CZ34975U1 - Ligandy lidského konstitutivního adrostanového receptoru - Google Patents

Description

Ligandy lidského konstitutivního androstanového receptoru

Oblast techniky

Technické řešení se týká nových heterocyklických sloučenin, které selektivně modulují lidský konstitutivní androstanový receptor (CAR, NR1I3), vhodných pro léčbu metabolických a jatemích chorob, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Konstitutivní androstanový receptor (CAR, NR1I3) je ligandem aktivovaný transkripční faktor patřící do podrodiny jaderných receptoru NR1I.

Jaderné receptory (NR) jsou v současné době známé jako klíčové transkripční regulátory několika důležitých metabolických procesů, včetně metabolismu glukózy a lipidů v játrech, homeostázy žlučových kyselin a cholesterolu, výdeje energie, a dále zánětu, fibrózy a buněčné proliferace v játrech. Dysregulace těchto procesů přispívá k patogenezi a progresi metabolických onemocnění, metabolického syndromu nebo nealkoholického tukového onemocnění jater (NAFLD).

Některé NRjsou základem strategií pro výzkum a léčbu metabolických onemocnění a jsou již farmakologickými cíli v léčbě metabolických poruch, jako je hyperlipidémie (fibráty jako ligandy pro receptor α-PPARa aktivovaný peroxisomálním proliferátorem) a diabetes (glitazony jako ligandy pro PPARy). Ale tyto skupiny léčiv mají mnoho vedlejších účinků a nevýhod.

Nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD) v mnoha případech progreduje do méně častého podtypu, nealkoholové steatohepatitidy (NASH), která má potenciál pro progresi do pokročilého poškození jater nebo rakoviny. Současné léčebné strategie se však zaměřují pouze na úpravu životního stylu a odstranění některých rizikových faktorů, zejména nadváhy, a na kontrolu jednotlivých složek metabolického syndromu. V současné době nejsou k dispozici žádné další terapeutické režimy.

Lidský CAR vykazuje ve srovnání s jinými jadernými receptory jedinečné vlastnosti, včetně vysoké konstitutivní aktivity, a to jak přímé (závislé na ligand-vázající doméně (LBD)), tak LBD-nezávislé aktivace, a spontánní nukleární lokalizace v liniích nádorových buněk.

CAR je dominantně exprimován v parenchymálních (hepatocytových) buňkách jater, kde jsou téměř stejně exprimovány varianty CAR divokého typu (WT) (348aa; NM_005122) a nízká konstitutivní aktivita / vysoce indukovatelná varianta hCAR3 (označené SV24; XM_005245697).

Nedávné studie naznačují, že myší CAR hraje důležitou roh v metabolismu glukózy, lipidů a mastných kyselin; v endobiotickém metabolismu žlučových kyselin, cholesterolu a bilirubinu. V několika nezávislých studiích na zvířatech bylo zjištěno, že aktivace CAR může zlepšit homeostázu glukózy a citlivost na inzulín při léčbě cukrovky typu 2 inhibicí exprese glukoneogenetických genů (např. G6pc a Pekl).

Aktivace CAR snižuje hladiny lipoproteinů a inhibuje expresi lipogenních genů u myší, což by mohl být slibný terapeutický zásah v léčbě steatohepatitidy, obezity, dyslipidemie a metabolického syndromu nebo prevence aterosklerózy. CAR se také účastní homeostázy cholesterolu a žlučových kyselin a jeho aktivace má mít příznivé terapeutické účinky při hypercholesterolemii, při onemocnění žlučníkových kamenů nebo bilirubinu a při onemocněních cholestázou. Tyto aktivity ligandů CAR jsou velmi zajímavé, protože v současné době neexistují žádné léky k léčbě metabolického syndromu spojeného s diabetes mellitus typu 2, steatózy

- 1 CZ 34975 U1 a nealkoholové steatohepatitidy nebo ke snížení obezity na úrovni inhibice metabolismu.

CAR reguluje hlavní xenobiotické a endobiotické metabolizující enzymy cytochromu P450, jako jsou CYP2B6, CYP3A4 a CYP2C9 v hepatocytech nebo v enterocytech. Tímto způsobem může aktivace CAR chránit játra a celé tělo před toxickým poškozením. Avšak role CAR v indukovatelné regulaci CYP3A4 a CYP2C9 je kvantitativně okrajová ve srovnání s jiným jaderným receptorem pregnan X receptor (PXR) a pouze CYP2B6 se jeví jako cílový gen CAR významně regulovaný v lidských hepatocytech. Stimulace clearance endobiotických sloučenin (jako je bilirubin) aktivací CAR je výhodná pro hyperbilirubinemii a žloutenku, hypertyreózu a pro aktivaci cytostatických proléčiv.

Aktivace CAR byla nedávno prokázána jako potenciální regenerativní léčba po parciální hepatektomii v důsledku pro-proliferativních účinků na hepatocyty u myší. Předpokládaný proproliferativní účinek lidských aktivátorů CAR je však nepravděpodobný v souvislosti s nádory jater.

Dosud nebyl připraven žádný silný, specifický agonista lidského receptoru CAR bez zkřížené reaktivity na receptor PXR, který by byl vysoce afinitní a s vhodnými fýzikálně-chemickými vlastnostmi pro využití jako léčivo.

Specifické vlastnosti lidského CAR, jako je malá hydrofobní dutina, vysoká konstitutivní aktivita CAR v hepatocytech, ale malá exprese v buněčných liniích odvozených od nádoru a zkřížená aktivace podobných jaderných receptorů, jako je receptor Pregnane X (PXR), známými ligandy CAR, významně komplikuje vývoj specifických ligandů CAR. Specificita je velmi důležitá, protože se uvádí, že aktivace PXR má ve srovnání s aktivací CAR opačné účinky na podporu jatemí lipogeneze a steatózy nebo na hladinu glukózy v plazmě (glykemii).

Dosud byl vyvinut

6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,l-ň]thiazol-5-karbaldehyd O-(3,4-dichlorbenzyl)-oxim (CITCO), což je silný agonista lidského, ale ne myšího, CAR. Tato vysoce lipofilní sloučenina však také významně aktivuje PXR. Účinný myší ligand CAR l,4-bis[(3,5-dichlorpyridin-2-yl)oxy]benzen (TCPOBOP) neaktivuje lidský ani krysí CAR. Fenobarbital, nespecifický aktivátor translokace CAR široce používaný v experimentálním výzkumu CAR, není ligandem CAR a aktivuje také PXR receptor. Stále tedy přetrvává potřeba vyvinout selektivní ligandy lidského CAR, které by zároveň neaktivovaly PXR receptor.

Podstata technického řešení

Předkládané technické řešení poskytuje heterocyklické sloučeniny, které jsou selektivními ligandy lidského konstitutivního androstanového receptoru, vybrané ze skupiny sestávající z:

2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 6-(4-chlorfenyl)-5 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -b ] th iazol, 5 -(1 -(3,4-dimethoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-fenylimidazo [2,1 -ň]thiazol, 6-(4-chlorfenyl)-5 -(1 -(4-methoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -ň]thiazol, 2-(4-chlorfenyl)-3-( 1 -(3,4-dimethoxybenzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-methoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 3 -(1 -benzyl-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(pyridin-2-ylmethyl)-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 5 -(1 -benzyl-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(4-chlorfenyl)imidazo [2,1 -ň]thiazol, 6-(4-chlorfenyl)-5 -(1 -(pyridin-2-ylmethyl)-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -b ] thiazol, 3 -(1 -(4-chlorbenzyl)-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin, 5-( 1 -(4-chlorbenzyl)-1/7-1,2,3-triazol-4-yl)-6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,1 -ň]thiazol, 6-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)-1/7-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-b ] py ridazi n,

- 2 CZ 34975 U1

3-benzyl-5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)isoxazol,

4-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzonitril, 4-((4-(6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,1 -6]thiazol-5-yl)-lH- l,2,3-triazol-l-yl)methyl)benzonitril, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-b ] pyridazi n, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 5 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(3,4-dichlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol, 6-chlor-3 -(1 -(4-chlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-6]pyridazin, 3 -(1 -benzyl- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-chlor-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-b ] pyridazin, 5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py ridi n-3 -yl)-3 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py ridi n-3 -yl)-5 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,3,4-oxadiazol, 5 -(6-(4-chlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol-5 -yl) -3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(5 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,4-triazol-3 -yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 6-(4-chlorfenyl)-5-(2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol-4-yl)imidazo[2,l-6]thiazol, 4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol, 2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-5 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,3,4-thiadiazol, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(p-tolyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin,

-(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 4-(3-(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a | pyridi n-2-yl )bcnzon itri I. 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-methoxyfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 3-( 1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-ethylfenyl)imidazo[ 1,2-a] pyridin, methyl 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)-benzoát, (2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)fenyl)-methanol,

2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorfenyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)-17/-py razol -4-yl) im idazo [ 1,2-a] pyridi n, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- lH-pyrrol-2-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorfenethyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzamid,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl )mcthyl )-Λ' N-dimethylbenzamid,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzoová kyselina,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)mcthyl)-A'-methoxy-JV-methylbenzamid,

-(2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)fenyl)ethan-1 -on, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl )mcthyl )-Λ'-methylbenzamid,

-(2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)fenyl)propan-1 -on, 2-chlor-5-((5-(2-(4-chlorfcnyl)imidazo| l.2-a|pyridin-3-yl)-l.3.4-thiadiazol-2-yl)mcthyl)-W-dimethylbenzamid,

2-chlor-5-((5-(2-(4-chlorfcnyl)imidazo| l.2-a|pyridin-3-yl)-l.3.4-thiadiazol-2-yl)mcthyl)-W-dimethylbenzothioamid,

2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-1.3,4-oxadiazol-2-yl )mcthyl )-Λ'-methylbenzothioamid,

2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl )mcthyl )-Λ'-methylbenzamid, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(pyrrolidin-1 -ylsulfonyl)benzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(methylsulfonyl)benzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n,

- 3 CZ 34975 U1

2-(4-chlorfenyl)-3 -(1-(1 -fenylethyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-nitrobenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] py ridi n, 4-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)anilin, 2-chlor-5 -(1 -(4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)ethyl)benzamid,

2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)amino)benzamid, 2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)oxy)benzamid, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(methylthio)benzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-8-fluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-7-fluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-6-fluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid, 2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)-6,8-difluorimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-lH-l,2,3-triazol-l-yl)methyl)benzamid,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-cyklopropylfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzaldehyd, (E)-2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzaldehyd oxim, /V-(4-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)-acetamid,

3-( 1 -(4-chlor-3-nitrobenzyl)-IH-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)anilin, /V-(2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-fenyl)acetamid, 3-(4-benzylfenyl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin, 3-(6-benzylpyridin-3-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(6-( 1 -fenylvinyl)pyridin-3 -yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n,

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-5 -j od- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzamid,

2-(4-chlorfenyl)-3 -(IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridin,

-(4-benzylcyklohex-1 -en-1 -yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 4-benzyl-1 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)cyklohexan-1 -ol, 1 -(5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py ridin-3 -yl)pyridin-2-yl)-1 -fenylethan-1,2-diol, (5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)(fenyl)methanon, 2-chlor-5 -((4-(2-(pyridin-4-yl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzamid,

A jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty.

Technické řešení dále poskytuje uvedené sloučeniny pro použití jako léčiva.

Dalším předmětem technického řešení jsou uvedené sloučeniny pro použití v prevenci nebo léčbě onemocnění zahrnujících dysregulaci konstitutivního androstanového receptoru (CAR) nebo jeho endogenních ligandů. Taková onemocnění zahrnují metabolická onemocnění zahrnující defekty v metabolismu glukózy, cholesterolu a/nebo lipidů, zhoršenou toleranci glukózy, zhoršenou senzitivitu k inzulínu, metabolický syndrom, diabetes typu II, gestační diabetes, obezitu, atherosklerózu související s obezitou, dyslipidemii, cholelitiázu, metabolické poruchy lipidů, žlučové kameny z cholesterolu nebo bilirubinu, cholelitiázu a choledocholitiázu, hyperbilirubinemii a žloutenku, hypertyreózu, zánět žlučníku a slinivky břišní, cholestázová onemocnění, steatózu jater, zánětlivá onemocnění jater spojená s metabolickými chorobami, jako jsou nealkoholové steatohepatitidy (NASH) nebo nealkoholové tukové onemocnění jater (NAFLD). Dále lze sloučeniny použít při ochraně před stresem jater, intoxikací nebo virovými

- 4 CZ 34975 U1 infekcemi, při léčbě rakoviny nebo leukémie a jako aktivátor cytostatických proléčiv.

Výše uvedená léčebná použití se týkají zejména lidských pacientů.

Dalším provedením technického řešení je farmaceutická kompozice obsahující alespoň jednu výše uvedenou sloučeninu a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

V rámci předkládaného technického řešení bylo zjištěno, že sloučeniny podle technického řešení aktivují lidský CAR receptor nebo jeho variantu CAR3 v testech reportérového genu luciferázy (tabulka 1) nebo v in vitro testu TR-FRET CAR koaktivátoru s rekombinantní CAR LBD (viz obr. 1). Sloučeniny podle technického řešení jsou vysoce specifické pro lidský CAR a neaktivují receptor Pregnane X (PXR) (viz tabulka 1 a obr. 2). Ve srovnání s CITCO, jediným známým vysoce afinním lidským ligandem CAR, jsou sloučeniny podle technického řešení vysoce selektivní a specifické pro lidský CAR (obrázek 2).

Sloučeniny vzorce I mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně, parenterálně (např. intravenózně), bukálně, sublingválně, nazálně, rektálně, subkutánně nebo transdermálně, a podle toho jsou upraveny farmaceutické prostředky.

Pro použití v humánní medicíně se sloučeniny podle předkládaného technického řešení obvykle podávají ve formě standardní farmaceutické kompozice. Kompozice ve formě tablety může být připravena s použitím jakéhokoli vhodného farmaceutického nosiče (nosičů) běžně používaného pro přípravu pevných farmaceutických formulací. Mezi příklady takových nosičů patří laktóza, sacharóza, stearát hořečnatý nebo celulóza. Kompozice ve formě kapsle může být připravena za použití běžných formulačních postupů. Například lze připravit za použití standardních nosičů pelety obsahující účinnou látku a plnit do tvrdé želatinové kapsle. Alternativně lze připravit za použití jakéhokoli vhodného farmaceutického nosiče (nosičů) disperzi nebo suspenzi a poté naplnit do měkké želatinové kapsle.

Příklady uskutečnění technického řešení

Zkratky

Ac	acetyl
Boc BPPO	terc-butoxykarbonyl N1, A-di(| 1,1' -bifenyl] -2-yl)oxalamid
CAR	konstitutivní adrostanový receptor

CAR+A-EGFP fúzní protein CAR s přidaným alaninem a EGFP

CYP3A4, CYP3A7, CYP2B6 Enzym cytochrom P450 typu 3A4, 3A7 nebo 2B6

cy DCM	cyklohexan dichlormethan
DEE DIPEA	diethylether A,N-diisopropylethylamin
DMF	A,N-dimethylformamid
DMSO	dimethylsulfoxid
ec50 EDC	polovina maximální účinné koncentrace A-(3-dimethylaminopropyl)-A'-ethylkarbodiimid hydrochlorid
El	elektronová ionizace

- 5 CZ 34975 U1

EMA ESI	Evropská léková agentura ionizace elektrosprejem
Et	ethyl
EtOAc	ethylacetát
ekv..	ekvivalent
Fasn	enzym syntháza mastných kyselin
GAPDH	gen glyceraldehyd 3-fosfát dehydrogenázy
HATU	1 -[bis(dimethylamino)methylen] - 1H-1,2,3 -triazolo 14.5 -b | py ridi n i um 3 -oxid hexafluorfosfát

HepG2 lidská buněčná linie odvozená od hepatocytu

HepaRG KO CAR buňky diferencovaná lidská hepatocytámí linie bez exprese CAR

HOBt	1-hydroxybenzotriazol hydrát
HRMS	hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením
ICH	Mezinárodní konference 0 harmonizaci technických požadavků pro registraci farmaceutik pro humánní užití
IPGTT	test glukózové tolerance po interperitoneální aplikaci roztoku glukózy
IR ITT	infračervená spektroskopie test inzulínové tolerance
Ki67 LAH	markér proliferace Ki-67, gen NKI67 tetrahydridohlinitan lithný
LBD	ligand-vážící doména
LXRa	jatemí X receptor alfa
Me	methyl
MeOH	methanol
MEME	minimální esenciální médium
MS MTD	hmotnostní spektrometrie maximální tolerovaná dávka
NBS	A-bromsukcinimid
NIS NMR	N-j odsukcinimid nukleární magnetická rezonance
OECD	Organizace pro ekonomickou spolupráci a rozvoj
PPAR	receptor aktivovaný peroxisomálním proliferátorem
PXR	receptor pregnan X
RP	reverzní fáze kvantitativní polymerázová řetězová reakce s reverzní
RT-qPCR Sedl	transkripcí stearoyl-koenzym A desaturáza 1
í-Bu	terc-butyl

-6CZ 34975 U1

TEA	triethylamin
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografie na tenké vrstvě
TMS	trimethylsilyl
TR-FRET UPLC	časově rozlišený transfer energie fluorescence kapalinová chromatografie za ultravysokého tlaku
XantPhos	4,5-bis(difenylfosfmo)-9,9-dimethylxanthen
XREM	prvek xenobiotické odpovědi

Procenta, není-li uvedeno jinak či nevyplývá-li jinak z kontextu, jsou hmotnostní procenta. V případě mobilních fází jsou procenty míněna objemová procenta.

Obecný postup I. Cyklizace heterocyklu

2-Aminopyridin (nebo 2-aminothiazol) byl rozpuštěn v ethanolu. Byl přidán substituovaný nebo nesubstituovaný bromacetofenonový derivát (1 ekvivalent), a následně NaHCOs (1 ekvivalent). Reakční směs byla zahřívána přes noc na 70 °C. Po dokončení reakce (monitorováno TLC nebo UPLC) bylo rozpouštědlo odpařeno na minimální objem, zbytek zředěn ethylacetátem a promyt vodou. Vodná fáze byla dvakrát extrahována ethylacetátem, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografií (eluent petrolether/EtOAc nebo EtOAc/MeOH).

PŘÍKLAD 1

6-(4-Chlorfenyl)imidazo [2,1 -b]thiazol (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 60 %). Výtěžek: 981 mg (82 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,88, 145,54, 133,64, 131,78, 129,09, 126,85, 120,52, 113,85, 110,30. El MS: vypočteno pro [Μ + H], 234,0018; nalezeno, 234,0020.

PŘÍKLAD 2

2-(4-Chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 60 %). Výtěžek: 1,49 g (88 %). Ή NMR (401 MHz, Chloroform-ti) δ 8,12 (dt, J= 1,2 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,84 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,64 (dq, J= 1,0 Hz, J= 9,2 Hz, 1H), 7,44 7,40 (m, 2H), 7,20 (ddd, J = 1,3 Hz, J = 6,8 Hz, J= 9,2 Hz, 1H), 6,80 (td, J= 1,2 Hz, J= 6,8 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCU) δ 145,86, 144,82, 133,79, 132,45, 129,02, 127,38, 125,73, 125,03, 117,69, 112,72, 108,31. El MS: vypočteno pro [Μ + H], 228,0454; nalezeno, 228,0456.

- 7 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 3

6-Chlor-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-6]pyridazin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 30 %). Výtěžek 152 mg (63 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-ó/ý δ 8,94 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J= 9,5, 0,7 Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 146,48, 144,39, 138,00, 133,18, 132,01, 129,08, 127,55, 127,44, 119,70, 114,40. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 264,00898; nalezeno, 264,00901.

PŘÍKLAD 4

2-(3,4-Dichlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

C!

