CN107207449B - 用于治疗精神障碍的四唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1’是CH3；R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基；或R1’和R1可以一起形成1，1‑二氧代‑四氢‑噻吩‑3‑基环；R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。

Description

用于治疗精神障碍的四唑衍生物
本发明涉及式I的化合物
Figure BDA0001362255670000011
其中
R1’是CH3
R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基，或R1’和R1可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。
已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。
兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1，成员1(系统基因名称：SLC1A1)并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸盐浓度，并且调节谷氨酸盐受体亚型在突触外位点的差异性招募。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸盐到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸盐内稳态和对于谷氨酸盐自突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3，EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受器和双极细胞中)。
EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了特定的同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸盐从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸盐转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸盐转运蛋白对胞外空间中谷氨酸盐的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CA1中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸盐转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸盐并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性的增强特定突触。
强迫性障碍(Obsessive-compulsive disorder，OCD)是一种最常见的精神障碍(流行程度1-3％)，并且至少与神经分裂症和双相型障碍一样常见。在美国，50分之一的成年人患有OCD。OCD对儿童和青少年的影响与成年人一样。大约三分之一至二分之一的患有OCD的成年人报告了该病的儿童期发作，并且该病典型地是慢性的。治疗主要由血清素能TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI与认知-行为疗法(CBT)的组合组成。总体上，对这些干预的反应具有一些益处，但是益处有限(约相当于MDD中的抗抑郁反应)，并且考虑到OCD的慢性，仍然有很高的未满足的医学需求。已将OCD与血清素和谷氨酸盐异常相联系。OCD中的谷氨酸盐信号转导功能障碍的假说是基于来自神经成像，动物模型，位置克隆和治疗研究的发现。
OCD中的强迫性症状与核心自闭症谱系障碍标准：“行为、兴趣或活动受限制的，重复性的模式(restricted，repetitive patterns of behavior，interests，oractivities)”(摘自提出的DSM-5修订本)具有相当的现象学，流行病学和可能的(原)-病理生理学重叠。作为对于该概念的支持，人遗传学研究已将血清素转运蛋白和EAAT3(SLC1A1)基因两者与自闭症谱系障碍(ASD)或ASD中的刚性强迫性行为以及OCD相联系。
此外，已经将精神分裂性双相型障碍患者中由抗精神病药引起的强迫性症状与EAAT3(SLC1A1)基因变体相联系。死后脑研究显示典型和非典型抗精神病药都使EAAT3减少，暗示该转运蛋白参与超出多巴胺和血清素调节的精神安定机制。此外，已将人基因EAAT3(SLC1A1)的遗传改变与抗精神病药物反应相关联。
存在来自神经生物学数据，人遗传学，成像研究和实验治疗的趋同性证据，即EAAT3是OCD和自闭症中以及精神分裂症中的刚性强迫性行为中的关键病理生理学元素。
-Curr.Opin.Pharmacol.20，116-123，2015
-J.Neurosci.，32，2552-2563，2012
-J.Neurosci 29，14581-14595，2009
-Arch.Gen.Psychiatry，66，408-416，2009
-Pharmacol.Ther.107，271-285，2005
-J.Neurochem.98，1007-1018，2006
-Nat.Neurosci.，9，119-126，2006
式I的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍。作为EAAT3抑制剂的化合物的最优选的适应证是精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。
本发明涉及用于治疗精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的式I的化合物及其药用盐，涉及用作药物活性物质的式IA的化合物，涉及其制备方法以及其在治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍中的用途并且涉及含有式IA的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是一种用于治疗或预防精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I或IA的化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对应异构体和/或光学异构体，或含有氢，氟，碳，氧或氮的同位素的类似物。
本发明的一个目的是新的式IA的化合物，
Figure BDA0001362255670000041
其中
R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基；
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的另一个目的是式IA-1的化合物，
Figure BDA0001362255670000042
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-叔丁基-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-苯甲酰胺，或
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IA-2的化合物
Figure BDA0001362255670000051
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺
3-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-丙-2-基苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-环丙基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟-甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
本发明的另一个目的是式IA-3的化合物
Figure BDA0001362255670000071
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-(4-甲基苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IA-4的化合物
Figure BDA0001362255670000091
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IA-5的化合物
Figure BDA0001362255670000101
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-环丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IA-6的化合物
Figure BDA0001362255670000111
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IA-7的化合物，其用于治疗精神分裂症，强迫性障碍或自闭症
Figure BDA0001362255670000121
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酰胺
(RS)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺，或
(RS)-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺。
本发明的式IA的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1和2中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员是已知的。以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的含义。
可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，然而，依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括
a)使下式的化合物
Figure BDA0001362255670000141
与下式的化合物反应
Figure BDA0001362255670000142
以形成式I的化合物
Figure BDA0001362255670000143
其中取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
b)使下式的化合物
Figure BDA0001362255670000151
与下式的化合物反应
Figure BDA0001362255670000152
以形成式I的化合物
Figure BDA0001362255670000153
其中取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物的制备被更详细地进一步描述于方案1至4和实施例1-123中。
四唑衍生物I可以由中间体酸IX通过用可商购的胺X使用标准试剂如N，N-二异丙基乙胺和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0001362255670000154
四氟硼酸盐(TBTU)的酰胺形成制备。
方案1
Figure BDA0001362255670000161
酸IX可以由可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸II开始来制备。利用可商购的硼酸衍生物III的偶联反应产生酸IV，随后使用标准程序如在甲醇中的亚硫酰氯将其酯化。甲基酯V可以用氯化锡(II)还原，从而产生苯胺衍生物VI。在未取代的衍生物VIIa的情况下，四唑形成可以使用叠氮化钠和原甲酸三乙酯来实现，而对于取代的四唑衍生物VIIb，苯胺VI可以使用标准方法如酰基氯和三乙胺而转化成酰胺VIII，并且随后的四唑形成可以使用叠氮化钠和四氯化硅来实现。酯VIIa/VIIb成为酸IX的转化可以通过标准方法如在水/THF中的氢氧化锂来实现。
方案2
Figure BDA0001362255670000162
用于制备四唑I的另一种方法可以是碘-或溴-衍生物XIII或XVI与可商购的硼酸衍生物III的偶联反应。可以由可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸II开始来制备碘衍生物XIII。利用可商购的胺X使用标准条件的酰胺形成产生酰胺XI，其可以用氯化锡(II)还原以产生苯胺衍生物XII。四唑形成可以如以上对于衍生物VII所述的实现，从而产生碘中间体XIII。
方案3
Figure BDA0001362255670000171
可以由可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸XIV开始来制备相应的溴衍生物XVI，XIV可以经由酰胺XV而被转化为溴衍生物XVI，如以上对于衍生物VII所述。
方案4
Figure BDA0001362255670000181
一般而言，在某些情况下也可以改变用于合成式I的化合物的步骤的顺序。
式I的化合物及其药用加成盐具有有价值的药物性质。具体地，已经发现，本发明的化合物是用于治疗精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的EAAT3抑制剂。
根据以下给出的试验来研究所述化合物。
生物学测定和数据：
FLIPR膜电位(FMP)测定
将稳定表达人EAAT3的HEK-293细胞以55000个细胞/孔接种在具有透明底部的聚-D-赖氨酸处理的96孔黑色微量滴定板中的生长培养基(DMEM无谷氨酸盐(Invitrogen11960-044)，1％Pen Strep(10ml/l GIBCO BRL N°15140-023)，10％FCS非透析热失活，5mg/l嘌呤霉素)中。在24h后，将生长培养基移除并加入100μl/孔的Krebs缓冲液(140mMNaCl，4.7mM KCl，2.5mM CaCl2，1.2mM MgCl2，11mM HEPES，10mM D-葡萄糖，pH＝7.4)。然后通过添加100μl/孔FMP测定染料(FLIPR膜电位测定试剂，Molecular Devices)加载细胞。然后将96孔板在37℃孵育1h。细胞的去极化将使得更多的染料进入细胞中，在那里其将结合到胞内蛋白和脂质并且导致荧光信号的增加。通过以产生80％最大响应的浓度使用L-谷氨酸盐作为激动剂来确定对人EAAT3的拮抗剂效力。在施用激动剂L-谷氨酸盐前15min施用拮抗剂。所述测定在室温进行并且通过使用Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR，Molecular Devices)和#2滤光器进行测量。响应被测量为荧光减去基础(即，不添加L-谷氨酸盐的情况下的荧光)的峰值增加。Kb使用Cheng-Prusoff等式：Kb＝IC50/[1+(A/EC50)]确定，其中IC50是产生50％抑制的拮抗剂浓度，A是确定IC50所针对的激动剂浓度(在EC80)并且EC50是产生50％抑制的激动剂浓度。
实施例和数据列表：
Figure BDA0001362255670000191
Figure BDA0001362255670000201
Figure BDA0001362255670000211
Figure BDA0001362255670000221
Figure BDA0001362255670000231
Figure BDA0001362255670000241
Figure BDA0001362255670000251
Figure BDA0001362255670000261
Figure BDA0001362255670000271
Figure BDA0001362255670000281
Figure BDA0001362255670000291
Figure BDA0001362255670000301
