g，0.489 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.061 mL，0.489 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，66.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.50 (d,J = 24.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.80 (d,J = 32.7 Hz, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 0.94 (t,J = 7.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 557.6 (M+ +1)。
實例 254 ：合成化合物 4352 ， N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)乙醯胺
Figure 02_image537
在室溫下將實例232之步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.080 g，0.207 mmol)、二甲基甘胺酸(0.026 g，0.248 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.236 g，0.621 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072 mL，0.414 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)乙醯胺(0.015 g，15.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (dddd,J = 8.3, 4.5, 2.4, 1.1 Hz, 3H), 7.42 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.45 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 472.5 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺及表74之反應物之外，根據與上文在合成化合物4352中所描述實質上相同之方法合成表75的化合物。 [表74]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
255 4353 2-(二甲胺基)-2-甲基丙酸 5
[表75]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
255 4353 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(二甲胺基)-2-甲基丙醯胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ   8.42 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 500.5 (M+ + H)。
實例 256 ：合成化合物 4358 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image539
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.300 g，1.114 mmol)、實例150之步驟1中製備之6-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.344 g，1.337 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M於H2 O中之溶液，0.111 mL，0.111 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M於H2 O中之溶液，0.022 mL，0.011 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.450 g，76.7%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image541
在室溫下將步驟1中製備之6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.450 g，0.855 mmol)及三氟乙酸(0.196 mL，2.564 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.350 g，96.0%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4358
Figure 02_image543
將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.164 mmol)、甲醛(0.010 g，0.328 mmol)、乙酸(0.010 mL，0.181 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070 g，0.328 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.033 g，45.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (dd,J = 6.2, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.00 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表76之反應物之外，根據與上文在合成化合物4358中所描述實質上相同之方法合成表77的化合物。 [表76]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
257 4359 乙醛 38
258 4360 丙-2-酮 50
259 4361 環丁酮 49
260 4362 氧雜環丁烷-3-酮 51
[表77]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
257 4359 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (dd,J = 6.4, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dt,J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.85 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 455.5 (M+ +1)。
258 4360 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (dd,J = 6.3, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (dd,J = 12.6, 6.4 Hz, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.20 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 469.3 (M+ +1)。
259 4361 2-(4-((4-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (dd,J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.66 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 481.6 (M+ +1)。
260 4362 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.78 (d,J = 6.5 Hz, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 483.15 (M+ +1)。
實例 261 ：合成化合物 4363 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image545
在室溫下將7-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.913 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.441 g，2.296 mmol)及碳酸鉀(0.529 g，3.827 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯，0.450 g，91.4%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image547
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，1.857 mmol)、步驟1中製備之7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.574 g，2.229 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M於H2 O中之溶液，0.186 mL，0.186 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M於H2 O中之溶液，0.037 mL，0.019 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.580 g，59.3%)。
[ 步驟 3] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image549
在室溫下將步驟2中製備之7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.400 g，0.760 mmol)及三氟乙酸(0.175 mL，2.279 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.320 g，98.8%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 4363
Figure 02_image551
將步驟3中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.164 mmol)、甲醛(0.006 g，0.197 mmol)、乙酸(0.010 mL，0.181 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070 g，0.328 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.026 g，36.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (dd,J = 6.6, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.63 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表78之反應物之外，根據與上文在合成化合物4363中所描述實質上相同之方法合成表79的化合物。 [表78]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
262 4364 乙醛 50
263 4365 丙-2-酮 50
264 4366 環丁酮 52
265 4367 氧雜環丁烷-3-酮 61
[表79]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
262 4364 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 2.98 (dd,J = 13.8, 7.9 Hz, 2H), 2.84 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 455.3 (M+ +1)。
263 4365 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 10.8, 3.0 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.77 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.80 (dd,J = 14.4, 8.4 Hz, 2H), 1.16 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 469.5 (M+ +1)。
264 4366 2-(4-((4-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (dt,J = 3.8, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.55 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.65 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 481.6 (M+ +1)。
265 4367 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 4H), 3.73 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (dd,J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 5.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 483.4 (M+ +1)。
實例 266 ：合成化合物 4368 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image553
在室溫下將實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.300 g，1.194 mmol)及實例117之步驟1中製備之4-(3-乙炔基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.342 g，1.194 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.119 mL，0.119 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.024 mL，0.012 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.430 g，67.0%)。
[ 步驟 2] 合成(2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image555
在室溫下將步驟1中製備之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.558 mmol)及三氟乙酸(1.282 mL，16.742 mmol)溶解於二氯甲烷(3.5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.310 g，100.7%，淡黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4368
Figure 02_image557
在室溫下將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.114 mmol)及乙醛(0.015 g，0.342 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.121 g，0.570 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，65.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.30 (d,J = 5.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.54 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H) ;LRMS (ES) m/z 466.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表80之反應物之外，根據與上文在合成化合物4368中所描述實質上相同之方法合成表81的化合物。 [表80]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
267 4369 丙醛 67
268 4370 氧雜環丁烷-3-酮 67
269 4371 環丁酮 69
[表81]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
267 4369 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 480.3 (M+ +1)。
268 4370 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.75 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 494.3 (M+ +1)。
269 4371 2-(4-((4-(3-(4-環丁基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (q,J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.29 (t,J = 5.1 Hz, 5H), 2.87 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 1.98 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (dd,J = 9.6, 5.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 492.2 (M+ +1)。
實例 270 ：合成化合物 4372 ， 1-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮
Figure 02_image559
在室溫下將實例266之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.114 mmol)及丙醯氯(0.032 g，0.342 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙胺(0.079 g，0.570 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之1-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮(0.034 g，60.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt,J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.75 (dt,J = 17.5, 5.3 Hz, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.49 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 494.3 (M+ +1)。
實例 271 ：合成化合物 4373 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image561
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.300 g，1.114 mmol)及實例117之步驟1中製備之4-(3-乙炔基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.319 g，1.114 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.111 mL，0.111 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.022 mL，0.011 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.470 g，75.9%)。
[ 步驟 2] 合成(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image563
在室溫下將步驟1中製備之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.540 mmol)及三氟乙酸(1.241 mL，16.200 mmol)溶解於二氯甲烷(3.5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.310 g，100.8%，淡黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4373
Figure 02_image565
在室溫下將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.110 mmol)及乙醛(0.015 g，0.329 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.116 g，0.549 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.036 g，67.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt,J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.35 (d,J = 3.8 Hz, 4H), 2.81 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 484.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表82之反應物之外，根據與上文在合成化合物4373中所描述實質上相同之方法合成表83的化合物。 [表82]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
272 4374 丙醛 75
273 4375 氧雜環丁烷-3-酮 76
274 4376 環丁酮 66
[表83]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
272 4374 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(4-丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.30 (d,J = 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 1.63 (dq,J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t,J = 7.4 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 498.3 (M+ +1)。
273 4375 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.75 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 3.59 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 512.1 (M+ +1)。
274 4376 2-(4-((4-(3-(4-環丁基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.87 (p,J = 7.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.13 (dt,J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 510.3 (M+ +1)。
實例 275 ：合成化合物 4377 ， 1-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮
Figure 02_image567
在室溫下將實例271之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.110 mmol)及丙醯氯(0.030 g，0.329 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙胺(0.077 g，0.549 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之1-(4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-基)丙-1-酮(0.032 g，57.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.75 (dt,J = 17.5, 5.3 Hz, 4H), 3.26 (dt,J = 18.6, 5.4 Hz, 4H), 2.49 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ +1)。
實例 276 ：合成化合物 4392 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image569
將實例256之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.200 g，0.469 mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.096 g，0.563 mmol)、乙酸(0.030 mL，0.516 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.199 g，0.938 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，55.0%)。
[ 步驟 2] 合成2-(4-((4-(2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image571
在室溫下將步驟1中製備之3-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.258 mmol)及三氟乙酸(0.059 mL，0.774 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(4-((4-(2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.120 g，96.6%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4392
Figure 02_image573
將步驟2中製備之2-(4-((4-(2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.104 mmol)、乙醛(0.006 g，0.208 mmol)及乙酸(0.007 mL，0.114 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.044 g，0.208 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.031 g，58.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (dd,J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 4.00 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (dt,J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.27 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(2-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表84之反應物之外，根據與上文在合成化合物4392中所描述實質上相同之方法合成表85的化合物。 [表84]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
277 4393 丙-2-酮 53
278 4394 環丁酮 37
279 4395 氧雜環丁烷-3-酮 55
[表85]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
277 4393 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (dt,J = 3.8, 1.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.74 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.62 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (dt,J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.03 (d,J = 6.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 524.6 (M+ +1)。
278 4394 2-(4-((4-(2-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.16 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.61 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 536.5 (M+ +1)。
279 4395 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.8 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.65 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t,J = 5.9 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 538.4 (M+ +1)。
實例 280 ：合成化合物 4396 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦
Figure 02_image575
在室溫下將3-溴-4-氟苯甲醛(10.500 g，51.722 mmol)、PTSA (0.098 g，0.517 mmol)及乙二醇(3.471 mL，62.066 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(10.420 g，81.5%)。
[ 步驟 2] 合成4-(5-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image577
在室溫下將步驟1中製備之2-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(5.000 g，20.238 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.146 g，22.262 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.185 g，0.202 mmol)，rac-BINAP (0.252 g，0.405 mmol)及NaOBut (3.890 g，40.476 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(5-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.450 g，48.4%)。
[ 步驟 3] 合成4-(2-氟-5-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image579
在室溫下將步驟2中製備之4-(5-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.450 g，9.790 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，29.369 mL，29.369 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(2-氟-5-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.600 g，86.1%)。
[ 步驟 4] 合成4-(5-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image581
在室溫下將步驟3中製備之4-(2-氟-5-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.600 g，8.432 mmol)、四溴化碳(5.593 g，16.864 mmol)及三苯基膦(8.846 g，33.728 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液兩小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(5-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.300 g，84.3%)。
[ 步驟 5] 合成4-(5-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image583
在室溫下將步驟4中製備之4-(5-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.300 g，7.109 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(4.253 mL，28.438 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液16小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之4-(5-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.550 g，25.4%)。
[ 步驟 6] 合成4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image585
在室溫下將步驟5中製備之4-(5-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.275 g，0.904 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.272 g，1.084 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.009 mmol)及抗壞血酸鈉(0.018 g，0.090 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.480 g，95.6%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 4396
Figure 02_image587
在室溫下將步驟6中製備之4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.480 g，0.864 mmol)及三氟乙酸(0.662 mL，8.640 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.330 g，83.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (p,J = 9.4 Hz, 4H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.70 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.17 (s, 8H);LRMS (ES) m/z 456.3 (M+ +1)。
實例 281 ：合成化合物 4397 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image589
在室溫下將實例280之步驟5中製備之4-(5-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.275 g，0.904 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.292 g，1.084 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.009 mmol)及抗壞血酸鈉(0.018 g，0.090 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.480 g，92.6%)。
[ 步驟 2] 合成化合物4397
Figure 02_image591
在室溫下將步驟1中製備之4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.480 g，0.837 mmol)及三氟乙酸(0.641 mL，8.369 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.350 g，88.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (ddd,J = 8.6, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.68 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 8H);LRMS (ES) m/z 474.4 (M+ +1)。
實例 282 ：合成化合物 4398 ， 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(1S,4S)-5-(5-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image593
在室溫下將實例280之步驟1中製備之2-(3-溴-4-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(5.000 g，20.238 mmol)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.414 g，22.262 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.185 g，0.202 mmol)，rac-BINAP (0.252 g，0.405 mmol)及NaOBut (3.890 g，40.476 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(1S,4S)-5-(5-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.740 g，50.7%)。
[ 步驟 2] 合成(1S,4S)-5-(2-氟-5-甲醯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image595
在室溫下將步驟1中製備之(1S,4S)-5-(5-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(5.450 g，14.955 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，44.866 mL，44.866 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(1S,4S)-5-(2-氟-5-甲醯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.200 g，87.7%)。
[ 步驟 3] 合成(1S,4S)-5-(5-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image597
在室溫下將步驟2中製備之(1S,4S)-5-(2-氟-5-甲醯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.300 g，13.422 mmol)、四溴化碳(8.903 g，26.845 mmol)及三苯基膦(14.082 g，53.690 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液兩小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(1S,4S)-5-(5-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.500 g，39.1%)。
[ 步驟 4] 合成(1S,4S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image599
在室溫下將步驟3中製備之(1S,4S)-5-(5-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(2.500 g，5.250 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(3.141 mL，21.000 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液16小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(1S,4S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.450 g，27.1%)。
[ 步驟 5] 合成(1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image601
在室溫下將步驟4中製備之(1S,4S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.220 g，0.695 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.210 g，0.834 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.007 mmol)及抗壞血酸鈉(0.014 g，0.070 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.200 g，50.7%)。
[ 步驟 6] 合成化合物 4398
Figure 02_image603
在室溫下將步驟5中製備之(1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.352 mmol)及三氟乙酸(0.270 mL，3.524 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.055 g，33.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 468.5 (M+ +1)。
實例 283 ：合成化合物 4399 ， 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image605
在室溫下將實例281之步驟4中製備之(1S,4S)-5-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.220 g，0.695 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.225 g，0.834 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.007 mmol)及抗壞血酸鈉(0.014 g，0.070 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.200 g，49.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物4399
Figure 02_image607
在室溫下將步驟1中製備之(1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.342 mmol)及三氟乙酸(0.262 mL，3.416 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，36.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.76 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.69 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.52 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 486.5 (M+ +1)。
實例 286 ：合成化合物 4402 ， 2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image609
在室溫下將在實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，1.857 mmol)及3-乙炔基苯甲醛(0.242 g，1.857 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.186 mL，0.186 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.037 mL，0.019 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.620 g，83.6%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4402
Figure 02_image611
在室溫下將步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.040 g，0.100 mmol)及氮雜環丁烷(0.028 g，0.301 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106 g，0.501 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.034 g，77.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.16 (p,J = 7.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表86之反應物之外，根據與上文在合成化合物4402中所描述實質上相同之方法合成表87的化合物。 [表86]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
287 4403 3-氟氮雜環丁烷 58
288 4404 嗎啉 83
289 4405 4,4-二氟哌啶 61
290 4406 1-甲基哌𠯤 70
291 4407 1-乙基哌𠯤 64
292 4408 1-異丙基哌𠯤 56
302 4418 3,3-二氟氮雜環丁烷 60
[表87]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
287 4403 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 (s, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 459.5 (M+ +1)。
288 4404 4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (dt,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 471.5 (M+ +1)。
289 4405 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dt,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 2.01 (ddd,J = 19.5, 12.9, 5.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 505.5 (M+ +1)。
290 4406 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dt,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.31 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 484.6 (M+ +1)。
291 4407 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.82 - 2.36 (m, 10H), 1.11 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 498.5 (M+ +1)。
292 4408 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((4-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.63 (s, 9H), 1.10 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 512.6 (M+ +1)。
302 4418 2-(4-((4-(3-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (t,J = 12.1 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 477.4 (M+ +1)。
實例 293 ：合成化合物 4409 ， 2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image613
在室溫下將在實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，1.990 mmol)及3-乙炔基苯甲醛(0.259 g，1.990 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.199 mL，0.199 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.040 mL，0.020 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.640 g，84.3%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4409
Figure 02_image615
在室溫下將步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.050 g，0.131 mmol)及氮雜環丁烷(0.037 g，0.393 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.139 g，0.656 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.037 g，66.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.76 (dd,J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 2.15 (p,J = 7.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 423.4 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表88之反應物之外，根據與上文在合成化合物4409中所描述實質上相同之方法合成表89的化合物。 [表88]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
294 4410 3-氟氮雜環丁烷 60
295 4411 嗎啉 64
296 4412 1,1-二氧化硫代嗎啉 38
297 4413 4,4-二氟哌啶 54
298 4414 1-甲基哌𠯤 70
299 4415 1-乙基哌𠯤 50
300 4416 1-異丙基哌𠯤 44
301 4417 3,3-二氟氮雜環丁烷 53
[表89]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
294 4410 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 0.5H), 5.11 - 5.04 (m, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ +1)。
295 4411 4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dt,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 453.5 (M+ +1)。
296 4412 4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 3.02 (dd,J = 7.1, 3.5 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 501.3 (M+ +1)。
297 4413 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.00 (tt,J = 13.1, 5.8 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 487.3 (M+ +1)。
298 4414 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dt,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.57 (br s, 8H), 2.32 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 466.3 (M+ +1)。
299 4415 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.71 - 2.38 (m, 10H), 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 480.5 (M+ +1)。
300 4416 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((4-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.73 - 2.48 (m, 9H), 1.09 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 494.6 (M+ +1)。
301 4417 2-(4-((4-(3-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.81 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (t,J = 12.1 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 459.4(M+ +1)。
實例 303 ：合成化合物 4419 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image617
在室溫下將實例280之步驟7中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.132 mmol)、甲醛(0.008 g，0.263 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.145 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056 g，0.263 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，56.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (t,J = 9.3 Hz, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd,J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.75 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.16 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 470.0 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表90之反應物之外，根據與上文在合成化合物4419中所描述實質上相同之方法合成表91的化合物。 [表90]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
304 4420 乙醛 53
305 4421 丙-2-酮 55
306 4422 環丁酮 55
[表91]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
304 4420 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 484.6 (M+ +1)。
305 4421 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (ddd,J = 8.3, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.23 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (dt,J = 17.7, 5.7 Hz, 5H), 1.14 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 498.55 (M+ +1)。
306 4422 2-(4-((4-(3-(4-環丁基哌𠯤-1-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (td,J = 5.6, 2.6 Hz, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd,J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.17 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (p,J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.05 (qd,J = 9.6, 8.5, 2.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 510.2 (M+ +1)。
實例 307 ：合成化合物 4424 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image619