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 533 mg (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-óC) δ 8,54 - 8,49 (m, 2H), 8,18 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 7,93 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,58 (dq, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,91 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,10, 141,99, 134,88, 131,74, 131,13, 130,02, 127,25, 127,23, 125,73, 125,70, 116,94, 112,84, 110,47. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 263,01373; nalezeno, 263,01393.

PŘÍKLAD 5

4-(Imidazo [ 1.2-« | pyridi n-2-yl )bcnzon itri I (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 952 mg (82 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,56 (s, 1H), 8,54 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,60 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 6,7, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,40, 142,63, 138,68, 133,03, 127,44, 126,39, 126,10, 119,33, 117,14, 113,13, 111,41, 110,06. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 220,08692; nalezeno, 220,08686.

PŘÍKLAD 6

6-(3,4-Dichlorfenyl)imidazo[2,1 -b]thiazol (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 878 mg (65 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,37 (s, 1H), 8,06 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 4,5

-8CZ 34975 U1

Hz, 1H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 149,83, 143,93, 135,18, 131,65, 131,04, 129,21, 126,38, 124,93, 120,26, 113,98, 110,90. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 268,97015; nalezeno, 268,97029.

PŘÍKLAD 7

6-Fenylimidazo [2,1 -b]thiazol (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 564 mg (55 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,39 (dd, J= 8,4, 7,0 Hz, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,66, 146,74, 134,71, 129,08, 127,47, 125,18, 120,49, 113,55, 109,85. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 201,04810; nalezeno, 201,04796.

PŘÍKLAD 8

2-Fenylimidazo [ 1,2-a]pyřídin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 739 mg (77 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,51 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 2H), 7,59 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,31 (ddt, J= 8,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 145,30, 144,83, 134,38, 129,17, 128,16, 127,32, 126,03, 125,40, 117,10, 112,73, 109,56. HRMS: vypočteno pro [M + H], 195,09167; nalezeno, 195,09161.

PŘÍKLAD 9

2-(Pyridin-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 98 mg (48 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆> δ 8,64 - 8,59 (m, 3H), 8,56 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,62 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150,33, 145,29, 141,82, 141,26, 127,41, 125,95, 120,08, 117,18, 113,03, 111,62. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 196,08692; nalezeno, 196,08678.

-9CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 10

2-(4-Nitrofenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Λ

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 214 mg (77 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,64 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,57 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 2H), 8,24 - 8,19 (m, 2H), 7,62 (dq, J= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,95 (td, J= 6,7, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 146,93, 145,71, 142,45, 140,97, 127,73, 126,76, 126,39, 124,65, 117,46, 113,39, 112,16. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 240,07675; nalezeno, 240,07674.

PŘÍKLAD 11

2-(4-Methoxyfenyl)imidazo [ 1 ,Ί-α]pyridin (meziprodukt) ks \

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 200 mg (84 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,49 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,92 7,87 (m, 2H), 7,54 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 6,86 (td, J = 6,7, 1,2 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159,48, 145,19, 144,90, 127,33, 127,16, 127,00, 125,09, 116,86, 114,59, 112,51, 108,48, 55,60. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 240,07675; nalezeno, 240,07674.

PŘÍKLAD 12

2-(2,4-Dichlorfenyl)imidazo[ 1 ,Ί-α]pyridin (meziprodukt) cs,

V/· ’

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 634 mg (76 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,64 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,61 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,94 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,26, 139,80, 132,92, 132,22, 131,75, 131,67, 130,15, 128,08, 127,69, 126,21, 117,15, 113,42, 113,01. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 263,01373; nalezeno, 263,01390.

PŘÍKLAD 13

2-(4-(Trifluormethyl)fenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Oď-O’

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 1,07 g (77 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,57 - 8,53 (m, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,61 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, OH), 7,29 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,93

- 10 CZ 34975 U1 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 145,20, 142,84, 138,12, 128,06, 127,75, 127,30, 126,21, 125,89, 125,86, 125,82, 125,78, 125,71, 117,04, 112,84, 110,73. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 263,07906; nalezeno, 263,07907.

PŘÍKLAD 14

2-(4-Fluorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 988 mg (88 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,52 (dt, J= 1,2, 7,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,57 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 6,89 (td, J= 1,3, 6,8 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,30, 143,91, 130,93, 127,37, 125,51, 117,06, 112,80, 15 109,41, ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-í/₆) δ 162,29 (d, J = 244,2 Hz), 130,93, 127,97 (d,

7= 8,2 Hz), 116,05 (d, J = 21,5 Hz). HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 213,08225; nalezeno, 213,08226.

PŘÍKLAD 15

2-(4-Ethylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

ZfW

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 1,02 g (74 %). ‘HNMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,51 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,56 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 7,23 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 6,7, 1,2 Hz, 1H), 2,63 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 7,6 Hz, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 145,21, 144,97, 143,79, 131,88, 128,56, 127,25, 30 126,04, 125,24, 117,00, 112,63, 109,14, 28,44, 16,01. HRMS: vypočteno pro [M + H],

223,12298; nalezeno, 223,12301.

PŘÍKLAD 16

2-(4-Chlorfenyl)-8-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

F

L A^cí

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). 40 Výtěžek 1,01 g (93 %), Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,39 (dd, J= 6,7, 0,9 Hz, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,15 (ddd, J= 11,4, 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 7,7, 6,8, 4,7 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-í/₆) δ 150,88 (d, 7= 249,1 Hz), 143,85, 137,77 (d, J = 28,4 Hz), 132,93, 132,69, 129,27, 127,84, 124,17 (d, 7=4,8 Hz), 112,02 (d, 7= 6,8 Hz), 111,77 - 111,62 (m), 108,35 (d, 7 = 16,1 Hz). HRMS: 45 vypočteno pro [Μ + H], 247,0438; nalezeno, 247,0439.

- 11 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 17

2-(4-Chlorfenyl)-7-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 510 mg (83 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,59 (ddd, J= 7,5, 5,9, 0,8 Hz, 1H), 8,40 (d, 7= 0,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,43 (ddt, J= 10,1, 2,7, 0,8 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 7,6, 2,6 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 160,04 (d, J= 248,4 Hz), 145,15 (d, J = 14,3 Hz), 144,32 (d, J= 1,5 Hz), 132,72, 132,41, 129,14 (d, J= 11,1 Hz), 128,94, 104,74 (d, J = 29,4 Hz), 100,36 (d, J= 23,7 Hz). HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 247,0438; nalezeno, 247,0439.

PŘÍKLAD 18

2-(4-Chlorfenyl)-6-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 1,2 g (91 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,75 (ddd, J = 4,6, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,64 (ddt, J= 9,9, 5,4, 0,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (ddd, 7=9,9, 8,4, 2,5 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 152,79 (d, 7= 232,7 Hz), 144,61 (d, 7= 2,0 Hz), 143,00, 132,73, 132,49, 128,97, 127,43, 117,57 (d, 7= 9,4 Hz), 117,16 (d, 7= 25,9 Hz), 113,84 (d, 7 = 41,4 Hz), 111,16 (d, 7= 2,3 Hz). HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 247,0438; nalezeno, 247,0439.

PŘÍKLAD 19

2-(4-Chlorfenyl)-5-fluorimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I s následující modifikací: 2-amino-6-fluorpyridin byl smíchán s l-(2-brom-l,l-dimethoxyethyl)-4-chlorbenzenem (1 ekvivalent), a pak byl přidán CH3CN a katalytické množství Sc(trifluoracetát)3. Reakční směs byla míchána v zatavené zkumavce přes noc při 120 °C. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 100 %). Výtěžek 70 mg (18 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,58 (s, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,37 (dt, 7= 9,0, 6,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, 7= 7,4, 5,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 148,78 (d, 7= 265,0 Hz), 146,93 (d, 7= 5,0 Hz), 144,16, 132,78, 132,35, 128,94, 127,72, 126,53 (d, 7= 6,6 Hz), 112,83 (d, 7 = 4,7 Hz), 104,54, 93,06 (d, 7 = 15,7 Hz). HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 247,0439; nalezeno, 247,0439.

- 12 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 20

2-(4-Bromfcnyl)imidazo| 1.2-« | pyridin (meziprodukt)

Γ —£ Vbj

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 1,87 g (94 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,52 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,58 (dq, J= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 6,7, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,04, 143,33, 133,38, 131,81, 127,71, 127,13, 125,38, 120,85, 116,85, 112,61, 109,68. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 273,0027; nalezeno, 273,0028.

PŘÍKLAD 21

2-(4-Chlorfenyl)-6,8-difluorimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem I. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 0,45 g (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,70 (ddd, 7=4,3, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSOd₆) δ 151,59 (dd, J= 233,31, 11,12 Hz), 150,03 (dd, J = 252,4, 14,9 Hz), 144,75 (d, J= 1,7 Hz), 135,76 (d, 7= 27,8 Hz), 133,11, 132,41, 129,31, 127,86, 113,25 (d, 7= 2,6 Hz), 111,38 (dd, 7=41,5, 5,9 Hz), 102,38 (dd, 7= 30,3, 20,3 Hz). HRMS: vypočteno pro [M + H], 265,0344; nalezeno, 265,0343.

PŘÍKLAD 22

2-(4-Cyklopropylfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena z produktu Příkladu 20 (0,1 g, 0,36 mmol), rozpuštěného v H2O/CH3CN (1:1) a cyklopropylborité kyseliny (1,5 ekvivalentu). Reakční směs byla odplyněna a doplněna argonem. Následně se přidalo K3PO4 (3,5 ekvivalentu), Pd(OAc)2 (5 mol. %) a Pcy3 (10 mol. %) a reakční směs byla míchána pod argonem při 110 °C. Po skončení reakce byla směs přefiltrována přes celit, extrahována EtOAc, organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 86 mg (73 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,50 (dt, 7= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,55 (dq, 7= 9,1, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, 7= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,87 (td, 7= 6,7, 1,2 Hz, 1H), 1,94 (tt, 7= 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 2H), 0,74 - 0,66 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,88, 144,61, 143,51, 131,17, 126,93, 125,78, 125,71, 125,66, 124,93, 116,66, 112,31, 108,75, 15,17, 9,67. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 235,1235; nalezeno, 235,1234.

Obecný postup II. Jodace

2-Substituované imidazo[l,2-a]pyridiny nebo imidazo[2,l-6]thiazoly byly rozpuštěny v CH3CN (5 ml/mmol), a bylo přidáno NIS (1,05 ekvivalentu). Suspenze byla míchána při teplotě místnosti a konverze monitorována TLC. Po ukončení reakce (1 až 4 h) byla reakční směs zředěna EtOAc

- 13 CZ 34975 U1 apromyta nasyceným roztokem NazSzOs. Anorganická fáze byla dvakrát extrahována EtOAc, a spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografri. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %).

PŘÍKLAD 23

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 352 mg (98 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,42 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 2H), 7,63 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,38 (ddd, J= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 147,52, 145,52, 132,99, 132,85, 129,73, 128,67, 127,35, 126,47, 117,16, 113,93, 63,82. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 354,94935; nalezeno, 354,94944.

PŘÍKLAD 24

6-(4-Chlorfenyl)-5-jodimidazo[2,1 -A |thiazol (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50%). Výtěžek: 421 mg (89%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 7,98 (m, 2H), 7,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J =Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,88, 145,54, 133,64, 131,78, 129,09, 126,85, 120,52, 113,85, 110,30. HRMS: vypočteno pro [M + H], 360,90577; nalezeno, 360,90586.

PŘÍKLAD 25

6-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-6]pyridazin (meziprodukt) z—\

Λ» + /'^cl ci-% y —

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50%). Výtěžek: 150 mg (82%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,21 (d, 7=9,4 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 2H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J= 9,4 Hz, 1H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 147,51, 146,14, 140,77, 133,85, 132,40, 129,88, 129,11, 127,84, 121,02, 72,31. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 389,90562; nalezeno, 389,90582.

- 14 CZ 34975 U1

PŘIKLAD 26

2-(3,4-Dichlorfenyl)-3 -j odimidazo [ 1.2-/? | py ridi n (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 638 mg (98 %). Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 8,24 (dt, J= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 9,1, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (td, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 179,90, 147,82, 144,25, 134,93, 131,66, 131,24, 131,09, 129,70, 128,14, 127,74, 127,08, 117,55, 114,43, 64,93. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 388,91037; nalezeno, 388,91052.

PŘÍKLAD 27

6-(3,4-Dichlorfenyl)-5-jodimidazo[2,1 -b]thiazol (meziprodukt)

K .,Χ

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 514 mg (96 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,17 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 4,5 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150,98, 145,37, 134,98, 131,61, 131,21, 130,34, 128,53, 126,97, 120,67, 114,97, 60,96. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 394,86679; nalezeno, 394,86699.

PŘÍKLAD 28

3-Jod-2-fenylimidazo[ 1 ,Ί-α]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 468 mg (95 %). ‘HNMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,43 (dt, J= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,63 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,08 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 147,43, 146,70, 133,92, 128,54, 128,30, 128,27, 128,13, 127,25, 126,21, 117,08, 113,76, 63,44. HRMS: vypočteno pro [M + H], 320,98832; nalezeno, 320,98819.

PŘÍKLAD 29

5-Jod-6-fenylimidazo[2,1 -b]thiazol (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 425 mg (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,85 (d,

- 15 CZ 34975 U1

7= 4,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150,27, 147,85, 134,02, 128,51, 127,71, 127,03, 120,30, 113,93, 59,05. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 326,94474; nalezeno, 326,94476.

PŘÍKLAD 30

3-Jod-2-(p-tolyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 501 mg (94 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,41 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,61 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J= 9,0, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,70, 147,12, 137,95, 131,41, 129,41, 128,32, 127,44, 126,35, 117,29, 113,92, 63,23, 21,36. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 335,00397; nalezeno, 335,00397.

PŘÍKLAD 31

3-Jod-2-(pyridin-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

ý

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 253 mg (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,71 - 8,66 (m, 2H), 8,43 (dt, 7= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 7,65 (dt, 7= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (ddd, 7= 9,0, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (td, 7 = 6,8, 1,2 Hz, 1H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150,37, 147,91, 143,89, 141,53, 127,75, 127,17, 122,29, 117,73, 114,54, 65,91. HRMS: vypočteno pro [M + H], 321,98357; nalezeno, 321,98367.

PŘÍKLAD 32

3-Jod-2-(4-methoxyfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 238 mg (89 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,39 (dt, 7= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,60 (dt, 7= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (ddd, 7= 9,0, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,09 7,05 (m, 3H), 3,82 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159,68, 147,67, 146,99, 129,70, 127,38, 126,59, 126,27, 117,16, 114,27, 113,83, 62,62, 55,66. HRMS: vypočteno pro [M + H], 350,99888; nalezeno, 350,99893.

- 16CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 33

2-(2,4-Dichlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 238 mg (89 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,40 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,40 (ddd, J= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,39, 146,72, 134,57, 134,42, 134,34, 132,87, 129,62, 127,72, 127,46, 126,52, 117,62, 114,32, 67,98. HRMS: vypočteno pro [M + H], 388,91037; nalezeno, 388,91071.

PŘÍKLAD 34

4-(3-Jodimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 245 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,46 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 2H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,66 (dt, J= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J= 9,1, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,64, 144,64, 138,54, 132,60, 128,49, 127,49, 126,85, 119,02, 117,37, 114,20, 110,54, 65,39. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 345,98357; nalezeno, 345,98370.

PŘÍKLAD 35

3-Jod-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

U ..O’”O”'^CF3

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 1,25 g (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,46 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,9, 6,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 6,8 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,90, 145,35, 138,31, 128,87, 128,65 127,74, 126,96, 125,81 (7 = 3,78 Hz), 124,77, 117,61, 114,38, 65,13. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 388,97570; nalezeno, 388,97582.

PŘÍKLAD 36

2-(4-Fluorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 1,42 g (97 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,40 (dt, 7= 6,9, 1,1 Hz, 1H),

- 17 CZ 34975 Ul

8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,62 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,07 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162,15 (d, 7= 245,5 Hz), 147,44, 145,88, 130,42 (d, J= 3,0 Hz), 130,15 (d, 7=8,3 Hz), 127,25, 126,28, 117,05, 115,48 (d, 7= 21,5 Hz), 113,78, 63,34. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 338,97890; nalezeno, 338,97902.

PŘÍKLAD 37

2-(4-Ethylfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 1,23 g (86 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,41 (dt, 7= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,62 (dt, 7= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 3H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,66 (q, 7= 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, 7= 7,6 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,41, 146,83, 143,95, 131,35, 128,10, 127,93, 127,16, 126,08, 117,00, 113,65, 62,95, 28,15, 15,67. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 349,01962; nalezeno, 349,01982.

PŘÍKLAD 38

2-(4-Chlorfenyl)-8-fluor-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

F

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 0,35 g (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,30 (dd, 7= 6,9, 0,9 Hz, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,32 (ddd, 7= 11,0, 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 7=7,6, 6,9, 4,8 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 150,29 (d, 7=250,5 Hz), 145,73, 139,66 (d, 7= 28,7 Hz), 133,22, 132,30, 129,80, 128,69, 124,18 (d, 7= 4,8 Hz), 112,71 (d, 7= 7,1 Hz), 109,01 (d, 7= 16,0 Hz), 66,13. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 372,9405; nalezeno, 372,9407.

PŘÍKLAD 3 92-(4-Chlorfenyl)-7-fluor-3 -j odimidazo [ 1,2-a]pyridin (meziprodukt)

i

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 0,32 g (93 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,49 (t, 7= 6,6 Hz, 1H), 8,07 (d, 7= 8,2 Hz, 2H), 7,57 (dd, 7= 9,0, 6,0 Hz, 3H), 7,12 (td, 7= 7,6, 2,6 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7,) δ 160,72 (d, 7= 249,8 Hz), 147,16 (d, 7= 14,2 Hz), 146,55, 133,05, 132,58, 129,57, 128,94, 128,68, 127,37, 105,83 (d, 7= 29,7 Hz), 100,73 (d, 7= 23,8 Hz), 63,43. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 372,9405; nalezeno, 372,9407.

- 18CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 40

2-(4-Chlorfenyl)-6-fluor-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

N-.

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 0,29 g (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,57 (ddd, J= 4,6, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,03 (m, 2H), 7,73 (ddd, J = 9,8, 5,3, 0,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (ddd, J= 9,8, 8,3, 2,4 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 153,66 (d, J= 235,2 Hz), 146,82 (d, 7= 2,3 Hz), 145,33, 133,08, 132,63, 129,65, 128,68, 118,23 (d, J= 13,6 Hz), 118,05 (d, J= 3,0 Hz), 114,46 (d, J= 42,7 Hz), 65,73. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 372,9405; nalezeno, 372,9406.

PŘÍKLAD 41

2-(4-Chlorfenyl)-5 -fluor-3 -j odimidazo [ 1,2-a]pyřídin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 14 mg (75 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,60 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,38 (ddd, J= 9,0, 7,5, 6,0 Hz, 1H), 6,83 (td, J= 7,5, 1,0 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 149,83 (d, J= 268,7 Hz), 149,66 (d, J= 4,6 Hz), 148,00, 126,85 (d, J= 6,9 Hz), 113,62 (d, J = 4,9 Hz), 94,58 (d, J = 17,4 Hz), 54,45 (d, J= 2,2 Hz). HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 372,9405; nalezeno, 372,9407.

PŘÍKLAD 42

2-(4-Chlorfenyl)-6,8-difluor-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50%). Výtěžek: 0,345 g (94%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,49 (ddd, 7=4,4, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,67 (ddd, 7= 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 151,95 (dd, 7= 235,62 Hz, J = 11,32 Hz), 149,72 (dd, 7= 253,9, 14,6 Hz), 146,63 (d,7= 1,9 Hz), 137,70 (d, 7= 28,1 Hz), 133,34, 132,10, 129,72, 128,71, 111,71 (dd, 7= 42,6, 5,8 Hz), 103,00 (dd, 7= 30,2, 20,3 Hz), 68,18 (d, 7= 2,5 Hz). HRMS: vypočteno pro [M + H], 390,9311; nalezeno, 390,9312.

