KR20220012243A - 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체 Download PDF

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에네코 알다바 아레바로
타마라 벨로 이그레시아스
리차드 스퍼링 로베르츠
라우레아노 시몬 부에라
조세 마누엘 브레아
안젤 카라세도
마리아 이자벨 로자 가르시아
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Abstract

본 발명은 HDAC6 억제제로서 적합한 옥사디아졸 화합물에 관한 것이다. HDAC6-관련 질병 또는 장애를 치료하기 위한 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도가 또한 개시되어 있다.

Description

히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 1,3,4-옥사디아졸 유도체
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 분야에 관한 것이다. HDAC 억제제로서 적합한 소형 유기 화합물, 및 그의 합성 방법 및 HDAC-관련 질병 또는 장애를 치료하기 위한 그의 용도가 본원에 개시되어 있다.
히스톤 디아세틸라제(HDAC)는 염색질 구조와 유전자 발현을 조절하는 후생적 조절자이며, 또한 비후성적 생물학적 경로의 제어와 점점 더 관련되고 있다. 이러한 금속효소(metalloenzymes)의 활성 수준이 과발현되는 경우와 같이 변경되면, 자연 유전자 발현 및 생물학적 과정의 조절장애가 발생하여, 궁극적으로 발병으로 이어질 수 있다. 실제로 HDACs가 신경계 장애 또는 암과 같은 다양한 질병 및 장애에서 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 특히 억제에 의한 HDAC 활성 제어는 지난 수십 년 동안 관심 있는 치료 전략을 나타냈다. 다양한 약물 클래스의 HDAC 억제제가 이미 시장에 나와 있다. 림프종 또는 발프로산 치료에 항간질제로 사용하기 위한 보리노스타트(Vorinostat)는 신경퇴행성 장애와 같은 여러 다른 장애에 대해 개발 중이거나 전임상 및 임상 시험 중이다.
HDACs는 정확한 작동 방식에 따라 클래스 I에서 IV로 그룹화할 수 있다. 클래스 I, II 및 IV는 아연 의존성 메커니즘에 의해 정의되는, 반면 클래스 III HDACs는 보조 인자로 NAD+가 필요하다. 클래스 II HDACs는 클래스 IIa(HDAC4, -5, -7, -9) 및 IIb(HDAC6, -10)로 더 세분화될 수 있다. 기능의 일부 중복이 발생할 수 있지만, 이러한 이소폼(isoforms)은 일반적으로 각각 다른 생물학적 경로에 관여한다.
위에서 언급한 보리노스타트와 같은 소위 범(pan-) 또는 넓은 스펙트럼-HDAC 억제제는 거의 무분별하게 다른 HDACs를 표적으로 한다. 당연히 이러한 억제제를 사용하면 상당한 독성이 발생한다. 최근 몇 년 동안 HDAC 이소폼을 선택적으로 표적화하고 표적 외 부작용을 줄이는 HDAC 억제제에 더 많은 관심이 기울여졌다. 상기 선택적 억제제 중에는 HDAC6의 억제제가 있다. HDAC6 조절장애는 여러 병리와 관련이 있으며 이러한 이소폼의 억제는 암, 자가면역 및 신경퇴행성 장애, 염증 및 기타 여러 질병을 표적으로 하는 데 유용한 것으로 보고되었다(Seidel 외., Epigenomics, 2015, 7(1):103-118). 유럽 특허 EP2483242B1은 암 치료를 위한 일련의 HDAC6-선택적 억제제를 개시하고; 반면에 국제 특허출원 WO2018/087082는 자가면역 질환 치료에 있어서의 유용성을 보고한다. 국제 특허출원 WO 2017/018805, WO 2017/018803 및 WO 2017/023133, 뿐만 아니라 유럽 특허출원 EP 3330259는 옥사디아졸 모이어티에 기초한 HDAC6 억제제를 추가로 개시하고 있다.
이러한 큰 치료 잠재력의 관점에서, 이상적으로는 또한 우수한 약동학적 특성을 가져야 하는 강력하고 선택적인 HDAC6 억제제의 개발에 대한 끊임없는 요구가 존재한다. 또한, 상기 화합물들의 직접적인 합성은 산업적 관점에서 바람직하다.
본 발명자들은 놀랍게도 상기 기준을 충족하는 일련의 화합물을 발견하였다.
따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물,
Figure pct00001
또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물에 관한 것이며,
식중
W, X, Y 또는 Z 의 1개 또는 2개는 N이고, W, X, Y 및 Z 의 나머지는 각각 CH; 또는 W, X, Y 및 Z의 각각은 CH이고;
R1 는 H; 비치환된 또는 치환된 알킬; 또는 할로겐; 및
R2 는 비치환된 또는 치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고, 이는 화학식(I)의 나머지 부분에 결합을 형성하는 R2기의 이러한 고리 질소 원자 중 하나이다.
본 발명자들은 또한 본 발명의 화합물이 용이하게 합성될 수 있는 방법을 개발하였다. 따라서, 제2측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1측면의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가의 측면에서 본 발명의 제1측면의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다. 의약은 바람직하게는 HDAC6-관련 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 제1측면은 화학식(I)의 화합물,
Figure pct00002
또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물에 관한 것이며, 식중
W, X, Y 또는 Z 의 1개 또는 2개는 N이고, W, X, Y 및 Z 의 나머지는 각각 CH; 또는 W, X, Y 및 Z의 각각은 CH이고;
R1 는 H; 비치환된 또는 치환된 알킬; 또는 할로겐; 및
R2 는 비치환된 또는 치환된 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고, 이는 화학식(I)의 나머지 부분에 결합을 형성하는 R2기의 이러한 고리 질소 원자 중 하나이다.
당업자는 W, X, Y 또는 Z가 CH인 경우, 상기 W, X, Y 또는 Z를 포함하는 6원 고리의 고리 구성원 중 하나인 상기 CH 기의 수소 원자가 아니라 탄소 원자임을 이해한다.
한 실시양태에서, W, X, Y 또는 Z 중 2개는 N이고, W, X, Y 및 Z의 나머지는 각각 CH이며, 다시 말해, 상기 W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 디아진이고, 특히 피리다진, 피리미딘 또는 피라진이다. 바람직한 디아진은 피리미딘이고, 더욱 바람직하게는 X 및 Y가 N이고 Z 및 W가 CH인 피리미딘이다.
바람직한 실시양태에서, W, X, Y 또는 Z 중 하나는 N이고, W, X, Y 및 Z의 나머지는 각각 CH, 즉, 상기 W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 피리딘이다. 특정 실시양태에서, 이는 Z 또는 W가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이다. 더욱 바람직한 특정 실시양태에서, 이는 X 또는 Y가 N이고, W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이다.
R1은 H; 비치환 또는 치환된 알킬; 또는 할로겐이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬), 바람직하게는 1~3개의 탄소 원자(C1-C3 알킬)을 가지는 탄소 및 수소 원자들로 이루어지는 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 사슬을 의미하며, 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 시클로헥실이다. 바람직한 특정 알킬기는 메틸 또는 에틸이다. 메틸기가 특히 바람직하다.
본원에서 치환에 대한 언급은 명시된 기가 하나 이상의 허용가능한 위치에서 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 나타낸다.
R1이 치환된 알킬인 경우, 치환기는 할로겐일 수 있다. 바람직한 할로겐은 Cl 또는 F이다. 특정 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 할로겐은 F이다.
R1이 할로겐인 경우, 바람직한 할로겐은 Cl 또는 F이다. 특정 실시양태에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 할로겐은 F이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 요오드 또는 불소를 지칭한다.
바람직한 실시양태에서, R1은 H이다.
한 실시양태에서, 상기 R1 실시양태 중 임의의 것은 상기 W, X, Y 또는 Z 실시양태 중 임의의 것과 조합된다.
바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 X 또는 Y가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이고; R1은 H이다.
또 다른 바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이고; R1은 H이다.
R2는 비치환 또는 치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 고리는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고, 화학식 (I)의 나머지 부분에 대한 결합을 형성하는 것은 R2기의 이러한 고리 질소 원자 중 하나이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며 탄소 및 질소 원자를 포함하거나 이로 구성된 3 내지 14원-, 바람직하게는 5 내지 10원-고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 방향족(본원에서 헤테로아릴 고리 또는 헤테로아릴로도 지칭됨)일 수 있고; 또는 포화 또는 부분 불포화 고리 둘 다를 포함하는 비방향족, 뿐만 아니라 방향족인 하나 이상의 고리 및 방향족이 아닌 다른 하나 이상의 고리를 포함하는 다환식 고리일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예컨대 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 또는 바람직하게는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 폴리사이클릭 고리는 또한 당업계에서 폴리사이클릭 고리 시스템으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리는 융합된, 스피로사이클릭 또는 가교되거나, 이러한 유형의 사이클 접합 중 하나 이상을 제공한다. 하나의 구현예에서, 폴리사이클릭 고리는 융합된 또는 가교된 폴리사이클릭 고리이고, 보다 바람직하게는 융합된 폴리사이클릭 고리이다. 바이시클릭 고리는 바람직하게 융합된 바이시클릭 고리이다.