在室溫下將實例281之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.127 mmol)、甲醛(0.008 g，0.253 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.139 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g，0.253 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.043 g，69.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (dd,J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (q,J = 8.2, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.16 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.61 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 488.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表92之反應物之外，根據與上文在合成化合物4424中所描述實質上相同之方法合成表93的化合物。 [表92]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
308 4425 丙-2-酮 69
309 4426 環丁酮 67
310 4427 氧雜環丁烷-3-酮 66
[表93]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
308 4425 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (dq,J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.18 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (dt,J = 9.7, 5.6 Hz, 5H), 1.09 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 516.1 (M+ +1)。
309 4426 2-(4-((4-(3-(4-環丁基哌𠯤-1-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd,J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.76 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.16 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (p,J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 528.1 (M+ +1)。
310 4427 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.65 (dt,J = 14.7, 6.4 Hz, 4H), 3.56 (p,J = 6.4 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.51 (t,J = 4.8 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 530.4 (M+ +1)。
實例 311 ：合成化合物 4429 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image621
在室溫下將實例282之步驟6中製備之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.107 mmol)、甲醛(0.006 g，0.214 mmol)及乙酸(0.007 mL，0.118 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.045 g，0.214 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-氟-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.033 g，64.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.61 (dd,J = 3.0, 1.6 Hz, 2H), 3.11 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dd,J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (dt,J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 482.1 (M+ +1)。
實例 312 ：合成化合物 4430 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-氟-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image623
在室溫下將實例283之步驟2中製備之2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.128 mmol)、多聚甲醛(0.008 g，0.257 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.141 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g，0.257 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.025 g，40.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.40 (dd,J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.65 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (dd,J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.92 (dd,J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (q,J = 1.9, 1.5 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 500.4 (M+ +1)。
實例 313 ：合成化合物 4431 ， N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺[ 步驟 1] 合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯胺
Figure 02_image625
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.300 g，1.114 mmol)、3-乙炔基-2-氟苯胺(0.181 g，1.337 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.111 mL，0.111 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.022 mL，0.011 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯胺(0.410 g，91.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4431
Figure 02_image627
將步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯胺(0.070 g，0.173 mmol)、1-甲基哌啶-4-酮(0.039 g，0.346 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.073 g，0.346 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(0.039 g，44.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 14.2, 6.2 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.94 (t,J = 12.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 2.14 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.68 (dd,J = 20.5, 10.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 502.6 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯胺及表94之反應物之外，根據與上文在合成化合物4431中所描述實質上相同之方法合成表95的化合物。 [表94]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
314 4432 1-異丙基哌啶-4-酮 28
315 4433 1-乙醯基哌啶-4-酮 33
316 4434 1-丙基哌啶-4-酮 39
[表95]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
314 4432 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-1-異丙基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 14.6, 6.6 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.27 (d,J = 6.4 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 530.46 (M+ +1)。
315 4433 1-(4-((3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)胺基)哌啶-1-基)乙-1-酮 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.62 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.76 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.51 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.84 (ddd,J = 26.6, 12.6, 6.3 Hz, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.22 (dd,J = 18.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd,J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.50 (dt,J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (d,J = 11.0 Hz, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 530.34 (M+ +1)。
316 4434 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-1-丙基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 15.2, 7.3 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.49 (d,J = 52.9 Hz, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.76 (d,J = 54.1 Hz, 4H), 0.97 (t,J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 530.6 (M+ +1)。
實例 317 ：合成化合物 4435 ， N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺[ 步驟 1] 合成3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯胺
Figure 02_image629
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.300 g，1.114 mmol)、3-乙炔基-4-氟苯胺(0.181 g，1.337 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.111 mL，0.111 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.022 mL，0.011 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯胺(0.410 g，91.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4435
Figure 02_image631
將步驟1中製備之3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯胺(0.050 g，0.124 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加1-甲基哌啶-4-酮(0.017 g，0.148 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(0.029 g，46.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dt,J = 4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (dd,J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.54 (ddd,J = 8.8, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.93 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (d,J = 11.5 Hz, 3H), 2.28 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (t,J = 13.9 Hz, 2H), 1.61 (dd,J = 20.4, 10.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 502.45 (M+ +1)。
除了使用3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯胺及表96之反應物之外，根據與上文在合成化合物4435中所描述實質上相同之方法合成表97的化合物。 [表96]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
318 4436 1-異丙基哌啶-4-酮 59
319 4437 1-乙醯基哌啶-4-酮 47
320 4438 1-丙基哌啶-4-酮 58
[表97]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
318 4436 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1-異丙基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dt,J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.52 (dd,J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.99 - 6.91 (m, 1.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.54 (ddd,J = 8.8, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.41 (td,J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.44 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 2.14 (t,J = 14.4 Hz, 3H), 1.63 (dd,J = 20.7, 10.0 Hz, 2H), 1.14 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 530.40 (M+ +1)。
319 4437 1-(4-((3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)胺基)哌啶-1-基)乙-1-酮 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.60 (dd,J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.52 (dd,J = 13.6, 1.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.23 (ddd,J = 14.0, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.51 (dt,J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 2.18 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 3.9 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 530.09 (M+ +1)。
320 4438 N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1-丙基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.53 (dd,J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.00 - 6.90 (m, 1.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.42 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.13 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.59 (td,J = 14.9, 7.4 Hz, 4H), 0.98 - 0.90 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 530.40 (M+ +1)。
實例 321 ：合成化合物 4439 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(3R,5S)-1-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-3,5-二甲基哌𠯤
Figure 02_image633
在室溫下將實例218之步驟2中製備之2-(3-溴苯基)-1,3-二㗁 㖦(1.500 g，6.548 mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤(0.748 g，6.548 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.060 g，0.065 mmol)，rac-BINAP (0.082 g，0.131 mmol)及NaOBut (1.259 g，13.096 mmol)溶解於甲苯(25 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(3R,5S)-1-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-3,5-二甲基哌𠯤(1.260 g，73.3%)。
[ 步驟 2] 合成(2R,6S)-4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image635
在室溫下將步驟1中製備之(3R,5S)-1-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-3,5-二甲基哌𠯤(2.440 g，9.301 mmol)、二碳酸二第三丁酯(2.564 mL，11.161 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.944 mL，11.161 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之(2R,6S)-4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.550 g，105.3%)。
[ 步驟 3] 合成(2R,6S)-4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image637
在室溫下將步驟2中製備之(2R,6S)-4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.550 g，9.794 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，29.382 mL，29.382 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(2R,6S)-4-(3-甲醯基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.160 g，69.3%)。
[ 步驟 4] 合成(2R,6S)-4-(3-(2,2-二溴乙烯基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image639
在室溫下將步驟3中製備之(2R,6S)-4-(3-甲醯基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.160 g，6.783 mmol)、四溴化碳(4.499 g，13.567 mmol)及三苯基膦(7.117 g，27.134 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液兩小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(2R,6S)-4-(3-(2,2-二溴乙烯基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.541 g，79.0%)。
[ 步驟 5] 合成(2R,6S)-4-(3-乙炔基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image641
在室溫下將步驟4中製備之(2R,6S)-4-(3-(2,2-二溴乙烯基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.541 g，5.358 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(3.205 mL，21.432 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液16小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之(2R,6S)-4-(3-乙炔基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.475 g，28.2%)。
[ 步驟 6] 合成(2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image643
在室溫下將步驟5中製備之(2R,6S)-4-(3-乙炔基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.250 g，0.795 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.257 g，0.954 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.008 mmol)及抗壞血酸鈉(0.016 g，0.080 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之(2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，64.7%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 4439
Figure 02_image645
在室溫下將步驟5中製備之(2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.514 mmol)及三氟乙酸(0.394 mL，5.140 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.180 g，72.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.38 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.61 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 1.22 (d,J = 6.4 Hz, 7H);LRMS (ES) m/z 484.5 (M+ +1)。
實例 322 ：合成化合物 4440 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image647
在室溫下將實例321之步驟5中製備之(2R,6S)-4-(3-乙炔基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.250 g，0.795 mmol)、化合物1之合成步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.240 g，0.954 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.008 mmol)及抗壞血酸鈉(0.016 g，0.080 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.290 g，64.5%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4440
Figure 02_image649
在室溫下將步驟1中製備之(2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.530 mmol)及三氟乙酸(0.406 mL，5.304 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.165 g，66.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.13 - 6.76 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 3.54 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.12 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 466.6 (M+ +1)。
實例 323 ：合成化合物 4441 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image651
在室溫下將實例322之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.172 mmol)、甲醛(0.010 g，0.344 mmol)及乙酸(0.011 mL，0.189 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.073 g，0.344 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.043 g，52.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.67 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d,J = 6.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 480.6 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表98之反應物之外，根據與上文在合成化合物4441中所描述實質上相同之方法合成表99的化合物。 [表98]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
324 4442 乙醛 48
[表99]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
324 4442 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-乙基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.02 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (qd,J = 6.5, 3.5 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 0.95 (t,J = 7.1 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 494.1 (M+ +1)。
實例 325 ：合成化合物 4443 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image653
在室溫下將實例321之步驟7中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.165 mmol)、甲醛(0.010 g，0.331 mmol)及乙酸(0.010 mL，0.182 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.070 g，0.331 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.025 g，30.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 498.1 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑及表100之反應物之外，根據與上文在合成化合物4443中所描述實質上相同之方法合成表101的化合物。 [表100]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
326 4444 乙醛 30
[表101]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
326 4444 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-乙基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.57 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.02 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (ddd,J = 15.6, 7.3, 4.1 Hz, 2H), 2.65 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 1.20 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 0.96 (t,J = 7.1 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 512.2 (M+ +1)。
實例 329 ：合成化合物 4450 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦
Figure 02_image655
在室溫下將5-溴-2-氟苯甲醛(5.000 g，24.629 mmol)、對甲苯磺酸(0.047 g，0.246 mmol)及乙二醇(7.302 g，29.555 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(6.000 g，98.6%)。
[ 步驟 2] 合成4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image657
在室溫下將步驟1中製備之2-(5-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(5.000 g，20.238 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.770 g，20.238 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.185 g，0.202 mmol)，rac-BINAP (0.252 g，0.405 mmol)及NaOBut (3.890 g，40.476 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.950 g，97.4%)。
[ 步驟 3] 合成4-(4-氟-3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image659
在室溫下將步驟2中製備之4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.950 g，19.721 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，59.164 mL，59.164 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之4-(4-氟-3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.400 g，39.5%)。
[ 步驟 4] 合成4-(3-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image661
在室溫下將步驟3中製備之4-(4-氟-3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.400 g，7.783 mmol)、四溴化碳(5.162 g，15.567 mmol)及三苯基膦(8.166 g，31.133 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之4-(3-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.340 g，92.4%)。
[ 步驟 5] 合成4-(3-乙炔基-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image663
在室溫下將步驟4中製備之4-(3-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.340 g，7.196 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(4.304 mL，28.783 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液16小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之4-(3-乙炔基-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，22.8%)。
[ 步驟 6] 合成4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image665
在室溫下將步驟5中製備之4-(3-乙炔基-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.643 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.495 g，1.971 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.004 g，0.016 mmol)及抗壞血酸鈉(0.033 g，0.164 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.650 g，69.0%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 4450
Figure 02_image667
在室溫下將步驟6中製備之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.650 g，1.133 mmol)及三氟乙酸(0.868 mL，11.333 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.530 g，98.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 - 6.76 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 3.21 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.09 (dd,J = 6.6, 3.5 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 456.5 (M+ +1)。
實例 330 ：合成化合物 4451 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image669
在室溫下將實例329之步驟7中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.132 mmol)、甲醛(0.008 g，0.263 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.145 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056 g，0.263 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，48.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.23 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 470.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表102之反應物之外，根據與上文在合成化合物4451中所描述實質上相同之方法合成表103的化合物。 [表102]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
331 4452 乙醛 47
332 4453 丙-2-酮 49
333 4454 環丁酮 52
334 4455 氧雜環丁烷-3-酮 45
[表103]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
331 4452 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(5-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.71 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.55 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 484.6 (M+ +1)。
332 4453 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.90 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 1.14 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 498.6 (M+ +1)。
333 4454 2-(4-((4-(5-(4-環丁基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.73 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.23 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (p,J = 8.0 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ +1)。
334 4455 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.66 (dt,J = 14.7, 6.3 Hz, 4H), 3.54 (p,J = 6.4 Hz, 1H), 3.24 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.50 (t,J = 4.9 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 512.6 (M+ +1)。
實例 335 ：合成化合物 4460 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image671
在室溫下將3-(3-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.130 mL，0.505 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.136 g，0.505 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.101 mL，0.051 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.010 mL，0.010 mmol)溶解於第三丁醇(1.5 mL)/水(1.5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.221 g，83.1%)。
[ 步驟 2] 合成2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image673
在室溫下將步驟1中製備之3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.221 g，0.420 mmol)及三氟乙酸(0.321 mL，4.197 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將1N-氯化鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.180 g，100.6%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4460
Figure 02_image675
將步驟2中製備之2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.141 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.021 mL，0.281 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089 g，0.422 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.009 g，14.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.84 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dt,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.05 (td,J = 7.8, 7.4, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (p,J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表104之反應物之外，根據與上文在合成化合物4460中所描述實質上相同之方法合成表105的化合物。 [表104]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
336 4461 丙酮 73
337 4462 氧雜環丁酮 66
[表105]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
336 4461 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.48 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.02 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.9 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.7, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.81 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 469.5 (M+ + H)。
337 4462 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 483.5 (M+ + H)。
實例 338 ：合成化合物 4463 ， N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺[ 步驟 1] 合成3-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image677
在室溫下將實例36之步驟1中製備之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.245 g，0.663 mmol)、1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(0.147 g，0.730 mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(0.504 g，1.327 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.231 mL，1.327 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.270 g，73.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4463
Figure 02_image679
在室溫下將步驟1中製備之3-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.271 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後將三氟乙酸(0.624 mL，8.144 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.115 g，93.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 4H), 3.86 (td,J = 8.8, 7.1 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 453.5 (M+ +1)。
實例 339 ：合成化合物 4464 ， N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-乙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
Figure 02_image681
在室溫下將實例338之步驟2中製備之N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.050 g，0.111 mmol)及乙醛(0.010 g，0.221 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.117 g，0.553 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-乙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(0.020 g，37.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (dd,J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.84 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 481.6 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表106之反應物之外，根據與上文在合成化合物4464中所描述實質上相同之方法合成表107的化合物。 [表106]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
340 4465 氧雜環丁烷-3-酮 40
[表107]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
340 4465 N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.77 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (dd,J = 6.9, 5.0 Hz, 2H), 3.88 (tt,J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 509.5 (M+ +1)。
實例 341 ：合成化合物 4466 ， 2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image683
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.000 g，3.715 mmol)及4-乙炔基苯甲醛(0.484 g，3.715 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.371 mL，0.371 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.074 mL，0.037 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至90%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(1.200 g，80.9%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4466
Figure 02_image685
在室溫下將步驟1中製備之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.040 g，0.100 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸(0.019 g，0.200 mmol)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106 g，0.501 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106 g，0.501 mmol)倒入反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，68.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.17 (q,J = 7.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 441.2 (M+ +1)。
除了使用4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表108之反應物之外，根據與上文在合成化合物4466中所描述實質上相同之方法合成表109的化合物。 [表108]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
342 4467 3-氟氮雜環丁烷 47
343 4468 3-氟氮雜環丁烷鹽酸 46
344 4469 氧雜環丁烷-3-胺 41
345 4470 1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 42
346 4471 嗎啉 48
347 4472 3-氟氮雜環丁烷鹽酸 41
348 4473 1-甲基哌𠯤 51
349 4474 1-乙基哌𠯤 52
350 4475 1-異丙基哌𠯤 41
351 4476 - 39
352 4477 4,4-二氟環己烷-1-胺 28
368 4494 N,N-二甲基哌啶-4-胺 48
392 4521 吡咯啶 50
393 4522 二甲胺 55
394 4523 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 64
466 4604 (S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺 56
467 4605 (R)N,N-二甲基吡咯啶-3-胺 72
468 4606 (S)-3-氟吡咯啶 65
469 4607 (R)-3-氟吡咯啶 71
470 4608 -二乙胺 56
471 4609 環戊胺 66
472 4610 哌啶 69
473 4611 4-甲基哌啶 65
[表109]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
342 4467 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 20.4, 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.23 (t,J = 4.6 Hz, 0.5H), 5.09 (s, 0.5H), 3.74 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 459.2 (M+ +1)。
343 4468 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)環丁胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 455.2 (M+ +1)。
344 4469 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)氧雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.72 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 457.3 (M+ +1)。
345 4470 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 2.88 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 470.5 (M+ +1)。
346 4471 4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 471.2 (M+ +1)。
347 4472 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (d,J = 5.9 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 505.2 (M+ +1)。
348 4473 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.61 (d,J = 53.9 Hz, 8H), 2.31 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 484.1 (M+ +1)。
349 4474 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.75 - 2.37 (m, 10H), 1.12 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 498.3 (M+ +1)。
350 4475 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-((4-異丙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.78 - 2.47 (m, 9H), 1.12 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 512.1 (M+ +1)。
351 4476 (4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲醇 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.65 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 402.4 (M+ +1)。
352 4477 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-4,4-二氟環己烷-1-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, = 8.32 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.48 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.28 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.65 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.95 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H) ;LRMS (ES) m/z 519.5 (M+ +1)。
368 4494 1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.06 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (qd,J = 12.3, 3.8 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ +1)。
392 4521 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 455.3 (M+ +1)。
393 4522 1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 429.4 (M+ +1)。
394 4523 6-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 483.5 (M+ +1)。
