KR20220008787A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히스톤탈아세틸화 효소 6(Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물, 이의 입체 이성질체, 약제학적 허용 가능한 염, 약제를 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 예방 또는 치료 방법, 및 신규한 1,3,4-옥사다이아졸 트라이아졸 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물은 하기 화학식 I로 나타낸다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 새로운 구조의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 예방 또는 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277, (2009), 8-21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119, 2579-2589; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5055; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
이하 이를 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의해 본 발명 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
화학식 I로 표시되는 화합물
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H 또는 CF3이며,
R2는 H 또는 C1-C5 알킬이되, C1-C5알킬에서 1 이상의 H는 OH 또는 N(C1-C5알킬)2로 치환될 수 있고,
R3는 할로겐; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; (여기서, a, b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b는 동시에 0일 수 없고, Z1은 CH2, NH 또는 O임); C4-C6 사이클로알케닐; C6-C12 아릴; N, O 및 S 중 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴; (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임); ; (여기서 a는 0, 1 또는 2의 정수임); 또는 피리딘온이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, -SO2-, -NH-, -N(C1-C5알킬)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5알킬)C(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
Q2는 단결합, C1-C5알킬렌, -NH-, -(C1-C5알킬렌)-NH-C(=O)- 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
Ra는 OH; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시; (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); (여기서 M3는 CH 또는 N임); 디아자비사이클로헵탄; 또는 N을 1 내지 3 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH; 할로겐; C1-C5알킬; (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐, C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있음); C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 II]
상기 화학식 II에서, X1 내지 X4, L, R1, R3, Y1 내지 Y3는 화학식 I에서 정의한 것과 동일하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 II에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H 또는 CF3이며,
Y1는 CH 또는 N이며,
R3는 페닐; N 및 O에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 9원의 헤테로아릴; 또는 피리딘온이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, -NH-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
Q2는 단결합, 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
Ra는 C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시; (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); 또는 (여기서 M3는 CH 또는 N임)이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬; (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-C5알킬로 치환될 수 있음); -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 II식에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H이며,
Y1는 CH이며,
R3는 페닐; 또는 N을 1 이상 포함하는 9원의 헤테로아릴이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(CH2)n-Q1-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, NH 또는 -NHC(=O)-이고,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬로 치환될수 있다.
본 발명에서 "Cx-Cy"(여기서 x, y는 1 이상의 정수)는 탄소 개수를 의미하며, 예를들면, C1-C5알킬은 1 이상 5 이하의 탄소수를 가지는 알킬을 나타내며, C6-C12 아릴은 6 이상 12 이하의 탄소수를 가지는 아릴을 나타낸다.
본 발명에서 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명에서 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화탄화수소기를 의미하는 것으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다.
본 발명에서 "알킬렌"은 상기 정의된 알킬(직쇄형 또는 분지쇄형을 모두 포함)로부터 유도된 2가의 작용기를 의미한다.
본 발명에서 "할로알킬"은 상기 정의된 알킬(직쇄형 또는 분지쇄형을 모두 포함)의 H 중 적어도 1 이상이 할로겐으로 치환되는 작용기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CF2H 또는 -CFH2를 포함할 수 있다.
본 발명에서 "사이클로알킬"은 단환 사이클로알킬 또는 다환 사이클로알킬일 수 있다. 사이클로알킬의 탄소수는 3 이상 9 이하일 수 있다.
본 발명에서 "헤테로사이클로알킬"은 단환 헤테로사이클로알킬 또는 다환 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 9원 고리일 수 있다.
본 발명에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 또는 의 일반식으로 나타낼 수 있으며, 사이클로알킬의 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 들 수 있으며, 헤테로사이클로알킬의 예로는 산화 프로필렌, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로파이란, 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "아릴"은 탄소 및 수소로만 이루어진 일환 방향족 또는 다환 방향족 작용기를 의미하는 것으로, 아릴의 탄소수는 6 이상 12 이하일 수 있다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "헤테로아릴"은 일환 또는 다환 방향족 작용기의 적어도 1개 이상의 탄소가 이종원자로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것으로, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 이종원자의 예로서는 질소(N), 산소(O), 황(S) 등을 들 수 있다. 헤테로아릴은 5-10원 또는 5-9원 고리일 수 있다. 헤테로아릴이 헤테로원자를 2개 이상 포함하는 경우, 2개 이상의 헤테로 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 티오펜, 벤조티오펜, 인다졸, 퓨란, 벤조퓨란, 인돌, 피라졸, 피리딘, 이미다조피리딘, 피리미딘, 피롤로피리딘, 이미다졸, 벤조이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리진, 비피리딘, 트리아진, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 이소퀴놀린을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염, 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 브롬산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
일례로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원 명세서 화합물 3867의 염일 수 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 각각의 부분 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 부분 입체 이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체(enantiomer)를 포함하는 것으로, 광학 이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 3825, 3826, 3838, 3839, 3840, 3841, 3843, 3845, 3944, 3962, 3986, 3987, 3988, 4072, 4075, 4108, 4109, 4110, 4111, 4112, 4134, 4186, 4187, 4233, 4340, 4343, 4344, 4345, 4346, 4347, 4348, 4449, 4453, 4466, 4484, 4489, 4492, 4493, 4496, 4497, 4502, 4503, 4504, 4521, 4523, 4524, 4525, 4526, 4527, 4548, 4551, 4558, 4560, 4565, 4569, 4591, 4592, 4609, 4610 및 17255 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화합물 3838, 3839, 3840, 3841, 3843, 3944, 3986, 3987, 4108, 4187, 4340, 4343, 4346, 4347, 4348, 4466, 4493, 4524, 4525, 4558, 4565 및 17255 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물 제조방법
화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 19와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
이하, 반응식들에서 화학식 I과 동일한 기호로 표시하고 구체적으로 설명하지 않은 것은 화학식 I에서 정의한 것과 동일하여 중복되는 설명을 생략한 것이다. 또한, 반응식들에서, PG는 아민 보호기를 나타내고, 예를 들어, Boc(tert-Butyloxycarbonyl)일 수 있다.
또한, 반응식들에서, Xa 내지 Xc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C5알킬기 또는 C1-C5할로알킬기를 나타낸다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에 따르면 화합물 1-1의 할라이드(halide) 부분을 아자이드로 치환하는 반응으로 화합물 1-2를 합성한다.
화합물 1-2는 트라이아졸(triazole) 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
[반응식 1-1]
상기 반응식 1-1에 따라, 화합물 1-3의 할라이드(halide) 부분을 아자이드로 치환한 화합물 1-4를 제조한다. 화합물 1-4는 트라이아졸 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 상기 반응식 1-1에서 Alkyl은 C1-C5알킬이다.
[반응식 2]
상기 반응식 2는 트라이아졸 구조를 가지는 화합물의 전구체인 삼중결합을 포함하는 화합물 2-3을 합성하는 반응으로서, 화합물 2-1의 알데히드와 포스포네이트(phosphonate) 시약인 화합물 2-2을 반응시켜 삼중결합을 포함하는 화합물 2-3을 합성한다.
화합물 2-3은 트라이아졸 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용된다.
[반응식 2-1]
상기 반응식 2-1은 반응식 2와 마찬가지로 트라이아졸 구조를 가지는 화합물의 전구체인 삼중결합을 포함하는 화합물 2-3을 합성하는 반응이다. 상기 반응식 2-1에 따라, 화합물 2-1의 알데히드를 Corey-Fuchs 반응을 통해 삼중결합을 가지는 화합물 2-3을 합성한다. 화합물 2-3은 트라이아졸 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용된다.
[반응식 3]
상기 반응식 3은 트라이아졸 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로서, 상기 반응식 3에 따라, 화학식 3-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응으로 화합물 3-2를 제조한다.
상기 반응식 3으로 제조되는 화합물은 화합물 3657, 3658, 3661, 3662, 3695, 3696, 3697, 3698, 3733, 3734, 3735, 3736, 3737, 3738, 3820, 3822, 3831, 3832, 3833, 3834, 3835, 3837, 3838, 3839, 3840, 3841, 3842, 3843, 3844, 3845, 3846, 3853, 3854, 3855, 3856, 3860, 3861, 3879, 3880, 3881, 3882, 3883, 3884, 3902, 3925, 3960, 3985, 4071, 4072, 4073, 4074, 4075, 4076, 4077, 4078, 4079, 4080, 4081, 4082, 4135, 4178, 4179, 4180, 4181, 4182, 4183, 4184, 4185, 4284, 4285, 4286, 4289, 4340, 4341, 4342, 4343, 4344, 4345, 4346, 4347, 4348, 4487, 4488, 4489, 4524, 4525, 4526, 4527, 16781, 16928, 16930, 17261, 17263, 17347, 17983, 17984, 18256, 18258, 18305, 18470, 18736, 17198, 17201, 17848, 17851, 17854, 17857, 18918, 18919, 18920, 18921, 19058 등일 수 있다.
[반응식 3-1]
상기 반응식 3-1은 위 반응식 3에서 설명한 방법과 실질적으로 동일한 방법을 통해서 제조된 화합물 3-1-1과 화합물 3-1-2와의 아민 치환 반응을 통하여 화합물 3-1-3을 제조하는 반응을 나타낸다. 이때, 상기 반응식 3-1에서의 X는 이탈기로서 F, Cl 등일 수 있고, Ry는 OH; 할로겐; C1-C5알킬; ; C1-C6 할로알킬; -NR6R7; -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)일 수 있다.는 N을 포함하는 헤테로아릴을 의미하고 예를 들어, 피리디닐일 수 있다.
상기 반응식 3-1로 제조되는 화합물은, 화합물 4582, 4591, 4592, 4593, 4594, 4633, 4634, 4635, 4636, 16789 등일 수 있다.
[반응식 3-2]
상기 반응식 3-3 은 위 반응식 3에서 설명한 방법과 실질적으로 동일한 방법을 통해서 제조된 화합물 3-1-1과 화합물 3-1-4와의 아민 치환 반응을 통하여 화합물 3-1-5을 제조하고, 아민 보호기를 제거후 Ry-H 화합물을 이용하여 환원적 아민화 반응한 화합물 3-1-3을 제조한다. 이때, 상기 반응식 3-2에서의 X, Ry 및 는 상기 반응식 3-1에서 정의한 것과 동일하다.
상기 반응식 3-2로 제조되는 화합물 3-2-1로서는 화합물 4640, 17362, 17363, 17364, 17635 등 일 수 있다.
[반응식 3-3]
상기 반응식 3-3에 따라, 화합물 3-1-1과 boronic 화합물 3-2-1의 스즈키 반응으로 화합물 3-1-6을 제조한다. 상기 반응식 3-3에서 A ring 은 (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); (여기서 M3는 CH 또는 N임); 디아자비사이클로헵탄; 또는 N을 1 내지 3 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다.
상기 반응식 3-2에 따라 제조되는 화합물은 화합물 17058 등일 수 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4에 따라, 삼중결합을 가지는 화합물 4-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응으로 화합물 4-2를 제조한다. 상기 반응식 4에서, W1은 N-(C1-C5알킬) 또는 O를 나타낸다.
상기 반응식 4에 따라 제조되는 화합물은 화합물 3866, 3867, 4104, 4105, 4106, 4107, 4336, 4337, 4338, 4339 등일 수 있다.
[반응식 5]
상기 반응식 5에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내며, Y는 N 또는 CH를 나타내며, PG는 C(=O)-O(C1-C5알킬), 예를 들어, Boc 일 수 있다. Rz는 OH; 할로겐; C1-C5알킬; (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-C5알킬로 치환될 수 있음); C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)이다. Rw는 C1-C5알킬일 수 있다.
상기 반응식 5에 따라, 반응식 2 또는 반응식 2-1을 통해 얻어진 삼중결합을 포함하는 화합물 5-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 5-2 로서, 화합물 18868을 제조할 수 있다.
이후 화합물 5-2에서 아민 보호기를 제거한 후 환원적 아민화 반응한 후(화합물 5-3의 제조), 이어서 화합물 5-4로서, 화합물 3988, 3989, 3990, 3991, 4070, 4368, 4369, 4370, 4371, 4373, 4374, 4375, 4376, 4460, 4461, 4462, 4502, 4503, 4504, 4505, 4506, 4507, 4508, 4509, 4510, 4511, 4528, 17698, 17699, 17700, 18869, 18870, 18871, 18924, 18926 등을 제조할 수 있다.
또는, 상기 반응식 5에 따라 화합물 5-3의 아실화 반응을 통하여 화합물 5-5로서, 4372, 4377을 제조할 수 있다.
[반응식 5-1]
상기 반응식 5-1에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내며, Y는 N 또는 CH를 나타내며, PG는 C(=O)-O(C1-C5알킬), 예를 들어, Boc 일 수 있다. 상기 반응식 5-1에서, Rz은 할로겐, C1-C5알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬을 나타낸다.
상기 반응식 5-1에 따라, 반응식 5에서 제조된 화합물 5-3과 아민 보호기를 가지는 화합물 8-2-1과의 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 5-3-1로서 화합물 18872를 제조할 수 있다.
이 후 화합물 5-3-1에서 아민보호기를 제거하여 화합물 5-3-2를 제조한 후 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 5-3-3으로서 화합물 18877, 18878을 제조할 수 있다.
[반응식 6]
상기 반응식 6에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, Rz는 반응식 5 또는 반응식 5-1에서 설명한 것과 동일하다.
상기 반응식 6에 따라, 화합물 6-1의 알데히드기를 아세탈 기로 보호한 화합물 6-2를 제조하고, 화합물 6-3과 C-N 커플링(Buchwald reaction)을 통해서 화합물 6-4를 제조한다. 이후 아세탈 보호기를 제거하여 알데히드 구조를 가지는 화합물 6-5를 제조하고, Corey-Fuchs 반응을 하여 삼중결합을 갖는 화합물 6-7을 제조한 후 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 6-8을 제조한다. 화합물 6-8의 아민 보호기(PG)를 제거하여 화합물 6-9에 해당하는 화합물 4316, 4317, 4396, 4397, 4398, 4399, 4439, 4440, 4450, 16797, 18893을 합성한다. 화합물 6-9를 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 6-10을 제조한다.
상기 반응식 6으로 제조되는 화합물 6-10으로서는, 화합물 4318, 4319, 4320, 4321, 4322, 4419, 4420, 4421, 4422, 4424, 4425, 4426, 4427, 4429, 4430, 4441, 4442, 4443, 4444, 4451, 4452, 4453, 4454, 4455, 4483, 4484, 4485, 4486, 4569, 4570, 4571, 4572, 4573, 4576, 4577, 4578, 4579, 4580, 4600, 4601, 4602, 4603, 18327, 18961 등을 들 수 있다.
[반응식 7]
상기 반응식 7에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며, Rz 및 Rw는 반응식 5에서 설명한 것과 동일하다.
상기 반응식 7은 삼중결합을 갖는 화합물 7-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 7-2로서, 3805, 3926, 3961, 3999, 4000 등을 제조할 수 있다. 또한, 화합물 7-2의 아민 보호기를 제거하여 화합물 7-3을 제조한 후, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 7-4를 제조할 수 있다.
상기 반응식 7에 따라 제조되는 화합물 7-4로서는, 화합물 3806, 3807, 3808, 3809, 3810, 3951, 3952, 3953, 3954, 3955, 4002, 4003, 4005, 4006, 4007, 4008, 4014, 4026, 4027 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 7-3을 아실화 반응 혹은 아미드 반응을 통하여 아미드 화합물 7-5를 제조할 수 있으며, 그 예로서는 화합물 3811, 3812, 3813, 3891, 3892, 3893, 3894, 3956, 3957, 3958, 3959, 4004, 4009, 4015, 4028, 4029 등을 들 수 있다.
[반응식 7-1]
상기 반응식 7-1에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며, alkyl은 C1-C5알킬이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 7-1은 화합물 7-1과 화합물 1-4와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 7-1-1을 제조한 후 아민의 보호기를 산으로 제거하여 화합물 7-1-2를 제조한다. 이후 옥시란 화합물인 화합물 7-1-3과 반응하여 화합물 7-1-4를 제조하고, 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 7-1-5를 제조한 후 하이드라진을 사용하여 화합물 7-1-6을 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 7-1-7을 제조한다. 상기 반응식 7-1로 제조되는 화합물은 화합물 3895, 3896 등일 수 있다.
[반응식 8]
상기 반응식 8에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, alkyl은 C1-C5알킬이고, Rz는 반응식 5에서 설명한 것과 동일하다.
상기 반응식 8은 삼중결합을 갖는 화합물 8-1과 화합물 1-4와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 8-2를 제조한 후, 보호기를 가지는 화합물 8-3과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화합물 8-4를 제조한다. 이후, 환원반응을 통하여 화합물 8-5를 제조하고, 하이드라진을 사용하여 화합물 8-6을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 8-7로서, 화합물 4001을 제조할 수 있다. 화합물 8-7의 아민 보호기를 제거하여 화합물 8-8을 제조한 후, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 8-9를 제조할 수 있고, 화합물 8-9로서, 화합물 4010, 4011, 4012, 4013, 4290, 4291, 4292, 4293, 19087 등을 들 수 있다.
[반응식 8-1]
상기 반응식 8-1에서, alkyl은 C1-C5알킬이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 8-1에 따라, 반응식 8에서 제조된 화합물 8-5의 아민 보호기를 산으로 제거하여 화합물 8-1-1을 제조한 후 옥시란 화합물인 화합물 7-1-3 과 반응하여 화합물 8-1-2를 제조한다. 화합물 8-1-2의 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 8-1-3을 제조한 후 하이드라진을 사용하여 화합물 8-1-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 8-1-5을 제조할 수 있다.
상기 반응식 8-1로 제조되는 화합물은 4349, 4350 등일 수 있다.
[반응식 8-2]
상기 반응식 8-2에서, R10은 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬을 나타낸다.
상기 반응식 8-2에 따라, 반응식 8에서 제조된 화합물 8-8과 아민 보호기를 가지는 화합물 8-2-1과의 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 8-2-2를 제조하고, 아민보호기를 제거하여 화합물 8-2-3을 제조한 후 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 8-2-4를 제조할 수 있다.
상기 반응식 8-2로 제조되는 화합물은 4294, 4295, 4296 등일 수 있다.
[반응식 9]
상기 반응식 9은 화합물 9-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 9-2를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 9-3을 제조한다.
상기 반응식 9로 제조되는 화합물은 3915, 3916, 3917, 3918, 3919, 3963, 3964, 3965, 3966, 4400, 4401, 4402, 4403, 4404, 4405, 4406, 4407, 4408, 4409, 4410, 4411, 4412, 4413, 4414, 4415, 4416, 4417, 4418, 4466, 4467, 4468, 4469, 4470, 4471, 4472, 4473, 4474, 4475, 4476, 4477, 4494, 4521, 4522, 4523, 4548, 4549, 4550, 4551, 4552, 4553, 4554, 4555, 4556, 4557, 4558, 4559, 4560, 4561, 4562, 4563, 4564, 4565, 4566, 4567, 4583, 4585, 4586, 4587, 4588, 4589, 4590, 18058, 18306, 18307, 18308, 18457, 18459, 18822, 18823, 18882, 4604, 4605, 4606, 4607, 4608, 4609, 4610, 4611 등이다.
[반응식 9-1]
상기 반응식 9-1에서, A ring 은 C4-C6 사이클로알케닐; C6-C12 아릴, N, O 및 S 중 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴; (여기서 a 또는 b는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임); ; (여기서 a는 0, 1 또는 2의 정수임); 또는 피리딘온일 수 있다. 이때, R11은 할로겐 또는 -Q1-Q2-Ra일 수 있다. 또한, 상기 A ring에 연결된 X는 F, Cl 또는 Br을 나타낸다.
상기 반응식 9-1은 할라이드 화합물 9-1-1과 삼중결합을 가지는 화합물 9-1-2 과의 C-C 커플링 (Sonogashira coupling)을 통해서 트리메틸실란(trimethyl silane) 보호기를 가지는 화합물 9-1-3를 제조한 후, trimethyl silane 보호기를 제거하여 알데히드 구조를 가지는 화합물 9-1-4을 제조한다.
화합물 9-1-4 과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 9-1-5를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 9-1-6을 제조한다.
상기 반응식 9-1로 제조되는 화합물은 18059, 18309, 18310, 18311, 18483, 18554, 18622, 18711, 18712, 18713, 19088, 19089, 19090, 19091, 19092, 19093, 19094, 19096, 19098, 19099, 19100, 17532, 17533, 17534, 17535, 17545, 17773, 17774, 17775, 17777, 17778, 17912, 17913, 17914, 17915, 17916, 17917, 17922, 18174, 18175, 18176, 18177, 18178, 18180, 18185, 18187, 18188, 18260, 18947, 18948, 18949, 18950을 제조 할 수 있다.
[반응식 10]
상기 반응식 10에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, W2는 O, CH2, CH(C1-C5알킬), NH 또는 N-(C1-C5)알킬이다.
상기 반응식 10에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬이고, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐, C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있음) 또는 -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임)일 수 있다.
상기 반응식 10에 따라, 화합물 10-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 10-2로서, 화합물 3659, 3660, 3731, 3732, 3739을 제조할 수 있다.
화합물 10-2를 아미드 결합을 통하여 아미드 화합물 10-3로서 화합물 3829, 3885, 3886, 3887, 4448, 4482 등을 제조할 수 있고, 화합물 10-4로서 화합물 4449, 4480을 제조할 수 있다.
[반응식 11]
상기 반응식 11에 따라, 화합물 11-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 11-2를 제조한 후, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-3로서, 3774, 3824, 3827, 3828, 3830, 4323, 4324, 4325, 4326, 4330, 4331, 4332, 4431, 4432, 4433, 4434, 4435, 4436, 4437, 4438을 제조할 수 있다.
화합물 11-2를 아실화 반응 및 아미드 결합을 통하여 화합물 11-4로서, 화합물 3775, 3776, 3777, 3825, 3826, 3987, 4229, 4230, 4231, 4327, 4328, 4329, 4333, 4334, 4335, 4351, 4352, 4353 등을 제조할 수 있다.
[반응식 11-1]
상기 반응식 11-1에서, R12는 OH; 할로겐; C1-C5알킬; ; C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)일 수 있다.
상기 반응식 11-1에 따라, 반응식 11에서 제조된 화합물 11-2 와 아민 보호기를 가지는 화합물 11-3과의 아미드 결합을 형성하는 화합물 11-4를 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 11-5로서, 화합물 4463을 제조한다.
화합물 11-5를 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-6로서, 화합물 4464, 4465를 제조할 수 있다.
[반응식 11-2]
상기 반응식 11-2에서, n은 1 또는 2이다.
상기 반응식 11-2에 따라, 반응식 11에서 제조된 화합물 11-2와 아민 보호기를 가지는 화합물 11-2-1과의 아미드 결합을 형성하는 화합물 11-2-2로서, 화합물 4495, 4496을 제조한다. 이후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 11-2-3로서, 화합물 4497, 4498을 제조할 수 있다.
[반응식 11-3]
상기 반응식 11-3에 따라, 아민 보호기를 가지는 화합물 11-3-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 11-3-2의 구조를 가지는 화합물 3741을 제조한다. 이후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 11-2를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-3-3을 제조한다.
[반응식 11-4]
상기 반응식 11-4에서 Rx는 C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이다.
상기 반응식 11-4에 따라, 삼중결합을 가지는 화합물 11-1을 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-4-1을 제조하고, 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 11-4-2를 제조한다. 이후, 아실화 반응을 통하여 화합물 11-4-3으로서, 화합물 3889, 3890를 제조할 수 있다.
[반응식 12]
상기 반응식 12에서 R13은 -Q1-Q2-Ra일 수 있다.
상기 반응식 12에 따라, 알데히드 구조를 가지는 화합물 12-1을 Mannich reaction을 통하여 화합물 12-2를 제조한 후, 포스포네이트 시약인 화합물 2-2로 삼중결합구조를 가지는 화합물 12-3을 합성한다. 이후, 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-4로서, 화합물 3944, 3962, 3986, 4108, 4109, 4110, 4111, 4112, 4134, 4492, 4493, 17255 을 제조할 수 있다.
[반응식 12-1]
상기 반응식 12-1에서 R13은 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)일 수 있다.
상기 반응식 12-1에 따라, 알데히드 구조를 가지는 화합물 12-1을 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 12-1-1을 제조한 후, 포스포네이트 시약인 화합물 2-2로 삼중결합 구조를 가지는 화합물 12-1-2를 합성한다. 이후, 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-1-3으로서, 화합물 3914, 4136을 제조할 수 있다.
[반응식 12-2]
상기 반응식 12-2에 따라, 반응식 2를 통하여 얻어진 화합물 12-2-1과 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-2-2를 제조한 후, 화합물 12-2-3 과 Mannich reaction 을 통하여 화합물 12-2-4로서, 화합물 4023, 4186, 4187을 제조할 수 있다.
[반응식 12-3]
상기 반응식 12-3에 따라, 화합물 12-3-1을 Pd(Ⅱ)-촉매화 인돌 합성반응을 통하여 화합물 12-3-2를 제조하고, 환원 반응을 통해 알코올 구조를 가지는 화합물 12-3-3을 제조한다. 이어서, 산화반응을 통하여 알데히드 구조를 가지는 화합물 12-3-4를 제조하고, 포스포네이트(phosphonate) 시약인 화합물 2-2로 삼중결합구조를 가지는 화합물 12-3-5를 제조한다. 이후, 1,3,4-옥사다이아졸인 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-3-6으로서, 화합물 4287, 4288을 제조한다.
