CN106488910A - Kras g12c的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了具有G12C突变体KRAS蛋白质的抑制剂活性的化合物。该化合物具有以下结构(I)：或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、G1、G2、L1、L2、m1、m2、A、B、W、X、Y、Z及E如本文所定义。还提供了与这种化合物的制备及用途相关的方法、包含这种化合物的药物组合物及调节G12C突变体KRAS蛋白质活性以供治疗诸如癌症的病症的方法。

Description

KRAS G12C的抑制剂
背景技术
技术领域
本发明总体涉及新型化合物及其制备方法以及作为例如用于癌症治疗的治疗剂或预防剂的用途。
相关技术的描述
RAS代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有189个氨基酸且与质膜结合且结合GDP或GTP。RAS起分子开关作用。当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。作为细胞暴露于某些促生长性刺激物的反应，RAS经诱导而使其所结合的GDP与GTP交换。与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他蛋白质(其“下游标靶”)相互作用且活化所述其他蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关断状态)的固有能力极低。将RAS关断需要称为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，其与RAS相互作用且极大地加速GTP转化为GDP。影响RAS与GAP相互作用或使GTP转化回至GDP的能力的RAS中的任何突变将导致蛋白质活化时间延长且因此导致信号传导细胞延长，告诉其继续生长及分裂。由于这种信号引起细胞生长及分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。
在结构上，RAS蛋白含有G域，G域决定着RAS的酶活性-鸟苷酸结合及水解(GTP酶反应)。其还含有C末端延伸部分，称为CAAX框，其可经转译后修饰且负责使蛋白质靶向膜。G域具有约21-25kDa尺寸且其含有磷酸酯结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中所结合的袋囊，且此P环为该域的刚性部分，其具有对于核苷酸结合及水解必需的保守性氨基酸残基(甘氨酸12、苏氨酸26及赖氨酸16)。G域还含有所谓的开关I(残基30-40)及开关II(残基60-76)区域，此两者均为蛋白质的动态部分，由于其能够在休眠与负载状态之间切换，因此其通常表示为“弹簧负载”机构。主要相互作用为苏氨酸-35及甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯所形成的氢键，其使开关1及开关2区域分别维持其活性构象。GTP水解及磷酸酯释放之后，此两者松驰而变成无活性的GDP构象。
RAS亚家族的最显著成员为HRAS、KRAS及NRAS，大部分牵涉许多类型的癌症。然而，存在许多其他成员，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS及RRAS2。
RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要异型体中的任意一个中的突变均为人肿瘤发生中的最常见事件之一。发现所有人肿瘤中约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。比较而言，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。
G12C为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症事件、约43％的肺癌事件及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。然而用小分子靶向此基因具挑战性。
因此，虽然该领域中已取得进展，但该技术中仍需要例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症的经改良的化合物和方法。本发明满足此需要且提供其他相关优点。
发明内容
简言之，本发明提供能够调节G12C突变体KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白质的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体及前药。在一些情况下，化合物充当能够与KRAS、HRAS、或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12上的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子试剂。还提供使用这种化合物治疗不同疾病或病状(诸如癌症)的方法。
在一个实施例中，提供具有以下结构(I)的化合物：
或其药物可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、G1、G2、L1、L2、m1、m2、A、B、W、X、Y、Z及E如本文所定义。在不同的其他实施例中，还提供包含一种或多种上述结构(I)的化合物及药物可接受的载剂的药物组合物。
在其他实施例中，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含结构(I)化合物中的任意一个或多个的药物组合物。
其他所提供方法包括调节KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的活性的方法，该方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质与结构(I)化合物中的任意一个反应。在其他实施例中，还提供抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使细胞群与结构(I)化合物中的任意一个接触。
在其他实施例中，本发明涉及治疗有需要的个体中的由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变介导的病症的方法，该方法包括：
确定个体是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变；及
若确定个体具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向该个体施用治疗有效量的包含结构(I)化合物中的任意一个或多个的药物组合物。
在其他实施例中，本发明涉及制备经标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的方法，该方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体与结构(I)化合物反应以产生经标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白质。
参考以下详细描述将显而易知本发明的这些方面和其他方面。
附图简述
在附图中，相同标记符号标识相似组件。附图中的组件的尺寸及相对位置不必定按比例描绘且一些这种组件任意地放大和定位以改善附图的可读性。此外，所绘组件的特定形状并非意欲传送关于特定组件的实际形状的任何信息，且仅出于在附图中容易识别的目的而选择。
图1说明RAS的酶促活性。
图2描绘RAS的信号转导路径。
图3表示一些共同致癌基因、其分别的肿瘤类型及累积突变频率(所有肿瘤)。
详细说明
在以下描述中，阐明某些特定细节是为了彻底地了解本发明的不同实施方式。然而，本领域普通技术人员将了解，无这种细节也可实施本发明。
除非上下文另有要求，否则在通篇本说明书及权利要求书中，“包含(comprise)”一词及其变化形式(诸如包含(“comprises”及“comprising”))应视为开放的包涵含义，亦即视为“包括但不限于”。
本说明书中所提及的“一个实施方式”或“实施方式”意指本发明的至少一个实施方式包括结合实施方式所述的具体特征、结构或特性。因此，本说明书中各处出现的词组“在一个实施方式中”或“在实施方式中”不必定皆指代相同实施方式。另外，具体特征、结构或特性可在一个或多个实施方式中以任何适合方式组合。
除非另有定义，否则本文所用的全部技术及科学术语具有与本发明所属的领域技术的普通技术人员通常所了解的相同的含义。如说明书及权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个参考物，除非上下文另有明确指示。
“脒基”系指形式-(C＝NRa)NRbRc的基团，其中Ra、Rb及Rc各自独立地为H或C1-C6烃基。
“氨基”系指-NH2基团。
“氨基砜”系指-S(O)2NH2基团。
“羧基”系指-CO2H基团。
“氰基”系指-CN基团。
“胍基”系指形式-NRd(C＝NRa)NRbRc的基团，其中Ra、Rb、Rc及Rd各自独立地为H或C1-C6烃基。
“羟基”系指-OH基团。
“亚氨基”系指＝NH取代基。
“硝基”系指-NO2基团。
“氧基”系指＝O取代基。
“硫酮基”系指＝S取代基。
“烃基”系指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其为饱和或不饱和的(亦即含有一个或多个双键和/或三键)，具有一至十二个碳原子(C1-C12烃基)，优选地具有一至八个碳原子(C1-C8烃基)或一至六个碳原子(C1-C6烃基)，且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似的基团。烃基包括烯基(一个或多个碳碳双键)及炔基(一个或多个碳碳三键，诸如乙炔基及其类似基团)。“脒基烃基”系指包含至少一个脒基取代基的烃基。“胍基烃基”系指包含至少一个胍基取代基的烃基。除非说明书中另有特定说明，否则烃基、脒基烃基和/或胍基烃基任选地被取代。
“亚烃基”或“亚烃基链”系指仅由碳及氢组成、饱和或不饱和的(亦即含有一个或多个双键和/或三键)且具有一至十二个碳原子的使分子其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基及其类似基团。亚烃基链经由单键或双键连接至分子其余部分且经由单键或双键连接至该基团。亚烃基链与分子其余部分及与基团的连接点可经由该链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书另有特别说明，否则亚烃基链任选地被取代。
“烃基环烃基”系指式-RbRd的基团，其中Rb为如本文定义的环烃基链且Rd为如上文定义的烃基。除非说明书另有特别说明，否则烃基环烃基任选地被取代。
“烃氧基”系指式-ORa的基团，其中Ra为如上文定义的烃基，其含有一至十二个碳原子。“脒基烃氧基”系指包含至少一个位于烃基上的脒基取代基的烃氧基。“胍基烃氧基”系指包含至少一个位于烃基上的胍基取代基的烃氧基。“烃基羰基氨基烃氧基”系指包含至少一个位于烃基上的烃基羰基氨基取代基的烃氧基。“杂环基烃氧基”系指包含至少一个位于烃基上的杂环基取代基的烃氧基。“杂芳基烃氧基”系指包含至少一个位于烃基上的杂芳基取代基的烃氧基。“氨基烃氧基”系指包含至少一个位于烃基上的呈形式-NRaRb的取代基的烃氧基，其中Ra及Rb各自独立地为H或C1-C6烃基。除非说明书另有特别说明，否则烃氧基、脒基烃氧基、胍基烃氧基、烃基羰基氨基、杂环基烃氧基、杂芳基烃氧基和/或氨基烃氧基任选地被取代。
“烃氧基烃基”系指式-RbORa的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上文定义的烃基且Rb为含有1至12个碳原子的如上文定义的亚烃基。除非说明书中另有特别说明，否则烃氧基烃基任选地被取代。
“烃氧羰基”系指式-C(＝O)ORa的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上文定义的烃基。除非说明书中另有特别说明，否则烃氧羰基任选地被取代。
“芳氧基”系指式-ORa的基团，其中Ra为如本文定义的芳基。除非说明书中另有特别说明，否则芳氧基任选地被取代。
“烃基氨基”系指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中各Ra独立地为含有1至12个碳原子的如上文定义的烃基。“卤代烃基氨基”为包含至少一个位于烃基上的卤基取代基的烃基氨基。“羟基烃基氨基”为包含至少一个位于烃基上的羟基取代基的烃基氨基。“脒基烃基氨基”为包含至少一个位于烃基上的脒基取代基的烃基氨基。“胍基烃基氨基”为包含至少一个位于烃基上的胍基取代基的烃基氨基。除非说明书中另有特别说明，否则烃基氨基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基氨基和/或胍基烃基氨基任选地被取代。
“氨基烃基”系指包含至少一个氨基取代基(-NRaRb，其中Ra及Rb各自独立地为H或C1-C6烃基)的烃基。氨基取代基可位于叔碳、仲碳或伯碳上。除非说明书中另有特别说明，否则氨基烃基任选地被取代。
“氨基烃基氨基”系指式-NRaRb的基团，其中Ra为H或C1-C6烃基且Rb为氨基烃基。除非说明书中另有特别说明，否则氨基烃基氨基任选地被取代。
“氨基烃氧基”系指式-ORaNH2的基团，其中Ra为亚烃基。除非说明书中另有特别说明，否则氨基烃氧基任选地被取代。
“烃基氨基烃氧基”系指式-ORaNRbRc的基团，其中Ra为亚烃基且Rb及Rc各自独立地为H或C1-C6烃基，条件为Rb或Rc中的一个为C1-C6烃基。除非说明书中另有特别说明，否则烃基氨基烃氧基任选地被取代。
“烃基羰基氨基”系指式-NH(C＝O)Ra的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上文定义的烃基。除非说明书中另有特别说明，否则烃基羰基氨基任选地被取代。“烯基羰基氨基”为含有至少一个碳碳双键的烃基羰基氨基。烯基羰基氨基任选地被取代。
“烃基羰基氨基烃氧基”系指式-ORbNH(C＝O)Ra的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上文定义的烃基且Rb为亚烃基。除非说明书中另有特别说明，否则烃基羰基氨基烃氧基任选地被取代。
“烃基氨基烃基”系指包含至少一个烃基氨基取代基的烃基。烃基氨基取代基可位于叔碳、仲碳或伯碳上。除非说明书中另有特别说明，否则烃基氨基烃基任选地被取代。
“氨基羰基”系指式-C(＝O)RaRb的基团，其中Ra及Rb各独立地为H或烃基。除非说明书中另有特别说明，否则氨基羰基任选地被取代。
“烃基氨基羰基”系指式-C(＝O)NRaRb的基团，其中Ra及Rb各自独立地为H或烃基，条件为Ra或Rb中至少一个为烃基。除非说明书中另有特别说明，否则烃基氨基羰基任选地被取代。
“氨基羰基烃基”系指式-RcC(＝O)NRaRb的基团，其中Ra及Rb各自独立地为H或烃基且Rc为亚烃基。除非说明书中另有特别说明，否则氨基羰基烃基任选地被取代。
“氨基羰基环烃基烃基”系指式-RcC(＝O)NRaRb的基团，其中Ra及Rb各自独立地为H或烃基且Rc为环烃基。除非说明书中另有特别说明，否则氨基羰基环烃基任选地被取代。
“芳基”系指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团。出于本发明的目的，芳基为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合的或桥接的环系统。芳基包括但不限于衍生自以下的芳基：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴茀、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘及亚三苯。除非说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烃基”中)意欲包括任选地取代的芳基。
“芳烃基”系指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rc为如上文定义的一个或多个芳基，例如苯甲基、二苯基甲基及其类似基团。除非说明书另有特别说明，否则芳烃基任选地被取代。
“芳基烃氧基”系指式-ORb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如苯甲基、二苯基甲基及其类似基团。除非说明书中另有特别说明，否则芳基烃氧基任选地被取代。
“芳基烃基氨基”系指式-N(Ra)Rb-Rc的基团，其中Ra为H或C1-C6烃基，Rb为如上文定义的亚烃基链且Rc为一个或多个如上文定义的芳基，例如苯甲基、二苯基甲基及其类似基团。除非说明书中另有特别说明，否则芳基烃基氨基任选地被取代。
“羧基烃基”系指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rc为如上文定义的羧基。除非说明书另有特别说明，否则羧基烃基任选地被取代。
“氰基烃基”系指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rc为如上文定义的氰基。除非说明书另有特别说明，否则氰基烃基任选地被取代。
“环烃基”或“碳环”系指仅由碳及氢原子组成的稳定非芳族单环或多环烃基，其可包括稠合的或桥接环系统，其具有3至15个碳原子，优选地具有3至10个碳原子，且其为饱和或不饱和的且通过单键连接至分子其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烃基、降冰片烃基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基及其类似基团。“环烯基”为环内包含一个或多个碳碳双键的环烃基。除非说明书中另有特别说明，环烃基(或环烯基)任选地被取代。
“氰基环烃基”系指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为亚环烃基链且Rc为如上文定义的氰基。除非说明书另有特别说明，否则氰基环烃基任选地被取代。
“环烃基氨基羰基”系指式-C(＝O)NRaRb的基团，其中Ra及Rb各自独立地为H或环烃基，条件为Ra或Rb中至少一个为环烃基。除非说明书另有特别说明，否则环烃基氨基羰基任选地被取代。
“环烃基烃基”系指式-RbRd的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rd为如上文定义的环烃基。除非说明书另有特别说明，否则环烃基烃基任选地被取代。
“稠合”系指在本发明化合物中，本文所述的任何环结构稠合至现有环结构。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，变为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子被氮原子置换。
“卤基”或“卤素”系指溴、氯、氟或碘。
“卤代烃基”系指如上文定义的烃基被一个或多个如上文定义的卤基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其类似基团。除非说明书另有特别说明，否则卤代烃基任选地被取代。
“卤代烃氧基”系指式-ORa的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如本文定义的卤代烃基。除非说明书另有特别说明，否则卤代烃氧基任选地被取代。
“杂环基”或“杂环”系指稳定的3员至18员非芳族环基团，其由两至十二个碳原子及一至六个选自氮、氧及硫的杂原子。除非说明书另有特别说明，否则杂环基为单环、双环、三环或四环系统，可包括稠合的或桥接的环系统；且杂环基中的氮、碳或硫原子任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化；且杂环基为部分或完全饱和的。这种杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、十氢吲哚基、十氢异吲哚基、2-氧基哌嗪基、2-氧基哌啶基、2-氧基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧基-硫代吗啉基和1,1-二氧基-硫代吗啉基。除非说明书另有特别说明。“杂环基氧基”系指经由氧键(-O-)结合至分子剩余部分的杂环基。“杂环基氨基”系指经由氮键(-NRa-，其中Ra为H或C1-C6烃基)结合至分子剩余部分的杂环基。除非说明书中另有特别说明，否则杂环基、杂环基氧基和/或杂环基氨基任选地被取代。
“N-杂环基”系指含有至少一个氮的如上文定义的杂环基，其中杂环基与分子其余部分的连接点系经由杂环基中的氮原子达成。除非说明书另有特别说明，N-杂环基任选地被取代。
“杂环基烃基”系指式-RbRe的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Re为如上文定义的杂环基，且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子上连接至烃基。除非说明书另有特别说明，否则杂环基烃基任选地被取代。
“杂环基烃氧基”系指式-ORbRe的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Re为如上文定义的杂环基，且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子上连接至烃基。除非说明书另有特别说明，否则杂环基烃氧基任选地被取代。
“杂环基烃基氨基”系指式-N(Rc)RbRe的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Re为如上文定义的杂环基，且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子上连接至烃基，Rc为H或C1-C6烃基。除非说明书另有特别说明，否则杂环基烃氧基任选地被取代。
“杂芳基”系指5员至14员环系统基团，其包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选氮、氧及硫的杂原子以及至少一个芳族环。出于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合的或桥接的环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地经氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烃基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、啶基、噁二唑基、2-噁氮呯基、噁唑基、环氧乙烃基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。“杂芳氧基”系指经由氧键(-O-)结合至分子剩余部分的杂芳基。“杂芳基氨基”系指经由氮键(-NRa-，其中Ra为H或C1-C6烃基)结合至分子剩余部分的杂芳基。除非说明书中另有特别说明，否则杂芳基、杂芳基氧基和/或杂芳基氨基任选地被取代。
“N-杂芳基”系指含有至少一个氮的如上文定义的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点系经由杂芳基中的氮原子达成。除非说明书另有特别说明，否则N-杂芳基任选地被取代。
“杂芳基烃基”系指式-RbRf的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rf为如上文定义的杂芳基。除非说明书另有特别说明，否则杂芳基烃基任选地被取代。
“杂芳基烃氧基”系指式-ORbRf的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rf为如上文定义的杂芳基，且若杂芳基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在氮原子上连接至烃基。除非说明书中另有特别说明，否则杂芳基烃氧基任选地被取代。
“杂芳基烃基氨基”系指式-NRcRbRf的基团，其中Rb为如上文定义的亚烃基链且Rf为如上文定义的杂芳基，且若杂芳基为含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子上连接至烃基，且Rc为H或C1-C6烃基。除非说明书中另有特别说明，否则杂芳基烃氧基任选地被取代。“羟基烃基”系指包含至少一个羟基取代基的烃基。-OH取代基可位于伯碳、仲碳或叔碳上。除非说明书中另有特别说明，否则羟基烃基任选地被取代。“羟基烃基氨基”为包含至少一个-OH取代基的烃基氨基，其位于伯碳、仲碳或叔碳原子上。除非说明书中另有特别说明，否则羟基烃基氨基任选地被取代。
“硫烃基”系指式-SRa的基团，其中Ra为含有1至12个碳原子的如上文定义的烃基。除非说明书另有特别说明，否则硫烃基任选地被取代。
本文所用的术语“取代”意指任何上述基团(例如烃基、亚烃基、烃基环烃基、烃氧基、脒基烃氧基、胍基烃氧基、烃基羰基氨基烃氧基、杂环基烃氧基、杂芳基烃氧基、氨基烃氧基、烃氧基烃基、烃氧羰基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基氨基、胍基烃基氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基烃氧基、烃基氨基烃氧基芳氧基、烃基氨基、烃基羰基氨基、烃基氨基烃基、氨基羰基、烃基氨基羰基、烃基羰基氨基烃氧基、氨基羰基烃基、氨基羰基环烃基烃基、硫烃基、芳基、芳烃基、芳基烃氧基、芳基烃基氨基、羧基烃基、氰基烃基、环烃基、环烃氧基、环烃基氨基、氰基环烃基、环烃基氨基羰基、环烃基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、N-杂环基、杂环基烃基、杂环基烃氧基、杂环基烃基氨基、杂芳基、N-杂芳基、杂芳基烃基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃基氨基、羟基烃基氨基和/或羟基烃基)，其中至少一个氢原子连至非氢原子的键置换，诸如但不限于：卤素原子，诸如F、Cl、Br及I；诸如羟基、烃氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫烃基、砜基、磺酰基及亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烃基胺、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺及烯胺的基团中的氮原子；诸如三烃基硅烃基、二烃基芳基硅烃基、烃基二芳基硅烃基及三芳基硅烃基的基团中的硅原子；及各种其他基团中的其他杂原子。「取代”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子经由高阶键(例如双键或三键)置换为杂原子，诸如氧基、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙及腈的基团中的氮。举例而言，“取代”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子置换为-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg及-SO2NRgRh。“取代”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子置换为-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh。在上文中，Rg和Rh为相同或不同的且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。“取代”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子置换为连至以下基团的键：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧基、硫酮基、卤基、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。另外，各上述取代基还可任选地被一个或多个上述取代基取代。
“亲电子试剂”或“亲电子部分”为能够与亲核试剂(例如具有孤独电子对、负电荷、部分负电荷和/或过量电子的部分，例如-SH基团)反应的任何部分。亲电子试剂典型地缺乏电子或包含缺乏电子的原子。在某些实施方式中，亲电子试剂含有正电荷或部分正电荷，具有含有正电荷或部分正电荷的共振结构，或为其中电子的离域化或极化引起一个或多个原子含有正电荷或部分正电荷的部分。在一些实施方式中，亲电子试剂包含共轭双键，例如α,β-不饱和羰基或α,β-不饱和硫羰基化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”系指本文所述化合物足以产生如下文定义的预定应用(包括但不限于疾病治疗)的量。治疗有效量可根据以下而改变：预定治疗应用(体内)，或所治疗的个体及疾病病状，例如个体的体重及年龄、疾病病状的严重程度、给药方式及其类似因素，治疗有效量容易由一般本领域普通技术人员确定。该术语还适用于诱导目标细胞产生特定反应(例如降低血小板黏着性和/或细胞迁移)的剂量。特定剂量将根据以下而变化：所选的特定化合物、所依循的给药方案、其是否与其他化合物组合施用、给药时序、其所施用的组织，和运载其的实体递送系统。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“进行治疗(treating)”系指相对于疾病、病症或医学病状而言，获得有益或所要结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的行动。治疗益处意指所治疗的潜在病症根除或改善。又，治疗益处经由与潜在病症有关的一种或多种生理学症状的根除或改善而产生，从而在个体中观测到改善，然而个体可能仍罹患潜在病症。在某些实施方式中，就预防益处而言，组合物系在个体出现特定疾病的风险时施用个体，或在报导疾病的一种或多种生理学症状时施用个体，即使此疾病的诊断可能尚未进行。
如本文所用的术语“治疗作用”包涵如上文所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或排除疾病或病状的出现；延迟或排除疾病或病状的症状发作；减缓、中断或逆转疾病或病状的进展，或其任何组合。
如本文所用，术语“共给药”、“组合给药”及其文法等效语包涵将两种或两种以上药剂施用动物，包括人，使得药剂与/或其代谢物均同时存在于个体中。共给药包括以分别的组合物同时施用、以分别的组合物在不同时间施用，或以其中两种药剂均存在的组合物施用。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”系指保留游离碱的生物有效性及特性、在生物学上或在其他方面无不良反应的那些盐，其由以下形成：无机酸，诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物；及有机酸，诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷胺磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及其类似物。
“药物可接受的碱加成盐”系指保留游离酸的生物有效性及特性、在生物学上或其他方面无不良反应的那些盐。这种盐系由无机碱或有机碱与游离酸加成而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐及其类似物。优选地无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺及叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺及碱离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苄苯乙胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基萄糖胺、可可碱(theobromine)、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂及其类似物。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
术语“拮抗剂”与“抑制剂”可互换使用，且其系指化合物，其具有抑制靶蛋白(诸如KRAS、HRAS或NRAS G12C)的生物功能的能力(无论通过抑制该蛋白质的活性或表达)。因此，术语“拮抗剂”及“抑制剂”系在靶蛋白的生物学作用的背景下定义。虽然本文中的优选的拮抗剂与标靶特异性相互作用(例如结合至标靶)，但此定义还特别包括通过与靶蛋白为其中一成员的信号转导路径中的其他成员相互作用来抑制靶蛋白的生物活性的化合物。拮抗剂所抑制的生物活性优选地与肿瘤的发展、生长或扩散有关。
如本文所用，术语“激动剂”系指化合物具有起始或增强靶蛋白的生物功能的能力，无论通过抑制目标蛋白的活性或表达。因此，术语“激动剂”系在靶多肽的生物学作用的背景下定义。虽然本文中的优选的激动剂与标靶特异性相互作用(例如结合至标靶)，但此定义还特别包括通过与靶多肽为其中一成员的信号转导路径中的其他成员相互作用来起始或增强靶多肽的生物活性的化合物。
如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”系指生物学、药物或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机分子或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素，或化学治疗性化合物。可合成各种化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。另外，各种天然来源可提供供筛选的化合物，诸如植物或动物性萃取物，及其类似物。
“信号转导”为一种过程，在此过程中，刺激性或抑制性信号传递至细胞内而引发细胞内反应。信号转导路径调节剂系指调节与相同特定信号转导路径对应的一种或多种细胞性蛋白质的活性的化合物。调节剂可增强(激动剂)或抑止(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”系指适用于治疗赘生性病状的任何药剂。一类抗癌剂包含化学治疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法将一种或多种化学治疗药物与/或其他药剂施用癌症患者，所述方法包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、颊内或吸入或以栓剂形式施用。
术语“细胞增殖”系指细胞数目因分裂而变化的现象。此术语还包涵细胞形态依照增殖信号而变化(例如尺寸增大)的细胞生长。
术语“选择性抑制”系指生物活性剂，系指与脱靶信号传导活性相比，经由与标靶直接或间接相互作用而能够优先降低标靶信号传导活性的药剂。
“个体”系指动物，诸如哺乳动物，例如人。本文所述方法可适用于人治疗应用与兽医学应用。在一些实施方式中，个体为哺乳动物，且在一些实施方式中，个体为人。
“哺乳动物”包括人以及驯养动物(诸如实验室动物与家用宠物(例如猫、犬、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))，与非驯养动物，诸如野生生物及其类似物。
“放射疗法”意指使用从业者已知的常规方法及组合物使个体暴露于辐射体，诸如发射α粒子的放射性核素(例如锕及钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射体(亦即β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89及钐-153-EDTMP，或高能辐射，包括(不限于)X射线、γ射线及中子。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”系指适用于治疗赘生性病状的任何药剂。一类抗癌剂包含化学治疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法将一种或多种化学治疗药物与/或其他药剂施用于癌症患者，所述方法包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、颊内或吸入或以栓剂形式施用。
“前药”意指可在生理条件下转化或通过溶剂分解而转化为本文所述的生物学活性化合物(例如结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”系指药物可接受的生物学活性化合物前驱物。在一些方面中，前药当施用于个体时无活性，但在体内通过例如水解而转化为活性化合物。前药化合物通常提供哺乳动物生物体中的溶解性、组织兼容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页,21-24(Elsevier,Amsterdam)。前药的论述提供于Higuchi,T.等人,"Pro-drugs as Novel DeliverySystems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷,及Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987，两者均以全文引用的方式并入本文中。术语“前药”还意欲包括任何共价键结的载剂，当此前药施用哺乳动物个体时，其使活性化合物在体内释放。如本文所述，活性化合物的前药典型地通过修饰存在于活性化合物中的官能基、使得修饰处可以常规操作或在体内分裂而产生母体活性化合物来制备。前药包括其中羟基、氨基或氢硫基键结至任何基团的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物个体时，此基团分裂而分别形成自由羟基、自由氨基或自由氢硫基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯，或胺官能基的乙酰胺、甲酰胺及苯甲酰胺衍生物，及其类似物。
术语“体内”系指在个体体内发生的事件。
本文公开的本发明还意欲包涵经同位素标记的结构(I)的所有药物可接受的化合物，其中一个或多个原子置换为具有不同原子质量或质量数的原子。可并入所公开化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。这种经放射性标记的化合物可适用于通过特性化例如作用位点或方式或对药理学重要作用位点的结合亲和力而有助于确定或测量化合物的有效性。结构(I)的某些同位素标记化合物(例如合并放射性同位素的那些物)适用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳14(亦即14C)由于其容易合并及容易检测而尤其适用于此目的。
较重同位素(诸如氘，亦即2H)取代可因代谢稳定性较大而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低，且因此在一些情况下为优选的。
正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O及13N)取代可适用于正电子发射断层摄影(PET)研究以便检查基质受体占有率。同位素标记的结构(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与下文所述的制备及实例所述类似的方法，使用适当同位素标记试剂代替先前所用的未标记试剂来制备。
本文公开的本发明还意欲包涵所公开化合物的体内代谢产物。这种产物可由例如所施用的化合物经氧化、还原、水解、酰胺化、酯化及其类似方式产生，主要归因于酶促方法。因此，本发明包括通过包含以下的方法产生的化合物：将本发明化合物施用于哺乳动物历时足以产生其代谢产物的时间段。这种产物典型地如下加以鉴别：将本发明的放射性标记的化合物以可检测的剂量施用于动物，诸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴，或施用于人，允许代谢发生足够长的时间，且自尿、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。
“稳定化合物”及“稳定结构”意指稳固性足以经受得住适用的纯度自反应混合物中分离和配制成有效治疗剂的化合物。
结晶通常产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”系指包含一个或多个本发明化合物分子与溶剂分子的聚集物。在一些实施方式中，溶剂为水，在此情况下，溶剂化物为水合物。或者，在其他实施方式中，溶剂为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及其类似物，以及相应溶剂化形式。在一些方面中，本发明化合物为真实的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物仅保留不定的水或为水与一些不定溶剂的混合物。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能存在或可能不存在，且该描述包括其中该事件或情况存在的情形及其中该事件或情况不存在的情形。举例而言，“任选地取代的芳基”意指芳基可取代或可未取代的且该描述包括取代的芳基与未取代的芳基。
“药物组合物”系指本发明化合物与此项技术中公认的介质的配制物，此介质用于将生物学活性化合物递送至哺乳动物，例如人。此介质包括用于其的所有药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
“药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括(不限于)美国食品与药物管理局(theUnited States Food and Drug Administration)已批准的可为用于人或驯养动物中所接受的任何佐剂、载剂、赋形剂、滑动剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，就氨基酸的绝对立体化学构型而言，其定义为(R)-或(S)-，或定义为(D)-或(L)-构型。本发明意欲包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式。光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如层析及分步结晶)解析而得。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括自适合光学纯前驱物进行手性合成，或使用例如手性高压液相层析(HPLC)解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述化合物含有烯系双键或几何不对称性的其他中心时，除非另有说明，否则希望所述化合物包括E型与Z型几何异构体。同样，还希望包括所有互变异构形式。
本发明包括本发明化合物的各种旋转异构体及构型限制状态。还包括阻转异构体，其为因围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中由于空间张力或其他原因所致的能量差产生高足以允许个别构象异构体分离的旋转障壁。举例而言，本发明的某些化合物可以阻转异构体混合物形式存在或经纯化或增浓以便以一种阻转异构体存在。以阻转异构体形式存在的化合物的非限制实例包括以下化合物：
“立体异构体”系指由相同原子经相同键键结而组成的化合物，但其具有不可互换的不同三维结构。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，“对映异构体”系指分子彼此间为不可重迭镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”系指质子自分子中的一个原子转移至同一分子中的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文使用的化学命名方案及结构图为使用ACD/命名9.07版软件程序和/或ChemDraw Ultra 11.0.1版软件命名程序(CambridgeSoft)的I.U.P.A.C.命名法系统的修改形式。对于本文使用的复杂化学名称而言，取代基的名称典型地位于其所连接的基团之前。举例而言，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除下文所述外，在本文化学结构图中已标识出所有键，但有些碳原子上的所有键假定键合至足以补满化合价的氢原子。
化合物
在一个方面中，本发明提供能够选择性结合至且/或调节G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的化合物。所述化合物可通过与氨基酸反应而调节G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质。虽然不希望受理论束缚，但本申请人相信，在一些实施方式中，本发明的化合物通过与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的位置12上的半胱氨酸形成共价键而选择性地与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质反应。本发明化合物通过结合至胱氨酸12而可将G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS的开关II锁定成无活性阶段。此无活性阶段可不同于针对GTP及GDP所结合的KRAS、HRAS或NRAS所观测的阶段。本发明的一些化合物还可能够干扰开关I构象。本发明的一些化合物可有利于所结合的KRAS、HRAS或NRAS结合至GDP，而非GTP，且因此将KRAS、HRAS或NRAS隔离成无活性的KRAS、HRAS或NRAS GDP状态。由于结合至KRAS、HRAS或NRAS的效应子对开关I及II的构型高度敏感，因此这种化合物的不可逆结合可干扰KRAS、HRAS或NRAS下游信号传导。
如上文所述，在本发明的一个实施方式中，提供具有G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质调节剂活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：
或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中：
A为CR1、CR2b、NR7或S；
B为键、CR1或CR2c
G1及G2各自独立地为N或CH；
W、X及Y各自独立地为N、NR5或CR6；
Z为键、N或CR6，或当Y为C＝O时，Z为NH；
L1为键或NR7；
L2为键或亚烃基；
R1为H、氰基、卤基、CF3、C1-C6烃基、C1-C6烃基氨基、C3-C8环烃基、C1-C6烯基或C3-C8环烯基、杂环基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基或芳基；
R2a、R2b及R2c各自独立地为H、卤基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂芳基或芳基；
R3a及R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R3a与R3b连接以形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R4a与R4b连接以形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；
R5每次出现时独立地为H、C1-C6烃基或连至L1的键；
R6每次出现时独立地为H、氧基、氰基、氰基烃基、氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、-CO2NRaRb(其中Ra及Rb各自独立地为H或C1-C6烃基，或Ra与Rb连接以形成碳环或杂环)、烃基氨基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基、脒基烃氧基、脒基烃基氨基、胍基烃基、胍基烃氧基、胍基烃基氨基、C1-C6烃氧基、氨基烃氧基、烃基羰基氨基烃氧基、C1-C6烃基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烃氧基、杂环基氨基、杂环基烃基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烃氧基、杂芳基氨基、杂芳基烃基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基烃基氨基、芳基烃氧基或连至L1的键；
R7为H或C1-C6烃基；
m1及m2各自独立地为1、2或3；
表示单键或双键，以便满足所有价数；及
E为亲电子部分，其能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12的半胱氨酸残基形成共价键，
其中W、X、Y或Z中至少一个为CR6，其中R6为连至L1的键，且
条件为若R1、R2a、R2b及R2c皆独立选自H及卤基，则X与Z均为N且R3a、R3b、R4a或R4b中至少一个不为H，以及条件为若R1为吡啶基，则R2a、R2b或R2c中至少一个不为H。
在化合物(I)的一些其他实施方式中：
A为CR1、CR2b、NR7或S；
B为键、CR1或CR2c
G1及G2各自独立地为N或CH；
W、X及Y各自独立地为N、NR5或CR6；
Z为键、N或CR6a，或当Y为C＝O时，Z为NH；
L1为键或NR7；
L2为键或亚烃基；
R1为杂环基、杂芳基或芳基；
R2a、R2b及R2c各自独立地为H、卤基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂芳基或芳基；
R3a及R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R3a与R3b连接以形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R4a与R4b连接以形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；
R5每次出现时独立地为H、C1-C6烃基或连至L1的键；
R6每次出现时独立地为H、氧基、氰基、氰基烃基、氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、-CO2NRaRb(其中Ra及Rb各自独立地为H或C1-C6烃基，或Ra与Rb连接以形成碳环或杂环)、烃基氨基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基、脒基烃氧基、脒基烃基氨基、胍基烃基、胍基烃氧基、胍基烃基氨基、C1-C6烃氧基、氨基烃氧基、烃基氨基烃氧基、烃基羰基氨基烃氧基、C1-C6烃基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烃氧基、杂环基氨基、杂环基烃基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烃氧基、杂芳基氨基、杂芳基烃基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基烃基氨基、芳基烃氧基或连至L1的键；
R6a为H、烃基或连至L1的键；
R7为H或C1-C6烃基；
m1及m2各自独立地为1、2或3；
