BRPI0709936A2 - bi-aril aminas - Google Patents

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BRPI0709936A2
BRPI0709936A2 BRPI0709936-3A BRPI0709936A BRPI0709936A2 BR PI0709936 A2 BRPI0709936 A2 BR PI0709936A2 BR PI0709936 A BRPI0709936 A BR PI0709936A BR PI0709936 A2 BRPI0709936 A2 BR PI0709936A2
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chloro
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disorders
pyridin
phenyl
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BRPI0709936-3A
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Ralf Glatthar
David Carcache
Carsten Spanka
Ivan-Toma Vranesic
Thomas J Troxler
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Novartis Ag
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Abstract

<B>BI-ARIL AMINAS<D>A presente invenção refere-se a biaril aminas da fórmula (1) e a pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, solvatos, hidratos, e N- áxidos das mesmas e às composições farmacêuticas compreendendo-as, métodos de seu uso, e métodos de sua preparação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BI-ARIL A-MINAS".
A presente invenção refere-se a novos compostos, sua prepara-ção, seu uso como farmacêuticos e composições farmacêuticas contendo-os.
W02005/079802 descreve bipiridilamidas e seu uso como mo-duladores de receptor de glutamato metabotróbico 5. Os compostos mos-tram valiosas propriedades, porém da mesma forma tem desvantagens.Desse modo, há uma necessidade para fornecer outros compostos tendopropriedades como moduladores de receptor de glutamato metabotróbico 5.
Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um compostoda fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
(i) X1, X2, X3, e X4 são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em CR1, CO, N, NR2, O e S,
(ii) R1 e R2 são independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, benzila, benzila substitu-ída, fenila e fenila substituída, ou R1 e R2 formam juntamente com os átomosaos quais eles são ligados um hidrocarbonciclo, um hidrocarbonciclo substi-tuído, um heterociclo ou um heterociclo substituído,
(iii) Y representa CH ou CR3 ou N
(iv) V representa CH, CR4 ou N
(v) Q representa CH, CR5 ou N
(vi) W representa CH, CR6 ou N, e
(vii) R31 R4, R5, e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em OH, halogênio, alquila, trifluoroalquila, alcóxi,trifluoroalcóxi, e CN;
e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, soívatos, hi-dratos, e N-óxidos destes.
Mais precisamente, a invenção refere-se a novos compostos dafórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
(i) o anel de cinco membros tem 6 elétrons Π com a condiçãoque o átomo de C e três das porções de X1, X2, X3, X4 contribuam cadaqual ao 1 elétron Π e uma porção de Χ1, X2, X3, X4 contribua ao 2 elétronsΠ aos 6 elétrons Π do anel de cinco membros,
(ii) Xi, X2, X3, e X4 são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em CR1, CO, N, NR2, O e S,
(iii) R1 e R2 são independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em H1 alquila, alquila substituída, benzila, benzila substitu-ída, fenila e fenila substituída, ou R1 e R2 formam juntamente com os átomosaos quais eles são ligados um ciclo de hidrocarboneto, um ciclo de hidrocar-boneto substituído, um heterociclo ou um heterociclo substituído,
(iv) Y representa CH ou CR3 ou N
(v) V representa CH, CR4 ou N
(vi) Q representa CH, CR5 ou N
(vii) W representa CH, CR6 ou N1 e
(viii) R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em OH, halogênio, alquila, trifluoroalquila, alcóxi,trifluoroalcóxi, e CN;
e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, solvatos, hi-dratos, e N-óxidos destes.
A seguinte informação refere-se a ambos os aspectos (primeiroe segundo aspectos da invenção) como definido acima. Desta maneira, al-guns dos compostos da fórmula (I) podem existir em duas ou mais formastautoméricas. A pessoa versada reconhecerá que a forma tautomérica parti-cular e/ou a proporção de formas tautoméricas diferentes em que um com-posto da invenção existe podem variar, dependendo das condições às quaiso composto é submetido. Todas as formas tautoméricas bem como misturasdestes são parte da presente invenção.
Compostos da fórmula (I) existem em forma de sal de adiçãode ácido ou livre. Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneiraindicado, linguagem tal como "compostos da fórmula (1)" deve ser entendidacomo abrangendo os compostos de qualquer forma, por exemplo, forma desal de adição de ácido ou base livre. Sais que são inadequados para usosfarmacêuticos, porém, que podem ser empregados, por exemplo, para o iso-lamento ou purificação de compostos livres da fórmula (I), tais como picratosou percloratos, são da mesma forma incluídos. Para uso terapêutico, apenasos sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados(onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e são portanto pre-feridos.
No presente relatório descritivo, as seguintes definições se a-plicarão se nenhuma outra definição específica for determinada:
"Alquila" representa um grupo alquila de cadeia ramificada oucadeia linear, preferivelmente representa uma C1-12alquila de cadeia Iinerarou cadeia ramificada, particularmente preferivelmente representa uma C1-6alquila de cadeia Iinerar ou cadeia ramificada; por exemplo, metila, etila, n-ou iso-propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com preferência particulardada à metila, etila, n-propila e iso-propila.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos de hidrocarbonetosmonocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos de 3 - 12átomos de carbono, cada dos quais podem conter uma ou mais ligações du-plas de carbono a carbono ou a cicloalquila pode ser substituída por um oumais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, aci-lamino, carbamoíla, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carbóxi,alcoxicarbonila, sulfonila, sulfonamido, sulfamoíla, heterociclila e similares.
Grupos hidrocarbonetos monocíclicos exemplares incluem, po-rém não são limitados a, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopenti-la, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e similares.
"Alcandiila" representa um grupo alcandiila de cadeia linear oucadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes à molécula,preferivelmente representa uma C1-12 alcandiila de cadeia Iinerar ou cadeiaramificada, particularmente preferivelmente representa uma Ci-6 alcandiilade cadeia Iinerar ou cadeia ramificada; por exemplo, metandiila (-CH2-), 1,2-etanodilia (-CH2-CH2-), 1,1-etanodilia ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodiila e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiila, com preferência particular da-da à metandiila, 1,1-etanodilia, 1,2-etanodilia, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila.
Cada parte de alquila de "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarboni-la", "alcoxicarbonilalquila" e "halogenoalquila" terá o mesmo significado co-mo descrito na definição mencionada acima de "alquila".
"Aquenila" representa um grupo alquenila de cadeia linear oucadeia ramificada, preferivelmente C2.6alquenila, por exemplo, vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc. e preferivel-mente representa C2-4 alquenila.
"Alquendiila" representa um grupo alquendiila de cadeia linearou cadeia ramificada ligado por dois átomos de Carbono diferentes da molé-cula, preferivelmente representa uma C2.6 alcandiila de cadeia Iinerar ou ca-deia ramificada; por exemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-,-C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, com preferência particular da-da a -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-.
"Alquinila" representa um grupo alquinila de cadeia linear oucadeia ramificada, preferivelmente C2.6alquinila, por exemplo, etenila, pro-pargila, 1-propinila, isopropenila, 1-(2- ou 3) butinila, 1-(2 -ou 3) pentenila, 1-(2- ou 3) hexenila, etc., preferivelmente representa C2^alquinila e particular-mente preferivelmente representa etinila.
"Arila" representa um grupo hidrocarboneto aromático, preferi-velmente um grupo hidrocarboneto aromático de C6-io; por exemplo, fenila,naftila, especialmente fenila.
"Aralquila" denota uma "Arila" ligada a uma "Alquila" (ambascomo definido acima) uma representa, por exemplo, benzila, a-metilbenzila,2-feniletila, α,α-dimetilbenzila, especialmente benzila.
"Heterociclo" representa um sistema de anel saturado, parcial-mente saturado ou aromático contendo pelo menos um heteroátomo. Prefe-rivelmente, heterociclos consistem em 3 a 11 átomos de anel dos quais 1 -3átomos de anel são heteroátomos. Heterociclos podem estar presentes co-mo um único sistema de anel ou como sistemas de anel bicíclicos ou tricícli-cos; preferivelmente como único sistema de anel ou como sistema de anelbenz-anelado. Sistemas de anel bicíclico ou tricíclico podem ser formadospor anelação de dois ou mais anéis, por um átomo de ligação com ponte, porexemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou por um grupo de ligação com pon-te, por exemplo, alcandediila ou alcenodiila. Um heterociclo pode ser substi-tu ido por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindoem oxo (=O), halogênio, nitro, ciano, alquila, alcandiila, alcenodiila, alcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, halogenoalquila, arila,arilóxi, arilalquila. Exemplos de porções heterocíclicas são: pirrol, pirrolina,pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidi-na, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, diidrofurano, tetraidrofura-no, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno,oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol,tiazolina, tiazolidina, isotiazol, istotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazoli-na, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina,pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina,morfolina, purina, pterina, e os heterociclos benz-anelados correspondentes,por exemplo, indol, isoindol, cumarina, cumaronacinolina, isoquinolina, cino-Iina e similares.
"Heteroátomos" são átomos diferente de carbono e hidrogênio,preferivelmente nitrogênio (N)1 oxigênio (O) ou enxofre (S).
"Halogênio" representa Flúor, Cloro, Bromo ou lodo, preferi-velmente representa Flúor, Cloro ou Bromo e particularmente preferivelmen-te representa Cloro.
Substituintes preferidos, faixas preferidas de valores numéricosou faixas preferidas dos radicais presentes na fórmula (I) e os compostosintermediários correspondentes são definidos abaixo.