[반응식 13]
상기 반응식 13에서, n은 1 또는 2이고, alkyl은 C1-C5알킬이며, R13은 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)일 수 있다.
상기 반응식 13에 따라, 반응식 2를 통해 얻어진 화합물 13-1과 화합물 1-4와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 13-2를 제조한 후, 하이드라진을 사용하여 화합물 13-3을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 13-4를 제조한다. 이후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 13-5로서, 화합물 4539를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 13-6을 제조할 수 있다.
상기 반응식 13으로 제조되는 화합물은 화합물 4051, 4052, 4053, 4054, 4055, 4209, 4210, 4211, 4212, 4213, 4358, 4359, 4360, 4361, 4362, 4363, 4364, 4365, 4366, 4367, 4513, 4515, 4516, 4517, 4518, 4519, 4529, 4530, 4531, 4532, 4533, 4534, 4535, 4536, 4537, 4538, 4540, 4541, 4542, 4543, 4595, 4596, 4597, 4598, 4599, 17458, 17460, 19002, 19004 등이다.
[반응식 13-1]
상기 반응식 13-1에서, R14는 OH; 할로겐; C1-C5알킬; ; C1-C6 할로알킬; -NR6R7; -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)일 수 있다.
상기 반응식 13-1에 따라, 반응식 2를 통해 얻어진 화합물 13-1과 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 13-4를 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 13-5를 제조한다. 이후, 아민 보호기를 가지는 화합물 8-2-1과 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 13-1-1을 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 13-1-2를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 13-1-3을 제조한다.
상기 반응식 13-1로 제조되는 화합물은 화합물 4392, 4393, 4394, 4395 등이다.
[반응식 14]
상기 반응식 14에서, R13은 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)일 수 있다.
상기 반응식 14에 따라, 반응식 2-1을 통해 얻어진 아민 보호기를 가지는 화합물 14-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 14-2를 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 14-3으로서, 화합물 4499를 제조한다. 이후, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 14-4로서, 화합물 4500, 4501 등을 제조할 수 있다.
[반응식 15]
상기 반응식 15는 삼중결합을 가지는 화합물 15-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸(triazole) 구조를 가지는 화합물 15-2를 제조한다. 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 4276, 4277, 4278, 4279이다. 이후 화합물 15-2의 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 15-3의 구조를 가지는 화합물 4280, 4281, 4282, 4283을 제조한다.
[반응식 16]
상기 반응식 16에서, R2'는 H, C1-C5 알킬, OH 또는 N(C1-C5알킬)2일 수 있다.
상기 반응식 16에 따라, 삼중결합을 가지는 알데히드 화합물 16-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 16-2를 제조하고, 환원반응 및 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 16-3을 제조한다.
상기 반응식 16으로 제조되는 화합물은 화합물 4478, 4479, 4490, 4491이다.
[반응식 17]
상기 반응식 17은 화합물 17-1과 화합물 1-1과 치환반응을 통해 화합물 17-2로서, 화합물 3949을 제조한다. 이후, 화합물 17-3과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통하여 화합물 17-4를 제조한다.
상기 반응식 17로 제조되는 화합물은, 화합물 3945, 3950, 4133, 4208 등이다.
[반응식 18]
상기 반응식 18에서, alkyl은 C1-C5알킬이다.
상기 반응식 18에 따라, 화합물 18-1을 이용하여 테트라졸(tetrazole)로서 화합물 18-2를 제조하고, 화합물 1-3과의 염기조건하에서 치환반응으로 화합물 18-3을 제조한다. 이후, 하이드라진을 사용하여 화합물 18-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 18-5를 제조한다.
상기 반응식 18로 제조되는 화합물은 화합물 4232, 4233, 4234, 4235 등이다.
[반응식 19]
상기 반응식 19에서, alkyl은 C1-C5알킬이다.
상기 반응식 19에 따라, 화합물 19-1과 화합물 19-2를 아미드 결합반응을 통하여 화합물 19-3을 제조한 후, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화합물 19-4를 제조한다. 이후, 하이드라진을 사용하여 화합물 19-5을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 19-6로서, 화합물 3980를 제조한다.
또한 화합물 19-4를 메틸아민(methylamine, 2.0 M in THF)을 이용하여 화합물 19-7을 제조하고, 하이드라진을 사용하여 화합물 19-8을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 19-9로서, 3981을 제조한다.
화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 암, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성 신경 질환을 포함하며, 구체적으로, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선 암, 간암, 뇌암, 난소암, 위암, 피부암, 췌장암, 신경아교종, 신경고아종인피종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 고형암, 윌슨병, 척수소뇌성 실조증, 프리온병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색경화증, 아밀로이드증, 알츠하이머병, 알코올성 간질환, 척수성 근위축증, 류마티스 관절염 또는 골관절염을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예로서는, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 들 수 있다.
상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병이고, 상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군이고, 상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초 질환이고, 상기 눈 및 부속기 질환은 포도막염이고, 상기 피부 및 피하조직 질환은 건선이고, 상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스이며, 상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종이며, 상기 감염성 질환은 프리온병이고, 상기 신생물은 양성종양 또는 악성종양이고, 상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중이고, 상기 호흡기 질환은 천식이며, 상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이며, HPLC는 Waters e2695를 사용하였으며, 컬럼크로마토그래피용 실리카겔은 Merck(230~400 mesh)을 사용하였다. 1H NMR 데이터는 Bruker 400 MHz를 사용하여 측정하였으며, Mass Spectrum은 Agilent 1100 series를 사용하였다.
실시예 1: 화합물 3657의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.500 g, 5.189 mmol)과 아자이드화 소듐(0.405 g, 6.227 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.950 g, 72.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3657의 합성
단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.318 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 에타인일벤젠(0.035 mL, 0.318 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.032 mL, 0.032 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.001 g, 0.003 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 62.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
실시예 2: 화합물 3658의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-(아지도메틸)플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.500 g, 4.885 mmol)과 아자이드화 소듐(0.381 g, 5.862 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.930 g, 70.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3658의 합성
단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.297 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 에타인일벤젠(0.033 mL, 0.297 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.030 mL, 0.030 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.001 g, 0.003 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.065 g, 58.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (ddt, J = 7.9, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.3 (M++1).
실시예 16: 화합물 3736의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.000 g, 3.447 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 아자이드화 소듐(0.224 g, 3.447 mmol)을 첨가하고 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 92.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3736의 합성
단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 에타인일벤젠(0.022 mL, 0.198 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 49.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6, 1.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 356.1 (M++1).
실시예 21: 화합물 3774의 합성, 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.743 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 3-에타인일아닐린(0.087 g, 0.743 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.198 g, 69.0 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3774의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.030 g, 0.078 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.063 g, 0.777 mmol)를 아세토나이트릴(1 mL)/아세트산(0.01 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 소듐시아노보로하이드라이드(0.015 g, 0.233 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린(0.020 g, 62.2 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.4, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.00 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 415.3 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 2의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3774의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 3의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
232 | 4330 | 사이클로헥산온 | 69 |
233 | 4331 | 테트라하이드로-4H-피란-4-온 | 67 |
234 | 4332 | 옥세탄-3-온 | 52 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
232 | 4330 | N-사이클로헥실-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 469.5 (M+ + H). |
233 | 4331 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 471.5 (M+ + H). |
234 | 4332 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)옥세탄-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 443.5 (M+ + H). |
실시예 22: 화합물 3775의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아세트아마이드
실시예 21의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.030 g, 0.078 mmol)과 트라이에틸아민(0.013 mL, 0.093 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.006 mL, 0.078 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아세트아마이드(0.022 g, 66.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 17.6, 8.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 2H), 2.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 429.2 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 4의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3775의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 5의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
23 | 3776 | 메틸클로로포메이트 | 66 |
24 | 3777 | 트라이플루오로아세트산 무수물 | 72 |
235 | 4333 | 트라이메틸아세틸 클로라이드 | 82 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
23 | 3776 | 메틸 (3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 11.7, 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 445,2 (M++1). |
24 | 3777 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 483.2 (M++1). |
235 | 4333 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 471.5 (M+ + H). |
실시예 25: 화합물 3805의 합성, 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 3.172 mmol), 터트-뷰틸 4-에타인일피페리딘-1-카복실레이트(0.730 g, 3.490 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.317 mL, 0.317 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.063 mL, 0.032 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.100 g, 75.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.09 - 2.75 (m, 3H), 2.05 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 462.22 (M++1).
실시예 26: 화합물 3806의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 25에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.100 g, 2.384 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.548 mL, 7.151 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.700 g, 81.3 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 3806의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.138 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.277 mmol) 그리고 포름알데히드(0.008 g, 0.277 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.059 g, 0.277 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 55.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.65 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 376.2 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 6의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3806의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 표 7의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
27 | 3807 | 아세트알데히드 | 55 |
28 | 3808 | 프로판-2-온 | 66 |
29 | 3809 | 옥세탄-3-온 | 58 |
30 | 3810 | 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-온 | 61 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
27 | 3807 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.16 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 390.4 (M++1). |
8 | 3808 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.17 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 404.4 (M++1). |
29 | 3809 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 3H), 2.22 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (qd, J = 12.4, 3.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 418.0 (M++1). |
30 | 3810 | 2-(6-((4-(1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 9.21 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.08 (t, J = 15.7 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 458.3 (M++1). |
실시예 31: 화합물 3811의 합성, 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
실시예 26의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.138 mmol), 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.166 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.026 mL, 0.277 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.041 g, 73.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.05 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 5H), 1.66 (dd, J = 25.7, 12.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 403.9 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 8의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3811 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 9의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
32 | 3812 | 메테인설폰일 클로라이드 | 34 |
77 | 3891 | 메틸 클로로포메이트 | 56 |
78 | 3892 | 에틸 카보노클로리데이트 | 46 |
79 | 3893 | 트라이메틸아세틸 클로라이드 | 45 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
32 | 3812 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.99 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.76 (s, 2H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.88 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.21 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.84 (ddd, J = 25.0, 11.7, 3.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 440.1 (M++1). |
77 | 3891 | 메틸4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1). |
78 | 3892 | 에틸4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 4H), 2.98 (ddt, J = 27.3, 19.7, 5.4 Hz, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (ddd, J = 25.1, 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 434.3 (M++1). |
79 | 3893 | 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 0.2H), 7.25 (s, 0.5H), 7.12 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 4.49 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 3H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 446.4 (M++1). |
실시예 33: 화합물 3813의 합성, 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
실시예 26의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.138 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.013 g, 0.166 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(0.043 g, 0.277 mmol) 그리고 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(0.037 g, 0.277 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.277 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(0.021 g, 36.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 420.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 10의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 3813 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 11의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
80 | 3894 | 2-플루오로-2-메틸프로판산 | 47 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
80 | 3894 | 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-온 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.58 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 450.2 (M++1). |
실시예 36: 화합물 3824의 합성, 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린
[단계 1] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.983 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(4 mL)에 녹인 용액에 3-에타인일아닐린(0.223 mL, 1.983 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.198 mL, 0.198 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.040 mL, 0.020 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.650 g, 88.8 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3824의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린 (0.030 g, 0.078 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.063 g, 0.777 mmol)를 아세토나이트릴(1 mL)/아세트산(0.01 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 소듐시아노보로하이드라이드(0.015 g, 0.233 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린 (0.012 g, 37.3 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.95 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 398.2 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 12의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3824의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 13의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
39 | 3827 | 테트라하이드로-4H-피란-4-온 | 45 |
40 | 3828 | 사이클로헥산온 | 52 |
42 | 3830 | 1-메틸피페리딘-4-온 | 33 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
39 | 3827 | N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (td, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 454.2 (M++1). |
40 | 3828 | N-사이클로헥실-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 451.9 (M++1). |
42 | 3830 | N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 9.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1). |
실시예 37: 화합물 3825의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드
실시예 36의 단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.050 g, 0.135 mmol)과 트라이에틸아민(0.028 mL, 0.203 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸아세틸 클로라이드(0.020 mL, 0.162 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드(0.023 g, 37.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 454.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 14의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3825의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 방벙에 따라 표 15의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
38 | 3826 | 에틸클로로포메이트 | 50 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
38 | 3826 | 에틸(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 442.2 (M++1). |
실시예 41: 화합물 3829의 합성, (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온
실시예 19에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산(0.050 g, 0.126 mmol), 피롤리딘(0.012 g, 0.163 mmol) 그리고 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.095 g, 0.251 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 다이아이소프로필에틸아민(0.032 g, 0.251 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온(0.032 g, 56.5 %)을 연노란색 껌 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 7.7, 5.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 452.2 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산과 표 16의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3829의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 17의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
72 | 3885 | 몰포린 | 42 |
73 | 3886 | 아제티딘 | 56 |
74 | 3887 | 1-메틸피페라진 | 47 |
327 | 4448 | 1-아이소프로필피페라진 | 51 |
328 | 4449 | N1,N1,N2-트라이메틸에테인-1,2-다이아민 | 49 |
355 | 4480 | 1-메틸아제티딘-3-아민 | 54 |
356 | 4482 | 1-에틸피페라진 | 46 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
72 | 3885 | (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(몰포리노)메탄온 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.44 (m, 4H), 7.38 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 468.3 (M++1). |
73 | 3886 | 아제티딘-1-일(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 2.28 (p, J = 7.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1). |
74 | 3887 | (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.58 (br s, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 481.3 (M++1). |
327 | 4448 | (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(4-아이소프로필피페라진-1-일)메탄온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 - 8.29 (m, 1H), 8.57 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.20, 2.20 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1.71 Hz, 1H), 8.08 - 7.86(m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.20, 1.28 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 - 3.50 (m, 4H), 2.80 - 2.59 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.56 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 509.5 (M++1). |
328 | 4449 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 10H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M++1). |
355 | 4480 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.65 - 4.35 (m, 4H), 3.06 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.5 (M++1). |
356 | 4482 | (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.95 - 3.54 (m, 4H), 2.91 - 2.60 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 495.5 (M++1). |
실시예 47: 화합물 3835의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-에타인일피리딘의 합성
다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.771 mL, 5.135 mmol)와 탄산 포타슘(1.290 g, 9.336 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액에 니코틴알데하이드(0.439 mL, 4.668 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-에타인일피리딘(0.204 g, 42.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3835의 합성
단계 1에서 제조된 3-에타인일피리딘(0.100 g, 0.970 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.245 g, 0.970 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.019 g, 0.097 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.010 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 헥세인(20 mL)과 다이클로로메테인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.270 g, 78.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.2 (M++1).
실시예 75: 화합물 3889의 합성, (N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N-메틸피발아마이드
[단계 1] 3-에타인일-N-메틸아닐린의 합성
3-에타인일아닐린(0.800 g, 6.829 mmol), 탄산 포타슘(3.775 g, 27.315 mmol) 그리고 아이오도메테인(1.063 mL, 17.072 mmol)을 실온에서 다이메틸설폭사이드(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-에타인일-N-메틸아닐린(0.100 g, 11.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)과 단계 1에서 제조된 3-에타인일-N-메틸아닐린(0.026 g, 0.198 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(0.5 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린(0.040 g, 52.6 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3889의 합성
단계 2에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린(0.010 g, 0.026 mmol), 트라이에틸아민(0.005 mL, 0.039 mmol) 그리고 피발로일 클로라이드(0.004 mL, 0.031 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N-메틸피발아마이드(0.005 g, 41.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 468.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린과 표 18의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 화합물 3889의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 19의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
76 | 3890 | 에틸클로로포메이트 | 50 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
76 | 3890 | 에틸 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(메틸)카바메이트(0.006 g, 50.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 456.3 (M++1). |
실시예 81: 화합물 3895의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트의 합성
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(5.000 g, 21.733 mmol)와 아자이드화 소듐(1.695 g, 26.080 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(120 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(4.000 g, 95.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(1.500 g, 7.805 mmol), 터트-뷰틸 4-에타인일피페리딘-1-카복실레이트(1.797 g, 8.586 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.781 mL, 0.781 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.156 mL, 0.078 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.800 g, 57.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.000 g, 2.491 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-다이옥산, 1.868 mL, 7.473 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척 및 건조하여 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.800 g, 95.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.592 mmol), 탄산 포타슘(0.164 g, 1.184 mmol) 그리고 2,2-다이메틸옥시레인(0.213 g, 2.960 mmol)을 에탄올(12 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 15 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.160 g, 72.4 %, 노란색 오일).
[단계 5] 메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.268 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.042 mL, 0.321 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.076 g, 75.6 %, 노란색 고체).
[단계 6] 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.076 g, 0.202 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.098 mL, 2.024 mmol)를 90℃에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.070 g, 92.1 %, 흰색 고체).
[단계 7] 화합물 3895의 합성
단계 5에서 제조된 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.070 g, 0.186 mmol), 이미다졸(0.038 g, 0.559 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.559 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.039 g, 48.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.51 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.42 (t, J = 21.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 436.3 (M++1).
실시예 82: 화합물 3896의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 81의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.592 mmol), 탄산 포타슘(0.164 g, 1.184 mmol) 그리고 2,2-다이에틸옥시레인(0.296 g, 2.960 mmol)을 에탄올(12 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 15 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.140 g, 58.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.249 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.039 mL, 0.299 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.066 g, 70.6 %, 노란색 고체).
[단계 3] 6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.066 g, 0.164 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.079 mL, 1.636 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.060 g, 90.9 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 3896의 합성
단계 3에서 제조된 6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.060 g, 0.149 mmol), 이미다졸(0.030 g, 0.446 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.446 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.039 g, 56.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 25.7, 15.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (tt, J = 15.0, 9.6 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 464.10 (M++1).
실시예 84: 화합물 3914의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
1H-인돌-6-카브알데하이드(0.500 g, 3.444 mmol)와 탄산 세슘(1.329 g, 6.889 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(7 mL)에 녹인 용액을 2 시간 동안 가열 환류하고 아이오도메테인(0.236 mL, 3.789 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 재차 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.200 g, 36.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌의 합성
단계 1에서 제조된 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.095 g, 0.597 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.134 mL, 0.895 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.165 g, 1.194 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌(0.080 g, 86.4 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3914의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)과 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌(0.031 g, 0.198 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 5 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 61.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 408.3 (M++1).
실시예 85: 화합물 3915의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.250 g, 0.991 mmol)과 3-에타인일벤즈알데하이드(0.129 g, 0.991 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.099 mL, 0.099 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.020 mL, 0.010 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.300 g, 79.2 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3915의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.030 g, 0.078 mmol)와 다이메틸아민(2.00 M solution, 0.039 mL, 0.078 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(0.7 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.050 g, 0.235 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.015 g, 46.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드 과 표 20의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3915의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 21의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
86 | 3916 | 몰포린 | 61 |
87 | 3917 | 1-메틸피페라진 | 51 |
88 | 3918 | N1,N1,N2-트라이메틸에테인-1,2-다이아민 | 49 |
89 | 3919 | 메틸아민 | 48 |
108 | 3963 | 아제티딘 하이드로클로라이드 | 60 |
109 | 3964 | 3-플루오로 아제티딘 하이드로클로라이드 | 60 |
110 | 3965 | 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 옥살산 | 49 |
111 | 3966 | 피롤리딘 | 64 |
284 | 4400 | 3,3-다이플루오로아제티딘 | 49 |
285 | 4401 | 4,4-다이플루오로피페리딘 | 55 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
86 | 3916 | 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.84 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 1.23 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 454.3 (M++1). |
87 | 3917 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 5.58 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 0.90 (s, 8H), 0.66 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1). |
88 | 3918 | N1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N1,N2,N2-트라이메틸에테인-1,2-다이아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 369.3 (M++1). |
89 | 3919 | 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N-메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1). |
108 | 3963 | 2-(6-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 424.3 (M++1). |
109 | 3964 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 442.3 (M++1). |
110 | 3965 | 6-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.77 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.13 (s, 2H), 1.96 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 466.4 (M++1). |
111 | 3966 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.86 (p, J = 3.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1). |
284 | 4400 | 2-(6-((4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 12.1 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 460.3 (M++1). |
285 | 4401 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.01 (ddt, J = 19.4, 12.6, 5.6 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M++1). |
실시예 92: 화합물 3944의 합성, 4-((6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
[단계 1] 3-(몰포리노메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
몰포린(0.238 mL, 2.755 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.224 g, 2.755 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.260 g, 1.791 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 3-(몰포리노메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.180 g, 26.7 %)를 연노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린의 합성
단계 1에서 제조된 3-(몰포리노메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.409 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.094 g, 0.491 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.113 g, 0.819 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 90 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.050 g, 50.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3944의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 0.119 mmol)과 단계 2에서 제조된 4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.026 g, 0.107 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.012 mL, 0.012 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 4-((6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.025 g, 42.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 393.3 (M++1).
4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린과 표 22의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3944의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 23의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
169 | 4112 | 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 36 |
174 | 4134 | 2-(4-(아지도메틸)피리딜)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 42 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
169 | 4112 | 4-((6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 510.1 (M++1). |
171 | 4134 | 4-((6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.80 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.5 (M++1). |
실시예 93: 화합물 3945의 합성 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸(0.200 g, 1.242 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.360 g, 1.242 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.343 g, 2.484 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.308 g, 67.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3945의 합성
단계 1에서 제조된 2-(6-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.270 mmol), 페닐보론산(0.033 g, 0.270 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.156 g, 0.810 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.032 g, 32.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 5.43 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 29.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 368.2 (M++1).
실시예 94: 화합물 3949의 합성, 2-(6-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
4-브로모-1H-이미다졸(0.200 g, 1.361 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.395 g, 1.361 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.376 g, 2.721 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.344 g, 71.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1).
실시예 95: 화합물 3950의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 94의 화합물 3949인 2-(6-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.281 mmol), 페닐보론산(0.034 g, 0.281 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.163 g, 0.842 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.007 g, 7.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (ddd, J = 7.2, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 44.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 5.49 (d, J = 22.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 353.3 (M++1).
실시예 96: 화합물 3951의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 91에서 제조된 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.625 g, 1.442 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.104 mL, 14.420 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.480 g, 99.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 3951의 합성
단계 1에서 제조된 2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.120 mmol)과 아세트알데하이드(0.013 mL, 0.240 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.076 g, 0.360 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.013 g, 30.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 362.3 (M++1).
2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 24의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3951의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 25의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
97 | 3952 | 아세톤 | 76 |
98 | 3953 | 뷰티르알데하이드 | 77 |
99 | 3954 | 사이클로뷰탄온 | 60 |
100 | 3955 | 옥세탄온 | 62 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
97 | 3952 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 376.3 (M+ + H). |
98 | 3953 | 2-(6-((4-(1-뷰틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.32 (qt, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 0.92 - 0.84 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 390.3 (M+ + H). |
99 | 3954 | 2-(6-((4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 388.3 (M+ + H). |
100 | 3955 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.77 (td, J = 6.7, 0.6 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 6.8, 5.0, 0.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 390.3 (M+ + H). |
실시예 101: 화합물 3956의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온
실시예 96의 단계 1에서 제조된 2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.120 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.042 mL, 0.240 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.010 mL, 0.144 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.028 g, 62.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 - 9.23 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 376.2 (M++1).
2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 26의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3956의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 27의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
102 | 3957 | 프로피오닐 클로라이드 | 36 |
103 | 3958 | 아이소뷰티릴 클로라이드 | 45 |
104 | 3959 | 메틸 카보노클로리데이트 | 60 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
102 | 3957 | 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.15 – 4.01 (m, 2H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 390.2 (M+ + H). |
103 | 3958 | 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.60 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 404.2 (M+ + H). |
104 | 3959 | 메틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (dddd, J = 9.0, 8.4, 6.3, 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 392.2 (M+ + H). |
실시예 107: 화합물 3962의 합성, 1-(6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
다이메틸아민(2.00 M solution in THF, 1.331 mL, 2.661 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.216 g, 2.661 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.251 g, 1.730 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.070 g, 13.0 %)를 연노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(6-에타인일-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민의 합성
단계 1에서 제조된 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드 (0.100 g, 0.494 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.114 g, 0.593 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.137 g, 0.989 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 90 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 1-(6-에타인일-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.020 g, 20.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3962의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)과 단계 2에서 제조된 1-(6-에타인일-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.035 g, 0.178 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 80 %)으로 정제 및 농축하여 1-(6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.010 g, 11.2 %)을 연노랑 검 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 451.2 (M++1).
실시예 112: 화합물 3980의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(2-(2-벤조일하이드라진네일)-2-옥소에틸)벤조에이트의 합성
벤조하이드라자이드(0.500 g, 3.672 mmol), 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)아세트산(0.927 g, 4.774 mmol) 그리고 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1.815 g, 4.774 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 시간 동안 교반하고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.663 mL, 9.548 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 4-(2-(2-벤조일하이드라진네일)-2-옥소에틸)벤조에이트, 1.000 g, 87.2 %, 백색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(2-(2-벤조일하이드라진네일)-2-옥소에틸)벤조에이트(1.000 g, 3.202 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 2.289 g, 9.605 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트(0.600 g, 63.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트(0.600 g, 2.039 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.991 mL, 20.387 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조하이드라자이드, 0.380 g, 63.3 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 3980의 합성
단계 3에서 제조된 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조하이드라자이드(0.380 g, 1.291 mmol), 이미다졸(0.264 g, 3.873 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.482 mL, 3.873 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.120 g, 26.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 5H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.3H), 4.41 (s, 2H).
