JP2012502986A - Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター - Google Patents

Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP2012502986A
JP2012502986A JP2011527808A JP2011527808A JP2012502986A JP 2012502986 A JP2012502986 A JP 2012502986A JP 2011527808 A JP2011527808 A JP 2011527808A JP 2011527808 A JP2011527808 A JP 2011527808A JP 2012502986 A JP2012502986 A JP 2012502986A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
methyl
alkyl
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011527808A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5608655B2 (ja
JP2012502986A5 (ja
Inventor
チ−リャン ウェイ，
スミスラ ゴウルガリ，
カール カウブ，
チャン ワン，
イェユ カオ，
ジョン キンケイド，
Original Assignee
エヴォテック アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エヴォテック アーゲー filed Critical エヴォテック アーゲー
Publication of JP2012502986A publication Critical patent/JP2012502986A/ja
Publication of JP2012502986A5 publication Critical patent/JP2012502986A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5608655B2 publication Critical patent/JP5608655B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/70—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/04—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms
    • C07D227/087—One doubly-bound oxygen atom in position 2, e.g. lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Figure 2012502986

式１（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ｂおよびｍ’は、本明細書中で定義された通りである）による化合物を提供する。提供される化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における様々な状態、例えば非制限的例としては、疼痛、炎症、認知障害、不安、うつ病などを含めた状態の予防および治療に対して有用である。本明細書中に提供されているような１つもしくは複数の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法も提供される。