바람직한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 헤테로아릴 고리이다.
바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 예를 들어 피롤릴; 이미다졸릴 또는 피라졸릴과 같은 디아졸릴; 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴과 같은 트리아졸릴; 또는 테트라졸릴이다. 더욱 바람직하게는 헤테로아릴 고리는 이미다졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴 고리인 것이고, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴 고리이다.
바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 X 또는 Y가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이고; R1은 H이고; R2는 이미다졸릴이다.
또 다른 바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이고; R1은 H이고; R2는 이미다졸릴이다.
바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 X 또는 Y가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이고; R1은 H이고; R2는 1,2,3-트리아졸릴이다.
또 다른 바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이고; R1은 H이고; R2는 1,2,3-트리아졸릴이다.
바람직한 1,2,3-트리아졸릴은 1H-1,2,3-트리아졸릴이다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 예컨대 피리딜, 디아지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐이다.
특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 X 또는 Y가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이고; R1은 H이고; R2는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이고; R1은 H이고; R2는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, 9원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 5원 사이클에 융합된 6원 사이클에 의해 형성된다. 보다 바람직하게는, 화학식 (I)의 나머지 부분에 대한 결합을 형성하는 5원 고리의 질소 원자이다.
바람직한 실시양태에서, 융합된 사이클에서, 상기 융합 결합은 질소 원자를 포함하지 않으며, 즉 탄소-탄소 결합이다. 이것은 화학식 (I)의 나머지 부분에 대한 결합을 형성하는 것이 5원 고리의 질소 원자일 때, 6원 고리가 0 내지 3개의 질소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다(이의 사이클 구조에서, 즉, 사이클의 임의의 치환기에 의해 포함된 임의의 질소 원자를 포함함).
바람직한 실시양태에서, 6원 고리는 질소 원자를 포함하지 않으며(융합 결합 포함), 따라서 R2의 1 내지 4개의 질소 고리 원자는 1 내지 3개의 질소 고리 원자여야 하고 모두 5-원 고리에 포함되어야 한다.(융합 결합 제외). 이러한 헤테로아릴 고리의 예는 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴 고리이다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 벤조이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴 고리이다.
임의의 이러한 실시양태에서, 5원 고리는 이미다졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴 고리이고, 보다 바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴 고리이다.
바람직한 특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 X 또는 Y가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이고; R1은 H이고; R2는 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴 고리이다.
특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이고; R1은 H이고; R2는 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴 고리이다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴 고리는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, 이러한 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 6-원 고리에 융합된 6-원 고리에 의해 형성되고, 보다 바람직하게는 6-원 고리 중 하나는 질소 고리 원자(융합 결합 포함)를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z를 포함하는 6원 고리는 X 또는 Y가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 피리딘이고; R1은 H이고; R2는 상기 정의된 바와 같은 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 고리이다.
특정 실시양태에서, W, X, Y 및 Z는 모두 CH이고; R1은 H이고; R2는 상기 정의된 바와 같은 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 고리이다.
임의의 상기 실시양태에서, R2 헤테로시클릭 고리는 비치환될 수 있거나, 이는 하나 이상의 허용가능한 위치에서 치환기로 또는, 허용가능한 경우 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있다.
적합한 R2 치환기는 다음을 포함한다:
- 알킬, 알콕시, 티오알콕시 및 이들의 할로겐화 유도체:
- 할로겐;
- 페닐 및 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 이들의 할로겐화 유도체로 치환된 페닐, 또는 할로겐;
- =O, -C(=O)Ra 또는 -C(=O)ORa, 식중 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 또는 그의 할로겐화 유도체이고;그리고
- 피리딜 및 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 그의 할로겐화 유도체, 또는 할로겐으로 치환된 피리딜, 또는 할로겐;
- 티오페닐, 푸란 또는 피롤 및 티오페닐, 알킬로 치환된 푸란 또는 피롤, 알콕시, 티오알콕시 또는 그의 할로겐화 유도체, 또는 할로겐.
R2 치환기는 바람직하게는 비교적 비극성인 기이다. 따라서, 한 실시양태에서, R2 치환기는 하기로부터 선택된다:
- 알킬, 알콕시, 티오알콕시, 및 그들의 할로겐화 유도체;
- 할로겐;
- 페닐 및 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 이들의 할로겐화 유도체로 치환된 페닐, 또는 할로겐;
용어 "알킬"은 상기 정의된 의미를 갖는다. 바람직한 알킬기는 에틸 또는 메틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "알콕시"는 화학식 -ORa의 기를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 바람직한 알콕시기는 에톡시 또는 메톡시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다. 다른 실시양태에서, 알콕시기는 알킬 사슬의 비말단 탄화수소 단위 중 하나가 산소 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "티오알콕시"는 화학식 -SRa의 기를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 바람직한 티오알콕시기는 티오에톡시(-SEt) 또는 티오메톡시(-SMe)이고, 더욱 바람직하게는 티오메톡시이다. 다른 실시양태에서, 티오알콕시기는 알킬 사슬의 비말단 탄화수소 단위 중 하나가 황 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "할로겐화"는 할로겐 치환을 의미하며, 다시 말해서, 상기 알킬, 알콕시, 티오알콕시 기 중 임의의 기는 할로겐 원자로 완전히 또는 부분적으로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 원자는 F 또는 Cl이고, 더욱 바람직하게는 F이다. 바람직한 특정 할로겐화 치환기는 트리플루오로메틸기(-CF3)이다.
용어 "할로겐"은 위에서 추가로 정의된 의미를 갖는다. 바람직한 할로겐은 할로겐이 R2 치환기인 경우, 및 페닐 또는 피리딜이 R2 치환기인 경우 페닐 또는 피리딜의 치환기일 때 Cl 및 F이다. 한 실시양태에서, R2 기, 또는 이것이 R2 치환기인 경우 페닐 또는 피리딜은 모노-할로겐화, 디-할로겐화 또는 트리-할로겐화, 예컨대 모노-염소화, 디-염소화 또는 트리-염소화 또는 모노-플루오르화, 디-플루오르화 또는 트리-플루오르화이다.
특히 바람직한 실시양태에서, R2치환기는 할로겐 또는 상기 정의된 할로겐으로 치환된 페닐이다.
바람직한 실시양태에서, R2는 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 이는 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 상대적으로 비극성인 기로, 바람직하게는 페닐 또는 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 이의 할로겐화 유도체로 치환된 페닐로 치환된다. 매우 바람직한 실시양태에서, R2는 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 이는 1개 또는 2개의 페닐기와 같은 1개 이상의 페닐기로 치환되며, 여기서 이들 페닐기 각각은 예컨대 모노-할로겐화, 디-할로겐화 또는 트리-할로겐화, 예를 들어 모노-염소화, 디-염소화 또는 트리-염소화, 또는 모노-플루오르화, 디-플루오르화 또는 트리-플루오르화와 같이 할로겐화될 수 있다. 선택적으로, 이러한 매우 바람직한 실시양태에서, 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 또한 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 할로겐으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, R2는 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 9원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 이는 알킬, 알콕시, 티오알콕시 및 이들의 할로겐화 유도체로부터 선택되는 적어도 하나의 상대적으로 비극성인 기; 및 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 할로겐으로 치환된다. 매우 바람직한 실시양태에서, R2는 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 9-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 이는 할로겐, 예를 들어 모노-할로겐화, 디-할로겐화 또는 트리-할로겐화로 치환된, 예를들어 모노-염소화, 디-염소화 또는 트리-염소화, 또는 모노-플루오르화, 디-플루오르화 또는 트리-플루오르화로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고,
Figure pct00003
식중
R1, W, X, Y 및 Z 은 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고; 그리고
R3 및 R4는 각각 독립적으로 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 상대적으로 비극성인 기로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 트리아졸 4 및 5 위치와 함께 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 6-원 고리를 형성한다. 특히 바람직한 실시양태에서, R4는 H이다. 상대적으로 비극성인 기는 바람직하게는 페닐 또는 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 이들의 할로겐화 유도체로 치환된 페닐, 또는 할로겐이며, 가장 바람직하게는 할로겐으로 치환된다.
바람직한 특별한 실시양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식 (Ia1)의 화합물이고
Figure pct00004
식중
R1, W, X, Y 및 Z 는 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같고;
R3은 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 상대적으로 비극성인 기로부터 선택되고, 이는 바람직하게는 페닐 또는 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 그의 할로겐화 유도체로 치환된 페닐, 또는 할로겐이며, 가장 바람직하게는 할로겐으로 치환되고;그리고
Hal 은 상기 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 할로겐이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 리스트로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
화학식 (I)의 화합물은 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물의 형태일 수 있다.
용어 "염"은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 임의의 형태로 이해되어야 하며, 여기서 상기 화합물은 이온 형태, 또는 반대 이온(양이온 또는 음이온)에 결합된 이온 형태이다.
