BRPI0714315A2 - arilamidas substituÍdas por tetrazol - Google Patents

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ethyl
tetrazol
biphenyl
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Li Chen
Michael Patrick Dillon
Lichun Feng
Ronald Charles Hawley
Minmin Yang
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Hoffmann La Roche
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Abstract

ARILAMIDAS SUBSTITUÍDAS POR TETRAZOL. Composto da fórmula I:ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que, R ^1^ é tetrazolila opcionalmente substituída, R ^2^ é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída ou tienila opcionalmente substituída, e R ^3^, R ^4^, R ^5^ e R ^6^ são como aqui definido. Da mesma forma fornecidos são os métodos de utilizar os compostos para tratar doenças mediadas por um antagonista de receptor P2x3 e um P2x2/3 e métodos de preparar os compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "ARILAMI- DAS SUBSTITUÍDAS POR TETRAZOL".
Esta invenção diz respeito a compostos úteis para o tratamento de doenças associadas com Receptores purinérgicos de P2X, e mais parti- cularmente a P2X3 e/ou antagonistas P2X2/3 utilizáveis para o tratamento de doenças, condições e distúrbios genitourinários, dor, gastrointestinais e res- piratórios.
A bexiga urinária é responsável por duas importantes funções fisiológicas: armazenamento de urina e esvaziamento de urina. Este pro- cesso envolve duas principais etapas: (1) a bexiga enche-se progressiva- mente até a tensão em suas paredes subir acima de um nível limítrofe; e (2) um reflexo nervoso, chamado o reflexo de micção, ocorre que esvazia a be- xiga ou, se isto falhar, pelo menos causa um desejo consciente de urinar. Embora o reflexo de micção seja um reflexo da coluna espinhal autonômico, ele pode também ser inibido ou mediado por centros no córtex cerebral ou cérebro.
As purinas, agindo por meio de purinorreceptores extracelulares, foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patoló- gicos. (Veja, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206). ATP1 e em uma menor extensão, adenosina, podem estimular as terminações de nervo sen- sor resultando em dor intensa e um aumento pronunciado em descarga do nervo sensor. Os receptores de ATP foram classificados em duas principais famílias, os purinorreceptores P2Y e P2X, com base na estrutura molecular, mecanismos de transdução, e caracterização farmacológica. Os purinorre- ceptores de P2Y são os receptores acoplados à proteína G, enquanto que os purinorreceptores de P2X são uma família de canais de cátion fechados por ATP. Os receptores purinérgicos, em particular, receptores P2X, são co- nhecidos formar homomultímeros ou heteromultímeros. Até esta data, os cDNAs para diversos subtipos de receptores P2X foram clonados, incluindo: seis receptores homoméricos, Ρ2Χ^ P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; e P2X7; e três receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, P2Xv5 (Veja, por exemplo, Chen e outro (1995) Nature 377:428-431; Lewis e outro (1995) Nature 377:432-435; e Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139). A estrutura e mapea- mento cromossômico de subunidade de receptor P2X3 genômico de camun- dongo foram também descritos (Souslova e outro (1997) Gene 195:101- 111). A co-expressão de subunidades de receptores de P2X2 e P2X3 in vi- tro, é necessária para produzir as correntes fechadas por ATP com as pro- priedades observadas em alguns neurônios sensores (Lewis e outro (1995) Nature 377:432-435).
As subunidades de receptor de P2X são encontradas em aferen- tes em urotéiio de bexiga de roedor e humana. Existem dados que sugerem que a ATP pode ser liberada de células epiteliais/endoteliais da bexiga uriná- ria ou outros órgãos ocos como um resultado de distenção (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; e Ferguson e outro (1997) J. Physiol. 505:503- 511). A ATP liberada desse modo pode desempenhar um papel na trans- missão de informação para os neurônios sensores localizados em compo- nentes subepiteliais, por exemplo, a própria lâmina suburotelial (Namasiva- yam e outro (1999) BJU Intl. 84:854-860). Os receptores P2X foram estuda- dos em diversos neurônios, incluindo os neurônios sensores, simpáticos, parasimpáticos, mesentéricos, e centrais (Zhong e outro (1998) Br. J. Phar- macol. 125:771-781). Estes estudos indicam que os receptores purinérgicos desempenham um papel na neurotransmissão de aferente da bexiga, e que os moduladores de receptores P2X são potencialmente úteis no tratamento de distúrbios da bexiga e outras doenças ou condições genitourinárias.
Recente evidência também sugere um papel de ATP endógena e receptores purinérgicos em respostas nociceptivas em camundongos (Tsuda e outro (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). A ativação induzi- da por ATP de receptores P2X sobre as terminações nervosas do gânglio da raiz dorsal na coluna espinhal foi mostrada estimular a liberação de glutama- to, um neurotransmissor chave envolvido em sinalização nociceptiva (Gu e MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Os receptores P2X3 foram identi- ficados em neurônios nociceptivos na polpa do dente (Cook e outro, Nature 387:505-508 (1997)). A ATP liberada de células danificadas podem desse modo induzir à dor ativando receptores contendo P2X3 e/ou P2X2/3 sobre as terminações nervosas sensoras nociceptivas. Isto é consistente com a indu- ção de dor por ATP intradermicamente aplicada no modelo de base de vesí- cula humana (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Os antagonis- tas de P2X foram mostrados ser analgésicos em modelos animais (Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos em nocicepção, e que os moduladores de receptores P2X são potencialmene úteis como anal- gésicos.
Outros pesquisadores têm mostrado que os receptores P2X3 são expressos em cólon humano, e são expressos em níveis maiores em cólon inflamado do que em cólon normal (Yiangou e outro, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69). Outros pesquisadores têm implicado o receptor P2X3 na detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e início de con- trações de reflexo (Bian e outro, J Physiol (2003) 551.1:309-22), e têm ligado isto à colite (G. Wynn e outro, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57).
Inge Brouns e outro (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61) descobriram que os receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteli- ais pulmonares (NEBs), implicando o receptor em transmissão de dor no pulmão. Mais recentemente, outros têm implicado os receptores P2X2 e P2X3 em detecção de p02 nos NEBs pulmonares (Rong e outro, J Neurosci (2003) 23(36): 11315-21).
Há conseqüentemente uma necessidade quanto a compostos que agem como moduladores de receptores de P2X, incluindo antagonistas de receptores de P2X3 e P2X2/3, bem como uma necessidade quanto a mé- todos de tratar doenças, condições e distúrbios mediados por receptores de P2X3 e/ou P2X2/3. A presente invenção satisfaz estas necessidades bem como outras.
A invenção fornece compostos da fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
R1 é tetrazolila opcionalmente substituída;
R2 é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou tiofenila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila ou ciano; R4 é hidrogênio; Ci-6 alquila ou hetero-Ci-6 alquila;
ou R3 e R4 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel de C3-6carbocíclico;
R5 é Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; halo-Ci.6 alquila; N-Ci-6 alquilamino; N,N-di-(Ci-6 alquil)-amino; C3.7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3- 7 cicloalquil-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci.6 alquila; heterociclil-Ci.© alquila; arilóxi- Ci-6 alquila; -(CRaRb)m-C(O)-R8, em que m é O ou 1;
Ra e Rb cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila; e R8 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; arila; hete- roarila; heterociclila; C3.7 cicloalquil-Ci-6 alquila; aril-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci- 6 alquila; heterociclil-Ci.6 alquila; C3-7 cicloalquilóxi; arilóxi; heteroarilóxi; hete- rociclilóxi; C3.7 cicloalquilóxi-Ci-6 alquila; arilóxi-Ci-6 alquila; heteroarilóxi-Ci-6 alquila; heterociclilóxi-Ci.6 alquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio ou Ci- 6 alquila; e R10 é hidrogênio; Ci.6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3.7 cicloalquil-Ci-e alquila; aril-Ci-e alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; ou heterociclil-Ci-6 alquila;
ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel de
C3.6carbocíclico que é opcionalmente substituído com hidróxi;
ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel de C4-6heterocíclico que contém um ou dois heteroátomos cada qual indepen- dentemente selecionado a partir de O, N e S;
ou R3, R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila de seis membros que contém um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituída com halo, amino ou Ci-6 alquila; R6 é Ci-6 alquila; Ci.6 alquilóxi; halo; Ci-6haloalquila; ou ciano; contanto que quando R1 fortetrazol-1-ila, R2 seja 4-metil-fenila, R3 seja meti- la, R4 seja hidrogênio e R6 seja hidrogênio, em seguida, R5 não seja furan-2- ila.
A invenção da mesma forma fornece composições farmacêuti-
cas que compreendem os compostos, métodos de usar os compostos, e mé- todos de preparar os compostos.
A menos que de outra maneira declarado, os seguintes termos utilizados neste pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser notado que, quando utilizado na especifi- cação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade de outro composto ou sítio de receptor.
"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturada ramifica- da ou linear monovaiente, consistindo somente em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, Ci-C6 alquila. Os exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metiia, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e similares.
"Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monovaiente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovaiente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e similares.
"Alquinila" significa um radical de hidrocarboneto monovaiente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e similares.
"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente satu- rado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem- plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.
"Alcóxi" e "alquilóxi", que podem ser utilizados intercambialmen- te, significam um porção da fórmula -OR, em que R é um porção de alquila como aqui definido. Os exemplos das porções de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Alcoxialquila" significa um porção da fórmula Ra-O-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como aqui definido. Grupos alcoxialquila exempla- res incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2- metoxietila, 1 -(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1 -(2-metoxietil)-3- metoxipropila.
"Alquilcarbonila" significa um porção da fórmula -R'-R" onde R' é oxo e R" é alquila como aqui definido. "Alquiisulfonila" significa um porção da fórmula -R'-R" onde R1 é -
SO2- e R" é alquila como aqui definido.
"Alquilsulfonilalquila" significa um porção da fórmula -R1-R11-R 111 onde R' é alquileno, R" é -SO2- e R1" é alquila como aqui definido.
"Alquilamino" significa um porção da fórmula -NR-R', em que R é hidrogênio ou alquila e R1 é alquila como aqui definido.
"Alcoxiamino" significa um porção da fórmula -NR-OR11 em que R é hidrogênio ou alquila e R' é alquila como aqui definido.
"Alquilsulfanila" significa um porção da fórmula -SR, em que R é alquila como aqui definido. "Aminoalquila" significa um grupo -R-R', em que R' é amino e R
é alquileno como aqui definido. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalqui- Ia" pode ser substituído uma ou duas vezes com alquila para fornecer "alqui- laminoalquila" e "dialquilaminoalquila". "Alquilaminoalquila" inclui metilami- nometiia, metiiaminoetiia, metilaminopropila, etilaminoetila e similares. "Dial- quilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dimetilamino- propila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
"Aminoalcóxi" significa um grupo -OR-R1, em que R é amino e R' é alquileno como aqui definido.
"Alquilsulfonilamido" significa um porção da fórmula -NR1SO2-R, em que R é alquila e R' é hidrogênio ou alquila. "Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupo
da fórmula
-R-O-C(O)-NR1R",
em que R é alquileno e R', R" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila como aqui definido. "Alquinilalcoxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R', em que R
é alquileno e R' é alquinila como aqui definido.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne a ação do outro composto ou sítio de receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Os e- xemplos de porções de arila incluem, porém não são limitados a, fenila op- cionalmente substituída, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, Oxidifenilat bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzo- dioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e similares, incluindo derivados parcialmente hidrogenados destes.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser utilizados intercambial-
mente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como aqui definido; por exemplo, fenilalquilas tais como, benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos of aril- alquila.
"Arilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R, em que R é arila como aqui definido.
"Ariloxi" significa um grupo da fórmula -O-R1 em que R é arila
como aqui definido.
"Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R", em que R é alquileno e R' é arila como aqui definido.
"Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R" onde R' é alquileno como aqui definido e R" é ciano ou nitrilo.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclico saturada mono- valente que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcio- nalmente ser substituído com um ou mais substituintes, onde cada substitu- inte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, a menos que de outra maneira especifi- camente indicado. Os exemplos de porções de cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicíoepti- la, e similares, incluindo derivados parcialmente insaturados destes.
"Cicloalquilalquila" significa um porção da fórmula -Rf-R" onde R' é alquileno e R" é cicloalquila como aqui definido.
"Heteroalquila" significa um radical de alquila como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em
-ORa, -NRbRci e -S(O)nRd
(onde η é um número inteiro de O a 2), com o entendimento que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; e quando η for O, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e quando η for 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalqui- lalquila, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Os exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1 - hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1 -metilpropila, 2- aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminos- sulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossul- foniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarir significa um radical de monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos de anel que têm um anel aromático que contém pelo menos um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados a partir de Ν, O ou S, os átomos de anel restantes sendo C1 com o entendimento que o ponto de liga- ção do radical de heteroarila estará em um anel aromático. O anel de hete- roarila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. Os exemplos de porções de heteroarila incluem, porém não são limitados a, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadi- azolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxa- diazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindolila, triazoiila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridi- nila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e similares, inclu- indo derivados parcialmente hidrogenados destes.
"Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo da fórmula -R-R', em que R é alquileno e R' é heteroarila como aqui definido.
"Heteroarilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R1 em que R é heteroarila como aqui definido.
"Heteroariloxi" significa um grupo da fórmula -0-R, em que R é heteroarila como aqui definido.
"Heteroaralquiloxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R", em que R é alquileno e R' é heteroarila como aqui definido. Os termos "halo", "halogênio" e "haleto" que podem ser utiliza-
dos intercambialmente referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo. "Haloalquila" significa alquila como aqui definido em que um ou mais hidrogênio foi substituído com os mesmos ou diferentes halogênio. Ha- Ioalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, CH2CCI3, perfluoroalquila (por exemplo, -CF3), e similares.
"Haloalcoxi" significa um porção da fórmula -OR1 em que R é um
porção de haloalquila como definido aqui. Um haloalcoxi exemplar é difluo- rometóxi.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado, em que pelo me- nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantes formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con- sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois ou três ou quatro hetero- átomos (escolhido de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Os exemplos de porções de heterociclila incluem, porém não são limitados a, piperidinila op- cionalmente substituída, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidini- Iaj pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridaziniia, pirimidini- la, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, qui- nuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzo- tiazolidinila, benzoazolilidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetrai- dropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, diidroqui- nolinila, diidrisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila, e simila- res.
"Heterociclilalquila" significa um porção da fórmula -R-R', em que Ré alquileno e R' é heterociclila como aqui definido.
"Heterocicliloxi" significa um porção da fórmula -OR, em que R é heterociclila como aqui definido.
"Heterociclilalcoxi" significa uma porção da fórmula -OR-R', em que R é alquileno e R' é heterociclila como aqui definido. "Hidroxialcoxi" significa um porção da fórmula -OR, em que R é
hidroxialquila como aqui definido.
"Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R', em que R é hidrogênio ou aiquila e R' é hidroxialquila como aqui definido.
"Hidroxialquilaminoaiquila" significa um porção da fórmula -R- NR1-R", em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou aiquila, e R" é hidroxialqui- la como aqui definido.
"Hidroxicarbonilalquila" ou" carboxialquila" significa um grupo da
fórmula -R-(CO)-OH onde cada R é alquileno como aqui definido.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou "hidroxialcoxicarbonilalquila" significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH, em que cada R é alquileno e pode ser o mesmo ou diferente. "Hidroxialquila" significa uma porção de aiquila como aqui defini-
do, substituída com um ou mais, preferível mente um, dois ou três grupos hidróxi, com a condição que o mesmo átomo de carbono não leve mais de um grupo hidróxi. Os exemplos representativos incluem, porém não são limi- tados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4- diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila. "Hidroxicicloalquila" significa um porção de cicloalquila como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical de cicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Os exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, 2-, 3- ou 4-hidroxicicloexila, e similares.
"Uréia"ou "Ureido" significa um grupo da fórmula -NR1-C(O)- NR11R1", em que R', R" e R"1 cada qual independentemente é hidrogênio ou aiquila.
"Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR1R", em
que R' e R" cada qual independentemente é hidrogênio ou aiquila.
"Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH.
"Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -SO2-NR1R", em que R', R" e R"1 cada qual independentemente é hidrogênio ou aiquila. "Opcionalmente substituída", quando utilizado em associação
com "arila", "fenila", "heteroarila, "cicloalquila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila, heteroarila, cicloexila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independentemente com um a quatro substituintes, preferivel- mente um ou dois substituintes selecionados a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcó- xi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcó- xi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), - (CR1R11)n-COOR (onde η é um número inteiro de O a 5, R' e R" são indepen- dentemente hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR1R11)n-CONRaRb (onde η é um número inteiro de O a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alqui- Ia, e Ra e Rb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila). Certos substituintes opcionais preferidos para "arila", "fenila", "heteroarila", "cicloalquila" ou "heterociclila" incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino e alquilsulfonila. Subs- tituintes mais preferidos são metila, flúor, cloro, trifluorometila, metóxi, amino e metanossulfonila.
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio- nalmente associado com isto na química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo removível sob condições de reação de substituição. Os exemplos de grupos de saída incluem, porém não são limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tais como, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiome- tila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi opcio- nalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, e similares, como aqui definido.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento subse- qüentemente descrito ou circunstância pode, porém, não precisa ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos nos quais não ocorrem. "Doença" e "Estado de Doença" significa qualquer doença, con-
dição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições de reação a ser descrita junto com isto, ao mesmo tempo que incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridi- na, e similares. A menos que especificado ao contrário, os solventes utiliza- dos nas reações da presente invenção são solventes inertes.
llFarmaceuticamente aceitável" significa aquela que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui a- quele que é aceitável para veterinário bem como uso farmacêutico humano.
"Sais farmaceuticarriente aceitáveis" de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido, e que pos- suem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem:
sais da adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos tais como, ácido clorídrico, ácido, bromídrico, ácido suifúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como, ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido eta- nossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glicônico, ácido glu- tâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido máiico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou
sais formados quando um de próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordinadas com base orgânico ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos- sulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve ser entendido que todas as referências para sais farma-
ceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição de ácido.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com isto na química sintética. Certos processos desta invenção confiam nos grupos protetores para bloquear os átomos de oxigênio nitrogênio reativos presen- tes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são utilizados intercambialmente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de ni- trogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Gru- pos de proteção nitrogênio exemplares incluem, porém não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc- butoxicarbonila (BOC), e similares. O técnico na arte saberá como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de resistir as seguintes reações.
"Solvatos" significa formas de adições de solvente que contêm
quantidades estequiométricas ou não estequiométricas do solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de molécu- las de solventes no estado sólido cristalino, desse modo formando um solva- to. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solven- te for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com um das substâncias nas quais a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidrato.
"Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos sig- nificam qualquer membro da classe mammalia incluindo, porém não limita- dos a, humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outros ma- cacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como, gado, cavalos, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos tais como, coelhos, cachorros e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como, ratos, camun- dongos, e cobaias; e similares. Os exemplos de não mamíferos incluem, po- rém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "indivíduo" não de- nota uma idade particular ou sexo.
"Distúrbios do trato urinária" ou "uropatia" utilizados intercambi- almente com "sintomas do trato urinário" significam as mudanças patológi- cas no trato urinário. Os exemplos de distúrbios do trato urinários incluem, porém não são limitados a, incontinência, hipertrofia prostática benigno (B- PH), prostatite, hiperreflexia do detrusor, obstrução de saída, freqüência uri- nária, noctúria, urgência urinária, bexiga super-ativa, hipersensibilidade pél- vica, incontinência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibili- dade de bexiga idiopática, e similares.
"Estados de doença associados com o trato urinário" ou "esta- dos de doença do trato urinário" ou "uropatia" utilizados intercambialmente com "sintomas do trato urinário" significam as mudanças patológicas no trato urinário ou disfunção do músculo liso da bexiga urinária ou sua enervação causando armazenamento ou esvaziamento urinário desordenado. Sintomas do trato urinário incluem, porém não são limitado a, bexiga super-ativa (da mesma forma conhecida como hiperatividade do detrusor), obstrução de sa- ída, insuficiência de saída, e hipersensibilidade pélvica.
"Bexiga super-ativa" ou "hiperatividade do detrusor" inclui, porém não está limitado às mudanças manifestadas sintomaticamente como urgên- cia, freqüência, capacidade de bexiga alterada, incontinência, limiar de mic- ção, contrações de bexiga instável, espasticidade esfinctérica, hiperreflexia do detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade do detrusor, e similares.
"Obstrução de saída" inclui, porém não está limitada a, hipertro- fia prostática benigno (BPH)1 doença de esrangulamento uretral, tumores, taxas de fluxo inferiores, dificuldade no início da urinação, urgência, dor su- prapúbica, e similares.
"Insuficiência de saída" inclui, porém não está limitada a, hiper- mobilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, incontinência de estresse, e similares.
"Hipersensibilidade pélvica" inclui, porém não está limitada a, dor pélvica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretri- te, orquidalgia, bexiga super-ativa, e similares. "Distúrbio respiratório" refere-se, sem limitação a, doença pul-
monar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoespasmo, e similares.
"Distúrbio gastrointestinal" ("distúrbio Gl") refere-se a, sem limi- tação, Síndrome de Intestino Irritável (IBS), Doença Intestinal Inflamatória (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarréia, dor associada com distensão Gl, e similares.
"Dor" inclui, sem limitação, dor inflamatória; dor cirúrgica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido à queimadu- ras; enxaqueca ou cefaléias em salvas; lesão do nervo; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de câncer; infecção viral, parasitária ou bacteriana; lesão pós-traumática; ou dor associada com síndrome do intestino irritável.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença a ser tratado, da severidade ou da doença tra- tada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da rotina e forma de administra- ção, do diagnóstico do médico assistente ou médico veterinário, e outros fatores.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui"
ao referir-se a uma variável incorpora por referência a ampla definição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e ainda mais prefe- ridas, se houver.
"Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é, fazer os sintomas clínicos do estado de doença não desenvolver em um indivíduo pode ser exposto ou
predisposto ao estado de doença, porém que ainda não experimenta ou exi- be sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvi- mento do estado de doença ou seus sintomas clínicos ou
(iii) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão temporária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
O termo " tratando", "contatando" e "reagindo" quando referindo- se a uma reação química significa adicionar ou misturar dòis ou mais rea- gentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou o desejado. Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado necessariamente pode não ser o resultado diretamente da compbinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que no final das contas leva à formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura utilizada neste Pedido é baseada no AUTONOM® v.40, sistema computadorizado do Beiistein Institute para a ge- ração da nomenclatura sistemática de IUPAC. Estruturas químicas mostra- das aqui foram preparadas utilizando-se ISIS® versão 2.2. Qualquer valên- cia aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Onde um cen- tro quiral existe em uma estrutura porém nenhuma estereoquímica específi- ca é mostrada para o centro quiral, ambos os enantiômeros associados com a estrutura quiral são abrangidos pela estrutura.
Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incorpo- radas por referência em sua totalidade. Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila opcionalmente
substituída, tal como, fenila opcionalmente substituído uma vez, duas vezes de três vezes com quaisquer de Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci- 6haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano.
Em certas modalidades, R2 é fenila substituída uma ou duas ve- zes com halo ou metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída nas posições 2 e 6 com halo.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é fenila substituída na posição 4 com metila ou halo e opcionalmente substituída na posição 2 com halo.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila, 2-fluoro-
4-metil-fenila, 2-cloro-4-fluoro-fenila, 4-cloro-2-fluoro-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,4-difluoro-fenila ou 2-cloro-4-metil-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila ou 4-
cloro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-metil-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-fluoro-4-metil-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-cloro-4-fluoro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 4-cloro-2-fluoro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2,4-dicloro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2,4-difluoro-fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 2-cloro-4-metil-fenila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R2 é piridinila opcional- mente substituída. Piridinila exemplar inclui piridin-2-ila, e piridin-2-ona-1-ila, cada qual opcionalmente substituída uma vez, duas vezes de três vezes
com quaisquer dentre Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci-6haloalquila, hetero- Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Piridila preferida inclui 4-metil- piridin-2-ila, 4-fluoro-piridin-2-ila e 4-metil-piridin-2-ona-1-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída com metila ou halo na posição 5.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridin-2-ila substituída
com metila ou halo na posição 5 e opcionalmente substituída com halo na posição 3. Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5- cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-iia, 5-metil-3- cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-ppiridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-piridin-2-ila. Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-cloro-piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-fluoro-piridin-2-ila. Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-3-fIuoro-piridin-
2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 5-metil-3-cloro-piridin-
2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 3,5-difluoro-piridin-2-
ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é 3,5-dicloro-piridin-2-
ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é piridazinila opcional-
mente substituída. Em tais modalidades, R2 pode ser 6-cloro-piridazinila ou 6-metil-pÍridazinila, preferivelmente 6-cloro-piridazinila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é tiofenila opcionalmen- te substituída. Em tais modalidades, R2 pode ser tiofen-2-ila opcionalmente substituída com Ci-6 alquila ou halo. Tiofenila preferida inclui 3-metil-tiofen-2- ila, 5-metil-tiofen-2-ila e 5-cloro-tiofen-2-ila.
Em muitas modalidades de fórmula I1 R6 é hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula I, R6 pode ser metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio. Em muitas modalidades de fórmula I, R3 é Ci-6 alquila. Uma Ci.e
alquila preferido em tais modalidades é metila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R4 é Ci-6 alquila. Uma Ci-6 alquila preferido em tais modalidades é metila.
Em muitas modalidades de fórmula I1 R3 é hidrogênio e R4 é Ci-6 alquila, preferivelmente metila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 são hidrogênio. Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntos com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel de C3.6 carbocíclico.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntos com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um grupo ciclopropila.
Em certas modalidades de fórmula I1 R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel de C3-6 carbocíclico que é opcio- nalmente substituído com hidroxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma ciclopropila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma ciclopropila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 é hidrogênio e R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma ciclopentila opcio- nalmente substituído com hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel de C4-6 heterocíclico contendo um ou dois heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir de O, N e S.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um grupo piperidinila ou grupo de anel de oxetanila.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam um grupo piperidin-3-ila ou um grupo oxe- tan-3-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R31 R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila de seis membros que contém um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substi- tuído com halo, amino ou Ci.e alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3, R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila selecionada de 2- oxo-1,2-diidro-pirimidinila, piridinila, pirimidinila, piridazinila ou piridazinila, cada qual opcionalmente substituída com metila ou amino.
Em certas modalidades de fórmula I, R31 R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados formam uma heteroarila selecionada a partir de 2-ΟΧΟ-1,2-diÍdro-pirimidin-4-ila, 2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-ilaJ 1-metil-2- oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-ila, 6-metil-piridin-3-ila, piridazin-4-ila, 6-amino- piridin-2-ila, 2-aminopirimidin-4-ila ou 2-amino-pirimidin-3-ila.
Em muitas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-5-ila opcio- nalmente substituído na posição 1 com C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hetero- C1-6 alquila, C3.6-cicloalquiIa, C3.6 cicloalquil-Ci-6 alquila ou ciano. Preferivel- mente em tais modalidades a posição 1 é substituído com Ci-e alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-e alquila, halo-Ci-e alquila, hetero- Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila, C3-6 cicloalquil-Ci-6 alquila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila substituí- do na posição 5 com Ci-β alquila.
Em certas modalidades de fórmula I1 R1 é tetrazol-1-ila substituí- da na posição 5 com halo-Ci-4 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila substituí- da na posição 5 com hetero-Ci-6 alquila selecionada de hidróxi-Ci-e alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila, Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila ou N,N-di-(Ci-6 alquii)- amino-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila substituí- da na posição 5 com halo-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com metila, etila, n-propila, n-butila, iso- propila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopropilmetila, trifluorometila, pentafluoro-etila, 1,1-difluoro-etila, 1 -metóxi-etila, 1-etóxi-etila, 2-metóxi-1- metil-etila, 1-hidróxi-etila ou dimetilaminometila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila substituí- do na posição 5 com metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila ou ciclopropilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é Cve alquila; Ci* alqui- lóxi-Ci-β alquila; hidróxi-Ci.6 alquila; Ci-6 alquilsulfanil-Ci-6 alquila; Ci-6 alquil- sulfonil-Ci-e alquila; amino-Ci-6 alquila; N-Ci-6 alquil-amino-Ci-6 alquila; N1N- di-Ci-e alquil-amino-Ci-e alquila; C3.7 cicloalquila; fenila opcionalmente substi- tuída; heteroarila ou heterociclil-Ci-e alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é N-Cv6 alquil-amino-Ci-
6 alquila substituída com halo.