466 4604 (S)-1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 3H), 8.02 - 7.93 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 32.5, 12.9 Hz, 7H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 75H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 7H), 1.85 - 1.69 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 498.34 (M+ +1)。
467 4605 (R)-1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.87 (s, 74H), 4.60 (s, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.0, 9.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H);LRMS (ES) m/z 498.34 (M+ +1)。
468 4606 (S)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, J = 55.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 30.7, 11.8, 5.1 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 26.1, 20.1 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 473.32 (M+ +1)。
469 4607 (R)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.29 - 5.08 (m, J = 55.7 Hz, 1H),  3.71 (dd, J = 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 30.4, 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 473.32 (M+ +1)。
470 4608 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N-乙基乙胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 9.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 457.30 (M+ +1)。
471 4609 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)環戊胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 1.95 (dt, J = 10.6, 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 469.35 (M+ +1)。
472 4610 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.57 (s, J = 29.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.49 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 469.35 (M+ +1)。
473 4611 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 483.38 (M+ +1)。
實例 353 及 364 ： 合成化合物 4478 及 4490 ， (1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(4478 )，1-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(4490 )[ 步驟 1] 合成1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure 02_image687
在室溫下將3-苯基丙炔醛(0.050 g，0.384 mmol)及實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.097 g，0.384 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(0.035 g，23.8%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4478 及 4490
Figure 02_image689
在室溫下將步驟1中製備之1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(0.090 g，0.235 mmol)及二甲胺(2.00 M溶液，0.235 mL，0.471 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.249 g，1.177 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.249 g，1.177 mmol)倒入反應混合物中，且在室溫下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(0.010 g，11.1%)及1-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(0.012 g，12.4%)。
4478 :1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.16 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 435.3 (M+ +1)。
4490 :1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.15 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 5H), 7.34 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.24 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 412.5 (M+ +1)。
實 例 354 及 365 ： 合成化合物 4479 及 4491 ， ( 1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(4479 )，1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(4491 )[ 步驟 1] 合成1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure 02_image691
在室溫下將3-苯基丙炔醛(0.050 g，0.384 mmol)及實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.103 g，0.384 mmol)溶解於甲苯(2 mL)中，其後在80℃下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(0.040 g，26.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4479 及 4491
Figure 02_image693
在室溫下將在步驟1中製備之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.030 g，0.075 mmol)及二甲胺(2.00 M溶液，0.075 mL，0.150 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.080 mL，0.376 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(0.008 g，26.5%)及1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(0.009 g，28.0%)。
4479 :1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.85 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 402.4 (M+ +1)。
4491 :1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.84 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.22 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 429.4 (M+ +1)。
實例 357 ：合成化合物 4483 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(3-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦
Figure 02_image695
在室溫下將3-溴-2-氟苯甲醛(5.000 g，24.629 mmol)、對甲苯磺酸(0.047 g，0.246 mmol)及乙二醇(7.302 g，29.555 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(3-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(6.000 g，98.6%)。
[ 步驟 2] 合成4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image697
在室溫下將步驟1中製備之2-(3-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(5.000 g，20.238 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.769 g，20.238 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.185 g，0.202 mmol)，rac-BINAP (0.252 g，0.405 mmol)及第三丁醇鈉(3.890 g，40.476 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.950 g，53.6%)。
[ 步驟 3] 合成4-(2-氟-3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image699
在室溫下將步驟2中製備之4-(3-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(3.950 g，11.209 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，33.626 mL，33.626 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之4-(2-氟-3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.900 g，83.9%)。
[ 步驟 4] 合成4-(3-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image701
在室溫下將步驟3中製備之4-(2-氟-3-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.900 g，9.405 mmol)、四溴化碳(6.238 g，18.810 mmol)及三苯基膦(9.867 g，37.620 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之4-(3-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.100 g，48.1%)。
[ 步驟 5] 合成4-(3-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image703
在室溫下將步驟4中製備之4-(3-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(2.100 g，4.524 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(2.706 mL，18.097 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液16小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(3-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.570 g，41.4%)。
[ 步驟 6] 合成4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image705
在室溫下將步驟5中製備之4-(3-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.570 g，1.873 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.565 g，2.247 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.005 g，0.019 mmol)及抗壞血酸鈉(0.037 g，0.187 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.450 g，43.3%)。
[ 步驟 7] 合成2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image707
在室溫下將步驟6中製備之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.450 g，0.810 mmol)及三氟乙酸(0.924 mL，8.100 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和水溶液洗滌有機層，隨後用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.260 g，70.5%)。
[ 步驟 8] 合成化合物 4483
Figure 02_image709
在室溫下將步驟7中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.132 mmol)、甲醛(0.008 g，0.263 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.145 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056 g，0.263 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，48.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (q,J = 5.5, 3.7 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.17 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.41 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 470.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表110之反應物之外，根據與上文在合成化合物4483中所描述實質上相同之方法合成表111的化合物。 [表110]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
358 4484 乙醛 47
359 4485 環丁酮 52
360 4486 氧雜環丁烷-3-酮 45
[表111]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
358 4484 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(5-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.14 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.50 (q,J = 8.1, 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 484.5 (M+ +1)。
359 4485 2-(4-((4-(5-(4-環丁基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (q,J = 5.7, 4.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.77 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.13 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (p,J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.06 (q,J = 8.4 Hz, 2H), 1.93 (q,J = 10.0 Hz, 2H), 1.70 (dt,J = 19.3, 9.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 510.6 (M+ +1)。
360 4486 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-氟-5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.17 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 4H), 1.25 (s, 1H);LRMS (ES) m/z 512.5 (M+ +1)。
實例 361 ：合成化合物 4487 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成1-(二氟甲基)-3-乙炔苯
Figure 02_image711
在室溫下將3-(二氟甲基)苯甲醛(0.500 g，3.202 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.577 g，3.843 mmol)及碳酸鉀(0.885 g，6.405 mmol)溶解於甲醇(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之1-(二氟甲基)-3-乙炔苯(0.300 g，61.6%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4487
Figure 02_image713
在室溫下將步驟1中製備之1-(二氟甲基)-3-乙炔苯(0.100 g，0.657 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.165 g，0.657 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.007 mmol)及抗壞血酸鈉(0.013 g，0.066 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.260 g，98.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (t,J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 - 6.47 (m, 2H), 5.67 (s, 2H);LRMS (ES) m/z (M+ +1)。
實例 362 ：合成化合物 4488 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image715
在室溫下將實例361之步驟1中製備之1-(二氟甲基)-3-乙炔苯(0.100 g，0.657 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.177 g，0.657 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.007 mmol)及抗壞血酸鈉(0.013 g，0.066 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.250 g，90.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 - 7.83 (m, 5H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.08 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.49 (m, 1H), 5.73 (d,J = 1.1 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z (M+ +1)。
實 例 371 ：合成化合物 4497 ， 2-胺基-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-甲基丙醯胺
Figure 02_image717
在室溫下將實例369中製備之(1-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁(0.030 g，0.054 mmol)酯溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，其後將三氟乙酸(0.124 mL，1.623 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-胺基-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-甲基丙醯胺(0.017 g，69.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.45 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 455.3 (M+ +1)。
實例 372 ：合成化合物 4498 ， 1-胺基-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺
Figure 02_image719
在室溫下將實例370中製備之(1-((3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(0.030 g，0.053 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，其後將三氟乙酸(0.122 mL，1.589 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之1-胺基-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺(0.018 g，72.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dt,J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.47 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (ddd,J = 13.2, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.33 (ddd,J = 12.6, 10.1, 8.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ +1)。
實例 373 ：合成化合物 4499 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(2,2-二溴乙烯基)-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image721
在室溫下將2-甲醯基-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.000 g，3.741 mmol)、四溴化碳(2.481 g，7.481 mmol)及三苯基膦(3.924 g，14.962 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(2,2-二溴乙烯基)-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.100 g，69.5%)。
[ 步驟 2] 合成2-乙炔基-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image723
在室溫下將步驟1中製備之2-(2,2-二溴乙烯基)-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1.100 g，2.599 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(1.555 mL，10.398 mmol)溶解於乙腈(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-乙炔基-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.180 g，26.3%)。
[ 步驟 3] 合成2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image725
在室溫下將步驟2中製備之2-乙炔基-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.180 g，0.684 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.184 g，0.684 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.007 mmol)及抗壞血酸鈉(0.014 g，0.068 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.310 g，85.2%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 4499
Figure 02_image727
在室溫下將步驟3中製備之2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.310 g，0.582 mmol)及三氟乙酸(0.446 mL，5.821 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，27.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (dd,J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.09 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H);LRMS (ES) m/z (M+ +1)。
實例 374 ：合成化合物 4500 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image729
在室溫下將實例373之步驟4中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，0.093 mmol)、甲醛(0.006 g 0.185 mmol)及乙酸(0.006 mL，0.102 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.039 g，0.185 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.010 g，24.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.78 (s, 4H), 2.52 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 447.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表112之反應物之外，根據與上文在合成化合物4500中所描述實質上相同之方法合成表113的化合物。 [表112]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
375 4501 丙-2-酮 23
[表113]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
375 4501 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-異丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.95 (d,J = 47.4 Hz, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 475.4 (M+ +1)。
實例 376 ：合成化合物 4502 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image731
在室溫下將3-(3-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.300 mL，1.166 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.294 g，1.166 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.233 mL，0.117 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.023 mL，0.023 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。T所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之3-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，84.2%)。
[ 步驟 2] 合成2-(6-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image733
在室溫下將步驟1中製備之3-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，0.981 mmol)及三氟乙酸(0.751 mL，9.813 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(6-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.400 g，99.6%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4502
Figure 02_image735
將步驟2中製備之2-(6-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.195 mmol)及乙醛(0.022 mL，0.391 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.124 g，0.586 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈橙色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.051 g，59.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.16 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (p,J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 438.0 (M+ +1)。
除了使用2-(6-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表114之反應物之外，根據與上文在合成化合物4502中所描述實質上相同之方法合成表115的化合物。 [表114]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
377 4503 丙酮 19
378 4504 環丁酮 36
379 4505 氧雜環丁酮 25
[表115]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
377 4503 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 452.1 (M+ + H)。
378 4504 2-(6-((4-(3-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 464.2 (M+ + H)。
379 4505 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.41 (td, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H);LRMS (ESI) m/z 466.0 (M+ + H)。
實例 380 ：合成化合物 4506 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image737
在室溫下將3-(3-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.583 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.157 g，0.583 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.117 mL，0.058 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.012 mL，0.012 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.287 g，93.5%)。
[ 步驟 2] 合成2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image739
在室溫下將步驟1中製備之3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.287 g，0.545 mmol)及三氟乙酸(0.417 mL，5.451 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.230 g，99.0%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4506
Figure 02_image741
將步驟2中製備之2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.075 g，0.176 mmol)、乙醛(0.020 mL，0.352 mmol)及乙酸(0.010 mL，0.176 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.112 g，0.528 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.056 g，70.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dt,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.30 (q,J = 3.3 Hz, 2H), 2.64 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 455.5 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表116之反應物之外，根據與上文在合成化合物4506中所描述實質上相同之方法合成表117的化合物。 [表116]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
381 4507 環丁酮 65
[表117]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
381 4507 2-(4-((4-(3-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 481.6 (M+ + H)。
實例 382 ：合成化合物 4508 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image743
在室溫下將3-(3-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，1.166 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.293 g，1.166 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.233 mL，0.117 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.023 mL，0.023 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.583 g，98.3%)。
[ 步驟 2] 合成2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image745
在室溫下將步驟1中製備之3-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.583 g，1.146 mmol)及三氟乙酸(0.878 mL，11.464 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和氯化鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.460 g，98.2%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4508
Figure 02_image747
將步驟2中製備之2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.090 g，0.220 mmol)、乙醛(0.025 mL，0.441 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.220 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.140 g，0.661 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.038 g，39.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.61 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 437.5 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(3-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表118之反應物之外，根據與上文在合成化合物4508中所描述實質上相同之方法合成表119的化合物。 [表118]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
383 4509 丙酮 36
384 4510 環丁酮 17
385 4511 氧雜環丁酮 19
399 4528 甲醛 5
[表119]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
383 4509 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.56 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 451.5 (M+ + H)。
384 4510 2-(4-((4-(3-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 463.6 (M+ + H)。
385 4511 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 465.5 (M+ + H)。
399 4528 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H);LRMS (ESI) m/z 423.4 (M+ + H)。
實例 386 ：合成化合物 4513 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image749
在室溫下將5-甲醯基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(2.500 g，10.110 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.821 mL，12.132 mmol)及碳酸鉀(2.794 g，20.219 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之5-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.460 g，59.4%)。
[ 步驟 2] 合成5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image751
在室溫下將步驟1中製備之5-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.550 g，2.260 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.625 g，2.487 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.006 g，0.023 mmol)及抗壞血酸鈉(0.045 g，0.226 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.370 g，33.1%)。
[ 步驟 3] 合成2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image753
在室溫下將步驟2中製備之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.370 g，0.748 mmol)及三氟乙酸(0.573 mL，7.482 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，23.7%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 4513
Figure 02_image755
在室溫下將步驟3中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.177 mmol)、甲醛(0.011 g，0.355 mmol)及乙酸(0.011 mL，0.195 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075 g，0.355 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將1N-碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.025 g，34.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.61 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 409.1 (M+ +1)。
實例 387 ：合成化合物 4515 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image757
在室溫下將實例386之步驟1中製備之5-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.550 g，2.260 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.669 g，2.487 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.006 g，0.023 mmol)及抗壞血酸鈉(0.045 g，0.226 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至80%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.960 g，82.9%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image759
在室溫下將步驟1中製備之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.960 g，1.873 mmol)及三氟乙酸(1.434 mL，18.732 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.590 g，76.4%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4515
Figure 02_image761
在室溫下將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.194 mmol)、甲醛(0.012 g，0.388 mmol)及乙酸(0.012 mL，0.213 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.082 g，0.388 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.030 g，36.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (dd,J = 8.3, 4.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.63 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 427.1 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表120之反應物之外，根據與上文在合成化合物4515中所描述實質上相同之方法合成表121的化合物。 [表120]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
388 4516 乙醛 35
389 4517 丙-2-酮 37
390 4518 環丁酮 39
391 4519 氧雜環丁烷-3-酮 44
495 17458 四氫-4H-哌喃-4-酮 47
496 17460 1-氟環丙-1-甲醛 43
[表121]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
388 4516 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-乙基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.03 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 3H);LRMS (ES) m/z 441.5 (M+ +1)。
389 4517 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.91 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 1.20 (d,J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 455.1 (M+ +1)。
390 4518 2-(4-((4-(2-環丁基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.38 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 467.2 (M+ +1)。
391 4519 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (dt,J = 16.4, 6.4 Hz, 4H), 4.05 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 469.5 (M+ +1)。
495 17458 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ d 7.84 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7  Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J =  51.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 497.2 (M+ +1)。
496 17460 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-((1-氟環丙基)甲基)異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ d 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),  7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 40.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz,  1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.07 (d, J = 22.0  Hz, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.69 - 0.67 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 485.3(M+ +1)。
實例 400 ：合成化合物 4529 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image763
在室溫下將4-甲醯基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.500 g，2.022 mmol)、(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.334 g，2.224 mmol)及碳酸鉀(0.559 g，4.044 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.429 g，87.2%)。
[ 步驟 2] 合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image765
在室溫下將步驟1中製備之4-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.210 g，0.863 mmol)、實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.217 g，0.863 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.173 mL，0.086 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.017 mL，0.017 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.415 g，97.2%)。
[ 步驟 3] 合成2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image767
在室溫下將步驟2中製備之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.415 g，0.839 mmol)及三氟乙酸(0.643 mL，8.392 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.330 g，99.7%，棕色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 4529
Figure 02_image769
將步驟3中製備之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.065 g，0.165 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.025 mL，0.330 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.105 g，0.494 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.055 g，81.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.91 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 409.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表122之反應物之外，根據與上文在合成化合物4529中所描述實質上相同之方法合成表123的化合物。 [表122]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
401 4530 乙醛 78
402 4531 丙酮 74
403 4532 環丁酮 81
404 4533 氧雜環丁酮 81
[表123]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
401 4530 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-乙基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 423.4 (M+ + H)。
402 4531 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-異丙基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 437.4 (M+ + H)。
403 4532 2-(4-((4-(2-環丁基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.50 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.35 (q, J = 9.0, 7.8 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 20.0, 10.0 Hz, 2H), 1.91 (dt, J = 18.5, 8.8 Hz, 2H);LRMS (ESI) m/z 449.5 (M+ + H)。
404 4533 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 451.4 (M+ + H)。
實例 405 ：合成化合物 4534 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image771
在室溫下將實例400之步驟1中製備之4-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.210 g，0.863 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.232 g，0.863 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.173 mL，0.086 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.017 mL，0.017 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.380 g，85.9%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image773
在室溫下將步驟1中製備之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.380 g，0.741 mmol)及三氟乙酸(0.568 mL，7.415 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.300 g，98.1%，棕色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4534
Figure 02_image775
將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.145 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.022 mL，0.291 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g，0.436 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-甲基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.044 g，70.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.97 (ddd,J = 11.7, 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.68 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 427.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表124之反應物之外，根據與上文在合成化合物4534中所描述實質上相同之方法合成表125的化合物。 [表124]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
406 4535 乙醛 72
407 4536 丙酮 45
408 4537 環丁酮 87
409 4538 氧雜環丁酮 78
[表125]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
406 4535 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-乙基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 441.4 (M+ + H)。
407 4536 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-異丙基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.69 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 455.5 (M+ + H)。
408 4537 2-(4-((4-(2-環丁基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 8.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 467.5 (M+ + H)。