실시예 113: 화합물 3981의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조에이트의 합성
실시예 112의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.714 mmol), 아세트산(0.163 mL, 2.854 mmol) 그리고 메탄아민(2.00 M solution in THF, 8.919 mL, 17.838 mmol)을 150 ℃에서 섞은 반응 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조에이트(0.100 g, 45.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.325 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.158 mL, 3.254 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조하이드라자이드, 0.081 g, 81.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 3981의 합성
단계 2에서 제조된 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조하이드라자이드(0.080 g, 0.260 mmol), 이미다졸(0.053 g, 0.781 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.781 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.061 g, 63.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 5H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.3H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 368.4 (M++1).
실시예 115: 화합물 3986의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
1-메틸피페라진(0.278 mL, 2.496 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.203 g, 2.496 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.235 g, 1.622 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 15.6 %)를 연노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌의 합성
단계 1에서 제조된 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.389 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.090 g, 0.466 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.107 g, 0.777 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 90 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌(0.030 g, 30.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3986의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 0.079 mmol)과 단계 2에서 제조된 6-에타인일-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌(0.018 g, 0.071 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.008 mL, 0.008 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.007 g, 17.5 %)을 연노란색 껌 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.27 - 2.78 (m, 8H), 2.62 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 506.4 (M++1).
실시예 116: 화합물 3987의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드
실시예 36의 단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.050 g, 0.135 mmol)과 2-플루오로-2-메틸프로판산(0.017 g, 0.162 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.103 g, 0.271 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.047 mL, 0.271 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드(0.025 g, 40.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.67 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 358.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 28의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3987의 합성 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 29의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
190 | 4229 | 3-(다이메틸아미노)프로판산 | 39 |
191 | 4230 | 다이메틸글리신 | 46 |
192 | 4231 | 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산 | 30 |
369 | 4495 | 2-((터트-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판산 | 58 |
370 | 4496 | 2-((터트-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판산 | 58 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
190 | 4229 | N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3-(다이메틸아미노)프로판아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1). |
191 | 4230 | N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dddd, J = 8.2, 5.5, 3.0, 1.2 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M++1). |
192 | 4231 | N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.04 (s, 12H); LRMS (ES) m/z 483.3 (M++1). |
369 | 4495 | 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)사이클로뷰틸)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 555.5 (M++1). |
370 | 4496 | 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)사이클로뷰틸)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.73 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.19 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 567.6 (M++1). |
실시예 117: 화합물 3988의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 4-(3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.722 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.397 g, 2.066 mmol)를 실온에서 메탄올(7 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.476 g, 3.444 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.450 g, 91.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.190 g, 0.753 mmol)과 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.216 g, 0.753 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.075 mL, 0.075 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.015 mL, 0.008 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 74.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.200 g, 0.371 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.853 mL, 11.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.190 g, 116.7 %, 연노란색 오일).
[단계 4] 화합물 3988의 합성
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 0.046 mmol)과 아세트알데하이드(0.006 g, 0.137 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.048 g, 0.228 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 47.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.34 (t, 7H), 2.83 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 367.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 30의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3988의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 31의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
118 | 3989 | 옥세탄-3-온 | 31 |
148 | 4070 | N,N-다이아이소프로필에틸아민 | 32 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
118 | 3989 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 495.3 (M++1). |
148 | 4070 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 481.4 (M++1). |
실시예 119: 화합물 3990의 합성, 1-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온
실시예 117의 단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 0.057 mmol)과 트라이에틸아민(0.040 mL, 0.285 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸클로라이드(0.013 g, 0.171 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(0.011 g, 40.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (dt, J = 16.1, 5.3 Hz, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 481.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 32의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3990의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 33의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
120 | 3991 | 프로피오닐 클로라이드 | 35 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
120 | 3991 | 1-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (dt, J = 17.3, 5.3 Hz, 4H), 3.27 (dt, J = 18.9, 5.2 Hz, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 495.4 (M++1). |
실시예 123: 화합물 4001의 합성, 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 메틸 6-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
실시예 81의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(1.000 g, 5.203 mmol), 1-브로모-3-에타인일벤젠(1.130 g, 6.244 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.520 mL, 0.520 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.104 mL, 0.052 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(20 mL)/물(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.500 g, 77.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.000 g, 2.679 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.911 g, 2.947 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.175 g, 0.268 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.746 g, 5.359 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(20 mL)/물(5 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.450 g, 35.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.450 g, 0.946 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(90 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.420 g, 92.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.420 g, 0.879 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.427 mL, 8.795 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트, 0.350 g, 83.3 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 4001의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.350 g, 0.733 mmol), 이미다졸(0.150 g, 2.199 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.273 mL, 2.199 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.320 g, 81.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 12.2, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 4.3 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 538.42 (M++1).
실시예 124: 화합물 4002의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 106에서 제조된 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.446 g, 0.966 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.740 mL, 9.665 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.350 g, 100.2 %, 주황색 오일).
[단계 2] 화합물 4002의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.194 mmol)과 아세트알데하이드(0.022 mL, 0.387 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.123 g, 0.581 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.039 g, 51.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (dt, J = 36.9, 11.4 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 390.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 34의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4002의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 35의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
125 | 4003 | 옥세탄온 | 87 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
125 | 4003 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.67 (dtd, J = 24.0, 6.4, 4.6 Hz, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.09 (tt, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 345.2 (M+ + H). |
실시예 126: 화합물 4004의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
실시예 124의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.194 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.067 mL, 0.387 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.017 mL, 0.232 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.064 g, 81.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.26 (td, J = 51.6, 0.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.55 - 3.83 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 14.0, 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 404.2 (M++1).
실시예 127: 화합물 4005의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 121에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(0.650 g, 1.356 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.311 mL, 4.067 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.500 g, 97.2 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 4005의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.211 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.073 mL, 0.422 mmol), 포름알데히드(37.00 %, 0.034 g, 0.422 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.422 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.021 g, 25.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.77 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494.26 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 36의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4005의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 37의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
128 | 4006 | 아세트알데하이드 | 14 |
129 | 4007 | 프로판-2-온 | 24 |
130 | 4008 | 옥세탄-3-온 | 33 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
128 | 4006 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 18.8, 9.4 Hz, 4H), 2.42 (ddd, J = 13.1, 11.4, 4.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 12.7 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 408.29 (M++1). |
129 | 4007 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 422.03 (M++1). |
130 | 4008 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.76 - 4.59 (m, 4H), 3.59 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.17 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 436.27 (M++1). |
실시예 131: 화합물 4009의 합성, 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-일)에탄-1-온
실시예 127의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.211 mmol), 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.422 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.060 mL, 0.633 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.021 g, 23.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.38 - 2.11 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 422.24 (M++1).
실시예 132: 화합물 4010의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 123의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.320 g, 0.595 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.137 mL, 1.786 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.250 g, 96.0 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 4010의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.183 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.366 mmol) 그리고 포름알데히드(37.00 %, 0.030 g, 0.366 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.078 g, 0.366 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 38.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 452.13 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 38의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4010의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 39의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
133 | 4011 | 아세트알데하이드 | 24 |
134 | 4012 | 프로판-2-온 | 12 |
135 | 4013 | 옥세탄-3-온 | 16 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
133 | 4011 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.84 (s, 2H), 3.22 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 466.04 (M++1). |
134 | 4012 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.0, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.30 (tt, J = 15.9, 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 480.08 (M++1). |
135 | 4013 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 4H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 494.31 (M++1). |
실시예 136: 화합물 4014의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 122에서 제조된 터트-뷰틸 4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.700 g, 1.472 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.338 mL, 4.416 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.550 g, 99.5 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 4014의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.213 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.074 mL, 0.426 mmol) 그리고 포름알데히드(37.00 %, 0.035 g, 0.426 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.426 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.021 g, 25.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 1.35 (dt, J = 32.6, 18.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 390.5 (M++1).
실시예 137: 화합물 4015의 합성, 1-(4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온
실시예 136의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.213 mmol), 트라이에틸아민(0.036 mL, 0.256 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.022 mL, 0.234 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.023 g, 25.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 18.2, 7.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 29.3, 13.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 418.2 (M++1).
실시예 138: 화합물 4023의 합성, 4-((4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
[단계 1] 4-에타인일-1H-인돌의 합성
1H-인돌-4-카브알데하이드(0.500 g, 3.444 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.794 g, 4.133 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.952 g, 6.889 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 4-에타인일-1H-인돌(0.300 g, 61.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
단계 1에서 제조된 4-에타인일-1H-인돌(0.280 g, 1.983 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.983 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.020 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.039 g, 0.198 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 51.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4023의 합성
몰포린(10.00 M solution In water, 0.023 mL, 0.230 mmol), 포름알데히드(37.00 %, 0.020 g, 0.253 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 단계 3에서 제조된 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.00 M solution In MeOH, 0.230 mL, 0.230 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 4-((4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.020 g, 17.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.21 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 493.4 (M++1).
실시예 139: 화합물 4026의 합성, (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 (S)-2-에타인일피롤리딘-1-카복실레이트(0.400 g, 2.049 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.517 g, 2.049 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.036 g, 0.205 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.020 mmol)를 실온에서 물(3 mL)/터트-뷰탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트, 0.850 g, 92.7 %, 갈색 폼 고체).
[단계 2] (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.850 g, 1.900 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.909 mL, 37.993 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.775 g, 117.5 %)을 무색 젤 형태로 얻었다.
[단계 3]
화합물 4026의 합성
단계 2에서 제조된 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.202 mmol), 옥세탄-3-온(0.029 g, 0.403 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.128 g, 0.605 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.012 g, 14.8 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.07 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 404.3 (M++1).
(S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 40의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4026의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 41의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
140 | 4027 | 2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-온 | 29 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
140 | 4027 | (S)-2-(6-((4-(1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.87 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 10.2 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 444.3 (M++1). |
실시예 141: 화합물 4028의 합성, 메틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 139 단계 2에서 제조된 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.202 mmol), (클로로카보닐)옥시)메틸(0.023 g, 0.242 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.034 mL, 0.242 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.035 g, 42.8 %)를 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3; two rotamers in a 6:4 ratio) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 0.6H), 7.52 (s, 0.4H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 0.5H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H); LRMS (ES) m/z 406.3 (M++1).
(S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 42의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4028의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 43의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
142 | 4029 | 아세트산 무수물 | 53 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
142 | 4029 | (S)-1-(2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온 1 H NMR (400 MHz, CDCl3; two rotamers in a 7:3 ratio) δ 9.30 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 0.3H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 0.7H), 7.74 (s, 0.7H), 7.55 (s, 0.3H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 7.30 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 0.7H), 6.94 (td, J = 51.6, 1.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.4 Hz, 0H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.19 (td, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M++1). |
실시예 143: 화합물 4051의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 6-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 1.913 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.345 mL, 2.296 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.529 g, 3.827 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 0.490 g, 99.5 %, 노란색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 6-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 1.943 mmol), 실시예 81의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(0.373 g, 1.943 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.038 g, 0.194 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.019 mmol)를 실온에서 에탄올(150 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 6-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.853 g, 97.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 6-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.100 g, 2.447 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.287 mL, 36.707 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 섞은 혼합물을 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 6-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 1.100 g, 100.0 %, 노란색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.490 g, 1.090 mmol)와 트라이에틸아민(0.456 mL, 3.270 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.678 mL, 5.450 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인= 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.471 g, 84.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 트라이플루오로아세트산의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.471 g, 0.924 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA, 0.212 mL, 2.773 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 트라이플루오로아세트산(0.450 g, 96.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 4051의 합성
단계 5에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 트라이플루오로아세트산(0.050 g, 0.099 mmol), 포름알데히드(37.00 % solution in H2O, 0.020 mL, 0.197 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.052 g, 0.246 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.007 g, 16.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 424.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 44의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4051의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 45의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
144 | 4052 | 아세트알데하이드 | 16 |
145 | 4053 | 프로판-2-온 | 11 |
146 | 4054 | 사이클로뷰탄온 | 24 |
147 | 4055 | 옥세탄-3-온 | 21 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
144 | 4052 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1). |
145 | 4053 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 452.4 (M++1). |
146 | 4054 | 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.94 (q, J = 9.0, 7.6 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (qt, J = 10.2, 8.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 464.5 (M++1). |
147 | 4055 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 4H), 3.70 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 466.4 (M++1). |
실시예 165: 화합물 4108의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
피롤리딘(0.300 g, 4.218 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.377 g, 4.640 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.490 g, 3.375 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.300 g, 31.2 %)를 노란색 껌 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌의 합성
단계 1에서 제조된 3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.438 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.101 g, 0.526 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.121 g, 0.876 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌(0.065 g, 66.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4108의 합성
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 0.104 mmol)과 단계 2에서 제조된 6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌(0.023 g, 0.104 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.010 mL, 0.010 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.012 g, 24.3 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.09 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 476.3 (M++1).
6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌과 표 46의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4108의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 47의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
166 | 4109 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 27 |
367 | 4493 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 20 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
166 | 4109 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M++1). |
367 | 4493 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.10 (p, J = 3.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M++1). |
실시예 167: 화합물 4110의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
4-메틸피페리딘(0.300 g, 3.025 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.270 g, 3.327 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.351 g, 2.420 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.150 g, 19.3 %)를 노란색 껌 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌의 합성
단계 1에서 제조된 3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.390 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.090 g, 0.468 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.108 g, 0.780 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(0.055 g, 55.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4110의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 0.111 mmol)과 단계 2에서 제조된 6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(0.028 g, 0.111 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.011 mL, 0.011 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.011 g, 18.9 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (2, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M++1).
6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌과 표 48의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4110의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 49의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
168 | 4111 | 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 17 |
366 | 4492 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 15 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
168 | 4111 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.25 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 505.5 (M++1). |
366 | 4492 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.41 (q, J = 17.2, 14.8 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 504.3 (M++1). |
실시예 170: 화합물 4133의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
4-브로모-1H-피라졸(0.200 g, 1.361 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.395 g, 1.361 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.376 g, 2.721 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.395 g, 81.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4133의 합성
페닐보론산(0.040 g, 0.328 mmol), 단계 1에서 제조된 2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.117 g, 0.328 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.033 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.190 g, 0.984 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.014 g, 12.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 50의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4133의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 51의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
184 | 4208 | (1H-인돌-6-일)보론산 | 15 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
184 | 4208 | 2-(6-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 393.3 (M+ + H). |
실시예 173: 화합물 4136의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-에틸-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
1H-인돌-6-카브알데하이드(0.500 g, 3.444 mmol)와 탄산 세슘(1.329 g, 6.889 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(7 mL)에 녹인 용액을 2 시간 동안 가열 환류하고 아이오도에테인(0.305 mL, 3.789 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 재차 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 1-에틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.180 g, 30.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌의 합성
단계 1에서 제조된 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.095 g, 0.597 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.134 mL, 0.895 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.165 g, 1.194 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌(0.080 g, 86.4 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4136의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.159 mmol)과 단계 2에서 제조된 1-에틸-6-에타인일-1H-인돌(0.027 g, 0.159 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.016 mL, 0.016 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.003 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 5 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 74.8 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 - 9.35 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 422.3 (M++1).
실시예 182: 화합물 4186의 합성, 4-((5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
몰포린(0.010 mL, 0.115 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.010 g, 0.126 mmol)를 아세트산(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 실시예 158에서 제조된 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 0.069 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 4-((5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.003 g, 5.3 %)을 노란색 껌 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.2 (M++1).
실시예 183: 화합물 4187의 합성, 4-((5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
몰포린(0.010 mL, 0.115 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.010 g, 0.126 mmol)를 아세트산(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 실시예 150의 단계 2에서 제조된 2-(6-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 0.069 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 4-((5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.005 g, 8.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H) ; LRMS (ES) m/z 493.5 (M++1).
실시예 185: 화합물 4209의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 7-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.000 g, 3.827 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.882 g, 4.592 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.058 g, 7.653 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.200 g, 87.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.170 g, 4.547 mmol), 실시예 81의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(0.874 g, 4.547 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.114 g, 0.455 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.009 g, 0.045 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.100 g, 102.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.100 g, 4.672 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.271 mL, 46.718 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 7-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 2.000 g, 95.2 %, 노란색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.000 g, 4.449 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(2.323 g, 13.348 mmol) 그리고 트라이에틸아민(1.850 mL, 13.348 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.000 g, 44.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.000 g, 1.963 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.503 mL, 19.626 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.600 g, 74.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 4209의 합성
단계 5에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.147 mmol), 포름알데히드(0.009 g, 0.293 mmol) 그리고 아세트산(0.009 mL, 0.161 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.062 g, 0.293 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 40.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 - 9.26 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 493.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 52의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4209의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 53의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
186 | 4210 | 프로판-2-온 | 45 |
187 | 4211 | 아세트알데하이드 | 15 |
188 | 4212 | 사이클로뷰탄온 | 51 |
189 | 4213 | 옥세탄-3-온 | 51 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
186 | 4210 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 452.5 (M++1). |
187 | 4211 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.67 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1). |
188 | 4212 | 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 20.0, 9.2 Hz, 4H), 1.73 (tt, J = 19.3, 8.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 464.50 (M++1). |
189 | 4213 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 4H), 3.71 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M++1). |
실시예 193: 화합물 4232의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸의 합성
싸이오펜-2-카보나이트릴(0.500 g, 4.581 mmol), 아자이드화 소듐(0.655 g, 10.078 mmol) 그리고 암모늄 클로라이드(0.539 g, 10.078 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 10 ml의 물을 넣은 후 1N 염화수소를 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸(0.620 g, 88.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸(0.200 g, 1.314 mmol)과 탄산 포타슘(0.182 g, 1.314 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.333 g, 1.446 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.320 g, 80.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드
단계 2에서 제조된 메틸 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.499 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.485 mL, 9.989 mmol)를 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.150 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 4232의 합성
단계 3에서 제조된 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.070 g, 0.233 mmol), 트라이에틸아민(0.195 mL, 1.398 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.932 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 65.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 362.1 (M++1).
6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드와 표 54의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4232의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 55의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
194 | 4233 | 트라이플루오로아세트산 무수물 | 69 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
194 | 4233 | 2-(6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 380.3 (M++1). |
실시예 195: 화합물 4234의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-페닐-2H-테트라졸의 합성
벤조나이트릴(0.500 g, 4.128 mmol), 아자이드화 소듐(0.590 g, 9.083 mmol) 그리고 암모늄 클로라이드(0.486 g, 9.083 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 10 ml의 물을 넣은 후 1N 염화수소를 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-페닐-2H-테트라졸(0.600 g, 99.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 5-페닐-2H-테트라졸(0.200 g, 1.368 mmol)과 탄산 포타슘(0.189 g, 1.368 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.346 g, 1.505 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.300 g, 74.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] (6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.508 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.494 mL, 10.159 mmol)를 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.150 g, 100.3 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 4234의 합성
단계 3에서 제조된 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.070 g, 0.237 mmol), 트라이에틸아민(0.198 mL, 1.422 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.118 mL, 0.948 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.056 g, 66.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.3 (M++1).
6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드와 표 56의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4234의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 57의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
196 | 4235 | 트라이플루오로아세트산 무수물 | 64 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
196 | 4235 | 2-(6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 374.3 (M++1). |
실시예 201: 화합물 4280의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 197에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올(0.020 g, 0.057 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.009 mL, 0.069 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.011 g, 54.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.80 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 17.2, 8.0, 1.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 353.25 (M++1).
실시예 202: 화합물 4281의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 198에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올(0.020 g, 0.057 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.009 mL, 0.069 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.008 g, 39.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.79 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 4H), 2.81 - 2.46 (m, 2H).
실시예 203: 화합물 4282의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 199에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올(0.020 g, 0.054 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.009 mL, 0.065 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.013 g, 64.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.51H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 17.9, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 370.29 (M++1).
실시예 204: 화합물 4283의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 200에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올(0.020 g, 0.052 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.008 mL, 0.063 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.016 g, 79.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.70 (s, 2H), 4.32 - 4.03 (m, 4H), 2.83 - 2.43 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 384.33 (M++1).
실시예 208: 화합물 4287의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 2-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트의 합성
메틸 3-아미노벤조에이트(3.000 g, 19.845 mmol), 코퍼 아세테이트 모노하이드레이트(11.886 g, 59.536 mmol), 아세톤(34.578 g, 595.356 mmol) 그리고 아세트산 팔라듐(Ⅱ, 0.089 g, 0.397 mmol)를 실온에서 다이메틸설폭사이드(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 2-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(0.150 g, 4.0 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 2-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(0.130 g, 0.687 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.1 시간 동안 교반하고 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.00 M solution, 1.718 mL, 1.718 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ((2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올, 0.113 g, 102.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 2-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 (2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올(0.130 g, 0.806 mmol)과 만가스(입) 옥사이드(0.491 g, 5.645 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드, 0.110 g, 85.7 %, 노란색 고체).
[단계 4] 6-에타인일-2-메틸-1H-인돌의 합성
단계 3에서 제조된 2-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.628 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.189 mL, 1.256 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.243 g, 1.759 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-2-메틸-1H-인돌(0.040 g, 41.0 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 4287의 합성
실시예 18의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.028 g, 0.111 mmol)과 단계 4에서 제조된 6-에타인일-2-메틸-1H-인돌(0.017 g, 0.111 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.011 mL, 0.011 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 70.8 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.11 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.40 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 408.1 (M++1).
6-에타인일-2-메틸-1H-인돌과 표 58의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4287의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 59의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
209 | 4288 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 77 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
209 | 4288 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 407.2 (M++1). |
실시예 211: 화합물 4290의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(아지도메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.000 g, 8.095 mmol)와 아자이드화 소듐(0.632 g, 9.714 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-(아지도메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.500 g, 88.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-(아지도메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.900 g, 4.303 mmol), 1-브로모-4-에타인일벤젠(0.935 g, 5.163 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.430 mL, 0.430 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.086 mL, 0.043 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(15 mL)/물(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.300 g, 77.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.300 g, 3.332 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.236 g, 3.998 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(I) 다이클로라이드(0.117 g, 0.167 mmol) 그리고 탄산 소듐(1.059 g, 9.995 mmol)을 60 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.400 g, 85.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.000 g, 2.030 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(150 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.900 g, 89.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.900 g, 1.820 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.884 mL, 18.198 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트, 0.820 g, 91.1 %, 흰색 고체).
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.820 g, 1.658 mmol), 이미다졸(0.339 g, 4.974 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.618 mL, 4.974 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.770 g, 83.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.770 g, 1.388 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.319 mL, 4.165 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.510 g, 80.8 %, 노란색 오일).
[단계 8] 화합물 4290의 합성
단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.154 mmol), 포름알데히드(36.00 %, 0.026 g, 0.308 mmol), 아세트산(0.011 mL, 0.185 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.065 g, 0.308 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 40.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.77 - 2.47 (m, 5H), 2.30 - 2.28 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 60의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 4290의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 61의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
212 | 4291 | 아세트알데하이드 | 40 |
213 | 4292 | 프로판-2-온 | 40 |
214 | 4293 | 옥세탄-3-온 | 36 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
212 | 4291 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 12.2, 10.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.85 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M++1). |
213 | 4292 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 3H), 2.00 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.30 (d, J = 12.9 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 497.5 (M++1). |
214 | 4293 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 22.2, 7.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 511.6 (M++1). |
실시예 215: 화합물 4294의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 211의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 0.880 mmol), 터트-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.301 g, 1.760 mmol), 아세트산(0.060 mL, 1.056 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.373 g, 1.760 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 55.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 0.492 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.113 mL, 1.476 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.200 g, 79.8 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4294의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.137 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.275 mmol) 그리고 아세트산(0.009 mL, 0.165 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.058 g, 0.275 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.036 g, 50.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 - 1.73 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 524.2 (M++1).
2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 62의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4294의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 63의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
216 | 4295 | 아세트알데하이드 | 39 |
217 | 4296 | 프로판-2-온 | 40 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
216 | 4295 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 3H), 2.89 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 538.6 (M++1). |
217 | 4296 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.70 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 552.6 (M++1). |
실시예 218: 화합물 4316의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(3-브로모페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
3-브로모벤즈알데하이드(3.145 mL, 27.024 mmol), 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.051 g, 0.270 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(1.813 mL, 32.429 mmol)을 실온에서 톨루엔(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(3-브로모페닐)-1,3-다이옥솔레인, 5.500 g, 88.8 %, 갈색 오일).
[단계 2] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.900 g, 2.598 mmol)와 염산(1.00 M solution, 12.990 mL, 12.990 mmol)을 실온에서 물(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (0.550 g, 70.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.900 g, 2.598 mmol)와 염산(1.00 M solution, 12.990 mL, 12.990 mmol)을 실온에서 물(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (0.550 g, 70.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.300 g, 7.607 mmol), 사브로민화 탄소(5.045 g, 15.213 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(5.985 g, 22.820 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (3.450 g, 99.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(3.450 g, 7.530 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(4.504 mL, 30.119 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(1.100 g, 49.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.500 g, 1.676 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.451 g, 1.676 mmol), 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.004 g, 0.017 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.033 g, 0.168 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.400 g, 42.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4316의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.420 g, 0.740 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.567 mL, 7.400 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 57.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 468.2 (M++1).
실시예 219: 화합물 4317의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
실시예 218의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.400 g, 1.341 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.337 g, 1.341 mmol), 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.003 g, 0.013 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.027 g, 0.134 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.560 g, 76.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4317의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.560 g, 1.019 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.780 mL, 10.190 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.360 g, 78.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.5, 10.0 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 450.9 (M++1).