Figure BDA0001362255670000311
Figure BDA0001362255670000321
Figure BDA0001362255670000331
Figure BDA0001362255670000341
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸(dragées)，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或混悬剂的形式给药。然而，给药也可以经直肠(例如以栓剂形式)或经肠胃外(例如注射液的形式)实现。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药用惰性的、无机或有机载体一起加工以用于制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如此种用于片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体有例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，然而在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。佐剂如醇，多元醇，甘油，植物油等，可用于式(I)的化合物的水溶性盐的含水注射液，但通常不是必要的。适用于栓剂的载体有例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
如之前提及的，含式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，同样的是用于制备此种药物的方法，所述方法包括使一种或多种式I的化合物或其药用盐以及(如果需要)一种或多种其他在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑剂型。
如之前进一步提及的，式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途同样是本发明的目的。
剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。通常，针对口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中对于描述的所有适应证，0.1-10mg/kg/天的剂量都是优选的。因此，体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7至700mg/天。
制备包含本发明化合物的药物组合物：
以常规方式制备以下组合物的片剂：
Figure BDA0001362255670000351
制备过程
1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
制备以下组合物的胶囊：
Figure BDA0001362255670000361
制备过程
1.在适当的混合器中混合成分1、2和3达30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.装入适当的胶囊。
式I的化合物，乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器；向其加入滑石并且充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
制备以下组合物的注射液：
成分 mg/注射液
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 足量，调至pH 5.0
注射液用水 调至1.0ml
制备过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水的混合物中(逐份)。通过乙酸将pH调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，充入小瓶中，使用合适的覆盖并灭菌。
实验部分：
中间体
中间体1：3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000371
步骤A
在室温向可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸(3.67g，12.5mmol)和Pd(Ph3P)4(463mg，401μmol)在甲苯(71.3ml)和乙醇(11.9ml)中的经搅拌的溶液加入可商购的4-氟-苯基硼酸(1.93g，13.8mmol)和Cs2CO3(4.49g，13.8mmol)在水(4.78ml)中的溶液。将反应混合物在回流条件下搅拌18h，然后冷却至室温。向混合物加入2N NaOH(52ml)，并将反应混合物在室温搅拌30min。一些沉淀物质通过过滤收集。将有机层分离，并向水层以及沉淀物质加入浓盐酸(19ml)以达到pH＜4。将混合物用乙酸乙酯(2x75ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，从而产生粗的3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸(3.73g)，为褐色固体，MS(ISN)m/z＝260.1[(M-H)-]，随后将其溶解在甲醇(35.1ml)中。在0℃向经搅拌的溶液逐滴加入亚硫酰氯(1.87g，1.14ml，15.7mmol)。使反应混合物升温至室温，并且随后在回流条件下搅拌2h。在真空下除去溶剂，从而产生粗的3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.65g)，为淡褐色固体，MS(ISP)m/z＝279.1[(M+H)+]，随后将其溶解在甲醇(35.1ml)中。在室温向经搅拌的溶液中，加入氯化锡(II)(10.0g，52.9mmol)，将反应混合物在回流条件下搅拌3h，蒸发，将剩余物溶解在水(200ml)中并通过加入Na2CO3碱化至pH＝9。将混合物用二氯甲烷(3x75ml)萃取，将合并的有机层用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，从而产生3-氨基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(3.0g，98％)，为淡黄色固体，MS(ISP)m/z＝246.1[(M+H)+]，mp124℃。
步骤B
在室温向3-氨基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(2.99g，12.2mmol)和叠氮化钠(1.47g，22.6mmol)在AcOH(23.6ml)中的经搅拌的溶液中，加入原甲酸三乙酯(8.67g，9.74ml，58.5mmol)。将反应混合物在回流条件下搅拌2.5h，倒入冰/水(100ml)中并用二氯甲烷(2x75ml)萃取。将合并的有机层用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(3.93g)通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(20-100％)]纯化并在二乙醚(10ml)中研磨，从而产生3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(3.17g，87％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝299.1[(M+H)+]，mp 175℃。
步骤C
将一水合氢氧化锂(578mg，13.8mmol)在水(12.5ml)中的溶液逐滴加入至3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(3.16g，10.6mmol)在THF(7.8ml)中的经搅拌和冷却(0℃)的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌15h，产生清液，将THF蒸发，并通过加入25％盐酸(pH＝3)将水溶液酸化。将所得的沉淀通过过滤收集并干燥，从而产生标题化合物(2.84g，94％)，为白色固体，MS(ISP)m/z＝285.1[(M+H)+]，mp 240℃。
中间体2：3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000381
步骤A
根据中间体1，步骤A的通用方法，由可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸(3.6g，12.3mmol)和可商购的4-(三氟甲基)-苯基硼酸(2.57g，13.5mmol)制备3-氨基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酸甲酯，橙色固体(2.28g，63％)，MS(ISP)m/z＝296.1[(M+H)+]，mp 117℃。
步骤B
根据中间体1，步骤B的通用方法，由3-氨基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯(1.0g，3.39mmol)制备3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯，灰白色固体(1.11g，94％)，MS(ISP)m/z＝349.1[(M+H)+]，mp193℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯(1.11g，3.19mmol)制备标题化合物，灰白色固体(1.02g，96％)，MS(ISN)m/z＝333.2[(M-H)-]，mp 208℃。
中间体3：3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000391
步骤A
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDCI)(2.94g，15.4mmol)一次性加入至可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸(3g，10.2mmol)，羟基苯并三唑(HOBT)(2.08g，15.4mmol)，2-甲基丁-2-胺(911mg，1.22ml，10.2mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.53g，1.49ml，15.4mmol)在二氯甲烷(50ml)和DMF(4.2ml)中的经搅拌和冷却(0℃)的溶液。将反应混合物在室温搅拌15h，用2N NaOH(30ml)，水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(4g褐色油状物)通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(10-60％)]纯化，从而产生3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-硝基苯甲酰胺(2.38g，64％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝363.1[(M+H)+]，mp 117℃。
步骤B
在室温向3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-硝基苯甲酰胺(2.38g，6.57mmol)在甲醇(50ml)中的经搅拌的溶液加入氯化锡(II)(5.93g，26.3mmol)。将反应混合物在回流条件下搅拌3小时，蒸发并将剩余物溶解在水(150ml)中，通过加入Na2CO3而碱化(pH＝9)，并用二氯甲烷(2x75ml)萃取。将合并的有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，从而产生3-氨基-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺(2.18g，100％)，为无色油状物，MS(ISP)m/z＝333.2[(M+H)+]。
步骤C
根据中间体1，步骤B的通用方法，由3-氨基-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺(2.18g，6.56mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(2.25g，89％)，MS(ISP)m/z＝386.2[(M+H)+]。
中间体4：3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000401
步骤A
在室温向3-氨基-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸甲酯[CAS No.1000587-31-4](2.13g，8.83mmol)和三乙胺(2.68g，3.69ml，26.5mmol)在二氯甲烷(46.4ml)中的经搅拌的溶液中，加入异丁酰氯(1.15g，1.14ml，10.6mmol)，将反应混合物搅拌另外2h，加入水(50ml)，并将溶液用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(3.21g)通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(20-100％)]纯化，从而产生3-(4-甲基苯基)-5-(2-甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(2.66g，97％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝312.1[(M+H)+]，mp 152℃。
步骤B
在室温向3-(4-甲基苯基)-5-(2-甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(2.65g，8.51mmol)在乙腈(21ml)的经搅拌的溶液中，加入叠氮化钠(553mg，8.51mmol)和SiCl4(3.73g，2.52ml，21.3mmol)。将反应混合物在60℃搅拌36h。因为TLC显示反应没有完成，所以加入叠氮化钠(277mg，4.26mmol)和SiCl4(1.87mg，1.26ml，10.6mmol)，并将反应在60℃搅拌另外18h。将反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。将合并的有机层用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(2.64g)通过在硅胶上的急骤色谱[二氯甲烷/二氯甲烷-MeOH 9∶1(0-25％)]和从二乙醚(3ml)中的研磨纯化，从而产生3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(2.11g，74％)，为白色固体，MS(ISP)m/z＝337.2[(M+H)+]，mp 157℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(2.1g，6.24mmol)制备标题化合物，白色固体(1.95g，97％)，MS(ISP)m/z＝323.1[(M+H)+]，mp 225℃。
中间体5：3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000411
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸[CASNo.1000587-31-4](2.0g，8.29mmol)和环丙烷碳酰氯(1.04g，9.95mmol)制备5-(2-环丙烷羰基氨基)-3-(4-甲基苯基)-苯甲酸甲酯，灰白色固体(2.31g，90％)，MS(ISP)m/z＝310.2[(M+H)+]。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由5-(2-环丙烷-羰基氨基)-3-(4-甲基-苯基)-苯甲酸甲酯(2.31g，7.47mmol)制备3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸甲酯，淡褐色固体(2.43g，97％)，MS(ISP)m/z＝335.2[(M+H)+]。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸甲酯(2.42g，7.24mmol)制备标题化合物，白色固体(2.15g，93％)，MS(ISP)m/z＝321.2[(M+H)+]，mp 183℃。