409 4538 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 8.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 469.4 (M+ + H)。
實例 410 ：合成化合物 4539 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image777
在室溫下將實例387之步驟1中製備之5-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.750 g，3.082 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.855 g，3.391 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.008 g，0.031 mmol)及抗壞血酸鈉(0.061 g，0.308 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.300 g，85.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4539
Figure 02_image779
在室溫下將步驟1中製備之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.300 g，2.624 mmol)及三氟乙酸(2.009 mL，26.237 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將1N-碳酸氫鈉水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.460 g，44.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.64 (d,J = 7.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 396.3 (M+ +1)。
實例 411 ：合成化合物 4540 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image781
在室溫下將實例410之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.177 mmol)、甲醛(0.011 g，0.354 mmol)及乙酸(0.011 mL，0.195 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.075 g，0.354 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.010 g，13.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.24 (d,J = 4.9 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 410.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表126之反應物之外，根據與上文在合成化合物4540中所描述實質上相同之方法合成表127的化合物。 [表126]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
412 4541 丙-2-酮 32
413 4542 環丁酮 38
414 4543 氧雜環丁烷-3-酮 44
[表127]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
412 4541 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.27 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.90 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 1.21 (d,J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 438.5 (M+ +1)。
413 4542 2-(6-((4-(2-環丁基異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.33 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 (q,J = 7.7, 7.1 Hz, 4H), 1.85 - 1.64 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 450.5 (M+ +1)。
414 4543 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 4H), 4.08 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 452.5 (M+ +1)。
實例 415 ：合成化合物 4548 ， 2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image783
在室溫下將在實例1之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.800 g，3.185 mmol)及4-乙炔基苯甲醛(0.414 g，3.185 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.318 mL，0.318 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.064 mL，0.032 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=100%至40%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.850 g，70.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4548
Figure 02_image785
在室溫下將步驟1中製備之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.050 g，0.131 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸(0.025 g，0.262 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.139 g，0.656 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，57.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.16 (p,J = 7.2 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 423.4 (M+ +1)。
除了使用4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表128之反應物之外，根據與上文在合成化合物4548中所描述實質上相同之方法合成表129的化合物。 [表128]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
416 4549 3-氟氮雜環丁烷鹽酸 43
417 4550 吡咯啶 41
418 4551 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 50
419 4552 1-甲基哌𠯤 44
420 4553 1-乙基哌𠯤 47
421 4554 N,N-二甲基哌啶-4-胺 17
422 4555 環丁胺 57
423 4556 氧雜環丁烷-3-胺 45
424 4557 1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 30
[表129]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
416 4549 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.23 (p,J = 5.2 Hz, 1H), 5.08 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 441.4 (M+ +1)。
417 4550 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.85 (p,J = 3.2 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 437.3 (M+ +1)。
418 4551 6-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 465.5 (M+ +1)。
419 4552 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.53 (s, 8H), 2.30 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 466.5 (M+ +1)。
420 4553 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.75 - 2.38 (m, 10H), 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 480.5 (M+ +1)。
421 4554 1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.81 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 494.5 (M+ +1)。
422 4555 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)環丁胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 437.4 (M+ +1)。
423 4556 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)氧雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 439.4 (M+ +1)。
424 4557 N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.86 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.67 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.24 (dd,J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 452.4 (M+ +1)。
實例 425 ：合成化合物 4558 ， 2-(6-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image787
在室溫下將在實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.400 g，1.586 mmol)及4-乙炔基苯甲醛(0.206 g，1.586 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.159 mL，0.159 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.032 mL，0.016 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=100%至40%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.530 g，87.4%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4558
Figure 02_image789
在室溫下將步驟1中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.050 g，0.131 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸(0.024 g，0.262 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.139 g，0.654 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至60%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(6-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，57.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 424.4 (M+ +1)。
除了使用4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表130之反應物之外，根據與上文在合成化合物4558中所描述實質上相同之方法合成表131的化合物。 [表130]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
426 4559 3-氟氮雜環丁烷鹽酸 43
427 4560 吡咯啶 54
428 4561 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 27
429 4562 1-甲基哌𠯤 34
430 4563 1-乙基哌𠯤 43
431 4564 N,N-二甲基哌啶-4-胺 29
432 4565 環丁胺 36
433 4566 氧雜環丁烷-3-胺 43
434 4567 1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 32
[表131]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
426 4559 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.23 (t,J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.10 (d,J = 4.9 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (dd,J = 33.2, 4.6 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 442.4 (M+ +1)。
427 4560 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.86 (p,J = 3.2 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 438.5 (M+ +1)。
428 4561 6-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.11 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.49 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 466.5 (M+ +1)。   
429 4562 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.69 - 2.36 (m, 8H), 2.30 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 467.5 (M+ +1)。
430 4563 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.79 - 2.42 (m, 10H), 1.12 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 481.5 (M+ +1)。
431 4564 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 2.07 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 14.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 495.6 (M+ +1)。
432 4565 N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)環丁胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 438.5 (M+ +1)。
433 4566 N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)氧雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.72 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 440.5 (M+ +1)。
434 4567 N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-1-甲基氮雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.89 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.68 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.25 (dd,J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 453.5 (M+ +1)。
實 例 435 ：合成化合物 4569 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image791
在室溫下將實例357之步驟5中製備之4-(3-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.860 g，2.826 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.784 g，3.108 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.007 g，0.028 mmol)及抗壞血酸鈉(0.056 g，0.283 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.610 g，38.8%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image793
在室溫下將步驟1中製備之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.610 g，1.096 mmol)及三氟乙酸(0.839 mL，10.960 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.440 g，88.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4569
Figure 02_image795
在室溫下將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.131 mmol)、甲醛(0.008 g，0.263 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.145 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056 g，0.263 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.020 g，32.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd,J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.73 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.16 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.72 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 471.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表132之反應物之外，根據與上文在合成化合物4569中所描述實質上相同之方法合成表133的化合物。 [表132]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
436 4570 乙醛 31
437 4571 丙-2-酮 38
438 4572 環丁酮 45
439 4573 氧雜環丁烷-3-酮 45
462 4600 1-氟環丙-1-甲醛 29
463 4601 3,3-二氟環丁烷-1-甲醛 27
[表133]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
436 4570 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.20 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.81 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 485.6 (M+ +1)。
437 4571 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (td,J = 7.2, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.24 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.06 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 499.6 (M+ +1)。
438 4572 2-(6-((4-(3-(4-環丁基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd,J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.78 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.17 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.91 (p,J = 8.2 Hz, 1H), 2.64 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.06 (td,J = 8.4, 5.6 Hz, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 511.1 (M+ +1)。
439 4573 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd,J = 8.0, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.68 (p,J = 6.4 Hz, 4H), 3.59 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.54 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 513.5 (M+ +1)。
462 4600 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟-3-(4-((1-氟環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd,J = 7.9, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.19 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.84 (td,J = 11.8, 11.2, 6.4 Hz, 6H), 1.09 (dd,J = 18.9, 6.8 Hz, 2H), 0.65 (t,J = 8.0 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 529.4 (M+ +1)。
463 4601 2-(6-((4-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd,J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.11 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (d,J = 7.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 561.4 (M+ +1)。
實例 440 ：合成化合物 4576 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image797
在室溫下將實例357之步驟5中製備之4-(3-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.860 g，2.826 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.837 g，3.108 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.007 g，0.028 mmol)及抗壞血酸鈉(0.056 g，0.283 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.700 g，43.2%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image799
在室溫下將步驟1中製備之4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.700 g，1.220 mmol)及三氟乙酸(0.935 mL，12.205 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.630 g，109.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物 4576
Figure 02_image801
在室溫下將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.127 mmol)、甲醛(0.008 g，0.253 mmol)及乙酸(0.008 mL，0.139 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054 g，0.253 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.015 g，24.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.15 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.71 (d,J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表134之反應物之外，根據與上文在合成化合物4576中所描述實質上相同之方法合成表135的化合物。 [表134]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
441 4577 乙醛 32
442 4578 丙-2-酮 46
443 4579 環丁酮 45
444 4580 氧雜環丁烷-3-酮 45
464 4602 1-氟環丙-1-甲醛 33
465 4603 3,3-二氟環丁烷-1-甲醛 34
[表135]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
441 4577 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-乙基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.17 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.73 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 502.5 (M+ +1)。
442 4578 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.30 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 (hept,J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 1.24 (d,J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 516.5 (M+ +1)。
443 4579 2-(4-((4-(3-(4-環丁基哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.73 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.14 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.85 (p,J = 7.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 4H), 2.01 (ddd,J = 27.5, 14.8, 5.3 Hz, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 528.4 (M+ +1)。
444 4580 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.67 (dt,J = 14.3, 6.3 Hz, 4H), 3.57 (p,J = 6.4 Hz, 1H), 3.14 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.52 (t,J = 4.7 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 530.4 (M+ +1)。
464 4602 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-3-(4-((1-氟環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.79 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.16 (q,J = 5.7, 5.2 Hz, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 6H), 1.08 (dd,J = 18.9, 6.8 Hz, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 546.3 (M+ +1)。
465 4603 2-(4-((4-(3-(4-((3,3-二氟環丁基)甲基)哌𠯤-1-基)-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q,J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd,J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ +1)。
實例 445 ：合成化合物 4582 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image803
將實例181中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，0.134 mmol)、1-甲基哌𠯤(0.018 mL，0.161 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.028 mL，0.161 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，其後在100℃下攪拌所得溶液18小時且在130℃下進一步攪拌18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.019 g，31.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.64 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 454.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表136之反應物之外，根據與上文在合成化合物4582中所描述實質上相同之方法合成表137的化合物。 [表136]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
453 4591 1-乙基哌𠯤 59
454 4592 1-異丙基哌𠯤 50
455 4593 1-環丙基哌𠯤 39
456 4594 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤 48
[表137]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
453 4591 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(4-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 468.4 (M+ + H)。
454 4592 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(4-異丙基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 482.4 (M+ + H)。
455 4593 2-(6-((4-(2-(4-環丙基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.75 (tt, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 480.4 (M+ + H)。
456 4594 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H);LRMS (ESI) m/z 496.4 (M+ + H)。
實例 446 ：合成化合物 4583 ， 2-(4-((4-(2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image805
在室溫下將實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.700 g，2.776 mmol)及2-乙炔基苯甲醛(0.361 g，2.776 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.278 mL，0.278 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M溶液，0.056 mL，0.028 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；己烷/乙酸乙酯=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.850 g，76.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4583
Figure 02_image807
在室溫下將步驟1中製備之2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.050 g，0.125 mmol)、氮雜環丁烷鹽酸(0.023 g，0.250 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.133 g，0.626 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至60%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色油狀物形式之2-(4-((4-(2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，58.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (q,J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.71 - 3.36 (m, 4H), 2.20 (d,J = 14.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 441.1 (M+ +1)。
除了使用2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表138之反應物之外，根據與上文在合成化合物4583中所描述實質上相同之方法合成表139的化合物。 [表138]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
447 4585 吡咯啶 56
448 4586 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 43
449 4587 1-甲基哌𠯤 64
450 4588 1-乙基哌𠯤 57
451 4589 環丁胺 38
452 4590 氧雜環丁烷-3-胺 56
[表139]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
447 4585 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ +1)。
448 4586 6-(2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.11 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 4H);LRMS (ES) m/z 483.4 (M+ +1)。
449 4587 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 15.1, 8.9 Hz, 2H), 7.73 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.68 - 2.26 (m, 8H), 2.22 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 484.5 (M+ +1)。
450 4588 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.13 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.65 - 2.24 (m, 10H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 498.5 (M+ +1)。
451 4589 N-(2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)環丁胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.66 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (dd,J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 5.7, 3.4 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.14 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 455.4 (M+ +1)。
452 4590 N-(2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)氧雜環丁烷-3-胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.64 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 457.5 (M+ +1)。
實例 457 ：合成化合物 4595 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
Figure 02_image809
在室溫下將實例400之步驟1中製備之4-乙炔基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.210 g，0.863 mmol)、實例16之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.218 g，0.863 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.173 mL，0.086 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.017 mL，0.017 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.351 g，82.1%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image811
在室溫下將步驟1中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.351 g，0.708 mmol)及三氟乙酸(0.542 mL，7.084 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.280 g，100.0%，棕色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4595
Figure 02_image813
將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.056 g，0.142 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.021 mL，0.283 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090 g，0.425 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.011 g，19.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.68 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 410.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表140之反應物之外，根據與上文在合成化合物4595中所描述實質上相同之方法合成表141的化合物。 [表140]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
458 4596 乙醛 65
459 4597 丙酮 86
460 4598 環丁酮 49
461 4599 氧雜環丁酮 72
[表141]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
458 4596 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-乙基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 424.3 (M+ + H)。
459 4597 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-異丙基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.92 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 438.3 (M+ + H)。
460 4598 2-(6-((4-(2-環丁基異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.44 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.20 (dq, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 450.4 (M+ + H)。
461 4599 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.28 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 12.3, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 452.3 (M+ + H)。
實例 474 ：合成化合物 4633 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image815
在室溫下將實例181之步驟1中製備之4-乙炔基-2-氟吡啶(0.490 g，4.046 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(1.089 g，4.046 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.809 mL，0.405 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.040 mL，0.040 mmol)溶解於第三丁醇(7 mL)/水(7 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。將二氯甲烷(20 mL)及己烷(500 mL)添加至所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈淡黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(1.100 g，69.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 4633
Figure 02_image817
在130℃下將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.060 g，0.154 mmol)、1-甲基哌𠯤(0.026 mL，0.231 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.040 mL，0.231 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.041 g，56.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.63 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.59 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 471.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表142之反應物之外，根據與上文在合成化合物4633中所描述實質上相同之方法合成表143的化合物。 [表142]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
475 4634 1-乙基哌𠯤 59
476 4635 1-異丙基哌𠯤 74
477 4636 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤 46
[表143]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
475 4634 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-(4-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 3.63 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.52 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 485.2 (M+ + H)。
476 4635 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(4-異丙基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 - 2.70 (m, 5H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 499.3 (M+ + H)。
477 4636 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.71 (dt,J = 28.6, 6.4 Hz, 4H), 3.65 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 2.50 (t,J = 5.0 Hz, 4H);LRMS (ESI) m/z 513.3 (M+ + H)。
實例 478 ：合成化合物 4640 ， 2-(4-((4-(2-(4-環丁基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image819
在130℃下將實例474之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.200 g，0.512 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.143 g，0.769 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.134 mL，0.769 mmol)溶解於二甲亞碸(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.220 g，77.1%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image821
在室溫下將步驟1中製備之4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.178 g，0.320 mmol)及三氟乙酸(0.245 mL，3.198 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.140 g，95.9%，棕色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 4640
Figure 02_image823
將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-(哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.153 mmol)及環丁酮(0.023 mL，0.307 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.098 g，0.460 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(2-(4-環丁基哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.046 g，58.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 511.4 (M+ +1)。
實 例 480 ：合成化合物 16789 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image825
在130℃下將化合物479之2-(4-((4-(6-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.100 g，0.246 mmol)、1-甲基哌𠯤(0.041 mL，0.369 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.064 mL，0.369 mmol)溶解於二甲亞碸(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.016 g，13.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 3H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.63 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 471.3 (M+ +1)。
實例 481 ：合成化合物 16797 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦
Figure 02_image827
在室溫下將4-溴-2-氟苯甲醛(10.000 g，49.259 mmol)、對甲苯磺酸(0.094 g，0.493 mmol)及乙二醇(3.305 g，59.110 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈無色油狀物形式之2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(11.600 g，95.3%)。
[ 步驟 2] 合成4-(4-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image829
在室溫下將步驟1中製備之2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(6.000 g，24.286 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.523 g，24.286 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.222 g，0.243 mmol)，rac-BINAP (0.302 g，0.486 mmol)及第三丁醇鈉(4.668 g，48.571 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之4-(4-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.400 g，74.8%)。
[ 步驟 3] 合成4-(3-氟-4-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image831
在室溫下將步驟2中製備之4-(4-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.400 g，18.161 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，54.482 mL，54.482 mmol)溶解於甲醇(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液6小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(4-(3-氟-4-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯，4.200 g，75.0%，棕色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成4-(4-(2,2-二溴乙烯基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image833
在室溫下將步驟3中製備之4-(3-氟-4-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.300 g，13.945 mmol)、四溴化碳(9.249 g，27.890 mmol)及三苯基膦(10.973 g，41.836 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之4-(4-(2,2-二溴乙烯基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.300 g，66.4%)。
[ 步驟 5] 合成4-(4-乙炔基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image835
在室溫下將步驟4中製備之4-(4-(2,2-二溴乙烯基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.200 g，9.048 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(DBU，4.060 mL，27.145 mmol)溶解於乙腈(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之4-(4-乙炔基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.400 g，50.8%)。
[ 步驟 6] 合成4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image837
在室溫下將步驟5中製備之4-(4-乙炔基-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.710 g，2.333 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.645 g，2.566 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.006 g，0.023 mmol)及抗壞血酸鈉(0.046 g，0.233 mmol)溶解於第三丁醇(10 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，23.1%)。
[ 步驟 7] 合成化合物 16797
Figure 02_image839
在室溫下將步驟6中製備之4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.000 g，1.744 mmol)及三氟乙酸(1.335 mL，17.435 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.660 g，80.0%，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 473.4 (M+ +1)。
實例 484 ：合成化合物 17058 ， 2-(4-((4-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image841
在室溫下將化合物183之2-(4-((4-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.177 mmol)、(1H-吡唑-4-基)
Figure 110125754-A0304-12-01