- 19CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 43

2-(4-Cyklopropylfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena podle Obecného postupu II. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 0,287 g (99 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,40 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,06 (t, 7= 6,9 Hz, 1H), 1,97 (td, 7=8,5, 4,3 Hz, 1H), 0,98 (d, 7= 7,7 Hz, 2H), 0,73 (d, 7= 5,4 Hz, 2H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 147,37, 146,72, 144,04, 130,89, 127,98, 127,13, 126,06, 125,43, 116,95, 113,62, 62,86, 15,18, 9,83. HRMS: vypočteno pro [M + H], 361,0202; nalezeno, 361,0206.

Obecný postup III. Sonogashirův kapling (Sonogashira coupling)

3-Jodimidazo[l,2-a]pyridiny nebo 5-jodimidazo[2,l-ň]thiazoly byly předloženy do vysušené baňky s kulatým dnem, zředěny suchým DMF a odplyněny při 0 °C. Baňka byla propláchnuta argonem. Byly přidány Cul (10 mol. %) a PdíPPhsŘCL (5 mol. %), směs byla odplyněna, a byl přidána suchý TEA (3 ekvivalenty), směs byla znovu odplyněna. Nakonec byl přidán TMSacetylen (5 ekvivalentů). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti pod argonem. Po ukončení reakce (monitorováno TLC) byla směs dle potřeby zředěna CHCE a zfiltrována přes celit. Filtrát byl promyt vodou, vodná fáze extrahována dvakrát CHCE, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl čištěn sloupcovou chromatografň. Mobilní fáze petrolether/EtOAc.

PŘÍKLAD 44

2-(4-Chlorfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 625 mg (56 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 8,41 (dt, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,28 8,21 (m, 2H), 7,70 (dt, 7= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 7= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,14 (td, 7 = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 146,17, 144,70, 133,43, 132,04, 128,88, 128,28, 127,82, 125,82, 117,30, 114,28, 108,95, 104,06, 93,27, -0,10. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 325,09223; nalezeno, 325,09232.

- 20 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 45

6-(4-Chlorfenyl)-5-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[2,l-b]thiazol (meziprodukt)

...sr

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 458 mg (61 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-rý) δ 8,10 (m, 2H), 7,92 (d, 7=4,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,54 (m, 2H), 7,44 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 0,31.¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,86, 145,03, 133,72, 132,31, 128,81, 127,46, 119,32, 115,60, 106,93, 105,19, 93,51, -0,17. El MS: vypočteno pro [Μ + H], 330,0414; nalezeno, 330,0416.

PŘÍKLAD 46

6-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-b]pyridazin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 165 mg (46 %). Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,09 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 6,68 - 6,61 (m, 2H), 6,33 (d, J= 9,4 Hz, 1H), -0,43 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 147,66, 147,41, 137,38, 135,17, 131,02, 128,95, 128,78, 128,58, 128,47, 127,47, 126,23, 120,62, 109,89, 91,62, -0,26. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 360,04851; nalezeno, 360,04867.

PŘÍKLAD 47

2-Fcnyl-3-((tri methyl silyl)cthynyl)imidazo| 1.2-« | pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50%). Výtěžek: 78 mg (62 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,41 (dt, J= 6,7, 1,2 Hz, 1H), 8,32 8,24 (m, 2H), 7,71 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 4H), 7,13 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,48, 144,68, 133,17, 128,91, 128,81, 128,76, 127,57, 126,71, 125,73, 117,26, 114,11, 108,44, 103,86, 93,66, -0,08. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 291,13120; nalezeno, 291,13125.

- 21 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 48

6-Fenyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazol[2,1 -b]thiazol (meziprodukt)

.sr X

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 82 mg (71 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,88 (d, 7=4,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 0,30 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,93, 149,66, 133,78, 128,93, 128,53, 126,20, 119,51, 115,53, 106,59, 105,28, 94,25, 0,14. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 297,08762; nalezeno, 297,08771.

PŘÍKLAD 49

2-(p-Tolyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 117 mg (64%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,39 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 8,9, 6,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,12 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,99, 144,94, 138,80, 130,71, 129,64, 127,79, 126,95, 125,98, 117,43, 114,32, 108,68, 103,79, 94,13, 21,38, 0,24. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 305,14685; nalezeno, 305,14690.

PŘÍKLAD 50

2-(4-Nitrofenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt) í Ano.

Λ’

Látka byla popravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 25 mg (11 %). Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 8,59 - 8,52 (m, 2H), 8,38 - 8,31 (m, 3H), 7,70 (dt, J= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,02 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 0,41 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 127,60, 127,21, 125,51, 123,82, 117,85, 113,65, 92,75, 0,12. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 336,11628; nalezeno, 336,11584.

- 22 CZ 34975 U1

PŘIKLAD 51

2-(2,4-Dichlorfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt) .ŠC.

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 98 mg (64 %). ŘNMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 8,30 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 6,97 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 0,27 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 146,79, 144,80, 135,05, 134,32, 133,22, 131,39, 130,12, 126,95, 126,52, 125,55, 117,98, 113,42, 108,14, 92,17, 0,04. HRMS: vypočteno pro [M + H], 321,14177; nalezeno, 321,14179.

PŘÍKLAD 52

2-(4-Methoxyfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 98 mg (64 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,38 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,26 8,18 (m, 2H), 7,67 (dt,7=9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (ddd,7=9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,11 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159,83, 147,63, 144,60, 128,13, 127,19, 125,75, 125,49, 116,93, 114,07, 113,72, 108,09, 102,92, 94,03, 55,32, -0,04, -0,06, -0,08. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 321,14177; nalezeno, 321,14179.

PŘÍKLAD 53

4-(3-((Trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril (meziprodukt)

Ά--· —^;·’

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 170 mg (65 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,44 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,42 8,38 (m, 2H), 7,99 - 7,94 (m, 2H), 7,74 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J= 9,1, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (td, 7=6,8, 1,1 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,16, 144,88, 137,51, 132,85, 128,24, 127,06, 125,97, 118,91, 117,56, 114,62, 110,97, 109,67, 105,24, 92,83, -0,14. HRMS: vypočteno pro [M + H], 316,12645; nalezeno, 316,12656.

- 23 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 54

2-(4-(Trifluormethyl)fenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 123 mg (54 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,45 (tt, J= 6,8, 1,0 Hz, 3H), 7,91 7,82 (m, 2H), 7,74 (dt, J= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J= 9,1, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 0,37 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,80, 145,12, 137,36, 137,35, 129,25, 128,93, 128,38, 127,42, 126,23, 126,08 (q, J= 3,9 Hz), 117,80, 114,82, 109,61, 105,20, 93,24, 0,18. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 359,11859; nalezeno, 359,11862.

PŘÍKLAD 55

2-(4-Fluorfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 250 mg (69 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,41 (dd, J= 6,9, 1,4 Hz, 1H), 8,32 8,25 (m, 2H), 7,70 (dd, J= 9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (ddt, J= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,13 (tt, J= 6,9, 1,3 Hz, 1H), 0,36 - 0,31 (m, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162,46 (d, J= 246,2 Hz), 146,53, 144,70, 129,74 (d, J= 3,0 Hz), 128,79 (d, J= 8,4 Hz), 127,74, 125,81, 117,24, 117,24, 115,81 (d, J= 21,6 Hz), 114,21, 114,21, 108,58, 103,68, 93,46, -0,05. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 309,12178; nalezeno, 309,12195.

PŘÍKLAD 56

2-(4-Ethylfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 126 mg (63 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,39 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,22 8,16 (m, 2H), 7,69 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,11 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 2,65 (q, J=l,6 Hz, 2H), 1,20 (t, 7=7,6 Hz, 3H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,66, 144,72, 144,65, 130,69, 128,12, 127,44, 126,73, 125,64, 117,14, 113,98, 108,33, 103,51, 93,84, 28,18, 15,57, -0,06. HRMS: vypočteno pro [M + H], 319,16250; nalezeno, 319,16255.

- 24 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 57

2-(4-Chlorfenyl)-8-fluor-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 125 mg (76 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,28 - 8,21 (m, 3H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,36 (ddd, J= 11,0, 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J= 7,7, 6,7, 4,6 Hz, 1H), 0,35 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 150,88 (d, J= 250,2 Hz), 146,41, 137,25 (d, J= 28,8 Hz), 134,04, 131,82, 129,27, 128,67, 122,87 (d, 7=4,7 Hz), 113,82 (d, 7 =7,0 Hz), 110,96 (d, 7= 16,0 Hz), 109,84, 106,00, 92,94. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 343,0834; nalezeno, 343,0836.

PŘÍKLAD 58

2-(4-Chlorfenyl)-7-fluor-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a] pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 171 mg (58 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,44 (dd, 7= 7,5, 5,6 Hz, 1H), 8,25 8,19 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,16 (td, 7= 7,6, 2,6 Hz, 1H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 161,38 (d, 7=251,3 Hz), 147,05, 145,42, 133,58, 131,78, 128,97, 128,23, 109,11, 106,21 (d, 7 = 29,3 Hz), 101,39 (d, 7= 24,0 Hz), 92,91, -0,12. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 343,0834; nalezeno, 343,0833.

PŘÍKLAD 59

2-(4-Chlorfenyl)-6-fluor-3-((trimethylsilylethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 74 mg (40 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,54 (ddd, 7= 4,0, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,77 (ddd, 7= 9,8, 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 0,35 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 153,80 (d, 7= 236,5 Hz), 147,10, 142,48, 133,58, 131,85, 128,96, 128,24, 119,52 (d, 7= 25,6 Hz), 118,26 (d, 7= 9,0 Hz), 112,95 (d, 7= 41,3 Hz), 109,91, 92,54,0,15. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 343,0834; nalezeno, 343,0835.

- 25 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 60

2-(4-Chlorfenyl)-5-fluor-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III a dále použita bez přečištění.

PŘÍKLAD 61

2-(4-Chlorfenyl)-6,8-difluor-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III a dále použita bez přečištění.

PŘÍKLAD 62

2-(4-Cyklopropylfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Látka byla připravena Obecným postupem III. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %). Výtěžek: 211 mg (93 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,38 (dt, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,19 8,11 (m, 2H), 7,68 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 1,99- 1,89 (m, 1H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,77 - 0,68 (m, 2H), 0,34 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,62, 144,87, 144,64, 130,25, 127,43, 126,63, 125,61, 117,10, 113,95, 108,37, 103,39, 93,85, 15,25, 9,90, -0,04. HRMS: vypočteno pro [M + H], 331,1631; nalezeno, 331,1630.

Obecný postup IV. Click reakce

Trimethylsilyl(ethynyl)imidazo[2,1 -b]thiazolové nebo trimethylsilyl(ethynyl)imidazo[l,2-a]-pyridinové deriváty byly rozpuštěny ve směsi THF/H2O (1:1) a přidal se odpovídající azidový meziprodukt (1 ekvivalent). Reakční směs byla odplyněna při 0 °C, napuštěna argonem, a přidaly se CUSO4.5H2O (10 mol. %), KF (1 ekvivalent), askorbát sodný (1 ekvivalent). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti a monitorována TLC. Po ukončení reakce byla směs zředěna EtOAc apromyta vodou. Vodná fáze byla dvakrát extrahována EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografri (eluent petrolether/EtOAc nebo EtOAc/MeOH).

-26CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 63

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1 ,Ί-α] pyridi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 130 mg (57 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,48 (dt, J= 1,1 Hz, J= 6,9 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 5H), 7,41 - 7,44 (m, 2H), 7,39 (ddd, J= 1,2 Hz, J= 6,8 Hz, J= 9,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 2,1 Hz, J= 8,4 Hz, 1H), 7,00 (td, J= 1,2 Hz, J= 6,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H). ¹³CNMR(101 MHz, CDCh) δ 144,95, 142,52, 137,05, 136,40, 133,04, 132,86, 131,53, 131,28, 131,21, 130,34, 129,67, 128,71, 128,59, 126,30, 125,95, 125,45, 117,13, 113,38, 111,57, 51,94. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 454,03876; nalezeno, 454,03886.

PŘÍKLAD 64

6-(4-Chlorfenyl)-5-( 1 -(3,4-dichlorbenzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo [2,l-6]thiazol

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 268 mg (90 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-ď,) δ 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,70 (m, 4H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, 7=4,5 Hz, 1H), 7,34 (ddm, J= 2,1 Hz, J= 8,3 Hz, 1H), 5,69 (bs, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149, 63, 142,82, 137,13, 136,99, 133,30, 132,39, 131,49, 131,24, 131,19, 130,42, 129,30, 128,73, 128,66, 123,62, 120,02, 114,52, 113,92, 51,85. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 459,99518; nalezeno, 459,99522.

PŘÍKLAD 65

-(1 -(3,4-Dimethoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-fenylimidazo [2,1 -6]thiazol

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 120 mg (86 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 8,40 (s, 1H), 8,01 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,38 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, 7=2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,74 (s, 6H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,80, 149,24, 142,95, 137,18, 133,60, 132,60, 129,53, 128,95, 128,45, 123,44, 121,13, 120,20, 114,75, 114,35, 112,48, 112,30, 56,00, 55,97, 53,45. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 452,09425; nalezeno, 452,09438.

- TJ CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 66

6-(4-Chlorfenyl)-5 -(1 -(4-methoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo[2,1 -ó]thiazol

K \ X

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 121 mg (86 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-ty) δ 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 3H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,38 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,01 - 6,88 (m, 3H), 5,59 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159,63, 149,81, 142,96, 137,20, 133,60, 132,60, 130,06, 129,52, 128,97, 128,22, 123,42, 120,23, 114,60, 114,34, 55,62, 53,06. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 422,08369; nalezeno, 422,08372.

PŘÍKLAD 67

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dimethoxybenzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 60 %). Výtěžek 111 mg (81 %). ‘HNMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,47 - 8,42 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 3H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,05 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 6,91 (dd, J= 2,0, 8,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,75 (d, J = 3,8 Hz, 6H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,27, 149,24, 145,12, 142,55, 136,41, 133,26, 133,11, 129,92, 128,94, 128,51, 126,60, 125,78, 125,63, 121,03, 117,34, 113,67, 112,40, 112,33, 112,05, 56,00, 55,97, 53,53. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 446,13783; nalezeno, 446,13786.

PŘÍKLAD 68

2-(4-Chlorfenyl)-3-( 1 -(4-methoxybenzyl)-\H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 96 mg (75 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,50 - 8,35 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 3H), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159,64, 145,18, 142,68, 136,46, 133,33, 133,07, 129,96, 129,90, 128,95, 128,27, 126,51, 125,76, 125,62, 117,40, 114,64, 113,63, 112,01, 55,63, 53,16. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 416,12726; nalezeno, 416,12730.

-28CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 69

3-(1 -Benzyl- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 139 mg (78 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,50 (s, 1H), 8,45 (dt, J= 1,1, 6,9 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 8H), 7,00 (td, J= 1,2, 6,8 Hz, 2H), 5,73 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,20, 142,73, 136,53, 136,40, 133,32, 133,09, 129,92, 129,29, 128,95, 128,65, 128,24, 126,54, 126,12, 125,63, 117,40, 113,65, 111,95, 53,57. HRMS: vypočteno pro [M + H], 386,11670; nalezeno, 386,11681.

PŘÍKLAD 70

2-(4-Chlorfenyl)-3-( 1 -(pyridin-2-ylmethyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)imdazo[ 1,2-a] pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 147 mg (83 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,58 (dt, J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,47 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (td, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,68 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 3H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 155,00, 149,65, 144,91, 142,41, 137,55, 136,14, 133,05, 132,80, 129,64, 128,63, 126,55, 126,16, 125,31, 123,45, 122,21, 117,10, 113,29, 111,70, 54,75. HRMS: vypočteno pro [M + H], 387,11195; nalezeno, 387,11198.

PŘÍKLAD 71

-(1 -Benzyl- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(4-chlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 154 mg (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 8H), 5,68 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,84, 143,02, 137,27, 136,33, 133,59, 132,62, 129,54, 129,25, 128,97, 128,64, 128,34, 123,75, 120,24, 114,75, 114,29, 53,49. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 392,07312; nalezeno, 392,07318.

-29CZ 34975 Ul

PŘÍKLAD 72

-(4-Chlorfenyl)-5 -(1 -(pyridin-2-ylmethyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -b ] th iazol .s

A ,^N

N-N 'Cl

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 143 mg (80 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,57 (ddd, J= 4,8, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,85 (td, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,47 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (dd, J= 7,8, 1,1 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 154,95, 149,61, 149,53, 142,69, 137,55, 136,85, 133,31, 132,31, 129,26, 128,67, 124,16, 123,44, 122,24, 119,94, 114,47, 114,02, 54,64. HRMS: vypočteno pro [M + H], 393,06837; nalezeno, 393,06845.

PŘÍKLAD 73

3-(1-(4-Chlorbenzyl)-1/7-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ l,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 50 %). Výtěžek 145 mg (92 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,49 (s, 1H), 8,45 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 3H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 5H), 7,00 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,57, 142,75, 137,05, 135,01, 133,28, 133,07, 132,35, 130,04, 129,25, 128,95, 128,69, 123,45, 119,96, 114,46, 113,94, 52,40. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 420,07773; nalezeno, 420,07765.

PŘÍKLAD 74

-(1 -(4-Chlorbenzyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,1 -A | th i azol

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 60 %). Výtěžek 136 mg (88 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-óC) δ 8,45 (s, 1H), 8,03 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 4H), 7,40 - 7,36 (m, 3H), 5,68 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,57, 142,75, 137,05, 135,01, 133,28, 133,07, 132,35, 130,04, 129,25, 128,95, 128,69, 123,45, 119,96, 114,46, 113,94, 52,40. HRMS: vypočteno pro [M + H], 426,03415; nalezeno, 426,03423.

-30CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 75

-Chlor-2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1.2-á | py ridazi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze EtOAc/MeOH (0 až 10 %). Výtěžek 190 mg (89 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,78 (s, 1H), 8,33 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,94 7,82 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,38 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,12, 143,30, 138,19, 137,36, 135,24, 133,71, 132,67, 131,84, 131,57, 131,52, 130,60, 130,31, 128,90, 128,84, 128,14, 126,57, 120,71, 117,02, 52,16. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 488,99503; nalezeno, 488,99520.

PŘÍKLAD 76

6-Chlor-3-( 1 -(4-chlorbenzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-6]pyridazin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 60 %). Výtěžek 63 mg (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,74 (s, 1H), 8,33 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 6H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 5,80 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 146,81, 142,97, 137,87, 135,09, 134,87, 133,40, 133,15, 132,40, 130,08, 130,02, 129,02, 128,55, 127,84, 126,10, 120,38, 116,80, 52,44. HRMS: vypočteno pro [M + H], 455,03400; nalezeno, 455,03402.

PŘÍKLAD 77

-(1 -Benzyl- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-chlor-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-b ] py ridazi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 80 %). Výtěžek 36 mg (62 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,73 (s, 1H), 8,33 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,89 (d, 7= 6,6 Hz, 2H), 7,51 - 7,33 (m, 8H), 5,79 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 146,79, 142,95, 137,85, 136,10, 134,81, 133,39, 132,41, 130,00, 129,01, 128,53, 128,42, 128,07, 127,83, 126,10, 120,36, 116,86, 53,23. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 421,07298; nalezeno, 421,07299.