바람직하게는, 염은 약학적으로 허용가능한 염, 즉 생리학적으로 허용되는 염이며, 이는 본 발명에 따른 치료를 위하여 적절한 방식(즉, 합리적인 의료 용량으로)으로 사용될 때 반대 이온의 결과로 독성이 없음을 의미한다.
염의 제조는 당업계에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 유리 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조된다. 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체가 바람직하다.
본 발명에 따른 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 임의의 화학식 (I)의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 여기서 상기 화합물은 특히 메탄올레이트와 같은 수화물 및 알코올레이트를 포함하는 다른 분자(일반적으로 극성 용매)에 비공유 결합에 의해 결합된다. 바람직한 용매화물은 수화물이다. 바람직하게는, 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물, 즉 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, 이는 특히 본 발명에 따른 치료를 위해 적절한 방식으로(즉, 합리적인 의학적 용량으로) 사용되는 경우 용매화 분자의 결과로서 독성이 없음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체를 지칭한다. 마찬가지로, 상기 용어는 또한 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 임의의 이중 결합에 대한 기하 이성질체, 즉 (E)-이성질체 및 (Z)-이성질체(트랜스 및 시스 이성질체)를 포함한다. 또한, 상기 용어는 또한 화학식 (I)의 화합물의 로타머를 포괄한다.
본 발명에 따른 임의의 화학식 (I)의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 구체적으로, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 화학식 (I)의 화합물의 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다. 일반적인 호변이성질체 쌍은 아민-이민, 아미드-이미드산 또는 케토-에놀이다.
용어 "전구약물"은 효소적 가수분해에 의해 생체내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 화학식 (I)의 화합물의 유도체를 지칭한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 상이한 제조 방법에 관한 것이다. W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Hal 및 임의의 다른 가변 위치에 대한 모든 언급은 본 발명의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법은 디플루오로아세틱 안하이드라이드(DFAA)의 존재 하에 화학식 (II)의 테트라졸을 화학식 (I)의 옥사디아졸로 전환시키는 것을 포함한다. 반응은 N2의 손실과 함께 원-팟 아실화 및 열분해를 나타낸다. DFAA는 테트라졸에 대해 5 내지 30배 몰 과량과 같은 몰 과량으로 첨가된다.
상기 반응은 전형적으로 40 내지 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 한 실시양태에서, W, X, Y 또는 Z 중 하나 또는 두개가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지가 각각 CH인 경우, 온도 범위는 상기 범위의 하단, 예를 들어 40℃에서 80℃에 있다. 다른 실시양태에서, W, X, Y 및 Z 각각이 CH일 때, 온도 범위는 80 에서 120℃와 같은 범위의 상단에 있다.
반응에 적합한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화(chlorinated) 탄화수소; 또는 아세톤이다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, DFAA가 용매 및 아실화제 모두로서 작용하기 때문에 상기 반응은 이러한 용매의 부재 하에 수행된다. 반응이 완료되면, 화학식 (I)의 옥사디아졸은 유기 추출 및 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 단리된다.
DFAA는 Fluorochem Ltd.(#034690)부터와 같이 쉽게 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (II)의 테트라졸은 여러 방식으로 얻을 수 있다.
Figure pct00019
반응식, 방법A
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 테트라졸은 상기 반응식 I(본원에서 방법 A로도 지칭됨)에 기재된 바와 같이 수득된다. 이것은 암모니아 또는 아민의 산 부가염의 존재 하에 니트릴(III)을 아지드 이온과 반응시키는 것을 포함한다.
아지드 이온의 대표적인 공급원은 금속 아지드, 특히 아지드화 나트륨와 같은 알칼리 금속 아지드, 또는 트리메틸실릴 아지드 및 트리에틸실릴 아지드와 같은 알킬기 각각에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 트리알킬실릴 아지드이다. 아지드화나트륨이 특히 바람직하다. 화학식 (III)의 니트릴에 대한 아지드의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 6:1의 범위로 유지된다.
적합한 산 부가염의 예는 무기산, 특히 염산, 및 알칸 술폰산, 예를 들어 메탄 및 에탄 술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 벤젠-술폰산과 같은 유기산과의 염이다. 산 부가 염을 형성하기에 적합한 아민의 예는 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페르딘 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 3차 아민이다. 염화암모늄이 특히 바람직하다. 이러한 염 대 화학식 (III)의 니트릴의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 6:1의 범위로 유지되고, 전형적으로 아지드에 대해 적어도 등몰이다.
금속성 루이스산을 반응 촉매로 사용할 수 있다. 금속은 니트릴 및 아지드 기를 조정하고 아지드에 의한 친핵성 공격에 대한 장벽을 낮춘다. 다양한 촉매가 당업계에 보고되었으며 염화리튬과 같은 리튬 또는 구리의 할로겐화물 염(halide salts), 또는 요오드화구리 또는 아연의 산화물을 포함한다. 촉매는 바람직하게는 염화리튬이다. 화학식 (III)의 니트릴에 대한 촉매의 몰비는 일반적으로 약 1:2 내지 약 2:1의 범위로 유지된다.
반응은 일반적으로 반응 비활성 용매에서 진행된다. 이 공정에 적합한 반응 비활성 용매의 예는 N,N-디메틸 포름아미드(DMF), 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄(DMC) 또는 클로로포름; 디옥산, 테트라히드로푸란(THF)과 같은 에테르; 벤젠 또는 피리딘. DMF가 특히 바람직하다.
반응은 일반적으로 50 내지 120℃의 온도 범위에서 수행된다.
암모니아 또는 아민의 산 부가 염, 뿐만 아니라 아지드 및 금속 촉매는 쉽게 상업적으로, 예를들어 시그마-알드리치(염화암모늄, #254134; 아지드화나트륨, #S2002; 염화리튬, # L4408)로부터 입수할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (III)의 니트릴은 염기의 존재 하에 화학식 (V)의 알킬 할라이드를 화학식 (IV)의 헤테로사이클릭 아민과 반응시켜 수득된다.
이러한 알킬화를 위해 예를들어, 알칼리 금속 수소화물, 예를들어 NaH; 알칼리 금속 헥사메틸디실라잔(HMDS), 예를 들어 LiHMDS; 리튬 디이소프로필아미드(LDA); 또는 Na2CO3와 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 다른 염기가 사용될 수 있다. 바람직한 염기는 NaH 및 Na2CO3이다. 일반적으로 염기의 1 내지 3몰 당량이 사용된다.
상기 반응은 바람직하게는 THF, 다이옥산, DMF 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 비양성자성 용매에서 수행된다. 바람직한 용매는 DMF이다.
바람직하게는, 화학식 (IV)의 헤테로사이클릭 아민은 헤테로사이클릭 아민을 탈양성자화하기 위해 먼저 염기로 처리되고, 이어서 화학식 (V)의 할로겐화물이 첨가된다.
반응은 -78℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 화학식 (III)의 니트릴은 유기 추출 및 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 단리된다.
화학식 (V)의 할로겐화물은 일반적으로 브롬화물, 요오드화물 또는 염화물이고, 보다 바람직하게는 브롬화물이다.
화학식 (V)의 할로겐화물은 시그마 알드리치(4-(브로모메틸)벤조니트릴; #144061) 또는 매트릭스 사이언티픽(6-브로모메틸-니코티노니트릴; #058787)과 같이 상업적으로 입수할 수 있다.
화학식 (IV)의 헤테로사이클릭 아민은 또한 시그마 알드리치(이미다졸, #56750; 테트라졸, #88185; 인돌, #I3408)와 같이 시장에서 쉽게 구입할 수 있다.
염기는 또한 시그마 알드리치(수소화나트륨; #223441)와 같이 쉽게 상업적으로 입수할 수 있다.
그러나, 한 실시양태에서, 화학식 (V)의 할로겐화물은 화학식 (VI)의 상응하는 알킬 화합물의 할로겐화, 즉 화학식 (VI)의 알킬 화합물과 할로겐화제의 반응에 의해 제조될 수 있다.
할로겐화제는 임의의 통상적인 할로겐화제일 수 있다. 이러한 할로겐화제의 예는 브롬, 브롬화수소, N-브로모숙신이미드(NBS), 브롬화제2구리, 테트라메틸암모늄 트리브로마이드, 트리플루오로아세틸 하이포브로마이트, 디브로모이소시아누르산과 같은 브롬화제; 요오드, 염화요오드, 트리플루오로아세틸 하이포아이오다이트, N-아이오도숙신이미드 등의 요오드화제; 또는 염소, 티오닐클로라이드, N-클로로숙신이미드 또는 염화제2구리와 같은 염소화제이다.
이들 중, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 및 N-클로로숙신이미드가 바람직하다. 할로겐화제의 양은 바람직하게는 화학식 (VI)의 알킬 화합물에 대해 1 내지 4 몰 당량이다.
할로겐화 반응에 사용할 수 있는 용매의 예는 헵탄, 헥산, 시클로헥산, 펜탄, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산과 같은 에테르; 클로로포름 또는 DCM과 같은 할로겐화 탄화수소; DMF, 에틸 아세테이트, DMSO 또는 MeCN이다. 용매는 바람직하게는 DMF이다.