Description

本明細書中に提供されているのは、複素環化合物、ならびにこのような化合物を含む医薬組成物である。同様に提供されるのは、本明細書中に提供されている化合物および医薬組成物を用いて、哺乳動物における状態、例えば（これらだけに限らないが）関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー疾患、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）、神経変性疾患、統合失調症、認知障害、不安、うつ病、炎症性腸疾患および自己免疫障害などを予防および／または治療するための方法ならびに神経保護作用を促進する方法である。
疼痛および中枢神経系障害または疾患に対する有効対策のための治療上の戦略が求められている。
特許文献１は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３受容体モジュレーターであると言われているテトラゾールで置換されたアリールアミドおよび関連する化合物を開示している。
特許文献２は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３受容体モジュレーターであると言われている、チアゾールおよびオキサゾールで置換されたアリールアミドならびに関連した化合物を開示している。
特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３モジュレーターとして、ある特定のジアミノピリミジンについて記載している。
特許文献７は、疼痛、尿生殖器障害、消化器障害および呼吸障害を治療するために有用なＰ２Ｘ３の複素環の阻害剤について記載している。
特許文献８は、様々な疾患の治療において、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３モジュレーターとして使用するための縮合複素環化合物について記載している。特許文献９は、受容体モジュレーターとして応用可能な、特定の置換されたビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類似体について記載している。
特許文献１０は、アスパルチルタンパク質分解酵素の阻害剤としてのアミド誘導体およびアルツハイマー病の治療におけるこれらの使用について記載している。
特許文献１１および特許文献１２は、疼痛の治療のためのＰ２Ｘ３受容体アンタゴニストとしてのベンズアミド誘導体について記載している。
特許文献１３は、β−セクレターゼ阻害剤としての特定のフェニルアミドおよびピリジルアミドについて記載している。
特許文献１４は、選択性のｐｄｅ３ｂ阻害剤としての特定の置換されたスルホニルアルキルカルボキサミドについて記載している。
特許文献１５は、プロスタグランジンで媒介された疾患の治療のためのＥＰ１受容体アンタゴニストとしての、特定の安息香酸および関連する化合物について記載している。
また、特許文献１６は、特定の二環式ピリミジン誘導体について記載しており、特許文献１７および特許文献１８は、縮合された複素環ＰＤＥ７阻害剤について記載している。
特許文献１９および特許文献２０の両方は、鎮痛活性、中枢神経系活性および精神薬理学的活性を示すと言われている、一連の３−ウレイドピロリジンについて記載している。これらの特許は、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素をそれぞれ具体的に開示している。特許文献２１および特許文献２２は、肥満などＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する障害および疾患の治療において有用であると述べられている一連のピラゾール誘導体を開示している。特許文献２３は、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを具体的に開示している。特許文献２４は、化合物５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル（ｆｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ））−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを具体的に開示している。
ドイツ国特許出願番号第２５０２５８８号は、一連のピペラジン誘導体について記載している。この出願は、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを具体的に開示している。
国際公開第０８／０００６４５号 国際公開第０８／０５５８４０号 米国特許出願公開第２００７０４９６０９号明細書 米国特許出願公開第２００７０４９６１０号明細書 米国特許出願公開第２００７０４９７５８号明細書 米国特許出願公開第２００７０４９５３４号明細書 米国特許出願公開第２００７０３７９７４号明細書 国際公開第０６／１１９５０４号 国際公開第０４／５６７７４号 国際公開第０８／１１９７７３号 国際公開第０９／０５８２９８号 国際公開第０９／０５８２９９号 国際公開第０５／０６５１９５号 国際公開第０２／０７０４６９号 国際公開第０４／０３９７５３号 国際公開第０３／１０４２３０号 米国特許出願公開第２００３００９２９０８号明細書 国際公開第０２／０８７５１３号 米国特許第３４２４７６０号明細書 米国特許第３４２４７６１号明細書 国際公開第０１／６２７３７号 国際公開第００／６９８４９号 国際公開第０１／６２７３７号 国際公開第００／６９８４９号
神経学的および炎症性の障害および機能不全に伴う状態の予防および治療において、効力および選択性を有する縮合複素環化合物、ならびにこれらの医薬組成物が本明細書中に提供されている。
特に、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、哺乳動物におけるある範囲の状態、例えば、これだけに限らないが、様々な起源または原因による疼痛、例えば急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛）を治療、予防または回復させるのに有用である。一部の実施形態において、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛症の治療に有用である。一部の実施形態において、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、神経因性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛症（例えば三叉神経性または疱疹性の神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、交感神経で維持される疼痛および求心路遮断シンドローム、例えば腕神経叢裂離など）の治療に有用である。一部の実施形態において、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、関節炎の治療のための抗炎症剤として、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知障害、うつ病、不安、血圧および脂質障害を治療するための薬剤として有用である。
したがって、一態様において、式１を有する化合物
Figure 2012502986
 （式中、
Ａ、ＢおよびＷのそれぞれは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、ただし、すべてのＡ、ＢおよびＷが、同時にＮとは限らず、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｌは、置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ９アルキレンまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、置換もしくは非置換の６〜１０員のアリール、または置換もしくは非置換の６〜１０員のヘテロアリールであるか、または
Ｒ３は、置換もしくは非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、該Ｎを介してコアの基に結合しており、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロおよびチオールから選択され、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体が提供される。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアリール、またはヘテロアリールから選択される。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換の４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルから選択される。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルから選択される。
一実施形態において、式１に関して、Ａ、ＢおよびＷのうちの１つはＮであり、残りは、独立して、ＣＲ４から選択される。
別の実施形態において、式１に関して、各Ａ、ＢおよびＷは、独立して、ＣＲ４から選択される。
ある特定の実施形態において、式１に関して、各Ａ、Ｂ、およびＷはＣＨである。
ある実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式２による
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載された通りである）。
別の態様では、本明細書中に提供されている縮合複素環化合物と、薬学的担体、添加剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、本明細書に記載された１つまたは複数の化合物を含むことができる。
本明細書中に開示されている医薬組成物および治療方法において有用な、本明細書中に提供されている化合物は、調製され、使用される場合、薬学的に許容可能となり得ることを理解されたい。
別の態様において、本明細書中に列挙されたものの中からの状態、特に、例えば関節炎、喘息、心筋梗塞、脂質障害、認知障害、不安、統合失調症、うつ病、記憶機能障害、例えばアルツハイマー病、炎症性腸疾患および自己免疫障害などに伴い得るような状態を予防、治療または改善するための方法であって、その状態を予防、治療または回復させるために有効なある量の、本明細書中に提供されているような１つもしくは複数の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
また別の態様において、哺乳動物において、疼痛反応を発生させる状態、または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態を予防、治療または改善するための方法が提供される。本明細書中に提供されている化合物は、様々な起源または病因による疼痛、例えば急性の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎および関節リウマチに伴う疼痛）、様々なニューロパシー性疼痛症候群（例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパチー、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後の疼痛、末梢性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチーおよび化学療法誘発性および他の医原性ニューロパチーなど）、内臓痛（例えば、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎および様々な婦人科および泌尿器科障害に伴うものなど）、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛など）の治療のための鎮痛剤として使用される。
一態様において、哺乳動物において神経変性疾患または障害を予防、治療または改善するための方法が提供される。神経変性疾患または障害は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症によって媒介される、もしくは結果として神経炎症を生じることになる、例えば、脳炎などの疾患および障害；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、例えば、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患など；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎など；心筋梗塞；様々な自己免疫性疾患および障害；そう痒／そう痒症、例えば乾癬など；肥満；脂質障害；癌および腎障害であってよい。通常、本方法は、状態を治療するまたは状態を予防するために有効な量の、本明細書中に提供されている１つもしくは複数の化合物、またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
上に記載の治療の方法に加えて、本発明は、そのような治療のために投与し得る薬物の調製のための本発明の任意の化合物の使用、ならびに開示および特定された治療のためのそのような化合物に及ぶ。
追加の態様において、本明細書中で記述された化合物を合成するための方法が、以下に記載の代表的な合成プロトコルおよび経路と共に提供される。特定の実施形態において、不斉合成により、式１による鏡像異性的に純粋な化合物を生成する方法が提供される。特定の実施形態において、キラル分割により、式１による鏡像異性的に純粋な化合物を生成する方法が提供される。
したがって、本発明の主な目的は、Ｐ２Ｘ３受容体の活性を修正し、これによってＰ２Ｘ３受容体の活性に偶発的に関係し得る任意の病気を回避または治療することができる、新しい一連の化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、同様の病気または症状、例えば、Ｐ２Ｘ３受容体の活性に偶発的に関係し得る疼痛および炎症などを治療または緩和することができる、一連の化合物を提供することである。
本発明のまたさらなる目的は、中枢神経系、心血管状態、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性大腸炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎に伴う疾患、および炎症要素が存在する他の疾患を含む様々な疾患の状態の治療または予防に効果的な医薬組成物を提供することである。
他の目的および利点は、後に続く詳細な記載を考慮に入れることによって、当業者には明らかとなる。
定義
以下の用語は、本明細書の以下に提示された意味を有することを意図し、本発明の記載および意図された範囲を理解する上で有用である。
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際、以下の用語は、これらが存在する場合、特に指定しない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載されている場合、以下に定義された任意の部分は、様々な置換基で置換されていてもよく、それぞれの定義は、以下に設定された範囲内で、そのような置換された部分を含むことを意図することも理解されたい。特に明記しない限り、「置換された」という用語は、以下に設定された通りに定義されるものとする。「基」および「ラジカル」という用語は、本明細書中で使用される場合、互換性があると考えられることをさらに理解するべきである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つよりも多くの（すなわち少なくとも１つの）、この冠詞の文法上の対象物を指すために本明細書中で使用することができる。例として挙げると、「類似体」とは、１つの類似体、または１つよりも多くの類似体を意味する。
「アシル」または「アルカノイル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。代表的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０から４の整数である）である。
「置換されたアシル」または「置換されたアルカノイル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（式中、Ｒ２１は、独立して、
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である）を指す。
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アシルアミノ」として、これらに限らないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられる。特定の代表的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０から４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す）である。
「置換されたアシルアミノ」は、基−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（式中、
Ｒ２５は、独立して、
Ｈであるか、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）であり、
Ｒ２６は、独立して、
Ｈであるか、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている）であり、
ただし、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つはＨ以外とする）を指す。
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７（式中、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。代表的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０〜４の整数である）である。
「置換されたアシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８（式中、Ｒ２８は、独立して、
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である）を指す。
「アルコキシ」は、基−ＯＲ２９（式中、Ｒ２９はＣ１−Ｃ８アルキルである）を指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１から６の間の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、１から４の間の炭素原子を有する。
「置換されたアルコキシ」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換されたアルコキシ基を指し、特に１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有するアルコキシ基を指し、これらの置換基は、アミノ、置換されたアミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。代表的な「置換されたアルコキシ」基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４までの整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。特定の代表的な「置換されたアルコキシ」基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールアルキルを表し、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アルコキシカルボニル」基は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、１から４の整数である）である。
「置換されたアルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３１（式中、Ｒ３１は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルアルキル（これらはそれぞれ、ハロ、置換もしくは非置換のアミノもしくはヒドロキシで置換されている）、または
Ｃ６−Ｃ１０アラルキルもしくは５〜１０員のヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている）を表す）を指す。
「アリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２（式中、Ｒ３２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールを表し、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アリールオキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。
「置換されたアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３３（式中、Ｒ３３は、
非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表す）を指す。
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３４（式中、Ｒ３４は、５〜１０員のヘテロアリールを表し、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アリールオキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５〜１０員のヘテロアリール）である。
「置換されたヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３５（式中、Ｒ３５は、
非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換された５〜１０員のヘテロアリールを表す）を指す。
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７（式中、Ｒ３６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りであり、Ｒ３７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。
「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは、１から１２個の炭素原子を有する。さらに特定すると、１から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。さらに特定の基は、１から４個の炭素原子を有する。代表的な直鎖の基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。分枝鎖状とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルなどが、直鎖状のアルキル鎖と結合していることを意味し、代表的な分枝鎖状の基として、イソプロピル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソアミルが挙げられる。
「置換されたアルキル」は、本明細書中の「置換された」の定義の中で列挙されている、１つまたは複数の基で置換された、上に定義されたアルキル基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有するアルキル基を指し、これら置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ（−Ｏ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ（−ＮＲ”−アルコキシカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２７）、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミドまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ” ２）、アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ” ２）、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ” ２）、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、「置換されたアルキル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”’ＳＯ２Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｒ”’または−（ＣＲ”’Ｒ””）ｍＯＲ”’（式中、各Ｒ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）から選択され、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル基を指す。各Ｒ”’およびＲ””は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。
「アルキレン」は、１から１１個の炭素原子、より具体的には、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖状であってよい二価の飽和したアルケン遊離基の基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
「置換されたアルキレン」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基を有するアルキレン基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アルケニル」は、好ましくは２から１１個の炭素原子、特に、２から８個の炭素原子、より具体的には、２から６個の炭素原子を有する一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、これは直鎖または分枝鎖状であってよく、少なくとも１つ、特に１から２つのオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換されたビニルなどが挙げられる。
「置換されたアルケニル」は、本明細書中の「置換された」の定義の中に列挙された基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基を有するアルケニル基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アルケニレン」は、特に約１１個までの炭素原子、より詳細には２から６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖状であってよく、少なくとも１つ、特に１から２つのオレフィン性不飽和の部位を有する、二価のオレフィン性不飽和のヒドロカルビル基を指す。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
「アルキニル」は、特に２から１１個の炭素原子、より詳細には２から６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖状であってよく、少なくとも１つ、特に１から２つのアルキニル不飽和部位を有する、アセチレン性またはアルキン性の不飽和のヒドロカルビル基を指す。アルキニル基の特定の非限定的な例として、アセチレン性、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
「置換されたアルキニル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された基を指し、特に１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基を有するアルキニル基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
「置換されたアミノ」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換されたアミノ基を指し、特に基−Ｎ（Ｒ３８）２（式中、各Ｒ３８は、独立して、
水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、または
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）もしくは−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０と８の間の整数であり、これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）から選択され、
両方のＲ３８基が結合することによってアルキレン基を形成する）を指す。
両方のＲ３８基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ３８）２はアミノ基である。代表的な「置換されたアミノ」基は、−ＮＲ３９−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアルキル基は、これら自体、ハロ、置換もしくは非置換のアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよく、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されてもよい）である。不確かさを避けるため、「置換されたアミノ」という用語は、アルキルアミノ、置換されたアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換されたアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換されたアリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換されたジアルキルアミノ（以下に定義されている）などの基を含む。
「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ４０（式中、Ｒ４０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）を指す。
「置換されたアルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１はＣ１−Ｃ８アルキルであり、このアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換されており、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を指す。
「アルキルアリールアミノ」は、基−ＮＲ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２はアリールであり、Ｒ４３はＣ１−Ｃ８アルキルである）を指す。
「置換されたアルキルアリールアミノ」は、基−ＮＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４はアリールであり、Ｒ４５はＣ１−Ｃ８アルキルであり、このアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換されており、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を指す。
「アリールアミノ」は、基−ＮＨＲ４６（式中、Ｒ４６は、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、本明細書中で定義されている通りである）を意味する。
「置換されたアリールアミノ」は、基−ＮＨＲ４７（式中、Ｒ４７は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、存在する任意のアリールまたはヘテロアリール基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されてもよい）を指す。
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ４８Ｒ４９（式中、各Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択される）を指す。
「置換されたジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ５０Ｒ５１（式中、各Ｒ５９およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され、アルキル基のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換されており、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を指す。
「ジアリールアミノ」は、基−ＮＲ５２Ｒ５３（式中、各Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択される）を指す。
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、基−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２を指す。
「置換されたアミノスルホニル」または「置換されたスルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５４）２などの基（式中、各Ｒ５４は、独立して、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）から選択され、
ただし、少なくとも１つのＲ５４はＨ以外とする）を指す。
代表的な「置換されたアミノスルホニル」または「置換されたスルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、各Ｒ５５は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基で置換された、アルキル基を指し、上で定義された通りである。特定のアラルキルまたはアリールアルキル基は、１つのアリール基で置換されたアルキル基である。
「置換されたアラルキル」または「置換されたアリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基で置換されたアルキル基（上で定義された）を指し、存在するアリール基のうちの少なくとも１つは、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価の芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、５から１２の環員を含む、より一般的には６から１０の環員を含む、単環式または多環式の芳香環構造体を指す。アリール基が単環式の環系である場合、これは優先的に６個の炭素原子を含有する。典型的なアリール基としては、これらに限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基として、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「置換されたアリール」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換されたアリール基を指し、特に１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基で場合によって置換されていてもよいアリール基を指す。特に、「置換されたアリール」は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される１つまたは複数の基で置換されたアリール基を指す。
代表的な置換されたアリールの例は、以下を含む。
Figure 2012502986
 これらの式において、Ｒ５６およびＲ５７のうちの１つは、水素であってよく、Ｒ５６およびＲ５７のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され、またはＲ５６およびＲ５７は、連結することによって、５から８個の原子から環式の環（飽和または不飽和の）を形成することができ、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合によって含有する。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換されたアリール、５〜１０員のヘテロアリールである。
「縮合したアリール」は、その環炭素のうちの２つを、第２のアリール環または脂肪族環と共有しているアリールを指す。
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキルアリール基を指し、この中で、アルキルアリールは、本明細書中で定義された通りである。
「置換されたアリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキルアリール基を指し、この中で、アルキルアリールは、本明細書中で定義された通りであり、存在する任意のアリール基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。
「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
「カルバモイルまたはアミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
「置換されたカルバモイルまたは置換されたアミド」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２（式中、各Ｒ６２は、独立して
Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであるか、または
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）であり、
ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外とする）を指す。
代表的な「置換されたカルバモイル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する環式の非芳香族ヒドロカルビル基を指す。このようなシクロアルキル基は、例を挙げると、単一の環構造体、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルなどを含む。
「置換されたシクロアルキル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換された、上に定義されたようなシクロアルキル基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。特定のハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、「ヘテロ」は、化合物または基の中の１つまたは複数の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上述した任意のヒドロカルビル基、例えば、１から５個、特に１から３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキルなど、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキルなど、アリール、例えばヘテロアリールなど、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなどへ当てはめることができる。
「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子と、５から１２環員、より一般的には５から１０環員とを含む単環式または多環式の芳香環構造体を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、縮合した５および６員環もしくは２つの縮合した６員環から形成された、または、さらなる例として、２つの縮合した５員環から形成された５員または６員の単環式環または二環式の構造体であってよい。各環は、窒素、硫黄および酸素から通常選択される４個までのヘテロ原子を含有することができる。通常、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より通常には３個までのヘテロ原子、より通常には、２個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有することになる。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環の中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができ、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、基本的に非塩基性であることもできる。一般的に、環の任意のアミノ基の置換基を含む、ヘテロアリール基中の塩基性窒素原子の数は５未満である。５員の単環式のヘテロアリール基の例として、これらに限らないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。６員の単環式のヘテロアリール基の例として、これらに限らないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。別の５員環に縮合した５員環を含有する二環式のヘテロアリール基の具体例として、これらに限らないが、イミダゾチアゾールおよびイミダゾイミダゾールが挙げられる。５員環に縮合した６員環を含有する二環式のヘテロアリール基の具体例として、これらに限らないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニンなど）、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。２つの縮合した６員環を含有する二環式のヘテロアリール基の具体例として、これらに限らないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含む
Figure 2012502986
 （式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールである）。
置換を含有するヘテロ原子を有する代表的なアリールの例は、以下が挙げられる
Figure 2012502986
 （式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され、各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールである）。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜１０員の、安定した複素環の非芳香環を指し、および／または、独立して、これに縮合しているＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する環を含む。縮合した複素環式環系は、炭素環を含むことができるが、１つの複素環式環を含むことのみが必要とされる。複素環式環の例として、これらに限らないが、モルホリン、ピペリジン（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどが挙げられる。さらなる例として、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特にチオモルホリン）が挙げられる。加えてさらなる例として、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびＮ−アルキルピペリジン、例えばＮ−メチルピペリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の具体例を、以下の例示的な例において示す
Figure 2012502986
 （式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され、各ＹはＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールであり、このようなヘテロシクロアルキル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていてもよい）。置換基は、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体などを提供するカルボニルまたはチオカルボニルを含む。
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す
「置換された」は、基の中の１つまたは複数の水素原子が、それぞれ独立して、同一または異なる置換基（複数可）により置き換えられている基を指す。典型的な置換基は、
ハロゲン、−Ｒ６８、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６８、−ＳＲ６８、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６８Ｒ６９、＝ＮＲ６８、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６８、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６８）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６８、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ６８Ｒ６９および−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ６８Ｒ６９、
（式中、各Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０およびＲ７１は、独立して、
水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、または
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または
Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキル（これらそれぞれが、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である）からなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態において、置換基は、１つまたは複数の置換基、特に１から３つの置換基、特に１つの置換基で置換されている。
さらに特定の実施形態において、その置換基または基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７２ＳＯ２Ｒ７３、−ＳＯ２ＮＲ７３Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７２、−ＮＲ７３Ｒ７２、−（ＣＲ７２Ｒ７２）ｍＯＲ７２（式中、各Ｒ７３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数である）から選択され、
存在する任意のアルキル基は、それら自体、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それ自体非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。各Ｒ”は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
「置換されたスルファニル」は、基−ＳＲ７４（式中、Ｒ７４は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、または
ハロ、置換もしくは非置換のアミノまたはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル（これらそれぞれが、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
代表的な「置換されたスルファニル」基は、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。「置換されたスルファニル」という用語は、基「アルキルスルファニル」もしくは「アルキルチオ」、「置換されたアルキルチオ」もしくは「置換されたアルキルスルファニル」、「シクロアルキルスルファニル」もしくは「シクロアルキルチオ」、「置換されたシクロアルキルスルファニル」もしくは「置換されたシクロアルキルチオ」、「アリールスルファニル」もしくは「アリールチオ」および「ヘテロアリールスルファニル」もしくは「ヘテロアリールチオ」（以下に定義されているように）を含む。
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７５（式中、Ｒ７５は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは基であり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが挙げられる。
「置換されたアルキルチオ」または「置換されたアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７６（式中、Ｒ７６は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである）を指す。
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７７（式中、Ｒ７７は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義されているような基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオおよびシクロペンチルチオが挙げられる。
「置換されたシクロアルキルチオ」または「置換されたシクロアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７８（式中、Ｒ７８は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである）を指す。
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」は、基−ＳＲ７９（式中、Ｒ７９は、本明細書中に定義されているようなＣ６−Ｃ１０アリール基である）を指す。
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」は、基−ＳＲ８０（式中、Ｒ８０は、本明細書中に定義されているような５〜１０員のヘテロアリール基である）を指す。