실시예 220: 화합물 4318의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 218의 단계 8에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.128 mmol), 파라포름알데히드(0.008 g, 0.257 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.257 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 40.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dt, J = 9.8, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.46 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 482.1 (M++1).
2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 64의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4318의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 65의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
221 | 4319 | 사이클로뷰탄온 | 52 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
221 | 4319 | 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-사이클로뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M++1). |
실시예 222: 화합물 4320의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 219의 단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.060 g, 0.128 mmol), 사이클로뷰탄온(0.018 g, 0.257 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.257 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.036 g, 53.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (dt, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 464.1 (M++1).
2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 66의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4320의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 67의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
223 | 4321 | 프로판-2-온 | 54 |
224 | 4322 | 사이클로뷰탄온 | 51 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
223 | 4321 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-아이소프로필-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 51.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 492.1 (M++1). |
224 | 4322 | 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-사이클로뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 6.48 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.24 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 6H), 1.77 (tdt, J = 11.9, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 1.64 (tt, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 504.4 (M++1). |
실시예 225: 화합물 4323의 합성, 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 합성
3-에타인일아닐린(0.289 mL, 2.089 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.525 g, 2.089 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.418 mL, 0.209 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.042 mL, 0.042 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.193 g, 25.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4323의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.040 g, 0.109 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.016 mL, 0.217 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.069 g, 0.326 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린(0.004 g, 9.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.10 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 397.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 68의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4323의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 69의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
226 | 4324 | 사이클로헥산온 | 35 |
227 | 4325 | 테트라하이드로-4H-피란-4-온 | 55 |
228 | 4326 | 옥세탄-3-온 | 61 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
226 | 4324 | N-사이클로헥실-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 451.5 (M+ + H). |
227 | 4325 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 453.5 (M+ + H). |
228 | 4326 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)옥세탄-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 425.4 (M+ + H). |
실시예 229: 화합물 4327의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드
실시예 225의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.040 g, 0.109 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.217 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸아세틸 클로라이드(0.016 mL, 0.130 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드(0.031 g, 63.1 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1).
실시예 230: 화합물 4328의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드
실시예 225의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.040 g, 0.109 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산(0.014 g, 0.130 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.124 g, 0.326 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.217 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드(0.022 g, 44.4 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dddd, J = 7.9, 6.5, 2.4, 1.2 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.65 (d, J = 21.7 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 457.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 70의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4328의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 71의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
231 | 4329 | 다이메틸글리신 | 24 |
253 | 4351 | 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산 | 4 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
231 | 4329 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.42 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 454.4 (M+ + H). |
253 | 4351 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 482.5 (M+ + H). |
실시예 236: 화합물 4334의 합성, N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드
실시예 232의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.080 g, 0.207 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산(0.026 g, 0.248 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.236 g, 0.621 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.414 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드(0.038 g, 38.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 475.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 72의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4334의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 73의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
237 | 4335 | 3-(다이메틸아미노)프로판산 | 49 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
237 | 4335 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3-(다이메틸아미노)프로판아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.11 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 8H); LRMS (ESI) m/z 486.5 (M+ + H). |
실시예 251: 화합물 4349의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
실시예 211의 단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.500 g, 0.841 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.841 mL, 3.364 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드, 0.420 g, 94.1 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.464 mmol), 2,2-다이메틸옥시레인(0.335 g, 4.641 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.128 g, 0.928 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트, 0.100 g, 46.2 %, 노란색 오일).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.214 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.031 mL, 0.236 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.090 g, 89.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.090 g, 0.192 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.093 mL, 1.921 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드, 0.081 g, 90.0 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 4349의 합성
단계 4에서 제조된 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드(0.081 g, 0.173 mmol), 이미다졸(0.035 g, 0.519 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.519 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 60.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.0, 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 529.6 (M++1).
실시예 252: 화합물 4350의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
실시예 251의 단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.464 mmol), 2,2-다이에틸옥시레인(0.465 g, 4.641 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.128 g, 0.928 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트, 0.110 g, 47.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.110 g, 0.222 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.032 mL, 0.245 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.080 g, 72.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.080 g, 0.161 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.078 mL, 1.611 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드, 0.070 g, 87.5 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 4350의 합성
단계 3에서 제조된 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.081 g, 0.163 mmol), 이미다졸(0.033 g, 0.489 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.489 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 66.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.50 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.80 (d, J = 32.7 Hz, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 557.6 (M++1).
실시예 254: 화합물 4352의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드
실시예 232의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.080 g, 0.207 mmol), 다이메틸글리신(0.026 g, 0.248 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.236 g, 0.621 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.414 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드 (0.015 g, 15.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (dddd, J = 8.3, 4.5, 2.4, 1.1 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.45 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 472.5 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 74의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4352의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 75의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
255 | 4353 | 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산 | 5 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
255 | 4353 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 – 7.92 (m, 2H), 7.65 – 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 500.5 (M+ + H). |
실시예 256: 화합물 4358의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.300 g, 1.114 mmol), 실시예 150의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.344 g, 1.337 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.111 mL, 0.111 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.450 g, 76.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.450 g, 0.855 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.196 mL, 2.564 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.350 g, 96.0 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4358의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.164 mmol), 포름알데히드(0.010 g, 0.328 mmol), 아세트산(0.010 mL, 0.181 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.328 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.033 g, 45.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 6.2, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 76의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4358의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 77의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
257 | 4359 | 아세트알데하이드 | 38 |
258 | 4360 | 프로판-2-온 | 50 |
259 | 4361 | 사이클로뷰탄온 | 49 |
260 | 4362 | 옥세탄-3-온 | 51 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
257 | 4359 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 6.4, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 455.5 (M++1). |
258 | 4360 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1). |
259 | 4361 | 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 481.6 (M++1). |
260 | 4362 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 483.15 (M++1). |
실시예 261: 화합물 4363의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 7-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 1.913 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.441 g, 2.296 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.529 g, 3.827 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 0.450 g, 91.4 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 7-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.857 mmol), 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.574 g, 2.229 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.186 mL, 0.186 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.037 mL, 0.019 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.580 g, 59.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.400 g, 0.760 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.175 mL, 2.279 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.320 g, 98.8 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 4363의 합성
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.164 mmol), 포름알데히드(0.006 g, 0.197 mmol), 아세트산(0.010 mL, 0.181 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.328 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.026 g, 36.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 78의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4363의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 표 79의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
262 | 4364 | 아세트알데하이드 | 50 |
263 | 4365 | 프로판-2-온 | 50 |
264 | 4366 | 사이클로뷰탄온 | 52 |
265 | 4367 | 옥세탄-3-온 | 61 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
262 | 4364 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 455.3 (M++1). |
263 | 4365 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M++1). |
264 | 4366 | 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dt, J = 3.8, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 481.6 (M++1). |
265 | 4367 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 4H), 3.73 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 483.4 (M++1). |
실시예 266: 화합물 4368의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.194 mmol)과 실시예 117의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.342 g, 1.194 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.119 mL, 0.119 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.024 mL, 0.012 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.430 g, 67.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.558 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.282 mL, 16.742 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.310 g, 100.7 %, 연노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4368의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.114 mmol)과 아세트알데하이드(0.015 g, 0.342 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.121 g, 0.570 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 65.9 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.30 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 80의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4368의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 81의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
267 | 4369 | 프로피온알데하이드 | 67 |
268 | 4370 | 옥세탄-3-온 | 67 |
269 | 4371 | 사이클로뷰탄온 | 69 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
267 | 4369 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.3 (M++1). |
268 | 4370 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M++1). |
269 | 4371 | 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 2.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 1.98 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 492.2 (M++1). |
실시예 270: 화합물 4372의 합성, 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
실시예 266의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.114 mmol)과 프로피오닐 클로라이드(0.032 g, 0.342 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.079 mL, 0.570 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온(0.034 g, 60.4 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 17.5, 5.3 Hz, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M++1).
실시예 271: 화합물 4373의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.114 mmol)과 실시예 117의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.319 g, 1.114 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.111 mL, 0.111 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.470 g, 75.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.540 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.241 mL, 16.200 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.310 g, 100.8 %, 연노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4373의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.110 mmol)과 아세트알데하이드(0.015 g, 0.329 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.116 g, 0.549 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.036 g, 67.8 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.35 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 82의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4373의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 83의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
272 | 4374 | 프로피온알데하이드 | 75 |
273 | 4375 | 옥세탄-3-온 | 76 |
274 | 4376 | 사이클로뷰탄온 | 66 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
272 | 4374 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.3 (M++1). |
273 | 4375 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 3.59 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 512.1 (M++1). |
274 | 4376 | 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.87 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.13 (dt, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.3 (M++1). |
실시예 275: 화합물 4377의 합성, 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
실시예 271의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.110 mmol)과 프로피오닐 클로라이드(0.030 g, 0.329 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.549 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온(0.032 g, 57.0 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 17.5, 5.3 Hz, 4H), 3.26 (dt, J = 18.6, 5.4 Hz, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 512.3 (M++1).
실시예 276: 화합물 4392의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(1-에틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 256의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.469 mmol), 터트-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.096 g, 0.563 mmol), 아세트산(0.030 mL, 0.516 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.199 g, 0.938 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 55.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.258 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.059 mL, 0.774 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.120 g, 96.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4392의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.104 mmol), 아세트알데하이드(0.006 g, 0.208 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.114 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.044 g, 0.208 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(1-에틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.031 g, 58.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M++1).
2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 84의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4392의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 85의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
277 | 4393 | 프로판-2-온 | 53 |
278 | 4394 | 사이클로뷰탄온 | 37 |
279 | 4395 | 옥세탄-3-온 | 55 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
277 | 4393 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dt, J = 3.8, 1.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 524.6 (M++1). |
278 | 4394 | 2-(4-((4-(2-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 536.5 (M++1). |
279 | 4395 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 538.4 (M++1). |
실시예 280: 화합물 4396의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(10.500 g, 51.722 mmol), 프트사(0.098 g, 0.517 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(3.471 mL, 62.066 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(10.420 g, 81.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.146 g, 22.262 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.450 g, 48.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.450 g, 9.790 mmol)와 염산(1.00 M solution, 29.369 mL, 29.369 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.600 g, 86.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.600 g, 8.432 mmol), 사브로민화 탄소(5.593 g, 16.864 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(8.846 g, 33.728 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.300 g, 84.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.300 g, 7.109 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(4.253 mL, 28.438 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.550 g, 25.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.275 g, 0.904 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.272 g, 1.084 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.009 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.018 g, 0.090 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 95.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4396의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 0.864 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.662 mL, 8.640 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.330 g, 83.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (p, J = 9.4 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.70 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.17 (s, 8H); LRMS (ES) m/z 456.3 (M++1).
실시예 281: 화합물 4397의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 280의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.275 g, 0.904 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.292 g, 1.084 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.009 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.018 g, 0.090 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 92.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4397의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 0.837 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.641 mL, 8.369 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.350 g, 88.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.6, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.68 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 474.4 (M++1).
실시예 282: 화합물 4398의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
실시예 280의 단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.414 g, 22.262 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(3.740 g, 50.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(5.450 g, 14.955 mmol)와 염산(1.00 M solution, 44.866 mL, 44.866 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.200 g, 87.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.300 g, 13.422 mmol), 사브로민화 탄소(8.903 g, 26.845 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(14.082 g, 53.690 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.500 g, 39.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.500 g, 5.250 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(3.141 mL, 21.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.450 g, 27.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.220 g, 0.695 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.210 g, 0.834 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.014 g, 0.070 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 50.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 4398의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 0.352 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.270 mL, 3.524 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 33.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 468.5 (M++1).
실시예 283: 화합물 4399의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
실시예 281의 단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.220 g, 0.695 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.225 g, 0.834 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.014 g, 0.070 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 49.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4399의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 0.342 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.262 mL, 3.416 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 36.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.76 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 486.5 (M++1).
실시예 286: 화합물 4402의 합성, 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.857 mmol)과 3-에타인일벤즈알데하이드(0.242 g, 1.857 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.186 mL, 0.186 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.037 mL, 0.019 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.620 g, 83.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4402의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.040 g, 0.100 mmol)와 아제티딘(0.028 g, 0.301 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.106 g, 0.501 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.034 g, 77.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.16 (p, J = 7.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 86의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4402의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 87의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
287 | 4403 | 3-플루오로아제티딘 | 58 |
288 | 4404 | 몰포린 | 83 |
289 | 4405 | 4,4-다이플루오로피페리딘 | 61 |
290 | 4406 | 1-메틸피페라진 | 70 |
291 | 4407 | 1-에틸피페라진 | 64 |
292 | 4408 | 1-아이소프로필피페라진 | 56 |
302 | 4418 | 3,3-다이플루오로아제티딘 | 60 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
287 | 4403 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 (s, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.5 (M++1). |
288 | 4404 | 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 471.5 (M++1). |
289 | 4405 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.01 (ddd, J = 19.5, 12.9, 5.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 505.5 (M++1). |
290 | 4406 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.6 (M++1). |
291 | 4407 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.82 - 2.36 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.5 (M++1). |
292 | 4408 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.63 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 512.6 (M++1). |
302 | 4418 | 2-(4-((4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (t, J = 12.1 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 477.4 (M++1). |
실시예 293: 화합물 4409의 합성, 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.990 mmol)과 3-에타인일벤즈알데하이드(0.259 g, 1.990 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.199 mL, 0.199 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.040 mL, 0.020 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.640 g, 84.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4409의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.131 mmol)와 아제티딘(0.037 g, 0.393 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.139 g, 0.656 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.037 g, 66.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.15 (p, J = 7.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 423.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 88의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4409의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 89의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
294 | 4410 | 3-플루오로아제티딘 | 60 |
295 | 4411 | 몰포린 | 64 |
296 | 4412 | 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드 | 38 |
297 | 4413 | 4,4-다이플루오로피페리딘 | 54 |
298 | 4414 | 1-메틸피페라진 | 70 |
299 | 4415 | 1-에틸피페라진 | 50 |
300 | 4416 | 1-아이소프로필피페라진 | 44 |
301 | 4417 | 3,3-다이플루오로아제티딘 | 53 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
294 | 4410 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 0.5H), 5.11 - 5.04 (m, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1). |
295 | 4411 | 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1). |
296 | 4412 | 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 501.3 (M++1). |
297 | 4413 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.00 (tt, J = 13.1, 5.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 487.3 (M++1). |
298 | 4414 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.57 (br s, 8H), 2.32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1). |
299 | 4415 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.71 - 2.38 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M++1). |
300 | 4416 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.73 - 2.48 (m, 9H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 494.6 (M++1). |
301 | 4417 | 2-(4-((4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (t, J = 12.1 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 459.4(M++1). |
실시예 303: 화합물 4419의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 280의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.132 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 56.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.75 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.0 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 90의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4419의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 91의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
304 | 4420 | 아세트알데하이드 | 53 |
305 | 4421 | 프로판-2-온 | 55 |
306 | 4422 | 사이클로뷰탄온 | 55 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
304 | 4420 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 484.6 (M++1). |
305 | 4421 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.23 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (dt, J = 17.7, 5.7 Hz, 5H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 498.55 (M++1). |
306 | 4422 | 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (td, J = 5.6, 2.6 Hz, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.05 (qd, J = 9.6, 8.5, 2.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.2 (M++1). |
실시예 307: 화합물 4424의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 281 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.127 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.253 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.139 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.253 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 69.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (q, J = 8.2, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 488.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 92의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4424의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 93의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
308 | 4425 | 프로판-2-온 | 69 |
309 | 4426 | 사이클로뷰탄온 | 67 |
310 | 4427 | 옥세탄-3-온 | 66 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
308 | 4425 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (dq, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (dt, J = 9.7, 5.6 Hz, 5H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 516.1 (M++1). |
309 | 4426 | 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.76 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (p, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 528.1 (M++1). |
310 | 4427 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 14.7, 6.4 Hz, 4H), 3.56 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 530.4 (M++1). |
실시예 311: 화합물 4429의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 282의 단계 6에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.107 mmol), 포름알데히드(0.006 g, 0.214 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.118 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.045 g, 0.214 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.033 g, 64.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 482.1 (M++1).
실시예 312: 화합물 4430의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 283의 단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.128 mmol), 파라포름알데히드(0.008 g, 0.257 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.257 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 40.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (q, J = 1.9, 1.5 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 500.4 (M++1).
실시예 313: 화합물 4431의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.114 mmol), 3-에타인일-2-플루오로아닐린(0.181 g, 1.337 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.111 mL, 0.111 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린(0.410 g, 91.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4431의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린(0.070 g, 0.173 mmol), 1-메틸피페리딘-4-온(0.039 g, 0.346 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.073 g, 0.346 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민(0.039 g, 44.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.94 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 20.5, 10.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 502.6 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린과 표 94의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4431의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 95의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
314 | 4432 | 1-아이소프로필피페리딘-4-온 | 28 |
315 | 4433 | 1-아세틸피페리딘-4-온 | 33 |
316 | 4434 | 1-프로필피페리딘-4-온 | 39 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
314 | 4432 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 530.46 (M++1).. |
315 | 4433 | 1-(4-((3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 26.6, 12.6, 6.3 Hz, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 18.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 530.34 (M++1). |
316 | 4434 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-프로필피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.49 (d, J = 52.9 Hz, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.76 (d, J = 54.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 530.6 (M++1). |
실시예 317: 화합물 4435의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.114 mmol), 3-에타인일-4-플루오로아닐린(0.181 g, 1.337 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.111 mL, 0.111 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린(0.410 g, 91.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4435의 합성
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린(0.050 g, 0.124 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1-메틸피페리딘-4-온(0.017 g, 0.148 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민(0.029 g, 46.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.54 (ddd, J = 8.8, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 20.4, 10.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 502.45 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린과 표 96의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4435의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 97의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
318 | 4436 | 1-아이소프로필피페리딘-4-온 | 59 |
319 | 4437 | 1-아세틸피페리딘-4-온 | 47 |
320 | 4438 | 1-프로필피페리딘-4-온 | 58 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
318 | 4436 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.99 - 6.91 (m, 1.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.54 (ddd, J = 8.8, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.41 (td, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.44 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.63 (dd, J = 20.7, 10.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 530.40 (M++1). |
319 | 4437 | 1-(4-((3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 13.6, 1.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 14.0, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 3.9 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 530.09 (M++1). |
320 | 4438 | N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-프로필피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.00 - 6.90 (m, 1.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.59 (td, J = 14.9, 7.4 Hz, 4H), 0.98 - 0.90 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 530.40 (M++1). |
실시예 321: 화합물 4439의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] (3R,5S)-1-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3,5-다이메틸피페라진의 합성
실시예 218의 단계 2에서 제조된 2-(3-브로모페닐)-1,3-다이옥솔레인(1.500 g, 6.548 mmol), (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진(0.748 g, 6.548 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.060 g, 0.065 mmol), 락-바이납(0.082 g, 0.131 mmol) 그리고 나오뷰트(1.259 g, 13.096 mmol)를 실온에서 톨루엔(25 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 (3R,5S)-1-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3,5-다이메틸피페라진(1.260 g, 73.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 (3R,5S)-1-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3,5-다이메틸피페라진(2.440 g, 9.301 mmol), 다이-터트-뷰틸 다이카보네이트(2.564 mL, 11.161 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.944 mL, 11.161 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(3.550 g, 105.3 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(3.550 g, 9.794 mmol)와 염산(1.00 M solution, 29.382 mL, 29.382 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-포르밀페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.160 g, 69.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-포르밀페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.160 g, 6.783 mmol), 사브로민화 탄소(4.499 g, 13.567 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(7.117 g, 27.134 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.541 g, 79.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.541 g, 5.358 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(3.205 mL, 21.432 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.475 g, 28.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.250 g, 0.795 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.257 g, 0.954 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.008 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.016 g, 0.080 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 64.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4439의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.514 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.394 mL, 5.140 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.180 g, 72.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 7H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M++1).
실시예 322: 화합물 4440의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 321의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.250 g, 0.795 mmol), 화합물 1의 합성 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.240 g, 0.954 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.008 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.016 g, 0.080 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.290 g, 64.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4440의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.530 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.406 mL, 5.304 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.165 g, 66.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.13 - 6.76 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.12 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 466.6 (M++1).
실시예 323: 화합물 4441의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 322의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.172 mmol), 포름알데히드(0.010 g, 0.344 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.189 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.073 g, 0.344 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 52.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.67 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 480.6 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 98의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4441의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 99의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
324 | 4442 | 아세트알데하이드 | 48 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
324 | 4442 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (qd, J = 6.5, 3.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 494.1 (M++1). |
실시예 325: 화합물 4443의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 321의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.165 mmol), 포름알데히드(0.010 g, 0.331 mmol) 그리고 아세트산(0.010 mL, 0.182 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.331 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 30.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 498.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 100의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4443의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 101의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
326 | 4444 | 아세트알데하이드 | 30 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
326 | 4444 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.57 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 15.6, 7.3, 4.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 512.2 (M++1). |
실시예 329: 화합물 4450의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(5.000 g, 24.629 mmol), p-톨루엔설폰산(0.047 g, 0.246 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(7.302 g, 29.555 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(6.000 g, 98.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(3.770 g, 20.238 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.950 g, 97.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.950 g, 19.721 mmol)와 염산(1.00 M solution, 59.164 mL, 59.164 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.400 g, 39.5 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.400 g, 7.783 mmol), 사브로민화 탄소(5.162 g, 15.567 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(8.166 g, 31.133 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.340 g, 92.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.340 g, 7.196 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(4.304 mL, 28.783 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 22.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.643 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.495 g, 1.971 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.004 g, 0.016 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.033 g, 0.164 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.650 g, 69.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4450의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.650 g, 1.133 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.868 mL, 11.333 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.530 g, 98.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 - 6.76 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.09 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 456.5 (M++1).
실시예 330: 화합물 4451의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 329의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.132 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 48.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 102의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4451의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 103의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
331 | 4452 | 아세트알데하이드 | 47 |
332 | 4453 | 프로판-2-온 | 49 |
333 | 4454 | 사이클로뷰탄온 | 52 |
334 | 4455 | 옥세탄-3-온 | 45 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
331 | 4452 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.6 (M++1). |
332 | 4453 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.90 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 498.6 (M++1). |
333 | 4454 | 2-(4-((4-(5-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.73 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M++1). |
334 | 4455 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.66 (dt, J = 14.7, 6.3 Hz, 4H), 3.54 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 512.6 (M++1). |
실시예 335: 화합물 4460의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.130 g, 0.505 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.136 g, 0.505 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.101 mL, 0.051 mmol) 그리고 코퍼 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.010 mL, 0.010 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1.5 mL)/물(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.221 g, 83.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.221 g, 0.420 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.321 mL, 4.197 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.180 g, 100.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4460의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.141 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.021 mL, 0.281 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.422 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.009 g, 14.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.05 (td, J = 7.8, 7.4, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 104의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4460의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 105의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
336 | 4461 | 아세톤 | 73 |
337 | 4462 | 옥세탄온 | 66 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
336 | 4461 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.02 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.9 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.7, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.81 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 469.5 (M+ + H). |
337 | 4462 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 483.5 (M+ + H). |
실시예 338: 화합물 4463의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 3-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
실시예 36의 단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.245 g, 0.663 mmol), 1-(터트-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(0.147 g, 0.730 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.504 g, 1.327 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.231 mL, 1.327 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.270 g, 73.7 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4463의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.271 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(0.624 mL, 8.144 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-3-카복스아마이드(0.115 g, 93.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 4H), 3.86 (td, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1).
실시예 339: 화합물 4464의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-에틸아제티딘-3-카복스아마이드
실시예 338의 단계 2에서 제조된 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-3-카복스아마이드(0.050 g, 0.111 mmol)와 아세트알데하이드(0.010 g, 0.221 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.117 g, 0.553 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-에틸아제티딘-3-카복스아마이드(0.020 g, 37.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 481.6 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 106의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4464의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 107의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
340 | 4465 | 옥세탄-3-온 | 40 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
340 | 4465 | N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카복스아마이드 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 2H), 3.88 (tt, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 509.5 (M++1). |
실시예 341: 화합물 4466의 합성, 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.000 g, 3.715 mmol)과 4-에타인일벤즈알데하이드(0.484 g, 3.715 mmol)를 실온에서 tert-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코베이트(1.00 M solution, 0.371 mL, 0.371 mmol)와 쿠퍼 (II) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.074 mL, 0.037 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(1.200 g, 80.9 %)를 흰색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4466의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.040 g, 0.100 mmol)와 아제티딘 하이드로클로라이드(0.019 g, 0.200 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.106 g, 0.501 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응혼합물에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.106 g, 0.501 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 68.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.2 (M++1).