상기 할로겐화 반응은 라디칼 개시제의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 라디칼 개시제의 예는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 1,1'-아조비스(시클로헥산-1-카보니트릴)(V-40), 벤조일 퍼옥사이드 또는 (PhCOO)2를 포함한다. 바람직한 라디칼 개시제는 AIBN이다. 라디칼 개시제의 양은 바람직하게는 화학식 (VI)의 알킬 화합물에 대해 0.01 내지 0.5 몰 당량이다.
반응은 전형적으로 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 일단 반응이 완료되면, 화학식 (V)의 할로겐화물은 유기 추출 및 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 단리된다.
화학식 (VI)의 알킬 화합물은 시그마 알드리치(p-톨루니트릴; #132330) 또는 아크로스 오가닉스(5-시아노-2-메틸피리딘; #15259816)로부터 쉽게 상업적으로 입수할 수 있으며; 시그마 알드리치(N-클로로숙신이미드, #109681; AIBN, #441090)로부터와 같은 할로겐화제 및 라디칼 개시제가 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 테트라졸은 하기 반응식 (II)에 기재된 바와 같이 수득된다 (또한 본원에서 방법 B로 지칭됨).
Figure pct00020
반응식Ⅱ, 방법B
방법 B는 구체적으로 상기 기재된 화학식 (Ia)의 화합물에 적용된다.
화학식 (IIa)의 테트라졸은 니트릴(III)의 테트라졸(II)로의 전환에 대해 위에서 기술한 것과 동일한 방식으로 니트릴(IIIa)로부터 얻을 수 있다.
니트릴(IIIa)은 아지도 화합물(IVa)을 화학식(X)의 알킨과 반응시켜 아지도 화합물(IVa)로부터 제조할 수 있다. 상기 반응은 아지드와 알킨 작용기 사이의 1,3-고리첨가반응(cycloaddition)을 나타낸다.
상기 반응은 일반적으로 구리(I) 촉매를 사용한다. 요오드화 구리, 염화구리 또는 브롬화 구리, 바람직하게는 요오드화 구리와 같은 Cu(I) 촉매가 직접 사용될 수 있거나, 또는 대안적으로 Cu(II) 종, 예를 들어, 황산구리 또는 아세트산구리, 아스코르브산염과 같은 환원제, 예를 들어 아스코르브산 나트륨과 함께 사용될 수 있으며, 이러한 두가지 종은 반응하여 Cu(I) 촉매 종을 인 시투(in situ)에서 생성할 수 있다. 구리(I) 종들을 직접 사용하는 경우, 일반적으로 반응 속도를 향상시키기 위해 초음파 처리 및/또는 염기를 사용한다. 적합한 염기의 예는 트리메틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)과 같은 아민 염기이다. 바람직한 개시제는 DIPEA이다.
고리첨가반응(cycloaddition)은 양성자성 용매, 예를들어, 알코올 또는 물;또는 비양성자성 용매, 예를 들어. THF, DMSO, DMF, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 다양한 용매에서 수행될 수 있다. 용매는 바람직하게는 DMF이다.
반응은 일반적으로 동몰량의 아지드(IVa) 및 알킨(X)을 사용하여 수행되며, 구리 촉매를 사용할 경우 일반적으로 촉매량으로 첨가된다. 염기에 의존할 때, 이것은 일반적으로 몰 과잉으로 사용된다.
고리첨가반응은 실온(20-25℃)과 같은 온화한 조건에서 수행될 수 있지만, 더 높은 온도 또는 마이크로파 조사 하에 수행될 수도 있다. 일단 반응이 완료되면, 화학식 (IIIa)의 니트릴은 유기 추출 및 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 단리될 수 있다.
구리 촉매 및 염기는 셀틱 케미컬즈(요오드화 제1구리, #P400) 또는 시그마-알드리치(DIPEA, #387649)와 같은 시장에서 쉽게 구할 수 있다.
화학식 (IVa)의 아지도 화합물은 화학식 (V)의 할로겐화물을 아지드와 반응시켜 제조할 수 있다. 조건은 아지드와 화학식 (IVa)의 아지도 화합물의 니트릴 기 사이에 고리첨가가 일어나지 않도록 주의 깊게 선택된다. 이것은 (V)를 (VIIa)로 변환하는 데 사용된 것과 유사한 시스템에서 변환을 수행함으로써 달성되며, 훨씬 더 온화한 조건만 사용된다. 구체적으로, 반응은 실온에서 수행되고 암모니아 또는 아민의 산부가염 또는 촉매는 사용되지 않는다.
화학식 (V)의 할로겐화물 및 화학식 (VI)의 알킬 화합물들은 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 B에 따른 대안적인 경로에서, 화학식 (IIa)의 테트라졸은 화학식 (IVa)의 아지도 화합물의 화학식 (IIIa)의 니트릴로 변환에 대해 상기 기재된 것과 동일한 반응을 사용하여 화학식 (VIIa)의 아지도 화합물 및 화학식 (X)의 알킨으로부터 제조된다.
3개의 독립적인 반응, 즉 N3 기를 도입하는 친핵성 치환, 및 니트릴 및 알킨 고리첨가, 이 수행되는 중간체 (IVa) 및 (IIIa)를 통해 진행되는 경로와 반대로, 중간체 (VIIa)를 통해 진행되는 경로는 1단계 N3 친핵성 치환 및 니트릴 고리첨가반응을 제공한다. 이러한 1단계 이중 변환은 화학식 (IIIa)의 니트릴을 화학식 (IIa)의 테트라졸로의 변환에 대해 위에서 기술한 것과 동일한 반응을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 단지 적어도 2몰 당량의 아지드가 화학식 (V)의 할로겐화물에 대하여 사용되도록 보장한다. 놀랍게도 중간체 (IVa) 및 (IIIa)를 통해 진행하는 경로가 W, X, Y 또는 Z 중 하나 또는 2개가 N이고 W, X, Y 및 Z의 나머지는 각각 CH인 화합물들에 특히 적합한 것으로 밝혀졌고, 중간체(VIIa)를 통해 진행할 때보다 더 나은 전체 수율이 얻어진다.
다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 테트라졸은 하기 반응식 (III)에 기재된 바와 같이 수득된다 (또한 본원에서 방법 C로 지칭됨).
Figure pct00021
반응식Ⅲ, 방법C
방법 C는 구체적으로 상기 기재된 화학식 (Ia1)의 화합물에 적용된다.
화학식 (IIa1)의 할로겐화된 테트라졸은 니트릴(IIIa)의 테트라졸(IIa)로의 전환에 대해 위에서 기술한 것과 동일한 방식으로 할로겐화된 니트릴(IIIa1)로부터 얻을 수 있다.
화학식 (IIIa1)의 할로겐화 니트릴은 할로겐화제의 존재 하에 화학식 (IVa)의 아지도 화합물과 후자를 반응시켜 화학식 (VIII)의 제1구리 아세틸라이드로부터 제조할 수 있다.
할로겐화제는 예를 들어 화학식 (VI)의 알킬 화합물을 화학식 (V)의 할로겐화물로 전환시키기 위해 상기 기재된 것일 수 있지만, 할로겐화제는 바람직하게는 N-할로숙신이미드이다.
아지도 화합물, 제1구리 아세틸라이드 및 할로겐화제는 반응 혼합물에 동시에 첨가될 수 있지만, 아지도 화합물이 먼저 제1구리 아세틸라이드와 반응하여 중간체 제1구리 1,2,3-트리아졸릭 중간체를 형성하고 그런 다음 할로겐화제가 첨가되는 경우, 화학식 (IIIa1)의 할로겐화 니트릴의 더 나은 수율이 수득된다.
아지도 화합물, 제1구리 아세틸라이드 및 할로겐화제는 등몰량으로 사용될 수 있지만, 아지도 화합물 및 할로겐화제는 일반적으로 아지도 화합물에 대해 1.1 내지 2배 몰량과 같이 매우 약간 과량으로 사용된다.
변환에 일반적으로 사용되는 용매는 DCM, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소이다.
반응은 실온 이상, 예를 들어 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 진행될 수 있다. R1 위치와 같이 다른 위치의 할로겐화가 요구되지 않는 경우, 반응 조건이 온화한 반응 조건들을 사용하는 것과 같이, 예를들어 환류 온도 대신 실온에서 반응을 실행하거나 반응 시간을 줄임으로써, 이를 피하기 위해 조건들을 조정할 수 있다.
일단 반응이 완료되면, 화학식 (IIIa1)의 할로겐화 니트릴은 유기 추출 및 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 단리될 수 있다.
화학식 (VIII)의 제1구리 아세틸리드는 화학식 (IX)의 상응하는 알킨을 구리(I) 종과 반응시켜 얻을 수 있다.