中间体6：3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸
Figure BDA0001362255670000421
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸[CASNo.1000587-31-4](1.79g，7.42mmol)和丙酰氯(824mg，721μl，8.9mmol)制备3-(4-甲基苯基)-5-(丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，灰白色固体(1.81g，82％)，MS(ISP)m/z＝298.2[(M+H)+]。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(1.79g，6.02mmol)制备3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸甲酯，淡黄色固体(1.86g，96％)，MS(ISP)m/z＝323.2[(M+H)+]，mp 147.5℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸甲酯(1.86g，5.77mmol)制备标题化合物，白色固体(1.65g，93％)，MS(ISP)m/z＝309.2[(M+H)+]，mp 195℃。
中间体7：3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸
Figure BDA0001362255670000422
步骤A
根据中间体1，步骤A的通用方法，由可商购的3-碘-5-硝基苯甲酸(3.6g，12.3mmol)和可商购的4-氯-苯基硼酸(2.11g，13.5mmol)制备3-氨基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯，黄色固体(2.29g，71％)，MS(ISP)m/z＝262.1[(M+H)+]，mp 120℃。
步骤B
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(0.60g，2.29mmol)和异丁酰氯(299mg，296μl，2.75mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，淡黄色油状物(0.83g，91％)，MS(ISP)m/z＝332.1[(M+H)+]。
步骤C
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(0.83g，2.28mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.76g，94％)，MS(ISP)m/z＝357.1[(M+H)+]，mp 167.5℃。
步骤D
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.76g，2.13mmol)制备标题化合物，白色固体(0.68g，93％)，MS(ISP)m/z＝343.1[(M+H)+]，mp 253℃。
中间体8：3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000431
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯(中间体2，步骤A)(0.60g，2.03mmol)和异丁酰氯(265mg，2631，2.44mmol)制备3-(2-甲基丙酰基氨基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯，灰白色固体(0.73g，98％)，MS(ISP)m/z＝366.1[(M+H)+]，mp 165.5℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(2-甲基丙酰基氨基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯(0.72g，1.97mmol)制备3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.73g，95％)，MS(ISP)m/z＝391.2[(M+H)+]，mp 146℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸甲酯(0.73g，1.87mmol)制备标题化合物，白色固体(0.65g，92％)，MS(ISP)m/z＝377.1[(M+H)+]，mp 251.5℃。
中间体9：3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000441
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(中间体8，步骤A)(0.66g，2.52mmol)和环丙烷-碳酰氯(323mg，283μl，3.03mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-(环丙烷羰基氨基)-苯甲酸甲酯，白色固体(0.83g，100％)，MS(ISP)m/z＝355.1[(M+H)+]，mp194.5℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(环丙烷羰基氨基)-苯甲酸甲酯(0.83g，2.52mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯，白色固体(0.79g，89％)，MS(ISP)m/z＝357.1[(M+H)+]，mp 190.5℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.79g，2.23mmol)制备标题化合物，白色固体(0.68g，90％)，MS(ISP)m/z＝341.1[(M+H)+]，mp 230℃。
中间体10：3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000442
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(中间体1，步骤A)(0.515g，2.10mmol)和异丁酰氯(274mg，272μl，2.52mmol)制备3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，白色固体(0.66g，100％)，MS(ISP)m/z＝316.2[(M+H)+]，mp150℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(0.65g，2.06mmol)制备3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯，灰白色固体(0.70g，100％)，MS(ISP)m/z＝341.2[(M+H)+]，mp 161.5℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.70g，2.06mmol)制备标题化合物，白色固体(0.67g，100％)，MS(ISP)m/z＝327.1[(M+H)+]，mp 240.5℃。
中间体11：3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000451
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(中间体1，步骤A)(0.61g，2.49mmol)和环丙烷-碳酰氯(318mg，279μl，2.98mmol)制备3-(环丙烷羰基氨基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯，灰白色固体(0.76g，98％)，MS(ISP)m/z＝314.2[(M+H)+]，mp 160℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(环丙烷羰基氨基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(0.76g，2.43mmol)制备3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.79g，96％)，MS(ISP)m/z＝339.2[(M+H)+]，mp 122℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(0.79g，2.33mmol)制备标题化合物，白色固体(0.76g，100％)，MS(ISP)m/z＝325.1[(M+H)+]，mp 187℃。
中间体12：3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000461
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(中间体1，步骤A)(0.515g，2.10mmol)和乙酰氯(200mg，181 1，2.52mmol)制备3-乙酰胺基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.61g，99％)，MS(ISP)m/z＝288.1[(M+H)+]，mp 122℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-乙酰胺基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(0.61g，2.06mmol)制备3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.70g，93％)，MS(ISP)m/z＝313.1[(M+H)+]，mp 132℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.65g，2.08mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.56g，90％)，MS(ISP)m/z＝299.1[(M+H)+]，mp 213.5℃。
中间体13：3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000462
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(中间体8，步骤A)(0.547g，2.09mmol)和乙酰氯(197mg，178μl，2.51mmol)制备3-乙酰胺基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.59g，93％)，MS(ISP)m/z＝304.1[(M+H)+]，mp 151℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-乙酰胺基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(0.59g，1.94mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯，淡褐色固体(0.57g，89％)，MS(ISP)m/z＝329.1[(M+H)+]，mp 147.5℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(0.56g，1.70mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.53g，99％)，MS(ISP)m/z＝315.1[(M+H)+]，mp 216℃。
中间体14：3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000471
步骤A
将2，2，2-三氟乙酸(257mg，174μl，2.25mmol)，三苯基膦(1.48g，5.64mmol)和三乙胺(228mg，314μl，2.25mmol)在四氯化碳(3.6ml)中的混合物在0℃搅拌10min，加入3-氨基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(中间体7，步骤A)(590mg，2.25mmol)，将反应混合物在回流条件下搅拌2h，并通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-50％)]纯化，从而产生(Z)-4′-氯-5-((1-氯-2，2，2-三氟亚乙基)-氨基)-[1，1′-联苯基]-3-甲酸甲酯(0.52g，1.38mmol)，为黄色油状物，随后将其溶解在乙腈(3.7ml)中。在室温向经搅拌的溶液中，加入叠氮化钠(180mg，2.76mmol)，将反应混合物在室温搅拌15h，倒入冷的2N Na2CO3溶液(50ml)中并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.55g)通过在硅胶上的急骤色谱[二氯甲烷/二氯甲烷-MeOH 9∶1(0-25％)]纯化，从而产生3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸甲酯(0.46g，53％)，为灰白色固体，MS(ISP)m/z＝383.0[(M+H)+]，mp 195℃。
步骤B
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸甲酯(0.46g，1.20mmol)制备标题化合物，白色固体(0.42g，95％)，MS(ISN)m/z＝367.2[(M-H)-]，mp 228℃。
中间体15：3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000481
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(中间体8，步骤A)(0.54g，2.06mmol)和新戊酰氯(298mg，304μl，2.47mmol)制备3-(4-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.64g，90％)，MS(ISP)m/z＝346.2[(M+H)+]，mp 183℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(0.64g，1.85mmol)制备3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯，灰白色固体(0.64g，93％)，MS(ISP)m/z＝371.2[(M+H)+]，mp 195.5℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸甲酯(0.64g，1.73mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.61g，99％)，MS(ISP)m/z＝357.1[(M+H)+]，mp 276.5℃。
中间体16：3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸
Figure BDA0001362255670000491
步骤A
根据中间体4，步骤A的通用方法，由3-氨基-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(中间体1，步骤A)(0.58g，2.36mmol)和新戊酰氯(342mg，349μl，2.84mmol)制备3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯，淡黄色固体(0.78g，100％)，MS(ISP)m/z＝330.2[(M+H)+]，mp 125.5℃。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(0.78g，2.37mmol)制备3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯，白色固体(0.78g，93％)，MS(ISP)m/z＝355.1[(M+H)+]，mp 177.5℃。