-31 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 78

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-b ] pyridazi n n Λ

Produkt Příkladu 56 (36 mg, 0,07 mmol) byl rozpouštěn ve směsi MeOH/THF (2 ml, 1:1) a byl přidán TEA (0,02 ml, 2 ekvivalenty). Směs byla zchlazena v ledové lázni, odplyněna, přidán Pd(OH)2 (5 mg, 10 mol. %). Reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku přes noc, při teplotě místnosti. Po dokončení reakce byla směs zfiltrována přes celit, odpařena, a odparek čištěn kolonovou chromatografri. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (50 až 100%). Výtěžek 29 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,73 (s, 1H), 8,57 (dd, J= 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J= 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 8H), 5,77 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,17, 143,52, 138,93, 136,19, 135,61, 133,91, 131,17, 129,01, 128,39, 128,36, 128,28, 128,06, 125,98, 125,58, 118,51, 115,93, 53,18. HRMS: vypočteno pro [M + H], 353,15092; nalezeno, 353,15104.

PŘÍKLAD 79

4-((4-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzonitril

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 80 %). Výtěžek 148 mg (82 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,53 (s, 1H), 8,48 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,39 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,23, 142,82, 141,84, 136,69, 133,31, 133,27, 133,14, 129,94, 129,06, 129,00, 126,57, 126,42, 125,70, 119,02, 117,41, 113,65, 111,82, 111,44, 52,96. HRMS: vypočteno pro [M + H], 411,11195; nalezeno, 411,11215.

PŘÍKLAD 80

2-( 1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 80 %). Výtěžek 120 mg (74 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 9,11 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J= 9,1, 6,7,

-32CZ 34975 U1

1,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,69, 140,47, 137,27, 137,05, 134,19, 133,95, 133,64, 132,58, 131,46, 131,09, 130,00, 129,45, 128,30, 127,75, 126,19, 126,02, 123,26, 117,31, 113,72, 113,61, 51,61. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 417,06837; nalezeno, 417,06839.

PŘÍKLAD 81

-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(3,4-dichlorfenyl)imidazo [2,1 -A | th i azo 1

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 60 %). Výtěžek 51 mg (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,61 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,77, 141,34, 136,86, 136,81, 135,00, 131,52, 131,39, 131,24, 131,21, 130,87, 130,44, 130,14, 128,90, 128,65, 127,44, 123,91, 119,85, 114,89, 114,40, 51,92. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 493,95620; nalezeno, 493,95625.

PŘÍKLAD 82

-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(p-tolyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 140 mg (84 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,47 (dd, J= 7,1, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 1,5 Hz, OH), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,97 (td, J= 6,9, 1,7 Hz, OH), 5,74 (s, 1H), 2,32 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,82, 143,87, 137,48, 137,11, 136,79, 131,51, 131,27, 131,23, 131,16, 130,25, 129,17, 128,54, 125,88, 125,74, 125,30, 116,96, 113,06, 110,91, 51,86, 21,01. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 434,09338; nalezeno, 434,09355.

-33 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 83

4-((4-(6-(4-Chlorfenyl)imidazo[2,1 -6]thiazol-5-yl)-lH- l,2,3-triazol-l-yl)methyl)-benzonitril

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 87 mg (87 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,49 (s, 1H), 8,05 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,39 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,61, 142,82, 141,48, 137,13, 133,27, 132,93, 132,37, 129,28, 128,83, 128,72, 123,76, 120,00, 118,72, 114,49, 113,87, 111,11, 52,56. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 487,99978; nalezeno, 487,99993.

PŘÍKLAD 84

4-(3-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 80 %). Výtěžek 189 mg (89 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,44 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 4H), 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,42 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,03 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 178,80, 132,59, 131,51, 131,28, 131,21, 130,39, 128,58, 128,51, 126,70, 126,27, 125,49, 117,31, 113,66, 52,00. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 445,07298; nalezeno, 445,07299.

PŘÍKLAD 85

-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-methoxyfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 80 %). Výtěžek 385 mg (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,46 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 6,96 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, OH), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,78 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159,28, 144,78, 143,76, 137,11, 136,88, 131,49, 131,23, 131,14, 130,23, 129,21, 128,52, 126,50, 125,77, 125,70, 125,23, 116,84, 114,00, 112,96, 110,44, 55,28, 51,88. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 450,08829; nalezeno, 450,08826.

-34CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 86

3-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 80 %). Výtěžek 143 mg (86 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,52 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,57 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 6,89 (td, J= 6,8, 1,3 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162,01 (d, J= 244,2 Hz), 145,01, 143,63, 130,65, 127,68 (d, J= 8,2 Hz), 127,09, 125,23, 116,78, 115,77 (d, 7= 21,5 Hz), 112,51, 109,12. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 488,06511; nalezeno, 488,06511.

PŘÍKLAD 87

-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 80 %). Výtěžek 211 mg (74 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,50 (s, 1H), 8,48 (dt, 7= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 6H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 6,99 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162,40 (d, 7= 245,1 Hz), 145,14, 143,14, 137,30, 136,80, 131,80, 131,53, 131,47, 130,91 (d, 7= 3,1 Hz), 130,62, 130,31 (d, 7= 8,3 Hz), 128,81, 126,41, 126,10, 125,68, 117,33, 115,82 (d, 7 = 21,5 Hz), 113,53, 111,49, 52,21. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 438,06831; nalezeno, 438,06851.

PŘÍKLAD 88

3-( 1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-ethylfenyl)imidazo[ 1,2-«]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek 350 mg (70 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,48 - 8,43 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,97 (td, 7= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 2,61 (q, 7= 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, 7= 7,6 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,85, 143,88, 143,75, 137,12, 136,79, 131,52, 131,24, 131,19, 130,26, 128,56, 127,95, 127,90, 125,90, 125,86, 125,28, 116,98, 113,09, 110,92, 51,91, 28,10, 15,55. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 448,10903; nalezeno, 448,10914.

-35CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 89

Methyl 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyřídin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)-benzoát

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (60 až 90 %). Výtěžek 456 mg (84 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,54 (s, 1H), 8,46 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 3H), 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,00 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 165,39, 144,95, 142,46, 136,39, 135,56, 133,01, 132,84, 132,82, 131,82, 131,52, 130,65, 130,46, 129,62, 128,68, 126,29, 125,94, 125,39, 117,12, 113,37, 111,55, 52,89, 52,07. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 478,08328; nalezeno, 478,08321.

PŘÍKLAD 90

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorfenyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 100 %). Výtěžek 225 mg (73 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 9,31 (s, 1H), 8,49 (dt, J= 6,9, 1,1 Hz, 2H), 8,37 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 3H), 7,73 (dt, 7=9,1, 1,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,02 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,10, 142,84, 136,98, 136,19, 132,88, 132,84, 132,55, 132,06, 131,49, 129,65, 128,73, 126,53, 125,45, 124,34, 122,30, 120,57, 117,14, 113,39, 110,89. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 440,02311; nalezeno, 440,02321.

PŘÍKLAD 91

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorfenethyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 100 %). Výtěžek 138 mg (95 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,33 (s, OH), 8,25 (d, 7= 6,9 Hz, 1H), 7,69 (d, 7= 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,39 (d, 7= 8,5 Hz, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 6,99 (t, 7 = 6,6 Hz, 1H), 4,78 (t, 7 = 6,7 Hz, 1H), 3,26 (t, 7= 6,7 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,84, 142,21, 139,06, 135,60, 132,98, 132,77, 131,08, 131,05, 130,64, 129,49, 129,46, 129,40, 128,61, 126,20, 125,77, 125,00, 117,13, 113,27, 111,64, 50,51, 34,70. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 468,05441; nalezeno, 468,05450.

-36CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 92

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-8-fluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- \H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 100 %). Výtěžek 105 mg (89%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,35 (dd, 7=6,9, 0,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 3H), 7,43 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J= 11,0, 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,98 (ddd, 7=7,7, 6,9, 4,8 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 168,25, 150,90 (d, 7= 249,7 Hz), 142,85, 137,98, 137,64 (d, 7 = 28,8 Hz), 136,22 (d, 7= 1,3 Hz), 135,31, 133,50, 132,72, 131,94 (d, 7= 9,8 Hz), 130,53, 129,99, 129,94, 129,12, 128,62, 126,38, 122,50 (d, 7= 4,9 Hz), 113,70, 112,83 (d, 7= 6,9 Hz), 109,32 (d, 7= 15,9 Hz), 52,54. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 481,07412; nalezeno, 481,07324.

PŘÍKLAD 93

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-7-fluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- \H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 100 %). Výtěžek 75 mg (83 %). ‘HNMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,58 - 8,51 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,58 (ddd, 7= 9,9, 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 4H), 7,05 (td, 7=7,6, 2,7 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 167,96, 160,47 (d, 7= 249,8 Hz), 145,15 (d, 7= 14,2 Hz), 143,16, 137,68, 136,07, 135,04, 133,02, 132,72, 131,66 (d, 7= 9,6 Hz), 130,24, 129,63, 129,53, 128,80, 128,32, 127,69 (d, 7= 11,2 Hz), 125,88, 111,61 (d, 7= 1,5 Hz), 105,38 (d, 7= 29,4 Hz), 100,73 (d, 7= 23,7 Hz), 52,23. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 481,07412; nalezeno, 481,07370.

PŘÍKLAD 94

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-6-fluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- \H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 100 %).

-37CZ 34975 U1

Výtěžek 63 mg (84 %). ‘HNMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,65 (dd, J= 4,8, 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, 7=7,9, 5,8 Hz, 3H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 4H), 5,75 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-7₆) δ 167,98, 153,23 (d, 7 = 234,3 Hz), 143,62 (d, 7= 2,2 Hz), 142,77, 137,67, 135,98, 135,01, 133,06, 132,77, 131,66 (d, 7= 9,8 Hz), 130,27 (d, 7 = 8,0 Hz), 129,63, 128,80, 128,38, 125,79, 118,09 (d, 7=3,6Hz), 117,92 (d, 7= 12,9 Hz), 113,25 (d, 7 = 2,0 Hz), 112,30 (d, 7=42,5 Hz), 52,25. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 481,07412; nalezeno, 481,07346.

PŘÍKLAD 95

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-6,8-difluorimidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl) -benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 79 mg (88 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,60 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 4H), 7,54 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 4H), 5,75 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-Je) δ 167,95, 151,91 (dd, J = 234,7 Hz, J = 11,2 Hz), 149,90 (dd, 7= 253,3 Hz, J= 14,6 Hz), 143,36 (d, 7= 2,0 Hz), 137,67, 135,47, 135,16, 134,93, 133,35, 132,22, 130,32, 130,21, 129,68, 128,87, 128,39, 126,11, 115,20 - 114,94 (m), 109,62 (dd, 7=43,0, 6,1 Hz), 103,01 (dd, 7 = 30,1, 20,3 Hz), 52,27. HRMS: vypočteno pro [M + H], 499,06470; nalezeno, 499,06396.

PŘÍKLAD 96

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-cyklopropylfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 200 mg (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,50 (s, 1H), 8,47 (dt, 7= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (dt, 7= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,48 (d, 7= 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, 7= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (ddd, 7= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,10 7,05 (m, 2H), 6,97 (td, 7= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 1,93 (tt, 7= 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,01 0,87 (m, 2H), 0,74 - 0,66 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,00, 144,86, 143,97, 143,81, 137,72, 136,79, 135,17, 131,08, 130,24, 130,19, 129,66, 128,27, 127,82, 125,84, 125,75, 125,53, 125,24, 116,96, 113,04, 110,88, 52,20, 15,18, 9,84. HRMS: vypočteno pro [M + H], 469,15381; nalezeno, 469,15344.

-38CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 97

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(methylthio)benzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 72 mg (80 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,46 (s, 1H), 8,44 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,91, 142,43, 138,60, 136,24, 133,02, 132,81, 132,52, 129,62, 128,76, 128,67, 126,28, 126,24, 125,67, 125,34, 117,10, 113,35, 111,67, 52,88. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 431,09715; nalezeno, 431,09723.

PŘÍKLAD 98

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(methylsulfonyl)benzyl)- \H-1 2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 613 mg (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,52 (dt, J= 6,8, 1,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,72 (dt, J= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,42 (ddd, J= 9,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (td, J= 6,8, 1,1 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-de) δ 145,13, 143,06, 141,54, 140,72, 137,61, 135,29, 133,03, 132,90, 129,83, 128,91, 128,72, 127,68, 126,50, 125,39, 117,20, 113,61, 111,13, 57,56, 43,65. HRMS: vypočteno pro [Μ - H], 462,07970; nalezeno, 462,07935.

PŘÍKLAD 99

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(pyrrolidin-1 -ylsulfonyl)benzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [1,2-a]pyridin

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 144 mg (93 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,49 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,67-7,73 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,02 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 1,66 (m, 4H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 144,97, 142,99, 140,4, 137,50, 136,50, 134,97, 132-132,89 (m), 129,62, 128,55, 127,63, 126,13, 125,07, 116,98, 113,26, 110,97, 57,43, 47,71, 24,65. HRMS: vypočteno pro [Μ - H], 517,12190; nalezeno, 517,12134.

-39CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 100

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1-(1 -fenylethyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] py řídi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 72 mg (80 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,58 (s, 1H), 8,41 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz, 3H), 7,44 - 7,32 (m, 9H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,08 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 1,96 (d, J= 7,1 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,88, 142,41, 141,14, 136,02, 133,00, 132,75, 129,52, 128,95, 128,58, 128,24, 126,43, 126,20, 125,28, 124,60, 117,08, 113,30, 111,70, 59,89, 21,25. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 400,13235; nalezeno, 400,13214.

PŘÍKLAD 101

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(4-nitrobenzyl)- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 253 mg (88 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,56 (s, 1H), 8,49 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 2H), 7,73 - 7,67 (m, 3H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,39 (ddd, J= 9,0, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (td, J= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,73, 145,24, 143,78, 142,85, 136,75, 133,30, 133,14, 129,95, 129,39, 129,00, 126,55, 126,44, 125,70, 124,43, 117,40, 113,64, 111,80, 52,70. HRMS: vypočteno pro [Μ - H], 430,09; nalezeno, 429,555.

PŘÍKLAD 102

2-( 1 -(4-Chlor-3 -nitrobenzyl- 1H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n

NO;

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 835 mg (83 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,58 (s, 1H), 8,50 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 4H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,36 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 147,65, 144,93, 142,50, 136,94, 136,53, 133,62, 132,99, 132,85, 132,31, 129,63, 128,62, 126,15, 125,94, 125,41, 125,39, 125,10, 117,06, 113,23, 111,50, 51,70. HRMS: vypočteno pro [Μ - H], 465,06281; nalezeno, 465,06250.

-40 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 103

2-Chlor-5 -(1 -(4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl) -177-1,2,3 -triazol-1 -yl)ethyl)-benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 56 mg (81 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,67 (s, 1H), 8,42 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 4H), 7,54 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 (ddt, J= 9,2, 7,5, 2,4 Hz, 4H), 7,38 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,15 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 1,97 (d, J= 7,1 Hz, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 168,06, 144,94, 142,43, 140,11, 137,69, 136,14, 132,97, 132,88, 130,24, 129,51, 128,71, 126,87, 126,27, 125,32, 124,66, 117,10, 113,32, 111,63, 59,04, 21,07. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 477,09919; nalezeno, 477,09891.

Obecný postup V. Redukce nitroskupiny na aminoskupinu

Příslušný nitroderivát byl rozpouštěn v methanolu, a byla přidána kyselina octová (7 ekvivalentů) aFe (3,5 ekvivalentu). Reakční směs byla refluxována až do ukončení reakce. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs extrahována EtOAc, promyta roztokem NaHCOv organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografn.

PŘÍKLAD 104

4-((4-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)anilin

Látka byla připravena Obecným postupem V. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 123 mg (78 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,41 (dt, J= 7,0, 1,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,98 (td, J= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,20 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149,31, 145,14, 142,57, 136,35, 133,35, 133,06, 129,86, 129,63, 128,90, 126,44, 125,58, 125,47, 122,83, 117,37, 114,23, 113,57, 112,10, 53,72. HRMS: vypočteno pro [M + H], 401,12760; nalezeno, 401,12735.

PŘÍKLAD 105

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-anilin

Látka byla připravena Obecným postupem V. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 490 mg (79 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,46 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 3H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,37 (ddd, 7=9,1, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,47 (m, 1H), 5,59

-41 CZ 34975 U1 (s, 2H), 5,50 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,11, 144,88, 142,37, 136,29, 135,75, 132,96, 132,81, 132,80, 129,65, 129,60, 129,49, 128,65, 128,61, 126,19, 126,14, 125,74, 125,33, 117,07, 116,94, 116,02, 114,31, 113,30, 111,65, 52,95. HRMS: vypočteno pro [M + H], 435,08863; nalezeno, 435,08815.

Obecný postup VI. Acetylace anilinů

Sloučenina obsahující anilinovou skupinu byla rozpuštěna v dioxanu, a byl přidán acetanhydrid (1,5 ekvivalentu) a pyridin (1,5 ekvivalentu). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Po ukončení reakce byla směs odpařena, odparek rozpuštěn v EtOAc a promyt vodou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografri.

PŘÍKLAD 106

A-(4-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- \H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)-acetamid

Látka byla připravena Obecným postupem VI. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (40 až 100 %). Výtěžek 63 mg (92 %). ³H NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 10,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,45 - 8,42 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 3H), 7,63 - 7,58 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,04 (s, 3H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,54, 144,88, 142,37, 139,48, 136,20, 133,04,132,78, 130,37, 129,59, 128,65, 128,62, 126,18, 125,58, 125,34, 119,31, 117,08, 113,30, 111,69, 66,52, 53,00, 24,17. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 443,13816; nalezeno, 443,13773.

PŘÍKLAD 107

A-(2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-fenyljacetamid

Látka byla připravena Obecným postupem VI. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (30 až 100 %). Výtěžek 75 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 9,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (dt, 7=6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 4H), 7,54 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (ddd, 7= 9,0, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, 7= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 2,11 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,27, 145,22, 142,68, 136,54, 135,83, 135,80, 133,25, 133,11, 130,25, 129,85, 129,00, 127,90, 126,58, 126,28, 125,78, 125,66, 125,41, 117,35, 114,34, 113,64, 111,84, 52,79, 23,86. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 477,09919; nalezeno, 477,09866.

Obecný postup VII. Hydrolýza esteru

Látka obsahující methyl nebo ethyl esterovou skupinu byla rozpuštěna v THF/H2O 2:1, a byl přidán LÍOH.H2O (4 ekvivalenty). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti

-42CZ 34975 U1 a monitorována TLC. Po skončení reakce byla směs extrahována EtOAc, vodná fáze byla okyselena na pH 2 a znovu extrahována EtOAc. Organické fáze byly sušeny síranem sodným a čištěny kolonovou chromatografri na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 108

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzoová kyselina

Látka byla připravena Obecným postupem VIL Mobilní fáze: H2O/MeOH (10 až 80 %). Výtěžek 528 mg (92 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,56 (s, 1H), 8,46 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,78 (d, 7=2,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 3H), 7,62 (d, 7 = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, 7= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, 7= 18,9, 8,6 Hz, 3H), 7,01 (t, 7 = 6,8 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166,58, 144,94, 142,42, 136,36, 135,43, 133,00, 132,85, 132,14, 131,83, 131,66, 131,37, 130,37, 129,57, 128,70, 126,28, 125,98, 125,36, 117,11, 113,35, 111,54, 52,11. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 430,10653; nalezeno, 430,10615.