Preferivelmente, uma das porções Χq, X2, X3, e X4 representaN, uma outra das porções Χ1, X2, X3, e X4 representa NR21 uma outra dasporções Χι, X2, X3, e X4 representa CR1 e o restante das porções X1, X2, X3,e X4 representa CH ou N. Mais preferivelmente, X1 representa N. Ainda maispreferivelmente, X4 representa NR2. Ainda muito mais preferivelmente, X3representa CR1 e X2 representa CR1 ou N. Em uma modalidade preferida, asporções X1, X2, X3, e X4 são definidas como segue: X1 representa N, X2 éCH, X3 é CH ou CCH3, e X4 é NR2 com R2 sendo um C1 a C4 alquila, e op-cionalmente R1 e R2 formam juntamente com os átomos aos quais eles sãoligados um anel de seis membros.
R1 preferivelmente representa H, C1-Balquila de cadeia linear oucadeia ramificada; por exemplo, metila, etila, n- ou iso-propila, n-, iso-, sec-ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecíla, n-dodecila, com preferência particular dada à metila, etila, n-propilae iso-propila.
R2 preferivelmente representa C1-Balquila de cadeia Iinerar oucadeia ramificada; por exemplo, metila, etila, n- ou iso-propila, n-, iso-, sec-ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com preferência particular dada à metila, etila, n-propilae iso-propila. Além disso, R representa preferivelmente cicloexila ou ciclo-propilmetila.
R3 preferivelmente representa halogênio ou alquila.
R4 preferivelmente representa halogênio ou alquila.
R5 preferivelmente particularmente representa alquila.
Y preferivelmente representa CH ou CR3.
Y particularmente preferivelmente representa CH ou CCI.
Q preferivelmente representa CH ou N.
W preferivelmente representa CH.V preferivelmente representa CCI ou CCH3.
Em uma modalidade preferida, R1 e R2 formam juntamente como átomo de nitrogênio ao qual R2 é ligado e com o átomo de carbono ao qualR1 é ligado um heterociclo não substituído ou substituído tendo 3-11 áto-mos de anel e 1 - 4 heteroátomos; os heteroátomos sendo selecionados apartir do grupo que consiste em N, O, S, os substituintes sendo selecionadosa partir do grupo que consiste em oxo (=0), hidróxi, halogênio, amino, nitro,ciano, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxialquila, C1-4 alcoxicarbonila, C1-4 al-coxicarbonilalquila, C1-4 halogenoalquila, C6-io arila, halogeno-C6-io arila, C6-10 arilóxi, C6-io-aril-C-i-4 alquila. Mais preferivelmente, R1 e R2 formam junta-mente com o átomo de nitrogênio na posição X4 ao qual R2 é ligado e com oátomo de carbono na posição X3 ao qual R1 é ligado um heterociclo nãosubstituído tendo 6 átomos de anel e um nitrogênio.
As definições de radical preferido ou geral anteriormente men-cionadas aplicam-se igualmente aos produtos finais da fórmula (I) e damesma forma, correspondentemente, aos materiais de partida ou intermedi-ários requeridos em cada caso para a preparação. Estas definições de radi-cal podem ser combinadas umas com as outras à vontade, isto é, incluindocombinações entre as determinadas faixas preferidas. Além disso, definiçõesindividuais podem não aplicar.
Preferência de acordo com a invenção é dada a compostos dafórmula (I) que contêm uma combinação dos significados mencionados aci-ma como sendo preferidos.
Preferência particular de acordo com a invenção é dada a com-postos da fórmula (I) que contêm uma combinação dos significados listadosacima como sendo particularmente preferidos.
Preferência mais particular de acordo com a invenção é dadaaos compostos da fórmula (I) que contêm uma combinação dos significadoslistados acima como sendo muito particularmente preferidos.
Compostos ainda mais preferidos são selecionados a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R1 representa H ou CH3 e R2 representa CH3, etila, n-propila, isopropila, isopropilmetila, ciclopropilmetila, cicloexila, fenila e benzi-la.
Compostos preferidos particulares da fórmula (I) são os seguin-tes:<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
em que R7 é alquila ou arila como definido acima;incluindo pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, sol-vatos, hidratos, e N-óxidos destes.
Compostos preferidos particulares da fórmula (I) são os seguintes:<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R7 é alquila ou arila como definido acima;
incluindo pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, sol-vatos, hidratos, e N-óxidos destes.
Em um outro aspecto, a invenção fornece processo para a pro-dução dos compostos da fórmula (I) e seus sais como definido acima
O processo compreende pelo menos uma das etapas (A), (B)ou (C) como definido abaixo.
A etapa do processo (A) é como segue:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Preferivelmente na etapa (A) adicionalmente Na2CO3, metanole solvente inerte, mais preferivelmente benzeno é utilizado. Como um halo-gênio preferido (HaI) bromo é utilizado.
Etapa do processo (B) é como segue:
<formula>formula see original document page 14</formula>
É preferido que a etapa (B) ocorra na presença de B(OaIquiIa)3,mais preferido B(OiPr)3, e BuLi em hexano. Preferivelmente a etapa (B) o-corre com antecedência à etapa (A).
Etapa do processo (C) é como segue:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que LG representa um grupo de saída tal como bromo, clo-ro, flúor, metóxi, preferivelmente cloro, e as outras porções Y, Q, V, W sãocomo definido acima e, opcionalmente a etapa (C) ocorre na presença deum auxiliar de reação, como NaH1 e recuperando o composto resultante naforma de sal de adição de ácido ou base livre. Os materiais de partida daetapa (C) são conhecidos ou obteníveis de acordo com métodos conhecidos.
Preferivelmente, a etapa (C) ocorre com antecedência à etapa(A) ou etapa (B).
Ainda mais preferido, as etapas do processo (A), (B), (C) ocor-rem na ordem de (C) (B) -> (A).
Ainda mais preferido, as porções nas fórmulas produzidas nasetapas (A), (B) e (C) são as mesmas como definido para a fórmula (I), emparticular as porções são como segue:
(i) Y é CH ou CCI
(ii) Q é CH ou N
(iii) W é CH
(iv) V é CCI ou CCH3, e
(v) uma das porções X1, X2, X3, e X4 é N, outra das porções X1,X2, Χ3, e X4 é NR2, uma outra das porções Χ1, X2, X3, e X4 é CR1 e uma dasporções restantes X1, X2, X3, e X4 é CH ou N.
As seguintes considerações aplicam-se às etapas de reaçãoindividuais descritas acima:
a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi,amino, ou mercapto, podem necessitar ser protegidos nos materiais de par-tida por grupos de proteção. Os grupos de proteção empregados já podemestar presentes em precursores e deveriam proteger os grupos funcionaisenvolvidos contra as reações secundárias indesejadas, tais como acilações,eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. Éuma característica de grupos de proteção que eles prestam-se a si mesmosfacilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipi-camente por solvólise, redução, fotólise ou da mesma forma por atividade deenzima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, eque eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, oupode facilmente estabelecer, que grupos de proteção são adequados com asreações mencionadas aqui acima e em seguida. A proteção de tais gruposfuncionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, esuas reações de remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de refe-rência padrão, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in OrganicChemistry", Plenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, em "ThePeptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press,London e New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Me-thods of organic chemistry), Houben Weyl, 4ê edição, Volume 15/1, GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit,"Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), VerlagChemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemisty ofcarbohydrates: monosaccharides e derivatives), Georg Thieme Verlag, Stutt-gart 1974.
b) Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir dasbases livres de maneira conhecida, e vice-versa. Compostos da fórmula (I)na forma oticamente pura podem ser obtidos a partir dos racematos corres-pondentes de acordo com procedimentos bem-conhecidos, por exemplo,HPLC com matriz quiral. Alternativamente, materiais de partida oticamentepuros podem ser utilizados.
c) Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diaste-reômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de umamaneira conhecida por si própria por meios de métodos de separação ade-quados. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas emseus diastereômeros individuais por meios de cristalização fracionada, cro-matografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta sepa-ração pode ocorrer no nível de um composto de partida ou em um compostoda fórmula I propriamente dito. Enantiômeros podem ser separados atravésda formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de salcom um ácido quiral puro-enantiômero, ou por meios de cromatografia, porexemplo, por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com Iigante qui-rais.
d) Diluentes adequados para realizar o acima descrito são sol-ventes orgânicos especialmente inertes. Estes incluem, em particular, hidro-carbonetos opcionalmente halogenados alifáticos, alicíclicos ou aromáticos,tais como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno,diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, cicloexano, diclorometano, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter,dioxano, tetraidrofurano ou dimetil éter de etileno glicol ou dietil éter de etile-no glicol; cetonas, tais como acetona, butanona ou metil isobutil cetona; nitri-las, tais como acetonitrila, propionitrila ou butironitrila; amidas, tais comoN,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como acetato de me-tila ou acetato de etila, sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila, álcoois, talcomo metanol, etanol, η - ou i-propanol, monometil éter de etileno glicol, mo-noetil éter de etileno glicol, monometil éter de dietieleno glicol, monoetil éterde dietileno glicol. Além disso, misturas de diluentes podem ser empregadas.Dependendo dos materiais de partida, condições de reação e auxiliares, á-gua ou diluentes contendo água podem ser adequados. É da mesma formapossível utilizar um material de partida como diluente simultaneamente.
e) Temperaturas de reação podem ser variadas dentro de umafaixa relativamente ampla. Em geral, os processos são realizados em tempe-raturas entre O0C e 150°C, preferivelmente entre 10°C e 120°C. Reações dedesprotonação podem ser variadas dentro de uma faixa relativamente am-pla. Em geral, os processos são realizados em temperaturas entre -150°C e+50°C, preferivelmente entre -75°C e 0°C.
f) As reações são geralmente realizadas sob pressão atmosféri-ca. Entretanto, é da mesma forma possível realizar os processos de acordocom a invenção sob pressão elevada ou reduzida, em geral, entre 0,01 MPae 1 MPa (0,1 bar e 10 bar).
g) Materiais de partida são geralmente empregados em quanti-dades aproximadamente equimolares. Entretanto, é da mesma forma possí-vel utilizar um excesso relativamente grande de um dos componentes. A re-ação é geralmente realizada em um diluente adequado na presença de umauxiliar de reação, e a mistura de reação é geralmente agitada na tempera-tura requerida durante várias horas.
h) Preparação é realizada por métodos habituais (conforme osExemplos de Preparação).
i) Um composto da fórmula (I) obtido de acordo com os proces-sos descritos acima pode ser convertido em outro composto da fórmula (I)de acordo com métodos convencionais.