대표적인 Cu(I) 종은 요오드화구리 또는 염화구리와 같은 할로겐화구리(I)이다. 대안적으로, Cu(II) 종, 예를 들어. 염화 히드록실암모늄과 같은 환원제와 함께 황산구리를 사용할 수도 있다. Cu(I) 종은 바람직하게는 CuI이다.
반응은 일반적으로 에테르 용매, 예를들어 디에틸 에테르, THF; 염소화 및 비염소화 탄화수소, 예를들어 디클로로메탄 또는 톨루엔; 또는 트리메틸아민, 수성 암모니아 또는 수산화암모늄와 같은 알킨보다 덜 산성인 용매에 할로겐화구리를 용해함으로써 수행된다. 바람직하게는, 반응은 수산화암모늄에서 수행된다.
화학식 (IX) 또는 (X)의 알킨은 시그마 알드리치(페닐아세틸렌, #117706; 에티닐톨루엔, #206504; 또는 클로로-4-에티닐벤젠 #206474)와 같이 쉽게 상업적으로 입수할 수 있다.
상기 반응에 적합한 구리(I) 또는 구리(II) 종은 또한 시그마 알드리치(염화 제(I)구리, # 651745; 황산 제(II)구리, # 451657)에서 구입할 수 있다.
방법 C에 따른 대체 경로에서, 화학식 (IIa1)의 테트라졸은 화학식 (VIIa)의 아지도 화합물 및 화학식 (VIII)의 제1구리 아세틸리드로부터 직접 제조되며, 화학식(IVa)의 아지도 화합물들의 화학식 (VIII)의 제1구리 아세틸리드와 반응에 대하여 위에서 설명한 것과 동일한 반응을 사용하여, 화학식 (IIIa1)의 할로겐화 니트릴을 수득한다. 중간체 (IVa) 및 (IIIa1)을 통해 진행하는 경로가 W, X, Y 또는 Z 중 1개 또는 2개가 N이고 나머지 W, X, Y 및 Z가 각 CH인 화합물들에 대해 특별히 적합한 것이 예기치 않게 발견되었고, 중간체(VIIa)를 통해 진행할 때보다 더 나은 전체 수율이 얻어지기 때문이다.
당업자의 일반적인 일반 지식 내에서 상기 합성 방법의 변형을 사용하여 본 발명과 관련된 화학식 (I)의 상이한 화합물에 도달할 수 있다.
예를 들어, R1이 할로겐인 경우, 화학식 (I)의 임의의 상기 옥사디아졸은 상기 기재된 바와 같은 할로겐화 조건을 사용하여 간단히 할로겐화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. "부형제"라는 용어는 활성 성분(유럽의약청 - EMA에서 정의한 대로) 이외의 약물 화합물의 구성성분들을 나타낸다. 이들은 바람직하게는 "담체, 보조제 및/또는 비히클"을 포함한다. 담체는 약물의 전달 및 효과를 개선하기 위해 물질들이 통합되는 형태이다. 약물 운반체는 생체 내 약물 작용을 연장하거나, 약물 대사를 감소시키거나, 약물 독성을 줄이기 위해 제어된-방출 기술과 같은 약물 전달 시스템에 사용된다. 담체는 또한 약리학적 작용의 표적 부위에 약물 전달의 효과를 증가시키는 데 사용된다.
보조제는 예측 가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 미치는 약물 생성물 제형에 첨가되는 물질이다. 비히클은 부형제 또는 바람직하게는 치료 작용이 없는 물질로, 의약품의 투여를 위해 대량을 제공하는 매체로 사용된다(Stedman's Medical Spellcheckerⓒ 2006 Lippincott Williams & Wilkins). 이러한 약학적 담체, 보조제 또는 비히클은 물과 같은 멸균 액체 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함하는 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일 등일 수 있다. 적합한 약학적 담체는 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다. 이들 부형제의 선택 및 사용되는 양은 약학 조성물의 적용 형태에 의존할 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 인간 및/또는 동물, 바람직하게는 유아, 어린이 및 성인을 포함하는 인간에 적용하기에 적합한 임의의 형태일 수 있고, 당업자에게 공지된 통상적인 방법,예를 들어, 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참고 문헌에 기술되거나 언급된 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약물 투여, 예를들어, 복강내, 근육내, 관절내, 정맥내, 동맥내, 방광내, 골내, 해면체내, 폐, 협측, 설하, 안구, 유리체내, 비강내, 경피, 직장, 질, 경구, 경막외, 척추강내, 뇌실내(intraventricular), 대뇌내(intracerebral, 뇌실내(intracerebroventricular), 수조내, 척수내, 척수주위(perispinal), 두개내(intracranial) 또는 국소 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학적 형태는 정제 및 캡슐일 수 있고, 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제 제조용 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스; 와 같은 기술분야에 알려진 전통적인 부형제들, 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 약학적 형태는 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품일 수 있다. 충전제, 완충제 또는 계면활성제와 같은 적합한 부형제들이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 의약은 HDAC6-관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
유사하게, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상에서 HDAC6-관련 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
유사하게, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물의 HDAC6 관련 질병 또는 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 또한 HDAC6-관련 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 HDAC6-관련 질병 또는 장애는 HDAC6에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병 또는 장애를 지칭한다. 그러한 질병이나 장애의 예는 Van Helleputte 외, 2014, 생물학 연구 및 보고서, 5:1-13; Seidel 외., 후성유전학, 2015, 7(1):103-118; Ke 외., Mol Med, 2018, 24:33; Jian 외.,신경과학 레터스, 2017, 658:114-120에서 검토되었다.
하나의 실시양태에서, HDAC6-관련 질병 또는 장애는, 전립선암, 다발성 골수종 또는 다형성 교모세포종과 같은 암; 염증;알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증 또는 샤르코-마리-투스병과 같은 신경퇴행성 장애;다발성 경화증, 류마티스 관절염 또는 자가면역 간염과 같은 자가면역 질환;화학요법 유발성 또는 당뇨병성 신경병증과 같은 말초 신경병증; 주요 우울증 장애; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신염 또는 급성 신장 손상과 같은 신장 질환; 또는 이식 거부로부터 선택된다.
HDAC6을 선택적으로 표적화하는 능력에 더하여, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 우수한 뇌-장벽 투과성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 중추 신경계 HDAC6-관련 질병 또는 장애, 예컨대 상기 언급된 신경퇴행성 질병 또는 장애, 다발성 경화증 또는 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 개선 또는 제거를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, "예방" 또는 "예방하는"이라는 용어는 질병 또는 장애가 악화, 나타나거나 재발할 위험의 감소 또는 제거를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 조합 요법을 제공하기 위해 적어도 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물 또는 약물들은 동일한 조성물의 일부일 수 있거나, 별도의 조성물로 제공될 수 있고 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 기재된 실시예 12, 57 또는 58의 경우에서와 같이, 본 발명의 하나 이상의 화합물이 서로 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 조합에서, 예를 들어, 실시예 12, 57 또는 58의 경우, 본 발명의 상이한 화합물들은 서로에 대해 상이한 양으로 존재할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 HDAC6 억제제가 종종 결여하는 특성인 개선된 유전독성 뿐만 아니라 양호한 용해도 프로파일을 갖는다는 것이 예기치 않게 발견되었다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 사용된다. 본 발명의 임의의 주어진 화합물에 대한 치료적 유효량을 구성하는 것은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료되는 장애의 중증도 또는 환자의 체중 또는 연령과 같은 다수의 인자들에 기초하여 의료 전문가에 의해 확립될 수 있다.
하기 예시적이고 비제한적인 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다.
본 발명의 화합물의 합성
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 기질은 상업적 공급업체(Cymit Quimia S.L 및 시그마-알드리치)에서 구입하였다. 박막 크로마토그래피(TLC) 분석은 알루미늄 플레이트를 사용하여 실리카겔 60 F254에서 수행하고 UV 램프로 시각화했습하였다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 60(230-400 메쉬) 컬럼에서 수행되었다. MS 분석은 30 eV에서 전자분무 이온화(ESI) 모드를 사용하여 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 용매로 사용하여 1H NMR에 대해 400 또는 500MHz에서 기록되었다. 순도는 역 고정상을 사용하여 HPLC에 의해 측정되었다.
A) 본 발명의 방법 A에 따라 합성된 실시예들
화학식 (I)의 화합물들은 하기의 합성 프로토콜을 적용하여 합성되었다:
Figure pct00022
아세토니트릴 중 상응하는 알킬 화합물 유도체(15.6 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(15.6 mmol, 2.37g) 및 아조비시소부티로니트릴(AIBN)(1.56 mmol, 0.256g)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 환류되었고, 아조비시소부티로니트릴(0.78 mmol, 0.128 g)이 첨가되었다. 1시간 환류 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 이렇게 수득된 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 브롬화물 화합물을 수득하였다.
Figure pct00023
0℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 상응하는 브롬화물 화합물(1 mmol)의 용액에, NaH (미네랄 오일에 60%, 1.6 mmol, 0.062 g) 또는 Na2CO3 (2.3 mmol, 0.244 g) 을 첨가하였다. 30분 후, 상응하는 헤테로사이클릭 아민을 첨가하였다. 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터되었다. 상기 반응의 완성에서, NH4Cl(포화 수용액)이 첨가되었고, 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 또는 MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다.