「置換されたスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１（式中、Ｒ８１は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
代表的な「置換されたスルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。置換されたスルフィニルという用語は、本明細書中に定義されているような「アルキルスルフィニル」、「置換されたアルキルスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「置換されたシクロアルキルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」などの基を含む。
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２（式中、Ｒ８２は、本明細書中に定義されているようなＣ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが挙げられる。
「置換されたアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８３（式中、Ｒ８３は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換された、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。
「シクロアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８４（式中、Ｒ８４は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義されているような基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルおよびシクロペンチルスルフィニルが挙げられる。代表的な「シクロアルキルスルフィニル」基は、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
「置換されたシクロアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８５（式中、Ｒ８５は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである）を指す。
「アリールスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８６（式中、Ｒ８６は、本明細書中に定義されているようなＣ６−Ｃ１０アリール基である）を指す。
「ヘテロアリールスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８７（式中、Ｒ８７は、本明細書中に定義されているような５〜１０員のヘテロアリール基である）を指す。
「置換されたスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８８（式中、Ｒ８８は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
代表的な「置換されたスルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。置換されたスルホニルは、アルキルスルホニル、置換されたアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換されたシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルなどの基が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８９（式中、Ｒ８９は、本明細書中に定義されているようなＣ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが挙げられる。
「置換されたアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９０（式中、Ｒ９０は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換された、本明細書中に定義されているようなＣ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。
「シクロアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１（式中、Ｒ９１は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義されているような基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、およびシクロペンチルスルホニルが挙げられる。
「置換されたシクロアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９２（式中、Ｒ９２は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである）を指す。
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９３（式中、Ｒ９３は、本明細書中に定義されているようなＣ６−Ｃ１０アリール基である）を指す。
「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９４（式中、Ｒ９４は、本明細書中に定義されているような５〜１０員のヘテロアリール基である）を指す。
「スルホ」または「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈなどの基を指す。
「置換されたスルホ」または「スルホン酸エステル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ９５、（式中、Ｒ９５は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
代表的な「置換されたスルホ」または「スルホン酸エステル」の基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ９６Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６Ｒ９６（式中、各Ｒ９６は、独立して、水素Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよび本明細書中に定義されているようなヘテロアラルキルであり、または、２つのＲ９６基は、同じＮに結合する場合、結合することによってアルキレン基を形成する）を指す。
「ビシクロアリール」は、親のビシクロ芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なビシクロアリール基として、これらに限らないが、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基は、８から１１個の炭素原子を含む。
「ビシクロヘテロアリール」は、親のビシクロ芳香族複素環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価のビシクロヘテロ芳香族基を指す。典型的なビシクロヘテロアリール基として、これらに限らないが、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導される基が挙げられる。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員の間のビシクロヘテロアリールであり、特に好ましいのは、５〜１０員のヘテロアリールである。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズジオキサンなどから誘導される基が挙げられる。
「本発明の化合物」および同等の表現は、本明細書中の前に記載したような化合物、特に本明細書中に列挙および／または記載した任意の式による化合物を包含することを意味し、この表現は、内容が許すならば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩および溶媒和物、例えば、水和物などを含む。同様に、中間体の言及は、それら自体が請求されているかどうかに関わらず、内容が許すならば、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基が、アルキル基の水素原子と置き換えられている基を指す。典型的なシクロアルキルアルキル基として、これらに限らない、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基が、アルキル基の水素原子で置換されている基を指す。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基として、これらに限らない、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、縮合および架橋された環系を含む単一の環式環または複数の縮合した環を有し、少なくとも１つのおよび特に１〜２つの部位のオレフィン不飽和を有する環状ヒドロカルビル基を指す。このようなシクロアルケニル基は、例として、単一の環構造体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどが挙げられる。
「置換されたシクロアルケニル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された基を指し、特に１つまたは複数の置換基、例えば１〜５の置換基、特に１〜３の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
「縮合したシクロアルケニル」は、第２の脂肪族または芳香環と共通する２個の環炭素原子を有し、オレフィン不飽和が、シクロアルケニル環に芳香族性を与えように位置しているシクロアルケニルを指す。
「エテニル」は、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−を指す。
「エチレン」は、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
「水素結合供与体」基は、Ｏ−ＨまたはＮ−Ｈ官能性を含有する基を指す。「水素結合供与体」基の例として、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ９７（式中、Ｒ９７は、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）が挙げられる。
「ジヒドロキシホスホリル」は、基−ＰＯ（ＯＨ）２を指す。
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙されたような基を指し、特に、ジヒドロキシホスホリル基（この中で、ヒドロキシル基のうちの１つまたは両方が置換されている）を指す。適切な置換基は、以下に詳細に記載されている。
「アミノヒドロキシホスホリル」は、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２を指す。
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙されたような基を指し、特に、アミノヒドロキシホスホリル（この中でアミノ基は、１つまたは２つの置換基で置換されている）を指す。適切な置換基は、以下に詳細に記載されている。特定の実施形態において、ヒドロキシル基も、置換されていることができる。
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する、４から７員の非芳香族環式の基、例えば制限なしで、モルホリン、ピペリジン（例えば２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどを意味する。具体例として、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
「チオケト」は、基＝Ｓを指す。
有機物の合成の技術分野における当業者であれば、芳香族または非芳香族に関わらず、安定した、化学的に実現可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数は、環の大きさ、不飽和の度合い、ヘテロ原子の原子価によって決まることを認識するであろう。一般的に、複素環式環は、芳香族複素環が化学的に実現可能で、安定している限り、４個のヘテロ原子を有することができる。
「薬学的に許容される」は、連邦の監督官庁もしくは州政府、または米国以外の国でのこれらに相当する機関により、認可された、または認可可能であることを意味し、または、動物、より具体的にはヒトにおいての使用に対して米国薬局方または一般的に認識されている他の薬局方に列挙されているものを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を所有する本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は無毒性であり、無機酸または有機酸の付加塩および塩基付加塩であってよい。具体的に、このような塩として挙げられるのは：（１）酸付加塩、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるもの、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成されるもの、または（２）以下のいずれかにより形成される塩：親化合物の中に存在する酸性プロトンが、金属イオンで置換される場合、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン、または有機の塩基と配位結合される場合、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど、である。例としてのみ挙げると、塩にはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性の有機または無機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容可能なカチオン性の対イオンを指す。このような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
「薬学的に許容される媒体」とは、賦形剤、アジュバント、添加剤または担体を指し、これらと共に本発明の化合物は投与される。
「プロドラッグ」は、本発明の化合物の誘導体を含む、切断可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理的な条件下で、インビボで薬学的活性のある本発明の化合物になる化合物を指す。このような例として、これらに限らないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応により、溶媒と結合する化合物の形態を指す。この物理的結合は、水素結合を含む。従来の溶媒として、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製してもよく、溶媒和または水和していてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば水和物を含み、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある例において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的溶媒和物は、水和物、エタノレートおよびメタノレートを含む。
「被験体」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」および「被験体」という用語は、本明細書中では互換的に使用される。
「治療有効量」は、疾患を治療するために被験体に投与した場合、疾患に対するそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される被験体の年齢、体重などに応じて異なり得る。
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を取得または発症するリスクを減少させること（すなわち、疾患を引き起こす物質に曝し得る被験体において、疾患の発症前に、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発現しないようにさせる、または疾患に罹りやすくさせないなど）を指す。
「予防法」という用語は、「予防」に関連し、疾患を治療または直すというよりもむしろ予防する目的の対策または手順を指す。予防対策の非限定的な例として、ワクチンを投与すること、例えば不動化により、血栓症の恐れがあるため、病院患者へ低分子ヘパリンを投与すること、マラリアが風土病である、またはマラリアに罹るリスクが高い地理的な領域への訪問の前に、抗マラリア薬剤、例えばクロロキンを投与することなどを挙げることができる。
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患を抑える、またはその臨床症状の少なくとも１つの発現、程度または重症度を低下させること）を指す。別の実施形態において「治療する」または「治療」は、少なくとも１つの物理的なパラメータを改善することを指し、これは、被験体により識別可能ではない可能性もある。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかまたは両方において、疾患または障害を調整することを指す。さらなる実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患の進行の減速に関する。
「本発明の化合物」および同等の表現は、本明細書中の前に記載した式（複数可）の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈が許すならば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩および溶媒和物、例えば、水和物を含む。同様に、中間体の言及は、それら自体が請求されているかどうかに関わらず、文脈が許すなら、これらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
本明細書中で範囲について言及された場合、例えば制限なしで、Ｃ１−Ｃ８アルキルの場合、範囲の引用は、前記範囲の各構成要素の提示と考えられるべきである。
本発明の化合物の他の誘導体は、酸および酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳動物生体内で、溶解度、組織適合性、または遅延性放出という利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年を参照）。プロドラッグとして挙げられるのは、当分野の開業医に周知の酸誘導体、例えば、親酸を適切なアルコールと反応させて調製したエステル、または親酸化合物を、置換もしくは非置換のアミンと反応させて調製したアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本発明の化合物上にぶら下がった酸性基から誘導されるシンプルな脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。場合によっては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましく、特に本発明の化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換されたアリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが望ましい。
本明細書で使用する場合、「同位体の変異体」という用語は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子の箇所で不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体の変異体」は、１つまたは複数の非放射性同位元素、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含有することができる。そのような同位体の置換が行われた化合物において、以下の原子は、存在する箇所により異なり得るので、例えば、任意の水素は、２Ｈ／Ｄとなり、任意の炭素は１３Ｃとなり、または任意の窒素は１５Ｎとなることができ、そのような原子の存在および配置は、当技術分野の範囲内で決定し得るということを理解されたい。同様に、本発明は、放射性同位体を用いた同位体の変異体の調製を含むことができ、この例において、例えば、生成した化合物を薬剤および／または基質組織分布の研究に使用することができる。放射性同位元素であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが簡単であることおよび検出手段が手軽であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。さらに、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体で置換した化合物を調製することもでき、これらの化合物は、基質受容体占有を研究するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用である。
本明細書中に提供されている化合物のすべての同位体の変異体は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の性質もしくは順序または空間におけるこれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と名付けられていることも理解されている。空間におけるこれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられている。
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と名付けられ、互いに重ねることが出来ない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、これが４つの異なる基と結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−シークエンシング規定により記載され、または分子が極性化した光の面を回転する方式により記載され、右旋性のまたは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）と命名される。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体またはこれらの混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」は、ある特定の化合物の構造の互換性の形態であり、水素原子および電子の配置が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造体は、π電子および原子（通常Ｈ）の動作を介して平衡状態にあってよい、例えば、エノールおよびケトンは、互変異性体である。なぜなら、これらは、酸または塩基のいずれかで処理することによって、急速に相互変換する。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態であり、これらは酸または塩基での処理によって同様に形成される。
互変異性の形態は、目的化合物の最適な化学的反応性および生物活性の達成に関連し得る。
本明細書で使用する場合、純粋な鏡像異性の化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像体過剰である）。換言すれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態は、鏡像体過剰である。「鏡像異性的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、この化合物は、７５重量％より多い、８０重量％より多い、８５重量％より多い、９０重量％より多い、９１重量％より多い、９２重量％より多い、９３重量％より多い、９４重量％より多い、９５重量％より多い、９６重量％より多い、９７重量％より多い、９８重量％より多い、９８．５重量％より多い、９９重量％より多い、９９．２重量％より多い、９９．５重量％より多い、９９．６重量％より多い、９９．７重量％より多い、９９．８重量％より多い、９９．９重量％より多い鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で使用する場合および特に指定しない限り、「鏡像異性的に純粋なＲ−化合物」という用語は、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物と多くとも約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物と多くとも約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くとも約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物と多くとも約１重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物または多くとも約０．１重量％のＳ−化合物を指す。特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
本明細書で使用する場合および特に指定しない限り、「鏡像異性的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」という用語は、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物と多くとも約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物と多くとも約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くとも約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物と多くとも約１重量％のＲ−化合物または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物と多くとも約０．１重量％のＲ−化合物を指す。特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
本明細書中に提供されている組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、他の活性のあるまたは不活性な成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含むことができる。特定の実施形態において、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含むことができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含むことができる。特定の実施形態において、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含むことができる。特定の実施形態において、有効成分は、わずかな添加剤もしくは担体を一緒に配合することができ、添加剤もしくは担体を全く配合しないこともできる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を所有することができ、したがってこのような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体またはこれらの混合物として生産ことができる。他に示されていない限り、明細書および特許請求の範囲の中のある特定の化合物の記載または命名は、ラセミであろうとなかろうと、個々の鏡像異性体とその混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の測定およびその立体異性体の分離のための方法は、当分野で周知である。
化合物
ある態様において、広範囲の状態、中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ぶどう膜炎、喘息、心筋梗塞を予防および／または治療するため、哺乳動物における、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）、外傷性脳損傷、急性脊椎損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪脱落）、炎症性腸疾患および自己免疫障害または状態の治療および予防のために有用な化合物が本明細書中で提供される。
一態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物
Figure 2012502986
 （式中、
Ａ、ＢおよびＷのそれぞれは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、ただし、すべてのＡ、ＢおよびＷが、同時にＮとは限らず、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｌは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ９アルキレンまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアルキレンであり、
Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、置換または非置換の６〜１０員のアリール、または置換もしくは非置換の６〜１０員のヘテロアリールであるか、または
Ｒ３は、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、前記Ｎを介してコアの基に結合しており、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから選択され、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから選択され、および下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体である。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換の４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルから選択される。
一実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルから選択される。
一態様において、式１に関して、Ｒ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ以外である。わかりやすいように、本発明は、Ｒ４がヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシである化合物を含まない。
一実施形態において、式１に関して、Ａ、ＢおよびＷのうちの１つはＮであり、残りは、独立して、ＣＲ４から選択される。
別の実施形態において、式１に関して、各Ａ、ＢおよびＷは、独立して、ＣＲ４から選択される。
ある特定の実施形態において、式１に関して、各Ａ、ＢおよびＷは、ＣＨである。
ある特定の実施形態において、式１に関して、Ｒ１は、置換または非置換の４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
一実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式２による
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りである）。
一実施形態において、式１および２に関して、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、および−ＣＨ２ＣＯ−から選択される。
別の実施形態において、式１および２に関して、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−および−（ＣＨ２）３−から選択される。
ある特定の実施形態において、式１および２に関して、Ｌは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＭｅ−および−Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−ＣＨ２−から選択される。
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式２ａによる化合物
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換の６〜１０員のアリール、または置換もしくは非置換の６〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３が６，５縮合二環式ヘテロアリールの場合、Ｒ３は、６員環を介してコアの基に結合しており、
Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されており、前記ヘテロシクロアルキルは、前記Ｎを介してコアの基に結合しており
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、下付き文字ｎ２は０または１である）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体であって、ただし、
ａ）ｎ２が０の場合、Ｒ１は、Ｍｅ以外であるか、または
ｂ）ｉ） ３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸Ｎ−［１−メチル−２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミド；
ｉｉ） ３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸Ｎ−［１−メチル−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
ｉｉｉ） ３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド；
ｉｖ） ３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−ベンズアミド；
ｖ） Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−ベンズアミド；
ｖｉｉ） ５−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２’−フルオロ−４’−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
ｖｉｉｉ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−，（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド；
ｉｘ） ２−［［３’−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル］−５’−［［［（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イソオキサゾリジンカルボキサミド；または
ｘ）Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド
以外である化合物。
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式２ａａによる化合物
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ３は、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｎを介してコアの基に結合している）である。
一実施形態において、式２ａａに関して、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、および−ＣＨ２ＣＯ−から選択される。
別の実施形態において、式２ａａに関して、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−および−（ＣＨ２）３−から選択される。
ある特定の実施形態において、式２ａａに関して、Ｌは、−ＣＨ２−および−ＣＨＭｅ−から選択される。
一実施形態において、式２ａａに関して、Ｒ３は、置換または非置換のアゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルである。
別の実施形態において、式２ａａに関して、Ｒ３は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
別の実施形態において、式２ａａに関して、Ｒ３は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらはオキソで置換されている。
別の実施形態において、式２ａａに関して、Ｒ３は、
Figure 2012502986
 であり、Ｒ３ａは、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルから選択される。
別の実施形態において、式２ａａに関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａまたは８ａａによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ３ａは、上に記載の通りであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル環を形成する）。
一実施形態において、式２ａａ〜８ａａに関して、下付き文字ｍ’は１、２または３である。
別の実施形態において、式２ａａ〜８ａａに関して、その下付き文字ｍ’は１である。
別の実施形態において、式２ａａに関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａまたは１４ａａによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびｍ’は、式１に対して記載された通りであり、Ｒ３ａは上述の通りであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロから選択され、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロアルキルまたは３〜７個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成する）。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ３ａはＨまたはアルキルである。
別の実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ３ａはＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｘ’はＣＲ４ａである。
別の実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｘ’は、Ｎである。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である。
別の実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、ＣｌまたはＣＮである。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。
別の実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、水素である。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つは、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、メチルである。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロプロピル環を形成する。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’から選択され、Ｒ２’およびＲ２’’は、一緒に結合することによって、複素環を形成することができ、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕである。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は置換もしくは非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は置換または非置換のフェニルである。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は置換もしくは非置換のピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルである。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 である
（式中、下付き文字ｎ２は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルフィニル、置換または非置換のスルホニル、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される）。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は上述の通りであり、下付き文字ｎ２は１、２または３である。
ある実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は上述の通りであり、下付き文字ｎ２は１または２である。
ある特定の実施形態において、式２ａａ〜１４ａａ関して、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 である
（式中、Ｒ５ｂは上述の通りである）。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、Ｒ１は、上に記載の通りであり、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される。
一実施形態において、式２ａａ〜１４ａａに関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＦ３から選択される。
式２ａａに関して、ある実施形態において、化合物は、
Figure 2012502986
 からなる群から選択され、ＣｙはＲ３であり、Ｒ３は、式２ａａに対して定義された通りである。本明細書中に提供された範囲内のさらなる実施形態は、本明細書中の他の箇所および実施例において、制限なしに記載されている。これらの実施例は、例示目的のみであり、どんな形式であれ、制限すると解釈されるものではないことを理解されたい。
一実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、置換または非置換の６〜１０員のアリールである。
別の実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、置換または非置換の６〜１０員のヘテロアリールである。わかりやすいように、本発明は、５員のヘテロアリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルなどは含まない。
別の実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、置換または非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである。
別の実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、置換または非置換のフェニルである。
別の実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、置換または非置換のピリジル、ピラジニルまたは非置換のピリミジニルである。
別の実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
別の実施形態において、式１、２および２ａに関して、Ｒ３は、
Figure 2012502986
 であり、下付き文字ｎ１は、１〜５から選択され、各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される。
一実施形態において、式１、２または２ａに関して、Ｒ１は、非置換のヘテロシクロアルキルである。
一実施形態において、式１、２または２ａに関して、Ｒ１は、置換されたヘテロシクロアルキルである。
一実施形態において、式１、２または２ａに関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式１、２または２ａに関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式３、４または５による化合物
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のアリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または
Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルであるか、または
Ｒ１は、アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択されるか、または
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されており、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、前記下付き文字ｎ１は、１〜５から選択され、前記下付き文字ｎ２は０または１である）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体であって、
ただし、
ａ）ｎ２が０の場合、Ｒ１は、Ｍｅ以外であるか、または
ｂ）ｉ）３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド
以外である化合物。
一実施形態において、式３、４および５に関して、下付き文字ｍ’は、１、２または３である。
一実施形態において、式３、４および５に関して、下付き文字ｍ’は、１である。
一実施形態において、式３、４および５に関して、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または
Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキルであるか、または
Ｒ１は、アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択されるか、または
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
別の実施形態において、式２ａに関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式６、７、８、９、１０または１１による
Figure 2012502986
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、ｎ１およびｎ２は、式３〜５に対して記載の通りである）。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は、０である。
別の実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は、１である。
別の実施形態において、式３〜６、８および１０に関して、各Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
一実施形態において、式３〜６、８および１０に関して、各Ｒ４ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である。
一実施形態において、式３〜６、８および１０に関して、Ｒ４ａは、ＣｌまたはＣＮである。
一実施形態において、式１〜１１に関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。
一実施形態において、式１〜１１に関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ１は、１、２または３である。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ１は、１または２である。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ１は、１である。
一実施形態において、式３〜１１に関して、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルキルから選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＦ３から選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、各Ｒ５ａは、Ｈである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアリール、およびヘテロアリールから選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、置換または非置換のシクロアルキル。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択されるか、またはＲ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール以外である。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、アルキルである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ヒドロキシアルキルである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、非置換のヘテロシクロアルキルである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルならびにオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、アルキルスルホニルアルキルで置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロから選択される。別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ４アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロプロピル環を形成する。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、非置換のヘテロシクロアルキルである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、置換されたヘテロシクロアルキルである。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびアゼピニルから選択され、これらは非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらはオキソで置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、Ｒ１は、モルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは、非置換であるか、またはアルキルで置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは、オキソで置換されている。