步骤C
根据中间体1，步骤C的通用方法，由3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸甲酯(0.78g，2.20mmol)制备标题化合物，白色固体(0.75g，100％)，MS(ISP)m/z＝341.1[(M+H)+]，mp 241℃。
中间体17：3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000492
步骤A
在0℃向可商购的3-氨基-5-溴苯甲酸(4g，18.5mmol)在MeOH(45ml)中的经搅拌的溶液中，逐滴加入亚硫酰氯(2.42g，1.49ml，20.4mmol)，使反应混合物升温至室温，之后在回流条件下搅拌2h并蒸发。根据中间体4，步骤A的通用方法，在不进一步纯化的情况下，将粗产物用新戊酰氯(2.66g，2.72ml，22.1mmol)酰基化，从而提供3-溴-5-新戊酰胺基苯甲酸甲酯，为淡黄色油状物(5.81g，100％)，MS(ISP)m/z＝316.0[(M+H)+]。
步骤B
根据中间体4，步骤B的通用方法，由3-溴-5-新戊酰胺基苯甲酸甲酯(5.81g，18.5mmol)制备3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸，白色固体(6.06g，97％)，MS(ISP)m/z＝339.0[(M+H)+]，mp 135.5℃。
步骤C
在室温向3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸甲酯(6.05g，17.8mmol)在THF(29.7ml)，MeOH(29.7ml)和水(29.7ml)中的经搅拌的溶液中，加入一水合氢氧化锂(973mg，23.2mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.5h，浓缩至三分之一并加入2N盐酸溶液(35.6ml)。将沉淀通过过滤收集，用水(10ml)洗涤并干燥，从而产生3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸，为白色固体(5.77g，99％)，MS(ISP)m/z＝325.0[(M+H)+]，mp 218℃。
步骤D
根据实施例1的通用方法，由3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸(1.01g，3.10mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(278mg，399μl，3.72mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(1.17g，99％)，MS(ISP)m/z＝380.1[(M+H)+]，mp 99.5℃。
中间体18：3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000501
根据实施例1的通用方法，由3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸(中间体16，步骤C)(1.01g，3.10mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(505mg，3.72mmol)制备标题化合物，白色固体(1.19g，95％)，MS(ISP)m/z＝406.1[(M+H)+]，mp 164℃。
中间体19：3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000511
根据实施例1的通用方法，由3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸(中间体16，步骤C)(504mg，1.55mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(241mg，1.86mmol)制备标题化合物，白色固体(0.58g，86％)，MS(ISP)m/z＝434.1[(M+H)+]，mp 173℃。
中间体20：3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000512
根据实施例1的通用方法，由3-溴-5-(5-(叔丁基)-1H-四唑-1-基)-苯甲酸(中间体16，步骤C)(504mg，1.55mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基-丙腈(156mg，1.86mmol)制备标题化合物，黄色固体(0.38g，63％)，MS(ISP)m/z＝393.1[(M+H)+]，mp 175.5℃。
实施例1
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000513
向可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)在THF(1.8ml)中的经搅拌的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(80.8mg，107μl，625μmol)，3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸(中间体1)(85.3mg，0.30mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0001362255670000514
四氟硼酸盐(TBTU)(128mg，400μmol)。将反应混合物在室温搅拌17h并通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(0-100％)]和从二氯甲烷(1ml)和庚烷(15ml)中的研磨纯化，从而产生标题化合物(85mg，96％)，为白色固体，MS(ISP)m/z＝354.1[(M+H)+]，mp 200℃。
实施例2
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000521
根据实施例1的通用方法，由3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体2)(80.2mg，0.24mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(17.4mg，23.4μl，0.2mmol)制备标题化合物，灰白色固体(57mg，71％)，MS(ISP)m/z＝404.2[(M+H)+]，mp 168℃。
实施例3
N-叔丁基-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000522
根据实施例1的通用方法，由3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体2)(80.2mg，0.24mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(14.9mg，21.4μl，0.2mmol)制备标题化合物，灰白色固体(48mg，62％)，MS(ISP)m/z＝390.2[(M+H)+]，mp 108℃。
实施例4
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000531
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸(中间体1)(85.3mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，96％)，MS(ISP)m/z＝416.2[(M+H)+]，mp 146.5℃。
实施例5
3-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000532
将3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的3-氟-4-甲基苯基硼酸(50.0mg，325μmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.67ml)和2MNa2CO3溶液(416μl，832μmol)中的混合物用氩在超声浴中吹扫5min，在室温加入三苯基膦(13.1mg，50.0μmol)和乙酸钯(II)(5.61mg，25.0μmol)，然后将反应混合物在回流条件下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并通过在硅胶上的急骤色谱[庚烷/乙酸乙酯(10-50％)]和从二氯甲烷/庚烷中的结晶纯化，从而产生标题化合物(63mg，69％)，为白色固体，MS(ISP)m/z＝368.2[(M+H)+]，mp 161℃。
实施例6
3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000533
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的4-氟-3-甲基苯基硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，灰白色固体(61mg，66％)，MS(ISP)m/z＝368.2[(M+H)+]，mp 120℃。
实施例7
3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000541
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的4-甲氧基苯基硼酸(49.4mg，325μmol)制备标题化合物，淡褐色固体(66mg，72％)，MS(ISP)m/z＝366.2[(M+H)+]，mp 150℃。
实施例8
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-丙-2-基苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000542
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的4-异丙基苯基硼酸(53.3mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(81mg，86％)，MS(ISP)m/z＝378.3[(M+H)+]。
实施例9
3-(4-环丙基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000551
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的4-环丙基苯基硼酸(52.6mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(75mg，80％)，MS(ISP)m/z＝376.2[(M+H)+]。
实施例10
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000552
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体4)(96.7mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(81mg，83％)，MS(ISP)m/z＝392.3[(M+H)+]，mp 104℃。
实施例11
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000553
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1138323-00-8](72.2mg，0.24mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(17.4mg，23.4μl，0.2mmol)制备标题化合物，白色固体(67mg，90％)，MS(ISP)m/z＝370.2[(M+H)+]，mp 206℃。
实施例12
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000561
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1138323-00-8](80.2mg，0.24mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(14.9mg，21.4μl，0.2mmol)制备标题化合物，白色固体(50mg，70％)，MS(ISP)m/z＝356.2[(M+H)+]，mp 199℃。
实施例13
3-(4-甲基苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000562
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1000587-33-6](70.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.3mmol)制备标题化合物，白色固体(65mg，67％)，MS(ISP)m/z＝390.2[(M+H)+]，mp 190.5℃。
实施例14
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000563
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体4)(96.7mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(77mg，78％)，MS(ISP)m/z＝394.3[(M+H)+]，mp75℃。
实施例15
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000571
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1138323-00-8](80.2mg，0.24mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(12mg，16％)，MS(ISP)m/z＝372.2[(M+H)+]，mp137℃。
实施例16
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000572
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1138323-00-8](80.2mg，0.24mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(37.1mg，0.2mmol)制备标题化合物，白色固体(61mg，71％)，MS(ISP)m/z＝432.2[(M+H)+]，mp 204℃。
实施例17
(RS)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000581
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体4)(96.7mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，88％)，MS(ISP)m/z＝454.3[(M+H)+]，mp 112℃。
实施例18
3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000582
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸(中间体1)(71.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.3mmol)制备标题化合物，灰白色固体(0.02mg，20％)，MS(ISP)m/z＝394.2[(M+H)+]，mp 175℃。
实施例19
3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000583