酸(0.040 g，0.355 mmol)、[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (Pd(dtbpf)Cl2 ，0.012 g，0.018 mmol)及碳酸銫(0.103 g，0.532 mmol)混合於1,4-二㗁烷(3 mL)/水(1 mL)中，其後所得混合物用微波照射，隨後在100℃下加熱10分鐘，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(4-((4-(5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.009 g，11.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 439.1 (M+ +1)。
實例 487 ：合成化合物 17255 ， 4-((5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)甲基)嗎啉
Figure 02_image843
將吡咯啶(0.020 g，0.281 mmol)及甲醛(37.00%，0.025 g，0.309 mmol)溶解於乙酸(0.5 mL)/甲醇(0.5 mL)中，其後在0℃下攪拌所得溶液0.4小時，且隨後向其中添加實例172中製備之2-(4-((4-(1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.069 g，0.169 mmol)且在室溫下進一步攪拌18小時。將2N-氫氧化鉀水溶液倒入所得反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至50%)來純化並濃縮，得到呈淡棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，25.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd,J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 492.2 (M+ +1)。
實例 490 ：合成化合物 17347 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image845
在0℃下將2-(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.200 g，0.649 mmol)溶解於丙酮(4 mL)/水(2 mL)中，其後將疊氮化鈉(0.042 g，0.649 mmol)添加至所得溶液中且在室溫下攪拌3小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，22.8%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 17347
Figure 02_image847
在室溫下將乙炔苯0.016 mL，0.147 mmol)、步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，0.147 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.029 mL，0.015 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.001 mL，0.001 mmol)溶解於第三丁醇(0.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將N-氯化銨碳酸鹽水溶液倒入所得反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。將二氯甲烷(3 mL)及己烷(50 mL)添加至所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.012 g，21.9%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.44 (m, 3H), 7.35 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 1.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 373.2 (M+ +1)。
根據與在合成化合物3657、3658、3736及17347中所描述實質上相同之方法，藉由使用表144中針對反應物之疊氮化合物1-2及乙炔化合物2-3且使用其點擊反應而合成表145的化合物。 [表144]
實例 化合物編號 反應物(乙炔) 反應物(疊氮化物) 產率(%)
3 3659 3-乙炔基苯甲酸 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 47
4 3660 3-乙炔基苯甲酸 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
5 3661 4-乙炔基-1,2-二氟苯 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
6 3662 4-乙炔基-1,2-二氟苯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 62
7 3695 1-乙炔基-3,5-雙(三氟甲基)苯 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 51
8 3696 1-乙炔基-3,5-雙(三氟甲基)苯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 53
9 3697 터트-뷰틸(3-에타인일페닐)카바메이트 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 38
10 3698 第三丁基(3-乙炔基苯基)胺基甲酸酯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 50
11 3731 4-乙炔基苯甲酸 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
12 3732 4-乙炔基苯甲酸 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 68
13 3733 1-乙炔基-4-甲基苯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 58
14 3734 第三丁基-3-乙炔基吡咯啶-1-甲酸酯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 53
15 3735 第三丁基-4-乙炔基哌啶-1-甲酸酯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 61
17 3737 4-乙炔基-1,2-二氟苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 54
18 3738 1-乙炔基-4-甲基苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 58
19 3739 3-乙炔基苯甲酸 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 71
20 3741 (3-乙炔基苯基)胺基甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 80
34 3820 3-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 52
35 3822 2-(丁-3-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 66
43 3831 戊-1-炔 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
44 3832 己-1-炔 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 62
45 3833 戊-1-炔-1-醇 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 73
46 3834 己-5-炔-1-醇 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
57 3846 乙炔基環戊烷 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 47
58 3853 1-乙炔基-2-氟苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 27
59 3854 1-乙炔基-3-氟苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 50
60 3855 1-乙炔基-4-氟苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 73
61 3856 1-乙炔基-3-甲基苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 22
62 3860 1-乙炔基-2-甲基苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 69
63 3861 2-乙炔基呋喃 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 70
66 3879 1-乙炔基環己-1-烯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 63
67 3880 乙炔基環己烷 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 68
83 3902 2-乙炔基噻吩 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 39
91 3926 3-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 85
105 3960 5-乙炔基嘧啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 84
106 3961 3-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 60
114 3985 4-乙炔基-1H-吡唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 8
121 3999 4-乙炔基-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 85
122 4000 4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 92
197 4276 3-乙炔基氧雜環丁烷-3-醇 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 87
198 4277 3-乙炔基四氫呋喃-3-醇 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 81
199 4278 3-乙炔基氧雜環丁烷-3-醇 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 89
200 4279 3-乙炔基四氫呋喃-3-醇 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 90
238 4336 1-(3-乙炔基苯基)-4-甲基哌𠯤 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 55
239 4337 (3-乙炔基苯基)-4-甲基哌𠯤 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 55
240 4338 4-(3-乙炔基苯基)嗎啉 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 51
241 4339 4-(3-乙炔基苯基)嗎啉 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 61
242 4340 6-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 58
243 4341 6-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 60
244 4342 6-乙炔基-1H-吲唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 55
245 4343 5-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 55
246 4344 5-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
247 4345 5-乙炔基-1H-吲唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 59
248 4346 4-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 60
249 4347 4-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 54
250 4348 4-乙炔基-1H-吲唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 59
395 4524 5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 49
396 4525 5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 43
397 4526 4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 51
398 4527 4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 54
479 16781 2-氯-5-乙炔基吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 79
482 16928 5-溴-2-乙炔基吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
483 16930 3-溴-5-乙炔基吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 89
488 17261 4-乙炔基-1H-吡唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 3
521 17983 2-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 57
522 17984 2-乙炔基噻吩 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 50
534 18256 2-乙炔基吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 71
535 18258 2-乙炔基噻吩 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 41
547 18470 4-乙炔基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
557 18868 4-(3-乙炔基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 82
566 18918 6-乙炔基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 30
567 18919 6-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 31
568 18920 5-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 32
569 18921 4-乙炔基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 33
579 19058 4-乙炔基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 31
[表145]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
3 3659 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.03 (dt,J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ +1)。
4 3660 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.52 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (ddd,J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dt,J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 416.2 (M+ +1)。
5 3661 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (700 MHz, CD3 OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.78 (ddd,J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dddd,J = 8.6, 3.8, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (dt,J = 10.5, 8.5 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 390.3 (M+ +1)。
6 3662 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (700 MHz, CD3 OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 11.6, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dddd,J = 8.6, 4.2, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dt,J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 408.2 (M+ +1)。
7 3695 2-(4-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (s, 2H), 8.20 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.75 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 489.9 (M+ +1)。
8 3696 2-(4-((4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 508.2 (M+ +1)。
9 3697 (3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 1.55 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 487.0 (M+ +1)。
10 3698 (3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 5H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 1.55 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 467.2 (M+ +1)。
11 3731 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 - 8.04 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 398.3 (M+ +1)。
12 3732 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.98 (tt,J = 9.8, 2.2 Hz, 4H), 7.62 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 416.0 (M+ +1)。
13 3733 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(對甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t,J = 51.9, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.96 (d,J = 1.9 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 386.3 (M+ +1)。
14 3734 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (t,J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (t,J = 51.6, 1.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.78 (dd,J = 10.4, 7.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.44 (d,J = 1.0 Hz, 9H);LRMS (ES) m/z 465.3 (M+ +1)。
15 3735 4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.92 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.10 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 1.97 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.51 (dd,J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.41 (d,J = 1.0 Hz, 9H);LRMS (ES) m/z 479.4 (M+ +1)。
17 3737 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 - 9.28 (m, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 391.1 (M+ +1)。
18 3738 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(對甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (t,J = 2.5 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 369.2 (M+ +1)。
19 3739 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2基)甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 399.2 (M+ +1)。
20 3741 (3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.30 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.51 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 470.1 (M+ +1)。
34 3820 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (ddd,J = 10.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 448.4 (M+ +1)。
35 3822 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (ddd,J = 10.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 423.2 (M+ +1)。
43 3831 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.75 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 321.0 (M+ +1)。
44 3832 2-(6-((4-丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.69 (ddd,J = 13.0, 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (dq,J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 335.3 (M+ +1)。
45 3833 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-1-醇1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.41 - 9.25 (m, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.76 (s, 2H), 3.74 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 337.2 (M+ +1)。
46 3834 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-醇1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.70 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 351.2 (M+ +1)。
57 3846 2-(6-((4-環戊基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.24 (dd,J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 2.13 (dd,J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.55 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 347.3 (M+ +1)。
58 3853 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 5.98 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H)。
59 3854 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.18 (dddd, J = 9.2, 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H)。
60 3855 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.93 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H)。
61 3856 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(間甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (ddt, J = 7.5, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.36 (s, 3H);LRMS (ESI) m/z 369.2 (M+ + H)。
62 3860 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(鄰甲苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 369.2 (M+ + H)。
63 3861 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 345.1 (M+ + H)。
66 3879 2-(6-((4-(環己-1-烯1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 359.26 (M+ +1)。
67 3880 2-(6-((4-環己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.41 - 9.27 (m, 1H), 8.40 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.81 (dd,J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 2.09 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 1.82 (dd,J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 361.33 (M+ +1)。
83 3902 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 5.90 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 361.2 (M+ + H)。
91 3926 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (dq, J = 11.5, 5.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H);LRMS (ESI) m/z 432.2 (M+ + H)。
105 3960 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.30 - 9.24 (m, 3H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 357.2 (M+ + H)。
106 3961 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.78 (q, J = 10.2, 9.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H);LRMS (ESI) m/z 462.3 (M+ + H)。
114 3985 2-(6-((4-(1H-吡唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 345.2 (M+ + H)。
121 3999 4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.01 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.49 (s, 9H);LRMS (ES) m/z 478.2 (M+ -1)。
122 4000 4-((1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 1.87 (ddt,J = 15.3, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.68 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (ddd,J = 25.0, 12.7, 4.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 476.4 (M+ -1)。
197 4276 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-醇 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.81 (s, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 351.31 (M+ +1)。
198 4277 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)四氫呋喃-3-醇 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.77 (s, 2H), 4.21 (td,J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (td,J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.61 (dt,J = 13.1, 8.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 365.22 (M+ +1)。
199 4278 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氧雜環丁烷-3-醇 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.92 (q,J = 7.0 Hz, 4H);LRMS (ES) m/z 368.23 (M+ +1)。
200 4279 3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)四氫呋喃-3-醇 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.3H), 5.68 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (ddd,J = 17.7, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 2.61 (dt,J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 382.26 (M+ +1)。
238 4336 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 452.6 (M+ +1)。
239 4337 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.29 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 470.5 (M+ +1)。
240 4338 4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 439.3 (M+ +1)。
241 4339 4-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt,J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 457.1 (M+ +1)。
242 4340 2-(6-((4-(1H-吲唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 7.87 (dd,J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (td,J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.2 (M+ +1)。
243 4341 2-(4-((4-(1H-吲唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.85 (dd,J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.2 (M+ +1)。
244 4342 2-(4-((4-(1H-吲唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (dd,J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 412.2 (M+ +1)。
245 4343 2-(6-((4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 11.8, 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.8 (M+ +1)。
246 4344 2-(4-((4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.7 Hz, 3H), 7.23 (t,J = 51.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.2 (M+ +1)。
247 4345 2-(4-((4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (t,J = 10.9 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 1.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H);LRMS (ES) m/z 412.2 (M+ +1)。
248 4346 2-(6-((4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.2 (M+ +1)。
249 4347 2-(4-((4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.2 (M+ +1)。
250 4348 以米色固體形式獲得2-(4-((4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.091 g，59.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 12.2 (M+ +1)。
395 4524 2-(4-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 412.3 (M+ +1)。
396 4525 2-(4-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.4 (M+ +1)。
397 4526 2-(4-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 10.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 3H), 7.01 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 412.3 (M+ +1)。
398 4527 2-(4-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd,J = 10.5, 6.7 Hz, 3H), 7.50 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H) ;LRMS (ES) m/z 394.4 (M+ +1)。
479 16781 2-(4-((4-(6-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.86 - 8.85 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 407.1 (M+ + H)。
482 16928 2-(4-((4-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H)。
483 16930 2-(4-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 8.50 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.63 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 451.0 (M+ + H)。
488 17261 2-(4-((4-(1H-吡唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.23 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.95 - 7.95 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H)。
521 17983 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H);LRMS (ESI) m/z 374.2 (M+ + H)。
522 17984 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.11 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H);LRMS (ESI) m/z 379.2 (M+ + H)。
534 18256 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.69 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.89 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 373.3 (M+ + H)。
535 18258 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.35 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.10 (m, 2H), 5.84 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 378.2 (M+ + H)。
547 18470 2-(4-((4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.05 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.2H), 5.79 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 453.55 (M+ +1)。
557 18868 4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.5H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (s, 0.5H), 5.48 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 9H);LRMS (ES) m/z (M+ +1)。
566 18918 2-(6-((4-(1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.21 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 412.53 (M+ +1)。
567 18919 2-(6-((4-(1H-吲唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 413.29 (M+ +1)。
568 18920 2-(6-((4-(1H-吲唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 413.29 (M+ +1)。
569 18921 2-(6-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.38 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 412.53 (M+ +1)。
579 19058 2-(6-((4-(1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.37 (m, 4H), 6.05 (d, J = 1.3 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 413.29 (M+ +1)。
實例 491 ：合成化合物 17362 ， 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-(4-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image849
在130℃下將實例489之步驟2中製備之2-(4-((4-(6-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.800 g，1.773 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.660 g，3.546 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.463 mL，2.660 mmol)溶解於二甲亞碸(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之4-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.407 g，41.2%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image851
在室溫下將步驟1中製備之4-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.407 g，0.731 mmol)及三氟乙酸(0.560 mL，7.313 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.325 g，97.4%，棕色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物 17362
Figure 02_image853
將步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.065 g，0.142 mmol)及乙醛(0.016 mL，0.285 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.091 g，0.427 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-(4-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.020 g，29.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H);LRMS (ES) m/z 485.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑及表146之反應物之外，根據與上文在合成化合物17362中所描述實質上相同之方法合成表147的化合物。 [表146]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
492 17363 丙酮 79
493 17364 環丁酮 37
494 17365 氧雜環丁酮 75
[表147]
實例 化合物編號 化合物名稱，1H-NMR, MS (ESI)
492 17363 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(4-異丙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.48 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 5H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 6H);LRMS (ESI) m/z 499.2 (M+ + H)。
493 17364 2-(4-((4-(6-(4-環丁基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.50 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 511.4 (M+ + H)。
494 17365 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.47 (s, 1H), 7.96 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.70 (dt,J = 28.9, 6.4 Hz, 4H), 3.66 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.48 (t,J = 4.9 Hz, 4H);LRMS (ESI) m/z 513.2 (M+ + H)。
實例 497 ：合成化合物 17532 ， 2-(4-((4-(5-( 氮雜環丁烷 -1- 基 - 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 [ 步驟 1] 合成6-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛
Figure 02_image855
將6-溴菸鹼醛(1.000 g，5.376 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.151 g，0.215 mmol)、碘化銅(I/II，0.102 g，0.538 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二苯基呫噸(Xantphos，0.124 g，0.215mmol)溶解於三乙胺(15 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.836 mL，5.914 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈淡棕色固體形式之6-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛(0.400 g，36.6%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基菸鹼醛
Figure 02_image857
在室溫下將步驟1中製備之6-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛(0.370 g，1.820 mmol)及碳酸鉀(0.755 g，5.459 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之6-乙炔基菸鹼醛(0.200 g，83.8%)。
[ 步驟 3] 合成6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛
Figure 02_image859
在室溫下將步驟2中製備之6-乙炔基菸鹼醛(0.100 g，0.763 mmol)及實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.205 g，0.763 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.076 mL，0.076 mmol)及硫酸銅(I/II，1.00 M溶液，0.038 mL，0.038 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.190 g，62.2%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 17532
Figure 02_image861
在室溫下將步驟3中製備之6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.040 g，0.104 mmol)及氮雜環丁烷(0.020 g，0.209 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.111 g，0.522 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基-甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.021 g，47.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.19 (p, J = 7.3 Hz, 2H). ; LRMS (ES) m/z 442.89 (M+ +1)。
除了使用6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛及表148之反應物之外，根據與上文在合成化合物17532中所描述實質上相同之方法合成表149的化合物。 [表148]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
498 17533 吡咯啶 58
499 17534 二甲胺 65
500 17535 4-甲基哌啶 63
501 17545 - 12
531 18185 (S)-(+)-3-氟吡咯啶 44
536 18260 (R)-(-)-3-氟吡咯啶 46
[表149]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
498 17533 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 455.92 (M+ + 1)。
499 17534 1-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, J = 49.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 429.92 (M+ + 1)。
500 17535 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 484.99 (M+ + 1)。
501 17545 (6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲醇 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.72 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 403.30 (M+ + 1)。
531 18185 (S)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, J = 56.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 16.8, 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 22.0, 14.4, 8.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 474.72 (M+ + 1)。
536 18260 (R)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.29 - 5.09 (m, J = 53.8 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 474.72 (M+ + 1)。
實例 502 ：合成化合物 17698 ， 2-(4-((4-(4-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-(4-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image863
在室溫下將(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲基酯(0.316 g，2.105 mmol)及碳酸鉀(0.529 g，3.827 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後將3-(4-甲醯基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.913 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色油狀物形式之3-(4-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.287 g，58.3%)。
[ 步驟 2] 合成3-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image865
在室溫下將步驟1中製備之3-(4-乙炔基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.095 g，0.369 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.099 g，0.369 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.074 mL，0.037 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.007 mL，0.007 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.155 g，79.7%)。
[ 步驟 3] 合成2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image867
在室溫下將步驟2中製備之3-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.155 g，0.294 mmol)及三氟乙酸(0.225 mL，2.944 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。隨後，所得產物(2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑，0.120 g，95.6%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 4] 合成化合物 17698
Figure 02_image869
將步驟3中製備之2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，0.094 mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.019 mL，0.188 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.060 g，0.281 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(4-((4-(4-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.013 g，31.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.42 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 441.3 (M+ +1)。
除了使用2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑及表150之反應物之外，根據與上文在合成化合物17698中所描述實質上相同之方法合成表151的化合物。 [表150]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
503 17699 環丁酮 58
504 17700 氧雜環丁烷-3-酮 82
[表151]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
503 17699 2-(4-((4-(4-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.42 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 481.3 (M+ + H)。