一実施形態において、式３〜１１に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、モルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。
さらに別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式２ａによる化合物
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されており、前記ヘテロシクロアルキルは、前記Ｎを介してコアの基に結合しており、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、前記下付き文字ｎ２は、０または１である）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体であって、
ただし、
ｉ） ３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−ベンズアミド；
ｉｉ） Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−ベンズアミド；
ｉｉｉ） ５−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２’−フルオロ−４’−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
ｉｖ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−，（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド；
ｖ） ２−［［３’−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル］−５’−［［［（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イソオキサゾリジンカルボキサミド；または
ｖｉ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド
以外である化合物。
一実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、Ｎを介してコアの基に結合している。
一実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されており、このヘテロシクロアルキルは、Ｎを介してコアの基に結合している。
一実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシアルキルで置換されている。
一実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、このヘテロシクロアルキルは、オキソで置換されている。
一実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、非置換のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルである。
別の実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらは、非置換であるか、またはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキル、およびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
別の実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらはヒドロキシアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている。
別の実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらはオキソで置換されている。
別の実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらはヒドロキシアルキルで置換されている。
別の実施形態において、式２ａに関して、Ｒ３は、
Figure 2012502986
 であり、Ｒ３ａは、独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルから選択される。
別の実施形態において、式２ａに関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式１２、１３、１４、１５、１６または１７による
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂ、ｍ’およびｎ２は、式２ａに対して記載された通りである）。
一実施形態において、式１〜８に関して、下付き文字ｍ’は、１、２または３である。
別の実施形態において、式１〜８に関して、下付き文字ｍ’は１である。
別の実施形態において、式２ａに関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式１８、１９、２０、２１、２２または２３による
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびｎ２は、式２ａに対して記載の通りである）。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロから選択される。別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、水素である。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つは、水素である。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つは、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、メチルである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロプロピル環を形成する。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３から選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’から選択され、Ｒ２’およびＲ２’’は、一緒に結合することによって、複素環を形成することができ、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０である。
別の実施形態において、式１２〜２３に関して、下付き文字ｎ２は１である。
一実施形態において、式１５または２１に関して、Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルである。
別の実施形態において、式１５または２１に関して、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｘ’はＣＲ４ａである。
別の実施形態において、式１〜２３に関して、Ｘ’はＮである。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である。
別の実施形態において、式１〜２３に関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、ＣｌまたはＣＮである。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ４ｂはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。
別の実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ４ｂはＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール以外である。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、ヒドロキシアルキルである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、アルキルである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択される。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは、オキソで置換されている。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、Ｒ１は、モルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択される。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらはオキソで置換されている。
一実施形態において、式１２〜２３に関して、下付き文字ｎ２は１であり、Ｒ１は、モルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、ピラジニルまたは非置換のピリミジニルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ１は、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 であり、下付き文字ｎ２は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、下付き文字ｎ３は、１、２または３である。
一実施形態において、式１〜２３に関して、下付き文字ｎ３は、１または２である。
一実施形態において、式１〜２３に関して、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 であり、Ｒ５ｂは、上に記載の通りである。
一実施形態において、式１〜２３に関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３に関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３から選択される。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式３ａ、４ａまたは５ａによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｎ１は、１〜５から選択される）。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａまたは１１ａによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｎ１は、１〜５から選択される）。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式１２ａ、１３ａ、１４ａ、１５ａ、１６ａまたは１７ａによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ３ａは、上に記載の通りであり、
下付き文字ｎ１は、１〜５から選択される）。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式１８ａ、１９ａ、２０ａ、２１ａ、２２ａまたは２３ａによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ３ａは、上に記載の通りである）。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ１は、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択される。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されている。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらは、オキソで置換されている。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ１は、モルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。
一実施形態において、式１５ａまたは２１ａに関して、Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルである。
別の実施形態において、式１５ａまたは２１ａに関して、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｘ’はＣＲ４ａである。
別の実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｘ’はＮである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である。
別の実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＣｌまたはＣＮである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。
別の実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、水素である。
一実施形態において、式３ａ〜１１ａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、水素である。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つは、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、メチルである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロプロピル環を形成する。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’から選択され、Ｒ２’およびＲ２’’は、一緒に結合することによって、複素環を形成することができ、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ａ〜２３ａに関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式１〜２３および３ａ〜２３ａに関して、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕである。
一実施形態において、式１〜２に関して、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂ、７ｂまたは８ｂによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ３ａは、上に記載の通りであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する）。
一実施形態において、式１ｂ〜８ｂに関して、下付き文字ｍ’は、１、２または３である。
別の実施形態において、式１ｂ〜８ｂに関して、下付き文字ｍ’は、１である。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式９ｂ、１０ｂ、１１ｂ、１２ｂ、１３ｂまたは１４ｂによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ３ａは、上に記載の通りであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成する）。
一実施形態において、式６ｂまたは１２ｂに関して、Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルである。
別の実施形態において、式６ｂまたは１２ｂに関して、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式３ｃ、４ｃまたは５ｃによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ５ａおよびｎ１は、上に記載の通りである）。
別の実施形態において、式３ｃ、４ｃおよび５ｃに関して、下付き文字ｍ’は、１、２または３である。
別の実施形態において、式３ｃ、４ｃおよび５ｃに関して、下付き文字ｍ’は１である。
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、式６ｃ、７ｃ、８ｃ、９ｃ、１０ｃまたは１１ｃによる
Figure 2012502986
 （式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびｍ’は、式１に対して記載の通りであり、Ｒ５ａおよびｎ１は、上に記載の通りである）。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａである。
別の実施形態において、式３ｂ〜１４ｂに関して、Ｘ’は、Ｎである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である。
別の実施形態において、式３ｂ〜１４ｂに関して、Ｘ’は、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、ＣｌまたはＣＮである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである。
別の実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、水素である。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つは、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、メチルである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロアルキル環を形成する。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロプロピル環を形成する。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’から選択され、Ｒ２’およびＲ２’’は、一緒に結合することによって、複素環を形成することができ、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択され、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ２ａは、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨである。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、置換または非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルである。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 であり、下付き文字ｎ３は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルフィニル、置換または非置換のスルホニル、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、上に記載の通りであり、下付き文字ｎ３は、１、２または３である。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、上に記載の通りであり、下付き文字ｎ３は、１または２である。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 であり、Ｒ５ｂは、上に記載の通りである。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、Ｒ１は、上に記載の通りであり、各Ｒ５ｂは、独立してＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される。
一実施形態において、式１〜２３、３ｂ〜１４ｂおよび３ｃ〜１１ｃに関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３から選択される。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 であり、下付き文字ｎ３は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルフィニル、置換または非置換のスルホニル、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、上に記載の通りであり、下付き文字ｎ３は、１、２または３である。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、上に記載の通りであり、下付き文字ｎ３は、１または２である。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、
Figure 2012502986
 であり、Ｒ５ｂは、上に記載の通りである。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、Ｒ１は、上に記載の通りであり、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される。
一実施形態において、式３〜２３に関して、下付き文字ｎ２は０であり、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３から選択される。
一般的に、本明細書中に示されている任意の式に対して、Ｒ１が定義されている場合、Ｒ１が置換または非置換のヘテロシクロアルキルとするならば、前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリノまたはピペリジン以外であることが好ましく、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル以外であることがさらに好ましい。
式１に関して、ある実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、表１に例示された化合物から選択される。
式１に関して、ある実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、
４’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−ピリミジン−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４，４’’−ジメチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’’，４’’−ジフルオロ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’’−フルオロ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’’，４’’−ジメトキシ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３’’，４’’−ジメトキシ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３’’−メトキシ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−ヒドロキシメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−メトキシ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３’’−ジメチルアミノ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’’−シアノ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３’’，４’’−ジフルオロ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’’−シアノ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−ジメチルアミノメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３，５−ビス−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ベンズアミド；
４−メチル−２’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−ヒドロキシメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（２−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−ピリジン−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−ヒドロキシメチル−５−ピリジン−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
５’−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−２，３’−ジカルボン酸２−アミド３’−｛［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド｝；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−３’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシメチル−５−ピリジン−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５’−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−２，３’−ジカルボン酸２−ジメチルアミド３’−｛［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド｝；
３−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
６’−シアノ−２’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド；
４’−シアノ−２’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
２’−ヒドロキシメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
３−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−シアノ−２’’，３’’−ジフルオロ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；および
２−シアノ−２’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
から選択される。
式１に関して、ある実施形態では、化合物は、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；および
２’−シアノ−５−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
から選択される（Ｒ１＝ヘテロシクロアルキル）。
式１に関して、ある実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
６’−シアノ−２’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド；
４’−シアノ−２’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
２’−ヒドロキシメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
３−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−シアノ−２’’，３’’−ジフルオロ−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；および
２−シアノ−２’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
から選択される（Ｒ１＝アルキル）。
式１に関して、ある実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体は、
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
から選択される（Ｒ３＝ヘテロシクロアルキル）。
本明細書中に提供されている範囲内での追加の実施形態は、非限定的な方式で、本明細書中の他の部分において、および実施例において記述されている。これら実施例は例示的目的のみのためであり、いかなる方法によっても制限すると解釈されるものではないことを理解されたい。
ある態様において、本明細書中に提供されるのは、上記の式による化合物のプロドラッグおよび誘導体である。プロドラッグは、本明細書中に提供されている化合物の誘導体であり、代謝により切断可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理的な条件下で、インビボで薬学的活性のある、本明細書中に提供されている化合物となる。このような例として、これらに限らないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。
本明細書中に提供されているある化合物は、これらの酸および酸誘導体の両形態において活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳動物生体内で溶解度、組織適合性または遅延性放出という利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５年を参照）。プロドラッグとして挙げられるのは、当分野の開業医に周知の酸誘導体、例えば、親酸を適切なアルコールと反応させて調製したエステル、または親酸化合物を、置換もしくは非置換のアミンと反応させて調製したアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本明細書中に提供されている化合物上にぶら下がった酸性基から誘導されるシンプルな脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。好ましいのは、本明細書中に提供されている化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換されたアリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
医薬組成物
製薬として使用する場合、本明細書中に提供されている化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬分野において周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。
一般的に、本明細書中に提供されている化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与する化合物の量は通常、治療する状態、選択された投与経路、実際の投与化合物、個々の患者の年齢、重量および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、医師により決定されることになる。
本明細書中に提供されている医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む様々な経路により投与することができる。意図した送達経路に応じて、本明細書中に提供されている化合物は、好ましくは注射用もしくは経口用組成物のいずれかで調合されるか、または軟膏として、ローションとしてまたはパッチとして、これらはすべてが経皮投与用に調合される。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液または懸濁剤、またはバルク散剤の形態を取ることができる。しかしより一般には、組成物は、正確な投薬を促進するために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な薬学的添加剤に関連して、所望の治療効果を生成するために計算された所定の量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、事前に充填された、事前に計量された液体の組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には、ピル剤、錠剤、カプセル剤などを含む。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常少量の成分（約０．１から約５０重量％、または好ましくは約１から約４０重量％）であり、残りは所望の投薬形態を形成するために役立つ様々なビヒクルもしくは担体および加工助剤である。
経口投与に適した液体形態として、緩衝化剤、懸濁化剤および分散化剤、着色剤、香味剤などを有する適切な水性または非水性ビヒクルを挙げることができる。固体形態として、例えば、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を挙げることができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、ガムトラガカントもしくはゼラチンなど；添加剤、例えばデンプンもしくはラクトースなど；崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンなど；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバーなど。
注射用の組成物は通常、注射用無菌の生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水または当分野で公知の他の注射用の担体である。上記のように、このような組成物中の活性化合物は通常、少量の成分であり、多くの場合約０．０５から１０重量％であり、残りは、注射用の担体などである。
経皮用組成物は通常、一般的に約０．０１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．５から約１５重量％の範囲の量で有効成分（複数可）を含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として調合される。軟膏剤として調合される場合、有効成分は通常、パラフィン性もしくは水混和性のいずれかの軟膏基剤と組み合わせることになる。あるいは、有効成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に調合することもできる。そのような経皮製剤は、当分野で周知であり、一般的には、有効成分または製剤の皮膚透過の安定度を強化するために追加成分を含む。そのような公知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書中に提供されている範囲内に含まれる。
本明細書中に提供されている化合物は、経皮用器具により投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバもしくは多孔性膜型または固体マトリックス種のいずれかのパッチを用いて遂行できる。
経口的に投与可能な、注射用または局所的に投与可能な組成物のための上述した成分は、単に代表的なものに過ぎない。他の物質ならびに加工処理技術などは、本明細書に参照により組み込まれているＰａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記述されている。
経口的に投与可能な、注射用または局所的に投与可能な組成物のための上述した成分は、単に代表的なものに過ぎない。他の物質ならびに加工処理技術などは、本明細書に参照により組み込まれているＰａｒｔ ８ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記述されている。
本発明の化合物は、徐放性形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
以下の製剤の例は、本発明により調製し得る代表的な医薬組成物を例示している。しかし本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
製剤１−錠剤
本発明の化合物は、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥散剤として混和することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑択剤として加えることができる。この混合物を打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たり８０〜９０ｍｇの活性アミド化合物）に形成する。
製剤２−カプセル剤
本発明の化合物は、およそ１：１の重量比でデンプン賦形剤を有する乾燥散剤として混和することができる。この混合物を２５０ｍｇカプセル剤に充填することができる（１カプセル剤当たり１２５ｍｇの活性アミド化合物）。
製剤３−液剤
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）は、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し、生成した混合物をブレンドし、１０番メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで以前に生成した微結晶性のセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水中溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤および色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで十分な水を加えることによって、総容積５ｍＬを生成する。
製剤４−錠剤
本発明の化合物は、およそ１：２重量比で、乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥散剤と混和することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑択剤として加える。この混合物を打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アミド化合物）に形成する。
製剤５−注射剤
本発明の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう、緩衝された無菌の生理食塩水の注射用水性媒体内に溶解または懸濁させることができる。
製剤６−局所剤
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶融させ、次いで水（約３７０ｇ）中に溶解した、本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ナトリウムラウリル硫酸塩（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を加え、生成した混合物を、これが凝固するまで撹拌する。
治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物における状態を治療するための治療薬として用いる。したがって、本明細書中に提供されている化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒトの哺乳動物を含む哺乳動物における神経変性、自己免疫性および炎症性の状態を予防および／または治療するための治療剤としての使用を見出している。したがって、前に述べたように、本発明は、列挙した治療の方法ならびにそのような方法のための化合物、そのような方法に有用な薬物の調製のためのそのような化合物の使用を、その範囲内で含み、拡大される。
治療態様のある方法において、本明細書中に提供されているのは、関節炎、喘息、心筋梗塞、炎症性腸疾患および自己免疫障害に関連する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療するための方法であって、直前に記載されている１つまたは複数の医薬組成物の有効量を投与するステップを含む方法である。
治療態様のまた別の方法において、本明細書中に提供されているのは、疼痛反応を発生させる状態または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療するための方法である。本発明の化合物は、様々な起源または原因の疼痛、例えば急性の、炎症性疼痛（例えば骨関節炎および関節リウマチに伴う疼痛）；様々な神経障害性疼痛症候群（例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパチー、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後の疼痛、末梢性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチーおよび化学療法誘発性および他の医原性ニューロパチー）；内臓痛（例えば胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎および様々な婦人科および泌尿器科の障害に伴うもの）、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛）などを治療するための鎮痛剤としての使用を有する。
治療態様の追加の方法において、本明細書中に提供されているのは、神経変性疾患および障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症など；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、例えば脳炎など；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、例えば、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害、てんかんおよび発作性障害など；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患など；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患など；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、例えば関節リウマチおよび骨関節炎など；心筋梗塞；様々な自己免疫性疾患および障害；そう痒／そう痒症、例えば、乾癬など；肥満；脂質障害；癌および腎障害の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療する方法であって、直前に記載されている１つまたは複数の医薬組成物の、状態の治療に有効な量または状態の予防に有効な量を投与するステップを含む方法である。
さらなる態様として、特に上述の状態および疾患の治療または予防において製薬として使用される本発明の化合物が提供される。本発明者らはまた、上述の状態および疾患のうちの１つを治療または予防するための薬物の製造においての本発明の化合物の使用も提供する。
注射の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべての場合、約１から約１２０時間、特に２４から９６時間に渡る。約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以上の充填ボーラスを投与することによって、十分に定常状態レベルを達成することもできる。最大総用量は、約２ｇ／日４０から８０ｋｇのヒト患者に対して約２ｇ／日を超えないことが予想されている。
神経変性および自己免疫性の状態など、長期に渡る状態を予防および／または治療するためには、治療レジメンは通常、多くの月数または年数に渡るので、患者の便宜性および許容性のためにも、経口投薬が好ましい。経口投薬については、一日当たり１から５回、特に２から４回、通常３回の経口投与が代表的なレジメンである。このような投薬パターンを用いて、各投与では、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供されている化合物が提供され、好ましい用量は、それぞれ約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１から約５ｍｇ／ｋｇが提供される。
経皮の投与は、一般的に、注射の投与を用いて達成される濃度と同様のまたはそれよりも低い血中濃度を提供するよう選択される。
神経変性、自己免疫性または炎症性の状態の開始を予防するために使用される場合、本明細書中に提供されている化合物は、その状態を発症するリスクのある患者には、通常、上述した用量レベルで、医師のアドバイスのもと、または医師の監督下で投与されることになる。ある特定の状態を発症するリスクのある患者とは、一般的に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を特に発症しやすいことが遺伝子検査またはスクリーニングによって確認されているような患者を含む。
本明細書中に提供されている化合物は、単独の活性薬剤として投与でき、または他の活性のあるアミンおよび誘導体を含む他の物質と組み合わせて投与することができる。組み合わせての投与は、例えば、分離、逐次、同時および交互の投与を含む、当業者には明らかな任意の技法により進めることができる。
一般的合成法
本明細書中に提供されている化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例えば、以下の図１および合成スキーム１−１０を参照されたい。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の工程条件も使用できることを認識されたい。最適な反応条件は、使用されている特定の反応体または溶媒により異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順で当業者により決定することができる。
さらに、当業者には明らかであるように、ある官能基が望まない反応の対象となるのを回避するために、従来の保護基が必要となり得る。ある特定の官能基に対する適切な保護基ならびに保護および脱保護に対する適切な条件の選択は、当分野では周知である。例えば、多数の保護基ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１年およびこの中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供されている化合物は、例えば、クロロ誘導体を、適切に置換されたアミンと反応させ、生成物を単離し、公知の標準的な手順で精製することによって調製することができる。そのような手順は、（これらに限らないが）再結晶、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを含む。以下のスキームは、本明細書中に列挙されている、代表的な縮合複素環の調製に関して、詳細に提示している。本明細書中に提供されている化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知または市販の出発物質および試薬から調製することができる。
本明細書中に提供されている鏡像異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の技法に従い調製することができる。例えば、これらは、適切な光学的に純粋な前駆体からキラルまたは不斉合成により調製することができ、または任意の従来の技法、例えば、キラルカラム、ＴＬＣを用いたクロマトグラフィーによる分割によるラセミ体から、またはジアステレオ異性体の調製、その分離および所望の鏡像異性体の再生などにより得ることができる。例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７２５巻（１９７７年）、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２年、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ）、ならびにＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５年、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ）を参照されたい。
特定の実施形態において、式１の鏡像異性的に純粋な化合物は、ラセミ体と適切な光学活性な酸または塩基を反応させることによって得ることができる。適切な酸または塩基は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５年、Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｉｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ＆ Ｂｏｙｌａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｔｅｎ Ｈｏｅｖｅ ＆ Ｈ． Ｗｙｎｂｅｒｇ、１９８５年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５０：４５０８〜４５１４頁、Ｄａｌｅ ＆ Ｍｏｓｈｅｒ、１９７３年、Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２巻、およびＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されているものを含む。
鏡像異性的に純粋な化合物は、使用した特定の酸分割剤および使用した特定の酸鏡像異性体の溶解度特性に応じて、ジアステレオマーまたはその母液のいずれかを晶出させることによって回収することもできる。このように回収した特定の化合物識別情報および光学純度は、当分野で公知の旋光分析または他の分析法により求めることができる。次いでこのジアステレオ異性体は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶で分離することができ、適切な塩基または酸で処理することによって、所望の鏡像異性体に再生される。もう一方の鏡像異性体は、同様の方法により、または最初の分離の溶液からのワークアップによって、ラセミ体から得ることができる。