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体4)(80.6mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.3mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，93％)，MS(ISP)m/z＝432.3[(M+H)+]，mp 79℃。
实施例20
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000591
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体4)(96.7mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(24.8mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(95mg，94％)，MS(ISP)m/z＝404.3[(M+H)+]，mp 78℃。
实施例21
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000592
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸(中间体1)(85.3mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(24.8mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(85mg，93％)，MS(ISP)m/z＝366.2[(M+H)+]，mp 193℃。
实施例22
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000593
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸[CASNo.1000587-69-8](88.3mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(89mg，98％)，MS(ISP)m/z＝364.3[(M+H)+]，mp80℃。
实施例23
N-叔丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000601
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸[CASNo.1000587-69-8](88.3mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(85mg，97％)，MS(ISP)m/z＝350.3[(M+H)+]，mp85℃。
实施例24
(RS)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000602
根据实施例1的通用方法，由3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸[CASNo.1000587-69-8](88.3mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(100mg，94％)，MS(ISP)m/z＝426.2[(M+H)+]，mp69℃。
实施例25
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000611
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸(中间体5)(80.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.3mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，84％)，MS(ISP)m/z＝430.3[(M+H)+]，mp 82℃。
实施例26
3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000612
根据实施例1的通用方法，由3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸(中间体6)(77.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.3mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg，67％)，MS(ISP)m/z＝418.3[(M+H)+]，mp 78℃。
实施例27
3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000613
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸(中间体5)(96.1mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(95mg，98％)，MS(ISP)m/z＝390.3[(M+H)+]，mp 75℃。
实施例28
3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000621
根据实施例1的通用方法，由3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸(中间体6)(92.5mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，95％)，MS(ISP)m/z＝378.3[(M+H)+]，mp 71.5℃。
实施例29
N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000622
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸(中间体5)(96.1mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(60mg，64％)，MS(ISP)m/z＝376.3[(M+H)+]，mp 91℃。
实施例30
N-叔丁基-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000623
根据实施例1的通用方法，由3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸(中间体6)(92.5mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，99％)，MS(ISP)m/z＝364.3[(M+H)+]，mp 73℃。
实施例31
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000631
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1138323-00-8](80.2mg，0.24mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(19.8mg，0.20mmol)制备标题化合物，白色固体(40mg，53％)，MS(ISP)m/z＝382.3[(M+H)+]，mp 191℃。
实施例32
3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000632
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸(中间体5)(96.1mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，无色油状物(50mg，51％)，MS(ISP)m/z＝392.3[(M+H)+]。
实施例33
(RS)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000641
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸(中间体5)(96.1mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，89％)，MS(ISP)m/z＝452.3[(M+H)+]，mp 130.5℃。
实施例34
(RS)-3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000642
根据实施例1的通用方法，由3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸(中间体6)(92.5mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，91％)，MS(ISP)m/z＝440.3[(M+H)+]，mp 122℃。
实施例35
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000643
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酸(中间体5)(96.1mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(24.8mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg，70％)，MS(ISP)m/z＝402.3[(M+H)+]，mp 74.5℃。
实施例36
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000651
根据实施例1的通用方法，由3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)苯甲酸(中间体6)(92.5mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(24.8mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，92％)，MS(ISP)m/z＝390.3[(M+H)+]，mp 59.5℃。
实施例37
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000652
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(57mg，59％)，MS(ISP)m/z＝388.2[(M+H)+]。
实施例38
3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000653
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的3，4-二氯-苯基硼酸(62.0mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(59mg，58％)，MS(ISP)m/z＝404.2[(M+H)+]，mp 206℃。
实施例39
3-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000661
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(25mg，27％)，MS(ISP)m/z＝372.2[(M+H)+]，mp 189℃。
实施例40
3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000662
根据实施例7的通用方法，由3-碘-N-叔-戊基-5-(1H-四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体3)(96.3mg，0.25mmol)和可商购的3-氯-4-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(56mg，58％)，MS(ISP)m/z＝388.2[(M+H)+]，mp 205℃。
实施例41
3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000663
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酸[CASNo.1138323-00-8](75.2mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.3mmol)制备标题化合物，白色固体(62mg，61％)，MS(ISP)m/z＝410.2[(M+H)+]，mp 187℃。
实施例42
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000671
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸(中间体7)(103mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(80mg，78％)，MS(ISP)m/z＝412.2[(M+H)+]，mp 85℃。
实施例43
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000672
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸(中间体7)(103mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，91％)，MS(ISP)m/z＝398.3[(M+H)+]，mp 90℃。
实施例44
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000681
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸(中间体7)(103mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(24.8mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，94％)，MS(ISP)m/z＝424.2[(M+H)+]，mp 83℃。
实施例45
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000682
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸(中间体7)(103mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，93％)，MS(ISP)m/z＝474.2[(M+H)+]，mp 73℃。
实施例46
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟-甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000683
根据实施例1的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体8)(113mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，90％)，MS(ISP)m/z＝446.3[(M+H)+]，mp89℃。
实施例47
N-叔丁基-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000691
根据实施例1的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体8)(113mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg，65％)，MS(ISP)m/z＝432.3[(M+H)+]，mp92℃。
实施例48
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000692