Compostos das fórmulas (I) (como definido acima), (II), (III),(IV) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em segui-da referidos como agentes da invenção, exibem valiosas propriedades fár-macológicas e são, portanto, úteis como farmacêuticos.
Em particular, os agentes da invenção exibem uma modulaçãomarcada e seletiva, especialmente ação antagonística, em receptores deglutamato metabotrópico humanos (mGluRs). Isto pode ser determinado invitro, por exemplo, em receptores de glutamato metabotrópicos humanosrecombinantes, especialmente subtipos acoplados a PLC destes tais comomGluR5, utilizando procedimentos diferentes como, por exemplo, medida dainibição da elevação induzida por agonista de concentração de Ca2+ intrace-lular de acordo com L. P. Daggett e outros, Neuropharm. Vol. 34, páginas871-886 (1995), P. J. Flor e outros, J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58-63(1996) ou por determinação de qual extensão a elevação induzida poragonista da regeneração de fosfato de inositol é inibida como descrito por T.Knoepfel e outros, Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, páginas 389-392 (1995), L.P. Daggett e outros, Neuropharm. Vol. 34, páginas 871-886 (1995) ereferências citadas aqui. Isolamento e expressão de subtipos de mGluR hu-manos são descritos em Patente US N9 5.521.297. Agentes selecionados dainvenção mostram valores de IC50 para a inibição da elevação induzida poragonista (por exemplo, glutamato ou quisqualato) de concentração de Ca2+intracelular ou a regeneração de fosfato de inositol induzida por agonista(por exemplo, glutamato ou quisqualato), medida em células recombinantesexpressando hmGluR5a de cerca de 1 nM a cerca de 50 μΜ.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis no tratamento dedistúrbios associados com irregularidades da transmissão de sinal glutama-térgico, e dos distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em par-te por mGluR5.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis na prevenção, tra-tamento ou atraso da progressão de distúrbios associados com irregularida-des da transmissão de sinal glutamatérgico, do trato gastrointestinal e uriná-rio e de distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte pormGluR5.
Distúrbios associados com irregularidades da transmissão desinal glutamatérgico são por exemplo epileptogênese incluindo proteçãoneuronal depois do estado epiléptico, isquemias cerebrais, isquemias espe-cialmente agudas, doenças isquêmicas do olho, espasmos musculares taiscomo espasticidade local ou geral, distúrbios da pele, distúrbios de obesida-de, e, em particular, convulsões ou dor.
Distúrbios do trato gastrointestinal incluem Doença de RefluxoGastroesofágica (GERD), Distúrbios Gastrointestinais Funcionais e Ileo Pós-Operatório.
Distúrbios Gastrointestinais Funcionais (FGIDs) são definidoscomo condições crônicas ou recorrentes associadas com sintomas abdomi-nais sem causa orgânica utilizando medidas diagnosticas convencionais. Umsintoma cardeal presente em muitos FGIDs é dor visceral e/ou desconforto.FGIDs incluem dispepsia funcional (FD)1 azia funcional (um subconjunto deGERD), síndrome do intestino irritável (IBS), inchaço funcional, diarréia fun-cional, constipação crônica, distúrbios funcionais do trato biliar bem comooutras condições de acordo com Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II.
íleo Pós-operatório é definido como insuficiência da passagemaboral de teores intestinais devido ao comprometimento transitório de motili-dade Gl seguindo cirurgia abdominal.
Distúrbios do Trato Urinário compreendem condições associa-das com distúrbios funcionais e/ou desconforto/dor do trato urinário. Exem-plos de distúrbios do trato urinário incluem, porém, não são limitados a in-continência, hiperplasia prostática benigna, prostatite, hiper-reflexia do de-trusor, obstrução de saída, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária,bexiga superativa (OAB), hipersensibilidade pélvica, incontinência de urgên-cia, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade da bexiga idiopática esimilares. OAB é uma síndrome caracterizada por urgência, com ou semincontinência urinária, e normalmente com freqüência de esvaziamento au-mentado e noctúria.
Doenças inflamatórias. tais como dor, inflamação e/ou edemaconseqüente ao trauma, por exemplo associado com queimaduras, entorses,fraturas ou similares, doenças das vias aéreas inflamatórias, tais comoCOPD, asma, rinite, doença inflamatória intestinal, cistite, uveíte, distúrbiosda pele inflamatórios, tais como psoríase ou eczema, artrite reumatóide, usocomo um relaxante do músculo liso, por exemplo para o tratamento de es-pasmos do trato gastrointestinal ou útero, por exemplo na terapia de doençade Crohn1 colite ulcerativa ou pancreatite, ou para o tratamento de espastici-dade muscular e tremor, por exemplo, em esclerose múltipla, tenossinovite,gota, distúrbios oculares, por exemplo glaucoma, tosse.
Distúrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em par-te por mGluR5 são por exemplo processos degenerativos agudos, traumáti-cos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Parkinson, discine-sia de Parkinson, demência senil, doença de Alzheimer, coréia de Hunting-ton, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e síndrome X frágil, dis-túrbios relacionados à substância, doenças psiquiátricas tais como esquizo-frenia, distúrbios de ansiedade e afetivo, distúrbios de déficit de atenção edisfunção cognitiva associada com estes e outros distúrbios do CNS. Distúr-bios relacionados à substância incluem abuso de substância, distúrbios dedependência de substância e abstinência de substância, por exemplo, absti-nência de nicotina. Transtornos de ansiedade incluem distúrbio de pânico,fobias sociais e específicas, ansiedade, distúrbio obsessivo compulsivo(OCD), distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD) e distúrbio de ansieda-de generalizados (GAD). Distúrbios afetivos incluem distúrbios depressivos(depressão maior, distimia, distúrbios depressivos NOS) e bipolares (distúr-bios bipolar I e II). Disfunção cognitiva associada com estes e outros distúr-bios do CNS inclui déficit e anormalidades em atenção e vigilância, funçõesexecutivas e memória (por exemplo, memória de trabalho e memória episó-dica). Outros distúrbios que são mediados totalmente ou em parte são dor ecoceira.
Um outro distúrbio é enxaqueca.
Os compostos e composições da presente invenção podem damesma forma ser úteis para tratar comprometimento cognitivo e/ou distúrbiode déficit de atenção.
Disfunção cognitiva inclui déficits e anormalidades na atenção evigilância, funções executivas e memória (por exemplo, memória de trabalhoe memória episódica). Outros distúrbios relativos à disfunção cognitiva inclu-em distúrbios da respiração relacionados ao sono (SRBD)1 comprometimen-to do comportamento, déficits de processamento de informação e distúrbiosrelacionados à idade.
Outros exemplos incluem-se em comprometimento cognitivoe/ou distúrbios de déficit de atenção incluem: distúrbio de déficit de aten-ção/hiperatividade (ADHD), ADHD de infância, ADHD de adulto, sonolênciado dia em excesso, apnéia do sono, interrupção de ciclo sono-vigília em tra-balho em turnos, lesão cerebral traumática, distúrbios neurodegenerativos5 com problemas cognitivos e de memória associados (tais como doença deAlzheimer, demência do corpúsculo de Lewy, demência senil, demênciavascular, doença de Parkinson), síndrome da fadiga crônica, fadiga associa-da com privação do sono ou vigilância prolongada, declínio relacionado àidade na função cognitiva e memória (tal como comprometimento cognitivomoderado), comprometimento cognitivo associado com transtornos do hu-mor (tais como depressão) e ansiedade, esquizofrenia, sonolência de diaassociada com narcolepsia.
Além disso, os compostos da presente invenção podem forne-cer tratamento para ou melhora do realce cognitivo de um indivíduo. O termo"realce cognitivo" inclui, porém não está limitado a, realce de cognição, vigi-lância, efeitos de contração de fadiga, agilidade realçada, atenção, memória(trabalho, episódico), capacidade de aprendizado, tempo de reação, realcede desempenho cognitivo, sonolência de dia em excesso, reversão de défi-cits de processamento de informação, melhoria de desorganização, isto é,melhorando versatilidade/nível organizacional de capacidade organizacional.
Os compostos e composições da presente invenção podem damesma forma ser úteis para o atraso do progresso dos distúrbios e condi-ções mencionadas acima.
A utilidade dos agentes da invenção no tratamento dos distúr-bios mencionados acima pode ser confirmada em uma faixa de testes-padrão incluindo aqueles indicados abaixo:
atividade dos agentes da invenção na ansiedade pode ser de-monstrada em modelos-padrão tais como a hipertermia induzida por estres-se em camundongos [conforme A. Lecci e outros, Psychopharmacol. 101,255-261], As doses de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg p.o., agentes sele-cionados da invenção revertem a hipertermia induzida por estresse.
Em doses de cerca de 4 a cerca de 50 mg/kg p.o., agentes se-lecionados da invenção mostram reversão de hiperalgesia induzida por adju-vante completa de Freund (FCA) [conforme J. Donnerer e outros, Neurosci-ence 49, 693-698 (1992) e C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
Atividade dos agentes da invenção em GERD pode ser de-monstrada em modelos-padrão tais como os relaxamentos de esfíncter eso-fágico inferior transitórios induzidos por distensão gástrica (TLESRs) em ca-chorros. Em doses de cerca de 0,03 a cerca de 10 mg/kg p.o., agentes sele-cionados da invenção reduzem a ocorrência de TLESRs.