Obecný postup VIII. Příprava amidu

Sloučenina s karboxylovou skupinou byla předložena do baňky s kulatým dnem, byl přidán toluen (5 ml) a thionylchlorid (0,5 ml, nadbytek). Reakční směs byla míchána přes noc při 90 °C. Reakční směs byla odpařena do sucha, spolu-odpařena s toluenem, a použita dále bez přečištění. Takto získaný acyl chlorid byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu a ochlazen v ledové lázni. Byl přidán odpovídající amin (1,2 ekvivalentu), dále DIPEA (1,5 ekvivalentu, nebo 2 ekvivalenty v případě aminových solí). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti a monitorována TLC nebo LCMS. Po dokončení reakce byla směs zředěna dichlormethanem (DCM), promyta vodou a čištěna kolonovou chromatografri nebo kolonovou chromatografri na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 109

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)mcthyl)-A'-methoxy-A-methylbenzamid

Látka byla připravena Obecným postupem VIII s modifikací:

2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzoová kyselina (528 mg, 1,13 mmol) byla rozpuštěna v suchém DCM (8 ml) a zchlazena v ledové lázni. Byl přidán oxalylchlorid (0,2 ml, 2 ekv.) a katalytické množství GMF. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový acylchlorid byl použit dále bez přečištění. Acylchlorid byl rozpuštěn v suchém DCM (10 ml) a byl přidán ΛζΟ-dimethylhydroxylamin hydrochlorid (112 mg, 1 ekv.) a TEA (0,32 ml, 2 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pak byla směs zředěna DCM, promyta vodou, čištěna kolonovou chromatografri. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (60 až

-43 CZ 34975 U1

100 %). Výtěžek 521 (91 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,55 (s, 1H), 8,50 - 8,39 (m, 1H), 7,69 (dd, 7=8,7, 2,0 Hz, 3H), 7,58 (d, 7= 8,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 4H), 7,38 (ddd, J= 9,0, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 166,91, 144,93, 142,44, 136,35, 135,93, 135,22, 133,01, 132,85, 130,22, 129,83, 129,57, 129,40, 128,69, 127,15, 126,24, 125,90, 125,34, 117,11, 113,32, 111,55, 61,20, 52,22, 31,99. HRMS: vypočteno pro [M + H], 507,10976; nalezeno, 507,10983.

PŘÍKLAD 110

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzamid

Látka byla připravena Obecným postupem VIII. Mobilní fáze: H2O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek 251 mg (88 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7.) δ 8,56 (s, 1H), 8,51 - 8,43 (m, 1H), 8,00 - 7,84 (m, 1H), 7,70 (td, 7= 6,8, 2,1 Hz, 4H), 7,53 (t, 7= 7,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 4H), 7,00 (qd, 7= 6,8, 6,1, 1,1 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167,85, 140,71, 137,56, 135,11, 134,72, 134,37, 133,41, 133,00, 130,31, 130,17, 129,63, 129,36, 128,39, 127,21, 127,06, 126,55, 117,19, 113,25, 113,19, 52,31. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 463,08354; nalezeno, 463,08359.

PŘÍKLAD 111

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl [methyl )-VN-dimethylbenzamid

Látka byla připravena Obecným postupem VIII. Mobilní fáze: H2O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek 228 mg (95 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,54 (s, 1H), 8,46 (dt, 7= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 3H), 7,58 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, 7= 8,6, 2,2 Hz, 3H), 7,38 (ddd, 7 = 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (d, 7= 2,2 Hz, 1H), 6,99 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,75 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166,79, 144,94, 142,44, 136,80, 136,38, 135,78, 133,01, 132,85, 130,03, 130,02, 129,57, 129,06, 128,70, 127,44, 126,26, 125,92, 125,37, 117,11, 113,34, 111,55, 52,23, 37,65, 34,22. HRMS: vypočteno pro [M + H], 491,11484; nalezeno, 491,11493.

-44CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 112

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl )mcthyl)-A'-methylbenzamid

Látka byla připravena Obecným postupem VIII. Mobilní fáze: H2O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek 87 mg (89 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,57 (s, 1H), 8,47 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 8,41 (q, J= 4,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 3H), 7,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 4H), 7,39 (ddd, 7=9,1, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,77 (d, 7= 4,6 Hz, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 166,58, 144,96, 142,43, 137,62, 136,35, 135,20, 133,01, 132,89, 130,40, 130,24, 129,86, 129,60, 128,75, 128,44, 126,31, 125,94, 125,40, 117,13, 113,38, 111,57, 52,22, 26,17. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 477,09919; nalezeno, 477,09927.

Obecný postup IX. Příprava ketonů reakcí s Grignardovým činidlem

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- 1H-1,2,3-triazol-1 -yl)mcthyl)-A'-methoxy-A-methylbenzamid byl rozpuštěn v suchém THF (6 ml), zchlazen v ledové lázni, odplyněn a baňka naplněna argonem. Grignardovo činidlo (3M v DEE, 2 ekv.) bylo přidáno najednou a směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Pro redukci LAH byla směs míchána při 5 °C po dobu 2 h. Reakce byla zastavena nasyceným roztokem NH4CI a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a přečištěny dle potřeby kolonovou chromatografri (petrolether: EtOAc 70 až 100 %).

PŘÍKLAD 113

-(2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-fenyljethan-1 -on

Látka byla připravena Obecným postupem IX. Mobilní fáze: H2O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek 68 mg (72 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,54 (s, 1H), 8,47 (dt, J= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 4H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (ddd, 7 = 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (td, 7= 6,8, 1,1 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 199,81, 144,92, 142,46, 139,01, 136,36, 135,53, 133,01, 132,82, 131,95, 131,18, 129,76, 129,62, 129,14, 128,68, 126,25, 125,89, 125,38, 117,11, 113,32, 111,56, 52,20, 30,64. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 462,08829; nalezeno, 462,08840.

-45 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 114

-(2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)propan-1 -on

Látka byla připravena Obecným postupem IX. Mobilní fáze: H2O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek 51 mg (69 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,54 (s, 1H), 8,49 - 8,42 (m, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 3H), 7,65 (d, 7= 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 3H), 7,00 (td, 7=6,8, 1,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,93 (q, 7 = 7,2 Hz, 2H), 1,12 - 1,02 (m, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 203,21, 144,92, 142,44, 139,56, 136,35, 135,51, 133,01, 132,82, 131,52, 130,94, 129,60, 129,30, 128,67, 128,46, 126,26, 125,91, 125,38, 117,11, 113,32, 111,56, 52,23, 35,75, 8,03. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 476,10394; nalezeno, 476,10407.

PŘÍKLAD 115

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- 1H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzaldehyd

Látka byla připravena Obecným postupem IX. Ή NMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 10,34 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (dt, 7= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, 7= 1,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 5H), 7,45 7,41 (m, 2H), 7,38 (ddd, 7= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,99 (td, 7= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 189,72, 144,93, 142,46, 136,39, 136,33, 136,13, 135,17, 133,00, 132,83, 132,36, 131,43, 129,59, 128,79, 128,70, 126,24, 125,95, 125,35, 117,11, 113,33, 111,52, 52,06. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 448,07264; nalezeno, 448,07224.

PŘÍKLAD 116 (2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl) -177-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-fenyl)methanol

Methyl 2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- 1H-1,2,3-triazol-1 -yl)-methyl)benzoát (160 mg, 0,334 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (6 ml), ochlazen v ledové lázni aodplyněn. Baňka byla naplněna argonem a byl přidán LAH (0,35 ml, 1 ekv). Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Po dokončení reakce, byl do směsi přidán led a extrahováno EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným

-46CZ 34975 U1 a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (cyklohexan/EtOAc 40 až 70 %). Výtěžek 85 mg (57 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,52 (s, 1H), 8,46 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 4H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 3H), 7,38 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,00 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,51 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,57 (dt, 7=5,4, 0,9 Hz, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,93, 142,41, 140,22, 136,29, 135,16, 133,00, 132,82, 130,72, 129,59, 129,31, 128,71, 127,79, 127,22, 126,24, 125,87, 125,33, 117,11, 113,34, 111,60, 60,22, 52,73. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 450,08829; nalezeno, 450,08835.

PŘÍKLAD 117

3-( 1 -(4-Chlor-3-(methoxymethyl)benzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin

(2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py ridi n-3 -yl)- \H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)-methanol (85 mg, 0,188 mml) byl rozpuštěn v suchém THF (4 ml) a byl přidán NaH (8 mg, 1,1 ekv.). Po 10 min byl přidán CH3I (0,013 ml, 1 ekv.) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla přečištěna kolonovou chromatografií (cyklohexan/EtOAc 30 až 80 %). Výtěžek: 35 mg (40 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,51 (s, 1H), 8,46 (dt, J= 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 3H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,40 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 1,3 Hz, OH), 7,32 (dd, J= 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,36 (d, J= 1,8 Hz, 3H, překryv s vodou). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,92, 142,42, 136,41, 136,33, 135,26, 133,01, 132,81, 131,72, 129,69, 129,59, 128,71, 128,64, 128,46, 126,20, 125,79, 125,30, 117,10, 113,31, 111,60, 70,77,58,30, 52,58. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 464,10394; nalezeno, 464,10396.

PŘÍKLAD 118 (2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py ridi n-3 -yl) -177-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)-methanamin

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benz-amid (160 mg, 0,35 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (5 ml), odplyněn, byl napuštěn argon a byl přidán BH3.THF (1 ml, 3 ekv.). Reakční směs byla míchána přes noc při 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán led a extrahováno EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií EtOAc/MeOH (0 až 40 % + 1 % TEA). Výtěžek: 100 mg (65 %). Ή NMR (401 MHz, DMSOd₆) δ 8,54 (s, 1H), 8,50 - 8,41 (m, 2H), 7,75 - 7,61 (m, 5H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,23 (m, 4H), 7,00 (td, J= 6,8, 1,4 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,93 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,92, 142,45, 137,98, 136,29, 136,27, 135,15, 133,03, 133,02, 132,82, 132,42, 129,65, 128,68, 128,59, 126,22, 125,80, 125,39, 117,10, 113,32, 111,63, 60,92, 52,71. HRMS: vypočteno pro [M + H], 449,10428; nalezeno, 449,10414.

-47 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 119

2-(4-Chlorfcnyl)-3-( l//-pyrazol-4-yl)imidazo| 1,2-α]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (334 mg, 0,94 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (8 ml) a byl přidán 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (183 mg, 1 ekv.) a roztok NaiCO; (3 ekv.) v 2 ml H2O. Reakční směs byla odplyněna a byl doplněn argon. Byl přidán Pd(dppf)Ch (40 mg, 5 % mol.) a směs byla opět odplyněna a doplněn argon. Reakční směs byla míchána přes noc při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek: 112 mg (40 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,92 (t, J= 6,7 Hz, 1H). HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 295,07450; nalezeno, 295,07467.

PŘÍKLAD 120

2-(4-Chlorfcnyl)-3-( l//-pyrrol-2-yl)imidazo| l,2-a]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (430 mg, 1,21 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (12 ml) a byla přidána (l-(terc-butoxykarbonyl)-lH-pyrrol-3-yl)boritá kyselina (260 mg, 1 ekv.) a roztok Na2CO; (392 mg, 3 ekv.) v 3 ml H2O. Reakční směs byla odplyněna a doplněn argon. Byl přidán Pd(PPh ,)4 (72 mg, 5 % mol.) a směs byla opět odplyněna a doplněn argon. Reakční směs byla míchána přes noc při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek: 103 mg (35%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 11,28 (s, 1H), 7,99 (dt, 7=6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,32 (ddd, 7= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,07 (td, 7= 2,7, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,40 - 6,37 (m, 1H), 6,34 (dt, 7= 3,3, 2,5 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,27, 141,30, 133,34, 132,24, 128,58, 128,51, 125,77, 124,66, 120,79, 117,38, 116,91, 114,57, 112,91, 111,12, 109,48. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 294,07925; nalezeno, 294,07926.

-48CZ 34975 U1

PŘIKLAD 121

2-(4-Chlorfenyl)-3-(pyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (605 mg, 1,71 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (16 ml) a byla přidána pyridin-3-ylboritá kyselina (210 mg, 1 ekv.) a roztok Na2COs (540 mg, 3 ekv.) ve 4 ml H2O. Reakční směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Pd(PPh3)4 (72 mg, 5 % mol.) a směs byla odplyněna znovu a doplněna argonem. Reakční směs byla míchána přes noc při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 60 %). Výtěžek: 292 mg (56 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7.) δ 8,74 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,01 (dt, J= 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,38 (dd, J= 14,8, 8,7 Hz, 3H), 6,93 (td, 7=6,8, 1,3 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 151,25, 150,19, 144,72, 141,36, 138,65, 132,97, 132,53, 129,36, 128,72, 126,11, 125,59, 124,71, 124,21, 118,01, 117,14, 113,29. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 306,07925; nalezeno, 306,07933.

PŘÍKLAD 122

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1 -(3.4-dichlorbcnzyl)-17/-py razol -4-yl) im idazo [ 1,2-a]pyridin

2-(4-Chlorfenyl)-3-(lH-pyrazol-4-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (30 mg, 0,1 mmol) byl rozpuštěn v CH3CN (2 ml) a roztok byl odplyněn a doplněn argonem. Byl přidán K2CO3 (15 mg, 1,1 ekv.) a následně l,2-dichlor-4-(chlormethyl)benzen (0,02 ml, 1 ekv.). Reakční směs byla refluxována přes noc pod atmosférou argonu. Produkt byl izolován preparativní TLC, mobilní fáze petrolether/EtOAc 3:2. Výtěžek: 15 mg (32 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,26 (s, OH), 8,09 (dd, 7= 6,9, 1,5 Hz, OH), 7,80 (s, OH), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,58 (d, 7= 2,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, 7= 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 5,49 (s, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,74, 141,23, 140,90, 139,00, 133,78, 132,57, 132,37, 131,36, 130,87, 130,02, 129,79, 129,36, 128,82, 128,38, 125,81, 124,78, 117,28, 113,42, 113,20, 109,08, 54,16. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 453,04351; nalezeno, 453,04356.

PŘÍKLAD 123

2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3.4-dichlorbcnzyl)-17/-py rrol-2-yl )i m idazo [ 1.2-« | pyridin

2-(4-Chlorfenyl)-3-(lH-pyrrol-2-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (76 mg, 0,26 mmol) byl rozpuštěn

-49CZ 34975 U1 v suchém DMF (2 ml), odplyněn a byl doplněn argon. Byl přidán NaH (10 mg, 1,3 ekv., 60 % v minerálním oleji) a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Byl přidán l,2-dichlor-4-(chlormethyl)benzen (0,05 ml, 1,3 ekv.) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Pak byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri, mobilní fáze petrolether/EtOAc (15 až 50 %). Výtěžek: 25 mg (21 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,57 (m, 3H), 7,47 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (ddd, 7=9,0, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (td, 7=6,8, 1,1 Hz, 1H), 6,64 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, 7 = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, 7=3,6, 1,7 Hz, 1H), 6,43 - 6,38 (m, 1H), 4,80 (d, 7= 15,4 Hz, H), 4,53 (d, 7= 15,4 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,60, 142,39, 138,69, 132,84, 132,59, 130,86, 130,34, 129,80, 128,70, 128,62, 127,99, 127,04, 126,00, 125,48, 123,94, 118,69, 116,79, 113,98, 112,70, 112,19, 109,16, 49,78. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 452,04826; nalezeno, 452,04842.

PŘÍKLAD 124

2-(4-Chlorfenyl)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-«]pyridin (0,2 g, 0,56 mmol) byl předložen spolu s (6-methoxypyridin-3-yl)boritou kyselinou (1.1 ekv.) a rozpuštěn v dioxanu (8 ml), byl přidán roztok Na2CO3 v 2 ml H2O. Reakční směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Pd(dppf)Ch (5 mol. %) a směs byla znovu odplyněna a doplněna argonem. Reakční směs byla míchána přes noc při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek: 100 mg (53 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7.) δ 8,29 (dd, 7= 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, 7= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, 7= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, 7= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,33 (ddd, 7= 9,0, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, 7= 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,90 (td, 7=6,8, 1,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164,28, 149,39, 144,77, 142,09, 141,25, 133,43, 132,65, 129,46, 128,97, 126,10, 124,57, 118,88, 118,25, 117,33, 113,36, 112,12, 53,94. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 336,0904; nalezeno, 336,0902.

PŘÍKLAD 125

-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)pyridin-2-ol (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena z meziproduktu z příkladu 124.

2-(4-Chlorfenyl)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin byl reagován přes noc s 4M HCl/dioxanem při 95 °C. Po dokončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek neutralizován nasyceným roztokem NaHCCE a extrahován EtOAc. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, odpařena a přečištěna kolonovou chromatografií. Mobilní fáze H2O/MeOH 15 až 90%. Výtěžek 72 mg (73%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 12,04 (s, 1H), 8,12 (dt,

- 50 CZ 34975 Ul

J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,32 (ddd, J= 9,0, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 9,4, 0,7 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162,36, 144,57, 143,64, 140,96, 138,82, 133,48, 132,60, 129,35, 129,01, 126,01, 124,89, 121,73, 117,63, 117,22, 113,19, 106,40. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 322,07417; nalezeno, 322,07397.

PŘÍKLAD 126

-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1 ,Ί-α]pyridin-3 -yl)pyridin-2-amin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin (0,2 g, 0,56 mmol) byl předložen spolu s pinakolesterem 2-aminopyridin-5-borité kyseliny (1,1 ekv.) a rozpuštěn v dioxanu (8 ml), a byl přidán Na2CO3 ve 2 ml H2O. Reakční směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Pd(dppf)CL (5 mol. %) a směs byla znovu odplyněna a doplněna argonem. Reakční směs byla míchána přes noc při 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 70 %). Výtěžek: 100 mg (53 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,00 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,62 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,30 (ddd, J= 9,0, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 160,23, 149,97, 144,19, 140,26, 139,39, 133,53, 132,09, 128,97, 128,58, 125,43, 124,19, 119,37, 117,01, 112,82, 112,32, 108,79. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 321,0907; nalezeno, 321,0909.

PŘÍKLAD 127

2-Chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)amino)benzamid

5-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amin byl předložen spolu s 5-brom-2-chlorbenzamidem (1 ekv.) a zředěn dioxanem a směs byla odplyněna a doplněna argonem. K roztoku NaíBuO (1,5 ekv.) byly přidány XantPhos (10 mol. %) a Pd2dba3 (5 mol. %) a směs byla míchána přes noc při 100 °C. Směs byla přefiltrována přes celit a rozpouštědlo bylo odpařeno na minimální objem, produkt přečištěn chromatograficky. Mobilní fáze EtOAc, pak H₂O/MeOH (20 až 100 %). Výtěžek 45 mg (51 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 9,67 (s, 1H), 8,30 (dd, J= 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 3H), 7,71 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 3H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,38 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, 7=8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,53, 155,68, 149,29, 144,40, 140,74,

- 51 CZ 34975 U1

140,26, 139,88, 137,53, 133,32, 132,27, 129,89, 129,16, 128,68, 125,71, 124,33, 120,63, 119,95, 118,64, 117,93, 117,06, 115,77, 113,00, 112,08. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 474,08829; nalezeno, 474,08786.

PŘÍKLAD 128

2-Chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)oxy)benzamid

Ή

Q a

5-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-ol (1,5 ekv.) byl předložen spolu s 5-brom-2-chlorbenzamidem (50 mg, 1 ekv.) a BPPO (2 mol. %), Cul (2 mol. %) a K3PO4 (2 ekv.). Směs byla odplyněna a doplněna argonem a suchým DMF (1 ml). Směs byla odplyněna a doplněna argonem a přes noc zahřívána na 110 °C. Směs byla přefiltrována přes celit, 15 rozpuštěna v MeOH a přečištěna kolonovou chromatografií. Mobilní fáze: H2O/CH3CN (20 až 100 %). Produkt byl krystalizován z THF. Výtěžek: 4 mg (6 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-r/e) δ 8,36 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 4H), 7,50 (dd, J= 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,33 (ddd, J= 8,9, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 9,4 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, 20 DMSO) δ 167,32, 160,73, 144,41, 143,38, 141,21, 140,86, 139,01, 137,62, 133,12, 132,42, 130,28, 129,69, 129,48, 129,23, 128,81, 127,32, 125,87, 125,10, 121,99, 116,95, 116,82, 112,87, 107,21. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 474,06503; nalezeno, 474,06512.