根据实施例1的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体8)(113mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺(24.8mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，96％)，MS(ISP)m/z＝458.3[(M+H)+]，mp 90℃。
实施例49
(RS)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000701
根据实施例1的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体8)(113mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(120mg，95％)，MS(ISP)m/z＝508.3[(M+H)+]，mp 117℃。
实施例50
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000702
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸(中间体7)(103mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，无色油状物(40mg，39％)，MS(ISP)m/z＝414.3[(M+H)+]。
实施例51
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000703
根据实施例1的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体8)(113mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，无色液体(90mg，81％)，MS(ISP)m/z＝448.3[(M+H)+]。
实施例52
3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000711
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酸(中间体7)(85.7mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，89％)，MS(ISP)m/z＝452.3[(M+H)+]，mp 90℃。
实施例53
3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000712
根据实施例1的通用方法，由3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酸(中间体8)(94.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，82％)，MS(ISP)m/z＝486.3[(M+H)+]，mp91℃。
实施例54
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000721
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体9)(85.2mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，89％)，MS(ISP)m/z＝450.2[(M+H)+]，mp 91.5℃。
实施例55
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000722
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体9)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(80mg，78％)，MS(ISP)m/z＝410.3[(M+H)+]，mp 78℃。
实施例56
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000723
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体9)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(95mg，96％)，MS(ISP)m/z＝396.2[(M+H)+]，mp 90℃。
实施例57
(RS)-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000731
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体9)(102mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，93％)，MS(ISP)m/z＝472.2[(M+H)+]，mp 126℃。
实施例58
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000732
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体9)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(50mg，49％)，MS(ISP)m/z＝412.2[(M+H)+]，mp 110℃。
实施例59
3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000733
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体10)(81.6mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，92％)，MS(ISP)m/z＝436.2[(M+H)+]，mp 80℃。
实施例60
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000741
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体10)(97.9mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，91％)，MS(ISP)m/z＝396.3[(M+H)+]，mp 69℃。
实施例61
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000742
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体10)(97.9mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg，73％)，MS(ISP)m/z＝382.2[(M+H)+]，mp 85℃。
实施例62
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000751
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体10)(97.9mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(70mg，70％)，MS(ISP)m/z＝398.3[(M+H)+]，mp86.5℃。
实施例63
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000752
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体10)(97.9mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，96％)，MS(ISP)m/z＝458.2[(M+H)+]，mp 112.5℃。
实施例64
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000753
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体13)(86.5mg，0.275mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(60mg，62％)，MS(ISP)m/z＝386.2[(M+H)+]，mp 193℃。
实施例65
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000761
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体13)(86.5mg，0.275mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，81％)，MS(ISP)m/z＝446.2[(M+H)+]，mp 155.5℃。
实施例66
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000762
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体13)(86.5mg，0.275mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，94％)，MS(ISP)m/z＝384.2[(M+H)+]，mp 80.5℃。
实施例67
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000771
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体13)(86.5mg，0.275mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(40mg，43％)，MS(ISP)m/z＝370.2[(M+H)+]，mp 98℃。
实施例68
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000772
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体11)(97.3mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(103mg，96％)，MS(ISP)m/z＝394.3[(M+H)+]，mp 74℃。
实施例69
N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000773
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体11)(97.3mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(30mg，32％)，MS(ISP)m/z＝380.3[(M+H)+]，mp 82℃。
实施例70
3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000781
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体13)(78.7mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，85％)，MS(ISP)m/z＝424.2[(M+H)+]，mp 96℃。
实施例71
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000782
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体11)(97.3mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(80mg，81％)，MS(ISP)m/z＝396.2[(M+H)+]，mp80℃。
实施例72
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000791
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体11)(97.3mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，89％)，MS(ISP)m/z＝406.3[(M+H)+]，mp 73℃。
实施例73
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000792
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体11)(81.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(30mg，28％)，MS(ISP)m/z＝434.3[(M+H)+]，mp 81℃。
实施例74
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000793
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸(中间体14)(101mg，0.275mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(80mg，73％)，MS(ISP)m/z＝438.2[(M+H)+]，mp 185℃。
实施例75
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000801
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸(中间体14)(101mg，0.275mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(90mg，85％)，MS(ISP)m/z＝424.3[(M+H)+]，mp 186℃。
实施例76
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000802
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸(中间体14)(101mg，0.275mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(80mg，73％)，MS(ISP)m/z＝440.2[(M+H)+]，mp89℃。
实施例77
(RS)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000803
根据实施例1的通用方法，由3-(5-环丙基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体11)(97.3mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，97％)，MS(ISP)m/z＝456.3[(M+H)+]，mp 120℃。
实施例78
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000811
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体12)(89.5mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(80mg，87％)，MS(ISP)m/z＝368.3[(M+H)+]，mp 83℃。
实施例79
3-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000812
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酸(中间体14)(92.2mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，84％)，MS(ISP)m/z＝478.2[(M+H)+]，mp166.5℃。
实施例80
