JP2009541415A - テトラゾール置換アリールアミド - Google Patents
テトラゾール置換アリールアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009541415A JP2009541415A JP2009517107A JP2009517107A JP2009541415A JP 2009541415 A JP2009541415 A JP 2009541415A JP 2009517107 A JP2009517107 A JP 2009517107A JP 2009517107 A JP2009517107 A JP 2009517107A JP 2009541415 A JP2009541415 A JP 2009541415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- ylmethyl
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[C@](*)NC(c1cc(-c2c(*)cc(C)cc2)cc(-[n]2nnnc2*)c1)=O Chemical compound C[C@](*)NC(c1cc(-c2c(*)cc(C)cc2)cc(-[n]2nnnc2*)c1)=O 0.000 description 2
- PUXUEDAIZFBHQQ-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCOCC1)NC(c1cc(-[n]2nnnc2)cc(-c2ccc(C)cc2)c1)=O Chemical compound CC(CN1CCOCC1)NC(c1cc(-[n]2nnnc2)cc(-c2ccc(C)cc2)c1)=O PUXUEDAIZFBHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYJXDOIGACUMA-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1-c1cc(C(O)=O)cc(-[n]2nnnc2)c1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1-c1cc(C(O)=O)cc(-[n]2nnnc2)c1 VKYJXDOIGACUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Abstract
Description
R1は、場合により置換されているテトラゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル又はシアノであり;
R4は、水素;C1−6アルキル又はヘテロ−C1−6アルキルであるか;
あるいはR3及びR4は、それらに結合している原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成し;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8{[ここで、
mは、0又は1であり;
Ra及びRbは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
R8は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;又は−NR9R10(ここで、R9は水素又はC1−6アルキルであり;R10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;
あるいはR4及びR5は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環を形成し;
あるいはR4及びR5は、それらに結合している原子と一緒になって、O、N又はSから各々独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有するC4−6ヘテロ環を形成し;
あるいはR3、R4及びR5は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりハロ、アミノ又はC1−6アルキルで置換されている、1個又は2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリールを形成し;
R6は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;又はシアノであり;
ただし、R1がテトラゾール−1−イルであり、R2が4−メチル−フェニルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R6が水素である場合には、R5はフラン−2−イルではない}で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわち、C1〜C6アルキルをいう。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とで形成される酸付加塩;又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とで形成される酸付加塩;あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩;又は、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているか又はその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験又は呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
(ii)疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を停止させること、
(iii)疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
R11及びR12は、各々独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、C1−6ハロアルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル又はシアノであり;
R13は、水素、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルもしくはC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル又はシアノであり;
R5は、本明細書で定義されたとおりである)
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
で示されるか、又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル及びイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、及びN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキルから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択されるアリール;
各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール;
各々が場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル、及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル;
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキル及びシクロヘキシル−C1−6アルキルから選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、ピラゾリル−C1−6アルキル、トリアゾリル−C1−6アルキル、オキサジアゾリル−C1−6アルキル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソキサゾリル−C1−6アルキル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル−C1−6アルキル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル−C1−6アルキル、ベンズイミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキル及びイソチアゾリル−C1−6アルキルから選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル−C1−6アルキル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル−C1−6アルキル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル−C1−6アルキル、及びアゼチジニル−C1−6アルキルから選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルから選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;あるいは
−C(O)−R8又は−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は本明細書で定義されたとおりである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル及びイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
そのアルキル部分がハロで場合により置換されている、C1−6アルキルオキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルフィニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、アミノ−C1−6アルキル、N−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル、及びN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキルから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルから選択されるアリール;
各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール;
各々が場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びアゼチジニルから選択されるヘテロシクリル;
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−C1−6アルキル、シクロブチル−C1−6アルキル、シクロペンチル−C1−6アルキル及びシクロヘキシル−C1−6アルキルから選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリミジニル−C1−6アルキル、ピリダジニル−C1−6アルキル、ピラジニル−C1−6アルキル、フラニル−C1−6アルキル、チエニル−C1−6アルキル、ピロリル−C1−6アルキル、オキサゾリル−C1−6アルキル、チアゾリル−C1−6アルキル、イミダゾリル−C1−6アルキル、イソオキサゾリル−C1−6アルキル及びイソチアゾリル−C1−6アルキルから選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジニル−C1−6アルキル、ピペラジニル−C1−6アルキル、モルホリニル−C1−6アルキル、チオモルホリニル−C1−6アルキル、1−オキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル−C1−6アルキル、ピラニル−C1−6アルキル、ピロリジニル−C1−6アルキル、テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル、及びアゼチジニル−C1−6アルキルから選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
各々のアリール部分が場合により置換されている、フェノキシ−C1−6アルキル及びナフチルオキシ−C1−6アルキルから選択されるアリールオキシ−C1−6アルキル;あるいは
−C(O)−R8又は−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は本明細書で定義されたとおりである)である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル及びイソペンチルから選択されるC1−6アルキル;
メトキシメチル、エトキシメチル、2−(メトキシ)−エチル、2−(エトキシ)−エチル、3−(メトキシ)−プロピル、3−(エトキシ)−プロピル、3−メトキシ−3−メチル−ブチル、4−メトキシ−ブチル、又は4−メトキシ−4−メチル−4−ペンチルから選択されるC1−6アルコキシ−C1−6アルキル;
メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、2−(メチルスルファニル)−エチル、2−(エチルスルファニル)−エチル、3−(メチルスルファニル)−プロピル、3−(エタニル)−プロピル、3−メタンスルファニル−3−メチル−ブチル、4−メタンスルファニル−ブチル、及び4−メチルスルファニル−4−メチル−ペンチルから選択されるC1−6アルキルスルファニル−C1−6アルキル;