504 17700 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 483.3 (M+ + H)。
實例 505 ：合成化合物 17773 ， (S)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-((三甲基矽基)乙炔基)甲吡啶醛
Figure 02_image871
將5-溴甲吡啶醛(2.000 g，10.752 mmol)、三甲基矽基乙炔(3.039 mL，21.504 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.755 g，1.075 mmol)、碘化銅(I/II，0.205 g，1.075 mmol)及三苯基膦(0.282 g，1.075 mmol)在四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(8 mL)中混合，藉由用微波照射在100℃下加熱0.5小時，且藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈淡棕色固體形式之5-((三甲基矽基)乙炔基)甲吡啶醛(0.780 g，35.7%)。
[ 步驟 2] 5-乙炔基甲吡啶醛
Figure 02_image873
在室溫下將步驟1中製備之5-((三甲基矽基)乙炔基)甲吡啶醛(0.247 g，1.215 mmol)及碳酸鉀(0.504 g，3.645 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之5-乙炔基甲吡啶醛(0.120 g，75.3%)。
[ 步驟 3] 合成5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲吡啶醛
Figure 02_image875
在室溫下將步驟2中製備之5-乙炔基甲吡啶醛(0.150 g，1.144 mmol)及實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.308 g，1.144 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.114 mL，0.114 mmol)及硫酸銅(I/II，0.50 M溶液，0.114 mL，0.057 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲吡啶醛(0.350 g，76.4%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 17773
Figure 02_image877
在室溫下將步驟3中製備之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲吡啶醛(0.040 g，0.100 mmol)、(S)-(+)-3-氟吡咯啶及鹽酸(0.025 g，0.200 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106 g，0.500 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之(S)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.029 g，61.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.34 - 5.09 (m, J = 55.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 1H);LRMS (ES) m/z 474.28 (M+ +1)。
除了使用5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲吡啶醛及表152之反應物之外，根據與上文在合成化合物17773中所描述實質上相同之方法合成表153的化合物。 [表152]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
506 17774 (R)-(-)-3-氟吡咯啶 67
507 17775 3,3-二氟吡咯啶 67
508 17777 4,4-二甲基哌啶 58
509 17778 4,4-二氟哌啶 53
525 18174 氮雜環丁烷 52
526 18175 吡咯啶 61
527 18176 二甲胺 51
528 18177 4-甲基哌啶 55
[表153]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
506 17774 (R)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.34 - 5.09 (m, J = 55.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 474.21 (M+ + 1)。
507 17775 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.96 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (td, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H);LRMS (ESI) m/z 492.32 (M+ + 1)。
508 17777 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-((4,4-二甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 0.91 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 498.17 (M+ + 1)。
509 17778 2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 506.29 (M+ + 1)。
525 18174 2-(4-((4-(6-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 442.32 (M+ + 1)。
526 18175 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.86 (s, 4H);LRMS (ESI) m/z 456.76 (M+ + 1)。
527 18176 1-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)-N, N-二甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.51 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 430.77 (M+ + 1)。
528 18177 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.31 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 484.74 (M+ + 1)。
實例 514 ：合成化合物 17912 ， 2-(4-((4-(5-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 [ 步驟 1] 5-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛
Figure 02_image879
將5-溴噻吩-2-甲醛(0.622 mL，5.210 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.073 g，0.104 mmol)、碘化銅(I/II，0.010 g，0.052 mmol)及二乙胺(10.778 mL，104.199 mmol)溶解於四氫呋喃中，其後在0℃下將三甲基矽基乙炔(0.810 mL，5.731 mmol)添加至所得溶液中，在相同溫度下攪拌0.5小時，且在室溫下進一步攪拌18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙醚進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之5-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(0.600 g，55.3%)。
[ 步驟 2] 合成5-乙炔基噻吩-2-甲醛
Figure 02_image881
在室溫下將步驟1中製備之5-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(0.550 g，2.640 mmol)及碳酸鉀(1.094 g，7.919 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之5-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.300 g，83.5%)。
[ 步驟 3] 合成5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛
Figure 02_image883
在室溫下將步驟2中製備之5-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.250 g，1.836 mmol)及實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.494 g，1.836 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.184 mL，0.184 mmol)及硫酸銅(I/II，0.50 M溶液，0.184 mL，0.092 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至40%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.590 g，79.3%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 17912
Figure 02_image885
在室溫下將步驟3中製備之5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.050 g，0.123 mmol)、氮雜環丁烷及鹽酸(0.023 g，0.247 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.131 g，0.617 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之2-(4-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.042 g，76.3%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H).;LRMS (ES) m/z 447.31 (M+ +1)。
除了使用5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛及表154之反應物之外，根據與上文在合成化合物17912中所描述實質上相同之方法合成表155的化合物。 [表154]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
515 17913 吡咯啶 72
516 17914 二甲胺 72
517 17915 4-甲基哌啶 71
518 17916 (S)-(+)-3-氟吡咯啶 76
519 17917 (R)-(-)-3-氟吡咯啶 72
520 17922 - 11
[表155]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
515 17913 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 1.71 (s, 4H);LRMS (ESI) m/z 461.34 (M+ + 1)。
516 17914 1-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-基)-N, N-二甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.19 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 435.26 (M+ + 1)。
517 17915 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 489.34 (M+ + 1)。
518 17916 (S)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, J = 54.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 479.28 (M+ + 1)。
519 17917 (R)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, J = 54.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 479.34 (M+ + 1)。
520 17922 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.93 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.29 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 406.67 (M+ + 1)。
實例 523 ：合成化合物 18058 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image887
在室溫下將4-乙炔基苯甲醛(0.050 mL，0.423 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.114 g，0.423 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.085 mL，0.042 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.004 mL，0.004 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後向所得溶液添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.089 g，52.6%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18058
Figure 02_image889
將步驟1中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.089 g，0.222 mmol)、吡咯啶(0.036 mL，0.444 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.222 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)/甲醇(0.5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141 g，0.666 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.032 g，31.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 238.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.87 - 1.83 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 456.4 (M+ +1)。
實例 524 ：合成化合物 18059 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛
Figure 02_image891
在室溫下將5-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.060 mL，0.441 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.119 g，0.441 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.088 mL，0.044 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.004 mL，0.004 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後向所得溶液添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.075 g，41.9%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18059
Figure 02_image893
將步驟1中製備之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.075 g，0.185 mmol)、吡咯啶(0.030 mL，0.369 mmol)及乙酸(0.011 mL，0.185 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)/甲醇(0.5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.117 g，0.554 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.023 g，27.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 462.4 (M+ +1)。
實例 529 ：合成化合物 18178 ， 2-(4-((4-(5-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 ) 噻吩 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 [ 步驟 1] 合成4-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛
Figure 02_image895
將4-溴噻吩-2-甲醛(2.000 g，10.420 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.366 g，0.521 mmol)及碘化銅(I/II，0.198 g，1.042 mmol)溶解於四氫呋喃(15 mL)/三乙胺(15 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(2.209 mL，15.630 mmol)添加至所得溶液中，且在60℃下攪拌2小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下在無固體的情況下自所得濾液移除溶劑。隨後，所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈棕色固體形式之4-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(1.200 g，55.3%)。
[ 步驟 2] 合成4-乙炔基噻吩-2-甲醛
Figure 02_image897
在室溫下將步驟1中製備之4-((三甲基矽基)乙炔基)噻吩-2-甲醛(1.500 g，7.199 mmol)及碳酸鉀(2.985 g，21.598 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將飽和氯化銨水溶液倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之4-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.650 g，66.3%)。
[ 步驟 3] 合成4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛
Figure 02_image899
在室溫下將步驟2中製備之4-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.150 g，1.102 mmol)及實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.297 g，1.102 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.110 mL，0.110 mmol)及硫酸銅(I/II，0.50 M溶液，0.110 mL，0.055 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈米色固體形式之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.370 g，82.9%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 18178
Figure 02_image901
在室溫下將步驟3中製備之4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.040 g，0.099 mmol)及氮雜環丁烷(0.011 g，0.197 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.105 g，0.493 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-(4-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.020 g，45.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.31 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 447.69 (M+ +1)。
除了使用4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛及表156之反應物之外，根據與上文在合成化合物18178中所描述實質上相同之方法合成表157的化合物。 [表156]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
530 18180 (R)-(-)-3-氟吡咯啶 46
532 18187 吡咯啶 48
533 18188 二甲胺 44
[表157]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
530 18180 (R)-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 25.3, 15.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 30.6, 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H);LRMS (ESI) m/z 479.73 (M+ + 1)。
532 18187 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.85 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 4H);LRMS (ESI) m/z 461.68 (M+ + 1)。
533 18188 1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-基)-N, N-二甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.31 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 435.69 (M+ + 1)。
實例 537 ：合成化合物 18305 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成3-乙炔基吡啶
Figure 02_image903
在室溫下將(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.462 mL，3.081 mmol)及碳酸鉀(0.774 g，5.602 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後將菸鹼醛(0.263 mL，2.801 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌4小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀物形式之3-乙炔基吡啶(0.130 g，45.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18305
Figure 02_image905
在室溫下將實例1中製備之3-乙炔基吡啶(0.130 g，1.261 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.341 g，1.261 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.252 mL，0.126 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.013 mL，0.013 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。將二氯甲烷(5 mL)及己烷(50 mL)添加至所得濃縮物中且攪拌以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.121 g，25.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 - 9.06 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 374.4 (M+ +1)。
根據與在合成化合物3835、4487、4488及18305中所描述實質上相同之方法，藉由使用表158中針對反應物之疊氮化合物1-2及乙炔化合物2-3且使用其點擊反應而合成表159的化合物。 [表158]
實例 化合物編號 反應物(乙炔) 反應物(疊氮化物) 產率(%)
48 3837 4-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 71
49 3838 6-乙炔基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 41
50 3839 4-乙炔基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 32
51 3840 4-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 28
52 3841 5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 44
53 3842 4-乙炔基-1-甲基-1H-吲唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 27
54 3843 6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 35
55 3844 3-乙炔基吡啶-2(1H)-酮 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 40
56 3845 5-乙炔基吡啶-2(1H)-酮 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 40
64 3866 4-(3-乙炔基苯基)嗎啉 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 45
65 3867 (3-乙炔基苯基)-4-甲基哌𠯤 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 33
68 3881 2-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 81
69 3882 2-氯-5-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 87
70 3883 3-氯-5-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 92
71 3884 3-乙炔基-5-甲基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 62
90 3925 5-乙炔基-2-甲基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 76
149 4071 7-乙炔基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 67
150 4072 5-乙炔基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
151 4073 5-乙炔基苯并呋喃 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 79
152 4074 5-乙炔基苯并[b]噻吩 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 49
153 4075 1-(3-乙炔基苯基)-1H-咪唑 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 67
154 4076 6-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 72
155 4077 6-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 64
156 4078 4-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 59
157 4079 4-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 70
158 4080 5-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 41
159 4081 7-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 48
160 4082 7-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 42
161 4104 4-(2-乙炔基苯基)嗎啉 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 52
162 4105 4-(4-乙炔基苯基)嗎啉 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 54
163 4106 1-(2-乙炔基苯基)-4-甲基哌𠯤 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 47
164 4107 1-(4-乙炔基苯基)-4-甲基哌𠯤 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 51
172 4135 5-乙炔基-1H-吲哚 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 79
174 4178 2-乙炔基-3-氟吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 72
175 4179 2-乙炔基-4-氟吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 52
176 4180 5-溴-2-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 71
177 4181 3-乙炔基-4-甲基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
178 4182 3-溴-5-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 90
179 4183 2-溴-5-乙炔基吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 56
180 4184 4-乙炔基-3-氟吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 73
181 4185 4-乙炔基-2-氟吡啶 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 81
205 4284 1-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 66
206 4285 1-(4-乙炔基苯基)-1H-1,2,4-三唑 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 58
207 4286 1-(2-乙炔基苯基)-1H-1,2,4-三唑 2-(4-(疊氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 74
210 4289 5-乙炔基-2-甲基-1H-吲哚 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 62
363 4489 1-(二氟甲基)-3-乙炔苯 2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 90
485 17198 7-乙炔基咪唑[1,2-a]吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 68
486 17201 2-乙炔基咪唑[1,2-a]吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 58
489 17263 2-溴-6-乙炔基吡啶 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 74
510 17848 2-乙炔基噻唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 73
511 17851 5-乙炔基噻唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 68
512 17854 2-乙炔基-4-甲基噻唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 81
513 17857 2-乙炔基-5-甲基噻唑 2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 75
[表159]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
48 3837 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.27 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 356.1 (M+ +1)。
49 3838 2-(6-((4-(1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.20 (s, 1H), 9.21 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dt,J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.45 (ddd,J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.3 (M+ +1)。
50 3839 2-(6-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.44 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.97 (dd,J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.2 (M+ +1)。
51 3840 2-(6-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.66 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 51.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.1 (M+ +1)。
52 3841 2-(6-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.74 (s, 1H), 9.22 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.77 - 8.70 (m, 2H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.52 (dd,J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.4 (M+ +1)。
53 3842 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd,J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 409.2 (M+ +1)。
54 3843 2-(6-((4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.24 - 9.19 (m, 1H), 8.71 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 5.93 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.2 (M+ +1)。
55 3844 3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 - 9.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.42 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 372.2 (M+ +1)。
56 3845 5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.41 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 372.2 (M+ +1)。
64 3866 4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 51.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 440.3 (M+ +1)。
65 3867 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.28 (dd,J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (q,J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt,J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ;LRMS (ES) m/z 453.3 (M+ +1)。
68 3881 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.49 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (tt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 5.98 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 356.2 (M+ + H)。
69 3882 2-(6-((4-(6-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.96 - 8.86 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 390.2 (M+ + H)。
70 3883 2-(6-((4-(5-氯吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 5.98 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 390.1 (M+ + H)。
71 3884 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.37 (q, J = 0.7 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 370.2 (M+ + H)。
90 3925 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.63 (s, 3H);LRMS (ESI) m/z 370.2 (M+ + H)。
149 4071 2-(6-((4-(1H-吲哚-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (dd,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.54 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.2 (M+ +1)。
150 4072 2-(6-((4-(1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.30 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dt,J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40 - 7.06 (m, 1H), 5.92 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 394.3 (M+ +1)。
151 4073 2-(6-((4-(苯并呋喃-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (dd,J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 395.3 (M+ +1)。
152 4074 2-(6-((4-(苯并[b]噻吩-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 411.3 (M+ +1)。
153 4075 2-(6-((4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.29 (dd,J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 4H), 7.26 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 421.4 (M+ +1)。
154 4076 2-(4-((4-(1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.46 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.47 (dd,J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 393.2 (M+ +1)。
155 4077 2-(4-((4-(1H-吲哚-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 411.2 (M+ +1)。
156 4078 2-(4-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (dd,J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.04 (m, 1H), 5.84 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 393.3 (M+ +1)。
157 4079 2-(4-((4-(1H-吲哚-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.043 g，70.5%) 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dt,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 411.4 (M+ +1)。
158 4080 2-(4-((4-(1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (dd,J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (dd,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 393.2 (M+ +1)。   
159 4081 2-(4-((4-(1H-吲哚-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd,J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t,J = 51.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.54 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 393.1 (M+ +1)。
160 4082 2-(4-((4-(1H-吲哚-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd,J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 411.3 (M+ +1)。
161 4104 4-(2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J = 7.9, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.85 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ +1)。
162 4105 4-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.35 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 7.00 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.82 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 440.4 (M+ +1)。
163 4106 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.36 (dd,J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 0.3H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.84 (s, 2H), 2.92 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.36 (m, 4H), 2.31 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 453.2 (M+ +1)。
164 4107 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.34 (dd,J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (dd,J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.81 (s, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 2.60 (dd,J = 16.1, 11.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 453.1 (M+ +1)。
172 4135 2-(4-((4-(1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (t,J = 10.4 Hz, 3H), 7.51 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (t,J = 51.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 411.91 (M+ +1)。
174 4178 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 10.8, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.6, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 374.3 (M+ + H)。
175 4179 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.4, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 374.0 (M+ + H)。
176 4180 2-(6-((4-(5-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (td, J = 51.6, 5.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 434.3 (M+ + H)。
177 4181 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.56 (d, J = 0.7 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 370.3 (M+ + H)。
178 4182 2-(6-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H));LRMS (ESI) m/z 434.2 (M+ + H)。
179 4183 2-(6-((4-(6-溴吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 434.3 (M+ + H)。
180 4184 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 374.3 (M+ + H)。
181 4185 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 5.3, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 374.4 (M+ + H)。
205 4284 2-(6-((4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 421.2 (M+ +1)。
206 4285 2-(6-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.21 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 5.96 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 422.9 (M+ +1)。
207 4286 2-(6-((4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.18 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (td,J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (pd,J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.85 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 422.2 (M+ +1)。
210 4289 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 2H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 408.3 (M+ + H)。
363 4489 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-(二氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 – 7.92 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 23.1, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 7.10 – 6.47 (m, 2H), 5.81 (s, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1)。
485 17198 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 4H), 7.68 (dt, J = 27.7, 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 412.34 (M+ +1)。
486 17201 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.71 - 8.24 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 3H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 8H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.87 (s, 119H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 196H), 3.30 - 3.16 (m, 6H), 1.93 (s, 5H), 1.24 (s, 1H);LRMS (ES) m/z 412.34 (M+ +1)。
489 17263 2-(4-((4-(6-溴吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.60 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t,J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H);LRMS (ESI) m/z 451.1 (M+ + H)。
510 17848 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); ;LRMS (ES) m/z 379.64 (M+ +1)。
511 17851 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(噻唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 379.63 (M+ +1)。
512 17854 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.41 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 393.63 (M+ +1)。
513 17857 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(5-甲基噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.47 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 393.63 (M+ +1)。
實例 538 ：合成化合物 18306 ， 2-(6-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image907
在室溫下將4-乙炔基苯甲醛(0.200 g，1.537 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.415 g，1.537 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.307 mL，0.154 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.015 mL，0.015 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(50 mL)且攪拌所得濃縮物以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.367 g，59.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18306
Figure 02_image909
將步驟1中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.090 g，0.225 mmol)、氮雜環丁烷(0.030 mL，0.450 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.225 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.143 g，0.674 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(6-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.050 g，50.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 3H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 442.4 (M+ +1)。
除了使用4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表160之反應物之外，根據與上文在合成化合物18306中所描述實質上相同之方法合成表161的化合物。 [表160]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
539 18307 4-甲基哌啶 60
540 18308 二甲胺 58
[表161]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
539 18307 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 1200.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 484.4 (M+ + H)。
540 18308 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 430.3 (M+ + H)。
實例 541 ：合成化合物 18309 ， 2-(6-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛
Figure 02_image911