Em certas modalidades de fórmula If R5 é Ci-6 alquilóxi-Ci-6 al- quila; hidróxi-Ci-e alquila; heteroarila ou heterociclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é Ci-6 alquilóxi-Ci.6 al- quila. Uma Ci-6alquilóxi-Ci.6 alquila é metoximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidróxi-Ci-6 alquila. Uma hidróxi-Ci-6 alquila preferida é hidroximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heteroarila.
Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila po- de ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila, imidazolila, tieni- la, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila, 3-oxo-2,3-diidro- isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imida- zo[4,5-b]piridinila, e benzimidazolila cada dos quais podem ser opcionalmen- te substituídos uma, duas ou três vezes com um grupo ou grupos indepen- dentemente selecionados de Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, halo-Ci-e alquila, halo, amino, N-Ci-6 alquil-amino ou N,N-di -(Ci-6 alquil)- amino. Mais preferivelmente, tal heteroarila pode ser opcionalmente substitu- ída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente sele- cionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, trifluorometila, amino, meti- lamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila po- de ser piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila ou tiazolila cada das quais pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independentemente selecionados de metila, etila, n-propila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades onde R5 é heteroarila, tal heteroarila po- de ser piridinila, pirimidinila ou pirazinila cada das quais pode ser opcional- mente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independen- temente selecionados a partir de metila, flúor, cloro, amino, metilamino ou dimetilamino.
Em certas modalidades de fórmula I, onde R5 é heteroarila, tal heteroarila pode ser tiofen-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, oxazol-
2-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila, imidazol- 1 -ila, pirazol-1 -ila, 3,5-dimetil-pirazol-1 -ila, 2-metil-tiazol-4-ila, 3-(2-cloro- fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, piridazin-3- ila, 2-metil-pirazol-3-ila, tiazol-5-ila, 1-metil-imidazol-2-iIa, 6-cloro-pirimidin-4-
ila, 4-etil-[1,2,4]-triazol-3-ila, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ila, 1,5-dimetil-pirazol-4- ila, 1,3-dimetil-pirazol-4-ila, 3-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, 3-(piridin-
3-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-ila, tetrazol-5-ila, pirazol-3-ila, 4-arnino-2-metil- pirimidin-5-ila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 6-metóxi-piridazin-3-ila, 3-oxo-2,3- diidro-isoxazol-5-ila, 3-metil-tiofen-2-ila, 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ila, 4-
metil-isoxazol-3-ila, 3-trifluorometil-pirazol-1-ila, 1 -metil-pirazol-3-ila, 3-metil- pirazol-1 -ila, õ-metil-S-trifluorometil-pirazoM -ila, 5-ciclopropil-3-trifluorometil- pirazol-1-ila, imidazo[2,1-b]-tiazol-6-ila, tiazol-4-ila, 2-propil-pirazol-3-ila, 2- etil-pirazol-3-ila, 5-amino-piridazin-2-ila, 3-amino-piridazin-2-ila, 3-cloro- piridazin-2-ila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 1-metil-imidazol-4-ila, 6-amino-piridin- 3-ila, 6 amino-piridazin-2-ila, 2-amino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-pirimidin-5- ila, 6 amino-piridin-2-ila, 2-metilamino-piridin-4-ila, 2-dimetilamino-piridin4-ila, 3-metil-2-dimetilamino-piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, 2-metil-piridin-4-ila, 6- metilamino-piridin-3-ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirimidin-4- ila, 6-dimetilamino-piridin-3-ila, 6-metilamino-piridin-3-ila, 2-metilamino- pirimidin-5-ila, 6-metil-piridin-3-ila, 4-metil-tiazol-2-ila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, imidazo[1,2-a]-piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 1 -etil-pirazol-3-ila, 3-metil- piridin-2-ila, 4-metil-tiazol-5-ila, 1 -etil-imidazol-2-ila, 1 -metil-pirazol-4-ila, imi- dazo[4,5-b]piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila, 6-fluoro-piridin-2-ila, 1,5- dimetil-pirazol-3-ila, 5-metil-piridin-2-ila, 6-trifluorometiI-piridin-3-ila, 5-metil- isoxazol-3-ila, 5-metil-imidazol-2-ila, 5-metóxi-benzimidazol-2-ila, e [1 ,2,4]triazol-3-ila, e 8-metil-imidazo[1,2-a] piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é heterociclil-Ci-6 alqui- Ia.
Em modalidades onde R5 é heterociclil-Ci.6 alquila, tal heteroci- clíl-Ci-6 alquila pode ser heterociclil-metila tal como, morfolinometila, piperi- dinil-metila, piperazinil-metila, tiomorfolinilmetila, pirrolidinilmetila ou azetidi- nilmetila, a porção de heterociclila de cada das quais pode ser opcionalmen- te substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos independente- mente selecionados de metila, metóxi, halo, metanossulfonila, oxo ou acetila.
Em modalidades onde R5 é heterociclilmetila, tal heterociclilmeti- Ia pode ser morfolin-4-il-metiia, 4-metanossulfonil-piperazin-1-il-metila, 4- acetil-piperazin-1 -il-metila, piperidin-1 -ila, tiomorfolin-4-il-metila, 4-metil- piperazin-1 -il-metila, 3-oxo-piperazin-1 -il-metila, 3-metóxi-piperidin-1 -il- metila, 4-metóxi-piperidin-1-il-metila, 4 hidróxi-piperidin-1-il-metila, 1-oxo- tiomorfolin-4-il-metila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-il-metila, azetidin-3-il-metila, 4- metanossulfonii-piperidin-1 -il-metila, 4-fluoro-piperidin-1 -il-metila, 4-acetii-3- metil-piperazin-1 -il-metila, 4-acetii-3,5-dimetii-piperazin-1 -il-metila, 2,6- dimetil-morfolin-4-il-metila, 4,4-difluoro-piperidin-1 -il-metila, 3-fluoro-piperidin- 1-il-metila, 4-metil-4-hidróxi-piperidin-1-il-metila ou 3-fluoro-4-metóxi- piperidin-1-il-metila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidroximetila, metoxi- metila, pirazin-2-ila ou 5-metil-pirazin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é hidroximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é metoximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é pirazin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula It R5 é 5-metil-pirazin-2-ila. Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquiiamino-Ci-e alquila, N,N-di- (Ci-6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-Ci-e alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-fiuoro-4-metil-feniia; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2- fiuoro-feniia; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é Ci-6 alquila; Ci-6 alquilóxi-Ci-6 alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Ci-6 alquilsulfanil-Ci-6 alquila; Ci-6 aiquiisulfonii- Ci-6 alquila; amino-Ci-6 alquila; N-Ci.6 alquil-amino-Ci.6 alquila; N,N-di-Ci-6 alquil-amino-Ci-6 alquila; C3.? cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; heteroarila ou heterociclil-Ci-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, N,N-di- (Ci-6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloaiquil-Ci-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3- fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5- dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é Ci-6 alquila; alquilóxi-Ci-6-Ci-6 alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Ci-6 alquilsulfanil-Ci-6 alquila; Ci-6 alquilsulfonil-Ci.6 alquila; amino-Ci-6 alquila; N-Ci-6 alquil-amino- Ci-e alquila; N,N-di-Ci.e alquil-amino-Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquila; fenila op- cionalmente substituída; heteroarila ou heterociclil-Ci-6 alquila. Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci.6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3.6 cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4- cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil- fenila; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é hidroximetila; me- toximetila; morfolin-4-ilmetila; piperidin-1-ilmetila opcionalmente substituída na posição 4 com metila, metanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfolin- 1-ila; piperidin-1-il-metila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, me- tóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazoli- la; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila, cada qual pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos selecionados independentemente a partir de metila, meti- lamino, dimetilamino e halo. Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-Ci-e alquila, C1.6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-β alquilamino-Ci.6 alquila, C3.6- cicloalquila ou C3.6 cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro- piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro- piridin-2-iia, 3,5-difluoro-piridin-2-iia ou 3,5-dicioro-piridin-2-ila; R3 é hidrogê- nio; R4 é hidrogênio; ou metila; e R5 é hidroximetila; metoximetila; morfolin-4- ilmetila; piperidin-1-il metila opcionalmente substituída na posição 4 com me- tila, metanossulfonila ou acetila; 1,1,-dioxo-tiomorfoIin-1-ila; piperidin-1-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos se- lecionados independentemente a partir de metila, metóxi ou halo; piridinila; pirimidinila; pirazinila; piridazinila; pirazolila; ou tiazolila; em que a piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirazolila e tiazolila, cada qual pode ser opcionalmente substituída uma ou duas vezes com um grupo ou grupos se- lecionados independentemente a partir de metila, metilamino, dimetilamino e halo.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-e alquila, halo-C-i-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-β alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, C3-S-Cicloalquila ou C3-6 cicloaiquil-Ci-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4- cloro-2-fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil- fenila; R3 é hidrogênio; e R4 e R5 juntos formam um grupo ciclopropila. Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-β alquila, halo-C-i-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 alquila, hÍdróxi-Ci-6 alquila, C1-6 alquilamino-Ci-6 alquila, C3-6- cicloalquila ou C3.6 cicloalquil-Ci.6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-iia, 5-cloro- piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro- piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5-dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogê- nio; e R4 e R5 juntos formam um grupo ciclopropila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci.6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, N,N-di-
I
(C1-6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3.6 cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2- fluoro-feniia; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 é hidrogênio; R4 é metila; e R5 é metoximetila, hidroximetila ou piridazin-2-ila.
nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-β alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamino-Ci.6 alquila, N,N-di- (Ci.6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3-e cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3- fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-ila, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5- dicloro-piridin-2-ila; R3 é hidrogênio; R4 é metila; e R5 é metoximetila, hidro- ximetila ou piridazin-2-ila. Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-e alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, N,N-di- (Ci-e alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3.6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-Ci-6 alquila; R2 é 4-metil-fenila; 2-fluoro-4-metil-fenila; 2-cloro-4-fluoro-fenila; 4-cloro-2- fluoro-fenila; 2,4-dicloro-fenila; 2,4-difluoro-fenila; ou 2-cloro-4-metil-fenila; R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é 5-metil-piridazin-2-ila.
nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-β alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, N,N-di- (Ci-6 alquil)-amino-Ci-6 alquila, C3-6-cicloalquila ou C3.6 cictoalquil-Ci-6 alquila; R2 é 5-metil-piridin-2-ila, 5-cloro-piridin-2-ila, 5-fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3- fluoro-piridin-2-ila, 5-metil-3-cloro-piridin-2-iia, 3,5-difluoro-piridin-2-ila ou 3,5- dicloro-piridin-2-ila; R3 e R4 são hidrogênio; e R5 é 5-metil-piridazin-2-ila.
mente substituída, R3 é hidrogênio e R4 é metila, os compostos objeto po- dem ser representados pela fórmula Ila ou fórmula llb:
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
Em certas modalidades da invenção onde R2 é fenila opcional-
13 .Nv
N-N
(Ha)
,13 /Nx
^f ff N-N
(IIb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que:
R11 e R12 cada qual independentemente é hidrogênio, Ci-6 alqui- la, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci.6haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano;
R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, hetero-Ci-6 alqui- la, C3-6-cicloalquila ou C3-6 cicloalquil-Ci-e alquila ou ciano; e
R5 é como aqui definido.
Em certas modalidades da invenção onde R2 é fenila opcional- mente substituída, e R3 e R4 são hidrogênio, os compostos objeto podem ser
representados pela fórmula Ilc ou fórmula lld:
15
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R , R , ReRj são como aqui definido.
Em certas modalidades da invenção os compostos objeto são de fórmula Illa ou lllb:
N-N
rvO
N-N
(IIIa) N_N (IIIb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5, R12 e R13 são co- mo aqui definido.
Em certas modalidades da invenção os compostos objeto são de fórmula Illc ou llid: 15
RV>
N-N
RV>
Ν—N
(IIIc) N~N (IIId)
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5j R12 e R13 são co- mo aqui definido.
Em certas modalidades da invenção onde R2 é piridinila opcio- nalmente substituída, R3 é hidrogênio e R4 é metila, os compostos objeto podem ser representados pela fórmula IVa ou fórmula IVb:
B« ^ ✓ R1V
Q ΓΜ- Q CH„
RV>
N-N
RV>
Ν—N
(IVa) (IVb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5, R11, R12 e R13 são como aqui definido.
Em certas modalidades da invenção onde R2 é piridinila opcio- nalmente substituída, e R3 e R4 são hidrogênio, os compostos objeto podem
ser representados pela fórmula IVc ou fórmula IVd:
RV>
N-N
RV>
N-N
(IVc) N~N (IVd)
ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, em que R5, R111 R12 e R13 são como aqui definido.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Md, IVa, IVb, IVc ou IVd, R11 é halo ou metila, e R12 é hidrogênio, halo ou metila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, Illbl Illcj llld, IVa, IVb, IVcou IVdf R5 é:
C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
hetero-Ci-6 alquila selecionada a partir de Ci-6 alquilóxi-Ci-6 alquila, hidróxi- Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfanil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquil-sulfinil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquil-sulfonil-Ci-e alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, e N,N-di-Ci-6 alquilamino-Ci-e alquila;
C3.7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cada qual opcionalmente substituída; arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída e naftila opcio- nalmente substituída;
heteroarila selecionada a partir de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazini- Ia1 tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadia- zolila, 3-0X0-2,3-diidro-isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imida- zo[1,2-a]piridínila, innidazo[4,5-b]piridinila, benzimidazolila, isoxazolila e isoti- azolila, cada qual opcionalmente substituída;
heterociclila selecionada a partir de piperdinila, piperazinila, morfolinila, tio- morfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfoIinila, piranila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, 2 oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]heptan-5-ila, e 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ila e azetidinila, cada qual opcionalmente substituída;
C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquila selecionada a partir de ciclopropil-Ci-e alquila, ci- clobutil-Ci-6 alquila, ciclopentiI-C1-6 alquila e cicloexil-Ci.6 alquila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída; heteroaril-Ci-6 alquila selecionada a partir de piridinil-Ci-6 alquila, pirimidinil- Ci-e alquila, piridazinil-Ci-6 alquila, pirazinil-Ci.6 alquila, furanil-Ci-6 alquila, tienil-Ci-6 alquila, pirrolil-Ci.6 alquila, oxazolil-Ci-6 alquila, tiazolil-Ci-e alquila, imidazolil-Ci-6 alquila, pirazolil-Ci-e alquila, triazolil-Ci-6 alquila, oxadiazolil-Ci- e alquila, 3-oxo-2,3-diidro-isoxazolil-Ci-6 alquila, imidazo[2,1-b]tiazolil-Ci.6 alquila, imidazo[1,2-a]pindinil-Ci-6 alquila, imidazo[4,5-b]piridinil-Ci.6 alquila, benzimidazolÍI-Ci-6 alquila, isoxazolil-Ci-6 alquila e isotiazolil-Ci-e alquila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída; heterociclil-Ci-6 alquila selecionada a partir de piperdinil-Ci-6 alquila, pipera- zinil-C-i-e alquila, morfolinil-Ci-6 alquila, tiomorfolinil-Ci-6 alquila, 1-oxo- tiomorfolinil-Ci_6 alquila, 1,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6 alquila, piranil-Ci-6 alquila, pirrolidinil-Ci-6 alquila, tetraidrofuranoil-Ci-6 alquila, 2-oxa-8-aza- espirò[4.5]decan-8-il-Ci-6 alquila, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-il-Ci-6 alquila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il-Ci-6 alquila e azetidin-Ci-6 alquila, a porção de heterociclila cada qual sendo opcionalmente substituída; arilóxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de fenóxi-Ci-6 alquila e naftilóxi-Ci-6 alquila, a porção de arila de cada qual sendo opcionalmente substituída; ou -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é como aqui definido.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I1 lia, llb, llc, Ildt llla, lllb, lllc, llld, IVa1 IVb, IVc ou IVd, R5 é:
Ci-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila; hetero-Ci-e alquila selecionada a partir de Ci-e alquilóxi-Ci-e alquila, hidróxi- C1-6 alquila, Ci-6 alquilsulfanÍI-Ci.6 alquila, Ci-e alquil-sulfinil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquil-sulfonil-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, N-Ci-6 alquilamino-Ci.6 alquila, e N,N-di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, as porções de alquila as quais podem ser opcionalmente substituídas com halo; C3.7cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cada qual opcionalmente substituída;
arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída e naftila opcio- nalmente substituída;
heteroarila seíecionadaa a partir de piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazini- Ia, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxadia- zolila, 3-0X0-2,3-diidro-isoxazolila, tetrazolila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imida- zo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinilat benzimidazolila, isoxazolila e isoti- azolila, cada qual opcionalmente substituída;
heterociclila selecionada a partir de piperdinila, piperazinila, morfolinila, tio- morfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidinil tetraídrofuranila e azetidinila, cada qual opcionalmente substituída; C3.7 cicloalquil-Ci-6 alquila selecionada a partir de ciclopropil-Ci-e alquila, ci- clobutil-Ci-6 alquila, ciclopentil-Ci-6 alquila e cicloexil-Ci-6 alquila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída; heteroaril-Ci-e alquila selecionada a partir de piridinil-Ci-6 alquila, pirimidinil- O-j-6 alquila, piridazinil-Ci-6 alquila, pirazinil-Ci-6 alquila, furanil-Ci-e alquila, tienil-Ci-6 alquila, pirrolil-Ci-6 alquila, oxazolil-Ci-6 alquila, tiazolil-Ci-6 alquila, imidazolil-Ci-e alquila, isoxazolil-Ci-6 alquila e isotiazolil-Ci-6 alquila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída; heterociclil-Ci-e alquila selecionada a partir de piperdinil-Ci-6 alquila, pipera- zinil-Ci-e alquila, morfolinil-Ci.6 alquila, tiomorfoliniI-Ci-6 alquila, 1-oxo- tiomorfolinil-Ci-e alquila, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinil-Ci-6 alquila, piranil-Ci-6 alquila, pirrolidinil-Ci-e alquil tetraidrofuranoil-Ci-6 alquila e azetidin-Ci-6 alquila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substituída; arilóxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de fenóxi-Ci-6 alquila e naftilóxi-Ci-6 alquila, a porção de arila de cada qual sendo opcionalmente substituída; ou -C(O)-R8OU-CH2-C(O)-R8,
em que R8 é como aqui definido.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Md, llla, Illb1 lllc, illd, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é Ci-6 alquila selecionada a par- tir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, Illd, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é hetero-Ci-6 alquila seleciona- da a partir de Ci.e alquilóxi -Ci-6 alquila, hidróxi -Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfa- nil-Ci-e alquila, Ci-β alquíl-sulfinil-Ci.6 alquila, Ci.6 alquil-sulfonil-C 1-6 alquila, amino-Ci-e alquila, N-Ci-6 alquilamino-Ci-e alquila e N,N-di-Ci-6 alquilamino- Ci.6 alquila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, Illd, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C3-?cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cada qual opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, Illd, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, Ilcj Ildj Ilial Illb1 Ittcl llld, IVa1 IVbj IVc ou IVd, R5 é heteroarila selecionada a par- tir de piridinila, pirimídinila, piridazinila, pirazinila, tienila, pirrolila, oxazoliia, tiazolila, imidazoliia, isoxazolila e isotiazolila, cada qual opcionalmente subs- tituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, Ilb1 Hcf lld, Illaj Illbj Illcj Illdj IVaj IVb, IVc ou IVdj R5 é heterociclila selecionada a partir de piperdinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo- tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, piranila, pirrolidinita e tetraidrofuranila, cada qual opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, Ilc1 lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVe ou IVd, R5 é C3-? eicloalquiI-Ci-6 alquila selecionada a partir de ciclopropil-Ci-6 alquila, ciclobutil-Ci-6 alquila, ciclopen- til-Ci_6 alquila e cicloexil-Ci-6 alquila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, Illcj llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroaril-Ci.6 alquila selecio- nada a partir de piridinil-Ci-6 alquila, pirimidinil-Ci-6 alquiia, piridazinil-Ci-a alquila, pirazinil-Ci.6 alquila, furanil-Ci-6 alquila, tienil-Ci-6 alquila, pirrolil-Ci-6 alquila, oxazolil-Ci-6 alquila, tiazolil-Ci-6 alquila, imidazolil-Ci-6 alquila, isoxa- zolil-Ci-6 alquila e isotiazolil-Ci-6 alquila, a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclil-Ci-e alquila sele- cionada a partir de piperdinil-Ci-6 alquila, piperazinil-Ci-6 alquila, morfoiinil-Ci- 6 alquila, tiomorfolinil-Ci.6 alquila, 1-oxo-tiomorfolinil-Ci-e alquila, 1,1-dioxo- tiomorfolinil-Ci-e alquila, piranil-Ci-6 alquila, pirrolidinil-Ci-6 alquila e tetraidro- furanoil-Ci.6 alquila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcional- mente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é arilóxi-Ci-6 alquila seleciona- da a partir de fenóxi-Ci.e alquila e naftilóxi-Ci-6 alquila, a porção de arila de cada qual sendo opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas If lia, llb, llc, lld, llla, Illbj Illcl llld, IVa1 IVb, IVc ou IVd, R5 é -C(O)-R8 e R8 é como aqui definido.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, Ila1 Ilbj Ilcj Ildj llla, Illbj Illcj Illdj IVaj IVb, IVc ou IVdj R5 é -CH2-C(O)-R8j em que R8 é como aqui definido.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, Ilbj Ncj lid, Illaj Illbj Illcj llld, IVaj IVb, IVcou IVd, R5 é:
C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila;
C1-6 alcóxi-Ci-e alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2- (metóxi)-etila, 2-(etóxi)-etila, 3-(metóxi)-propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3- metil-butila, 4-metóxi-butila ou 4-metóxi-4-metil-pentila;
Ci.6 alquilsulfanil-Ci-e alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etil- SUlfaniImetiIat 2-(metilsulfanil)-etila, 2-(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)- propila, 3-(etanil)-propila, 3-metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil- butila, e 4-metilsulf anil-4-metil-pentila; Ci-e alquilsulfonil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etil- sulfanilmetila, 2-(metilsulfonil)-etila, 2-(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)- propila, 3-(etanil)-propila, 3-metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil- butila e 4-metilsulfonil-4-metil-pentila;
hidróxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-etila, 3- hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, 3-hidróxi-3- metilbutila, 4-hidróxi-4-metilpentila, 2-hidróxi-2-etil-propilaJ 3-hidróxi-3- etilbutila e 4-hidróxi-4-etilpentila;
amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3- amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-2-metil-propilaí 3-amino-3- metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2-amino-2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4-etilpentila;
N-Ci-6 alquil-amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(N-metilamino)-etila, 3-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2- (N-metilamino)-2-metil-propila, 3-(N-metilamino)-3-metiIbutila, 4-(N- metilamino)-4-metilpentila, 2-(N-metilamino)-2-etil-propila, 3-(-metilamino)-3- etilbutil 4-(N-metilamino)-4-etilpentila, N-etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil- propila, 3-(N-etilamino)-3-metilbutila, 4-(N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N- etilamino)-2-etil-propila, 3-(N-etilamino)-3-etilbutila e 4-(N-etilamino)-4- eti Ipentila;
N,N-di-Ci-e alquil-amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de N1N- dimetilaminometila, 2-(N,N-dimetilamino)-etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N- dimetilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N- dimetilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-etilbutil 4-(N,N- dimetilamino)-4-etilpentila, Ν,Ν-dietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3- (N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-propi!a, 2-(N,N-dietilamino)-2- metil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4- metilpentila, 2-(N,N-dietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-etilbutila e 4-(N,N-dietilamino)-4-etilpentila;
C3-7 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila, cada qual opcionalmente substituída;
arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída, naft-1-ila op- cionalmente substituída e naft-2-ila opcionalmente substituída; heteroarila selecionada a partir de piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piri- midin-2-ila, pirida2in-3-ila, piridazin-4-ila, pirazin-2-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tia- zol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, isoxazol-3- ila, isoxazol-4-Íla, Ísoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotÍazol-4-ila e isotiazol-5-ila, cada qual opcionalmente substituída;
heterociclila selecionada a partir de piperdin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1- ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo- tiomorfolin-4-ila, piran-4-ila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-3-ila, tetraidrofurano-2- ila, tetraidrofurano-3-ila, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ila, 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]heptan-5-ila e 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ila, cada qual opcionalmente substituída;
C3.7 cicloalquil-Ci-e alquila selecionada a partir de ciclopropil-metila, ciclobutil- metila, ciclopentil-metila, cicloexil-metila, ciclopropil-etila, ciclobutil-etila, ci- clopentil-etila, cicloexil-etila, 3-(ciclopropil)-propila, 3-(ciclobutil)-propila, 3- (ciclopentil)-propila e 3-(cicloexil)-propila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmente substituída;
heteroaril-Ci-6 alquila selecionada a partir de piridin-2-ilmetila, piridin-3- ilmetila, piridin-4-ilmetila, pirimidin-2-ilmetila, piridazin-3-ilmetila, piridazin-4- ilmetila, pirazin-2-ilmetila, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, tien-2-ilmetila, ti- en-3-ilmetila, pirrol-1 -ilmetila, pirrol-2-ilmetila, pirrol-3-ilmetila, oxazol-2- ilmetila, oxazol-4-ilmetila, oxazol-5-ilmetila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-ilmetila, tiazol-5-ilmetila, imidazol-1-ilmetila, imidazol-2-ilmetNa, imidazol-4-ilmetila, Isoxazol-S-Ilmetila, isoxazol-4-ilmetila, Ísoxazol-5-ilmetila, isotiazol-3-ilmetila, isotiazol-4-ilmetila, isotiazol-5-ilmetila, piridin-2-iletila, piridin-3-iletila, piridin- 4-iletila, pirimidin-2-iletila, piridazin-3-iletila, piridaziη-4-iletila, pirazin-2-iletila, furan-2-iletila, furan-3-iletila, tien-2-iletila, tien-3-iletila, pirrol-1-iletila, pirrol-2- iletila, pirrol-3-iletila, oxazol-2-iletila, oxazol-4-iletila, oxazol-5-iletila, tiazol-2- iletila, tiazol-4-iletila, tiazol-5-iletila, imidazol-1-iletila, imidazol-2-iletila, imida- zol-4-íletÍla, isoxazol-3-iletila, isoxazol-4-íletila, isoxazol-5-iletila, isotiazol-3- iletila, isotiazol-4-iIetila, isotiazol-5-iletila, 3-(piridin-2-il)-propila, 3-(piridin-3-il)- propila, 3-(piridin-4-il)-propila, 3-(piri midin-2-il)-propila, 3-(piridazin-3-il)- propila, 3-(piridazin-4-il)-propila, 3-(pirazin-2-il)-propila, 3-(furan-2-il)-propila, 3-(furan-3-il)-propila, 3-(tien-2-il)-propila, 3-(tien-3-il)-propila, 3-(pirrol-1 -il)- propila, 3-(pirrol-2-il)-propila, 3-(pirrol-3-il)-propilas 3-(ox azol-2-il)-propila, 3- (oxazol-4-il)-propila, 3-(oxazol-5-il)-propila, 3-(tiazol-2-il)-propila, 3-(tiazol-4- il)-propila, 3-(tiazol-5-il)-propila, 3-(imidazol-1-il)-propila, 3-(imidazol-2-il)- propila, 3-(imidazol-4-il)-propila, 3-(isoxazol-3-il)-propila, 3-(isoxazol-4-il)- propila, 3-(isoxazol-5-il)-propila, 3-(isotiazol-3-il)-propila, 3-(isotiazol-4-il)- propila e 3-(iso tiazol-5-il)-propíla, a porção de heteroarila de cada qual sen- do opcionalmente substituída;
heterociclil~Ci-6 alquila selecionada a partir de piperdin-1-ilmetila, piperdin-4- ilmetila, piperazín-1-ilmetila, morfolin-4-ilmetila, tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo- tiomorfolin-4-ilmetila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetila, piran-4-ilmetila, pirroli- din-1 -ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, tetraidrofurano-2-ilmetila, tetraidrofurano-3- ilmetila, piperdin-1 -iletiia, piperdin-4-iletila, piperazin-1-iletila, morfolin-4- iletila, tiomorfolin-4-iletila, 1-oxo-tiomorfolin-4-iletila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4- iletila, piran-4-iletila, pirrolidin-1-iletila, pirrolidin-3-iletila, tetraidrofurano-2- iletila, tetraidrofuran-3-iletila, 3-(piperdin-1-il)-propila, 3-(piperdin-4-il)-propila, 3-(piperazin-1 -il)-propila, 3-(morfolin-4-il)-propila, 3-(tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propila, 3- (piran-4-il)-propila, pirrolidin-1-il)-propila, 3-(pirrolidin-3-il)-propila, 3- (tetraidrofurano-2-il)-propila, 3-(tetraidrofurano-3-il)-propila, 2-oxa-8-aza- espiro[4.5]decan-8-ilmetila, 2-oxa-5-aza-bi ciclo[2.2.1]heptan-5-ilmetila, 3- oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ilmetila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substituída; ou -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, N-Cv6 alquil-amino, N,N di-Ci-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3.6 cicloalquilóxi. Preferivelmente em tais modalidades R8 é Ci-6 alquiló- xi, N-C1-6 alquil-amino ou N,N-di-Ci-6 alquil-amino.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, Ilai llb, llc, IId, llia, lllb, lllc, lild, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é Ci-6 alquila selecionada a par- tir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Ildf llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é Cv6 alcóxi-Cí-e alquila sele- cionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etila, 2-(etóxi)-etila, 3-(metóxi)-propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3-metil-butila, 4-metóxi-butila ou 4-metóxi-4-metil-pentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Md, llla, lllb, llíc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é Ci* alquilsulfanil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfanii)- etila, 2-(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3- metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil-butila e 4-metilsulfanil-4- metil-pentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Ild1 llla, Illb1 lllc, llld, IVa, IVb1 IVc ou IVd, R5 é Ci-6 alquilsulfonil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfonil)- etila, 2-(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3- metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil-butila e 4-metilsulfonil-4- metil-pentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, ilb, llc, Ildj llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é hidróxi-Ci-6 alquila seleciona- da a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 4-hidróxi-4-metilpentila, 2- hidróxi-2-etil-propila, 3-hidróxi-3-etiIbutiIa e 4-hidróxi-4-etilpentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, llid, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é amino-Ci-6 alquila seleciona- da a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-2-metil-propila, 3-amino-3-metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2- amino-2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4-etilpentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é N-Cv6 alquil-amino-Ci-6 aiqui- Ia selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(N-metilamino)-etila, 3-(N- metilamino)-propi!a, 2-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-2-metil- propila, 3-(N-metilamino)-3-metilbutila, 4-(N-metilamino)-4-metilpentila, 2-(N- metilamino^-etil-propila, 3-(-metilamino)-3-etilbutil 4-(N-metilamino)-4- etilpentila, N-etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)-propila, 2- (N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(N-etilamino)-3- metilbutila, 4-(N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-2-etil-propila, 3-(N- etilamino)-3-etilbutila e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas l, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é N,N-di-Ci-6 alquil-amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de Ν,Ν-dimetilaminometila, 2-(NJN-dimetilamino)- etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-<N,N- dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N- dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N- dimetilamino)-3-etilbutil 4-(N,N-dimetilamino)-4-etilpenti1a, N1N-
dietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3-(N,N-dietilamino)-propila, 2- (N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N- dietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N- dietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-etilbutila e 4-(N,N- dietilamino)-4-etilpentila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Ildl llla, lllb, (lio, Illdj IVa1 IVbj IVc ou IVdj R5 é Cs-ycicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, eiclobutila, ciclopentila e cicloexila, cada qual opcio- nalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Ildt Illaj Illb1 lllc, Illd1 IVa, IVbj IVc ou IVdj R5 é arila selecionada a partir de fenila opcionalmente substituída, naft-1-ila opcionalmente substituída e naft- 2-ila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas Ij Ilat llb, llc, lld, llla, lllb, Illcj Illdj IVaj IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroarila selecionada a par- tir de piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, piridazin-3-ila, piri- dazin-4-ila, pirazin-2-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, oxazol-2- ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazoI-1- ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila e isotiazol-5-ila, cada qual opcionalmente substi- tuída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R6 é heterociclila selecionada a partir de piperdin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1 -ila, morfolin-4-ila, tiomorfo- lin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila, piran-4-ila, pirroli- din-1-ila, pirrolidin-3-ila, tetraidrofurano-2-ila e tetraidrofuran-3-ila, cada qual opcionalmente substituída. Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, Ila, llb, llc,
lld, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é C3-7 cicloalquil-C^ alquila selecionada a partir de ciclopropil-metila, ciclobutil-metila, ciclopentil-metila, cicloexil-metila, ciclopropil-etila, ciclobutil-etila, ciclopentil-etila, cicloexil-etila, 3-(ciclopropil)-propila, 3-(ciclobutil)-propila, 3-(ciclopent il)-propila e 3- (cicloexil)-propila, a porção de cicloalquila de cada qual sendo opcionalmen- te substituída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, Ilcj
lld, llla, Illb1 Illcj llld, IVa1 IVb, IVc ou IVd1 R5 é heteroaril-Ci-6 alquila selecio- nada a partir de piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, pirimidin- 2-ilmetila, piridazin-3-ilmetila, piridazin-4-ilmetila, pirazin-2-ilmetila, furan-2- ilmetila, furan-3-ilmetila, tien-2-ilmetila, tien-3-ilmetila, pirrol-1-ilmetila, pirrol- 2-ilmetila, pirrol-3-ilmetila, oxazol-2-ilmetiIa, oxazol-4-ilmètila, oxazol-5- ilmetila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-ilmetila, tiazol-5-ilmetila, imidazol-1-ilmetila, imidazol-2-ilmetila, imidazol-4-ilmetila, isoxazol-3-ilmetila, isoxazol-4-ilmetila, isoxazol-5-ilmetila, isotiazol-3-ilmetila, isotiazol-4-ilmetila, isotiazol-5-ilmetila, piridin-2-iletila, piridin-3-iletila, piridin-4-iletiIa, pirimidin-2-iletila, piridazin-3- iletila, piridazin-4-iletila, pirazin-2-iletila, furan-2-iletila, furan-3-iletila, tien-2- iletila, tien-3-iletila, pirrol-1-iletila, pirrol-2-iletila, pirrol-3-iletila, oxazol-2-iletila, oxazol-4-iletila, oxazol-5-iletila, tiazol-2-iletiia, tiazoI-4-iletila, tiazol-5-iletila, imidazol-1-iletila, imidazoI-2-iletila, imidazol-4-iletila, isoxazol-3-iletila, isoxa- zol-4-iletila, isoxazol-5-iletila, isotiazol-3-iletila, isotiazol-4-iletila, isotiazol-5- iletila, 3-(piridin-2-il)-propila, 3-(piridin-3-il)-propila, 3-(piridin-4-il)-propila, 3- (pirimidin-2-il)-propila, 3-(piridazin-3-il)-propila, 3-(pirid azin-4-il)-propila, 3- (pirazin-2-il)-propila, 3-(furan-2-il)-propila, 3-(furan-3-il)-propila, 3-(tien-2-il)- propila, 3-(tien-3-il)-propila, 3-(pirrol-1 -il)-propila, 3-(pirrol-2-il)-propila, 3- (pirrol-3-il)-propila, 3-(oxazol-2-il)-propila, 3-(oxazol-4-il)-propila, 3-(oxazol-5- il)-proplla, 3-(tiazol-2-il)-propila, 3-(tiazol-4-il)-propila, 3-(tiazol-5-il)-propila, 3- (imidazol-1 -il)-propila, 3-(imidazol-2-il)-propila, 3-(imidazol-4-il)-propila, 3- (isoxazol-3-il)-propila, 3-(isoxazol-4-il)-propila, 3-(isoxazot-5-il)-propila, 3- (isotiazol-3-il)-propila, 3-(isotiazol-4-il)-propila e 3-(isotiazol-5-il)-propilaf a porção de heteroarila de cada qual sendo opcionalmente substituída. Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, Mc,
lld, llla, Itlb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclil-Ci-e alquila sele- cionada a partir de piperdin-1-ilmetila, piperdin-4-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, morfolin-4-ilmetila, tiomorfolin-4-ilmetila, 1 -oxo-tiomorfolin-4-ilmetila, 1,1- dioxo-tiomorfolin-4-ilmetila, piran-4-ilmetila, pirrolidin-1-ilmetila, pirrolidin-3- ilmetila, tetraidrofurano-2-ilmetiia, tetraidrofuran-3-ilmetila, piperdin-1-iletila, piperdin-4-iletila, piperazin-1-iietila, morfolin-4-iletila, tiomorfolin-4-iletila, 1- oxo-tÍomorfolin-4-iletila, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-iletila, piran-4-iletila, pirrolidin- 1-iletila, pirroltdin-3-iletila, tetraidrofuran-2-iietiia, tetraidrofurano-3-iletila, 3- (piperdin-1 -ii)-propila, 3-(piperdin-4-il)-propila, 3-(piperazin-1 -il)-propila, 3- (morfolin-4-il)-propila, 3-(tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(1-oxo-tiomorfoiin-4-il)- propila, 3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propila, 3-(piran-4-il)-propila, pirrolidin-1- iI)-propila, 3-(pirroíidin-3-il)-propila, 3-(tetraidro furan-2-il)-propila, 3- (tetraidrofurano-3-il)-propÍla, 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decan-8-ilmetila, 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]heptan-5-ilmetila, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8- ilmetila, a porção de heterociclila de cada qual sendo opcionalmente substi- tuída.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, Ilb1 llc,
Md, Illa1 lllb, Illov llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é -C(O)-R81 em que R8 é Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, N-Ci-6 alquil-amino, N,N-di-Ci-6 alquil-amino, heteroci- clila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, lie, Ildl llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é CH2-C(O)-R81 em que R8 é C1-6 alquila, Ct-e alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di-Ci-6 alquil-amino, hete- rociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3.6 cicloalquilóxi.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Ild, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVbj IVcou IVd, R5 é: hetero-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil- pentan-1-ila e metoximetila;
heterociclil-Ci-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1- ilmetila, piperazin-1 -ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil- piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1- ilmetila, 3-óxi-piperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4- fluoropiperidin-1 -ilmetila, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilmetila, 3-fluoro-piperidin-1 - ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1 -ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1 -ilmetila, 4-hidróxi- piperidin-1-ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1 -ítmetíía, 4-metóxi-3-fluoro-piperidin- 1 -ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1 -óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1- dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila; ou
heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc,
I IcJ, Illal lllb, 11 Ic, llld, IVa, IVb1 IVc ou IVd1 R5 é hetero-C^ alquila seleciona- da a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Ild1 llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heterociclil-Ci-6 alquila sele- cionada a partir de morfolin-4-Ílmetila, piperidin-1 -ilmetila, piperazin-1 - ilmetila, tiomorfolin-1 -ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil- piperazin-1 -ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1 -ilmetila, 3-óxi-piperazin-1 - ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4-fluoropiperidin-1 -ilmetila, 4,4-difluoropíperidin-1-ilmetila, 3-fluoro-piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi- piperidin-1 -ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1 -ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1 -ilmetila, 3-hidroxipiperidin-1 -ilmetila, 4-metóxi-3-fluoro-piperidin-1 -ilmetila, 2,6-dimetil- morfolin-4-ilmetila, 1 -óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1 -dióxi-tiomorfolin-4- ilmetila.
Em certas modalidades de quaisquer das fórmulas I, lia, llb, llc, Md, llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é heteroarila selecionada a par- tir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-Ci-β alquila, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é Ci-e alquila; Ci-6 alquilóxi -Ci-6 alquila; hidróxi-Ci-6 alquila; Ci-6 alquilsulfanil- Ci-6 alquila; Ci-e alquilsulfonil-Ci-6 alquila; amino-Ci-6 alquila; N-Cv6 alquil- amino-Ci-6 alquila; N,N-di-Ci.6 alquil-amino-Ci-6 alquila; C3-7Cieloalquila; feni- la opcionalmente substituída; naftila opcionalmente substituída; piridinila op- cionalmente substituída; pirazinila opcionalmente substituída; piradizinila op- cionalmente substituída; tiazolila opcionalmente substituída; piperidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; piperazinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; morfolinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; tiomorfolinil-Ci.6 alquila opcionalmente substituída; pirrolidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; ou -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)-R8, em que R8 é Ci-6 alquila, C1^ al- quilóxi, N-C1.6 alquil-amino, N,N-di-Ci-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 ci- cloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi. Quando R8 é heterociclila, heterociclila preferida inclui morfolinila e piperidinila, cada qual opcionalmente substituí- da.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-β alquila ou C3-6-cicloalquÍla; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-β alquila selecionada a par- tir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-íla opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-C-t-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquilóxi-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-6 alquilóxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etÍla, 2- (etóxi)-etila, 3-(met óxi)-propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3-metil-butila, 4- metóxi-butila e 4-metóxi-4-metil-pentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci^ alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 alquila ou C3.6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é C1-6 alquilsulfanil-Ci-e alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-6 alquilsul- fanil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfanil)-etilaJ 2-(etilsulfanil)-etila, 3-(metilsuIfanil)-propila, 3-(etanil)- propila, 3-metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil-butila e 4- metilsulfanil-4-metil-pentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C^e alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é Ci-6 alquilsulfonil-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-e alquilsul- fonil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfonilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfonil)-etila, 2-(etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3-(etanil)- propila, 3-metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil-butila e 4- metilsulfonil-4-metil-pentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hidróxi-Ci-e aiquila. Em tais modalidades R5 pode ser hidróxi-Ci-6 alquila se- lecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi- propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, 3-hidróxi-3-metilbutila, 4-hidróxi-4- metilpentila, 2-hidróxi-2-etil-propila, 3-hidróxi-3-etilbutila e 4-hidróxi-4- etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-β alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é R5 é amino-Ci-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2- amino-propila, 2-amino-2-metil-propila, 3-amino-3-metilbutila, 4-amino-4- metilpentila, 2-amino-2-etil-propila, 3-amino-3-etilbutila e 4-amino-4- etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é N-CiI-6 alquil-amino-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser N-C1-6 al- quil-amino-Ci.6 alquila selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(N- metilamino)-etila, 3-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2-(N- metilamino)-2-metil-propila, 3-(N-metilamino)-3-metilbutila, 4-(N-metilamino)- 4-metilpentila, 2-(N-metilamino)-2-etil-propila, 3-(-metilamino)-3-etilbutila 4- (N-metilamino)-4-etilpentiia, N-etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N- etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3- (N-etilamino)-3-metilbutila, 4-(N-etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-2- etil-propila, 3-(N-etilamino)-3-etilbutila e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C-ι-β alquila, halo-Ci.e alquila, C1-6 alcóxi-Ci-e alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é Ν,Ν-di-Ci-e alquil-amino-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser N1N- di-Ci-e alquil-amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de N,N- dimetilaminometila, 2-(N,N-dimetilamino)-etila, 3-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N- dimetilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N- dimetilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-etilbutil, 4-(N,N- dimetilamino)-4-etilpentila, Ν,Ν-dietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3- (N,N-dietilamino)-propila, 2-(NJN-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-2- metil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4- metilpentila, 2-(N,N-dietilamino)-2-etil-propila, S-ÍN.N-dietilaminoJ-S-etilbutila e 4-(N,N-dietilamino)-4-etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-β alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3.6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é fenila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser fenila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com Ci-e al- quila, Ci-e alquilóxi, halo, Ci-6 halo alquila, hetero-Ci-e alquila, Ci-6 alquilsul- fonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é fenila substituída uma ou duas vezes com halo, ciano, trifluorometila, metanossulfonila, metóxi ou metila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-Ci-β alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piridinila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5. pode ser piridin- 2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila, cada qual opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com Ci-β alquila, Ci-β alquilóxi, halo, Ci- 6haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas mo- dalidades R5 é piridin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é pirazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser pirazin-2-Íla opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, Ci.e alquilóxi, halo, Ci-6haloalquila, hetero-Ci-e alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é pirazin-2-ila
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-Ci-e alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 alquila ou C3.6-cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é pirimidinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser pirimidin-2-ila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci-6haloalquila, hetero-Ci-e alquila, Ci.6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é pirimidin-2-ila. Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com Ci-β alquila, halo-Ci-e alquila, Ci-e alcóxi-Ci-β alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piridazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser piridazin-3-ila opcionalmente substituída uma vez, duas vezes ou três vezes com C1-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci.6haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é piridazdin-3-ila Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci.6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é tiazolila opcionalmente substituída. Em certas modalidades R5 pode ser tia- zolil-2-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com Ci-6 alquila, Ct- 6 alquilóxi, halo, Ci-6 haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-e alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piperidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser piperidin-1 -ilmetila, 4-hidróxi-piperidini-1-ilmetila, 4-metóxi-piperidin- 1 -ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4-fluoro-piperidin-1 -ilmetila ou 4,4-difluoropiperidin-1 -ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C-i-e alquila, halo-Ci-β alquila, Ci-e alcóxi-Ci-e alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é piperazinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser piperazin-1-ilmetila, 4-metil-piperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil- piperazin-1 -ilmetila, 4-acetil-piperazin-1 -ilmetila, 3-metil-piperazin-1 -ilmetila,
3.4-dimetil-piperazin-1 -ilmetila, 3-metil-4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetila, 3-metil-4-acetil-piperazin-1 -ilmetila, 3,5-dimetil-piperazin-1-ilmeti!a, 3,4,5-
trimetil-piperazin-1 -ilmetila, 3,5-dimetil-4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetila,
3.5-dimetil-4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-(pirimidin-2-il)-piperazin-1-ifmetila ou 3-metóxi-piperazin-1 -ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci.6 alquila, halo-Ci-e alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é morfolinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser morfolin-4-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1 -ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-β alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é tiomorfolinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetila ou 1,1,-dioxo- tiomorfolin-4-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio-
nalmente substituída na posição 5 com C-ι-β alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-Ci_6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é pirrolidinil-Ci-e alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades R5 pode ser pirroiidin-1 -ilmetila ou 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-e alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é -C(O)-R8j em que R8 é Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di- C1.6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é -CH2-C(O)-R8, em que R8 é Ci-β alquila, Ci-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, Ν,Ν-di-Ci-e alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-e ciclo- alquilóxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hetero-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil- pentan-1-ila e metoximetila; heterociclil-Ci-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1 -ilmetila, piperazin-1 -ilmetila, tiomorfolin-1 - ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4- acetil-3-metil-piperazin-1 -ilmetila, 3-óxi-piperazin-1 -ilmetila, 4-
metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4-fluoropiperidin-1 -ilmetila, 4,4-di fluoro- pipendin-1 -ilmetila, 3-fluoro-piperidin-1 -ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1 -ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1-ilmetila, 3-hidróxi piperidin- 1 -ilmetila, 4-metóxi-3-fluoro-piperidin-1 -ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1-óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1-dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila; ou heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é hetero-Ci-e alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil- pentan-1-ila e metoximetila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-e alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-Ci-e alquila ou C3-e cicloalquila; R2 é fenila uma ou duas vezes substi- tuída com fluoro, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é heterociclil-Ci-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1 - ilmetila, piperazin-1-ilmetila, tiomorfolin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil- piperazin-1 -ilmetila, 4-acetil-piperazin-1 -ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1 - ilmetila, 3-óxi-piperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4- fluoropiperidin-1 -ilmetila, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilmetila, 3-fluoro-piperidin-1 - ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi- piperidin-1 -ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-fluoro-piperidin- 1-ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1-óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1- dióxi-tiomorfolin-4-ilmetíla.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é tetrazol-1-ila opcio- nalmente substituída na posição 5 com Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquiia, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; R2 é fenila substituída uma ou duas vezes com flúor, cloro ou metila; R3 e R6 são hidrogênio; R4 é metila; e R5 é heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Ilbj R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 aiquila ou ciclopropila; e R5 é Ci-β alquila; Ci-e alquilóxi -Ci-e alqui- la; hidróxi-Ci-6 alquila; Ci-6 alquilsulfanil-Ci-e alquila; Ci-6 alquilassulfonil-Ci-6~ alquila; amino-Ci-6 alquila; N-Ci.e alquil-amino-Ci-6 alquila; N,N-di-Ci-6 alquii- amino-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; fenila opcionalmente substituída; naftila opcionalmente substituída; piridinila opcionalmente substituída; pirazinila opcionalmente substituída; piradizinila opcionalmente substituída; tiazolila opcionalmente substituída; piperidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; piperazinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; morfolinil-Ci-e alquila op- cionalmente substituída; tiomorfolinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; pirrolidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída; ou -C(O)-R8 ou -CH2-C(O)- R81 em que R8 é Ci-6 alquila, Ci-6 alquilóxi, N-C1-6 alquil-amino, N,N-di-Ci-6 alquil-amino, heterociclila, N-C3-6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquilóxi.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Nb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-6 aiquila ou ciclopropila, e R5 é Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e isopentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Nb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é Ci-6 alquilóxi-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-6 alquilóxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de metoximetila, etoximetila, 2-(metóxi)-etila, 2-(etóxi)-etila, 3-(metóxi)-propila, 3-(etóxi)-propila, 3-metóxi-3-metil-butiIa, 4-metóxi-butila, e 4-metóxi-4-metil- pentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou
metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é C1-6 alquilsulfanil-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-6 atquilsulfanil-Ci-6 alquila selecionada a partir de metilsulfanilmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfanil)-etila, 2- (etilsulfanil)-etila, 3-(metilsulfanil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3- metanossulfanil-3-metil-butila, 4-metanossulfanil-butila, e 4-metilsulfanil-4- metil-pentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é Ci-e alquilsulfonil-Ci-6 alquila. Em tais modalidades R5 pode ser Ci-6 alquilsulfonil-Ci.6 alquila selecionada a partir de metilsulfonjlmetila, etilsulfanilmetila, 2-(metilsulfonil)-etila, 2- (etilsulfonil)-etila, 3-(metilsulfonil)-propila, 3-(etanil)-propila, 3- metanossulfonil-3-metil-butila, 4-metanossulfonil-butila, e 4-metilsulfonil-4- metil-pentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é hidróxi-Ci-6 alquila. Em tais modali- dades, R5 pode ser hidróxi-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila,
2-hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, 3- hidróxi-3-metilbutila, 4-hidróxi-4-metilpentila, 2-hidróxi-2-etil-propila, 3-
hidróxi-3-etilbutila e 4-hidróxi-4-etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é amino-Ci-6 alquila. Em tais modali- dades, R5 pode ser amino-Ci-6 alquila selecionada a partir de amino-metila, 2-amino-etila, 3-amino-propila, 2-amino-propila, 2-amino-2-metil-propila, 3- amino-3-metilbutila, 4-amino-4-metilpentila, 2-amino-2-etil-propila, 3-amino-
3-etilbutila e 4-amino-4-eti Ipenti Ia.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é N-Ci-6 alquil-amino-Ci.6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser N-Ci-6 alquil-amino-Ci.6 alquila selecionada a partir de N-metilaminometila, 2-(N-metilamino)-etila, 3-(N-metilamino)- propila, 2-(N-metilamino)-propila, 2-(N-metilamino)-2-metil-propila, 3-(N- metilamino)-3-metilbutila, 4-(N-metilamino)-4-metilpentila, 2-(N-metilamino)- 2-etil-propila, 3-(-metilamino)-3~etilbutila 4-(N-metilamino)-4-etilpentila, N- etilaminometila, 2-(N-etilamino)-etila, 3-(N-etilamino)-propila, 2-(N-etilamino)- propila, 2-(N-etilamino)-2-metil-propila, 3-(N-etilamino)-3-metilbutila, 4 (N- etilamino)-4-metilpentila, 2-(N-etilamino)-2-etil-propila, 3-(N-etilamino)-3- etilbutila, e 4-(N-etilamino)-4-etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Ilbi R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é N,N-di-Ci-6 alquil-amino-Ci-6 alquila. Em tais modalidades, R5 pode ser N,N-di-Ci-6 alquil-amino-Ci.6 alquila sele- cionada a partir de Ν,Ν-dimetilaminometila, 2-(N,N-dimetilamino)-etila; 3- (N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N-dimetilamino)-propila, 2-(N,N- dimetilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N-dimetilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N- dimetilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N-dimetilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N- dimetilamino)-3-etilbutila 4-(N,N-dimetilamino)-4-etilpentila, N,N- dietilaminometila, 2-(N,N-dietilamino)-etila, 3-(N,N-dietilamino)-propila, 2- (N,N-dietilamino)-propila, 2-(N,N-dietilamino)-2-metil-propila, 3-(N,N- dietilamino)-3-metilbutila, 4-(N,N-dietilamino)-4-metilpentila, 2-(N,N- dietilamino)-2-etil-propila, 3-(N,N-dietilamino)-3-etilbutila, e 4-(N,N- dietilamino)-4-etilpentila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Mb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é fenila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser fenila opcionalmente substituída uma, du- as ou três vezes com Ci-6 alquila, Ci.6 alquilóxi, halo, Ci-6haloalquila, hetero- Ci-6 alquila, Ci-e alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades, R5 é fenila substituída uma ou duas vezes com halo, ciano, trifluorometila, metanossul- fonila, metóxí ou metila. Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou
metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é piridinila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila cada qual opcionalmente substituída uma, duas ou três vezes com Ci-6 al- quila, Ci-6 alquilóxi, halo, Ci.6haloalquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfo- nila ou ciano. Em certas modalidades, R5 é piridin-2-íla.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Nb, R11 é flúor, cloro ou
metila, R12 é hidrogênio, fiúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci.e alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é pirazinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R5 pode ser pirazin-2-iia opcionalomente substituído uma, duas ou três vezes com Ci-e alquila, C-i-e alquilóxi, halo, Ci-e halo alqui- Ia, hetero-Ci-6 alquila, Ci.6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalidades R5 é pirazin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Cve alcóxi-C-i-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é pirímidinila opcionalmente substituí- da. Em certas modalidades, R5 pode ser pirimidin-2-ila opcionalmente substi- tuída uma, duas ou três vezes com Ci-e alquila, Ci-β alquilóxi, halo, Ci-β halo alquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalida- des, R5 é pirimidin-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é piridazinila opcionalmente substituí- da. Em certas modalidades, R5 pode ser piridazin-3-ila opcionalmente substi- tuída uma, duas ou três vezes com Ci-e alquila, C1-6 alquilóxi, halo, C1-6 halo alquila, hetero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano. Em certas modalida- des, R5 é piridazin-3-ila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metiia, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é tiazolila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R5 pode ser tiazolil-2-ila opcionalmente substituída uma ou duas vezes com Ci-e aiquila, Ci-β alquilóxi, halo, Ci-6haloalquila, he- tero-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonila ou ciano.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci.6 alquila, Ci-e alcóxi"Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é piperidinil-Ci.6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi- piperidini-1 -ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1 -ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin- 1-ilmetila, 4-fluoro-piperidin-1-ilmetila ou 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é piperazinil-Ci-6 alquila opcionalmen- te substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser piperazin-1-ilmetila, 4-metil- piperazin-1-ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-piperazin- 1-ilmetila, 3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3,4-dimetil-piperazin-1-ilmetila, 3-metil- 4-metanossulfonil-piperazin-lTÍImetila, 3-metil-4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 3,5-dimetil-piperazin-1 -ilmetila, 3,4,5-trimetil-piperazin-1 -ilmetila, 3,5-dimetil- 4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetila, 3,5-dimetil-4-acetil-piperazin-1 -
ilmetila, 4-(pirimidn-2-il)-piperazin-1 -ilmetila ou 3-metóxi-piperazin-1 -ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Nb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é morfolinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser morfolin-4-ilmetila. Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou
metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio ou Ci.6 alquila, e R5 é tiomorfolinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser tiomorfolin-4-ilmetila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetila ou 1,1,-dioxo- tiomorfolin-4-ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou
metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-e alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é pirrolidinil-Ci-6 alquila opcionalmente substituída. Em tais modalidades, R5 pode ser pirrolidin-1-ilmetila ou 3- hidroxipirrolidin-1 -ilmetila. Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou
metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci.e alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é -C(O)-R8, em que R8 é Ci.6 alquila, Ci-6 alquilóxi, N-Ci-6 alquil-amino, N,N-di-Ci-6 alquil-amino, heterociclila, N- C3.6 cicloalquil-amino ou C3.6 cicloalquiloxi.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Nb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-e alquila ou ciclopropila, e R5 é -CH2-C(O)-R8, em que R8 é Ci-6 al- quila, C1-6 alquilóxi, N-C1^ alquil-amino, N,N-di-Ci.6 alquil-amino, heterocicli- la, N-C3.6 cicloalquil-amino ou C3-6 cicloalquiloxi.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-e alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é hetero-Ci-β alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila; heteroci- clil-Ci-e alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin-1 -ilmetila, tiomorfolin-1 -ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1 - ilmetila, 4-acetil-piperazin-1-ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1-ilmetila, 3- óxi-piperazin-1 -ilmetila, 4-metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4- fIuoropiperidin-1 -ilmetila, 4,4-difluoropiperidin-1-ilmetila, 3-fluoro-piperidin-1- ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 3-metóxi-piperidin-1-ilmetila, 4-hidróxi- piperidin-1-ilmetila, 3-hidróxi piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-fluoro-piperidin- 1-ilmetila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetila, 1-óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1- dióxi-tiomorfolin-4-ilmetila; ou heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é hetero-Ci-6 alquila selecionada a partir de hidroximetila, 2-hidróxi-2-metil-pentan-1-ila e metoximetila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou llb, R11 é flúor, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, flúor ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é heterociclil-Ci-6 alquila selecionada a partir de morfolin-4-ilmetila, piperidin-1-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, tiomor- folin-1 -ilmetila, 4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetila, 4 acetil-piperazin-1 - ilmetila, 4-acetil-3-metil-piperazin-1 -ilmetila, 3-óxi-piperazin-1-ila metila, 4- metanossulfonil-piperidin-1 -ilmetila, 4-fluoropiperidin-1 -ilmetila, 4,4- difluoropiperidin-1 -ilmetila, 3-fluoro-piperidin-1 -ilmetila, 4-metóxi-piperidin-1 - ila metila, 3-metóxi-piperidin-1 -ilmetila, 4-hidróxi-piperidin-1 -ilmetila, 3- hidróxi-piperidin-1-ilmetila, 4-metóxi-3-fluoro-piperidin-1-ilmetila, 2,6-dimetil- morfolin-4-ilmetila, 1 -óxi-tiomorfolin-4-ilmetila e 1,1 -dióxi-tiomorfoIin-4- ilmetila.