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000821
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体12)(89.5mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(84mg，％)，MS(ISP)m/z＝354.2[(M+H)+]，mp 80℃。
实施例81
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-环丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000822
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体9)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，85％)，MS(ISP)m/z＝422.2[(M+H)+]，mp 95℃。
实施例82
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000823
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体10)(97.9mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，98％)，MS(ISP)m/z＝408.3[(M+H)+]，mp 75℃。
实施例83
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000831
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体13)(94.4mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(90mg，91％)，MS(ISP)m/z＝396.2[(M+H)+]，mp 85℃。
实施例84
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000832
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体12)(89.5mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(50mg，54％)，MS(ISP)m/z＝370.2[(M+H)+]，mp 85℃。
实施例85
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000833
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体12)(89.5mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(94.3mg，99％)，MS(ISP)m/z＝380.2[(M+H)+]，mp 78℃。
实施例86
3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000841
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体12)(74.6mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，88％)，MS(ISP)m/z＝408.2[(M+H)+]，mp 86℃。
实施例87
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000842
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体12)(89.5mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，93％)，MS(ISP)m/z＝430.2[(M+H)+]，mp 117℃。
实施例88
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000851
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中间体15)(98.1mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，94％)，MS(ISP)m/z＝428.2[(M+H)+]，mp112℃。
实施例89
(RS)-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000852
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中间体15)(98.1mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(80mg，66％)，MS(ISP)m/z＝488.2[(M+H)+]，mp 187℃。
实施例90
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000853
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中间体15)(98.1mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，94％)，MS(ISP)m/z＝426.3[(M+H)+]，mp 119℃。
实施例91
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000861
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中间体15)(98.1mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(70mg，68％)，MS(ISP)m/z＝412.3[(M+H)+]，mp 230.5℃。
实施例92
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000862
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中间体15)(98.1mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，91％)，MS(ISP)m/z＝438.2[(M+H)+]，mp 101℃。
实施例93
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000863
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酸(中间体15)(89.2mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色固体(110mg，94％)，MS(ISP)m/z＝466.2[(M+H)+]，mp 218.5℃。
实施例94
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000871
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基丙-1-醇(22.3mg，24.0μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，97％)，MS(ISP)m/z＝412.3[(M+H)+]，mp 212℃。
实施例95
(RS)-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000872
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(102mg，0.30mmol)和可商购的(RS)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1，1-二氧化物盐酸盐(46.4mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，85％)，MS(ISP)m/z＝472.2[(M+H)+]，mp 258.5℃。
实施例96
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000881
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(85.1mg，0.25mmol)和可商购的1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(38.9mg，0.30mmol)制备标题化合物，白色固体(110mg，98％)，MS(ISP)m/z＝450.2[(M+H)+]，mp 224.5℃。
实施例97
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000882
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丁-2-胺(21.8mg，29.2μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(90mg，88％)，MS(ISP)m/z＝410.3[(M+H)+]，mp 199℃。
实施例98
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000883
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-甲基丙-2-胺(18.6mg，26.7μl，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(98mg，99％)，MS(ISP)m/z＝396.2[(M+H)+]，mp 223.5℃。
实施例99
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000891
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-环丙基丙-2-胺盐酸盐(33.9mg，0.25mmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，95％)，MS(ISP)m/z＝422.3[(M+H)+]，mp 201℃。
实施例100
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000892
根据实施例1的通用方法，由3-(5-叔丁基-四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酸(中间体16)(102mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基-丙腈(21.0mg，0.25mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(30mg，30％)，MS(ISP)m/z＝407.2[(M+H)+]，mp 115℃。
实施例101
3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000893
根据实施例1的通用方法，由3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酸(中间体7)(103mg，0.30mmol)和可商购的2-氨基-2-甲基-丙腈(21.0mg，0.25mmol)制备标题化合物，灰白色泡沫状物(30mg，29％)，MS(ISP)m/z＝409.2[(M+H)+]，mp 107℃。
实施例102
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000901
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的4-甲基苯基硼酸(44.2mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(98mg，100％)，MS(ISP)m/z＝392.3[(M+H)+]，mp 222℃。
实施例103
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000902
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，88％)，MS(ISP)m/z＝410.3[(M+H)+]，mp 190.5℃。
实施例104
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000911
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，90％)，MS(ISP)m/z＝446.3[(M+H)+]，mp 241℃。
实施例105
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000912
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(70mg，65％)，MS(ISP)m/z＝430.2[(M+H)+]，mp 240.5℃。
实施例106
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000913
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，97％)，MS(ISP)m/z＝414.3[(M+H)+]，mp 225.5℃。
实施例107
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000921
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的4-环丙基-苯基硼酸(52.6mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，96％)，MS(ISP)m/z＝418.3[(M+H)+]，mp 115℃。
实施例108
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000922
根据实施例7的通用方法，由3-溴-N-叔丁基-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-苯甲酰胺(中间体17)(95.1mg，0.25mmol)和可商购的3-氟-4-甲基-苯基硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，98％)，MS(ISP)m/z＝410.3[(M+H)+]，mp 227.5℃。
实施例109
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000923
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的4-甲基苯基硼酸(44.2mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，96％)，MS(ISP)m/z＝418.3[(M+H)+]，mp 91.5℃。
实施例110
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000931
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，92％)，MS(ISP)m/z＝436.3[(M+H)+]，mp88℃。
实施例111
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000932
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，93％)，MS(ISP)m/z＝472.3[(M+H)+]，mp95.5℃。
实施例112
