CN109096177A - 3－酰胺基苯甲酸衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一类3‑酰胺基苯甲酸衍生物以及含有这类化合物的药物组合物、其制备方法以及作为治疗剂在医疗方面的用途，特别是P2Y14受体拮抗剂的医药用途。

Description

3-酰胺基苯甲酸衍生物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型3-酰胺基苯甲酸衍生物以及含有这类化合物的药物组合物、其制备方法以及作为治疗剂特别是P2Y14受体拮抗剂的医药用途。
背景技术
细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，并将获得的信息强化、分化、整合并传递给下游感应器，引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。G蛋白偶联受体是目前最大的膜表面受体家族，其参与了各种信号传递过程。
G蛋白偶联受体(GPCRs)根据下游偶联的G蛋白种类分为三类：Gs蛋白、Gi蛋白、 Gq蛋白和G12/13蛋白四种，分别介导不同的信号传递。目前G蛋白偶联受体被发现仅存在于真核生物中。可以结合G蛋白偶联受体的配体包括神经递质、信息激素、多肽类及小分子化合物等。G蛋白偶联受体参与了许多疾病的发生发展，因此是重要的药物靶标。据统计报道目前市场上约30％的药物均是以G蛋白偶联受体作为靶点的。
Gq/Gi偶联受体有许多的亚家族，包括：(1)嘌呤受体家族(Purinergic Receptor)，成员有P1、P2；(2)腺苷受体家族(Adenosine Receptor)，成员有A1、A2A、A2B及A3。嘌呤受体家族在调节心肌氧消耗、冠状动脉血流、抗炎、血管反应性、细胞凋亡、细胞因子分泌等方面起着重要作用。
P2亚族根据组织分布和药理学特征又可分5个亚型：P2X、P2Y、P2Z、P2U及P2T。其中P2X、P2Z属于离子通道型受体；P2Y、P2U和P2T属于G蛋白偶联受体。
已经报道的G蛋白偶联受体的P2Y受体家族包含8种亚型(P2Y1、2、4、6、11、 12、13、14)，广泛分布于各种细胞和组织中，而且各亚型之间同源性比较低，因此不同的亚型对配体具有很高的选择性。其中P2Y1、2、4、6受体结合Gq并激活PLC途径；P2Y12、 13、14受体结合Gi抑制腺苷酸环化酶的活性；P2Y4受体偶联Gq/Gi两种G蛋白；P2Y11偶联 Gq/Gs两种G蛋白。P2Y受体介导免疫调节、血小板聚集、平滑肌细胞增殖等一系列生物学效应。
P2Y14受体主要存在于心脏、胎盘、脂肪组织、胃肠道以及外周免疫细胞中，它能够提高小神经胶质细胞的超敏性，中性粒细胞的流动性；增加肥大细胞释放介质和肾闰细胞炎症，并在中枢神经系统中能够抑制星形胶质细胞释放间质金属蛋白酶和肿瘤坏死因子。最近的研究表明，在P2Y14受体基因敲除的小鼠中，P2Y14受体的拮抗作用具有潜在的治疗糖尿病的作用。还有报道称UDP和UDP-glu作为配体激活P2Y14受体与炎症、哮喘等疾病有很大关系。
目前对P2Y14受体抑制剂的研究仅仅报道了3种结构类型的化合物(嘧啶并哌啶类、2-萘酸类和3-取代苯甲酸类)，但还都在临床前研究阶段。其中活性和选择性最高的为2-萘酸类，然而目前报道的2-萘酸类结构的抑制剂存在溶解性差、口服生物利用度低、合成纯化难度大等缺陷，给进一步讨论构效关系及生物学评价带来了较大的困难。因此寻找新结构类型的P2Y14受体拮抗剂，改善2-萘酸类抑制剂存在的成药性差等问题，成为发现活性强、选择性好的P2Y14受体抑制剂的新策略。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的且具有P2Y14受体拮抗作用的3-酰胺基苯甲酸衍生物及其可药用盐。
本发明的另一个目的是提供一种上述3-酰胺基苯甲酸衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述3-酰胺基苯甲酸衍生物在治疗炎症性疾病方面的应用。
本发明公开了通式I的3-酰胺基苯甲酸衍生物：
其中R1选自3～6碳的环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地进一步被一个或多个选自非取代或取代的1～4碳的直链或支链烷烃、氟、氯、溴、碘、烷氧基、硝基、氰基、甲酰基或者乙酰基的取代基所取代；Ring选自五元或六元的芳基及杂芳基；当Ring选自芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自1～4碳的烷基、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基的取代基所取代；R2选自哌嗪、哌啶、吗啉或-CONH(CH2)nNR3R4，其中n＝0，1，2，3，4和5；R3、R4独立地选自1～4碳的烷基、3～6碳的环烷基。