Atividade dos agentes da invenção na dispepsia funcional podeser demonstrada em um modelo de tônus gástrico jejuado e acomodaçãogástrica para refeição em cachorros. Em doses de cerca de 0,03 a cerca de10 mg/kg p.o., agentes selecionados da invenção aumentam o volume gás-trico em condições de jejum indicativos de um tônus gástrico reduzido.
Atividade dos agentes da invenção em hiperalgesia visceralpode ser demonstrada em modelos-padrão de rato de acordo com métodosmodificados por Tarrerias, A. e outros, Pain (2002) 100: 91-97, Schwetz, I. eoutros, Am. J. Phisiol. (2005) 286: G683-G691, de La, J. e outros, World J.Gastroenterol. (2003) 9: 2791-2795. Em doses de cerca de 0,03 a cerca de30 mg/kg p.o., agentes selecionados da invenção reduzem as contrações domúsculo estriado abdominais exageradas, indicativas de uma atividade anti-nociceptiva visceral.
Atividade dos agentes da invenção em sensação viceral/dor dabexiga urinária pode ser demonstrada em um modelo-padrão de camundon-go de acordo com um método modificado por Ness TJ e Elhefni H. J Urol.(2004) 171:1704-8. Em doses de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg p.o., a-gentes selecionados da invenção reduzem a resposta de EMG (visceromoto-ra), indicativa de uma antinociceptiva visceral e/ou hipossensibilidade.
Atividade dos agentes da invenção na bexiga superativa e in-continência de urgência pode ser demonstrada em modelos-padrão de cis-tometria em ratos de acordo com método modificado por Tagaki-Matzumotoe outro, J. Pharmacol. Sei. (2004) 95: 458-465. Em doses de cerca de 0,03 acerca de 10 mg/kg p.o., agentes selecionados da invenção aumentaram vo-lumes limiares elicitando contrações de bexiga indicativas de potencial tera-pêutico em condições com disfunções da bexiga.
Para todas as indicações mencionadas acima, a dosagem a-propriada, claro, variará dependendo, por exemplo, do composto emprega-do, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e gravidade dacondição a ser tratada. Entretanto, em geral, resultados satisfatórios em a-nimais são indicados para ser obtidos em uma dosagem diária dentre cercade 0,05 a cerca de 100 mg/kg do peso corporal animal. Em mamíferos maio-res, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 5 a 1500 mg, preferivelmente cerca de 10 a cerca de 1000 mg docomposto convenientemente administrado em doses divididas até 4 vezespor dia ou em forma de liberação prolongada.
De acordo com o anterior, a presente invenção da mesma for-ma fornece em um outro aspecto um agente da invenção para uso como umfarmacêutico, por exemplo, no tratamento de distúrbios associados com irre-gularidades da transmissão de sinal glutamatérgico, e de distúrbios do sis-tema nervoso mediado totalmente ou em parte por mGluR5.
A invenção, da mesma forma, fornece o uso de agente da in-venção, no tratamento de distúrbios associados com irregularidades datransmissão de sinal glutamatérgico, e de distúrbios dõ sistema nervoso me-diado totalmente ou em parte por mGluR5.
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de compostosda fórmula (I) como moduladores de Receptores de Glutamato metabotróbi-co, Subtipo 5 ("mGluR5 - Moduladores").
Além disso, a invenção fornece o uso de um agente da inven-ção para a fabricação de uma composição farmacêutica designada para otratamento de distúrbios associados com irregularidades da transmissão desinal glutamatérgico, e de distúrbios do sistema nervoso mediados totalmen-te ou em parte por mGluR5.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método detratar distúrbios mediados totalmente ou em parte por mGluR5, cujo métodocompreende administrar a um organismo de sangue quente em necessidadede tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente dainvenção.
Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêu-tica compreendendo um agente da invenção em associação com um oumais veículos farmacêuticos ou um ou mais diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãocomposições para administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ouparenteral, tal como intramuscular ou intravenosa, para animais de sanguequente (seres humanos e animais), que compreende uma dose eficaz doingrediente ativo fármacológico sozinho ou juntamente com uma quantidadesignificante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingredi-ente ativo depende das espécies de animal de sangue quente, peso corpo-ral, idade e condição individual, dados fármacocinéticos individuais, a doen-ça a ser tratada e o modo de administração.
As composições farmacêuticas compreendem de cerca de 1%a cerca de 95%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 90%, de ingre-diente ativo. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemestar, por exemplo, na forma de dose unitária, tal como na forma de ampo-Ias, frascos, supositórios, drágeas, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são pre-paradas de uma maneira conhecida por si própria, por exemplo, por meiosde dissolução convencional, liofilização, mistura, granulação ou processosde confecção.
Preferidos são os compostos de acordo com os exemplos.Além disso, agentes propriamente rotulados por isótopos da in-venção exibem propriedades valiosas como agentes de rotulagem histopato-lógicos, agentes de imageamento e/ou biomarcadores, em seguida "marca-dores", para a rotulagem seletiva de mGluR5. Mais particularmente, os a-gentes da invenção são úteis como marcadores para rotular os receptoresde mGlu5 centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particular, compostosda invenção que são propriamente isotopicamente rotulados são úteis comoIigante para imagear receptores de mGlu5 e, estudos in vivo ou in vitro. Ra-dionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos agentes da inven-ção incluem: 3H, 11C, 13N, 150, 18F, 1231, 1251, 1311, 75Br, 76Br, 77Br,82Br, 99mTc e 211 At. A escolha de radionuclídeo a ser incorporado emcompostos da fórmula (I) dependerá da aplicação analítica ou farmacêuticaespecífica. Portanto, para rotulagem in vitro de receptores de mGlu5 e paracompostos de ensaios de competição que incorporam 3H, 1251 ou 77Br seri-am preferidos. Para diagnóstico e investigação dos agentes de imageamento(PET ou SPECT), compostos que incorporam um radionuclídeo selecionadoa partir de 11C, 18F, 123I ou 76Br são preferidos.
Os agentes da invenção são, portanto, úteis, por exemplo, paradeterminar os níveis de ocupação de receptor de um fármaco que age emmGluR5, ou para o propósito de diagnosticar doenças que resultam em umdesequilíbrio ou disfunção de mGluR5, e para monitorar a eficácia de fárma-coterapias de tais doenças.
De acordo com o anterior, a presente invenção fornece um a-gente da invenção para uso como um marcador para neuroimageamento.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma com-posição para rotular estruturas do sistema nervoso periférico e cerebral en-volvendo receptores de mGlu5 in vivo e in vitro compreendendo agente dainvenção.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para rotular estruturas do sistema nervoso periférico e cerebral en-volvendo mGluR5 in vitro ou in vivo, que compreende contatar o tecido cere-bral com um agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma outra etapa a-pontada na determinação se o agente da invenção rotulou a estrutura-alvo.A referida outra etapa pode ser realizada observando-se a estrutura-alvoutilizando tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia compu-tadorizada por emissão fotônica única (SPECT), ou qualquer dispositivo quepermite a detecção de radiações radioativas.
Uma lista de abreviações utilizada é determinada abaixo.AcOH ácido acético
aq. aquoso
BOC terc-butoxicarbonila
n-BuLi n-butil lítio
d dia(s)
DCM diclorometano
DMF Ν,Ν'-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
EDC cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-
carbodiimida
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
H hora(s)
HCI ácido clorídrico
Hex hexano
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
HV alto vácuo
LC cromatografia líquida
MeOH metanol
min minuto(s)
Mp ponto de fusão
EM espectroscopia de massa
MTBE metil terc-butil éter
org. orgânico
PrOH propanol
Rf fator de retenção (Cromatografia de Camada Fi-na)
TA temperatura ambiente
TR tempo de retenção (HPLC e UPLC)
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofuranoTLC cromatografia de camada fina
UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho
Os seguintes exemplos não Iimitantes ilustram a invenção.
Exemplo 1: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -etil-1H-imidazol-2-il]-piridin-2-il]-amina.
Uma solução desgaseificada de 2-bromo-1-etil-1 H-imidazol(33,6 mg, 0,19 mmol), ácido 6-(4-cloro-fenilamino)-piridina-3-borônico (39,7mg, 0,16 mmol) e Pd(PPh3)4 (18,5 mg, 0,02 mmol) em benzeno (1 ml), Me-OH (0,3 ml) e Na2CO3 a 2M aquoso (0,4 ml) foi tratada durante 40 minutos a120°C em um forno de microondas. Os solventes foram evaporados sobpressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de camada finapreparativa utilizando EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1 como fase móvel. 13 mg(26%) do produto desejado foram isolados como um sólido amorfo. EM(LC/EM): 299 [M+H]. TLC Rf: 0,39 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1).
Os materiais de partida foram preparados como descrito em
seguida:
(5-Bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina.
2,5-Dibromo-piridina (5,31 g) e 4-cloro-fenilamina (5,72 g) fo-ram misturados e aquecidos a 170°C durante 3 horas. A mistura foi resfriadae adicionada a uma solução aquosa de Na2CO3 a 1M. Extração com Et2O(2x), secagem dos extratos orgânicos combinados, evaporação e cristaliza-ção de Et20/hexano proporcionaram o produto desejado (3,85 g, 61%) comocristais ligeiramente roxos. M.p. 112-116°C.
Ácido 6-(4-Cloro-fenilamino)-piridina-3-borônico.