4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 108의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4466의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 109의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
342 | 4467 | 3-플루오로아제티딘 | 47 |
343 | 4468 | 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 | 46 |
344 | 4469 | 옥세탄-3-아민 | 41 |
345 | 4470 | 1-메틸아제티딘-3-아민 | 42 |
346 | 4471 | 몰포린 | 48 |
347 | 4472 | 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 | 41 |
348 | 4473 | 1-메틸피페라진 | 51 |
349 | 4474 | 1-에틸피페라진 | 52 |
350 | 4475 | 1-아이소프로필피페라진 | 41 |
351 | 4476 | - | 39 |
352 | 4477 | 4,4-다이플루오사이클로헥산-1-아민 | 28 |
368 | 4494 | N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 | 48 |
392 | 4521 | 피롤리딘 | 50 |
393 | 4522 | 다이메틸아민 | 55 |
394 | 4523 | 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 | 64 |
466 | 4604 | (S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민 | 56 |
467 | 4605 | (R)N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민 | 72 |
468 | 4606 | (S)- 3-플루오로피롤리딘 | 65 |
469 | 4607 | (R)- 3-플루오로피롤리딘 | 71 |
470 | 4608 | -다이에틸아민 | 56 |
471 | 4609 | 사이클로펜탄아민 | 66 |
472 | 4610 | 피페리딘 | 69 |
473 | 4611 | 4-메틸피페리딘 | 65 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
342 | 4467 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 20.4, 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.23 (t, J = 4.6 Hz, 0.5H), 5.09 (s, 0.5H), 3.74 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.2 (M++1). |
343 | 4468 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 455.2 (M++1). |
344 | 4469 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 457.3 (M++1). |
345 | 4470 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-1-메틸아제티딘-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 2.88 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1). |
346 | 4471 | 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 471.2 (M++1). |
347 | 4472 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 505.2 (M++1). |
348 | 4473 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.61 (d, J = 53.9 Hz, 8H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.1 (M++1). |
349 | 4474 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.75 - 2.37 (m, 10H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.3 (M++1). |
350 | 4475 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.78 - 2.47 (m, 9H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 512.1 (M++1). |
351 | 4476 | (4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)메탄올 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.65 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 402.4 (M++1). |
352 | 4477 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, = 8.32 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.65 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.95 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 519.5 (M++1). |
368 | 4494 | 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 512.3 (M++1). |
392 | 4521 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 455.3 (M++1). |
393 | 4522 | 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 429.4 (M++1). |
394 | 4523 | 6-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M++1). |
466 | 4604 | (S)-1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 3H), 8.02 - 7.93 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 32.5, 12.9 Hz, 7H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 75H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 7H), 1.85 - 1.69 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 498.34 (M++1). |
467 | 4605 | (R)-1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.87 (s, 74H), 4.60 (s, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.0, 9.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 498.34 (M++1). |
468 | 4606 | (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, J = 55.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 30.7, 11.8, 5.1 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 26.1, 20.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 473.32 (M++1). |
469 | 4607 | (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.29 - 5.08 (m, J = 55.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 30.4, 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 473.32 (M++1). |
470 | 4608 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N-에틸에탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 9.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 457.30 (M++1). |
471 | 4609 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로펜탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 1.95 (dt, J = 10.6, 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 469.35 (M++1). |
472 | 4610 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.57 (s, J = 29.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.49 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 469.35 (M++1). |
473 | 4611 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 483.38 (M++1). |
실시예 353, 364: 화합물 4478, 4490의 합성, (1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(4478), 1-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(4490)
[단계 1] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드의 합성
3-페닐프로피올알데하이드(0.050 g, 0.384 mmol)와 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.097 g, 0.384 mmol)을 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(0.035 g, 23.8 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4478, 4490의 합성
단계 1에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(0.090 g, 0.235 mmol)와 다이메틸아민(2.00 M solution, 0.235 mL, 0.471 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.249 g, 1.177 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응혼합물에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.249 g, 1.177 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 (1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(0.010 g, 11.1 %)과 1-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.012 g, 12.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
4478 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 435.3 (M++1).
4490 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.24 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 412.5 (M++1).
실시예 354, 365: 화합물 4479, 4491의 합성, (1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(4479), 1-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(4491)
[단계 1] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드의 합성
3-페닐프로피올알데하이드(0.050 g, 0.384 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.103 g, 0.384 mmol)을 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(0.040 g, 26.1 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4479, 4491의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.030 g, 0.075 mmol)와 다이메틸아민(2.00 M solution, 0.075 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.080 g, 0.376 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 (1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(0.008 g, 26.5 %)과 1-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.009 g, 28.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
4479 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 402.4 (M++1).
4491 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.22 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 429.4 (M++1).
실시예 357: 화합물 4483의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(5.000 g, 24.629 mmol), p-톨루엔설폰산(0.047 g, 0.246 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(7.302 g, 29.555 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(6.000 g, 98.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(3.769 g, 20.238 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(rac-BINAP, 0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 소듐 터트-부톡사이드(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.950 g, 53.6 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.950 g, 11.209 mmol)와 염산(1.00 M solution, 33.626 mL, 33.626 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.900 g, 83.9 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.900 g, 9.405 mmol), 사브로민화 탄소(6.238 g, 18.810 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(9.867 g, 37.620 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.100 g, 48.1 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.100 g, 4.524 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(2.706 mL, 18.097 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.570 g, 41.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.570 g, 1.873 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.565 g, 2.247 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.019 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.037 g, 0.187 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.450 g, 43.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.450 g, 0.810 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.924 g, 8.100 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.260 g, 70.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 4483의 합성
단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.132 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.030 g, 48.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (q, J = 5.5, 3.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 110의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4483의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 111의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
358 | 4484 | 아세트알데하이드 | 47 |
359 | 4485 | 사이클로뷰탄온 | 52 |
360 | 4486 | 옥세탄-3-온 | 45 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
358 | 4484 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.50 (q, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M++1). |
359 | 4485 | 2-(4-((4-(5-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (q, J = 5.7, 4.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.77 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.06 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 19.3, 9.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M++1). |
360 | 4486 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 4H), 1.25 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M++1). |
실시예 361: 화합물 4487의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠의 합성
3-(다이플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.500 g, 3.202 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.577 mL, 3.843 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.885 g, 6.405 mmol)을 실온에서 메탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠(0.300 g, 61.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4487의 합성
단계 1에서 제조된 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠(0.100 g, 0.657 mmol), 실시예 1의 단계1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.165 g, 0.657 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.013 g, 0.066 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.260 g, 98.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 - 6.47 (m, 2H), 5.67 (s, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1).
실시예 362: 화합물 4488의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 361의 단계 1에서 제조된 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠(0.100 g, 0.657 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.177 g, 0.657 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.013 g, 0.066 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.250 g, 90.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.83 (m, 5H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.08 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.49 (m, 1H), 5.73 (d, J = 1.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1).
실시예 371: 화합물 4497의 합성, 2-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판아마이드
실시예 369에서 제조된 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.030 g, 0.054 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(0.124 mL, 1.623 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판아마이드(0.017 g, 69.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.45 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 455.3 (M++1).
실시예 372: 화합물 4498의 합성, 1-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드
실시예 370에서 제조된 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)사이클로뷰틸)카바메이트(0.030 g, 0.053 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(0.122 mL, 1.589 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.018 g, 72.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.47 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (ddd, J = 13.2, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.6, 10.1, 8.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1).
실시예 373: 화합물 4499의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 2-(2,2-다이브로모바이닐)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 2-포르밀-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(1.000 g, 3.741 mmol), 사브로민화 탄소(2.481 g, 7.481 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(3.924 g, 14.962 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 2-(2,2-다이브로모바이닐)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(1.100 g, 69.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 2-에타인일-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 2-(2,2-다이브로모바이닐)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(1.100 g, 2.599 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(1.555 mL, 10.398 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 2-에타인일-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.180 g, 26.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 2-에타인일-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.180 g, 0.684 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.184 g, 0.684 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.014 g, 0.068 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.310 g, 85.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 4499의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.310 g, 0.582 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.446 mL, 5.821 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 27.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H); LRMS (ES) m/z (M++1).
실시예 374: 화합물 4500의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 373의 단계 4에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.093 mmol), 포름알데히드(0.006 g, 0.185 mmol) 그리고 아세트산(0.006 mL, 0.102 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.039 g, 0.185 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 24.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.78 (s, 4H), 2.52 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 447.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 112의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4500의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 113의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
375 | 4501 | 프로판-2-온 | 23 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
375 | 4501 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.95 (d, J = 47.4 Hz, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 475.4 (M++1). |
실시예 376: 화합물 4502의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 1.166 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.294 g, 1.166 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.233 mL, 0.117 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.023 mL, 0.023 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 84.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 0.981 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.751 mL, 9.813 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.400 g, 99.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4502의 합성
단계 2에서 제조된 2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.195 mmol)과 아세트알데하이드(0.022 mL, 0.391 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.124 g, 0.586 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.051 g, 59.7 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 438.0 (M++1).
2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 114의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4502의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 115의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
377 | 4503 | 아세톤 | 19 |
378 | 4504 | 사이클로뷰탄온 | 36 |
379 | 4505 | 옥세탄온 | 25 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
377 | 4503 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 452.1 (M+ + H). |
378 | 4504 | 2-(6-((4-(3-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 464.2 (M+ + H). |
379 | 4505 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.41 (td, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 466.0 (M+ + H). |
실시예 380: 화합물 4506의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.583 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.157 g, 0.583 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.117 mL, 0.058 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.012 mL, 0.012 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.287 g, 93.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.287 g, 0.545 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.417 mL, 5.451 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.230 g, 99.0 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4506의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.075 g, 0.176 mmol), 아세트알데하이드(0.020 mL, 0.352 mmol) 그리고 아세트산(0.010 mL, 0.176 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.112 g, 0.528 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.056 g, 70.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.30 (q, J = 3.3 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 455.5 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 116의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4506의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 117의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
381 | 4507 | 사이클로뷰탄온 | 65 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
381 | 4507 | 2-(4-((4-(3-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 481.6 (M+ + H). |
실시예 382: 화합물 4508의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 1.166 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.293 g, 1.166 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.233 mL, 0.117 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.023 mL, 0.023 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.583 g, 98.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.583 g, 1.146 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.878 mL, 11.464 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.460 g, 98.2 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4508의 합성
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.090 g, 0.220 mmol), 아세트알데하이드(0.025 mL, 0.441 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.220 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.140 g, 0.661 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.038 g, 39.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 437.5 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 118의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4508의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 119의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
383 | 4509 | 아세톤 | 36 |
384 | 4510 | 사이클로뷰탄온 | 17 |
385 | 4511 | 옥세탄온 | 19 |
399 | 4528 | 포름알데하이드 | 5 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
383 | 4509 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.56 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 451.5 (M+ + H). |
384 | 4510 | 2-(4-((4-(3-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 463.6 (M+ + H). |
385 | 4511 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 465.5 (M+ + H). |
399 | 4528 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 423.4 (M+ + H). |
실시예 386: 화합물 4513의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 5-포르밀아이소인돌린-2-카복실레이트(2.500 g, 10.110 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.821 mL, 12.132 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.794 g, 20.219 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(1.460 g, 59.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.550 g, 2.260 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.625 g, 2.487 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.006 g, 0.023 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.045 g, 0.226 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.370 g, 33.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.370 g, 0.748 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.573 mL, 7.482 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 23.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 4513의 합성
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.177 mmol), 포름알데히드(0.011 g, 0.355 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.195 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.075 g, 0.355 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 34.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 409.1 (M++1).
실시예 387: 화합물 4515의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
실시예 386의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.550 g, 2.260 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.669 g, 2.487 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.006 g, 0.023 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.045 g, 0.226 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.960 g, 82.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.960 g, 1.873 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.434 mL, 18.732 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.590 g, 76.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4515의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.194 mmol), 포름알데히드(0.012 g, 0.388 mmol) 그리고 아세트산(0.012 mL, 0.213 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.082 g, 0.388 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 36.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.63 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 427.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 120의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4515의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 121의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
388 | 4516 | 아세트알데하이드 | 35 |
389 | 4517 | 프로판-2-온 | 37 |
390 | 4518 | 사이클로뷰탄온 | 39 |
391 | 4519 | 옥세탄-3-온 | 44 |
495 | 17458 | 테트라하이드로-4H-피란-4-온 | 47 |
496 | 17460 | 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드 | 43 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
388 | 4516 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1). |
389 | 4517 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.91 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 455.1 (M++1). |
390 | 4518 | 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.38 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1). |
391 | 4519 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 16.4, 6.4 Hz, 4H), 4.05 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M++1). |
495 | 17458 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 7.84 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 497.2 (M++1). |
496 | 17460 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 40.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.07 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.69 - 0.67 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 485.3(M++1). |
실시예 400: 화합물 4529의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 4-포르밀아이소인돌린-2-카복실레이트(0.500 g, 2.022 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.334 mL, 2.224 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.559 g, 4.044 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.429 g, 87.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.210 g, 0.863 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.217 g, 0.863 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.173 mL, 0.086 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.017 mL, 0.017 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.415 g, 97.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.415 g, 0.839 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.643 mL, 8.392 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.330 g, 99.7 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 4529의 합성
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.065 g, 0.165 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.025 mL, 0.330 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.105 g, 0.494 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 81.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 409.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 122의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4529의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 123의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
401 | 4530 | 아세트알데하이드 | 78 |
402 | 4531 | 아세톤 | 74 |
403 | 4532 | 사이클로뷰탄온 | 81 |
404 | 4533 | 옥세탄온 | 81 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
401 | 4530 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 423.4 (M+ + H). |
402 | 4531 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 437.4 (M+ + H). |
403 | 4532 | 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.35 (q, J = 9.0, 7.8 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 20.0, 10.0 Hz, 2H), 1.91 (dt, J = 18.5, 8.8 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 449.5 (M+ + H). |
404 | 4533 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.4 (M+ + H). |
실시예 405: 화합물 4534의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
실시예 400의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.210 g, 0.863 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.232 g, 0.863 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.173 mL, 0.086 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.017 mL, 0.017 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.380 g, 85.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.380 g, 0.741 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.568 mL, 7.415 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.300 g, 98.1 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 4534의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.145 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.022 mL, 0.291 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.093 g, 0.436 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.044 g, 70.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 11.7, 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 427.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 124의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4534의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 125의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
406 | 4535 | 아세트알데하이드 | 72 |
407 | 4536 | 아세톤 | 45 |
408 | 4537 | 사이클로뷰탄온 | 87 |
409 | 4538 | 옥세탄온 | 78 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
406 | 4535 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 441.4 (M+ + H). |
407 | 4536 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.69 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 455.5 (M+ + H). |
408 | 4537 | 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 8.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 467.5 (M+ + H). |
409 | 4538 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 8.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 469.4 (M+ + H). |
실시예 410: 화합물 4539의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
실시예 387의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.750 g, 3.082 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.855 g, 3.391 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.008 g, 0.031 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.061 g, 0.308 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.300 g, 85.1 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4539의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.300 g, 2.624 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.009 mL, 26.237 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.460 g, 44.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.64 (d, J = 7.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 396.3 (M++1).
실시에 411: 화합물 4540의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 410의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.177 mmol), 포름알데히드(0.011 g, 0.354 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.195 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.075 g, 0.354 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 13.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 410.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 126의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4540의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 127의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
412 | 4541 | 프로판-2-온 | 32 |
413 | 4542 | 사이클로뷰탄온 | 38 |
414 | 4543 | 옥세탄-3-온 | 44 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
412 | 4541 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.90 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1). |
413 | 4542 | 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.33 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 4H), 1.85 - 1.64 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 450.5 (M++1). |
414 | 4543 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 4H), 4.08 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 452.5 (M++1). |
실시예 415: 화합물 4548의 합성, 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 3.185 mmol)과 4-에타인일벤즈알데하이드(0.414 g, 3.185 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.318 mL, 0.318 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.064 mL, 0.032 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.850 g, 70.0 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4548의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.131 mmol)와 아제티딘 하이드로겐 클로라이드(0.025 g, 0.262 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.139 g, 0.656 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 57.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.16 (p, J = 7.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 423.4 (M++1).
4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 128의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4548의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 129의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
416 | 4549 | 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 | 43 |
417 | 4550 | 피롤리딘 | 41 |
418 | 4551 | 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 | 50 |
419 | 4552 | 1-메틸피페라진 | 44 |
420 | 4553 | 1-에틸피페라진 | 47 |
421 | 4554 | N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 | 17 |
422 | 4555 | 사이클로뷰탄아민 | 57 |
423 | 4556 | 옥세탄-3-아민 | 45 |
424 | 4557 | 1-메틸아제티딘-3-아민 | 30 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
416 | 4549 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.23 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 441.4 (M++1). |
417 | 4550 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.85 (p, J = 3.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1). |
418 | 4551 | 6-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 465.5 (M++1). |
419 | 4552 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.53 (s, 8H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M++1). |
420 | 4553 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.75 - 2.38 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M++1). |
421 | 4554 | 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M++1). |
422 | 4555 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 437.4 (M++1). |
423 | 4556 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 439.4 (M++1). |
424 | 4557 | N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-1-메틸아제티딘-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.67 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 452.4 (M++1). |
실시예 425: 화합물 4558의 합성, 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 1.586 mmol)과 4-에타인일벤즈알데하이드(0.206 g, 1.586 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.159 mL, 0.159 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.032 mL, 0.016 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.530 g, 87.4 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4558의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.131 mmol)와 아제티딘 하이드로겐 클로라이드(0.024 g, 0.262 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.139 g, 0.654 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 57.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 424.4 (M++1).
4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 130의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4558의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 131의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
426 | 4559 | 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 | 43 |
427 | 4560 | 피롤리딘 | 54 |
428 | 4561 | 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 | 27 |
429 | 4562 | 1-메틸피페라진 | 34 |
430 | 4563 | 1-에틸피페라진 | 43 |
431 | 4564 | N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 | 29 |
432 | 4565 | 사이클로뷰탄아민 | 36 |
433 | 4566 | 옥세탄-3-아민 | 43 |
434 | 4567 | 1-메틸아제티딘-3-아민 | 32 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
426 | 4559 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.23 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.10 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 33.2, 4.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 442.4 (M++1). |
427 | 4560 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.86 (p, J = 3.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1). |
428 | 4561 | 6-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.11 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.49 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M++1). |
429 | 4562 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.69 - 2.36 (m, 8H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.5 (M++1). |
430 | 4563 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.79 - 2.42 (m, 10H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 481.5 (M++1). |
431 | 4564 | 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 495.6 (M++1). |
432 | 4565 | N-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1). |
433 | 4566 | N-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 440.5 (M++1). |
434 | 4567 | N-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-1-메틸아제티딘-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1). |
실시예 435: 화합물 4569의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 357의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.860 g, 2.826 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.784 g, 3.108 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.007 g, 0.028 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.056 g, 0.283 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.610 g, 38.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.610 g, 1.096 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.839 mL, 10.960 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.440 g, 88.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4569의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.131 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 32.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.73 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 132의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4569의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 133의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
436 | 4570 | 아세트알데하이드 | 31 |
437 | 4571 | 프로판-2-온 | 38 |
438 | 4572 | 사이클로뷰탄온 | 45 |
439 | 4573 | 옥세탄-3-온 | 45 |
462 | 4600 | 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드 | 29 |
463 | 4601 | 3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카브알데하이드 | 27 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
436 | 4570 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 485.6 (M++1). |
437 | 4571 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.2, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 499.6 (M++1). |
438 | 4572 | 2-(6-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.78 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.91 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.06 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.1 (M++1). |
439 | 4573 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 4H), 3.59 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 513.5 (M++1). |
462 | 4600 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.9, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.84 (td, J = 11.8, 11.2, 6.4 Hz, 6H), 1.09 (dd, J = 18.9, 6.8 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 529.4 (M++1). |
463 | 4601 | 2-(6-((4-(3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.11 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 561.4 (M++1). |
실시예 440: 화합물 4576의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 357의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.860 g, 2.826 mmol), 실시예 2의 합성 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.837 g, 3.108 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.007 g, 0.028 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.056 g, 0.283 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.700 g, 43.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.700 g, 1.220 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.935 mL, 12.205 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.630 g, 109.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4576의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.127 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.253 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.139 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.253 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.015 g, 24.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 134의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4576의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 135의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
441 | 4577 | 아세트알데하이드 | 32 |
442 | 4578 | 프로판-2-온 | 46 |
443 | 4579 | 사이클로뷰탄온 | 45 |
444 | 4580 | 옥세탄-3-온 | 45 |
464 | 4602 | 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드 | 33 |
465 | 4603 | 3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카브알데하이드 | 34 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
441 | 4577 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 502.5 (M++1). |
442 | 4578 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 516.5 (M++1). |
443 | 4579 | 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.73 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.14 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.85 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 4H), 2.01 (ddd, J = 27.5, 14.8, 5.3 Hz, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 528.4 (M++1). |
444 | 4580 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 14.3, 6.3 Hz, 4H), 3.57 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 530.4 (M++1). |
464 | 4602 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.79 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.16 (q, J = 5.7, 5.2 Hz, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 6H), 1.08 (dd, J = 18.9, 6.8 Hz, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 546.3 (M++1). |
465 | 4603 | 2-(4-((4-(3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1). |
실시예 445: 화합물 4582의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 181에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.134 mmol), 1-메틸피페라진(0.018 mL, 0.161 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.028 mL, 0.161 mmol)을 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 130 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.019 g, 31.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 454.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 136의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4582의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 137의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
453 | 4591 | 1-에틸피페라진 | 59 |
454 | 4592 | 1-아이소프로필피페라진 | 50 |
455 | 4593 | 1-사이클로프로필피페라진 | 39 |
456 | 4594 | 1-(옥세탄-3-일)피페라진 | 48 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
453 | 4591 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 468.4 (M+ + H). |
454 | 4592 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 482.4 (M+ + H). |
455 | 4593 | 2-(6-((4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.75 (tt, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 480.4 (M+ + H). |
456 | 4594 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 496.4 (M+ + H). |
실시예 446: 화합물 4583의 합성, 2-(4-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.700 g, 2.776 mmol)과 2-에타인일벤즈알데하이드(0.361 g, 2.776 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.278 mL, 0.278 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.056 mL, 0.028 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.850 g, 76.7 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4583의 합성
단계 1에서 제조된 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.125 mmol), 아제티딘 하이드로겐 클로라이드(0.023 g, 0.250 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.133 g, 0.626 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 58.0 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (q, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.71 - 3.36 (m, 4H), 2.20 (d, J = 14.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.1 (M++1).
2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 138의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4583의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 139의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
447 | 4585 | 피롤리딘 | 56 |
448 | 4586 | 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 | 43 |
449 | 4587 | 1-메틸피페라진 | 64 |
450 | 4588 | 1-에틸피페라진 | 57 |
451 | 4589 | 사이클로뷰탄아민 | 38 |
452 | 4590 | 옥세탄-3-아민 | 56 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
447 | 4585 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M++1). |
448 | 4586 | 6-(2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.11 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 483.4 (M++1). |
449 | 4587 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.68 - 2.26 (m, 8H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M++1). |
450 | 4588 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.13 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.65 - 2.24 (m, 10H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.5 (M++1). |
451 | 4589 | N-(2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M++1). |
452 | 4590 | N-(2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 457.5 (M++1). |
실시예 457: 화합물 4595의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸[단계 1] 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
실시예 400의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.210 g, 0.863 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.218 g, 0.863 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.173 mL, 0.086 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.017 mL, 0.017 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.351 g, 82.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.351 g, 0.708 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.542 mL, 7.084 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.280 g, 100.0 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 4595의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.056 g, 0.142 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.021 mL, 0.283 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.425 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.011 g, 19.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 410.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 140의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4595의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 141의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
458 | 4596 | 아세트알데하이드 | 65 |
459 | 4597 | 아세톤 | 86 |
460 | 4598 | 사이클로뷰탄온 | 49 |
461 | 4599 | 옥세탄온 | 72 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
458 | 4596 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-에틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 424.3 (M+ + H). |
459 | 4597 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.92 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 438.3 (M+ + H). |
460 | 4598 | 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.44 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.20 (dq, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 450.4 (M+ + H). |
461 | 4599 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.28 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 12.3, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 452.3 (M+ + H). |
실시예 474: 화합물 4633의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
실시예 181의 단계 1에서 제조된 4-에타인일-2-플루오로피리딘(0.490 g, 4.046 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.089 g, 4.046 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.809 mL, 0.405 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.040 mL, 0.040 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(7 mL)/물(7 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(20 mL)과 헥세인(500 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(1.100 g, 69.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4633의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.154 mmol), 1-메틸피페라진(0.026 mL, 0.231 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.040 mL, 0.231 mmol)을 130 °C에서 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.041 g, 56.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 142의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4633의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 143의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
475 | 4634 | 1-에틸피페라진 | 59 |
476 | 4635 | 1-아이소프로필피페라진 | 74 |
477 | 4636 | 1-(옥세탄-3-일)피페라진 | 46 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
475 | 4634 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 485.2 (M+ + H). |
476 | 4635 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 - 2.70 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 499.3 (M+ + H). |
477 | 4636 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.71 (dt, J = 28.6, 6.4 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 513.3 (M+ + H). |
실시예 478: 화합물 4640의 합성, 2-(4-((4-(2-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 474의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.512 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.143 g, 0.769 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.134 mL, 0.769 mmol)을 130 °C에서 다이메틸설폭사이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.220 g, 77.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.178 g, 0.320 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.245 mL, 3.198 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.140 g, 95.9 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 4640의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.153 mmol)과 사이클로뷰탄온(0.023 mL, 0.307 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.098 g, 0.460 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(2-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.046 g, 58.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.4 (M++1).
실시예 480: 화합물 16789의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
화합물 479의 2-(4-((4-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.246 mmol), 1-메틸피페라진(0.041 mL, 0.369 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.369 mmol)을 130 ℃에서 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.016 g, 13.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.3 (M++1).