本发明的式I化合物优选R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、各种取代的苯基或者各种取代的含氮、氧、硫五元或六元的杂芳基；Ring为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑、咪唑基、吡唑基；R2选自哌嗪、哌啶、吗啉或-CONH(CH2)nNR3R4，其中n＝0，1，2，3，4和5。
本发明的式I化合物更优选R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、 4-叔丁基苯基和2，4，6-三氯苯基等；Ring为苯基、噻吩基、呋喃基；R2为哌嗪-1-基、哌啶 -4-基、吗啉或-CONH(CH2)nNR3R4，其中n＝0，1，2，3，4和5。
本发明的式I化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明优选式(I)部分化合物包括，但不限于：
本发明的另外一个目的是提供了如式I所示通式化合物的制备方法：
L：为离去基团，优选为Cl、Br、I或OTf；
R5：为氨基的常用保护基，优选Cbz、Boc或者甲酰基；
具体包括以下步骤：
(1)通式化合物1经氨基保护制得通式化合物2；
(2)通式化合物2在PdCl2dppf催化下与联硼酸频那醇酯制得通式化合物3；
(3)通式化合物3经Suzuki-Miyaura反应制得通式化合物4；
(4)通式化合物4经脱保护制得通式化合物5；
(5)通式化合物5与不同的羧酸衍生物经缩合、脱保护基反应制得通式化合物6。
本发明中通式I的部分化合物的药理学实验及结果如下：
实验方法：
稳转P2Y14受体的HEK293细胞株培养于DMEM培养基中(含10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，实验前接种至培养板，改用无血清培养基，接种密度为1×105个细胞/孔，细胞于37℃、95％O2、5％CO2湿度条件下培养。加入IBMX抑制PDEs活性，以保证cAMP在一个较高的水平上。采用AC激动剂Forskolin(30μM)刺激细胞cAMP的产生，预先加入不同浓度的受试化合物(0.01、0.1、1、10、100nm)，以PPTN作为阳性对照。随后加入1μM的P2Y14受体激动剂UDPG，4h后cAMP GloTM Assay试剂盒(PROMEGA Co.Ltd，美国)检测细胞内cAMP的含量。根据对cAMP含量的抑制率计算IC50值。
受试化合物抑制尿酸盐晶体诱导的巨噬细胞炎性反应的药理研究实验方法
人THP-1细胞培养于RPMI-1640培养基中(含10％胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，实验前接种至培养板，接种密度为1×105个细胞/孔，细胞于37℃、95％O2、5％CO2湿度条件下培养。实验前每孔加入100ng/ml PMA孵育24h诱导THP-1细胞分化为巨噬细胞。预先向培养基中加入受试化合物(2.5、5、10μM)、PPTN(5μM)和地塞米松(5 μM)进行干预，1h后向细胞中加入终浓度为500μg/ml的尿酸盐晶体(MSU)，6h后测定如下指标：
Western Blot法检测细胞中P2Y14受体的蛋白表达；
按ELISA试剂盒(深圳欣博盛)方法检测细胞培养基上清液中IL-1β的水平。
受试化合物在整体动物水平对急性痛风性关节炎的治疗作用的药理实验研究方法
雄性清洁级SD大鼠，体重200±20g，自由水食，每天12h照明，环境温度为25±2℃。动物分为若干组：正常对照组、模型对照组、给药组(受试化合物、PPTN和地塞米松)，采用一次性关节腔注射MSU诱导急性痛风性关节炎模型，而正常对照组和正常给药各组采用等量的生理盐水注射入关节腔。各给药组通过关节腔注射给予受试化合物(5、10、20mg/kg)、PPTN(10mg/kg)和地塞米松(10mg/kg)。采用缚线法检测大鼠关节周径，测定时间点选择0h、2h、4h、8h、12h、24h，24h后，24h后大鼠眼球后静脉丛取血，在10000×g离心条件下离心5min，取血清，置于4℃保存备用。然后断颈处死动物，在冰台上快速分取关节滑膜组织，检测如下指标：
Western Blot法检测滑膜组织中P2Y14受体的蛋白表达。