PŘÍKLAD 129

Methyl 2-chlor-5-(kyanomethyl)benzoát (meziprodukt)

Methyl 5-(brommethyl)-2-chlorbenzoát (1 g, 3,54 mmol) byl rozpuštěn v suchém CH3CN a směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán K2CO3 (540 mg, 1,1 ekv.) alMSCN (0,66 ml, 1,5 ekv.). Reakční směs byla míchána při 60 °C po dobu 7 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přilit 1M NaOH, extrahováno EtOAc a vysušeno síranem sodným. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií, mobilní fáze petrolether/EtOAc (15 až 60 %). Výtěžek 415 mg (56 %) jako olej. Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (ddt, 7=8,3, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 4,14 (t, 7=0,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165,50, 133,30, 131,85, 131,61, 131,45, 131,08, 130,72, 119,14, 53,16, 22,12. HRMS: vypočteno pro [M + H], 210,03163; nalezeno, 210,03151.

-52CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 130

2-Chlor-5-(kyanomethyl)benzoová kyselina (meziprodukt)

Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 13,16 (s, 3H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H). HRMS: vypočteno pro [Μ - H], 194,00143; nalezeno, 194,00129.

PŘÍKLAD 131

2-Chlor-5-(kyanomethyl)-A(A-dimethylbenzamid (meziprodukt)

Výtěžek: 125 mg (86 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,56 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166,66, 136,91, 131,34, 130,23, 130,10, 128,50, 127,71, 118,97, 37,67, 34,21, 21,93. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 223,06327; nalezeno, 223,06327.

PŘÍKLAD 132

2-Chlor-5-(kyanomethyl)-A-methylbenzamid (meziprodukt)

X/

Výtěžek: 235 mg (91 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,41 (q, J= 4,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 4,07 (t, J= 0,7 Hz, 2H), 2,75 (d, J= 4,6 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166,70, 137,91, 130,98, 130,81, 130,62, 129,59, 129,01, 119,26, 26,85, 22,11. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 209,04762; nalezeno, 209,04754.

PŘÍKLAD 133

2-Chlor-5 -(kyanomethyl)benzamid (meziprodukt)

G: o

A A..

Výtěžek: 235 mg (91 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 7,93 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 4,08 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167,87,

- 53 CZ 34975 U1

137,76, 130,62, 130,39, 130,34, 129,07, 128,51, 119,00, 21,84. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 217,01391; nalezeno, 217,01405.

Obecný postup X. Esterifikace kyano skupiny

Kyanomethylbenzamidový derivát byl rozpuštěn v malém množství suchého MeOH a byl přidán TMSC1 (2 ekv ). Reakční směs byla míchána 4 h při 50 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a přečištěny kolonovou chromatografri na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 134

Methyl 2-(4-chlor-3-(dimethylkarbamoyl)fenyl)acetát (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem X. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70%). Výtěžek: 110 mg (97 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7.) δ 7,47 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,76 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171,65, 167,31, 136,55, 134,58, 131,89, 129,66, 129,31, 127,98, 52,30, 39,39, 37,96, 34,45. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 256,07350; nalezeno, 256,07370.

PŘÍKLAD 135

Methyl 2-(4-chlor-3-(methylkarbamoyl)fenyl)acetát (meziprodukt)

X Á

Q T

Ύ ¹ r'

-X.

Sloučenina byla připravena obecným postupem X. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70%). Výtěžek: 118 mg (61 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,35 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,75 (d, J= 4,6 Hz, 3H).¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171,64, 167,02, 137,40, 134,00, 132,17, 130,25, 129,91, 128,77, 52,29, 26,42. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 242,05785; nalezeno, 242,05789.

PŘÍKLAD 136

Methyl 2-(3-karbamoyl-4-chlorfenyl)acetát (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem X. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70%). Výtěžek: 51 mg (53 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7.) δ 7,88 (d, 7=6,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, 7= 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), ,¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171,66, 168,61, 137,48, 135,75, 132,06, 130,04, 129,79, 128,56,

- 54 CZ 34975 U1

52,29, 39,46. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 228,04220; nalezeno, 228,04221.

PŘÍKLAD 137

2-(4-Chlor-3-(dimethylkarbamoyl)fenyl)octová kyselina (meziprodukt) čí δ

I 1 ?

Sloučenina byla připravena obecným postupem VII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70%). Výtěžek: 228 mg (97 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-óC) δ 12,47 (s, 1H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172,36, 167,09, 136,17, 134,98, 131,63, 129,24, 129,01, 127,44, 37,67, 34,16. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 242,05785; nalezeno, 242,05764.

PŘÍKLAD 138

2-(4-Chlor-3-(methylkarbamoyl)fenyl)octová kyselina (meziprodukt)

Q' 7'

V”

Sloučenina byla připravena obecným postupem VII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70 %). Výtěžek: 180 mg (97 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-óC) δ 12,45 (s, 1H), 8,34 (q, J= 4,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (d, J= 4,6 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172,67, 167,13, 137,28, 134,66, 132,19, 130,24, 129,79, 128,54, 39,99, 26,42. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 250,02414; nalezeno, 250,02402.

PŘÍKLAD 139

2-(3-Karbamoyl-4-chlorfenyl)octová kyselina (meziprodukt)

Ο! β A 1,

Sloučenina byla připravena obecným postupem VII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70%). Výtěžek: 34 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 12,51 (bs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32 (dt, J= 8,1, 4,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172,45, 168,32, 137,11, 134,39, 131,82, 129,76, 129,53, 128,01, 39,81. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 236,00849; nalezeno, 236,00852.

Obecný postup XI.

2-Aminothiazol/2-Aminopyridin (3 ekv.) byl rozpuštěn v CH3CN a byl přidán ethyl 3-(4-chlorfenyl)-3-oxopropanoát (1 ekv.) ve formě roztoku v CH3CN, pak byl

- 55 CZ 34975 U1 přidán CBr4 (2 ekv.). Reakční směs byla míchána přes noc při 80 °C. Po dokončení reakce byla směs odpařena na minimální objem, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a přečištěny kolonovou chromatografri.

PŘÍKLAD 140

Ethyl 6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,1 -b]thiazole-5-karboxylát (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XI. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (25 až 50 %). Výtěžek: 365 mg (82 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 2H), 7,54 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,l Hz, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 159,18, 152,65, 151,43, 133,50, 132,49, 131,49, 127,90, 121,94, 116,12, 114,53, 60,83, 14,12. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 307,03025; nalezeno, 307,03034.

Obecný postup XII. Příprava hydrazidu

Esterový derivát byl rozpuštěn v absolutním EtOH a byl přidán N2H4.H2O (10 ekv.). Reakční směs byla refluxována přes noc. Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti a vzniklá sraženina byla přefiltrována, promyta EtOH a vysušena.

PŘÍKLAD 141

2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -karbohydrazid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XII. Výtěžek: 412 mg (87%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,40 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 160,38, 144,68, 143,00, 132,96, 132,64, 129,97, 128,57, 126,85, 126,37, 117,04, 115,62, 113,53. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 287,06942; nalezeno, 287,06950.

PŘÍKLAD 142

6-(4-Chlorfenyl)imidazo[2,1 -á |thiazol-5-karbohydrazid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XII. Výtěžek: 440 mg (64 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-de) δ 9,44 (s, 1H), 7,93 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,41 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 160,40, 150,25, 145,32, 133,13, 132,89, 130,02, 128,77, 120,65, 117,89, 115,20. HRMS: vypočteno pro [M + H],

-56CZ 34975 U1

293,02584; nalezeno, 293,02590.

Obecný postup XIII. Acylace HATU acylation

Hydrazidový derivát byl rozpuštěn v suchém DMF a byl přidán derivát fenyloctové kyseliny (1 ekv.). Reakční směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán HATU (1,2 ekv.) a DIPEA (1,2 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti a monitorována UPLC. Po dokončení reakce byl roztok odpařen na minimální objem a přečištěn kolonovou chromatografií na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 143

2-(4-Chlorfenyl)-/V'-(2-(3,4-dichlorfenyl)acetyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-karbohydrazid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIII. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 80 %). Výtěžek: 298 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 10,49 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,49 (dd, J= 9,0, 2,3 Hz, 2H), 7,44 (ddd, J= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,10 (td, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,21, 160,31, 145,02, 144,01, 136,78, 133,29, 132,28, 131,35, 130,97, 130,62, 130,18, 129,86, 129,58, 128,59, 127,33, 126,68, 117,16, 114,63, 113,89, 35,98. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 473,03334; nalezeno, 473,03327.

PŘÍKLAD 144

6-(4-Chlorfenyl)-/V'-(2-(3,4-dichlorfenyl)acetyl)imidazo[2,l-6]thiazol-5-karbohydrazid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIII. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (40 až 80 %). Výtěžek: 253 mg (78 %). Ti NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 10,41 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,05 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,62 (dd, J= 5,1, 3,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,34 (dd, 7=8,3, 2,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,40, 159,92, 150,93, 146,58, 137,08, 133,22, 132,72, 131,59, 131,23, 130,88, 130,17, 130,10, 129,84, 128,80, 120,86, 116,88, 115,67, 46,20. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 476,97520; nalezeno, 476,97455

- 57 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 145

2-Chlor-5-(2-(2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-karbonyl)hydrazinyl)-2-oxoetliyl)-AA-dimethylbenzamid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 70 %). Výtěžek: 290 mg (83 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 10,54 - 10,48 (m, 1H), 10,46 - 10,41 (m, 1H), 8,81 (dt, J= 6,9, 1,3 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 4H), 7,42 (td, J= 9,2, 8,3, 1,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,11 (td, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,40, 167,10, 160,27, 144,95, 143,91, 136,29, 135,35, 133,31, 132,19, 131,26, 130,18, 129,41, 128,64, 128,57, 127,55, 127,37, 126,70, 117,09, 114,66, 113,92, 48,79, 37,71, 34,20. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 510,10942; nalezeno, 510,10991.

PŘÍKLAD 146

2-Chlor-5-(2-(2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-karbonyl)hydrazinyl)-2-oxoetliyl)-A-methylbenzamid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (20 až 80 %). Výtěžek: 312 mg (86 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 10,50 (s, 1H), 10,46 (s, OH), 8,85 8,78 (m, 1H), 8,36 (q, J= 4,6 Hz, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 7H), 7,10 (td, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,75 (d, J= 4,6 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,39, 166,80, 160,29, 144,98, 143,94, 137,09, 134,74, 133,27, 132,26, 131,57, 130,14, 129,68, 129,64, 128,58, 128,30, 127,29, 126,68, 117,14, 114,67, 113,86, 26,16. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 496,09377; nalezeno, 496,09422.

PŘÍKLAD 147

2-Chlor-5-(2-(2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-karbonyl)hydrazinyl)-2-oxoethyl)benzamid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIII. Mobilní fáze H2O/MeOH (30 až 100 %).

-58CZ 34975 U1

Výtěžek: 288 mg (98 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 10,50 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,82 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 6H), 7,11 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,46, 168,30, 160,33, 145,02, 143,98, 137,20, 134,70, 133,31, 132,28, 131,49, 130,18, 129,69, 129,51, 128,62, 128,11, 127,34, 126,72, 117,16, 114,70, 113,90, 52,04. HRMS: vypočteno pro [M+Na], 504,06007; nalezeno, 504,06048.

Obecný postup XIV. Cyklizace na 1,3,4-thiadiazol

Do baňky s kulatým dnem byl předložen hydrazinový derivát, odplyněno a naplněno argonem. Byl přidán suchý toluen a směs byla znovu odplyněna a doplněn argon. Bylo přidáno Lawessonovo činidlo (3 ekv.) nebo P2S5 (2 ekv.) a směs byla míchána přes noc při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a vysušena. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri.

PŘÍKLAD 148

2-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-5 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,3,4-thiadiazol

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIV s použitím Lawessonova činidla. Mobilní fáze H₂O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek: 44 mg (21 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-7,) δ 9,35 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,31 (ddd, J= 8,2, 4,5, 1,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 163,75, 158,07, 147,63, 146,86, 135,84, 134,23, 132,26, 131,72, 131,62, 131,43, 131,16, 130,56, 130,10, 128,84, 128,55, 128,08, 117,70, 115,31, 106,65, 29,99. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 477,00472; nalezeno, 477,00467.

PŘÍKLAD 149

2-Chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl)-VA-dimethylbenzamid

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIV s použitím činidla P2S5. Mobilní fáze H₂O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek: 75 mg (36 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 9,49 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (td, J= 8,4, 6,7 Hz, 3H), 7,44 (dd, J= 8,5, 5,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 166,88, 158,33, 148,17, 145,97, 137,17, 136,65, 134,40, 132,20,

-59CZ 34975 U1

131,49, 131,13, 131,05, 129,82, 129,04, 128,38, 128,32, 128,25, 127,94, 127,59, 117,29, 114,84, 112,08, 37,63, 34,17, 33,67. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 508,07601; nalezeno, 508,07605.

PŘÍKLAD 150

2-Chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)-A-methylbenzothioamid

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIV s použitím činidla P2S5.Mobilní fáze H₂O/MeOH (30 až 100 %). Výtěžek: 35 mg (29 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 10,50 (p, J= 5,0 Hz, 1H), 9,60 - 9,37 (m, 1H), 7,80 (dt, 7=9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,57 (dq, 7= 9,5, 3,4, 2,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (d, 7= 7,4 Hz, 1H), 7,24 (td, 7= 6,9, 1,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,09 (d, 7= 4,7 Hz, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 195,66, 166,53, 158,33, 148,12, 145,98, 142,68, 136,41, 134,43, 132,18, 131,47, 130,43, 129,81, 129,25, 129,10, 128,25, 127,56, 127,05, 117,29, 114,84, 112,05, 33,47, 32,60. HRMS: vypočteno pro [M + H], 494,06036; nalezeno, 494,06045.

Obecný postup XV. Tvorba 1,3,4-oxadiazolu

Hydrazidový intermediát byl rozpuštěn v suchém DCM a byl přidán tosyl chlorid (1,5 ekv.) aTEA (3 ekv.) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla zředěna vodou, extrahována EtOAc, organická fáze byla promyta nasyceným roztokem NaHCOs. Organická fáze byla vysušena síranem sodným. Produkt byl izolován kolonovou chromatografri na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 151

2-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-5-(3,4-dichlorbenzyl)-l,3,4-oxadiazol

Sloučenina byla připravena z 2-(4-chlorfenyl)-V-(2-(3,4-dichlor-fenyl)acetyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-karbohydrazid obecným postupem XV. Mobilní fáze hexan/EtOAc (30 až 60 %). Výtěžek 16 mg (6 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-ď,) δ 9,30 (dt, 7= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (dt, 7= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 3H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 4,35 (s, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 163,81, 158,08, 147,83, 146,98, 135,75, 134,31, 132,41, 131,77, 131,62, 131,32, 131,12, 130,70, 129,92, 128,65, 128,52, 127,96, 117,70, 115,12, 106,70, 30,17. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 455,02277; nalezeno, 455,02282.

-60CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 152

2-Chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)-A-methylbenzamid

Sloučenina byla připravena obecným postupem XV. Mobilní fáze: hexan/EtOAc (30 až 100 %). Výtěžek 16 mg (6 %)?Η NMR (401 MHz, DMSO-7.) δ 9,34 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (q, J= 4,5 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,61 (ddd, 7=9,0, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (td, 7= 6,9, 1,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,75 (d, 7= 4,6 Hz, 3H). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 166,56, 163,71, 157,77, 147,36, 146,56, 137,36, 133,96, 133,63, 132,00, 131,53, 131,16, 129,96, 129,50, 129,01, 128,53, 128,37, 127,79, 117,40, 115,00, 106,35, 29,84, 26,14. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 500,06515; nalezeno, 500,06550.

PŘÍKLAD 153

2-(4-Chlorfenyl) -3 -ethynylimidazo [ 1,2 -a] pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (513 mg, 1,58 mmol) byl rozpuštěn v MeOH a byl přidán K2CO3 (435 mg, 2ekv.). Reakce byla míchána při teplotě místnosti a monitorována TLC. Po dokončení reakce byla směs zředěna DCM a promyta vodou. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným, vysušeny, a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 50%). Výtěžek 362 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,46 (dt, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,71 (dt, 7= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (ddd, 7= 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,95, 144,71, 133,40, 131,99, 128,97, 128,32, 128,28, 127,70, 125,77, 117,27, 114,16, 103,47, 94,39, 72,47. HRMS: vypočteno pro [M + Na], 253,05270; nalezeno, 253,05273.

PŘÍKLAD 154

-Benzyl-5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py řídi n-3 -yljisoxazol

Fenylacetaldehyd (0,045 ml, 1 ekv.) byl rozpuštěn v FLO/z-BuOH (4 ml) a byl přidán NH2OH.HCI (30 mg, 1 ekv.) aNaOH (20 mg, 1 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3h a pak byly přidány 2-(4-chlorfenyl)-3-ethynylimidazo[l,2-a]pyridin (100 mg, 0,39 mmol), chloramin T (120 mg, 1 ekv.) a Cul (8 mg, 10 mol. %), a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri na

-61 CZ 34975 U1 reverzní fázi. Mobilní fáze H2O/CH3CN (10 až 100%). Výtěžek 99 mg (66%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/e) δ 8,48 (dt, J= 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (ddt, J= 6,9, 4,6, 3,1 Hz, 1H), 7,12 (td, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,11 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 163,90, 160,02, 146,13, 145,18, 137,73, 133,78, 132,59, 130,33, 129,23, 129,09, 129,04, 127,82, 127,16, 126,15, 117,66, 114,67, 105,32, 31,94. Anal.(C₂₃Hi₆ClN₃O.0.75H₂O) C, Η, N. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 386,10547; nalezeno, 386,10564. EA: C, 69,17; H, 4,42; N, 10,52. Nalezeno: C, 68,94; H, 4,11; N, 10,41.

PŘÍKLAD 155

2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyřídin-3 -karboxylová kyselina (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem VII s malou modifikací. Produkt byl přefiltrován jako sraženina po okyselení. Výtěžek: 548 mg (kvant.). Ή NMR (401 MHz, DMSO-r/e) δ 9,40 9,32 (m, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 3H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,50 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 2H), 7,21 (td, 7=6,9, 1,3 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 162,11, 151,23, 146,75, 133,77, 133,70, 132,35, 129,28, 128,92, 128,80, 128,04, 127,77, 117,53, 115,02, 112,51. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 273,04253; nalezeno, 273,04262.

Obecný postup XVI. Tvorba 1,2,4-oxadiazolu

Derivát karboxylové kyseliny byl rozpuštěn v suchém DMF, odplyněn a doplněn argonem. Byly přidány EDC (1 ekv.) a HOBt (1 ekv.) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min. Pak byl přidán roztok (£)-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V'-hydroxyacetimidamidu v suchém DMF a reakční směs byla míchána přes noc při 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti byla směs zředěna EtOAc, promyta roztokem NaHCO₃, vodou, a organická fáze byla vysušena síranem sodným. Produkt byl izolován kolonovou chromatografií. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (20 až 60 %).

PŘÍKLAD 156

-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-3 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol

Sloučenina byla připravena obecným postupem XVI. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (50 až 70 %). Výtěžek: 250 mg (52 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 9,41 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dt, J= 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J= 9,0, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,42 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,27, 167,90, 150,18, 147,19, 137,02, 134,29, 132,16, 131,54, 131,33, 131,19, 130,82, 129,90, 129,77, 129,38, 128,39, 128,01, 117,58, 115,47, 30,46. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 455,02277; nalezeno, 455,02288.

-62CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 157

-(6-(4-Chlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol-5 -yl)-3 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol

Sloučenina byla připravena obecným postupem XVI. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (50 až 70 %). Výtěžek: 250 mg (52 %). Ή NMR (500 MHz, DMSO-7,) δ 8,33 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 4,23 (s, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 168,78, 167,94, 153,92, 150,51, 137,29, 134,31, 132,08, 131,65, 131,45, 131,25, 131,09, 130,18, 130,10, 128,70, 121,58, 117,20, 109,75, 30,64. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 460,97919; nalezeno, 460,97921.