メチルスルホニルメチル、エチルスルファニルメチル、2−(メチルスルホニル)−エチル、2−(エチルスルホニル)−エチル、3−(メチルスルホニル)−プロピル、3−(エタニル)−プロピル、3−メタンスルホニル−3−メチル−ブチル、4−メタンスルホニル−ブチル、及び4−メチルスルホニル−4−メチル−ペンチルから選択されるC1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;
ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−エチル、3−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル、2−ヒドロキシ−2−エチルプロピル、3−ヒドロキシ−3−エチルブチル及び4−ヒドロキシ−4−エチルペンチルから選択されるヒドロキシ−C1−6アルキル;
アミノ−メチル、2−アミノ−エチル、3−アミノ−プロピル、2−アミノ−プロピル、2−アミノ−2−メチルプロピル、3−アミノ−3−メチルブチル、4−アミノ−4−メチルペンチル、2−アミノ−2−エチルプロピル、3−アミノ−3−エチルブチル、及び4−アミノ−4−エチルペンチルから選択されるアミノ−C1−6アルキル;
N−メチルアミノメチル、2−(N−メチルアミノ)−エチル、3−(N−メチルアミノ)−プロピル、2−(N−メチルアミノ)−プロピル、2−(N−メチルアミノ)−2−メチルプロピル、3−(N−メチルアミノ)−3−メチルブチル、4−(N−メチルアミノ)−4−メチルペンチル、2−(N−メチルアミノ)−2−エチルプロピル、3−(−メチルアミノ)−3−エチルブチル 4−(N−メチルアミノ)−4−エチルペンチル、N−エチルアミノメチル、2−(N−エチルアミノ)−エチル、3−(N−エチルアミノ)−プロピル、2−(N−エチルアミノ)−プロピル、2−(N−エチルアミノ)−2−メチルプロピル、3−(N−エチルアミノ)−3−メチルブチル、4−(N−エチルアミノ)−4−メチルペンチル、2−(N−エチルアミノ)−2−エチルプロピル、3−(N−エチルアミノ)−3−エチルブチル、及び4−(N−エチルアミノ)−4−エチルペンチルから選択されるN−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;
N,N−ジメチルアミノメチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−エチル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−2−メチル−プロピル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−3−メチルブチル、4−(N,N−ジメチルアミノ)−4−メチルペンチル、2−(N,N−ジメチルアミノ)−2−エチルプロピル、3−(N,N−ジメチルアミノ)−3−エチルブチル、4−(N,N−ジメチルアミノ)−4−エチルペンチル、N,N−ジエチルアミノメチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)−エチル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)−プロピル、2−(N,N−ジエチルアミノ)−2−メチル−プロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−3−メチルブチル、4−(N,N−ジエチルアミノ)−4−メチルペンチル、2−(N,N−ジエチルアミノ)−2−エチル−プロピル、3−(N,N−ジエチルアミノ)−3−エチルブチル、及び4−(N,N−ジエチルアミノ)−4−エチルペンチルから選択されるN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ−C1−6アルキル;
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるC3−7シクロアルキル;
場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチル−1−イル及び場合により置換されているナフチル−2−イルから選択されるアリール;
各々が場合により置換されている、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、及びイソチアゾール−5−イルから選択されるヘテロアリール;
各々が場合により置換されている、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、1−オキソ−チオモルホリン−4−イル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル、ピラン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルから選択されるヘテロシクリル;
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル−エチル、シクロブチル−エチル、シクロペンチル−エチル、シクロヘキシル−エチル、3−(シクロプロピル)−プロピル、3−(シクロブチル)−プロピル、3−(シクロペンチル)−プロピル、3−(シクロヘキシル)−プロピルから選択されるC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;
各々のヘテロアリール部分が場合により置換されている、ピリジン−2−イルメチル、ピリジン−3−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、ピリミジン−2−イルメチル、ピリダジン−3−イルメチル、ピリダジン−4−イルメチル、ピラジン−2−イルメチル、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、チエン−2−イルメチル、チエン−3−イルメチル、ピロール−1−イルメチル、ピロール−2−イルメチル、ピロール−3−イルメチル、オキサゾール−2−イルメチル、オキサゾール−4−イルメチル、オキサゾール−5−イルメチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チアゾール−5−イルメチル、イミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−2−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−3−イルメチル、イソオキサゾール−4−イルメチル、イソオキサゾール−5−イルメチル、イソチアゾール−3−イルメチル、イソチアゾール−4−イルメチル、イソチアゾール−5−イルメチル、ピリジン−2−イルエチル、ピリジン−3−イルエチル、ピリジン−4−イルエチル、ピリミジン−2−イルエチル、ピリダジン−3−イルエチル、ピリダジン−4−イルエチル、ピラジン−2−イルエチル、フラン−2−イルエチル、フラン−3−イルエチル、チエン−2−イルエチル、チエン−3−イルエチル、ピロール−1−イルエチル、ピロール−2−イルエチル、ピロール−3−イルエチル、オキサゾール−2−イルエチル、オキサゾール−4−イルエチル、オキサゾール−5−イルエチル、チアゾール−2−イルエチル、チアゾール−4−イルエチル、チアゾール−5−イルエチル、イミダゾール−1−イルエチル、イミダゾール−2−イルエチル、イミダゾール−4−イルエチル、イソオキサゾール−3−イルエチル、イソオキサゾール−4−イルエチル、イソオキサゾール−5−イルエチル、イソチアゾール−3−イルエチル、イソチアゾール−4−イルエチル、イソチアゾール−5−イルエチル、3−(ピリジン−2−イル)−プロピル、3−(ピリジン−3−イル)−プロピル、3−(ピリジン−4−イル)−プロピル、3−(ピリミジン−2−イル)−プロピル、3−(ピリダジン−3−イル)−プロピル、3−(ピリダジン−4−イル)−プロピル、3−(ピラジン−2−イル)−プロピル、3−(フラン−2−イル)−プロピル、3−(フラン−3−イル)−プロピル、3−(チエン−2−イル)−プロピル、3−(チエン−3−イル)−プロピル、3−(ピロール−1−イル)−プロピル、3−(ピロール−2−イル)−プロピル、3−(ピロール−3−イル)−プロピル、3−(オキサゾール−2−イル)−プロピル、3−(オキサゾール−4−イル)−プロピル、3−(オキサゾール−5−イル)−プロピル、3−(チアゾール−2−イル)−プロピル、3−(チアゾール−4−イル)−プロピル、3−(チアゾール−5−イル)−プロピル、3−(イミダゾール−1−イル)−プロピル、3−(イミダゾール−2−イル)−プロピル、3−(イミダゾール−4−イル)−プロピル、3−(イソオキサゾール−3−イル)−プロピル、3−(イソオキサゾール−4−イル)−プロピル、3−(イソオキサゾール−5−イル)−プロピル、3−(イソチアゾール−3−イル)−プロピル、3−(イソチアゾール−4−イル)−プロピル、及び3−(イソチアゾール−5−イル)−プロピルから選択されるヘテロアリール−C1−6アルキル;
各々のヘテロシクリル部分が場合により置換されている、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、モルホリン−4−イルメチル、チオモルホリン−4−イルメチル、1−オキソ−チオモルホリン−4−イルメチル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル、ピラン−4−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−3−イルメチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、ピペリジン−1−イルエチル、ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルエチル、モルホリン−4−イルエチル、チオモルホリン−4−イルエチル、1−オキソ−チオモルホリン−4−イルエチル、1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルエチル、ピラン−4−イルエチル、ピロリジン−1−イルエチル、ピロリジン−3−イルエチル、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、テトラヒドロフラン−3−イルエチル、3−(ピペリジン−1−イル)−プロピル、3−(ピペリジン−4−イル)−プロピル、3−(ピペラジン−1−イル)−プロピル、3−(モルホリン−4−イル)−プロピル、3−(チオモルホリン−4−イル)−プロピル、3−(1−オキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロピル、3−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−プロピル、3−(ピラン−4−イル)−プロピル、ピロリジン−1−イル)−プロピル、3−(ピロリジン−3−イル)−プロピル、3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−プロピル、3−(テトラヒドロフラン−3−イル)−プロピル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルメチル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル、及び3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;
−C(O)−R8又は−CH2−C(O)−R8(ここで、R8は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、N−C1−6アルキル−アミノ、N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ、ヘテロシクリル、N−C3−6シクロアルキル−アミノ又はC3−6シクロアルキルオキシである)である。このような実施態様において、好ましくは、R8は、C1−6アルキルオキシ、N−C1−6アルキル−アミノ、又はN,N−ジ−C1−6アルキル−アミノである。
ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−2−メチル−ペンタン−1−イル及びメトキシメチルから選択されるヘテロ−C1−6アルキル;
モルホリン−4−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチル、チオモルホリン−1−イルメチル、4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル、4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−アセチル−3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキシ−ピペラジン−1−イルメチル、4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イルメチル、4−フルオロピペリジン−1−イルメチル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルメチル、3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル、4−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル、3−メトキシ−ピペリジン−1−イルメチル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル、4−メトキシ−3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル、1−オキシ−チオモルホリン−4−イルメチル及び1,1−ジオキシ−チオモルホリン−4−イルメチルから選択されるヘテロシクリル−C1−6アルキル;又は
ピラジン−2−イル、ピリダジン−3−イル及びチアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリールである。
nは、0、1又は2であり;