Figure pct00024
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 상응하는 니트릴 화합물(1.0 mmol)의 용액에 NaN3(4.7mmol, 0.305g), NH4Cl(4.7mmol, 0.251g) 및 LiCl(1.7mmol, 0.071g)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하고 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링하였다. 크루드 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00025
이전 단계에서 얻은 크루드 반응에, 디플루오로아세트산 무수물(DFAA)(20.0mmol, 2.5ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃(W, X, Y 또는 Z 중 하나 또는 2개가 N인 경우) 또는 100℃(W, X, Y 및 Z가 각각 CH인 경우)에서 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC-MS로 모니터링하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 고순도(>90%)로 수득하였다.
이 프로토콜을 사용하여 제조된 대표 실시예는 하기와 같다:
실시예 1: 2-(4-((1H-인돌-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00026
오렌지 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 5.57 (app d, J = 8.6 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 326.28 [M+1]+.
실시예 2: 2-(4-((1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00027
흰색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.35 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.08 [M+1]+.
실시예 3: 2-(4-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00028
흰색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.08 [M+1]+.
중간체들:
ㆍ 4-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pct00029
MS (ESI, m/z): 234.00 [M+1]+.
ㆍ 1-(4-(1H-테트라졸-5-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00030
MS (ESI, m/z): 277.20 [M+1]+.
실시예 4: 2-(4-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00031
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.27 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 3H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.26 [M+1]+.
실시예 5: 1-(1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-1H-인돌-3-일)-2,2-디플루오로에타논
Figure pct00032
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H).MS (ESI, m/z): 402.25 [M-1]-.
실시예 6: 2-(4-((1H-인다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00033
오렌지 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), regiochemistry는 nOe에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 327.26 [M+1]+.
실시예 7: 2-(4-((2H-인다졸-2-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00034
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 위치화학은 nOe에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 327.05 [M+1]+.
실시예 8: 2-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00035
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 327.03 [M+1]+.
실시예 9: 1-(5,6-디클로로-1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,2-디플루오로에타논
Figure pct00036
노란색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 471.09 및 473.12 [M+1].
실시예 10: 2-(4-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00037
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 395.21 and 397.20 [M+1]+
실시예 11: 2-(4-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00038
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.15 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 328.24 [M+1]+.
실시예 12: 실시예 12 는 그의 3개의 트리아졸릭 위치이성질체, 즉 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((5-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸, 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((6-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((5-메틸-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸의 혼합물로서 생물학적 검정에서 시험되었다. 이들 3개의 위치이성체는 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 분리될 수 있지만, 이것이 하기에 언급된 생물학적 검정에서 시험된 방법이기 때문에 이들은 혼합물로 본원에 제시된다.
Figure pct00039
백색 고체; 세 가지 위치 이성질체의 혼합물로서(분포 1:1:1); MS (ESI, m/z): 342.25 [M+1]+.
실시예 13: 2-(4-((6-클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00040
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 위치화학은 6.12ppm에서 양자와 8.17ppm에서 양자 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 362.18 및 364.21 [M+1]+.
실시예 14: 1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)나프탈렌-2(1H)-온
Figure pct00041
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H).; MS (ESI, m/z): 354.30 [M+1]+.
실시예 15: 1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00042
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.35 (s, 6H); MS (ESI, m/z): 370.27 [M+1]+.
실시예 16: 2-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00043
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 356.26 [M+1]+.
실시예 17: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((5-페닐-1H-테트라졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00044
백색 고체; MS (ESI, m/z): 355.28 [M+1]+.
실시예 18: 1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-4-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
Figure pct00045
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d6) 8.58 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.54 (t, J = 58.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 5.12 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 370.24 [M+1]+.
실시예 19: 1'-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00046
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.11 (ddd, J = 11.7, 7.6, 4.2 Hz, 2H), 3.87 (dt, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 4H). MS (ESI, m/z): 412.33 [M+1]+.
실시예 20 : 2-(4-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00047
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 341.27 [M+1]+.
실시예 21: 2-(6-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00048
노란색 오일: 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.56 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 329.43 [M+1]+.
실시예 22: 2-(6-((5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00049
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.16 - 9.13 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 51.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z):396.22 and 398.22 [M+1]+.
실시예 23: 2-(6-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00050
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.57 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 위치화학은 오직 6.25ppm 내지 7.65ppm 사이에서의 양자 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 330.20 [M+1]+.
실시예 24: 2-(6-((5,6-디클로로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00051
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 위치화학은 6.29ppm에서 양자와 8.40ppm에서 양자 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 397.20 및 399.16 [M+1]+.
실시예 25: 2-(6-((5,6-디클로로-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00052
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 위치화학은 오직 6.30 ppm 내지 7.65 ppm 사이에서의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 397.22 및 399.20 [M+1]+.
실시예 26: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00053
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 위치화학은 5.41ppm에서 양자와 7.23ppm, 7.33 ppm 및 7.75 ppm 에서 양자 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 354.26 [M+1]+.
실시예 58: 2-(6-((5,6-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00054
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.05 - 9.03 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 464.19 및 466.19 [M+1]+.
실시예 59: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((5,6-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00055
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.37 (d, J = 4.3 Hz, 6H); MS (ESI, m/z): 357.24 [M+1]+.
실시예 60: 2-(6-((5,6-디클로로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00056
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 410.23 및 412.23 [M+1]+.
실시예 61: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00057
갈색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 356.26 [M+1]+.
실시예 62: 2-(6-((6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸, 및 실시예 63: 2-(6-((5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00058
2개의 농축된 분획을 얻었다. 분획 1: 노란색 오일; 2개의 위치이성질체의 혼합(분획 1차 용출된 화합물 : 2차 용출된 화합물 37:63); MS (ESI, m/z): 406.17 및 408.17 [M+1]+ 1차 용출된 화합물 및 406.17 및 408.17 [M+1]+ 2차 용출된 화합물.
분획 2: 노란색 오일; 2개의 위치이성질체의 혼합(분획 1차 용출된 화합물: 2차 용출된 화합물 62:38); MS (ESI, m/z): 406.17 및 408.17 [M+1]+ 1차 용출된 화합물 및 406.17 및 408.17 [M+1]+ 2차 용출된 화합물.
실시예 57 및 58은 실리카 컬럼 크로마토그래피와 같은 당업계의 표준 방법에 의해 분리될 수 있지만, 이것이 하기에 언급된 생물학적 검정에서 시험된 방법이기 때문에 이들은 농축된 혼합물로서 본원에 제시된다.
실시예 64: 2-(6-((5-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00059
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 위치화학은 6.07 ppm 에서 양자와 7.33 ppm 및 7.49 ppm 에서 양자 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 407.18 and 409.18 [M+1]+.
실시예 65: 2-(6-((6-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00060
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.35 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 위치화학은 6.05 ppm 에서 양자들과 7.34 ppm 및 7.79 ppm에서 양자들 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 407.18 및 409.18 [M+1]+.
실시예 66: 2-(6-((5-브로모-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00061
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 위치화학은 오직 6.15 ppm 내지 7.31 ppm 에서 양자들 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 407.18 및 409.18 [M+1]+.
B) 본 발명의 방법 B에 따라 합성된 실시예들
화학식 (I)의 화합물들은 다음의 합성 프로토콜을 적용함으로써 합성되었다:
Figure pct00062
아세토니트릴 중 상응하는 알카릴 화합물(15.6mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드(NBS)(15.6mmol, 2.37g) 및 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(1.56mmol, 0.256g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 아조비스이소부티로니트릴(0.78mmol, 0.128g)을 다시 첨가하였다. 1시간 환류 후, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 이렇게 수득된 크루드를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 브로마이드 화합물을 수득하였다.
여기서 W, X, Y 및 Z 는 모두 CH 이다.
Figure pct00063
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 해당 브롬화물 화합물(1.0mmol)의 용액에 NaN3(4.7mmol, 0.305g), NH4Cl(4.7mmol, 0.251g) 및 LiCl(1.7mmol, 0.071g) 이후에 추가되었다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하고 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 크루드를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00064
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 상응하는 알킨(0.5mmol), 아지드 화합물(0.5mmol) 및 CuI(0.22mmol, 0.041g) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(2.8mmol, 0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 HPLC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완료되면 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 그 다음, 유기층을 NH3/H2O(x2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
W, X, Y 또는 Z 중 1개 또는 2개가 N인 경우(피리딘 예시)
Figure pct00065
N,N-디메틸포름아미드 중 상응하는 브로마이드 화합물(1.0mmol)의 용액에 NaN3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 크루드를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00066
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 해당하는 알킨(0.5mmol), 아지도 화합물(0.5mmol) 및 CuI(0.22mmol, 0.041g) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(2.8mmol, 0.5 ml)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 HPLC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 그 다음, 유기층을 NH3/H2O(x2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
Figure pct00067
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 상응하는 니트릴 화합물(1.0 mmol)에 NaN3 (4.7 mmol, 0.305 g), NH4Cl (4.7 mmol, 0.251 g) 및 LiCl (1.7 mmol, 0.071 g)이 그후로 첨가되었다.