按ELISA试剂盒(深圳欣博盛)方法检测血清、滑膜组织中IL-1β的水平。
实验结果
表1 部分化合物在细胞水平对P2Y14R的IC50值：
附图说明
说明书附图中图1中数据是THP-1细胞P2Y14受体蛋白相对表达的平均值±标准差(n＝4)，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成THP-1细胞P2Y14受体蛋白表达显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调P2Y14受体蛋白表达，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。地塞米松并未显示出对P2Y14受体表达的调控作用。
说明书附图中图2中数据是THP-1细胞培养基上清液中IL-1β水平的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成THP-1细胞培养基上清液中IL-1β水平显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调细胞培养基上清液中IL-1β水平，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
说明书附图中图3中数据是4只大鼠滑膜组织P2Y14受体蛋白相对表达的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠滑膜P2Y14受体蛋白表达显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调滑膜P2Y14受体蛋白表达，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。地塞米松并未显示出对P2Y14受体表达的调控作用。
表2：组合物对急性痛风性关节炎大鼠关节周径的影响(cm)
表2中数据是10只大鼠不同时间点关节周径的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(##代表与正常组比较P＜0.01，###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠关节肿胀，在4h、8h、12h、24h呈现出显著性差异，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的缓解MSU造成的大鼠关节周径增大，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
说明书附图中图4中数据是10只大鼠血清IL-1β水平的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜0.05，*** 代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知：MSU造成大鼠血清IL-1β水平显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调血清IL-1β水平，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
说明书附图中图5中数据是10只大鼠滑膜组织IL-1β水平的平均值±标准差，用one-way anova进行方差分析(###代表与正常组比较P＜0.001，*代表与模型对照组比较P＜ 0.05，**代表与模型对照组比较P＜0.01，***代表与模型对照组比较P＜0.001)。由图可知： MSU造成大鼠滑膜组织IL-1β水平显著升高，提示造模成功；不同剂量受试组合物能够不同程度的下调滑膜组织IL-1β水平，与模型对照组比较均体现出显著性差异；PPTN和地塞米松也体现出了预期的效果，表明实验结果真实可信。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
3-硝基-5-溴苯甲酸的制备
在0℃条件下，将3-硝基苯甲酸(5.0g，29.92mmol)溶于浓硫酸(50mL)中，然后将N-溴代琥珀酰亚胺(6.35g，35.90mmol)缓慢加入至反应体系，加入完毕将反应体系转移至 65℃油浴锅搅拌反应2h。反应完全后，将反应液倒入冰水中，搅拌1h，抽滤，冰水洗涤，抽干，干燥，得白色固体产物6.9g，产率约为95％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.94(s，1H)，8.64(s，1H)，8.60(s，1H).
实施例2
3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯的制备
将3-硝基-5-溴苯甲酸(5g，23.14mmol)溶于甲醇(25mL)溶剂中，冷却至0℃后，在0℃条件下，逐滴加入SOCl2(15mL)，滴加完毕后移至室温搅拌反应2h。反应完全后缓慢加入NaHCO3饱和溶液(100mL)，继续搅拌30min至无气泡产生，乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到白色固体约4.6g，产率为86.46％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.74(s，1H)，8.57(s，1H)，8.46(s， 1H)，3.95(s，3H)
实施例3
3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯的制备
将3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯(5g，23.14mmol)溶于甲醇(25mL)溶剂中，加入0.5g(10％) 的钯碳，氢气球置换反应装置体系空气，室温下搅拌进行氢气还原，TLC检测待反应完全。砂芯漏斗垫硅藻土压紧抽滤，滤液减压旋干，得到白色固体约4.6g，产率为86.46％。产物无需进一步纯化，直接进行下一步反应。
实施例4
3-(苄氧基羰基)氨基-5-溴苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5g，21.73mmol)溶于二氯甲烷(25mL)溶剂中，再加入NaHCO3饱和溶液(25mL)，然后缓慢滴加氯甲酸苄酯(4.45g，26.08mmol)，滴加完毕后室温反应过夜。反应完全后，体系分为两相，二氯甲烷萃取(2次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1)，得到白色固体4.65g，产率为58.75％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(t，J＝2.0Hz，1H)，7.66(t，J＝1.7Hz，1H)，7.56-7.13(m，5H)，5.18(s，2H)，3.85(s，3H).
实施例5
3-(苄氧基羰基)氨基-5-(4，4，5，5，-四甲基-3，2，-二氧硼酸酯基)-苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-(苄氧基羰基)氨基-5-溴苯甲酸甲酯(5g，13.73mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)溶剂中，再依次加入联硼酸频那醇酯(4.18g，16.47mmol)，醋酸钾(4.04g，41.19mmol)，催化量的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))(0.2g，0.329mmol)，抽气充气三次N2保护，将反应温度升至85℃，搅拌15h。反应完全后，加硅藻土过滤除去不溶物，滤液加入H2O(250mL)，二氯甲烷萃取(2次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1)，得到白色固体3.74g，产率为66.19％。1HNMR(300MHz， Chloroform-d)δ8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.48-7.37(m，5H)，6.81(s，1H)，5.25(s， 2H)，3.92(s，3H)，1.36(s，12H).
实施例6
3-(苄氧基羰基)氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-(苄氧基羰基)氨基-5-(4，4，5，5，-四甲基-3，2，-二氧硼酸酯基)-苯甲酸甲酯(5.20g，12.64mmol)溶于无水DMF(40mL)溶剂中，依次加入N-叔丁氧羰基-4-(4- 碘苯基)-3，4(2H)哌啶(4.08g，10.54mmol)，K2CO3(2.91g，21.07mmol)，四(三苯基膦) 钯(Pd(PPh3)4)(0.61g，0.526mmol)，抽气充气三次N2保护，将反应升温至110℃，搅拌10h。反应完全后，加硅藻土过滤除去不溶物，滤液加入H2O(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)，得到白色固体 3.50g，产率为63.60％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.97(dd，J＝15.4，3.3Hz，1H)，7.58 (d，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.25(s，2H)，4.36-4.23(m，2H)，3.93(s，3H)，2.94-2.62(m，3H)，1.87(d，J＝13.1Hz，2H)，1.77-1.61(m，2H)，1.51 (s，9H)。
实施例7
3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-(苄氧基羰基)氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯(3g，5.5mmol)溶于甲醇(20mL)溶剂中，加入催化量的Pd/C(10％)，抽气充气置换H2三次，室温条件下反应5h。反应完全后，加硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到白色固体2.01g，产率为88.94％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.61(s，1H)，8.38-8.25(m，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，4.25(d，J＝12.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.80(s，2H)，2.76-2.60(m，1H)， 1.92-1.75(m，2H)，1.72-1.55(m，2H)，1.49(s，9H).
实施例8
3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯(200mg， 0.487mmol)溶于二氯甲烷(3mL)溶剂中，依次加入4-三氟甲基苯甲酸(138.61mg，0.730mmol)， 4-二甲胺基吡啶(DMAP)(118.76mg，0.974mmol)，卡特缩合剂(BOP)(322.44mg，0.730mmol)，加入完毕后，室温搅拌反应10h。反应完全后过滤除去不溶物，滤液加入H2O(10mL)，乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到白色固体165mg，产率为86.25％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.61(s，1H)， 8.38-8.25(m，1H)，8.20-8.12(m，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝ 7.8Hz，2H)，4.25(d，J＝12.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.80(s，2H)，2.76-2.60(m，1H)，1.92-1.75(m， 2H)，1.72-1.55(m，2H)，1.49(s，9H).
实施例9
4′-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-[1，1′-联苯基-3- 羧酸]的制备
将化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸甲酯(165mg，0.420mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，DMSO(1mL)和甲醇(1mL) 混合溶剂中，加入4mol/L的LiOH溶液(1mL)，加毕，室温搅拌反应5h。反应完全后，加入1N的HCl(10mL)，调节溶液pH至酸性，继续搅拌30min，用乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体120mg。无需进一步纯化，直接进行下一步操作。
实施例10
3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备
将4′-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-[1，1′-联苯基 -3-羧酸](约120mg，0.331mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)混合溶剂中，室温搅拌反应。反应完全后，减压旋干，得到棕色目标化合物的三氟乙酸盐。制备HPLC(色谱柱：C18，流动相：CH3CN∶H2O＝1∶1)，得到白色产物95mg，总产率为49.66％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.30(d，J＝17.7Hz，2H)，8.10(s，1H)，7.88-7.63(m，6H)，7.62(s， 1H)，7.60-7.36(m，2H)，2.89-2.81(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.65(s，1H)，1.97(s，1H)，1.89 -1.82(m，2H)，1.71-1.65(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.88，166.13，143.83，141.57，139.12，138.35，131.85，128.04，126.94，125.20，125.14，123.65，123.20，120.56，48.41， 48.12，47.84，47.55，47.27，46.98，46.70，44.19，39.29，29.63.
实施例11
5-苯甲酰氨基-4-(4-哌啶基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与苯甲酸71.4mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物60mg，总产率35％。1H NMR(300 MHz，Methanol-d4)δ8.32(dt，J＝7.1，2.0Hz，2H)，8.05(t，J＝1.6Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63-7.49(m，3H)，7.44-7.35(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.17(td，J＝13.0，3.1Hz，2H)，2.98(tt，J＝11.9，3.7Hz，1H)，2.13(d，J＝14.2Hz，2H)，2.05-1.87(m，2H).13C NMR(75MHz，Methanol-d4)δ167.96，167.64，143.76，141.50，139.36，138.48，134.56， 131.78，131.65，128.24，127.24，126.97，126.92，123.41，123.28，120.62，44.20，39.28，29.64.
实施例12
5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-(4-哌啶-4-基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与4-甲氧基苯甲酸120mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物82mg，总产率37％。1H NMR(300MHz，Methanol-d4)δ8.33(t，J＝1.8Hz，1H)，8.21(t，J＝1.9Hz，1H)，7.99(t，J＝1.6Hz，1H)，7.95(q，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.37-7.27(m， 2H)，7.04-6.97(m，2H)，3.84(s，3H)，3.54-3.45(m，2H)，3.12(td，J＝12.9，3.1Hz，2H)，2.90(tt， J＝12.1，3.7Hz，1H)，2.06(d，J＝12.5Hz，2H)，1.92(qd，J＝13.4，12.9，3.8Hz，2H).13C NMR(75 MHz，Methanol-d4)δ168.07，167.09，162.87，143.72，141.38，139.47，138.31，131.69，131.36， 129.24，126.89，126.38，123.27，123.23，120.64，113.45，113.25，54.57，54.54，44.17，39.26，29.58.
实施例13
5-(苯并[D][1，3]二氧-5-羧基酰胺)-4′-(哌啶-4-基)-[1，1′-联苯基-3-羧酸]的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与胡椒酸72.84mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物56mg，总产率27％。1H NMR (300MHz，Methanol-d4)δ8.30(t，J＝1.7Hz，1H)，8.22(t，J＝1.9Hz，1H)，8.01(t，J＝1.6Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.04(s，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.15(td，J＝12.8，3.1Hz，2H)，2.93(tt，J＝12.0，3.6Hz，1H)， 2.09(d，J＝12.6Hz，2H)，1.94(qd，J＝13.6，13.1，3.9Hz，2H).13C NMR(75MHz，Methanol-d4)δ 168.03，166.65，150.94，148.02，143.74，141.40，139.39，138.38，131.72，128.28，126.91，126.89， 123.26，122.51，120.61，107.54，107.38，101.89，44.19，39.28，29.61.
实施例14
5-(4-氰基苯甲酰胺基)-(4-哌啶-4-基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与4-氰基苯甲酸64.54mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物49mg，总产率25％。1H NMR(300MHz，Methanol-d4)δ8.33(t，J＝1.8Hz，1H)，8.25(t，J＝1.9Hz，1H)，8.13-8.05 (m，2H)，8.03(t，J＝1.6Hz，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)， 3.52(dt，J＝13.2，2.9Hz，2H)，3.15(td，J＝12.9，3.1Hz，2H)，2.94(tt，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.16- 2.04(m，2H)，2.04-1.86(m，2H).13C NMR(75MHz，Methanol-d4)δ167.86，165.60，143.85， 141.51，139.02，138.66，138.22，132.10，131.82，128.13，126.94，126.92，123.69，123.12，120.52， 117.59，114.85，44.18，39.28，29.61.
实施例15
5-(4-硝基苯甲酰胺基)-(4-哌啶-4-基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与4-硝基苯甲酸73.28mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物65.3mg，总产率39％。1H NMR(300MHz，Methanol-d4)δ8.42-8.26(m，4H)，8.21-8.13(m，2H)，8.06(t，J＝1.7Hz， 1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.17(td，J＝12.9，3.1Hz，2H)，2.98(tt，J＝12.0，3.7Hz，1H)，2.21-2.07(m，2H)，2.05-1.86(m，2H).13C NMR(75MHz，Methanol-d4)δ167.83，165.41，149.76，143.85，141.58，140.28，139.04，138.33，131.87， 128.65，126.95，123.73，123.23，123.12，120.51，44.20，39.29，29.64.
实施例16
(5-异烟酸苯甲酰胺基)-(4-哌啶-4-基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与异烟酸54mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例 9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物23mg，总产率15％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝5.0Hz，2H)，8.55(t，J＝2.0Hz，1H)，8.36(t，J＝2.0Hz，1H)，7.93 -7.81(m，3H)，7.47-7.39(m，4H)，3.11(dt，J＝12.5，7.1Hz，2H)，2.71-2.49(m，3H)，2.44(s，1H)， 1.87-1.69(m，2H)，1.69-1.51(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ168.20，166.87，150.77， 145.73，143.71，138.44，137.56，137.26，128.22，128.09，127.64，126.88，122.15，120.80，119.58， 46.17，42.16，32.89.
实施例17
5-(呋喃-2-羧酰胺基)-4′-(哌啶-4-基)-[1，1′-联苯基]-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与呋喃甲酸64mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物37mg，总产率18％。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.65(t，J＝2.0Hz，1H)，8.54(t，J＝2.0Hz，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.55- 7.42(m，4H)，7.36(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.71(t，J＝7.5Hz，1H)，3.12(dt，J＝12.5，7.1Hz，2H)， 2.71-2.49(m，3H)，2.44(s，1H)，1.87-1.69(m，2H)，1.70-1.52(m，2H).
实施例18
5-(4-氟苯甲酰胺基)-4’-(4-哌啶基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与4-氟苯甲酸76mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物41mg，总产率19.3％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(t，J＝2.0Hz，1H)，8.44(t，J＝2.0Hz，1H)，8.18-8.06(m，2H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.45(m，4H)，7.44-7.30(m，2H)，3.07(dt，J＝12.5，7.1Hz，2H)，2.90- 2.69(m，3H)，2.44(s，1H)，1.87-1.69(m，2H)，1.65-1.46(m，2H).
实施例19
5-(4-氯苯甲酰胺基)-(4-哌啶-4-基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与4-氯苯甲酸81mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物37mg，总产率16.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(t，J＝2.0Hz，1H)，8.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.82-7.71(m，2H)，7.58-7.45(m，6H)，3.07(dt，J＝12.5，7.1Hz，2H)，2.89-2.69(m，3H)，2.44 (s，1H)，1.85-1.63(m，2H)，1.58-1.34(m，2H).
实施例20
5-(4-溴苯甲酰胺基)-(4-哌啶-4-基)-(1，1’-联苯基)-3-羧酸的制备
具体操作参见化合物3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸的制备，投入化合物3-氨基-5-(4’-叔丁氧羰基-2’，6’(2H)-哌啶基苯基)苯甲酸甲酯150mg，与4-溴苯甲酸95mg(1.5equiv)，参见实施例8，进行缩合反应，得产物后参见实施例9、10，进行脱甲酯，脱Boc保护操作。最终得到白色产物51mg，总产率24％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69(t，J＝2.0Hz，1H)，8.48(t，J＝2.0Hz，1H)，7.83(t，J＝2.0Hz，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.54-7.46(m，6H)，3.05(dt，J＝12.5，7.1Hz，2H)，2.91-2.72(m，3H)，2.46 (s，1H)，1.87-1.66(m，2H)，1.56-1.31(m，2H).
实施例21
3-(5-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基) 苯甲酸的制备
3-溴-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备
将3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(10g，43.47mmol)溶于二氯甲烷(50mL)溶剂中，依次加入4-三氟甲基苯甲酸(12.4g，65.20mmol)，4-二甲胺基吡啶(DMAP)(11.8g，97.4mmol)，卡特缩合剂(BOP)(32.1g，73mmol)，加入完毕后，室温搅拌反应10h。TLC监测，反应完全后过滤除去不溶物，滤液加入H2O(10mL)，乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到白色固体12.58g，产率为72.1％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(t，J＝2.0Hz，1H)，8.03(t，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.73(m， 2H)，7.64(t，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.45(m，2H)，3.87(s，3H).
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基) 苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-溴-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(5g，13.73mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)溶剂中，再依次加入联硼酸频那醇酯(4.18g，16.47mmol)，醋酸钾(4.04g，41.19mmol)，催化量的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))(0.2g，0.329mmol)，抽气充气三次N2保护，将反应温度升至85℃，搅拌15h。TLC监测，反应完全后，加硅藻土过滤除去不溶物，滤液加入H2O(250mL)，二氯甲烷萃取(2次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝2∶1)，得到白色固体4.08g，产率为72.12％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，J＝2.0Hz，1H)，7.88-7.73(m，3H)，7.72(d，J＝2.0Hz， 1H)，7.55-7.45(m，2H)，3.87(s，3H)，1.30(s，12H).
3-(5-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2.0g，4.45mmol)溶于无水DMF(20mL)溶剂中，依次加入叔丁基(3-(5-溴呋喃-2-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸酯(1.85g，5.34mmol)，K2CO3(1.45g，10.06mmol)，四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(0.61g，0.526mmol)，抽气充气三次N2保护，将反应升温至 110℃，搅拌10h。反应完全后，加硅藻土过滤除去不溶物，滤液加入H2O(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)，得到白色固体2.62g，产率为76.21％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(t，J＝2.0Hz，1H)， 8.16(t，J＝2.0Hz，1H)，7.9l-7.74(m，4H)，7.60-7.50(m，2H)，7.21-7.08(m，3H)，3.87(s，3H)， 3.06(t，J＝7.7Hz，4H)，1.90(p，J＝7.7Hz，2H)，1.39(s，9H).
3-(5-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基) 苯甲酸的制备
将化合物3-(5-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(165mg，0.420mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，DMSO(1mL)和甲醇(1mL)混合溶剂中，加入4mol/L的LiOH溶液(1mL)，加毕，室温搅拌反应5h。反应完全后，加入1N的HCl(10mL)，调节溶液pH至酸性，继续搅拌30min，用乙酸乙酯萃取(3次)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体120mg。无需进一步纯化，直接进行下一步操作。将粗品(约120mg，0.331mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)混合溶剂中，室温搅拌反应。反应完全后，减压旋干，得到棕色目标化合物的三氟乙酸盐。制备HPLC(色谱柱：C18，流动相：CH3CN∶H2O＝1∶1)，得到白色产物85mg，总产率为49.66％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，J＝2.0Hz，1H)，8.36(t，J＝2.0Hz，1H)， 8.01(t，J＝2.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝5.5，2.0Hz，3H)，7.60-7.51(m，2H)，7.21-7.08(m，2H)， 3.06(t，J＝7.7Hz，2H)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H)，1.90(p，J＝7.7Hz，2H)，1.44(s，2H).
实施例22
3-(5-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基) 苯甲酸的制备
3-(5-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备
参照实施例21，3-(5-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的制备方法，得到白色固体2.01g，产率为68.32％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77(t，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.16(t，J＝2.0Hz，1H)，8.01-7.88(m，2H)，7.88-7.75(m，3H)，7.60-7.50(m，2H)，7.13(s，1H)，3.87(s，3H)，3.06 (t，J＝7.7Hz，4H)，1.90(p，J＝7.7Hz，2H)，1.39(s，9H).
3-(5-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基) 苯甲酸的制备
参照实施例21，3-(5-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸的制备方法，得到白色固体82mg，产率为44.58％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.32(m，2H)，8.04-7.90(m，3H)，7.86-7.75(m，2H)，7.60-7.51(m，2H)，3.06(t，J＝4.9Hz，2H)，2.73(t，J＝5.1Hz，2H)，1.90(p，J＝5.0Hz，2H)，1.50(s，2H)。

Claims (8)

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1选自3～6碳的环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自非取代或取代的1～4碳的直链或支链烷烃、氟、氯、溴、碘、烷氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基的取代基所取代；Ring选自五元或六元的芳基及杂芳基；当Ring选自芳基或杂芳基时，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自1～4碳的烷基、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基的取代基所取代；R2选自哌嗪、哌啶、吗啉或-CONH(CH2)nNR3R4n＝0，1，2，3，4和5；R3、R4独立地选自1～4碳的烷基、3～6碳的环烷基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、各种取代的苯基或者各种取代的含氮、氧、硫五元或六元的杂芳基；Ring为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑、咪唑基、吡唑基；R2选自哌嗪、哌啶、吗啉或-CONH(CH2)nNR3R4，其中n＝0，1，2，3，4和5。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述化合物优先选自：
R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基和2，4，6-三氯苯基等；Ring为苯基、噻吩基、呋喃基；R2为哌嗪-1-基、哌啶-4-基、吗啉或-CONH(CH2)nNR3R4，其中n＝0，1，2，3，4和5。
4.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，如下反应式：
L：为离去基团，优选为Cl、Br、I或OTf；
R5：为氨基的常用保护基，优选Cbz、Boc或者甲酰基；
R1、R2和Ring和权利要求1、2一致。
具体包括以下步骤：
(1)通式化合物1经氨基保护制得通式化合物2；
(2)通式化合物2在PdCl2dppf催化下与联硼酸频那醇酯制得通式化合物3；
(3)通式化合物3经Suzuki-Miyaura反应制得通式化合物4；
(4)通式化合物4经脱保护制得通式化合物5；
(5)通式化合物5与不同的羧酸衍生物经缩合、脱保护基反应制得通式化合物6。
5.根据权利要求1、2或3任意一项所述的式I化合物或其在药学上可接受的盐，在药学上可接受的盐为权利要求1、2或3任意一项所述的式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
6.一种药用组合物，其中含有权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐在制备P2Y14受体抑制剂药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中P2Y14受体抑制剂药物是在炎症疾病方面的用途。
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