在室溫下將5-乙炔基噻吩-2-甲醛(0.171 mL，1.469 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.397 g，1.469 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.294 mL，0.147 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.015 mL，0.015 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(50 mL)且攪拌所得濃縮物以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.370 g，62.0%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18309
Figure 02_image913
將步驟1中製備之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛(0.090 g，0.221 mmol)、氮雜環丁烷(0.030 mL，0.443 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.221 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.141 g，0.664 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-(6-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.042 g，42.4%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 2.18 - 2.11 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 448.4 (M+ +1)。
除了使用5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-甲醛及表162之反應物之外，根據與上文在合成化合物18309中所描述實質上相同之方法合成表163的化合物。 [表162]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
542 18310 4-甲基哌啶 84
543 18311 二甲胺 24
[表163]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
542 18310 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 490.5 (M+ + H)。
543 18311 1-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)噻吩-2-基)-N, N-二甲基甲胺1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 436.3 (M+ + H)。
實例 544 ：合成化合物 18327 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦
Figure 02_image915
在室溫下將4-溴-3-氟苯甲醛(10.000 g，49.259 mmol)、對甲苯磺酸(0.094 g，0.493 mmol)及乙二醇(13.157 g，59.110 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈透明液體形式之2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(11.410 g，93.8%)。
[ 步驟 2] 合成4-(4-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image917
在室溫下將2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-二㗁 㖦(5.000 g，20.238 mmol)、哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(4.523 g，24.286 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 ，0.185 g，0.202 mmol)，rac-BINAP (0.252 g，0.405 mmol)及NaOBut (3.890 g，40.476 mmol)溶解於甲苯(50 mL)中，其後在回流下加熱所得溶液18小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之4-(4-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(7.200 g，101.0%)。
[ 步驟 3] 合成4-(2-氟-4-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image919
在室溫下將4-(4-(1,3-二㗁 㖦-2-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(7.200 g，20.431 mmol)及鹽酸(1.00 M溶液，61.292 mL，61.292 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。過濾沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之4-(2-氟-4-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.550 g，104.0%)。
[ 步驟 4] 合成4-(4-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image921
在室溫下將4-(2-氟-4-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(6.550 g，21.242 mmol)、四溴化碳(14.089 g，42.484 mmol)及三苯基膦(16.715 g，63.726 mmol)溶解於二氯甲烷(150 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，40 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(4-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(5.670 g，57.5%)。
[ 步驟 5] 合成4-(4-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image923
在室溫下將4-(4-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(5.670 g，12.215 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(DBU，7.307 mL，48.861 mmol)溶解於乙腈(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(4-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(1.100 g，29.6%)。
[ 步驟 6] 合成4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image925
在室溫下將4-(4-乙炔基-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.430 g，1.413 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.418 g，1.554 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.004 g，0.014 mmol)及抗壞血酸鈉(0.028 g，0.141 mmol)溶解於第三丁醇(20 mL)/水(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.330 g，40.7%)。
[ 步驟 7] 合成2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image927
在室溫下將4-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.380 g，0.663 mmol)及三氟乙酸(0.507 mL，6.625 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑，0.300 g，95.6%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 8] 合成化合物18327
Figure 02_image929
在室溫下將2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.080 g，0.169 mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(0.034 g，0.338 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.072 g，0.338 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(3-氟-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，37.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ d 7.91 ~ 7.88 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.52 ~ 7.42 (m,  3H), 7.04 ~ 6.79 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.40  (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 0.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 2.0 Hz, 4H),  2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.68 ~ 1.58 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 558.4 (M+ +1)。
實例 545 ：合成化合物 18457 ， 1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image931
在室溫下將3-乙炔基苯甲醛(0.200 g，1.537 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.415 g，1.537 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.307 mL，0.154 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.015 mL，0.015 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.420 g，68.3%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18457
Figure 02_image933
將3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.100 g，0.250 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.250 mL，0.500 mmol)及乙酸(0.014 mL，0.250 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.159 g，0.749 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之1-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.031 g，28.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 430.4 (M+ +1)。
除了使用3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表164之反應物之外，根據與上文在合成化合物18457中所描述實質上相同之方法合成表165的化合物。 [表164]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
546 18459 4-甲基哌啶 55
[表165]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
546 18459 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 3H), 6.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 484.4 (M+ + H)。
實例 548 ：合成化合物 18483 ， 1-(3-氯-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成3-氯-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image935
在室溫下將3-氯-5-乙炔基苯甲醛(0.112 g，0.680 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.183 g，0.680 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.136 mL，0.068 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.007 mL，0.007 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將氯化三級銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之3-氯-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.110 g，37.3%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18483
Figure 02_image937
將步驟1中之3-氯-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.055 g，0.127 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.127 mL，0.254 mmol)及乙酸(0.007 mL，0.127 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.081 g，0.380 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之1-(3-氯-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.041 g，69.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.28 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 463.3 (M+ +1)。
實例 549 ：合成化合物 18554 ， 1-(2-氯-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成2-氯-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image939
在室溫下將2-氯-3-乙炔基苯甲醛(0.095 g，0.577 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.156 g，0.577 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.115 mL，0.058 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.006 mL，0.006 mmol)溶解於第三丁醇(1 mL)/水(1 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得濃縮物以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈淡黃色固體形式之2-氯-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.046 g，18.4%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18554
Figure 02_image941
將步驟1中2-氯-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.046 g，0.106 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.106 mL，0.212 mmol)及乙酸(0.006 mL，0.106 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.067 g，0.318 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)來純化並濃縮，其後所得產物再次經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之1-(2-氯-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.014 g，28.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.60 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 463.3 (M+ +1)。
實例 550 ：合成化合物 18622 ， 2-(6-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成6-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛
Figure 02_image943
將6-溴菸鹼醛(1.000 g，5.376 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.189 g，0.269 mmol)及碘化銅(I/II，0.102 g，0.538 mmol)溶解於四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(4 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(1.081 mL，8.064 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之6-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛(0.527 g，48.3%)。
[ 步驟 2] 合成6-乙炔基菸鹼醛
Figure 02_image945
在室溫下將步驟1中製備之6-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛(0.527 g，2.595 mmol)及碳酸鉀(1.076 g，7.785 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之6-乙炔基菸鹼醛(0.340 g，99.9%)。
[ 步驟 3] 合成6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛
Figure 02_image947
在室溫下將實例2中製備之6-乙炔基菸鹼醛(0.150 g，1.144 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.309 g，1.144 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.229 mL，0.114 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.011 mL，0.011 mmol)溶解於第三丁醇(3 mL)/水(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。添加二氯甲烷(3 mL)及己烷(50 mL)且攪拌所得濃縮物以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.138 g，30.1%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 18622
Figure 02_image949
將步驟3中製備之6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.050 g，0.125 mmol)、氮雜環丁烷(0.017 mL，0.249 mmol)及乙酸(0.007 mL，0.125 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079 g，0.374 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-(6-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.016 g，29.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 443.4 (M+ +1)。
實例 551 ：合成化合物 18711 ， 1-(2-氯-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成2-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛
Figure 02_image951
將4-溴-2-氯苯甲醛(1.000 g，4.557 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.160 g，0.228 mmol)及碘化銅(I/II，0.087 g，0.456 mmol)溶解於四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(4 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.917 mL，6.835 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色液體形式之2-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(1.000 g，92.7%)。
[ 步驟 2] 合成2-氯-4-乙炔基苯甲醛
Figure 02_image953
在室溫下將步驟1中製備之2-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(1.000 g，4.224 mmol)及碳酸鉀(1.751 g，12.671 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-氯-4-乙炔基苯甲醛(0.528 g，76.0%)。
[ 步驟 3] 合成2-氯-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image955
在室溫下將步驟2中製備之2-氯-4-乙炔基苯甲醛(0.170 g，1.033 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.278 g，1.033 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.207 mL，0.103 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.010 mL，0.010 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得濃縮物以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之2-氯-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.332 g，74.1%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 18711
Figure 02_image957
將步驟3中之2-氯-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.080 g，0.184 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.184 mL，0.369 mmol)及乙酸(0.011 mL，0.184 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.117 g，0.553 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至15%)來純化並濃縮，獲得呈淡黃色固體形式之1-(2-氯-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.024 g，28.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.32 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 463.2 (M+ +1)。
除了使用2-氯-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表166之反應物之外，根據與上文在合成化合物18711中所描述實質上相同之方法合成表167的化合物。 [表166]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
552 18712 氮雜環丁烷 27
553 18713 吡咯啶 29
[表167]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
552 18712 2-(4-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H)。
553 18713 2-(4-((4-(3-氯-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 489.3 (M+ + H)。
實例 554 ：合成化合物 18736 ， 2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(2,2-二溴乙烯基)-6-甲氧基吡啶
Figure 02_image959
在室溫下將6-甲氧基甲吡啶醛(0.200 g，1.458 mmol)、四溴化碳(0.967 g，2.917 mmol)及三苯基膦(1.148 g，4.375 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至20%)來純化並濃縮，獲得呈黃色油狀物形式之2-(2,2-二溴乙烯基)-6-甲氧基吡啶(0.180 g，42.1%)。
[ 步驟 2] 合成2-乙炔基-6-甲氧基吡啶
Figure 02_image961
在室溫下將2-(2,2-二溴乙烯基)-6-甲氧基吡啶(0.200 g，0.683 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(DBU，0.306 mL，2.048 mmol)溶解於乙腈(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之2-乙炔基-6-甲氧基吡啶(0.090 g，99.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物18736
Figure 02_image963
在室溫下將2-乙炔基-6-甲氧基吡啶(0.100 g，0.751 mmol)、實例2之步驟1中製備之2-(4-(疊氮基甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.202 g，0.751 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.008 mmol)及抗壞血酸鈉(0.015 g，0.075 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，11.6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q,J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd,J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ +1)。
實例 555 合成化合物 18822 ， 2-(6-((4-(2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image965
在室溫下將2-乙炔基苯甲醛(0.100 g，0.768 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.208 g，0.768 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.154 mL，0.077 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.008 mL，0.008 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得溶液以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.108 g，35.1%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18822
Figure 02_image967
將步驟1中製備之2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.050 g，0.125 mmol)、氮雜環丁烷(0.017 mL，0.250 mmol)及乙酸(0.007 mL，0.125 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079 g，0.375 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈紅色油狀物形式之2-(6-((4-(2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.010 g，18.1%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.17 - 2.10 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 442.4 (M+ +1)。
除了使用2-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表168之反應物之外，根據與上文在合成化合物18822中所描述實質上相同之方法合成表169的化合物。 [表168]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
556 18823 吡咯啶 18
[表169]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
556 18823 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(2-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.11 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 3H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.84 (s, 4H);LRMS (ESI) m/z 456.4 (M+ + H)。
實例 558 ：合成化合物 18869 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image969
在室溫下將對應於根據實例557的化合物18868的4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.576 mmol)及三氟乙酸(0.132 mL，1.728 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽，0.300 g，94.3%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 18869
Figure 02_image971
將步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽(0.050 g，0.091 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.032 mL，0.181 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加甲醛(0.005 g，0.181 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.027 g，63.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q,J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd,J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽及表170之反應物之外，根據與上文在合成化合物18869中所描述實質上相同之方法合成表171的化合物。 [表170]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
559 18870 環丁酮 73
560 18871 氧雜環丁烷-3-酮 54
[表171]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
559 18870 2-(6-((4-(3-(1-環丁基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.89 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.84 (brs, 1H), 2.59 (brs, 1H), 2.19 - 1.91 (m, 10H), 1.79 - 1.68 (m, 2 H);LRMS (ES) m/z 510.43 (M+ +1)。
560 18871 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2 H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2 H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (d,J = 6.5 Hz, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.92 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 512.13 (M+ +1)。
實例 561 ：合成化合物 18872 ，3-(4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image973
將實例558之步驟1中製備之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽(0.120 g，0.217 mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.045 g，0.260 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.076 mL，0.434 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.138 g，0.650 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之3-(4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，75.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q,J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd,J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ +1)。
實例 562 ：合成化合物 18877 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成2-(6-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image975
在室溫下將實例561中製備之3-(4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.164 mmol)及三氟乙酸(0.050 mL，0.655 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(6-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽，0.090 g，90.5%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成化合物 18877
Figure 02_image977
將步驟1中製備之2-(6-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽(0.045 g，0.074 mmol)及甲醛(0.004 mL，0.148 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.031 g，0.148 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.019 g，48.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q,J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd,J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ +1)。
除了使用2-(6-((4-(3-(1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽及表172之反應物之外，根據與上文在合成化合物18877中所描述實質上相同之方法合成表173的化合物。 [表172]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
563 18878 環丁酮 50
[表173]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
563 18878 2-(6-((4-(3-(1-(1-環丁基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (d,J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2 H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2 H), 5.89 (s, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.87 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 6H);LRMS (ES) m/z 565.46 (M+ +1)。
實例 564 ：合成化合物 18882 ， 2-(6-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成5-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛
Figure 02_image979
將5-溴菸鹼醛(0.300 g，1.613 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.057 g，0.081 mmol)及碘化銅(I/II，0.031 g，0.161 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)/三乙胺(1 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.324 mL，2.419 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之5-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛(0.097 g，29.6%)。
[ 步驟 2] 合成5-乙炔基菸鹼醛
Figure 02_image981
在室溫下將步驟1中製備之5-((三甲基矽基)乙炔基)菸鹼醛(0.097 g，0.477 mmol)及碳酸鉀(0.198 g，1.431 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之5-乙炔基菸鹼醛(0.023 g，36.8%)。
[ 步驟 3] 合成5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛
Figure 02_image983
在室溫下將步驟2中製備之5-乙炔基菸鹼醛(0.023 g，0.175 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.047 g，0.175 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.035 mL，0.018 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.002 mL，0.002 mmol)溶解於第三丁醇(0.5 mL)/水(0.5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得溶液以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體形式之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.035 g，49.7%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 18882
Figure 02_image985
將步驟3中製備之5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)菸鹼醛(0.035 g，0.087 mmol)、氮雜環丁烷(0.012 mL，0.174 mmol)及乙酸(0.005 mL，0.087 mmol)溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.055 g，0.262 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈粉紅色固體形式之2-(6-((4-(5-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.014 g，36.3%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 443.6 (M+ +1)。
實例 565 ：合成化合物 18893 ， 2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成(2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image987
在室溫下將實例321之步驟5中製備之(2R,6S)-4-(3-乙炔基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.954 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.387 g，1.431 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.002 g，0.010 mmol)及抗壞血酸鈉(0.019 g，0.095 mmol)溶解於第三丁醇(4 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之(2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.400 g，71.7%)。
[ 步驟 2] 合成化合物18893
Figure 02_image989
在室溫下將(2R,6S)-4-(3-乙炔基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.954 mmol)、2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.387 g，1.431 mmol)、五水合硫酸銅(II)(0.002 g，0.010 mmol)及抗壞血酸鈉(0.019 g，0.095 mmol)溶解於第三丁醇(4 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.400 g，71.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.00  (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 ~  6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.5 Hz,  2H), 2.59 ~ 2.54 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 485.8 (M+ +1)。
實例 570 ：合成化合物 18924 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image991
在室溫下將實例117之步驟1中製備之4-(3-乙炔基苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，1.048 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.425 g，1.571 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.003 g，0.010 mmol)及抗壞血酸鈉(0.021 g，0.105 mmol)溶解於第三丁醇(4 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，得到呈棕色固體形式之4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.400 g，68.6%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image993
在室溫下將4-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，0.898 mmol)及三氟乙酸(0.688 mL，8.984 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑，0.400 g，97.5%，棕色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 3] 合成化合物18924
Figure 02_image995
在室溫下將2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.100 g，0.219 mmol)、甲醛(0.013 g，0.438 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093 g，0.438 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.035 g，34.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.10 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 ~ 7.21 (m, 2H), 7.07 ~ 6.81 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 471.7 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表174之反應物之外，根據與上文在合成化合物18924中所描述實質上相同之方法合成表175的化合物。 [表174]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
571 18926 丙-2-酮 39
[表175]
實例 化合物編號 化合物名稱，1H-NMR, MS (ESI)
571 18926 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01  (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 6.80 (m, 2H), 5.82 (s,  2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H),  1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 499.8 (M+ +1)。
實例 572 ：合成化合物 18947 ， 2-(6-((4-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基甲基 )-3- 氟苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 [ 步驟 1] 合成4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯甲醛
Figure 02_image997
在室溫下將4-乙炔基-2-氟苯甲醛(0.200 g，1.350 mmol)及實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.365 g，1.350 mmol)溶解於第三丁醇(2 mL)/水(2 mL)中，其後將抗壞血酸鈉(1.00 M溶液，0.135 mL，0.135 mmol)及硫酸銅(I/II，0.50 M溶液，0.135 mL，0.068 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至70%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯甲醛(0.420 g，74.4%)。
[ 步驟 2] 合成化合物 18947
Figure 02_image999
在室溫下將步驟1中製備之4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯甲醛(0.050 g，0.120 mmol)、氮雜環丁烷(0.014 g，0.239 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.127 g，0.598 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=100%至80%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(6-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.028 g，51.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 1.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 461.58 (M+ +1)。
除了使用4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯甲醛及表176之反應物之外，根據與上文在合成化合物18947中所描述實質上相同之方法合成表177的化合物。 [表176]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
573 18948 吡咯啶 51
574 18949 二甲胺 33
575 18950 哌啶 36
[表177]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
573 18948 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 12.6, 9.5, 1.6 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 4H);LRMS (ES) m/z 475.76 (M+ +1)。
574 18949 1-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-N,N-二甲基甲胺 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 12.6, 9.5, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 1.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.30 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 449.86 (M+ +1)。
575 18950 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-氟-4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 12.5, 9.4, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 2H);LRMS (ES) m/z 489.75 (M+ +1)。
實例 576 ：合成化合物 18961 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image1001
在室溫下將實例569之步驟2中製備之2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.100 g，0.206 mmol)、甲醛(0.012 g，0.413 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087 mL，0.413 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.040 g，38.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.00  (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 ~  6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.5 Hz,  2H), 2.59 ~ 2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H);LRMS (ES) m/z 499.7 (M+ +1)。
實例 577 ：合成化合物 19002 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成7-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1003
在室溫下將實例261之步驟1中製備之7-乙炔基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.350 g，1.360 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.441 g，1.632 mmol)、五水合硫酸銅(II) (0.003 g，0.014 mmol)及抗壞血酸鈉(0.027 g，0.136 mmol)溶解於第三丁醇(4 mL)/水(2 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至100%)來純化並濃縮，獲得呈棕色固體形式之7-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.630 g，87.8%)。
[ 步驟 2] 合成2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑
Figure 02_image1005
在室溫下將7-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.630 g，1.194 mmol)及三氟乙酸(0.915 mL，11.943 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色油狀物形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.500 g，98.0%)。
[ 步驟 3] 合成化合物19002
Figure 02_image1007
在室溫下將2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.070 g，0.164 mmol)、甲醛(0.010 g，0.328 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.069 g，0.328 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，其後用二氯甲烷進行萃取，隨後經由塑膠過濾器過濾以自其移除固體殘餘物及水性溶液層，且隨後在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.020 g，27.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.09 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 ~ 7.50 (m, 2H), 7.14 ~ 6.81 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.96 (t, J = 0.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 0.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H);LRMS (ES) m/z 442.3 (M+ +1)。
除了使用2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑及表178之反應物之外，根據與上文在合成化合物19002中所描述實質上相同之方法合成表179的化合物。 [表178]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
578 19004 環丁酮 28
[表179]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
578 19004 2-(6-((4-(2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s,  1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz,  1H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (t, J = 2.9 Hz,  2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 2H);LRMS (ES) m/z 482.4 (M+ +1)。