Rc及びRdは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、アセチル又はC1−6アルキル−スルホニルであり;
Rf及びRgは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
Rh及びRiは、各々独立に、水素、C1−6アルキル、フルオロ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルオキシであり;
Rj及びRkは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及びRrは、各々独立に、水素、C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−スルホニル ハロ−C1−6アルキル、又はシアノである)
である。
である。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームCで概説する。
発煙硫酸(250mL)中のヨウ素(137.95g、0.5436mmol)の撹拌した溶液に、室温でm−ニトロ安息香酸(64.6g、0.3866mmol)を加えた。反応混合物を2時間かけて85℃にゆっくり加熱し、同じ温度で更に12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷に注いで、水性溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、Na2S2O3の2.0M溶液及びブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ安息香酸を明黄色の固体111gとして得た。収率98%。MS(M+H)=294。
トルエン300mL及びエタノール50mL中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(15.48g、52.83mmol)及びPd(Ph3P)4(1.84g;1.69mmol)の撹拌した溶液に、水20mL中のp−トリルボロン酸(7.87g、58.11mmol)及びCs2CO3(18.89g、58.11mmol)の溶液を室温で加えた。反応物を18時間還流させ、次に室温に冷ました。溶液に2N NaOHを加え、反応混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、12N HClを使用して水相をPH<4に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸13.2gを明黄色の固体(97.2%)として得た。MS(M+H)=258。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸(10.00g、0.039mol)の溶液に、SOCl2(5.09g、0.043mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせ、次に2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(9.72g、92%)を明黄色の固体として得た。MS(M+H)=273。
メタノール中の4’−メチル−5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(10.00g、36.9mmol)の溶液に、SnCl2(27.98g、147.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、次にNa2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2により抽出し、有機相を水で続いてブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(8.48g、95%)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)=242。
AcOH(80mL)中の5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(10g、41.5mmol)及びNaN3(4.99g、76.76mmol)の溶液に、HC(OEt)3(29.5g、199.2mmol)を室温で加え、次に4時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、4’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体(11.22g、92%)として得た。MS(M+H)=295。
H2O(40mL)中のLiOH.H2O(1.86g、44.2mmol)の溶液を、THF(25mL)中の4’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(10g、34mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、10% HClを加えることにより水性溶液をpH=3に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、4’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸を白色の固体(8.85g、93%)として得た。MS(M+H)=281。
2’−フルオロ−4’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=299;
2’−クロロ−4’−メチル−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=315;
2’,4’−ジフルオロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=303;
2’−クロロ−4’−フルオロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=319;
2’,4’−ジクロロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=335;及び
4’−クロロ−2’−フルオロ−5−テトラゾール−1−イル−ビフェニル−3−カルボン酸、MS(M+H)=319。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームDで概説する。
メタノール(50mL)中の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(20.00g、0.068mol)の溶液に、SOCl2(5.45mL、0.075mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせ、次に2時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体(20.67g、99%)として得た。MS(M+H)=309。
DMSO(50mL)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(5.0g、0.016mol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(4.55g、0.018mol)及びKOAc(4.80g、0.049mol)の撹拌した溶液に、PdCl2(dpf)2(0.40g、0.50mmol)を加えた。混合物をN2でフラッシュし、80℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、H2O(20mL)を加え、混合物をEt2O(3×30mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)により精製して、3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルを白色の固体(3.30g、67%)として得た。MS(M+H)=308。
ジメトキシエチレン(3mL)及び水(1mL)中の3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(100mg、0.326mmol)、2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(56mg、0.326mmol)、K3PO4(138mg、0.652mmol)の溶液に、Pd(Pph3)4(11.3mg、0.001mmol)を加えた。混合物をN2でフラッシュし、マイクロ波下で130℃にて30分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)により精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体(50mg、56%)として得た。MS(M+H)=273。
メタノール中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(410mg、36.9mmol)の溶液に、SnCl2(1.36g、6.03mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間を還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、Na2CO3によりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(362mg、100%)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)=244。
AcOH中の3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(362mg、1.51mmol)及びNaN3(182g、2.8mmol)の溶液に、HC(OEt)3(1074mg、7.25mmol)を室温で加えた。反応混合物を4時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体(440mg、100%)として得た。MS(M+H)=296。
H2O(7mL)中のLiOH水和物(82mg、1.94mmol)の溶液を、THF(4mL)中の3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸メチルエステル(440mg、1.49mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を、10% HClによりpH=6〜7に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸を黄色の固体(390mg、93%)として得た。MS(M+H)=282。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームEで概説する。
25mL丸底フラスコに、2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン(17.9mg、0.164mmol)、3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(40mg、0.137mmol)、CuI(5.2mg、0.027mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン及び3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルを溶解し、その後1,10−フェナントロリン(9.84mg、0.055mmol)を加え、続いてK3PO4(174mg、0.082mmol)を加えた。反応混合物をN2でフラッシュし、110℃に24時間加熱した。室温に冷ました後、混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(39.45mg、61%)を明黄色の固体として得た。MS(M+H)=289。
メタノール中の3−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(1000mg、3.47mmol)の溶液に、SnCl2(2.63g、13.9mmol)を室温で加えた。反応混合物3時間を還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、Na2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−アミノ−5−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)安息香酸メチルエステル(895mg、100%)を黄色の固体として得た。MS(M+H)=260。
AcOH中の3−アミノ−5−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)安息香酸メチルエステル(500mg、1.93mmol)及びNaN3(233g、3.58mmol)の溶液に、HC(OEt)3(1378.6mg、9.3mmol)を室温で加えた。反応混合物を4時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、3−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)5−テトラゾール−1−イル−安息香酸メチルエステルを明黄色の固体(602mg、100%)として得た。MS(M+H)=312。