Em certas modalidades de fórmula Ila ou Hb, R11 é fluoro, cloro ou metila, R12 é hidrogênio, fluoro ou cloro, R13 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila ou ciclopropila, e R5 é heteroarila selecionada a partir de pirazin-2-ila, piridazin-3-ila e tiazol-2-ila.
Em certas modalidades de quaisquer de fórmulas I, lia, llb, llc,
Ild, Illaf lllb, lllc, llld, IVa1 IVb, IVcou IVd, R5 é:
5tI
x, 5S \
OH 0Vu .
, -OH Λ
CH3 H3C nCH3 rC O r« r, N r*
* A
Re
or
s
r f Rk Rm N Rn R0 N RP Rr
(O)n
em que:
η é 0,1 ou 2;
Rc e Rd cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila; Re é hidrogênio, Ci-6 alquila, acetila ou Ci-e alquil-sulfonila;
Rf e R9 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila; Rh e Ri cada qual independentemente é hidrogênio, Ci-e alquila, fluoro, hi- dróxi ou C-)-6 alquilóxi;
Ri e Rk cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila; e Rm, Rn, R0, Rp, Rq e Rr, cada qual independentemente é hidrogênio,Ci.e al- quila, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil-sulfonila halo-Ci-β alquila ou ciano.
Em certas modalidades de quaisquer de fórmulas I, lia, llb, llc, IIdl llla, lllb, lllc, llld, IVa, IVb, IVc ou IVd, R5 é Μ. ο
sCH3 O^ N
Re
em que R0 é como aqui definido.
Onde qualquer um dentre R1f R21 R31 R4, R51 R61 R71 R8, R9, R10, R11j R121 R13, Ra1 Rb1 Rc, Rd, Re, Rf1 R91 Rh, Rii Rj, Rkj Rm, Rn, R01 Rp1 Rq ou Rr é alquila ou contém um porção de alquila, tal alquila é preferivelmente alquila inferior, isto é, CrC6 alquila, e mais preferivelmente CrC4 alquila.
A invenção também fornece métodos para tratar uma doença mediada por um.antagonista de receptor de P2X3, antagonista de receptor de P2X2/3 ou ambos, o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste, uma quantidade eficaz de um composto de quais- quer das fórmulas (I) a (VIII). A doença pode ser doença geniturinária ou do- ença do trato urinário. Em outros exemplos, a doença pode ser uma doença associada com dor. A doença do trato urinário pode ser: capacidade da be- xiga reduzida; urinação freqüente; incontinência de urgência; incontinência de estresse; hiper-reatividade de bexiga; hipertrofia prostática benigna; pros- tatite; hiper-reflexia do detrusor; freqüência urinária; noctúria; urgência uriná- ria; bexiga super-ativa; hipersensibilidade pélvica; uretrite; prostatite; sín- drome de dor pélvica; prostatodinia; cistite; ou hipersensibilidade de bexiga idiofática. A doença associada com dor pode ser: dor inflamatória; dor cirúr- gica; dor visceral; dor dental; dor pré-menstrual; dor central; dor devido à queimaduras; enxaqueca ou cefaléias em salvas; lesão de nervo; neurite; neuralgias; envenenamento; lesão isquêmica; cistite intersticial; dor de cân- cer; infecção viral, parasitária ou bacteriana; lesão pós-traumática; ou dor associada com síndrome do intestino irritável. A doença pode ser um distúr- bio respiratório, tais como, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma ou broncoespasmo ou um distúrbio gastrointestinal (GI) tais como, Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença inflamatória Intestinal (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cótica renal, IBS dominante de diar- réia, dor associada com distensão de Gl. Os compostos representatives de acordo com os metodos da invengao sao mostrados na Tabela 1. TABELA 1
# Nome (Autonom®) Mp ou M+H 1 (1 -Furan-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 378 2 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 2,,4'-difluoro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 161,9-163,4°C 3 (1 -Furan-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxilico 152,9-155,00C 4 Isopropilamida de acido f-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil- 3-carboxilico 200,8-202,00C [1 -Metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 106,5-110,7°C 6 (1-Metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 122,0-125,00C 7 (1,1 -Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'- metil-5-tetrazoi-1-il-bifenil-3-carboxilico 85,5-87,00C 8 (2-Metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metit-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 352 9 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxilico 360 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 4'-fluoro-5-tetra2ol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 92,3-93,2°C 11 (1-Tiofen-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxilico 143,2-136,10C 12 (l-Metil-butil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 128,3-130,10C 13 (l-Fenil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 114,1-115(2°C 14 Ciclopropilamida de acido 4_-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 320 (l-Etil-propil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il· bifenil-3-carboxilico 350 16 (2-Hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 338 17 terc-Butilamida de acido A-metil-S-tetrazol-l-n-bifenil- 3-carboxilico 336 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 18 (1-Furan-2-il-etil)-amida de ^cido 2·-〒ΙυοΐΌ-4·-ηιβΐΠ-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 392 19 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 3_-fluoro-4_-metil-5· tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 392 Benzilamida de acido ^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S- carboxilico 370 21 (l-Fenil-etil)-amida de acido l-metil-S-tetrazol-l-il- bifenil-3-carboxilico 384 22 (l-Fenil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 384 23 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 2l,4,-dicloro-5- tetrazcH-1-il-bifenil-3-carboxilico 428 24 (1-Naftalen-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 434 (2-Hidr0xi-1 -fenil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 400 26 (2-Hidr0xi-1 -fenil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 400 27 [1 -(4-Met0xi-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 414 28 [1 -(4-Met0xi-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 414 29 [1 -(4-Cloro-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 418 [1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il"bifenil-3-carboxilico 402 31 (1-Furan-2"il-etil)-amida de ^cido 4'-etil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 388 32 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 394 33 (1 -Furan-2-il-etil)-amida de ^cido 2l-et0xi-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxilico 404 34 (l-metil-pentil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 364 (2-metoxi-1 -metil-etiO-amida de acido 4'-bromo-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 417 36 (1-Furan-2-il-etil)-amida de acido 4'-bromo-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 439 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 37 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de 0cido 4'-etil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 366 38 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de ^cido 2l,4'-dimetil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 366 39 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2_-cloro-4_- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxnico 390 40 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-3'- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 390 41 (2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 3'-fluoro-4'- metH-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxnico 370 42 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'- metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 370 43 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de 0cido 2_,4'-dicloro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 406 44 (2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2\4'-difluoro-5· tetrazoI-1-il-bifenil-3-carboxilico 374 45 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 372 46 (1 -hidr0xi-metil-2-metil-propil)-amida de acido 4_- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 366 47 (1,3-dimetil-butil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxilico 364 48 sec-Butilamida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxilico 336 49 (l-cicloexil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il- bifenil-3-carboxilico 390 50 (1 -metil-1 -fenil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 398 51 (4-dietilamino-1-metil-butil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 421 52 metil ester de acido a-K^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S- carbonil)-amino]-propionico 366 53 1-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-amida de acido 4_- metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 442 54 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5- etrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 55 2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida de acido 4’-metil-5- etrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 365 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 56 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 386 57 [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-amida de acido 4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 432 58 (1 -metil-2-fen0xi-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol'1-il-bifenil-3-carboxilico 414 59 (1,1-dimetil-propil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 350 60 (1-metil-3-fenil-propil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 412 61 [2-(2，6-dimetil-fen0xi)-1-metil-etil]-amida de acido 4'- metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 442 62 (1 -piridin-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 385 63 (1 -piridin-4-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 385 64 (1-piridin-3-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 385 65 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 2·’4·-<^Ιοιό-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 439 66 (1 -piridin-3-il-etil)-amida de acido 2'，4'-dicloro-5- tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 439 67 (1 -piridin-4-il-etil)-amida de acido 2_,4_-dicloro-5- tetrazol-1"il-bifenil-3-carboxilico 439 68 (1 -piridin-2-il-etil)-amida de acido 2',4'-difluoro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 69 (1 -piridin-3-il-etil)-amida de acido 2_，4_-difluoro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 70 (1 -piridin-4-il-etil)-amida de acido S'^-difluoro-S- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 71 (1 -metil-carbamoil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3"Carboxilico 365 72 etil ester de acido S-^'-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S- carbonil)-amino]-butirico 394 73 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- etrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 338 74 (2-hidroxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- etrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 352 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 75 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 352 76 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 370 77 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'-fIuoro- 4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifeniI-3-carboxilico 425 78 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2_-clora- 4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 445 79 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico. 390 80 [2-(4-metanossulfonn_piperazin-1 -il)-1 -metil-etilj-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxnico 484 81 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de 0cido 2l-fluoro-4l-metil-5-tetrazol-1-iI-bifenil· 3-carboxilico 502 82 [2-(4-metanossulfonil-pipera2in-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido S'-cloro^'-fluoro-S-tetrazol-l-il-bifenil- 3-carboxilico 522 83 [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4_-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxnico 448 84 [2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-metil-etil]-amida de acido S'-fluoro-^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 466 85 [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 2l-cloro-4l-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 486 86 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 445 87 (5-hidroxi-1,5-dimetil-hexil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 408 88 (5-hidr0xi-1,5-dimetil-hexii)-amida de acido 2'-fIuoro- 4l-metil-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 426 89 (5-hidr0xi-1,5-dimetil-hexil)-amida de ^cido 2'-cloro- 4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3"Carboxilico 446 90 [1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 388 91 [1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-amida de acido 2'-fluoro-4'- metil-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 406 92 [1-(5-metil-furan-2-il)-etil]-amida de acido 2_-cloro-4'- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 426 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 93 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de 0cido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 94 (2-metoxi-1 -rrietil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 390 95 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 2_-fluoro-4_-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 403 96 (1-piridin-3-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4,-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 403 97 (1-piridin-4-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 403 98 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 423 99 (1 -piridin-3-il-etil)-amida de ^cido 2'-cloro-4'-fluoro-5- tetrazol-1-iI-bifenil-3-carboxilico 423 100 (1-piridin-4-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5- tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 423 101 [1 -(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de acido 4'- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 462 102 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de acido 2'- fluoro-^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 480 103 [1 -(^metanossulfonil-feniO-etill-amida de acido 2'- cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 500 104 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de acido 2·,4·- difluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 484 105 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de acido 2_，4'- dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 516 106 (1-metil-2-metilsulfanil-etit)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 368 107 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de acido 2'-fluoro- ^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 386 108 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de acido 2_，4·· difluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 390 109 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de acido 2·，4_- dicloro-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 422 110 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de ^cido 2'-cloro- 4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 406 111 (1-metil-2-metilsulfanil-etil)-amida de acido 4_-cloro- 2l-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 406 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 112 [1 -(2-fluoro-fenil)-etil]-amida de 0cido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 402 113 [1 -(3-fluoro-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 402 114 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'-fluoro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 423 115 (1 -piridin-3-il-etil)-amida de acido 4,-cloro-2'-fluoro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 423 116 (1 -piridin-4-il-etil)»amida de acido 4'-οΙθΓθ-2'-ίΙυθΓθ-5" tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 423 117 [1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-amida de acido 4'- 500 118 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4_-cloro- 2'-fluoro-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 445 119 (2-met0xi-1 -metil-etiO-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 390 120 (2-metanossulfonil-1-nnetil-etil)-amida de acido 2',4'- dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 450 121 (2-metanossulfonil-1-metil-etil)-amida de acido 2'- cloro-4'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 438 122 (1 -metil-2-piperidin-1 -il-etil)-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifeniI-3-carboxilico 405 123 (2-etoxi-1 -metil-etiO-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol· 1 -il-bifenil-3-carboxilico 366 124 (3-metoxi-1 -metil-propil)-amida de ^cido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 366 125 (3-hidroxi-1 -metil-propil)-amida de ^cido 4'-metil-5- tetrazol"1-il-bifenil-3-carboxilico 352 126 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de 0cido 2',4_- dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 461 127 (1 -metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ^cido 2_,4_- difluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 429 128 [1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de acido 2',4'-dicloro-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 456 129 [1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 402 130 (1-metil-2-tiomorfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 423 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 131 [1 -metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-amida de acido 4,-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 420 132 N-(1 -metil-2-morfolin-4-il-etil)-2-tetrazol-1 -il-6-p-tolil- isonicotinamida 408 133 N-(2-Met0xi-1-metil-etil)-3-(5-met"-piridin-2-il)-5- tetrazol-1 -il-benzamida 353 134 [1 -(4-bromo-fenil)-etil]-amida de acido 4'-metil-5- tetrazol-1-i 丨-bifenil-3-carboxilico 463 135 (1,5-dimetil-hexil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 392 136 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido 4l-cloro-2'-fluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil· 3-carboxilico 522 137 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de ^cido a'^'-difluoro-S-tetrazol-l-il-bifenil-S- carboxilico 506 138 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido 2',4'-dicloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 538 139 N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- tetrazol-1 -il-benzamida 408 140 N-(2-Met0xi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- tetrazol-1 -il-benzamida 353 141 [2-(3-hidr0xi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 421 142 (1-metil-3-morfolin-4-il-propil)-amida de acido 4_-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 421 143 N-[2-(4-Metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1-metil-etil]-3- (5-metil-piridin-2-">-5-tetrazol 小 il-benzamida 485 144 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-[2-(4-metanossulfonil- piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-5-tetrazol-1 -il-benzamida 489 145 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)- 5-tetrazol-1-il-benzamida 412 146 [1 -metil-2-(3-oxo-piperazin-1 -it)-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 420 147 [2-(3-met0xi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4l-metil-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 435 148 [2-(4-met0xi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de acido ^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 435 # Nome (Autonom®) Mp ου M+H 149 [2-(4-hidr0xi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 421 150 (1-tiofen-3-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxilico 390 151 (1-tiofen-3-il-etil)-amida de acido 2,-fluoro-4'-metil-5- tetrazol-1-il-biferiil-3-carboxilico 408 152 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 386 153 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido a'-fluoro^'-metil-S- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 404 154 [1 -metil-2-(1 -oxo-1 lambda*4*-tiomorfolin-4-il)-etil]- amida de acido 4'-metil-5-tetrazoI-1-il-bifenil-3- carboxilico 439 155 [2-(3-hidr0xi-pirrolidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 156 [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 6-tetrazol-1-il-4-p-tolil-piridina-2-carboxilico 449 157 (1 -pirimidin-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5· tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 386 158 [2-(3-met0xi-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de aci- do 2'-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 453 159 [2-(4-met0xi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de aci- do 2,-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 453 160 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1- il-bifenil-3-carboxilico 391 161 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 2,-fluoro-4'-metil-5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 409 162 (1-pirimidin-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 404 163 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de ^cido 2_-οΙοΐΌ-4·-ηιβΙΠ-5- tetrazol-l-il-bifenil-3-carboxilico 420 164 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de ^cido 2·-οΙογο4_- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 386 165 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'-cloro- ^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxilico 441 166 [2-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido 2_-cloro-4_-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxilico 518 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 167 [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 2l-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 482 168 (1 -piridazin-4-il-etil)-amida de acido 4_-metil-5-tetrazol- 1 -il-bifenil-3-carboxilico 386 169 (1 -metil-3-oxo-3-piperidin-1 -il-propil)-amida de acido 4'-metil-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 433 170 [3-(1,1 -dioxo-1 lambda*6Miomorfolin-4-il)-1 -metil-3- oxo-propil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il- bifenil-3-carboxilico 483 171 (2-isopropilcarbamoil-1-metiI-etil)-amida de acido 4'- meti 卜 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 407 172 (l-metil-S-oxo-S-tiomorfolin^-il-propilJ-amida de aci- do 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 451 173 (2-ciclobutilcarbamoil-1-metil-etil)-amida de acido 4_- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 419 174 N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-metil-2-oxo-2H- piridin-1 -il)-5-tetrazol-1 -il-benzamida 424 175 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 411 176 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- tetra2ol-1-il-bifenil-3-carboxilico 427 177 [(R)-2-(4-metanossulfonil-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]- arnida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3- carboxilico 483 178 [(R)-2-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil- etil]-amida de acido 2'-fluoro-4l-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 473 179 [(R)-2-(4-metanossulfonil-piperidin-1 -il)-1-metil-etil]- amida de acido 2l-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil· 3-carboxilico 501 180 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 2l"Cloro-4'-metil-5- tetrazol-1-H-bifenil-3-carboxilico 425 181 [(R)-1 -metil-2-(3-oxo-piperazin-1 -il)-etil]-amida de acido ^-cloro-^-metit-S-tetrazol-l-il-bifenil-S- carboxilico 454 182 [(R)-1 -metil-2-(3-oxo-pipera2in-1 -il)-etil]-amida de acido 2l-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 438 # Nome (Autonom®) Mp ου M+H 183 ((R)-1 -metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'- cloro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 427 184 ((R)-1 -metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de 0cido 5- tetra2ol-1-il-2'-trifluorometil-bifenil-3-carboxilico 461 185 ((R)-1-metil-2-mor folin-4-il-etil)-amida de acido 5- tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 393 186 [(R)-2-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4_-metil-5-tetrazo 卜 1 -il-bifenn-3-carboxilico 423 187 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 366 188 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 380 189 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4_-metH-bifenil-3-carboxilico 435 190 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazo卜1- il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 164,5-166,2°C 191 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5-metil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 400 192 ((R)-1 -meti卜2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'- metiI-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 421 193 [(R)-2-((S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 462 194 [(R)-2-((S)-4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido ^-fluoro-^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil- 3-carboxilico 480 195 (R)-2-(4-acetil-3)5-dimetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]- amida de acido ^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil-S- carboxilico 476 196 [(R)-2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 435 197 [(R)-:2-(1，1-dioxo-1lambda*6Mioniorfolin-4-H)-1-metil- etil]-amida de acido 2l-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxilico 489 198 [(R)-2-(4-metanossulfonil-piperidin-1 -il)-1-metil-etil]- amida de acido 2l-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxilico 517 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 199 [(R)-2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de acido 2'-cloro-4,-metil-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3- carboxilico 457 200 [(R)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de ^cido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxilico 441 201 [(Fi)-2-(4，4-difluoro-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido Z'-cloro-^-metil-S-tetrazoM-il-bifenil-S- carboxilico 475 202 (l-metil^-morfolin-^il-etiO-amida de acido 4_- difluorometil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 443 203 (l-metil^-morfolin-^il-etilj-amida de acido 5-(5-terc- butil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 463 204 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-terc-butil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 442 205 [2-(4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 462 206 [2-(4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 2l-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3- carboxilico 480 207 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 394 208 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5-propil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 177,2-178,00C 209 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5-propil- tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 433 210 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5- (5-propil-tetrazol-1 -il)-btfenil-3-carboxilico 449 211 [2-(3-fluoro-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de ^cido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 423 212 [2-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]- amida de acido 4'-metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil· 3-carboxilico 497 213 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de 0cido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 366 214 [2-(3-fluoro-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de ^cido 2l-cloro-4,-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 457 215 (1 -tiazol-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 4l-metil-bifenil-3-carboxilico 419 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 216 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de ^cido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 433 217 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 394 218 [1-metil-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etil]- amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 433 219 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 380 220 [1-metil-2-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etil]- amida de acido ^-cloro-^-metil-S-tetrazol-l-il-bifenil- 3-carboxilico 467 221 (2-hidr6xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 85,5-88,5°C 222 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 449 223 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 174,6-175,5°C 224 [2-(4-hidr0xi-4-metil-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 435 225 [2-(1’1-dioxo-1lambda*6Miomorfolin-4-il)-1-metil-etil]- amida de acido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 495 226 [2-(1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etil]- amida de acido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol"1-il)-bifenil· 3-carboxilico 469 227 [2-(1，1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido S-iS-etil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S- carboxilico 483 228 [2-(1，1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 497 229 [2-(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido ^-metil-S-iS-trifluorometil-tetrazol-l- il)-bifenil-3-carboxilico 523 230 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 420 231 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 406 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 232 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 378 233 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- propil-tetrazol-l-iO-bifenil-S-carboxilico 380 234 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxiNco 392 235 [1-metil-2-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]- amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 433 236 (1 -tiazol-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 431 237 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 426 238 (1 -piridazin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 414 239 [1-metil-2-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]- amida de acido 2_-cloro-4_-metil-5-tetrazol-1-il-bifenH- 3-carboxilico 467 240 (1 -tiazol-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 458 241 [1 -metil-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-5-il)-etil]- amida de acido 4'-metil-5-tetra2ol-1-il-bifenil-3- carboxilico 419 242 :1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 454 243 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- Dropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 380 244 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amicia de acido 5-(5-ciclopropil- etrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 378 245 [1-metil-2-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-etil]- amida de acido 2'-cloro-4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil- 3-carboxilico 453 246 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-meti 1-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 406 247 1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5- 5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 475 248 l-metil^-morfolin^-il-etiO-amida de acido 5-(5- ciclopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 447 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 249 [1-metil-2-(2-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-amida de acido 4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 461 250 [1-metil-2-(2-oxa-8-a2a-espiro[4.5]dec-8-il)-etil]-amida de acido 2l-cloro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 495 251 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5- metoximetil-tetrazol-1-n)-4_-metil-bifenil-3-carboxnico 396 252 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etoximetil- tetrazol-1-H)-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 410 253 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etoximetil- tetrazol-l-ilH'-metil-bifenil-S-carboxilico 396 254 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5- metoximetil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 382 255 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5- metoximetil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-a-carboxilico 382 256 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etoximetil- tetrazol-l-ilJ-^-metil-bifenil-S-carboxilico 396 257 (1 -tiazol-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etoximetil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifeniI-3-carboxnico 449 258 (1 -tia2ol-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-metoximetil- tetrazohl-iD-A'-metil-bifenil-S-carboxnico 435 259 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-metoximetil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 430 260 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etoximetil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 444 261 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 465 262 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- metoximetil-tetrazol-l-ilH'-metil-bifenil-S-carboxNico 451 263 [2-(1,1 -dioxo-1 lambda*6Miomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido 5-(5-metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 499 264 [2-(1,1-dioxo-1 lambda*6Miomorfolin-4-il)-1-metil-etil]- amida de acido 5-(5-etoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 513 265 :1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5- :5-metil-tetrazol-1-il)-bifenH-3-carboxilico 438 266 :2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2l-cloro-4'- luoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 390 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 267 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)"bifenil-3-carboxilico 404 268 (1 -tia2ol-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 443 269 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 2_-cloro-5-(5-etil- tetrazohl-iDW-fluoro-bifenil-S-carboxnico 457 270 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2_-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxi!ico 404 271 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 404 272 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-(5-metil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 390 273 [2-(1,1 -dioxo-1 lambda*6Miomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido 2l-cloro-4'-fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1- il)-bifenil-3-carboxilico 507 274 (2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-l-iO^'-fluoro-bifenil-S-carboxilico 418 275 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 418 276 (1 -pira2in-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5-etil- tetra2ol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 452 277 [2-(1，1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro- bifenil-3-carboxilico 521 278 [2-(3-fluoro-4-met0xi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 453 279 [2-(3-fluoro-4-met0xi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido S'-cloro-f-metil-S-tetrazoM -il-bifenil-3- carboxilico 487 280 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-meti 1-5-(5- metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 366 281 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de dcido 5-(5-etil- etrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 380 282 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4_-metil-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 394 283 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- etrazol-1-il)-4_-metil-bifenil-3-carboxnico 394 284 (2-metoxi»1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetrazol-l-ilH'-metil-bifenil-S-carboxilico 392 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 285 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5- metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 396 286 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etoximetil- tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 410 287 (2-met0xi-1-metil-etil)-amida de dcido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 420 288 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-010^-4'- fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 432 289 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2,-cioro-4'- fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 290 (2-hidrcxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2_-cloro-4·- fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 291 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-(5-propil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 432 292 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2l-cloro-4'-fluoro-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 466 293 (l-tiazol-a-il-etiO-amida de acido S'-cloro^'-fluoro-S- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 471 294 [2-(1，1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -meti 卜 etil]- amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1- il)-bifenil-3-carboxilico 535 295 [2-(4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido a'-cloro-A'-metil-S-tetrazol-l -il-bifenil-3- carboxilico 497 296 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 386 297 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- metil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxnico 372 298 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- metil-tetrazot-1-il)-bifenil-3-carboxilico 372 299 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5-metil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 420 300 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 441 301 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etn- tetrazol-l-iO-e^'-dimetil-bifenil-S-carboxilico 394 302 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 414 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 303 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 400 304 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxilico 448 305 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 400 306 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- (5-isopropil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 469 307 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 448 308 [2-(4-acetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 4'-cloro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 510 309 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetra2ol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxilico 408 310 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- i5-etil-tetrazoM-il)-bifenH-3-carboxilico 455 311 (1-metil"2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxnico 463 312 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5-etil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 434 313 (1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 6,4'- dimetil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 421 314 N-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(3-metil-tiofen-2- il)-5-tetrazol-1-il-benzamida 413 315 N-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-metil-tiofen-2- il)-5-tetrazol-1 -il-benzamida 413 316 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-N-((R)-1-metil-2-morfolin-4-il- etil)-5-tetrazol-1 -il-benzamida 433 317 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de 0ddo 5-(1 -etil-1 H- tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 380 318 (5-amino-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 429 319 (3-amino-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 429 320 ((S)-1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-fiuoro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 79,5-81,9°C 321 (1-piriclin-2-il-ciclopropil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 110,0-114,0°C # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 322 (l-hidroximetil-ciclopropil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 392 323 (1 -metil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 416 324 (3-cloro-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isop_l-tetrazol-1-")-4_-metil-bifenil-3-carboxi"co 198,5-200,5°C 325 [1-(2-amino-pirimidin-5-il)-etil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 184,0-185，0°C 326 (1 -metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 218,0-220,3°C 327 [1-(6-amino-piridin-3-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4_-met"-bifenil-3-carboxilico 428 328 [1-(6-amino-pirazin-2-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 429 329 [1-(2-amino-piridin-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 428 330 [1-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-etil]-amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 471 331 (6-amino-piridin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metn-bifenil-S-carboxilico 428 332 (2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de acido 2'- fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 416 333 piperidin-3-ilamida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1 - il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 405 334 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-[5-(1- etoxi-etiO-tetrazol-l-ill^'-metil-bifenil-S-carboxilico 424 335 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-[5-(1- etoxi-etiO-tetrazol-l-ill^'-metil-bifenil-S-carboxilico 410 336 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-[5-(1-et0xi-etil)- tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 474 337 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ^cido 5-[5-(1-et0xi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 474 338 (2-metilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 444 339 (2-dimetilamino-piridin-4-ilmetil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazoM-il)-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 458 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 340 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-propil)-amida de ^cido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 380 341 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- tiifluorometil-tetrazol-1-il)-bifeni 卜 3-carboxilico 470 342 [1-(2-dimetilamino-piridin-4»il)-etil]-amida de acido 5- (5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 472 343 [1-(2-metilamino-piridin-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 458 344 3-(5-Isopropil-tetrazol-1 -il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1 - pirazin-2-il-etil)-ben2amida 429 345 3-(5-lsopropil-tetrazol-1 -il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1- pirimidin-5-il-etil)-benzamida 429 346 3-(5-lsopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)- 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 165,0-168,0。