特定の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィーによりラセミ化合物から分離することができる。鏡像異性体の分離における使用のための様々なキラルカラムおよび溶離液が入手可能であり、分離に適した条件は、当業者に公知の方法により経験に基づき決定することができる。本明細書中に提供されている鏡像異性体の分離における使用のために入手可能な代表的なキラルカラムとして、これらに限らないが、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられる。
以下に記載の一般的手順または合成スキームを用いて、様々な本発明の化合物を調製することができる。
合成スキーム
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
 上記スキーム１−１１において、Ｘ１およびＸ２のそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆから選択され、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびベンジルから選択され、ｎ＝０、１または２であり、Ｑ＝置換または非置換のＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎであり、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ａ、Ｌおよびｍ’は、本明細書に記載の通りである。
中間体の合成
中間体Ａ
５−ブロモ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012502986
 圧力バイアルに、３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（７．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（３．１６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．３３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、トルエン（９９．０ｍＬ、９３０ｍｍｏｌ）、エタノール（２７．１ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）および水（１２．６ｍＬ、６９７ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を取り除くことによって、褐色の固体として、粗生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ ２８９．７（Ｍ−Ｈ＋）
中間体Ｂ
４’−メチル−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012502986
 Ａ）メチル３−ヨード−５−ニトロベンゾエート
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１５．１ｇ、０．０４９ｍｏｌ）のメタノール（１５１ｍＬ、３．７３ｍｏｌ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（１５．１ｍＬ、０．２０５ｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空で取り除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体が生じた。
Ｂ）メチル４’−メチル−５−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ヨード−５−ニトロベンゾエート（７．７６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボロン酸（３．９４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５７６ｍＬ）中撹拌溶液に、水（７．８ｍＬ）中の炭酸セシウム（９．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素でパージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を３日間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体が生じた。
Ｃ）メチル５−アミノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル４’−メチル−５−ニトロビフェニル−３−カルボキシレート（４．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）中撹拌溶液に、二塩化スズ（１２．５６ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を３時間加熱還流した。冷却後、この混合物を真空で濃縮した。残留物を水で処理し、Ｎａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ＝９に塩基化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色固体が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ）４’−メチル−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル５−アミノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、５−ブロモペンタノイルクロリド（３７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、環化反応の終了を示した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、続いて、水酸化リチウム（１２０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でもう３時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳがけん化の終了を示した。この混合物を真空で濃縮した。残留物を水で処理し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋１］＋。
中間体Ｃ
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−オキソモルホリノ）安息香酸
Figure 2012502986
 Ａ）メチル３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
マイクロ波用バイアルに、メチル３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（２．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．２４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に１２０℃で１時間マイクロ波照射を施した。この反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として生成物が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（ｔ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１ ＆ ２．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ）メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−オキソモルホリノ）ベンゾエート
マイクロ波用バイアルに、メチル３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ）、炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３ｍｇ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１１０℃で１５分間マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、黄色の固体として生成物を得た。
Ｃ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−オキソモルホリノ）安息香酸
丸底フラスコに、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（３−オキソモルホリノ）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．２ｍＬ）および水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧下で濃縮することによって、白色固体として、表題化合物、ＬｉＣｌ混合物を得た。
中間体Ｄ
３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
Figure 2012502986
 丸底フラスコに、メチル３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水酸化リチウム（７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物、ＬｉＣｌ混合物を得た。
中間体Ｅ
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012502986
 Ａ）メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（９０１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４４５ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６３ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ジス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（２１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。この混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、薄緑色の固体を生成した。
Ｂ）メチル２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（２７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（２６１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＯＰｄ（３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１５０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、残留物を得た。これをシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物を生成した。
Ｃ）２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）、ならびに数滴の水を仕込んだ。この反応物を室温で２４時間撹拌し、次いでｐＨ＝５に酸性化し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物、ＬｉＣｌ混合物が生じた。
中間体Ｆ
２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012502986
 Ａ）メチル２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（３１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＰＯＰｄ（４３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１５０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、残留物が生じた。これをシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物を生成した。
Ｂ）２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）および数滴の水を仕込んだ。この反応物を室温で１日撹拌し、次いでｐＨ＝５に酸性化し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物、ＬｉＣｌ混合物が生じた。
中間体Ｇ
２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012502986
 Ａ）メチル５−ブロモ−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
マイクロ波用バイアルに、メチル３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｑｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）ならびにトルエン（８ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１００℃で１時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この反応物を濾過濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）で精製して、白色固体として表題化合物を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３３１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ ９ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ）メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４８６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（２２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。この混合物を、アルゴン下、８０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、白色固体を得た。
Ｃ）２’−シアノ−５−（４−シアノピリジン−３−イル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−ブロモイソニコチノニトリル（１３１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＰＯＰｄ（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１５０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。この反応混合物をＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物が生じた。
中間体Ｈ
２−シアノ−２’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアルに、メチル５−ブロモ−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰＯＰｄ（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１５０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、残留物を得た。これをＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を生成した。
中間体Ｊ
（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン
Figure 2012502986
 ａ．（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（７．５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）のメタノール（３７０ｍＬ、９．１ｍｏｌ）中溶液を、０℃に冷却し、ナトリウムテトラヒドロボレート（３．４ｇ、０．０９０ｍｏｌ）で処理した。３０分後、この反応物をｅｑ Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得た。
ｂ．５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジン
（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（０．８２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中溶液を、０℃で、ジフェニルホスホン酸アジド（２．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。室温で１６時間さらに撹拌後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムで精製することによって、無色の油として生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ １４８．０（Ｍ−Ｈ＋）
（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン
５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジン（５５ｍｇ、０．０００３７ｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）中混合物を、Ｈ２（１気圧）下で２時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空で濃縮することによって、白色固体が生じた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ １２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体Ｋ
５−ブロモ−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 丸底フラスコに、５−ブロモ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（０．４０６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍｈ）（２．４０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を３時間撹拌した。次いでこの反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（ｅｈｔｙｌ ａｃｅｔｔａｅ）で抽出し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄黄色の固体として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２７（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝ １．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
代表的化合物の合成
化合物１
４’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ５−ブロモ−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド（４０．００ｍｇ、０．０９０８４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０５ｇ、０．０００１ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ、０．０００００２ｍｏｌ）およびトルエン（０．４ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波内で、１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、この反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝４０９．４。
化合物２
４’−メチル−５−ピリミジン−２−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ５−ブロモ−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．１ｇ、０．０００３ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．０００００５ｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波内で、１２０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳが所望の生成物、ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ＝３９６．３を示した。この混合物を室温に冷却し、この反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．２３（ｔ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
化合物１５
２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ａ．３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（４５０．００ｍｇ、１．５４０４ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２２５．８３ｍｇ、１．８４８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１７１．４ｍｇ、３．０８０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９３９１０ｍＬ、５．３９１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をブラインの中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出することによって、褐色の固体として生成物を得た。
ｂ．２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１４．１６ｍｇ、０．１０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２．４２ｍｇ、０．２５３０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１８．６９ｍｇ、０．０５０６０ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（２．５３８ｍｇ、０．００５０６０ｍｍｏｌ）を、水（０．０４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、無色の油として表題化合物が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．４５ ９ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｑ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８５ ＆ ２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
化合物１８
２’−メトキシ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１５．３８ｍｇ、０．１０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２．４２ｍｇ、０．２５３０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１８．６９ｍｇ、０．０５０６０ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（２．５３８ｍｇ、０．００５０６０ｍｍｏｌ）を、水（０．０４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、無色の油として表題化合物が生じた。
化合物２２
４’−メチル−５−ピリジン−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、５−ブロモ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（１２．４４ｍｇ、０．１０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２．４２ｍｇ、０．２５３０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１８．６９ｍｇ、０．０５０６０ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（２．５３８ｍｇ、０．００５０６０ｍｍｏｌ）を、水（０．０４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物が生じた。
化合物２８
２’−ジメチルアミノメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（１５．００ｍｇ、０．０３７８５ｍｍｏｌ）、不特定の物質（１３．５５ｍｇ、０．０７５７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１．６６ｍｇ、０．１８９２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１３．９８ｍｇ、０．０３７８５ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（１．８９９ｍｇ、０．００３７８５ｍｍｏｌ）を、水（０．０３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、無色の油として表題化合物が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２１（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６ ＆ ２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６ ＆ ２．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，ｄ３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）。
化合物３０
４−メチル−２’’−トリフルオロメチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、５−ブロモ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（３０．００ｍｇ、０．０７５８９ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２８．８３ｍｇ、０．１５１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２３．６ｍｇ、０．３７９５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（２８．０３ｍｇ、０．０７５８９ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（３．８０８ｍｇ、０．００７５８９ｍｍｏｌ）を、水（０．０６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物をそのまま逆相クロマトグラフィーで精製した。
化合物３１
２’−シアノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、（Ｒ）−３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド（５０．００ｍｇ、０．１２１６ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（３５．７２ｍｇ、０．２４３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９８．０ｍｇ、０．６０７８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（４４．９０ｍｇ、０．１２１６ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（６．１００ｍｇ、０．０１２１６ｍｍｏｌ）を、水（０．０９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＋２．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ０，５．２６−５．１９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３７
４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 ４’−メチル−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：４１４．５ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物３８
４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 ４’−メチル−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：４１５．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物３９
（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 ４’−メチル−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
化合物４０
（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 ４’−メチル−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２８．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
化合物４５
２’−メトキシメチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド
Figure 2012502986
 ５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、（Ｒ）−３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド（５０．００ｍｇ、０．１２１６ｍｍｏｌ）、２−（メトキシメチル）フェニルボロン酸（４０．３６ｍｇ、０．２４３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９８．０ｍｇ、０．６０７８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（４４．９０ｍｇ、０．１２１６ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（６．１００ｍｇ、０．０１２１６ｍｍｏｌ）を、水（０．０９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で２０分間マイクロ波加熱を行った。この反応物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０６（ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３６ ＆２．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｑｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４６
３−（４−シアノ−ピリジン−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2012502986
 ５ｍｌマイクロ波用バイアル内で、３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２５．００ｍｇ、０．０６３０９ｍｍｏｌ）３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−イソニコチノニトリル（２０．４ｍｇ、０．０９４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）ＰＯＰｄ（３．１６ｍｇ、０．００６３１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（０．４８３ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物を、マイクロ波照射を介して、１５０度で１０分間加熱した。この混合物を、ｐＨ１０で、そのまま逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水勾配）により精製した。合わせた純粋な画分を真空中で還元することによって、表題化合物が生じた。
化合物４８
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド
Figure 2012502986
 ４’−メチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（５８．０ｍｇ、０．０００１６７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（５０．０ｍｇ、０．０００３６４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０．０ｍｇ、０．０００３９４５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０．０ｕＬ、０．０００８６１２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳを確認したところ、反応は完了していた。ＤＭＦ反応溶液をそのまま分取ＨＰＬＣにかけた。最終生成物は、薄色の泡であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
化合物４９
４’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 ４’−メチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（５３．０ｍｇ、０．０００１５２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）中溶液に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（４５．０ｍｇ、０．０００３６８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０．０ｍｇ、０．０００３９４５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０．０ｕＬ、０．０００８６１２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳを確認したところ、反応は終了していた。ＤＭＦ反応溶液をそのまま分取ＨＰＬＣにかけた。最終生成物は、薄色の泡であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。
化合物５８
（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2012502986
 Ａ）メチル３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート
丸底フラスコに、３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（８．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を仕込んだ。塩化チオニル（５．３６ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応混合物を６５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を酢酸エチル中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。減圧下で溶媒を取り除くことによって、白色固体として生成物を得た。
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
マイクロ波用バイアルに、メチル３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（２．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．２４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として生成物が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（ｔ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１ ＆ ２．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ）。
Ｃ）３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
丸底フラスコに、メチル３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水酸化リチウム（７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで硫酸ナトリウムを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することによって、白色固体として生成物が生じた。
Ｄ）（Ｒ）−３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で乾燥させ、濃縮することによって、薄褐色の油が生じた。
Ｅ）（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド
５ｍＬマイクロ波用バイアル内に、（Ｒ）−３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）キサントホス（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を仕込んだ。この混合物に、１３０℃で１０分間マイクロ波照射を施した。冷却した混合物を３ｍＬのメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物が生じた。
化合物５９
（Ｓ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 Ａ）３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の撹拌混合物に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（０．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。沈殿した固体を水およびエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、白色固体として生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：４３２．７［Ｍ＋１］＋。
Ｂ）（Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリノール（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中混合物を、窒素下、９０℃で１０時間撹拌した。冷却した混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜１００％）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４０５．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ）（Ｓ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）、炭酸セシウム（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）の混合物に、アルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって（１００×２１．２ｍｍ Ｃ１８カラム、３０〜８０％ ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４１６．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物６２
５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2012502986
 （Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０Ｅ１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって（１００×２１．２ｍｍ Ｃ１８カラム、３０〜８０％ ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）、白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：２．０９ｍｉｎ、４１６．５［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣ：９．１２ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物６３
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2012502986
 （Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、１６０℃で１時間マイクロ波照射を施した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を真空で取り除き、残留物をヘキサンですすぎ、次いでＭｅＯＨ中に溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製することによって（１００×２１．２ｍｍ Ｃ１８カラム、２０〜７０％ ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：１．６４ｍｉｎ、４１７．３［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣ：６．７６ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
化合物７０
２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 2012502986
 Ａ．２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（２７３．２ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１５３ｍｇ、３．５３９ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（２６１．４ｍｇ、０．７０７８ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（３５．５１ｍｇ、０．０７０７８ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に１５０度で１０分間マイクロ波加熱を行った。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで繰り返し洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
Ｂ．２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
丸底フラスコに、２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０．００ｍｇ、０．０９２２２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（８．３１１９ｍｇ、０．１１０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０８７６６２ｇ、０．２３０５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４２５２ｍＬ、０．３６８８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（ｔ，Ｊ＝１．６７０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，＆ ２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７１
２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 2012502986
 丸底フラスコに、２’−シアノ−５’−メチル−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０９１４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１３．７２４ｍｇ、０．１８２７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１４４７４ｇ、０．３８０６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０６０９ｍＬ、０．６０９０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２６０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（ｔ，Ｊ＝１．６７０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ） ８．１６（ｔ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，＆ ２．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物７７
（Ｒ）−２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 丸底フラスコに、２’，３’−ジフルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−アミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＰＬＣで精製することによって、薄オレンジ色の固体として、表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５６（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，２Ｈ），８．４２−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ） ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，＆２．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ） ４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，４Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ） ２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物８０
（Ｒ）−２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 丸底フラスコに、２’−シアノ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−アミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＰＬＣで精製することによって、薄オレンジ色の固体として、表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：５０９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６５（ｔ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１（ｔ，Ｊ＝１．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０７ ＆ ２．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．３７Ｈｚ，４Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物８３
２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
