CN113929676A - 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及吡啶并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种式(I)所示的吡啶并杂环类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为K‑Ras GTP酶抑制剂的用途，其中式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的吡啶并杂环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为K-Ras GTP酶抑制剂的用途。
背景技术
RAS代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有189个氨基酸且与质膜相连并且结合GDP或GTP。在正常发育或生理条件下，RAS接收生长因子和各种其它细胞外信号而被激活，负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。RAS起分子开关作用，RAS蛋白的开/关状态通过核苷酸结合确定，活性信号传导构象结合GTP，非活性构象结合GDP。当RAS包含结合的GDP时，其处于休眠或静止或关闭状态，并且是“非活化的”。当细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导将结合的GDP转换为GTP。随着GTP被结合，RAS是“开启的”，并且能够与其它蛋白相互作用且活化其它蛋白(其“下游靶标”)。RAS蛋白本身具有极低的将GTP水解回到GDP并由此将自身变为关闭状态的固有能力。将RAS转换为关闭需要称作GTP酶激活蛋白(GAPs)的外源性蛋白，其与RAS相互作用并且能大大促进GTP向GDP的转化。任何在RAS中的影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的突变，将会导致所述蛋白的延长的活化，并且因此产生到细胞的延长的信号，该信号告知其继续生长和分裂。因此这些信号会使得细胞生长和分裂，过度活化的RAS信号转导可能最终导致癌症。
在结构上，RAS蛋白包含负责RAS的酶促活性-----鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP酶反应)的G结构域。其还包括含称为CAAX盒的C端延伸区，其可被转译后修饰并且使该蛋白靶向膜。G结构域在尺寸上大约为21-25kDa并含有磷酸结合环(P-环)。P-环表示蛋白中结合核苷酸的囊袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基为核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30-40)和开关II区(残基60-76)，其均为蛋白的动态部分，由于该动态部分在静止和负载状态之间进行转换的能力而常常被表示为“弹簧加载”机制。主要相互作用为由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸所形成的氢键，其使开关I区和开关II区分别维持它们的活性构象。在水解GTP和释放磷酸盐之后，此两者松弛成无活性的GDP构象。
在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变在美国三大致命癌症类型中普遍存在：胰腺癌(95％)、结肠直肠癌(45％)和肺癌(25％)，在包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌等在内的其他癌症类型中也发现KRAS突变,而在乳腺癌、卵巢癌和脑癌中很少发现(<2％)。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRAS G12C是最常见的突变，占所有KRAS突变的近一半，其次是G12V和G12D。在非小细胞肺癌中，特定等位基因突变频率的增加多来自经典的由吸烟诱导的典型突变(G:C至T:A置换)，从而导致了KRAS G12C(GGT至TGT)和G12V(GGT至GTT)突变。
大型基因组学研究表明，肺癌KRAS突变，包括G12C，与NSCLC中其它已知的驱动致癌突变相互排斥，包括EGFR、ALK、ROS1、RET和BRAF，表明KRAS突变在肺癌中的独特性。而同时，KRAS突变经常与某些共突变同时发生，例如STK11、KEAP1和TP53，它们与突变的RAS合作将细胞转化为高度恶性和侵袭性的肿瘤细胞。
三种RAS癌基因构成了人类癌症中突变最频繁的基因家族。令人失望的是，尽管经过三十多年的研究努力，临床上仍然没有有效的抗RAS疗法，使用小分子靶向该基因是项挑战。因此，本领域迫切需要用于靶向RAS(例如，K-RAS，H-RAS和/或N-RAS)的小分子并且利用其治疗多种疾病，例如癌症。
目前，国内外对于KRAS抑制剂的临床开发竞争激烈，其中Mirati TherapeuticsInc公司研发的KRAS酶抑制剂MRTX-849已经进入临床二期，用于预防和治疗晚期实体瘤、转移性结直肠癌和转移性非小细胞肺癌等疾病。同时还有其他在研的KRAS抑制剂，包括AMG-510(Amgen Inc，phase 2)和MRTX1257(Mirati Therapeutics Inc，发现)。早期的临床研究表明，KRAS抑制剂显著控制和缓解非小细胞肺癌患者疾病进展，并且显著降低了晚期肺癌和大肠癌患者的肿瘤大小。目前已经公开了一系列的KRAS抑制剂专利申请，其中包括WO2020047192、WO2019099524和WO2018217651等，KRAS抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的KRAS抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的一类新的吡啶并杂环类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环B选自芳基、杂芳基或稠合环；
J选自N、NRa或CRa；
M选自N、NRb或CRb；
条件为：
(i)当J选自NRa，M选自N或CRb；
(ii)当J选自CRa，M选自N或NRb；
(iii)当M选自NRb，J选自N或CRa；
(iv)当M选自CRb，J选自N或NRa；
Q选自CReRf、C＝CReRf、C＝O、C＝S或C＝NRe；
Ra选自-L1-Rd-；
L1选自化学键、C1-C3亚烷基、-O-(C0-C3)亚烷基-或-NH-(C0-C3)亚烷基-，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；
Rb选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
Rd选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rg的取代基所取代；
Re、Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基或环烷基的取代基所取代；
Rg选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7的取代基所取代；
R2相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R3选自
环A选自含有1～2个氮原子的4～12元的杂环基；
Rc相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7的取代基所取代；
L选自化学键、C1-C6亚烷基、-O-(C0-C6)亚烷基-、-S-(C0-C6)亚烷基-或-NH-(C0-C6)亚烷基-，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；且所述的亚烷基中的一个碳原子任选地被O、S或NH所替代；
R4选自氢原子或氟；
R5选自氢原子、氟、-CH2F、-CHF2、
或吡咯基；