C 347 (1 -pirimidirv5-il-etil)-amicia de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 428 348 (1 -pirimidin-5-il-etil)-amida de ^cido 5-[5-(1-met0xi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 444 349 [1 -(2-metil-piridin-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4r-metil-bifenil-3-carboxilico 441 350 (2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-ilJ^'-metil-bifenil-S-carboxilico 416 351 (2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenn-3-carboxilico 402 352 (5-rnetil-2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-iI)-arTiida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 430 353 (6-metilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- etil-tetra2oI-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 428 354 (6-dimetilamino-piridin-3-ilmetiI)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4_-metil-bifenn-3-carboxilico 442 355 (1 -pirimidin-5-il-etil)-amida de acido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 454 356 XS)-1-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-etil]-amida de acido S-iS-isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 108,0-109,4°C 357 [1-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-etil]-amida de 0cido 5- (S-etil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 456 358 ;i-(6-metilamino-piridin-3-il)-etil]-amida de acido 5-(5- etil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 442 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 359 ({S)-2-hidr0xi-1-metil-etit)-amida de acido 5-[5-((R)-2- metoxi-1 -metil-etiO-tetrazol-l-ill-^-metil-bifenil-S- carboxilico 410 360 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-[5-((R)-2-metoxi- 1 -metil-etil)-tetrazol-1 -il]-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 458 361 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-[5-((R)-2- met0xi-1-metil-etil)-tetrazol-1 -il]-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 458 362 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-[5-((S)-1- metoxi-etiO-tetrazol-l-ill-^-metil-bifenil-S-carboxilico 396 363 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-[5-((S)-1-met0xi- etil)-tetrazol-1-ilH'-metil-bifenil-3-carboxilico 444 364 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-[5-((S)-1- met0xi-etil)-tetrazol-1-il]-4_-metil-t)ifenil-3-carboxnico 444 365 [1-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-etil]-amida de acido 5- (S-isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 154,0-155,0°C 366 (1 -metil-2-oxo-1 (2-diidro-pirimidin-4-il)-amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 430 367 [1 -(6-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 441 368 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-[5-((R)-1- met0xi-etil)-tetrazol-1-il]-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 396 369 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-[5-((R)-1- metoxi-etiO-tetrazol-l-ill-^-metil-bifenil-S-carboxilico 444 370 (1 -pirimidin-5-il-etil)-amida de acido 5-[5-((S)-1 - met0xi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 444 371 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de acido 5-[5-((R)-1- metoxi-etiO-tetrazol-l-ill^'-metil-bifenit-S-carboxilico 444 372 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de acido 5-[5-(1-met0xi- etiO-tetrazol-l-ill^'-metil-bifenil-S-carboxilico 444 373 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5- 5-(1 -hidr0xi-etil)-tetrazol-1 -il]-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 400 374 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2411^0-5-1:5-(1- 448 375 (1-pirimidin-5-il-etil)-amida de acido 2_-fluoro-5-[5-(1- 448 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 376 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 2'-fluoro-5- [5-(1-hidr0xi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 448 377 oxetan-3-ilamida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)- 4'-metil-bifenil-3-carboxilico 378 378 oxetan-3-ilamida de acido 2'-fluoro-5-(5-isopropil- tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 396 379 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5- ^(l-metoxi-etiO-tetrazol-l-ill^'-metil-bifenil-S- carboxilico 414 380 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5-[5-(1- met0xi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 462 381 (5-metil-pira2in-2-ilmetil)-amida de acido 2'-fluoro-5- [5-(1-met0xi-etil)-tetrazoM-il]-4_-metil-bifenil-3- carboxilico 462 382 ((S)-2-hidr6xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-[5-(1 - dirnetilarnino-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 409 383 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-[5-(1- dimetilamino-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 457 384 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-[5-(1- dimetilamino-etil)-tetrazo 卜 1-n]-4_-metil-bifenil-3- carboxilico 457 385 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-[5-((S)-1- hidroxi-etiO-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 382 386 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-[5-((S)-1-hidroxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 430 387 (5-metil-pira2in-2-ilmetil)-amida de acido 5-[5-((S)-1- hidr0xi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 430 388 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de ^cido 5-(5- dimetilaminometil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 395 389 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5- dimetilaminometil-tetrazol-l-ilM'-metil-bifenil-S- carboxilico 443 390 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de 0cido 5-(5- dimetilaminometil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S- carboxilico 443 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 391 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ^cido 5-[5-(1-hidroxi- etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 90,0-92,00C 392 [1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-amida de acido 2'-fluoro-5- (5-isopropil-tetra2ol-1-il)-4l-metil-bifenil-3-carboxilico 459 393 [1-(6-cloro-5-metil-piridin-2-il)-etil]-amida de acido 2'- fluoro-5-(5-isopropiMetrazol-1-il)-4_-metil-bifenn-3- carboxilico 493 394 [1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 447 395 (2,6-dimetil-piridin-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 441 396 [1-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-etil]-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 441 397 A/-Ciclopropil-3-(5-isopropil-tetra2ol-1-il)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzamida 363 398 3-[5-(1-met0xi-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)- /V-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 445 399 3-[5-(1 -met0xi-etil)-tetrazol-1 -il]-/\/-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 445 400 A/-((S)-2-Hidr0xi-1 -metil-etil)-3-[5-(1 -metoxi-etil)- tetrazol-1 -iI]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 397 401 A/-Ciclopropil-3-[5-(1-met0xi-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 379 402 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-/V-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 70,9-73,3°C 403 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil- pira2in-2-ilmetil)-benzamida 170,1-172,4°C 404 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)-/V-(1 - pirazin-2-il-etil)-benzamida 449 405 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-A/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5-(5" metil-piridin-2-il)-benzamida 168,0-171,1°C (sal de HCI) 406 3-(5-ΟΙθΓθ-ρΐπόϊη-2-ίΙ)-5-(5-ϊ8ορΓορΝ-ίβΐΓεζοΙ-1-Π)-Λ/-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 179,5-181,2°C 407 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-A/-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 168,0-169,3°C 408 (2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil» teirazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 402 # Nome (Autonom®)- Mp ou M+H 409 (tiazol-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 419 410 (1 H-imidazol-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 402 411 (imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 452 412 (6-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 427 413 (1 -etil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 430 414 (3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 427 415 (4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 433 416 (1-etil-1 H-imida2ol-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 430 417 (1 -etil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-amida de ^cido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 430 418 (1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida de 0cido 5-(5- isopropil-tetrazo 卜 l-iipf-metil-bifenil-S-carboxilico 416 419 (3H-imidazo[4，5-b]piridin-2-ilmetil)-amida de acido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 453 420 (3’5-difluoro-piriclin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetra2:ol-1-il)-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 449 421 3-(3,5-ΟίηθΙϊΙ-ρΐποΙίη-2-ίΙ)-5-(5-θίίΙ-ίθΐΓ8ζοΙ-1 -il)-A/-(1 - pirazin-2-il-etil)-benzamida 429 422 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-A/-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-ben2amida 429 423 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-isopropiI-tetrazol-1-il)- A/-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 443 424 3-(3,5-Dimetil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)- A/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 443 425 3-(3,5-0ίΓϊΊθΐΠ-ρίι^η-2-Η)-Λ/-((3)-2-ΐΊίεΙι·όχί-1-ηΐθΙΝ4Ν)- 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 395 426 A/-((S)-2-Hidroxi-1 -metil-etil)-3-(5-isobutil-tetrazol-1 -il)- 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 395 427 3-(5-lsobutil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil^iridin-2-il)-/V-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 443 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 428 S-iS-lsobutil-tetrazol-l-iO-AZ-^-metil-pirazin-S-ilmetil)- 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 443 429 /\/-Ciclopropil-3-(5-isobutil-tetra2ol-1-il)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzamida 377 430 3-(5-lsobutil-tetrazol-1 -il)-/V-((R)-2-met0xi-1 -metil-etil)- 5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 409 431 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetra2ol-1- il)-A/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 125,4-128,3°C (sal de HCI) 432 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol"1- il)./V-(i-pirazin-2-il-etil)-benzamida 185,4-186,3°C (sal de HCI) 433 3-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1-metil- etil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 110,0-112，0。C 434 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol- 1 -il)-A/-(1 -pirazin-2-ii-etil)-benzamida 447 435 3-(3-Fluoro-5"metil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol- l-ilJ-ZV-tS-metil-pirazin^-ilmetiO-benzamida 447 436 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-A/-((S)-2-hidr0xi-1- metil-etil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 399 437 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-N- (1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida 433 438 3-(5-etil4etrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-/V- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamicia 433 439 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-5-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-N- ((S)-2-hidr0xi-1 -metil-etil)-benzamida 385 440 A/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 167，0-170’0。C (sal de HCI) 441 3-(5-metil-piridin-2-il)-/V-(1-pirazin-2-il-etil)-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 144,0-146,0°C (sal de HCI) 442 A/-((S)-2-Hidr0xM-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- 5-trifluorometil-tetra2ol-1-il)-benzamida 184,3-185,10C (sal de HCI) 443 /V-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluorometii- tetrazol-1 -il)-benzamida 204,2-205,10C (sal de HCI) 444 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-/V-(3,5-difluoro-piridin-2-ilmetN)- 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80’0-82，0。C 445 6-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- sopropil-tetrazol-l-HJ^'-metil-bifenil-S-carboxilico 80,0-81,0°C 446 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-/V-(6-fluoro-piridin"2-ilmetil)-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 80,0-81,0°C # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 447 3-(5-Cloro^iridin-2-il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 124,0-125，0°C 448 /V-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-benzamida 132,0-133,0°C (sal de HCI) 449 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)- /V-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 134,0-135,00C (sal de HCI) 450 /V-((S)-2-Hidr0xi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- (5-pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-benzamida 193，0-193，5。C (sal de HCI) 451 A/-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- pentafluoroetil-tetrazol-1-il)-benzamida 182,0-183,00C (sal de HCI) 452 3-[5-(1，1-Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-A/-(5-metil-pirazin- 2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 188,0-190,00C (sal de HCI) 453 3-[5-(1,1-Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2- il)-/V-(1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida 187,5-188,00C (sal de HCI) 454 3-[5-(1，1 -Difluoro-etil)-tetrazol-1 -il]-A/-((S)-2-hidr0xi-1 - metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 207,5-208,5°C (sal de HCI) 455 ΛΚ^Ιορ「ορίΙ-3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazoM-il]-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 190,4-192,0°C (sal de HCI) 456 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-/V-ciclopropil-5-(5-isopropil- tetrazol-1 -il)-benzamida 107,0- 108,0°C(sal de HCI) 457 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-A/-((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 172,0- 173,0°C(sal de HCI) 458 3-(5-lsopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-A/- ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 165,0-165,6°C (sat de HCI) 459 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-A/-ciclopropil-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1 -il)-benzamida 221,3-223,0°C (sal de HCI) 460 3-(3-ΠυθΓθ-5-ηΘΐίΙ-ρί^ϊη-2-ϊΙ)-Λ/-(1-ρίΓ8Ζΐη-2-ίΙ-θΙίΙ)-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 473 461 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-A/-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 473 462 3-(3-Fluoro-5-metil-piridin-2-il)-/\/-((S)-2-hidr0xi-1- metil-etil)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-ben2amida 425 463 /V-Ciclopropil-3-(3-fluoro-5-metil-piridin-2-il)-5-(5- trifluorometil-tetra2ol-1-il)-benzamida 407 464 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-/V-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-ben2amida 166,0-168，0°C (sal de HCI) # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 465 metil-pira2in-2-ilmetil)-benzamida 109,0-110,00C (sal de HCI) 466 3-(5-Cloro^iridin-2-il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-5- (5-isobutil-tetrazol-1-il)-benzamida 94，5-96，0°C (sal de HCI) 467 /V-(3’5-Difluoro-piridin-2-ilmetil)-3-(5-isopropil-tetrazol- 1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 450 468 Λ/-(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetil)-3-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 152,0-153,0°C (sal de HCI) 469 3-(5-!sopropil-tetrazol-1 -il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-/\/-[1 - (5-metil-piridin-2-il)-etil]-benzamida 153,0-155,00C (sal de HCI) 470 3-(5-lsopropil-tetrazol-1 -il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-/V-[1 - (6-metil-piridin-2-il)-etil]-benzamida 161,5-162,0°C (sal de HCI) 471 3-(5-lsopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil^iridin-2-il)-A/-(6- trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-benzamida 149,0-151,00C (sal de HCI) 472 3-(5-Butil-tetrazol-1 -il)-/V-((R)-2-met0xi-1 -metil-etil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 409 473 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-A/-ciclopropil-5-(5-metil-piridin- 2-il)-benzamida 377 474 3-(5-Butil-tetrazol-1 -il)-A/-((S)-2-hidr0xi-1 -metil-etil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 395 475 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-/V-(1- pira2in-2-il-etil)-benzamida 443 476 3-(5-Butil-tetrazol-1-il)-A/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida 443 477 3-(3,5-Difluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)- /V-(1-pirazin-2-il-etil)-ben2amida 451 478 3-(3,5-Difluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)- /V-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-ben2amida 451 479 3-(5-Fluorometil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-A/-(5-metil"pira2in-2-ilmetil)-benzamida 135,6-137,5°C (sal de HCI) 480 3-(3,5-Difluoro-piridin-2-il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1-metil- etil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 403 481 /V-Ciclopropil-3-(3,5-difluoro-piridin-2-")-5-(5-isopropil- tetrazol-1 -il)-benzamida 385 482 A/-[(S)-1-(5-metil-pirazin-2-il)-etil]-3-(5-metil^iridin-2- il)-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 455 483 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-A/- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 88,0-89,0 5°C (sal de HCI) # Nome (Autonom®) Mp ου M+H 484 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-/\/- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 149,0-150,00C (sal de HCI) 485 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-A/-ciclopropi 卜 5-(5-isobutil- tetrazol-1 -il)-benzamida 104,0-105,00C (sal de HCI) 486 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-/V-isopropil-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1 -il)-benzamida 216,5-217,7°C (sal de HCI) 487 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1 -il)-/V-(1 - pirazin-2-il-etil)-benzamida 114,0-115,0°C (sal de HCI) 488 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzamida 104,5-105,00C (sal de HCI) 489 /V-Ciclopropil-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil- tetrazol-1 -il)-benzamida 94,0-95,00C (sal de HCI) 490 3-(3，5-Difluoro-piridin-2-")-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-A/- (1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida 465 491 3-(3,5-Difluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetra2ol-1-il)-A/- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 465 492 3-(3,5-Difluoro-piridin"2-il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1-metil- etil)-5-(5-isobutil-tetrazo 卜 1-il)-benzamida 417 493 /V-Ciclopropil-3K3,5-difluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil- tetrazol-1 -il)-benzamida 399 494 3-(5-metil-piridin-2-il)-A/-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etil]- 5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-benzamida 178,0-179,00C 495 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-/V-((R)-2-met0xi-1-metil- etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 409 496 3-(5-terc-Butil-tetra2ol-1-il)-/V-ciclopropil-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzamida 377 497 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1 -il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1 -metil- etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 395 498 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil^iridin-2-il)-/V-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 443 499 3-(5-terc-Butil-tetrazol-1-il)-A/-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 443 500 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-/V-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 114,0-115,0°C (sal de HCI) 501 A/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- propil-tetrazol-1 -il)-benzamida 148,0-149,00C (sal de HCI) 502 /\/-Ciclopropil-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-propil- tetrazol-1 -il)-benzamida 120,0-121 (0°C (sal de HCI) # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 503 A/-((S)-2-Hidr0xi-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 121，0-122，0。C (sal de HCI) 504 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-propil-tetrazol-1 -il)-/V-(1 - pirazin-2-il-etil)-benzamida 85,0-86,0°C (sal de HCI) 505 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-/V-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 90,0-91,0°C (sal de HCI) 506 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-A/-((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-benzamida 401 507 A/-Ciclopropil-3-(5-ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-5-(5- metil-piridin-2-il)-ben2amida 375 508 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1 -il)-/V-((S)-2-hidr0xi-1 - metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 393 509 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2- il)-A/-(1-pirazin-2-il-etil)-be 门 zamida 441 510 3-(5-Ciclopropilrnetil-tetrazol-1-il)-A/-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-iI)-ben2amida 441 511 3-(5-Difluorometil-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-/\/-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 465 512 3-(5-Difluorometil^iridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-/V-(1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 465 513 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-A/-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 144,5-146,0°C (sal de HCI) 514 W-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5- metil-tetrazol-1 -il)-benzamida 158,0-160,0°C (sal de HCI) 515 A/-((S)-2-Hidr0xl-1-metil-etil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5- (5-metil-tetrazol-1 -il)-benzamida 192,3-193,4°C (sal de HCI) 516 3-(5-Ciclopropilmetil-tetrazol-1 -il)-A/-(2-dimetilamino-1 - metil-etil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 406 517 (2-dimetilamino-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 393 518 3-(5-lsopropil-tetra2ol-1-il)-5-(5-metil-pirimidin-2-il)-/\/- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 430 519 3-(5-lsopropil-tetra2ol-1-il)-A/-(5-metil-pira2in-2-ilmetiI)- 5-(5-metil-pirimidin-2-il)-benzamida 430 520 ^((SJ-a-Hidrdxi-l-metil-etiO-S-tS-isopropil-tetrazol-l- il)-5-(5-metil-pirimidin-2-il)-benzamida 382 521 /\/-Ciclopropil-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil- pirimidin-2-il)-benzamida 364 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 522 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-/V-(1- pirazin-2-il-etil)-benzamida 84,0-86,00C (sal de HCI) 523 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-/V-(5- metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 80,0-83,00C (sal de HCI) 524 /V-Ciclopropil-3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-(5-isobutil- tetrazol-1-il)-benzamida 78,0-80,00C (sal de HCI) 525 3-[5-(1,1-ΟίΫΙυοΓθ-β^Ι)-ίβίΓ3ΖθΙ-1-ίΙ]-5-(5^ΘΐΠ-ρίπ(ϋη-2- il)-A/-((S)-1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 85,0-86,00C 526 3-(5-lsopropil-tetrazol-1-il)-/V-(5-metil-isoxazol-3- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 418 527 3-(5-lsopropil-tetrazol-1 -il)-A/-(5-metil-1 H-imidazol-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 417 528 3-(5-lsopropil-tetrazol-1-il)-A/-(6-metil^iridin-3-il)-5-(5- metil-piriclin-2-il)-benzamida 414 529 3-(5-lsopropil-tetrazol"1-iI)-5-(5-metil-piridin-2-il)-/V- (4H-[1，2’4]triazol-3-"meti0-benzamida 404 530 3-(5-lsopropil-tetrazol-1 -il)-A/-(5-met0xi-1 H- benzoimidazol-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)- benzamida 483 531 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-/V-(2- hidroxi-1 -metil-etil)-benzamida 89,0-90,00C (sal de HCI) 532 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-ciclopropil-t8trazoI-1-il)-/\/- (1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida 447 533 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-/V- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 447 534 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-/\/- (2-hidr0xi-1-metil-etil)-benzamida 399 535 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-A/-ciclopropil-5-(5-ciclopropil- tetrazol-1 -il)-benzamida 381 536 3-(5-Ciclopropil4etrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-/V- (1-pirazin-2-il-etil)-benzamida 427 537 3-(5-Ciclopropil-tetrazol-1-il)-A/-(5-metil-pirazin-2- ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 427 538 3-(5-Ciclopropil4etrazol-1-il)-/V-(2-hidr0xi-1-metil-etil)- 5-(5-metil-piridin-2"il)-benzamida 379 539 piridazin-4-ilamida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'- metil-bifenil-3-carboxilico 386 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 540 (6-amino-piridin-2-ii)-amida de acido 5-(5-isopropil- ietrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 115,7-118,5°C 541 (2-amino-pirimidin-4-il)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4_-metn-bifenil-3-carboxilico 415 542 (2-amino-piridin-4-il)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 249,7-251,00C 543 (2-amino-piridin-4-il)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 414 544 ((SJ^-hidroxi-l-metil-etiO-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 545 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5- (5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3- carboxilico 416 546 ((S)-2-met0xi-1-metil-etiI)-amida de acido 2'-cloro-5- (5-ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3- carboxilico 430 547 ((S)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2.-cloro-4_- fluoro-5-(5-isopropil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 431 548 [(R)-2-(1,1 -dioxo-1，6-tk)morfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 535 549 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-iI)-1-metil-etil]- amida de acido 2'-cloro-5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)- 4'-fluoro-bifenil-3'Carboxilico 533 550 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 478 551 (1 -tiazol-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 483 552 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenn-3-carboxilico 416 553 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de ^cido 2'-cloro-5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-4'-fluoro-bifenil-3-carboxnico 430 554 (2-hidr0xi-1 -metil-etilj-amida de acido 2'-cloro-4'· fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 555 (1-pirazin-2-n-etil)-amida de acido 2r-cloro-4'-fluoro-5- [5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 480 556 (1 -tiazol-2-il-etil)-amida de acido ^-cloroW-fluoro-S- |5-isopropil-tetra2o!-1-il)-bifenil-3-carboxilico 485 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 557 ((S)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4'- fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 446 558 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2_-cloro-4_- fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 432 559 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4·- fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 432 560 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-4·- fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 446 561 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2,-cloro-4l-fluoro-5- (5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 494 562 (1-tiazol-2-il-etiI)-amida de acido 2'-cloro-4,-fluoro-5- (5-isobutil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 499 563 [(R)-2-(1,1 -dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etil]- amida de acido 2l-cloro-4'-fluoro-5-(5-isobutil-tetrazol- 1 -il)-bifenil-3-carboxilico 549 564 [(ΡΙ)-2-(1’1-εΗ0Χ0-1，640ΓΤΊ0Γί0ΐίη-4-ϋ)-1-Γηβ·6ΐΗ]- amida de ^cido 5-(5-isobutil-tetrazol-1 -il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 511 565 ((S)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-(5- isobutil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 408 566 ((S)-2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5- isobutil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 394 567 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isobutil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 394 568 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-isobutil- tetrazol-1-il)-4'-metil-t)ifenil-3-carboxilico 408 569 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-isobutil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 461 570 (2-hidr6xi-1 -metil-etil)-amida de acido Z-cloro-f- fluoro-5-(5-trifluorometil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3- carboxilico 444 571 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2,-cloro-4'- fluoro-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3- carboxilico 444 572 (1 -pira2in-2-iI-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'-metil-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 573 (1-tiazol-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'-metil-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 423 Nome (Autonom®) Mp ου M+H 574 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'- metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 370 575 (2-metoxi-1 -metil-etit)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxnico 400 576 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de ^cido 2'-fluoro-4'- metil-5-(5-metil-tetrazoM-H)-bifenil-3-carboxilico 370 577 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 386 578 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'- metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 384 579 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-arriicla de acido 4'-cloro-5- (5-etil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 396 580 ((R)-1 -metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'- fluoro-4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3- carboxilico 481 581 ((R)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- (5-etil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 386 582 ((R)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 400 583 ciclopropilamida de acido 4'-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1 - il)-bifenil-3-carboxilico 368 584 ciclopropilamida de acido 4'-cloro-5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 382 585 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5- (5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 400 586 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 400 587 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- etil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 414 588 ciclopropilamida de acido 2'-cloro-5-(5-etil-tetrazol"1 - il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 382 589 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5-etil- tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 464 590 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2'- cloro-S-iS-etil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 469 591 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- etrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 380 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 592 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 366 593 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido A-meti卜5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 394 594 ((R)-2-met0xi-1-metil-etii)-amida de acido 5-(5- metoximetil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 396 595 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-(5- etoximetil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 410 596 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-metil-5- (5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 420 597 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-(5- isobutil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 408 598 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-isobutil- tetrazoM-il)-4_-metil-bifenil-3-carboxnico 442 599 (1-hidroximetil-2-metil-propil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 422 600 ciclopropilamida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1 -il)-4'- metil-bifenil-3-carboxilico 348 601 (2-hidroxi-1,1 -dimetil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 380 602 ((S)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2l-cloro-4'- fluoro-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-iI)-bifenil-3- carboxilico 458 603 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2_-cloro-4_- fluoro-5-(5-trifluorometiI-tetrazol-1-il)-bifenil-3- carboxilico 458 604 [(R)-2-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfo!in-4-il)-1-metil-etil]- amida de acido 2'-cloro-4'-fluoro-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 561 605 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-l-iO-a'^'-difluoro-bifenil-S-carboxilico 457 606 ciclopropilamida de ^cido ^^'-difluoro-S-iS-metil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 356 607 ciclopropilamida de acido 5-(5-ciclopropil-tetrazol-1-il)- 2l,4'-difluoro-bifenil-3-carboxilico 382 608 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetrazol-1-il)-2_，4_-difluoro-bifenil-3-carboxilico 414 609 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-il^'^'-difluoro-bifenil-S-carboxilico 388 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 610 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5- ciclopropil-tetrazoM-iO^'^'-difluoro-bifenil-S- carboxilico 469 611 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2‘’4·- difluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 443 612 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de 0cido 5-(5- ciclopropil-tetrazol-1-il)-2',4'-difluoro-bifenil-3- carboxilico 400 613 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2_,4·- difluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 471 614 3-(5-etil-tetrazol-1 -il)-N-((S)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzamida 367 615 /V-((S)-2-Hidr0xi-1 -metil-etil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1 - il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 381 616 ciclopropilamida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1 -11)-21,^- difluoro-bifenil-3-carboxilico 370 617 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2\4,- difluoro-S^S-metil-tetrazol-l-iO-bifenil-S-carboxilico 374 618 ciclopropilamida de acido 2l,4l-difluoro-5-(5-isopropil- tetrazohl-ilpbifenil-S-carboxilico 384 619 3-(5-etil-tetrazol-1-il)-/V-(2-met0xi-1-metil-etil)-5-(5- metiI-piridin-2-il)-benzamida 381 620 (2-met0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-2_，4_-difluoro-bifenil-3-carboxilico 402 621 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2·,4·- difluoro-5-(5-isopropil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 402 622 3-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)-/V-(2-met0xi-1 -metil-etit)-5- (5-metH-piridin-2-il)-benzamida 395 623 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'，4_-dicloro-5- (5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 434 624 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 2_,4_-dicloro-5- (5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 420 625 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2_，4·· dicloro-5-(5-etil-tetrazoM-il)-bifenil-3-carboxilico 420 626 ((R)-1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de acido 2',4'- dicloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 489 627 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2_，4_-dicloro-5-(5- etil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 484 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 628 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido a'^'-difluoro-S- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 416 629 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2l,4'-difluoro-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 388 630 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 120,0-121,0°c 631 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-ilH'-metil-bifenil-S-carboxilico 412 632 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxinco 446 633 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5- i5-isopropjl-tetrazol-1-il)-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 412 634 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 5-(5-eti!- tetrazol-1-il)-2'-fluoro-4_-metil-bifenil-3-carboxiHco 384 635 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-2_-fluoro-4_-metil-bifenil-3-carboxiHco 398 636 ((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO^'-fluoro-^-metil-bifenil-S-carboxilico 398 637 [2-(1-acetil-azetidin-3-il)-1-metil-etil]-amida de acido 5- (S-etil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 447 638 (1-metil-2-pira2in-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifeni!-3-carboxilico 428 639 (2-imidazol-1 -il-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-eti!