실시예 481: 화합물 16797의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(10.000 g, 49.259 mmol), p-톨루엔설폰산(0.094 g, 0.493 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(3.305 mL, 59.110 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(11.600 g, 95.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(6.000 g, 24.286 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.523 g, 24.286 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.222 g, 0.243 mmol), 락-바이납(0.302 g, 0.486 mmol) 그리고 소듐 터트-부톡사이드(4.668 g, 48.571 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.400 g, 74.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.400 g, 18.161 mmol)와 염산(1.00 M solution, 54.482 mL, 54.482 mmol)을 실온에서 메탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트, 4.200 g, 75.0 %, 갈색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.300 g, 13.945 mmol), 사브로민화 탄소(9.249 g, 27.890 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(10.973 g, 41.836 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.300 g, 66.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.200 g, 9.048 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 4.060 mL, 27.145 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.400 g, 50.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.710 g, 2.333 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.645 g, 2.566 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.006 g, 0.023 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.046 g, 0.233 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 23.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7]
화합물 16797의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 1.744 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.335 mL, 17.435 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.660 g, 80.0 %, 노란색 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 473.4 (M++1).
실시예 484: 화합물 17058의 합성, 2-(4-((4-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
화합물 183의 2-(4-((4-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.177 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.040 g, 0.355 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.103 g, 0.532 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.009 g, 11.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 439.1 (M++1).
실시예 487: 화합물 17255의 합성, 4-((5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
피롤리딘(0.020 g, 0.281 mmol)과 포름알데하이드(37.00 %, 0.025 g, 0.309 mmol)를 아세트산(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 실시예 172에서 제조된 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.069 g, 0.169 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 포타슘 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 25.2 %)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.2 (M++1).
실시예 490: 화합물 17347의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
2-(6-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.649 mmol)을 0 ℃에서 아세톤(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 아자이드화 소듐(0.042 g, 0.649 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 22.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 17347의 합성
에타인일벤젠(0.016 mL, 0.147 mmol), 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.147 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.029 mL, 0.015 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.001 mL, 0.001 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(0.5 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.012 g, 21.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.44 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 373.2 (M++1).
상기에 설명된 화합물 3657, 3658, 3736, 및 17347의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 반응물을 표 144에 아자이드 화합물 1-2 와 아세틸렌 화합물 2-3으로 하여, 이들의 클릭 반응을 사용하여 표 145의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물(아세틸렌) | 반응물(아자이드) | 수율(%) |
3 | 3659 | 3-에타인일벤조산 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 47 |
4 | 3660 | 3-에타인일벤조산 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
5 | 3661 | 4-에타인일-1,2-다이플루오로벤젠 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
6 | 3662 | 4-에타인일-1,2-다이플루오로벤젠 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 62 |
7 | 3695 | 1-에타인일-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 51 |
8 | 3696 | 1-에타인일-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 53 |
9 | 3697 | 터트-뷰틸(3-에타인일페닐)카바메이트 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 38 |
10 | 3698 | 터트-뷰틸(3-에타인일페닐)카바메이트 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 50 |
11 | 3731 | 4-에타인일벤조산 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
12 | 3732 | 4-에타인일벤조산 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 68 |
13 | 3733 | 1-에타인일-4-메틸벤젠 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 58 |
14 | 3734 | 터트-뷰틸-3-에타인일피롤리딘-1-카복실레이트 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 53 |
15 | 3735 | 터트-뷰틸-4-에타인일피페리딘-1-카복실레이트 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 61 |
17 | 3737 | 4-에타인일-1,2-다이플루오로벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 54 |
18 | 3738 | 1-에타인일-4-메틸벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 58 |
19 | 3739 | 3-에타인일벤조산 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 71 |
20 | 3741 | 터트-뷰틸 (3-에타인일페닐)카바메이트 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 80 |
34 | 3820 | 터트-뷰틸 3-에타인일피롤리딘-1-카복실레이트 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 52 |
35 | 3822 | 2-(뷰트-3-아인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 66 |
43 | 3831 | 펜트-1-아인 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
44 | 3832 | 헥스-1-아인 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 62 |
45 | 3833 | 펜트-1-아인-1-올 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 73 |
46 | 3834 | 헥스-5-아인-1-올 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
57 | 3846 | 에타인일사이클로펜테인 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 47 |
58 | 3853 | 1-에타인일-2-플루오로벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 27 |
59 | 3854 | 1-에타인일-3-플루오로벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 50 |
60 | 3855 | 1-에타인일-4-플루오로벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 73 |
61 | 3856 | 1-에타인일-3-메틸벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 22 |
62 | 3860 | 1-에타인일-2-메틸벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 69 |
63 | 3861 | 2-에타인일퓨란 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 70 |
66 | 3879 | 1-에타인일사이클로헥스-1-엔 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 63 |
67 | 3880 | 에타인일사이클로헥세인 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 68 |
83 | 3902 | 2-에타인일싸이오펜 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 39 |
91 | 3926 | 터트-뷰틸 3-에타인일아제티딘-1-카복실레이트 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 85 |
105 | 3960 | 5-에타인일피리미딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 84 |
106 | 3961 | 터트-뷰틸 3-에타인일피페리딘-1-카복실레이트 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 60 |
114 | 3985 | 4-에타인일-1H-피라졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 8 |
121 | 3999 | 터트-뷰틸 4-에타인일-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 85 |
122 | 4000 | 터트-뷰틸 4-(프롭-2-아인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 92 |
197 | 4276 | 3-에타인일옥세탄-3-올 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 87 |
198 | 4277 | 3-에타인일테트라하이드로퓨란-3-올 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 81 |
199 | 4278 | 3-에타인일옥세탄-3-올 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 89 |
200 | 4279 | 3-에타인일테트라하이드로퓨란-3-올 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 90 |
238 | 4336 | 1-(3-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 55 |
239 | 4337 | 1-(3-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 55 |
240 | 4338 | 4-(3-에타인일페닐)몰포린 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 51 |
241 | 4339 | 4-(3-에타인일페닐)몰포린 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 61 |
242 | 4340 | 6-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 58 |
243 | 4341 | 6-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 60 |
244 | 4342 | 6-에타인일-1H-인다졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 55 |
245 | 4343 | 5-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 55 |
246 | 4344 | 5-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
247 | 4345 | 5-에타인일-1H-인다졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 59 |
248 | 4346 | 4-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 60 |
249 | 4347 | 4-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 54 |
250 | 4348 | 4-에타인일-1H-인다졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 59 |
395 | 4524 | 5-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 49 |
396 | 4525 | 5-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 43 |
397 | 4526 | 4-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 51 |
398 | 4527 | 4-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 54 |
479 | 16781 | 2-클로로-5-에타인일피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 79 |
482 | 16928 | 5-브로모-2-에타인일피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
483 | 16930 | 3-브로모-5-에타인일피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 89 |
488 | 17261 | 4-에타인일-1H-피라졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 3 |
521 | 17983 | 2-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 57 |
522 | 17984 | 2-에타인일싸이오펜 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 50 |
534 | 18256 | 2-에타인일피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 71 |
535 | 18258 | 2-에타인일싸이오펜 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 41 |
547 | 18470 | 4-에타인일-2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
557 | 18868 | 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페리딘-1-카복실레이트 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 82 |
566 | 18918 | 6-에타인일-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 30 |
567 | 18919 | 6-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 31 |
568 | 18920 | 5-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 32 |
569 | 18921 | 4-에타인일-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 33 |
579 | 19058 | 4-에타인일-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 31 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
3 | 3659 | 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1). |
4 | 3660 | 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 416.2 (M++1). |
5 | 3661 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dddd, J = 8.6, 3.8, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M++1). |
6 | 3662 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 11.6, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dddd, J = 8.6, 4.2, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 408.2 (M++1). |
7 | 3695 | 2-(4-((4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.75 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 489.9 (M++1). |
8 | 3696 | 2-(4-((4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 508.2 (M++1). |
9 | 3697 | 터트-뷰틸 (3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 1.55 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 487.0 (M++1). |
10 | 3698 | 터트-뷰틸 (3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 5H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 1.55 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1). |
11 | 3731 | 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.04 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1). |
12 | 3732 | 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.98 (tt, J = 9.8, 2.2 Hz, 4H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 416.0 (M++1). |
13 | 3733 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.9, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.96 (d, J = 1.9 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 386.3 (M++1). |
14 | 3734 | 터트-뷰틸 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (t, J = 51.6, 1.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 10.4, 7.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.44 (d, J = 1.0 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 465.3 (M++1). |
15 | 3735 | 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 1.0 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 479.4 (M++1). |
17 | 3737 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 - 9.28 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 391.1 (M++1). |
18 | 3738 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (t, J = 2.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 369.2 (M++1). |
19 | 3739 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2일)메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 399.2 (M++1). |
20 | 3741 | 터트-뷰틸 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.51 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 470.1 (M++1). |
34 | 3820 | 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 10.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 448.4 (M++1). |
35 | 3822 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 10.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 423.2 (M++1). |
43 | 3831 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 321.0 (M++1). |
44 | 3832 | 2-(6-((4-뷰틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 13.0, 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 335.3 (M++1). |
45 | 3833 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1-올 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 - 9.25 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.76 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 337.2 (M++1). |
46 | 3834 | 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)뷰탄-1-올 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 351.2 (M++1). |
57 | 3846 | 2-(6-((4-사이클로펜틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.55 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 347.3 (M++1). |
58 | 3853 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H). |
59 | 3854 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.18 (dddd, J = 9.2, 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H). |
60 | 3855 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.93 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H). |
61 | 3856 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(m-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (ddt, J = 7.5, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 369.2 (M+ + H). |
62 | 3860 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(o-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 369.2 (M+ + H). |
63 | 3861 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(퓨란-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 345.1 (M+ + H). |
66 | 3879 | 2-(6-((4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 359.26 (M++1). |
67 | 3880 | 2-(6-((4-사이클로헥실-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 - 9.27 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 361.33 (M++1). |
83 | 3902 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 361.2 (M+ + H). |
91 | 3926 | 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (dq, J = 11.5, 5.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 432.2 (M+ + H). |
105 | 3960 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리미딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.24 (m, 3H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 357.2 (M+ + H). |
106 | 3961 | 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.78 (q, J = 10.2, 9.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 462.3 (M+ + H). |
114 | 3985 | 2-(6-((4-(1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 345.2 (M+ + H). |
121 | 3999 | 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.01 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 478.2 (M+-1). |
122 | 4000 | 터트-뷰틸 4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 1.87 (ddt, J = 15.3, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (ddd, J = 25.0, 12.7, 4.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 476.4 (M+-1). |
197 | 4276 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.81 (s, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 351.31 (M++1). |
198 | 4277 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.77 (s, 2H), 4.21 (td, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.61 (dt, J = 13.1, 8.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 365.22 (M++1). |
199 | 4278 | 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.92 (q, J = 7.0 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 368.23 (M++1). |
200 | 4279 | 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.3H), 5.68 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 17.7, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 382.26 (M++1). |
238 | 4336 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 452.6 (M++1). |
239 | 4337 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1). |
240 | 4338 | 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 439.3 (M++1). |
241 | 4339 | 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 457.1 (M++1). |
242 | 4340 | 2-(6-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.2 (M++1). |
243 | 4341 | 2-(4-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1). |
244 | 4342 | 2-(4-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.2 (M++1). |
245 | 4343 | 2-(6-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.8 (M++1). |
246 | 4344 | 2-(4-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.23 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1). |
247 | 4345 | 2-(4-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 1.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 412.2 (M++1). |
248 | 4346 | 2-(6-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.2 (M++1). |
249 | 4347 | 2-(4-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1). |
250 | 4348 | 2-(4-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.091 g, 59.6 %) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 12.2 (M++1). |
395 | 4524 | 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1). |
396 | 4525 | 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.4 (M++1). |
397 | 4526 | 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1). |
398 | 4527 | 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H) ; LRMS (ES) m/z 394.4 (M++1). |
479 | 16781 | 2-(4-((4-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 - 8.85 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 407.1 (M+ + H). |
482 | 16928 | 2-(4-((4-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H). |
483 | 16930 | 2-(4-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.0 (M+ + H). |
488 | 17261 | 2-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.95 - 7.95 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H). |
521 | 17983 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H); LRMS (ESI) m/z 374.2 (M+ + H). |
522 | 17984 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 379.2 (M+ + H). |
534 | 18256 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.69 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.89 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.3 (M+ + H). |
535 | 18258 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.10 (m, 2H), 5.84 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 378.2 (M+ + H). |
547 | 18470 | 2-(4-((4-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.05 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.2H), 5.79 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 453.55 (M++1). |
557 | 18868 | 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.5H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (s, 0.5H), 5.48 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 9H); LRMS (ES) m/z (M++1). |
566 | 18918 | 2-(6-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 412.53 (M++1). |
567 | 18919 | 2-(6-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 413.29 (M++1). |
568 | 18920 | 2-(6-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 413.29 (M++1). |
569 | 18921 | 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.38 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 412.53 (M++1). |
579 | 19058 | 2-(6-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.37 (m, 4H), 6.05 (d, J = 1.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 413.29 (M++1). |
실시예 491: 화합물 17362의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 489의 단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 1.773 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.660 g, 3.546 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.463 mL, 2.660 mmol)을 130 ℃에서 다이메틸설폭사이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.407 g, 41.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.407 g, 0.731 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.560 mL, 7.313 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.325 g, 97.4 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 17362의 합성
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.065 g, 0.142 mmol)과 아세트알데하이드(0.016 mL, 0.285 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.091 g, 0.427 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 29.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 485.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 146의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17362의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 147의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
492 | 17363 | 아세톤 | 79 |
493 | 17364 | 사이클로뷰탄온 | 37 |
494 | 17365 | 옥세탄온 | 75 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
492 | 17363 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 499.2 (M+ + H). |
493 | 17364 | 2-(4-((4-(6-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 511.4 (M+ + H). |
494 | 17365 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.70 (dt, J = 28.9, 6.4 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 513.2 (M+ + H). |
실시예 497: 화합물 17532의 합성, 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일-메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드의 합성
6-브로모니코틴알데하이드(1.000 g, 5.376 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.151 g, 0.215 mmol), 아이오딘화 구리(I/II, 0.102 g, 0.538 mmol) 그리고 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이페틸잔텐(Xantphos, 0.124 g, 0.215 mmol)을 트라이에틸아민(15 mL)에 녹이고 실온에서 트라이메틸실릴 아세틸렌(0.836 mL, 5.914 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.400 g, 36.6 %)를 연갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일니코틴알데하이드
단계 1에서 제조된 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.370 g, 1.820 mmol)와 탄산 포타슘(0.755 g, 5.459 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일니코틴알데하이드(0.200 g, 83.8 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 6-에타인일니코틴알데하이드(0.100 g, 0.763 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.205 g, 0.763 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.076 mL, 0.076 mmol)와 황산구리(I/II, 1.00 M solution, 0.038 mL, 0.038 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.190 g, 62.2 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 17532의 합성
단계 3에서 제조된 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드 (0.040 g, 0.104 mmol)와 아제티딘, 클(0.020 g, 0.209 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.111 g, 0.522 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일-메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.021 g, 47.4 %)을 흰색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.19 (p, J = 7.3 Hz, 2H). ; LRMS (ES) m/z 442.89 (M++1).
6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드와 표 148의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17532의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 149의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
498 | 17533 | 피롤리딘 | 58 |
499 | 17534 | 다이메틸아민 | 65 |
500 | 17535 | 4-메틸피페리딘 | 63 |
501 | 17545 | - | 12 |
531 | 18185 | (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 | 44 |
536 | 18260 | (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 | 46 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
498 | 17533 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 455.92 (M+ + 1). |
499 | 17534 | 1-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, J = 49.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 429.92 (M+ + 1). |
500 | 17535 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.99 (M+ + 1). |
501 | 17545 | (6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)메탄올 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.72 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 403.30 (M+ + 1). |
531 | 18185 | (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, J = 56.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 16.8, 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 22.0, 14.4, 8.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 474.72 (M+ + 1). |
536 | 18260 | (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.29 - 5.09 (m, J = 53.8 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 474.72 (M+ + 1). |
실시예 502: 화합물 17698의 합성, 2-(4-((4-(4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(4-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.316 mL, 2.105 mmol)와 탄산 포타슘(0.529 g, 3.827 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액에 터트-뷰틸 3-(4-포르밀페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 1.913 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.287 g, 58.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 3-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.095 g, 0.369 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.099 g, 0.369 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.074 mL, 0.037 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.007 mL, 0.007 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.155 g, 79.7 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.155 g, 0.294 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.225 mL, 2.944 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.120 g, 95.6 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 17698의 합성
단계 3에서 제조된 2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.094 mmol)과 포름알데하이드(37.00 % solution in water, 0.019 mL, 0.188 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.060 g, 0.281 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.013 g, 31.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.3 (M++1).
2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 150의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17698의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 151의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
503 | 17699 | 사이클로뷰탄온 | 58 |
504 | 17700 | 옥세탄-3-온 | 82 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
503 | 17699 | 2-(4-((4-(4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 481.3 (M+ + H). |
504 | 17700 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 483.3 (M+ + H). |
실시예 505: 화합물 17773의 합성, (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-((트라이메틸실릴)에타인일)피콜린알데하이드의 합성
5-브로모피콜린알데하이드(2.000 g, 10.752 mmol), 트라이메틸실릴 아세틸렌(3.039 mL, 21.504 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.755 g, 1.075 mmol), 아이오딘화 구리(I/II, 0.205 g, 1.075 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(0.282 g, 1.075 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(8 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 5-((트라이메틸실릴)에타인일)피콜린알데하이드(0.780 g, 35.7 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-에타인일피콜린알데하이드
단계 1에서 제조된 5-((트라이메틸실릴)에타인일)피콜린알데하이드(0.247 g, 1.215 mmol)와 탄산 포타슘(0.504 g, 3.645 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 5-에타인일피콜린알데하이드(0.120 g, 75.3 %)를 노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 5-에타인일피콜린알데하이드 (0.150 g, 1.144 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.308 g, 1.144 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.114 mL, 0.114 mmol)와 황산 구리(I/II, 0.50 M solution, 0.114 mL, 0.057 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드(0.350 g, 76.4 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 17773의 합성
단계 3에서 제조된 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드(0.040 g, 0.100 mmol)와 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘, 염산(0.025 g, 0.200 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.106 g, 0.500 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 61.3 %)을 흰색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.34 - 5.09 (m, J = 55.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 474.28 (M++1).
5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드와 표 152의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 17773의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 153의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
506 | 17774 | (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 | 67 |
507 | 17775 | 3, 3-다이플루오로피롤리딘 | 67 |
508 | 17777 | 4,4-다이메틸피페리딘 | 58 |
509 | 17778 | 4,4-다이플루오로피페리딘 | 53 |
525 | 18174 | 아제티딘 | 52 |
526 | 18175 | 피롤리딘 | 61 |
527 | 18176 | 다이메틸아민 | 51 |
528 | 18177 | 4-메틸피페리딘 | 55 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
506 | 17774 | (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.34 - 5.09 (m, J = 55.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 474.21 (M+ + 1). |
507 | 17775 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.96 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (td, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 492.32 (M+ + 1). |
508 | 17777 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 0.91 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 498.17 (M+ + 1). |
509 | 17778 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 506.29 (M+ + 1). |
525 | 18174 | 2-(4-((4-(6-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 442.32 (M+ + 1). |
526 | 18175 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.86 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 456.76 (M+ + 1). |
527 | 18176 | 1-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.51 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 430.77 (M+ + 1). |
528 | 18177 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.31 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.74 (M+ + 1). |
실시예 514: 화합물 17912의 합성, 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드
5-브로모싸이오펜-2-카브알데하이드(0.622 mL, 5.210 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.073 g, 0.104 mmol), 아이오딘화 구리(I/II, 0.010 g, 0.052 mmol) 그리고 다이에틸아민(10.778 mL, 104.199 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 0 ℃에서 트라이메틸실릴 아세틸렌(0.810 mL, 5.731 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 5-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.600 g, 55.3 %)를 갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 5-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.550 g, 2.640 mmol)와 탄산 포타슘(1.094 g, 7.919 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.300 g, 83.5 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.250 g, 1.836 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.494 g, 1.836 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.184 mL, 0.184 mmol)와 황산구리(I/II, 0.50 M solution, 0.184 mL, 0.092 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.590 g, 79.3 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 17912의 합성
단계 3에서 제조된 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.050 g, 0.123 mmol)와 아제티딘, 염산(0.023 g, 0.247 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.131 g, 0.617 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.042 g, 76.3 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 447.31 (M++1).
5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드와 표 154의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17912의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 155의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
515 | 17913 | 피롤리딘 | 72 |
516 | 17914 | 다이메틸아민 | 72 |
517 | 17915 | 4-메틸피페리딘 | 71 |
518 | 17916 | (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 | 76 |
519 | 17917 | (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 | 72 |
520 | 17922 | - | 11 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
515 | 17913 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 1.71 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 461.34 (M+ + 1). |
516 | 17914 | 1-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.19 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 435.26 (M+ + 1). |
517 | 17915 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 489.34 (M+ + 1). |
518 | 17916 | (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, J = 54.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 479.28 (M+ + 1). |
519 | 17917 | (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, J = 54.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 479.34 (M+ + 1). |
520 | 17922 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.29 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 406.67 (M+ + 1). |
실시예 523: 화합물 18058의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
4-에타인일벤즈알데하이드(0.050 mL, 0.423 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.114 g, 0.423 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.085 mL, 0.042 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.004 mL, 0.004 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.089 g, 52.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18058의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.089 g, 0.222 mmol), 피롤리딘(0.036 mL, 0.444 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.222 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.141 g, 0.666 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 31.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 238.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.87 - 1.83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 456.4 (M++1).
실시예 524: 화합물 18059의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.060 g, 0.441 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.119 g, 0.441 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.088 mL, 0.044 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.004 mL, 0.004 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.075 g, 41.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18059의 합성
단계 1에서 제조된 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.075 g, 0.185 mmol), 피롤리딘(0.030 mL, 0.369 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.185 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.117 g, 0.554 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.023 g, 27.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 462.4 (M++1).
실시예 529: 화합물 18178의 합성, 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
4-브로모싸이오펜-2-카브알데하이드(2.000 g, 10.420 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.366 g, 0.521 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.198 g, 1.042 mmol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)/트라이에틸아민(15 mL)에 녹이고 실온에서 트라이메틸실릴 아세틸렌(2.209 mL, 15.630 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 4-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(1.200 g, 55.3 %)를 갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 4-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(1.500 g, 7.199 mmol)와 탄산 포타슘(2.985 g, 21.598 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 4-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.650 g, 66.3 %)를 노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 4-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.150 g, 1.102 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.297 g, 1.102 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.110 mL, 0.110 mmol)와 황산구리(I/II, 0.50 M solution, 0.110 mL, 0.055 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.370 g, 82.9 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18178의 합성
단계 3에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.040 g, 0.099 mmol)와 아제티딘(0.011 g, 0.197 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.105 g, 0.493 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 45.4 %)을 연노랑고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 447.69 (M++1).
4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드와 표 156의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18178의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 157의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
530 | 18180 | (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 | 46 |
532 | 18187 | 피롤리딘 | 48 |
533 | 18188 | 다이메틸아민 | 44 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
530 | 18180 | (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 25.3, 15.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 30.6, 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 479.73 (M+ + 1). |
532 | 18187 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.85 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 461.68 (M+ + 1). |
533 | 18188 | 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 435.69 (M+ + 1). |
실시예 537: 화합물 18305의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-에타인일피리딘의 합성
다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.462 mL, 3.081 mmol)와 탄산 포타슘(0.774 g, 5.602 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액에 니코틴알데하이드(0.263 mL, 2.801 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-에타인일피리딘(0.130 g, 45.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18305의 합성
단계 1에서 제조된 3-에타인일피리딘(0.130 g, 1.261 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제도된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.341 g, 1.261 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.252 mL, 0.126 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.013 mL, 0.013 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 25.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 - 9.06 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 374.4 (M++1).