H2O(7mL)中のLiOH.H2O(95mg、2.25mmol)の溶液を、THF(4mL)中の3−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)5−テトラゾール−1−イル−安息香酸メチルエステル(500mg、1.61mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、反応溶液が清澄に変化するまで撹拌した。溶媒を真空下で除去し、10% HClを加えることによりpH=2に水性溶液を酸性化した。得られた沈殿物を回収し。乾燥させて、3−(4−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−5−テトラゾール−1−イル−安息香酸を黄色の固体(453mg、95%)として得た。MS(M+H)=298。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームFで概説する。
EDCI(7.07g、36.9mmol)を、CH2Cl2(120mL)及びDMF(10mL)中の3−ヨード−5−ニトロ−安息香酸(2.31g、24.6mmol)、HOBt(4.985g、36.9mmol)、2−アミノ−1−メトキシプロパン(2.73mL、24.6mmol)及びNMP(4.06mL36.9mmol)の撹拌した溶液に0℃で一度に加えた。反応物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。次に反応混合物を2N NaOH、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5−ニトロ−ベンズアミド2.50gを黄色の固体として得た。MS(M+H)=365。この物質を更に精製しないで使用した。
メタノール中の3−ヨード−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5−ニトロ−ベンズアミド(8.05g、20.5mmol)の溶液に、SnCl2(17.34g、76.87mmol)を室温で加えた。反応混合物3時間を還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2Oに溶解し、次にNa2CO3を加えることによりpH=9に塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3−ヨード−5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−フェニル−アンモニウム(7.40g、92.5%)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)=336。
AcOH(100mL)中の3−ヨード−5−(2−メトキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−フェニル−アンモニウム(7.47g、22.4mmol)及びNaN3(2.68g、41.2mmol)の溶液に、HC(OEt)3(18.3mL、110mmol)を室温で加えた。反応混合物を4時間還流させ、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、3−ヨード−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミドを白色の固体(6.30g、72%)として得た。MS(M+H)=388。
N−(1−フラン−2−イル−エチル)−3−ヨード−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド、MS(M+H)=410;及び
3−ヨード−N−(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−テトラゾール−1−イル−ベンズアミド、MS(M+H)=443。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームGで概説する。
D−アラニン(3.5g、39.3mmol)を、還流しているTHF中のLiAlH4(2.89g、76.26mmol)の懸濁液に少量ずつ加えた。還流を12時間続け、次に反応混合物を0℃に冷却し、15% NaOH水溶液(3mL)及び水(9mL)を注意深く加えることにより過剰量の試薬をクエンチした。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2(40mL)中の(Boc)2O(8.31g、38.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、室温に冷まし、無水Na2SO4のパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−Boc−2−アミノ−プロパノールを白色の固体として得た。収率:63%。MS(M+H)=176。
(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(2.00g、11.4mmol)の溶液に、連続してAg2O(5.89g、25.4mmol)及びヨウ化メチル(16.00g、112.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを無色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
(S)−Boc−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンをMeOH(40mL)に溶解し、3M HCl(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を更なるEtOH(20mL)で共蒸発させて、(S)−2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンを塩酸塩の形態で明褐色の油状物(1.42g、100%)として得た。MS(M+H)=90。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームHで概説する。
CH2Cl2中の(S)−Boc−2−アミノ−プロパノール(4.91g、0.028mol)、Et3N(1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.1〜1.2当量)を0℃で加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。水(5mL)を加え、有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、メタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを白色の固体として得た。収率:98%。MS(M+H)=254。
CH3CN(20mL)中のメタンスルホン酸 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル(23mmol)の溶液に、モルホリン(28mmol)及びK2CO3(23mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃にして、同じ温度で一晩保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(50mL)及びH2O(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを粘性の液体として得た。収率:62%。MS(M+H)=245。
メタノール(10mL)中の(1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.22mmol)の溶液に、2N HCl(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを明黄色の固体(250mg、96%)として得た。MS(M+H)=145。
(S)−1−メチル−2−チオモルホリン−4−イル−エチルアミン、
(S)−1−[4−(2−アミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
(S)−1−(2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−4−オール、
(S)−1−(2−アミノ−プロピル)−ピペリジン−3−オール、
(S)−1−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミン,
(S)−1−メチル−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミン、
(S)−4−(2−アミノ−プロピル)−ピペラジン−2−オン、
1−メチル−2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン、
1−(2−アミノ−プロピル)−ピロリジン−3−オール、
(S)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン、
(S)−2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン、
(S)−2−(4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−イル)−1−メチル−エチルアミン及び他の2−アミノ−1−ヘテロシクリルプロパン。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームIで概説する。
CH2Cl2中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(3.5g、18.5mmol)、HOBt(22.2mmol)、NMP(22.2mmol)及びEDCI(22.2mmol)の溶液に、チオモルホリン(2.29g、22.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で一晩撹拌し、次に2% NaOH水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g)、収率98%を得た。MS(M+H)=275。
CH2Cl2中の(1−メチル−2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.2mmol)の溶液に、m−CPBA(11.4g、46.25mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液をNa2S2O3により洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g)、収率100%を得た。MS(M+H)=307。
CH2Cl2(70mL)中の[2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.6g、18.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせて、3時間撹拌した。減圧下でCH2Cl2及び過剰量のトリフルオロ酢酸を除去した後、2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、収率100%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=207。
2−アミノ−1−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−プロパン−1−オン(6.0g、18.2mmol)とBH3(THF中1M、110mL)の混合物を、48時間加熱還流し、次に室温に冷まし、MeOHによりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。2N HCl(100mL)を残留物に加え、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−2−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イル)−1−メチル−エチルアミン(4.5g)、収率90%を白色の固体として得た。MS(M+H)=193。
この調製例で使用する合成手順を、下記のスキームJで概説する。
1−ピリジン−2−イル−エチルアミン、
1−ピリジン−3−イル−エチルアミン、
1−ピリジン−4−イル−エチルアミン、
1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルアミン、
1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミン、
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルアミン、
1−フラン−2−イル−エチルアミン、
1−(5−メチル−フラン)−2−イル−エチルアミン、
1−チアゾール−2−イル−エチルアミン、
1−チエン−2−イル−エチルアミン、
1−ピラジン−2−イル−エチルアミン、
1−ピリミジン−2−イル−エチルアミン、
1−ピリダジン−4−イル−エチルアミンならびに他の1−ヘテロアリールエチルアミン類及び1−アリールエチルアミン類。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームKで概説する。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームLで概説する。
この実施例を使用した合成手順を、下記のスキームMで概説する。
5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(10.9g、45.2mmol)、亜硝酸イソアミル(36.5mL、271.4mmol)及びジヨードメタン(23mL、271.4mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次に混合物を65℃に加熱し、この温度で8時間保持した。反応混合物を室温にし、次にピペリジン/CH3CN(V:V=90mL:90mL)の撹拌した溶液に加えた。激しい発熱反応が起きた。過剰量の揮発物の試薬をロータリーエバポレーターにより除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、10% 塩酸、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、n−ヘキサン、続いてn−ヘキサン/酢酸エチル(20:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを白色で黄色の固体(10.5g、66%)として得た。