Obecný postup XVII. Chlormethylacylace heteroarylu

6-(4-Chlorfenyl)imidazo[2,l-b]thiazol nebo 2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (1 mmol) byl rozpuštěn v suchém dioxanu (4 ml) a byl přidán chloracetyl chlorid (3 ekv.). Reakční směs byla míchána v atmosféře argonu 30 minut při 70 °C, a pak přes noc při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořila sraženina. Suspenze byla zředěna nasyceným roztokem NaHCOs a extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a přečištěna kolonovou chromatografri. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 60 %).

PŘÍKLAD 158

2-Chlor-1 -(6-(4-chlorfenyl)imidazo [2,1 -b]thiazol-5 -yl)ethan-1 -on (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XVII. Výtěžek: 273 mg (91 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 8,46 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 4,41 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 180,76, 154,65, 153,23, 134,82, 133,38, 132,00, 129,02, 122,62, 122,19, 117,57, 47,18. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 310,98072; nalezeno, 310,98089.

PŘÍKLAD 159

2-Chlor-1 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)ethan-1 -on (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XVII. Výtěžek: 492 mg (76 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-rie) δ 9,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,85 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,45 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182,37, 151,37, 145,94, 135,44, 132,49, 132,19, 132,15, 129,23,

-63 CZ 34975 U1

129,22, 119,42, 117,34, 116,76, 47,93. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 305,02429; nalezeno, 305,02434.

Obecný postup XVIII. Příprava 1,3-thiazolu.

Chlormethylový intermediát byl rozpuštěn v EtOH a byl přidán 2-(3,4-dichlorfenyl)-ethanthioamid (1,5 ekv.). Reakční směs byla refluxována přes noc. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs přečištěna kolonovou chromatografií na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 160

4-(2-(4-Chlorfenyl)imidazo[l,2-«]pyridin-3-yl)-2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol

Sloučenina byla připravena obecným postupem XVIII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (20 až 80%). Výtěžek: 112 mg (62 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-óý) δ 8,42 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,67 (q, J= 8,1 Hz, 4H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 6,99 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,57, 144,48, 143,11, 142,15, 139,27, 133,16, 132,66, 131,29, 131,25, 130,96, 129,86, 129,73, 129,68, 128,56, 126,10, 125,41, 121,39, 117,09, 115,60, 113,16, 37,34. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 470,00468; nalezeno, 470,00488.

PŘÍKLAD 161

6-(4-Chlorfenyl)-5-(2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol-4-yl)imidazo[2,l-b]thiazol

Sloučenina byla připravena obecným postupem XVIII. Mobilní fáze H2O/CH3CN (20 až 80%). Výtěžek: 213 mg (61 %).Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,01 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 4H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 4,46 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169,35, 149,37, 143,99, 143,09, 139,54, 133,79, 132,56, 131,60, 131,53, 131,24, 130,15, 130,04, 129,84, 128,83, 120,43, 118,35, 117,72, 114,49, 37,55. HRMS: vypočteno pro [M + H], 475,96110; nalezeno, 475,96130.

Obecný postup XIX. Příprava oximů

Aromatický aldehyd byl rozpuštěn v DCM a byl přidán NH2OH.HCI (1,2 ekv.) a TEA (1,2 ekv.). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, promyta vodou, a organická fáze byla vysušena síranem sodným a vysušena. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií.

-64CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 162 (E)-2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzaldehyd oxim

Sloučenina byla připravena obecným postupem XIX. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (50 až 100 %). Výtěžek: 75 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 11,75 (s, IH), 8,51 (s, IH), 8,46 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, IH), 8,36 (s, IH), 7,78 (d, J= 2,2 Hz, IH), 7,71 - 7,66 (m, 4H), 7,56 (d, 7= 8,3 Hz, IH), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 7,00 (td, 7=6,8, 1,3 Hz, IH), 5,77 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,22, 144,72, 142,75, 136,69, 136,00, 133,29, 133,13, 132,37, 131,02, 130,78, 130,63, 129,89, 128,97, 126,54, 126,35, 126,16, 125,63, 117,41, 113,67, 111,85, 52,64. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 463,08354; nalezeno, 463,08301.

PŘÍKLAD 163

3-(4-Bromfenyl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 23 (300 mg, 0,846 mmol) byl předložen spolu s (4-bromfenyl)borité kyseliny (1 ekv.) a rozpuštěn ve směsi dioxan/H2O (4:1; 8 ml). Byl přidán Na₃CO₃ (3 ekv.) a směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Pd(dppf)C12.DCM (5 mol. %) a směs byla znovu odplyněna a doplněna argonem. Směs byla míchána přes noc při 95 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri. Mobilní fáze: cyklohexan/EtOAc (20 až 60 %). Výtěžek: 193 mg (59%). ¹³CNMR(101 MHz, DMSO) δ 144,73, 140,86, 133,34, 133,20, 133,17, 132,72, 129,61, 129,22, 128,92, 128,75, 126,10, 124,32, 123,04, 117,42, 113,42.

PŘÍKLAD 164

2-(4-Chlorfenyl)-3-(6-chlorpyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 23 (300 mg, 0,846 mmol) byl předložen spolu s (6-chlorpyridin-3-yl)boritou kyselinou (1,3 ekv.) a rozpuštěn ve směsi dioxan/H2O (4:1; 8 ml). Byl přidán Na2CO₃ (3 ekv.) a směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Pd(dppf)C12.DCM (5 mol. %) a směs byla znovu odplyněna a doplněna argonem. Směs byla míchána přes noc při 95 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna vodou a extrahována

-65CZ 34975 U1

EtOAc. Organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografn. Mobilní fáze: cyklohexan/EtOAc (15 až 60%). Výtěžek: 183 mg (63 %). 'HNMR (401 MHz, DMSO-7₆) δ 8,53 (dd, J= 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 6,93 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 151,85, 151,07, 145,19, 142,40, 142,01, 133,04, 132,95, 129,75, 129,07, 126,53, 125,76, 125,37, 124,70, 117,40, 116,95, 113,59.

PŘÍKLAD 165

-(4-Benzylfenyl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1 ,Ί-α] py ridi n

3-(4-Bromfenyl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 163 byl rozpuštěn v bezvodém THF (6 ml) v atmosféře argonu. Byl přidán Pd2dba3 (5 mol. %) a XantPhos (15 mol. %). Ke směsi byl přidán roztok bromidu benzylzinku 0,5 M v THF (2 ekv.) a směs byla míchána přes noc při 60 °C. Směs byla odpařena na minimální objem, adsorbována na siliku a přečištěna dvakrát kolonovou chromatografn. Mobilní fáze: cyklohexan/EtOAc (30 až 100%) a H2O/ACN (30 až 100%). Výtěžek: 143 mg (72 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,95 (d, 7= 6,8 Hz, 1H), 7,63 (d, 7= 9,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, 7= 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, 7= 8,2 Hz, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 6H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,17, 142,47, 140,85, 140,15, 133,33, 132,22, 130,77, 130,13, 129,17, 129,03, 128,71, 128,50, 126,78, 126,30, 125,51, 123,96, 120,97, 117,06, 112,93,66,52.

PŘÍKLAD 166

-(6-Benzylpyridin-3 -yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin

2-(4-chlorfenyl)-3-(6-chlorpyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 164 byl rozpuštěn v bezvodém THF (6 ml) v atmosféře argonu. Byl přidán Pd2dba3 (5 mol. %) a XantPhos (15 mol. %). Ke směsi byl přidán roztok bromidu benzylzinku 0,5 M v THF (2 ekv.) a směs byla míchána přes noc při 60 °C. Směs byla odpařena na minimální objem, adsorbována na siliku a přečištěna dvakrát kolonovou chromatografn. Mobilní fáze: cyklohexan/EtOAc (30 až 100%) a H2O/ACN (30 až 100%). Výtěžek: 158 mg (75 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,57 (dd, 7=2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (dt, 7=6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, 7=8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (dt, 7= 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,48 (dd, 7= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 7H), 7,23 (ddt, 7= 8,6, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 6,88 (td, 7 = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 161,60, 151,00, 144,97, 141,61, 139,81, 139,36, 133,35, 132,78, 129,65, 129,58, 128,97, 126,78, 126,27, 124,52, 124,11, 123,37, 118,26, 117,41, 113,49, 66,82.

-66CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 167

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(6-( 1 -fenylvinyl)pyridin-3 -yl)imidazo [ 1.2-« | pyridin

2-(4-chlorfenyl)-3-(6-chlorpyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 164 byl předložen spolu s (l-fenylvinyl)boritou kyselinou (1,3 ekv.) a rozpuštěn ve směsi dioxan/H2O (4:1; 8 ml). Byl přidán Na2COs (3 ekv.) a směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Pd(dppf)C12.DCM (5 mol. %) a směs byla odplyněna a doplněna argonem. Směs byla míchána přes noc při 95 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna vodou a extrahována EtOAc. Organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií. Mobilní fáze: cyklohexan/EtOAc (15 až 60%). Výtěžek: 189 mg (66%). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,66 (dd, J= 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,93 (td, 7=6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,16 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 5,67 (d, 7= 1,5 Hz, 1H), 4,37 (t, 7= 5,0 Hz, 2H), 3,45 (qd, 7=7,0, 4,9 Hz, 2H), 1,06 (t, 7= 7,0 Hz, 4H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157,45, 150,73, 148,28, 144,82, 141,51, 139,92, 139,01, 133,00, 132,56, 129,42, 128,74, 128,52, 128,49, 128,05, 126,10, 124,37, 124,33, 122,95, 118,88, 117,83, 117,15, 113,26, 113,26, 56,22, 18,73.

PŘÍKLAD 168

2-Chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)-5 -j od- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid

2-(4-Chlorfenyl)-3-ethynylimidazo[l,2-a]pyridin (74 mg, 0,35 mmol) byl předložen spolu s 5-(azidomethyl)-2-chlorbenzamidem (1 ekv.) a byl přidán acetonitril (3 ml). Směs byla odplyněna a doplněna argonem. Byl přidán Cul (1 ekv.) alCl (1 ekv., 1M vDCM). Směs byla míchána při 65 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc, promyta vodou, a spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným, odpařeny a přečištěny kolonovou chromatografií. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (50 až 100 %). Výtěžek 90 mg (44 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 8,08 (dt, 7= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,97 (d, 7= 5,3 Hz, 3H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,63 7,56 (m, 3H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,00 (td, 7= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,22, 145,48, 143,27, 142,28, 137,97, 134,83, 133,25, 133,15, 130,62, 129,79, 129,76, 129,16, 127,83, 126,92, 125,49, 117,52, 114,34, 113,67, 110,99, 90,16, 53,32.

-67CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 169

3-(1 -(3-Karbamoyl-4-chlorbenzyl)- 1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-1-ium chlorid

2-Chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- \H-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)-benzamid z Příkladu 110 byl rozpuštěn v THF, ochlazen v ledové lázni a byla přidána 1M HC1 v etheru při prudkém míchání. Vytvořená sůl byla míchána při teplotě místnosti 20 minut, zředěna suchým etherem, zfiltrována apromyta dalším etherem. EA: C, 54,96 %; H, 3,51 %; N, 16,54 %; Cl, 21,48 %.

PŘÍKLAD 170

2-(4-Chlorfenyl)-3 -(1H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-ethynylimidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 153 (100 mg, 0,396 mmol) byl rozpuštěn v DMF/MeOH (10:1), odplyněn a propláchnut argonem. K tomuto roztoku byly přidány Cul (10 mol. %) aTMSN; (1 ekv.) a směs byla míchána přes noc při 70 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc, promyta vodou, a spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (10 až 70 %). Výtěžek: 98 mg (84 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-rie) δ 8,42 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (ddd, J= 9,0, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 145,21, 142,71, 135,51, 133,42, 133,08, 130,22, 129,90, 129,90, 128,95, 126,44, 125,60, 117,35, 113,58, 112,24. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 296,06975; nalezeno, 296,06964.

Obecný postup XX. Příprava azidů.

K roztoku odpovídajícího benzyl halidu (1 ekv.) v DMF byl přidán NaN; (2 ekv.), a směs byla míchána při 50 °C do skončení reakce. Směs byla zředěna vodou a extrahována třikrát EtOAc. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a vysušena. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri nebo kolonovou chromatografri na reverzní fázi.

PŘÍKLAD 171

-((4-(Azidomethyl)fenyl)sulfonyl)pyrrolidin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XX. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 60 %). Výtěžek 134 mg (79 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,69 7,52 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 4H), 1,66 - 1,53 (m, 4H). ¹³C NMR (101 MHz,

-68CZ 34975 U1

DMSO) δ 141.12, 135,90, 129,11, 127,88, 52,94, 47,99, 24,88. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 267,09102; nalezeno, 267,09079.

PŘÍKLAD 172

5-(l-Bromethyl)-2-chlorbenzamid (meziprodukt) íl

T T vS A·

Roztok 2-chlor-5-ethylbenzamidu v CCU byl odplyněn, a následně byl přidán NBS (1,5 ekv.) a katalytické množství benzoylperoxidu. Směs byla míchána přes noc při 70 °C. Po ukončení reakce byla směs odpařena, zředěna EtOAc apromyta vodou a roztokem Na2S2O3. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, odpařena a přečištěna kolonovou chromatografií. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (10 až 50 %. Výtěžek: 189 mg (79 %).¹H NMR (401 MHz, DMSO-r/e) δ 7,95 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 5,52 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 1,97 (d, J= 6,9 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,01, 142,38, 137,49, 130,14, 129,50, 129,30, 127,24, 127,24, 49,24, 26,46. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 261,96288; nalezeno, 261,96296.

PŘÍKLAD 173

5-(l-Azidoethyl)-2-chlorbenzamid (meziprodukt) '1'^

Q r r ·

Sloučenina byla připravena obecným postupem XX. Výtěžek: 89 mg (89 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/β) δ 7,94 (s, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,45 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 4,91 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 1,47 (d, J= 6,8 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168,36, 140,39, 137,79, 130,39, 130,36, 129,58, 128,94, 127,24, 59,59, 21,45. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 225,0543; nalezeno, 225,0547.

PŘÍKLAD 174

4-(Azidomethyl)-1 -chlor-2-nitrobenzen (meziprodukt)

(4-Chlor-3-nitrofenyl)methanol (1 g, 5,33 mmol) byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml) a byl přidán SOCI2 (5 ml, nadbytek), a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce byla směs odpařena do sucha, rozpuštěna v DMF (8 ml) a byl přidán NaN; (2 ekv.). Reakční směs byla míchána přes noc při 55 °C. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována EtOAc (3x 50 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií. Mobilní fáze cyklohexan/EtOAc (10 až 50 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-d₆) δ 8,11 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz,

-69CZ 34975 Ul

1H), 7,71 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 137,32, 133,75, 132,11, 125,29, 124,59, 51,93. Výtěžek 655 mg (58 %). HRMS: vypočteno pro [M + H], 212,0101; nalezeno, 212,0102.

PŘÍKLAD 175

5-(Azidomethyl)-2-chlorbenzamid (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem XX a použita surová do dalšího reakčního kroku.

PŘÍKLAD 176

-(1 -(3,4-Dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin

Látka byla připravena obecným postupem IV. Mobilní fáze petrolether/EtOAc (30 až 60 %). Výtěžek 56 mg (90 %). Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/₆) δ 8,62 (s, 1H), 8,46 (dt, J= 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 3H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,65 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J= 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144,96, 141,00, 136,95, 136,02, 134,78, 131,55, 131,40, 131,26, 130,91, 130,65, 130,39, 129,30, 128,58, 127,85, 126,58, 126,09, 125,46, 117,20, 113,57, 112,06, 51,97. HRMS: vypočteno pro [Μ + H], 487,99978; nalezeno, 487,99980.

PŘÍKLAD 177

2-Brom-1 -(pyridin-4-yl)ethan-1 -on (meziprodukt) l-(Pyridin-4-yl)ethan-l-on byl rozpuštěn v roztoku HBr v kyselině octové (3 ekv.) a po kapkách byl přidán Br2 (1,1 ekv.) za stálého míchání. Po dokončení reakce (monitorované TLC nebo UPLC) byl přidán ether a vysrážený produkt byl odfiltrován. Pevná látka byla rozpuštěna v DCM a promyta vodným roztokem NaHCOs a solankou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek měl dostatečnou čistotu pro další kroky. Výtěžek: 7,71 g (93 %), 'HNMR (401 MHz, DMSO) δ 8,46 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 8,35 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 194,59, 144,34, 142,40, 126,73, 31,27. LC-MS: vypočteno pro [M + H], 199,971, nalezeno, 199,591.

-70CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 178

2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2 -a] pyridin-3 -karbonitril (meziprodukt)

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin, Pd2(dbaý (0,1 ekv.), dppf (0,1 ekv.), Zn(CN)2 (1,5 ekv.) aZn (0,1 ekv.) byly předloženy do baňky s kulatým dnem, rozpuštěny v DMF aodplyněny pň 0 °C, baňka byla propláchnuta argonem. Byl přidán DIPEA (1,5 ekv.) a reakce byla míchána přes noc v argonové atmosféře při 80 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc a promyta vodou. Vodná fáze byla dvakrát extrahována vodou, a dvakrát EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií. Mobilní fáze cy/EtOAc (10 až 50%). Výtěžek 389 mg (49%). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 8,34 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,16 - 8,08 (m, 2H), 7,74 (dt, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 7,09 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 152,17, 146,89, 136,30, 129,77, 129,37, 129,10, 128,64, 125,75, 118,29, 115,06, 112,67, 93,96. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 254,048, nalezeno, 254,070.

PŘÍKLAD 179

2-(Pyridin-4-yl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)imidazo[l,2-a]pyridin (meziprodukt)

Sloučenina byla připravena obecným postupem III. Mobilní fáze cy/EtOAc (20 až 60 %). Výtěžek 431 mg (50 %). Ή NMR (401 MHz, CDCh) δ 8,75 - 8,68 (m, 2H), 8,48 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,51 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J= 9,0, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 6,86 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 0,18 (s, 9H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 149,82, 145,13, 143,93, 138,76, 126,27, 126,19, 116,63, 114,24, 110,68, 107,03, 87,53, 3,56. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 292,126, nalezeno, 292,098.

PŘÍKLAD 180

2-Chlor-5 -((4-(2-(pyridin-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid

Látka byla připravena obecným postupem IV. Mobilní fáze: voda/MeCN s 0,1 % kys. mravenčí (0 až 70 %). Výtěžek: 99,1 mg (63 %). Ή NMR (401 MHz, MeOD) δ 8,34 (dt, J= 7,0, 1,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,55 (dt, J= 9,1, 1,1 Hz, 3H), 7,48 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,35 (ddd, J= 9,1, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (td, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,84 (s, 4H). ¹³C NMR (101 MHz, MeOD) δ 171,39, 150,19, 147,04, 143,52, 141,71, 137,91, 137,29, 135,88, 131,99, 131,80, 131,74, 129,62, 128,58, 127,00, 126,47, 117,75, 115,04, 114,52, 54,02, 49,85.

- 71 CZ 34975 U1

LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 430,130, nalezeno, 430,118.

PŘÍKLAD 181

Lemieux-Johnsonova oxidace (5 -(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)(fenyl)methanon

2-(4-Chlorfenyl)-3-(6-(l-fenylvinyl)pyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin byl rozpuštěn ve směsi DCM/voda (1:1), a byly přidány NaIO4 (2 ekv.), roztok OsO4 v CCU (0,25 ekv.) a2,6-lutidin (4 ekv.). Reakce byla míchána při teplotě místnosti a monitorována TLC. Po dokončení reakce byla směs zředěna DCM a promyta nasyceným roztokem NaHSCL. Vodná fáze byla extrahována dvakrát DCM, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografri. Mobilní fáze cy/EtOAc (10 až 50%). Výtěžek 42 mg (84 %). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 8,80 (dd, J= 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 2H), 8,10 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dt, J= 9,2, 1,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 4H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 6,90 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 192,96, 154,74, 149,78, 145,71, 143,27, 138,74, 136,32, 136,09, 134,58, 133,34, 131,49, 131,15, 129,81, 129,13, 128,40, 126,59, 125,39, 122,93, 118,02, 117,13, 113,85. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 410,105, nalezeno, 410,197.

PŘÍKLAD 182

Dihydroxylace

-(5 -(2-(4-Chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)-1 -fenylethan-1,2-diol

2-(4-Chlorfenyl)-3-(6-(l-fenylvinyl)pyridin-3-yl)imidazo[l,2-a]pyridin podle příkladu 167 aNBS (1,1 ekv.) byly rozpuštěny ve směsi voda/l,4-dioxan (1:3). Reakce byla míchána při teplotě místnosti 3 h, monitorována TLC. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc a promyta vodou. Vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc, a spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl rozpuštěn v /PrOH a pH roztoku upraveno na ~10 vodným roztokem NaOH. Směs byla míchána 1 h, monitorována TLC. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc a promyta vodou. Vodná fáze byla dvakrát extrahována EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl rozpuštěn ve směsi voda/MeCN (l:l)sl0% kys. mravenčí. Reakce byla míchána 3 h, monitorována TLC. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc a promyta vodou. Vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc, a spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn chromatografri na reverzní fázi. Eluent voda/MeCN w 0,1 % kys. mravenčí (0 až 60 %). Výtěžek 36 mg (61 %). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 8,59 (dd, J= 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dt, J= 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (dd,

- 72 CZ 34975 U1

J= 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 5H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 4H), 6,81 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J= 11,5 Hz, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDC1₃) δ 163,49, 149,10, 145,50, 142,71, 139,23, 136,25, 134,03, 132,02, 129,53, 128,86, 128,56, 127,77, 125,96, 125,87, 124,69, 123,01, 122,86, 117,86, 117,27, 113,23, 78,67, 69,30. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 442,132, nalezeno, 442,149.

PŘÍKLAD 183

Wittigova reakce

8-Benzyliden-1,4-dioxaspiro [4.5] děkan (meziprodukt)

K disperzi NaH (1,2 ekv., 60% v minerálním oleji) v DMSO v baňce s kulatým dnem, a po kapkách byl přidán roztok benzyltrifenylfosfonium bromidu v DMSO (1,2 ekv.). Reakce byla míchána 30 min při teplotě místnosti. Směs byla pak ohřátá na 50 °C a míchána 30 min.

l,4-Dioxaspiro[4.5]dekan-8-on byl přidán k směsi po kapkách. Směs byla míchána přes noc při 50 °C. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc a promyta vodou. Vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografň. Mobilní fáze cy/EtOAc (0 až 10 %). Výtěžek 584 mg (26 %). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,54 (ddd, J= 7,8, 5,2, 1,3 Hz, 2H), 2,45 (ddd, J= 7,8, 5,2, 1,3 Hz, 2H), 1,81 (ddt, 7=7,3, 5,2, 0,9 Hz, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 2H). ¹³C NMR (101 MHz, CDC1₃) δ 140,36, 138,07, 128,91, 128,11, 126,11, 123,45, 64,39, 36,13, 35,41, 34,17. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 231,138, nalezeno, 231,092.

PŘÍKLAD 184

Hydrogenace

8-Benzyl-1,4-dioxaspiro [4.5] děkan (meziprodukt)

8-Benzyliden-l,4-dioxaspiro[4.5]dekan byl rozpuštěn v EtOAc v baňce s kulatým dnem. Reakční směs byla odplyněna při 0 °C, doplněno argonem, a byla přidána Pd/C (7,5 mol. %). Baňka byla evakuována a naplněna vodíkem. Směs byla míchána při teplotě místnosti. Po dokončení reakce (monitorováno TLC) byla směs zředěna EtOAc a zfiltrována přes celit. Filtrát byl promyt vodou, vodná fáze extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografň. Mobilní fáze cy/EtOAc (0 až 10 %). Výtěžek 542 mg (92 %). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 3,94 (s, 4H), 2,53 (d, 7= 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,52 - 1,41 (m, 1H), 1,37 1,22 (m, 4H). ¹³C NMR (101 MHz, CDC1₃) δ 141,29, 129,23, 128,30, 125,88, 109,25, 64,33, 43,07, 38,57, 34,60, 30,16. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 233,154, nalezeno, 233,205.

-73 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 185

Odchránění ketonu

4-Benzylcyklohexan-1 -on (meziprodukt)

8-Benzyl-l,4-dioxaspiro[4.5]dekan byl rozpuštěn ve směsi aceton/konc. HC1 (2:1). Reakce byla míchána při teplotě místnosti 1 h, monitorována TLC. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc apromyta vodou. Vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografn. Mobilní fáze cy/EtOAc (0 až 10 %). Výtěžek 356 mg (81 %). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 3H), 2,61 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,44 - 2,22 (m, 4H), 2,10-1,94 (m, 4H), 1,53 - 1,37 (m, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDC1₃) δ 212,12, 140,44, 129,10, 128,43, 126,19, 42,26, 40,84, 38,20, 32,52. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 189,127, nalezeno, 189,196.

PŘÍKLAD 186

Adiční reakce

4-Benzyl-1 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py řídi n-3 -yljcyklohexan-1 -ol

2-(4-Chlorfenyl)-3-jodimidazo[l,2-a]pyridin z Příkladu 23 byl předložen do baňky s kulatým dnem a propláchnut argonem. Látka byla rozpuštěna v čerstvě předestilovaném THF a ochlazena na -78 °C v atmosféře argonu. Byl přikapán 1,6M roztok BuLi v hexanu (1,1 ekv.). Reakce byla míchána 20 min. Byl přidán roztok 4-benzylcyklohexan-l-onu v THF (1 ekv.). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc pod argonem. Po dokončení reakce byla směs zředěna EtOAc apromyta vodou. Vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografn. Mobilní fáze cy/EtOAc (10 až 60 %). Výtěžek 132 mg (30 %). Ή NMR (401 MHz, CDC1₃) δ 8,93 (tt, J= 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 3H), 7,29 - 7,04 (m, 6H), 6,84 - 6,73 (m, 1H), 4,11 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 2,50 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 2,44 - 2,16 (m, 1H), 2,11 1,91 (m, 4H), 1,46 (dd, J= 18,3, 6,5 Hz, 4H). ¹³C NMR (101 MHz, CDC1₃) δ 140,81, 140,44, 139,38, 133,88, 132,03, 131,57 (d, 7=6,7 Hz), 129,10, 129,01, 127,42, 126,20, 125,33, 117,44, 112,91, 108,38, 71,03, 43,75, 42,25, 40,84, 32,52. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 417,173, nalezeno, 417,234.

- 74 CZ 34975 U1

PŘÍKLAD 187

Eliminace hydroxylu

-(4-Benzylcyklohex-1 -en-1 -yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridin

4-Benzyl-l-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)cyklohexan-l-ol byl rozpuštěn v suchém pyridinu. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl prikapán anhydrid kyseliny trifluoroctové (6 ekv.). Po dokončení reakce (2 h) byl pyridin odstraněn destilací s toluenem. Odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií. Mobilní fáze cy/EtOAc (10 až 60 %). Výtěžek 94 mg (99 %). Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,03 (dt, J= 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,71 (dt, J= 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 5H), 6,83 (td, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,15 - 6,07 (m, 1H), 2,73 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCh) δ 144,09, 140,49, 139,06, 133,89, 133,72, 132,48, 129,27, 128,92, 128,81, 128,48, 127,37, 126,20, 125,32, 123,69, 122,79, 117,21, 42,93, 35,28, 32,43, 28,93, 28,26. LC-MS: vypočteno pro [Μ + H], 399,162, nalezeno, 399,231.

BIOLOGICKÁ ÚČINNOST

Test vazby koaktivátoru TR-FRET CAR

Souprava LanthaScreen® TR-FRET CAR Coactivator Binding Assay Kit (ThermoFisher Scientific, kat. č. PV4836) s kozí anti-GST protilátkou vázanou na terbium (Tb) byla použita s mírnými úpravami protokolu výrobce. Stanovení využívá dva fluorofory: terbiem značenou anti-GST protilátku interagující s glutathion-S-transferázou označenou lidskou doménou vázající ligand CAR (LBD) apeptid koaktivátoru PGCla značený fluoresceinem. Interakce ligandu stimuluje interakce složek, což vede k posunu emise FRET z 495 nm na 520 nm. Fluorescence TR-FRET byla měřena čtečkou desek Synergy Biotek (Bio-tek, Winooski, VT) za použití excitační vlnové délky 340 nm s filtrem detekujícím fluorescenční emisní signály terbia při 495 nm a fluoresceinu při 520 nm a byl vypočítán poměr TR-FRET při 520 nm/495 nm. Hodnoty nad 1 představují agonistickou aktivitu na CAR s následnou interakcí CAR-PGCla. Poloviční maximální účinná koncentrace (EC50) k aktivaci CAR byla vypočtena z nejméně 7 bodů (rozmezí 10 μΜ/l až 30 μΜ/l) pomocí softwaru GraphPad Prism.

Test konjugace CAR LBD

Test CAR LBD byl proveden s konstrukty v buňkách HepG2. Test je založen na dvou hybridních luciferázových genech a dvou hybridních expresních konstruktech kódujících C- (151-349 AMK) aN- (103-150 AMK) koncové části lidské CAR LBD (pCAR-C/VP16 a pCAR-N/GAL4), které jsou kotransfekovány společně s pGL5-luc luciferázovým reportérovým plazmidem (katalogové číslo C9360, Promega, Madison, USA) obsahujícím vazebná místa pro UAS. Ligand podporuje spojení dvou částí CAR LBD, což vede k transaktivaci luciferázy. Luminiscenční aktivita v buněčném lyzátu byla měřena za použití komerčně dostupného detekčního systému luciferázy (katalogové číslo El960, souprava Duál Luciferase Reportér Assay Kit, Promega, Madison, WI, USA). Údaje jsou uvedeny jako průměry a směrodatné odchylky a vyjádřeny jako násobná změna aktivity světluškové luciferázy normalizované na aktivitu Renilla luciferázy v každém vzorku a vzhledem k vehikulem (DMSO 0,l%)-ošetřeným kontrolám, které byly nastaveny

- 75 CZ 34975 U1 jako 1. Polovina maximální účinné koncentrace (EC50) k aktivaci CAR byla vypočítána z nejméně 5 bodů (rozsah koncentrace od 0,01 do 30 μρΜ) pomocí softwaru GraphPad Prism.

Test reportéravého genu ke stanovení interakcí s CAR variantou 3 a receptorem Pregnan X

V buňkách HepG2 byl proveden test na základě reportérového genu luciferázy s přechodně transfekovanými konstrukty DNA luciferázy reagujícími na variantu CAR 3 (1,6 kb reportérový konstrukt promotoru CYP2B6) nebo PXR (promotorovy konstrukt genu CYP3A4 s XREM a blízkými oblastmi promotoru). Současně byly expresní konstrukty pro CAR variantu 3 a lidskou PXR kotransfekovány. Buňky HepG2 byly poté ošetřeny sloučeninami podle technického řešení po dobu 24 hodin. Křivky závislosti odpovědi na dávce při koncentracích od 0,01 do 30 μΜ testovaných sloučenin byly analyzovány pomocí luminometrické čtečky destiček ke stanovení koncentrace EC50 (v μΜ/l) pro aktivaci varianty CAR3, ke stanovení relativní aktivace varianty CAR3 vybranými sloučeninami ve srovnání s aktivitou CITCO při koncentraci

1 μΜ nebo pro relativní hodnotu aktivace PXR (% aktivace PXR zprostředkované rifampicinem při koncentraci 10 μΜ) (tabulka 1).

-76CZ 34975 U1

Tabulka 1: Sloučeniny podle technického řešení aktivují lidský CAR, ale mají jen minimální nebo žádnou aktivitu v aktivaci PXR.

PŘÍKLAD	CAR TR-FRET	CAR LBD test	CAR3	PXR
	ECso (μΜ)	ΕΟ50(μΜ)	% aktivity CITCO (ΙμΜ)	% aktivity RIF (10 μΜ)
63	<0,01	1,5	167	38
160	<0,02	3,6	138	36
148	<0,02	8,8	93	20
82	<0,01	N,D,	184	47
89	0,00036	1,48	137	4
110	0,611	1,29	68	Bez aktivace
111	1,06	1,09	91	4
109	0,317	2,06	44	9
113	<0,01	<0,01	333	30
112	1,69	1,53	63	Bez aktivace
114	0,01	0,8	224	26
149	<0,02	0,3	168	16
150	0,16	1	176	45
152	0,40	1	91	23
117	<0,01	<0,1	345	37
92	0,11	4,1	21	4
93	0,071	0,38	83	Bez aktivace
115	<0,01	<0,1	69	43
162	<0,01	0,16	82	29
102	<0,01	<0,1	59	35
105	<0,01	<0,1	70	43
C1TCO	0,013	0,646
CITCO 10 μΜ			396	27
CITCO 1 μΜ			100%	8
Rifampicin 10 μΜ				100%

N.D.- nestanoveno

Claims (5)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Derivát kondenzovaného imidazolu, vybraný ze skupiny sestávající z:

   2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 6-(4-chlorfenyl)-5 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -b ] th iazol, 5 -(1 -(3,4-dimethoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-fenylimidazo [2,1 -b ] th iazol, 6-(4-chlorfenyl)-5 -(1 -(4-methoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -b ] th iazol, 2-(4-chlorfenyl)-3-( 1 -(3,4-dimethoxybenzyl)- \H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-methoxybenzyl)- \H-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 3 -(1 -benzyl- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(pyridin-2-ylmethyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 5 -(1 -benzyl- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(4-chlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol, 6-(4-chlorfenyl)-5 -(1 -(pyridin-2-ylmethyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [2,1 -b ] thiazol, 3-( 1 -(4-chlorbenzyl)- IH-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a(pyridin, 5-( 1 -(4-chlorbenzyl)- IH-1,2,3-triazol-4-yl)-6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,1 -A | th i azo 1. 6-chlor-2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-b ] py ridazi n, 3-benzyl-5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)isoxazol, 4-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzonitril, 4-((4-(6-(4-chlorfenyl)imidazo[2,1 -6]thiazol-5-yl)-lH- l,2,3-triazol-l-yl)methyl)benzonitril, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-b ] pyridazi n, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 5 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-(3,4-dichlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol, 6-chlor-3 -(1 -(4-chlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-6]pyridazin, 3 -(1 -benzyl- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-6-chlor-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-b ] pyridazin, 5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-3 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-5 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,3,4-oxadiazol, 5 -(6-(4-chlorfenyl)imidazo [2,1 -6]thiazol-5 -yl) -3-(3,4-dichlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(5 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,4-triazol-3 -yljimidazo [ 1,2-a] pyridi n, 6-(4-chlorfenyl)-5-(2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol-4-yl)imidazo[2,l-6]thiazol, 4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)-2-(3,4-dichlorbenzyl)thiazol, 2-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)-5 -(3,4-dichlorbenzyl)-1,3,4-thiadiazol, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(p-tolyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin,

   3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(2,4-dichlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 4-(3-(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-2-yl jbenzon itri 1, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-methoxyfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin, 3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)-2-(4-fluorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 3-( 1 -(3,4-dichlorbenzyl)- IH-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-ethylfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin, methyl 2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)-IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzoát, (2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-3-yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)fenyl)methanol, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorfenyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- lH-pyrazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorbenzyl)- lH-pyrrol-2-yljimidazo [ 1,2-a]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(3,4-dichlorfenethyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yljmethylj-Λξ N-dimethylbenzamid,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzoová kyselina,

   -78CZ 34975 U1

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)-A-methoxy-A-methylbenzamid,

   1 -(2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl) -177-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)ethan-1 -on,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)-A-methylbenzamid,

   1 -(2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl) -177-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)propan-1 -on, 2-chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl)-AA-dimethylbenzamid,

   2-chlor-5-((5-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl)-AA-dimethylbenzothioamid,

   2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)-A-methylbenzothioamid,

   2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)-A-methylbenzamid,

   2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(pyrrolidin-1 -ylsulfonyl)benzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [1,2-a]pyridin,

   2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(methylsulfonyl)benzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-«]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1-(1 -fenylethyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-«]pyridin, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-nitrobenzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1,2-«]pyridin, 4-((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)anilin, 2-chlor-5 -(1 -(4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)ethyl)benzamid, 2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)amino)benzamid, 2-chlor-5 -((5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)oxy)benzamid, 2-(4-chlorfenyl)-3 -(1 -(4-(methylthio)benzyl)- IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo [ 1.2-« | py ridi n. 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-8-fluorimidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-7-fluorimidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)-6-fluorimidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

   2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl)-6,8-difluorimidazo[ l.2-«|pyridin-3-yl)-l//-l.2.3-triazol-l-yl)methyl)benzamid,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-cyklopropylfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzaldehyd, (E)-2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzaldehyd oxim,

   A-(4-((4-(2-(4-chlorfenyl )im idazo[ 1,2-«]pyridin-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)fenyl)acetamid,

   3-( l-(4-chlor-3-nitrobenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[ l,2-«]pyridin, 2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1.2-« | pyridi n-3 -yl)- IH-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)anilin, A-(2-chlor-5-((4-(2-(4-chlorfenyl )im idazo[ 1,2-«]pyridin-3-yl)- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)fenyl)acetamid,

   3-(4-benzylfenyl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-«]pyridin,

   3-(6-benzylpyridin-3-yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo[l,2-a]pyridin,

   2-(4-chlorfenyl)-3 -(6-( 1 -fenylvinyl)pyridin-3 -yl)imidazo [ 1,2-«]pyridin,

   2-chlor-5 -((4-(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin-3 -yl)-5 -j od- IH-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl)benzamid,

   2-(4-chlorfenyl)-3 -(IH-1,2,3 -triazol-4-yl)imidazo[ 1,2-«]pyridin,

   3 -(4-benzylcyklohex-1 -en-1 -yl)-2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-«]pyridin, 4-benzyl-1 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo[ 1,2-«]pyridin-3-yl)cyklohexan-1 -ol,

   -79CZ 34975 U1

   1 -(5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] py ridin-3 -yl)pyridin-2-yl)-1 -fenylethan-1,2-diol, (5 -(2-(4-chlorfenyl)imidazo [ 1,2-a] pyridi n-3 -yl)pyridin-2-yl)(fenyl)methanon, 2-chlor-5 -((4-(2-(pyridin-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-3 -yl)- 1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)methyl)benzamid, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solváty.
2. 2. Derivát kondenzovaného imidazolu podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
3. 3. Derivát kondenzovaného imidazolu podle nároku 1 pro použití pro léčbu onemocnění vybraných z: defektů v metabolismu glukózy, cholesterolu a/nebo lipidů, zhoršené tolerance glukózy, zhoršené senzitivity k inzulínu, metabolického syndromu, diabetů typu II, gestačního diabetů, obezity, atherosklerózy související s obezitou, dyslipidemie, poruch metabolismu lipidů, žlučových kamenů z cholesterolu nebo bilirubinu, cholelitiázy, choledocholitiázy, hyperbilirubinemie, žloutenky, hypertyreózy, zánětu žlučníku, zánětu slinivky břišní, cholestázových onemocnění, steatózy jater, zánětlivých onemocnění jater spojených s metabolickými chorobami, jako jsou nealkoholové steatohepatitidy nebo nealkoholové tukové onemocnění jater, rakoviny a leukémie.
4. 4. Derivát kondenzovaného imidazolu podle nároku 1 pro použití při ochraně před stresem jater, intoxikací nebo virovými infekcemi.
5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát kondenzovaného imidazolu podle nároku 1 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.