상기에 설명된 화합물 3835, 4487, 4488, 및 18305의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 반응물을 표 158에 아자이드 화합물 1-2 와 아세틸렌 화합물 2-3으로 하여, 이들의 클릭 반응을 사용하여 표 159의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물(아세틸렌) | 반응물(아자이드) | 수율(%) |
48 | 3837 | 4-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 71 |
49 | 3838 | 6-에타인일-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 41 |
50 | 3839 | 4-에타인일-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 32 |
51 | 3840 | 4-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 28 |
52 | 3841 | 5-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 44 |
53 | 3842 | 4-에타인일-1-메틸-1H-인다졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 27 |
54 | 3843 | 6-에타인일-1H-벤조[d]이미다졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 35 |
55 | 3844 | 3-에타인일피리딘-2(1H)-온 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 40 |
56 | 3845 | 5-에타인일피리딘-2(1H)-온 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 40 |
64 | 3866 | 4-(3-에타인일페닐)몰포린 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 45 |
65 | 3867 | 1-(3-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 33 |
68 | 3881 | 2-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 81 |
69 | 3882 | 2-클로로-5-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 87 |
70 | 3883 | 3-클로로-5-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 92 |
71 | 3884 | 3-에타인일-5-메틸피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 62 |
90 | 3925 | 5-에타인일-2-메틸피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 76 |
149 | 4071 | 7-에타인일-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 67 |
150 | 4072 | 5-에타인일-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
151 | 4073 | 5-에타인일벤조퓨란 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 79 |
152 | 4074 | 5-에타인일벤조[b]싸이오펜 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 49 |
153 | 4075 | 1-(3-에타인일페닐)-1H-이미다졸 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 67 |
154 | 4076 | 6-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 72 |
155 | 4077 | 6-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 64 |
156 | 4078 | 4-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 59 |
157 | 4079 | 4-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 70 |
158 | 4080 | 5-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 41 |
159 | 4081 | 7-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 48 |
160 | 4082 | 7-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 42 |
161 | 4104 | 4-(2-에타인일페닐)몰포린 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 52 |
162 | 4105 | 4-(4-에타인일페닐)몰포린 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 54 |
163 | 4106 | 1-(2-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 47 |
164 | 4107 | 1-(4-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 51 |
172 | 4135 | 5-에타인일-1H-인돌 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 79 |
174 | 4178 | 2-에타인일-3-플루오로피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 72 |
175 | 4179 | 2-에타인일-4-플루오로피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 52 |
176 | 4180 | 5-브로모-2-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 71 |
177 | 4181 | 3-에타인일-4-메틸피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
178 | 4182 | 3-브로모-5-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 90 |
179 | 4183 | 2-브로모-5-에타인일피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 56 |
180 | 4184 | 4-에타인일-3-플루오로피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 73 |
181 | 4185 | 4-에타인일-2-플루오로피리딘 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 81 |
205 | 4284 | 1-(4-에타인일페닐)-1H-이미다졸 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 66 |
206 | 4285 | 1-(4-에타인일페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 58 |
207 | 4286 | 1-(2-에타인일페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸 | 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 74 |
210 | 4289 | 5-에타인일-2-메틸-1H-인돌 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 62 |
363 | 4489 | 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠 | 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 90 |
485 | 17198 | 7-에타인일이미다조[1,2-a]피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 68 |
486 | 17201 | 2-에타인일이미다조[1,2-a]피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 58 |
489 | 17263 | 2-브로모-6-에타인일피리딘 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 74 |
510 | 17848 | 2-에타인일싸이아졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 73 |
511 | 17851 | 5-에타인일싸이아졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 68 |
512 | 17854 | 2-에타인일-4-메틸싸이아졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 81 |
513 | 17857 | 2-에타인일-5-메틸싸이아졸 | 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 | 75 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
48 | 3837 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.1 (M++1). |
49 | 3838 | 2-(6-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.45 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.3 (M++1). |
50 | 3839 | 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1). |
51 | 3840 | 2-(6-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.1 (M++1). |
52 | 3841 | 2-(6-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.22 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.77 - 8.70 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.4 (M++1). |
53 | 3842 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 409.2 (M++1). |
54 | 3843 | 2-(6-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.19 (m, 1H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 5.93 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.2 (M++1). |
55 | 3844 | 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.42 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1). |
56 | 3845 | 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1). |
64 | 3866 | 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.3 (M++1). |
65 | 3867 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 453.3 (M++1). |
68 | 3881 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.49 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (tt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 356.2 (M+ + H). |
69 | 3882 | 2-(6-((4-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.96 - 8.86 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 390.2 (M+ + H). |
70 | 3883 | 2-(6-((4-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 390.1 (M+ + H). |
71 | 3884 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.37 (q, J = 0.7 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 370.2 (M+ + H). |
90 | 3925 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 370.2 (M+ + H). |
149 | 4071 | 2-(6-((4-(1H-인돌-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1). |
150 | 4072 | 2-(6-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40 - 7.06 (m, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.3 (M++1). |
151 | 4073 | 2-(6-((4-(벤조퓨란-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.3 (M++1). |
152 | 4074 | 2-(6-((4-(벤조[b]싸이오펜-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.3 (M++1). |
153 | 4075 | 2-(6-((4-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 4H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 421.4 (M++1). |
154 | 4076 | 2-(4-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.2 (M++1). |
155 | 4077 | 2-(4-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.2 (M++1). |
156 | 4078 | 2-(4-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.04 (m, 1H), 5.84 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.3 (M++1). |
157 | 4079 | 2-(4-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 70.5 %) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.4 (M++1). |
158 | 4080 | 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.2 (M++1). |
159 | 4081 | 2-(4-((4-(1H-인돌-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.1 (M++1). |
160 | 4082 | 2-(4-((4-(1H-인돌-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.3 (M++1). |
161 | 4104 | 4-(2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.85 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M++1). |
162 | 4105 | 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.82 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M++1). |
163 | 4106 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 0.3H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.84 (s, 2H), 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.36 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1). |
164 | 4107 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.81 (s, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 16.1, 11.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.1 (M++1). |
172 | 4135 | 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.91 (M++1). |
174 | 4178 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 10.8, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.6, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.3 (M+ + H). |
175 | 4179 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.4, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.0 (M+ + H). |
176 | 4180 | 2-(6-((4-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (td, J = 51.6, 5.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 434.3 (M+ + H). |
177 | 4181 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.56 (d, J = 0.7 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 370.3 (M+ + H). |
178 | 4182 | 2-(6-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 434.2 (M+ + H). |
179 | 4183 | 2-(6-((4-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 434.3 (M+ + H). |
180 | 4184 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.3 (M+ + H). |
181 | 4185 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 5.3, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.4 (M+ + H). |
205 | 4284 | 2-(6-((4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 421.2 (M++1). |
206 | 4285 | 2-(6-((4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.9 (M++1). |
207 | 4286 | 2-(6-((4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (pd, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.85 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.2 (M++1). |
210 | 4289 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 2H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 408.3 (M+ + H). |
363 | 4489 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 – 7.92 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 23.1, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 7.10 – 6.47 (m, 2H), 5.81 (s, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1). |
485 | 17198 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 4H), 7.68 (dt, J = 27.7, 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.34 (M++1). |
486 | 17201 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 - 8.24 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 3H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 8H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.87 (s, 119H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 196H), 3.30 - 3.16 (m, 6H), 1.93 (s, 5H), 1.24 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 412.34 (M++1). |
489 | 17263 | 2-(4-((4-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.1 (M+ + H). |
510 | 17848 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(싸이아졸-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 379.64 (M++1). |
511 | 17851 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(싸이아졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 379.63 (M++1). |
512 | 17854 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-메틸싸이아졸-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 393.63 (M++1). |
513 | 17857 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-메틸싸이아졸-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 393.63 (M++1). |
실시예 538: 화합물 18306의 합성, 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
4-에타인일벤즈알데하이드(0.200 g, 1.537 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.415 g, 1.537 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.307 mL, 0.154 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.015 mL, 0.015 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.367 g, 59.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18306의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.090 g, 0.225 mmol), 아제티딘(0.030 mL, 0.450 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.225 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.143 g, 0.674 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 50.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 3H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 442.4 (M++1).
4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 160의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18306의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 161의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
539 | 18307 | 4-메틸피페리딘 | 60 |
540 | 18308 | 다이메틸아민 | 58 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
539 | 18307 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 1200.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.4 (M+ + H). |
540 | 18308 | 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 430.3 (M+ + H). |
실시예 541: 화합물 18309의 합성, 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.171 mL, 1.469 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.397 g, 1.469 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.294 mL, 0.147 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.015 mL, 0.015 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.370 g, 62.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18309의 합성
단계 1에서 제조된 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.090 g, 0.221 mmol), 아제티딘(0.030 mL, 0.443 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.221 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.141 g, 0.664 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.042 g, 42.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 2.18 - 2.11 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 448.4 (M++1).
5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드와 표 162의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 18309의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 163의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
542 | 18310 | 4-메틸피페리딘 | 84 |
543 | 18311 | 다이메틸아민 | 24 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
542 | 18310 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 490.5 (M+ + H). |
543 | 18311 | 1-(5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.32 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 436.3 (M+ + H). |
실시예 544: 화합물 18327의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드(10.000 g, 49.259 mmol), p-톨루엔설폰산(0.094 g, 0.493 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(13.157 mL, 59.110 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(11.410 g, 93.8 %)을 투명 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.523 g, 24.286 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(7.200 g, 101.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(7.200 g, 20.431 mmol)와 염산(1.00 M solution, 61.292 mL, 61.292 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.550 g, 104.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.550 g, 21.242 mmol), 사브로민화 탄소(14.089 g, 42.484 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(16.715 g, 63.726 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(5.670 g, 57.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(5.670 g, 12.215 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 7.307 mL, 48.861 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 29.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
터트-뷰틸 4-(4-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.430 g, 1.413 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.418 g, 1.554 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.004 g, 0.014 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.028 g, 0.141 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(20 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.330 g, 40.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.380 g, 0.663 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.507 mL, 6.625 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.300 g, 95.6 %, 노란색 오일).
[단계 8] 화합물 18327의 합성
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.169 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.034 g, 0.338 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.072 g, 0.338 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.035 g, 37.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 7.91 ~ 7.88 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.52 ~ 7.42 (m, 3H), 7.04 ~ 6.79 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 0.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 2.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.68 ~ 1.58 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 558.4 (M++1).
실시예 545: 화합물 18457의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
3-에타인일벤즈알데하이드(0.200 g, 1.537 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.415 g, 1.537 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.307 mL, 0.154 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.015 mL, 0.015 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.420 g, 68.3 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18457의 합성
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.250 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.250 mL, 0.500 mmol) 그리고 아세트산(0.014 mL, 0.250 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.159 g, 0.749 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.031 g, 28.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 430.4 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 164의 반응물을 사용하여 상기에 설명된 화합물 18457의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 165의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
546 | 18459 | 4-메틸피페리딘 | 55 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
546 | 18459 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 3H), 6.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.4 (M+ + H). |
실시예 548: 화합물 18483의 합성, 1-(3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드(0.112 g, 0.680 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.183 g, 0.680 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.136 mL, 0.068 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.007 mL, 0.007 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 터트 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.110 g, 37.3 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18483의 합성
단계 1에서 제조된 3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.055 g, 0.127 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.127 mL, 0.254 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.127 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.380 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.041 g, 69.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.28 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 549: 화합물 18554의 합성, 1-(2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드(0.095 g, 0.577 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.156 g, 0.577 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.115 mL, 0.058 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.006 mL, 0.006 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.046 g, 18.4 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18554의 합성
단계 1에서 제조된 2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.046 g, 0.106 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.106 mL, 0.212 mmol) 그리고 아세트산(0.006 mL, 0.106 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.067 g, 0.318 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.014 g, 28.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 550: 화합물 18622의 합성, 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드의 합성
6-브로모니코틴알데하이드(1.000 g, 5.376 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.189 g, 0.269 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.102 g, 0.538 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(1.081 mL, 8.064 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.527 g, 48.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일니코틴알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.527 g, 2.595 mmol)와 탄산 포타슘(1.076 g, 7.785 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일니코틴알데하이드(0.340 g, 99.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 6-에타인일니코틴알데하이드(0.150 g, 1.144 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.309 g, 1.144 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.229 mL, 0.114 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.011 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.138 g, 30.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18622의 합성
단계 3에서 제조된 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.050 g, 0.125 mmol), 아제티딘(0.017 mL, 0.249 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.125 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.079 g, 0.374 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.016 g, 29.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 443.4 (M++1).
실시예 551: 화합물 18711의 합성, 1-(2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
4-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.000 g, 92.7 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.000 g, 4.224 mmol)와 탄산 포타슘(1.751 g, 12.671 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.528 g, 76.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.170 g, 1.033 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.278 g, 1.033 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.207 mL, 0.103 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.010 mL, 0.010 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.332 g, 74.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18711의 합성
단계 3에서 제조된 2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.080 g, 0.184 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.184 mL, 0.369 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.184 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.117 g, 0.553 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.024 g, 28.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.32 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1).
2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 166의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18711의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 167의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
552 | 18712 | 아제티딘 | 27 |
553 | 18713 | 피롤리딘 | 29 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
552 | 18712 | 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H). |
553 | 18713 | 2-(4-((4-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 489.3 (M+ + H). |
실시예 554: 화합물 18736의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(2,2-다이브로모바이닐)-6-메톡시피리딘의 합성
6-메톡시피콜린알데하이드(0.200 g, 1.458 mmol), 사브로민화 탄소(0.967 g, 2.917 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(1.148 g, 4.375 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 2-(2,2-다이브로모바이닐)-6-메톡시피리딘(0.180 g, 42.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-에타인일-6-메톡시피리딘의 합성
2-(2,2-다이브로모바이닐)-6-메톡시피리딘(0.200 g, 0.683 mmol)과 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 0.306 mL, 2.048 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-에타인일-6-메톡시피리딘(0.090 g, 99.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 18736의 합성
2-에타인일-6-메톡시피리딘(0.100 g, 0.751 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.202 g, 0.751 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.008 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.015 g, 0.075 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 11.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 555 화합물 18822 합성, 2-(6-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
2-에타인일벤즈알데하이드(0.100 g, 0.768 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 (6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.208 g, 0.768 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.154 mL, 0.077 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.008 mL, 0.008 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.108 g, 35.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18822의 합성
단계 1에서 제조된 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.125 mmol), 아제티딘(0.017 mL, 0.250 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.125 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.079 g, 0.375 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 18.1 %)을 붉은색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.17 - 2.10 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 442.4 (M++1).
2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 168의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18822의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 169의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
556 | 18823 | 피롤리딘 | 18 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
556 | 18823 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 3H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.84 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 456.4 (M+ + H). |
실시예 558: 화합물 18869의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
실시예 557에 따른 화합물 18868에 해당하는 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.320 g, 0.576 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.132 mL, 1.728 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트, 0.300 g, 94.3 %, 노란색 오일).
[단계 2]
화합물 18869의 합성
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.050 g, 0.091 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.032 mL, 0.181 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(0.005 g, 0.181 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 63.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트와 표 170의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18869의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 171의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
559 | 18870 | 사이클로뷰탄온 | 73 |
560 | 18871 | 옥세탄-3-온 | 54 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
559 | 18870 | 2-(6-((4-(3-(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.89 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.84 (brs, 1H), 2.59 (brs, 1H), 2.19 - 1.91 (m, 10H), 1.79 - 1.68 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 510.43 (M++1). |
560 | 18871 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2 H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2 H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 512.13 (M++1). |
실시예 561: 화합물 18872의 합성, 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
실시예 558의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.120 g, 0.217 mmol), 터트-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.045 g, 0.260 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.076 mL, 0.434 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.138 g, 0.650 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.100 g, 75.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 562: 화합물 18877의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
실시예 561에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.164 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.050 mL, 0.655 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트, 0.090 g, 90.5 %, 노란색 오일).
[단계 2]
화합물 18877의 합성
단계 1에서 제조된 2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.045 g, 0.074 mmol)와 포름알데하이드(0.004 g, 0.148 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.031 g, 0.148 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.019 g, 48.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트와 표 172의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 18877의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 173의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
563 | 18878 | 사이클로뷰탄온 | 50 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
563 | 18878 | 2-(6-((4-(3-(1-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2 H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2 H), 5.89 (s, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 565.46 (M++1). |
실시예 564: 화합물 18882의 합성, 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드의 합성
5-브로모니코틴알데하이드(0.300 g, 1.613 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.057 g, 0.081 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.031 g, 0.161 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)/트라이에틸아민(1 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.324 mL, 2.419 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 5-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.097 g, 29.6 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-에타인일니코틴알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 5-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.097 g, 0.477 mmol)와 탄산 포타슘(0.198 g, 1.431 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 5-에타인일니코틴알데하이드(0.023 g, 36.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 5-에타인일니코틴알데하이드(0.023 g, 0.175 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.047 g, 0.175 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.035 mL, 0.018 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.002 mL, 0.002 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(0.5 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.035 g, 49.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18882의 합성
단계 3에서 제조된 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.035 g, 0.087 mmol), 아제티딘(0.012 mL, 0.174 mmol) 그리고 아세트산(0.005 mL, 0.087 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.055 g, 0.262 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.014 g, 36.3 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 443.6 (M++1).
실시예 565: 화합물 18893의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 321의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.954 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.387 g, 1.431 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.010 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.019 g, 0.095 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.400 g, 71.7 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18893의 합성
터트뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.954 mmol), 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.387 g, 1.431 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.010 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.019 g, 0.095 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 71.7 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 ~ 6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 ~ 2.54 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 485.8 (M++1).
실시예 570: 화합물 18924의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
실시예 117의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 1.048 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.425 g, 1.571 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.003 g, 0.010 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.021 g, 0.105 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.400 g, 68.6 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 0.898 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.688 mL, 8.984 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.400 g, 97.5 %, 갈색 고체).
[단계 3] 화합물 18924의 합성
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.219 mmol), 포름알데하이드(0.013 g, 0.438 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.093 g, 0.438 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 34.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 ~ 7.21 (m, 2H), 7.07 ~ 6.81 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.7 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 174의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18924의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 175의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
571 | 18926 | 프로판-2-온 | 39 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
571 | 18926 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 6.80 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 499.8 (M++1). |
실시예 572: 화합물 18947의 합성, 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드의 합성
4-에타인일-2-플루오로벤즈알데하이드(0.200 g, 1.350 mmol)와 실시예 490의 단계 1에서 제조 된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.365 g, 1.350 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.135 mL, 0.135 mmol)와 황산구리(I/II, 0.50 M solution, 0.135 mL, 0.068 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드(0.420 g, 74.4 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18947의 합성
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드(0.050 g, 0.120 mmol), 아제티딘(0.014 g, 0.239 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.127 g, 0.598 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.028 g, 51.0 %)을 흰색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 1.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 461.58 (M++1).
4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드와 표 176의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18947의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 177의 화합물들을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
573 | 18948 | 피롤리딘 | 51 |
574 | 18949 | 다이메틸아민 | 33 |
575 | 18950 | 피페리딘 | 36 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
573 | 18948 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 12.6, 9.5, 1.6 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 475.76 (M++1). |
574 | 18949 | 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 12.6, 9.5, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 1.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 449.86 (M++1). |
575 | 18950 | 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 12.5, 9.4, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 489.75 (M++1). |
실시예 576: 화합물 18961의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
실시예 569의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.206 mmol), 포름알데하이드(0.012 g, 0.413 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.087 g, 0.413 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 38.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 ~ 6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 ~ 2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 499.7 (M++1).
실시예 577: 화합물 19002의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
실시예 261의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.350 g, 1.360 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.441 g, 1.632 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.003 g, 0.014 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.027 g, 0.136 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.630 g, 87.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.630 g, 1.194 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.915 mL, 11.943 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 98.0 %)을 갈색오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 19002의 합성
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.164 mmol), 포름알데하이드(0.010 g, 0.328 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.069 g, 0.328 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 27.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 ~ 7.50 (m, 2H), 7.14 ~ 6.81 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.96 (t, J = 0.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 0.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 442.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 178의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19002의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 179의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
578 | 19004 | 사이클로뷰탄온 | 28 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
578 | 19004 | 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 482.4 (M++1). |
실시예 580: 화합물 19087의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-브로모-4-에타인일벤젠 의 합성
4-브로모벤즈알데하이드(1.000 g, 5.405 mmol), 탄산 포타슘(0.896 g, 6.486 mmol) 그리고 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.142 g, 5.945 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1-브로모-4-에타인일벤젠, 0.800 g, 81.8 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 6-(아지도메틸)-5-플루오로니코티네이트 의 합성
메틸 6-(브로모메틸)-5-플루오로니코티네이트(1.000 g, 4.031 mmol)와 아자이드화 소듐(0.315 g, 4.838 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-(아지도메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.650 g, 76.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트의 합성
단계 1에서 제조된 1-브로모-4-에타인일벤젠(0.400 g, 2.210 mmol), 단계 2에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.441 g, 2.099 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.221 mL, 0.221 mmol) 그리고 코퍼(II) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.044 mL, 0.022 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.300 g, 34.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트 의 합성
단계 3에서 제조된 메틸 6-((4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.500 g, 1.278 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.474 g, 1.534 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.090 g, 0.128 mmol) 그리고 탄산 소듐(0.271 g, 2.556 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.290 g, 46.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트의 합성
단계 4에서 제조된 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.290 g, 0.588 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.150 g, 51.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(4-(1-((3-플루오로-5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 의 합성
단계 5에서 제조된 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.150 g, 0.303 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.147 mL, 3.027 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(4-(1-((3-플루오로-5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트, 0.140 g, 93.3 %, 흰색 고체).
[단계 7] 터트-뷰틸 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 의 합성
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-((3-플루오로-5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.303 mmol), 이미다졸(0.062 g, 0.908 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.113 mL, 0.908 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 59.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
단계 7에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.180 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.041 mL, 0.540 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트, 0.090 g, 87.8 %, 노란색 오일).
[단계 9]
화합물 19087의 합성
단계 8에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.080 g, 0.140 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.049 mL, 0.281 mmol), 포름알데하이드(0.008 g, 0.281 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.421 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 44.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 581: 화합물 19088의 합성, 1-(2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-3-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
3-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-3-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.718 g, 66.6 %)를 주황색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 2-클로로-3-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.718 g, 3.032 mmol)와 탄산 포타슘(1.257 g, 9.097 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드(0.480 g, 96.2 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드(0.480 g, 2.916 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.788 g, 2.916 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.583 mL, 0.292 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.029 mL, 0.029 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.210 g, 16.6 %)를 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19088의 합성
단계 3에서 제조된 2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.076 g, 71.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.34 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 180의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19088의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 181의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
582 | 19089 | 피롤리딘 | 10 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
582 | 19089 | 2-(6-((4-(2-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H). |
실시예 583: 화합물 19090의 합성, 1-(3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-클로로-5-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
3-브로모-5-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-5-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.019 g, 94.5 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 3-클로로-5-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.019 g, 4.304 mmol)와 탄산 포타슘(1.784 g, 12.911 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드(0.530 g, 74.8 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드(0.530 g, 3.220 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.870 g, 3.220 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.644 mL, 0.322 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.032 mL, 0.032 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.571 g, 40.8 %)를 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19090의 합성
단계 3에서 제조된 3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.067 g, 62.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);; LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 182의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19090의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 183의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
584 | 19091 | 아제티딘 | 14 |
585 | 19092 | 피롤리딘 | 42 |
586 | 19093 | 4-메틸피페리딘 | 76 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
584 | 19091 | 2-(6-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 476.4 (M+ + H). |
585 | 19092 | 2-(6-((4-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H). |
586 | 19093 | 2-(6-((4-(3-클로로-5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 518.4 (M+ + H). |
실시예 587: 화합물 19094의 합성, 1-(2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
4-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.691 g, 64.0 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.691 g, 2.918 mmol)와 탄산 포타슘(1.210 g, 8.755 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.380 g, 79.1 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.380 g, 2.309 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.624 g, 2.309 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.462 mL, 0.231 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.023 mL, 0.023 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.537 g, 53.5 %)를 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19094의 합성
단계 3에서 제조된 2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.072 g, 67.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 184의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19094의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 185의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
588 | 19096 | 피롤리딘 | 36 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
588 | 19096 | 2-(6-((4-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H). |
실시예 589: 화합물 19098의 합성, 1-(3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
4-브로모-3-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.736 g, 68.2 %)를 주황색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드의 합성
단계 1에서 제조된 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.736 g, 3.109 mmol)와 탄산 포타슘(1.289 g, 9.326 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.398 g, 77.8 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
단계 2에서 제조된 3-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.230 g, 1.397 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.378 g, 1.397 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.279 mL, 0.140 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.014 mL, 0.014 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.310 g, 51.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19098의 합성
단계 3에서 제조된 3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.065 g, 60.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 464.4 (M++1).
3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 186의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19098의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 187의 화합물을 합성하였다.