Figure 2012502986
 Ａ．メチル２’−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート
５ｍＬマイクロ波用バイアル内で、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（３００．０ｍｇ、０．８４９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４１２．８ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３８４ｍｇ、４．２４７ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（３１３．７ｍｇ、０．８４９３ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ（４２．６１ｍｇ、０．０８４９３ｍｍｏｌ）を、水（０．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物に、１５０度で１０分間マイクロ波加熱を行った。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで繰り返し洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き（黄色の油）、さらなる精製なしで次の反応に使用した。
Ｂ．２’−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル２’−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．５１３６８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７．８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３６．９０６ｍｇ、１．５４１０ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌し、５０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を硫酸ナトリウム上で濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、褐色の固体として酸を得た。
Ｃ．２’−フルオロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
丸底フラスコに、２’−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ、０．２６６４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−モルホリノプロパン−２−アミン塩酸塩（１１２．１０ｍｇ、０．６２０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４９１５０ｇ、１．２９２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０２５ｍＬ、２．０６８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８８２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ０，８．１６（ｂｓ，１Ｈ０，７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ０，３．５４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物８７
（Ｒ）−２’−シアノ−５−（４−シアノピリジン−３−イル）−４’−メチル−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Figure 2012502986
 丸底フラスコに、２’−シアノ−５−（４−シアノピリジン−３−イル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−アミン塩酸塩（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５５５ｍＬ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＰＬＣで精製することによって、薄黄色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６６．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物８８
２−シアノ−２’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
Figure 2012502986
 反応バイアルに、２−シアノ−２’’−ヒドロキシメチル−４−メチル−［１，１’；３’，１’’］テルフェニル−５’−カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．１４５６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１３．１２ｍｇ、０．１７４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０．７ｍｇ、０．２９１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３４１ｍＬ、０．３６４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を仕込み、反応物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，３Ｈ０，５．１７（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ０，４．７４（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，１Ｈ０，３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
代表的な本発明の化合物の合成は、上に記述された方法に従い、当業者に公知の適切な試薬、開始物質、および精製方法を用いて行うことができる。
アッセイ
本明細書中に提供されている化合物は、例えばカルシウム流入または電気生理学的アッセイなどの細胞系アッセイを用いて、例えばＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体への結合実験などの生化学的試験法を用いて評価することができ、または疼痛もしくは尿機能の動物モデルにおいて評価することができる。アッセイの例を以下に記載する。
プリンレセプターＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３は、様々な感覚および交感神経節を含む多種の組織、例えばその後根（ＤＲＧ）、結節（ＮＤ）、三叉神経（ＴＧ）および上頸神経節（ＳＣＧ）、さらに平滑筋細胞などにも発現する（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２７巻：１６６〜７６頁、２００６年）。いくつかの領域において、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体は、共発現し、機能の研究により、いずれのホモマーの受容体の特性と異なる特性を有するヘテロマーのＰ２Ｘ２／３受容体の存在が実証されている。加えて、Ｐ２Ｘ３の第１膜貫通ドメインに縮合したＰ２Ｘ２のＮ末端の細胞質ドメインを含有するキメラのＰ２Ｘ２／３受容体について記載された。このようなキメラチャネルは、ホモマーＰ２Ｘ３受容体の薬理学的なプロファイルを保持する一方で、非脱感作の表現型のホモマーＰ２Ｘ２受容体を得ている（Ｎｅｅｌａｎｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４０巻：２０２〜１０頁、２００３年）。キメラ受容体の非脱感作の挙動は、スクリーニングに特に有用である。
Ｐ２Ｘファミリーのメンバーは、電気生理学的方法を用いて、またはカルシウム感受性蛍光色素を用いてカルシウムイオン流入を測定することによって特性づけることができる活性を有する、リガンド開口型の非選択的なカチオンチャネルである。アゴニストを適用するにより、例えばＡＴＰ、またはＡＴＰ類似体、例えばα，β−メチレンエチレンアデノシン５′−三リン酸（αβＭｅＡＴＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）がチャネル開口を起こし、その結果、電流の流れおよびカルシウム流入が生じる（Ｂｉａｎｃｈｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３７６巻：１２７〜３８頁、１９９９年）。
本明細書中に提供されている化合物の、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体でのアンタゴニスト活性は、ＡＴＰ、αβＭｅＡＴＰ、または他のアゴニストによるチャネル開口に影響を与えるこれらの能力を測定することにより試験することができる。受容体活性の機能検査として挙げられるのは、これらに限らないが：（ｉ）カルシウム感受性染料の蛍光により測定されるカルシウムイオン流入および（ｉｉ）電気生理学的方法により測定される、チャネル開口から生じるイオン流出である。関連受容体が哺乳動物または両生類細胞において異種的に発現している場合、チャネル機能を評価するためにこれらの方法を使用することができる。これらの方法を使用して、目的の受容体を通常発現する、げっ歯類一次ニューロンおよび他の哺乳動物の一次細胞および一次細胞株において、本明細書中に提供されている化合物を評価することもできる。
化合物のＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体への結合能力は、生化学的アプローチを用いて、さらに評価することができる。
化合物は、受容体がある役割を果たしていることが公知である（例えば、膀胱求心性神経シグナル伝達、感覚神経痛覚）感覚系および自律神経系のシグナル伝達を修正するその能力についても、評価することもできる。最後に、本明細書中に提供されている化合物は、当業者には公知の関連動物モデルにおいて、例えば、神経因性疼痛、炎症性疼痛または内臓痛のモデル、または尿失禁のモデルにおいてインビボで試験することができる。
以下の生物学的な例は、本明細書中に提供されている化合物、医薬組成物および方法を例示するために提供されているもので、その範囲を制限するものと解釈されるものでは決してない。
カルシウム取り込みアッセイ
クローンおよび細胞株：
ヒトのＰ２Ｘ３（受託番号ＮＭ＿００２５５９）、Ｐ２Ｘ２（受託番号ＮＭ＿１７０６８２）およびラットＰ２Ｘ３（受託番号ＮＭ＿０３１０７５）およびＰ２Ｘ２（受託番号ＮＭ＿０５３６５６）を、哺乳動物の発現ベクター（例えば、ｐｃＤＮＡ５／ＴＯまたはｐｃＤＮＡ３ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へとクローン化した。Ｎｅｅｌａｎｄｓらが記載の通り、ヒトＰ２Ｘ２／３キメラクローンを生成し、次いで上記の発現ベクターへとクローン化した。標準的なリピド媒介トランスフェクションを用いた一過性のトランスフェクションを介して、または各受容体に対して安定したトランスフェクタントを創成することによって、受容体が細胞（例えば、ＨＥＫ２９３または１３２１Ｎ１（ＥＣＡＣＣから入手））において発現する。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマーの受容体の発現のため、Ｐ２Ｘ３発現ベクターを、Ｐ２Ｘ２をすでに安定して発現している細胞株へ安定的にトランスフェトする。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー作用は、薬理学的方法を用いて単離する。細胞株は、ＤＭＥＭ＋５％Ｇｌｕｔａｍａｘ中で、適切な濃度の選択性抗生剤、および１０％加熱で不活化したＦＢＳと共に維持した。
Ｐ２Ｘアンタゴニストアッセイ：
Ｐ２Ｘレセプターでの化合物の機能活性を、アゴニスト誘発性カルシウム流入を阻害するその能力を測定することにより求める。Ｐ２Ｘ２／３キメラ、Ｐ２Ｘ３ホモマーまたはＰ２Ｘ２／３ヘテロマーに対する化合物のアンタゴニスト活性を試験する。各スクリーニング日の開始時点で、アゴニストＥＣ５０を決定する。事前に決定されたアゴニスト濃度（細胞株に応じてＥＣ５０−９０）を刺激として用いて化合物阻害％またはＩＣ５０が続いて決定される。使用したアゴニストは、αβＭｅＡＴＰ、ＡＴＰ、または他のＡＴＰ類似体である。化合物は１ｐＭから１０μＭの濃度の範囲で試験することができる。
アンタゴニスト活性を試験するため、適切な受容体を発現している細胞を、アッセイの１８〜２４時間前に、９６または３８４ウェルプレートに播種する。アッセイ当日に、Ｈａｎｋ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中で、カルシウム感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４洗浄試薬なし−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃Ｆ３６２０６、またはＢＤ（商標）ＰＢＸ、Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ−ＢＤ、ｃａｔ＃６４０１７５）を、１０ｍＭまでの追加のＣａＣｌ２と共に細胞に添加する。プレートを３７℃でインキュベートし、次いで室温と平衡化させる。アゴニスト誘発性カルシウム流入のアンタゴニズムを、蛍光画像プレートリーダー（例えばＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて測定する。アッセイは、前処理段階、続いて処理段階の２段階を含む。化合物は以下の通り試験することができる。前処理段階として、５０μＬの３×濃度のＨＢＳＳ中試験化合物を１００μＬの染料添加媒体を含有する細胞に加えることによって、最終濃度の１×試験化合物を達成する。その処理段階として、前処理（１〜３０分間）後の設定された間隔において、５０μＬの１×試験化合物プラス４×アゴニスト溶液を加え、これにより最終濃度の１×化合物および１×アゴニストが生じる。４９４ｎＭ励起波長および励起波長５１５ｎＭを用いて、０．１〜３秒の間隔で蛍光を測定する。（アゴニスト添加後のピーク蛍光）マイナス（処理前のベースライン蛍光）として反応を測定する。阻害率を以下の通り計算する：
Figure 2012502986
 ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍを用いて、４つのパラメータロジスティックフィットにおける投与反応データを分析することによって、ＩＣ５０を求める。
電気生理的実験
全細胞パッチクランプ：
Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００Ａパッチクランプ増幅器およびＣｌａｍｐｅｘ取得プログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて全細胞記録を行う。全細胞の記録は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２発現ベクターで安定的または一過性でトランスフェクトした１３２１Ｎ１またはＨＥＫ細胞から得る。溶液は、１から３秒の間、重力流により、８−バルブデリバリーシステムで適用するか、または急速変化式Ｄｙｎａｆｌｏｗパーフュージョンシステム（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ Ｉｎｃ．）を用いてミリ秒の間適用する。ピペットの内部溶液は、１４０ｍＭのＣｅｓｉｕｍ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのＨｅｐｅｓをｐＨ７．２で含み得る。規定の外部液は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＨｅｐｅｓおよび１０ｍＭのグルコースである。１〜３分の間隔をあけてアゴニストを短時間適用し、これらの間隔の間、標準外部液を灌流し、この適用に対しての反応における電流を記録することで濃度反応曲線を得る。阻害曲線を得るため、アゴニスト＋アンタゴニストの短時間の適用の前に、ある決められた期間の間、アンタゴニストを事前に細胞に適用する。アンタゴニストの事前の適用期間およびアゴニスト＋アンタゴニストの適用期間は、一連の試験濃度全体において一定とする。−６０または−８０ミリボルトで電圧を固定した細胞においてアゴニスト誘発された電流を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎを用いて、４つのパラメータロジスティックフィットにおける投与反応データを分析することによって、ＩＣ５０値を求める。
自動化した２電極電圧固定記録：
コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、２ｍｇ／ｍｌ）を用いて、酵素的解離によりツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞（Ｎａｓｃｏ）を単離した。次いで卵母細胞に、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２、またはＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３ｍＲＮＡの組合せを個々に注入する。各卵母細胞には、約６４ｎｌのＲＮＡ水溶液を約０．０１μｇ／μｌ濃度で与える。注入した卵母細胞は、（単位ｍＭで）９６のＮａＣｌ、２のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ２、１〜５のＣａＣｌ２および５０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎを１６℃で含有する標準的な卵母細胞インキュベーション溶液、ＮＤ９６中に保存する。Ｐ２Ｘチャネル開口により引き起こされたアゴニスト誘導電流が、注入後１〜５日卵母細胞において観察される。自動記録のため、８つの卵母細胞は、記録チャンバー内に配置する。３ＭのＫＣｌ溶液を充填した場合、０．５から１ＭＯｈｍの抵抗を有する２つのガラス電極を各卵母細胞に固定する。電極の上昇および卵母細胞の固定は、ソフトウェアの制御下にある（ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ １．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）。この溶液を９６ウェルプレート内で調製し、８チャネルピペッターにより、ロボット制御によって、卵母細胞記録チャンバーに入れる。アンタゴニストによる阻害は、アゴニスト単独で存在する場合のピーク電流と比較して、試験化合物の存在下でアゴニストにより卵母細胞が刺激された場合の残っている電流％を計算することによって求める。卵母細胞への溶液の適用の順序は、以下の通りである。特定の濃度（例えば、ＥＣ５０、ＥＣ８０、またはＥＣ９０）のアゴニストをまず加えることによって、最大の反応を引き出す。パルスの後、卵母細胞をＮＤ９６で数分間洗浄する。次いで試験化合物をある特定の濃度で加え、続いて同じ濃度の化合物をアゴニストと共に加える。化合物の濃度は、０．３から１０，０００ｎＭの範囲であってよい。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎソフトウェアを用いて、４つのパラメータロジスティックフィットを用いて、投与反応データを分析することによって、ＩＣ５０値を求める。
手作業による２電極電位固定：
個々の卵母細胞に２つ電極を手作業で固定し、Ｏｏｃｙｔｅクランプ増幅器（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．）およびＣｌａｍｐｅｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の取得ソフトウェアを用いて、アゴニストで誘導電流を測定する。溶液は、重力流を用いて送達し、上記のように適用する。そのアゴニスト誘導電流は、アンタゴニストの非存在下および存在下で測定する。アンタゴニストは一連の濃度で試験することによって、上述のような阻害曲線を得る。
選択性スクリーニング
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３の活性化を阻害する化合物の、他のＰ２Ｘレセプターに対する活性を試験することによって、特定のＰ２Ｘファミリーメンバーに対するこれらの選択性を求める。アッセイを行う受容体のリストには、これらに限定されないが、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７が含まれる。選択性測定に使用されるアッセイの種類は、以下を含む：１）関連する受容体を異種的に発現する細胞におけるアゴニスト誘発性カルシウム流入、２）目的の受容体を異種的に発現する哺乳動物細胞またはツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞のいずれかにおける受容体阻害の電気生理学的測定。方法およびデータ解析は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３に対して上述したものと同様である。
放射リガンド結合：
放射リガンド実験は、Ｐ２Ｘ３ホモマーおよびＰ２Ｘ２／３ヘテロマーの受容体に対する試験化合物の親和性を求めるために行う。このような試験はまた、アンタゴニズムの作用メカニズムへの価値ある洞察力を提供する。Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体に対する放射リガンド結合実験に使用される一般的な方法は、Ｊａｒｖｉｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１０巻：４０７〜１６頁、２００４年に記載されている。
簡潔に述べると、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体を一過性にまたは安定して発現する細胞から細胞膜を調製する。細胞は、集密して増殖させ、洗浄し、単離し、使用時までペレットとして−８０℃で保存する。試験によっては、膜調製の間、ＡＴＰで媒介される受容体脱感作を最小化するために、膜調製の間、アピラーゼまたはヘキソキナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の添加を必要とし得るものもある。膜は、均質緩衝液中に細胞ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離することにより調製して、膜ペレットを得る。総タンパク質濃度を、標準的な方法を用いて求める。
置換結合試験を、Ｊａｒｖｉｓらから適応した手順を用いて行う。最適化された条件下、リガンド競合実験を放射リガンド（［３Ｈ］Ａ−３１７４９１、Ａｂｂｏｔｔ）、または他の高親和性放射リガンドおよび結合緩衝液中の一連の異なる濃度試験化合物を用いて行う。リガンド飽和試験は、一連の濃度の放射リガンドを用いて行う。すべての結合反応を、ガラス繊維フィルタを介した急速濾過により終了させる。膜を洗浄し、シンチラント中でインキュベートし、シンチレーションカウンターでカウントする。４−パラメータロジスティックのＨｉｌｌ方程式を用いてＩＣ５０値を求める。
薬物代謝および薬動学
Ｃａｃｏ−２透過性：
Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４巻：７６３〜６頁、１９９７年に記載された方法に従い、Ｃａｃｏ−２透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２細胞は、１４日間、フィルタ支持体（ＦａｌｃｏｎＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で増殖させる。培地を頂端膜および側底膜区画の両方から取り除き、単分子膜を、予め温めておいた０．３ｍｌ頂端膜緩衝液および１．０ｍｌの側底膜緩衝液と一緒に、５０サイクル／分で、３７℃のシェーカーウォーターバス中、０．７５時間プレインキュベートする。頂端膜緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなる。側底膜緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなる。プレインキュベーションの終了時に、培地を取り除き、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端膜区画に加える。新鮮な側底膜緩衝液を含有するウェルに挿入物を移し、１時間インキュベートする。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析により測定する。
流動速度（Ｆ、質量／時間）を、レシーバ側の基質の累積出現の勾配から計算し、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）を以下の方程式から計算する：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
（式中、ＳＡは移送（０．３ｃｍ２）のための表面積であり、ＶＤはドナー容量（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０でのドナー側の薬物の総量である）。すべてのデータは、２つの挿入物の平均値を表している。単分子膜の完全性は、Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ輸送によって決定する。
ヒトドフェチリド結合：
ＨＥＲＧ生成物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整した１０倍容量の５０ｍＭのトリス緩衝液中に懸濁させることができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて（最大出力で２０秒間）ホモジナイズし、４℃で、２０分間４８，０００ｇで遠心分離する。ペレットを同じ方法でもう一度再懸濁させ、ホモジナイズし、遠心分離する。生成した上清を廃棄し、最終のペレットを再懸濁させ（１０倍容量の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズする。膜ホモジネートからアリコート作製し、使用時まで−８０℃で保存する。アリコートは、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ ＫｉｔおよびＡＲＶＯ ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いてのタンパク質濃度測定のために使用する。すべての操作、保存液および装置は、常に氷上で維持する。飽和アッセイについては、実験は総量２００μｌ中で行う。飽和は、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（１ウェル当たり２０〜３０μｇのタンパク質）を、６０分間室温で、全結合もしくは非特異的結合に対し、最終濃度（２０μｌ）で、１０μＭドフェチリドの非存在下でまたは存在下で、それぞれインキュベートすることによって決定する。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞採取器を用いた、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラス繊維製ろ紙に通した高速真空濾過、これに続く５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）を用いた２回の洗浄によって終了する。受容体結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを用いた液体シンチレーション計数によって定量化する。
競合アッセイのため、化合物を半対数フォーマットで４点希釈として９６ウェルのポリプロピレン製プレート内で希釈する。すべての希釈は、最初にＤＭＳＯ中で実施し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）内に移す。化合物を３つの組でアッセイプレート（４μｌ）に分配する。全結合および非特異的結合ウェルは、それぞれ最終濃度のビヒクルおよび１０μＭドフェチリドとして６ウェルにセットする。放射性リガンドは５．６×の最終濃度で調製した。この溶液を各ウェルに添加する（３６μＬ）。アッセイは、ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）の添加によって開始する。インキュベーションを室温で６０分間継続する。プレートをさらに３時間室温でインキュベートしてビーズを安定させる。受容体結合放射能は、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターで計数することによって定量化する。
ＨＥＲＧアッセイ：
電気生理学的試験のために、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用する。ＨＥＫ細胞内のこのチャネルの安定したトランスフェクションのための方法は、他で見い出すことができる（Ｚｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４巻：２３０〜４１頁、１９９８年）。実験の前日、培養フラスコから細胞を採取し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラス製カバースリップ上にプレーティングする。プレーティングした細胞は、９５％のＯ２／５％のＣＯ２の大気下で維持した３７℃のインキュベーター内に保存する。細胞は採取から１５〜２８時間の間に試験する。
ＨＥＲＧ電流は、全細胞モードで標準パッチクランプ法を用いて試験する。実験中、細胞は、以下の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４とする）の標準外部溶液を用いて灌流する。全細胞は、以下の組成（（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨを用いてｐＨ７．２とする）の内部標準溶液を充填すると、１〜３ＭΩの抵抗を有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを用いて記録する。その後の実験に受け入れできるのは、１５Ｍオーム未満のアクセス抵抗および＞１Ｇオームのシール抵抗を有する細胞だけである。直列抵抗補正は最高８０％まで適用する。漏出減算は実施しない。しかし、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用できる直列抵抗補正レベルに依存する。全細胞立体配置が達成され、ピペット溶液（＞５分間）を用いた細胞透析のための十分な時間をおいた後に、細胞が膜電流を誘発するための標準電位プロトコールが適用される。電位プロトコルは以下の通りである。膜は、１０００ｍｓに渡り、−８０ｍＶから＋４０ｍＶの保持電位から脱分極する。その後、保持電位まで電圧を徐々に下げた（速度０．５ｍＶ ｍｓｅｃ−１）。この電圧プロトコールは、全実験を通して４秒毎に持続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。電圧を徐々に下げる間、約−４０ｍＶで誘発されたピーク電流の振幅を測定する。安定した、誘起電流反応が外部標準溶液中で入手されると、ビヒクル（外部標準溶液中の０．５％ＤＭＳＯ）を蠕動ポンプによって１０〜２０分間に渡って適用する。ビヒクルコントロール条件において誘導された電流反応の振幅の変化が最小であることを前提にして、０．３、１、３、１０ｍＭのいずれかの試験化合物を１０分の間適用する。この１０分の間には、その間に供給溶液がポンプを介して溶液リザーバから記録チャンバーへとチューブを通過して流れる時間が含まれた。細胞の化合物溶液への曝露時間は、チャンバーウェル内の薬物濃度が規定濃度に到達してから５分間を超えた。続いて可逆性を評価するための１０〜２０分間の洗浄期間が存在する。最後に、細胞は、非感受性の内因性電流を評価するために、特異的ＩＫｒブロッカーである高用量のドフェチリド（５ｍＭ）に曝露させる。
すべての実験は、室温（２３±１℃）で実施する。誘発された膜電流はコンピュータでオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングする。約−４０ｍＶで発生したピーク電流振幅は、コンピュータによりオフラインで測定する。
振幅の１０回の数値の相加平均はビヒクルコントロール条件下および薬物の存在下で計算する。各実験におけるＩＮの減少率（％）は、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣはコントロール条件下での平均電流値である）を用いて正規化された電流値によって得られる。各薬物濃度もしくは時間適合コントロールについて個別実験を実施し、各実験における相加平均を試験の結果として定義する。
ヒトの肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中の半減期：
試験化合物（１μＭ）は、３７℃の９６ディープウェルプレート上で、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートする。反応混合物を非Ｐ４５０群およびＰ４５０群の２つの群に分割する。ＮＡＤＰＨは、Ｐ４５０群の反応混合物にのみ加える。Ｐ４５０群の試料のアリコートを０、１０、３０、および６０分の時点で回収するが、この場合の０分という時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合物に加えられた時点を示す。非Ｐ４５０群の試料のアリコートを、−１０分および６５分後の時点で回収する。回収したアリコートは、内標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させる。上清の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定する。時間に対する化合物／内標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることによって半減期値を得る。点を通る最良適合の線の傾斜から、代謝速度（ｋ）が得られる。これは、以下の方程式
半減期＝ｌｎ２／ｋ．
を用いて半減期値に変換する。
インビボ効力アッセイ
Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３アンタゴニストは、ヒト疾患の様々な動物モデルにおいて試験することができ、これらのモデルには、神経因性疼痛、炎症性疼痛および内臓疼痛のモデル、ならびに膀胱機能のモデルが含まれる。Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、その特定のモデルおよびその化合物のＰＫ特性に応じて、モデルの誘導前または誘導後に投与してもよい。投与経路としては、腹腔内（ｉ．ｐ）、皮下（ｓ．ｃ）、経口の（ｐ．ｏ）、静脈内（ｉ．ｖ）、くも膜下腔内（ｉ．ｔ）または足底内を挙げることができる。これら試験の終了点としては、以下で記載されたモデルに対して適切であるような、機械的異痛症、熱的痛覚過敏、冷感異痛症、ホルマリン誘発性疼痛反応の減少、苦悶および収縮の減少または膀胱圧感覚の変化を挙げることができる。
ホルマリンモデル：
ホルマリンを足底内投与する前の様々な時点で試験化合物を投与する。ホルマリン希薄溶液（２５〜５０μＬの１〜２．５％ホルムアルデヒドホルム／生理食塩水）を、軽く拘束した状態で左後足の足底表面にｓ．ｃ．投与する。注射の直後、試験の間動物が自由に動くことができる程度の大きさの、透明な観察用チャンバー内のメッシュスタンドに動物を配置する。手動スコアリングまたは自動スコアリングを用いて、挙動を採点する。
手動スコアリング：観察者は、３チャネルタイマーを用いて、体重負荷の減少（ｔ１）、足の引っ込め（ｔ２）およびなめる／かむ／震える（ｔ３）の時間（ｔ：単位は秒）を記録する。式ｔ１＋２ｔ２＋３ｔ３／１８０（式中、１８０は、各増加に対する評価時間である）を用いて、ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ、Ｐａｉｎ、４巻：１６１〜１７４頁、１９７７年の方法に従い、結果を検討する。開始時間＝０分から、３分間増加を交互に行い（すなわち０〜３分間、６〜９分間など）、６０分で終了するまで、挙動を取得する。
自動スコアリング：０．５ｇの重さの小さい金属バンドを左足に配置する。ホルマリンを投与し、この動物を拘束せずに、電磁検出器システム（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）の上の観察チャンバー内に配置する。足を引き込む回数を電子的に記録する。
ＡＴＰおよびαβメチレンメチレンＡＴＰ（αβｍｅＡＴＰ）誘発性炎症性疼痛：
ラットに、最大１μモルのαβｍｅＡＴＰ、ＡＴＰ、アデノシンまたはＰＢＳを、最大１００μＬまでの容量で後足の背側表面に皮下投与する。注射の直後、動物が自由に動くことができる程度の大きさの透明な観察用チャンバー内のスタンドに動物を配置する。引き込み、およびなめている時間を２０分間隔で記録することにより、侵害防御機構の行動を評価する。ホルマリン試験に対して上記に記載された、手動の方法または自動の方法のいずれかを用いて、反応を測定する。追加の挙動試験として、機械的異痛症および熱痛覚過敏の評価を挙げることができる。試験のため、アゴニスト注射の前に化合物を投与する。
Ｆｒｅｕｎｄの完全アジュバントモデル（ＣＦＡ）：
イソフルラン麻酔下で、１００μｇの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＨ３７Ｒａ株を含有する１００μＬの完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントを、動物の右後足の足底表面にｓ．ｃ．注射する。膨張および炎症が投与後１時間以内にに見られる。侵害受容性試験をＣＦＡ投与の２４時間後に開始することができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
カラギナン誘発性急性疼痛：
イソフルラン麻酔下で、１００μＬの２％カラゲナンを、動物の右後足の足底表面に皮下注射する。膨張および炎症が投与後１時間以内に見られる。侵害受容性試験をカラギナン投与の３〜２４時間後に開始することができる。（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ、３２巻：７７〜８８頁、１９８８年）。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
慢性絞窄損傷モデル（ＣＣＩまたはＢｅｎｎｅｔｔモデル）：
ＣＣＩモデルを、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、Ｐａｉｎ、３３巻：８７〜１０７頁、１９８８年に記載の方法に従って実施する。簡潔に述べると、イソフルラン麻酔下で、鈍的切開により大腿二頭筋を介して大腿の中間のレベルで右坐骨神を露出させる。坐骨神経の分岐点に近位の約７ｍｍの神経を接着組織から離し、４．０クロムガットで神経の周りを４ヵ所緩く結紮する。結紮の間隔は約１ｍｍである。層の中で傷を閉じ、皮膚をステープルまたは絹でない縫合糸で閉じる。偽手術動物した動物は、坐骨神経を結紮しないことを除いて全く同じに処置する。手術の７〜２１日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
脊髄神経離断（ＳＮＴまたはＣｈｕｎｇモデル）：
麻酔下で、ラットを平坦な無菌の表面の上に腹臥位で配置する。Ｌ４−Ｓ２から正中切開を行い、棘状突起から左傍脊椎筋を離す。ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ、５０巻：３５５〜３６３頁、１９９２年に記載の方法に従い、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を４−０ケイ素処理絹縫合糸できつく結紮する。このＬ４脊髄神経を外科的な損傷から慎重に保護する。皮膚を傷クリップで閉じ、動物をホームケージに戻す。術後神経性欠陥が持続するラットまたは毛づくろいの少ないラットは実験から排除する。動物の手術前の侵害受容性の反応（ベースライン）、次いで試験化合物投与後の様々な時点における反応を評価する。手術の７〜２１日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
化学療法誘発性有痛性ニューロパチー：
１日一度、４隔日、１ｍｇ／ｋｇタキソール（総用量＝４ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与することによって、化学療法ニューロパチーを誘発する（Ｐｏｌｏｍａｎｏら、Ｐａｉｎ、９４巻：２９３〜３０４頁、２００１年）。タキソール投与開始の９〜３０日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
侵害受容性試験
機械的異痛症：機械的な異痛症試験は、Ｄｉｘｏｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０巻：４４１〜４６２頁、１９８０年のアップダウン法を使用し、Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻：５５〜６３頁、１９９４年で機械的閾値に対して修正を行い実施する。触覚異痛症を評価するため、ラットをワイヤーメッシュ床の透明なプレキシガラス区画内に配置し、少なくとも１５分間の間慣らすために放置する。慣らした後、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを、各ラットの左足（手術した方）の足底表面に差し出す。各差し出しは、４〜８秒の間または侵害受容性離脱行動が観察されるまで続ける。足を引き込む、足を引っ込めるまたは足をなめる行動は、侵害受容性行動反応と考えられる。５０％の引っ込め閾値をＣｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻：５５〜６３頁、１９９４年に記載の方法を用いて計算する。
熱痛覚過敏：侵害性の熱刺激に対する後足の引っ込め潜時を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ、３２巻：７７〜８８、１９８８年により記載の技法に従い、足底試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定する。放射熱源の焦点を同側の足の足底表面にあて、足の引っ込め潜時を測定する。足の引っ込め潜時が増加することは、痛覚過敏の逆転を実証する。
機械的痛覚過敏：機械的痛覚過敏を評価するために、足圧力アッセイを使用することができる。本アッセイでは、侵害性機械的刺激に対する後足の引っ込め閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１巻：４５１〜４５５頁、１９８８年に記載されているように痛覚メータ（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ）を用いて測定する。後足にかけることができる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントを、完全な足の引っ込めとする。各ラットにつき各時点でＰＷＴを１回測定する。
冷異痛症：冷異痛症を測定するために、５０μＬのＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いて、動物が静置している格子の底面から１滴のアセトンを足底の表面に適用する。この工程をそれぞれ３分間隔で５回実施する。激しい身震いを陽性の反応として記録し、身震いしている時間を記録する。あるいは、１．５〜２．０ｃｍの深さ、温度摂氏３〜４度の水の入った冷水浴中に動物を配置し、足を上げた回数を数える冷水浴法を用いて、冷異痛症を試験してもよい。
結腸直腸の膨満（ＣＲＤ）：
このモデルを誘導する前に、モデル誘導前の１６時間、動物に食料を与えないが、水は自由に摂取できるようにした。５ｃｍラテックスバルーンを、流量計および圧力調節プログラムから構成されるバロスタットシステムに、管の長さ分取り付けた。イソフルラン麻酔下で、このバルーンを、肛門を介して、肛門から５ｃｍの距離の遠位結腸に挿入し、尾の基部にテープで貼り留める。麻酔の後、この動物を清潔なポリプロピレンケージに拘束せずに配置し、３０分間順化させる。このバルーンを０〜７５ｍｍＨｇで、３０秒毎に５ｍｍずつ徐々に膨らませる。結腸の反応閾値を最初の腹部収縮を誘発する圧力と定義する。内臓痛を示す腹部収縮は、体を丸めること、背中を曲げること、下腹部をなめること、同側の後肢を内向きに曲げながら同側の斜め筋系の収縮の波が繰り返されること、伸ばすこと、下腹部を床に押し付けることと相関する（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２４６巻：７３〜７６頁、１９９８年）。あるいは、腹部の収縮の電気筋運動記録のために電極を外腹斜筋の筋系に配置してもよい。この場合、ＥＭＧ活性は、結腸のバルーン膨張中に定量化される。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
酢酸苦悶試験：
酢酸の０．６％溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）をラットにｉ．ｐ．投与し、３０分間の腹部収縮の回数を数える。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
膀胱求心性神経記録：
排尿反応におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体の阻害の正確な役割を判定するため、試験化合物の、膀胱からの求心性シグナル伝達を調節する能力について調べる。Ｖｌａｓｋｏｖｓｋａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２１巻：５６７０〜７頁、２００１年、およびＣｏｃｋａｙｎｅら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５６７巻：６２１〜３９、２００５年に記載された膀胱／骨盤の神経調製物において化合物を評価する。簡潔に述べると、下部椎骨および周囲組織に付着している全尿路をひとまとめにして単離し、酸素を含んだ（５％ＣＯ２および９５％Ｏ２）Ｋｒｅｂｓ溶液で記録チャンバー内において灌流する。腔内注入のために、尿道を介して膀胱にカテーテルを挿入する。２つ目の二重管カテーテルを膀胱に挿入することにより、腔内圧を測定し、膀胱から排出させる。膀胱の準備が終わったら、椎骨に存在する骨盤の神経を切開し、吸引ガラス電極を刺入する。標準的な電気生理学的方法を用いて、神経活性を測定する。６０分間安定化させた後、求心性反応が安定化するまで、電圧の増減を繰り返し行う。この安定化した求心性反応を用いることによって、異なる処置群との間の膀胱求心性神経の機械的感受性を比較した。
等容性膀胱収縮アッセイ：
メスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに麻酔をかけ、気管切開し、頸動脈および大腿静脈にカニューレを挿入する。腹部切開によって膀胱まで到達し、尿管を結紮し、切除する。輸液および圧力測定のため、膀胱にカニューレを挿入する。
外科術後、安定した容積誘導性の膀胱収縮が誘発されるまで、膀胱に食塩水を注入する。安定した容量閾値および収縮頻度が得られたら、動物に化合物を投与し、収縮頻度を測定する。
膀胱機能の再充填および膀胱炎モデル：
動物に麻酔をかけ、以前に記載されているように（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７８巻：４４９〜５９頁、１９９７年、Ｃｏｃｋａｙｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ、４０７巻：１０１１〜５頁、２０００年）経尿道の閉鎖系の膀胱内圧測定を行った。ＰＥ−１０ポリプロピレンカテーテルを経尿道的に膀胱に挿入する。各膀胱内圧測定は、経尿道カテーテルを介して規定生理食塩水でゆっくりと膀胱を満たすこと、次いで、充填に伴う圧力を、圧力変換器を介して記録することからなる。所定の閾値よりも大きい収縮は、排尿収縮と解釈される。各膀胱内圧測定では、活発な収縮が生じた容量（排尿閾値）および膀胱内圧測定１回当たりの収縮の回数を記録する。次いで化合物の効果を判定する。
膀胱内圧測定図はまた、胱内圧測定から２４時間前のシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の注射によって、または膀胱内圧測定中に最大１％酢酸の注入によって、膀胱を刺激する動物膀胱炎モデルにおいて得ることもできる。
本願に記載されている合成実施例および生物学的実施例は、本明細書中に提供されている化合物、医薬組成物および方法を例示するために提供されるものであり、これらの範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。実施例において、すべての温度は、摂氏温度である（特に指定しない限り）。本明細書中に提供されている方法に従って調製した化合物を、生物学的活性データと共に以下の表に示す。これら代表的な化合物の合成は、上に記述の方法に従って行われる。
本明細書中に提供されている代表的な化合物
以下の化合物は、本明細書に記載されている合成方法に従って調製されてきたか、または調製することができる。カルシウム取り込みアッセイを上述のように実施し、各化合物の活性を以下の通り示す。
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
Figure 2012502986
 前述の記載から、本明細書中に提供されている組成物および方法において様々な改変および変更が当業者に出現することになる。付随する請求項の範囲内で起こるそのような改変はすべて、それらの中に含められることが意図される。
本明細書中で引用されたすべての出版物、例えば、これだけに限らないが、特許および特許出願などは、各刊行物が完全に記述されたかのように、本明細書中で参考として組み込まれると明示的かつ個別に示されているかの如く、本明細書中に参考として組み込まれている。
本願において与えられ、記述されている本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムを用いて自動的に生成されたものであり、独立して実証されていない。この機能を実行する代表的なプログラムとしては、Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．が販売するＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．が販売するＡｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅツールが挙げられる。示された化学名と表示された構造体とが異なる場合は、表示された構造体に従う。
本明細書中に示されている化学構造体は、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷを用いて作成された。本明細書中の構造体の炭素、酸素または窒素原子上に出現する任意の空原子価は、水素原子の存在を示す。構造体内にキラル中心が存在するが、このキラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル構造体に関連する両方の鏡像異性体は、この構造体に包含される。