表示单键或双键，以便满足所有价数；及
E为亲电子部分，其能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12的半胱氨酸残基形成共价键，
其中W、X、Y或Z中至少一个为CR6，其中R6为连至L1的键或W、X或Y中至少一个为NR5，其中R5为连至L1的键，及
条件为若R1为吡啶基，则R2a、R2b或R2c中至少一个不为H。
在一些前述实施方式中，R1为芳基。在其他实施方式中，R1为杂环基。在其他实施方式中，R1为杂芳基，条件为若R1为吡啶基，则R2a、R2b或R2c中至少一个不为H。在一些其他实施方式中，C1-C6卤代烃基为CF3。
在结构(I)化合物的一些实施方式中，W与X之间的键为双键。在其他实施方式中，Y与Z之间的键为双键。在更多实施方式中，A与B之间的键为双键。在其他更多实施方式中，W与X、Y与Z及A与B之间的键各自为双键。
在一些其他实施方式中，Z为键、N或CR6。在一些实施方式中，Z为键、N或CR6a，其中R6a为H、烃基或连至L1的键。在其他实施方式中，若Y为C＝O，则Z为NH。
在上述结构(I)化合物的一些更多实施方式中：
A为CR1、CR2b、NR7或S；
B为键、CR1或CR2c
G1及G2各自独立地为N或CH；
W、X及Y各自独立地为N、NR5或CR6；
Z为键、N或CR6；
L1为键或NR7；
L2为键或亚烃基；
R1为H、氰基、卤基、杂环基、杂芳基、芳氧基或芳基；
R2a、R2b及R2c各自独立地为H、卤基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基C3-C8环烃基或芳基；
R3a及R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R3a与R3b连接以形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R4a与R4b连接以形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；
R5及R7各自独立地为H或C1-C6烃基；
R6每次出现时独立地为H、氧基、氰基、氰基烃基、氨基、氨基羰基、烃基氨基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基或连至L1的键；
m1及m2各自独立地为1、2或3；
表示单键或双键，以便满足所有价数；及
E为亲电子部分，其能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12的半胱氨酸残基形成共价键，
其中W、X、Y或Z中至少一个为CR6，其中R6为连至L1的键，且
条件为若R1、R2a、R2b及R2c皆独立选自H及卤基，则X与Z均为N且R3a、R3b、R4a或R4b中至少一个不为H，且条件为若R1为吡啶基，则R2a、R2b或R2c中至少一个不为H。
在上述结构(I)化合物的一些其他实施方式中：
A为CR2b、NR7或S；
B为键或CR2c
G1及G2各自独立地为N或CH；
W、X及Y各自独立地为N、NR5或CR6；
Z为键、N或CR6；
L1为键或NR7；
L2为键或亚烃基；
R1为氰基、C1-C6烃基、C1-C6烃基氨基、C3-C8环烃基、C1-C6烯基或C3-C8环烯基、杂环基或芳基；
R2a、R2b及R2c各自独立地为H、卤基、C1-C6烃基或C3-C8环烃基；
R3a及R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基；或R3a与R3b连接以形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基；或R4a与R4b连接以形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；
R5及R7各自独立地为H或C1-C6烃基；
R6每次出现时独立地为H、氰基、氨基、烃基氨基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基或连至L1的键；
m1及m2各自独立地为1、2或3；
表示单键或双键，以便满足所有价数；及
E为亲电子部分，其能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12的半胱氨酸残基形成共价键，
其中W、X或Y中至少一个为CR6，其中R6为连至L1的键。
在上述结构(I)化合物的其他实施方式中，R1为H、氰基、卤基、杂环基、杂芳基、芳氧基或芳基。
E的结构不受特别限制，条件为其能够与亲核试剂(诸如KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12上的半胱氨酸残基)形成共价键。因此，能够与亲核试剂反应(例如通过形成共价键)的部分是优选的。在某些实施方式中，E能够以共轭加成方式(例如1.4-共轭加成)与适当反应性亲核试剂反应。在一些实施方式中，E包含共轭π键，使得电子的离域作用产生至少一个具有正电荷、部分正电荷或极化键的原子(例如碳原子)。在其他实施方式中，E包含一个或多个键，其中形成键的两个原子的电负性充分不同，使得部分正电荷(例如通过键极化)存在于原子之一(例如碳原子)上。包含与此项技术中已知的各种离去基团连接的碳-卤素键、碳-氧键或碳键的E部分为这种E部分的实例。
在某些上述实施方式中，E具有以下结构：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；及
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基。
在某些实施方式中，若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环。
在一些前述实施方式中，Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-。
在一些其他上述实施方式中，Q为-C(＝NR8')-，其中R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R8'为H。在其他实施方式中，R8'为-CN。在其他实施方式中，R8'为-OH。
在一些实施方式中，化合物具有以下结构(I')：
其中R'为R1且R"为R2c或R'为H且R"为R1。
在其他实施方式中，化合物具有以下结构(I'a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基；及
R'为R1且R”为R2c或R'为H且R”为R1。
在化合物(I'a)的一些前述实施方式中，Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-。
在化合物(I'a)的一些其他上述实施方式中，Q为-C(＝NR8')-，其中R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R8'为H。在其他实施方式中，R8'为-CN。在其他实施方式中，R8'为-OH。
在上述化合物的更多实施方式中，化合物具有以下结构(I'b)、(I'c)、(I'd)或(I'e)中的一个：
在上述化合物的更多实施方式中，化合物具有以下结构(I'f)、(I'g)、(I'h)或(I'i)中的一个：
在结构(I'f)、(I'g)、(I'h)或(I'i)化合物的一些实施方式中，R1为芳基且R2c及R2b独立选自H及卤基，例如在一些其他实施方式中，R1为芳基且R2c及R2b独立选自卤基。
在不同实施方式中，化合物具有以下结构(I'j)、(I'k)、(I'l)或(I'm)中的一个：
在结构(I'j)、(I'k)、(I'l)或(I'm)化合物的一些实施方式中，R1为芳基且R2a及R2b独立选自H及卤基，例如在一些其他实施方式中，R1为芳基且R2a及R2b独立选自卤基。
在其他实施方式中，化合物具有以下结构(I")：
其中R'为R1且R"为R2c或R'为H且R"为R1。举例而言，在一些实施方式中，化合物具有以下结构(I"a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基；及
R'为R1且R"为R2c或R'为H且R"为R1。
在化合物(I"a)的一些前述实施方式中，Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-。
在化合物(I"a)的一些其他上述实施方式中，Q为-C(＝NR8')-，其中R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R8'为H。在其他实施方式中，R8'为-CN。在其他实施方式中，R8'为-OH。
在其他实施方式中，化合物具有以下结构(I"b)、(I"c)、(I"d)或(I"e)中的一个：
在其他实施方式中，化合物具有以下结构(I"f)、(I"g)、(I"h)或(I"i)中的一个：
在一些不同实施方式中，化合物具有以下结构(I"j)、(I"k)、(I"l)或(I"m)中的一个：
在其他各种实施方式中，化合物具有以下结构(I"')：
其中A为NH或S。
举例而言，在一些实施方式中，化合物具有以下结构(I"'a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；及
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基；及
A为NH或S。
在化合物(I"'a)的一些前述实施方式中，Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-。
在化合物(I"'a)的一些其他上述实施方式中，Q为-C(＝NR8')-，其中R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R8'为H。在其他实施方式中，R8'为-CN。在其他实施方式中，R8'为-OH。
在其他实施方式中，化合物具有以下结构(I"'b)、(I"'c)、(I"'d)或(I"'e)中的一个：
在更多实施方式中，化合物具有以下结构(I"'f)、(I"'g)、(I"'h)或(I"'i)中的一个：
在上述某些任何实施方式中，G1或G2中至少一个为N。在其他实施方式中，W、X或Y中至少一个为N或NR5。在其他实施方式中，W、X或Y中至少一个为N且W、X或Y中至少一个为CR6。举例而言，在一些实施方式中，W、X或Y中的两者为N且W、X或Y中的一个为CR6。
在一些实施方式中，W、X或Y中的至少一个为N或NR5，其中R5为连至L1的键。在一些其他实施方式中，W、X或Y中的至少一个为N或CR6，其中R6为连至L1的键。
举例而言，在一些不同实施方式中，化合物具有以下结构中的一个：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；及
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基。
在结构(I'n)、(I'o)或(I'p)的化合物的一些实施方式中，R1为芳基或杂芳基且R2a及R2b独立选自H及卤基，例如在一些其他实施方式中，R1为芳基或杂芳基且R2a及R2b独立选自卤基，诸如氯及氟。在一些实施方式中，R1为芳基或杂芳基，R2a为氯且R2b为氟。在其他实施方式中，R1为芳基或杂芳基，R2a或R2b中的一个为卤基，诸如氯或氟，且R2a或R2b中的另一个为H。在上述其他实施方式中，R6为H、氰基、氰基烃基、氨基或C1-C6烃基。
在其他不同实施方式中，W与X、Y与Z之间的键均为单键。举例而言，在一些实施方式中，化合物具有以下结构(I""'a)或(I""'b)中的一个：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；及
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基。
在结构(I""'a)或(I""'b)的化合物的一些实施方式中，R1为芳基或杂芳基且R2a及R2b独立选自H及卤基，例如在一些其他实施方式中，R1为芳基或杂芳基且R2a及R2b独立选自卤基，诸如氯及氟。在一些实施方式中，R1为芳基或杂芳基，R2a为氯且R2b为氟。在其他实施方式中，R1为芳基或杂芳基，R2a或R2b中的一个为卤基，诸如氯或氟，且R2a或R2b中的另一个为H。在上述其他实施方式中，R6为H、氰基、氰基烃基、氨基或C1-C6烃基。
在更多任何上述实施方式中，E具有以下结构：
其中：
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；及
R9及R10各自独立地为H、氰基、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环。
在一些前述实施方式中，Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-。
在一些其他上述实施方式中，Q为-C(＝NR8')-，其中R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R8'为H。在其他实施方式中，R8'为-CN。在其他实施方式中，R8'为-OH。
在其他任何上述实施方式中，E具有以下结构：
其中：
Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；及
R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基。
在本文描述的任何化合物的一些实施方式中，C1-C6卤代烃基为CF3(例如，当R2a、R2b或R2c中的一个或多个为C1-C6卤代烃基时)。
在一些实施方式中，m1为1。在其他实施方式中，m1为2。在更多实施方式中，m1为3。在不同实施方式中，m2为1。在一些其他实施方式中，m2为2。在更多实施方式中，m2为3。
在任何上述化合物的一些其他特定实施方式中，m1为1，且m2为1。在其他实施方式中，m1为1且m2为2。在其他实施方式中，m1为2且m2为2。在更多实施方式中，m1为1且m2为3。
在任何上述实施方式中，G1及G2各自独立选自N及CH。在一些实施方式中，G1或G2中的至少一个为N。在一些实施方式中，G1和G2各自为N。在一些实施方式中，G1和G2各自为N且m1及m2各自为2。在一些其他实施方式中，G1或G2中的至少一个为CH。在其他实施方式中，G1和G2各自为CH。
不希望受理论束缚，申请人相信，正确选择R1取代基可在化合物抑制活性(例如针对KRAS、HRAS或NRAS G12C)中起作用。在一些实施方式中，R1为芳基或杂环基(例如杂芳基或脂族杂环基)，其各个任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，R1能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质发生可逆相互作用。在一些实施方式中，R1对于KRAS、HRAS或NRAS具有高亲和力且对于G12C KRAS、HRAS或NRAS具有高特异性。在一些实施方式中，R1能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C发生疏水性相互作用。在一些实施方式中，R1能够与G12C KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的不同残基形成氢键。
在其他上述实施方式中，R1为杂环基、杂芳基或芳基。
在某些上述任何实施方式中，R1为芳基。举例而言，在一些实施方式中，R1为苯基。在其他实施方式中，R1为萘基。在一些这种实施方式中，R1为为未取代的芳基，诸如为未取代的苯基或为未取代的萘基。在其他实施方式中，R1被一个或多个取代基取代。在一些这种实施方式中，取代基选自卤基、氰基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基及C3-C8环烃基。在其他更多特定实施方式中，取代基选自氟、氯、溴、羟基、甲氧基及环丙基。
在其他实施方式中，R1取代基选自卤基、氰基、氰基C1-C6烃基、氰基C3-C8环烃基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃基环烃基、C2-C6炔基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6烃基氨基、C1-C6烃基羰基氨基、C1-C6羟基烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基烃基、氨基砜、氨基羰基、氨基羰基C1-C6烃基、氨基羰基C3-C8环烃基、C1-C6烃基氨基羰基、C3-C8环烃基氨基羰基、C3-C8环烃基烃基及C3-C8环烃基、C3-C8稠合的环烃基及杂芳基。
在其他实施方式中，R1取代基选自氟、氯、溴、氰基、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氨基羰基及环丙基。
在更多实施方式中，R1取代基选自氟、氯、溴、氰基、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氨基羰基及环丙基。
在某些实施方式中，R1具有以下结构中的一个：
在其他前述实施方式中，R1具有以下结构中的一个：
在其他实施方式中，R1具有以下结构中的一个：
在一些上述任何不同实施方式中，R1为杂芳基。在某些实施方式中，R1包含氧、硫、氮或其组合。在一些这种实施方式中，R1包含硫或氮。在某些实施方式中，R1为噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹啉酮基、二氢喹啉酮基、四氢喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚满酮基、苯并噻吩基或二氢苯并二氧杂环己烯基。
在一些实施方式中，R1为取代或为未取代的吲唑基。在一些这种实施方式中，吲唑基被一个或多个C1-C6烃基、C1-C6烃氧基和/或卤基取代。举例而言，在一些实施方式中，吲唑基被一个或多个甲基、甲氧基、氯和/或氟基团取代。
举例而言，在一些实施方式中，R1为吡啶基。在一些实施方式中，R1为为未取代的吡啶基，例如为未取代的吡啶-4-基或为未取代的吡啶-3-基。在其他实施方式中，R1为噻吩基。在一些实施方式中，R1为为未取代的噻吩基，例如为未取代的噻吩-2-基。
在其他实施方式中，R1被一个或多个取代基取代。举例而言，在一些实施方式中，取代基选自卤基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基或C2-C6烯基羰基氨基。在一些这种实施方式中，取代基选自卤基及C1-C6烃基。在其他实施方式中，取代基选自氟、氯、氨基及甲基。举例而言，在更特定实施方式中，取代基选自氯及甲基。在其他实施方式中，至少一个R1取代基为氟。
在一些实施方式中，R1具有以下结构中的一个：
在某些实施方式中，R1具有以下结构中的一个：
在一些前述实施方式中，R1具有以下结构中的一个：
在其他实施方式中，R1为脂族杂环基。在一些实施方式中，脂族杂环基包含氧和/或氮。在一些其他实施方式中，R1为吗啉基。举例而言，在一些实施方式中，R1具有以下结构：
在上述各种实施方式中，R1为未取代的。
在一些前述实施方式中，R2a为H。在其他实施方式中，R2a为卤基，例如在一些实施方式中，R2a为氯或氟。在上述其他实施方式中，R2a为C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R2a为C3-C8环烃基，诸如环丙基。
在上述化合物的其他实施方式中，R2b及R2c当存在时为H。在不同实施方式中，R2b及R2c当存在时各自独立地为卤基。在其他实施方式中，R2b当存在时为卤基。在更多实施方式中，R2c当存在时为卤基。在某些上述实施方式中，卤基为氯或氟。
所选择的Q部分典型地系使E的反应性(亦即亲电性)最优化。在某些上述实施方式中，Q为-C(＝O)-。在其他实施方式中，Q为-S(＝O)2-。在更多实施方式中，Q为-NR8C(＝O)-。在更多不同实施方式中，Q为-NR8S(＝O)2-。
在一些刚刚前述的实施方式中，R8为H。在其他这种实施方式中，R8为羟基烃基，例如在一些实施方式中，羟基烃基为2-羟基烃基。
在一些实施方式中，Q为-C(＝NR8')-，其中R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。举例而言，在一些实施方式中，R8'为H。在其他实施方式中，R8'为-CN。在其他实施方式中，R8'为-OH。
在一些上述任一实施方式中，R9或R10中至少一个为H。举例而言，在一些实施方式中，R9和R10各自为H。
在其他上述实施方式中，R10为烃基氨基烃基。在一些这种实施方式中，R10具有以下结构：
在其他实施方式中，R10为羟基烃基，诸如2-羟基烃基。
在上述实施方式的一些其他不同实施方式中，R9与R10连接以形成碳环。举例而言，在一些这种实施方式中，碳环为环戊烯、环己烯或苯环。在其他实施方式中，碳环为环戊烯或环己烯环。在其他实施方式中，碳环为苯环，例如具有以下结构的苯环：
在一些任何上述实施方式中，E为能够与包含G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白质键结的亲电子试剂。在一些实施方式中，亲电子试剂E能够与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质形成不可逆共价键。在一些情况下，亲电子试剂E可与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的位置12上的半胱氨酸残基结合。在上述任何不同实施方式中，E具有以下结构中的一个：
在上述任何其他实施方式中，E具有以下结构中的一个：
在不同实施方式中，E具有以下结构中的一个：
在一些情况下，E具有以下结构中的一个：
其中：
R8为H或C1-C6烃基；
R9为H、氰基或C1-C6烃基，或R9与R10连接以形成碳环；
R10为H或C1-C6烃基或R10与R9连接以形成碳环，及
R10a为H或C1-C6烃基。
在一些实施方式中，E为在一些实施方式中，E为在一些实施方式中，E为
在一些任何上述实施方式中，L1为键。在其他实施方式中，L1为NR7。举例而言，在一些这种实施方式中，R7为C1-C6烃基。在其他实施方式中，L1为NH。
可选择L2以向E基团提供适当空间和/或取向，从而与KRAS、HRAS或NRAS蛋白质形成键。在一些前述实施方式中，L2为键。在其他上述实施方式中，L2为亚烃基。在一些实施方式中，亚烃基被取代。在其他实施方式中，亚烃基为未取代的。举例而言，在一些实施方式中，L2为CH2或CH2CH2。
在某些实施方式中，R3a及R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R4a及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基。
在其他上述实施方式中，R3a及R4a每次出现时独立地为H、-OH、羟基烃基、氰基或氨基羰基且R3b及R4b为H。
在某些其他实施方式中，R3a及R4a为H且R3b及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基。
在任何上述实施方式中，R3a、R3b、R4a或R4b中的至少一个为H。在一些实施方式中，R3a、R3b、R4a和R4b各自为H。
在一些实施方式中，R3a为-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R3b、R4a及R4b为H。
在其他实施方式中，R4a为-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R3a、R3b及R4b为H。
在其他实施方式中，R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环。
在更多实施方式中，R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、羟基烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环。
在其他实施方式中，R3a与R3b连接以形成碳环或杂环。在其他实施方式中，R4a与R4b连接以形成碳环或杂环。
在其他实施方式中，R3a或R4a为氨基羰基。举例而言，在某些实施方式中，氨基羰基为在其他实施方式中，R3a或R4a为氰基。在其他实施方式中，R3a或R4a为-OH。在其他实施方式中，R3a或R4a为羟基烃基，例如羟基甲基。
在一些实施方式中，R6每次出现时独立地为H、氧基、氰基、氰基烃基、氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、-CO2NRaRb(其中Ra及Rb各自独立地为H或C1-C6烃基，或Ra与Rb连接以形成碳环或杂环)、烃基氨基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基、脒基烃氧基、脒基烃基氨基、胍基烃基、胍基烃氧基、胍基烃基氨基、C1-C6烃氧基、氨基烃氧基、烃基羰基氨基烃氧基、C1-C6烃基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烃氧基、杂环基氨基、杂环基烃基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烃氧基、杂芳基氨基、杂芳基烃基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基烃基氨基、芳基烃氧基或连至L1的键；
上述R6部分的各个可被一个或多个取代基取代。举例而言，在一些实施方式中，一个或多个取代基为氨基(例如取代或未取代的)、烃基羰基氨基、羟基、卤代烃基或杂环基(例如取代或未取代的脂族杂环，或取代或未取代的杂芳基)。举例而言，在一些实施方式中，R6部分为C1-C6烃基、C1-C6烃氧基或烃基氨基，其经烃基羰基氨基、羟基、-CN或卤代烃基进一步取代。举例而言，在一些实施方式中，R6具有以下结构中的一个：
其中X为键、-O-或-NR-；各R独立地为H或C1-C6烃基且n整数0至6。
各种不同的R6部分包括于化合物的范畴内。举例而言，在各种实施方式中，R6为H。在其他实施方式中，R6为-CN。在更多实施方式中，R6为甲氧基。
在各种其他实施方式中，R6为氨基烃基、氨基烃氧基或氨基烃基氨基。举例而言，在一些实施方式中，R6具有以下结构：
其中X为键、-O-或-NR-；各R独立地为H或C1-C6烃基且n整数0至6。
在其他实施方式中，R6为脒基烃基、脒基烃氧基、脒基烃基氨基、胍基烃基、胍基烃氧基或胍基烃基氨基。举例而言，在一些实施方式中，R6具有以下结构中的一个：
其中X为键、-O-或-NR-；各R独立地为H或C1-C6烃基且n整数0至6。
在其他实施方式中，R6为杂环基、杂环基氧基、杂环基烃氧基、杂环基氨基、杂环基烃基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烃氧基、杂芳基氨基或杂芳基烃基氨基。举例而言，在一些实施方式中，R6具有以下结构中的一个：
其中X为键、-O-或-NR-；各R独立地为H或C1-C6烃基且n整数0至6。
在一些前述实施方式中，X为N。在其他上述实施方式中，X为N。在其他上述实施方式中，Z为N。在更多实施方式中，X为N且Z为N。
在一些实施方式中，Z为N且Y为N。在其他实施方式中，X为N，Z为N，Y为CR6，其中R6为H且W为CR6，其中R6为连至L1的键。在不同实施方式中，Z为N且Y为CR6，其中R6为H，W为CR6，其中R6为连至L1的键且X为CR6，其中R6为氰基、甲氧基或氨基。
在其他实施方式中，Z为N，X为CR6且R6为氰基，Y为CR6，其中R6为H且W为CR6，其中R6为连至L1的键。
在其他实施方式中，Y为N，Z为N，W为CR6，其中R6为连至L1的键且X为CR6，其中R6为H。
在其他上述实施方式中，Z为键。
在某些实施方式中，Y为NR5。在一些这种实施方式中，R5为C1-C6烃基。在其他实施方式中，R5为H。
在其他实施方式中，X或Y为CR6。在一些这种实施方式中，R6每次出现时独立地为H、氰基、氨基、C1-C6烃氧基或连至L1的键。在一些其他这种实施方式中，R6为H。在其他实施方式中，R6为C1-C6烃氧基。在其他实施方式中，R6为氰基。在更多实施方式中，R6为甲氧基。在其他实施方式中，R6为氨基。
在各种不同实施方式中，化合物具有下表1中所列的结构中的一个：
表1
代表性化合物
*[M+Na]+
+[M-H]-
#[M]
分别制备表1中的化合物且通过质谱法和/或1H NMR分析。实验质谱数据包括于上表1中。例示性合成程序更详细地描述于下文及实例中。可用以制备化合物的一般方法提供于下文中且表示于上表1中。
应了解，在本说明书中，所绘化学式的取代基和/或变量仅在可以产生稳定化合物时才容许进行组合。
本领域技术人员还应了解，在制备本文所述化合物的方法中，可能需要通过适合保护基保护中间物化合物的官能基。这种官能基包括但不限于羟基、氨基、巯基及羧酸。适用于羟基的保护基包括三烃基硅烃基或二芳基烃基硅烃基(例如叔丁基二甲基硅烃基、叔丁基二苯基硅烃基或三甲基硅烃基)、四氢吡喃基、苯甲基及其类似基团。适用于氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苯甲氧羰基及其类似基团。适用于氢硫基的保护基包括-C(O)-R"(其中R"为烃基、芳基或芳基烃基)、对甲氧苯甲基、三苯甲基及其类似基团。适用于羧酸的保护基包括烃基、芳基或芳基烃基酯。可任选地根据本领域普通技术人员已知及如本文所述的标准技术添加或移除保护基。保护基的用法已详细描述于Green,T.W.及P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wiley。如本领域普通技术人员所了解，保护基还可为聚合物树脂，诸如王氏(Wang)树脂、林克(Rink)树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
还如本领域技术人员所了解，虽然本发明化合物的这种经保护衍生物可能本身不具有药理学活性，但是其可施用哺乳动物且在体内代谢之后形成具有药理学活性的本发明化合物。这种衍生物因此可描述成“前药”。本发明范畴内包括本发明化合物的所有前药。
此外，以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物可通过本领域普通技术人员已知的方法、使用适当无机或有机碱或酸处理，转化为其药物可接受的盐。本发明化合物的盐可通过标准技术转化为其游离碱或酸形式。
以下一般反应流程说明制备结构(I)化合物或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体的例示性方法：
其中R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、G1、G2、L1、L2、m1、m2、A、B、W、X、Y、Z及E如上文定义。为便于说明，下文多个流程说明“R2”部分。R2部分意欲包括R2a、R2b或R2c中的任意一个。应了解，本领域普通技术人员能够通过类似方法或通过将本领域普通技术人员已知的其他方法组合来制备这种化合物。本领域普通技术人员还了解，通过使用适当起始组分且需要时修改合成参数，能够以类似于下文所述的方式制备下文未特别说明的其他结构(I)化合物。一般而言，起始组分可获自诸如以下来源：Sigma Aldrich,Lancaster Synthesis,Inc.,Maybridge,Matrix Scientific,TCI,及Fluorochem USA等，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure，第5版(Wiley，2000年12月))或如本发明中所述制备。
一般反应流程1
结构(I)化合物的实施方式(例如化合物A-7)可根据一般反应流程1(“A”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程1中所示，结构A-1化合物可购自商业来源或根据一般本领域普通技术人员熟知的方法制备。A-1在铃木条件下反应而产生A-2。结构A-2化合物与其他适合试剂(诸如乙酸甲脒或原甲酸三甲酯)产生结构A-3的喹唑啉。A-3在适当条件(例如SOCl2、POCl3/PCl5或POCl3)下氯化而产生氯喹唑啉A-4。A-4与经适当保护的杂环在碱性条件下反应，产生A-5。适当保护基包括丁氧羰基(BOC)，如一般反应流程1中所描绘；以及此项技术中已知的其他保护基。脱除A-5保护基，随后用酸氯化物(或磺酰氯)或酸及适当活化试剂进行酰基化，产生A-7。
一般反应流程2
或者，结构(I)化合物的实施方式(例如化合物A-7)可根据一般反应流程2(“方法B”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中定义。结构A-1化合物如上文所述制备或购买。用甲酰胺或其他适合试剂(诸如乙酸甲脒或原甲酸三甲酯)处理A-1，产生结构B-1的喹唑啉。B-1随后可氯化而产生B-2且与经适当保护的杂环在碱性条件下反应而产生如上文针对方法A所述的B-3。随后进行铃木偶合，产生A-5，A-5可如上文方法A中所述转化为A-7。
一般反应流程3
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物C-6)可根据一般反应流程3(“方法C”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程3中所示，可购自商业来源或根据熟知程序制备的结构C-1化合物与甲苯磺酰基肼反应而产生C-2。用适当试剂(诸如亚硫酰氯)将C-2氯化，则产生C-3，C-3可经适当保护的杂环(PG＝保护基或C1-C6烃基)在碱性条件下反应而产生吲唑C-4。在THF/H2O中通过氢氧化钠处理而将C-4中的甲苯磺酰基移除，产生C-5。移除氮保护基及如方法A中所述进行酰基化或硫代酰基化，则产生所要的化合物C-6。
一般反应流程4
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物D-9)可根据一般反应流程4(“方法D”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程4中所示，苯甲醛D-1在还原性胺化条件下处理，产生D-2。形成经甲苯磺酰基保护的胺(D-3)，随后用适当刘易斯酸(例如AlCl3)处理，产生异喹啉D-4。用间氯过苯甲酸(mCPBA)将D-4氧化，产生D-5，D-5可通过适当试剂(诸如POCl3)处理而氯化。氯化物D-6随后以类似于针对方法B所述的方式处理，产生D-9。
一般反应流程5
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物E-9)可根据一般反应流程5(“方法E”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程5中所示，可购自商业来源或经由熟知程序制备的苯胺E-1可与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应而产生E-2。E-2随后可在适当高沸点溶剂(例如Ph2O)中通过加热而环化，产生喹啉酮E-3。将E-3皂化，随后进行脱羧，分别产生E-4及E-5。E-5随后以类似于针对方法B所述的方式处理，产生E-9。
一般反应流程6
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物F-6)可根据一般反应流程6(“方法F”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程6中所示，A-1通过尿素处理而环化为喹唑啉二酮F-1。通过POCl3处理而使F-1氯化，随后与经保护的杂环反应，分别产生F-2及F-3。通过G-3与LG-R6的SNAr反应而连接R6取代基，其中LG为适当离去基团。举例而言，在R6为氰基或烃氧基的情况下，LG为钠或另一适当作用部分。随后可利用上文关于方法B所述的一般程序产生F-6。
一般反应流程7
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物G-4)可根据一般反应流程7(“方法G”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程7中所示，苯胺E-1在铃木条件下处理以连接R-1取代基。G-1随后在甲苯中与经适当取代的不饱和酯一起加热而产生G-2。G-2环化为羟基喹啉G-3系通过在高沸点溶剂(例如Ph2O)中加热适当时间量而产生。随后依循方法A中所述的一般程序，产生G-4。
一般反应流程8
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物H-3)可根据一般反应流程8(“方法H”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。参见一般反应流程8，噻吩并嘧啶H-1可根据熟知程序制备或购自商业来源。H-1在碱性条件下经适当保护的杂环处理，产生H-2。随后脱除保护基，随后根据上述程序进行酰基化或硫代酰基化，产生H-3。
一般反应流程9
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物I-4)可根据一般反应流程9(“方法I”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。参见一般反应流程9，喹唑啉I-1可根据熟知程序制备或购自商业来源。I-1在碱性条件下经适当保护的杂环处理，产生I-2。I-2与适当试剂发生铃木反应以连接R1部分，产生I-3。随后脱除I-3保护基且根据上述程序酰基化(或硫代酰基化)，产生I-4。
一般反应流程10
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物J-6)可根据一般反应流程10(“方法J”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。参见一般反应流程10，吡咯并嘧啶酮J-1可根据熟知程序制备或购自商业来源。J-1经适当试剂(例如POCl3)氯化而产生J-2，随后用适当试剂(诸如N-碘丁二酰亚胺(NIS))碘化而产生J-3。对J-3进行保护，随后进行铃木反应，产生J-5。随后根据上述程序处理J-5，产生J-6。
一般反应流程11
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物K-5)可根据一般反应流程11(“方法K”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。参见一般反应流程11，喹唑啉K-1可根据熟知程序制备或购自商业来源。K-1与适当酯在碱性条件下反应以形成必要的碳-碳键。随后对K-2进行脱羧，产生K-3。随后如以上流程中所述进行铃木反应、脱除保护基及酰基化或硫代酰基化，产生K-5。
一般反应流程12
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物L-2)可根据一般反应流程12(“方法L”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。特定而言，其中R1为N-杂环的化合物可根据方法L有效制备。参见一般反应流程12，化合物B-3系根据方法B制备且在布奇瓦德条件(Buchwald condition)下处理(其中R1-H为N-杂环或烃基氨基)而产生L-1。用于布奇瓦德反应的方法在此项技术中已熟知。随后根据上述一般程序将L-1转化为L-2。
一般反应流程13
结构(I)化合物的其他实施方式(例如化合物M-3)可根据一般反应流程13(“方法M”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。参见一般反应流程13，化合物A-1与适当腈(R6CN)反应以形成化合物M-1。就此而言，R6可为本文所述的任何R6部分，例如烃基。M-1通过与适当试剂(诸如亚硫酰氯)反应而氯化。随后根据本文所述的一般程序(例如一般反应流程2的程序)制备化合物M-3。
一般反应流程14
结构(I)化合物的实施方式(例如化合物N-7)可根据一般反应流程14(“方法N”)制备，其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程14中所示，结构N-1化合物可购自商业来源或根据一般本领域普通技术人员熟知的方法制备。化合物N-1与甲基腈反应以形成化合物N-2。N-2与亚硝酸钠在酸性条件下反应而产生结构N-3的噌啉。N-3在适当条件(例如SOCl2、POCl3/PCl5或POCl3)下氯化而产生氯噌啉N-4。N-4与经适当保护的杂环在碱性条件下反应，产生N-5。适当保护基包括丁氧羰基(BOC)，如一般反应流程1中所描绘；以及此项技术中已知的其他保护基。N-5与适当试剂进行铃木反应以连接R1部分，产生N-6。脱除N-6保护基，随后用酸氯化物(或磺酰氯)或酸及适当活化试剂进行酰基化，产生N-7。
一般反应流程15
结构(I)化合物的实施方式(例如化合物O-11)可根据一般反应流程15(“方法O”)制备，其中R1、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程15中所示，结构O-1化合物可购自商业来源或根据一般本领域普通技术人员熟知的方法制备。化合物O-1还原以形成化合物O-2。O-2与2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇在酸性条件下反应，随后与盐酸羟胺反应，产生O-3。O-3在酸存在下环化而产生O-4。O-4在H2O2存在下、在碱性条件下反应而产生O-5。使用N-氯丁二酰亚胺将O-5氯化，产生O-6。O-6与甲酰胺或其他适合试剂(诸如乙酸甲脒或原甲酸三甲酯)反应，产生喹唑啉-4(3H)-酮(O-7)。O-7在适当条件(例如SOCl2、POCl3/PCl5或POCl3)下氯化而产生氯喹唑啉O-8。O-8与经适当保护的杂环在碱性条件下反应，产生O-9。适当保护基包括丁氧羰基(BOC)，如一般反应流程1中所描绘；以及此项技术中已知的其他保护基。O-9与适当试剂发生铃木反应以连接R1部分，产生O-10。脱除O-10保护基，随后用酸氯化物(或磺酰氯)或酸及适当活化试剂进行酰基化，产生O-11。
一般反应流程16
结构(I)化合物的实施方式(例如化合物P-10)可根据一般反应流程16(“方法P”)制备，其中R1、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程16中所示，使用N-氯丁二酰亚胺将化合物O-2氯化，产生P-1。P-1与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应而产生P-2。P-2随后可在适当高沸点溶剂(例如Ph2O)中通过加热而环化，产生喹啉酮P-3。P-3在适当条件(例如SOCl2、POCl3/PCl5或POCl3)下氯化而产生氯喹啉酮P-4。P-4与经适当保护的杂环在碱性条件下反应，产生P-5。适当保护基包括丁氧羰基(BOC)，如一般反应流程1中所描绘；以及此项技术中已知的其他保护基。使P-5发生皂化，随后进行酰胺化，分别产生P-6及P-7。P-7与适当试剂进行铃木反应以连接R1部分，产生P-8。脱除P-8保护基，随后用酸氯化物(或磺酰氯)或酸及适当活化试剂进对酰基化，产生P-9。P-9在酸存在下反应，产生P-10。
一般反应流程17
结构(I)化合物的实施方式(例如化合物Q-2)可根据一般反应流程16(“方法Q”)制备，其中R1、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1及m2如上文中所定义。如一般反应流程17中所示，脱除化合物O-9保护基，随后用酸氯化物(或磺酰氯)或酸及适当活化试剂进行酰基化，产生Q-1。Q-1与适当试剂发生铃木反应以连接R1部分，产生Q-2。
实例中提供其他一般合成方法。一般本领域普通技术人员显而易知，所有结构(I)化合物均可根据一种或多种本文所述方法或以此项技术中已知的其他方式制备。亦显而易见的是，在一些情况下，当依循本文所述的一般程序时，需要使用经不同取代的起始物质和/或保护基来获得所要的化合物。还可在合成流程中的不同点添加不同取代基以制备所要的化合物。
此外，本领域普通技术人员将了解，可对上述流程及实例中所提供的那些物进行某种修饰以制备结构(I)化合物的不同实施方式。举例而言，为便于说明，大部分一般程序描绘制备其中L1为键的结构(I)化合物。然而，一般本领域普通技术人员容易了解，其中L1为NR7的化合物可通过用具有以下结构的杂环取代来制备(参见例如方法C)：
其中R为H、保护基或C1-C6烃基。
药物组合物
其他实施方式涉及药物组合物。药物组合物包含任一种(或多种)前述化合物及药物可接受的载剂。在一些实施方式中，药物组合物系针对经口施用而配制。在其他实施方式中，药物组合物系针对注射而配制。在更多实施方式中，药物组合物包含如本文公开的化合物及另一种治疗剂(例如抗癌剂)。这种治疗剂的非限制性实例描述于下文中。
适合给药途径包括但不限于经口、静脉内、直肠、气溶胶、非经肠、眼、肺、经黏膜、经皮、阴道、耳、鼻及局部给药。另外，仅举例而言，非经肠递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内及鼻内注射。
在某些实施方式中，如本文所述的化合物系以局部而非全身性方式施用，例如经由将化合物直接注射至器官中，通常以储槽式制剂或持续释放配制物形式注射至器官中。在特定实施方式中，长效配制物系通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。此外，在其他实施方式中，药物于靶向药物递送系统中递送，例如于涂有器官特异性抗体的脂质体中递送。在这种实施方式中，脂质体靶向器官且被器官选择性吸收。在其他实施方式中，如本文所述的化合物系以快速释放配制物形式、以延长释放配制物形式或以中度释放配制物形式提供。在其他实施方式中，本文所述化合物系局部施用。
本发明化合物的有效剂量范围较宽。举例而言，在治疗成人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg及每天5至40mg的剂量为一些实施方式中所用的剂量实例。例示性剂量为每天10至30mg。准确剂量将视以下而定：给药途径、施用化合物的形式、所治疗的个体、所治疗的个体的体重，及主治医师的偏好及经验。
在一些实施方式中，本发明的化合物系以单次剂量施用。典型地，此给药系通过注射进行，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，适当时使用其他途径。还可使用本发明化合物的单次剂量治疗急性病状。
在一些实施方式中，本发明的化合物系以多次剂量施用。在一些实施方式中，给药为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在其他实施方式中，给药为一个月约一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方式中，本发明化合物与另一药剂一起施用，每天约一次至每天约6次。在另一个实施方式中，本发明化合物与药剂的施用持续不到约7天。在又一个实施方式中，给药持续超过约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，进行且维持持续给药，只要需要。
可持续施用本发明化合物，只要需要。在一些实施方式中，施用本发明化合物超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方式中，施用本发明化合物不到28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方式中，本发明化合物长期不间断地施用，例如用于治疗慢性效应。
在多个些实施方式中，本发明化合物系以剂量施用。此项技术中已知由于个体间在化合物药物动力学方面存在可变性，因此最佳疗法需要给药方案的个别化。可根据本发明，通过常规实验寻找本发明化合物的剂量。
在一些实施方式中，本文所述化合物系配制成药物组合物。在特定实施方式中，药物组合物系以常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载剂配制而成，所述载剂包含赋形剂及助剂，其有利于将活性化合物加工成药物可使用的制剂。适当配制物视所选给药途径而定。可使用适于配制本文所述药物组合物的药物可接受的任何技术、载剂及赋形剂：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供的药物组合物包含结构(I)的化合物及药物可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。在某些实施方式中，所述化合物系以其中结构(I)的化合物与其他活性成分混合的药物组合物形式(如组合疗法)施用。本文包涵下文组合疗法章节及通篇本发明中所阐述的活性剂的所有组合。在特定实施方式中，药物组合物包括结构(I)的一种或多种化合物。
如本文所用，药物组合物系指结构(I)的化合物与其他化学组分(诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。在某些实施方式中，药物组合物有利于化合物施用生物体。在实施本文提供的治疗或使用方法的一些实施方式中，治疗有效量的如本文提供的结构(I)的化合物系以药物组合物施用患有待治疗的疾病、病症或医学病状的哺乳动物。在特定实施方式中，哺乳动物为人。在某些实施方式中，治疗有效量视以下而变：疾病的严重程度、个体的年龄及相对健康状况、所用化合物的效力及其他因素。本文所述的化合物单独或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂组合使用。
在一个实施方式中，结构(I)的一种或多种化合物系于水溶液中配制。在特定实施方式中，水溶液选自(仅举例而言)生理学兼容性缓冲液，诸如汉克氏溶液(Hank'ssolution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。在其他实施方式中，结构(I)的一种或多种化合物系针对经黏膜给药而配制。在特定实施方式中，经黏膜配制物包括适合于渗透障壁的渗透剂。在其中本文所述化合物针对其他非经肠注射而配制的其他实施方式中，适当配制物包括水溶液或非水溶液。在特定实施方式中，这种溶液包括生理学相容缓冲液和/或赋形剂。
在另一个实施方式中，本文所述的化合物系针对经口施用而配制。本文所述化合物系通过将活性化合物与例如药物可接受的载剂或赋形剂合并而配制。在各种实施方式中，本文所述的化合物配制成口服剂型，包括(仅举例而言)锭剂、散剂、药丸、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及其类似物。
在某些实施方式中，口服使用的药物制剂系如下获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合、任选地研磨所得混合物且需要时在添加适合助剂之后加工颗粒混合物，以获得锭剂或糖衣药丸核心。特定而言，适合赋形剂为填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施方式中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括(仅举例而言)交联型交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸，或其盐，诸如海藻酸钠。
在一个实施方式中，诸如糖衣药丸核心及锭剂的剂型具备一或多层适合包衣。在特定实施方式中，使用浓缩糖溶液对剂型包覆包衣。糖溶液任选地含有其他组分，诸如(仅举例而言)阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇，和/或二氧化钛、漆溶液，及适合有机溶剂或溶剂混合物。包衣中任选地还添加染料和/或颜料用于鉴别目的。另外，染料和/或颜料任选地用于特性化活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方式中，治疗有效量的本文所述至少一种化合物系配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的配合插入式(push-fit)胶囊，以及由明胶及增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。在特定实施方式中，配合插入式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。填充剂包括(仅举例而言)乳糖、黏合剂(诸如淀粉)和/或滑润剂(诸如滑石或硬脂酸镁)，以及任选地存在的稳定剂。在其他实施方式中，软胶囊含有一种或多种溶解或悬浮于适合液体中的活性化合物。适合液体包括(仅举例而言)一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
在其他实施方式中，治疗有效量的至少一种本文所述化合物系针对颊内或舌下给药而配制。适于颊内或舌下给药的配制物包括(仅举例而言)锭剂、口含锭或凝胶。在其他实施方式中，本文所述化合物系针对非经肠注射而配制，包括适于快速注射或持续输注的配制物。在特定实施方式中，注射配制物系以单位剂型(例如安瓿)或于多剂量容器中呈递。任选地向注射配制物中添加防腐剂。在其他实施方式中，药物组合物于油性或水性媒介物中配制成适于非经肠注射的无菌悬浮液、溶液或乳液形式。非经肠注射配制物任选地含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在特定实施方式中，用于非经肠给药的药物配制物包括呈水溶性形式的活性化合物水溶液。在其他实施方式中，活性化合物(例如结构(I)的化合物)的悬浮液适当时制备为油性注射悬浮液。适用于本文所述药物组合物中的亲脂性溶剂或媒介物包括(仅举例而言)脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂质体。在某些特定实施方式中，水性注射悬浮液含有增强悬浮液黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地而定，悬浮液含有适合稳定剂或提高化合物溶解度以便制备高浓度溶液的药剂。或者，在其他实施方式中，活性成分呈粉末形式，以便在使用之前用适合媒介物(例如无菌无热原质水)复原。
在其他实施方式中，结构(I)的化合物系局部施用。本文所述化合物配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊状物、药棒、香膏、乳膏或软膏。这种药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂等。
在其他实施方式中，结构(I)的化合物系针对经皮给药而配制。在特定实施方式中，经皮配制物系使用经皮递送装置及经皮递送贴片且可为溶解和/或分散于聚合物或黏着剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在各种实施方式中，这种贴片系针对药物制剂的连续、脉动或依需递送而建构。在其他实施方式中，经皮递送结构(I)的化合物系藉助于离子导入贴片及其类似物进行。在某些实施方式中，经皮贴片提供结构(I)的化合物的控制递送。在特定实施方式中，通过使用速度控制膜或通过将化合物截留于聚合物基质或凝胶内而减缓吸收速率。在替代性实施方式中，使用吸收增强剂来增强吸收。吸收增强剂或载剂包括有助于通过皮肤的药物可接受的可吸收溶剂。举例而言，在一个实施方式中，经皮装置呈绷带形式，其包含支持部件、含有化合物及任选地存在的载剂的储集器、任选地存在的速率控制障壁(以在延长时期内以可控及预定速率将化合物递送至主体皮肤)，及使装置紧固至皮肤的构件。
在其他实施方式中，结构(I)的化合物系针对吸入给药而配制。适于吸入给药的各种形式包括但不限于气溶胶、雾或散剂。结构(I)的任何化合物的药物组合物宜使用适合推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合气体)、以来自加压包或喷雾器的气溶胶喷雾呈递形式递送。在特定实施方式中，加压气溶胶的剂量单元系通过提供可递送经定量的量的阀来确定。在某些实施方式中，用于吸入器或吹入器中的胶囊及药筒(诸如(仅举例而言)明胶的胶囊及药筒)被配制而含有化合物与适合粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其他实施方式中，结构(I)的化合物系配制成直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其类似物。在呈栓剂形式的组合物中，低熔点蜡(诸如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合)首先熔融。
在某些实施方式中，药物组合物系以任何常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载剂配制而成，所述载剂包含赋形剂及助剂，其有利于将活性化合物加工成药物可使用的制剂。适当配制物视所选给药途径而定。任选地使用药物可接受的任何技术、载剂及赋形剂(适合时)。包含结构(I)的化合物的药物组合物系以常规方式制造，诸如(仅举例而言)藉助于常规混合、溶解、造粒、制备糖衣药丸、细磨、乳化、囊封、截留或压缩方法。
药物组合物包括至少一种药物可接受的载剂、稀释剂或赋形剂，及本文所述的结构(I)的至少一种化合物作为活性成分。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或呈药物可接受的盐形式。另外，本文所述的方法及药物组合物包括使用N-氧化物、晶形(还称为多晶形物)，以及具有相同类型活性的这种化合物的活性代谢物。本文呈递的化合物范畴内包括本文所述化合物的所有互变异构体。另外，本文所述化合物包涵与药物可接受的溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)形成的非溶剂化以及溶剂化形式。本文呈现的化合物的溶剂化形式亦视为本文所公开。另外，药物组合物任选地包括其他医学或药物制剂、载剂、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其他治疗上重要的物质。
制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括用一种或多种药物可接受的惰性赋形剂或载剂配制化合物以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于散剂、锭剂、分散性颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。液体组合物包括化合物所溶解的溶液、包含化合物的乳液，或含有包含如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液及乳膏。本文所述药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、适于临用前溶解或悬浮于液体中的固体形式，或乳液。这种组合物任选地还含有少量无毒助剂物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方式中，包含结构(I)的至少一种化合物的药物组合物说明性地采取其中药剂存在于溶液中、悬浮液中或两者中的液体形式。典型地，当组合物以溶液或悬浮液形式施用时，药剂的第一部分存在于溶液中且药剂的第二部分系以微粒形式存在于液体基质的悬浮液中。在一些实施方式中，液体组合物包括凝胶配制物。在其他实施方式中，液体组合物为水溶液。
在某些实施方式中，有用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用聚合物包括水溶性聚合物，诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，及水不溶性聚合物，诸如含羧基交联聚合物。本文所述的某些药物组合物包含黏膜黏着性聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁脂共聚物、海藻酸钠及葡聚糖。
有用的药物组合物任选地还包括有助于结构(I)的化合物的溶解性的增溶剂。术语“增溶剂”通常包括引起药剂的胶束溶液或真溶液形成的药剂。某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)适用作增溶剂，眼科上可接受的乙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)及乙二醇醚还可适用作增溶剂。
此外，有用药物组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸及盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸三钠、乙酸钠、乳酸钠及羟基甲基氨基甲烷；及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。还包括这种酸、碱及缓冲剂系以使组合物的pH值维持在可接受的范围内所必需的量。
另外，有用组合物任选地还包括使组合物的渗透压在可接受的范围内所必需的量的一种或多种盐。这种盐包括具有钠、钾或铵阳离子及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；适合盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。
其他有用药物组合物任选地包括一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。适合防腐剂包括含汞物质，诸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；稳定的二氧化氯；及季铵化合物，诸如氯化苯甲烃铵、溴化十六烷基三甲基铵及氯化十六烷基吡锭。
其他有用的组合物包括一种或多种增强物理稳定性或用于其他目的的表面活性剂。适合的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧化乙烯(60)氢化蓖麻油；及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10(octoxynol 10)、辛苯聚醇40。
必要时，其他有用的组合物包括一种或多种增强化学稳定性的抗氧化剂。适合抗氧化剂包括(仅举例而言)抗坏血酸及偏亚硫酸氢钠。
在某些实施方式中，水性悬浮液组合物包装于单剂量不可再封闭容器中。或者，使用多剂量可再封闭容器，在此情况下，组合物中典型地包括防腐剂。
在替代性实施方式中，疏水性药物化合物使用其他递送系统。脂质体及乳液为本文有用的递送媒介物或载剂的实例。在某些实施方式中，还使用诸如N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂。在其他实施方式中，本文所述的化合物系使用持续释放系统(诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质)递送。各种持续释放材料在本文中为有用的。在一些实施方式中，持续释放胶囊使化合物释放几周直至逾100天。视治疗试剂的化学性质及生物学稳定性而定，可使用使蛋白质稳定化的其他策略。
在某些实施方式中，本文所述的配制物包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或其他一般稳定剂。这种稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸；(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油；(d)约1mM至约10mMEDTA；(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸；(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80；(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；(i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(l)戊聚糖多硫酸盐及其他类肝素；(m)二价阳离子，诸如镁及锌；或(n)其组合。
在一些实施方式中，本发明药物组合物中所提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物的量在以下范围内：0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g。
试剂盒/制品
在本文所述的治疗性应用中，还提供试剂盒及制品。在一些实施方式中，这种试剂盒包含载剂、包装，或隔室化以接受诸如小瓶、管及其类似物的一个或多个容器的容器，各容器包含本文所述方法中所用的分别的要素中的一个。适合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及试管。容器系由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号及第5,033,252号中所发现的那些材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡鼓包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子，及适于所选配制物及预定给药模式及疗法的任何包装材料。举例而言，容器包括一种或多种本文所述的化合物，任选地呈组合物形式或与如本文公开的另一种药剂的组合。容器任选地具有无菌接取孔(例如容器为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞的小瓶)。这种试剂盒任选地包含化合物以及鉴别说明或标签或关于其在本文所述方法中使用的说明书。
举例而言，试剂盒典型地包括一个或多个其他容器，自使用本文所述化合物的商业及使用者立场而言，各容器使用合乎需要的各种材料中中的一个或多个(诸如试剂(任选地呈浓缩形式)，和/或装置)。这种材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器、载剂、包装、容器、小瓶和/或列举含量的管标签和/或使用说明书，及附有使用说明书的包装说明书。典型地还包括一组说明书。标签任选地附于容器上或与容器关联。举例而言，形成卷标的字母、数字或其他字符连接、成型或蚀刻至容器自身内时，标签附于容器上；标签存在于还固持容器的接受器或托架内，例如以包装说明书形式存在时，标签与容器关联。另外，标签用于指示内含物用于特定治疗应用。另外，标签指示内含物的使用说明，诸如本文所述的方法。在某些实施方式中，药物组合物系以包含一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型的药包或分配装置呈递。包装含有例如金属或塑料箔，诸如泡鼓包装。或者，包装或分配装置附有给药说明书。或者，包装或分配器附有与容器结合的通知书形式，该通知书系由管制药物的制造、使用或销售的政府机构指定且反映该机构已批准该药物形式用于人或兽医学给药。此通知书例如为处方药物已获美国食物与药品管理局批准的标签，或所批准的产品说明书。在一些实施方式中，含有本文提供的化合物配制于兼容性药物载剂中的组合物制备于、置放于适当容器中，且经标记用于治疗指定病状。
方法
本发明提供抑制RAS介导的细胞信号传导的方法，包含使细胞与有效量的一种或多种本文公开化合物接触。抑制RAS介导的信号转导可通过此项技术中已知的多种方式评估且证明。非限制性实例包括以下的表示：(a)RAS的GTP酶活性的降低；(b)GTP结合亲和力降低或GDP结合亲和力增强；(c)GTP的K off增加或GDP的K off降低；(d)RAS路径下游的信号转导分子含量降低，诸如pMEK含量降低；和/或(e)RAS复合物与下游信号传导分子(包括但不限于Raf)的结合减少。可利用试剂盒及市售分析确定上述一个或多个。
本发明还提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，疾病病状包括但不限于牵涉G12C KRAS、HRAS或NRAS突变、G12C HRAS突变和/或G12C NRAS突变的病状(例如癌症)。
在一些实施方式中，提供治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的包含结构(I)的化合物的任何前述药物组合物。在一些实施方式中，癌症系由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变介导。在其他实施方式中，癌症为胰脏癌、结肠癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
在一些实施方式中，本发明提供治疗有需要的个体的病症的方法，其中该方法包括确定该个体是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变且若该个体经确定具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向该个体施用治疗有效剂量的结构(I)的至少一种化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、互变异构体、溶剂化物、水合物或衍生物。
所公开的化合物强烈抑制固着非依赖性细胞生长且因此具有抑制肿瘤转移的潜力。因此，在另一个实施方式中，本发明提供抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含本文公开的任何化合物及药物可接受的载剂。
KRAS、HRAS或NRAS G12C突变还已在血液学恶性疾病(例如影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴别出。因此，某些实施方式涉及向需要治疗血液学恶性疾病的患者施用所公开的化合物(例如呈药物组合物形式)。这种恶性疾病包括但不限于白血病及淋巴瘤。举例而言，本发明所公开的化合物可用于治疗诸如以下疾病：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)和/或其他白血病。在其他实施方式中，化合物适用于治疗淋巴瘤，诸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤的所有亚型。
通过评估编码KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的核苷酸序列、通过评估KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的氨基酸序列或通过评估所推定KRAS、HRAS或NRAS突变蛋白的特征可确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变。野生型人KRAS、HRAS或NRAS的序列在此项技术中已知(例如寄存号NP203524)。
本领域技术人员已知用于检测KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列中的突变的方法。这种方法包括但不限于聚合酶链反应-限制性片断长度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶链反应-单股构象多形性(PCR-SSCP)分析、实时PCR分析、PCR测序、突变体对偶基因特异性PCR扩增(MASA)分析、直接测序、引子延长反应、电泳、寡核苷酸连接分析、杂交分析、TaqMan分析、SNP基因分型分析、高分辨率解链分析及微数组分析。在一些实施方式中，通过实时PCR评估样品中的G12C KRAS、HRAS或NRAS突变。在实时PCR中，使用对KRAS、HRAS或NRAS G12C突变具有特异性的荧光探针。存在突变时，探针结合且检测到荧光。在一些实施方式中，通过对KRAS、HRAS或NRAS基因中的特定区域(例如外显子2和/或外显子3)使用直接测序方法来鉴别KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。此技术鉴别所测序区域中的所有可能突变。
本领域技术人员已知用于检测KRAS、HRAS或NRAS蛋白质中的突变的方法。这种方法包括但不限于使用对突变体蛋白质具特异性的结合剂(例如抗体)、蛋白质电泳及免疫印迹分析法以及直接肽测序法检测KRAS、HRAS或NRAS突变体。
确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变的方法可使用多种样品。在一些实施方式中，样品取自患有肿瘤或癌症的个体。在一些实施方式中，样品取自患有癌症或肿瘤的个体。在一些实施方式中，样品为新鲜肿瘤/癌症样品。在一些实施方式中，样品为冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方式中，样品为经福尔马林(formalin)固定、嵌埋于石蜡中的样品。在一些实施方式中，样品处理成溶胞物。在一些实施方式中，样品处理成DNA或RNA。
本发明还涉及治疗哺乳动物的增殖性病症的方法，包含向该哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方式中，该方法涉及治疗癌症，诸如急性骨髓性白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma))、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型性畸胎样基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)、类癌瘤、非典型性畸胎样胚胎性瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎性瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、肾脏癌、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐性原发性中线道癌、口癌多发性内分泌瘤症候群、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样真菌病、骨髓发育不良症候群、骨髓发育不良/骨髓增殖性赘生物、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌(merkel cellcarcinoma)、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰脏癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦及鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、肾盂及输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期的异常癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发性癌症。在一些实施方式中，该方法涉及治疗非癌症增生性病症，诸如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄，或前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。
在某些特定实施方式中，本发明涉及治疗肺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的任何上述化合物(或包含其的药物组合物)。在某些实施方式中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施方式中，肺癌为小细胞肺癌。可用所公开化合物治疗的其他肺癌包括但不限于腺瘤、类癌瘤及未分化癌。
可用本发明化合物或所述化合物的药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物根据本发明方法治疗的个体包括例如已经诊断患有以下的个体：急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型性畸胎样基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型性畸胎样胚胎性瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外胆管原位癌(DCIS)、胚胎性瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰脏神经内分泌肿瘤、肾脏癌、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐性原发性中线道癌、口癌多发性内分泌瘤症候群、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、蕈样真菌病、骨髓发育不良症候群、骨髓发育不良/骨髓增殖性赘生物、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰脏癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦及鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)原发性淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、肾盂及输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期的异常癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发性癌症。在一些实施方式中，用本发明化合物治疗的个体包括已诊断患有非癌症增生性病症的个体，非癌症增生性病症诸如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄，或前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明进一步提供调节G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质活性的方法，系通过使蛋白质与有效量的本发明化合物接触。调节可为抑制或活化蛋白活性。在一些实施方式中，本发明提供通过使G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质与有效量的本发明化合物的溶液接触来抑制蛋白活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供通过接触表达所关注的蛋白质的细胞、组织、器官来抑制G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供抑制个体(包括但不限于啮齿动物及哺乳动物(例如人))中的蛋白质活性的方法，系通过向该个体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，调节百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方式中，抑制百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方式中，本发明提供抑制细胞中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，系通过使该细胞与足以抑制该细胞中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方式中，本发明提供抑制组织中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，系通过使该组织与足以抑制该组织中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方式中，本发明提供抑制生物体中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，系通过使该生物体与足以抑制该生物体中的KRAS、HRAS或NRASG12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方式中，本发明提供抑制动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，系通过使该动物与足以抑制该动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方式中，本发明提供抑制哺乳动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，系通过使该哺乳动物与足以抑制该哺乳动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方式中，本发明提供抑制人体内的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，系通过使此人与足以抑制此人体内的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。本发明提供治疗需要此治疗的个体中的由KRAS、HRAS或NRASG12C活性介导的疾病的方法。
本发明还提供组合治疗方法，其中已知可调节其他路径或相同路径的其他组分或甚至重迭的目标酶集合的药剂可与本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物组合使用。在一个方面中，此疗法包括但不限于本发明的一种或多种化合物与化学治疗剂、治疗性抗体及辐射治疗的组合，以提供协同或相加治疗性作用。
许多化学疗法目前在此项技术中为已知的且可与本发明化合物组合使用。在一些实施方式中，化学疗法选自：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、插入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂及抗雄激素。
非限制性实例为化学治疗剂、细胞毒性剂及非肽小分子，诸如(伊马替尼甲磺酸盐(Imatinib Mesylate))、(硼替佐米(bortezomib))、康士得(Casodex)(比卡鲁胺(bicalutamide))、(吉非替尼(gefitinib))及阿霉素(Adriamycin)，以及多种化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷基化剂，诸如噻替派(thiotepa)及环磷酰胺(cyclosphosphamide)(CYTOXANTM)；烃基磺酸盐，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；亚乙亚胺及甲基三聚氰胺，包括六甲密胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺及三甲密胺(trimethylolomelamine)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺、二氯甲二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷诺莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如克拉斯米辛(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、奥斯拉米辛(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧基-L-正白氨酸、小红莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，诸如傣诺特呤(denopterin)、甲胺喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氮尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素物质，诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如夫罗林酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；埃达曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；足叶草酸(podophyllinicacid)；2-乙酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)、环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(TAXOLTM,Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)及多西他赛(docetaxel)(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；艾斯帕米辛(esperamicins)；卡培他滨(capecitabine)；及上述任意一个的药物可接受的盐、酸或衍生物。作为适合的化学治疗性细胞调节剂，还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、拉洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；及抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲胺喋呤；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)及卡铂(carboplatin)；长春碱；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞宾(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；诺凡特龙(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，本发明的化合物或药物组合物可与普通处方抗癌药物组合使用，诸如 ABVD、勒樘碱(AVICINE)、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶甲酰胺(Acridine carboxamide)、阿德木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、艾法拉啶(Alpharadin)、艾沃西迪(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-Aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone)、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生的草本植物、阿帕喹酮(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(Biricodar)、布洛托辛(Brostallicin)、苔藓虫素(Bryostatin)、丁硫氨酸亚砜胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤药剂、二氯乙酸、迪斯德莫来(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、艾普塞隆(Epothilone)、艾日布尔(Eribulin)、依维莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、铁锈醇(Ferruginol)、呋咯地辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学治疗方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、兰尼喹哒(Laniquidar)、拉罗他赛(Larotaxel)、雷利度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、奥他赛(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹杉群(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、雷西喹莫特(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、盐孢菌素A(Salinosporamide A)、沙帕他滨(Sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦马豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他立喹达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫达(Temodar)、替司他赛(Tesetaxel)、硝酸三核铂(Triplatintetranitrate)、参(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、己酮可可碱(Vadimezan)、长春氟宁(Vinflunine)、ZD6126或佐苏喹哒(Zosuquidar)。
本发明进一步关于使用本文提供的化合物或药物组合物与放射疗法组合用于抑制哺乳动物的异常细胞生长或治疗哺乳动物的病症的方法。施用放射疗法的技术在此项技术中已知，且这种技术可以本文所述组合疗法使用。本发明化合物以此组合疗法施用可如本文所述确定。
放射疗法可经由若干方法之一或方法的组合施用，包括(不限于)外部射束疗法、内辐射疗法、植入物辐射、立体定位放射手术、全身性放射疗法、放射疗法及永久或暂时间质性近接疗法。如本文所用，术语“近接疗法”系指通过插入体内肿瘤或其他增殖性组织疾病位点处或附近的空间围束放射性物质所递送的放射疗法。术语意欲包括(不限于)暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，及Lu的放射性同位素)。适用作本发明的细胞调节剂的辐射源包括固体与液体。举非限制性实例而言，辐射源可为放射性核素，诸如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192；作为固体源的I-125；或发射光子、β粒子、γ辐射或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质还可为由放射性核素的任何溶液制成的流体，例如I-125或I-131的溶液，或放射性流体可使用含有固体放射性核素(诸如Au-198、Y-90)的小粒子的适合流体的浆液产生。此外，放射性核素可以凝胶或放射性微球体实现。
不受任何理论限制，本发明化合物可使异常细胞对辐射疗法更敏感，以便杀死这种细胞和/或抑制这种细胞的生长。因此，本发明进一步涉及使哺乳动物中的异常细胞对辐射疗法敏感的方法，该方法包括向该哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，该量有效地使异常细胞对辐射疗法敏感。此方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可根据确定本文所述的这种化合物的有效量的方式确定。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量的一种或多种选自以下的物质组合使用：抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖分解抑制剂或自体吞噬抑制剂。
抗血管生成剂，诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-11(环加氧酶11)抑制剂，可联合本发明化合物及本文所述药物组合物使用。抗血管生成剂包括例如雷帕霉素(rapamycin)、替西莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依维莫司(everolimus)(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及贝伐株单抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)及罗非昔布(rofecoxib)。有用有用基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日)、欧洲专利申请案第97304971.1号(1997年7月8日申请)、欧洲专利申请案第99308617.2号(1999年10月29日申请)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开案606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开案931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请案第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请案第99302232.1号(1999年3月25日申请)、英国专利申请案第9912961.1号(1999年6月3日申请)、美国临时申请案第60/148,464号(1999年8月12日申请)、美国专利5,863,949(1999年1月26日颁予)、美国专利5,861,510(1999年1月19日颁予)，及欧洲专利公开案780,386(1997年6月25公开)，所有所述文献均以全文引用的方式并入本文中。优选的MMP-2及MMP-9抑制剂为抑制MMP-1的活性很小或没有的那些物。更佳为相对于其他基质金属蛋白酶(亦即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些物。适用于本发明的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO32-3555及RS 13-0830。
自体吞噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴佛洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、冈田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白质磷酸酶的自体吞噬抑制性海藻毒素、cAMP类似物，及提高cAMP含量的药物，诸如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖苷及长春碱(vinblastine)。另外，还可使用抑制蛋白质(包括但不限于ATG5(其牵涉自体吞噬))表达的反义siRNA。
本发明还关于治疗哺乳动物的心血管疾病的方法及药物组合物，该药物组合物包含一定量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物，或其经同位素标记的衍生物，及一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用中的例示性药剂为抗血栓剂，例如前列环素(prostacyclin)及水杨酸酯；血栓溶解剂，例如链球菌激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原活化因子(TPA)及茴香酰化纤维蛋白溶酶原-链球菌激酶活化因子复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)及氯吡格雷(clopidrogel)；血管扩张剂，例如硝酸酯；钙离子通道阻断剂；抗增殖剂，例如秋水仙碱；及烷基化剂；插入剂；生长调节因子，诸如介白素、转型生长因子-β及血小板源生长因子同源物；针对生长因子的单株抗体；消炎剂(类固醇与非类固醇)；及可调节血管张力、功能、动脉硬化及对介入后的血管或器官损伤的治愈反应的其他药剂。抗生素还可包括于本发明所包含的组合或包衣中。此外，包衣可用于在管壁内进行焦点治疗性递送。通过将活性剂并入可溶胀聚合物中，活性剂将在聚合物溶胀时释放。
在一些实施方式中，本文所述的化合物系结合液体或实体组织障壁(还称为滑润剂)配制或施用。组织障壁的实例包括但不限于多糖、多聚糖蛋白、生物可吸收性膜(seprafilm)、防黏连膜(interceed)及玻糖醛酸。
在一些实施方式中，联合本文所述化合物施用的药剂包括通过吸入有效递送的任何适合药物，例如止痛剂，例如可待因(codeine)、双氢吗啡(dihydromorphine)、麦角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或吗啡(morphine)；心绞痛制剂，例如地尔硫卓(diltiazem)；抗过敏剂，例如色甘酸盐(cromoglycate)、酮替酚(ketotifen)或奈多罗米(nedocromil)；抗感染剂，例如头孢菌素(cephalosporins)、青霉素(penicillins)、链霉素(streptomycin)、磺酰胺(sulphonamides)、四环素(tetracyclines)或喷他脒(pentamidine)；抗组织胺，例如美沙吡林(methapyrilene)；消炎剂，例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、替泼尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone)；止咳药，例如那可丁(noscapine)；支气管扩张药，例如麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(adrenaline)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特罗(pirbuterol)、茶丙特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、异他林(isoetharine)、妥洛特-加龙省罗(tulobuterol)、奥西那林(orciprenaline)或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如胺氯吡咪(amiloride)；抗胆碱激导剂，例如异丙托铵(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托铵(oxitropium)；激素，例如可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)或泼尼龙(prednisolone)；黄嘌呤，例如胺茶碱(aminophylline)、胆茶碱(cholinetheophyllinate)、赖氨酸茶碱或茶碱(theophylline)；及治疗性蛋白质及肽，例如胰岛素或升糖素。对于本领域技术人员显而易见的是，适当时，药剂系以盐形式(例如碱金属或胺盐形式或酸加成盐形式)或以酯(例如低碳烃基酯)形式或以溶剂化物(例如水合物)形式使用，以使药剂的活性和/或稳定性优化。
适用于组合疗法的其他例示性治疗剂包括但不限于如上文所述的药剂；放射疗法；激素拮抗剂；激素及其释放因子；甲状腺及抗甲状腺药物；雌激素及孕酮；雄激素；促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇类及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成及作用的抑制剂；胰岛素；口服降血糖药剂，及内分泌胰脏的药理学；影响钙化及骨骼转换率的药剂：钙；磷酸酯；甲状旁腺激素；维生素D；降钙素；维生素，诸如水溶性维生素；复合维生素B；抗坏血酸；脂溶性维生素；维生素A、K及E；生长因子；细胞激素；趋化性激动素；毒蕈碱受体激动剂及拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；对肌肉神经接点和/或自主神经节起作用的药剂；儿茶酚胺；拟交感神经药物；及肾上腺素激导性受体激动剂或拮抗剂；及5-羟基色胺(5-HT，血清素)受体激动剂及拮抗剂。
治疗剂还可包括用于疼痛及发炎的药剂，诸如组织胺及组织胺拮抗剂；缓激肽及缓激肽拮抗剂；5-羟基色胺(血清素)；膜磷脂的选择性水解产物经生物转化而产生定脂质物质；类花生酸；前列腺素；血栓素；白三烯；阿司匹灵；非类固醇消炎剂；解热止痛剂；抑制前列腺素及血栓素的合成的药剂；诱导性环加氧酶的选择性抑制剂；诱导性环加氧酶-2的选择性抑制剂；自泌素；旁分泌激素；生长抑素；胃泌素；介导涉及体液及细胞免疫反应的相互作用的细胞激素；脂质源自泌素；类花生酸；β-肾上腺素激导性激动剂；异丙托铵；糖皮质激素；甲基黄嘌呤；钠通道阻断剂；类鸦片受体激动剂；钙离子通道阻断剂；膜稳定剂及白三烯抑制剂。
本文所涵盖的其他治疗剂包括利尿剂；升压素；影响肾脏中水保存的药剂；凝乳酶；血管紧张素；适用于治疗心肌缺血的药剂；抗高血压剂；血管紧张素转化酶抑制剂；β-肾上腺素激导性受体拮抗剂；治疗高胆固醇血症的药剂；及治疗血脂异常的药剂。
所涵盖的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物；治疗消化性溃疡的药剂；治疗胃食道回流疾病的药剂；胃肠蠕动促进剂；止吐药；用于大肠急躁症的药剂；用于腹泻的药剂；用于便秘的药剂；用于发炎性肠病的药剂；用于胆道疾病的药剂；用于胰脏疾病的药剂；用于治疗原生动物感染的治疗剂；用于治疗疟疾、阿米巴病、梨形鞭毛虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物；和/或用于化学治疗蠕虫病的药物。其他治疗剂包括抗微生物剂；磺酰胺；甲氧苄啶-新诺明喹诺酮；及用于泌尿道感染的药剂；青霉素；头孢菌素；及其他β-内酰胺抗生素；包含氨基糖苷的药剂；蛋白质合成抑制剂；用于化学治疗肺结核的药物；鸟分枝杆菌复合物疾病；及麻风病；抗真菌剂；抗病毒剂，包括非逆转录病毒药剂及抗逆转录病毒药剂。
可与本发明化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗(cetuximab)、盘尼图单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗(tRAStuzumab))、抗CD20抗体(利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab))，及其他抗体，诸如阿来组单抗(alemtuzumab)、贝伐株单抗(bevacizumab)及吉妥单抗(gemtuzumab)。
此外，本文的方法涵盖用于免疫调节的治疗剂，诸如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原及免疫刺激剂。另外，作用于血液及血液形成的器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质及维生素、抗凝剂、血栓溶解剂及抗血小板药物。
治疗肾癌时，可将本发明化合物与索拉非尼(sorafenib)和/或阿瓦斯汀(avastin)组合。治疗子宫内膜病症时，可将本发明化合物与多柔比星(doxorubincin)、克癌易(taxotere)(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。治疗卵巢癌时，可将本发明化合物与顺铂(卡铂)、克癌易、多柔比星、拓扑替康(topotecan)和/或他莫昔芬组合。治疗乳癌时，可将本发明化合物与以下组合：克癌易(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、雷曲唑(letrozole)、得舒缓(tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)、PD0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀(herceptin)、OSI-906和/或OSI-930。治疗肺癌时，可将本发明化合物与克癌易(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲唑(pemetrexed)、得舒缓、PD0325901和/或阿瓦斯汀组合。
可与本发明化合物组合的其他治疗剂见于Goodman及Gilman的"ThePharmacological Basis of Therapeutics"第10版,Hardman,Limbird and Gilman编，或Physician's Desk Reference，两个文献均以全文引用的方式并入本文中。
本文所述的化合物可与本文公开的药剂或其他适合药剂组合使用，此视所治疗的病状而定。因此，在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物将与如上文所述的其他药剂共施用。用于组合疗法中时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分别施用。此组合给药可包括两种药剂以相同剂型同时施用、以分别的剂型同时施用，及分别施用。亦即，本文所述的化合物与上述任何药剂可一起配制成相同剂型且同时施用。或者，本发明化合物与上述任何药剂可同时施用，其中两种药剂均存在于分别的配制物中。在另一替代方案中，可施用本发明化合物，紧接着施用上述任何药剂，或反之亦然。在分别给药方案的一些实施方式中，本发明化合物与上述任何药剂的施用相隔几分钟，或相隔几小时，或相隔几天。
下文提供的实例及制备进一步说明且例示本发明化合物及制备这种化合物的方法。应了解，本发明的范畴决不受以下实例及制备的范畴限制。在以下实施例中，及通篇说明书及权利要求书中，除非另有说明，否则具有单一手性中心的分子系以外消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有两个或两个以上手性中心的那些分子系以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
提供以下实施例用于例示性目的。其他结构(I)化合物系根据以下一般程序制备，如表1中所指示。
实施例1
合成1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1)
化合物1系根据如下文所述的方法A制备：
2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氯苯甲酸甲酯
2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(1.2g，4.54mmol)、2-氯苯基硼酸(0.85g，5.44mmol)、Na2CO3(1.44g，13.61mmol)与Pd(PPh3)4(0.52g，0.45mmol)于1,4-二噁烷(30mL)及水(6mL)中的混合物在75℃、在氩气下搅拌16小时。将混合物冷却至室温(RT)且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝8:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(1.22g，91％产率)。
7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-酚
2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-氯苯甲酸甲酯(342mg，1.16mmol)、CH(OMe)3(306mg，2.89mmol)与NH4OAc(223mg，2.89mmol)于MeOH(1mL)中的混合物在密封管中、在130℃搅拌4.5小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物用DCM及MeOH(40:1)洗脱、通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，产生呈白色固体状的所要产物(277mg，82％产率)。ESI-MS m/z:289.2[M-H]-。
4,7-二氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉
7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-酚(277mg，0.95mmol)、PCl5(397mg，1.90mmol)与POCl3(16mL)的混合物在回流下搅拌20小时。将混合物冷却至室温，且随后真空浓缩，产生呈黑油状的粗产物(1.19g)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，将上述所得粗4,7-二氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉(1.19g)添加至哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，26.9mmol)与Et3N(7.76g，76.8mmol)于DCM(200mL)中的混合物中且所得混合物在相同温度下搅拌1小时。将混合物倾注入水(500mL)与盐水(100mL)中，随后添加二氯甲烷(DCM)(200mL)。混合物经由滤纸过滤。分离出有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用DCM及MeOH(30:1)洗脱、通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，产生呈淡黄色油状的所要产物(184mg，42％产率，2个步骤)。ESI-MS m/z:459.3[M+H]+。
1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(184mg，0.40mmol)与含HCl的MeOH(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，产生呈黄色固体状的粗产物(176mg)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1)
将上述所得粗1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(176mg)溶于Et3N(450mg，4.45mmol)及DCM(30mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加含有丙烯酰氯(44mg，0.49mmol)的DCM(50mL)。使所得混合物温热至室温且在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用DCM及MeOH(30:1)洗脱、通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，产生呈黄色固体的所要产物(82mg，50％产率，2个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.75(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.62-7.49(m,4H),6.81(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.15(dd,J＝16.4,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.87-3.72(m,8H)。ESI-MS m/z:413.2[M+H]+。
实施例2
合成1-(4-(7-氯-6-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(18)
根据方法B，如下文所述制备化合物18：
6-溴-7-氯喹唑啉-4-酚
2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(1g，3.95mmol)与NH2CHO(20mL)的混合物在200℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温且用水淬灭。通过过滤收集固体沉淀物且真空干燥，产生呈棕色固体状的所要产物(669mg，66％产率)。
6-溴-4,7-二氯喹唑啉
6-溴-7-氯喹唑啉-4-酚(669mg，2.59mmol)、PCl5(1.6g，7.78mmol)与POCl3(15mL)的混合物在回流下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，随后真空浓缩，产生呈黑油状的所要产物，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将上述所得粗6-溴-4,7-二氯喹唑啉添加至哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.82g，25.9mmol)与Et3N(2.62g，25.9mmol)于DCM(70mL)中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用DCM萃取，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用乙酸乙酯及石油醚(4:1)洗脱、通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，产生呈黄色固体的所要产物(631mg，57％产率，2个步骤)。ESI-MS m/z:429.3[M+H]+。
4-(7-氯-6-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.47mmol)、苯基硼酸(115mg，0.94mmol)、Na2CO3溶液(2.0M，0.71mL，1.41mmol)、Pd(PPh3)4(109g，0.094mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在回流下、在氩气下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，随后用H2O及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用乙酸乙酯及石油醚(1:4)洗脱、通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，产生呈黄色油状的所要产物(120mg，60％产率)。ESI-MS m/z:425.4[M+H]+。
1-(4-(7-氯-6-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系依循实施例1中所述的程序，由4-(7-氯-6-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经两个步骤制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H),8.15(s,1H),7.83(s,1H),7.50-7.45(m,5H),6.58(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.36(dd,J＝16.4,1.6Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.92-3.81(m,8H)。ESI-MS m/z:379.3[M+H]+。
实施例3
合成1-(4-(6-氯-5-(2-氯苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(31)
化合物31系根据方法C，如下文所述制备：
4-甲基-N'-(2',4,6-三氯联苯羰基)苯磺酰肼
在室温下向2',4,6-三氯联苯-3-甲酰氯(5.5g)于甲苯中的经搅拌溶液中添加NH2NHTs(3.8g，20.3mmol)且所得混合物在75℃搅拌隔夜。使混合物冷却至室温。通过过滤收集固体且真空干燥，得到呈白色固体状的所要产物(6g，75％产率)。
2',4,6-三氯-N-甲苯磺酰基联苯-3-羰腙酰氯
4-甲基-N'-(2',4,6-三氯联苯羰基)苯磺酰肼(2.3g，4.5mmol)于SOCl2(5.8g，45mmol)中的溶液在75℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，随后添加石油醚。所得混合物在0℃搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物且真空干燥，得到呈白色固体状的所要产物(1.6g，67％产率)。
4-((6-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)(4-甲氧苯甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向2',4,6-三氯-N'-甲苯磺酰基联苯-3-羰腙酰氯(1.6g，3.4mmol)于100mL NMP中的经搅拌溶液中添加4-(4-甲氧基苯甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.4mmol)，随后添加K2CO3(1.4g，10.2mmol)。反应混合物在40℃搅拌隔夜。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(550mg，23％产率)。
4-((6-氯-5-(2-氯苯基)-1H-吲唑-3-基)(4-甲氧苯甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-((6-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)(4-甲氧苯甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，0.75mmol)于THF(20ml)与水(5ml)中的经搅拌溶液中添加NaOH(75mg，1.87mmol)，且所得混合物在回流下搅拌隔夜。将反应混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(100mg，23％产率)。ESI-MS m/z:581.5[M+H]+。
6-氯-5-(2-氯苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺
4-((6-氯-5-(2-氯苯基)-1H-吲唑-3-基)(4-甲氧苯甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)于5mL TFA中的溶液在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，随后分配于饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的所要产物(62mg)。粗产物不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1-(4-(6-氯-5-(2-氯苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
在室温下，向丙烯酸(12.4mg，0.17mmol)于5mL DMF中的经搅拌溶液中依次添加6-氯-5-(2-氯苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-胺(62mg，0.17mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)及TEA(52mg，0.51mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜。将混合物分配于盐水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(2mg，3％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.67(s,1H),7.73(s,1H),7.56-7.58(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.36-7.39(m,1H),6.80-6.87(m,1H),6.07(dd,J＝2.5,16.7Hz,1H),6.04(d,J＝7.3Hz,1H),5.65(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.23(d,J＝12.3Hz,1H),3.98(d,J＝13.6Hz,1H),3.76-3.80(m,1H),3.26(t,J＝13.0Hz,1H),2.97(t,J＝10.2Hz,1H),2.06(m,2H),1.38(m,2H)。ESI-MS m/z:415.1[M+H]+。
实施例4
合成1-(4-(6-氯-7-(2-氯苯基)异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(24)
化合物24系根据方法D，如下文所述制备：
N-(3-溴-4-氯苯甲基)-2,2-二乙氧基乙胺
在室温下，向3-溴-4-氯苯甲醛(10.0g，45mmol)与2,2-二乙氧基乙胺(6.68g，50mmol)于200mL DCM中的溶液中添加0.5mL AcOH且所得混合物在室温下搅拌30分钟。向此混合物中以多份添加NaCNBH3(8.1g，135mmol)，随后在室温下搅拌隔夜。将反应混合物分配于水与DCM之间。有机层用水(80mL×2)及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈油状的所要产物(11g，72％产率)。所得粗产物不作进一步纯化直接用于下一步骤。
N-(3-溴-4-氯苯甲基)-2,2-二乙氧基-N-甲苯磺酰基乙胺
向N-(3-溴-4-氯苯甲基)-2,2-二乙氧基乙胺(11g，33mmol)于100mL DCM中的溶液中添加吡啶(10mL)且所得混合物冷却至0℃。向此混合物中逐滴添加4-甲基苯-1-磺酰氯(6.8g，36mmol)于50mL DCM中的溶液。使反应混合物温热至室温且继续搅拌直至转化完全。反应混合物用HCl水溶液(2M)、碳酸氢钠溶液及盐水洗涤两次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所要产物(12.5g，78％产率)。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
7-溴-6-氯异喹啉
在室温下，将AlCl3(14.9g)悬浮于DCM中，添加N-(3-溴-4-氯苯甲基)-2,2-二乙氧基-N-甲苯磺酰基乙胺(11.0g，22.5mmol)于75mLDCM中的溶液且所得混合物搅拌隔夜。混合物倾注入冰水中，且用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(5g，92.5％产率)。ESI-MSm/z:242[M+H]+。
7-溴-6-氯异喹啉2-氧化物
在室温下，向7-溴-6-氯异喹啉(5.5g，22.8mmol)于100mL DCM中的溶液中添加间氯过苯甲酸(70％，5.88g，34.2mmol)且所得混合物在室温下搅拌隔夜。滤出沉淀物且用DCM冲洗。滤液用碳酸氢钠溶液洗涤。分离各层且水层用DCM萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到所要产物(4.6g，79％产率)。粗产物直接用于下一步骤而不经进一步纯化。ESI-MS m/z:258.2[M+H]+。
1-(4-(6-氯-7-(2-氯苯基)异喹啉-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系依循实施例1中所述的程序、由7-溴-6-氯异喹啉2-氧化物经五个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22-8.21(m,2H),8.00(s,1H),7.65-7.47(m,5H),6.87(dd,J＝16.9,10.5Hz,1H),6.16(dd,J＝16.7,1.7Hz,1H),5.72(dd,J＝10.3,2.1Hz,1H),3.83(m,4H),3.37(m,4H)。ESI-MS m/z:412.2[M+H]+。
实施例5
合成1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(27)
化合物27系根据方法E、如下文所述制备：
2-((3-氯-4-碘苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
在100mL单颈烧瓶中，将3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.8mmol)及2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(12.78g，59.2mmol)混合，且所得混合物加热至120℃且搅拌2.5小时。使混合物冷却至室温且通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(3.93g)。ESI-MS m/z:422.1[M-H]-。
7-氯-4-羟基-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯
将(E)-2-(((3-氯-4-碘苯基)亚氨基)甲基)丙二酸二乙酯(2.0g，4.73mmol)悬浮于30mL Ph2O中。混合物在250℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，随后添加100mL石油醚。通过过滤收集白色固体且用石油醚(100mL)冲洗，得到呈白色固体状的所要产物(1.20g)。
7-氯-4-羟基-6-碘喹啉-3-甲酸
将7-氯-4-羟基-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，3.18mmol)悬浮于10％NaOH水溶液(50mL)中。混合物在回流下搅拌3.5小时。将白色固体缓慢溶于NaOH溶液中。混合物变成无色相之后，将其再保持加热1小时。使混合物冷却至室温，且分离出白色固体。混合物用浓HCl酸化以将pH调节至2。通过过滤收集白色沉淀物且用石油醚冲洗，得到呈白色固体状的所要产物(1.13g)。
7-氯-6-碘喹啉-4-酚
将7-氯-4-羟基-6-碘喹啉-3-甲酸(1.134g，3.25mmol)悬浮于40mLPh2O中。混合物在250℃搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温且添加100mL石油醚。通过过滤收集固体，且用石油醚冲洗，得到呈白色固体状的所要产物(0.92g)。
4,7-二氯-6-碘喹啉
将7-氯-6-碘喹啉-4-酚(591mg，1.94mmol)溶于40ml POCl3中且混合物在回流下搅拌3小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。在0℃，将残余物倾注入Et3N(2.93g，29.03mmol，15eq.)于40mL DCM中的溶液中。将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。干燥且真空浓缩有机层。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈固体状的所要产物(895mg)。ESI-MS m/z:323.9[M+H]+。
4-(7-氯-6-碘喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4,7-二氯-6-碘喹啉(200mg，0.62mmol)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(172mg，0.93mmol)及Et3N(250mg，2.47mmol)于15mL DMSO中混合。所得混合物在80℃、在氩气下搅拌16小时。将混合物倾注入250mL水与50mL盐水中，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(20-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所要产物(132mg)。ESI-MS m/z:374.2[M+H]+。
4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(7-氯-6-碘喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.28mmol)与(2-氯苯基)硼酸(109mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol)及Na2CO3(88mg，0.83mmol)于1,4-二噁烷(20mL)及水(4mL)中混合。混合物在70℃、在氩气下搅拌4小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(30-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所要产物(100mg)。ESI-MS m/z:458.3[M+H]+。
1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
将4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)溶于20％MeOH-HCl溶液(20ml)中。混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，产生黄色固体盐(124mg)。在Et3N(191mg，1.89mmol)存在下，将黄色盐(124mg，0.32mmol)溶于30mL DCM中。将混合物冷却至0℃，随后逐滴添加丙烯酰氯(32mg，0.35mmol)于DCM(2mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌30分钟。真空浓缩混合物且残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(50-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所要产物(35mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.78-8-79(m,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.65-7.51(m,4H),7.10-7.09(m,1H),6.87(dd,J＝16.4,10.4Hz,1H),6.15(d,J＝16.4Hz,1H),5.71(d,J＝10.4Hz,1H),3.81(br s,4H),3.22(br s,4H).ESI-MS m/z:412.2[M+H]+。
实施例6
合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-氯-6-(4-氯苯基)喹啉-3-甲腈(42)
化合物42系根据方法G、如下文所述制备：
3-氯-4-(4-氯苯基)苯胺
3-氯-4-碘苯胺(500mg，1.97mmol)、4-氯苯基硼酸(324mg，2.07mmol)、Na2CO3(627mg，5.92mmol)与Pd(PPh3)4(228mg，0.20mmol)于1,4-二噁烷(21mL)及H2O(4mL)中的混合物在80℃、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝5:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(424mg，91％产率)。
(E)-3-(3-氯-4-(4-氯苯基)-苯基氨基)-2-氰基丙烯酸乙酯
3-氯-4-(4-氯苯基)苯胺(250mg，1.05mmol)与(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(186mg，1.10mmol)的混合物在100℃搅拌2小时，随后在130℃搅拌4小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，得到呈白色固体状的所要产物(219mg，55％产率)。ESI-MS m/z:359.1[M-H]-。
7-氯-6-(4-氯苯基)-4-羟基喹啉-3-甲腈
(E)-3-(3-氯-4-(4-氯苯基)-苯基氨基)-2-氰基丙烯酸乙酯(219mg，0.608mmol)于Ph2O(8mL)中的混合物在253℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温且倾注入石油醚(20mL)中。通过过滤收集沉淀物且用石油醚(50mLx2)洗涤，产生呈棕色固体状的所要产物(65mg，34％产率)。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-氯-6-(4-氯苯基)喹啉-3-甲腈
标题化合物系根据实施例1中所述的程序，由7-氯-6-(4-氯苯基)喹啉-4-酚经四个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.59(m,4H),6.88(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),6.17(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.83-3.74(m,8H)。ESI-MS m/z:437.2[M+H]+。
实施例7
合成1-(4-(5-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(22)
化合物22系根据方法H、如下文所述制备：
4-(5-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-氯-5-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(180mg，0.64mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.64mmol)及二异丙基胺于THF(6ml)中的溶液在室温下搅拌隔夜。将混合物分配于DCM与水之间。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到所要产物，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
5-(4-氯苯基)-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐
向获自前一步骤的4-(5-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯于1,4-二噁烷(10mL)及MeOH(5mL)中的悬浮液中添加HCl于1,4-二噁烷(4M，1.0mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌隔夜。真空浓缩混合物且残余物不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1-(4-(5-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃，向上述所得5-(4-氯苯基)-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶盐酸盐于DCM(10ml)中的溶液中添加Et3N(0.2mL)，随后添加丙烯酰氯。所得混合物温热至室温且搅拌1小时。将混合物分配于DCM与水之间。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由IsoleraOne(二氧化硅柱芯，0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所要产物(27.5mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:8.64(s,1H),7.35-7.48(m,4H),7.30(s,1H),6.42-6.60(m,1H),6.26(d,J＝24Hz,1H),5.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.10-3.35(m,8H)。ESI-MS m/z:385.0[M+H]+。
实施例8
合成1-(4-(8-(2-氯苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(35)
化合物35系根据方法I、如下文所述制备：
4-(8-溴喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系根据实施例7步骤1中所述的程序，由8-溴-2-氯喹唑啉制备。
4-(8-(2-氯苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(8-溴喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.64mmol)、2-氯苯基硼酸(110mg，1.1mmol)与Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50mg)于1,4-二噁烷(6mL)与饱和NaHCO3溶液(3mL)的混合物中的混合物在100℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物经由Isolera One(二氧化硅柱芯，0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所要产物。
1-(4-(8-(2-氯苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例7步骤2及步骤3中所述的程序、由4-(8-(2-氯苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.46-7.56(m,1H),7.39-7.42(m,4H),6.58(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),3.8-3.9(br.,4H),3.68-3.78(br.,2H),3.55-3.62(br.,2H)。ESI-MSm/z:379.1[M+H]+。
实施例9
合成1-(4-(5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(28)
化合物28系根据方法J、如下文所述制备：
4-氯-7H-吡咯并[2,3]嘧啶
1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(2.5g，18.6mmol)于46mL POCl3中的混合物在回流下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，随后真空浓缩以移除过量POCl3。向残余物中添加冰且混合物在室温下搅拌10分钟。水层用乙醚萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体状的所要产物(1.5g，54％产率)。
4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3]嘧啶
4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.8g 11.9mmol)与N-碘丁二酰亚胺(3g，13.1mmol)在圆底烧瓶中混合。烧瓶在高真空下干燥5小时，随后用氩气回填。向此混合物中添加无水DMF(100mL)且所得混合物在黑暗中搅拌20小时。反应物用甲醇淬灭且真空浓缩。残余物用150mLDCM稀释且用水(200mL)、饱和亚硫酸钠水溶液(200mL)及盐水(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(3.1g，95％产率)。ESI-MS m/z:279.5[M+H]+。
4-氯-5-碘-7-苯磺酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在0℃，向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3]嘧啶(280mg，1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％，52mg，1.3mmol)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。向此混合物中添加苯磺酰氯(194mg，1.1mmol)。混合物随后在室温下搅拌2小时。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，得到所要产物(300mg，71.6％产率)。
4-氯-5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向4-氯-5-碘-7-苯磺酰基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，0.71mmol)与2-氯苯基硼酸(167mg，1.07mmol)于1,4-二噁烷(15ml)及水(3ml)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(60mg)及Na2CO3(227mg，2.14mmol)。混合物在80℃搅拌隔夜。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，得到所要产物(120mg，63％产率)。ESI-MSm/z:262.2[M-H]-。
4-(5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-氯-5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(120mg，0.45mmol)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(254mg，1.36mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加DIEA(293mg，2.27mmol)。混合物在100℃搅拌隔夜。真空浓缩混合物且残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，得到所要产物(120mg，64％产率)。
1-(4-(5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例1中所述的程序、由4-(5-(2-氯苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经两个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.5(s,1H),7.5(m,1H),7.4(m,3H),7.3(s,2H),6.5(m,1H),6.3(m,1H),5.7(m,1H),3.4(m,8H)。ESI-MS m/z:368.3[M+H]+。
实施例10
合成1-(4-(2-氨基-7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(39)及1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(43)
化合物39及化合物43系根据方法F、如下文所述制备：
6-溴-7-氯喹唑啉-2,4-二酚
2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(3.0g，11.34mmol)与尿素(1.36g，22.68mmol，2eq.)的混合物在200℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯研磨且干燥，得到呈棕色固体状的所要产物(2.39g)。
6-溴-2,4,7-三氯喹唑啉
6-溴-7-氯喹唑啉-2,4-二酚(1.1g，6.79mmol)于30mL POCl3中的混合物在回流下搅拌2天。使混合物冷却至室温且真空浓缩以移除POCl3。残余物在0℃倾注入Et3N(13.7g，20eq.)于30mL DCM中的溶液中。将混合物分配于乙酸乙酯与盐水之间。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸层析法(5-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(474mg)。
4-(6-溴-2,7-二氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.66mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(94mg，0.72mmol)，随后添加6-溴-2,4,7-三氯喹唑啉(206mg，0.66mmol)。所得混合物在50℃搅拌40分钟。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体固体状的所要产物(222mg)。ESI-MSm/z:463.2[M+H]+。
4-(6-溴-7-氯-2-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向NaOMe(26mg，0.476mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加4-(6-溴-2,7-二氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.238mmol)。混合物在60℃、在氩气下搅拌40分钟。混合物用水(1.0mL)淬灭，随后真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体固体状的所要产物(55mg)。ESI-MSm/z:459.2[M+H]+。
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-溴-7-氯-2-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.19mmol)、(4-氯苯基)硼酸(35mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)、Na2CO3(60mg，0.56mmol)于二噁烷(20mL)及水(2mL)中的混合物在80℃、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后进行Prep-TLC，得到呈白色固体状的所要产物(100mg)。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+。
1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
将4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)溶于20ml的20％HCl甲醇溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，随后真空浓缩，产生黄色固体盐(90mg)。
将上述黄色固体(90mg，0.21mmol)溶于30mL具有Et3N(129mg，1.27mmol)的DCM中。将混合物冷却至0℃，随后逐滴添加至丙烯酰氯(23mg，0.25mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。所得混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物倾注入H2O(100mL)、饱和NaHCO3(50mL)及盐水(50mL)中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过Prep-TLC、随后通过Prep-HPLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(8mg)。ESI-MS m/z:443.2[M+H]+。
4-(2-氨基-6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，4-(6-溴-2,7-二氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯于饱和NH3-EtOH(4mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(20-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(70mg)。
4-(2-氨基-7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(2-氨基-6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)、(4-氯苯基)硼酸(29mg，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，0.019mmol)及Na2CO3(50mg，0.48mmol)于二噁烷(20mL)及水(2mL)中的混合物在80℃、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，随后真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/石油醚)、随后通过Prep-TLC纯化，得到呈红色固体状的所要产物(70mg)。ESI-MS m/z:474.5[M+H]+。
1-(4-(2-氨基-7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
将4-(2-氨基-7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)溶于20％HCl甲醇溶液(20ml)中且所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈黄色固体盐形式的所要产物(70mg)。
在0℃，向上述所得黄色固体(70mg，0.21mmol)、丙烯酸(18mg，0.25mmol)、EDCI(73mg，0.381mmol)及HOBT(52mg，0.381mmol)于10mL DMF中的混合物中逐滴添加Et3N(120mg，1.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液。所得混合物在0℃搅拌30分钟且在室温下搅拌1.5小时。将混合物倾注入水(100mL)、饱和NaHCO3(50mL)及盐水(50mL)中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法纯化，产生呈灰色固体状的所要产物(5mg)。ESI-MS m/z:428.3[M+H]+。
实施例11
合成1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(36)
化合物36系根据方法K、如下文所述制备：
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
在0℃，在氮气下，向哌啶-1,4-二甲酸叔丁酯甲酯(3.3g，13.5mmol)于无水THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加LiHMDS(15mL，15mmol)且所得混合物在0℃搅拌1小时。向此混合物中添加6-溴-4,7-二氯喹唑啉(748mg，2.7mmol)于THF(5mL)中的溶液且所得混合物在室温下搅拌4小时。混合物用冰水淬灭且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(580mg，37％产率)。
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(483mg，1.2mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加LiCl(103mg，2.4mmol)及水(65mg，3.6mmol)，且所得混合物在110℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(170mg，33％产率)。
4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.59mmol)、2-氯苯基硼酸(138mg，0.88mmol)、Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)及Na2CO3(188mg，106mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(160mg，65％产率)。
1-(4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(45)
标题化合物系根据实施例1步骤5及步骤6中所述的程序，由4-(7-氯-6-(2-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.28(s,1H),8.55(s,1H),8.27(s,1H),7.70(m,2H),7.53-7.68(m,2H),6.82-6.88(m,1H),6.10(dd,J＝2.5,16.8Hz,1H),5.68(dd,J＝2.3,10.3Hz,1H),4.55(d,J＝12.2Hz,1H),4.09-4.16(m,2H),3.32(t,J＝12.2Hz,1H),2.89(t,J＝12.1Hz,1H),1.72-1.93(m,4H)。ESI-MS m/z:410.35[M-H]-。
实施例12
合成7-氯-6-(4-氯苯基)-4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉(45)
化合物45系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系根据实施例2步骤4中所述的程序，由4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯及4-氯苯基硼酸制备。
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.09mmol)于HCl/MeOH(10mL，28.6mmol)中的溶液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩混合物，得到粗产物。
7-氯-6-(4-氯苯基)-4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉
上文所得粗产物用DCM(15mL)溶解且冷却至0℃。向此混合物中添加2-氯乙烷磺酰氯(213.2mg，1.31mmol)及Et3N(1.5mL，10.9mmol)且所得混合物在0℃搅拌10分钟。混合物用冰水淬灭且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，得到所要产物(3mg，0.6％产率)。1H-NMR(400M Hz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(dd,J＝10,16.8Hz,1H),6.31(d,J＝16.8Hz,1H),6.11(d,J＝9.6Hz,1H),3.91(t,J＝4.8Hz,4H),3.35(t,J＝4.8Hz,4H)。ESI-MS m/z:449.25[M+H]+。
实施例13
合成1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(46)
化合物46系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉
标题化合物系根据实施例1步骤1、2及3中所述的程序、由2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸酯制备。
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将上述所得粗4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(200mg，0.464mmol)添加至2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.968mmol)与DIEA(418mg，3.24mmol)于1,4-二噁烷20mL)中的混合物中且所得混合物在80℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温且随后真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到呈淡黄色油状的所要产物(110mg，35％产率)。ESI-MS m/z:498.9[M+H]+。
(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(110mg，0.225mmol)与含HCl的MeOH(10ml，28.6mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的粗产物(106mg)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在室温下，向上述所得黄色固体(106mg，0.225mmol)于DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加丙烯酸(19mg，0.27mmol)、BOP(149mg，0.338mmol)及DIEA(203mg，1.58mmol)且所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倾注入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(20mg，20％产率，2个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.7(s,1H),8.2(d,J＝2.8Hz,1H),8.0(s,1H),7.5(m,4H),6.8(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.1(d,J＝17Hz,1H),5.7(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),5.0(m,1H),4.3(m,2H),4.2(m,2H),3.6(m,3H),2.5(s,2H)。ESI-MSm/z:443.30[M+H]+。
实施例14
合成1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈(47)
化合物47系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在室温下，将粗4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(310mg，1mmol)添加至哌嗪-2-甲酰胺(249mg，1.5mmol)与DIEA(645mg，5mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中且所得混合物在80℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温且随后真空浓缩。残余物用于下一步骤而不进一步纯化。ESI-MS m/z:402.3[M+H]+。
2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向上述所得粗产物4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺于DCM(20mL)中的溶液中添加Et3N(152mg，1.5mmol)及二碳酸二-叔丁酯(262mg，1.2mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物且残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(60mg，12％产率)。ESI-MS m/z:502.4[M+H]+。
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-氰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)与Et3N(48mg，0.48mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFAA(50mg，0.24mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用DCM萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(50mg，86％产率)。ESI-MS m/z:484.4[M+H]+。
1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈
标题化合物系根据实施例1步骤5及步骤6中所述的程序、由4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-氰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.7(s.1H),8.1(s,1H),8.0(d,J＝2.0Hz,1H),7.5(m,4H),6.8(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.3(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.8(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),4.6(m,1H),4.3(m,3H),3.6(m,2H),3.4(s,1H)。ESI-MS m/z:438.25[M+H]+。
实施例15
合成1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(50)
化合物50系根据方法M的一般程序、如下文所述制备：
6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-酚
在室温下，向2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(1.0g，3.781mmol)于MeCN(35mL)中的溶液中连续添加无水氯化氢持续20分钟。所得混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温且倾注入饱和NaHCO3溶液中。过滤白色固体，且用乙酸乙酯萃取滤液。合并滤饼与有机层且经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈白色固体状的粗产物(1.62g)。ESI-MS m/z:273.3[M+H]+。
6-溴-4,7-二氯-2-甲基喹唑啉
6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-酚(500mg，1.828mmol)于30mL SOCl2中的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物经由二氧化硅层析法(5-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(180mg，34％产率)。
4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.410mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加6-溴-4,7-二氯-2-甲基喹唑啉(60mg，0.205mmol)。所得混合物在回流下搅拌40分钟。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(53mg，59％产率)。
1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例2中所述的程序、由4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(s,2H),7.59(m,4H),6.84-6.77(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.17-6.36(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.85-3.72(m,8H),2.54(s,3H)。ESI-MS m/z:428.3[M+H]+。
实施例16
合成1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈(56)
化合物56系根据方法M的一般程序、如下文所述制备：
4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向6-溴-4,7-二氯-2-甲基喹唑啉(435mg，1.49mmol)与2-甲基哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯(437mg，1.79mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加DIEA(769mg，5.96mmol)。混合物在80℃搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(224mg，30％产率)。
4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸
向4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(224mg，0.448mmol)于THF(15ml)及H2O(5ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(114mg，2.690mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物用H2O稀释，用HCl酸化以将pH调节至4，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的所要产物(211mg，97％产率)。
4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)-2-胺甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-5℃，向4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(221mg，0.435mmol)及Et3N(176mg，1.738mmol)于THF(35mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(51mg，0.465mmol)。混合物在-5℃搅拌40分钟且添加NH3.H2O(30％，507mg，4.346mmol)。所得混合物在0℃保持搅拌5分钟。将混合物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(179mg，85％产率)。ESI-MS m/z:484.3[M+H]+。
2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-溴-7-氯-2-甲基喹唑啉-4-基)-2-胺甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(179mg，0.371mmol)、(4-氯苯基)硼酸(67mg，0.426mmol)、Pd(PPh3)4(51mg，0.0445mmol)与Na2CO3(118mg，1.113mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物在85℃、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈棕色固体状的所要产物(181mg，95％产率)。ESI-MS m/z:517.4[M+H]+。
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)-2-氰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.194mmol)与Et3N(78mg，0.775mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFAA(162mg，0.776mmol)，且所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(58mg，60％产率)。ESI-MS m/z:499.4[M+H]+。
1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈
将4-(7-氯-6-(4-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)-2-氰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.194mmol)溶于20ml的20％HCl/Et2O溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，随后真空浓缩，产生固体盐(44mg，87％产率)。将上述固体(44mg，0.101mmol)溶于25mL含有Et3N(51mg，0.505mmol)的DCM中。将混合物冷却至0℃，随后添加丙烯酰氯(10mg，0.111mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。所得混合物在0℃搅拌40分钟。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物用二氧化硅层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(24mg，52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(d,J＝6.4Hz,2H),7.63(q,J＝8.4,20.4Hz,4H),6.90(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.30(m,1H),5.68(s,1H),4.60(m,1H),4.32(m,2H),3.57(m,2H),2.59(s,3H),3.36(m,1H)。ESI-MSm/z:453.3[M+H]+。
实施例17
合成1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(62)
化合物62系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
2-(3-氧基哌嗪-2-基)乙酸甲酯
在室温下，向顺丁烯二酸二甲酯(4.0g，27.78mmol)于丙-2-醇(40mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(1.167g，27.78mmol)。所得混合物在55℃搅拌16小时且真空浓缩。残余物通过乙酸乙酯/石油醚＝1:1的混合物洗涤，得到呈白色固体状的所要产物(2.8g，59％产率)。
2-(哌嗪-2-基)乙醇
在0℃，向2-(3-氧基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(1.82g，10.58mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加LiAlH4(2.01g，52.9mmol)。所得混合物在回流下搅拌16小时。随后将混合物冷却至室温。其用10H2O.Na2SO4淬灭且过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的所要产物(674mg，49％产率)。
2-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙醇
4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(150mg，0.48mmol)、2-(哌嗪-2-基)乙醇(187mg，1.44mmol)、Et3N(0.33ml，2.4mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的混合物在80℃搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1:30)纯化，得到呈无色油状的所要产物(121mg，63％产率)。ESI-MSm/z:403.3[M+H]+。
1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在-30℃，向2-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙醇(123mg，0.305mmol)、丙烯酸(24mg，0.336mmol)、BOP(270mg，0.61mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(157mg，1.22mmol)。所得混合物历经1小时温热至0℃，用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过pre-HPLC纯化，得到呈淡黄色油状的所要产物(16mg，12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.64(s,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),7.64-7.57(m,4H),6.89-6.78(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.72(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),4.72-4.58(m,2H),4.38-4.29(m,4H),4.06-3.99(m,1H),3.67-3.60(m,2H),1.79-1.68(m,2H)。ESI-MS m/z:457.4[M+H]+。
实施例18
合成2-(1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(70)
化合物70系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
2-(2-羟基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯
在0℃，向2-(哌嗪-2-基)乙醇(2.0g，15.4mmol)于THF(48mL)、H2O(32mL)及饱和NaHCO3(32mL)中的溶液中逐滴添加Cbz-Cl(5.5g，32.3mmol)。混合物在0℃搅拌2小时且在室温下搅拌16小时。混合物用盐水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(25-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈无色油状的所要产物(1.454g，23％产率)。ESI-MS m/z:399.4[M+H]+。
2-(1,4-双((苯甲氧基)羰基)哌嗪-2-基)乙酸
在0℃向(2-(2-羟基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯(515mg，1.294mmol)于丙酮(30mL)中的溶液中逐滴添加琼斯试剂(Jones reagent)(1.48mL，3.88mmol，2.6M)，在室温下搅拌1小时。混合物用i-PrOH(2mL)淬灭且经由硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈无色油状的粗产物(545mg)。ESI-MS m/z:413.2[M+H]+。
2-(2-氨基-2-氧基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯
在-10℃，向2-(1,4-双((苯甲氧基)羰基)哌嗪-2-基)乙酸(545mg，1.323mmol)与Et3N(535mg，5.292mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(154mg，1.415mmol)且在此温度下搅拌40分钟。随后在-10℃向混合物中添加NH3.H2O(1.984g，15.87mmol)且在-10℃搅拌20分钟。将混合物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈无色油状的所要产物(393mg，72％产率)。ESI-MSm/z:412.3[M+H]+。
2-(哌嗪-2-基)乙酰胺
2-(2-氨基-2-氧基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二苯甲酯(385mg，0.937mmol)、Pd/C(10％，40mg)与MeOH(30ml)的混合物在40℃、在H2(1atm)下搅拌2.5小时。混合物经由硅藻土过滤且浓缩，得到呈无色油状的粗产物(188mg)。
2-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙酰胺
4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(313mg，1.315mmol)、2-(哌嗪-2-基)乙酰胺(188mg，1.315mmol)、DIEA(848mg，6.575mmol)与1,4-二噁烷(30ml)的混合物在100℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5-20％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈棕色固体状的所要产物(78mg，14％产率)。ESI-MS m/z:417.3[M+H]+。
2-(1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙酰胺
在0℃，向2-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙酰胺(78mg，0.1875mmol)、Et3N(76mg，0.750mmol)与二氯甲烷(30ml)的混合物中逐滴添加丙烯酰氯(21mg，0.225mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。所得混合物在0℃搅拌40分钟。混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物用硅胶管柱色谱法(2.5-4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(32mg，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.74(s,1H),8.07(s,1H),7.80(s,1H),7.50-7.42(dd,J＝8.8,14.4Hz,1H),6.79-6.24(m,3H),5.83(m,1H),5.36-5.14(m,2H),4.72-4.49(m,2H,4.32(m,1H),3.99-3.49(m,3H),3.07-2.44(m,3H)。ESI-MS m/z:470.2[M+H]+。
2-(1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
在0℃，向2-(1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙酰胺(25mg，0.0533mmol)与Et3N(27mg，0.267mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFAA(46mg，0.214mmol)且所得混合物在室温下搅拌20分钟。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用硅胶闪蒸管柱色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(21mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,1H),8.06(m,2H),7.70(s,4H),6.88(m,1H),6.20(d,J＝10.0Hz,1H),5.76(s,1H),4.97(m,1H),4.30(m,4H),3.75(m,2H),2.99(m,2H)。ESI-MS m/z:453.3[M+H]+。
实施例19
合成4-(4-丙烯酰基-3-氰基哌嗪-1-基)-7-氯喹唑啉-6-甲腈(53)
化合物53系根据方法B的一般程序、如下文所述制备：
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
6-溴-4,7-二氯喹唑啉(300mg，1.08mmol)、哌嗪-1,2-二甲酸叔丁酯甲酯(395mg，1.62mmol)、DIEA(836mg，6.48mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(367mg，70％产率)。
1-(叔丁氧羰基)-4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酸
向4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(100mg，0.206mmol)于THF(2mL)、MeOH(2mL)及水(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(165mg，4.12mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。混合物用20％乙酸乙酯/石油醚洗涤。水层用HCl水溶液(1N)酸化以将pH值调节至5且用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到所要产物(65mg，67％产率)。
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)-2-胺甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向1-(叔丁氧羰基)-4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酸(65mg，0.14mmol)、Et3N(0.11mL，0.77mmol)于THF(4mL)及DMF(2mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(83mg，0.77mmol)。所得混合物在0℃搅拌1小时且添加NH3.H2O(1mL，15N)。随后将混合物温热至室温且再搅拌1小时。其用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物(77mg)。ESI-MS m/z:471.4[M+H]+。
2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-氰基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)-2-胺甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)、PdCl2(dppf)(31mg，0.043mmol)、Zn(CN)2(80mg，0.68mmol)与DMF(20ml)的混合物在回流下搅拌5小时。使混合物冷却至室温且分配于乙酸乙酯与水之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈固体状的所要产物(140mg，79％产率)。ESI-MS m/z:417.3[M+H]+。
4-(7-氯-6-氰基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在室温下，向2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-氰基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.34mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。所得混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到粗产物(100mg)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-氰基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在0℃，向4-(7-氯-6-氰基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(100mg，0.32mmol)、Et3N(96mg，0.96mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(35mg，0.384mmol)。所得混合物在室温下搅拌0.5小时，倾注入水中且随后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈固体状的所要产物(50mg，43％产率)。ESI-MS m/z:371.3[M+H]+。
4-(4-丙烯酰基-3-氰基哌嗪-1-基)-7-氯喹唑啉-6-甲腈
在室温下，向1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-氰基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(50mg，0.14mmol)与Et3N(82mg，0.81mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加三氟乙酸酐(117.6mg，0.56mmol)。所得混合物在室温下搅拌0.5小时且倾注入水中且随后用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所要产物(15mg，32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.77(s,1H),8.16(s,1H),6.92-6.85(m,1H),6.32-6.28(m,1H),5.91-5.88(m,1H),5.68(s,1H),4.73-4.70(d,J＝14Hz,1H),4.46-4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.25-4.22(d,J＝12.8Hz,1H),3.82-3.74(m,2H),3.59-3.56(m,1H)。ESI-MS m/z:353.2[M+H]+。
实施例20
合成1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-环丙基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈(55)
化合物55系根据方法B的一般程序、如下文所述制备：
2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-环丙基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)-2-胺甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.414mmol)、环丙基硼酸(44mg，0.51mmol)、K3PO4.3H2O(270mg，1.272mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)与三环己基膦(22mg，0.08mmol)于甲苯(10mL)及水(1mL)中的混合物在回流下、在氩气下搅拌16小时。移除溶剂，且残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(100mg，56％产率)。ESI-MSm/z:432.4[M+H]+。
丙烯酰基-4-(7-氯-6-环丙基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
标题化合物系依循实施例1中所述的程序，由2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-环丙基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经两个步骤制备。
丙烯酰基-4-(7-氯-6-环丙基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
在0℃，向1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-环丙基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(17mg，0.044mmol)与Et3N(18mg，0.176mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFAA(18mg，0.088mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(10mg，62％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.8(s,1H),8.0(s,1H),7.7(s,1H),6.6(dd,J＝10.0,16.4Hz,1H),6.5(d,J＝16.4Hz,1H),6.0(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),6.0-5.9(m,1H),4.4(dd,J＝2,13.2Hz,1H),4.3-4.1(m,2H),3.9-3.8(m,1H),3.3-3.1(m,2H),2.4-2.3(m,1H),1.2-1.1(m,2H),1.0-0.9(m,2H)。ESI-MS m/z:368.3[M+H]+。
实施例21
合成(S)-1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(54)
化合物54系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
(S)-哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐
(S)-哌嗪-1,3-二甲酸叔丁酯甲酯(366mg，1.5mmol)与含HCl的MeOH(20mL，2.9M)的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，产生呈黄色固体状的粗产物(270mg)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
(S)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
上述所得粗(S)-哌嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐、4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(310mg，1mmol)、DIEA(1.29g，10mmol)与1,4-二噁烷(20mL)的混合物在80℃搅拌1小时。随后将混合物冷却至室温且添加二碳酸二-叔丁酯(327mg，1.5mmol)。混合物搅拌16小时且用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(甲醇/二氯乙烷＝1:50)纯化，得到呈固体油状的所要产物(300mg，58％产率，2个步骤)。ESI-MS m/z:517.5[M+H]+。
(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酸
在室温下，向(S)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(300mg，0.58mmol)于1:1四氢呋喃与水混合物(20mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(49mg，1.16mmol)且所得混合物搅拌1小时，随后用HCl水溶液(1N)酸化以将pH调节至3-5。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物(230mg)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
(S)-2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酸(230mg，0.46mmol)、Et3N(139mg，1.37mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加氯甲酸乙酯(148mg，1.37mmol)。所得混合物在0℃搅拌1小时，随后添加氢氧化铵(1mL，15N)且在室温下再保持搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(150mg，65％产率)。ESI-MS m/z:502.4[M+H]+。
(S)-1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
标题化合物系根据实施例1中所述的程序、由(S)-2-胺甲酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经2个步骤制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.7(s,1H),8.3(d,J＝8.0Hz,1H),8.0(s,1H),7.8-7.5(m,5H),7.4-7.2(m,1H),6.9-6.6(m,1H),6.2(d,J＝2.4,17.6Hz,1H),5.8-5.7(m,1H),5.0-4.8(m,1H),4.7(d,J＝13.2Hz,1H),4.2-4.0(m,2H),3.9-3.8(m,1H),3.7-3.5(m,1H),3.5-3.4(m,1H)。ESI-MS m/z:456.3[M+H]+。
实施例22
合成(S)-1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈(59)
化合物59系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
(S)-1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲腈
在0℃，向(S)-1-丙烯酰基-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(23mg，0.05mmol)与Et3N(20mg，0.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(21mg，0.1mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(15mg，68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.7(s,1H),8.1(s,1H),8.0(s,1H),7.5(m,4H),6.8(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.3(dd,J＝2.0,17.2Hz,1H),5.8(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),5.7(m,1H),4.6(d,J＝14.0Hz,3H),4.3(m,2H),3.6(m,2H)。ESI-MS m/z:438.3[M+H]+。
实施例23
合成(S)-1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(63)
化合物63系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
(S)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向(S)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(200mg，0.387mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加CaCl2(215mg，1.933mmol)及NaBH4(74mg，1.933mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物，且用乙醇洗涤。真空浓缩混合物，且残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(80mg，42％产率)。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+。
1-((S)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例13中所述的程序、由(S)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经两个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.7(s,1H),8.3-8.1(m,1H),8.0(s,1H),7.7-7.5(m,4H),6.8(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.1(d,J＝16Hz,1H),5.8(dd,J＝2,10.4Hz,1H),5.1-4.9(m,1H),4.3-4.1(m,4H),4.2(m,2H),3.7-3.5(m,4H)。ESI-MS m/z:443.3[M+H]+。
实施例24
合成1-(4-(6-氯-7-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(67)
化合物67系根据方法B的一般程序、如下文所述制备：
7-溴-6-氯喹唑啉-4-酚
在室温下，向2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸(500mg，2mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(620mg，6mmol)。将混合物回流16小时。真空浓缩混合物，且残余物用饱和NaHCO3水溶液、及乙酸乙酯/石油醚＝1:2的混合物洗涤。真空干燥固体，得到产物(520mg，100％产率)，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。ESI-MS m/z:259.0[M+H]+。
7-溴-4,6-二氯喹唑啉
向7-溴-6-氯喹唑啉-4-酚(520mg，2mmol)于亚硫酰氯(15mL)中的溶液中添加一滴DMF。将混合物回流16小时。真空浓缩混合物，残余物不作进一步纯化直接用于下一步骤。
1-(4-(6-氯-7-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例2中所述的程序、由7-溴-4,6-二氯喹唑啉经四个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.7(s,1H),8.2(s,1H),7.8(s,1H),7.6-7.4(m,5H),6.85(dd,J＝10.8,16.8Hz,1H),6.2(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝10Hz,1H),3.9-3.7(m,8H)。ESI-MSm/z:379.3[M+H]+。
实施例25
合成1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-((二甲氨基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(60)
化合物60系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯
在0℃，向1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(5g，15.13mmol)、二甲胺盐酸盐(1.3g，15.13mmol)、EDCI(4.3g，22.7mmol)、HOBt(3.1g，22.7mmol)及DMF(100ml)的混合物中添加Et3N(4.6g，45.39mmol)。随后将混合物温热至室温且保持搅拌2小时。将反应混合物倾注入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用NaHCO3溶液、盐水洗涤且经Na2SO4干燥且浓缩。残余物用石油醚洗涤，得到所要产物(3.64g，67％产率)。
N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
上述所得粗2-(二甲基胺甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸二-叔丁酯、含有HCl的MeOH(50mL，2.9M)的混合物在室温下搅拌1小时，蒸发溶剂，得到粗产物(2.4g)。
N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺
在-40℃，向上述所得粗N,N-二甲基哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐(2.4g，10.43mmol)与THF(50mL)的混合物中缓慢添加LiAlH4(1.6g，41.73mmol)。混合物加热至回流维持3小时且冷却至室温。其用10H2O.Na2SO4淬灭且过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到所要产物(693mg，47％产率)。
1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)-N,N-二甲基甲胺
N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(200mg，0.68mmol)、4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(111mg，0.77mmol)、DIEA(397mg，3.08mmol)与二噁烷(10ml)的混合物在80℃搅拌30分钟。使混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(甲醇/二氯乙烷＝1:20)纯化，得到所要产物(78mg，30％产率)。ESI-MS m/z:416.3[M+H]+。
1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-2-((二甲氨基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃，向1-(4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)-N,N-二甲基甲胺(78mg，0.19mmol)、Et3N(58mg，0.57mmol)与二氯甲烷(15ml)的混合物中添加丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)。反应物在室温下搅拌30分钟且用水淬灭，用二氯甲烷萃取。有机层用水及盐水洗涤，无水硫酸钠，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到所要产物(32mg，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(s,1H),8.57-8.56(bs,1H),8.03(s,1H),7.61-7.53(m,4H),6.83-6.80(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.75-5.72(m,1H),4.76-4.74(m,0.5H),4.70-4.57(m,1H),4.36-3.29(m,2H),4.11-4.08(m,0.5H),3.46(m,1H),3.27-3.11(m,2H),2.93-2.84(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.87(s,6H)。ESI-MS m/z:470.4[M+H]+。
实施例26
合成1-丙烯酰基-4-(6-氯异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲腈(61)
化合物61系根据方法D的一般程序、如下文所述制备：
6-氯异喹啉2-氧化物
在室温下，向6-氯异喹啉(1.0g，6.1mmol)于二氯甲烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1.57g，9.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出沉淀物且用二氯甲烷洗涤，滤液用NaHCO3溶液洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(1.05g，96％产率)。ESI-MS m/z:180.2[M+H]+。
1,6-二氯异喹啉
6-氯异喹啉2-氧化物(1.0g，5.58mmol)与POCl3(10mL)的混合物加热至回流维持4小时。冷却至室温之后，将反应混合物倾注入冰水中且用二氯甲烷萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到所要粗产物，其用于下一步骤而不进一步纯化。
4-(6-氯异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酰胺
在室温下，向1,6-二氯异喹啉(500mg，2.56mmol)于DMSO(5mL)中的经搅拌溶液中添加哌嗪-2-甲酰胺(425.6mg，2.56mmol)及K2CO3(1.05g，7.68mmol)。反应混合物在80℃加热5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到所要产物(80mg，12％产率)。ESI-MS m/z:291[M+H]+。
丙烯酰基-4-(6-氯异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酰胺
向4-(6-氯异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酰胺(50mg，0.172mmol)、三乙胺(52.1mg，0.51mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混合物中逐滴添加含有丙烯酰氯(15.6mg，0.172mmol)的二氯甲烷(1mL)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，倾注入水中且用二氯甲烷萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到所要产物(45mg，76.3％产率)。ESI-MS m/z:345[M+H]+。
丙烯酰基-4-(6-氯异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲腈
向1-丙烯酰基-4-(6-氯异喹啉-1-基)哌嗪-2-甲酰胺(40mg，0.116mmol)、三乙胺(46.8mg，0.46mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加三氟乙酸酐(50mg，0.233mmol)。反应混合物历经1小时温热至室温，倾注入水中且用二氯甲烷萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到所要产物(20mg，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(m,1H),8.22(m,1H),8.11(s,1H),7.71(m,1H),7.52(m,1H),6.96(dd,J＝10.5,16.9Hz,1H),6.32(dd,J＝1.7,16.7Hz,1H),5.90(dd,J＝1.7,16.7Hz,1H),5.79(m,1H),4.34(m,1H),3.99(m,1H),3.79(m,1H),3.66(m,1H),3.16(m,1H),2.97(m,1H)。ESI-MS m/z:327[M+H]+。
实施例27
合成(E)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-甲腈(66)
化合物66系根据方法A的一般程序、如下文所述制备：
4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺
4,7-二氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉(769mg，2.48mmol)、哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐(498mg，2.48mmol)、DIPEA(3.2g，24.8mmol)与1,4-二噁烷(20ml)的混合物在80℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(甲醇/二氯乙烷＝1:20)纯化，得到所要产物(486mg，48.7％产率)。
(E)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-甲酰胺
在室温下，向4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-甲酰胺(100mg，0.26mmol)、BOP(256.6mg，0.58mmol)、(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(48mg，0.58mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物中添加DIEA(108.6mg，0.78mmol)。混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(甲醇/二氯乙烷＝1:10)纯化，得到所要产物(50mg，39％产率)。ESI-MS m/z:513.3[M+H]+
(E)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-甲腈
在0℃，向(E)-4-(7-氯-6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)哌嗪-2-甲酰胺(50mg，0.10mmol)与Et3N(0.05ml，0.40mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFAA(51mg，0.20mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(14mg，29％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(s,1H),8.08(d,J＝16Hz,2H),7.61(dd,J＝8,24Hz,4H),6,78-6.72(m,2H),5.67(s,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),4.36-4.26(m,2H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),3.21(s,2H),3.03(d,J＝6.4Hz,2H),2.26(s,1H)。ESI-MSm/z:495.4[M+H]+。
实施例28
合成1-(4-(7-(2-氟苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例28为根据一般合成方法B的例示性制备。
1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯
向1-溴-2-氟-4-甲基苯(5.35g，28.30mmol)于H2SO4(25mL)中的溶液中添加HNO3(9mL)，同时使其保持在-20℃且所得混合物在0℃搅拌10分钟。将混合物倾注入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，产生呈黄色固体状的产物(5.3g，80％产率)。
1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯
将Na(351mg，15.28mmol)添加至CH3OH(20mL)中且所得混合物在0℃搅拌30分钟。向混合物中添加1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(3.25g，13.89mmol)，随后在30℃搅拌2小时。移除溶剂且将残余物溶于H2O中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:50)纯化，产生呈白色固体状的所要产物(3.0g，87.8％产率)。
4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛
1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯(3.7g，15.04mmol)与DMF-DMA(5.41g，45.12mmol)于DMF(40mL)中的混合物在140℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物溶于DMF(40mL)中且在0℃添加至NaIO4(19.22g，90.24mmol)于DMF(120mL)与H2O(30mL)中的溶液中。所得混合物在30℃搅拌16小时，用H2O淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸酯/石油醚＝1:20)纯化，产生呈灰白色固体状的产物(1.52g，38.9％产率)。
4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸
4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(1.52g，5.84mmol)与KMnO4(5.53g，35.04mmol)于CH3CN(40mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，用H2O淬灭，用1N HCl调节pH至3-4，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，产生呈灰白色固体状的产物(1.24g，77.4％产率)。
4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1.24g，4.52mmol)与SOCl2(5mL)于CH3OH(10mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。随后移除溶剂且将残余物溶于H2O中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈灰白色固体状的产物(1.3g，99％产率)。
2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.3g，4.48mmol)与Fe(1.25g，22.4mmol)于乙酸(10mL)及H2O(10mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)纯化，产生呈黄色固体状的所要产物(1.1g，94％产率)。
7-溴-6-甲氧基喹唑啉-4(1H)-酮
产物系依循实施例2中所述的程序、由2-氨基-4-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯经6个步骤制成。ESI-MS m/z:393.8[M+H]+。
1-(4-(7-(2-氟苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃，向1-(4-(7-(2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(20mg，0.051mmol)于二氯甲烷中(5ml)的溶液中添加BBr3(127mg，0.51mmol)且在40℃搅拌1小时。随后冷却至-78℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化，产生呈黄色固体状的所要产物(7mg，36％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(bs,1H),8.57(s,1H),7.69(s,1H),7.51-7.46(m,3H),7.33-7.29(m,1H),6.87(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.18(dd,J＝2.0,16.4Hz,1H)5.75(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),3.82-3.68(m,8H)。ESI-MS m/z:379.3[M+H]+。
实施例29
合成1-(4-(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)噌啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例29提供根据一般合成方法N的例示性制备。
5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑
向5-甲基-1H-吲唑-4-基-4-硼酸(300mg，1.7mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加频哪醇(249mg，2.1mmol)及MgSO4(614mg，5.1mmol)，且所得混合物在45℃搅拌3小时。过滤混合物且用盐水冲洗，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到所要产物(330mg，75％产率)。
1-(2-氨基-4-溴-5-氯苯基)乙酮
在0℃，向BCl3(51mL，51mmol)于甲苯中的经搅拌溶液中，历经20分钟逐滴添加含有3-溴-4-氯苯胺(10g，48.4mmol)的CH3CN(90mL)。向此悬浮液中以三份添加AlCl3(7.1g，53.2mmol)。混合物在回流下搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，添加HCl(4N，100mL)且所得混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却至室温且用乙酸乙酯萃取。有机层用2N HCl及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到所要产物(1.6g，11％产率)。
7-溴-6-氯噌啉-4(1H)-酮
在0℃，向浓HCl(20mL)与1-(2-氨基-4-溴-5-氯苯基)乙酮(1.6g，6.44mmol)的混合物中缓慢添加(历经30分钟)亚硝酸钠(466mg，6.76mmol)于水(1mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌30分钟，随后在60℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温且倾注入水中。通过过滤收集固体，得到所要产物(1.4g，84％产率)。
7-溴-4,6-二氯噌啉
将亚硫酰氯(10mL)及DMF(3滴)添加至7-溴-6-氯噌啉-4(1H)-酮(1.4g，5.4mmol)中，且所得混合物在回流下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物(1.5g)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
4-(7-溴-6-氯噌啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
7-溴-4,6-二氯噌啉(1.5g，5.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.51g，8.1mmol)、DIEA(2.1g，16.2mmol)与1,4-二噁烷(20mL)的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，倾注入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到所要产物(1.8g，78％产率)。ESI-MS m/z:429.05[M+H]+。
4-(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)噌啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(7-溴-6-氯噌啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(138mg，0.32mmol)及5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(250mg，0.97mmol)于1,4-二噁烷(10ml)及水(2ml)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(37mg，0.0325mmol)及Na2CO3(136mg，1.28mmol)。混合物在100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到所要产物(140mg，91％产率)。
1-(4-(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)噌啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
4-(6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)噌啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(140mg，0.29mmol)于HCl/MeOH(20ml，2.8N)中的混合物搅拌1小时。真空浓缩混合物且将残余物溶于DCM(5mL)及Et3N(88mg，0.87mmol)中。将此混合物冷却至-60℃，缓慢添加丙烯酰氯(26mg，0.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(12mg，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.18(s,1H),9.08(s,1H),8.34(m,2H),7.57(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J＝10.8,16.4Hz,1H),6.20(d,J＝16.4Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),3.91-3.88(m,4H),3.51(m,4H),2.20(s,3H)。ESI-MSm/z:433.1[M+H]+。
实施例30
合成1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例30提供根据一般合成方法O的例示性制备。
3-溴-2-氟苯胺
在室温下，向1-溴-2-氟-3-硝基苯(13.75g，62.76mmol)、HOAc(26.36g，439mmol)、EtOH(150mL)与H2O(60mL)的混合物中逐份添加铁粉(9.14g，163mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到呈褐色油状的所要产物(7.77g，65％产率)。
N-(3-溴-2-氟苯基)-2-(羟亚氨基)乙酰胺
将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(8.09g，49.33mmol)与Na2SO4(53g，370mol)溶于水中且温热至35℃。添加含有3-溴-2-氟苯胺(7.77g，41.11mmol)的水，随后添加35％HCl水溶液(4.6mL)及盐酸羟胺(9.08g，131.6mmol)。所得混合物在90℃搅拌16小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用水冲洗，且风干，得到所要产物(6.5g，61％产率)。
6-溴-7-氟吲哚啉-2,3-二酮
在60℃，向浓硫酸(20ml)中添加N-(3-溴-2-氟苯基)-2-(羟亚氨基)乙酰胺(1.82g，7.03mmol)。将温度升高至90℃且维持3小时。将反应混合物冷却至室温且倾注入冰中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到所要产物(1.41g，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.75(s,1H),7.39(dd,J＝5.7,7.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H)。
2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸
在0℃，向6-溴-7-氟吲哚啉-2,3-二酮(1.41g，5.80mmol)于2NNaOH(15mL)中的溶液中添加H2O2溶液(30％，3mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。在室温下搅拌16小时之后，将混合物倾注入冰水中且溶液用浓HCl溶液酸化。通过过滤收集沉淀物且风干，得到呈白色固体状的所要产物(1.2g，89％产率)。
2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸
在室温下，向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(234mg，1.00mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NCS(134mg，1mmol)且所得混合物在70℃搅拌16小时。将混合物倾注入冰水中。通过过滤收集沉淀物，用水冲洗且干燥，得到呈白色固体状的所要产物(209mg，78％产率)。ESI-MSm/z:269.8[M+H]+。
7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮
在室温下，向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(1.07g，3.98mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(4.92g，47.76mmol)且所得混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且随后真空浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100:1至50:1)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(600mg，55％产率)。ESI-MSm/z:278.9[M+H]+。
7-溴-4,6-二氯-8-氟喹唑啉
7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(600mg，2.16mmol)、SOCl2(30mL)与DMF(3滴)的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到粗产物(639mg)，其直接用于下一步骤。
4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向7-溴-4,6-二氯-8-氟喹唑啉(639mg，2.16mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.21g，6.48mmol)及DIPEA(1.39g，10.8mmol)。所得混合物在50℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO3溶液之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(950mg，98％产率)。ESI-MS m/z:446.1[M+H]+。
4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.1mmol)、2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(85mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.05mmol)与Na2CO3(53mg，0.5mmol)于1,4-二噁烷/H2O(8ml/2ml)中的混合物在85℃、在氩气氛围下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(46mg，92％产率)。ESI-MS m/z:491.2[M+H]+。
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(136mg，0.277mmol)与含HCl的MeOH(6mL，2.8N)的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，产生呈黄色固体状的粗产物(118mg)，其直接用于下一步骤。
在0℃，向上述所得粗6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(118mg，0.277mmol)于Et3N(140mg，1.38mmol)与二氯甲烷(15ml)中的混合物中添加丙烯酰氯(30mg，0.33mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时。混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝80:1)纯化，产生呈固体状的所要产物(61mg，49％产率)。
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃，在氮气氛围下，向1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(61mg，0.137mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加BBr3(343mg，1.37mmol)且所得混合物在室温下搅拌3小时。混合物在-30℃用饱和NaHCO3溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过pre-TLC纯化，得到呈固体状的所要产物(45mg，76％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),8.70(s,1H),8.04(s,1H),7.34-7.40(m,1H),6.80-6.87(m,3H),6.16-6.20(m,1H),5.73-5.76(m,1H),3.77-3.93(m,8H)。ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。
实施例31
合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-3-甲腈
实施例31提供根据一般合成方法P的例示性制备。
3-溴-4-氯-2-氟苯胺
在室温下，向3-溴-2-氟苯胺(1.9g，10mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NCS(1.4g，10.5mmol)且所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾注入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(1.15g，51％产率)。ESI-MS m/z:225.9[M+H]+。
2-((3-溴-4-氯-2-氟苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
3-溴-4-氯-2-氟苯胺(2.3g，10.2mmol)与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.42g，11.22mmol)的混合物在120℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，随后添加石油醚。混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物且干燥，得到呈固体状的所要产物(2.76g，68.7％产率)。ESI-MS m/z:395.9[M+H]+。
7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
将2-((3-溴-4-氯-2-氟苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(2.76g，6.99mmol)悬浮于Ph2O(20mL)中。混合物在250℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，随后添加100mL石油醚。通过过滤收集白色固体且用石油醚(100mL)冲洗，得到呈固体状的所要产物(1.85g，76％产率)。ESI-MS m/z:349.9[M+H]+。
7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(1.85g，5.31mmol)与POCl3(10ml)的混合物在回流下搅拌4小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩，得到粗产物(1.41g)。
4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(1.41g，3.84mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.43g，7.68mmol)、Et3N(1.55g，15.36mmol)与二甲亚砜(20ml)的混合物在80℃、在氩气氛围下搅拌2小时。使混合物冷却至室温且倾注入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(1.96g，98％产率)。ESI-MS m/z:518.1[M+H]+。
4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-3-甲酸
向4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(517mg，1mmol)于EtOH/H2O(16ml/8ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(126mg，3mmol)。混合物在室温下搅拌16小时且倾注入冰水中。混合物用1N HCl溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈固体状的所要产物(489mg，100％产率)。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+。
4-(7-溴-3-胺甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-3-甲酸(290mg，0.59mmol)、HOBt(121mg，0.89mmol)、NH4Cl(63mg，1.18mmol)、DIPEA(306mg，2.37mmol)于DMF(16ml)中的混合物中添加BOP(393mg，0.89mmol)且所得混合物在室温下维持16小时。将混合物倾注入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(160mg，55％产率)。ESI-MS m/z:533.2[M+H]+。
4-(3-胺甲酰基-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-溴-3-胺甲酰基-6-氯-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)、2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(174mg，1.025mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)与Na2CO3(109mg，1.02mmol)于1,4-二噁烷/H2O(12mL/3mL)中的混合物在100℃、在氩气氛围下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过pre-TLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(71mg，65％产率)。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺
4-(3-胺甲酰基-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.13mmol)与HCl于MeOH(8mL，2.8N)中的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得到粗6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐。
将上述所得粗化合物溶于Et3N(40mg，0.40mmol)及二氯甲烷(15mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加丙烯酰氯(14mg，0.16mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过pre-TLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(62mg，95％产率)。ESI-MS m/z:487.2[M+H]+。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-3-甲酰胺
在氮气氛围下，在-78℃，向4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺(62mg，0.13mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加BBr3(317mg，1.27mmol)且所得混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在-30℃用饱和NaHCO3淬灭，且水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的所要产物(60mg，100％产率)。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-3-甲腈
在0℃，向4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-3-甲酰胺、TEA(64mg，0.635mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加TFAA(80mg，0.38mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，随后倾注入饱和NaHCO3溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过pre-TLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(15mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.33(s,1H),8.89(s,1H),8.08(d,J＝0.4,1H),7.35-7.41(m,1H),6.81-6.94(m,3H),6.17-6.22(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.85-3.89(m,4H),3.73(m,4H)。ESI-MS m/z:455.2[M+H]+。
实施例32
合成1-(4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例32提供根据一般合成方法Q的例示性制备。
1-(4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
将4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)溶于三氟乙酸及DCM(50％TFA，5ml)中且所得混合物在室温下搅拌30分钟。真空浓缩混合物。将残余物溶于DCM中且用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。在0℃将残余物溶于DCM中，添加iPr2NEt(262mg，2mmol)，随后添加丙烯酰氯(122mg，1.35mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟。真空浓缩混合物，且残余物经由Isolera One(MeOH/DCM＝0-3％)纯化，得到所要产物(250mg，93％产率)。
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
1-(4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(30mg，0.075mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(20mg，0.113mmol)及Tetrakis(43mg，0.038mmol)于1,4-二噁烷(3mL)与1M Na2CO3(0.5mL)的共溶剂中的混合物在微波反应器中在120℃加热15分钟。将混合物分配于DCM与水之间。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物经由Isolear One(MeOH/DCM＝0-10％)、随后通过prep-TLC(MeOH/DCM＝10％)纯化，得到所要产物(9mg，26.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H),9.08(s,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝10.5,17Hz,1H),6.40(dd,J＝1.5,17Hz,1H),5.80(dd,J＝1.5,10.5Hz,1H),3.78-4.02(m,8H),2.25(s,3H)。ESI-MS m/z:451.1[M+H]+。
实施例33
合成1-(4-(7-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例33提供根据一般合成方法R的例示性制备。
2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯
向I2(6.8g，27.0mmol)与Ag2SO4(8.4g，27.0mmol)于EtOH(250mL)中的混合物中添加2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(5.0g，27.0mmol)且所得混合物在室温下搅拌45分钟。滤出固体且用二氯甲烷洗涤，且真空浓缩滤液。残余物用二氯甲烷萃取且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(6.4g，76％产率)。ESI-MS m/z:311.9[M+H]+。
2-乙酰氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯
在0℃，向2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(8.4g，0.027mol)、吡啶(6.4g，0.081mol)于二氯甲烷(250mL)中的混合物中添加乙酰氯(2.5g，0.032mol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到所要产物(7.6，80％产率)。ESI-MS m/z:353.9[M+H]+。
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，向2-乙酰氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(2.5g，7.08mmol)与2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.72g，14.2mmol)于NMP(30mL)中的经搅拌溶液中添加CuI(0.4g，2.12mmol)且所得混合物在80℃搅拌16小时。混合物用水淬灭且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到呈淡黄色油状的所要产物(1.8g，90％产率)。ESI-MS m/z:296.4[M+H]+。
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(800mg，2.71mmol)于HCl/MeOH(2.85mol/L，10mL)中的混合物在80℃搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，得到所要产物，其用于下一步骤而不进一步纯化。
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸
在室温下，向2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(600mg，2.55mmol)于THF(10mL)及水(2.5mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(408mg，10.21mmol)且所得混合物在80℃搅拌3小时。混合物用H2O稀释，用HCl酸化以将pH调节至4，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈固体状的所要产物(500mg，82％产率)。
7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酚
2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(500mg，2.09mmol)与乙酸甲脒(430mg，4.18mmol)于2-乙氧基乙醇(15mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。真空浓缩混合物且用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到所要产物(500mg，96％产率)，其用于下一步骤而不进一步纯化。ESI-MS m/z:249.3[M+H]+。
4,7-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉
向7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-酚(500mg，0.016mol)于SOCl2(20mL)中的悬浮液中添加DMF(一滴)且所得混合物在回流下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，得到粗产物，其用于下一步骤而不进一步纯化。
4-(7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4,7-二氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(500mg，1.88mmol)与Et3N(3.33g，33mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.07g，16.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用饱和NH4Cl溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(650mg，83％产率)。ESI-MS m/z:417.0[M+H]+。
4-(6-(三氟甲基)-7-(2-氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(200mg，0.48mmol)、2-氟苯基硼酸(132.6mg，0.96mmol)、PdCl2(dppf)(35mg，0.048mmol)、Na2CO3(254mg，2.4mmol)于二噁烷(20mL)及水(2mL)中的混合物在100℃、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(100mg，44％产率)。
1-(4-(6-(三氟甲基)-7-(2-氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例1步骤5及步骤6中所述的程序、由4-(6-(三氟甲基)-7-(2-氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.74(s,1H),8.43(s,1H),7.78(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.44-7.32(m,3H),6.87-6.80(dd,J＝11.0,16.4Hz,1H),6.21(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.77(dd,J＝2.1,10.0Hz,1H),4.06-4.00(m,4H),3.05-3.77(m,4H)。ESI-MS m/z:431.2[M+H]+。
实施例34
合成1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-7-氯-6-(2,4-二氟苯基)喹噁啉-2(1H)-酮
实施例34提供根据一般合成方法S的例示性制备。
4-(2-氯乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，25mmol)、Et3N(4.5mL，32.3mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混合物中逐滴添加2-氯乙酰氯(3.4g，30mmol)。使反应混合物温热至室温且继续搅拌直至转化完全。反应混合物用NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(20-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所要产物(4g，57.8％产率)。
5-溴-4-氯-2-碘苯胺
向3-溴-4-氯苯胺(15g，72.6mmol)于HOAc(100mL)中的混合物中添加NIS(19.6g，87.1mmol)且所得混合物在室温下搅拌6小时。混合物用水淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所要产物(5.2g，21.6％产率)。
N-(5-溴-4-氯-2-碘苯基)甲烷磺酰胺
在0℃，向5-溴-4-氯-2-碘苯胺(5.2g，15.6mmol)、Et3N(4.7g，46.8mmol)于二氯甲烷(60mL)中的混合物中逐滴添加甲烷磺酰氯(2.2g，18.8mmol)。所得混合物在室温下搅拌10小时。混合物用水淬灭，且用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所要产物(5g，78.1％产率)。
4-(2-(N-(5-溴-4-氯-2-碘苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
5-溴-4-氯-2-碘-N-甲烷磺酰基苯胺(1.6g，3.9mmol)、4-(2-氯乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.08g，3.9mmol)、CuI(74mg，0.39mmol)、1,10-菲啉(141mg，0.78mmol)、K2CO3(1.1g，7.58mmol)于二噁烷(20ml)中的混合物在回流下、在氩气下搅拌12小时。使混合物冷却至室温，用水淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(30％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所要产物(1.5g，59％产率)。
4-(6-溴-7-氯-2-氧基喹噁啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(2-(N-(5-溴-4-氯-2-碘苯基)甲基磺酰氨基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.31mmol)、CuI(44mg，0.231mmol)、1,10-菲啉(83mg，0.462mmol)、Cs2CO3(1.9g，5.78mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在回流下、在氩气下搅拌12小时。使混合物冷却至室温，用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(30％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所要产物(55mg，5.4％产率)。
1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-7-氯-6-(2,4-二氟苯基)喹噁啉-2(1H)-酮
标题化合物系依循实施例2中所述的程序、由4-(6-溴-7-氯-2-氧基喹噁啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯经三个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(s,1H),7.86(s,1H),7.66(s,1H),7.37-7.31(m,1H)，7.05-6.95(m,2H)，6.71-6.64(m,1H)，6.38(dd,J＝2,16.8Hz,1H),5.74(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),4.97(m,1H),4.27(m,1H),3.28(m,1H),2.84(m,3H),1.89(m,2H),1.66(m,1H)ESI-MS m/z:430.3[M+1]+。
实施例35
合成1-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯喹唑啉-7-基)-5-氯吡啶-2(1H)-酮
实施例35提供根据一般合成方法T的例示性制备。
6-氟喹唑啉-4(1H)-酮
2-氨基-5-氟苯甲酸(8.0g，51.6mmol)与乙酸甲脒(10.6g，103mmol)于EtOH(150mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。真空浓缩混合物且用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到所要产物(7.8g，92％产率)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
6-氟-7-硝基喹唑啉-4(1H)-酮
在0℃，向浓H2SO4(10mL)与发烟HNO3(5mL)的混合物中添加6-氟喹唑啉-4(1H)-酮(4.3g，26.2mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时，随后在110℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集沉淀物且干燥，得到呈黄色固体状的所要产物(2.3g，42.6％产率)。ESI-MS m/z:210.3[M+H]+。
4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉
6-氟-7-硝基喹唑啉-4(1H)-酮(2.3g，0.011mol)于SOCl2(10mL)中的悬浮液在回流下搅拌3小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩，得到粗产物(2.5g)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
4-(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(2.5g，11.0mmol)于二氯甲烷(50mL)及Et3N(3.33g，33mmol)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.07g，16.5mmol)，且所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用饱和NH4Cl溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(1.8g，44％产率)。ESI-MS m/z:378.0[M+H]+。
4-(7-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向5-氯吡啶-2-酚(213mg，1.39mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(55.6mg，1.39mmol)且所得混合物搅拌30分钟。向此混合物中添加4-(7-氟-6-硝基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.928mmol)且所得混合物在50℃搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(400mg，88％产率)。ESI-MS m/z:487.2[M+H]+。
4-(6-氨基-7-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)-6-硝基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(400mg，0.818mmol)、氯化铵(520mg，9.82mmol)、Zn粉末(265.8mg，4.09mmol)于EtOH(20mL)及水(4mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。真空浓缩混合物且用二氯甲烷萃取。有机层用NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈固体状的所要产物(300mg，80.4％产率)。ESI-MS m/z:457.2[M+H]+。
4-(6-氯-7-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向亚硝酸叔丁酯(135.5mg，1.32mmol)与氯化铜(280mg，1.65mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物中添加含有4-(6-氨基-7-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.658mmol)的CH3CN(5ml)且所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所要产物(110mg，38％产率)。
1-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯喹唑啉-7-基)-5-氯吡啶-2(1H)-酮
标题化合物系根据实施例1步骤5及步骤6中所述的程序、由4-(6-氯-7-(5-氯-2-氧基吡啶-1(2H)-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.71(s,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H),7.95(d,1H),7.75(d,1H),6.87-6.80(dd,J＝12.0,12.0Hz,1H),6.46(dd,J＝8.0,1H),6.20(d,J＝2.6,16.8Hz,1H),5.76(dd,J＝2.2,10.0Hz,1H),3.91-3.77(m,8H)。ESI-MS m/z:430.4[M+H]+。
实施例36
合成1-(4-(6-氯-7-(2-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例36提供根据一般合成方法U的例示性制备。
4-(7-(三丁基锡烷基)-6-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-溴-6-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.51mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(2.6g，4.56mmol)、Pd(PPh3)4(203mg，0.18mmol)于甲苯(40ml)中的混合物在回流下、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(40％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到所要产物(542mg，24％产率)。
4-(6-氯-7-(2-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-(三丁基锡烷基)-6-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)、2-(2-溴苯基)噻唑(68mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.024mmol)、CsF(73mg，0.48mmol)与CuI(9mg，0.048mmol)于DMF(10mL)中的混合物在80℃、在氩气下搅拌16小时。随后使反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化，得到所要产物(38mg，31.1％产率)。
1-(4-(6-氯-7-(2-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
4-(6-氯-7-(2-(噻唑-2-基)苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(38mg，0.075mmol)于HCl/MeOH(2.86M，5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得到粗产物。在室温下，将粗产物溶于二氯甲烷(5mL)中，添加丙烯酰氯(8mg，0.090mmol)及Et3N(23mg，0.225mmol)且所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物分配于二氯甲烷与水之间。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到所要产物(8mg，23％产率，2个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.67-7.60(m,3H)，7.43-7.41(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.18(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.75(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),3.92-3.78(m,8H)。ESI-MS m/z:462.3[M+1]+。
实施例37
合成1-(4-(6,8-二氯-7-(2-氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例37提供根据一般合成方法V的例示性制备。
2-溴-6-硝基苯胺
1-溴-2-氟-3-硝基苯(6.0g，27.27mmol)及NH3于CH3OH(7M，20mL)中的混合物在密封管中、在100℃搅拌16小时。移除溶剂且将残余物溶于H2O中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:100)纯化，得到呈黄色固体状的产物(5.4g，91.3％产率)。
1-溴-2-氯-3-硝基苯
2-溴-6-硝基苯胺(3.0g，13.84mmol)、亚硝酸叔丁酯(2.85g，27.68mmol)与CuCl2(3.7g，27.68mmol)于CH3CN(60mL)中的混合物在60℃、在氩气下搅拌1小时。使混合物冷却至室温，用H2O淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:100)纯化，产生呈灰白色固体状的产物(2.7g，82.7％产率)。
3-溴-2-氯苯胺
1-溴-2-氯-3-硝基苯(2.7g，11.44mmol)及SnCl2(12.97g，57.20mmol)于CH3CH2OH(60mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用H2O淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:50)纯化，产生呈灰白色固体状的产物(1.3g，55.2％产率)。
1-(4-(6,8-二氯-7-(2-氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例30中所述的程序、由3-溴-2-氯苯胺制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(s,1H),8.20(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.45-7.40(m,3H),6.83(dd,J＝10.4,16.8,1H),6.18(dd,J＝2.4,16.8,1H),5.75(dd,J＝2.4,10.4,1H),3.93-3.76(m,8H)。ESI-MS m/z:430.1[M+H]+。
实施例38
合成1-(4-(8-氟-7-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例38提供根据一般合成方法W的例示性制备。
2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸
标题化合物系根据实施例30中所述的程序、由3-氯-2-氟苯胺制备。
2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃，向2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(7.0g，35.0mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(8.37g，70mmol)。混合物在室温下温和搅拌30分钟，随后在回流下搅拌16小时。真空浓缩混合物。残余物用二氯甲烷萃取且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(4.0g，56％产率)。
1-(4-(8-氟-6-(三氟甲基)-7-(2-氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例32中所述的程序、由2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸甲酯制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.61(m,1H),7.49-7.37(m,3H),6.87-6.80(dd,J＝11.0,16.4Hz,1H),6.21-6.16(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.775.73(dd,J＝2.1,10.0Hz,1H),4.06-4.00(m,4H),3.85-3.72(m,4H)。ESI-MS m/z:449.2[M+H]+。
实施例39
合成1-(4-(7-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(三氟甲基)噌啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例39提供根据一般合成方法X的例示性制备。
1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酮
在0℃，向4-氯-2-硝基苯甲酸(15.0g，75mmol)于THF(250mL)中的经搅拌溶液中添加乙二酰氯(13mL，150mmol)，随后添加DMF(2滴)。混合物在0℃搅拌10分钟，随后在回流下搅拌2小时。真空浓缩混合物至干燥，得到4-氯-2-硝基苯甲酰氯。向丙二酸二乙酯(12.0g，75mmol)于THF(250mL)中的溶液中以多份添加NaH(3.6g，90mmol)且所得混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃，向反应混合物中逐滴添加4-氯-2-硝基苯甲酰氯于THF(100mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后在80℃搅拌2小时。混合物用水淬灭且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶于AcOH(25mL)及20％H2SO4(25mL)中且所得混合物在80℃搅拌6小时。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水、水及NaHCO3溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石固体醚＝1:5)纯化，得到呈淡黄色固体状的所要产物(5.0g，33％产率)。
1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮
甲基1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酮(5.0g，25mmol)及Fe(5.6g，100mmol)于CH3COOH(50mL)及H2O(50mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(3.8g，89％得到)。
1-(2-氨基-4-氯-5-碘苯基)乙酮
向I2(4.5g，17.7mmol)与Ag2SO4(5.5g，17.7mmol)于EtOH(100mL)中的混合物中添加1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮(3.0g，17.7mmol)且所得混合物在室温下搅拌45分钟。滤出固体且用二氯甲烷洗涤，且真空浓缩滤液。残余物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(2.0g，38％产率)。ESI-MS m/z:295.3[M+H]+。
N-(2-乙酰基-5-氯-4-碘苯基)乙酰胺
在0℃，向2-氨基-4-氯-3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(2.0g，6.8mmol)及吡啶(1.6g，20.3mmol)于DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加乙酰氯(634mg，8.14mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到所要产物(1.4g，61％产率)。ESI-MS m/z:338.4[M+H]+。
N-(2-乙酰基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在室温下，向N-(2-乙酰基-5-氯-4-碘苯基)乙酰胺(1.4g，4.2mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.6g，8.3mmol)于NMP(20mL)中的经搅拌溶液中添加CuI(235mg，1.24mmol)且所得混合物在90℃搅拌16小时。混合物用水淬灭且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到呈油状的所要产物(1.0g，87％产率)。ESI-MS m/z:280.1[M+H]+。
1-(2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
2-乙酰氨基-4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，3.58mmol)于HCl/MeOH(2.85M，10mL)中的混合物为在60℃搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，得到所要产物(900mg)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
7-氯-6-(三氟甲基)噌啉-4(1H)-酮
向1-(2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(900mg，3.58mmol)中添加浓HCl(10mL)。混合物冷却至0℃之后，历经30分钟添加亚硝酸钠(259mg，3.76mmol)于水(2mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌30分钟，随后在60℃搅拌2小时。冷却混合物且倾注入水中。通过过滤收集固体，得到所要粗产物(680mg，77％产率)。
1-(4-(7-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(三氟甲基)噌啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例29中所述的程序、由7-氯-6-(三氟甲基)噌啉-4(1H)-酮制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(s,1H),8.47(s,1H),8.45(s,1H),6.84(m,1H),6.69-6.62(dd,J＝14.0,12.0Hz,1H),6.44(dd,J＝2.6,14.5Hz,1H),5.85(dd,J＝2.2,10.0Hz,1H),5.38(m,1H),4.05-3.96(m,4H),3.54-3.52(m,4H)。ESI-MS m/z:447.2[M+H]+。
实施例40
合成1-(4-(7-(2,4-二氟苯基)-8-氟-6-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例40提供根据一般合成方法AJ的例示性制备。
3-氨基-2,2',4'-三氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸
2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(400mg，1.71mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(405mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(197mg，0.171mmol)与Na2CO3(725mg，6.84mmol)于1,4-二噁烷/H2O(10mL/2mL)中的混合物在氩气下、在100℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，产生呈灰白色固体状的所要产物(374mg，81.9％产率)。ESI-MS m/z:268.1[M+H]+。
3-氨基-6-溴-2,2',4'-三氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸
3-氨基-2,2',4'-三氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸(374mg，1.4mmol)与NBS(249mg，1.4mmol)于DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用H2O淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，产生呈灰色固体状的所要产物(330mg，67.9％产率)。ESI-MS m/z:345.9[M+H]+。
6-溴-7-(2,4-二氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-酚
3-氨基-6-溴-2,2',4'-三氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸(330mg，0.95mmol)与乙酸甲脒(790mg，7.6mmol)的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且用水淬灭。通过过滤收集固体沉淀物且用石油醚-乙酸乙酯-MeOH(100:10:5)的混合物冲洗且真空干燥，产生呈棕色固体状的粗产物(320mg，94.8％产率)。ESI-MS m/z:354.9[M+H]+。
6-溴-4-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-氟喹唑啉
一混合物的6-溴-7-(2,4-二氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-酚(320mg，0.901mmol)、SOCl2(3ml)与DMF(cat.)的混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，随后真空浓缩，产生呈棕色固体状的所要产物，其不作进一步纯化直接用于下一步骤。
4-(6-溴-7-(2,4-二氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将上述所得粗6-溴-4-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-氟喹唑啉添加至哌嗪-1-甲酸叔丁酯(344mg，1.80mmol)与DIPEA(585mg，4.50mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物中。所得混合物在回流下搅拌16小时，随后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)纯化，产生呈灰白色固体状的所要产物(410mg，87％产率，2个步骤)。ESI-MS m/z:523.1[M+H]+。
4-(7-(2,4-二氟苯基)-8-氟-6-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，在氮气氛围下，向4-(6-溴-7-(2,4-二氟苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.382mmol)及Pd(PPh3)4(44mg，0.0382mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加二甲基锌(1.147mL，1.147mmol，1.0M，于THF中)。所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后在50℃搅拌隔夜。使混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化，产生呈灰白色固体状的所要产物(90mg，51.3％产率)。ESI-MS m/z:459.2[M+H]+。
1-(4-(7-(2,4-二氟苯基)-8-氟-6-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例2中所述的程序、由4-(7-(2,4-二氟苯基)-8-氟-6-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经两个步骤制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,1H),7.83(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.32-7.29(m，1H),6.84(dd,J＝10.4,16.8,1H),6.18(dd,J＝2.4,16.8,1H),5.75(dd,J＝2.0,10.4,1H),3.87-3.77(m,8H),2.26(s,3H)。ESI-MSm/z:413.2[M+H]+。
实施例41
合成1-(4-(7-(2,4-二氟苯基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例41提供一般合成方法Y的例示性制备。
2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯
在0℃，将KNO3(5.20g，51.80mmol)添加至2-溴-1,3-二氟苯(5.0g，26.0mmol)于H2SO4(30mL)中的溶液中且在25℃搅拌18小时。将混合物倾注入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈黄色固体状的产物(5.0g，81％产率)。
3-溴-2,4-二氟苯胺
在室温下，向2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(5g，21.01mmol)、AcOH(5.70g，94.53mmol)、EtOH(100mL)与H2O(60mL)的混合物中以多份添加铁粉(5.30g，94.53mmol)且所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用NaOH(5N)溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(石油醚)纯化，得到呈棕色油状的所要产物(1.60g，37％产率)。
N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-2-(羟亚氨基)乙酰胺
向3-溴-2,4-二氟苯胺(1.60g，7.69mmol)、Na2SO4(9.8g，68.77mmol)、2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(1g，5.82mmol)与盐酸羟胺(1.1g，15.87mmol)的混合物中添加浓硫酸(4mL)。所得混合物在130℃搅拌2小时且形成黄色沉淀物。混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用水冲洗且风干，得到所要产物(1.3g，61％产率)。
1-(4-(6,8-二氟-7-(2,4-二氟苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例30中所述的程序、由N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-2-(羟亚氨基)乙酰胺制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.63(dd,J＝10.5,16.9Hz,1H),6.39(dd,J＝1.3,16.8Hz,1H),5.80(dd,J＝1.4,10.4Hz,1H),3.91-3.86(m,8H)。ESI-MS m/z:417.2[M+H]+。
实施例42
合成1-(4-(6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例42提供根据一般合成方法Z的例示性制备。
4-(7-溴-6-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.10mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加CH3ONa(17mg，0.15mmol)且所得混合物搅拌16小时。将混合物倾注入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过Prep-TLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(32mg，70％产率)。ESI-MS m/z:459.1[M+H]+。
4-(6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(7-溴-6-氯-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.14mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(25mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)与Na2CO3(45mg，0.42mmol)于1,4-二噁烷/H2O(8ml/2ml)中的混合物在100℃、在氩气下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(17mg，25％产率)。ESI-MS m/z:491.2[M+H]+。
6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉
在室温下，向4-(6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.044mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml)且所得混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。所得物用NaHCO3溶液淬灭，且水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的所要产物(17mg，100％产率)。
1-(4-(6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在0℃，向上述所得粗6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(17mg，0.0448mmol)于二氯甲烷(10ml)与Et3N(14mg，0.134mmol)中的溶液中添加丙烯酰氯(5mg，0.05mmol)且所得混合物在0℃搅拌2小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过Prep-TLC纯化，产生呈白色固体状的所要产物(9mg，47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.77(s,1H),7.29-7.33(m,1H),6.97-7.06(m,2H),6.61-6.67(m,1H),6.37-6.42(m,1H),5.79-5.82(m,1H),3.96(s,3H),3.82-3.92(m,8H)。ESI-MS m/z:445.2[M+H]+。
1-(4-(6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在氮气下，在-78℃，向1-(4-(6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(53mg，0.119mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加BBr3(298mg，1.19mmol)且所得混合物在-78℃至室温搅拌3小时。将混合物冷却至-30℃，且添加NaHCO3溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过Prep-TLC纯化，得到呈白色固体状的所要产物(17mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.70(s,1H),7.61(s,1H),7.37-7.46(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.80-6.87(m,1H),6.15-6.20(m,1H),5.72-5.76(m,1H),3.76-3.86(m,8H)。ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。
实施例43
合成1-(4-(6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例43提供根据一般合成方法AA的例示性制备。
5-溴-2-甲基-1-硝基-3-(三氟甲基)苯
将2-甲基-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(1g，4.87mmol)溶于浓硫酸(15ml)中，以多份添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(836mg，2.92mmol)且所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾注入冰水中，搅拌10分钟，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物(1.1g)。
5-溴-2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯
将NBS(12.6g，70.61mmol)添加至5-溴-2-甲基-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(19g，67.25mmol)及BPO(1.63g，6.73mmol)于CCl4(200mL)中的溶液中。混合物在氩气下、在回流下搅拌18小时。浓缩所得混合物且残余物用石油醚洗脱、通过管柱色谱法纯化，产生产物(14g，58％产率)。
4-溴-2-硝基-6-(三氟甲基)苯甲醛
在室温下，向5-溴-2-(溴甲基)-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(14g，38.88mmol)且分子筛(25g)于MeCN(120ml)中的混合物中添加N-甲基吗啉N-氧化物(9.2g，82.14mmol)且所得混合物在氩气下搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释且过滤。滤液用H2O、1N HCl及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到所要产物(4.1g，37％产率)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
4-溴-2-氟-6-硝基苯甲酸
在-5℃，向4-溴-2-硝基-6-(三氟甲基)苯甲醛(4.1g，13.75mmol)于THF、H2O与t-BuOH混合物中的溶液中添加NaClO2(4.97g，55.03mmol)及NaH2PO4(6.6g，55.03mmol)。混合物用2-甲基丁-2-烯(6.75g，96.25mmol)逐滴处理。反应物在0℃搅拌1.5小时且真空浓缩。残余物用水稀释，用2N HCl酸化至pH 4-5，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩，得到粗产物(4.4g)，其直接用于下一步骤。
2-氨基-4-溴-6-(三氟甲基)苯甲酸
向4-溴-2-氟-6-硝基苯甲酸(4.4g，12.9mmol)于AcOH(40mL)与H2O(20mL)混合物中的溶液中添加Fe(3.6g，64.5mmol)且所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物倾注入冰水中，且用EtOAc萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到目标产物(3.1g)而不进一步纯化。
2-氨基-4-溴-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将Cs2CO3(4.82g，14.79mmol)添加至2-氨基-4-溴-6-(三氟甲基)苯甲酸(2.8g，9.86mmol)于DMF(30mL)中的溶液中，且所得混合物在室温下搅拌40分钟。向此混合物中逐滴添加CH3I(1.4g，9.86mmol)且在室温下继续搅拌16小时。将混合物倾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)纯化，产生呈黄色固体状的所要产物(2.9g，97％产率)。
6-氨基-4-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，向2-氨基-4-溴-6-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.8g，9.39mmol)于异丙醇(45mL)中的溶液中以多份添加NCS(1.51g，11.28mmol)且所得混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至至室温且残余物通过二氧化硅闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:20)纯化，得到所要产物(860mg，27％产率)。
1-(4-(6-氯-7-(2-氟-6-羟基苯基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例30中所述的程序、由6-氨基-4-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),8.50(s,1H),7.93(s,1H),7.35-7.33(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.17-6.12(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.74-5.70(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),3.88(s,4H),3.66-3.64(m,2H),3.4 6(m,2H)。ESI-MS m/z:481.3[M+H]+。
实施例44
合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮
实施例44提供根据一般合成方法AB的例示性制备。
7-溴-4,6-二氯喹啉N-氧化物
在氩气下，向7-溴-4,6-二氯喹啉(500mg，1.82mmol)于DC中的经搅拌溶液中添加UHP(359mg，3.82mmol)。将混合物冷却至0℃，且添加TFA(415mg，3.64mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到所要产物(450mg，85％产率)。ESI-MS m/z:292.3[M+H]+。
7-溴-2,4,6-三氯喹啉
7-溴-2,4,6-三氯喹啉N-氧化物(450mg，1.55mmol)于POCl3(20mL)中的混合物在回流下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥且残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到呈固体状的所要产物(400mg，84％产率)。ESI-MS m/z:310.1[M+H]+。
7-溴-4,6-二氯喹啉-2(1H)-酮
7-溴-2,4,6-三氯喹啉(400mg，1.29mmol)于20％H2SO4(10mL)与二噁烷(10mL)中的混合物在140℃搅拌8小时。混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈固体状的所要产物(250mg，66％产率)。ESI-MS m/z:292.1[M+H]+。
4-(7-溴-6-氯-1,2-二氢-2-氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
7-溴-4,6-二氯喹啉-2(1H)-酮(250mg，0.856mmol)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(796mg，4.28mmol)于n-BuOH(10mL)中的混合物在密封管中、在150℃搅拌24小时。混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/MeOH＝30:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(180mg，47％产率)。ESI-MSm/z:442.1[M+H]+。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮
标题化合物系根据实施例2中所述的程序、由4-(7-溴-6-氯-1,2-二氢-2-氧基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),11.60(s,1H),7.86(s,1H),7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.35(m,1H),7.25(s,1H),6.90-6.84(dd,J＝12.0,16.4Hz,1H),6.20-6.15(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.77-5.74(dd,J＝2.1,10.0Hz,1H),3.86-3.83(m,4H),3.13(m,4H),2.17(s,3H)。ESI-MS m/z:450.2[M+H]+。
实施例45
合成1-(4-(6-氯-2-(2-(二甲氨基)乙氨基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例44提供根据一般合成方法AC的例示性制备。
7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(10.0g，39.9mmol)与尿素(12g，199.6mmol)的混合物在200℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯研磨且干燥，得到呈棕色固体状的粗产物(13g)。
7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉
7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(13g，44.5mmol)在POCl3(200mL)与DIPEA(20mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。使混合物冷却至室温且真空浓缩以移除POCl3。残余物通过硅胶闪蒸层析法(5％乙酸乙酯/石油醚)纯化，随后用HCl(1M)洗涤，得到呈黄色固体状的产物(10.4g，74％产率)。
4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯
在室温下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(10.4g，33.3mmol)与DIEA(29mL，167mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g，33.3mmol)。所得混合物在50℃搅拌20分钟。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(MeOH/二氯甲烷＝1:200)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(6g，40％产率)。ESI-MS m/z:447.2[M+H]+。
4-(2-(2-(二甲氨基)乙氨基)-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.63mmol)于丙-2-醇(10ml)中的经搅拌溶液中添加DIEA(243mg，1.88mmol)与N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(166mg，1.88mmol)且所得混合物在95℃搅拌隔夜。使混合物冷却至室温且分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(1-5％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(230mg，69％产率)。ESI-MSm/z:531.3[M+H]+。
1-(4-(2-(2-(二甲氨基)乙氨基)-6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系依循实施例2中所述的程序、由4-(2-(2-(二甲氨基)乙氨基)-6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经三个步骤制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.16(s,1H),7.81(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.37-7.39(m,1H),6.96-7.32(m,1H),6.82-6.89(m,1H),6.17(dd,J＝2.2,16.5Hz,1H),5.74(dd,J＝2.1,10.3Hz,1H),3.72-3.84(m,8H),3.45(m,2H),2.42-2.45(m,2H),2.17-2.21(m,9H)。ESI-MS m/z:537.4[M+H]+。
实施例46
合成1-(4-(6-氯-2-((二甲氨基)甲基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例46提供根据一般合成方法AD的例示性制备。
2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯
向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(1.0g，3.746mmol)于CH3OH(30mL)中的混合物中逐滴添加SOCl2(4.457g，37.46mmol)且所得混合物在100℃搅拌16小时。移除溶剂且将残余物溶于乙酸乙酯中。有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)纯化，得到呈粉红色固体状的产物(848mg，81％产率)。
7-溴-6-氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉-4-酚
2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸甲酯(500mg，1.779mmol)与2-氯乙腈(667mg，8.895mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物在室温下用HCl气体鼓泡1小时，且所得混合物在80℃搅拌16小时。使混合物冷却至室温，随后向其中添加Et2O(20mL)。搅拌1小时之后，过滤混合物且收集白色固体。将白色固体溶于乙酸乙酯中且用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈白色固体状的产物(605mg，104％产率)。
7-溴-4,6-二氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉
7-溴-6-氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉-4-酚(300mg，0.925mmol)与DIEA(3ml)于POCl3(30ml)中的混合物在130℃搅拌16小时。真空浓缩混合物且与甲苯一起共沸。残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)纯化，得到呈橙色固体状的产物(320mg，100％产率)。
4-(7-溴-6-氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
7-溴-4,6-二氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉(320mg，0.936mmol)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，1.397mmol)于i-PrOH(30mL)中的混合物在75℃搅拌1小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)纯化，得到呈黄色固体状的产物(422mg，92％产率)。ESI-MS m/z:495.2[M+H]+。
4-(7-溴-6-氯-2-((二甲氨基)甲基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
7-溴-4,6-二氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉(422mg，0.857mmol)与二甲胺(2.0M，于THF中，4.7mL)的混合物在80℃搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/MeOH＝30:1)纯化，得到呈橙色稠油状的产物(437mg，100％产率)。ESI-MS m/z:504.2[M+H]+。
1-(4-(6-氯-2-((二甲氨基)甲基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例2中所述的程序、由4-(7-溴-6-氯-2-((二甲氨基)甲基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经三个步骤制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.24(s,1H),8.15(s,1H),7.62(m,2H),7.42(m,1H),6.88(dd,J1＝10.4Hz,J2＝16.8Hz,1H),6.22(dd,J1＝2.4Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.78(dd,J1＝2.4Hz,J2＝10.4Hz,1H),4.33(s,2H),4.05(m,8H),2.82(s,6H),2.17(s,3H)。ESI-MS m/z:508.2[M+H]+。
实施例47
合成1-(4-(6-氯-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例47提供根据一般合成方法AE的例示性制备。
5-溴-2-甲基-1,3-二硝基苯
向2-甲基-1,3-二硝基苯(10g，54.91mmol)于浓硫酸(150mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(9.42g，32.94mmol)且所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾注入冰水中，搅拌10分钟，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、饱和NaHCO3溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(15g)。
5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺
向5-溴-2-甲基-1,3-二硝基苯(11.2g，42.91mmol)及吡啶(15.6g，197.47mmol)于EtOH(230mL)中的混合物中历经1小时逐滴添加(NH4)2S(39g，22％，于水中)。真空浓缩混合物。残余物用水稀释且在0℃搅拌10分钟。通过过滤收集固体，用水冲洗且在真空下干燥，得到10.5g粗产物。
5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯
在-10℃，向5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(9.5g，41.12mmol)与BF3F-Et2O(8.7g，61.67mmol)于THF(30ml)及二氯甲烷(60ml)中的混合物中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(5.1g，49.34mmol)且所得混合物在0℃搅拌1.5小时。混合物用二氯甲烷(200mL)稀释且搅拌5分钟。通过过滤收集固体且真空干燥。粗产物与砂混合且加热至120℃维持40分钟。使混合物冷却至室温，随后用二氯甲烷冲洗。真空浓缩有机层且残余物通过硅胶管柱色谱法(石油醚)纯化，产生产物(3.6g，37.5％产率)。
5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯
向5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基苯(11.2g，47.86mmol)及BPO(1.2g，4.79mmol)于CCl4(150mL)中的溶液中添加NBS(10.2g，57.43mmol)且所得混合物在回流下、在氩气下搅拌18小时。真空浓缩混合物且残余物通过硅胶管柱色谱法(石油醚)纯化，产生产物(11.7g，78％产率)。
4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛
在室温下，向5-溴-2-(溴甲基)-1-氟-3-硝基苯(10g，41.28mmol)且分子筛(25g)于MeCN(120ml)中的混合物中添加N-甲基吗啉N-氧化物(9.2g，82.14mmol)且所得混合物在氩气下搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释且过滤。滤液用H2O、1N HCl及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到产物(6.82g，67％)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
4-溴-2-氟-6-硝基苯甲酸
在-5℃，向4-溴-2-氟-6-硝基苯甲醛(4g，16.13mmol)于THF-H2O-t-BuOH中的溶液中添加NaClO2(5.83g，64.51mmol)及NaH2PO4(7.74g，64.51mmol)，随后逐滴添加2-甲基丁-2-烯(7.92g，112.91mmol)。混合物在0℃搅拌1.5小时且真空浓缩。残余物用水稀释且用2NHCl酸化至pH 4-5。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到粗产物(4.8g)，其直接用于下一步骤。
2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸
向4-溴-2-氟-6-硝基苯甲酸(4.8g，18.18mmol)于AcOH(40mL)与H2O(20mL)中的溶液中添加Fe(5.1g，90.9mmol)且所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到粗产物(2.75g)，其用于下一步骤而不进一步纯化。
2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯
向2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸(2.75g，11.75mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.74g，17.63mmol)且所得混合物在室温下搅拌40分钟。向此混合物中逐滴添加CH3I(1.75g，12.33mmol)且所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾注入水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:15)纯化，产生呈黄色固体状的所要产物(2.32g，80％产率)。
6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯
在室温下，向2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸酯(3.8g，15.48mmol)于异丙醇(45mL)中的溶液中以多份添加NCS(2.2g，16.25mmol)且所得混合物在回流下搅拌4小时。真空浓缩混合物且残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:30)纯化，产生所要产物(1.68g，38％产率)。
6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸
向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(200mg，0.71mmol)于THF(5mL)、H2O(2mL)与MeOH(1mL)混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(297mg，7.08mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物。残余物用水稀释且用2N HCl酸化至pH 4-5。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到所要产物(189mg，100％产率)。
1-(4-(6-氯-5-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例30中所述的程序、由6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.22(s,1H),8.66(s,1H),7.65(s,1H),7.31-7.37(m,1H),6.88-6.79(m,3H),6.19-6.14(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.75-5.72(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),3.78-3.70(m,8H)。ESI-MS m/z:431.4[M+H]+。
实施例48
合成1-(4-(6-氯-7,8'-联喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例48提供根据一般合成方法AF的例示性制备。
(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-氯喹唑啉-7-基)硼酸
4-(7-溴-6-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g，1.0eq)、双(频哪醇根基)二硼(2.02g，2.3eq)与乙酸钾(1.66g，5.0eq)于二噁烷中的混合物经由氮气除气。添加PdCl2(dppf)(306mg，0.11eq.)之后，反应混合物再次经由氮气除气。所得混合物在120℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法纯化，得到所要产物(43％产率)。
4-(6-氯-[7,8'-联喹唑啉]-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，向(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-氯喹唑啉-7-基)硼酸(108mg，1.0eq)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加8-溴喹唑啉(79mg，1.3eq.)、PdCl2(dppf)(26mg，0.1eq.)及Na2CO3水溶液(1M，2mL)。所得混合物在微波反应器中在120℃搅拌5分钟。冷却之后，将其过滤且分配于EtOAc与水之间。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物直接用于下一步骤。
1-(4-(6-氯-[7,8'-联喹唑啉]-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
向含有上述所得4-(6-氯-[7,8'-联喹唑啉]-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(131mg，1.0eq.)的DCM(10mL)中添加TFA(1mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。向上述所得粗化合物于Et3N(0.5mL，13.0eq)及二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(0.062mL，2.8eq.)且所得混合物在室温下搅拌1.5小时。真空浓缩混合物以移除DCM。将残余物溶于EtOAC中。用水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。由(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-氯喹唑啉-7-基)硼酸经三个步骤获得所要产物(44％产率)(管柱纯化之后)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H),9.26(s,1H),8.700(s,1H),8.32(dd,J＝8,1.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(dd,J＝7,1.5Hz,1H),7.92(t,J＝8Hz,1H),7.891(s,1H),6.84(dd,,J＝17,10.5Hz,1H),6.18(dd,J＝17,2.5Hz,1H),5.75(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),3.92-3.79(m,8H)。ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。
实施例49
合成1-(4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例49提供根据一般合成方法AG的例示性制备。
4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-噻唑(67mg，1.1eq.)及tetrakis(158mg，0.5eq.)添加至二噁烷(6mL)及Na2CO3水溶液(1M，3mL)中的4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(133mg，1.0eq.)中。反应混合物在微波反应器中、在120℃搅拌15分钟。冷却之后，向此混合物中添加(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(267mg，5.1eq.)、tetrakis(164mg，0.5eq.)、4mL二噁烷及2mL Na2CO3水溶液(1M)。所得混合物在微波反应器中、在120℃搅拌45分钟。冷却之后，将其过滤且分配于EtOAc与水之间。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到呈固体状的所要产物(88mg，55％产率)。ESI-MS m/z:580[M+H]+。
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
标题化合物系根据实施例46中所述的程序、由4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯经两个步骤制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.19(s,1H),9.22(s,1H),8.70(s,1H),8.12(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(dd,J＝17,10.5Hz,1H),6.18(dd,J＝17,2.5Hz,1H),5.76(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.06-3.82(m,8H),2.18(s,3H)。ESI-MS m/z:534.1[M+H]+。
实施例50
合成1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
实施例50提供根据一般合成方法AH的例示性制备。
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(45.1mg，0.1mmol)与Selectfluor(53mg，0.15mmol)于乙腈(5ml)中的混合物在120℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温且分配于DCM与水之间。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法、经由Isolera One(MeOH/DCM＝0-5％)纯化，得到所要产物(4.4mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1H NMR(CDCl3):8.84(s,1H),7.88(s,1H),7.40-7.46(m,2H),6.63(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),6.40(d,J＝13.6Hz,1H),5.78(d,J＝8.4Hz,1H),3.75-4.01(m,8H),2.24(s,1H)。ESI-MS m/z:469.1[M+H]+。
实施例51
合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-甲腈
4-(2-(乙酰氧基甲基)-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(7-溴-6-氯-2-(氯甲基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(288mg，0.59mmol)于DMSO(10mL)中的混合物中添加NaOAc(143mg，1.75mmol)且所得混合物在80℃搅拌2小时。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)纯化，得到产物(306mg，100％产率)。ESI-MS m/z:519.2[M+H]+。
4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(羟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(2-(乙酰氧基甲基)-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(306mg，0.59mmol)、LiOH.H2O(99mg，2.64mmol)于THF(30mL)及H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到产物(286mg，100％产率)。ESI-MS m/z:477.2[M+H]+。
4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-甲酰基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(羟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(286mg，0.60mmol)及MNO2(523mg，6.01mmol)于二氯甲烷(30mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。混合物通过硅胶管柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到呈橙色固体状的产物(212mg，74.5％产率)。ESI-MSm/z:505.2[M+H]+。
7-溴-4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2-甲酸
在0℃，向4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-甲酰基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(212mg，0.45mmol)于THF(10mL)、t-BuOH(10mL)、DCM(5mL)及H2O(10mL)中的混合物中，添加NaH2PO4(215mg，1.79mmol)及NaClO2(162mg，1.79mmol)且所得混合物在0℃搅拌1小时。向此混合物中添加2-甲基丁-2-烯(219mg，3.13mmol)且继续搅拌1小时。真空浓缩混合物且残余物用1M HCl(30mL)稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物(257mg)，其直接用于下一步骤而不纯化。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+。
4-(7-溴-2-胺甲酰基-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向7-溴-4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2-甲酸(257mg，0.53mmol)、NH4Cl(112mg，2.10mmol)、BOP(464mg，1.05mmol)于DMF(10mL)中的混合物中逐滴添加含有DIEA(271mg，2.10mmol)的DCM(5mL)。混合物搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯萃取，用sat.NaHCO3及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/MeOH＝40:1)纯化，得到呈黄色固体状的产物(163mg，63.5％产率)。ESI-MS m/z:490.1[M+H]+。
4-(2-胺甲酰基-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(7-溴-2-胺甲酰基-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol)、(3-羟基萘-1-基)硼酸(34mg，0.18mmol)、Na2CO3(86mg，0.82mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)于二噁烷(15mL)及H2O(5mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/MeOH＝30:1)纯化，得到呈黄色固体状的产物(35mg，40.2％产率)。ESI-MS m/z:552.2[M+H]+。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-甲酰胺
4-(2-胺甲酰基-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.066mmol)于二氯甲烷(10mL)及CF3COOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)及Et3N(32mg，0.317mmol)中。在-78℃搅拌混合物且逐滴添加含有丙烯酰氯(5.4mg，0.063mmol)的二氯甲烷(0.8mL)。在-78℃搅拌混合物5分钟且用饱和NaHCO3淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/MeOH＝40:1至15:1)纯化，得到呈白色固体状的产物(33mg)。ESI-MS m/z:506.2[M+H]+。
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-甲腈
在室温下，向4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-甲酰胺(33mg，0.065mmol)与Et3N(33mg，0.326mmol)于二氯甲烷(20mL)中的经搅拌混合物中添加(CF3CO)2O(68mg，0.326mmol)且所得混合物搅拌0.5小时。混合物用饱和NaHCO3淬灭且用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶管柱色谱法(二氯甲烷/MeOH＝40:1)纯化，得到呈白色固体状的产物(6mg，18.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),8.21(s,1H),7.84(m,2H),7.48-7.10(m,5H),6.86(dd,J＝10.4Hz,J＝16.8Hz,1H),6.22(dd,J＝2.0Hz,J＝16.4Hz,1H),5.78(dd,J＝2.4Hz,J＝10.8Hz,1H),4.10(m,4H),3.89(m,4H)。ESI-MS m/z:488.2[M+H]+。
实施例52
合成1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-甲氧基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在密封管中，将(2-甲氧基萘-1-基)硼酸(904mg，98％，5.88eq.)及tetrakis(431mg，0.5eq.)添加至1-(4-(7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(297mg，1.0eq.)于1,4-二噁烷(12mL)及Na2CO3水溶液(1M，6mL)中的混合物中。反应混合物在微波反应器中、在120℃加热15分钟。冷却之后，将其过滤。滤液用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。所分离的有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物直接用于下一步骤。
1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
在-78℃，向上述所得1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-甲氧基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮于二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐滴添加含有BBr3的DCM(1M，4.7ml，7eq.)且所得混合物自-78℃至室温搅拌隔夜。反应物在0℃用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物分配于二氯甲烷与水之间。有机层经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过硅胶闪蒸管柱色谱法(MeOH/DCM＝1-10％)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(100mg，29％产率，2个步骤)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),8.71(s,1H),8.9(s,1H),7.95(d,J＝9Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(dd,,J＝17,10.5Hz,1H),6.18(dd,,J＝17,2.5Hz,1H),6.18(dd,,J＝10.5,2.5Hz,1H),3.96-3.79(m,8H)。ESI-MS m/z:463.1[M+H]+。
实施例53
化合物的生物化学分析
测试化合物于DMSO(Fisher目录号BP-231-100)中制备为10mM储备溶液。KRASG12C 1-169(经his标记的蛋白质，载有GDP)于缓冲液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mMMgCl2)中稀释至2μm。如下测试化合物活性：
化合物于DMSO中、于96孔储存盘中稀释至50倍最终测试浓度。化合物储备溶液在使用前进行涡旋且小心地观测任何沉淀迹象。如下进行稀释：
·对于100μM最终化合物浓度，将化合物稀释至5000μM(5μl 10mM化合物储备液+5μl DMSO)且通过吸移来充分混合。
·对于30μM最终化合物浓度，将化合物稀释至1500μM(3μl 10mM化合物储备液+17μl DMSO)且通过吸移来充分混合。
·对于10μM最终化合物浓度，将化合物稀释至500μM(2μl 10mM化合物储备液+38μl DMSO)且通过吸移来充分混合。
将49μl储备蛋白质溶液添加至96孔PCR盘(Fisher目录号1423027)的各孔中。使用12通道吸移管将1μl经稀释50倍的化合物添加至PCR盘的适当孔中。通过用200μl多通道吸移管向上/向下吸移来小心地且充分地混合反应物。该盘用铝盘封条紧紧密封，且在橱中在室温下储存30分钟、2小时或24小时。随后向各孔中添加5μl含有2％甲酸(Fisher目录号A117)的DI H2O，随后使用吸移管进行混合。随后该盘用铝封条再密封且在干冰上储存直至如下文所述进行分析。
上述分析系通过质谱、根据以下程序加以分析：
MS仪器设定为正极性、2GHz分辨率及低质量(1700)模式且使其平衡30分钟。随后校准仪器，切换为撷取模式且加载适当方法。
再平衡30分钟时间之后，运作空白批次(亦即缓冲液)以确保设备正确操作。样品在37℃下解冻10分钟，短暂离心且转移至台架顶部。A1及H12孔加入1μL 500μM内标肽，且盘以2000xg离心5分钟。随后运作该方法且记录各个别孔的质量。
将各孔的质量(需要其积分数据)黏贴于盘图谱中且自分析输出。还输出内标物的质量。对于+19上料状态，提取50ppm的数据，且使用所加入的内标物指定A1孔的身分且积分。峰数据以TOF列表输出且针对+20、21、22、23、24及25上料状态个别地重复上述步骤。
其他活体外分析如下进行：
抑制细胞生长：
如下评估且证明本发明化合物抑制RAS介导的细胞生长的能力。将表达野生型或突变体RAS的细胞以每孔5,000个细胞的密度涂铺于白色透明底96孔盘中。涂铺之后，使细胞附着约2小时，随后添加本文公开的化合物。若干小时(例如细胞生长24小时、48小时或72小时)之后，通过使用Cell Titer Glo试剂(Promega)、根据制造商说明书测量总ATP含量来测定细胞增殖。增殖EC50系通过分析自100μM降低的呈半对数间隔的8点化合物剂量反应来测定。
抑制RAS介导的信号转导：
如下评估且证明本文公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。表达野生型或突变体RAS(诸如G12C、G12V或G12A)的细胞用本发明化合物处理或不处理(对照细胞)。一种或多种本发明化合物对RAS信号传导的抑制系依据以下来证明：相比较于对照细胞，被一种或多种本发明化合物处理的细胞中磷酸化MEK的稳态含量降低和/或Raf结合减少。
抑制RAS介导的信号转导：
如下评估且证明本文公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。表达野生型或突变体RAS(诸如G12C、G12V或G12A)的细胞用本发明化合物处理或不处理(对照细胞)。一种或多种本发明化合物对RAS信号传导的抑制系由相比较于对照细胞，被一种或多种本发明化合物处理的细胞中化合物与G12C突变RAS蛋白的结合百分比来证明。
抑制RAS介导的信号转导：
如下评估且证明本文公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。表现野生型或突变体RAS(诸如G12C、G12V或G12A)的细胞用本发明化合物处理或不处理(对照细胞)。一种或多种本发明化合物抑制RAS信号传导系依据相比较于对照细胞，被一种或多种本发明化合物处理的细胞中的Raf复合物与下游信号传导分子(例如Raf)的结合减少来证明。
根据上述方法测试表1中的各化合物且发现共价结合至KRASG12C的程度为至少约5％(亦即，发现存在于孔中的蛋白质至少约5％共价结合至测试化合物)。
表2
代表性化合物的活性*
*在24小时测量化合物1至47的结合；在2小时测量化合物48至246的结合；在30分钟时测量化合物247至375的结合。N/A＝结果待定
+指示结合活性为5％至25％
++指示结合活性大于25％且至多50％
+++指示结合活性大于50％且至多75％
++++指示结合活性大于75％
本说明书和/或所附应用数据表中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请及非专利公开案均以全文引用的方式并入本文中，其并入的程度与本发明说明无不一致。
2013年10月10日提交的第61/889,460号美国临时专利申请、2014年8月7日提交的第62/034,619号美国临时专利申请、2014年9月18日提交的第62/052,366号美国临时专利申请、2014年10月9日提交的第289/2014号约旦专利申请和2014年10月9日提交的名称为“KRAS G12C的抑制剂”的台湾专利申请通过引用以其整体合并入本文。根据前述内容应了解，虽然本文中已针对说明的目的而描述本发明的特定实施例，但可进行各种修改而这种修改不悖离本发明的主旨及范畴。因此，本发明仅由随附的权利要求书限定。

Claims (95)

1.具有以下结构(I)的化合物：
或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中：
A为CR1、CR2b、NR7或S；
B为键、CR1或CR2c
G1及G2各自独立地为N或CH；
W、X及Y各自独立地为N、NR5或CR6；
Z为键、N或CR6a，或若Y为C＝O则Z为NH；
L1为键或NR7；
L2为键或亚烃基；
R1为杂环基、杂芳基或芳基；
R2a、R2b及R2c各自独立地为H、卤基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂芳基或芳基；
R3a及R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R3a与R3b连接以形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；
R4a及R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R4a与R4b连接以形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤基、氰基、C1-C6烃基、C1-C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；
R5每次出现时独立地为H、C1-C6烃基或连至L1的键；
R6每次出现时独立地为H、氧基、氰基、氰基烃基、氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、-CO2NRaRb、烃基氨基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基、脒基烃氧基、脒基烃基氨基、胍基烃基、胍基烃氧基、胍基烃基氨基、C1-C6烃氧基、氨基烃氧基、烃基氨基烃氧基、烃基羰基氨基烃氧基、C1-C6烃基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烃氧基、杂环基氨基、杂环基烃基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烃氧基、杂芳基氨基、杂芳基烃基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基烃基氨基、芳基烃氧基或连至L1的键，其中Ra及Rb各自独立地为H或C1-C6烃基或者Ra与Rb连接以形成碳环或杂环；
R6a为H、烃基或连至L1的键；
R7为H或C1-C6烃基；
m1及m2各自独立地为1、2或3；
表示单键或双键，以便满足所有价数；和
E为亲电子部分，其能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12的半胱氨酸残基形成共价键，
其中W、X、Y或Z中至少一个为CR6，其中R6为连至L1的键，或者W、X或Y中至少一个为NR5，其中R5为连至L1的键，以及
条件为若R1为吡啶基，则R2a、R2b或R2c中至少一个不为H。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I')：
其中R'为R1且R"为R2c，或R'为H且R"为R1。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
若为双键，则R9和R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基；以及
R'为R1且R"为R2c，或R'为H且R"为R1。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'b)、(I'c)、(I'd)或(I'e)中的一个：
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'f)、(I'g)、(I'h)或(I'i)中的一个：
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I'j)、(I'k)、(I'l)或(I'm)中的一个：
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I")：
其中R'为R1且R"为R2c，或R'为H且R"为R1。
8.如权利要求1或7中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基；及
R'为R1且R"为R2c，或R'为H且R"为R1。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"b)、(I"c)、(I"d)或(I"e)中的一个：
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"f)、(I"g)、(I"h)或(I"i)中的一个：
11.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"j)、(I"k)、(I"l)或(I"m)中的一个：
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"')：
其中A为NH或S。
13.如权利要求1或12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"'a)：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8')-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8'为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；及
若为双键，则R9及R10各自独立地为H、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接以形成碳环或杂环；
若为三键，则R9不存在且R10为H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟基烃基；及
A为NH或S。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"'b)、(I"'c)、(I"'d)或(I"'e)中的一个：
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(I"'f)、(I"'g)、(I"'h)或(I"'i)中的一个：
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R1为芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R1为苯基。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R1为萘基。
19.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中R1为未取代的。
20.如权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。
21.如权利要求20所述的化合物，其中所述取代基选自卤基、氰基、氰基C1-C6烃基、氰基C3-C8环烃基、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃基环烃基、C2-C6炔基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤烃氧基、C1-C6烃基氨基、C1-C6烃基羰基氨基、C1-C6羟基烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基烃基、氨基砜、氨基羰基、氨基羰基C1-C6烃基、氨基羰基C3-C8环烃基、C1-C6烃基氨基羰基、C3-C8环烃基氨基羰基、C3-C8环烃基烃基及C3-C8环烃基、C3-C8稠合的环烃基及杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、氨基羰基及环丙基。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构中的一个：
24.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R1包含氧、硫、氮或其组合。
26.如权利要求24所述的化合物，其中R1为噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹啉酮基、二氢喹啉酮基、四氢喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、吲哚满酮基、苯并噻吩基或二氢苯并二氧杂环己烯基。
27.如权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中R1为未取代的。
28.如权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。
29.如权利要求28所述的化合物，其中所述取代基选自卤基、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基或C2-C6烯基羰基氨基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中所述取代基选自氟、氯、氨基及甲基。
31.如权利要求24至30中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构中的一个：
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R2a为H。
33.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R2a为卤基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R2a为氯或氟。
35.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R2a为C1-C6烃基。
36.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R2a为C3-C8环烃基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R2a为环丙基。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R2b及R2c当存在时为H。
39.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R2b及R2c当存在时各自独立地为卤基。
40.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R2b当存在时为卤基。
41.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R2c当存在时为卤基。
42.如权利要求39至41中任一项所述的化合物，其中卤基为氯或氟。
43.如权利要求5至42中任一项所述的化合物，其中Q为-C(＝O)-。
44.如权利要求5至42中任一项所述的化合物，其中Q为-S(＝O)2-。
45.如权利要求5至42中任一项所述的化合物，其中Q为-NR8C(＝O)-。
46.如权利要求5至42中任一项所述的化合物，其中Q为-NR8S(＝O)2-。
47.如权利要求45或46中任一项所述的化合物，其中R8为H。
48.如权利要求45或46中任一项所述的化合物，其中R8为羟基烃基。
49.如权利要求48所述的化合物，其中羟基烃基为2-羟基烃基。
50.如权利要求5至49中任一项所述的化合物，其中R9或R10中至少一个为H。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R9和R10各自为H。
52.如权利要求5至50中任一项所述的化合物，其中R10为烃基氨基烃基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R10具有以下结构：
54.如权利要求5至50中任一项所述的化合物，其中R10为羟基烃基。
55.如权利要求54所述的化合物，其中羟基烃基为2-羟基烃基。
56.如权利要求5至49中任一项所述的化合物，其中R9与R10连接以形成碳环。
57.如权利要求56所述的化合物，其中所述碳环为环戊烯、环己烯或苯环。
58.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中E具有以下结构中的一个：
59.如权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中L1为键。
60.如权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中L1为-NR7-。
61.如权利要求60所述的化合物，其中L1为-NH-。
62.如权利要求1至61中任一项所述的化合物，其中L2为键。
63.如权利要求1至61中任一项所述的化合物，其中L2为亚烃基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中L2为-CH2-或-CH2CH2-。
65.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R3a、R3b、R4a及R4b为H。
66.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R3a或R4a为氨基羰基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中氨基羰基为
68.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R3a或R4a为氰基。
69.如权利要求1至68中任一项所述的化合物，其中Z为N。
70.如权利要求69所述的化合物，其中X为N。
71.如权利要求69所述的化合物，其中Y为N。
72.如权利要求70所述的化合物，其中Y为CR6，其中R6为H；且W为CR6，其中R6为连至L1的键。
73.如权利要求69所述的化合物，其中Y为CR6，其中R6为H；W为CR6，其中R6为连至L1的键；且X为CR6，其中R6为氰基、甲氧基或氨基。
74.如权利要求73所述的化合物，其中X为CR6且R6为氰基。
75.如权利要求71所述的化合物，其中W为CR6，其中R6为连至L1的键且X为CR6，其中R6为H。
76.如权利要求1所述的化合物，其中Z为键。
77.如权利要求1或76所述的化合物，其中Y为NR5。
78.如权利要求77所述的化合物，其中R5为H。
79.如权利要求1所述的化合物，其中X或Y为CR6。
80.如权利要求79所述的化合物，其中R6为氰基、甲氧基或氨基。
81.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物。
82.药物组合物，其包含权利要求1至81中任一项所述的化合物和药物可接受的载剂。
83.如权利要求82所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服。
84.如权利要求83所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于注射。
85.治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的权利要求82所述的药物组合物施用于需要其的个体。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述癌症为由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变介导。
87.如权利要求85所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症、胰脏癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
88.调节KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质活性的方法，所述方法包括使所述KRASG12C突变体蛋白质与权利要求1至81中任一项所述的化合物反应。
89.抑制细胞群增殖的方法，所述方法包括使所述细胞群与权利要求1至81中任一项所述的化合物接触。
90.如权利要求89所述的方法，其中依据所述细胞群的细胞活力的降低来测量对增殖的抑制作用。
91.治疗有需要的个体中由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变介导的病症的方法，所述方法包括：
确定所述个体是否具有KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变；和
如果所述个体被确定为具有所述KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变，则向所述个体施用治疗有效量的权利要求82所述的药物组合物。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述病症为癌症。
93.如权利要求92所述的用途，其中所述癌症为血液学癌症、胰脏癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
94.制备经标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体与权利要求1至81中任一项所述的化合物反应，以产生经标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白质。
95.抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求82所述的药物组合物。
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