Uma solução de (5-bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (992mg, 3,5 mmols) em THF (28 ml) foi resfriada a -70°C e em seguida tratadacom uma solução de n-BuLi em hexanos (1,6 M, 5,47 ml, 8,75 mmols) du-rante 40 minutos. Depois de agitar a mistura durante 10 minutos adicionais a-70°C, triisopropilborato (1,01 ml, 4,2 mmols) foi adicionado durante 15 minu-tos, e a mistura permitida aquecer até TA durante 3,5 horas. Água (5,5 ml)foi adicionada gota a gota e THF evaporado sob pressão reduzida. O resí-duo aquoso foi diluído com água e extraído com Et2O. Os extratos orgânicosforam lavados com água, todas as fases aquosas combinadas e neutraliza-das com HCI a 2M. A precipitação é coletada por filtração e secada para pro-porcionar o ácido borônico desejado (275 mg, 32%). EM (LC/EM): 249[M+H].
2-Bromo-1-etil-1H-imidazol
Uma solução de 1-etil-1H-imidazol (0,91 g, 9,5 mmols) em ace-tonitrila (20 ml) foi tratada com BrCN (2,5M em acetonitrilo, 4 ml, 10 mmols)e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 4 d. O solvente foievaporado sob pressão reduzida, água adicionada ao resíduo e a misturaextraída com EtOAc. Secagem dos extratos orgânicos com NaaSO4 e evapo-ração leva ao produto bruto (0,9 g, 54%), que é utilizado para a próxima eta-pa sem outra purificação.
Seguindo o mesmo procedimento, os seguintes compostos po-dem ser obtidos:
Exemplo 2: (4-Cloro-fenil)-[5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 285 [M+H]
TLC Rf: 0,07 (EtOAc)
Exemplo 3: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -propil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 313 [M+H]
TLC Rf: 0,14 (EtOAc)
Exemplo 4: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -isopropil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 313 [M+H]
TLC Rf: 0,45 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 5: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -isobutil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 327 [M+H]
TLC Rf: 0,45 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 6: (4-Cloro-fenil)-[5-(1-ciclopropilmetil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-aminaEM (LC/EM): 325 [M+H]
TLC Rf: 0,15 (EtOAc)
Exemplo 7: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -icloexil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-
2-il]-amina
EM (LC/EM): 353 [M+H]
TLC Rf: 0,15 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 8: [5-(1 -benzil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-
fenil)-amina
EM (LC/EM): 361 [M+H]
TLC Rf: 0,18 (EtOAc)
Exemplo 9: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -fenil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 347 [M+H]
TLC Rf: 0,15 (EtOAc)
Exemplo 10: (4-Cloro-fenil)-[5-(3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 313 [M+H]
TLC Rf: 0,35 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 11: (4-Cloro-fenil)-[5-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 313 [M+H]
TLC Rf: 0,28 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0,1)
Exemplo 12: (4-Cloro-fenil)-[5-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 314 [M+H]
TLC Rf: 0,16 (EtO Ac/EtO H/N H4O H 9:1:0,1)
Exemplo_13: (4-Cloro-fenil)-[5-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 326 [M+H]
TLC Rf: 0,06 (EtO Ac/EtO H/N H4OH 9:1:0,1)
Exemplo 14: (4-Cloro-fenil)-(5-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-piridin-2-il)-aminaEM (LC/EM): 313 [M+H]
Exemplo 15: [3-Cloro-5-(1 -etil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (LC/EM): 333 [M+H]
TLC Rf: 0,39 (EtOAc)
Exemplo 16: (3-Cloro-5-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina
EM (LC/EM): 357 [M+H]
TLC Rf: 0,68 (DCM/MeOH 9:1)
Exemplo 17: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 360 [M+H]
TLC Rf: 0,51 (DCM/MeOH 9:1)
Exemplo 18: [3-Cloro-5-(1 -etil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(6-metil-piridin-3-il)-amina
EM (LC/EM): 314 [M+H]
TLC Rf: 0,34 (DCM/MeOH 9:1)
Exemplo 19: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1 -propil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-amina
EM (LC/EM): 348 [M+H]
TLC Rf: 0,48 (DCM/MeOH 9:1)
Exemplo 20: [3-Cloro-5-(1-etil-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (LC/EM): 362 [M+H]
TLC Rf: 0,26 (DCM/MeOH 95:5)
Exemplo 21: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1 H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina
Uma solução de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinonitrela(1,0 g, 3,71 mmols) e tributilestanho azida (2,85 ml, 10,6 mmols) foi aquecidaa 100°C durante 11 h, e o solvente foi, em seguida, evaporado a vácuo. Puri-ficação por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 100:0 a 80:20) e cristali-zação de EtOAc produziram o produto desejado como cristais beges (0,60 g,53%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,379 min, EM (ES+): 307 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo
6-amino-5-cloro-nicotinonitrela
Uma solução de 6-amino-nicotinonitrela (1,0 g, 8,2 mmols) emDMF (10 ml) foi tratada com N-clorossuccinimida (1,26 g, 9,1 mmols) e amistura foi aquecida a 80°C durante 4 h. Foi, em seguida, permitida resfriarem TA. A mistura foi, em seguida, vertida em gelo/água e o precipitado foifiltrado. A massa filtrada foi lavada com água e em seguida secada em HVpara produzir 6-amino-5-cloro-nicotinonitrela pura (1,1 g, 87%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 0,790 min.
5,6-Dicloro-nicotinonitrela
CuCI2 (5,36 g, 15,9 mmols) e nitrito de terc-butila (2,53 ml, 19,2mmols) foram adicionados em sucessão em um frasco contendo CH3CN(100 ml) e a mistura foi aquecida a 65°C. Uma solução de 6-amino-5-cloro-nicotinonitrela (2,0 g. 12,8 mmol) em CH3CN (1 ml) foi, em seguida, adicio-nada gota a gota e a formação de gás foi observada. A temperatura foi man-tida a 65°C durante 4 h e a mistura foi, em seguida, resfriada e adicionada auma solução de HCI a 2N aq. Extração com EtOAc, secagem em Na2SO^evaporação e purificação por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a80:20) forneceu 5,6-dicloro-nicotinonitrela (1,40 g, 63%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,120 min.
5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinonitrela
Uma solução desgaseificada de [Pd(OAc)2] (58,0 mg, 0,24mmol) e rac-BINAP (162 mg, 0,26 mmol) em tolueno (50 ml) foi agitada du-rante 10 minutos em TA, e 4-cloroanilina (1,53 g, 11,9 mmols) e 5,6-dicloro-nicotinonitrela (1,40 g, 7,93 mmols) foram em seguida adicionados. A mistu-ra foi agitada em TA durante outros 10 min, tratada com K2CO3 (5,54 g, 39,7mmols) e aquecida a 100°C durante 16 h. O solvente foi, em seguida, evapo-rado a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(Hex/DCM 100:0 a 0:100) para proporcionar 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinonitrela (1,48 g, 71%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,635 min.
Exemplo 22: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1 -propil-1 H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina
Uma solução de (4-cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina (120 mg, 0,39 mmol) em DMF (4 ml) foi tratada com NaH(10,4 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min em TA e 1-iodopropano (87 μΙ, 0,75 mmol) foi o adicionado. Depois de 30 min, a misturafoi diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadasforam secadas em NaaSO4 e concentradas a vácuo. Purificação por croma-tografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 50:50) forneceu 4-cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1-propil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-amina (60 mg, 44%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,924 min, EM (ES+): 349 [M+].
Seguindo o mesmo procedimento, o seguinte composto pode
ser obtido:
Exemplo 23: [3-Cloro-5-(1 -isobutil-1 H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 363 [M+]UPLC (5-100% CH3CN): TR = 2,022 minExemplo 24: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-piridin-2-il]-amina
Uma solução de hidrazida de ácido 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotínico (200 mg, 0,67 mmol) e 6-metóxi-2,3,4,5-tetraidro-piridina (76,2 mg, 0,67 mmol) em EtOH (15 ml) foi aquecida em refluxo du-rante 20 h. A mistura foi resfriada em TA e concentrada a vácuo. O produtobruto foi purificado por cromatografia instantânea (DCM/MeOH 100:0 a90:10) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (240mg, 99%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,190 min, EM (ES+): 360 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixoMetil éster de ácido 5,6-Dicloro-nicotínicoUma solução de ácido 5,6-dicloro-nicotínico (10,0 g, 51,0mmols) e DMF (7 μΙ) em SOCI2 (49,5 ml) foi aquecida a 105°C durante 1 h. Amistura foi, em seguida, concentrada a vácuo e tratada com MeOH resfriado(10 ml, 0°C). A solução foi permitida aquecer lentamente em TA durante 30min. O solvente foi, em seguida, evaporado a vácuo e o produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 1:1) para fornecer metiléster de ácido 5,6-dicloro-nicotínico (10,3 g, 99%). UPLC (5-100% CH3CN):TR = 1,374 min.
Metil éster de ácido 5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotínico
Uma solução de [Pd(OAc)2] (365 mg, 1,59 mmol) e rac-BINAP(1,02 g, 1,61 mmol) em tolueno desgaseificado (20 ml) foi tratada com umasolução de metil éster de ácido 5,6-dicloro-nicotínico (10,3 g, 50,0 mmols)em tolueno desgaseificado (10 ml) e uma solução de 4-cloroanilina (9,66 g,75,0 mmols) em tolueno desgaseificado (10 ml). A mistura foi agitada em TAdurante 15 min e K2CO3 (34,9 g, 250 mmols) foi adicionado. A suspensão foiaquecida em refluxo durante 16 h, e o solvente foi, em seguida, evaporado avácuo. O resíduo foi absorvido em DCM, acidificado com de HCI aq. a 1N, eextraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emNa2S04, e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia instantânea(Hex/EtOAc 100:0 a 80:20) e cristalização em i-PrOH produziu metil éster deácido 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotínico (5,69 g, 38%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,755 min.
Hidrazida de ácido 5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotínicoUma mistura de metil éster de ácido 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotínico (4,6 g, 15,5 mmols) e monoidrato de hidrazina (61,4ml, 1,24 mol) em EtOH (20 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 h, em se-guida resfriada em TA e diluída com água (20 ml) e EtOAc (20 ml). Depoisda separação da fase orgânica, a camada aq. foi extraída com EtOAc. Ascamadas org. combinadas foram lavadas com salmoura, secadas emNa2SO4, e concentradas a vácuo para produzir hidrazida de ácido 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotínico bruto (4,55 g, 99%) que foi utilizada na próxi-ma etapa sem outra purificação. UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,040 min.
Seguindo os mesmos procedimentos, o seguinte composto podeser obtido:
Exemplo 25: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(6,7,8,9-tetraidro-5H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-il)-piridin-2-il]-amina
EM (ES+): 374 [M+]UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,253 minExemplo 26: [3-Cloro-5-(5,6,7,8,9,10-hexaidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]azocin-3-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (LC/EM): 388 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,299 min
Exemplo_27: [3-Cloro-5-(6,7,8,9,10,11-hexaidro-5H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]azonin-3-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-aminaEM (LC/EM): 402 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,360 min
Exemplo 28: [3-Cloro-5-(1 -etil-1 H-pirrol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de (4-cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-il]-amina (60,0 mg, 0,20 mmol) em DMF (4 ml) foi tratada com NaH (5,3mg, 0,21 mmol), agitada em TA durante 30 min, e 1-iodoetano (32 μΙ, 0,39mmol) foi, em seguida, adicionado. A mistura foi agitada durante 16 h emTA, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram concentradas a vácuo e purificadas por cromatografiainstantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 30:70) e HPLC preparativa (CH3CN 5 a100%) para fornecer o produto desejado (6,4 mg, 10%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,961 min, EM (ES+): 332 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:(5-Bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-aminaUma solução de 5-bromo-2,3-dicloropiridina (10,0 g, 43,2mmols) em THF anidroso (200 ml) foi tratada porção a porção com NaH(2,13 g, 84 mmols) em TA. Depois de 1 h uma solução de 4-cloroanilina(11,1 g, 86,1 mmols) em THF (100 ml) foi adicionada gota a gota e a sus-pensão foi, em seguida, aquecida em refluxo durante 14 h. A mistura foi, emseguida, permitida resfriar em TA e a reação foi extinguida adicionando-sesolução aq. sat. de Na2CO3. O solvente foi evaporado a vácuo e a camadaaq. foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadasem Na2SO4, concentradas a vácuo e o produto bruto foi purificado por cro-matografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 80:20) para produzir (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (9,3 g, 68%). UPLC (5-100% CH3CN):TR = 1,989 min.
(4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-il]-amina
Uma suspensão de (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (900 mg, 2,83 mmols), ácido N-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borônico (616mg, 2,83 mmols), Na2CO3 (455 mg, 4,25 mmols) e [Pd(PPh3)4] (169 mg, 0,14mmol) em tolueno/EtOH/água (5:5:1, 5 ml) foi aquecido durante 4 h a 120°Cno forno de microondas. A mistura foi, em seguida, concentrada a vácuo e oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0a 50:50) e HPLC preparativa (CH3CN 5 a 100%) para proporcionar (4-cloro-fenil)-[3-cloro-5-(1H-pirrol-2-il)-piridin-2-il]-amina (80 mg, 9%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,696 min.
Exemplo 29: [3-Cloro-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Metil hidrazina (49,1 mg, 1,04 mmol) em MeOH (0,3 ml) foi acidi-ficada com HCI em i-PrOH em pH 1-2 e a mistura foi agitada em TA durantemin. O solvente foi, em seguida, evaporado a vácuo e sólido obtido foiadicionado a uma solução de 1-[5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-butano-1,3-diona (150 mg, 0,46 mmol) em EtOH (15 ml). A mistura foi aque-cida durante a noite a 90°C, resfriada em TA e concentrada a vácuo. O resí-duo foi absorvido em água e extraído com EtOAc. As camadas org. combi-nadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas avácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(Hex/EtOAc 100:0 a 50:50) e TLC preparativa (Hex/EtOAc 1:1) para fornecero produto desejado como um sólido marrom (65,2 mg, 42%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,579 min, EM (ES+): 333 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:
1-[5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-etanona
Uma solução de (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (2,0 g, 6,29 mmols), tributil(1-etoxivinil)estanano (2,95 g, 8,18 mmols),[Pd(PPh3)4] (362 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (1,31 ml, 9,4 mmols) em dio-xano desgaseificado foi aquecida em refluxo durante 24 h. O solvente foi, emseguida, evaporado a vácuo e o resíduo foi filtrado através de uma almofadagrossa de SiO2. O sólido obtido foi, em seguida, absorvido em THF anidroso(100 ml), resfriado a 0°C, e tratado com uma de solução aq. de HCI a 1N. Asolução foi agitada durante 2 h em TA e em seguida neutralizada com NaH-CO3 aq. sat. Esta mistura foi extraída com EtOAc e as fases or. combinadasforam lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, e concentradas a vácuo.Purificação por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 80:20) e cris-talização a partir de hexano produziu 1-[5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-etanona (1,07 g, 73%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,602 min.
1 -[5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-butano-1,3-dionaUma solução de LHMDS (1M, 1,4 ml, 1,4 mmol) em THF anidro-so (4 ml) foi resfriada a -12°C e em seguida tratada com uma solução de 1-[5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-etanona (200 mg, 0,71 mmol) emTHF anidroso (2 ml). A mistura foi agitada durante 30 min nesta temperaturae EtOAc seco (0,28 ml, 2,85 mmols) foi, em seguida, adicionado. A soluçãofoi mantida abaixo de -10°C durante 1 h e foi, em seguida, permitida aquecerdurante a noite em TA. A mistura foi, em seguida, diluída com água e o pHfoi ajustado em 6 com HCI aq. a 2N. Foi, em seguida, extraída com EtOAc1 eas camadas org. combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e con-centradas a vácuo para produzir 1-[5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-butano-1,3-diona bruto (215 mg, 65%) que foi utilizado como ele se encontrana próxima reação. UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,881 min.
Exemplo 30: [3-Cloro-5-(1,4-dimetil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma suspensão de [3-cloro-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (150 mg, 0,47 mmol), iodometano (22 μΙ, 0,34 mmol)e K2CO3 (96 mg, 0,69 mmol) em DMF seco (2 ml) foi agitada em TA durante16 h. A mistura foi, em seguida, vertida em água e extraída com EtOAc. Asfases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas avácuo e purificadas por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a20:80) para fornecer o produto desejado (45 mg, 29%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,133 min, EM (ES+): 333 [M+].Exemplo 31: [3-Cloro-5-(1,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Durante a purificação de [3-cloro-5-(1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina bruta (Exemplo 30), outro regioisômero, [3-cloro-5-(1,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina, poderiaser isolado por TLC preparativa (Hex/EtOAc 1:1) como um sólido branco (16mg, 10%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,136 min, EM (ES+): 333 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina
Uma solução de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinonitrela(800 mg, 3,03 mmols) e NaOMe (253 mg, 4,54 mmols) em MeOH (20 ml) foiagitada durante 16 h em TA. NH4CI (180 mg, 3,33 mmols) foi, em seguida,adicionado e a mistura foi aquecida a 65°C durante 2 h. O solvente foi eva-porado e o resíduo foi absorvido em EtOH e agitado durante 2 h em TA. Oprecipitado foi filtrado para produzir 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina (520 mg, 61%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,020 min.
Em alguns casos, um excesso de NH4CI foi utilizado para em-purrar a reação à conclusão. O excesso de NH4CI nem sempre poderia serseparado a partir de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina, porémNH4CI não teve qualquer influência negativa na próxima etapa de ciclização(vide exemplos 34 e 37).
[3-Cloro-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma suspensão de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina(500 mg, 1,78 mmol), cloroacetona (115 μΙ, 1,30 mmol), e NH4CI (140 mg,2,59 mmols) em NH4OH (4ml) foi aquecida a 80°C durante 5 h. Foi, em se-guida, permitida resfriar em TA e, em seguida, diluída com água. A misturafoi extraída com EtOAc1 e as camadas org. combinadas foram secadas emNa2SO4 e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia instantânea(Hex/EtOAc 100:0 a 0:100) e cristalização a partir de hexano proporcionou[3-cloro-5-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (205 mg,36%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,108 min.Seguindo os mesmos procedimentos, os seguintes compostospodem ser obtidos:
Exemplo 32: [3-Cloro-5-(1 -etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 347 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,202 min
Exemplo 33: [3-Cloro-5-(4-metil-1 -propil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 361 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,281 min
Exemplo 34: [3-Cloro-5-(4-etil-1 -propil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de [3-cloro-5-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (100 mg, 0,30 mmol) em DMF (4 ml) foi tratada comNaH (8,0 mg, 0,32 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min em TA. 1-iodopropano (69 μl, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante4 h em TA e, em seguida, 1 h a 60°C. Uma mistura foi, em seguida, diluídacom água e extraída com EtOAc. As camadas org. combinadas foram seca-das, concentradas a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 40:60) para produzir o produto desejado (40mg, 36%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,334 min, EM (ES+): 375 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:
[3-Cloro-5-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma suspensão de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina(37% puro 1,5 g, 1,97 mmol), 1-bromo-2-butanona (255 μl, 2,37 mmols), eKHCO3 (2,0 g, 19,8 mmols) THF anidroso (40 ml) foi aquecida a 80°C e emseguida mantida a 60°C durante 2 h. A mistura foi, em seguida, diluída comágua e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadase concentradas a vácuo. Cristalização a partir de EtOAc/Hex produziu [3-cloro-5-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (640 mg,97%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,157 min.Seguindo os mesmos procedimentos, os seguintes compostospodem ser obtidos:
Exemplo 35: [5-(1 -Butil-4-etil-1H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina EM (ES+): 389 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,405 min
Exemplo 36: [3-Cloro-5-(1,4-dietil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 361 [M+] UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,257 min
Exemplo 37: [5-(5-terc-Butil-1H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina(37% puro 1,0 g, 1,32 mmol), 1-cloro-3,3-dimetil-2-butanona (252 μl, 2,63 mmols), e KHCO3 (1,33 g, 13,2 mmols) em THF anidroso (40 ml) foi aqueci-do a 80°C durante 5 h. A mistura foi, em seguida, diluída com água e extraí-da com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentra-das a vácuo. Purificação por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a50:50) forneceu o produto desejado (385 mg, 81%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,253 min, EM (ES+): 361 [M+].
Exemplo 38: [5-(4-terc-Butil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de [5-(5-terc-butil-1H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (100 mg, 0,28 mmol) em DMF anidroso (4 ml) foi tratada com NaH (7,3 mg, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minem TA. Iodometano (35 μl, 0,55 mmol) foi, em seguida, adicionado e a solu-ção foi agitada durante 16 h em TA. A mistura foi diluída com água e extraí-da com EtOAc. As camadas org. combinadas foram secadas em Na2SO4,concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 50:50) e TLC preparativa (DCM/MeOH 9:1) para forne-cer [5-(4-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (9 mg, 9%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,284 min, EM (ES+): 375[M+].
Seguindo os mesmos procedimentos, os seguintes compostospodem ser obtidos:
Exemplo 39: [5-(4-terc-Butil-1 -etil-1 H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 389 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,356 min
Exemplo 40: [5-(4-terc-Butil-1 -propil-1 H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 403 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,425 min
Exemplo 41: [5-(1 -Butil-4-terc-butil-1 H-imidazol-2-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 417 [M,+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,495 min
Exemplo 42: [3-Cloro-5-(4,5-dimetil-1 -propil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de [3-cloro-5-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (70 mg, 0,21 mmol) em DMF anidroso (4 ml) foi tra-tada com NaH (5,6 mg, 0,22 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minem TA. 1-iodopropano (49 μl, 0,42 mmol) foi adicionado e uma mistura foiagitada durante 16 h em TA. Foi, em seguida, vertido em água e extraídocom EtOAc. As camadas org. combinadas foram secadas em Na2SCO4 e con-centradas a vácuo. Purificação por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc100:0 a 50:50) e HPLC preparativa (CH3CN 5 a 100%) forneceu o produtodesejado (6 mg, 8%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,320 min, EM (ES+):375 [M+].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:[3-Cloro-5-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-nicotinamidina(37% puro 1,5 g, 1,97 mmol) e 3-cloro-2-butanona (822 μl, 7,90 mmols) emNH4OH (26% de NH3 em água, 150 ml) foi aquecida em refluxo durante 16h. A mistura foi, em seguida, resfriada em TA e o precipitado foi filtrado, la-vado com água. Purificação por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0a 0:100) e cristalização a partir de EtOAc proporcionou [3-cloro-5-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (320 mg, 49%). U-PLC (5-100% CH3CN): TR = 1,161 min.
Exemplo 43: iodeto de 2-[5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-1,3,5-trietil-4-metil-3H-imidazol-1 -io
Uma solução de [3-cloro-5-(5-etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-10 ml) foi tratado com NaH (7,7 mg, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada durante30 min em TA. Iodoetano (26 μΙ, 0,32 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada durante 4 h em TA. A mistura foi, em seguida, aquecida a 60°C du-rante 16 h e em seguida concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografia instantânea (DCM/MeOH 100:0 a 90:10) para fornecer oproduto desejado (10 mg, 8%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,397 min, EM(ES+): 404 [M+-I].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:[5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-metanolUma suspensão de [Pd(OAc)2] (201 mg, 0,88 mmol) e rac-
BINAP (561 mg, 0,88 mmol) em tolueno desgaseificado (200 ml) foi agitadodurante 10 min em TA, antes de adicionar (5,6-dicloropiridin-3-il)-metanol(5,0 g, 27,5 mmols) e 4-cloroanilina (5,32 g, 41,3 mmols). A mistura foi agita-da durante outros 10 min em TA e K2CO3 (19,2 g, 138 mmols) foi, em segui-da, adicionado. A mistura foi aquecida a 120°C durante 4 h e o solvente foi,em seguida, evaporado. Purificação por cromatografia instantânea(Hex/EtOAc 100:0 a 0:100) produziu [5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol (3,4 g, 46%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,146 min.
5-Cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridina-3-carbaldeídoUma solução de [5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-metanol (3,0 g, 10,9 mmols) em DCM (200 ml) foi tratado com clorocromatode piridínio (4,81 g, 21,9 mmols) e a mistura foi agitada durante 30 min emΤΑ. A mistura foi, em seguida, diluída com EtOAc, e o precipitado foi filtrado.O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia instantânea(Hex/EtOAc 100:0 a 30:70) fornecendo 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridina-3-carbaldeído (1,5 g, 51%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,564 min.
[3-Cloro-5-(5-etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma mistura de 5-cloro-6-(4-cloro-fenilamino)-piridina-3-carbaldeído (1,5 g, 5,62 mmols), 2,3-pentanediona (447 μΙ, 4,15 mmols) eNH4OAc (1,62 g, 20,8 mmols) em AcOH (15 ml) foi aquecida a 180°C duran-te 2 h em um forno de microondas. A mistura foi, em seguida, vertida emSolução de NH4OH aq. e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combina-das foram em seguida secadas e evaporadas. Purificação por cromatografiainstantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 30:70) forneceu [3-cloro-5-(5-etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (500 mg, 26%). UPLC (5-100%CH3CN): TR = 1,213 min.
Exemplo 44: [5-(5-Butil-[1,2,3]triazol-1 -il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de [5-(5-butil-4-trimetilsilanil-[1,2,3]triazol-1 -il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (480 mg, 1,10 mmol) em THF anidroso(10 ml) foi tratada com triidrato de TBAF (539 mg, 1,66 mmol) e aquecida emrefluxo durante 18 h. A mistura foi, em seguida, resfriada em TA, diluída comEtOAc, e lavada com água. A fase orgânica foi, em seguida, secada emNa2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia ins-tantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 80:20) e cristalização a partir de Hex/EtOAcproduziu o produto desejado (126 mg, 32%). LC (Zorbax, 50-100% CH3CN):TR = 2,808 min, LC/EM (ES+): 363 [M+H].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:(3-Cloro-5-nitro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-aminaUma suspensão de NaH (2,07 g, 51,8 mmols) em THF anidroso(60 ml) foi tratada com uma solução de cloroanilina (6,68 g, 51,8 mmols) emTHF (40 ml) e a mistura foi agitada durante 2 h em TA. Uma solução de 2,3-dicloro-5-nitro-piridina (5,0 g, 25,9 mmols) em THF (40 ml) foi, em seguida,adicionada e a mistura foi aquecida em refluxo durante 18 h. Foi, em segui-da, vertida em uma solução aq. sat. de Na2C03 e o THF foi evaporada. Afase aq. foi extraída com EtOAc e as camadas org. combinadas foram emseguida secadas e concentradas a vácuo. Purificação por cromatografia ins-tantânea (Hex/EtOAc 9:1) e cristalização a partir de Hex/EtOAc proporcionou(3-cloro-5-nitro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (2,36 g, 32%). LC/EM (ES+):284, 286 [M+H].
3-Cloro-N-2-(4-cloro-fenil)-piridina-2,5-diamina
Uma solução de (3-cloro-5-nitro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina(2,35 g, 8,27 mmols) em HCI conc. (20 ml) foi tratada porção a porção comdiidrato de SnC^ (5,71 g, 24,8 mmols) e a reação exotérmica foi controladacom um banho de gelo/água. A mistura foi, em seguida, agitada durante 18 hem TA, em seguida, resfriada a 0°C e tornada básica com 25% de Soluçãode NaOH aq.. A mistura foi, em seguida, diluída com água e EtOAc e filtrada.O filtrado foi extraído com EtOAc e as camadas org. combinadas foram se-cadas em Na2S04, filtradas e concentradas a vácuo. Purificação por croma-tografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 75:25) e cristalização a partir deHex produziu 3-cloro-N-2-(4-cloro-fenil)-piridina-2,5-diamina (1,7 g, 81%).LC/EM (ES+): 255, 257 [M+H].
(5-Azido-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de azida de sódio (775 mg, 11,8 mmols) em terc-BuOH (6 ml) e água (1 ml) foi tratada com 3-cloro-N-2-(4-cloro-fenil)-piridina-2,5-diamina (1,0 g, 3,94 mmols) e nitrito de terc-butila (6,24 ml, 47,2 mmols).A mistura foi aquecida a 50°C durante 24 h e, em seguida, diluída com EtO-Ac. Foi, em seguida, lavado com água, secada em Na2SO4, filtrada e con-centrada a vácuo. Purificação por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc100:0 a 90:10) forneceu (5-azido-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina(962 mg, 87%). LC/EM (ES+): 280, 282 [M+H].
[5-(5-Butil-4-trimetilsilanil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma solução de (5-azido-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (960 mg, 3,43 mmols) em tolueno (15 ml) foi tratada com 1-trimetilsilil-1-hexina (769 μl, 3,77 mmols) e em seguida aquecida a 50°C durante 4 d. Amistura foi, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com água, secada emNa2SO4 filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia ins-tantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 90:10) forneceu [5-(5-butil-4-trimetilsilanil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-cloro-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (490 mg, 33%).LC/EM (ES+): 435 [M+H].