반응 혼합물을 100℃에서 교반되고 상기 반응의 완성까지 TLC에 의해 모니터되었다. 이렇게 얻은 상기 크루드는 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00068
이전 단계에서 얻은 크루드 반응에 디플루오로아세트산 무수물(DFAA)(20.0mmol, 2.5ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃(W, X, Y 또는 Z 중 하나 또는 2개가 N인 경우) 또는 100℃(W, X, Y 및 Z가 각각 CH인 경우)에서 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC-MS로 모니터링하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다.
이렇게 얻은 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 고순도(>90%)로 수득하였다.
이 프로토콜을 사용하여 준비된 대표적인 예는 다음과 같다:
실시예 27: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00069
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 5.82 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 354.30 [M+1]+.
실시예 28: 메틸 1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트
Figure pct00070
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 52.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 336.26 [M+1]+.
실시예 29: 2-(4-((4-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00071
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 388.24 and 390.27 [M+1]+.
실시예 30: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00072
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.90 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 422.31 [M+1]+.
실시예 31: 2-(4-((4-(터트-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00073
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI, m/z): 334.02 [M+1]+.
실시예 32: 2-(4-((4-시클로헥실-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00074
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.27 - 1.16 (m, 1H); MS (ESI, m/z): 360.57 [M+1]+.
실시예 33: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00075
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.95 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.00 [M+1]+.
실시예 34: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00076
노란색 고체:1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.25 [M+1]+.
실시예 35: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00077
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 360.22 [M+1]+.
실시예 36: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00078
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.56 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 360.22 [M+1]+.
실시예 37: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-(1-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00079
백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI, m/z): 368.29 [M+1]+.
실시예 38: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4,5-di페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00080
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 430.33 [M+1]+.
실시예 39: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((5-메틸-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00081
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 위치화학은 5.68 ppm 에서 양자 및 2.40 ppm 및 7.41 ppm 에서 양자들 사이의 nOe 향상에 의해 확인되었다; MS (ESI, m/z): 368.27 [M+1]+.
실시예 40: 2-(디플루오로메틸)-5-(4-((4-메틸-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00082
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 368.27 [M+1]+.
실시예 41: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00083
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.25 [M+1]+.
중간체들:
ㆍ6-(브로모메틸)니코티노니트릴
Figure pct00084
MS (ESI, m/z): 196.99 [M+1]+.
ㆍ6-(아지도메틸)니코티노니트릴
Figure pct00085
MS (ESI, m/z): 160.02 [M+1]+.
ㆍ6-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)니코티노니트릴, 하기의 구조를 가짐:
Figure pct00086
MS (ESI, m/z): 262.20 [M+1]+.
ㆍ2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-(1H-테트라졸-5-일)피리딘
Figure pct00087
MS (ESI, m/z): 305.23 [M+1]+.
실시예 42: 2-(디플루오로메틸)-5-(5-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00088
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 5.88 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 355.25 [M+1]+.
실시예 43: 2-(6-((4-(4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00089
노란색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.25 및 391.21 [M+1]+.
실시예 44: 2-(6-((4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00090
노란색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 6.00 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.25 및 391.25 [M+1]+.
실시예 45: 2-(6-((4-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00091
노란색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 5.95 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.22 및 391.25 [M+1]+.
실시예 46: 2-(6-((4-(3,4-디클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00092
노란색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 423.22 및 425.22 [M+1]+.
Figure pct00093
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H).MS (ESI, m/z): 423.26 and 425.28 [M+1]+.
실시예 48: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00094
노란색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 5.99 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 373.21 [M+1]+.
실시예 49: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((4-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00095
갈색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), ), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.52 (tt, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.00 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 391.28 [M+1]+.
실시예 50: 2-(6-((4-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00096
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); MS (ESI, m/z): 385.33 [M+1]+.
실시예 56: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00097
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 3H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.97 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 391.25 [M+1]+.
실시예 57: 2-(디플루오로메틸)-5-(6-((4-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00098
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 409.25 [M+1]+.
C) 본 발명의 방법 C에 따라 합성된 실시예들
하기 합성 프로토콜을 적용하여 화학식 (I)의 화합물을 합성하였다:
Figure pct00099
CuI(2.5mmol, 0.500g)를 수산화암모늄에 용해시켰다. 교반하면서 상응하는 아릴아세틸렌을 적가하였다. 15분 후, 형성된 노란색 침전물을 여과하고 물, EtOH 및 Et2O로 세척하였다.
여기서 W, X, Y 및 Z는 모두 CH 이다.
Figure pct00100
CH2Cl2(1 ml) 중 상응하는 구리(I) 아릴아세틸라이드(0.5 mmol) 및 상응하는 아지드 화합물(방법 B에 대해 기재된 바와 같이 합성됨; 0.6 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(0.6 mmol, 0.080 g)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 교반되고 HPLC-MS에 의해 모니터되었다. 반응이 완료되면 디클로로메탄을 감압하에 증발시키고 얻어진 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
W, X, Y 또는 Z 중 1개 또는 2개가 N인 경우(피리딘 예시)
Figure pct00101
CH2Cl2(1 ml) 중 상응하는 구리(I) 아릴아세틸리드(0.5 mmol) 및 상응하는 아지드 유도체(방법 B에 대해 기재된 바와 같이 합성됨; 0.6 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(0.6 mmol, 0.080g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 HPLC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완료되면 디클로로메탄을 감압하에 증발시키고 얻어진 크루드를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
Figure pct00102
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중 상응하는 니트릴 유도체(1.0mmol)의 용액에 NaN3(4.7mmol, 0.305g), NH4Cl(4.7mmol, 0.251g) 및 LiCl(1.7mmol, 0.071g)을 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 교반하고 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링하였다. 이렇게 얻은 크루드를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00103
이전 단계에서 얻은 크루드 반응에 DFAA(20.0mmol, 2.5ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃(W=N일 때) 또는 100℃(W=C일 때)에서 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC-MS로 모니터링하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 크루드를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 고순도(>90%)로 수득하였다.
이 프로토콜을 사용하여 준비된 대표적인 실시예들은 다음과 같다:
실시예 51: 2-(4-((5-클로로-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00104
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 5.88 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 388.20 and 390.20 [M+1]+.
중간체들:
ㆍ(페닐에티닐)코퍼
Figure pct00105
MS (ESI, m/z): 388.20 [M+1]+.
ㆍ(5-(4-(아지도메틸)페닐)-1H-테트라졸
Figure pct00106
MS (ESI, m/z): 202.20 [M+1]+.
ㆍ5-(4-((5-클로로-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1H-테트라졸
Figure pct00107
MS (ESI, m/z): 338.19 및 340.18 [M+1]+.
실시예 52: 2-(6-((5-클로로-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-
일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸, 다음의 구조식을 가짐:
Figure pct00108
백색 고체; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, DMSO-d 6 ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.02 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 389.22 및 391.21 [M+1]+.
실시예 53: 2-(6-((5-클로로-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00109
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H, 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 423.19 및 425.18 [M+1]+.
실시예 54: 2-(6-((5-클로로-4-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-yl)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00110
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 423.19 및 425.22 [M+1]+.
실시예 67: 2-(6-((5-클로로-4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸의 제조, 하기의 구조식을 가짐:
Figure pct00111
이 화합물은 방법 C에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.37(s, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (tdd, J = 7.3, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 9.7, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); MS (ESI, m/z): 407.22 및 409.22 [M+1]+.
상기 방법들 중 어느 하나에 의해 얻은 화합물들은 본 발명의 다른 화합물들로 전환될 수 있다. 대표 실시예를 아래에 나타내었다.
실시예 55: 2-(6-(클로로(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00112
N,N-디메틸포름아미드(0.3ml) 중 실시예 39(0.05mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(0.08mmol, 0.015g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 그 후, 상기 크루드 용액을 감압 하에 증발 건조시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
노란색 오일; 1H NMR (δ ppm, 400 MHz, CDCl3-d) 9.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.99 (t, J = 51.6 Hz, 1H); MS (ESI, m/z): 389.25 및 391.25 [M+1]+.
본 발명의 화합물들의 생물학적 활성
모든 효소 반응은 HDAC 분석 버퍼(50mM Tris-HCl, pH 7.4, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.05% Tween 20, 5μg BSA), HDAC 기질, HDAC 효소 및 시험 화합물을 포함하는 50μL 혼합물에서 실온에서 17시간 동안 이중으로 수행되었다. 화합물 희석액은 100% DMSO를 사용하여 화합물의 최종 농도보다 100배 더 높게 제조하고, 300 nL의 희석액을 Echo 음향 디스펜서로 30 μL 반응에 첨가하여 DMSO의 최종 농도가 모든 반응에서 1%가 되도록 하였다. 효소 반응 후, 공지된 억제제의 10μM 용액 5μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 기질 및 생성물의 형광 신호는 EZ 리더 II 장비에서 미세유체 이동성 분석에 의해 측정되었다. 기질의 생성물로의 전환율은 피크의 면적을 기준으로 장비 소프트웨어에 의해 계산되었다.