실시예 | 화합물 번호 | 반응물 | 수율(%) |
590 | 19099 | 아제티딘 | 25 |
591 | 19100 | 피롤리딘 | 23 |
실시예 | 화합물 번호 | 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI) |
590 | 19099 | 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 476.0 (M+ + H). |
591 | 19100 | 2-(6-((4-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.88 - 1.85 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 490.4 (M+ + H). |
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
실험예 1. HDAC 효소 활성 억제 검색 (
in vitro
)
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lysⓡ-SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lysⓡ Developer II (BML-KI176)을 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
실시예 | 화합물 |
HDAC1
(uM) |
HDAC6
(uM) |
HDAC6 선택성
(fold) |
실시예 | 화합물 |
HDAC1
(uM) |
HDAC6
(uM) |
HDAC6 선택성
(fold) |
1 | 3657 | >50 | 0.0948 | 527 | 29 | 3809 | >50 | 0.1976 | 253 |
2 | 3658 | >50 | 0.0579 | 863 | 30 | 3810 | >50 | 0.2799 | 178 |
3 | 3659 | >50 | 0.4089 | 122 | 31 | 3811 | >50 | 0.2069 | 241 |
4 | 3660 | >50 | 0.2854 | 175 | 32 | 3812 | >50 | 0.1119 | 446 |
5 | 3661 | >50 | 0.3987 | 125 | 33 | 3813 | >50 | 0.2998 | 166 |
6 | 3662 | >50 | 0.1730 | 289 | 34 | 3820 | >50 | 0.1697 | 294 |
7 | 3695 | >50 | 1.186 | 42 | 35 | 3822 | >50 | 0.2047 | 244 |
8 | 3696 | >50 | 0.9453 | 52 | 36 | 3824 | >50 | 0.0205 | 2439 |
9 | 3697 | >50 | 0.0454 | 1101 | 37 | 3825 | >50 | 0.0112 | 4464 |
10 | 3698 | >50 | 0.0456 | 1096 | 38 | 3826 | >50 | 0.0121 | 4132 |
11 | 3731 | >50 | 1.723 | 29 | 39 | 3827 | >50 | 0.0201 | 2487 |
12 | 3732 | >50 | 0.6722 | 74 | 40 | 3828 | >50 | 0.0418 | 1196 |
13 | 3733 | >50 | 0.2325 | 215 | 41 | 3829 | >50 | 0.0302 | 1655 |
14 | 3734 | >50 | 0.2438 | 500 | 42 | 3830 | >50 | 0.0228 | 219 |
15 | 3735 | >50 | 0.1562 | 320 | 43 | 3831 | >50 | 0.1454 | 343 |
16 | 3736 | >50 | 0.0222 | 2252 | 44 | 3832 | >50 | 0.1896 | 263 |
17 | 3737 | >50 | 0.0479 | 1043 | 45 | 3833 | >50 | 0.4244 | 117 |
18 | 3738 | >50 | 0.0440 | 1136 | 46 | 3834 | >50 | 0.2380 | 217 |
19 | 3739 | >50 | 0.0639 | 782 | 47 | 3835 | >50 | 0.0427 | 1170 |
20 | 3741 | >50 | 0.0285 | 1754 | 48 | 3837 | >50 | 0.0518 | 965 |
21 | 3774 | >50 | 0.1211 | 412 | 49 | 3838 | >50 | 0.0070 | 7142 |
22 | 3775 | >50 | 0.0292 | 1712 | 50 | 3839 | >50 | 0.0074 | 6756 |
23 | 3776 | >50 | 0.0252 | 1984 | 51 | 3840 | >50 | 0.0088 | 5681 |
24 | 3777 | >50 | 0.0225 | 2222 | 52 | 3841 | >50 | 0.0084 | 5952 |
25 | 3805 | >50 | 0.0592 | 844 | 53 | 3842 | >50 | 0.0246 | 2032 |
26 | 3806 | >50 | 0.3717 | 134 | 54 | 3843 | >50 | 0.0084 | 5952 |
27 | 3807 | >50 | 0.3012 | 166 | 55 | 3844 | >50 | 0.0207 | 2415 |
28 | 3808 | >50 | 0.3480 | 143 | 56 | 3845 | >50 | 0.0161 | 3105 |
57 | 3846 | >50 | 0.0793 | 630 | 85 | 3915 | >50 | 0.0382 | 1308 |
58 | 3853 | >50 | 0.0310 | 1612 | 86 | 3916 | >50 | 0.0285 | 1754 |
59 | 3854 | >50 | 0.0397 | 1259 | 87 | 3917 | >50 | 0.0328 | 1524 |
60 | 3855 | >50 | 0.0275 | 1818 | 88 | 3918 | >50 | 0.0420 | 1190 |
61 | 3856 | >50 | 0.0332 | 1506 | 89 | 3919 | >50 | 0.0368 | 1358 |
62 | 3860 | >50 | 0.1278 | 391 | 90 | 3925 | >50 | 0.0351 | 1424 |
63 | 3861 | >50 | 0.0542 | 922 | 91 | 3926 | >50 | 0.1621 | 308 |
64 | 3866 | >50 | 0.0186 | 2688 | 92 | 3944 | >50 | 0.0067 | 7462 |
65 | 3867 | >50 | 0.0256 | 1953 | 93 | 3945 | >50 | 0.1931 | 258 |
66 | 3879 | >50 | 0.0646 | 773 | 94 | 3949 | >50 | 0.1122 | 445 |
67 | 3880 | >50 | 0.0797 | 627 | 95 | 3950 | >50 | 0.0524 | 954 |
68 | 3881 | >50 | 0.0340 | 1470 | 96 | 3951 | >50 | 0.6132 | 81 |
69 | 3882 | >50 | 0.0506 | 988 | 97 | 3952 | >50 | 0.6529 | 76 |
70 | 3883 | >50 | 0.0339 | 1474 | 98 | 3953 | >50 | 0.4981 | 100 |
71 | 3884 | >50 | 0.0376 | 1329 | 99 | 3954 | >50 | 0.4286 | 116 |
72 | 3885 | >50 | 0.0543 | 920 | 100 | 3955 | >50 | 0.5216 | 95 |
73 | 3886 | >50 | 0.0447 | 1118 | 101 | 3956 | >50 | 0.5363 | 93 |
74 | 3887 | >50 | 0.0571 | 875 | 102 | 3957 | >50 | 0.4959 | 100 |
75 | 3889 | >50 | 0.0413 | 1210 | 103 | 3958 | >50 | 0.4291 | 116 |
76 | 3890 | >50 | 0.0379 | 1319 | 104 | 3959 | >50 | 0.2386 | 209 |
77 | 3891 | >50 | 0.1741 | 287 | 105 | 3960 | >50 | 0.1055 | 473 |
78 | 3892 | >50 | 0.1398 | 357 | 106 | 3961 | >50 | 0.1294 | 386 |
79 | 3893 | >50 | 0.1532 | 326 | 107 | 3962 | >50 | 0.0108 | 4629 |
80 | 3894 | >50 | 0.1004 | 498 | 108 | 3963 | >50 | 0.0594 | 841 |
81 | 3895 | >50 | 0.2927 | 171 | 109 | 3964 | >50 | 0.0262 | 1908 |
82 | 3896 | >50 | 0.2671 | 187 | 110 | 3965 | >50 | 0.0359 | 1392 |
83 | 3902 | >50 | 0.0207 | 2415 | 111 | 3966 | >50 | 0.0295 | 1694 |
84 | 3914 | >50 | 0.0432 | 1190 | 112 | 3980 | >50 | 0.1836 | 272 |
113 | 3981 | >50 | 1.200 | 41 | 140 | 4027 | >50 | 5.000 | 10 |
114 | 3985 | >50 | 0.0342 | 1461 | 141 | 4028 | >50 | 0.2098 | 238 |
115 | 3986 | >50 | 0.0074 | 6756 | 142 | 4029 | >50 | 0.2084 | 239 |
116 | 3987 | >50 | 0.0091 | 5494 | 143 | 4051 | >50 | 0.0308 | 1623 |
117 | 3988 | >50 | 0.0106 | 4716 | 144 | 4052 | >50 | 0.0443 | 1128 |
118 | 3989 | >50 | 0.0313 | 1597 | 145 | 4053 | >50 | 0.0568 | 880 |
119 | 3990 | >50 | 0.0190 | 2631 | 146 | 4054 | >50 | 0.0457 | 1094 |
120 | 3991 | >50 | 0.0282 | 1773 | 147 | 4055 | >50 | 0.0576 | 868 |
121 | 3999 | >50 | 0.0869 | 575 | 148 | 4070 | >50 | 0.0385 | 1298 |
122 | 4000 | >50 | 0.3431 | 145 | 149 | 4071 | >50 | 0.1438 | 347 |
123 | 4001 | >50 | 0.1687 | 296 | 150 | 4072 | >50 | 0.0103 | 4854 |
124 | 4002 | >50 | 0.5198 | 96 | 151 | 4073 | >50 | 0.0608 | 822 |
125 | 4003 | >50 | 0.4839 | 103 | 152 | 4074 | >50 | 0.0830 | 602 |
126 | 4004 | >50 | 0.3325 | 150 | 153 | 4075 | >50 | 0.0164 | 3048 |
127 | 4005 | >50 | 0.1317 | 379 | 154 | 4076 | >50 | 0.0676 | 739 |
128 | 4006 | >50 | 0.1332 | 375 | 155 | 4077 | >50 | 0.0845 | 591 |
129 | 4007 | >50 | 0.0174 | 2873 | 156 | 4078 | >50 | 0.0351 | 1424 |
130 | 4008 | >50 | 0.1224 | 408 | 157 | 4079 | >50 | 0.0251 | 1992 |
131 | 4009 | >50 | 0.1234 | 405 | 158 | 4080 | >50 | 0.0233 | 2145 |
132 | 4010 | >50 | 0.0211 | 2369 | 159 | 4081 | >50 | 0.1045 | 478 |
133 | 4011 | >50 | 0.0244 | 2049 | 160 | 4082 | >50 | 0.1432 | 349 |
134 | 4012 | >50 | 0.0212 | 2358 | 161 | 4104 | 33 | 0.0660 | 500 |
135 | 4013 | >50 | 0.0229 | 2183 | 162 | 4105 | 34 | 0.0347 | 979 |
136 | 4014 | >50 | 0.2029 | 246 | 163 | 4106 | >50 | 0.0570 | 877 |
137 | 4015 | >50 | 0.4711 | 106 | 164 | 4107 | >50 | 0.0398 | 1256 |
138 | 4023 | >50 | 1.560 | 32 | 165 | 4108 | >50 | 0.0085 | 5882 |
139 | 4026 | >50 | 0.2634 | 189 | 166 | 4109 | >50 | 0.0137 | 3649 |
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169 | 4112 | >50 | 0.0160 | 3125 | 194 | 4233 | >50 | 0.0130 | 3846 |
170 | 4133 | >50 | 0.1125 | 444 | 195 | 4234 | >50 | 0.0168 | 2976 |
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172 | 4135 | >50 | 0.0167 | 2941 | 197 | 4276 | >50 | 0.3485 | 143 |
173 | 4136 | >50 | 0.0174 | 2873 | 198 | 4277 | >50 | 0.2349 | 212 |
174 | 4178 | >50 | 0.0558 | 896 | 199 | 4278 | >50 | 0.3113 | 160 |
175 | 4179 | >50 | 0.0744 | 672 | 200 | 4279 | >50 | 0.2741 | 182 |
176 | 4180 | >50 | 0.0332 | 1506 | 201 | 4280 | >50 | 0.1712 | 292 |
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179 | 4183 | >50 | 0.0558 | 896 | 204 | 4283 | >50 | 0.2456 | 203 |
180 | 4184 | >50 | 0.0387 | 1291 | 205 | 4284 | >50 | 0.0261 | 1915 |
181 | 4185 | >50 | 0.0685 | 729 | 206 | 4285 | >50 | 0.0317 | 1577 |
182 | 4186 | >50 | 0.0112 | 4464 | 207 | 4286 | >50 | 0.3242 | 154 |
183 | 4187 | >50 | 0.0089 | 5617 | 208 | 4287 | >50 | 0.0239 | 2092 |
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185 | 4209 | >50 | 0.0385 | 1298 | 210 | 4289 | >50 | 0.0120 | 416 |
186 | 4210 | >50 | 0.0519 | 963 | 211 | 4290 | >50 | 0.0550 | 909 |
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188 | 4212 | >50 | 0.0312 | 1602 | 213 | 4292 | >50 | 0.0517 | 967 |
189 | 4213 | >50 | 0.0289 | 1730 | 214 | 4293 | >50 | 0.0809 | 618 |
190 | 4229 | >50 | 0.0287 | 1742 | 215 | 4294 | >50 | 0.0632 | 791 |
191 | 4230 | >50 | 0.0230 | 2173 | 216 | 4295 | >50 | 0.0452 | 1106 |
217 | 4296 | >50 | 0.0323 | 1547 | 242 | 4340 | >50 | 0.0066 | 7575 |
218 | 4316 | >50 | 0.2423 | 206 | 243 | 4341 | >50 | 0.0409 | 1222 |
219 | 4317 | >50 | 0.0836 | 598 | 244 | 4342 | >50 | 0.0344 | 1453 |
220 | 4318 | >50 | 0.0364 | 1373 | 245 | 4343 | >50 | 0.0085 | 5882 |
221 | 4319 | >50 | 0.0340 | 1470 | 246 | 4344 | >50 | 0.0116 | 4310 |
222 | 4320 | >50 | 0.0695 | 719 | 247 | 4345 | >50 | 0.0129 | 3875 |
223 | 4321 | >50 | 0.1115 | 434 | 248 | 4346 | >50 | 0.0055 | 9090 |
224 | 4322 | >50 | 0.0940 | 531 | 249 | 4347 | >50 | 0.0073 | 6849 |
225 | 4323 | >50 | 0.1611 | 310 | 250 | 4348 | >50 | 0.0068 | 7352 |
226 | 4324 | >50 | 0.2939 | 170 | 251 | 4349 | >50 | 0.3629 | 137 |
227 | 4325 | >50 | 0.0602 | 830 | 252 | 4350 | >50 | 0.6049 | 82 |
228 | 4326 | >50 | 0.0562 | 889 | 253 | 4351 | >50 | 0.0419 | 1193 |
229 | 4327 | >50 | 0.0358 | 1396 | 254 | 4352 | >50 | 0.0332 | 1562 |
230 | 4328 | >50 | 0.0591 | 846 | 255 | 4353 | >50 | 0.0416 | 1201 |
231 | 4329 | >50 | 0.0613 | 815 | 256 | 4358 | >50 | 0.0330 | 1515 |
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235 | 4333 | >50 | 0.0226 | 2212 | 260 | 4362 | >50 | 0.0656 | 762 |
236 | 4334 | >50 | 0.0263 | 1901 | 261 | 4363 | >50 | 0.0361 | 1385 |
237 | 4335 | >50 | 0.0627 | 797 | 262 | 4364 | >50 | 0.0431 | 1160 |
238 | 4336 | >50 | 0.0324 | 1543 | 263 | 4365 | >50 | 0.0459 | 1089 |
239 | 4337 | >50 | 0.0239 | 2092 | 264 | 4366 | >50 | 0.0368 | 1358 |
240 | 4338 | >50 | 0.0653 | 765 | 265 | 4367 | >50 | 0.0413 | 1210 |
241 | 4339 | >50 | 0.0308 | 1623 | 266 | 4368 | >50 | 0.0326 | 1533 |
267 | 4369 | >50 | 0.0548 | 912 | 292 | 4408 | >50 | 0.0515 | 970 |
268 | 4370 | >50 | 0.0699 | 715 | 293 | 4409 | >50 | 0.5189 | 96 |
269 | 4371 | >50 | 0.0545 | 917 | 294 | 4410 | >50 | 0.0640 | 781 |
270 | 4372 | >50 | 0.0690 | 724 | 295 | 4411 | >50 | 0.0755 | 662 |
271 | 4373 | >50 | 0.0149 | 335 | 296 | 4412 | >50 | 0.1156 | 432 |
272 | 4374 | >50 | 0.0219 | 228 | 297 | 4413 | >50 | 0.1435 | 348 |
273 | 4375 | >50 | 0.0350 | 1428 | 298 | 4414 | >50 | 0.0797 | 627 |
274 | 4376 | >50 | 0.0457 | 1094 | 299 | 4415 | >50 | 0.0917 | 545 |
275 | 4377 | >50 | 0.0481 | 1039 | 300 | 4416 | >50 | 0.1117 | 427 |
276 | 4392 | >50 | 0.0396 | 1262 | 301 | 4417 | >50 | 0.1025 | 487 |
277 | 4393 | >50 | 0.0362 | 1381 | 302 | 4418 | >50 | 0.0597 | 837 |
278 | 4394 | >50 | 0.0708 | 706 | 303 | 4419 | >50 | 0.1586 | 315 |
279 | 4395 | >50 | 0.0488 | 1024 | 304 | 4420 | >50 | 0.1739 | 287 |
280 | 4396 | >50 | 0.0807 | 619 | 305 | 4421 | >50 | 0.2465 | 202 |
281 | 4397 | >50 | 0.0652 | 766 | 306 | 4422 | >50 | 0.3920 | 127 |
282 | 4398 | >50 | 0.0506 | 988 | 307 | 4424 | >50 | 0.0894 | 559 |
283 | 4399 | >50 | 0.1085 | 460 | 308 | 4425 | >50 | 0.1160 | 431 |
284 | 4400 | >50 | 0.0307 | 1628 | 309 | 4426 | >50 | 0.1497 | 334 |
285 | 4401 | >50 | 0.0444 | 1126 | 310 | 4427 | >50 | 0.0912 | 548 |
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540 | 18308 | >50 | 0.0649 | 770 | 565 | 18893 | >50 | 0.1288 | 388 |
541 | 18309 | >50 | 0.0431 | 1160 | 566 | 18918 | >50 | 0.0459 | 1089 |
542 | 18310 | >50 | 0.0507 | 986 | 567 | 18919 | >50 | 0.0602 | 830 |
543 | 18311 | >50 | 0.0535 | 934 | 568 | 18920 | >50 | 0.0420 | 1190 |
544 | 18327 | >50 | 0.0995 | 502 | 569 | 18921 | >50 | 0.0314 | 1592 |
545 | 18457 | >50 | 0.0901 | 554 | 570 | 18924 | >50 | 0.0800 | 625 |
571 | 18926 | >50 | 0.0639 | 782 | 582 | 19089 | >50 | 0.0751 | 665 |
572 | 18947 | >50 | 0.0396 | 1262 | 583 | 19090 | >50 | 0.0686 | 728 |
573 | 18948 | >50 | 0.0584 | 856 | 584 | 19091 | >50 | 0.1147 | 435 |
574 | 18949 | >50 | 0.0658 | 759 | 585 | 19092 | >50 | 0.0924 | 541 |
575 | 18950 | >50 | 0.0876 | 570 | 586 | 19093 | >50 | 0.2359 | 211 |
576 | 18961 | >50 | 0.0639 | 782 | 587 | 19094 | >50 | 0.0980 | 510 |
577 | 19002 | >50 | 0.0851 | 587 | 588 | 19096 | >50 | 0.0944 | 529 |
578 | 19004 | >50 | 0.0781 | 640 | 589 | 19098 | >50 | 0.0380 | 1315 |
579 | 19058 | >50 | 0.0217 | 2304 | 590 | 19099 | >50 | 0.0471 | 1061 |
580 | 19087 | >50 | 0.0769 | 650 | 591 | 19100 | >50 | 0.0576 | 868 |
581 | 19088 | >50 | 0.0782 | 639 |
상기 표 188에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 트라이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능함 염들은 약 10 내지 약 9090 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 2. HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석 (
in vitro
)
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 실험을 실시하였다.
수정 17~18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫드 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1M의 농도로 처리하였다. 24시간 후, 기내배양 8일째에 화합물을 처리하고 3시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leicamicrosystems, UK)을 이용, 1초 간격으로 1분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 트라이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 amyloid beta 처리군에서 vehicle 대비 유의하게 미토콘드리아 이동 속도가 감소한 구간을 설정한 후, Vehicle 100%, Amyloid beta 처리군 0%로 normalization 한 후 화합물의 속도 분포 표시를 *, 0%~50%; **, 50%~100%; ***, >100% 로 나타냄을 확인하였다.
실시예 | 화합물 | 속도 분포 (%) | 실시예 | 화합물 | 속도 분포 (%) |
Vehicle | - | 100% | 165 | 4108 | *** |
Amyloid beta | - | 0% | 166 | 4109 | *** |
2 | 3658 | * | 167 | 4110 | ** |
16 | 3736 | *** | 168 | 4111 | ** |
18 | 3738 | *** | 169 | 4112 | *** |
22 | 3775 | * | 171 | 4134 | ** |
23 | 3776 | *** | 172 | 4135 | ** |
24 | 3777 | * | 173 | 4136 | ** |
37 | 3825 | *** | 178 | 4182 | ** |
38 | 3826 | * | 181 | 4185 | *** |
39 | 3827 | *** | 183 | 4187 | * |
40 | 3828 | * | 184 | 4208 | ** |
49 | 3838 | * | 186 | 4210 | * |
50 | 3839 | * | 193 | 4232 | ** |
51 | 3840 | ** | 195 | 4234 | *** |
52 | 3841 | *** | 208 | 4287 | *** |
53 | 3842 | ** | 210 | 4289 | *** |
58 | 3853 | ** | 217 | 4296 | ** |
59 | 3854 | *** | 238 | 4336 | *** |
61 | 3856 | *** | 239 | 4337 | *** |
64 | 3866 | ** | 243 | 4341 | ** |
65 | 3867 | ** | 244 | 4342 | * |
68 | 3881 | *** | 247 | 4345 | * |
70 | 3883 | * | 248 | 4346 | *** |
73 | 3886 | * | 249 | 4347 | * |
83 | 3902 | *** | 250 | 4348 | ** |
84 | 3914 | * | 259 | 4361 | ** |
86 | 3916 | *** | 264 | 4366 | *** |
90 | 3925 | *** | 268 | 4370 | *** |
92 | 3944 | * | 269 | 4371 | ** |
107 | 3962 | *** | 271 | 4373 | *** |
115 | 3986 | *** | 273 | 4375 | * |
116 | 3987 | * | 313 | 4431 | *** |
119 | 3990 | ** | 314 | 4432 | *** |
120 | 3991 | ** | 486 | 17201 | * |
132 | 4010 | *** | 492 | 17363 | ** |
134 | 4012 | *** | 497 | 17532 | *** |
135 | 4013 | ** | 498 | 17533 | * |
144 | 4052 | ** | 499 | 17534 | *** |
147 | 4055 | * | 521 | 17983 | *** |
148 | 4070 | ** | 523 | 18058 | *** |
150 | 4072 | ** | 527 | 18176 | ** |
151 | 4073 | ** | 531 | 18185 | *** |
153 | 4075 | *** | 538 | 18306 | *** |
154 | 4076 | *** | 539 | 18307 | *** |
157 | 4079 | ** | 540 | 18308 | *** |
158 | 4080 | *** | 541 | 18309 | ** |
164 | 4107 | ** | 579 | 19058 | *** |
Claims (8)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H 또는 CF3이며,
B는 (이때, Y1는 CR2 또는 N이며, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고, R'는 H 또는 C1-C5알킬임), 또는 (이때, Y1은 O 또는 NR2임)이며,
R2는 H 또는 C1-C5 알킬이되, C1-C5알킬에서 1 이상의 H는 OH 또는 N(C1-C5알킬)2로 치환될 수 있고,
R3는 할로겐; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; (여기서, a, b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b는 동시에 0일 수 없고, Z1은 CH2, NH 또는 O임); C4-C6 사이클로알케닐; C6-C12 아릴; N, O 및 S 중 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴; (여기서 a 또는 b는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임); ; (여기서 a는 0, 1 또는 2의 정수임); 또는 피리딘온이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, -SO2-, -NH-, -N(C1-C5알킬)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5알킬)C(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
Q2는 단결합, C1-C5알킬렌, -NH-, -(C1-C5알킬렌)-NH-C(=O)- 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
Ra는 OH; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시; (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); (여기서 M3는 CH 또는 N임); 디아자비R사이클로헵탄; 또는 N을 1 내지 3 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH; 할로겐; C1-C5알킬; (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐, C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있음); C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있다. - 제2항에 있어서,
상기 화학식 II에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H 또는 CF3이며,
Y1는 CH 또는 N이며,
R3는 페닐; N 및 O에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 6원 또는 9원의 헤테로아릴; 또는 피리딘온이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, -NH-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
Q2는 단결합, 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
Ra는 C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시; (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); 또는 (여기서 M3는 CH 또는 N임)이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬; (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-C5알킬로 치환될 수 있음); -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있는 것인,
화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
상기 화학식 II식에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H이며,
Y1는 CH이며,
R3는 페닐; 또는 N을 1 이상 포함하는 9원의 헤테로아릴이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(CH2)n-Q1-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, NH 또는 -NHC(=O)-이고,
Ra는 (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, 또는 NH이며, M2는 N임) 또는 C1-C5할로알킬이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬로 치환될 수 있는 것인,
화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는, 화학식 I로 나타내는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은
감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비, 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상인,
화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병이고,
상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군이고,
상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초 질환이고,
상기 눈 및 부속기 질환은 포도막염이고,
상기 피부 및 피하조직 질환은 건선이고,
상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스이며,
상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종이며,
상기 감염성 질환은 프리온병이고,
상기 신생물은 양성종양 또는 악성종양이고,
상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중이고,
상기 호흡기 질환은 천식이며,
상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환인 것인,
화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024013690A1 (en) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole triazole compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP4192830A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Italfarmaco SpA | 2-(4-((5-(benzo[b]thiophen-3-yl)-1h-tetrazol-1-yl)methyl)phenyl)-5-(difluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole derivatives and similar compounds as selective inhibitors of histone deacetylase 6 (hdac6) for use in treating e.g. peripheral neuropathy |
WO2024017897A1 (en) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Italfarmaco S.P.A. | 1,3,4-oxadiazole derivatives as selective histone deacetylase 6 inhibitors |
WO2024033293A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Italfarmaco S.P.A. | Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2013134467A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Selective histone deactylase 6 inhibitors |
WO2020212479A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Quimatryx, S.L. | 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US20090270361A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrazole derivatives and use thereof |
WO2013066838A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
AU2016299486B2 (en) * | 2015-07-27 | 2019-08-01 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same |
US11066396B2 (en) * | 2016-06-23 | 2021-07-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aryl- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histonedeacetylase 6 (HDAC6) inhibitors |
US20220144815A1 (en) * | 2018-12-21 | 2022-05-12 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3,4-oxadiazoles and their derivatives as new antifungal agents |
-
2021
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011091213A2 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Acetylon Pharmaceuticals | Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
WO2013134467A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Selective histone deactylase 6 inhibitors |
WO2020212479A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Quimatryx, S.L. | 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors |
KR20220012243A (ko) * | 2019-04-17 | 2022-02-03 | 퀴마트리스 에스.엘. | 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin |
국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis |
국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome |
국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K |
국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero |
국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero |
국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero |
국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero |
국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis |
Cited By (1)
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WO2024013690A1 (en) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 1,3,4-oxadiazole triazole compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same |
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