Seguindo os mesmos procedimentos, o seguinte composto podeser obtido:
Exemplo 45: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(5-propil-[1,2,3]triazol-1-il)-piridin-2-il]-amina
LC/EM (ES+): 348, 350 [M+]
LC (Zorbax, 30-100% CH3CN): TR = 3,511 min
Exemplo 46: (4-Cloro-fenil)-[3-cloro-5-(5-propil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)-piridin-2-il]-amina
Uma solução de (3-cloro-5-pent-1-inil-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (550 mg, 1,80 mmol) e azida de sódio (592 mg, 9,02 mmols) em DM-SO (10 ml) foi aquecida a 150°C durante 5 d. A mistura foi permitida resfriarem TA, diluída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada emNa2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia ins-tantânea (Hex/EtOAc 100:0 a 80:20) e cristalização a partir de Hex produziuo produto desejado (104 mg, 17%). LC (Zorbax, 30-100% CH3CN): TR =3,425 min, LC/EM (ES+): 348, 350 [M+H].
Os materiais de partida foram preparados como descrito abaixo:
(5-Bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina
Uma suspensão de NaH (7,0 g, 175 mmols) em THF anidroso(400 ml) foi cloroanilina tratada (22,5 g, 175 mmols) e em seguida agitadadurante 1 h em TA. Uma solução de 5-bromo-2,3-dicloro-piridina (20,0 g,87,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida em refluxo durante 18horas. Foi, em seguida, vertida em uma solução de Na2CO3 aq. sat. e o THFfoi evaporado. A fase aq. foi extraída com EtOAc e as camadas org. combi-nadas foram em seguida secadas e concentradas a vácuo. Purificação porcromatografia instantânea (Hex/EtOAc 9:1) e cristalização a partir deHex/EtOAc proporcionou (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina(27,8 g, 66%). LC/EM (ES+): 319 [M+H].
(3-Cloro-5-pent-1-inil-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-aminaUma mistura de (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (1,0 g, 3,14 mmols), 1-pentina (624 μl, 6,29 mmols), [(PPh3)2PdCl2](113 mg, 0,16 mmol), Cul (15,3 mg, 0,08 mmol), e trietilamina (657 μl, 4,72mmols) em DMF foi aquecida a 100°C durante 24 h em um tubo selado. Amistura foi permitida resfriar em TA, em seguida diluída com EtOAc1 lavadacom água, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Purificaçãopor cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 19:1) produziu (3-cloro-5-pent-1 -inil-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (558 mg, 58%). LC/EM (ES+): 306 [M+H].
Exemplo 47: [3-Cloro-5-(2-isopropil-imidazol-1 -il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
Uma suspensão de (5-Bromo-3-cloro-piridin-2-il)-(4-cloro-fenil)-amina (200 mg, 0,63 mmol), 2-iso-propilimidazol (85 mg, 0,75 mmol), salici-laldoxima (18 mg, 0,13 mmol), Cul (9 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio(414 mg, 1,26 mmol) em CH3CN (10 ml) foi aquecida a 180°C durante 8 hem um forno de microondas. O solvente foi, em seguida, evaporado e o pro-duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Hex/EtOAc 100:0 a0:100) para produzir [3-cloro-5-(2-isopropil-imidazol-1-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina (46 mg, 21%). UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,244 min, EM(ES+): 347 [M+]
Seguindo os mesmos procedimentos, os seguintes compostospodem ser obtidos:
Exemplo 48: [3-Cloro-5-(5-metil-imidazol-1-il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 319 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,148 min
Exemplo 49: [3-Cloro-5-(4-metil-imidazol-1 -il)-piridin-2-il]-(4-cloro-fenil)-amina
EM (ES+): 319 [M+]
UPLC (5-100% CH3CN): TR = 1,134 minExemplo 50: Teste Biológico.
Atividade de compostos da presente invenção foi examinada pormedição da inibição da elevação induzida por glutamato de concentração deCa2+ intracelular seguindo métodos similares àqueles descritos em L. P.
Daggett e outros, Neuropharm. Vol. 34, páginas 871-886 (1995), P. J. Flor eoutros, J. Neurochem. Vol. 67, páginas 58-63 (1996).
A tabela abaixo representa porcentagens de inibição da eleva-ção induzida por glutamato de concentração de Ca2+ intracelular em umaconcentração de 10 μΜ.
Composto Número Atividade de mGluR5 inib. em 10 μΜ [%]
<table>table see original document page 46</column></row><table>

Claims (26)

1. Composto definido pela fórmula<formula>formula see original document page 47</formula>em que(i) X1, X2, X3, e X4 são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em CR1, CO, N, NR2, O e S1(ii) R1 e R2 são independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, benzila, benzila substitu-ída, fenila e fenila substituída, ou R1 e R2 formam juntamente com os átomosaos quais eles são ligados um hidrocarbonociclo, um hidrocarbonociclosubstituído, um heterociclo ou um heterociclo substituído,(iii) Y representa CH ou CR3 ou N(iv) V representa CH, CR4 ou N(v) Q representa CH, CR5 ou N(vi) W representa CH, CR6 ou N, e(vii) R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em OH, halogênio, alquila, trifluoroalquila, alcóxi,trifluoroalcóxi, e CN;e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, sais, solvatos, hi-dratos, e N-óxidos dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é CHou CCI.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Q éCH ou N.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que W é CH.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que V é CCI ou CCH3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que uma das porções X1, X2, X3, e X4 é N, outra das por-ções X1, X2, X3, e X4 é NR2, uma outra das porções X1, X2, X3, e X4 é CR1 euma das porções restantes X1, X2, X3, e X4 é CH ou N.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que X1 é N.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que X4 é NR2.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedetes, em que X3 é CR1.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que X2 é CR1 ou N.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que X1 é N1 X2 é CH, X3 é CH ou CCH3, e X4 é NR2 com R2sendo um C1 a C4 alquila, e opcionalmente R1 e R2 formam juntamente comos átomos aos quais eles são ligados um anel de seis membros.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que o composto é selecionado a partir do grupo que con-siste em<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>em que R7 é alquila ou arila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, em que o composto está na forma de sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável ou base livre.
14. Processo para a fabricação do composto, como definidoem qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o processo com-preende a etapa (A)<formula>formula see original document page 51</formula>
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que noprocesso adicionalmente Na2C03, metanol e solvente inerte, preferivelmentebenzeno é utilizado.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, emque o processo compreende a etapa (B)<formula>formula see original document page 52</formula>Legenda da figura- BuLi em hexanoe em que a etapa (B) ocorre com antecedência a partir da etapa(A).
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 14 a 16, em que o processo compreende a etapa (C)<formula>formula see original document page 52</formula>e em que a etapa (C) ocorre com antecedência a partir da etapa(A) ou etapa (B).
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que oprocesso compreende as etapas (A), (B), (C) na ordem de (C)→ (B) → (A).
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 14 a 18, em que(i) Y é CH ou CCI(ii) Q é CH ou N(iii) W é CH(iv) V é CCl ou CCH3, e(v) uma das porções X1, X2, X3, e X4 é N, outra das porções X1,X2, Χ3, e Χ4 é NR21 uma outra das porções X1, X2, X3. e X4 é CR1 e uma dasporções restantes Χ-ι, X2, X3, e X4 é CH ou N.
20. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veículo far-macêutico ou diluente.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, opcionalmente incluindo as fórmulas (II), (III) e (IV), para usocomo um medicamento.
22. Uso de um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 13, opcionalmente incluindo as fórmulas (II), (III) e(IV), para a fabricação de medicamento para a prevenção, tratamento ouatraso de progresso de distúrbios associados com irregularidades da trans-missão de sinal glutamatérgico, do trato gastrointestinal e urinário e de dis-túrbios do sistema nervoso mediado totalmente ou em parte por mGluR5.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que os dis-túrbios do sistema nervoso mediados totalmente ou em parte por mGluRõsão selecionados a partir do grupo consistindo em processos degenerativosagudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso, tais como doença deParkinson, demência senil, doença de Alzheimer, coréia de Huntington, es-clerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla e síndrome X frágil, distúrbiosrelacionados à substância, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia,transtorno de ansiedade e afetivo. Distúrbios relacionados à substância in-cluem abuso de substância, dependência de substância e distúrbios de abs-tinência de substância. Transtornos de ansiedade incluem transtorno de pâ-nico, fobias sociais e específicas, ansiedade, transtorno obsessivo compulsi-vo (OCD), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) e transtornos deansiedade generalizados (GAD). Distúrbios afetivos incluem transtornos de-pressivos (depressão maior, distimia, transtornos depressivos NOS) e bipo-Iares (transtorno bipolar I e II), distúrbios Inflamatórios, comprometimentocognitivo e/ou transtorno de déficit de atenção, dor e coceira.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que os dis-túrbios do trato urinário compreendem condições associadas com dor e/oudesconforto do trato urinário e bexiga superativa (OAB).
25. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que os dis-túrbios do trato gastrointestinal são selecionados a partir do grupo que con-siste em Meo pós-operatório, distúrbios gastrointestinais funcionais (FGID)como, por exemplo, dispepsia funcional (FD), doença de refluxo gastroeso-fágico (GERD), síndrome do intestino irritável (IBS), inchaço funcional, diar-réia funcional, constipação crônica, e distúrbios funcionais do trato biliar.
26. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que os dis-túrbios associados com irregularidades da transmissão de sinal glutamatér-gico são selecionados a partir do grupo que consiste em epileptogênese in-cluindo proteção neuronal depois de estado de mal epiléptico, isquemiascerebrais, isquemias especialmente agudas, doenças isquêmicas do olho,espasmos musculares tal como espasticidade local ou geral, distúrbios dapele, distúrbios de obesidade, e, em particular, convulsões ou dor.
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