전환 데이터의 비율은 컴퓨터 소프트웨어인 Graphpad Prism을 사용하여 분석되었다. 화합물이 없는 경우, 각 데이터 세트의 전환율(Ct)은 100% 활성으로 정의되었다. HDAC가 없는 경우, 각 데이터 세트에서 전환(Cb)은 0% 활성으로 정의되었다. 각각의 화합물의 존재 하에 퍼센트 활성은 하기 방정식에 따라 계산되었다: %억제 = (Ct-C)/(Ct-Cb), 여기서 C = 화합물의 존재 하에 전환율.
% 억제 대 일련의 화합물 농도의 값은 방정식 Y=B+(T-B)/l+10((LogEC50-X)x힐 기울기)로 생성된 S자형 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 플롯팅되었으며, 여기서 Y=억제율, B=최소 억제율, T=최대 억제율, X=화합물의 대수 및 힐 기울기=기울기 인자 또는 힐 계수이다. IC50 값은 최대 절반 수준의 활동을 유발하는 농도에 의해 결정되었다.
hHDAC1 억제 프로토콜:
억제 hHDAC1 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH=7.4 이다. 연구 화합물 및 HDAC1(BPS Bioscience 50010) 효소 5nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 A(Perkin Elmer CLS960006) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 검정을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC1, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B) IC50 1nM, J Med Chem 2016, 59, 1455-1470.
hHDAC2 억제 프로토콜:
억제 hHDAC2 분석에 사용된 완충액 분석은 다음과 같다: Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4. 연구 화합물 및 HDAC2(BPS Bioscience 50002) 효소 12nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 A(Perkin Elmer CLS960006) 1μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. hHDAC2, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B) IC50 <3nM, Gale 외, 애플리케이션 노트 Perkin Elmer.
hHDAC3 억제 프로토콜:
억제 hHDAC3 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4 이다. 연구 화합물 및 HDAC3(BPS Bioscience 50003) 효소 5nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 A(Perkin Elmer CLS960006) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 검정을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC3, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B) IC50 2 nM, Cancer Lett 2009; 280:233-241.
hHDAC4 억제 프로토콜:
억제 hHDAC4 검정에 사용된 완충액 검정은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4 이다. 연구 화합물 및 HDAC4(BPS Bioscience 50004) 효소 0.5nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 B(Perkin Elmer CLS960007) 1μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 분석을 검증하기 위한 참조 화합물의 IC50 값: hHDAC4, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B), IC50 65 nM, Gale 외., 어플리케이션 노트 Perkin Elmer.
hHDAC5 억제 프로토콜:
억제 hHDAC5 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4 이다. 연구 화합물 및 HDAC5(BPS Bioscience 50005) 효소 0.75nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 B(Perkin Elmer CLS960007) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 검정을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC5, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B), IC50 160 nM, Nat. Chem. Biol. 6,238-243(2010).
HDAC6 억제 프로토콜:
억제 hHDAC6 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4 이다. 연구 화합물 및 hHDAC6(BPS Bioscience 50006) 효소 1.20nM을 384웰 마이크로플레이트(Greiner 784209)에 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 A(Perkin Elmer CLS960006) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 검정을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC6, LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B), IC50 2.0 nM, Gale 외., Perkin Elmer 어플리케이션 노트.
hHDAC7 억제 프로토콜:
억제 hHDAC7 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4 이다. 연구 화합물 및 HDAC7(BPS Bioscience 50007) 효소 5nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 B(Perkin Elmer CLS960007) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 분석을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: 분석을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC7, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B), IC50 760 nM, Gale 외, 어플리케이션 노트 Perkin Elmer.
hHDAC8 억제 프로토콜:
억제 hHDAC8 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4. 이다. 연구 화합물 및 HDAC8(BPS Bioscience 50008) 효소 1nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 5분동안 인큐베이션하였다.나중에 아세틸화 펩티드 B(Perkin Elmer CLS960007) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biolo gy Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 검정을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC8, 트리코스타틴 A(Reaction Biology Corp. EPI009F), IC50 90 nM, Bradner, J. E. 외. Nat. Chem. Biol. 6, 238-243(2010).
hHDAC9 억제 프로토콜:
억제 hHDAC9 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4.이다. 연구 화합물 및 HDAC9(BPS Bioscience 50009) 효소 2nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 B(Perkin Elmer CLS960007) 2μM을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 분석을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: 분석을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC9, LBH-589(Reaction Biology Corp EPI009B), IC50 390 nM, Gale 외., 어플리케이션 노트 Perkin Elmer.
HDAC10 억제 프로토콜:
억제 hHDAC10 분석에 사용된 완충액 분석은 Hepes 50mM, KCl 100mM, Tween 20 0.001%, BSA 0.01%; pH= 7.4.이다. 연구 화합물 및 hHDAC10(BPS Bioscience 50010) 효소 10nM을 384웰 마이크로플레이트(Geriner 784209)에 첨가하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 나중에 아세틸화 펩티드 A(Perkin Elmer CLS960006) 6μM을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 LBH589(Reaction Biology Corp EPI009B) 1.4μM을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응은 Caliper EzReader LabChip 3000(Caliper, Hopkinton, MA) 리더에서 측정되었다. 분석을 검증하기 위한 참조 화합물의 문헌 IC50 값: hHDAC10, SAHA(Quimatryx 제공), IC50 456 nM, Hanessian 외., ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 2, 70-74.
하기 HDAC6 억제 활성이 실시예들 1-67에 대해 관찰되었다.
Figure pct00113
Figure pct00114
또한, 실시예(Ex.) 1-67은 다른 HDAC1-10 효소에 비해 높은 선택성을 나타냈다. 대표적인 선택성은 아래 표에 나와 있다.
Figure pct00115

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00116

    또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 그의 전구약물,
    식중,
    W, X, Y 또는 Z의 하나 또는 둘은 N이고, W, X, Y 및 Z 의 나머지는 각각 CH이고; 또는 W, X, Y 및 Z 각각은 CH 이며;
    R1 는 H; 비치환 또는 치환된 알킬; 또는 할로겐;및
    R2 는 비치환 또는 치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리이며, 상기 고리는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고, 여기서 상기 고리는 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고, 이는 화학식(I)의 나머지 부분에 결합을 형성하는 R2기의 이러한 고리 질소 원자 중 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, 식중 X 는 N 이고 W, X, Y 및 Z 의 나머지는 각각 CH 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식중 W, X, Y 및 Z 각각은 CH 인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 H 인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 방향족인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2 는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2 는 트리아졸릴 또는 이미다졸릴 고리인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R2 는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
  9. 제9항에 있어서, R2 는 벤조트리아졸릴 또는 벤조이미다졸릴 고리인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물.
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

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  11. 화학식 (II)의 테트라졸을 디플루오로아세틱 무수물(difluoroacetic anhydride)와 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법;
    Figure pct00152

    식중 W, X, Y, Z, R1, R2 은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학조성물.
  13. 의약으로 이용을 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물.
  14. 제13항에 있어서, HDAC6-관련 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에서 이용을 위한 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 HDAC6-관련 질병 또는 장애는 중추 신경계 HDAC6-관련 질병 또는 장애인 화합물.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200138087A (ko) * 2019-05-31 2020-12-09 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 호모프탈이미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220008787A (ko) * 2020-07-14 2022-01-21 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2024013690A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole triazole compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
US11958844B2 (en) 2018-07-26 2024-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CA3139026A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Chang Sik Lee 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US20230286970A1 (en) 2020-08-07 2023-09-14 Italfarmaco S.P.A. Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors
CN114634489B (zh) * 2022-04-19 2023-07-04 奎马特里克斯有限公司 结晶形式
WO2024017897A1 (en) * 2022-07-19 2024-01-25 Italfarmaco S.P.A. 1,3,4-oxadiazole derivatives as selective histone deacetylase 6 inhibitors
WO2024033293A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Italfarmaco S.P.A. Difluoro- and trifluoro-acetyl hydrazides as selective hdac6 inhibitors
KR20240035172A (ko) * 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2305643A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
NZ739211A (en) 2015-07-27 2019-05-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
RU2695227C9 (ru) 2015-07-27 2020-03-04 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
TWI639587B (zh) 2015-07-27 2018-11-01 鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－二唑磺胺衍生物及含彼之醫藥組合物
KR101799010B1 (ko) 2015-08-04 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3318256A1 (en) 2016-11-08 2018-05-09 Quimatryx, S.L Compounds for the treatment of autoimmune diseases

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11958844B2 (en) 2018-07-26 2024-04-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
KR20200138087A (ko) * 2019-05-31 2020-12-09 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 호모프탈이미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220008787A (ko) * 2020-07-14 2022-01-21 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2024013690A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole triazole compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same

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