- tetrazol-l-ilM'-metil-bifenil-S-carboxilico 416 640 (1-piridazin-3-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 93,3-96,6°c 641 (pira2in-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1- ilJ^'-metil-bifenil-S-carboxilico 400 642 P-iS^-dimetil-pirazol-l -il)-1 -metil-etil]-amida de acido B-iS-etil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 444 643 (1 -metil-2-pirazol-1 -il-etil)-amida de ^cido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 416 644 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de ^cido 4'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 418 645 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5- (5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 418 646 (2-hidroxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- etil-tetra2ol-1-il)-2l-fluoro-bifenil-3-carboxilico 404 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 647 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de ^cido 4'-cloro-5- (5-etil-tetrazol-1-il)-2'-fluoro-bifenil-3-carboxnico 404 648 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4_-cloro-5-(5-etil- tetrazoM-il)-2'-fluoro-bifenil-3-carboxilico 452 649 (2-metoxi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2_- fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 432 650 ((R)-2-met0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2_- fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 432 651 (2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 652 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2·· fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 418 653 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'-fluoro-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 466 654 (2-met6xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 404 655 ((R)-2-met0xi-1-metil"etil)-amida de acido 4l-cloro-2'- fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 404 656 (2-hidr6xi-1 -metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2·- fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 390 657 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4_-cloro-2·- fluoro-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 390 658 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4_-cloro-2'-fluoro-5- (5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 438 659 (2-met0xi-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1 -il)-4'- metil-bifenil-3-carboxilico 366 660 [2-(2-hidr0xi-et0xi)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 394 661 [1-(2-metil-tiazol-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 433 662 (2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO^'-fluoro-^-metil-bifenil-S-carboxilico 384 663 [2-(1-acetil-azetidin-3-il)-1-metil-etil]-amida de acido 2l-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4l-metil-bifenil-3- carboxilico 481 664 ((R)-1-[bis-(2-hidr0xi-etil)-carbamoil]-etil}-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 467 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 665 ((R)-1-metil-2-pira2in-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 428 666 (2-hidr0xi-2-metil-propil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-n)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 380 667 (1 -ciano-ciclopropil)-amida de cicido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 373 668 ((R)-2-hidr0xi-1 -metil-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 366 669 (2-hidr0xi-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4·- metil-bifenil-3-carboxilico 352 670 (2-hidr0xi-propiI)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1 -il)- 4l-metil-bifenil-3-carboxilico 366 671 {1 -[3-(2-cloro-fenil)-[1，2，4]oxadiazol-5-il]-etil}-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4_-metH-lDifenil-3- carboxilico 514 672 [1 -(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadia2ol-5-il)-etil]-amida de ^cido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 481 673 {(R)-2-[bis-(2-hidr0xi-etil)-amino]-1-metil-etil}-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 453 674 [1 -(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-amida de acido 5- (S-etil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 430 675 ((1S,2S)-2-hidr0xi-ciclopentil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 392 676 ((1R,2S)-2-hidr0xi-ciclopentil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 392 677 pirida2in-4-ilamida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1 -il)-4'- metil-bifenil-3-carboxilico 386 678 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1- i^^'-fluoro^'-metil-bifenil-S-carboxilico 407 679 ((R)-2-hidr0xi-1-metoximetil-etil)-amida de acido 4'- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxilico 114,3-115,00C 680 ((R)-2-hidr0xi-1-metoximetil-etil)-amida de 0cido 5-(5- etil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 396 681 ((R)-2-hidr0xi-1-metoximetil-etil)-amida de acido 5-(5- sopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 410 682 (5-hidr0xi-1,5-dimetil-hexil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-ilJ-^-metil-bifenil-S-carboxilico 436 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 683 (5-hidr0xi-1,5-dimetil-hexil)-amida de acido 5-(5- ίΒορΓορϊΙ-ΙβίΓβζοΙ-Ι-ΐΙΗ'^θΐίΙ-όϊίθηϊΙ^-οβ^οχίΙϊοο 450 684 (Β)-2"{[5-(5-θΙΐΜΘΐΓεζοΙ-1-ίΙ)-4,^θΙΐΙ-6ίίβηϊΙ-3-οαώοηίΙ]- amino}-propil ester de acido metanossulfonico 444 685 (2,3-diidr0xi-propil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol- 382 686 (pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 414 687 [1-(2-metil-2H-pira20l-3-il)-etil]-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 172,8-174,2°c 688 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1 -")-4_-met"-bifenil-3-carboxilico 96,9-99,3°C 689 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2·，4·<^Ιυ0Γ0-5-(5- metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 422 690 (1 -pira2in-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-ciclopropil- tetrazol-l-iO-^^'-difluoro-bifenil-S-carboxilico 448 691 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2',4'-difluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 450 692 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1- iO^'^'-difluoro-bifenil-S-carboxilico 436 693 (tiazol-5-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 4'-metil-bifenil-3-carboxilico 76,0-79,00C 694 (1 -metil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5- etil-tetrazol-1-il)-4_-metn-bifenn-3-carboxilico 205,0-207,00C 695 1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- :etra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 75,0-78,5°C 696 ((S)-1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 113,8-117,7¾ 697 1 -(4-etil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida de acido 5- ；5-etil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 417 698 1 -(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 430 699 1 -(1,5-dimetil-1 H-pira2ol-4-il)-etil]-amida de acido 5- B-etil-tetrazol-l-ilJ-^-metil-bifenil-S-carboxilico 416 700 1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida de acido 5- 5-etil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 416 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 701 {1 -[3-(2-met0xi-etil)-[1，2,4]oxadiazol-5-il]-etil}-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1 -il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 448 702 [1 -(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-H)-4_-metil-bifenH-3- carboxilico 483 703 [1 -(1 H-tetrazol-5-il)-etil]-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4l-metil-bifenil-3-carboxilico 390 704 (1 -fenil-ciclopropil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 424 705 {(R)-2-[(2-hidr0xi-etil)-metil-amino]-1-metil-etil}-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 439 706 terc-butilamida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'- metil-bifenil-3-carboxilico 378 707 [(R)-2-(3-cloro-2-fluoro-propilamino)-1-metil-etil]- amida de acido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxilico 447 708 [(R)-2-(3-cloro-2-fluoro-propilamino)-1-metil-etil]- amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 473 709 [(R)-2-(3-cloro-2-fluoro-propilamino)-1-metil-etil]- amida de acido 2l-cloro-5-(5-etil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 493 710 ((R)-2-met0xi-1-metH-etil)-amida de acido 2'-cloro-5- (5-isopropil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 428 711 (2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-ilJ-^-metil-bifenit-S-carboxilico 414 712 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de ^cido 2'-cloro-5- (S-isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 414 713 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 462 714 ciclopropilamida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)- 4l-metil-bifenil-3-carboxilico 396 715 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ^cido 2'-cloro-4'-metil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 462 716 (1-pirazin-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-4'-metil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxnico 446 # Nome (Auto门om®) Mp ou M+H 717 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de 0cido 2'-fluoro-4'- metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 398 718 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5-propil- tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 448 719 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de ^cido 4'-cloro-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 400 720 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido l-meti卜5-(5- propil-tetrazol-l-iO-bifenil-S-carboxilico 75,3-81,00C 721 ((R)-1 -pira2in-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 83,0-86(9°c 722 ((S)-1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-"NI)-4_-metil-bifenil-3-carboxilico 95,5-99,0°θ 723 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- etil-tetrazol-l-iiH'-metil-bifenil-S-carboxilico 448 724 (5-metil-pira2in-2-ilmetil)-amida de acido 2'-cloro-4'- metil-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 462 725 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 2'-fluoro-4'- metil-5-(5-propil-tetra2ol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 446 726 (S-metil-pirazin^-ilmetiO-amida de acido 4'-cloro-5-(5- propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 448 727 (1 H-pirazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol- 1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 190,1-191,3°c 728 (S-metil-pirazin^-ilmetilJ-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 152,0-154,5°C 729 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 71,0-76,00C 730 (5-metil-pira2in-2-ilmetil)-amida de 0cido 2'-f!uoro-5- (5-isopropil-tetrazoM-il)-4'-metil-bifenn-3-carboxnico 85,0-90，0oC 731 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 4'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 448 732 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 80,1-86,00C 733 (1 -ciano-ciclopropil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 85,0-89,6°c 734 (piridin-2-ilmetil)-amida de ^cido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 4'-metil-bifenil-3-carboxilico 399 735 (piridin-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 4_-metil-bifenil-3-carboxnico 399 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 736 (piridin-4-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1-il)- 4'-metil-bifenil-3-carboxilico 399 737 (piridin-2-ilmetil)-amida de acido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 431 738 (piridin-3-ilmetil)-amida de ^cido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxflico 431 739 (piridin-4-ilmetil)-amida de acido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 431 740 {1 -[4-(2-met0xi-etil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil}-amida de acido S-^-etN-tetrazoM-iD-A-metil-bifenil-S- carboxilico 88,0-94,00C 741 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifeniI-3-carboxilico 52,0-55,0°C 742 ((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)-amida de acido 4'-cloro-2'- fluoro-5-(5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 58,0-60,3°c 743 3-(6-cloro-pirida2in-3-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-/\/- (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida 450 744 3-(6-cloro-pirida2in-3-il)-M((S)-2-hidr0xi-1-metil-etil)- 5-(5-isopropil-tetrazol-1"il)-benzamida 402 745 ((R)-1 -pirazin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 77,0-83,00C 746 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1- il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 413 747 (1-piridin-3-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1- il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 413 748 (1-piridin-4-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil-tetrazol-1- il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 413 749 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1"il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 461 750 (1-piridin-3-il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 461 751 (1-piridin"4"il-etil)-amida de acido 2'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 461 752 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 445 753 (1 -piridin-3-il-etil)-amida de acido 2_-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 445 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 754 (1-piridin-4-il-etil)-amida de acido 2'-fluoro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 445 755 (1-piridin-2-il-etil)-amida de acido ^-fluoro-^-metil-S- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 445 756 (l-piridin-S-il-etiO-amida de acido 2‘-fluoro-4_-metil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 445 757 (1 -piridin-4-il-etH)-amida de acido 2l-fluoro-4'-rhetil-5- (5-propil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxilico 445 758 (4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilmetil)-amida de acido 5- (S-etil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 443 759 (2-amino-piridin-4-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etH- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 428 760 (6-amino-piridin-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1 -il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 428 761 [(R)-2-(3-hidr0xi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de 甴 cido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4_-metil-bifenil-3- carboxilico 435 762 [(R)-2-(3-hidr0xi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de acido ^-fluoro-S-tB-isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil- bifenil-3-carboxilico 453 763 [(R)-2-(3-fluoro-azetidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido S-iS-isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S- carboxilico 437 764 [(R)-2-(3-fluoro-azetidin-1 -11)-1 -metil-etil]-amida de acido ^-fluoro-S-iS-isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil- bifenil-3-carboxilico 455 765 [(S)-1-(6-met0xi-piridazin-3-il)-etil]-amida de acido 5- i5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 104,9-109,00C 766 (2-hidr0xi-1-piridin-3-il-etil)-amida de acido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 429 767 (3-oxo-2,3-diidro-isoxazol-5-iImetil)-amida de acido 5- (S-isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 419 768 (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 432 769 [1-(3-fluoro-fenil)-ciclopropil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metii-bifenil-3-carboxilico 456 770 (5-metil-[1t3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de acido 5- (5-isopropil-tetrazol"1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 418 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 771 (4-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 417 772 (oxazol-2-ilmetil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico 403 773 [1 -metil-2-(3-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etil]-amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 498 774 [1 -(1 -metil-1 H-pira20l-3-il)-etil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 444 775 [1 -metil-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-etil]-amida de acido 5- (S-isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 444 776 [1 -metil-2-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1 -il)-etil]- amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxilico 512 777 [2-(5-ciclopropil-3-trifluorometil-pira2ol-1 -il)-1 -metil- etil]-amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)-4'- metil-bifenil-3-carboxilico 538 778 [1-(4-fluoro-fenil)-ciclopropil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 456 779 (1 -ciclopropil-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 390 780 (imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-l-iO^'-metil-bifenil-S-carboxilico 458 781 [1 -(2-metil-tiazol-4-il)-etil]-amida de acido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 433 782 (1-tiazol-4-il-etil)-amida de acido 5-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 419 783 (2-propil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- isopropil-tetra2ol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxiiico 444 784 [2-(1，3-dimetiM H-pirazol-4-il)-1-metil-etil]-amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 458 785 (2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- sopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxilico 444 786 (2-etil-2H-pira20l-3-ilmetil)-amida de acido 5-(5- sopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxilico 458 787 [(R)-2-(3-met0xi-azetidin-1 -il)-1 -metil-etil]-amida de acido 5-(5-isopropil-tetrazol-1-iI)-4'-metil-bifenil-3- carboxilico 449 # Nome (Autonom®) Mp ou M+H 788 [(R)-2-(3-metóxi-azetidin-1-il)-1-metil-etil]-amida de ácido 2l-fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-4l-metil- bifenil-3-carboxílico 467 789 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1- hidróxi-etiJ)-tetrazol-1-il]-4,-metil-bifenií-3-carboxílico 382 790 ((R)-2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1- hidróxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 396 791 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1 -hidróxi-etil)- tetrazol-1-il]-4J-metit-bifeniI-3-carboxnico 430 792 (6-metil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(5-etil- tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 427 793 (6-metil-piridin-3-iimetil)-amida de ácido 5-(5-isopropii- tetrazoi-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 441 794 [(R)-1-(6-metóxi-piridazin-3-il)-etil]-amida de ácido 5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenii-3-carboxílico 458 795 ((R)-2-metóxi-1 -meti!-etil)-amida de ácido 5-[5-(1 - metóxi-etil)-tetrazol-1-il]-4'-metil-bifeni!-3-carboxnico 410 796 ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-[5-(1- metóxi-etiO-tetrazol-l-iil-^-metil-bifenil-S-carboxílico 396 797 (1 -pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-[5-(1-metóxi-etil)- tetrazol-1-il]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444 798 (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 5-[5-(1- metóxi-etil)-tetrazol-1-ii]-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 444 799 ((S)-2-hidróxi-1,2-dimetii-propil)-amida de ácido 5-(5- isopropil-tetrazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico 86,0-89,0°c 800 ((S)-1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 4'-cloro-5-(5- isopropil-tetrazol-1-ii)-bifenil-3-carboxílico 448 801 3-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)-A/-(8-metil-imidazo[1,2- a]piridin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-iI)-benzamida 467 802 A/-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)-3-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida 454 803 3-(5-Bromo-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-/V- (1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida 494 804 3-(5-Bromo-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-/\/- (5-metil-pirazin-2-iímetii)-benzamida 494
Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma
variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética mostra- dos e descritos abaixo. Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação destes compostos geralmente são disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são conhecidos de métodos conhecidos por awueles versados na técnica seguindo os procedimentos estabelecidos nas referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis', Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Car- bon Os compostos, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Sup- plementals; e Organic Reactionsi Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versado na técnica tendo refe- rência à descrição contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado utilizando téc- nicas convencionais, incluindo, porém não limitadas à, filtragem, destilação, cristalização, cromotografia, e similares. Tais materiais podem ser caracteri- zados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicos e dados espectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritas
aqui preferiveImente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura a partir de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 125°C, e mais preferivelmente e convenientemente em cerca de temperatura local (ou am- biente) (RT), por exemplo, cerca de 20°C.
Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizável para preparar compostos específicos de Fórmula (I), em que R6j R11, R12 e R13 são como definidos aqui. 0 ^ OH
10
15
O^ .OH
R
Pd(PPh3)4
CH, ι 3
?η3
Legendas da Figura:
Etapa;
Ácido;
Reduzir;
Base.
ESQUEMA A
Na etapa 1 do Esquema A, ácido nitrobenzóico a é submetido à iodinação sob condições de ácido sulfúrico para fornecer ácido iodo- nitrobenzóico b. Composto de ácido benzóico b é reagido com composto de ácido arilborônico ç na presença de catalisador de tetracis-(trifeni Ifos- fina)paládio para fornecer composto de ácido de bifenila d. O grupo de ácido de ácido de bifenila d é protegido por esterificação na etapa 3 para formar éster metílico de ácido de bifenila e. Ester bifenílico e é em seguida submeti- do à redução para formar bifenilamina f na etapa 4. Uma reação de cicliza- ção é realizada na etapa 5 tratando bifenilamina f com compostos de acetal e azida de sódio g para fornecer o composto de bifenil tetrazol h. Na etapa 6 o grupo éster de composto h é hidrolisado para fornecer o composto de áci- do i. Na etapa 7 uma formação de amida é obtida por reação de composto de bifenil tetrazol i com amina i na presença de carbodiimida, para fornecer composto k, que é um composto de Fórmula I de acordo com a invenção.
Muitas variações do Esquema A são possíveis e se sugesterão para aqueles versados na técnica. O ácido brorônico de arila é mostrado na etapa 2 como sendo um ácido borônico de fenila, porém podem ser substitu- ído por ácidos borônicos de piridinila em outras modalidades da invenção. Em muitas modalidades o composto de amina h é uma amina secundária com estereoquímica específica. Em certas modalidades a formação de ami- da de etapa 7 pode ser realizada antes da formação de tetrazol na etapa 5.
O metanol na etapa 3 pode ser substituída com outros álcoois inferiores.
O Esquema B abaixo ilustra outro procedimento sintético utilizá- vel para preparar compostos específicos de Fórmula (I), em que R6, R11, R12 e R13 são como definidos aqui.
ESQUEMA B
Na etapa 1 do Esquema Β, o composto de bifenil amina f suporta
uma N-alilação por reação com anidrido m para fornecer composto de amida n. Anidrido m pode ser substituído com o cloreto de ácido correspondente na maioria das modalidades. A amida η suporta a ciclização na etapa 2 por rea- ção com azida de sódio para fornecer o composto de bifenil tetrazol h. Se-
guindo o procedimento do Esquema A acima, o composto h pode em segui- da ser hidrolisado na etapa 3 para formar o composto de ácido i, que é rea- gido com amina j para fornecer o composto k, que é um composto de Fórmu- la I como acima observado. Como no Esquema A, muitas variações do Esquema B são pos- síveis e se sugerirão para aqueles versados na técnica.
Os detalhes específicos para produzir os compostos da invenção são descritos na seção de Exemplos abaixo.
Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento de
uma ampla faixa de distúrbios, condições e doenças genitourinárias, incluin- do estados de doença de trato urinário associados com condições de obs- trução de saída da bexiga e incontinência urinária tais como capacidade da bexiga reduzida, freqüência de micção, incontinência de urgência, inconti- nência de estresse, hiperatividade da bexiga, hipertrofia protástica benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatite, síndrome de dor pélvica, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidade de bexiga idiopática, e outros sintomas relacionados com a bexiga superati- va.
Os compostos da invenção são esperados encontrar utilidade como analgésicos no tratamento de doenças e condições associadas com dor de uma ampla variedade de causas, incluindo, porém não limitadas à, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devido à queimaduras, hemicrânia ou cefaléias em cacho, dano do nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, dano isquêmico, cistite inters- ticial, dor de câncer, infecção viral, parasítica ou bacterial, danos pós- traumáticos (incluindo fraturas e lesões de esporte), e dor associada com distúrbios de intestino como síndrome do intestino irritável. Ademais, os compostos da invenção são úteis para o tratamento
de distúrbios respiratórios, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, broncoasma, e similares.
Adicionalmente, os compostos da invenção são úteis para o tra- tamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo Síndrome do Intestino Irri- tável (IBS), Síndrome do Intestino Inflamatório (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante de diarréia, dor associada com distensão de Gl, e similares. A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um solvato ou sal farma- ceuticamente aceitável destes, juntamente com pelo menos um veículo far- maceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados emu ma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que apresentam utilidade similar. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 - 500 mg diária, preferivelmente 1 - 100 mg diária, e mais preferivelmente 1 - 30 mg diária, dependendo de nu- merosos fatores tais como da gravidade da doença a ser tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado, da rotina e forma de administração, da indicação para qual a administração está dire- cionada, e das preferências e experiência do clínico médico envolvido. Al- guém versado na técnica de tratamento de tais doenças sera capaz de, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoal e da descrição deste Pedido, verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença. Os compostos da invenção podem ser administrados como for-
mulações farmacêuticas incluindo aquelas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (in- cluindo intramuscular, intrarterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração para inalação ou insuflação. A maneira de administração preferida é geralmente oral utilizando regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais diluentes, veículos ou adjuvantes convencionais, podem ser coloca- dos na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As com- posições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreen- didas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas de dosagem uni- tária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ati- vo comensurado com a faixa de dosagem diária destinada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação controlada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emul- sões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma de suposi- tórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um (1) mili- - 10 grama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são conseqüentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am- pla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, a- gentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo ge- ralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o compo- nente finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em pro- porções adequadas e compactadas no modelo e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferivelmente contêm cerca de um (1) a cerca de se- tenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo "preparação" destina-se incluir a formulação do com- posto ativo com material de encapsulamento como veículo, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circunciado por um veículo, que está em associação com ele. Similarmente, selos e Iozan- gos são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, selos, e Iozangos podem ser formas sólidas adequadas para administração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre- parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que desti- nam-se a serem convertidas imediatamente antes do uso em preparações de forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por e- xemplo, em soluções de propileno glicol aquosa ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando agentes colorantes, aromatizantes, estabilizan- tes e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com materi- al viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilceIulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conheci- dos. As preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emul- sões, e podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes, aro- matizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, disper- santes, solubilizantes e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, bolo de injeção, ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagem unitária em ampola, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas-doses com um preservativo adicionado. As compo- sições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquosas. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solven- tes ou veículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes preser- vantes, umectantes, emuIsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solu- ção para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou um emplas- tro transdérmico. Ungüentos e cremes, podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma ba- se aquosa ou oleosa e também em geral contendo um ou mais agentes e- mulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de sus- pensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. As formulações ade- quadas para administração tópica na boca incluem Iozangos compreenden- do agentes ativos em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bu- cais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, agitando-se. A mistura homogênea derretida é em seguida despejada em moldes de ta- manhos convenientes, deixada resfriar e solidificar-se.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou s- prays contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são co- nhecidos na técnica a serem apropriados.
Os compostos objeto podem ser formulados para administração nasal. As suspensões ou soluções são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou múlti- plas doses. No ultimo caso de um conta-gotas ou pipeta, este pode ser obti- do pelo paciente administrando um volume apropriado, pré-determinado da solução ou volume. No caso de um spray, este pode ser obtido, por exem- plo, por meio de uma bomba de spray de atomização dosada.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis- tração de aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo adminis- tração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de particular pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Tal tama- nho de particular pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por e- xemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embala- gem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocar- bono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerosol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como Ieci- tina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alter- nativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos emu ma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxi- propilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada emu ma forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacotes de bolhas dos quais o pó pode ser administra- do por meios de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação susten- tada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre- sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár- maco transdérmico ou subcutâneo. Este sistemas de liberação são vantajo- sos quando a liberação sustentada do compostos é necessária e quando a submissão do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compos- tos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente ligados a um suporte sólido de adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um realçador de preparação, por exemplo, Azona (1- dodecilazacicloeptan-2-ona). Os sistemas de liberação sustentada são inse- ridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. As cápsulas de implante subdérmico encapsulam o composto em uma mem- brana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser um preparação embalada, a embalagem con- tendo quantidades discretas de preparação, tal como cápsulas, comprimido e pós embalados frasconetes ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, selo, ou o próprio lozango, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um destas formas embala- das.
Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis e suas formula- ções são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contendo um com- posto da presente invenção são descritas abaixo. EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para per- mitir aqueles versados na técnica de entenderem mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção, porém, simplesmente como sendo ilustrativos e repre- sentativos desta.
A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperatu- ras incluindo pontos de fusão (isto é, MP) são em graus Célsius (0C). Deve apreciar-se que a reação que produz o produto desejado e/ou indicado pos- sa não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois rea- gentes que foram inicialmente adicionados, isto é, nesse contexto possa ser um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto desejado e/ou indicado. As seguintes abrevia- ções podem ser utilizadas nas Preparações e Exemplos.
Abreviações:
DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM: diclorometano / cloreto de metiieno; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; ECDI: 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; gc: cromatografia de gás; HMPA: hexametilfosforamida; HOBt: N- hidroxibenzotriazol; Hplc: cromatografia líquida de alto desempenho; mCP- BA: ácido m-cloroperbenzóico; MeCN: acetonitrilo; NMP: N- metilpirrolidinona; TEA: trietilamina; THF: tetraidrofurano; LDA: diisopropila- mina de lítio; TLC: cromatografia em camada fina Preparação 1: Ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenií-3-carboxílico O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado
abaixo no Esquema C.
NO-
LEGENDA DA FIGURA: - etapa
- ácido p-tolilborônico ESQUEMA C
Etapa 1: Ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico Em uma soiução agitada de iodo (137,95 g, 0,5436 mmol) ácido
sulfúrico fumegante (250 ml) foi adicionado ácido m-nitrobenzóico (64,6 g, 0,3866 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida lentamente a 85°C durante 2 horas, e agitada à mesma temperatura durante outras 12 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em gelo, e a solução aquosa foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi separada e lavada com água, solução de 2,0 M de Na2S203 e salmoura, e em seguida, secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico como sólido amarelo claro 111 g, rendimento 98%. MS (M+H) = 294. Etapa 2: Ácido 4l-metÍI-5-nitro-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução agitada de ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico (15,48 g, 52,83 mmols) e Pd(Ph3P)4 (1,84 g, 1,69 mmol) em 300 ml de tolueno e 50 ml de etanol, foi adicionado ácido p-tolilborônico (7,87 g, 58,11 mmols) e uma solução de Cs2CO3 (18,89 g, 58,11 mmols) em 20 ml de água em tem- peratura ambiente. A reação foi trazida ao refluxo durante 18 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. À solução foram adicionados 2N de NaOH, e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi ajustada em PH < 4 utilizando-se 12N de HCI. O precipitado sólido resultante foi filtrado e lavado com tolueno para proporcionar 13,2 g de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo claro (97,2%). MS (M+H) = 258. Etapa 3: Metil ésterde ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução de ácido 4'-metil-5-nitro-bifenil-3-carboxílico (10,00 g, 0,039 mol) em metanol foi adicionado SOCI2 (5,09 g, 0,043 mol) a O0C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e em seguida aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar metil éster de ácido ^-metil-õ-nitro-bifenil-S- carboxílico (9,72 g, 92%) como sólido amarelo claro. MS (M+H) = 273. Etapa 4: Metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução de metil éster de ácido 4l-metil-5-nitro-bifenil-3- carboxílico (10,00 g, 36,9 mmols) em metanol foi adicionado SnCI2 (27,98 g, 147,6 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas, em seguida, resfriada. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O, em seguida, basificado por adição de Na2CO3 em pH - 9. A mistura foi extraída por CH2CI2, e a fase orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir metil éster de ácido 5-amino-4'-metil- bifenil-3-carboxílico (8,48 g, 95%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 242. Etapa 5: Metil éster de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução de metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil- 3-carboxílico (10 g, 41,5 mmols) e NaN3 (4,99 g, 76,76 mmols) em AcOH (80 mL), foi adicionado HC(OEt)3 (29,5 g, 199,2 mmols) em temperatura ambien- te, em seguida, aquecida em refluxo durante 4 horas. O solvente foi removi- do em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir metil éster de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo claro (11,22 g, 92%). MS (M+H) = 295. Etapa 6: Ácido ^-metil-õ-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxílico
Uma solução de LiOH1H2O (1,86 g, 44,2 mmols) em H2O (40 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido 4'-metil- 5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (10 g, 34 mmols) em THF (25 mL) a O0C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada até que a solução de reação ficasse clara. O solvente foi removido sob vá- cuo, e a solução aquosa foi acidificado por adição de 10% de HCI em pH = 3. O precipitado resultante foi coletado e secado para proporcionar ácido 4'- metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico como sólido branco (8,85 g, 93%). MS (M+H) = 281.
Similarmente preparado, utilizando-se os ácidos fenilborônicos
adequadamente substituídos na etapa 2, foram:
Ácido 2'-fluoro-4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 299; Ácido 2l-cloro-4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 315; Ácido 2',4,-difluoro-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, MS (M+H) = 303; Ácido ^-cloro-^-fluoro-õ-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxílico, MS (M+H) = 319; Ácido 2')4,^ϊοΙθΓθ-5-ίθΐΓ3ΖθΙ-1-ίΙ^ίίβηϊΙ-3-θ3^οχίϋοο, MS (M+H) = 335; e Ácido ^-cioro^^fluoro-õ-tetrazol-l-il-bifenil-S-carboxílico, MS (M+H) = 319. Preparação 2: Ácido 3-(5-metii-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico.
O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema D.
Os. .OH
LEGENDA DA FIGURA: - etapa
- Bis(pinacolato)-diborano
- 2-bromo-5-metil-piridina ESQUEMA D
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico Em uma solução de ácido 3-iodo-5-nitrobenzóico (20,00 g, 0,068
mol) em metanol (50 mL) foi adicionado SOCI2 (5,45 mL, 0,075 mol) a O0C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e em se- guida aquecida, em refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada, e o sol- vente foi removido em vácuo para proporcionar metil éster de ácido 3-iodo-5- nitro-benzóico como sólido amarelo claro (20,67 g, 99%). MS (M+H) = 309. Etapa 2: Metil éster de ácido S-nitro-õ^^.õ.õ-tetrametil-Il^^ldioxaborolan- 2-il)-benzóico
Em uma solução agitada de metil éster de ácido 3-iodo-5-nitro- benzóico (5,0 g, 0,016 mol), bis(pinacolato)diborano (4,55 g, 0,018 mol) e KOAc (4,80 g, 0,049 mol) em DMSO (50 mL), foi adicionado PdCI2(dpf)2 (0,40 g, 0,50 mmol). A mistura foi estimulada com N2 e aquecida a 80°C du- rante 2 horas. Depois que a mistura reacionai foi arrefecida em temperatura ambiente, H2O (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com Et2O (3 χ mL). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e se- cada em Na2SO4. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano =1:3) para proporcionar metil éster de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1J3,2]dioxaboroian-2-il)-benzóico como um sólido branco (3,30 g, 67%) MS (M+H) = 308. Etapa 3: Metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-nitro-benzóico
Em uma solução de metil éster de ácido 3-nitro-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (100 mg, 0,326 mmol), 2-bromo- 5 metil-piridina (56 mg, 0,326 mmol), K3PO4 (138 mg, 0,652 mmol) em dime- toxietileno (3 mL) e água (1 mL) foi adicionado Pd(Pph3)4 (11,3 mg, 0,001 mmol). A mistura foi estimulada com N2 e aquecida sob microondas a 130°C durante 30 minutos. A mistura reacionai foi resfriada, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc/hexano =1:3) para proporcionar metil éster de ácido 3-(5-metil- piridin-2-il)-5-nitro-benzóico como um sólido branco (50 mg, 56%). MS (M+H) = 273.