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000941
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(90mg，79％)，MS(ISP)m/z＝456.2[(M+H)+]，mp106.5℃。
实施例113
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000942
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，100％)，MS(ISP)m/z＝440.3[(M+H)+]，mp 90℃。
实施例114
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000943
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的4-环丙基-苯基硼酸(52.6mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(110mg，99％)，MS(ISP)m/z＝444.3[(M+H)+]，mp 95℃。
实施例115
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000951
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体18)(102mg，0.25mmol)和可商购的3-氟-4-甲基-苯基硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(100mg，92％)，MS(ISP)m/z＝436.3[(M+H)+]，mp92℃。
实施例116
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000952
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体19)(109mg，0.25mmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色泡沫状物(120mg，96％)，MS(ISP)m/z＝500.2[(M+H)+]，mp 108℃。
实施例117
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000961
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体19)(109mg，0.25mmol)和可商购的4-甲基苯基硼酸(44.2mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(100mg，90％)，MS(ISP)m/z＝446.2[(M+H)+]，mp223.5℃。
实施例118
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000962
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体19)(109mg，0.25mmol)和可商购的4-氟-3-甲基-苯基硼酸(50.0mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(110mg，95％)，MS(ISP)m/z＝464.2[(M+H)+]，mp203℃。
实施例119
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000963
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体19)(109mg，0.25mmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(90mg，74％)，MS(ISP)m/z＝484.2[(M+H)+]，mp 222℃。
实施例120
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000971
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体20)(97.8mg，0.25mmol)和可商购的4-三氟甲基-苯基硼酸(61.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(68mg，60％)，MS(ISP)m/z＝457.2[(M+H)+]，mp 276.5℃。
实施例121
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000972
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体20)(97.8mg，0.25mmol)和可商购的4-氯-3-氟-苯基硼酸(56.7mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(60mg，54％)，MS(ISP)m/z＝441.2[(M+H)+]，mp 261.5℃。
实施例122
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000981
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体19)(109mg，0.25mmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(110mg，94％)，MS(ISP)m/z＝468.2[(M+H)+]，mp221.5℃。
实施例123
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001362255670000982
根据实施例7的通用方法，由3-溴-5-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺(中间体20)(97.8mg，0.25mmol)和可商购的3，4-二氟-苯基硼酸(51.3mg，325μmol)制备标题化合物，白色固体(77mg，73％)，MS(ISP)m/z＝425.2[(M+H)+]，mp 263.5℃。

Claims (20)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0002689150410000011
其中
R1’是CH3；
R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基，或
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，
其中，所述化合物不是下述化合物：
4'-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸叔丁基酰胺；
4'-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(1,1-二甲基-丙基)-酰胺；
4'-甲基-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
5-(5-乙基-四唑-1-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；和
5-(5-异丙基-四唑-1-基)-4'-甲基-联苯-3-甲酸叔丁基酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其为式IA的化合物，
Figure FDA0002689150410000021
其中
R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基；
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
3.根据权利要求2的化合物，其为式IA-1的化合物
Figure FDA0002689150410000022
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
4.根据权利要求3的化合物，所述化合物是
N-叔丁基-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3,4-二氟苯基)-苯甲酰胺
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-苯甲酰胺，或
N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
5.根据权利要求2的化合物，其为式IA-2的化合物，
Figure FDA0002689150410000031
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物是
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺
3-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-丙-2-基苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-环丙基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(3,4-二氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(3,4-二氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-甲基丁-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟-甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺。
7.根据权利要求2的化合物，其为式IA-3的化合物，
Figure FDA0002689150410000051
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
8.根据权利要求7的化合物，所述化合物是
3-(4-甲基苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3,4-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺。
9.根据权利要求2的化合物，其为式IA-4的化合物，
Figure FDA0002689150410000061
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
10.根据权利要求9的化合物，所述化合物是
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-甲基-四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺
3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺。
11.根据权利要求2的化合物，其为式IA-5的化合物
Figure FDA0002689150410000081
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
12.根据权利要求11的化合物，所述化合物是
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-环丙基-四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(2-环丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3,4-二氟苯基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-环丙基丙-2-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺。
13.根据权利要求2的化合物，其为式IA-6的化合物
Figure FDA0002689150410000091
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
14.根据权利要求13的化合物，所述化合物是
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺
3-(4-氯苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]苯甲酰胺
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-氰基丙-2-基)-苯甲酰胺，或
3-(5-叔丁基四唑-1-基)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3,4-二氟苯基)-苯甲酰胺。
15.根据权利要求1的化合物，其为式IA-7的化合物
Figure FDA0002689150410000101
其中
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物。
16.根据权利要求15的化合物，所述化合物是根据权利要求1的式I的化合物，其中R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环，所述化合物是：
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)苯甲酰胺
(RS)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺
(RS)-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺，或
(RS)-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-苯甲酰胺。
17.一种用于制备权利要求1至16中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使下式的化合物
Figure FDA0002689150410000111
与下式的化合物反应
Figure FDA0002689150410000112
以形成式I的化合物
Figure FDA0002689150410000121
其中取代基是如权利要求1至16中任一项中所述的，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
b)使下式的化合物
Figure FDA0002689150410000122
与下式的化合物反应
Figure FDA0002689150410000123
以形成式I的化合物
Figure FDA0002689150410000124
其中取代基是如权利要求1至16中任一项中所述的，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项的式I的化合物和药用赋形剂。
19.根据权利要求1至16中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。
20.式I的化合物
Figure FDA0002689150410000131
其中
R1’是CH3；
R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基，或
R1’和R1可以一起形成1,1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；
R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；
R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；
R4是氢，甲基，F或Cl；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。
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