20mLバイアルに、5−ヨード−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(500mg、1.42mmol)、Pd(OAc)2(9.6mg、0.043mmol)、Mo(CO)6(413.5mg、1.566mmol)、エチルアミン(MeOH中2.0M、1.068mL、2.136mmol)、DBU(426uL、2.848mmol)及び乾燥THF(10mL)を仕込んだ。バイアルを大気下、テフロン隔膜で直ちに蓋をし、マイクロ波で100℃に15分間照射した。冷却した後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、溶媒及び過剰量のDBUを減圧下で除去した。残留物を分取HPLCにより精製して、5−エチルカルバモイル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(収率50%)210mgを得た。MS(M+H)=298。
アジ化ナトリウム(145.8mg、16.2mmol)を、乾燥アセトニトリル(14mL)中の5−エチルカルバモイル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(210mg、0.7mmol)及びSiCl4(0.62mL、5.4mmol)の溶液に加えた。反応物を室温で24時間撹拌した後、反応混合物を冷飽和Na2CO3水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、5−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル200mg(収率89%)を得た。MS(M+H)=323。
H2O(8mL)中のLiOH.H2O(39.1mg、0.931mmol)の溶液を、THF(5mL)中の5−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(200mg、0.621mmol)の懸濁液に0℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせて、混合物が清澄に変わるまで撹拌した。THFを減圧下で除去し、水性溶液を10% HClによりpH=3に酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて、5−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸を白色の固体(162mg、84%)として得た。MS(M+H)=309。
EDCI(54.0mg、0.282mmol)を、CH2Cl2(5mL)中の5−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(70.0mg、0.229mmol)、HOBt(40.0mg、0.296mmol)及びNMP(101.5mg、1.000mmol)の溶液に0℃で一度に加えた。反応物を同じ温度で1時間撹拌した後、2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン(64.3mg、0.72mmol)を加えた。混合物を室温に温めるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを白色の固体(40mg、46%)として得た。MS(M+H)=380。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームNで概説する。
CCl4 10mL中のCF3COOH(5.19mmol、398mL)、PPh3(15.56mmol、4.08g)及びNEt3(6.22mmol、868μL)の混合物を、0℃で10分間撹拌した。次に5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.5g、6.22mmol)を反応混合物に加え、混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をn−ヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−[1−クロロ−2,2,2−トリフルオロ−エタ−(Z)−イリデンアミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物(1.3g、収率60%)として得た。
乾燥ACN 10mL中のNaN3(481mg、7.4mmol)と5−[1−クロロ−2,2,2−トリフルオロ−エタ−(Z)−イリデンアミノ]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.3g、3.7mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷−冷Na2CO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗4’−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1.34g、収率99%)を、次の工程で直接使用した。
THF 50mL中の4’−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(3.7mmol、1.34g)の撹拌した溶液に、水12mL中のLiOH・H2O(18.5mmol、776.3mg)の溶液を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、2N HCl水溶液を加えることにより液体残留物のpHを2.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルの層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4’−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸を明黄色の固体(1.25g、収率97%)として得た。
4’−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミドを、実施例3の工程4の手順を使用して2−メトキシ−1−メチル−エチルアミンと反応させて、4’−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸を得た。MS(M+H)=420。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームOで概説する。
乾燥CH2Cl2 8mL中の5−アミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(3.672mmol、884.9mg)及びピリジン(36.7mmol、3mL)の撹拌した溶液に、無水酢酸(7.3mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機層を飽和CuSO4水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−アセチルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(定量:収率)を得、それを次の工程で直接使用した。
乾燥アセトニトリル10mL中のテトラクロロシラン(10.07mmol、2mL)、NaN3(30.21mmol、1.96g)及び5−アセチルアミノ−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(3.36mmol、950.9mg)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷−冷Na2CO3水溶液に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗4’−メチル−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステルを次の工程で直接使用した(880mg、収率85%)。
THF 10mL中の4’−メチル−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(1mmol、308mg)の撹拌した溶液に、水2mL中のLiOH・H2O(5mmol、210mg)の溶液を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、液体残留物を2N HCl水溶液を加えることによりpHを2.0に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチルの層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4’−メチル−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸を白色の固体(279mg、収率95%)として得た。
CH2Cl2(1mL)及びDMF(0.5mL)中の4’−メチル−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸(0.3402mmol、100mg)、HOBt(0.6804mmol、91.9mg)、2−メトキシ−1−メチル−エチルアミン(0.4083mmol、43μL)及びNMP(1.0206mmol、112μL)の撹拌した溶液に、EDCI(0.6804mmol、130.4mg)を室温で加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を2N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、4’−メチル−5−(5−メチル−テトラゾール−1−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミド(白色の粉末、収率90%)を得た。MS(M+H)=366。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームPで概説する。
3−アミノ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.7g、2.89mmol、調製例2から)、2,2−ジフルオロプロピオン酸(0.370g、2.89mmol)、EDCI(4.34mmol)、及びHOBt(4.34mmol)及びNMM(14.45mmol)を、アセトニトリル25mLに加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌し、その後アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物を水とEtOAcに分配し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン類 35:1)により精製して、3−(2,2−ジフルオロ−プロピオニルアミノ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル0.630gを白色の固体として得た。MS(M+H)=335。
3−(2,2−ジフルオロ−プロピオニルアミノ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.630g、1.88mmol)及びトリフェニル ホスフィン(0.989g、3.77mmol)を、CCl4 15mLに加えた。反応混合物を95℃に加熱し、窒素下で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、3−(1−クロロ−2,2−ジフルオロ−プロピリデンアミノ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル0.612gを得て、それを次の工程更に精製しないで直接使用した。
3−(1−クロロ−2,2−ジフルオロ−プロピリデンアミノ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.611g、1.732mmol)及びNaN3(0.225g、3.464mmol)を、アセトニトリル10mLに加え、混合物を室温で90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とEtOAcに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、3−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−テトラゾール−1−イル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル0.605gを白色の粉末として得た。MS(M+H)=360。
3−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−テトラゾール−1−イル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.605g、0.68mmol)を、メタノール(10mL)、塩化メチレン(2mL)及び3N NaOH水溶液(0.5mL)の混合物に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。液体残留物を水で希釈し、1N HCl水溶液を加えることによりpH5に酸性化した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、3−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−テトラゾール−1−イル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸0.552gを得た。