Etapa 4: Metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico
Em uma solução de metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5- nitro-benzóico (410 mg, 36,9 mmols) em metanol, foi adicionado SnCI2 (1,36 g, 6,03 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacionai foi refluxada durante 3 horas, e em seguida, resfriada. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O e basificado por Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída com CH2CI2f e a fase orgânica foi lavada com água, sal- moura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para pro- duzir metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (362 m g, 100%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 244.
Etapa 5: Metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico
Em uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzóico (362 mg, 1,51 mmol) e NaN3 (182 g, 2,8 mmols) em AcO H, foi adicionado HC(OEt)3 (1074 mg, 7,25 mmols) em temperatura am- biente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produ- zir metil éster de ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico como um sólido amarelo claro (440 mg, 100%). MS (M+H) = 296. Etapa 6: Ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico
Uma solução de hidrato de LiOH (82 mg, 1,94 mmol) em H2O (7 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido 3- (5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico (440 mg, 1,49 mmol) em THF (4 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambi- ente e agitada até que a solução de reação ficasse clara. O solvente foi re- movido sob vácuo, e a solução aquosa resultante foi acidificado por 10% de HCI em pH = 6-7. O precipitado resultante foi coletado e secado para pro- porcionar ácido 3-(5-metil-piridin-2-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico como um sólido amarelo (390 mg, 93%). MS (M+H) = 282. Similarmente preparado foi o 3-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-(1-metil-
2-morfolÍn-4-il-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida, MS (M+H) =412. Similarmente preparado, porém omitindo a etapa 6, foi o ácido 3-
amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 229.
Similarmente preparado, porém substituindo 2-bromo-5-metil- piridina com 2,5-dicloro-piridina na etapa 3 e omitindo a etapa 6, foi o ácido
3-amino-5-(cloro-piridin-2-il)-benzóico, MS (M+H) = 249.
Preparação 3: Ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-5-tetrazol-1 -il-benzóico O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema E.
o^ .o
CH,
Stepl
3 H -
<V"S Cul, Cs2CO3
O
1,10-phenanthroline 1,4-dioxane
Step 3
-O
NaN3, HC(OEt)3 Jl AcOH
H3C
O^ .OH
10
Step 4
LiOH, THF/H20
15
LEGENDA DA FIGURA:
- etapa
- 1,10-fenantrolina -1,4-dioxano ESQUEMA E
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5-nitro-benzóico Em um frasco de base redonda de 25 ml foi adicionado 2- hidróxi-4-metilpiridina (17,9 mg, 0,164 mmol), metil éster de ácido 3-iodo-5- nitro-benzóico (40 mg, 0,137 mmol), Cul (5,2 mg, 0,027 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml). A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos para dissolver 2- hidróxi-4-metilpiridina e metil éster de ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico depois dos quais 1,10-fenantrolina (9,84 mg, 0,055 mmol) foi adicionada, seguida por K3PO4 (174 mg, 0,082 mmol). A mistura reacional foi estimulada com N2, e aquecida a 1100C durante 24 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2Ot e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash para produzir metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5- nitro-benzóico (39,45 mg, 61%) como sólido amarelo claro. MS (M+H) = 289. Etapa 2: Metil éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)ben- zóico
Em uma solução de metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H- piridin-1 -il)-5-nitro-benzóico (1000 mg, 3,47 mmols) em metanol, foi adicio- nado SnCI2 (2,63 g, 13,9 mmols) em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi refluxada durante 3 horas, em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O e basificado por adição de Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída com CH2Cl2, e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir metil éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)benzóico (895 mg, 100%) como sólido de amarelo. MS (M+H) = 260.
Etapa 3: Metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)5-tetrazol-1-il- benzóico
Em uma solução de metil éster de ácido 3-amino-5-(4-metil-2- oxo-2H-piridin-1 -il)benzóico (500 mg, 1,93 mmol) e NaN3 (233 g, 3,58 mmols) em AcOH foi adicionado HC(OEt)3 (1378,6 mg, 9,3 mmols) em tem- peratura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 4 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi re- movido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir metil éster de ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)5-tetrazol-1- il-benzóico como um sólido amarelo claro (602 mg, 100%). MS (M+H) = 312. Etapa 4: Ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1 -il)-5-tetrazol-1 -il-benzóico Uma solução de LiOH H2O (95 mg, 2,25 mmols) em H2O (7 mL)
foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido 3-(4- metÍI-2-oxo-2H-piridin-1 -il)5-tetrazol-1 -il-benzóico (500 mg, 1,61 mmol) em 10
15
THF (4 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada até que a solução de reação ficasse clara. O solvente foi removido sob vácuo, e a solução aquosa foi acidificado por adição de 10% de HCI em pH = 2. O precipitado resultante foi coletado e secado para pro- porcionar o ácido 3-(4-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-5-tetrazol-1-il-benzóico como sólido de amarelo (453 mg, 95%). MS (M+H) = 298. Preparação 4: 3-lodo-N-(2-metóxi-1 -metil-etil)-5-tetrazol-1 -il-benzamida
O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema F.
LEGENDA DA FIGURA: - etapa ESQUEMA F
Etapa 1: 3-lodo-N-(2-metóxi-1 -metil-etil)-5-nitro-benzamida
EDCI (7,07 g, 36,9 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de ácido 3-iodo-5-nitro-benzóico (2,31 g, 24,6 mmols), HOBt (4,985 g, 36,9 mmols), 2-amino-1-metoxipropano (2,73 ml, 24,6 mmols) e NMP (4,06 ml, 36,9 mmol) em CH2CI2 (120 ml) e DMF (10 ml) a O0C. A rea- ção foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noi- te. A mistura reacional foi em seguida lavada, com 2N de NaOH, água, sal- moura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido em vácuo para produ- zir 2,50 g de 3-iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-nitro-benzamida como um só- lido amarelo, MS (M+H) = 365. Este material foi utilizado sem outra purifica-
NaN3, HC(OEt)3 AcOH
N Ção.
Etapa 2: 3-lodo-5-(2-metóxi-1 -metil-etilcarbamoil)-fenil-amônio
Em uma solução de 3-iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-nitro- benzamida (8,05 g, 20,5 mmols) em metanol, foi adicionado SnCI2 (17,34 g, 76,87 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em H2O, em seguida, basificado por adição de Na2CO3 em pH = 9. A mistura foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 3-iodo- 5-(2-metóxi-1-metil-etilcarbamoil)-fenil-amônio (7,40 g, 92,5%) como óleo amarelo. MS (M+H) = 336.
Etapa 3: 3-lodo-N-(2-metóxi-1 -metil-etil)-5-tetrazol-1 -il-benzamida
Em uma solução de 3-iodo-5-(2-metóxi-1-metil-etilcarbamoil)- fenil-amônio (7,47 g, 22,4 mmols) e NaN3 (2,68 g, 41,2 mmols) em AcOH (100 ml_), foi adicionado HC(OEt)3 (18,3 mL, 110 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi trazida em refluxo durante 4 horas, em se- guida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vá- cuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir 3-iodo-N-(2-metóxi-1-metil-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida como um sólido branco (6,30 g, 72%). MS (M+H) = 388.
Similarmente preparados utilizando-se as aminas apropriadas na etapa 1 foram:
N-(1-Furan-2-il-etil)-3-iodo-5-tetrazoI-1-il-benzamida, MS (M+H) = 410; e 3-lodo-N-(1-metil-2-morfolin-4-il-etil)-5-tetrazol-1-il-benzamida, MS (M+H) = 443.
Preparação 5: (S)-2-Metóxi-1-metil-etilamina
O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema G.
Step 1 Step 2 H3C\^\ Step 3 D-alanine-j OH -; O -O
1. LAH nhBoc Ag20, NHBoc CH. HCI NH2 Au
2. (Boc)2O Mel 3 MeOH 2
LEGENDA DA FIGURA: - Etapa ■ D-alanina ESQUEMA G
Etapa 1: (S)-Boc-2-amino-propanol
D-alanina (3,5g, 39,3 mmols) foi adicionado em pequenas por- ções a uma suspensão de LiAIH4 (2,89 g, 76,26 mmols) em THF em refiuxo. O refiuxo continuou durante 12 hôras, em seguida, a mistura reacional foi resfriada a 0°C, e o reagente em excesso foi extinguido por adição cuidado- sa de uma solução de NaOH aquosa a 15% (3 ml) e água (9 ml). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos, uma solução de - 10 (Boc)2O (8,31 g, 38,13 mmols) em CH2CI2 (40 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 6 horas, resfriada em temperatura am- biente, filtrada através de uma almofada de Na2SO4 anidroso, e o filtrado concentrado sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de colu- na em sílica gel proporcionou (S)-Boc-2-amino-propanol como um sólido branco, rendimento: 63%. MS (M+H) = 176. Etapa 2: (S)-Boc-2-metóxi-1 -metil-etilamina
Em uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (2,00 g, 11,4 mmols) foram adicionados sucessivamente Ag2O (5,89 g, 25,4 mmols) e io- deto de metila (16,00 g, 112,7 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar (S)-Boc-2- metóxi-1-metil-etilamina como um óleo incolor que foi utilizado sem outra purificação.
Etapa 3: (S)-2-metóxi-1 -metil-etilamina (S)-Boc-2-metóxi-1-metil-etilamina foi dissolvido em MeOH (40
mL) e 3 M de HCI (10 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo foi co-evaporado com EtOH adicional (20 mL), para proporcionar (S)-2-metóxi-1-metil-etilamina como óleo de mar- rom claro em forma de cloridrato (1,42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
Similarmente preparado foi (S)-2-etóxi-1-metil-etilamina. Similarmente preparado a partir de L-alanina foi (R)-2-metóxi-1- metíl-etilamína e (fl)-2-etóxi-1-metil-etilamina.
Preparação 6: (S)-1 -Metil-2-morfolin-4-il-etilamina
O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema H.
1 HX.
OMs
stepl steP2
MsCI1 Et3N NHBoc
step 3
LEGENDA DA FIGURA:
- etapa
- morfolina ESQUEMA H
Etapa 1: 2-terc-Butoxicarbonilamino-propil éster de ácido metanossulfônico Em uma solução de (S)-Boc-2-amino-propanol (4,91 g, 0,028
mol), Et3N (1,5 equiv.) em CH2CI2 a 0°C, foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (1,1 - 1,2 equiv.). A reação foi agitada a O0C durante 30 minutos. Água (5 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, e secada com MgS04. O solvente foi removido sob vácuo para proporcionar 2-terc-butoxicarbonilamino-propil és- ter de ácido metanossulfônico como um sólido branco, rendimento: 98%. MS (M+H) = 254.
Etapa 2: terc-Butil éster de ácido (1-metii-2-morfolin-4-il-etil)-carbâmico
Em uma solução de 2-terc-butoxicarbonilamino-propil éster de ácido metanossulfônico (23 mmols) em CH3CN (20 mL), foram adicionados morfolina (28 mmols) e K2CO3 (23 mmols) em temperatura ambiente. A mis- tura reacional foi trazida a 50°C e mantida na mesma temperatura durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com CH2CI2 (50 mL) e H2O (50 mL). A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila) para proporcionar terc-butil éster de ácido (1-metil-2- morfolin-4-ii-etil)-carbâmico como líquido viscoso, rendimento: 62%. MS (M+H) = 245.
Etapa 3: (S).-1 -Metil-2-morfolin-4-il-etilamina
Em uma solução de terc-butil éster de ácido (1-metil-2-morfolin- 4-il-etil)-carbâmico (0,30 g, 1,22 mmo!) em metanol (10 mL) foram adiciona- dos 2N de HCI (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo para produzir (S)-1-metil-2-morfoiin-4-il-etilamina como um sólido a- marelo claro (250 mg, 96%). MS (M+H) = 145. Similarmente preparados foram: (S)-1-Metil-2-tiomorfolin-4-il-etilamina, (S)-1-[4-(2-Amino-propil)-piperazin-1-il]-etanona( (S)-1-(2-Amino-propil)-piperidin-4-ol, (S)-1-(2-Amino-propil)-piperidin-3-ol, (S)-1 -Metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamina, (S)-1 -Metil-2-(4-metanossulfonÍI-piperazin-1 -il)-etilamina, (S)-4-(2-Amino-propil)-piperazin-2-ona, 1 -Metil-2-piperidin-1 -il-etilamina, 1-(2-Amino-propil)-pirroiidin-3-ol, (S)-2-(4-Metóxi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etilamina, (S)-2-(3-Metóxi-piperidin-1 -il)-1 -metil-etilamina, (S)-2-(4-Metanossulfonii-piperidin-1-il)-1-metil-etilamina, e outros 2-amino-1- heterociclil propanos.
Preparação 7: (S)-2-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-etilamina O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema I. step 3 TFA
LEGENDA DA FIGURA: - etapa ESQUEMA I
Etapa 1: terc-Butil éster de ácido (1-metil-2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)- carbâmico
Em uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico (3,5 g, 18,5 mmols), HOBt (22,2 mmols), NMP (22,2 mmols) e EDCI (22,2 mmols) em CH2CI2, foi adicionado tiomorfolina (2,29 g, 22,2 mmols) a O0C. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 0°C, em seguida, lavada com NaOH aquoso a 2%, água, salmoura, e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir terc-butil éster de ácido (1-metil-2-oxo-2- tiomorfolin-4-il-etil)-carbâmico (5,0 g) rendimento 98%. MS (M+H) = 275. Etapa 2: terc-Butil éster de ácido [2-(1,1<Jioxo-1lambda*6Miomorfolin-4-il)-1- metil-2-oxo-etil]-carbâmico Em uma solução de terc-butil éster de ácido (1-metil-2-oxo-2-
tiomorfin-4-il-etil)-carbâmico (5,Og, 18,2 mmols) em CH2CI2 foi adicionado m- CPBA (11,4 g, 46,25 mmols) a O0C. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi lavado por Na2S203 e secados em Na2SO4. O solvente foi re- movido sob vácuo para produzir terc-butil éster de ácido [2-(1,1-dioxo- 1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g), para produ- zir 100%. MS (M+H) = 307.
Etapa 3: 2-Amino-1 -(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)~propan-1 -ona Em uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(1,1-dioxo- 1lambda*6Miomorfolin-4-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbâmico (5,6 g, 18,2 mmols) em CH2CI2 (70 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a 0°C. A mis- tura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada du- rante 3 horas. Depois da remoção de CH2CI2 e ácido trifluoroacético em ex- cesso sob pressão reduzida, 2-amino-1-(1,1-dioxo-1lambda*6Miomorfolin-4- il)-propan-1-ona (6,0 g, rendimento 100%) foi obtido como um sólido branco. MS (M+H) = 207.
Etapa 4: (S)-2-(1,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etilamina Uma mistura de 2-amino-1 -(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiómòrfolin-4-
il)-propan-1-ona (6,0 g, 18,2 mmols) e BH3 (1 M em TF, 110 mL) foi aquecida em refluxo durante 48 horas, em seguida, resfriada em temperatura ambien- te e extinguida por MeOH. O volátil foi removido sob vácuo. 2 N de HCI (100 mL) foram adicionados ao resíduo e aquecidos em refluxo durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo para produzir (S)-2-(1,1-Dioxo- 1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-1 -metil-etilamina (4,5 g) como sólido branco, pa- ra produzir 90%. MS (M+H) = 193. Preparação 8:1-Tiofen-3-il-etilamina
O procedimento sintético utilizado nesta preparação é esboçado abaixo no Esquema J.
ESQUEMA J
Em uma solução de 3-acetiltiofeno (2,0 g, 15,85 mmols) e aceta- to de amônio (12,2 g, 158,5 mmols) em metanol (50 mL) foi adicionado cia- noboroidreto de sódio (0,7 g, 11,1 mmol) em uma porção. A mistura reacio- nal foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois da remoção de metanol, água (20 mL) foi adicionada ao resíduo, e a solução resultante foi basificada por adição de hidróxido de sódio em pH =13. A solução aquo- sa foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida propor- cionou 1,5 g de 1 -tiofen-3-il-etilamina, rendimento: 75%. MS (M+H) = 128.
Similarmente preparados a partir das heteroaril metil cetonas
apropriadas ou fenil metil cetonas foram: 1 -Piridin-2-il-etilamina, 1 -Piridin-3-il-etilamina, 1 -Piridin-4-il-etilamina, 1 -(2-Fluoro-fenil)-etilamina, 1 -(3-Fluoro-fenil)-etilamina, 1-(4-metanossulfonil-fenil)-etilamina, •10 1 -furan-2-il-etilamina,
1-(5-metil-furan)-2-il-etilamina, 1 -tiazol-2-il-etilamina, 1-tien-2-il-etilamina, 1 -Pirazin-2-ii-etilamina, 1 -Pirimidin-2-ÍI-etilamina,
1 -Piridazin-4-il-etilamina, e outras 1-heteoraril etilaminas e 1-aril etilaminas. Exemplo 1: (1-Metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1-il- bifenil-3-carboxílico.
O0C a uma solução de ácido 4l-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3-carboxílico (60,0 mg, 0,214 mmol), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmol) e NMP (101,5 mg, 1,000 mmols) em CH2CI2 (3 mL). Depois da reação agitada a 0°C durante 1 hora, (S)-1-metil-2-morfolin-4-il-etilamina (50,0 mg, 0,230 mmol) foi adicionado. A
O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado
abaixo no Esquema K.
ESQUEMA K
EDCI (54,0 mg, 0,282 mmol) foi adicionado em uma porção a ■ 10
15
20
mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para proporcionar (1- metil-2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-tetrazol-1 -il-bifenil-3- carboxílico como um sólido branco (70 mg, 81%). MS (M+H) = 407.
xemplo 1, utilizando-se a amina apropriada e ácidos tetrazol-bifenil carboxíli- cos são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 2: (1-Furan-2-il-etil)-amida de ácido 2l-fluoro-4'-metil-5-tetrazoM-il- bifenil-3-carboxílico.
O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema L.
ESQUEMA L
Uma mistura de N-(1 -Furan-2-il-etil)-3-iodo-5-tetrazol-1 -il- benzamida (60 mg, 0,146 mmol), ácido 2-fluoro-4-metil-fenilborônico (27,1 mg, 0,176 mmol), Cs2CO3 (0,35 mL, 0,5 N, 0,176 mmol) e Pd(Ph3P)4 (8,5 mg, 0,00735 mmol) em tolueno (1,5 mL) e THF (1,5 mL) foi agitada sob mi- croondas aquecendo durante 30 minutos a 130°C. Depois que a mistura re- acional foi arrefecida, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (hexano/EtOAc = 1:2) para proporcionar (1-furan-2-il-etil)-amida de ácido 2l-fluoro-4'-metil-5-tetrazol-1-il-bifenil-3- carboxílico como um sólido branco (57 mg, 98%). MS (M+H) = 392.
Os compostos adicionais são mostrados preparados pelo proce- dimento do Exemplo 2 na Tabela 1.
Exemplo 3: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-4'-
Os compostos adicionais preparados pelo procedimento do E- metil-bífenil-3-carboxílico.
O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema M.
LEGENDA DA FIGURA: - etapa
- nitrito de isso-amila
- etilamina ESQUEMA M
Etapa 1: Metil éster de ácido 5-iodo-4'-metil-bifeniI-3-carboxílico Uma mistura de metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-
carboxílico (10,9 g, 45,2 mmols), nitrito de iso-amila (36,5 ml, 271,4 mmols) e diiodometano (23 ml, 271,4 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida aquecida, a 65°C e mantida nesta temperatura durante 8 horas. A mistura reacional em temperatura ambiente e em seguida, adicionada a uma solução agitada de piperidina/CH3CN (V: V = 90 ml: 90 ml). Uma reação exotérmica vigorosa resultou. Os reagentes voláteis em excesso foram removidos por evaporação giratória. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com ácido clorídrico a 10%, água, sal- moura, secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com n- hexano, seguido por n-hexano/acetato de etila (20: 1), produzindo metil éster de ácido 5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como sólido de amarelo branco (10,5 g, 66%).
Etapa 2: Metil éster de ácido 5-etilcarbamoil-4'-metil-bifenil-3-carboxílico Um frasconete de 20 mL foi carregado com metil éster de ácido
5-iodo-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (500 mg, 1,42 mmol), Pd(OAc)2 (9,6 mg, 0,043 mmol), Mo(CO)6 (413,5 mg, 1,566 mmol), etilamina (2,0 M em MeOH, 1,068 mL, 2,136 mmols), DBU (426 uL, 2,848 mmols) e THF seco (10 mL). O frasconete foi imediatamente tamponado com um septo de Teflon sob ar e irradiado com microondas a 100°C durante 15 minutos. Depois de resfriar, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite curta e o sol- vente, e DBU em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 210 mg de metil éster de ácido S-etiicarbamoil-^-metil-bifenil-S-carboxílico (rendimento 50%). MS (M+H) = 298.
Etapa 3: Metil éster de ácido 5-(1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenit-3- carboxíiico
Azida de sódio (145,8 mg, 16,2 mmols) foi adicionada em uma solução de metil éster de ácido 5-etilcarbamoii-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (210 mg, 0,7 mmol) e SiCI4 (0,62 mL, 5,4 mmols) em acetonitrilo seco (14 mL). Depois que a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura reacional foi vertida em solução saturada de Na2CO3 aquo- sa resfriada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila e secada com Na2SO4 anidroso. O solvente foi removido sob pressão reduzida para pro- porcionar 200 mg de metii éster de ácido 5-(1 -etil-1 H-tetrazoi-5-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxílico (rendimento 89%). MS (M+H) = 323. Etapa 4: Ácido 5-(1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico Uma solução de LiOH H2O (39,1 mg, 0,931 mmol) em H2O (8 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de metil éster de ácido 5- (1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico (200 mg, 0,621 mmol) em THF (5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada até que a mistura ficasse clara. THF foi removido sob vácuo, e a solução aquosa foi acidificada por HCI a 10% em pH = 3. O pre- cipitado foi coletado e secado para proporcionar ácido 5-(1-etil-1 H-tetrazol-5- il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico como sólido branco (162 mg, 84%). MS (M+H) = 309.
Etapa 5: (2-metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1-etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'- metil-bifenil-3-carboxílico.
EDCI (54,0 mg, 0,282 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de ácido 5-(1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxnico (70,0 mg, 0,229 mmol), HOBt (40,0 mg, 0,296 mmol) e NMP (101,5 mg, 1,000 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a O0C. Depois da reação agitada à mesma temperatura durante 1 hora, 2-metóxi-1-metil-etilamina (64,3 mg, 0,72 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar (2- metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(1 -etil-1 H-tetrazoí-õ-iO-^-metil-bifenil-S- carboxílico como sólido branco (40 mg, 46%). MS (M+H) = 380.
Os compostos adicionais feitos pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 4: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido ^-metil-õ-íõ-trifluorometil- tetrazol-1 - i I) - bif e η i I -3-ca rbox íl ico.
O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema N. LEGENDA DA FIGURA: - etapa ESQUEMA N
Etapa 1: Metil éster de ácido õ-II-cloro^.a^-trifluoro-et-ÍZJ-ilidenoaminoH'- metil-bifenil-3-carboxílico
Uma mistura de CF3COOH (5,19 mmol, 398 mL), PPh3 (15,56 mmol, 4,08 g) e NEt3 (6,22 mmol, 868 μΙ_) em 10 mL de CCI4 foi agitada a O0C durante 10 minutos. Metil éster de ácido õ-amino-^-metil-bifenil-S- carboxílico (1,5 g, 6,22 mmols) foi em seguida adicionado à mistura reacio- nal, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, eluindo com n-hexano: acetato de etila (10:1), produzindo metil éster de ácido 5-[1-cloro-2,2,2-trifluoro-et-(Z)-ilidenoamino]-4'-metil-bifenil-3- carboxílico como óleo amarelo claro (1,3 g, 60% de rendimento). Etapa 2: Metil éster de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3- carboxílico
Uma mistura de NaN3 (481 mg, 7,4 mmols) e metil éster de ácido 5-[1-cloro-2,2,2-trifluoro-et-(Z)-iliden^ (1,3
g, 3,7 mmols) em 10 ml de ACN seco foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em solução de Na2CO3 a- quosa resfriada com gelo, extraída com acetato de etila. A camada orgânica lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O metil éster de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometif-tetrazol-1-il)- bifenil-3-carboxílico cru resultante (1,34 g, 99% de rendimento) foi direta- mente utilizado na próxima etapa.
Etapa 3: Ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1 -il)-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução agitada de metil éster de ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (3,7 mmol, 1,34 g) em 50 ml de THF foi adicionada uma solução de LiOH ■ H2O (18,5 mmol, 776,3 mg) em 12 mL de água. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3,5 ho- ras, em seguida resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o pH do resíduo líquido foi ajustado em 2,0 por adi- ção de solução de HCI aquosa de 2N. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas de acetato de etila combinadas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas em vácuo para produzir ácido 4'-metil-5-(5- trifluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico como sólido amarelo claro (1,25 g, 97% de rendimento).
Etapa 4: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico.
(2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-trifluorometil- tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico foi reagido com 2-metóxi-1-metil-etilamina utilizando-se o procedimento da etapa 4 do Exemplo 3 para produzir ácido 4'-metil-5-(5-tnfluorometil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico. MS (M+H) = 420.
Similarmente preparado, porém substituindo metil éster de ácido 5-amino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico com metil éster de ácido 3-amino-5-(5- metil-piridin-2-il)-benzóico na etapa 1, e substituindo-se 2-metóxi-1-metil- etilamina com C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina na etapa 4, N-(5~metil- pirazin-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridin-2-il)-5-(5-trifluoro metil-tetrazol-1-il)-
benzamida foi preparado, MS (M+H) = 455
Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 5: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol- 1 -il)-bifenil-3-carboxílico. O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado
abaixo no Esquema O.
N
step 4
Ό
LEGENDA DA FIGURA: - etapa - piridina ESQUEMA O
Etapa 1: Metil éster de ácido 5-acetilamino-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
metil-bifenil-3-carboxílico (3,672 mmol, 884,9 mg) e piridina (36,7 mmol, 3 mL) em 8 mL de CH2CI2 seco foi adicionado anidrido acético (7,3 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora, em seguida, diluída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de CUSO4 aquosa saturada, salmoura, se- cada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir metil éster de ácido 5-acetilamino-4'-metil-bifenil-3-carboxnico (Rendimento quant.), que foi diretamente utilizado na próxima etapa. Etapa 2: Metil éster de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3- carboxílico
(30,21 mmol, 1,96 g) e metil éster de ácido 5-acetilamino-4'-metil-bifenil-3- carboxílico (3,36 mmol, 950,9 mg) em 10 ml de acetonitrilo seco, foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida
Em uma solução agitada de metil éster de ácido 5-amino-4'-
Uma mistura de tetraclorossilano (10,07 mmol, 2 mL), NaN3 em solução de Na2CO3 aquosa, resfriada com gelo e extraída com acetato de etila (100 ml_). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O metil éster de ácido 4l-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico cru resultante foi direta- mente utilizado para próxima etapa (880 mg, 85% de rendimento). Etapa 3: Ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1 -il)-bifenil-3-carboxílico
Em uma solução agitada de metil éster de ácido 4'-metil-5-(5- metil-tetrazol-l-iO-bifenil-S-carboxílico (1 mmol, 308 mg) em 10 ml de THF foi adicionada uma solução de LiOH ■ H2O (5 mmol, 210 mg) em 2 mL de água. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas e em seguida, resfriada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo líquido foi ajustado em pH 2,0 por adição de solução de HCI aquosa de 2N. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as camadas de acetato de etila combinadas foram secadas em Na2SO4 anidroso e con- centradas em vácuo para produzir ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)- bifenil-3-carboxílico como sólido branco (279 mg, 95% de rendimento). Etapa 4: (2-Metóxi-1-metil-etil)-amida de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1- il)-bifenil-3-carboxílico.