實例 580 ：合成化合物 19087 ， 2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑[ 步驟 1] 合成1-溴-4-乙炔苯
Figure 02_image1009
在室溫下將4-溴苯甲醛(1.000 g，5.405 mmol)、碳酸鉀(0.896 g，6.486 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.142 g，5.945 mmol)溶解於甲醇(30 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得產物(1-溴-4-乙炔苯，0.800 g，81.8%，黃色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 2] 合成6-(疊氮基甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1011
在室溫下將6-(溴甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(1.000 g，4.031 mmol)及疊氮化鈉(0.315 g，4.838 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至40%)來純化並濃縮，獲得呈黃色固體形式之6-(疊氮基甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.650 g，76.7%)。
[ 步驟 3] 合成6-((4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1013
在室溫下將在步驟1中製備之1-溴-4-乙炔苯(0.400 g，2.210 mmol)、步驟2中製備之6-(疊氮基甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.441 g，2.099 mmol)、抗壞血酸鈉(1.00 M於H2 O中之溶液，0.221 mL，0.221 mmol)及五水合硫酸銅(II) (0.50 M於H2 O中之溶液，0.044 mL，0.022 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時。將水倒入反應混合物中且用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之6-((4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.300 g，34.7%)。
[ 步驟 4] 合成6-((4-(4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1015
在80℃下將步驟3中製備之6-((4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.500 g，1.278 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.474 g，1.534 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(I) (0.090 g，0.128 mmol)及碳酸鈉(0.271 g，2.556 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)/水(5 mL)中混合，其後在相同溫度下攪拌所得混合物5小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後將水倒入所得濃縮物中，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，24 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之6-((4-(4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.290 g，46.0%)。
[ 步驟 5] 合成6-((4-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1017
在室溫下將步驟4中製備之6-((4-(4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.290 g，0.588 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，其後攪拌所得溶液5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以自其移除固體，其後在減壓下自所得濾液移除溶劑，且隨後所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至30%)來純化且濃縮，得到呈黃色固體形式之6-((4-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.150 g，51.5%)。
[ 步驟 6] 合成4-(4-(1-((3-氟-5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1019
在90℃下將步驟5中製備之6-((4-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟菸鹼酸甲酯(0.150 g，0.303 mmol)及單水合肼(0.147 mL，3.027 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液12小時，且隨後藉由將溫度降低至室溫來完成反應。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(4-(4-(1-((3-氟-5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，0.140 g，93.3%，白色固體)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 7] 合成4-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1021
在室溫下將步驟6中製備之4-(4-(1-((3-氟-5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.150 g，0.303 mmol)、咪唑(0.062 g，0.908 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.113 mL，0.908 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中混合，其後在回流下加熱所得混合物12小時且冷卻至室溫。隨後，將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，12 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至50%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之4-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，59.5%)。
[ 步驟 8] 合成2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽
Figure 02_image1023
在室溫下將步驟7中製備之4-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.180 mmol)及三氟乙酸(0.041 mL，0.540 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液3小時。在減壓下自反應混合物移除溶劑，其後所得產物(2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽，0.090 g，87.8%，黃色油狀物)不經額外純化過程即使用。
[ 步驟 9] 合成化合物 19087
Figure 02_image1025
將步驟8中製備之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑2,2,2-三氟乙酸鹽(0.080 g，0.140 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，且向其中添加N,N-二異丙基乙胺(0.049 mL，0.281 mmol)、甲醛(0.008 g，0.281 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.089 g，0.421 mmol)並在相同溫度下攪拌12小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至5%)來純化並濃縮，得到呈白色固體形式之2-(二氟甲基)-5-(5-氟-6-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑(0.029 g，44.0%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q,J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd,J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H);LRMS (ES) m/z 578.4 (M+ +1)。
實例 581 ：合成化合物 19088 ， 1-(2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛
Figure 02_image1027
將3-溴-2-氯苯甲醛(1.000 g，4.557 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.160 g，0.228 mmol)及碘化銅(I/II，0.087 g，0.456 mmol)溶解於四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(4 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.917 mL，6.835 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈橙色液體形式之2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(0.718 g，66.6%)。
[ 步驟 2] 合成2-氯-3-乙炔基苯甲醛
Figure 02_image1029
在室溫下將步驟1中製備之2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(0.718 g，3.032 mmol)及碳酸鉀(1.257 g，9.097 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-氯-3-乙炔基苯甲醛(0.480 g，96.2%)。
[ 步驟 3] 合成2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image1031
在室溫下將步驟2中製備之2-氯-3-乙炔基苯甲醛(0.480 g，2.916 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.788 g，2.916 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.583 mL，0.292 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.029 mL，0.029 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得溶液以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈綠色固體形式之2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.210 g，16.6%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 19088
Figure 02_image1033
將步驟3中製備之2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.100 g，0.230 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.230 mL，0.460 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.230 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.146 g，0.690 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至10%)來純化並濃縮，獲得呈棕色固體形式之1-(2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.076 g，71.2%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 464.3 (M+ +1)。
除了使用2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表180之反應物之外，根據與上文在合成化合物19088中所描述實質上相同之方法合成表181的化合物。 [表180]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
582 19089 吡咯啶 10
[表181]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
582 19089 2-(6-((4-(2-氯-3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H)。
實例 583 ：合成化合物 19090 ， 1-(3-氯-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成3-氯-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛
Figure 02_image1035
將3-溴-5-氯苯甲醛(1.000 g，4.557 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.160 g，0.228 mmol)及碘化銅(I/II，0.087 g，0.456 mmol)溶解於四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(4 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.917 mL，6.835 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色液體形式之3-氯-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(1.019 g，94.5%)。
[ 步驟 2] 合成3-氯-5-乙炔基苯甲醛
Figure 02_image1037
在室溫下將步驟1中製備之3-氯-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(1.019 g，4.304 mmol)及碳酸鉀(1.784 g，12.911 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-氯-5-乙炔基苯甲醛(0.530 g，74.8%)。
[ 步驟 3] 合成3-氯-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image1039
在室溫下將步驟2中製備之3-氯-5-乙炔基苯甲醛(0.530 g，3.220 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.870 g，3.220 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.644 mL，0.322 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.032 mL，0.032 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得溶液以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈綠色固體形式之3-氯-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.571 g，40.8%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 19090
Figure 02_image1041
將步驟3中製備之3-氯-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.100 g，0.230 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.230 mL，0.460 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.230 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.146 g，0.690 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之1-(3-氯-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.067 g，62.8%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.09 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);;LRMS (ES) m/z 464.3 (M+ +1)。
除了使用2-氯-3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表182之反應物之外，根據與上文在合成化合物19090中所描述實質上相同之方法合成表183的化合物。 [表182]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
584 19091 氮雜環丁烷 14
585 19092 吡咯啶 42
586 19093 4-甲基哌啶 76
[表183]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
584 19091 2-(6-((4-(3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-5-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 476.4 (M+ + H)。
585 19092 2-(6-((4-(3-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H)。
586 19093 2-(6-((4-(3-氯-5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 518.4 (M+ + H)。
實例 587 ：合成化合物 19094 ， 1-(2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成2-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛
Figure 02_image1043
將4-溴-2-氯苯甲醛(1.000 g，4.557 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.160 g，0.228 mmol)及碘化銅(I/II，0.087 g，0.456 mmol)溶解於四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(4 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.917 mL，6.835 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈棕色液體形式之2-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(0.691 g，64.0%)。
[ 步驟 2] 合成2-氯-4-乙炔基苯甲醛
Figure 02_image1045
在室溫下將步驟1中製備之2-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(0.691 g，2.918 mmol)及碳酸鉀1.210 g，8.755 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之2-氯-4-乙炔基苯甲醛(0.380 g，79.1%)。
[ 步驟 3] 合成2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image1047
在室溫下將步驟2中製備之2-氯-4-乙炔基苯甲醛(0.380 g，2.309 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.624 g，2.309 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.462 mL，0.231 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.023 mL，0.023 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得溶液以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈綠色固體形式之2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.537 g，53.5%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 19094
Figure 02_image1049
將步驟3中製備之2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.100 g，0.230 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.230 mL，0.460 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.230 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.146 g，0.690 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)來純化並濃縮，得到呈黃色固體形式之1-(2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.072 g，67.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 464.3 (M+ +1)。
除了使用2-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表184之反應物之外，根據與上文在合成化合物19094中所描述實質上相同之方法合成表185的化合物。 [表184]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
588 19096 吡咯啶 36
[表185]
實例 化合物編號 化合物名稱，1H-NMR, MS (ESI)
588 19096 2-(6-((4-(3-氯-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H)。
實例 589 ：合成化合物 19098 ， 1-(3-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺[ 步驟 1] 合成3-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛
Figure 02_image1051
將4-溴-3-氯苯甲醛(1.000 g，4.557 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.160 g，0.228 mmol)及碘化銅(I/II，0.087 g，0.456 mmol)溶解於四氫呋喃(20 ml)/三乙胺(4 mL)中，其後在室溫下將三甲基矽基乙炔(0.917 mL，6.835 mmol)添加至所得溶液中且在相同溫度下攪拌5小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈橙色液體形式之3-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(0.736 g，68.2%)。
[ 步驟 2] 合成3-氯-4-乙炔基苯甲醛
Figure 02_image1053
在室溫下將步驟1中製備之3-氯-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(0.736 g，3.109 mmol)及碳酸鉀(1.289 g，9.326 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液18小時。將水倒入反應混合物中且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0至10%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之3-氯-4-乙炔基苯甲醛(0.398 g，77.8%)。
[ 步驟 3] 合成3-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛
Figure 02_image1055
在室溫下將步驟2中製備之3-氯-4-乙炔基苯甲醛(0.230 g，1.397 mmol)、實例490之步驟1中製備之2-(6-(疊氮基甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑(0.378 g，1.397 mmol)、抗壞血酸鈉(0.50 M水溶液，0.279 mL，0.140 mmol)及五水合硫酸銅(II) (1.00 M水溶液，0.014 mL，0.014 mmol)溶解於第三丁醇(5 mL)/水(5 mL)中，其後在相同溫度下攪拌所得溶液2小時。將飽和氯化銨水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0至10%)來純化並濃縮，其後添加二氯甲烷(5 mL)及己烷(100 mL)且攪拌所得溶液以濾出沈澱固體，用己烷洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體形式之3-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.310 g，51.0%)。
[ 步驟 4] 合成化合物 19098
Figure 02_image1057
將步驟3中製備之3-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛(0.100 g，0.230 mmol)、二甲胺(2.00 M於MeOH中之溶液，0.230 mL，0.460 mmol)及乙酸(0.013 mL，0.230 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，其後在室溫下攪拌所得溶液1小時，且隨後向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.146 g，0.690 mmol)且在相同溫度下進一步攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入反應混合物中，且用二氯甲烷進行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析(SiO2 ，4 g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0至15%)來純化並濃縮，得到呈淡黃色固體形式之1-(3-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.065 g，60.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);LRMS (ES) m/z 464.4 (M+ +1)。
除了使用3-氯-4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲醛及表186之反應物之外，根據與上文在合成化合物19098中所描述實質上相同之方法合成表187的化合物。 [表186]
實例 化合物編號 反應物 產率(%)
590 19099 氮雜環丁烷 25
591 19100 吡咯啶 23
[表187]
實例 化合物編號 化合物名稱，1 H-NMR, MS (ESI)
590 19099 2-(6-((4-(4-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H);LRMS (ESI) m/z 476.0 (M+ + H)。
591 19100 2-(6-((4-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.88 - 1.85 (m, 4H);LRMS (ESI) m/z 490.4 (M+ + H)。
量測及分析本發明化合物之活性的協定 實驗 實例 1. 探求 HDAC 酶活性抑制 ( 活體外 )
進行實驗以經由關於HDAC1及HDAC6酶活性抑制之實驗來鑑別由本發明之式I表示之化合物對HDAC6的選擇性。
用Enzo Life Science公司之HDAC螢光藥物發現套組(Fluorimetric Drug Discovery Kit) (BML-AK511, 516)來量測HDAC酶活性。對於HDAC1酶活性測試，將人類重組HDAC1 (BML-SE456)用作酶來源，且將Fluor de Lys ⓡ -「SIRT1 (BNL-KI177)」用作受質。將化合物之5倍稀釋物分成96槽盤，其後將0.3 μg酶及10 μM受質插入各槽中，且使其在30℃下反應60分鐘，使得向其中插入Fluor de Lys ⓡ顯影劑II (BML-KI176)且使其反應30分鐘並完成。此後，用多板讀取器(Flexstation 3，分子裝置)量測螢光值(Ex 360，Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同之協定，藉由使用Calbiochem公司之人類重組HDAC6 (382180)進行對HDAC6酶之實驗。對於最終結果值，用GraphPad Prism 4.0程式計算各IC50 值。 [表188]
實例 化合物 HDAC1 (uM) HDAC6 (uM) HDAC6 選擇性( 倍數) 實例 化合物 HDAC1 (uM) HDAC6 (uM) HDAC6 選擇性 ( 倍數 )
1 3657 ＞50 0.0948 527 29 3809 ＞50 0.1976 253
2 3658 ＞50 0.0579 863 30 3810 ＞50 0.2799 178
3 3659 ＞50 0.4089 122 31 3811 ＞50 0.2069 241
4 3660 ＞50 0.2854 175 32 3812 ＞50 0.1119 446
5 3661 ＞50 0.3987 125 33 3813 ＞50 0.2998 166
6 3662 ＞50 0.1730 289 34 3820 ＞50 0.1697 294
7 3695 ＞50 1.186 42 35 3822 ＞50 0.2047 244
8 3696 ＞50 0.9453 52 36 3824 ＞50 0.0205 2439
9 3697 ＞50 0.0454 1101 37 3825 ＞50 0.0112 4464
10 3698 ＞50 0.0456 1096 38 3826 ＞50 0.0121 4132
11 3731 ＞50 1.723 29 39 3827 ＞50 0.0201 2487
12 3732 ＞50 0.6722 74 40 3828 ＞50 0.0418 1196
13 3733 ＞50 0.2325 215 41 3829 ＞50 0.0302 1655
14 3734 ＞50 0.2438 500 42 3830 ＞50 0.0228 219
15 3735 ＞50 0.1562 320 43 3831 ＞50 0.1454 343
16 3736 ＞50 0.0222 2252 44 3832 ＞50 0.1896 263
17 3737 ＞50 0.0479 1043 45 3833 ＞50 0.4244 117
18 3738 ＞50 0.0440 1136 46 3834 ＞50 0.2380 217
19 3739 ＞50 0.0639 782 47 3835 ＞50 0.0427 1170
20 3741 ＞50 0.0285 1754 48 3837 ＞50 0.0518 965
21 3774 ＞50 0.1211 412 49 3838 ＞50 0.0070 7142
22 3775 ＞50 0.0292 1712 50 3839 ＞50 0.0074 6756
23 3776 ＞50 0.0252 1984 51 3840 ＞50 0.0088 5681
24 3777 ＞50 0.0225 2222 52 3841 ＞50 0.0084 5952
25 3805 ＞50 0.0592 844 53 3842 ＞50 0.0246 2032
26 3806 ＞50 0.3717 134 54 3843 ＞50 0.0084 5952
27 3807 ＞50 0.3012 166 55 3844 ＞50 0.0207 2415
28 3808 ＞50 0.3480 143 56 3845 ＞50 0.0161 3105
57 3846 ＞50 0.0793 630 85 3915 ＞50 0.0382 1308
58 3853 ＞50 0.0310 1612 86 3916 ＞50 0.0285 1754
59 3854 ＞50 0.0397 1259 87 3917 ＞50 0.0328 1524
60 3855 ＞50 0.0275 1818 88 3918 ＞50 0.0420 1190
61 3856 ＞50 0.0332 1506 89 3919 ＞50 0.0368 1358
62 3860 ＞50 0.1278 391 90 3925 ＞50 0.0351 1424
63 3861 ＞50 0.0542 922 91 3926 ＞50 0.1621 308
64 3866 ＞50 0.0186 2688 92 3944 ＞50 0.0067 7462
65 3867 ＞50 0.0256 1953 93 3945 ＞50 0.1931 258
66 3879 ＞50 0.0646 773 94 3949 ＞50 0.1122 445
67 3880 ＞50 0.0797 627 95 3950 ＞50 0.0524 954
68 3881 ＞50 0.0340 1470 96 3951 ＞50 0.6132 81
69 3882 ＞50 0.0506 988 97 3952 ＞50 0.6529 76
70 3883 ＞50 0.0339 1474 98 3953 ＞50 0.4981 100
71 3884 ＞50 0.0376 1329 99 3954 ＞50 0.4286 116
72 3885 ＞50 0.0543 920 100 3955 ＞50 0.5216 95
73 3886 ＞50 0.0447 1118 101 3956 ＞50 0.5363 93
74 3887 ＞50 0.0571 875 102 3957 ＞50 0.4959 100
75 3889 ＞50 0.0413 1210 103 3958 ＞50 0.4291 116
76 3890 ＞50 0.0379 1319 104 3959 ＞50 0.2386 209
77 3891 ＞50 0.1741 287 105 3960 ＞50 0.1055 473
78 3892 ＞50 0.1398 357 106 3961 ＞50 0.1294 386
79 3893 ＞50 0.1532 326 107 3962 ＞50 0.0108 4629
80 3894 ＞50 0.1004 498 108 3963 ＞50 0.0594 841
81 3895 ＞50 0.2927 171 109 3964 ＞50 0.0262 1908
82 3896 ＞50 0.2671 187 110 3965 ＞50 0.0359 1392
83 3902 ＞50 0.0207 2415 111 3966 ＞50 0.0295 1694
84 3914 ＞50 0.0432 1190 112 3980 ＞50 0.1836 272
113 3981 ＞50 1.200 41 140 4027 ＞50 5.000 10
114 3985 ＞50 0.0342 1461 141 4028 ＞50 0.2098 238
115 3986 ＞50 0.0074 6756 142 4029 ＞50 0.2084 239
116 3987 ＞50 0.0091 5494 143 4051 ＞50 0.0308 1623
117 3988 ＞50 0.0106 4716 144 4052 ＞50 0.0443 1128
118 3989 ＞50 0.0313 1597 145 4053 ＞50 0.0568 880
119 3990 ＞50 0.0190 2631 146 4054 ＞50 0.0457 1094
120 3991 ＞50 0.0282 1773 147 4055 ＞50 0.0576 868
121 3999 ＞50 0.0869 575 148 4070 ＞50 0.0385 1298
122 4000 ＞50 0.3431 145 149 4071 ＞50 0.1438 347
123 4001 ＞50 0.1687 296 150 4072 ＞50 0.0103 4854
124 4002 ＞50 0.5198 96 151 4073 ＞50 0.0608 822
125 4003 ＞50 0.4839 103 152 4074 ＞50 0.0830 602
126 4004 ＞50 0.3325 150 153 4075 ＞50 0.0164 3048
127 4005 ＞50 0.1317 379 154 4076 ＞50 0.0676 739
128 4006 ＞50 0.1332 375 155 4077 ＞50 0.0845 591
129 4007 ＞50 0.0174 2873 156 4078 ＞50 0.0351 1424
130 4008 ＞50 0.1224 408 157 4079 ＞50 0.0251 1992
131 4009 ＞50 0.1234 405 158 4080 ＞50 0.0233 2145
132 4010 ＞50 0.0211 2369 159 4081 ＞50 0.1045 478
133 4011 ＞50 0.0244 2049 160 4082 ＞50 0.1432 349
134 4012 ＞50 0.0212 2358 161 4104 33 0.0660 500
135 4013 ＞50 0.0229 2183 162 4105 34 0.0347 979
136 4014 ＞50 0.2029 246 163 4106 ＞50 0.0570 877
137 4015 ＞50 0.4711 106 164 4107 ＞50 0.0398 1256
138 4023 ＞50 1.560 32 165 4108 ＞50 0.0085 5882
139 4026 ＞50 0.2634 189 166 4109 ＞50 0.0137 3649
167 4110 ＞50 0.0165 3030 192 4231 ＞50 0.0547 914
168 4111 ＞50 0.0109 4587 193 4232 ＞50 0.0224 2232
169 4112 ＞50 0.0160 3125 194 4233 ＞50 0.0130 3846
170 4133 ＞50 0.1125 444 195 4234 ＞50 0.0168 2976
171 4134 ＞50 0.0165 3030 196 4235 ＞50 0.1719 290
172 4135 ＞50 0.0167 2941 197 4276 ＞50 0.3485 143
173 4136 ＞50 0.0174 2873 198 4277 ＞50 0.2349 212
174 4178 ＞50 0.0558 896 199 4278 ＞50 0.3113 160
175 4179 ＞50 0.0744 672 200 4279 ＞50 0.2741 182
176 4180 ＞50 0.0332 1506 201 4280 ＞50 0.1712 292
177 4181 ＞50 0.0357 1400 202 4281 ＞50 0.1213 412
178 4182 ＞50 0.0222 2252 203 4282 ＞50 0.2383 209
179 4183 ＞50 0.0558 896 204 4283 ＞50 0.2456 203
180 4184 ＞50 0.0387 1291 205 4284 ＞50 0.0261 1915
181 4185 ＞50 0.0685 729 206 4285 ＞50 0.0317 1577
182 4186 ＞50 0.0112 4464 207 4286 ＞50 0.3242 154
183 4187 ＞50 0.0089 5617 208 4287 ＞50 0.0239 2092
184 4208 ＞50 0.0338 1479 209 4288 ＞50 0.1028 486
185 4209 ＞50 0.0385 1298 210 4289 ＞50 0.0120 416
186 4210 ＞50 0.0519 963 211 4290 ＞50 0.0550 909
187 4211 ＞50 0.0481 1039 212 4291 ＞50 0.0427 1170
188 4212 ＞50 0.0312 1602 213 4292 ＞50 0.0517 967
189 4213 ＞50 0.0289 1730 214 4293 ＞50 0.0809 618
190 4229 ＞50 0.0287 1742 215 4294 ＞50 0.0632 791
191 4230 ＞50 0.0230 2173 216 4295 ＞50 0.0452 1106
217 4296 ＞50 0.0323 1547 242 4340 ＞50 0.0066 7575
218 4316 ＞50 0.2423 206 243 4341 ＞50 0.0409 1222
219 4317 ＞50 0.0836 598 244 4342 ＞50 0.0344 1453
220 4318 ＞50 0.0364 1373 245 4343 ＞50 0.0085 5882
221 4319 ＞50 0.0340 1470 246 4344 ＞50 0.0116 4310
222 4320 ＞50 0.0695 719 247 4345 ＞50 0.0129 3875
223 4321 ＞50 0.1115 434 248 4346 ＞50 0.0055 9090
224 4322 ＞50 0.0940 531 249 4347 ＞50 0.0073 6849
225 4323 ＞50 0.1611 310 250 4348 ＞50 0.0068 7352
226 4324 ＞50 0.2939 170 251 4349 ＞50 0.3629 137
227 4325 ＞50 0.0602 830 252 4350 ＞50 0.6049 82
228 4326 ＞50 0.0562 889 253 4351 ＞50 0.0419 1193
229 4327 ＞50 0.0358 1396 254 4352 ＞50 0.0332 1562
230 4328 ＞50 0.0591 846 255 4353 ＞50 0.0416 1201
231 4329 ＞50 0.0613 815 256 4358 ＞50 0.0330 1515
232 4330 ＞50 0.1859 268 257 4359 ＞50 0.0423 1182
233 4331 ＞50 0.0452 1106 258 4360 ＞50 0.0567 881
234 4332 ＞50 0.0416 1201 259 4361 ＞50 0.0748 668
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541 18309 ＞50 0.0431 1160 566 18918 ＞50 0.0459 1089
542 18310 ＞50 0.0507 986 567 18919 ＞50 0.0602 830
543 18311 ＞50 0.0535 934 568 18920 ＞50 0.0420 1190
544 18327 ＞50 0.0995 502 569 18921 ＞50 0.0314 1592
545 18457 ＞50 0.0901 554 570 18924 ＞50 0.0800 625
571 18926 ＞50 0.0639 782 582 19089 ＞50 0.0751 665
572 18947 ＞50 0.0396 1262 583 19090 ＞50 0.0686 728
573 18948 ＞50 0.0584 856 584 19091 ＞50 0.1147 435
574 18949 ＞50 0.0658 759 585 19092 ＞50 0.0924 541
575 18950 ＞50 0.0876 570 586 19093 ＞50 0.2359 211
576 18961 ＞50 0.0639 782 587 19094 ＞50 0.0980 510
577 19002 ＞50 0.0851 587 588 19096 ＞50 0.0944 529
578 19004 ＞50 0.0781 640 589 19098 ＞50 0.0380 1315
579 19058 ＞50 0.0217 2304 590 19099 ＞50 0.0471 1061
580 19087 ＞50 0.0769 650 591 19100 ＞50 0.0576 868
581 19088 ＞50 0.0782 639  
如上表188中所描述，自測試對HDAC1及HDAC6之活性抑制的結果確認，本發明之1,3,4-㗁二唑三唑衍生化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽展示約10至約9090倍的極佳選擇性HDAC6抑制活性。
實驗 實例 2.HDAC6 特異性抑制劑對粒線體之軸突運輸之作用的分析 ( 活體外 ) 藉由分析HDAC6特異性抑制劑對粒線體之軸突運輸的作用，進行實驗以鑑別本發明之由式I表示的化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性且因此增加微管蛋白(HDAC6的關鍵受質)的乙醯化，以便展示改良粒線體之運輸速度的作用，其已藉由神經元軸突內之類澱粉蛋白-β處理降低。
在受孕之第17天至第18天(E17-18)，將來自史泊格-多利(SD)大鼠胎兒之海馬神經元在培養容器中培養以用於成像，該培養容器塗佈有細胞外基質，且用濃度為1M之類澱粉蛋白-β蛋白質片段處理。在24小時後，在活體外培養第8天用化合物處理神經元。在三小時後，用MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies，NY, USA)處理所得神經元持續五分鐘以染色粒線體。用共焦顯微鏡(Leica SP8；Leica微系統，UK)以一秒時間間隔獲取染色神經元粒線體之軸突運輸上之影像一分鐘，以用IMARIS分析程式量測每秒各粒線體之運輸速度(BITPLANE，Zurich，Switzerland)。
因此，在設定其中經類澱粉蛋白-β處理之組顯示與媒劑相比粒線體之運輸速度顯著降低的部分之後，證實媒劑表示為100%的本發明之1,3,4-㗁二唑三唑衍生化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，類澱粉蛋白β處理組表示為0%，標準化後化合物之速度分佈表示為*，0%至50%；**，50%~100%；***，＞100%。 [表189]
實例 化合物 速度分佈(%) 實例 化合物 速度分佈 (%)
媒劑 - 100% 165 4108 ***
類澱粉蛋白 β - 0% 166 4109 ***
2 3658 * 167 4110 **
16 3736 *** 168 4111 **
18 3738 *** 169 4112 ***
22 3775 * 171 4134 **
23 3776 *** 172 4135 **
24 3777 * 173 4136 **
37 3825 *** 178 4182 **
38 3826 * 181 4185 ***
39 3827 *** 183 4187 *
40 3828 * 184 4208 **
49 3838 * 186 4210 *
50 3839 * 193 4232 **
51 3840 ** 195 4234 ***
52 3841 *** 208 4287 ***
53 3842 ** 210 4289 ***
58 3853 ** 217 4296 **
59 3854 *** 238 4336 ***
61 3856 *** 239 4337 ***
64 3866 ** 243 4341 **
65 3867 ** 244 4342 *
68 3881 *** 247 4345 *
70 3883 * 248 4346 ***
73 3886 * 249 4347 *
83 3902 *** 250 4348 **
84 3914 * 259 4361 **
86 3916 *** 264 4366 ***
90 3925 *** 268 4370 ***
92 3944 * 269 4371 **
107 3962 *** 271 4373 ***
115 3986 *** 273 4375 *
116 3987 * 313 4431 ***
119 3990 ** 314 4432 ***
120 3991 ** 486 17201 *
132 4010 *** 492 17363 **
134 4012 *** 497 17532 ***
135 4013 ** 498 17533 *
144 4052 ** 499 17534 ***
147 4055 * 521 17983 ***
148 4070 ** 523 18058 ***
150 4072 ** 527 18176 **
151 4073 ** 531 18185 ***
153 4075 *** 538 18306 ***
154 4076 *** 539 18307 ***
157 4079 ** 540 18308 ***
158 4080 *** 541 18309 **
164 4107 ** 579 19058 ***
Figure 110125754-A0101-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種由下式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽： [式I]
    Figure 03_image1059
    其中 X1 至X4 各獨立地為C-A或N； A為H或鹵素； L為C1-C2伸烷基； R1 為CF2 H或CF3 ； B為
    Figure 03_image1061
    (此處，Y1 為CR2 或N，Y2 及Y3 各獨立地為CR'或N，且R'為H或C1-C5烷基)，或
    Figure 03_image1063
    (此處，Y1 為O或NR2 )； R2 為H或C1-C5烷基，其中在C1-C5烷基中，至少一個H可經OH或N(C1-C5烷基)2 取代； R3 為鹵素；C1-C5烷基；C1-C5鹵烷基；
    Figure 03_image1065
    (此處，a、b及c獨立地為0、1、2或3，其中a及b不能同時為0，且Z1 為CH2 、NH或O)；C4-C6環烯基；C6-C12芳基；包括至少一個選自N、O及S之雜原子的5員至9員雜芳基；
    Figure 03_image1067
    (此處，a或b各獨立地為1或2的整數)；
    Figure 03_image1069
    ；
    Figure 03_image1071
    (此處，a為0、1或2之整數)；
    Figure 03_image1073
    或吡啶酮； 該R3 中之至少一個H可各獨立地經鹵素或-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra取代(此處，n為0或1)； Q1為單鍵、-SO2 -、-NH-、-N(C1-C5烷基)-、-NHC(=O)-、-N(C1-C5烷基)C(=O)-或-C(=O)-； Q2為單鍵、C1-C5伸烷基、-NH-、-(C1-C5伸烷基)-NH-C(=O)-或-N(C1-C5烷基)-； Ra為OH；C1-C5烷基；C1-C5鹵烷基；-NR4 R5 (此處，R4 及R5 各獨立地為H或C1-C5烷基)；C1-C5烷氧基；
    Figure 03_image1075
    (此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O、NH或SO2 ，且M2 為CH或N)；
    Figure 03_image1077
    (此處，M3 為CH或N)；二氮雜雙環庚烷；或包括1至3個N之5員或6員雜芳基；且 Ra中之至少一個H可各獨立地經以下取代：OH；鹵素；C1-C5烷基；
    Figure 03_image1079
    (此處，a及b各獨立地為0或1，但不能同時為0，c為0或1，M4 為CH2 、NH或O，且M4 中之至少一個H可經鹵素、C1-C5烷基、C3-C6環烷基或-C(=O)-O(C1-C5烷基)取代)；C1-C6鹵烷基；-NR6 R7 (此處，R6 及R7 各獨立地為H或C1-C5烷基)；-C(=O)-(C1-C5烷基)；C(=O)-O(C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)。
  2. 如請求項1之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由上式I表示之化合物為由下式II表示之化合物： [式II]
    Figure 03_image1081
    其中X1 至X4 、L、R1 、R3 及Y1 至Y3 與如請求項1之式I中所定義相同。
  3. 如請求項2之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，在該式II中， 其中 X1 至X4 各獨立地為C-A或N； A為H或鹵素； L為C1-C2伸烷基； R1 為CF2 H或CF3 ； Y1 為CH或N； R3 為苯基；包括至少一個選自N及O之雜原子的6員或9員雜芳基；或吡啶酮； 該R3 中之至少一個H可各獨立地經以下取代：鹵素或-(CH2 )n -Q1-Q2-Ra(此處，n為0或1)； Q1為單鍵、-NH-、-NHC(=O)-或-C(=O)-； Q2為單鍵，或-N(C1-C5烷基)-； Ra為C1-C5烷基；C1-C5鹵烷基；-NR4 R5 (此處，R4 及R5 各獨立地為H或C1-C5烷基)；C1-C5烷氧基；
    Figure 03_image1083
    (此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O、NH或SO2 ，且M2 為CH或N)；或
    Figure 03_image1085
    (此處，M3 為CH或N)；且 Ra中之至少一個H可各獨立地經以下取代：C1-C5烷基；
    Figure 03_image1087
    (此處，a及b各獨立地為0或1，但不能同時為0，c為0或1，M4 為CH2 、NH或O，且M4 中之至少一個H可經鹵素或C1-C5烷基取代)；-NR6 R7 (此處，R6 及R7 各獨立地為H或C1-C5烷基)；或-NH-C(=O)-O(C1-C5烷基)。
  4. 如請求項2之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，在該式II中， 其中 X1 至X4 各獨立地為C-A或N； A為H或鹵素； L為C1-C2伸烷基； R1 為CF2 H； Y1 為CH； R3 為苯基；或包括至少一個N的9員雜芳基； 該R3 中之至少一個H可各獨立地經以下取代：-(CH2 )n -Q1-Ra(此處，n為0或1)； Q1為單鍵、NH或-NHC(=O)-； Ra為
    Figure 03_image1089
    (此處，a及b各獨立地為1或2，M1 為CH2 、O或NH，且M2 為N)或C1-C5鹵烷基；且 Ra中之至少一個H可各獨立地經C1-C5烷基取代。
  5. 如請求項1之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由上式I表示之化合物為選自由以下化合物組成之群的任一者：
    Figure 03_image1091
    Figure 03_image1093
    Figure 03_image1095
    Figure 03_image1097
    Figure 03_image1099
    Figure 03_image1101
    Figure 03_image1103
    Figure 03_image1105
    Figure 03_image1107
    Figure 03_image1109
    Figure 03_image1111
    Figure 03_image1113
    Figure 03_image1115
    Figure 03_image1117
    Figure 03_image1119
    Figure 03_image1121
    Figure 03_image1123
    Figure 03_image1125
    Figure 03_image1127
    Figure 03_image1129
    Figure 03_image1131
    Figure 03_image1133
    Figure 03_image1135
    Figure 03_image1137
    Figure 03_image1139
    Figure 03_image1141
    Figure 03_image1143
    。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效成分。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase；HDAC)介導之疾病。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該等組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病為傳染性疾病；腫瘤；內分泌病；營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及眼部附件疾病；循環系統疾病；呼吸道疾病；消化道問題；皮膚及皮下組織疾病；肌肉骨胳系統及結締組織疾病；或畸形、變形及染色體畸變。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該等內分泌病、營養及代謝疾病為威爾森氏病(Wilson's disease)、澱粉樣沈積症或糖尿病；該等精神及行為障礙為抑鬱症或雷特氏症候群(rett syndrome)；該等神經疾病為中樞神經系統萎縮、神經退化性疾病、運動障礙、神經病變、運動神經元疾病或中樞神經系統髓鞘脫失病；該等眼睛及眼部附件疾病為葡萄膜炎；該等皮膚及皮下組織疾病為牛皮癬；該等肌肉骨胳系統及結締組織疾病為類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡；該等畸形、變形及染色體畸變為體染色體顯性多囊性腎病；該等傳染性疾病為普里昂疾病；該腫瘤為良性瘤或惡性瘤；該等循環系統疾病為心房震顫或中風；該等呼吸道疾病為哮喘；且該等消化道問題為酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病。
  10. 一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之如請求項1至5中任一項之由式I表示的化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種如請求項1至5中任一項之由式I表示的化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病。
  12. 一種如請求項1至5中任一項之由式I表示的化合物、其立體異構物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病的藥劑。
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