3−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−テトラゾール−1−イル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−安息香酸を、実施例5の工程4の手順を使用して(R)−2−アミノ−プロパン−1−オールと反応させて、3−[5−(1,1−ジフルオロ−エチル)−テトラゾール−1−イル]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミドを得た。MS(M+H)=403。
この実施例で使用する合成手順を、下記のスキームQで概説する。
3−アミノ−5−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル (1.5g、5.71mmol、調製例2から)及びEt3N(2.39mL、17.13mmol)を、塩化メチレン30mLに溶解し、イソブチリルクロリド(72mL、6.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−イソブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル1.29gを得た。MS(M+H)=333。
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−イソブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル(1.90g、5.71mmol)を、アセトニトリルに溶解し、NaN3(3.71g、5.71mmol)及びSiCl4(1.64mL、14.28mmol)を加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌し、次に冷却し、冷飽和NaHCO3水溶液に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−テトラゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステル1.84gを得た。MS(M+H)=358。
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−テトラゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステル(1.84g、5.14mmol)を、MeOH(15mL)、水(2mL)及びTHF(2mL)の混合物に溶解し、LiOH 308mg、12.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に水と1N HCl水溶液に分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−テトラゾール−1−イル)−安息香酸1.70gを得た。融点=179.5〜181.2℃、MS(M+H)=344。
3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−テトラゾール−1−イル)−安息香酸(650mg、1.89mmol)、C−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−メチルアミン(233mg、1.89mmol)、EDCI(362mg、1.89mmol)、HOBt(255mg、1.89mmol)及びEt3N(1.32mL、9.45mmol)を、塩化メチレン10mLに加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(80〜100% EtOAc/ヘキサン類)により精製して、3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(5−イソプロピル−テトラゾール−1−イル)−N−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−ベンズアミド492mgを得た。MS(M+H)=449。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には1回の作動で約50〜100μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧する。
CHO−K1細胞を、クローン化ラットP2X3又はヒトP2X2/3受容体サブユニットでトランスフェクトし、フラスコ中で継代培養した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、2.5×105細胞/mLで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で分注し、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウム及びマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、10mMのHEPES、2mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド;FB)中で洗浄した。各ウェルに、100μlのFB及び100μlの蛍光染料Fluo−3AM[最終濃度2μM]を加えた。37℃での1時間の染料を負荷させたインキュベート後、細胞を4回FBで洗浄し、最後の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
BALb/cJマウスに、標準的な免疫プロトコルで免疫性を付与した。簡潔に述べると、マウス(N=8/群)に、0日目と14日目に、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10mg)で腹腔内的に免疫性を付与した。次いで、マウスを、21日目及び22日目にエアゾール化したOVA(5%)で処理した。動物には、ビヒクル(経口)又は本発明の化合物(100mg/kg 経口)が与えられ、いずれも20日目に始まった。
雌性スプラーグ・ドーリーラット(200〜300g)を、ウレタン(1.5g/kg、皮下注射)で麻酔した。動物を気管切開し、頚動脈と大腿動脈に、それぞれ血圧測定と薬物投与用にカニューレを挿入した。開腹して、尿管を結紮し、結紮の近くを横に切開した。外部尿道を絹縫合糸で結び合わせ、膀胱に、食塩水注入及び膀胱圧測定用のドームを介してカニューレを挿入した。
雄性スプラーグ・ドーリーラット(180〜220g)を、個々のプレキシグラスシリンダー中に置き、30分間試験環境に慣れさせた。ビヒクル、薬物、又は陽性対照(モルフィン 2mg/kg)を、5mL/kgで、皮下的に投与した。投与15分後、ホルマリン(50ml中5%)を、26ゲージ針を用いて、右後肢の足の裏表面に注射した。ラットを直ちに、観察室に戻した。部屋の周りに配置した鏡により、ホルマリンを注射した肢は、さえぎられることなく観察することが可能であった。各々の動物の侵害による挙動の持続時間を、自動行動タイマーを用いて、隠された観察器により記録した。後肢を舐めること及び振ること/持ち上げることを、合計60分間、5分のビン毎に別々に記録した。時間0〜5分における秒での舐めること又は振ることに費やした時間の総計を、初期段階と考え、後期段階は、15〜40分における舐めること又は振ることに費やした秒の総計とした。血漿試料を収集した。
成体雄性スプラーグ・ドーリーラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物ケア施設中に、ケージあたり1〜2匹入れた。ラットは、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム(45mg/kg)で深く麻酔をかけた。筋電図(EMG)記録用に、電極を外腹斜筋筋肉組織内に入れて、固定した。電極リードを、皮下的に貫通させ、以後アクセスするために、首筋で体外に出した。手術後、ラットを別々に住まわせ、4〜5日間回復させた後、試験した。
低温異痛症に対する本発明の化合物の効果は、ラットにおける神経因性疼痛の慢性狭窄損傷(CCI)モデルを用いて調査したが、ここで、低温異痛症は、金属板床と1.5〜2.0cmの深さの水及び3〜4℃の温度を有する冷水浴中で測定した(Gogas et al., Analgesia 1997, 3:1-8)。
骨痛に対する本発明の化合物の効果は、2472肉腫細胞をC3H/HeJマウスの遠位大腿骨に髄内注入した後の7日目〜18日目の間に調査した。
Claims (13)
- 式(I):
{式中、
R1は、場合により置換されているテトラゾリルであり;
R2は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル又は場合により置換されているチオフェニルであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、ヘテロ−C1−6アルキル又はシアノであり;
R4は、水素、C1−6アルキル又はヘテロ−C1−6アルキルであるか;
あるいはR3及びR4は、それらに結合している原子と一緒になって、C3−6炭素環を形成し;
R5は、C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;N−C1−6アルキルアミノ;N,N−ジ−(C1−6アルキル)−アミノ;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;−(CRaRb)m−C(O)−R8
[ここで、
mは、0又は1であり;
Ra及びRbは、各々独立に、水素又はC1−6アルキルであり;
R8は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;ヘテロシクリルオキシ;C3−7シクロアルキルオキシ−C1−6アルキル;アリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロアリールオキシ−C1−6アルキル;ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキル;又は−NR9R10(ここで、R9は水素又はC1−6アルキルであり;R10は、水素;C1−6アルキル;ヘテロ−C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル;アリール−C1−6アルキル;ヘテロアリール−C1−6アルキル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルである)である]であるか;
あるいはR4及びR5は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているC3−6炭素環を形成し;
あるいはR4及びR5は、それらに結合している原子と一緒になって、O、N及びSから各々独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有するC4−6ヘテロ環を形成し;
あるいはR3、R4及びR5は、それらに結合している原子と一緒になって、場合によりハロ、アミノ又はC1−6アルキルで置換されている、1個又は2個の窒素原子を含有する6員のヘテロアリールを形成し;
R6は、C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ハロ;C1−6ハロアルキル;又はシアノであり;
ただし、R1がテトラゾール−1−イルであり、R2が4−メチル−フェニルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R6が水素である場合には、R5はフラン−2−イルではない}で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、C1−6アルキル又はハロ−C1−6アルキルで5位が場合により置換されているテトラゾール−1−イルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R2が、4−メチル−フェニル又は5−メチル−ピリジン−2−イルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R3が、水素である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R4が、水素又はメチルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R5が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−2−イル又は5−メチル−ピラジン−2−イルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R6が、水素である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R3が、水素であり、R4及びR5が、それらに結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項1記載の式Iの化合物。
- P2Xプリン作動性受容体、より詳細には、P2X3及び/又はP2X2/3プリン作動性受容体に関連する疾患の処置用の、例えば、泌尿生殖器、疼痛、胃腸管及び呼吸器の疾患、容態及び障害の処置用の医薬を製造するための、請求項1記載の式Iの化合物の使用。
- 請求項1記載の式Iの化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式Iの化合物の製造方法。
- P2Xプリン作動性受容体、より詳細には、P2X3及び/又はP2X2/3プリン作動性受容体に関連する疾患の処置方法、例えば、泌尿生殖器、疼痛、胃腸管及び呼吸器の疾患、容態及び障害の処置用の方法であって、請求項1に係る式Iの化合物を、それを必要としている患者に投与する方法。
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81729806P | 2006-06-29 | 2006-06-29 | |