Em uma solução agitada de ácido 4'-metil-5-(5-metil-tetrazol-1- il)-bifenil-3-carboxílico (0,3402 mmol, 100 mg), HOBt (0,6804 mmol, 91,9 mg), 2-metóxi-1 -metil-etilamina (0,4083 mmol, 43 μ!_) e NMP (1,0206 mmol, 112 pL) em CH2CI2 (1 mL) e DMF (0,5 mL) foi adicionado EDCI (0,6804 mmol, 130,4 mg) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 18 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com 2N de NaOH aquoso, 1 N de HCI aquoso, salmoura, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna Flash, eluindo com n-hexano: acetato de etila (4: 1) para produzir (2-metóxi-1-metil-etil)- amida de ácido 4l-metil-5-(5-metil-tetrazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico (pó bran- co, 90% de rendimento). MS (M+H) = 366.
Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1. Exemplo 6: 3-[5-(1,1-Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-N-((S)-2-hidróxr-1-metil-etil)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzamida.
O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema P.
LEGENDA DA FIGURA: - etapa ESQUEMA P
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(2,2-difluoro-propionilamino)-5-(5-metil-piridin- 2-il)-benzóico
Metil éster de ácido 3-amino-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico (0,7
g, 2,89 mmol, da Preparação 2), ácido 2,2-difiuoropropiônico (0,370 g, 2,89 mmols), EDCI (4,34 mmols) e HOBt (4,34 mmols) e NMM (14,45 mmols) fo- ram adicionados a 25 mL de acetonitrilo. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas, depois do que o acetonitrilo foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (Mg-
PPh3, CCI1
step 2
H SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (EtOAc/hexanos 35:1) para produzir 0,630 g de metil éster de ácido 3-(2l2-difluoro-propionilamino)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico como um sólido branco, MS (M+H) = 335.
Etapa 2: Metil éster de ácido 3-(1-cloro-2,2-difluoro-propilidenoamino)-5-(5- metil-pirÍdín-2-ÍI)-benzóico
Metil éster de ácido 3-(2,2-difluoro-propionilamino)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzóico (0,630 g, 1,88 mmol) e trifeniIfosfina (0,989 g, 3,77 mmols) foram adicionados a 15 mL de CCI4. A mistura reacional foi aquecida a 95°C e agitada sob nitrogênio durante 48 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,612 g de metil éster de ácido 3-(1-cloro-2,2-difluoro-propilidenoamino)-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzóico que foi diretamente utilizado na próxima etapa sem ou- tra purificação.
Etapa 3: Metil éster de ácido 3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzóico.
Metil éster de ácido 3-(1-cloro-2,2-difluoro-propilidenoamino)-5- (5-metil-piridin-2-il)-benzóico (0,611 g, 1,732 mmol) e NaN3 (0,225 g, 3,464 mmols) foram adicionados a 10 mL de acetonitrilo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,605 g de metil éster de ácido 3-[5-(1,1 -difluoro-etil)-tetrazol-1 -il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico como um pó branco, MS (M+H) = 360.
Etapa 4: Ácido 3-[5-(1,1-difluoro-etii)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-ben- zóico
Metil éster de ácido 3-[5-(1,1-difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil- piridin-2-il)-benzóico (0,605 g, 0,68 mmol) foi adicionado à uma mistura de metanol (10 mL), cloreto de metileno (2 mL) e 3N de NaOH aquoso (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo líquido foi diluído com água e acidificado em pH 5 por adição de 1N de HCI aquoso. A mistura resultante foi extraída com EtOAcj e as camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com água, secadas (MgS04), filtradas e concentra- das sob pressão reduzida para produzir 0,552 g de ácido 3-[5-(1,1 -difluoro- etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzóico.
Etapa 5: 3-[5-(1,1-Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-eti metil-piridin-2-il)-benzamida
Ácido 3-[5-(1,1 -difluoro-etil)-tetrazol-1 -il]-5-(5-metil-piridin-2-il)- benzóico foi reagido com (fl)-2-amino-propan-1-ol utilizando-se o procedi- mento da etapa 4 do Exemplo 5, para proporcionar 3-[5-(1,1 -Difluoro-etil)- tetrazol-1-il]-N-((S)-2-hidróxi-1-meW MS (M+H) = 403.
Similarmente preparado, porém substituindo (fl)-2-amino- propan-1-ol na etapa 4 com C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina, foi 3-[5-(1,1- Difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-N-(5-metil^ benzamida, MS (M+H) = 451.
Similarmente preparado, porém substituindo (f?)-2-amino- propan-1-ol na etapa 4 com 1-pirazin-2-il-etilamina, foi 3-[5-(1,1 -Difluoro-etil)- tetrazol-1 -il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-N-(1 -pirazin-2-il-etil)-benzamida, MS (M+H) = 451.
Similarmente preparado, porém substituindo (R)-2-amino- propan-1-ol na etapa 4 com ciclopropilamina, foi N-ciclopropil-3-[5-(1,1- difluoro-etil)-tetrazol-1-il]-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 385.
Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 7: 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pira- zin-2-ilmetil)-benzamida.
O procedimento sintético utilizado neste exemplo é esboçado abaixo no Esquema Q. CH3
LEGENDA DA FIGURA:
- etapa
- cloreto de isobutirila ESQUEMA Q
Etapa 1: Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-isobutirilamino-benzóico Metil éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzóico (1,5 g, 5,71 mmol, da Preparação 2) e Et3N (2,39 mL, 17,13 mmols) foram dissol- vidos em 30 mL de cloreto de metileno, e cloreto de isobutirila (72 mL, 6,85 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante duas horas, e em seguida, foi dividida entre água e cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSC>4), filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,29 g de metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-isobutirilamino-benzóico, MS (M+H) = 333. Etapa 2: Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1- il)-benzóico.
Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-isobutirilamino- benzóico (1,90 g, 5,71 mmols) foi dissolvido em acetonitrilo, e NaN3 (3,71 g, 5,71 mmols) e SiCI4 (1,64 mL, 14,28 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 18 horas, em seguida resfriada e vertida em NaHCO3 aquoso saturado resfriado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,84 g de metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzóico, MS (M+H) = 358.
Etapa 3: Ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1 -il)-benzóico Metil éster de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazoI-
1-il)-benzóico (1,84 g, 5,14 mmols) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (15 mL), água (2 mL) e THF (2 mL), e LiOH 308 mg, 12,86 mmols) foi adi- cionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida, dividida entre água e 1N de HCI aquoso. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,70 g de ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5- (5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzóico, ponto de fusão = 179,5-181,2°C, MS (M+H) = 344.
Etapa 4: 3-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopro 2-ilmetil)-benzamida.
Ácido 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-benzóico (650 mg, 1,89 mmol), C-(5-metil-pirazin-2-il)-metilamina (233 mg, 1,89 mmol), EDCI (362 mg, 1,89 mmol), HOBt (255 mg, 1,89 mmol) e Et3N (1,32 mL, 9,45 mmols) foram adicionados a 10 mL de cloreto de metileno. A mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em se- guida foi dividida entre água e cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (80-100% de EtOAc/hexanos) para produzir 492 mg de 3-(5-cloro-piridin-2- ÍI)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida, MS (M+H) = 449.
Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metil-pirazin-2- il)-metilamina com 1 -pirazin-2-il-etiíamina na etapa 4, foi 3-(5-cloro-piridin-2- iO-õ-ÍS-isopropil-tetrazol-l-iO-N-íl-pirazin^-ií-etiO-benzamida, MS (M+H) = 449.
Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metil-pirazin-2- il)-metilamina com 3,5-difluoro-piridin-2-ilmetilamina na etapa 4, foi 3-(5- cloro-prridin-2-il)-N-(3,5-difluoro-piridin-2-ilmetil)-5-(5-iso -il)-
benzamida, ponto de fusão = 80,0-82,0°C.
Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metil-pirazin-2- ll)-metilamina com (S)-2-hidróxi-1-metil-etilamina na etapa 4, foi 3-(5-cloro- piridin-2-il)-N-((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-5-(5-isopropil-tetrazol· benzamida, ponto de fusão = 124,0-125,00C.
Similarmente preparado, porém substituindo C-(5-metil-pirazin-2- il)-metiiamina com ciclopropilamina na etapa 4, foi 3-(5-cloro-piridin-2-il)-N- ciclopropil-õ-íõ-isopropil-tetrazol-l-iO-benzamida, ponto de fusão = 107,0- 108,0°C.
Similarmente preparado, porém substituindo metil éster de ácido 3-amino-5-(5-cloro-piridin-2-il)-benzóico com metil éster de ácido 3-amino-5~ (5-metil-piridin-2-il)-benzóico, foi 3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pira- zin-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridin-2-il)-benzamida, MS (M+H) = 429. Similarmente preparado, porém substituindo cloreto de isobutirila
na etapa 1 com cloreto de 3-metil-butirila, foi 3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-(5- isobutil-tetrazol-1-il)-N-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-benzamida, MS (M+H) = 463.
Similarmente, porém substituindo metil éster de ácido 3-amino-5- (5-cloro-piridin-2-il)-benzóico com metil éster de ácido 5-amino-4'-metil- bifenil-3-carboxílico na etapa 1, foi (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido õ-ÍS-isopropil-tetrazol-l-iO-^-metil-bifenil-S-carboxílico, ponto de fusão = 152- 154,5°C.
Os compostos adicionais preparados pelo procedimento acima são mostrados na Tabela 1. Exemplo 8: Formulações
As preparações farmacêuticas para liberação por várias rotinas são formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo" ou "Composto ativo" quando utilizado nas Tabelas significa um ou mais dos Compostos de Fórmula I. Composição para Administração Oral
Ingrediente % em p./p. Ingrediente ativo 20,0% Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5%
Os ingredientes são misturados e dispersos em cápsulas con-
tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula aproximaria-se de uma dosagem diária total.
Composição para Administração Oral
Ingrediente % em p./p. ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Croscarmellose sódica 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0%
Os ingredientes são combinados e granulados utilizando-se um
solvente tal como, metanol. A formulação é em seguida secada, e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
Ingrediente Quantidade Composto ativo 1,0 g Ácido Fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propii parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitoi (solução a 70%) 12,85 g Ingrediente Quantidade Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Fiavorizante 0,035 ml de Corantes 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 ml
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa- ra administração oral. Formulação parenteral
Ingrediente % em p./p. Ingrediente ativo 0,25 g Cloreto de sódio qs para tornar-se isotônica Água para injeção 100 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para
injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio- nada, com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada em peso com o resto da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron, e é embalada sob condições estéreis.
Formulação de supositório
Ingrediente % em ρ,/ρ. Ingrediente ativo 1,0% Polietileno glicol 1000 74,5% Polietileno glicol 4000 24,5% Os ingredientes são fundidos juntos e misturados em um banho a vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total. Formulação tópica Ingredientes Gramas Composto ativo 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Óleo mineral 5 Petrolato 10 Ingredientes Gramas Metil parabeno 0,15 Propil parabeno 0,05 BHA (hidroxianisol butilado) 0,01 Água q.s. 100
Todos os ingredientes, exceto a água, são combinados e aque- cidos para cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água em cerca de 60°C é em seguida adicionado com vigorosa agitação para e- mulsificar os ingredientes, e água em seguida adicionada q.s. cerca de 100 g.
Formulações de Sprav Nasal
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 - 0,5 por cento de composto ativo são preparados como formulações de spray nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co- mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dex- trose, e similares. Ácido hidroclórico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de spray nasal podem ser liberadas por uma bomba dosada de spray nasal tipicamente liberando cerca de 50-100 microlitros de formula- ção por acionamento. Uma escala de dosagem típica é de 2 a 4 sprays a cada 4 a 12 horas.
Exemplo 9: Ensaio P2X3/P2X2/3 FLIPR (Leitora de Placa de Imageamento Fluorométrico).
Células CHO-K1 foram transfectadas com P2X3 de rato clonado ou subunidades de receptor de P2X2/3 humano e passadas para frascos. 18 a 24 horas antes do experimento de FLIPR, as células foram liberadas de seus frascos, centrifugadas, e ressuspensas em meio nutriente a 2,5 χ 105 células/ml. As células foram aliquotadas em placas de 96 cavidades de pa- redes pretas em uma densidade de 50.000 células/cavidade e incubadas durante a noite em 5% de CO2 a 37°C. No dia do experimento, as células foram lavadas em tampão FLIPR (solução de sal equilibrada de Hank livre de cálcio e magnésio, 10 mM de HEPES, 2 mM de CaCI2, 2,5 mM de probe- necid; FB). Cada cavidade recebeu 100 μΙ de FB e 100 μΙ da tinta flúores- cente Fluo-3 AM [2 μΜ de conc.final]. Após 1 hora de incubação de carga de tinta a 37°C, as células foram lavadas 4 vezes com FB, e um fina! de 75 μΙ/cavidade de FB foi deixado em cada cavidade.
Os compostos teste (dissolvidos em DMSO a 10 mM e serial- mente diluídos com FB) ou veículo foram adicionados à cada cavidade (25 μΙ de uma solução de 4X) e deixados equilibrar durante 20 minutos em RT. As placas foram em seguida colocadas no FLIPR e a medição de fluorescência de referência (excitação a 488 nm e emissão a 510 - 570 nm) foi obtida du- rante 10 segundos antes da adição de 100 μΙ/cavidade de agonista ou veícu- Io. O agonista foi uma solução de 2X de α,β-meATP produzindo uma con- centração final dei μΜ (P2X3) ou 5 μΜ (PZX2Iz)- A fluorescência foi medida durante mais 2 minutos em intervalos de 1 segundo após a adição de ago- nista. Uma adição final de ionomicina (5 μΜ, concentração final) foi feita a cada cavidade da placa de teste FLIPR para estabilizar a viabilidade celular e fluorescência máxima de cálcio citosólico ligado por tintura. A fluorescência de pico em resposta à adição de α,β-meATP (na ausência e presença de compostos teste) foi medida e as curvas de inibição geradas utilizando re- gressão não linear. PPADS1 um antagonista de P2X, foi utilizado como um controle positivo.
Utilizando o ensaio acima, os compostos de Tabela 1 foram to-
dos determinados serem ativos para o receptor P2X3. A maioria dos com- postos têm uma IC50 entre cerca de 6,0 e cerca de 8,8 para P2X3. Muitos dos compostos têm uma IC50 entre cerca de 8,0 e cerca de 8,8 para P2X3. Por exemplo, ((S)-2-hidróxi-1-metil-etil)-amida de ácido 5-(5-isobutil-tetrazol- 1 -il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico exibiu uma IC50 de cerca de 8,8.
Utilizando o ensaio acima, a maioria dos compostos de Tabela 1 foi determinada ser ativa pra o receptor P2X2/3. A maioria dos compostos tem um IC50 entre cerca de 5,5 e cerca de 8,1 para P2X2/3. Muitos dos com- postos têm uma IC50 entre cerca de 7,0 e cerca de 8,1 para P2X2/3. Por e- xemplo, (1-pirazin-2-il-etil)-amida de ácido 5-(5-etil-tetrazoM-il)-4'-metil- bifenil-3-carboxílico exibiu uma IC50 de cerca de 8,1. Exemplo 10: Ensaio In vivo para Asma e Função de Pulmão Camundongos BALb/cJ são imunizados com um protocolo de imunização padrão. Em síntese, os camundongos (N = 8/grupo) são imuni- zados i.p. com ovalbumina (OVA; 10 pg) em alume nos dias 0 e 14. Os ca- mundongos são então desafiados com OVA aerosolizada (5%) no dia 21 e 22. Animais recebem veículo (p.o.) ou um composto da invenção (100 mg/kg p.o.) todos iniciando no dia 20.
A função do pulmão é avaliada no dia 23 utilizando o sistema Buxco para medir PenH em resposta a um desafio de metacolina aerosol. Os camundongos são então eutanizados e as amostras de plasma coletadas -10 ao final do estudo.
Exemplo 11: Ensaio de Contração de Bexida Induzido por Volume
Os ratos Sprague-Dawley (200-300g) foram anestesiados com uretano (1,5 g/kg, sc). Os animais foram traqueotomizados, e uma artéria carótida e veia femoral foram canuladas para medição de pressão sangüí- nea e administração de fármaco, respectivamente. Uma Iaparotomia foi rea- lizada e os ureteres foram ligados e transectados proximal à ligação. O me- ato uretral externo foi ligado com sutura de seda e a bexiga urinária foi canu- Iada por meio da cúpula para infusão de salina e medição de pressão da bexiga.
Seguindo um período de estabilização de 15 a 30 minutos, a
bexiga foi infundida com salina RT a 100 ml/minuto até contrações da bexiga induzidas por volume contínuas (VIBCs) serem observadas. A taxa de infu- são foi então reduzida para 3 a 5 ml/minutos durante 30 minutos antes da bexiga ser esvaziada e deixada descansar durante 30 minutos. Todas as infusões subseqüentes foram realizadas como indicado, exceto que a taxa de infusão menor foi mantida durante apenas 15 minutos em vez de 30 mi- nutos. O enchimento da bexiga e os ciclos de drenagem foram repetidos até os volumes limítrofes (TV; o volume necessário para disparar a primeira con- tração da bexiga de micção) variarem em menos do que 10% para duas re- ferências consecutivas e a freqüência de contração foi dentro de 2 contra- ções durante um período de 10 minutos, seguindo a taxa de infusão mais lenta. Assim que os TVs e VIBCs foram estabelecidos a bexiga foi drenada e o animal foi dosado com fármaco ou veículo (0,5 mi/kg, i.v.) 3 minutos an- tes do início da seguinte infusão programada. Exemplo 12: Ensaio de Dor de Formalina
Ratos Sprague Dawley machos (180 a 220 g) são colocados em cilindros Plexiglas individuais e deixados aclimatar para o ambiente de teste durante 30 minutos. Veículo, fármaco ou controle positivo (morfina 2 mg/kg) é administrado subcutaneamente a 5 ml/kg. 15 minutos após a dosagem, formalina (5% em 50 μΐ) é injetada na superfície plantar da pata traseira di- reita utilizando uma agulha de 26 gauges. Os ratos são imediatamente colo- cados novamente na câmara de observação. Espelhos colocados em torno da câmara permitem observação desimpedida da pata injetada com formali- na. A duração de comportamento nocifensivo de cada animal é registrado por um observador cegado utilizando um cronômetro de comportamento au- tomatizado. Lambimento e agitação/levantamento da pata traseira são regis- trados separadamente em 5 minutos, durante um total de 60 minutos. A soma do tempo gasto lambendo ou agitando em segundos de tempo 0 a 5 minutos é considerado a fase precoce, ao passo que a fase tardia é é toma- da como a soma de segundos gasto lambendo ou agitando de 15 a 40 minu- tos. A amostra de plasma é coletada. Exemplo 13: Ensaio de Dor de Cólon
Ratos Sprague-Dawley machos adultos (350 a 425 g; Harlan, Indianapolis, IN) são alojados 1 a 2 por gaiola em uma facilidade de cuidado animal. Os ratos são profundamente anestesiados com sódio de pentobarbi- tal (45 mg/kg) administrados intraperitonealmente. Eletrodos são colocados e presos dentro da musculatura oblíqua externa para registro eIetromiográfi- co (EMG). Os chumbos de eletrodo são colocados formando túnel subcuta- neamente e exteriorizados na nuca do pescoço para acesso futuro. Após cirurgia, os ratos são alojados separadamente e deixados recuperar-se du- rante 4 a 5 dias antes do teste. O colo e o reto descendentes são distendidos por inflação con-
trolada por pressão de um balão de látex flexível de 7 a 8 cm de comprimen- to preso em torno de um tubo flexível. O balão é lubrificado, inserido no có- Ion através do anus, e ancorado prendendo o catéter de balão à base do rabo. A distensão colorretal (CRD) é obtida abrindo-se uma porta solenóide em um reservatório de ar de pressão constante. A pressão intracolônica é controlada e continuamente monitorada por um dispositivo de controle de pressão. A resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR), uma contração da musculatura abdominal e membro traseiro. A atividade de EMG produzida por contração da musculatura oblíqua externa é quantificada utilizando o software Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada experiên- cia de distensão demora 60 segundos, e a atividade de EMG é quantificada durante 20 segundos antes da distensão (referência), durante 20 segundos de distensão, e 20 segundos após a distensão. O aumento em número total de contagens, registrado durante a distensão acima da referência, é definido como a resposta. As respostas de referência estáveis à CRD (10, 20, 40 e 80 mmHg, 20 segundos, 4 minutos de espaço) são obtidas em ratos não sedados, conscientes, antes de qualquer tratamento.
Os compostos são avaliados quanto aos efeitos sobre as res- postas à distensão do cólon, inicialmente em um modelo de nocicepção vis- ceral aguda e um modelo de hiper-sensibilidade do cólon produzida por tra- tamento intracolônico com zymosan (1 mL, 25 mg/mL) instilado dentro do cólon com uma agulha de gavagem inserida em uma profundidade de cerca de 6 cm. Grupos experimentais consistirão em 8 ratos cada.
Nocicepção visceral aguda: Para efeitos de teste de fármaco sobre nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou con- trole positivo (morfina, 2,5 mg/kg) são administrados após as respostas de referência serem estabelecidas; respostas à distensão são seguidas durante os próximos 60 a 90 minutos.
Hiper-sensibilidade visceral: Para testar os efeitos de fármaco ou veículo após tratamento intracolônico com zymosan, tratamento intracolônico é feito após as respostas de referência serem estabelecidas. Antes do teste de fármaco em 4 horas, as respostas à distensão são estimadas estabelece- rem a presença de hiper-sensibilidade. Em ratos tratados com zymosan, a administração de 1 de 3 doses de fármaco, veículo ou controle positivo (mor- fina, 2,5 mg/kg) é feita 4 horas após o tratamento com zymosan e as respos- tas à distensão seguidas durante os próximos 60 a 90 minutos. Exemplo 14: Alodinia em Ratos com um Dano de Constrição Crônica do Nervo Ciático.
Os efeitos de compostos desta invenção sobre a alodinia fria são
determinados utilizando o modelo de dano de constrição crônica (CCI) de dor neuropática em ratos, onde a alodinia fria é medida em um banho de água fria com um piso de placa de metal e água em uma profundidade de 1,5 a 2,0 cm e uma temperatura de 3 a 4°C (Gogas e outro, Analgesia 1997, 3:1-8).
Especificamente, CCI, os ratos são anestesiados; a trifurcação do nervo ciático é localizada e 4 ligaduras (4-0, ou 5-0 intestino crônico) são colocadas circunferencialmente em torno do nervo ciático proximal à trifurca- ção. Os ratos são então deixados recuperarem-se da cirurgia. Nos dias 4 a 7 após a cirurgia, os ratos são inicialmente avaliados quanto à alodinia indu- zida por frio individualmente colocando-se os animais no banho de água fria e registrando os levantamentos totais da pata Iesionada durante um período de tempo de 1 minuto: A pata Iesionada é levantada da água. Os levanta- mentos da pata associados com locomoção ou reposicionamento não são registrados. Os ratos que exibiram 5 levantamentos por minuto ou mais no dia 4-7 seguindo a cirurgia são considerados exibirem alodinia fria e são uti- lizados em estudos subseqüentes. Nos estudos agudos, veículo, composto de referência ou compostos desta invenção são administrados subcutanea- mente (s.c.) 30 minutos antes do teste. Os efeitos de administração repetida dos compostos desta invenção sobre a alodinia fria são determinados 14, 20 ou 38 horas após a última dose oral do seguinte regime: administração oral (p.o.) do veículo, referência ou um composto desta invenção em intervalos de -12 horas (BID) durante 7 dias.
Exemplo 16: Dor Óssea de Câncer em Camundongos C3H/HeJ Os efeitos de compostos desta invenção sobre dor óssea são
determinados entre o Dia 7 ao Dia 18 após a injeção intramedular de 2472 células de sarcoma no fêmur distai de camundongos C3H/HeJ. Especificamente, células de tumor NCTC 2472 (American Type Culture Collectionf ATCC), previamente mostraram formar lesões líticas em osso após injeção intramedular, são desenvolvidos e mantidos de acordo com as recomendações ATCC. Aproximadamente 105 células são injetadas diretamente na cavidade medular do fêmur distai em camundongos C3H/HeJ anestesiados. Começando em torno do Dia 7, os camundongos são avalia- dos quanto aos comportamentos nocifensivos espontâneos (encolhendo-se & protegendo-se), comportamentos nocifensivos evocados por palpitação (encolhendo-se & protegendo-se), utilização de proteção e membro de am- bulatório forçado. Os efeitos de compostos desta invenção são determinados seguindo uma administração aguda única (s.c.) no Dia 7 - Dia 15. Além dis- so, os efeitos de administração repetida (BID) de compostos desta invenção do Dia 7 - Dia 15 são determinados dentro de 1 hora da primeira dose nos Dias 7, 9, 11, 13 e 15. Ao mesmo tempo em que a presente invenção foi descrita com
referência às modalidades específicas destes, deve ser entendido por aque- les versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas e os equiva- lentes podem ser substituídos sem afastar-se do real espírito e escopo da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação particular, material, composição de material, processo, etapa ou etapas de processo, ao espírito e escopo do objetivo da presente inven- ção. Todas as tais modificações são destinados a serem incluídos no escopo das reivindicações anexas com relação a este assunto.

Claims (13)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 153</formula> ou um sal farmaceutlcamente aceitável deste em que: R1 R2 é tetrazolila opcionalmente substituída; é fenila opcionalmente substituída, piridinila opcionalmente subs- tituída, pirimidinila opcionalmente substituída, piridazinila opcionalmente substituída ou tiofenila opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel de C3.6carbocíclico; lamino; N,N-di-(Ci-6 alquil)-amino; C3-7Cicloalquila; arila; heteroarita; heteroci- clila; C3-7 cicloalquil-Ci.6 alquita; heteroaril-Ci-6 alquila; heterociclil-Ci.6 alqui-la; arilóxi-Ci-e alquila; -(CRaRb)m-C(O)-R8, em que m é O ou 1; Ra e Rb cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci.6 alquila; e R8 é hidrogênio; Ci.e alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7 cicloalquil-Ci.6 alquila; aril-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; heterociclil-Ci-6 alquila; C3-7 cicloalquilóxi; arilóxi; hete- roarilóxi; heterociclilóxi; C3.7 cicloalquilóxi-Ci-6 alquila; arilóxi-Ci-6 alquila; he- teroarilóxi-Ci-6 alquila; heterociclilóxi-Ci-6 alquila; ou -NR9R10, em que R9 é hidrogênio ou Ci-6 alquila; e R10 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila; C3.7 cicloalquila; arila; heteroarila; heterociclila; C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila; aril-Ci-6 alquila; heteroaril-Ci-6 alquila; ou heterociclil-Ci-6 alquila; ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel R3 10 R4 é hidrogênio; Ci-6 alquila; hetero-Ci-6 alquila ou ciano; é hidrogênio; Ci-6 alquila ou hetero-Ci.6 alquila; é C1.6 alquila; hetero-Ci.6 alquila; halo-Ci-6 alquila; N-Ci.6 alqui- de C3-6carbocíclico que é opcionalmente substituído com hidróxi; ou R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel de C4-6heterocíclico que contém um ou dois heteroátomos cada qual inde- pendentemente selecionado a partir de O, N e S; ou R31 R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um seis membros heteroarila que contém um ou dois átomos de nitrogênio, e que é opcionalmente substituído com halo, amino ou Ci-6 alquila; R6 é Ci-6 alquila; Ci-6 alquilóxi; halo; Ci-6haloalquila; ou ciano; contanto que quando R1 for tetrazol-1-ila, R2 seja 4-metil-fenila, R3 seja meti- Ia, R4 seja hidrogênio e R6 seja hidrogênio, por conseguinte, R5 não seja fu- ran-2-ila.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é tetrazol-1-ila opcionalmente substituído na posição 5 com Ci-6 al- quila ou halo-Ci.6 alquila.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é 4-metil-fenila ou 5-metil-piridin-2-ila.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogênio.
5. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é hidrogênio ou metila.
6. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é hidroximetila, metoximetila, pirazin-2-ila ou 5-metil-pirazin-2-ila.
7. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é hidrogênio.
8. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é hidrogênio e R4 e R5 juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma ciclopropila.
9. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindi- cação 1, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doen- ças associadas com receptores purinérgicos P2X, mais particularmente com os receptores purinérgicos P2X3 e/ou P2X2/3, por exemplo, para o trata- mento do geniturinário, dor, doenças, condições e distúrbios gastrointestinais e respiratórios.
10. Composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1.
11. Processo, para a produção de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1.
12. Método de tratamento de doenças associadas com recepto- res purinérgicos P2X, mais particularmente aos receptores purinérgicos P2X3 e/ou P2X2/3, por exemplo, para o tratamento do geniturinário, dor, do- enças, condições e distúrbios gastrointestinais e respiratórios, em que, um composto de fórmula I de acordo com a 1 é administrado a um paciente em necessidade-deste.
13. Invenção como aqui anteriormente descrito.
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