Claims (84)

  1. 式１を有する化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ａ、ＢおよびＷのそれぞれは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、ただし、すべてのＡ、ＢおよびＷが、同時にＮとは限らず、
    Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
    Ｌは、置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ９アルキレンまたはＣ１〜Ｃ９ヘテロアルキレンであり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３は、置換または非置換の６〜１０員のアリール、または置換もしくは非置換の６〜１０員のヘテロアリールであるか、または
    Ｒ３は、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、前記Ｎを介してコアの基に結合しており、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロおよびチオールから選択され、
    各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択される、化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  2. Ａ、ＢおよびＷのうちの１つが、Ｎであり、残りが、独立して、ＣＲ４から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ａ、ＢおよびＷが、独立して、ＣＲ４から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 各Ａ、Ｂ、およびＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. 式２による、請求項１に記載の化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’が、請求項１に記載の通りである、化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  6. Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、および−ＣＨ２ＣＯ−から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌが−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＭｅ２−ＣＨ２−）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−および−（ＣＨ２）３−から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＭｅ−および−Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−ＣＨ２−から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式２ａによる化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、３〜７個の原子の、シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３は、置換もしくは非置換の６〜１０員のアリール、または置換もしくは非置換の６〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３が６，５縮合二環式ヘテロアリールの場合、Ｒ３は、６員環を介してコアの基に結合しており、
    Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されており、前記ヘテロシクロアルキルは、前記Ｎを介してコアの基に結合しており
    各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、下付き文字ｎ２は０または１であって、ただし、
    ａ）ｎ２が０の場合、Ｒ１は、Ｍｅ以外であるか、あるいは
    ｂ）ｉ） ３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸Ｎ−［１−メチル−２−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］アミド；
    ｉｉ） ３，５−ジ（４−フルオロフェニル）安息香酸Ｎ−［１−メチル−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド；
    ｉｉｉ） ３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド；
    ｉｖ） ３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−ベンズアミド；
    ｖ） Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−ベンズアミド；
    ｖｉｉ） ５−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２’−フルオロ−４’−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
    ｖｉｉｉ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−，（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド；
    ｉｘ） ２−［［３’−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル］−５’−［［［（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イソオキサゾリジンカルボキサミド；または
    ｘ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド
    以外である化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  10. Ｒ３が置換もしくは非置換の、６〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、置換もしくは非置換の、ビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、置換または非置換のフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、置換もしくは非置換の、ピリジル、ピラジニルまたは非置換ピリミジニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、置換または非置換の、キノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、
    Figure 2012502986
     であり、
    式中、下付き文字ｎ１は、１〜５から選択され、各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式３、４または５による化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換の、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または
    Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロアルキルであるか、または
    Ｒ１は、アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択されるか、または
    Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されており、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、３〜７個の原子の、シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
    各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、該下付き文字ｎ１は、１〜５から選択され、該下付き文字ｎ２は０または１であって、
    ただし、
    ａ）ｎ２が０の場合、Ｒ１は、Ｍｅ以外であるか、または
    ｂ）ｉ）３−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）−ベンズアミド
    以外である化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  17. 前記下付き文字ｍ’が、１、２または３である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択されるか、あるいは
    Ｒ１が、ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式６、７、８、９、１０または１１による、請求項１６に記載の化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、ｎ１およびｎ２は、請求項１６に記載の通りである、化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  20. 下付き文字前記ｎｌが、１、２または３である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 下付き文字前記ｎｌが、１または２である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 下付き文字前記ｎｌが１である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 各Ｒ５ａが、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 各Ｒ５ａが、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニル、およびピリジルから選択される、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ５ａがＨである、請求項１６から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式２ａによる化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
    Ｒ１は、置換または非置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキルおよびハロから選択されるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、３〜７個の原子の、シクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ３は、Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つもしくは複数の基で置換されており該ヘテロシクロアルキルは、該Ｎを介してコアの基に結合しており、
    各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、該下付き文字ｎ２は、０または１であって、
    ただし、
    ｉ） ３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−ベンズアミド；
    ｉｉ） Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−（１−ピペリジニル）−ベンズアミド；
    ｉｉｉ） ５−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２’−フルオロ−４’−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド；
    ｉｖ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−，（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド；
    ｖ） ２−［［３’−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル］−５’−［［［（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル］−，（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イソオキサゾリジンカルボキサミド；または
    ｖｉ） Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−γ−ヒドロキシ−α−メチル−δ−［［［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］カルボニル］アミノ］−（αＲ，δＳ，γＳ）−ベンゼンヘキサンアミド
    以外である化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  27. Ｒ３がヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ３が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニルまたはアゼピニルであり、これらが、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ３が、
    Figure 2012502986
     であり、Ｒ３ａが、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルから選択される、請求項２６に記載の化合物。
  30. 式１２、１３、１４、１５、１６または１７による、請求項２６に記載の化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂ、ｍ’およびｎ２は、請求項２６に記載の通りであり、Ｒ３ａは、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである、化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  31. 前記下付き文字ｍ’が、１、２または３である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記下付き文字ｍ’が１である、請求項３０に記載の化合物。
  33. 式１８、１９、２０、２１、２２または２３による、請求項２６に記載の化合物であって、
    Figure 2012502986
     式中、
    Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂおよびｎ２は、請求項２６の通りであり、Ｒ３ａは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである、化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  34. Ｒ３ａが、Ｈまたはアルキルである、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ３ａが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｘ’がＲ４ａであり、Ｒ４ａが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｘ’がＲ４ａであり、Ｒ４ａがＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｘ’がＲ４ａであり、Ｒ４ａがＣｌまたはＣＮである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ４ｂがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ４アルキルまたはハロである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ４ｂがＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣｌまたはＦである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれが水素である、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ２ａおよびＲ２ｂのうちの１つが、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれがメチルである、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、シクロアルキル環を形成する、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ２ａが、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され、Ｒ２ｂがＨである、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ２ａが、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２’’から選択され、Ｒ２’およびＲ２’’が、一緒になって、複素環を形成することができ、Ｒ２ｂがＨである、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ２ａが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択され、Ｒ２ｂがＨである、請求項１６から４０のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 前記下付き文字ｎ２が１である、請求項１６から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 前記下付き文字ｎ２が０である、請求項１６から４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、非置換の、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、およびアゼピニルから選択される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらが、非置換であるか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニルアルキルおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換されている、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、これらが、オキソで置換されている、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、モルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ１が、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕである、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、置換もしくは非置換の、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ１が、置換もしくは非置換の、ビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ１が、置換または非置換のフェニルである、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１が、置換もしくは非置換の、ピリジル、ピラジニル、または非置換のピリミジニルである、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ１が、置換または非置換の、キノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１が、
    Figure 2012502986
     であり、
    式中、下付き文字ｎ３は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 下付き文字ｎ３が１、２または３である、請求項６１に記載の化合物。
  63. 下付き文字ｎ３が１または２である、請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、
    Figure 2012502986
     であり、
    Ｒ５ｂが、請求項６１の通りである、請求項１から１７および請求項１９から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される、請求項６１から６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される、請求項６１から６４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３から選択される、請求項６１から６４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. 表１において例証されている化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の変異体。
  69. 薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の、請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
  70. 前記担体が、非経口投与に適している、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 前記担体が、経口投与に適している、請求項６９に記載の医薬組成物。
  72. 前記担体が、局所的投与に適している、請求項６９に記載の医薬組成物。
  73. 疾患または状態を予防または治療を必要とする哺乳動物における疾患または状態を予防または治療するための方法であって、疾患を治療するまたは状態を治療するために有効な量の、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６９から７２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  74. 前記疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症を含む疼痛；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；神経性および神経変性疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒／そう痒症、乾癬；肥満；脂質障害；癌および腎障害から選択される、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記疾患または状態がパーキンソン病である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記疾患または状態がアルツハイマー病である、請求項７４に記載の方法。
  77. 前記疾患または状態が疼痛である、請求項７４に記載の方法。
  78. 前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉｓ）、ギランバレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢性神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ）神経痛、舌咽（ｇｌｏｓｓｏｐｈａｒｙｎｇｉａｌ）神経痛、片頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態に伴う、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記疾患または状態が神経障害性疼痛である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記疾患または状態が自己免疫性疾患である、請求項７８に記載の方法。
  81. 前記疾患または状態が炎症性の疾患または状態である、請求項７８に記載の方法。
  82. 前記疾患または状態が神経性または神経変性の疾患または状態である、請求項７８に記載の方法。
  83. カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による火傷または刺激の症状、光への曝露による火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露による気管支収縮または刺激および酸への曝露による火傷または刺激の症状からなる群から選択される少なくとも１つの症状に罹患している哺乳類を治療するための方法であって、症状を治療するために有効な量の、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物または請求項６９から７２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該哺乳動物に投与するステップを含む方法。