US60/817,298 | 2006-06-29 | ||
PCT/EP2007/055997 WO2008000645A1 (en) | 2006-06-29 | 2007-06-18 | Tetrazole-substituted arylamides |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012134357A Division JP5456846B2 (ja) | 2006-06-29 | 2012-06-14 | テトラゾール置換アリールアミド |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009541415A true JP2009541415A (ja) | 2009-11-26 |
JP2009541415A5 JP2009541415A5 (ja) | 2012-06-07 |
JP5021734B2 JP5021734B2 (ja) | 2012-09-12 |
Family
ID=38462418
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009517107A Active JP5021734B2 (ja) | 2006-06-29 | 2007-06-18 | テトラゾール置換アリールアミド |
JP2012134357A Active JP5456846B2 (ja) | 2006-06-29 | 2012-06-14 | テトラゾール置換アリールアミド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012134357A Active JP5456846B2 (ja) | 2006-06-29 | 2012-06-14 | テトラゾール置換アリールアミド |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7595405B2 (ja) |
EP (2) | EP2038264B1 (ja) |
JP (2) | JP5021734B2 (ja) |
KR (1) | KR101103143B1 (ja) |
CN (2) | CN103159692B (ja) |
AR (1) | AR061667A1 (ja) |
AU (1) | AU2007263809B2 (ja) |
BR (2) | BR122019017036B8 (ja) |
CA (1) | CA2654915C (ja) |
CL (1) | CL2007001887A1 (ja) |
ES (2) | ES2604542T3 (ja) |
HK (1) | HK1184453A1 (ja) |
IL (2) | IL195786A (ja) |
MX (1) | MX2008016423A (ja) |
TW (1) | TWI334414B (ja) |
WO (1) | WO2008000645A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012502986A (ja) * | 2008-09-18 | 2012-02-02 | エヴォテック アーゲー | P2x3受容体活性のモジュレーター |
JP2016506935A (ja) * | 2013-01-31 | 2016-03-07 | ネオメド・インスティチュート | イミダゾピリジン化合物及びその使用 |
JP2018517716A (ja) * | 2016-05-05 | 2018-07-05 | エランコ ティーアゲズンタイト アーゲー | ヘテロアリール−1,2,4−トリアゾール及びヘテロアリール−テトラゾール化合物 |
JP2018531253A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2367455T3 (es) * | 2006-11-09 | 2011-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arilamidas sustituidas por tiazol u oxazol. |
US8501933B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-08-06 | Roche Palo Alto Llc | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
WO2009043780A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrazole-substituted aryl amide derivatives and uses thereof |
CA2703909A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
ES2553412T3 (es) * | 2007-10-31 | 2015-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor |
AU2013273626B2 (en) * | 2007-12-17 | 2016-04-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Triazole-substituted arylamide derivatives and their use as P2X3 and /or P2X2/3 purinergic receptor antagonists |
BRPI0821266B8 (pt) * | 2007-12-17 | 2023-02-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso e composição farmacêutica |
WO2009077365A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazole-substituted arylamides |
EP2570407B1 (en) * | 2007-12-17 | 2014-08-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists |
PT2234976E (pt) | 2007-12-17 | 2013-07-11 | Hoffmann La Roche | Novas arilamidas substituídas por pirazol |
EP2262766B1 (en) | 2008-02-29 | 2015-11-11 | Evotec AG | Amide compounds, compositions and uses thereof |
CA2741666C (en) * | 2008-10-31 | 2017-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
SG172190A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Thiadiazole-substituted arylamides |
US8946231B2 (en) | 2009-03-23 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3, receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010111060A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
US9238647B2 (en) | 2009-03-23 | 2016-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
EP2246259B1 (en) | 2009-04-29 | 2012-12-12 | Eurocopter Deutschland GmbH | Rotor wing with integrated tension-torque-transmission element and method for its production |
JP5685203B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2015-03-18 | ラクオリア創薬株式会社 | カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 |
TW201103904A (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-01 | Hoffmann La Roche | Janus kinase inhibitor compounds and methods |
EP2445889B1 (en) * | 2009-06-22 | 2016-08-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel benzoxazolone -substituted arylamides |
JP5540087B2 (ja) | 2009-06-22 | 2014-07-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | P2x3および/またはp2x2/3アンタゴニストとしての、新規なインドール、インダゾールおよびベンゾイミダゾールアリールアミド |
CN102574778B (zh) * | 2009-06-22 | 2015-01-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物 |
AU2011261375B2 (en) * | 2010-06-04 | 2016-09-22 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
US10183937B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-01-22 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides |
US10174016B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-01-08 | Beyer Aktiengesellschaft | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides |
CN107207449B (zh) * | 2015-04-23 | 2020-11-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗精神障碍的四唑衍生物 |
JP6877359B2 (ja) * | 2015-06-04 | 2021-05-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イミダゾール誘導体 |
CN108473462B (zh) | 2016-02-02 | 2021-06-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为eaat3抑制剂的吡唑-吡啶衍生物 |
WO2017202896A1 (en) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors |
WO2018069362A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazole compounds as eaat3 inhibitors |
TWI741040B (zh) * | 2016-10-20 | 2021-10-01 | 德商拜耳作物科學公司 | 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法 |
RU2650780C1 (ru) | 2016-12-06 | 2018-04-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Анальгетики будущего" | Пептидный модулятор пуринергических рецепторов |
EP3976179A1 (en) | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors |
EP3976609A1 (en) | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pyridopyrimidines derivatives as p2x3 inhibitors |
US20240002371A1 (en) | 2020-11-27 | 2024-01-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Phthalazine derivatives as p2x3 inhibitors |
US20240025880A1 (en) | 2020-11-27 | 2024-01-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors |
JP2023550830A (ja) | 2020-11-27 | 2023-12-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | P2x3阻害剤としての(アザ)キノリン4-アミン誘導体 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994026709A1 (en) * | 1993-05-17 | 1994-11-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | GUANIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF Na+/H+ EXCHANGE IN CELLS |
JP2005527586A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-09-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アリールアミド |
JP2005535678A (ja) * | 2002-07-18 | 2005-11-24 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 5−アリールテトラゾール化合物、その組成物およびそれらの使用法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995033048A2 (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Glaxo Group Limited | P2x receptors (purinoceptor family) |
US6133434A (en) * | 1997-04-28 | 2000-10-17 | Glaxo Group Limited | Purinergic receptor |
JP2000281664A (ja) * | 1999-03-30 | 2000-10-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | チアゾール誘導体 |
DE60023141T2 (de) | 1999-06-30 | 2006-06-14 | Lundbeck As Valby H | Selektive npy (y5) antagonisten |
JP2004501913A (ja) | 2000-06-23 | 2004-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | ヘテロアリール−フェニル置換Xa因子阻害剤 |
DE10055713A1 (de) | 2000-11-10 | 2002-05-23 | Dingwei Tim Yu | Neue Klasse von Antifungimitteln |
PA8557501A1 (es) * | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
AR037460A1 (es) * | 2001-11-30 | 2004-11-10 | Smithkline Beecham Plc | Compuesto de hidroxietileno, composicion farmaceutica que lo comprende, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para su preparacion |
AU2003208913A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-09-02 | Entremed, Inc. | Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol |
CA2466288A1 (en) | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg-1 receptor |
DE10312963A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US20070060584A1 (en) | 2003-04-18 | 2007-03-15 | Chakravarty Prasun K | Biaryl substituted thiazoles, oxazoles and imidazoles as sodium channel blockers |
AU2005259835B2 (en) * | 2004-07-02 | 2011-07-07 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Alpha-helical mimetics |
CA2618340C (en) * | 2005-08-15 | 2013-11-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists |
-
2007
- 2007-06-18 EP EP07730213.1A patent/EP2038264B1/en active Active
- 2007-06-18 BR BR122019017036A patent/BR122019017036B8/pt active IP Right Grant
- 2007-06-18 CA CA2654915A patent/CA2654915C/en active Active
- 2007-06-18 WO PCT/EP2007/055997 patent/WO2008000645A1/en active Application Filing
- 2007-06-18 CN CN201310005567.3A patent/CN103159692B/zh active Active
- 2007-06-18 MX MX2008016423A patent/MX2008016423A/es active IP Right Grant
- 2007-06-18 AU AU2007263809A patent/AU2007263809B2/en not_active Ceased
- 2007-06-18 JP JP2009517107A patent/JP5021734B2/ja active Active
- 2007-06-18 BR BRPI0714315A patent/BRPI0714315B8/pt active IP Right Grant
- 2007-06-18 ES ES07730213.1T patent/ES2604542T3/es active Active
- 2007-06-18 CN CN2007800241415A patent/CN101479250B/zh active Active
- 2007-06-18 ES ES12194476.3T patent/ES2596706T3/es active Active
- 2007-06-18 KR KR1020087031545A patent/KR101103143B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-18 EP EP12194476.3A patent/EP2592070B1/en active Active
- 2007-06-26 TW TW096122982A patent/TWI334414B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-27 CL CL200701887A patent/CL2007001887A1/es unknown
- 2007-06-27 AR ARP070102859A patent/AR061667A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-28 US US11/823,808 patent/US7595405B2/en active Active
-
2008
- 2008-12-08 IL IL195786A patent/IL195786A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-18 US US12/583,325 patent/US8193368B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-02 US US13/462,115 patent/US8846945B2/en active Active
- 2012-06-14 JP JP2012134357A patent/JP5456846B2/ja active Active
-
2013
- 2013-10-22 HK HK13111857.4A patent/HK1184453A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-01-09 US US14/151,680 patent/US9593128B2/en active Active
- 2014-12-28 IL IL236492A patent/IL236492A0/en unknown
-
2017
- 2017-02-01 US US15/422,121 patent/US10201525B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994026709A1 (en) * | 1993-05-17 | 1994-11-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | GUANIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF Na+/H+ EXCHANGE IN CELLS |
JP2005527586A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-09-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アリールアミド |
JP2005535678A (ja) * | 2002-07-18 | 2005-11-24 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 5−アリールテトラゾール化合物、その組成物およびそれらの使用法 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012502986A (ja) * | 2008-09-18 | 2012-02-02 | エヴォテック アーゲー | P2x3受容体活性のモジュレーター |
JP2016506935A (ja) * | 2013-01-31 | 2016-03-07 | ネオメド・インスティチュート | イミダゾピリジン化合物及びその使用 |
JP2018531253A (ja) * | 2015-10-06 | 2018-10-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾール誘導体 |
JP2018517716A (ja) * | 2016-05-05 | 2018-07-05 | エランコ ティーアゲズンタイト アーゲー | ヘテロアリール−1,2,4−トリアゾール及びヘテロアリール−テトラゾール化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5456846B2 (ja) | テトラゾール置換アリールアミド | |
JP5084839B2 (ja) | チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド | |
JP5318882B2 (ja) | 新規なイミダゾール置換アリールアミド | |
JP5697722B2 (ja) | トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびp2x3および/またはp2x2/3プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
JP5301561B2 (ja) | 新規なピラゾール置換アリールアミド | |
JP5745596B2 (ja) | テトラゾール置換されたアリールアミド誘導体ならびにp2x3及び/又はp2x2/3プリン作動性受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
US9849136B2 (en) | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists | |
gChen et al. | Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111018 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20111019 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120105 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120113 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120206 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120306 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120313 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120417 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20120417 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120515 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120614 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5021734 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |