KR20090005354A - 신규 비-아릴 아민 - Google Patents

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랄프 글라타르
다피트 카르카헤
카르스텐 스판카
이판-토마 프라네지크
토마스 제이. 트록슬러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 비-아릴 아민, 및 그의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드; 그를 포함하는 제약 조성물; 그의 사용 방법; 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
비-아릴 아민, 대사성 글루타메이트 수용체

Description

신규 비-아릴 아민 {Novel Bi-aryl Amines}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제법, 약제로서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
WO 2005/079802에는 비피리딜아미드, 및 대사성 글루타메이트 수용체-5 조절제로서의 그의 용도가 기재되어 있다. 상기 화합물은 가치있는 특성을 나타내지만 단점도 갖는다. 따라서, 대사성 글루타메이트 수용체-5 조절제로서의 특성을 갖는 또다른 화합물이 제공될 필요가 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
Figure 112008075847801-PCT00001
상기 식에서,
(i) X1, X2, X3 및 X4는 CR1, CO, N, NR2, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립 적으로 선택되고,
(ii) R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 탄화수소 고리, 치환된 탄화수소 고리, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
(iii) Y는 CH, CR3 또는 N을 나타내고,
(iv) V는 CH, CR4 또는 N을 나타내고,
(v) Q는 CH, CR5 또는 N을 나타내고,
(vi) W는 CH, CR6 또는 N을 나타내고,
(vii) R3, R4, R5 및 R6은 OH, 할로겐, 알킬, 트리플루오로알킬, 알콕시, 트리플루오로알콕시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008075847801-PCT00002
상기 식에서,
(i) 5원 고리는 6개의 ∏-전자를 갖고 (단, 5원 고리의 6개의 ∏-전자에 대해, C-원자 및 X1, X2, X3, X4 잔기 중 3개가 각각 1개의 ∏-전자를 제공하고 X1, X2, X3, X4 중 1개의 잔기가 2개의 ∏-전자를 제공함),
(ii) X1, X2, X3 및 X4는 CR1, CO, N, NR2, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
(iii) R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 탄화수소 고리, 치환된 탄화수소 고리, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
(iv) Y는 CH, CR3 또는 N을 나타내고,
(v) V는 CH, CR4 또는 N을 나타내고,
(vi) Q는 CH, CR5 또는 N을 나타내고,
(vii) W는 CH, CR6 또는 N을 나타내고,
(viii) R3, R4, R5 및 R6은 OH, 할로겐, 알킬, 트리플루오로알킬, 알콕시, 트리플루오로알콕시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하기 정보는 상기 정의된 2가지 측면 (본 발명의 제1 측면 및 제2 측면)에 관한 것이다. 이에 따라, 화학식 I의 몇몇 화합물은 2가지 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 당업자라면, 본 발명의 화합물에 대해 존재하는 특정 호변이성질체 형태 및/또는 상이한 호변이성질체 형태의 비율이, 본 발명의 화합물이 처한 조건에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 그러한 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 산 부가염 형태로 존재한다. 본 명세서에서 달리 지정되지 않는다면, "화학식 I의 화합물"과 같은 용어는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태와 같은 임의 형태의 화합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 제약 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어 화학식 I의 유리 화합물을 단리 또는 정제하기 위해 사용될 수 있는 염 (예컨대, 피크레이트 또는 퍼클로레이트)도 또한 포함된다. 치료 용도를 위해서는 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (적용가능한 경우에 제약 제제의 형태로), 따라서 이들이 바람직하다.
본 명세서에서, 다른 구체적인 정의가 주어지지 않는다면 다음과 같은 정의가 적용될 것이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알킬, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자 (이들 각각이 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있음)로 이루어진 임의 치환된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭하거나, 또는 시클로알킬은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등과 같은 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 탄화수소 기에는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"알칸디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알칸디일, 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일을 나타낸다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬"의 각 알킬 부분은 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 바람직하게는 C2-6 알케닐, 예를 들 어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등을 나타내고, 바람직하게는 C2-4알케닐을 나타낸다.
"알켄디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 기, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6 알켄디일, 예를 들어 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, 특히 바람직하게는 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-를 나타낸다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기, 바람직하게는 C2-6알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로피닐, 1- (2- 또는 3-) 부티닐, 1- (2- 또는 3-) 펜티닐, 1- (2- 또는 3-) 헥시닐 등을 나타내고, 바람직하게는 C2-4 알키닐, 특히 바람직하게는 에티닐을 나타낸다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 기, 바람직하게는 C6-10 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다.
"아르알킬"은 "알킬"에 결합된 "아릴" (둘 다 상기 정의됨), 예를 들어 벤질, α-메틸벤질, 2-페닐에틸, α,α-디메틸벤질, 특히 벤질을 나타낸다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 부분적 포화 또는 방향족의 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 3 내지 11개의 고리 원자 (이들 중 1 내지 3개의 고리 원자가 헤테로 원자임)로 이루어진다. 헤테 로사이클은 단일 고리계, 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계, 바람직하게는 단일 고리계 또는 벤즈-융합 (benz-annelated) 고리계로서 존재할 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 2개 이상의 고리의 융합에 의해 형성될 수 있거나, 가교 원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소) 또는 가교기 (예를 들어, 알칸디일 또는 알켄디일)에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클은 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 할로겐알킬, 아릴, 아릴옥시 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 잔기의 예로는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-융합 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소치놀린, 신놀린 등이 있다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 특히 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼의 범위는 하기 정의된다.
바람직하게는, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 하나가 N을 나타내고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 다른 하나가 NR2를 나타내며, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 또다른 하나가 CR1을 나타내고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 나머지 하나가 CH 또는 N을 나타낸다. 보다 바람직하게는, X1이 N을 나타낸다. 보다 더 바람직하게는, X4가 NR2를 나타낸다. 보다 더 바람직하게는, X3이 CR1을 나타내고, X2가 CR1 또는 N을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4 잔기는 다음과 같이 정의된다. X1은 N을 나타내고, X2는 CH이고, X3은 CH 또는 CCH3이고, X4는 NR2 (R2는 C1 내지 C4 알킬이며, 임의로 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 고리를 형성함)이다.
R1은 바람직하게는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실 (메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필 이 특히 바람직함)을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실 (메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이 특히 바람직함)을 나타낸다. 또한, R은 바람직하게는 시클로헥실 또는 시클로프로필메틸을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 할로겐 또는 알킬을 나타낸다.
R4는 바람직하게는 할로겐 또는 알킬을 나타낸다.
R5는 특히 바람직하게는 알킬을 나타낸다.
Y는 바람직하게는 CH 또는 CR3을 나타낸다.
Y는 특히 바람직하게는 CH 또는 CCl을 나타낸다.
Q는 바람직하게는 CH 또는 N을 나타낸다.
W는 바람직하게는 CH를 나타낸다.
V는 바람직하게는 CCl 또는 CCH3을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 R2가 부착된 질소 원자 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 11개의 고리 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자 (헤테로 원자는 N, O, S로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는 비치환되거나 치환된 헤테 로사이클 (치환기는 옥소 (=O), 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-4 알콕시카르보닐알킬, C1-4 할로겐알킬, C6-10 아릴, 할로겐-C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C6-10-아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 형성한다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는, R2가 부착된 X4 위치의 질소 원자 및 R1이 부착된 X3 위치의 탄소 원자와 함께, 6개의 고리 원자 및 1개의 질소를 갖는 비치환된 헤테로사이클을 형성한다.
상기 언급된 일반적이거나 바람직한 라디칼 정의는 화학식 I의 최종 생성물뿐만 아니라, 이의 제조를 위해 각 경우에 요구되는 출발 물질 또는 중간체에도 적용된다. 이러한 라디칼 정의는 원하는대로 서로 조합될 수 있다 (즉, 주어진 바람직한 범위들 사이의 조합이 포함됨). 추가로, 개별 정의가 적용되지 않을 수도 있다.
본 발명에 따라, 상기에서 바람직한 것으로 언급된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따라, 상기에서 특히 바람직한 것으로 나열된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 상기에서 매우 특히 바람직한 것으로 나열된 의미들의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
더욱 더 바람직한 화합물은 하기 화학식 V, VI, VII 및 VIII로 이루어진 군 으로부터 선택된다.
Figure 112008075847801-PCT00003
Figure 112008075847801-PCT00004
Figure 112008075847801-PCT00005
Figure 112008075847801-PCT00006
상기 식에서, R1은 H 또는 CH3을 나타내고, R2는 CH3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소프로필메틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 페닐 및 벤질을 나타낸다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드이다.
Figure 112008075847801-PCT00007
Figure 112008075847801-PCT00008
Figure 112008075847801-PCT00009
상기 식에서, R7은 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드이다.
Figure 112008075847801-PCT00010
상기 식에서, R7은 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 하기 정의되는 단계 (A), (B) 또는 (C) 중 하나 이상의 단계를 포함한다.
공정 단계 (A)는 다음과 같다.
Figure 112008075847801-PCT00011
바람직하게는, 단계 (A)에서 부가적으로 Na2CO3, 메탄올 및 불활성 용매 (보다 바람직하게는, 벤젠)이 사용된다. 바람직한 할로겐 (Hal)으로서 브롬이 사용된 다.
공정 단계 (B)는 다음과 같다.
Figure 112008075847801-PCT00012
단계 (B)는 B(O알킬)3, 보다 바람직하게는 B(OiPr)3, 및 BuLi의 존재 하에 헥산 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 단계 (B)는 단계 (A)보다 먼저 수행된다.
공정 단계 (C)는 다음과 같다.
Figure 112008075847801-PCT00013
상기 반응식에서, LG는 이탈기, 예컨대 브롬, 염소, 불소, 메톡시, 바람직하게는 염소를 나타내고, 여타 잔기인 Y, Q, V, W는 상기 정의된 바와 같으며, 임의로는 단계 (C)가 NaH와 같은 반응 보조제의 존재 하에 수행되어, 생성된 화합물이 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수된다. 단계 (C)의 출발 물질은 공지된 것이거나, 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
바람직하게는, 단계 (C)가 단계 (A) 또는 단계 (B)보다 먼저 수행된다.
보다 더 바람직하게는, 공정 단계 (A), (B) 및 (C)가 (C) → (B) → (A)의 순서로 수행된다.
단계 (A), (B) 및 (C)에 주어진 화학식들 중에서의 더욱 더 바람직한 잔기는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같으며, 특히 당해 잔기는 다음과 같다.
(i) Y는 CH 또는 CCl이고,
(ii) Q는 CH 또는 N이고,
(iii) W는 CH이고,
(iv) V는 CCl 또는 CCH3이고,
(v) X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 다른 하나는 NR2이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 또다른 하나는 CR1이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 나머지 하나는 CH 또는 N이다.
상기 기재된 개별 반응 단계에는 다음과 같은 고려사항이 적용된다.
a) 1개 이상의 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토는 출발 물질 내에서 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다. 이용된 보호기는 이미 전구체 내에 존재할 수 있고, 원하지 않는 2차 반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대항하여 해당 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에 통상적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 또한 효소적 활성에 의해 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응 없이) 제거된다는 점, 및 최종 생성물 중에 존재하지 않는다는 점이다. 전문가들은 어떤 보호기가 이상 및 이하에 언급된 반응에 적합한지 알고 있거나 그 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben- Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
b) 산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 역으로도 가능하다. 광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 잘 알려진 절차 (예를 들어, 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC)에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득될 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질이 사용될 수 있다.
c) 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체들로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차들에 의해 개별 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 수행될 수 있거나, 화학식 I의 화합물 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체들은 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산과의 염 형성에 의해 분리될 수 있거나, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피용 기질을 이용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
d) 상기 기재된 내용을 수행하기에 적합한 희석제는 특히, 비활성 유기 용매이다. 이러한 용매로는, 특히 지방족, 지환족 또는 방향족의 임의로 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 벤진, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부탄온 또는 메틸 이소부틸 케톤; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 술폭시드, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 포함된다. 또한, 희석제 혼합물이 사용될 수 있다. 출발 물질에 따라, 반응 조건 및 보조제, 물 또는 물-함유 희석제가 적합할 수 있다. 또한, 동시에 출발 물질을 희석제로서 사용할 수 있다.
e) 반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 상기 공정은 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 탈양성자화 반응은 비교적 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로 이 공정은 -150 내지 +50℃, 바람직하게는 -75 내지 0℃에서 수행된다.
f) 일반적으로, 상기 반응은 대기압 하에 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압 (일반적으로, 0.1 내지 10 bar) 하에서 본 발명에 따른 공정을 수행하는 것도 가능하다.
g) 일반적으로, 출발 물질은 대략 등몰량으로 사용된다. 그러나, 성분 중의 하나를 상대적으로 과량으로 사용하는 것도 가능하다. 일반적으로, 반응은 반응 보조제의 존재하에 적합한 희석제 중에서 수행되고, 일반적으로 반응 혼합물은 요구되는 온도에서 수시간 동안 교반된다.
h) 후처리는 통상적인 방법에 의해 수행된다 (제조예 참조).
i) 상기 기재된 방법에 따라 수득된 화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 따라 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I (상기 정의된 바와 같음), II, III 및 IV의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, 본 발명의 작용물질로 지칭됨)은 가치있는 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 이들은 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 작용물질은 인간 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)에서 뚜렷하고 선택적인 조절 작용 (특히, 길항 작용)을 나타낸다. 이는 시험관내에서, 예를 들어 재조합 인간 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 그의 PLC-커플링된 아형 (예를 들어, mGluR5)에서, 예를 들어 문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)] 및 [P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 따라 효능제-유도 세포내 Ca2 + 농도 상승의 억제 수준을 측정하거나, 문헌 [T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1995)], [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)] 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌들에 기재된 바와 같이 효능제-유도 이노시톨 포스페이트 전환율 (turnover) 상승이 어느 정도로 억제되는지 측정하는 것과 같은 다양한 절차를 이용하여 결정할 수 있다. 인간 mGluR 아형의 단리 및 발현은 미국 특허 제5,521,297호에 기재되어 있다. 본 발명의 선별된 작용물질은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 측정시, 효능제 (예를 들어, 글루타메이트 또는 퀴스퀄레이트 (quisqualate))-유도 세포내 Ca2 + 농도 상승의 억제, 또는 효능제 (예를 들어, 글루타메이트 또는 퀴스퀄레이트)-유도 이노시톨 포스페이트 전환율의 억제에 대해 약 1 nM 내지 약 50 μM의 IC50 값을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 작용물질은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 치료에 있어서 유용하다.
따라서, 본 발명의 작용물질은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 위장관 및 요로의 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행 지연에 있어서 유용하다.
글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애는 예를 들어, 간질지속증 (status epilepticus) 후의 뉴런 보호를 비롯한 간질 발생 (epileptogenesis), 뇌 허혈, 특히 급성 허혈, 안구의 허혈성 질환, 근육 연축, 예를 들어 국부 또는 전신 경직, 피부 장애, 비만 장애, 및 특히 경련 또는 통증이다.
위장관 장애에는 위-식도 역류 질환 (Gastro-Esophageal Reflux Disease; GERD), 기능성 위장관 장애 및 수술후 장폐색증이 포함된다.
기능성 위장관 장애 (FGID)는, 통상적인 진단 장치 이용시에 유기적인 원인이 없는, 복부 증후와 관련된 만성 또는 재발성 증상으로서 정의된다. 수많은 FGID에 존재하는 주요 증후는 내장 통증 및/또는 불쾌감이다. FGID에는 기능성 소화불량 (FD), 기능성 흉통 (heartburn) (GERD의 아류), 과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 팽만감 (bloating), 기능성 설사, 만성 변비, 담관의 기능성 장애, 및 문헌 [Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II]에 따른 여타 증상이 포함된다.
수술후 장폐색증은 복부 수술후 GI 운동성의 일시적 손상으로 인한, 장내 내용물의 반구측 (aboral) 전달의 부전으로서 정의된다.
요로 장애는 요로의 기능성 장애 및/또는 불쾌감/통증과 관련된 증상을 포함한다. 요로 장애의 예로는 실금, 양성 전립성 비대증, 전립선염, 배뇨근 과반사, 출구 폐색, 빈뇨, 야간뇨, 요급, 과민성 방광 (OAB), 골반 과민증, 절박 실금, 요도염, 전립성동통 (prostatodynia), 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. OAB란, 요실금을 수반하거나 수반하지 않으며 일반적으로는 증가된 배뇨 빈도 및 야간뇨를 수반하는 요급인 것을 특징으로 하는 증후군이 다.
염증성 질환, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상의 결과인 통증, 염증 및/또는 부종, 염증성 기도 질환, 예를 들어 COPD, 천식, 비염, 염증성 장 질환, 방광염, 포도막염, 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 또는 습진, 류마티스성 관절염, 평활근 이완제로서의 용도 (예를 들어, 크론 질환 (Crohn's disease), 궤양성 대장염 또는 췌장염의 치료에 있어서 위장관 또는 자궁의 연축을 치료하기 위한 용도, 또는 예컨대 다발성 경화증, 건초염, 통풍, 녹내장과 같은 안과 장애, 기침에서 근육 경직 및 떨림을 치료하기 위한 용도).
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애는 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예를 들어 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 파킨슨 운동이상증, 노년성 치매, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea), 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 유약성 X 증후군, 물질-관련 장애, 정신 질환, 예를 들어 정신분열증, 정동 및 불안 장애, 주의력 결핍 장애, 및 상기 및 여타 CNS 장애와 관련된 인지기능 장애이다. 물질-관련 장애에는 물질 남용, 물질 의존 및 물질 금단 장애, 예컨대 니코틴 금단증상이 포함된다. 불안 장애에는 공황 장애, 사회 및 특정 공포증, 불안증, 강박성 행동 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 범불안 장애 (GAD)가 포함된다. 정동 장애에는 우울 장애 (주요 우울증, 기분저하증 (dysthymia), 우울 장애 NOS) 및 양극성 장애 (I형 및 II형 양극성 장애)가 포함된다. 상기 및 여타 CNS 장애와 관련된 인지기능 장애에는 주의력 및 각성, 실 행 기능 및 기억력 (예를 들어, 작업 기억 및 일화 기억)에서의 결핍 및 이상이 포함된다. 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 여타 장애로는 통증 및 가려움이 있다.
또다른 장애로는 편두통이 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 인지기능 손상 및/또는 주의력 결핍 장애의 치료에도 유용할 수 있다.
인지기능 장애에는 주의력 및 각성, 실행 기능 및 기억력 (예를 들어, 작업 기억 및 일화 기억)에서의 결핍 및 이상이 포함된다. 인지기능 장애와 관련된 여타 장애로는 수면 관련 호흡 장애 (SRBD), 행동 손상, 정보 가공 결핍 및 노화-관련 장애가 포함된다.
인지기능 손상 및/또는 주의력 결핍 장애에 속하는 추가의 예로는 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 아동기 ADHD, 성인 ADHD, 과도한 주간 졸음증, 수면 무호흡증, 교대-근무자 수면-각성 주기 혼란 (shift-worker's sleep-wake cycle disruption), 외상성 뇌 손상, 기억 및 인지기능 문제와 관련된 신경퇴행성 장애 (예컨대, 알츠하이머 질환, 루이소체 치매 (Lewy body dementia), 노년성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨 질환), 만성 피로 증후군, 수면 부족 또는 장기간 각성과 관련된 피로, 노화-관련 기억 및 인지기능 감소 (예컨대, 경증 인지기능 손상), 기분 장애 (예컨대, 우울증) 및 불안증과 관련된 인지기능 손상, 정신분열증, 기면증과 관련된 주간 졸림이 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 대상체의 인지기능 증진을 향상시키거나 치료할 수 있다. 용어 "인지기능 증진"에는 인지력 증진, 각성상태, 피로의 반대작용 효과, 각성도 증진, 주의력 증진, 기억 증진 (작업 기억, 일화 기억), 학습력 증진, 반응 시간 증진, 인지능 증진, 과도한 주간 졸음증 증진, 정보 가공 결핍의 역전, 혼란상태의 향상 (즉, 조직화 기술/조직화 능력 수준의 향상)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 상기 언급된 증상 및 장애의 진행을 지연시키는 데에도 유용할 수 있다.
상기 언급된 장애의 치료에 있어서 본 발명의 작용물질의 유용성은 하기 명시된 시험들을 비롯한 일련의 표준 시험에 의해 확인될 수 있다.
불안증에 대한 본 발명의 작용물질의 활성은 표준 모델 (예를 들어, 마우스에서의 스트레스-유발성 고열)에서 입증될 수 있다 (문헌 [A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261] 참조). 본 발명의 선별된 작용물질은 약 0.1 내지 약 30 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, 스트레스-유발성 고열을 역전시킨다.
본 발명의 선별된 작용물질은 약 4 내지 약 50 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, 프로인트 완전 아쥬반트 (Freund complete adjuvant; FCA)-유발성 통각과민의 역전을 나타낸다 (문헌 [J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992)] 및 [C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)] 참조).
GERD에 대한 본 발명의 작용물질의 활성은 표준 모델 (예를 들어, 개에서의 위 확장 (gastric distension)-유발성 일시적 하부 식도 괄약근 이완 (transient lower esophageal sphincter relaxation; TLESR))에서 입증될 수 있다. 본 발명의 선별된 작용물질은 약 0.03 내지 약 10 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, TLESR의 발생을 감소시킨다.
기능성 소화불량에 대한 본 발명의 작용물질의 활성은, 개에서의 공복시 위 긴장도 및 음식물에 대한 위의 적응 모델에서 입증될 수 있다. 본 발명의 선별된 작용물질은 약 0.03 내지 약 10 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, 금식 상태에서의 위 부피를 증가시킨다 (위 긴장도 감소의 지표임).
내장 통각과민에 대한 본 발명의 작용물질의 활성은 표준 래트 모델에서 문헌 [Tarrerias, A. et al., Pain (2002) 100: 91-97], [Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005) 286: G683-G691] 또는 [La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003) 9: 2791-2795]의 변형된 방법에 따라 입증될 수 있다. 본 발명의 선별된 작용물질은 약 0.03 내지 약 30 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, 과도한 복부 횡문근 수축을 감소시킨다 (내장 항통각 활성의 지표임).
방광의 내장 감각/통증에 대한 본 발명의 작용물질의 활성은 표준 마우스 모델에서 문헌 [Ness TJ and Elhefni H. J Urol. (2004) 171:1704-8]의 변형된 방법에 따라 입증될 수 있다. 본 발명의 선별된 작용물질은 약 0.03 내지 약 30 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, EMG (내장 운동) 반응을 감소시킨다 (내장 항통각 활성 및/또는 저민성의 지표임).
과민성 방광 및 절박 실금에 대한 본 발명의 작용물질의 활성은 표준 방광내압측정 모델 (래트)에서 문헌 [Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004) 95 : 458-465]의 변형된 방법에 따라 입증될 수 있다. 본 발명의 선별된 작용물질 은 약 0.03 내지 약 10 mg/kg의 경구 용량으로 투여시, 역치 부피 유발성 방광 수축을 증가시킨다 (방광 기능 이상을 수반하는 증상에서 치료제로서의 가능성을 나타냄).
물론, 상기 언급된 모든 처방에 있어서, 적절한 투여량은 사용되는 화합물, 수용자, 투여 방식, 및 치료할 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 동물 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로부터 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 처방되는 1일 투여량은 약 5 내지 1500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 1000 mg 범위의 화합물이고, 하루에 4회까지의 분할 용량으로, 또는 지속 방출 (sustained release) 형태로 편리하게 투여된다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 또다른 측면에서, 예를 들어 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 치료시에 약제로서 사용되는 본 발명의 작용물질도 제공한다.
또한, 본 발명은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 치료에서의 본 발명의 작용물질의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5 조절제 ("mGluR5 - 조절제")로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 치료를 위해 설계된 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 작용물질의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 장애의 치료가 필요한 온혈 유기체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 작용물질을 1종 이상의 제약학적 담체 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 포함하거나, 또는 유의량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 및 동물)에게 소화관내, 예를 들어 비내, 직장내 또는 경구, 또는 비경구, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여되는 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종류, 체중, 연령 및 개별 상태, 개별 약동학적 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
상기 제약 조성물은 약 1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 공정, 동결 건조 공정, 혼합 공정, 과립화 공정 또는 당제화 공정에 의해 제조된다.
실시예에 따른 화합물들이 바람직하다.
또한, 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 작용물질은 mGluR5의 선택적 표 지를 위한 조직병리학적 표지제, 조영제 및/또는 바이오마커 (biomarker) (이하, "마커")로서 가치있는 특성을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 작용물질은 시험관내 또는 생체내에서 중추 및 말초 mGlu5 수용체를 표지하기 위한 마커로서 유용하다. 특히, 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 생체내 또는 시험관내 연구에서 mGluR5 수용체를 영상화하기 위한 리간드로서 유용하다. 본 발명의 작용물질에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종에는 3H, 11C, 13N, 15O, 18F, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 99 mTc 및 211At가 포함된다. 화학식 I의 화합물에 혼입되는 방사성핵종의 선택은 구체적인 분석 적용분야 또는 제약 적용분야에 따라 달라질 것이다. 따라서, mGlu5 수용체의 시험관내 표지 및 경쟁 분석을 위해서는, 3H, 125I 또는 77Br이 혼입된 화합물이 바람직할 것이다. 진단 및 조사용 조영제 (PET 또는 SPECT)를 위해서는, 11C, 18F, 123I 또는 76Br로부터 선택된 방사성핵종이 혼입된 화합물이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 작용물질은, 예를 들어 mGluR5에서 작용하는 약물의 수용체 점유 수준의 측정시에 유용하거나 mGluR5의 불균형 또는 기능장애로 인한 질환의 진단 목적으로 유용하고, 상기 질환의 약물요법의 효력의 모니터링시에 유용하다.
상기 기재에 따라, 본 발명은 신경조영용 마커로서 사용되는 본 발명의 작용물질을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 생체내 및 시험관내에서 mGlu5 수용체를 수반하는 뇌 및 말초 신경계 구조를 표지하기 위한, 본 발명의 작용물질을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 뇌 조직을 본 발명의 작용물질과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 mGluR5를 수반하는 뇌 및 말초 신경계 구조를 표지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 작용물질이 표적 구조를 표지했는지 여부를 판단하는 것을 목표로 하는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가 단계는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT), 또는 방사성 복사선의 검출이 가능한 임의의 장치를 이용하여 표적 구조를 관찰함으로써 수행될 수 있다.
사용되는 약어의 목록은 다음과 같다.
AcOH 아세트산
aq. 수성
BOC tert-부톡시카르보닐
n-BuLi n-부틸 리튬
d 일
DCM 디클로로메탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HCl 염산
Hex 헥산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 고진공
LC 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
min 분
Mp 융점
MS 질량 분광법
MTBE 메틸-tert-부틸에테르
org. 유기
PrOH 프로판올
Rf 체류 인자 (박층 크로마토그래피)
rt 실온
RT 체류 시간 (HPLC 및 UPLC)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: (4-클로로-페닐)-[5-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민.
벤젠 (1 ml), MeOH (0.3 ml) 및 2M 수성 Na2CO3 (0.4 ml) 중 2-브로모-1-에틸-1H-이미다졸 (33.6 mg, 0.19 mmol), 6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-보론산 (39.7 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (18.5 mg, 0.02 mmol)의 탈기된 용액을 마이크로파 오븐에서 120℃로 40분 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 이동상으로서 EtOAc/EtOH/NH4OH (9:1:0.1)를 사용하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 13 mg (26％)의 원하는 생성물을 무정형 고체로서 단리하였다. MS (LC/MS): 299 [M+H]. TLC Rf: 0.39 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1).
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(5-브로모-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민.
2,5-디브로모-피리딘 (5.31 g) 및 4-클로로-페닐아민 (5.72 g)을 혼합하고, 170℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1 M Na2CO3 수용액에 첨가하였다. Et2O (2회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, Et2O/헥산으로부터 결정화시켜, 원하는 생성물 (3.85 g, 61％)을 약간 보라색의 결정으로서 수득하였다. M.p. 112-116℃.
6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-보론산
THF (28 ml) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (992 mg, 3.5 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 n-BuLi의 용액 (1.6 M, 5.47 ml, 8.75 mmol)으로 40분 동안 처리하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (1.01 ml, 4.2 mmol)를 15분 동안 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 물 (5.5 ml)을 적가하고, 감압 하에 THF를 증발시켰다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 모든 수성상을 합하고, 2 M HCl로 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 원하는 보론산 (275 mg, 32％)을 수득하였다. MS (LC/MS): 249 [M+H].
2-브로모-1-에틸-1H-이미다졸
아세토니트릴 (20 ml) 중 1-에틸-1H-이미다졸 (0.91 g, 9.5 mmol)의 용액을 BrCN (아세토니트릴 중 2.5 M, 4 ml, 10 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물 을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 조질의 생성물 (0.9 g, 54％)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 2: (4-클로로-페닐)-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 285 [M+H]
TLC Rf: 0.07 (EtOAc)
실시예 3: (4-클로로-페닐)-[5-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 313 [M+H]
TLC Rf: 0.14 (EtOAc)
실시예 4: (4-클로로-페닐)-[5-(1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 313 [M+H]
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 5: (4-클로로-페닐)-[5-(1-이소부틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 327 [M+H]
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 6: (4-클로로-페닐)-[5-(1-시클로프로필메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 325 [M+H]
TLC Rf: 0.15 (EtOAc)
실시예 7: (4-클로로-페닐)-[5-(1-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 353 [M+H]
TLC Rf: 0.15 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 8: [5-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (LC/MS): 361 [M+H]
TLC Rf: 0.18 (EtOAc)
실시예 9: (4-클로로-페닐)-[5-(1-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 347 [M+H]
TLC Rf: 0.15 (EtOAc)
실시예 10: (4-클로로-페닐)-[5-(3-이소프로필-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 313 [M+H]
TLC Rf: 0.35 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 11: (4-클로로-페닐)-[5-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 313 [M+H]
TLC Rf: 0.28 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 12: (4-클로로-페닐)-[5-(4-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 314 [M+H]
TLC Rf: 0.16 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 13: (4-클로로-페닐)-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 326 [M+H]
TLC Rf: 0.06 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1)
실시예 14: (4-클로로-페닐)-(5-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일-피리딘-2-일)-아민
MS (LC/MS): 313 [M+H]
실시예 15: [3-클로로-5-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (LC/MS): 333 [M+H]
TLC Rf: 0.39 (EtOAc)
실시예 16: (3-클로로-5-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민
MS (LC/MS): 357 [M+H]
TLC Rf: 0.68 (DCM/MeOH 9:1)
실시예 17: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 360 [M+H]
TLC Rf: 0.51 (DCM/MeOH 9:1)
실시예 18: [3-클로로-5-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-아민
MS (LC/MS): 314 [M+H]
TLC Rf: 0.34 (DCM/MeOH 9:1)
실시예 19: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (LC/MS): 348 [M+H]
TLC Rf: 0.48 (DCM/MeOH 9:1)
실시예 20: [3-클로로-5-(1-에틸-4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (LC/MS): 362 [M+H]
TLC Rf: 0.26 (DCM/MeOH 95:5)
실시예 21: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코티노니트릴 (1.0 g, 3.71 mmol) 및 트리부틸주석 아지드 (2.85 ml, 10.6 mmol)의 용액을 100℃로 11시간 동안 가열한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 - 80:20)에 의한 정제 및 EtOAc로부터의 결정화에 의해, 원하는 생성물을 베이지색 결정 (0.60 g, 53％)으로서 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.379 min, MS (ES+): 307 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
6-아미노-5-클로로-니코티노니트릴
DMF (10 ml) 중 6-아미노-니코티노니트릴 (1.0 g, 8.2 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (1.26 g, 9.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 얼음/물에 붓고, 침전물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척한 후, HV에서 건조시켜, 순수한 6-아미노-5-클로로-니코티노니트릴 (1.1 g, 87％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 0.790 min.
5,6-디클로로-니코티노니트릴
CuCl2 (5.36 g, 15.9 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (2.53 ml, 19.2 mmol)를 CH3CN (100 ml) 함유 플라스크에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 이어서, CH3CN (1 ml) 중 6-아미노-5-클로로-니코티노니트릴 (2.0 g. 12.8 mmol)의 용액을 적가하고, 기체의 형성을 관찰하였다. 온도를 65℃에서 4시간 동안 유지한 다음, 혼합물을 냉각시키고, 2 N HCl 수용액에 첨가하였다. EtOAc로의 추출, Na2SO4 상에서의 건조, 증발, 및 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 80:20)에 의한 정제에 의해, 5,6-디클로로-니코티노니트릴 (1.40 g, 63％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.120 min.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코티노니트릴
톨루엔 (50 ml) 중 [Pd(OAc)2] (58.0 mg, 0.24 mmol) 및 rac-BINAP (162 mg, 0.26 mmol)의 탈기된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 4-클로로아닐린 (1.53 g, 11.9 mmol) 및 5,6-디클로로-니코티노니트릴 (1.40 g, 7.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하고, K2CO3 (5.54 g, 39.7 mmol)로 처리하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 증발시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/DCM 100:0 - 0:100)에 의해 정제하여, 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코티노니트릴 (1.48 g, 71％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.635 min.
실시예 22: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)-피리 딘-2-일]-아민
DMF (4 ml) 중 (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (120 mg, 0.39 mmol)의 용액을 NaH (10.4 mg, 0.41 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 1-요오도프로판 (87 ㎕, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 50:50)에 의해 정제하여, (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-아민 (60 mg, 44％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.924 min, MS (ES+): 349 [M+].
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득할 수 있었다.
실시예 23: [3-클로로-5-(1-이소부틸-1H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 363 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 2.022 min
실시예 24: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-피리딘-2-일]-아민
EtOH (15 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 히드라지드 (200 mg, 0.67 mmol) 및 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 (76.2 mg, 0.67 mmol)의 용액을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 - 90:10)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체 (240 mg, 99％)로서 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.190 min, MS (ES+): 360 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르
SOCl2 (49.5 ml) 중 5,6-디클로로-니코틴산 (10.0 g, 51.0 mmol) 및 DMF (7 ㎕)의 용액을 105℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 차가운 MeOH (10 ml, 0℃)로 처리하였다. 용액을 30분에 걸쳐 서서히 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 용매를 진공에서 증발시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (10.3 g, 99％)를 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.374 min.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
탈기된 톨루엔 (20 ml) 중 [Pd(OAc)2] (365 mg, 1.59 mmol) 및 rac-BINAP (1.02 g, 1.61 mmol)의 용액을, 탈기된 톨루엔 (10 ml) 중 5,6-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르 (10.3 g, 50.0 mmol)의 용액 및 탈기된 톨루엔 (10 ml) 중 4-클로로아닐린 (9.66 g, 75.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동 안 교반하고, K2CO3 (34.9 g, 250 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 16시간 동안 가열 환류시킨 다음, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 1 N 수성 HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 80:20)에 의한 정제 및 i-PrOH 중에서의 결정화에 의해, 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (5.69 g, 38％)를 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.755 min.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 히드라지드
EtOH (20 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (4.6 g, 15.5 mmol)와 히드라진 1수화물 (61.4 ml, 1.24 mol)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml) 및 EtOAc (20 ml)로 희석하였다. 유기상을 분리한 후, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴산 히드라지드 (4.55 g, 99％)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.040 min.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득할 수 있었다.
실시예 25: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일)-피리딘-2-일]-아민
MS (ES+): 374 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.253 min
실시예 26: [3-클로로-5-(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조신-3-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (LC/MS): 388 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.299 min
실시예 27: [3-클로로-5-(6,7,8,9,10,11-헥사히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아조닌-3-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (LC/MS): 402 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.360 min
실시예 28: [3-클로로-5-(1-에틸-1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
DMF (4 ml) 중 (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (60.0 mg, 0.20 mmol)의 용액을 NaH (5.3 mg, 0.21 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1-요오도에탄 (32 ㎕, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 30:70) 및 분취용 HPLC (CH3CN 5 - 100％)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (6.4 mg, 10％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.961 min, MS (ES+): 332 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민
무수 THF (200 ml) 중 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 (10.0 g, 43.2 mmol)의 용액을 실온에서 NaH (2.13 g, 84 mmol)로 일부분씩 처리하였다. 1시간 후, THF (100 ml) 중 4-클로로아닐린 (11.1 g, 86.1 mmol)의 용액을 적가한 다음, 현탁액을 14시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 80:20)에 의해 정제하여, (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (9.3 g, 68％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.989 min.
(4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-아민
톨루엔/EtOH/물 (5:5:1, 5 ml) 중 (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (900 mg, 2.83 mmol), N-(t-부톡시카르보닐)피롤-2-보론산 (616 mg, 2.83 mmol), Na2CO3 (455 mg, 4.25 mmol) 및 [Pd(PPh3)4] (169 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 마이크로파 오븐에서 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 50:50) 및 분취용 HPLC (CH3CN 5 - 100％)에 의해 정제하여, (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(1H-피롤-2-일)-피리딘-2-일]-아민 (80 mg, 9％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.696 min.
실시예 29: [3-클로로-5-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MeOH (0.3 ml) 중의 메틸 히드라진 (49.1 mg, 1.04 mmol)을 i-PrOH 중의 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 증발시키고, 수득된 고체를 EtOH (15 ml) 중 1-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-부탄-1,3-디온 (150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 50:50) 및 분취용 TLC (Hex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 갈색 고체 (65.2 mg, 42％)로서 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.579 min, MS (ES+): 333 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
1-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-에타논
탈기된 디옥산 중 (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (2.0 g, 6.29 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.95 g, 8.18 mmol), [Pd(PPh3)4] (362 mg, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (1.31 ml, 9.4 mmol)의 용액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 두꺼운 SiO2 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 수득된 고체를 무수 THF (100 ml)에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 80:20)에 의한 정제 및 헥산으로부터의 결정화에 의해, 1-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-에타논 (1.07 g, 73％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.602 min.
1-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-부탄-1,3-디온
무수 THF (4 ml) 중 LHMDS (1 M, 1.4 ml, 1.4 mmol)의 용액을 -12℃로 냉각시킨 다음, 무수 THF (2 ml) 중 1-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-에타논 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 EtOAc (0.28 ml, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -10℃ 미만으로 1시간 동안 유지한 다음, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 2 N 수성 HCl로 pH를 6으로 조정하였다. 이어서, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 조질의 1-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-부탄-1,3-디온 (215 mg, 65％)을 수득하였으며, 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.881 min.
실시예 30: [3-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 DMF (2 ml) 중 [3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (150 mg, 0.47 mmol), 요오도메탄 (22 ㎕, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (96 mg, 0.69 mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 20:80)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (45 mg, 29％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.133 min, MS (ES+): 333 [M+].
실시예 31: [3-클로로-5-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
조질의 [3-클로로-5-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (실시예 30)을 정제하는 과정에서, 또다른 위치이성질체인 [3-클로로-5-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민을 분취용 TLC (Hex/EtOAc 1:1)에 의해 백색 고체 (16 mg, 10％)로서 단리할 수 있었다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.136 min, MS (ES+): 333 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘
MeOH (20 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코티노니트릴 (800 mg, 3.03 mmol) 및 NaOMe (253 mg, 4.54 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl (180 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOH에 녹이고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘 (520 mg, 61％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.020 min.
몇몇 경우에는, 반응을 강제로 완결시키기 위해 과량의 NH4Cl을 사용하였다. 잉여량의 NH4Cl이 항상 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘으로부터 분리되지는 않지만, NH4Cl이 다음의 고리화 단계 (실시예 34 및 37 참조)에 부정적인 영향은 전혀 미치지 않았다.
[3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
NH4OH (4 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘 (500 mg, 1.78 mmol), 클로로아세톤 (115 ㎕, 1.30 mmol) 및 NH4Cl (140 mg, 2.59 mmol)의 현 탁액을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온되도록 한 다음, 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 0:100)에 의한 정제 및 헥산으로부터의 결정화에 의해, [3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (205 mg, 36％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.108 min.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 32: [3-클로로-5-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 347 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.202 min
실시예 33: [3-클로로-5-(4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 361 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.281 min
실시예 34: [3-클로로-5-(4-에틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
DMF (4 ml) 중 [3-클로로-5-(4-에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클 로로-페닐)-아민 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액을 NaH (8.0 mg, 0.32 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-요오도프로판 (69 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 40:60)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (40 mg, 36％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.334 min, MS (ES+): 375 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
[3-클로로-5-(4-에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 THF (40 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘 (37％ 순도, 1.5 g, 1.97 mmol), 1-브로모-2-부타논 (255 ㎕, 2.37 mmol) 및 KHCO3 (2.0 g, 19.8 mmol)의 현탁액을 80℃로 가열한 다음, 60℃에서 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc/Hex로부터의 결정화에 의해, [3-클로로-5-(4-에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (640 mg, 97％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.157 min.
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 35: [5-(1-부틸-4-에틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 389 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.405 min
실시예 36: [3-클로로-5-(1,4-디에틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 361 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.257 min
실시예 37: [5-(5-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 THF (40 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘 (37％ 순도, 1.0 g, 1.32 mmol), 1-클로로-3,3-디메틸-2-부타논 (252 ㎕, 2.63 mmol) 및 KHCO3 (1.33 g, 13.2 mmol)의 용액을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 50:50)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (385 mg, 81％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.253 min, MS (ES+): 361 [M+].
실시예 38: [5-(4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 DMF (4 ml) 중 [5-(5-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2- 일]-(4-클로로-페닐)-아민 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액을 NaH (7.3 mg, 0.29 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (35 ㎕, 0.55 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 50:50) 및 분취용 TLC (DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여, [5-(4-tert-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (9 mg, 9％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.284 min, MS (ES+): 375 [M+].
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 39: [5-(4-tert-부틸-1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 389 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.356 min
실시예 40: [5-(4-tert-부틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 403 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.425 min
실시예 41: [5-(1-부틸-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-3-클로로-피리딘-2- 일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 417 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.495 min
실시예 42: [3-클로로-5-(4,5-디메틸-1-프로필-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 DMF (4 ml) 중 [3-클로로-5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (70 mg, 0.21 mmol)의 용액을 NaH (5.6 mg, 0.22 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-요오도프로판 (49 ㎕, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 50:50) 및 분취용 HPLC (CH3CN 5 - 100％)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (6 mg, 8％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.320 min, MS (ES+): 375 [M+].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
[3-클로로-5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
NH4OH (물 중 26％ NH3, 150 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-니코틴아미딘 (37％ 순도, 1.5 g, 1.97 mmol) 및 3-클로로-2-부타논 (822 ㎕, 7.90 mmol)의 용액을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 0:100)에 의한 정제 및 EtOAc로부터의 결정화에 의해, [3-클로로-5-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (320 mg, 49％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.161 min.
실시예 43: 2-[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-1,3,5-트리에틸-4-메틸-3H-이미다졸-1-윰 요오다이드
무수 DMF (4 ml) 중 [3-클로로-5-(5-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 NaH (7.7 mg, 0.30 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오도에탄 (26 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 다음, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100:0 - 90:10)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 (10 mg, 8％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.397 min, MS (ES+): 404 [M+-I].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
[5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올
탈기된 톨루엔 (200 ml) 중 [Pd(OAc)2] (201 mg, 0.88 mmol) 및 rac-BINAP (561 mg, 0.88 mmol)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, (5,6-디클로로피 리딘-3-일)-메탄올 (5.0 g, 27.5 mmol) 및 4-클로로아닐린 (5.32 g, 41.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반한 다음, K2CO3 (19.2 g, 138 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 4시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 0:100)에 의해 정제하여, [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올 (3.4 g, 46％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.146 min.
5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-카르브알데히드
DCM (200 ml) 중 [5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-메탄올 (3.0 g, 10.9 mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트 (4.81 g, 21.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 30:70)에 의해 정제하여, 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (1.5 g, 51％)를 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.564 min.
[3-클로로-5-(5-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
AcOH (15 ml) 중 5-클로로-6-(4-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (1.5 g, 5.62 mmol), 2,3-펜탄디온 (447 ㎕, 4.15 mmol) 및 NH4OAc (1.62 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 어서, 혼합물을 NH4OH 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 건조 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 30:70)에 의해 정제하여, [3-클로로-5-(5-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (500 mg, 26％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.213 min.
실시예 44: [5-(5-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
무수 THF (10 ml) 중 [5-(5-부틸-4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (480 mg, 1.10 mmol)의 용액을 TBAF 3수화물 (539 mg, 1.66 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 80:20)에 의한 정제 및 Hex/EtOAc로부터의 결정화에 의해, 원하는 생성물 (126 mg, 32％)을 수득하였다. LC (조르박스 (Zorbax), 50-100％ CH3CN): RT = 2.808 min, LC/MS (ES+): 363 [M+H].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(3-클로로-5-니트로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민
무수 THF (60 ml) 중 NaH (2.07 g, 51.8 mmol)의 현탁액을 THF (40 ml) 중 클로로아닐린 (6.68 g, 51.8 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (40 ml) 중 2,3-디클로로-5-니트로-피리딘 (5.0 g, 25.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 이를 포화 Na2CO3 수용액에 붓고, THF를 증발시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 9:1)에 의한 정제 및 Hex/EtOAc로부터의 결정화에 의해, (3-클로로-5-니트로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (2.36 g, 32％)을 수득하였다. LC/MS (ES+): 284, 286 [M+H].
3-클로로-N-2-(4-클로로-페닐)-피리딘-2,5-디아민
진한 HCl (20 ml) 중 (3-클로로-5-니트로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (2.35 g, 8.27 mmol)의 용액을 SnCl2 2수화물 (5.71 g, 24.8 mmol)로 일부분씩 처리하고, 발열 반응을 얼음/물 배쓰로 제어하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 25％ NaOH 수용액을 사용하여 염기성이 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 75:25)에 의한 정제 및 Hex로부터의 결정화에 의해, 3-클로로-N-2-(4-클로로-페닐)-피리딘-2,5-디아민 (1.7 g, 81％)을 수득하였다. LC/MS (ES+): 255, 257 [M+H].
(5-아지도-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민
tert-BuOH (6 ml) 및 물 (1 ml) 중 나트륨 아지드 (775 mg, 11.8 mmol)의 용 액을 3-클로로-N-2-(4-클로로-페닐)-피리딘-2,5-디아민 (1.0 g, 3.94 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (6.24 ml, 47.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열한 다음, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 90:10)에 의해 정제하여, (5-아지도-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (962 mg, 87％)을 수득하였다. LC/MS (ES+): 280, 282 [M+H].
[5-(5-부틸-4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
톨루엔 (15 ml) 중 (5-아지도-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (960 mg, 3.43 mmol)의 용액을 1-트리메틸실릴-1-헥신 (769 ㎕, 3.77 mmol)으로 처리한 다음, 50℃로 4일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 90:10)에 의해 정제하여, [5-(5-부틸-4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-3-클로로-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (490 mg, 33％)을 수득하였다. LC/MS (ES+): 435 [M+H].
동일한 절차에 따라, 하기 화합물을 수득할 수 있었다.
실시예 45: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(5-프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-피리딘-2-일]-아민
LC/MS (ES+): 348, 350 [M+]
LC (조르박스, 30-100％ CH3CN): RT = 3.511 min
실시예 46: (4-클로로-페닐)-[3-클로로-5-(5-프로필-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피리딘-2-일]-아민
DMSO (10 ml) 중 (3-클로로-5-펜트-1-이닐-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (550 mg, 1.80 mmol) 및 나트륨 아지드 (592 mg, 9.02 mmol)의 용액을 150℃로 5일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 80:20)에 의한 정제 및 Hex로부터의 결정화에 의해, 원하는 생성물 (104 mg, 17％)을 수득하였다. LC (조르박스, 30-100％ CH3CN): RT = 3.425 min, LC/MS (ES+): 348, 350 [M+H].
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
(5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민
무수 THF (400 ml) 중 NaH (7.0 g, 175 mmol)의 현탁액을 클로로아닐린 (22.5 g, 175 mmol)으로 처리한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-브로모-2,3-디클로로-피리딘 (20.0 g, 87.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 이를 포화 Na2CO3 수용액에 붓고, THF를 증발시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출한 다음, 합한 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 9:1)에 의한 정제 및 Hex/EtOAc로부터의 결정화에 의해, (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (27.8 g, 66％)을 수득하였다. LC/MS (ES+): 319 [M+H].
(3-클로로-5-펜트-1-이닐-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민
DMF 중 (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (1.0 g, 3.14 mmol), 1-펜틴 (624 ㎕, 6.29 mmol), [(PPh3)2PdCl2] (113 mg, 0.16 mmol), CuI (15.3 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (657 ㎕, 4.72 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 19:1)에 의해 정제하여, (3-클로로-5-펜트-1-이닐-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (558 mg, 58％)을 수득하였다. LC/MS (ES+): 306 [M+H].
실시예 47: [3-클로로-5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
CH3CN (10 ml) 중 (5-브로모-3-클로로-피리딘-2-일)-(4-클로로-페닐)-아민 (200 mg, 0.63 mmol), 2-이소-프로필이미다졸 (85 mg, 0.75 mmol), 살리실알독심 (18 mg, 0.13 mmol), CuI (9 mg, 0.06 mmol) 및 탄산세슘 (414 mg, 1.26 mmol)의 현탁액을 마이크로파 오븐에서 180℃로 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 100:0 - 0:100)에 의해 정제하여, [3-클로로-5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민 (46 mg, 21％)을 수득하였다. UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.244 min, MS (ES+): 347 [M+]
동일한 절차에 따라, 하기 화합물들을 수득할 수 있었다.
실시예 48: [3-클로로-5-(5-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 319 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.148 min
실시예 49: [3-클로로-5-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-2-일]-(4-클로로-페닐)-아민
MS (ES+): 319 [M+]
UPLC (5-100％ CH3CN): RT = 1.134 min
실시예 50: 생물학적 시험.
문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)] 및 [P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 글루타메이트-유도 세포내 Ca2 +-농도 상승의 억제를 측정함으로써 본 발명의 화합물의 활성을 조사하였다.
하기 표는 10 μM의 농도에서 글루타메이트-유도 세포내 Ca2+-농도 상승의 억제율을 나타낸다.
Figure 112008075847801-PCT00014

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I로 정의되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure 112008075847801-PCT00015
    상기 식에서,
    (i) X1, X2, X3 및 X4는 CR1, CO, N, NR2, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    (ii) R1 및 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 탄화수소 고리, 치환된 탄화수소 고리, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
    (iii) Y는 CH, CR3 또는 N을 나타내고,
    (iv) V는 CH, CR4 또는 N을 나타내고,
    (v) Q는 CH, CR5 또는 N을 나타내고,
    (vi) W는 CH, CR6 또는 N을 나타내고,
    (vii) R3, R4, R5 및 R6은 OH, 할로겐, 알킬, 트리플루오로알킬, 알콕시, 트리플루오로알콕시 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 CH 또는 CCl인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 CH 또는 N인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, V가 CCl 또는 CCH3인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 하나가 N이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 다른 하나가 NR2이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 또다른 하나가 CR1이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 나머지 하나가 CH 또는 N인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 NR2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR1인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR1 또는 N인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N이고, X2가 CH이고, X3이 CH 또는 CCH3이고, X4가 NR2 (R2는 C1 내지 C4 알킬이며, 임의로 R1 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 6원 고리를 형성함)인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112008075847801-PCT00016
    Figure 112008075847801-PCT00017
    Figure 112008075847801-PCT00018
    Figure 112008075847801-PCT00019
    (식 중, R7은 알킬 또는 아릴임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  14. 하기 단계 (A)를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure 112008075847801-PCT00020
  15. 제14항에 있어서, 추가로 Na2CO3, 메탄올 및 불활성 용매, 바람직하게는 벤젠이 사용되는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 하기 단계 (B)를 포함하며, 단계 (B)가 단계 (A)보다 먼저 수행되는 것인 방법.
    Figure 112008075847801-PCT00021
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계 (C)를 포함하며, 단계 (C)가 단계 (A) 또는 단계 (B)보다 먼저 수행되는 것인 방법.
    Figure 112008075847801-PCT00022
  18. 제17항에 있어서, 단계 (A), (B) 및 (C)를 (C) → (B) → (A)의 순서로 포함하는 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) Y가 CH 또는 CCl이고,
    (ii) Q가 CH 또는 N이고,
    (iii) W가 CH이고,
    (iv) V가 CCl 또는 CCH3이고,
    (v) X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 하나가 N이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 다른 하나가 NR2이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 또다른 하나가 CR1이고, X1, X2, X3 및 X4 잔기 중 나머지 하나가 CH 또는 N인 방법.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  21. 의약으로서 사용하기 위한, 임의로 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 비롯한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애, 위장관 및 요로의 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행 지연용 의약의 제조를 위한, 임의로 화학식 II, III 및 IV의 화합 물을 비롯한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애가 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예를 들어 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 노년성 치매, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea), 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 유약성 X 증후군, 물질-관련 장애, 정신 질환, 예를 들어 정신분열증, 정동 및 불안 장애, 물질 남용, 물질 의존 및 물질 금단 장애를 비롯한 물질-관련 장애, 공황 장애, 사회 및 특정 공포증, 불안증, 강박성 행동 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 범불안 장애 (GAD)를 비롯한 불안 장애, 우울 장애 (주요 우울증, 기분저하증 (dysthymia), 우울 장애 NOS) 및 양극성 장애 (I형 및 II형 양극성 장애)를 비롯한 정동 장애, 염증성 장애, 인지기능 손상 및/또는 주의력 결핍 장애, 통증 및 가려움으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  24. 제22항에 있어서, 요로의 장애가 요로의 통증 및/또는 불쾌감과 관련된 증상, 및 과민성 방광 (OAB)을 포함하는 것인 용도.
  25. 제22항에 있어서, 위장관의 장애가 수술후 장폐색증, 기능성 위장관 장애 (FGID), 예를 들어 기능성 소화불량 (FD), 위-식도 역류 질환 (GERD), 과민성 장 증후군 (IBS), 기능성 팽만감 (bloating), 기능성 설사, 만성 변비, 및 담관의 기 능성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  26. 제22항에 있어서, 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 관련된 장애가 간질지속증 (status epilepticus) 후의 뉴런 보호를 비롯한 간질 발생 (epileptogenesis), 뇌 허혈, 특히 급성 허혈, 안구의 허혈성 질환, 근육 연축, 예를 들어 국부 또는 전신 경직, 피부 장애, 비만 장애, 및 특히 경련 또는 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
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