或者，R4和R5与其所连接的原子一起形成4～6元环烷基或杂环基，其中所述的其中杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、＝O或-NR11R12的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；
或者，R4和R6与其所连接的原子一起形成4～6元杂环基，其中所述的其中杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、＝O或-NR11R12的取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
R8和R9各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
或者，R8和R9与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4。
在本发明的优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：R1～R2、R4～R5、Ra、Rc、m、n、L、环A和环B的定义如式(I)中所述。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环B选自
R2相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代，优选为羟基和卤素。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环B为苯基；
R2相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代，其中所述的卤素优选为氟。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R1优选为卤素，更优选为氟。
在本发明的优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自：
其中：Rc、R4、R5、L和n的定义如式(I)中所述。
在本发明的优选方案中，式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自：
其中：
Rc相同或不同，各自独立地选自氢原子、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、硝基、氰基、羟基、氨基、甲氧基或三氟甲基，优选为氢原子和甲基；
n选自0、1或2。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1选自化学键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH(Me)-；L1优选为化学键。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选自化学键、-NH-、-S-或-O-；L优选为化学键。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中Rd选自以下基团：
r选自0、1,、2、3、4或5；
Rg相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；Rg优选选自甲基或异丙基。
在本发明的优选方案中，式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中Rd选自：
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
进一步，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
式(IIA)化合物与式(IIB)化合物进行反应，得到式(II)化合物；
其中：
X1为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为氯；
R1～R2、R4～R5、Ra、Rc、m、n、L、环A和环B的定义如式(I)中所述。
更进一步，本发明提供式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R2、Ra、Rc、m、n、L、环A和环B的定义如式(I)中所述。
本发明的式(IIA)化合物包括，但不限于：
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种抑制K-Ras GTP酶方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明还提供了一种式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由KRAS突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由KRAS突变介导的疾病选自癌症，其中所述的癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌，优选为胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌；其中所述的肺癌优选为非小细胞肺癌。
在另一方面，本发明提供一种式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备K-Ras GTP酶抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗KRAS突变介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明还提供了一种式(I)或(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌，优选为胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌；其中所述的肺癌优选为非小细胞肺癌。
本发明的药物制剂可以经局部、口服、经皮、经直肠、经阴道、非经肠、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、角质层下或者通过吸入进行给药。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
本发明的制剂适合以单位计量的形式存在，并且所述制剂可借由在制药技术中所众所周知的任何方法进行制备。能够通过与载体物质进行组合，从而产生单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的宿主及特定给药模式而变化。能够通过与载体物质进行组合从而产生单一剂型的活性成分的量通常指的是能够产生治疗效果的化合物的量。
用于本发明化合物的局部或者透皮给药的剂型可包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂进行混合，并且其可与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂进行混合。
当本发明的化合物以药物的形式对人类及动物进行给药时，所述化合物可进行单独提供或者以药物组合物的形式提供，所述药物组合物含有与药学上可接受的载剂进行组合的活性成分，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分。
药学上可接受的载剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，例如连接于纳米粒子的靶向配体，例如AccurinsTM；及(22)用于药物制剂中的其它无毒兼容物质，例如聚合物基组合物。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括但不限于：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱胺酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。固体剂型(例如胶囊、锭剂丸剂、糖衣锭、粉末、颗粒剂及其类似物)可包括一种或者多种药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或者磷酸二钙，和/或以下任意其中之一：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或者硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如四级铵化合物；(7)湿润剂，例如十六醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分之外，液体剂型可含有通常用于本技术领域中的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂及黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂以及凝胶剂也可含有赋形剂，例如动物脂肪及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或者其混合物。
除活性化合物之外，粉末及喷雾剂也可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者上述这些物质的混合物。所述喷雾剂可以含有其它的常用推进剂，例如氯氟烃、以及挥发性的未被取代的烃，例如丁烷及丙烷。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“化学键”是指标示的取代基不存在，该取代基的两端部分直接连接成键。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基，特别优选为C1-C4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-CH(CH3)2亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双或三环，其可以包含1,2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1,1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代哌啶基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。优选为双环杂芳基，“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1,2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1,3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，且至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“芳氧基”是指(芳基-O-)的基团。其中，芳基见本文有关定义。C5-C10的芳氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：苯基氧基、萘基氧基等。
“杂芳氧基”是指(杂芳基-O-)的基团。其中，杂芳基见本文有关定义。C5-C10的杂芳氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：吡啶氧基，咪唑氧基，吡咯氧基，吡唑氧基，三唑氧基，四氮唑氧基，噻唑氧基，苯并噻吩氧基、苯并咪唑氧基，吲哚氧基等。
“卤代烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“羟烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个羟基所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“卤代烷氧基”是指(烷基-O-)的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷氧基见本文有关定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“T3P”指丙基磷酸酐。
“DPPA”指叠氮磷酸二苯酯。
“DEA”指二乙胺。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-SO2R8的取代基所取代；
R8和R9各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
或者，R8和R9与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海毕得医药科技有限公司、上海韶远试剂有限公司和萨恩化学技术(上海)有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
第一步
4,6-二氯-5-氟烟酰胺
将4,6-二氯-5-氟烟酸1a(4.0g,19.1mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下滴加二氯亚砜(11.9mL,23.8mmol)，滴加几滴N,N-二甲基甲酰胺，升至室温，室温下反应过夜。减压浓缩，将得到的残留物溶于50mL1,4-二氧六环中，冷却至0℃，滴加3.6mL氨水，析出大量白色固体，过滤，滤饼以水洗涤两次，将滤饼干燥，得4,6-二氯-5-氟烟酰胺1b(3.1g,白色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：209.2[M+H]+
第二步
4,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺
将4,6-二氯-5-氟烟酰胺1b(5g,23.9mmol)溶于20mL四氢呋喃中，-20℃条件下缓慢滴加2M草酰氯的二氯甲烷溶液(14.4mL,28.8mmol)，滴完，75℃条件下反应1小时。减压浓缩，加入20mL四氢呋喃，向得到的残留物中加入2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(3.59g,23.92mmol)，室温条件下反应1小时。LC-MS显示原料反应完全。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺1c(6.7g,白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：385.2[M+H]+
第三步
7-氯-8-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将4,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酰基)烟酰胺1c(9.2g,24.0mmol)溶于100mL四氢呋喃中，冰水浴和氮气保护条件下，缓慢加入六甲基二硅基氨基钾(1M/THF,50.2mL,50.2mmol)，室温下反应1小时。LC-MS显示原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到7-氯-8-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1d(7.1g)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：349.2[M+H]+
第四步
4,7-二氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将7-氯-8-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1d(4.7g,13.5mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(3.5mL,20.2mmol)溶于20mL乙腈中，滴加三氯氧磷(1.63mL,17.5mmol)，80℃条件下反应1小时。LC-MS显示原料反应完。减压浓缩，得到粗产品4,7-二氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1e(5g)。
MS m/z(ESI)：367.1[M+H]+
第五步
(S)-4-(7-氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-
甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4,7-二氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1e(5g,13.5mmol)溶于20mL乙腈中，加入N,N'-二异丙基乙胺(7.1mL,40.3mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.23g,16.1mmol)，室温下反应过夜。LC-MS显示原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-4-(7-氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯1f(5.8g)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：531.2[M+H]+
第六步
(3S)-4-(8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(7-氯-8-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯1f(5.0g,9.4mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(2.9g,18.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)RuPhos-Pd-G3(158mg,1.88mmol)和碳酸铯(6.14g,18.8mmol)溶于5mL1,4-二氧六环和1mL水中，升至90℃，反应过夜。加入氢氧化钠水溶液(10mL,2N)，室温下反应过夜。LC-MS显示原料反应完全。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(3S)-4-(8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯1g(5.0g)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：607.3[M+H]+
第七步
8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将(3S)-4-(8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯1g(6.3g,10.4mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入25mL三氟乙酸，室温下反应1小时。LC-MS显示原料反应完全。以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，以混合溶剂溶剂(二氯甲烷:甲醇＝5:1)萃取，收集有机相，减压浓缩，得到8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1h(4.3g,浅黄色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：507.2[M+H]+
第八步
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1h(50mg,0.098mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(26mg,0.198mmol)和丙烯酰氯(9mg,0.098mmol)，室温下反应2小时。LC-MS显示原料反应完全。加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮1(40mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：561.3[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),7.33-7.15(m,2H),6.87(d,J＝12.4Hz,1H),6.80-6.63(m,2H),6.21(d,J＝15.7Hz,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.53-3.96(m,2H),3.77-3.04(m,4H),2.83(s,1H),2.03(d,J＝3.6Hz,3H),1.36(s,3H),1.10(d,J＝4.9Hz,3H),1.04(d,J＝5.2Hz,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物与KRAS G12C蛋白共价结合能力测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下与重组人源KRAS G12C蛋白的共价结合能力。
将实验流程简述如下：使用反应缓冲液(20mM HEPES,150mM NaCl,1mM MgCl2,1mMDTT)配置重组人源KRAS G12C蛋白(aa1-169)，浓度为4μM备用。受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用反应缓冲液进行稀释备用。首先向孔中加入1.5uL使用反应缓冲液稀释的受试化合物(反应体系终浓度为3μM或10μM)，随后加入23.5uL反应缓冲液混匀，随后加入25uL 4μM的重组人源KRAS G12C蛋白，室温条件下孵育5或15分钟后，加入5uL乙酸终止反应，并将样品转移至进样瓶中。使用Agilent 1290/6530仪器检测受试化合物与KRASG12C蛋白发生共价结合的比率，样品在液相色谱柱(XBridge Protein BEH C4,
3.5μm,2.1mm×50mm)中分析，检测过程中流动相A是0.1％甲酸水溶液，流动相B是乙腈，流动相洗脱程序为：0～0.5分钟，保持流动相A：95％，2.5分钟时，流动相A变为30％，并保持0.5分钟，3.1分钟，流动相A变为95％，并保持1.9分钟；流速：0.5ml/min；最后使用MassHunterWorkstation Software Bioconfirm Version B.08.00软件分析数据，获得受试化合物浓度在3μM，孵育5min条件和受试化合物浓度在10μM，孵育15min条件下与KRAS G12C蛋白共价结合率，见表1。
表1 本发明化合物与KRAS G12C蛋白的共价结合率
结论:本发明化合物与KRASG12C蛋白有较好的共价结合率。
ND表示未测定。
Claims (20)
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环B选自芳基、杂芳基或稠合环；
J选自N、NRa或CRa；
M选自N、NRb或CRb；
条件为：
(i)当J选自NRa，M选自N或CRb；
(ii)当J选自CRa，M选自N或NRb；
(iii)当M选自NRb，J选自N或CRa；
(iv)当M选自CRb，J选自N或NRa；
Q选自CReRf、C＝CReRf、C＝O、C＝S或C＝NRe；
Ra选自-L1-Rd；
L1选自化学键、C1-C3亚烷基、-O-(C0-C3)亚烷基-或-NH-(C0-C3)亚烷基-，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；
Rb选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
Rd选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rg的取代基所取代；
Re、Rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基或环烷基的取代基所取代；
Rg选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7的取代基所取代；
R2相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基或-NR8R9的取代基所取代；
R3选自
环A选自含有1～2个氮原子的4～12元的杂环基；
Rc相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、炔基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-CH2NHC(O)OR7、-CH2NR8R9或-SO2R7的取代基所取代；
L选自化学键、C1-C6亚烷基、-O-(C0-C6)亚烷基-、-S-(C0-C6)亚烷基-或-NH-(C0-C6)亚烷基-，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；且所述的亚烷基中的一个碳原子任选地被O、S或NH所替代；
R4选自氢原子或氟；
R5选自氢原子、氟、-CH2F、-CHF2、
或吡咯基；
或者，R4和R5与其所连接的原子一起形成4～6元环烷基或杂环基，其中所述的其中杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、＝O或-NR11R12的取代基所取代；
R6选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素或羟基的取代基所取代；
或者，R4和R6与其所连接的原子一起形成4～6元杂环基，其中所述的其中杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、＝O或-NR11R12的取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
R8和R9各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
或者，R8和R9与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO2，且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-SO2NR11R12或-NR11C(O)R12的取代基所取代；
R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
其中：R1～R2、R4～R5、Ra、Rc、m、n、L、环A和环B的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环B选自
R2相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代，优选为羟基和卤素。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环B为苯基；
R2相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代，其中所述的卤素优选为氟。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R1优选为卤素，更优选为氟。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自：
其中：Rc、R4、R5、L和n的定义如权利要求1中所述。
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自：
其中：
Rc相同或不同，各自独立地选自氢原子、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、硝基、氰基、羟基、氨基、甲氧基或三氟甲基，优选为氢原子和甲基；
n选自0、1或2。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1选自化学键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH(Me)-；L1优选为化学键。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选自化学键、-NH-、-S-或-O-；L优选为化学键。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中Rd选自以下基团：
r选自0、1,、2、3、4或5；
Rg相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷氧基或环烷基，其中所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；Rg优选选自甲基或异丙基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中Rd选自：
12.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
13.一种根据权利要求2所述的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
式(IIA)化合物与式(IIB)化合物进行反应，得到式(II)化合物；
其中：
X1为离去基团，所述的离去基团优选为卤素，更优选为氯；
R1～R2、R4～R5、Ra、Rc、m、n、L、环A和环B的定义如权利要求1中所述。
14.一种式(IIA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R1～R2、Ra、Rc、m、n、L、环A和环B的定义如权利要求1中所述。
15.根据权利要求14所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物选自：
16.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
17.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备K-Ras GTP酶抑制剂中的用途。
18.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗由KRAS突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由KRAS突变介导的疾病选自癌症，其中所述的癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌，优选为胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌。
19.根据权利要求1～12中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌，优选为胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌。
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述的肺癌为非小细胞肺癌。
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|---|---|---|---|
| CN202010675495.3A CN113929676A (zh) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途 |
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| CN202010675495.3A CN113929676A (zh) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途 |
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2020
- 2020-07-14 CN CN202010675495.3A patent/CN113929676A/zh active Pending
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