  84. 疾患または状態の治療における使用のための、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物であって、
    該疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症を含む疼痛；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；神経性および神経変性疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒／そう痒症、乾癬、肥満；脂質障害；癌および腎障害から選択される、化合物。
JP2011527808A 2008-09-18 2009-09-14 Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター Expired - Fee Related JP5608655B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19258108P 2008-09-18 2008-09-18
US61/192,581 2008-09-18
US11822808P 2008-11-26 2008-11-26
US61/118,228 2008-11-26
US18091509P 2009-05-25 2009-05-25
US61/180,915 2009-05-25
PCT/US2009/005119 WO2010033168A2 (en) 2008-09-18 2009-09-14 Amide compounds, compositions and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2012502986A true JP2012502986A (ja) 2012-02-02
JP2012502986A5 JP2012502986A5 (ja) 2012-08-30
JP5608655B2 JP5608655B2 (ja) 2014-10-15

Family

ID=41328566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011527808A Expired - Fee Related JP5608655B2 (ja) 2008-09-18 2009-09-14 Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20110237578A1 (ja)
EP (1) EP2346825A2 (ja)
JP (1) JP5608655B2 (ja)
CA (1) CA2737038A1 (ja)
WO (1) WO2010033168A2 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014111618A (ja) * 2009-06-22 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
WO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
JP2018520135A (ja) * 2015-07-14 2018-07-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用
JP2018522916A (ja) * 2015-08-12 2018-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピリジン及びピリミジン誘導体
JP2018531253A (ja) * 2015-10-06 2018-10-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリアゾール誘導体
JP2022511428A (ja) * 2018-12-28 2022-01-31 広東阿格蕾雅光電材料有限公司 Ｎ＾ｎ＾ｃ＾ｎ型四座白金（ｉｉ）錯体の製造及び使用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2262766B1 (en) * 2008-02-29 2015-11-11 Evotec AG Amide compounds, compositions and uses thereof
EP2399910B1 (en) 2009-02-13 2014-04-02 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them
KR101867110B1 (ko) 2010-08-10 2018-06-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
WO2015161011A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide cgrp receptor antagonists
US10183937B2 (en) 2014-12-09 2019-01-22 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
US10174016B2 (en) 2014-12-09 2019-01-08 Beyer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
CN107207449B (zh) 2015-04-23 2020-11-10 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗精神障碍的四唑衍生物
WO2018069362A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole compounds as eaat3 inhibitors
US11938114B2 (en) 2017-03-10 2024-03-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
WO2018165612A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
US11826357B2 (en) 2017-05-26 2023-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors
WO2019005841A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Rutgers, The State University Of New Jersey THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING INFECTION
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
MX2021003987A (es) * 2018-10-10 2021-06-23 Bellus Health Cough Inc Tratamiento de prurito con antagonistas del receptor p2x3.
EP3976609A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyridopyrimidines derivatives as p2x3 inhibitors
EP3976179A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
US20240002371A1 (en) 2020-11-27 2024-01-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Phthalazine derivatives as p2x3 inhibitors
JP2023550830A (ja) 2020-11-27 2023-12-05 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ｐ２ｘ３阻害剤としての（アザ）キノリン４－アミン誘導体
US20240025880A1 (en) 2020-11-27 2024-01-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731469A (en) * 1953-10-23 1956-01-17 Searle & Co N-dialkylaminoalkyl derivatives of diarylisonicotinamides
JPS6413083A (en) * 1987-07-07 1989-01-17 Akishiro Nakamura Streptonigrin derivative and medicinal composition
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
JP2000503203A (ja) * 1996-01-04 2000-03-21 ロイコサイト，インコーポレーテッド ＭＡｄＣＡＭ―１媒介性相互作用の阻害剤およびその使用方法
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
JP2005514373A (ja) * 2001-11-30 2005-05-19 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ベンズアミド誘導体、その製造方法およびその医薬的使用
WO2005113514A2 (en) * 2004-05-07 2005-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidines as inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
JP2006506326A (ja) * 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
WO2006114774A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists
WO2007020194A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
WO2007061930A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
WO2008011131A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds
WO2008023159A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
WO2008044217A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aminocarbonyl-pyridine derivatives
WO2008055840A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
JP2009541415A (ja) * 2006-06-29 2009-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラゾール置換アリールアミド
JP2011502148A (ja) * 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
JP2012507533A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
JP2012530748A (ja) * 2009-06-22 2012-12-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9600063D0 (en) 1996-01-03 1996-03-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Guaridine derivatives
AU2001294557A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2002070469A2 (en) 2001-03-05 2002-09-12 Icos Corporation Selective pde3b inhibitors and use of the same in therapy
MXPA03010586A (es) 2001-05-18 2004-04-02 Abbott Lab N-[(1s)-1,2,3,4-tertrahidro-1-naftalenil benzamidas trisubtituidas, las cuales inhiben receptores que contienen p2x2/3.
WO2005032471A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7449599B2 (en) 2004-05-13 2008-11-11 Merck + Co Inc. Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2618481A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for treating alzheimer's disease
JP2009504613A (ja) 2005-08-11 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病の治療用化合物
US20080004306A1 (en) 2006-04-10 2008-01-03 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008119773A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Medivir Ab Amide derivatives as inhibitors of aspartyl proteases
ES2553412T3 (es) 2007-10-31 2015-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
BRPI0821266B8 (pt) 2007-12-17 2023-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica
PT2234976E (pt) 2007-12-17 2013-07-11 Hoffmann La Roche Novas arilamidas substituídas por pirazol
US7989454B2 (en) 2007-12-17 2011-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
WO2009077365A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole-substituted arylamides
EP2570407B1 (en) 2007-12-17 2014-08-13 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
SG172190A1 (en) 2008-12-16 2011-07-28 Hoffmann La Roche Thiadiazole-substituted arylamides
WO2010111060A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
US9238647B2 (en) 2009-03-23 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
CN102574778B (zh) 2009-06-22 2015-01-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731469A (en) * 1953-10-23 1956-01-17 Searle & Co N-dialkylaminoalkyl derivatives of diarylisonicotinamides
JPS6413083A (en) * 1987-07-07 1989-01-17 Akishiro Nakamura Streptonigrin derivative and medicinal composition
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
JP2000503203A (ja) * 1996-01-04 2000-03-21 ロイコサイト，インコーポレーテッド ＭＡｄＣＡＭ―１媒介性相互作用の阻害剤およびその使用方法
JP2005514373A (ja) * 2001-11-30 2005-05-19 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ベンズアミド誘導体、その製造方法およびその医薬的使用
JP2006506326A (ja) * 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
WO2005113514A2 (en) * 2004-05-07 2005-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidines as inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
WO2006114774A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists
WO2007020194A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
WO2007061930A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
JP2009541415A (ja) * 2006-06-29 2009-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラゾール置換アリールアミド
WO2008011131A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds
WO2008023159A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
WO2008044217A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aminocarbonyl-pyridine derivatives
WO2008055840A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
JP2011502148A (ja) * 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
JP2012507533A (ja) * 2008-10-31 2012-03-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
JP2012530748A (ja) * 2009-06-22 2012-12-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARRION, F. ET AL, TETRAHEDRON, vol. Vol.63(1), JPN6014001501, 2006, pages 215 - 223, ISSN: 0002725381 *
GIARDINA, G. A. M. ET AL, IL FARMACO, vol. Vol.54(6), JPN6014001498, 1999, pages 364 - 374, ISSN: 0002725379 *
MIYASAKA, T. ET AL, JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-199, vol. 1986, no. 3, JPN6014001499, 1986, pages 479 - 482, ISSN: 0002725380 *
MYAKUSHKENE, G. ET AL, PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL (TRANSLATION OF KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL), vol. Vol.33(1), JPN6014001494, 1999, pages 24 - 26, ISSN: 0002725378 *
SEVERINA, I. S. ET AL, EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. Vol.483 No.2-3, JPN6014001503, 2004, pages 127 - 132, ISSN: 0002725382 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014111618A (ja) * 2009-06-22 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 新規オキサゾロン及びピロリジノン置換アリールアミド
WO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
JP2018520135A (ja) * 2015-07-14 2018-07-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ２−フェニル−６−イミダゾリル−ピリジン−４−カルボキサミド誘導体及びそのｅａａｔ３阻害剤としての使用
JP2018522916A (ja) * 2015-08-12 2018-08-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピリジン及びピリミジン誘導体
JP2018531253A (ja) * 2015-10-06 2018-10-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ トリアゾール誘導体
JP2022511428A (ja) * 2018-12-28 2022-01-31 広東阿格蕾雅光電材料有限公司 Ｎ＾ｎ＾ｃ＾ｎ型四座白金（ｉｉ）錯体の製造及び使用
JP7249061B2 (ja) 2018-12-28 2023-03-30 広東阿格蕾雅光電材料有限公司 Ｎ＾ｎ＾ｃ＾ｎ型四座白金（ｉｉ）錯体の製造及び使用

Also Published As

Publication number Publication date
JP5608655B2 (ja) 2014-10-15
EP2346825A2 (en) 2011-07-27
US20110237578A1 (en) 2011-09-29
US9133122B2 (en) 2015-09-15
WO2010033168A3 (en) 2010-11-18
US20140323532A1 (en) 2014-10-30
WO2010033168A2 (en) 2010-03-25
CA2737038A1 (en) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5608655B2 (ja) Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
JP5916700B2 (ja) アミド化合物、組成物およびそれらの使用
US7338950B2 (en) Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP5722280B2 (ja) 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用
JP5498374B2 (ja) ２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用
JP5396379B2 (ja) ピリド−２−イル縮合複素環式化合物ならびにその組成物および使用
JP4667384B2 (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
JP2007517045A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法
JP2009538358A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
AU2014367284B2 (en) WNT pathway modulators
BRPI0619540A2 (pt) compostos de quinazolinona, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo para a produção de um composto
GB2413129A (en) Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120712

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120712

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140417

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140812

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140901

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5608655

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees