CN103339108A - 蛋白酶激活受体2(par2)拮抗剂 - Google Patents

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迈克尔·希金博特姆
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Abstract

式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物，其中Y、Z、R3、U、R4、m和n如权利要求中所定义。

Description

蛋白酶激活受体2(PAR2)拮抗剂
引言
本发明涉及作为PAR2受体拮抗剂的化合物、包含它们的组合物、它们的制备方法、以及它们在特别是用于治疗响应于PAR2受体拮抗作用之病症(例如炎症、肠道炎症、炎症性皮肤疾病(包括银屑病和瘙痒(itch))、纤维化、关节炎、疼痛、癌症和胰腺炎)的药物中的用途。
背景技术
蛋白酶激活受体(protease activated receptor，PAR)为七次跨膜结构域G-蛋白偶联受体家族，其通过由蛋白水解酶断裂它们的细胞外的N-端结构域来进行活化。新暴露的N-端序列作为栓系配体(tethered ligand)，其与受体的细胞外面结合并激活该受体。已经描述了通过不同酶选择性断裂的四种PAR；PAR1、PAR3和PAR4是通过凝血酶断裂的，PAR2和PAR4主要通过胰蛋白酶和类胰蛋白酶断裂，PAR4还通过组织蛋白酶G断裂。
胃肠道(GI tract)中的PAR-2
胃肠道和胰腺特别地暴露于大量的可以激活PAR2受体的蛋白酶。出于生理消化的目的，胰蛋白酶释放到胰管的内腔中和上消化道中。在胃肠道中富含的其他蛋白酶包括来自肠道细菌的那些和在疾病过程中产生的那些。在粘膜表面，通常存在蛋白水解酶活性与蛋白酶抑制剂(如胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂(PSTI))的存在之间的平衡。
PAR2受体在整个胃肠道中表达，特别是在肥大细胞、平滑肌细胞、肠肌层神经元和内皮细胞以及在肠细胞的顶面和基底面二者之上表达(Kong等，1997)。由于存在于胃肠道管腔的胰蛋白酶能够活化顶面上的PAR2，该受体可以提供使上皮“感觉到”管腔过程的方法。
在肠道中，通过胃肠道的黏膜下层和肠肌层神经丛的神经元来调节运动性和分泌。这些神经元表达PAR1、PAR2和PAR4。PAR2通过小肠黏膜下层神经丛的促分泌神经元表达，其中通过激动剂(例如SLIGRL-NH2或胰蛋白酶)对PAR2的短暂激活导致通常伴有提高的兴奋性的延长的去极化。类胰蛋白酶还诱导短暂的去极化和神经细胞兴奋性的持续增加(Linden等，2001)。这些观察结果表明，PAR2激发一部分肠肌层神经元，这在肠道炎症期间可能导致运动功能障碍。
近期报告总结出，在胃肠道上皮细胞中PAR2的活化可能引发促炎症信号传导，其包括通过两个独立的通路(MEK/ERK和PI3K/Akt)释放IL-8。因此，PAR2被确认是治疗胃肠道之炎症性疾病的治疗靶标(Tanaka等，2008)。患有克罗恩氏病(Crohn’s disease)的患者的纤维化小肠的组织学研究表明，(肌)成纤维细胞在数量上扩展并且其为全部肠壁层中纤维化位点的主要细胞类型(Pucilowska等，2000)。对来自患有克罗恩氏病之患者的炎症组织的近期分析表明在所有分析的细胞类型(包括成纤维细胞)中PAR2过度表达(Ketabchi等，2007)。这些结果与观察相符，显示在肺和肾脏纤维化过程中PAR2过度表达(Cederqvist等，2005；Grandaliano等，2003)。在这些研究中，PAR2被鉴定为纤维化发病机制和可持续性的潜在关键受体。最近该假说已经通过以下报告得到证实，该报告将通过蛋白酶因子X对PAR2的正常活化导致组织损伤后再生，与作为慢性炎症性肠疾病之结果的该系统反复刺激后看到的纤维化响应联系起来(IBD，Borensztajn等，2008)。
总之，PAR2活化在肠道炎症和纤维化的建立、维持和发展中是重要的。
银屑病和特应性皮炎(Atopic Dermatitis)相关的瘙痒
通过组胺和蛋白酶二者都可以诱发人皮肤的瘙痒。PAR2激动剂SLIGRL-NH2引起小鼠抓挠行为的能力不被抗组胺治疗拮抗(Shimada等，2006)。作者的结论是PAR2为瘙痒的组胺独立介质。这种解释已经通过在转导瘙痒感觉之感觉神经纤维终端的受体的识别得到了加强(Steinhoff等，2000)。在非胃肠道组织(例如皮肤)中，分泌的“组织胰蛋白酶”可以活化PAR2受体，也可活化PAR2受体的其他蛋白酶包括类胰蛋白酶、因子X、因子VIIa和组织因子(Bunnett，2006)。在患有特应性皮炎的患者中，PAR-2也被强烈指示为瘙痒的主要原因(Steinhoff等，2003)。
银屑病是一种常见的皮肤病症，其通常发展为红色斑片(“斑块”)的鳞状皮肤。患有银屑病的人具有与局部炎症导致的皮肤血液供应的变化(发红)相关的更快的皮肤细胞转变。银屑病不是由于感染导致的，其没有传染性，也不会癌变。
银屑病的瘙痒是在皮肤病学中重要但常被忽视的问题。最近的研究发现，在住院治疗银屑病的患者中瘙痒是最常见的抱怨(64％)(Sampogna等，2004)，并且数个其他研究证实，瘙痒是银屑病的主要症状(Van deKerkhof等，1998，2000)。有趣的是，与众多类胰蛋白酶阳性细胞一样，PAR2受体在银屑病患者的皮肤中高度表达(Steinhoff等，1999)。这些被发现于特应性皮炎和银屑病的真皮和真皮-表皮边界上，偶尔发现于银屑病病灶的表皮上。从这样的细胞释放的类胰蛋白酶使可能诱发局部炎症改变的角质蛋白细胞中的PAR2活化，从而导致特应性皮炎和银屑病的病理生理。
此外，假设其他类型的瘙痒(例如神经性瘙痒)与由蛋白酶对PAR2受体的活化相联系(Binder等，2008)。
出于上述原因，可以预期，PAR2拮抗剂在治疗炎症性皮肤疾病(包括银屑病和瘙痒)中将是有效的。特别地预期，PAR2拮抗剂的局部或全身施用会减少由银屑病的局部炎症引起的瘙痒，因此其将构成对银屑病的该无争议的症状的靶向治疗。还预期，PAR2拮抗剂将在由关节内或关节周围的炎症导致的关节炎的治疗中有效。
疼痛
疼痛和/或不愉快感觉的传送还通过活化PAR2受体来增强，这是因为激活肽的应用激发了C纤维并使其对热敏感(Ding-Pfennigdorf等，2004)。
癌症
PAR-2与细胞增殖、侵袭和转移有关。越来越多的证据表明PAR2是肿瘤进展的重要介质，伴有在胃部、结肠、卵巢和肺部肿瘤中胰蛋白酶水平的升高(Ducroc等，2002)。此外，PAR-2表达于肺癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺癌、乳癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、胆囊癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤的癌症中(参见Jahan等，2007和其中的参考文献)。
组织因子(TF)是与因子VIIa或因子Xa一起可以启动凝血的凝血级联主要组分。癌症患者往往处于促血栓状态(pro-thrombotic state)，这显然部分地是由于含有TF的微粒(凋亡时可能释放的小膜碎片)的释放。TF在血管壁成纤维细胞中高水平表达，但也可以表达于内皮细胞和平滑肌细胞(Kasthuri等，2009)。TF还与癌症紧密相关，在癌症阶段其表达普遍增加(Kakkar等，1995；Kasthuri等，2009)，并且似乎参与转移(Belting等，2005)。事实上，TF可能在在转移细胞周围形成纤维蛋白凝块中起作用，这有助于保护它们免受NK细胞影响，并且在血管系统中保持它们(Palumbo等，2005、2007)。
TF/因子VIIa/因子Xa复合物通过PAR2的活化刺激乳癌细胞的迁移和侵袭(Hjortoe等，2004；Morris等，2006)。此外，在其他癌症包括结肠癌和胃癌中，活化的PAR2刺激EGFR活性，因此细胞增殖(Caruso等，2006)；Darmoul等，2004)。事实上在卵巢癌中随着与肿瘤类型的病理组织学分类无关的癌症进程观察到PAR-2的增加，并且高的癌细胞PAR-2表达与显著较差的预后有关(Jahan等，2007)。相似地，患有具有高水平PAR-2之子宫癌的淋巴结转移的患者具有比较低水平的那些显著较差的预后(Jahan等，2008)。PAR-2还与乳癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤和胶质母细胞瘤的癌症中的肿瘤血管生成相关(参见Jahan等，2007)。
胰腺炎
胰腺炎是一种炎症性病症，其理解为是胰腺内不期望的胰蛋白酶活性的结果。在胰腺的胰蛋白酶的生物学效应已被证明通过PAR2起作用，所述PAR2在腺泡(acinar)和导管细胞(ductal cell)的管腔表面上强烈表达(Ceppa等，2011；Laukkarinen等，2008)。胰腺内胰蛋白酶对PAR2的效应的拮抗作用预期将是对胰腺炎的有效治疗。
炎症
PAR2受体活化已显示出在炎症性疾病中的重要性。基于在炎症性疾病模型中的体内研究(Kelso等，JPET，2006，316，1017-1024，Sevigny，PNAS，2011，108，20，8491-8496和Cenac等，JDR，2010，89，10，1123-1128)，预期PAR2受体的拮抗作用将在治疗炎症性疾病中有效。
出于上述原因，PAR2的受体被认为是在上文所述病症的治疗中的干预靶标。有数个可得的PAR-2的拮抗剂适用于治疗处理。因此，小分子拮抗剂对于疗法是值得期望的。
发明概述
本发明提供了一类为PAR2受体之拮抗剂的化合物以及它们在例如上面提到的那些响应于PAR2受体之拮抗作用的适应症中的用途。
发明详述
根据本发明，提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure BDA00003576318300051
Y为-N(R1A)-或-C(R1B)(R2)-；以及
R1A为-X-R5，R1B为-Q-R5；
X独立地选自直接键、-C(O)-、-(CHR6)p-、-N(R6)-或以任一方向的-(CH2CHR6)-；
Q独立地选自直接键、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-；
p为1或2；
U＝O或S
R5为具有5或6个环原子的单环芳香或非芳香的碳环或杂环，其任选地与第二个芳香或非芳香的单环碳环或杂环稠合以形成5-5、5-6、6-5或6-6双环系统，该单环或双环系统任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和-NR7AR7B的一个或更多个取代基取代，其中
R7A、R7B各自独立地选自氢和C1-4-烷基，其中任意烷基任选地被独立地选自氟、羟基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代，
或者
R7A和R7B与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，其任选地被独立地选自氟、羟基、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R2为H，
Z为N或CH，并且包含Z和Y的环任选地被取代，
n＝0、1或2，m＝0或1，前提是当n＝2时m＝0，并且前提是当Z和Y各自为N时，m和n都不等于0，并且
R3和R6各自独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R4为
(i)选自以下的6-5双环系统
Figure BDA00003576318300061
在任一环上其任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连，或
(ii)5-6双环系统
Figure BDA00003576318300062
在任一环上其任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连，或
(iii)式-(W)v(CH2)tB的基团
其中W为任选取代的苯基或吡啶基环，v为0或1，t为0或3，前提是当v＝0时t＝3并且当v＝1时t＝0；以及
B选自：
Figure BDA00003576318300063
其中R7、R8、R9和R10独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代；或
R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷和吡咯烷的3至5元杂环，其各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代。
上述式(I)化合物可以以其盐，尤其是其可药用盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物和多晶型物的形式制备。对本文的化合物或本文中所提及的“本发明的化合物”、“本发明所涉及的化合物”、“式(I)化合物”等的任何权利要求，包括这样的化合物的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物和多晶型物；
虽然上述的定义潜在地包括高分子量的分子，但是优选地与药物化学实践的一般原则一致，本发明所涉及的化合物的分子量应不超过600。
本发明的化合物为PAR2受体的拮抗剂。因此，在另一个较宽的方面，本发明提供了本发明的化合物在治疗中或在制备用于治疗响应于PAR2介导活性之降低的疾病或病症的组合物中的用途。
响应于PAR2介导活性之降低的疾病或病症的实例包括炎症，例如肠炎和炎症性皮肤疾病(包括银屑病和瘙痒)、纤维化、关节炎、疼痛和癌症(包括乳癌、结肠癌、胃癌(gastrium)、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤)以及胰腺炎。
本发明所涉及的化合物可以用于降低离体或体内PAR2介导活性。
在本发明的一方面，本发明的化合物可以用于制备用于治疗包括炎症(例如肠炎)和炎症性皮肤疾病(包括银屑病和瘙痒)、纤维化、关节炎、疼痛和癌症(包括乳癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤)以及胰腺炎的病症的组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗上述疾病类型的方法，其包括向患有这样的疾病的对象施用有效量的本发明的化合物。
本发明另一方面提供了药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，以及一种或更多种可药用载体和/或赋形剂。
本发明的化合物可以以多种剂型施用。因此，它们可以经口施用，例如作为片剂、胶囊剂、糖锭剂(troch)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂。本发明化合物可以以舌下制剂施用，例如口腔制剂。本发明的化合物还可以非肠道施用，无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、透皮、通过吸入、鼻内或通过输液技术均可。本发明的化合物还可以作为栓剂施用。本发明的化合物还可以表面施用。因此，本发明的化合物可以经口或通过吸入、局部或鼻内施用。在一个优选实施方案中，本发明的化合物经口施用，并且更优选地，本发明的化合物作为片剂或胶囊剂施用。在后一种情况中，以硬明胶胶囊形式或在本领域中已知的许多持续释放制剂之一来施用化合物往往是优选的。在一个替代优选实施方案中，本发明的化合物作为局部治疗剂施用。
本发明还提供了药物组合物，其包含如上定义的本发明的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明的化合物通常与可药用载体或稀释剂配制以施用。例如，固体经口形式可包含与活性化合物一起的稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮)、解聚剂(例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠)、泡腾混合物、染料、甜味剂、湿润剂(如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸酯/盐)、以及在一般情况下在药物制剂中使用的无毒和无药理活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式来制备，例如，通过混合、造粒、压片、糖包衣或膜包衣方法。
用于经口施用的液体分散剂可以是糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可以包含作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。混悬剂和乳剂可以包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。肌内注射的混悬剂或溶液剂可以包含与活性化合物一起的可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(glycols)(例如丙二醇)，以及适量的盐酸利多卡因(如果需要)。
由于本发明的化合物优选经口施用，所以本发明还提供了以胶囊剂或片剂形式的药物组合物，其包含如上定义的本发明的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
或者，本发明的化合物优选表面施用。本发明化合物可配制成适于表面施用的任何形式，包括半固体剂、喷雾剂、药粉剂、溶液剂和药物粘合剂(medicated adhesive)系统。一旦配制，本发明的化合物可作为外用表面剂(external topical)施用，所述外用表面剂被涂布、喷雾或其他方式分散到皮肤组织以覆盖受累区域。局部药物递送在银屑病、瘙痒和疼痛治疗领域尤其有效。
用于注射或注入的溶液剂可以包含作为载体的例如无菌水，或者优选地它们可以为无菌等渗的盐的水溶液形式。
应理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，其包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和进行治疗的具体疾病的严重程度。最佳剂量水平和给药频率将取决于临床试验，如本领域中要求的。但是，预期通常的剂量将是每kg体重约0.001至50毫克。
术语
以下定义适用于整个说明书和所附的权利要求书，除非另有注明或表示。
在存在于本发明的化合物中的元素存在不同的同位素的情况下，例如碳(C13和C14)、氮(N14和N15)和氢(H1和H2即氘)，这样的化合物不论存在于所述化合物中元素的同位素形式而构成本发明的一部分。特别地，在本发明的化合物在任何位置上有氢原子情况下，该氢可被氘取代。本领域中已知，氘取代可以提高生物活性分子的代谢稳定性。
术语“Ca-b-烷基”(其中a和b为整数)表示具有a至b个碳原子的直链或支链的烷基基团。例如“C1-4-烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，“C1-6-烷基”包括前述的和直链和支链的戊基和己基。
术语“氟-Ca-b-烷基”(其中a和b为整数)表示被一个或更多个氟原子取代的直链或支链的Ca-b-烷基基团。例如氟-C1-4-烷基包括氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基。
术语“Ca-b-烷氧基”(其中a和b为整数)表示通过氧原子连接到分子其余部分的直链或支链的Ca-b-烷基基团。例如“C1-4-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“氟-Ca-b-烷氧基”(其中a和b为整数)表示通过氧原子连接到分子其余部分的直链或支链的氟-Ca-b-烷基基团。例如“氟-C1-4-烷氧基”包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
术语“Ca-b-烷氧基-Cc-d-烷基”(其中a、b、c和d为整数)表示连接到具有c至d个碳原子之直链或支链烷基基团的具有a至b个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如“C1-4-烷氧基-C1-4-烷基”包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。
术语“氟-Ca-b-烷氧基-Cc-d-烷基”(其中a、b、c和d为整数)表示被一个或更多个氟原子取代的Ca-b-烷氧基-Cc-d-烷基基团。例如“氟C1-4-烷氧基-C1-4-烷基”包括三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基。
术语“Ca-b-环烷基”(其中a和b为整数)表示具有a至b个碳原子的饱和单环烃环。例如“C3-5-环烷基”包括环丙基、环丁基和环戊基。
术语“Ca-b-环烷基-Cc-d-烷基”(其中a、b、c和d为整数)表示连接到具有c至d个碳原子之直链或支链烷基基团的具有a至b个碳原子的饱和单环烃环。例如“C3-5-环烷基-C1-4-烷基”包括环丙基甲基和环丁基甲基。
如本文所用术语“碳环”是指具有多至16个环原子的单环、双环或三环基团(所有环原子都是碳)，其包括芳基和环烷基。
除非另有特殊说明，否则术语“杂环基”或“杂环”表示具有4至7个环原子的饱和单环，其具有至少一个杂原子(如O、N或S)，其余的环原子为碳。杂环的实例包括哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧六环基、哌嗪基和高哌嗪基。当存在时，硫原子可为氧化形式(即S＝O或O＝S＝O)。示例性的含氧化形式之硫的杂环基团为：1，1-二氧化-硫代吗啉基和1，1-二氧化-异噻唑烷基。
除非另有特殊说明，否则术语“杂环基-Ca-b-烷基”(其中a和b为整数)表示通过所述环的碳或氮原子直接连接到直链或支链Ca-b-烷基基团的如上所定义的杂环。例如“杂环基-C1-4-烷基”包括哌啶-1-基甲基、哌啶-4-基甲基和吗啉-4-基甲基。
除非另有特殊说明，否则术语“杂芳基”表示包含5至10个环原子的单环或稠合双环杂芳环系统，其中一个或更多个环原子不是碳(例如氮、硫或氧)。只有一个环需要是芳香性的，并且所述杂芳基部分可以通过任何环上的碳原子或氮原子连接到该分子的其余部分。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、
Figure BDA00003576318300101
唑基、异
Figure BDA00003576318300102
唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、喹唑啉基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹
Figure BDA00003576318300103
啉基、
Figure BDA00003576318300104
二唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烯基(1，4-benzodioxinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑、苯并三唑基和色满基。
除非另有特殊说明，否则术语“Ca-b-芳基”(其中a和b为整数)表示包含a至b个环原子的单环或稠合双环烃环系统，其中至少一个环是芳香环。例如“C6-10-芳基”基团包括苯基、茚基、2，3-二氢茚基(茚满基)、1-萘基、2-萘基或1，2，3，4-四氢萘基。
除非另有特殊说明，否则术语“Ca-b-芳基-Cc-d-烷基”(其中a、b、c和d为整数)表示直接连接到直链或支链Cc-d-烷基基团的Ca-b-芳基基团。例如“C6-10-芳基-C1-4-烷基”包括苯甲基(即苄基)和苯乙基。
除非另有特殊说明，否则术语“杂芳基-Ca-b-烷基”(其中a和b为整数)表示通过所述环的碳或氮原子直接连接到直链或支链Ca-b-烷基基团的如上所定义的杂芳环。例如“杂芳基-C1-4-烷基”包括2-(吡啶-2-基)-乙基和1，2，4-
Figure BDA00003576318300111
二唑-5-基甲基。
除非在其出现的上下文中另有规定，否则适用于本文任何部分的术语“被取代”是指被多至4个可并存的取代基取代，其各自独立地可以为，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、苯基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈基(-CN)、氧代基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，或者当连接到同一氮原子上时RA和RB形成环状氨基基团(例如，吗啉基、哌啶基、哌嗪基或四氢吡咯基)。“任选的取代基”可以为上述取代基之一。
本发明的化合物中可以存在一种或更多种几何的、光学的、对映体的、非对映异构体的、互变的形式，其包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮和烯醇形式。除非另有注明，否则提及的特定化合物包括所有这些异构形式，包括其外消旋混合物和另一些混合物。在适当的情况下可以通过应用或调整已知方法(例如层析技术和重结晶技术)将这样的异构体与它们的混合物分离。在适当的情况下这样的异构体可以通过已知方法(例如，不对称合成)的调整应用来制备。
如本文所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。正如上文已简要提到的，酸性的本发明化合物可以与碱形成盐(包括可药用盐)，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些碱性的本发明化合物可以与无机酸形成盐(包括可药用盐)，所述无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。具有碱性氮原子的那些化合物(I)还可以与可药用反离子形成季铵盐，例如氯化物、溴化物、乙酸盐、甲酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、萘双磺酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘盐(xinafoate)等。关于盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
预期本发明化合物可以以水合物和溶剂化物的形式制备。本文(包括本文权利要求)中任何提及“本发明所涉及的化合物”或“本发明的化合物”或“本化合物”等包括提及了这样的化合物的盐、水合物和溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和化学计算量的一种或更多种可药用溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，采用术语“水合物”。
本发明的单个化合物可以以无定形形式和/或数种多晶型形式存在并且可以以不同晶体习性(crystal habit)得到。本文(包括本文权利要求)中任何提及“与本发明有关的化合物”或“本发明化合物”或“本化合物”等包括提及的不论是无定形形式还是多晶型形式的化合物。
一些在芳环中含有氮原子的本发明化合物可形成N-氧化物，本发明包括其N-氧化物形式的本发明化合物。
在本发明的化合物中，在任何可并存的组合中，牢记所述化合物优选具有小于600的分子量。
基团X和Q
如上所定义，X独立地选自直接键、-C(O)-、p为1或2的-(CHR6)p-(例如-(CH2)p-、-(CHCH3)p-、-(CHCH2CH3)p-、-(CHCH2CH2CH3)p、-(CHCH(CH3)2)p-、-(CHCH(CH2)3)p-、-(CHC(CH3)3)p-)、-N(R6)(例如-NH、-N(CH3)、-N(CH2CH3)、-N(CH2CH2CH3)、-N(CH2C(CH3)2)或-NCH(CH2)3)或以任一方向的-(CH2CHR6)-(例如-(CH2CHCH3)-)；
Q独立地选自直接键、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-，例如，其中-N(R6)-、-(CHR6)p-和-(CH2CHR6)-各自如对上述X基团的定义。
在本发明实施方案中，X独立地选自-C(O)-、-(CHR6)p-、-N(R6)-或以任一方向的-(CH2CHR6)-。
在本发明的另一替选实施方案中，Q独立地选自-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-。
基团U为O(氧原子)或者S(硫原子)。在一个优选实施方案中，U为O。
基团R3、R6、R7、R8、R9、和R10
如上所定义，R3、R6、R7、R8、R9、和R10各自独立地选自H、C1-4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基或环丙基，并且其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟、和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)的一个或更多个取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R10为氢。在本发明的一个替选实施方案中，R10为C1-4烷基。
基团R5
如上所定义，R5为具有5或6个环原子的单环芳香或非芳香的碳环或杂环(例如苯基、吡啶基、哌啶、吡咯、咪唑、咪唑啉、咪唑啉酮)，其任选地与第二个芳香或非芳香的单环碳环或杂环(例如苯基或吡啶基)稠合，以形成5-5、5-6、6-5或6-6双环系统，例如该单环或双环系统任选地被独立地选自卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-4-烷基(例如甲基或乙基)、C1-4-烷氧基和-NR7AR7B的一个或更多个取代基取代，其中
R7A、R7B各自独立地选自氢和C1-4-烷基，其中任意烷基任选地被独立地选自氟、羟基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代，
或者
R7A和R7B与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，其任选地被独立地选自氟、羟基、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代；
基团B
如上所定义，B选自：
Figure BDA00003576318300141
其中R7、R8、R9和R10独立地选自H或C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)或环丙基，并且其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟、氯和溴，和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)的一个或更多个取代基取代；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷和吡咯烷的3至5元杂环，其各自任选地被独立地选自氟、氯和溴，和C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)的一个或更多个取代基取代。
在本发明的一个目前优选实施方案中，R7和R8独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟、和C1-C4烷氧基的一个或更多个取代基取代。
在另一个目前优选实施方案中，包含Z和Y的环选自：
Figure BDA00003576318300142
其中标记有＊的键与羰基基团的碳相连。还更优选地，包含Z和Y的环可任选地被独立地选自氟、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、氟-C1-4-烷基(例如氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基)和氟-C1-4-烷氧基(例如三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基)的一个或更多个取代基取代。
在另一个优选实施方案中，基团-(W)v(CH2)tB选自：
其中任何一个被任选地取代，其中标记有＊的键与剩余分子的CH2相连，R7、R8、R9和R10如前所定义。还更优选地，苯环被一个或更多个氟取代基取代。
在一个目前优选的实施方案中，基团-(W)v(CH2)tB具有v＝1，且W为任选取代的苯基或吡啶基环。优选地，W为任选取代的苯基环。在另一个优选实施方案中，基团B和剩余分子的CH2以对位连接到W环上。
在另一个优选的实施方案中，R4选自：
Figure BDA00003576318300152
其各自任选地被取代，其中标记有＊的键与剩余分子的CH2相连，以及R7、R8、R9和R10如前所定义。还更优选地，苯环被一个或更多个氟取代基(优选一个或两个或三个氟取代基)取代。
在一个特别优选实施方案中，R3为H。
在另一个特别优选实施方案中，Z为-N＝。
在一个替代的特别优选实施方案中，R6为H或甲基。
在另一个优选实施方案中，R9为H或甲基。
在另一个目前优选实施方案中，R5选自：
其中标记有＊的键将R5与分子的其余部分连接，其各自任选地被一个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-4-烷基(例如甲基、乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)和-NR7AR7B，其中R7A、R7B各自独立地选自氢和C1-C4-烷基，其中任意烷基任选地被独立地选自氟、羟基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代，
或者
R7A和R7B与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，其任选地被独立地选自氟、羟基、C1-C4-烷基、氟-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的一个或更多个取代基取代。
根据本发明的化合物的具体实例包括：
(4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯基)甲铵氯化物、
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺、
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺盐酸盐、
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺、
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(苯基硫基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(2-氯苯基)氨基]哌啶-1-甲酰胺二盐酸盐、
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-苄基哌嗪-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐、
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1，3-苯并
Figure BDA00003576318300171
唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺、
N-{[4-(氨基甲基)-3-氟苯基]甲基}-4-苄基哌啶-1-甲酰胺、
4-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺、
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-{[4-(N，N-二甲基甲脒)苯基]甲基}哌啶-1-甲酰胺、
N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺、
N-(1H-1，3-苯并二唑-6-基甲基)-4-苄基哌啶-1-甲酰胺、
2，2，2-三氟乙酸，N-(1H-1，3-苯并二唑-5-基甲基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺、
2，2，2-三氟乙酸，N-(1H-1，3-苯并二唑-5-基甲基)-3-苄基吡咯烷-1-甲酰胺、
N-[(2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)甲基]-4-苄基哌啶-1-甲酰胺、
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-[(4-胍基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
(2，2，2-Trifluoroacetic acid；4-benzyl-N-[(4-carbamimidamidophenyl)methyl]piperidine-1-carboxamide)、
4-苄基-N-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
合成
上述式(I)化合物，可以通过常规方法或类似于常规方法制备。根据本发明实施例的中间体和化合物的制备可以通过但不限于以下方案具体举例说明。
方案1：用于制备式(I)化合物的一般合成路线
Figure BDA00003576318300181
其中R1＊为R1或者可易于转化为R1的官能团。
上述式(I)化合物可通过将适当的伯胺NH(R2)CH2R１＊与(a)活化脲、(b)胺或(c)羧酸通过标准方法缩合来制备。所有这些替选物都在下面的实验部分示出。
使用以下缩写：
Figure BDA00003576318300191
Figure BDA00003576318300201
实施例和中间体化合物
实验方法
除非另有规定，否则所有试剂均为商业级并并得到的直接使用而无进一步纯化。所有情况均使用试剂级溶剂。分析型LCMS在配置有Phenomenex Synergi，RP-Hydro，150×4.6mm，4μm柱(MeCN在水中(+0.085％TFA)，200-300nm，30℃)的Agilent1100系统上或配置有Phenomenex Gemini，C18，100×4.6mm，4μm柱(MeCN在水中(10mM碳酸氢铵)，200-300nm，40℃)的Agilent1100系统(下文中标记#)上进行。在连接到Agilent1100HPLC系统的Agilent MSD-TOF上获得高分辨质谱(HRMS)。在分析期间，使用两个质量检查校正，并在需要时自动校准。在正性电喷雾模式中获取谱。所使用的质量范围为m/z100-1100。使用质谱峰的轮廓检测(profile detection)。分析型HPLC也在以下系统上进行：Agilent1100系统，使用Phenomenex Synergi，RP-Hydro，150×4.6mm，4μm柱，流速或者为每分钟1.5mL，30℃(200-300nm)，梯度为水(+0.1％TFA)中5-100％MeCN(+0.085％TFA)进行7分钟，水(+0.1％TFA)中50-100％MeCN(+0.085％TFA)进行7分钟(下文中标记＊＊)，水(+0.1％TFA)中5-50％MeCN(+0.085％TFA)进行7分钟(下文中标记＊＊＊)，或者为水(+0.1％TFA)中5-95％MeCN(+0.085％TFA)进行20分钟(下文中标记＊)。使用配置有RediSep硅胶柱的CombiFlashCompanion系统或者配置有Strata SI-1硅胶giga管(silica gigatube)的Flash Master Personal系统或在重力下的玻璃柱中进行快速层析。反相HPLC在配置有Phenomenex Synergi Hydro RP150×10mm或YMCODS-A100/150×20mm柱的Gilson系统(带有Gilson321平衡泵和Gilson215自动进样器的Gilson322泵)上或在XTerra Prep MS C185um19×50mm系统上进行。使用Biotage微波进行微波照射。除非有特别说明，否则反应在室温下进行。所述化合物使用ACD6.0自动命名。所有化合物在真空烘箱中干燥过夜。如果产率不包括在内，那么中间体以粗产品使用。通过TLC、LCMS或HPLC监测反应。
中间体1
4-[(2-氯苯基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00003576318300211
将1-氯-2-碘苯(1.31g，5.49mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，然后添加tBuONa(672mg，6.99mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.20mmol)、Xantphos(326mg，0.40mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol)。将该反应混合物加热至100℃维持3天。真空下除去溶剂，将残余物溶解在DCM中并过滤。将残余物通过柱色谱纯化以得到为浅黄色油状物的标题化合物(826mg，53％)。LCMS：ES+255.5[MH］+-tBu。中间体2
2，2，2-三氟乙酸，N-(2-氯苯基)哌啶-4-胺
Figure BDA00003576318300212
将中间体1(826mg，2.66mmol)溶解在DCM(20mL)中，然后添加TFA(3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。真空下除去溶剂以得到为浅棕色胶状物的标题化合物(500mg，58％)。LCMS：纯度100％，ES+211.5[MH]+。
中间体3
N-({4-[(甲基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00003576318300221
将甲基磺酰氯(171μL，2.21mmol)溶解在DCM(15mL)中并冷却至0℃。添加N-{[4-(羟基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.11mmol)和Et3N(316μL，2.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌2小时，将其逐滴添加到2.0M甲胺在THF(50mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌18小时，倒入1M Na2CO3(100mL)水溶液中并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)，在真空下浓缩以得到为黄色油状物的粗品标题化合物(607mg)，其使用无需进一步纯化。LCMS：纯度80％，ES+251.6[MH]+。
中间体4
4-苄基-1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶
Figure BDA00003576318300222
将CDI(23.1g，143mmol)溶解在DCM(300mL)中并冷却至0℃。添加4-苄基哌啶(25.1mL，143mmol)，将该反应混合物搅拌2小时。添加DCM(200mL)并将该反应混合用10％柠檬酸水溶液(2×250mL)、饱和NaHCO3水溶液(250mL)和水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空下除去溶剂以得到为黄色油状物的标题化合物(36.0g，94％)，其使用无需进一步纯化。LCMS：纯度100％，ES+270.1[MH]+。
中间体5
4-苯基-1-(1H-咪唑-1-基羰基)哌啶
Figure BDA00003576318300223
类似于中间体4，使用4-苯基哌啶替换4-苄基哌啶来制备为灰白色固体的标题化合物(645mg，81％)。LCMS：ES+256.6[MH]+。
中间体6
1-[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化物
Figure BDA00003576318300232
将中间体4(36.0g，133mmol)溶解在Et2O(200mL)中，添加MeI(20.7mL，333mmol)。将该反应混合物搅拌18小时并通过过滤收集沉淀，用Et2O(2×100mL)洗涤以得到为淡黄色固体的标题化合物(26.6g，49％)，其使用无需进一步纯化。LCMS：纯度87％，ES+284.2[MH]+。
中间体7
1-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BDA00003576318300233
碘化物
Figure BDA00003576318300234
类似于中间体6，使用中间体5替换中间体4来制备为白色固体的标题化合物(121mg，粗品)。LCMS：ES+270.6[MH]+。
中间体8
2，2，2-三氟乙酸，4-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA00003576318300235
将4-溴甲基-2-氟苯甲腈(500mg，2.34mmol)和亚胺二羧酸二叔丁酯(507mg，2.34mmol)溶解在THF中并冷却至0℃。分批添加NaH(93.6mg，60％分散在矿物油中，2.34mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(30mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物溶解在Et2O(10mL)中，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶解在DCM(10mL)中，添加TFA(2.5mL)。将该反应混合物搅拌1小时，真空下除去溶剂以得到为黄色油状物的粗品标题化合物，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+151.4[MH]+。
中间体9
2-{[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
Figure BDA00003576318300241
将[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]甲醇(250mg，1.44mmol)、邻苯二甲酰胺(253mg，1.72mmol)和三苯基膦(420mg，1.58mmol)溶解在THF(8mL)中并搅拌10分钟。在2分钟内逐滴添加DIAD(0.31mL，1.58mmoL)，将该反应混合物搅拌2小时。真空下除去溶剂并将残余物通过柱色谱纯化。将残余物溶解在EtOAc(15mL)中，超声并通过过滤收集沉淀以得到为白色固体的标题化合物(174mg，40％)。LCMS：ES+304.5[MH]+。
中间体10
[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]甲胺
Figure BDA00003576318300242
将中间体9(170mg，0.57mmol)溶解在EtOH(15mL)中，添加水合肼(0.65mL，55％水溶液，11.4mmol)，将该反应混合物搅拌3小时。真空下除去溶剂，然后将产品溶解在EtOAc(20mL)中，超声并过滤。真空下除去溶剂以得到为黄色油状物的标题化合物，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+174.4[MH]+。
中间体11
1H-1，3-苯并二唑-6-基甲醇
Figure BDA00003576318300243
将1H-苯并咪唑-5-甲酸(5.00g，30.8mmol)溶解在THF(100mL)中并冷却至0℃。逐滴添加氢化铝锂(50.0mL，2.4M在THF中，120mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌4天。将该反应混合物冷却至0℃，用1M NaOH水溶液小心地淬灭，过滤并真空下除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化以得到为黄色油状物的标题化合物(872mg，19％)。LCMS：ES+149.4[MH]+。
中间体12
1H-1，3-苯并二唑-6-基甲胺
Figure BDA00003576318300251
将中间体11(604mg，4.08mmol)溶解在THF(10mL)中，添加DPPA(1.35g，4.89mmol)和DBU(745mg，4.89mmol)，将反应在室温下搅拌4小时。将该反应混合物在真空下浓缩并用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用饱和NaCl水溶液(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物溶解在THF(10mL)中，添加LiAlH4溶液(1.7mL，2.4M在THF中，4.08mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌4天。将该反应混合物冷却至0℃，用MeOH淬灭，用水稀释，然后真空下除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化以得到为黄色胶状物的标题化合物(403mg，67％)。LCMS：ES+148.4[MH]+。
中间体13
2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-甲酰胺
Figure BDA00003576318300252
将3，4-二氨基苯甲酸(200mg，1.31mmol)溶解在MeOH(5mL)中，添加溴化氰(170mg，1.64mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，真空下除去溶剂，然后将残余物和K2CO3(180mg，1.31mmol)溶解在DMF(2.5mL)中。将该反应混合物搅拌10分钟，添加HBTU(740mg，1.97mmol)、DIPEA(0.91mL，5.24mmol)和NH4Cl(140mg，2.62mmol)。将该反应混合物搅拌16小时，用EtOAc稀释，过滤并真空下除去溶剂。将残余物溶解在DCM(20mL)中，超声，然后通过过滤收集所得固体以得到粗品标题化合物(0.05g，22％)，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+177.2[MH]+。
中间体14
6-(氨基甲基)-1H-1，3-苯并二唑-2-胺
Figure BDA00003576318300261
将中间体13(0.25g，1.42mmol)溶解在THF(20mL)中，添加LiAlH4(1.24mL，2.4M在THF中，2.98mmol)。将该反应混合物加热至回流维持16小时，用1M NaOH水溶液淬灭，通过硅藻土过滤，然后真空下除去溶剂。将残余物溶解在DCM(15mL)中，超声，通过过滤收集所得到的沉淀，通过柱色谱纯化以得到为黄色/棕色胶状物的标题化合物(30.0mg，13％)。LCMS：ES+163.2[MH]+。
中间体15
1H-1，2，3-苯并三唑-6-甲酰胺
Figure BDA00003576318300262
将1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酸(500mg，3.10mmol)和HBTU(1.87g，4.94mmol)溶解在DMF(7mL)中并搅拌15分钟。添加NH4Cl(330mg，6.20mmol)和DIPEA(2.16mL，12.4mmol)，将该反应混合物搅拌2小时。真空下除去溶剂，将残余物在MeOH/DCM(1∶4)中研磨以得到为浅棕色固体的标题化合物(406mg，81％)。LCMS：ES+163.1[MH]+。
中间体16
1H-1，2，3-苯并三唑-6-基甲胺
Figure BDA00003576318300263
将中间体15(100mg，0.62mmol)溶解在THF(5mL)中，添加LiAlH4(0.55mL，1.30mmol)，将该反应混合物加热回流16小时。将该反应混合物用1M NaOH水溶液淬灭，通过硅藻土过滤，通过柱色谱纯化以得到为灰白色固体的粗品标题化合物(51mg)，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+149.1[MH]+。
中间体17
一般方法A
N-[(4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将CDI(210mg，1.30mmol)溶解在DCM(5mL)中并冷却至0℃。添加N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.27mmol)和DIPEA(0.23mL，1.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液，将该反应混合物经18小时升至室温。添加4-苄基哌啶(0.22mL，1.25mmol)和DIPEA(0.23mL，1.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液，将该反应混合物搅拌65小时，用DCM(10mL)稀释，用1M Na2CO3水溶液(2×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到为灰白色固体的标题化合物(365mg，66％)。LCMS：纯度96.3％，ES+438.8[MH]+。
中间体18-46
类似于一般方法A，制备中间体18-46，参见下表1。
表1：中间体Boc保护之胺的制备
Figure BDA00003576318300272
Figure BDA00003576318300273
Figure BDA00003576318300281
Figure BDA00003576318300291
中间体47
N-({4-[({4-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}羰基氨基)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体34(46.0mg，0.10mmol)溶解在MeOH(2mL)中，添加NaBH4(11.1mg，0.29mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用水(1mL)淬灭。真空下除去溶剂以得到为白色固体的粗品标题化合物，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+372.5[MH]+。
中间体48
N-({4-[({1-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-4-基}甲酰胺)甲基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00003576318300301
将1-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-4-甲酸(350mg，1.28mmol)溶解在THF(2mL)中，冷却至0℃。添加DIPEA(0.46mL，2.66mmol)和HBTU(480mg，1.27mmol)，将该反应混合物搅拌20分钟。添加N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.27mmol)，将该反应混合物经21小时升温至室温。真空下除去溶剂并将残余物分配于EtOAc(25mL)和水(15mL)中。将有机级分用饱和水溶液NH4Cl(20mL)、1M Na2CO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到标题化合物(380mg，66％)。LCMS：纯度100％，ES+456.8[MH]+。
中间体49
一般方法B
4-苄基-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300302
将中间体8(620mg，2.35mmol)、中间体6(970mg，2.35mmol)和DIPEA(1.17mL，7.05mmol)溶解在DMF(20mL)中，在室温下搅拌1小时。添加另外的中间体6(243mg，0.59mmol)，将该反应混合物搅拌4小时，真空下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用1M HCl水溶液(20mL)、1M Na2CO3水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到为黄色油状物的标题化合物(433mg，52％)。LCMS：ES+352.6[MH]+。
中间体50-55
类似于一般方法B，使用中间体6和7制备中间体50-55，参见下表2。
表2：活性脲与胺的偶联
Figure BDA00003576318300311
Figure BDA00003576318300312
中间体56
N-[(4-氨基苯基)甲基]-4-苄基哌啶-1-甲酰胺
将中间体52(390mg，1.10mmol)溶解在AcOH(10mL)中，添加锌粉(706mg，11.0mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，倒入1MNa2CO3水溶液(150mL)中。将溶液用NaOH碱化到pH10，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空下除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化以得到为无色胶状物的标题化合物(183mg，51％)。LCMS：纯度100％，ES+324.7[MH]+。
中间体57
N-[[(4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯基)氨基]({[(叔丁氧基)羰基]亚氨基})甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00003576318300321
将中间体56(132mg，0.41mmol)溶解在DMF(5mL)中，添加N-[(1E)-{[(叔丁氧基)羰基]亚氨基}(1H-吡唑-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.41mmol)。将该反应混合物搅拌6天，真空下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用1M Na2CO3水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空下除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化以得到为无色胶状物的标题化合物(231mg，96％)。LCMS：纯度100％，ES+566.8[MH]+。
中间体58
5-({[4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯
Figure BDA00003576318300322
类似于中间体26制备中间体58，使用5-(氨基甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯替换N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(86mg，13％)。LCMS：ES+451.7[MH]+。
中间体59
5-({[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]羰基氨基}甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯
类似于中间体28制备中间体59，使用5-(氨基甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯替换N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，得到粗品标题化合物，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+470.6[MH]+。
中间体60
4-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
将4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(6.79g，40.3mmol)和DIPEA(20.7mL，125mmol)溶解在DMF(100mL)中，添加CDI(7.19g，44.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌2小时，逐滴添加苄基哌啶(7.85mL，44.3mmol)，将该反应混合物搅拌16小时。真空下除去溶剂并将残余物溶解在EtOAc(150mL)中，用1M HCl水溶液(2×100mL)、1M Na2CO3水溶液(100mL)和盐水洗涤，真空下除去溶剂以得到为黄色油状物的标题化合物(12.9g，96％)，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES+334.1[MH]+。
中间体61
N-[(4-氰基苯基)甲基]-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃将CDI(90.9mg，0.56mmol)溶解在DCM(5mL)中，添加4-氨基甲基-苯甲腈(90.0mg，0.53mmol)和DIPEA(72.4mg，0.56mmol)。将该反应混合物经1小时升温至室温。将该反应混合物冷却至0℃，添加4-哌啶-4-基甲基吡啶二盐酸盐(139mg，0.56mmol)和DIPEA(217mg，1.68mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌16小时并在真空下浓缩。将残余物用HPLC纯化以得到为无色固体的标题化合物(139mg，78％)。LCMS：纯度100％，ES+335.6[MH]+。
中间体62
N-[(4-氰基苯基)甲基]-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺
将CDI(441mg，2.72mmol)溶解在DCM(25mL)中并冷却至0℃。添加3-苯基吡咯烷HCl(0.50g，2.72mmol)和DIPEA(0.47mL，2.72mmol)，将该反应混合物升温至室温并搅拌24小时。将该产品用水(15mL)研磨并通过过滤收集固体。将残余物溶解在MeCN(10mL)中，添加碘甲烷(0.68mL，10.9mmol)并将该反应混合物搅拌3天。将该反应混合物在真空下浓缩并再溶解在DMF(10mL)中，添加4-氨基甲基苯甲腈HCl(0.37g，2.17mmol)和DIPEA(0.72mL，4.17mmol)。将该反应混合物搅拌48小时，在真空下浓缩并分配于EtOAc(100mL)和水(70mL)中。将有机相用1M HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物用乙醚(10mL)研磨以得到为米黄色固体的标题化合物(0.47g，71％)。LCMS：ES+306[MH]+#。
中间体63
4-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300342
类似于一般方法A，使用1-苄基哌嗪(0.77mL，4.44mmol)和4-氨基甲基苯甲腈HCl(0.75g，4.44mmol)制备中间体63以得到为黄色油状物的标题化合物(1.22g，82％)。LCMS：ES+335.2[MH]+#。
中间体64
4-[(甲基氨基)甲基]苯甲腈
Figure BDA00003576318300343
将甲胺(40重量％在H2O中，25mL，322mmol)添加到4-(溴甲基)苯甲腈(4.00g，20.4mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中，然后将该反应混合物搅拌20小时。在真空下浓缩该反应混合物，将残余物通过柱色谱纯化以得到为黄色油状物的标题化合物(1.10g，37％)。LCMS：ES+147.1[MH]+。
中间体65
4-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300351
类似于一般方法B，使用中间体6(1.80g，4.38mmol)和中间体64(0.77g，5.27mmol)制备标题化合物以得到为黄色油状物的标题化合物(1.41mg，93％)。LCMS：ES+348.1[MH]+#。
中间体66
1-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA00003576318300352
向1-苄基哌啶-4-羧酸(1.00g，4.56mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.90g，4.55mmol)和羟基苯并三唑水合物(0.70g，4.56mmol)，将该反应混合物搅拌15分钟。将该反应冷却至0℃，添加4-氨基甲基苯甲腈盐酸盐(0.77g，4.56mmol)和DIPEA(1.58mL，9.13mmol)，将该反应混合物搅拌20小时并在真空下浓缩。将产品分配于EtOAc(70mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)中，并用EtOAc(50mL)萃取水相。将有机级分用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到为黄色固体的标题化合物(1.34g，88％)。LCMS：ES+334.1[MH]+#。
中间体67
4-苄基-N-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300353
类似于一般方法B，使用中间体6(0.76g，2.68mmol)和4-(氨基甲基)-3-氟-苯甲腈HCl(0.50g，2.68mmol)制备标题化合物以得到为黄色固体的标题化合物(482mg，51％)。LCMS：ES+352.3[MH]+#。
中间体68
N-[(4-氰基苯基)甲基]4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
将CDI(613mg，3.78mmol)溶解在DCM(30mL)中并冷却至0℃。添加3-甲氧基苄基-4-哌啶(1.00g，3.78mmol)和DIPEA(0.65mL，3.78mmol)，将反应升温至室温并搅拌3天。将该反应混合物在真空下浓缩，并分配于EtOAc(50mL)和水(50mL)中。将水相用EtOAc(2×50mL)洗涤并将合并的有机级分用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物溶解在MeCN(40mL)中，添加碘甲烷(1.17mL，18.9mmol)，并将该反应混合物搅拌4天。将该反应混合物在真空下浓缩，再溶解在DMF(22mL)中，并添加4-氨基甲基苯甲腈HCl(0.64g，3.78mmol)和DIPEA(1.31mL，7.56mmol)。将该反应混合物搅拌24小时，在真空下浓缩，并分配于EtOAc(100mL)和水(50mL)中。将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩以得到为淡黄色油状物的标题化合物(1.16g，84％)。LCMS：ES+364.0[MH]+#。
中间体69
N-[(4-氰基苯基)甲基]-4-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300362
在-78℃向中间体68(314mg，0.86mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加DCM(5mL)中的BBr3(0.35mL，3.44mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时，逐渐升温至室温，并再搅拌2小时。将混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(20mL)淬灭，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到为白色泡沫状物的粗品标题化合物(254mg，85％)，其使用无需进一步纯化。LCMS：ES-348[M-H]-#。
中间体70
4-苄基-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300371
类似于一般方法B，使用中间体6(2.00g，4.86mmol)和丙炔胺(0.31mL，4.86mmol)制备标题化合物以得到为白色固体的标题化合物(1.10g，88％)。LCMS：ES+257.0[MH]+。
中间体71
2-N-苄基-5-碘吡啶-2，4-二胺
Figure BDA00003576318300372
将2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1.78g，7.00mmol)溶解在DMA(20mL)中。添加4-甲氧基苄胺(4.57mL，35.0mmol)和K2CO3(2.90g，21.0mmol)，并将该反应混合物使用Biotage微波加热至190℃维持2小时。真空下除去溶剂，并将残余物通过柱色谱纯化以得到为黄色固体的标题化合物(0.67g，27％)。LCMS：ES+355.9[MH]+。
中间体72
4-苄基-N-{[6-(苄基氨基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300373
将中间体70(500mg，1.95mmol)和中间体71(693mg，1.95mmol)溶解在DMF(5mL)中。添加二(三苯基膦)二氯化钯(68.7mg，0.10mmol)、碘化酮(11.1mg，0.06mmol)和Et3N(1.09mL，7.80mmol)，并将反应加热至100℃维持1.5小时。将该反应混合物冷却至50℃，并添加DBU(0.58mL，3.90mmol)。将该反应混合物加热至50℃维持30分钟，冷却至室温。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到为白色固体的标题化合物(40.0mg，4.24％)。LCMS：ES+484.1[MH]+。
中间体73
4-苄基-N-[(4-氰基苯基)甲基]哌啶-1-硫代甲酰胺
Figure BDA00003576318300381
将1，1’-硫代羰基二咪唑(508mg，2.85mmol)悬浮在THF(25ml)中。添加4-苄基哌啶(500mg，2.85mmol)，并将该反应混合物搅拌3小时。真空下除去溶剂，并将产品溶解在EtOAc(100mL)中，用水(100mL)、10％柠檬酸水溶液(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在THF(10mL)中并添加MeI(1.06mL，16.8mmol)。将该反应混合物搅拌48小时，并在真空下浓缩。将该反应混合物再溶解在DMF(10mL)中，添加将4-氨基甲基苯甲腈HCl(283mg，1.68mmol)和DIPEA(0.58mL，3.36mmol)。将该反应混合物搅拌24小时，在真空下浓缩，并分配于EtOAc(100mL)和水(50mL)中。将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到为橙色油状物的标题化合物(176mg，30％)。LCMS：ES+350.0[MH]+#。
中间体74
4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯甲酸酯
Figure BDA00003576318300382
类似于中间体49，使用4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐替换中间体8来制备为淡黄色固体的标题化合物(1.22g，92％)。LCMS：ES+367.0[MH]+。
中间体75
4-苄基-N-{[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300391
将4-{[(4-苄基-哌啶-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(1.22g，3.34mmol)和LiOH一水合物(0.70g，16.7mmol)溶解在THF(15mL)和水(15mL)中并在60℃搅拌3小时。将有机物在真空下除去，将溶液用水(5mL)稀释并通过添加1M HCl水溶液(10mL)酸化。将混合物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物溶解在DMF(8mL)中并添加HBTU(0.48g，1.28mmol)和DIPEA(0.58mL，3.48mmol)，接着添加甲胺盐酸盐(0.16g，2.32mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。
真空下除去溶剂。将产品悬浮在DCM中并超声，将因而产生的固体收集并用DCM洗涤以得到为白色固体的标题化合物(0.34g，80.2％)。LCMS：ES+366.0[MH]+。
中间体76
6-(氨基甲基)吡啶-3-甲腈
Figure BDA00003576318300392
将5-氰基-2-甲基吡啶(3.50g，29.6mmol)、AIBN(1.47g，9.00mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.60g，31.1mmol)溶解在四氯化碳(30mL)中并加热至回流过夜。将该反应混合物用DCM(40mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将产品通过柱色谱纯化。将残余物溶解在THF(20mL)中，并将其在5℃下添加到搅拌的NaH(0.78g，19.5mmol)在THF(20mL)中的混悬物中。5分钟后，添加亚氨二甲酸二叔丁酯(3.87g，17.8mmol)在THF(20mL)中的溶液，将该反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩，并分配于EtOAc(100mL)和水(50mL)中。将有机相用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并将残余物通过柱色谱纯化。将残余物溶解在MeOH(50mL)中并冷却至0℃。鼓泡通入HCl气体15分钟，并将得到的混悬物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物在真空下浓缩，将产品用己烷研磨以得到为白色固体的标题化合物(1.5g，97％)。LCMS：ES+134.0[MH]+#。
中间体77
6-({[(4-苄基哌啶-1-基)羰基]氨基}甲基)吡啶-3-甲酰胺
类似于中间体49，使用中间体76替换中间体8来制备为淡黄色固体的标题化合物(1.30g，65％)。LCMS：ES+353.0[MH]+#。
中间体78
4-苄基-N-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300402
将中间体77(353mg，1.00mmol)和DIPEA(394uL，2.30mmol)溶解在THF(15mL)中，添加三氟乙酸酐(153uL，1.15mmol)并将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物用水(15mL)淬灭并在真空下除去有机物。将水相用EtOAc(2×30mL)萃取，用0.1M HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到为黄色固体的标题化合物(40.0mg，4.24％)。LCMS：ES+335.0[MH]+#。
中间体79
4-苄基-N-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300411
类似于中间体49，使用5-氨基甲基吡啶-2-甲腈盐酸盐替换中间体8来制备为白色固体的标题化合物(1.30g，65％)。LCMS：ES+335.0[MH]+ #。
实施例1
一般方法C
(4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯基)甲铵氯化物
Figure BDA00003576318300412
将中间体17(365mg，0.83mmol)溶解在二氧六环(5mL)中并添加HCl(1.66mL，4M在二氧六环中，6.64mmol)。将该反应混合物搅拌4天，并将沉淀通过过滤收集，用二氧六环和乙醚洗涤以得到为黄色固体的标题化合物(205mg，73％)。HRMS计算C21H28N3O：338.2232，实测值338.2209。HPLC：Rf9.49分钟，100％＊。
实施例2-34
类似于一般方法C制备实施例2-34，参见下表3。
Figure BDA00003576318300441
Figure BDA00003576318300461
实施例35
N-{[4-(氨基甲基)-3-氟苯基]甲基}-4-苄基哌啶-1-甲酰胺
将中间体49(0.130mg，0.36mmol)和CoCl2(47.0mg，0.36mmol)溶解在MeOH(4mL)中，并分批添加NaBH4(82.0mg，2.16mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入1M Na2CO3水溶液(25mL)中并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，并在真空下除去溶剂。将残余物用HPLC(1％甲酸)纯化并脱盐(K2CO3在DCM中)以得到为白色固体的标题化合物(20.0mg，16％)。HRMS计算C21H26FN3O：355.205991，实测值355.205651。HPLC：Rf5.11分钟，98.5％。
实施例36
一般方法D
4-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300472
将中间体60(6.00g，18.0mmol)溶解在EtOH(150mL)中，冷却至0℃，并将HCl(g)鼓泡通入溶液45分钟。将该反应混合物经16小时升温至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在7M NH3的MeOH(100mL)中，并将该反应混合物搅拌64小时。真空下除去溶剂，并将残余物溶解在沸腾的EtOH/MeOH(10∶1)中，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化以得到为白色固体的标题化合物(4.45g，71％)。HRMS计算C21H26N4O：350.210662，实测值350.211802。HPLC：Rf5.11分钟，100％。
实施例37-47
类似于一般方法D制备实施例37-47，参见下表4。
Figure BDA00003576318300481
Figure BDA00003576318300491
实施例51
4-苄基-N-{[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300511
将中间体10(100mg，0.57mmol)和DIPEA(0.28mL，1.71mmol)溶解在DMF(5mL)中，并添加中间体6(230mg，0.57mmol)。将该反应混合物搅拌16小时并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用1M HCl水溶液(20mL)、1M Na2CO3水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤，并在真空下除去溶剂。将残余物用HPLC纯化以得到为白色固体的标题化合物(61.9mg，29％)。HRMS计算C23H26N4O：374.210661，实测值374.211711。HPLC：Rf5.30分钟，100％。
实施例52
N-(1H-1，3-苯并二唑-6-基甲基)-4-苄基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300512
类似于实施例48，使用中间体12替换中间体10来制备为白色固体的标题化合物(4.06mg，7％)。HRMS计算C21H24N4O：348.195011，实测值348.195601。HPLC：Rf5.11分钟，100％。
实施例53
4-苄基-N-{1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基}哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300513
类似于实施例48，使用1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲胺替换中间体10制备为白色固体的标题化合物(6.27mg，3％)。HRMS计算C21H24N4O：348.195011，实测值348.195711。HPLC：Rf5.18分钟，99.8％。
实施例54
4-苄基-N-[(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
将实施例49(100mg，0.29mmol)和Cs2CO3(90.0mg，0.29mmol)溶解在DMF(2mL)中，添加碘甲烷(18.0μL，0.29mmol)并将混合物搅拌3小时。将该反应混合物用MeOH稀释并在真空下浓缩。将残余物用反相HPLC纯化以得到为白色固体的标题化合物(21.1mg，20％)。HRMS计算C22H26N4O：362.210661，实测值362.212241。HPLC：Rf5.24分钟，99.3％。
实施例55
N-(1H-1，3-苯并二唑-6-基甲基)-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300522
将CDI(60.6mg，0.37mmol)溶解在DMF(2.5mL)中，并添加中间体12(50.0mg，0.34mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌1小时，并添加4-(4-氟苯氧基)哌啶盐酸盐(86.6mg，0.37mmol)和DIPEA(130uL，0.75mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌16小时并在真空下浓缩。将残余物用柱色谱法和HPLC纯化以得到为白色固体的标题化合物(61.4mg，49％)。HRMS计算C20H21FN4O2：368.164854，实测值368.164934。HPLC：Rf4.83分钟，100％。
实施例56-60
类似于实施例55，使用适当的可购得的环胺衍生物替换4-(4-氟苯氧基)哌啶来制备实施例56-60，参见下表5。
Figure BDA00003576318300531
实施例61
N-(1H-1，2，3-苯并三唑-6-基甲基)-4-苄基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300541
将中间体16(50.0mg，0.30mmol)、中间体6(130mg，0.30mmol)和DIPEA(0.15mL，0.91mmol)溶解在DMF(3mL)中并搅拌16小时。添加另外的中间体6(65.0mg，0.15mol)，并将该反应混合物搅拌2小时并在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc(200mL)中，用1M Na2CO3水溶液(20mL)、饱和NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤，并在真空下浓缩。将残余物用反相HPLC纯化，溶解在THF和水(4mL，1∶1)中并添加LiOH(过量)。将该反应混合物加热至50℃维持3小时，并真空下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(30mL)中，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物用反相HPLC纯化并脱盐(K2CO3在DCM中)以得到为白色固体的标题化合物(9.10mg，8％)。HRMS计算C20H23N5O：349.19026，实测值349.19027。HPLC：Rf5.84分钟，99.8％。
实施例62
N-[(2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)甲基]-4-苄基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300542
将中间体14(40.0mg，0.25mmol)、中间体6(210mg，0.50mmol)和DIPEA(120μL，0.75mmol)溶解在DMF(3mL)中，并将该反应混合物搅拌16小时。真空下除去溶剂并将残余物用EtOAc(30mL)稀释，用水(20mL)、1M Na2CO3水溶液(30mL)和盐水洗涤，并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在THF/水(1∶1，5mL)中，添加过量的LiOH并将该反应混合物搅拌16小时。真空下除去溶剂并将残余物溶解在EtOAc(30mL)中，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤并在真空下浓缩。将残余物用HPLC(1％TFA)纯化，脱盐(K2CO3在DCM中)并用柱层析法纯化以得到为白色固体的标题化合物(9.13mg，10％)。HRMS计算C21H25N5O：363.20591，实测值363.20616。HPLC：Rf5.29分钟，97.1％。
实施例63
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-[(4-胍基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300551
将中间体57(230mg，0.41mmol)溶解在DCM(5mL)中，添加TFA(2mL)并将该反应混合物搅拌3小时。真空下除去溶剂并将残余物用Et2O研磨，并用HPLC(1％TFA)纯化以得到为无色胶状物的标题化合物(98.0mg，50％)。HRMS计算C20H25N5O：351.20591，实测值351.20703。HPLC：Rf5.23分钟，100％。
实施例64-88
类似于实施例63制备实施例64-68，参见下表6。
实施例69
2，2，2-三氟乙酸，N-({6-氨基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基}甲基)-4-苄基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300571
将中间体72(40.0mg，0.08mmol)溶解在DCM(1mL)和TFA(1mL)中并搅拌3天。真空下除去溶剂并将残余物用反相色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物(1.13mg，3％)。LCMS纯度100％，ES+364.0[MH]+。HPLC：Rf5.13分钟，90％。
实施例70
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-{[4-(N’，N，N-三甲基甲脒)苯基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300572
将中间体76(0.20g，0.55mmol)，POCl3(0.08mL，0.83mmol)和DIPEA(0.11mL，0.66mmol)悬浮于DCE(5mL)中，并加热至回流2小时。添加二甲基胺盐酸盐(0.22g，2.75mmol)并将该混合物在回流下搅拌5天。真空下除去溶剂并将产品悬浮于DCM(10mL)中，超声，并将固体通过过滤除去。将滤液在真空下浓缩并用HPLC(1％TFA)纯化以得到为无色膜的标题化合物(10.0mg，3.59％)。LCMS纯度100％，ES+393.0[MH]+。HPLC：Rf5.24分钟，97％。
实施例71
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-({4-[(1Z)-(甲基亚氨基)(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00003576318300581
将中间体75(0.08g，0.22mmol)、POCl3(0.03mL，0.26mmol)和DIPEA(0.04mL，0.26mmol)悬浮于DCE(1mL)中并加热至回流维持2小时。添加吡咯烷(0.09mL，1.10mmol)，并将混合物在回流下搅拌过夜。真空下除去溶剂并将产品悬浮于DCM(5mL)中，超声，将固体通过过滤除去并将残余物用色谱法纯化。将产品溶解在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)中，在室温下搅拌1小时，并在真空下浓缩以得到为无色玻璃状物的标题化合物(5.84mg，6.52％)。LCMS纯度100％，ES+419.0[MH]+。HPLC：Rf5.45分钟，98％。
生物学测试
PAR2研究
PAR2受体通过Gq信号传导通路偶联并导致钙动员的活化。测试化合物的功能活性通过使用钙通量荧光成像板阅读器FLIPR测定在人PAR2受体转染的1321N1细胞中以剂量依赖方式测量化合物拮抗PAR2(胰蛋白酶挑战(trypsin challenge))的能力来进行定期测试。为了提供功能抑制的确认，还在A549细胞系中表达的天然PAR2受体上测验化合物。
与PAR1和PAR4受体相比，化合物对PAR2的选择性使用天然1321N1细胞系进行评估。为了确认PAR2受体的活性是由于直接抑制PAR2受体而不是抑制胰蛋白酶，进行了一系列丝氨酸蛋白酶测定以测量内部化合物对酶活性的活性。
功能钙动员研究
简单地说，将测试化合物溶解在DMSO中，浓度为20mM，并将其存储在矩阵筛选匹配架(matrix screenmate rack)中。在测定当天将所需量的化合物转移到96孔化合物板上并在测定缓冲液中稀释至所需最终浓度；通过进行1:3.16系列稀释以产生10点曲线从而测量剂量-响应测量。然后将化合物转移到准备使用的384孔测定板上。根据化合物的效力来调节最高浓度，所使用的通常浓度为200μM至6.3nM。所使用的测定缓冲液为补充有20mM的HEPES和0.1％的BSA(无蛋白酶)的HBSS缓冲液，pH7.4。加样/洗涤缓冲液与测定缓冲液相同。
将人PAR2转染的1321N1细胞在补充有10％经透析的FBS、1％青霉素/链霉素、378.5μg/ml遗传霉素G418硫酸盐的Dulbecco’s改良的Eagles培养基(DMEM)上培养并保持在37℃、湿润的、控制在5％的CO2氛围中。每2至3天进行传代培养(sub-cultivation)。在汇合时(atconfluence)使用不含Ca2+和Mg2+的PBS/0.02％(w/v)使细胞脱壁，以1000rpm离心3分钟并以2×105细胞/mL重新悬浮于培养基中，转移(50μl/孔)至384孔黑色/透明Costar板(Costar#3712)并在37℃的5％CO2/95％空气的湿润的培养箱中孵育4小时。使用Biotek ELx405将细胞在37℃下用测定缓冲液洗涤3次，在孔中留有20μl缓冲液。洗涤后，将细胞在37℃、5％CO2下用含有0.48μg/mL普朗尼克酸的2μM Fluo-4AM染料(分子探针)加载60分钟。孵育后，使用Biotek ELx405将细胞在37℃下在测定缓冲液中洗涤3次，在每孔中留有40μl缓冲液并在使用前在37℃下孵育10分钟。
使用组合的激动剂/拮抗剂方案测量细胞内钙浓度的变化。使用荧光成像板阅读器(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)将化合物(拮抗剂)添加到细胞板上。在化合物(10μl)添加前，每秒记录基础荧光，记录10秒，每秒记录荧光，记录1分钟，然后再每6秒记录荧光，记录1分钟。使用FLIPR添加胰蛋白酶(EC50浓度)，如上所述记录荧光。使用GraphPad Prism4.0(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)进行曲线拟合和参数估计。
胰蛋白酶酶抑制
使用可从Calbiochem(Cat#539125)购得的蛋白酶测定试剂盒来确定胰蛋白酶的活性的抑制。该试剂盒通过测量FTC-酪蛋白断裂产物来量化胰蛋白酶活性。为了测量酶抑制活性，在添加底物之前将化合物与胰蛋白酶进行预孵育。化合物的IC50被确定为胰蛋白酶的抑制百分数。
发现所有的本发明的示例化合物为PAR2的强有力的和选择性的抑制剂(见表7)。
表7：PAR2拮抗剂活性
(A：＜5·M，B：5-20·M，C：20-50·M，D：50-100·M)
Figure BDA00003576318300601
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物
Figure FDA00003576318800011
Y为-N(R1A)-或-C(R1B)(R2)-；以及
R1A为-X-R5，R1B为-Q-R5；
X独立地选自直接键、-C(O)-、-(CHR6)p-、-N(R6)-或以任一方向的-(CH2CHR6)-；
Q独立地选自直接键、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-；
p为1或2；
U＝O或S
R5为具有5或6个环原子的单环芳香或非芳香的碳环或杂环，其任选地与第二个芳香或非芳香的单环碳环或杂环稠合以形成5-5、5-6、6-5或6-6双环系统，该单环或双环系统任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和-NR7AR7B的一个或更多个取代基取代，其中
R7A、R7B各自独立地选自氢和C1-4-烷基，其中任意烷基任选地被独立地选自氟、羟基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代，
或者
R7A和R7B与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，其任选地被独立地选自氟、羟基、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R2为H，
Z为N，并且包含Z和Y的环任选地被取代，
n＝0、1或2，m＝0或1，前提是当n＝2时m＝0，并且前提是当Z和Y各自为N时m和n都不等于0，并且
R3和R6各自独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R4为
(i)选自以下的6-5双环系统
在任一环上其任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连，或
(ii)5-6双环系统
Figure FDA00003576318800022
在任一环上其任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连，或
(iii)式-(W)v(CH2)tB的基团
其中W为任选取代的苯基或吡啶基环，v为0或1，t为0或3，前提是当v＝0时t＝3并且当v＝1时t＝0；以及
B选自：
Figure FDA00003576318800023
其中R7、R8、R9和R10独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代；或
R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷和吡咯烷的3至5元杂环，其各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述包含Z和Y的环选自：
Figure FDA00003576318800031
其中标记有＊的键与羰基的碳相连。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述包含Z和Y的环任选地被独立地选自氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟-C1-4-烷基和氟-C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述基团-(W)v(CH2)tB选自：
其中任一个任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自：
Figure FDA00003576318800033
其中任一个任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R10为氢。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为任选取代的苯基环。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R4取代基任选地被一个或更多个氟取代基取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为H或甲基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9为H或甲基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自：
Figure FDA00003576318800041
其中标记有＊的键将R5与分子的剩余部分连接，其各自任选地被权利要求1中定义的所述任选取代基取代。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中U＝O。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X独立地选自-C(O)-、-(CHR6)p-、-N(R6)-或以任一方向的-(CH2CHR6)-。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Q独立地选自-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中X独立地选自-C(O)-、-(CHR6)p-或-N(R6)-。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Q独立地选自-O-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-。
19.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯基)甲铵氯化物；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺盐酸盐；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(苯基硫基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(2-氯苯基)氨基]哌啶-1-甲酰胺二盐酸盐；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-苄基哌嗪-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1，3-苯并
Figure FDA00003576318800051
唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)-3-氟苯基]甲基}-4-苄基哌啶-1-甲酰胺；
4-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-{[4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基]甲基}哌啶-1-甲酰胺；
N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1H-1，3-苯并二唑-6-基甲基)-4-苄基哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-(1H-1，3-苯并二唑-5-基甲基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-(1H-1，3-苯并二唑-5-基甲基)-3-苄基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)甲基]-4-苄基哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-[(4-胍基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
4-苄基-N-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)哌啶-1-甲酰胺。
20.药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和可药用载体。
21.如权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗响应于PAR2介导活性之降低的疾病或病症的组合物中的用途。
22.如权利要求21所述的用途，其用于在离体或体内降低PAR2介导活性。
23.如权利要求21所述的用途，其中所述疾病或病症选自炎症、肠道炎症、炎症性皮肤疾病包括银屑病和瘙痒、纤维化、关节炎、疼痛、癌症和胰腺炎。
24.用于治疗响应于PAR2介导活性之降低的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病的对象施用有效量的如权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其用于治疗炎症、肠道炎症、炎症性皮肤疾病包括银屑病和瘙痒、纤维化、关节炎、疼痛、癌症和胰腺炎。

Claims (26)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物
Y为-N(R1A)-或-C(R1B)(R2)-；以及
R1A为-X-R5，R1B为-Q-R5；
X独立地选自直接键、-C(O)-、-(CHR6)p-、-N(R6)-或以任一方向的-(CH2CHR6)-；
Q独立地选自直接键、-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-；
p为1或2；
U＝O或S
R5为具有5或6个环原子的单环芳香或非芳香的碳环或杂环，其任选地与第二个芳香或非芳香的单环碳环或杂环稠合以形成5-5、5-6、6-5或6-6双环系统，该单环或双环系统任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和-NR7AR7B的一个或更多个取代基取代，其中
R7A、R7B各自独立地选自氢和C1-4-烷基，其中任意烷基任选地被独立地选自氟、羟基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代，
或者
R7A和R7B与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环，其任选地被独立地选自氟、羟基、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R2为H，
Z为N或CH，并且包含Z和Y的环任选地被取代，
n＝0、1或2，m＝0或1，前提是当n＝2时m＝0，并且前提是当Z和Y各自为N时m和n都不等于0，并且
R3和R6各自独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代；
R4为
(i)选自以下的6-5双环系统
Figure FDA00003576318200021
在任一环上其任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连，或
(ii)5-6双环系统
在任一环上其任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连，或
(iii)式-(W)v(CH2)tB的基团
其中W为任选取代的苯基或吡啶基环，v为0或1，t为0或3，前提是当v＝0时t＝3并且当v＝1时t＝0；以及
B选自：
Figure FDA00003576318200023
其中R7、R8、R9和R10独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代；或
R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自氮丙啶、氮杂环丁烷和吡咯烷的3至5元杂环，其各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7和R8独立地选自H、C1-4烷基或环丙基，其中C1-4烷基或环丙基各自任选地被独立地选自氟和C1-4烷氧基的一个或更多个取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述包含Z和Y的环选自：
Figure FDA00003576318200031
其中标记有＊的键与羰基的碳相连。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述包含Z和Y的环任选地被独立地选自氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟-C1-4-烷基和氟-C1-4-烷氧基的一个或更多个取代基取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述基团-(W)v(CH2)tB选自：
Figure FDA00003576318200032
其中任一个任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自：
Figure FDA00003576318200033
其中任一个任选地被取代，并且其中标记有＊的键与CH2相连。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R10为氢。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为任选取代的苯基环。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R4取代基任选地被一个或更多个氟取代基取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为H或甲基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9为H或甲基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自：
Figure FDA00003576318200041
其中标记有＊的键将R5与分子的剩余部分连接，其各自任选地被权利要求1中定义的所述任选取代基取代。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z＝N。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中U＝O。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X独立地选自-C(O)-、-(CHR6)p-、-N(R6)-或以任一方向的-(CH2CHR6)-。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Q独立地选自-O-、-S-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-或以任一方向的-(CH2CHR6)-。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中X独立地选自-C(O)-、-(CHR6)p-或-N(R6)-。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中Q独立地选自-O-、-N(R6)-、-C(O)-、C(H)(OH)-、-(CHR6)p-。
20.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(4-{[(4-苄基哌啶-1-基)羰基氨基]甲基}苯基)甲铵氯化物；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺盐酸盐；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氯苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-甲基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(苯基硫基)哌啶-1-甲酰胺盐酸盐；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(2-氯苯基)氨基]哌啶-1-甲酰胺二盐酸盐；
2，2，2-三氟乙酸，N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-[(3-氟苯基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-苄基哌嗪-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐；
N-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(1，3-苯并唑-2-基)哌啶-1-甲酰胺；
N-{[4-(氨基甲基)-3-氟苯基]甲基}-4-苄基哌啶-1-甲酰胺；
4-苄基-N-[(4-甲脒基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-{[4-(N，N-二甲基甲脒基)苯基]甲基}哌啶-1-甲酰胺；
N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-4-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1H-1，3-苯并二唑-6-基甲基)-4-苄基哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-(1H-1，3-苯并二唑-5-基甲基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，N-(1H-1，3-苯并二唑-5-基甲基)-3-苄基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)甲基]-4-苄基哌啶-1-甲酰胺；
2，2，2-三氟乙酸，4-苄基-N-[(4-胍基苯基)甲基]哌啶-1-甲酰胺；
4-苄基-N-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)哌啶-1-甲酰胺。
21.药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和可药用载体。
22.如权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗响应于PAR2介导活性之降低的疾病或病症的组合物中的用途。
23.如权利要求22所述的用途，其用于在离体或体内降低PAR2介导活性。
24.如权利要求22所述的用途，其中所述疾病或病症选自炎症、肠道炎症、炎症性皮肤疾病包括银屑病和瘙痒、纤维化、关节炎、疼痛、癌症和胰腺炎。
25.用于治疗响应于PAR2介导活性之降低的疾病或病症的方法，其包括向患有这种疾病的对象施用有效量的如权利要求1至20中任一项所述的式(I)化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其用于治疗炎症、肠道炎症、炎症性皮肤疾病包括银屑病和瘙痒、纤维化、关节炎、疼痛、癌症和胰腺炎。
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