KR20240052096A - Ras 저해용 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20240052096A
KR20240052096A KR1020247005781A KR20247005781A KR20240052096A KR 20240052096 A KR20240052096 A KR 20240052096A KR 1020247005781 A KR1020247005781 A KR 1020247005781A KR 20247005781 A KR20247005781 A KR 20247005781A KR 20240052096 A KR20240052096 A KR 20240052096A
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빈 왕
루이 수
일라이 월리스
즈후이 장
데이비드 마이클 터너
안나 엘즈비에타 마시아그
디렌드라 쿠마르 시만슈
앨버트 헤이 와 챈
타오 랴오
크리스토퍼 존 브라사드
웨 양
파올라 비시냐노
펠리스 라이트스톤
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테라스, 인크.
로렌스 리버모어 내쇼날 시큐리티, 엘엘시
레이도스 바이오메디칼 리서치, 인크.
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Abstract

본 명세서에서는 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 또한 본 명세서에서는, KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 조절(예를 들어, 저해)함에 있어서 이를 사용하는 방법 및 이를 필요로 하는 대상체에서 암과 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

RAS 저해용 조성물 및 방법
연방 지원 연구 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
본 발명은 (1) 국립 보건원이 부여한 계약 번호: 75N91019D00024 및 (2) 미국 에너지부가 부여한 계약 번호 DE-AC52-07NA27344하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 소정의 권리를 갖는다.
관련 출원
본 출원은 2021년 7월 23일자로 출원된 미국 출원 제63/225,407호 및 2022년 4월 8일자로 출원된 미국 출원 제63/329,237호에 대한 우선권 및 이의 유익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
RAS 돌연변이는 대부분의 췌관 선암종(PDAC), 대장암의 절반, 전체 폐암의 3분의 1을 포함하여 인간 암의 약 20 내지 30%에서 발생한다. 미국에서 암 사망의 상위 3대 원인(폐암, 대장암, 췌장암)에서 RAS 돌연변이 빈도가 가장 높은 상황에서 항-RAS 치료법의 개발은 암 연구의 최우선 과제이자 주요 과제이다. RAS 단백질은 GDP/GTP 결합 부위를 제외하고는 약물이 결합할 수 있는 적절한 포켓을 제공하지 않는 것으로 보인다. 불행하게도, RAS 단백질은 매우 높은(피코몰) 친화도로 이러한 뉴클레오타이드에 결합하므로 효과적인 뉴클레오타이드 유사체의 개발이 사실상 불가능하다. RAS-유발 암으로 고통받는 환자에게 임상적 이점을 제공하기 위해 RAS 하류 경로를 차단하려는 시도는 일반적으로 실망스러웠다.
3개의 RAS 유전자(HRAS, NRAS 및 KRAS)는 82% 내지 90% 아미노산 서열 동일성과 거의 동일한 구조적 및 생화학적 특성을 공유하는 4개의 188 내지 189번 아미노산 단백질을 암호화한다. 그러나 이들은 차등적으로 발현되며, 암에서는 상이한 빈도로 돌연변이된다. KRAS는 암에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 종양 유전자이며 KRAS 돌연변이는 보통 예후가 좋지 않고 요법에 대한 저항성과 연관이 있다. RAS 유전자에는 중요한 암 유형 선호도가 존재한다. KRAS 돌연변이는 폐암, 결장직장암 및 췌장암에서 우세한 반면, NRAS 돌연변이는 피부 흑색종과 급성 골수성 백혈병에서 우세하며, HRAS 돌연변이는 방광 및 두경부 편평세포 암종에서 발견된다.
2021년에는 약 600,000명 이상의 미국인이 암으로 사망할 것으로 추산되며, 이는 하루에 1,600명 이상이 사망하는 것에 대응한다(Cancer Facts and Figures 2021). 남성의 경우 폐암, 전립선암 및 결장직장암으로 인한 사망자가 가장 많고, 여성의 경우 폐암, 유방암 및 결장직장암으로 인한 사망이 가장 많다. 모든 암 사망의 거의 4분의 1은 폐암으로 인한 것이며, 그 중 82%는 흡연으로 인해 직접적으로 초래된다. 폐암 환자의 5년 생존율은 약 20%에 불과하다.
KRAS는 폐암에서 돌연변이적으로 활성화되며, 글리신에서-시스테인으로의(G12C) 돌연변이는 흡연과 연관된 코돈 12 돌연변이의 대부분을 차지한다. 결장직장암의 상당한 비율은 KRAS G12C 돌연변이에 의해 유래된다.
대립유전자 특이적 공유결합 KRAS G12C 저해제에 대한 초기 임상 데이터는 적어도 폐암에서는 어느 정도 효과를 나타낸다. 이러한 KRAS G12C 저해제(예를 들어, Amgen Inc.의 소토라십(sotorasib) 및 Mirati Therapeutics. Inc.의 아다그라십(adagrasib))는 비활성(GDP)-결합 단백질을 표적으로 하며, 그 효과는 KRAS G12C 돌연변이의 높은(야생형(WT) KRAS와 견줄 만함) 내인성 GTP 가수분해 속도로 인해 하다. 이들 제제에 대한 임상 데이터에 따르면, KRAS G12C 돌연변이 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 대부분이 선택적 KRAS G12C 저해로부터 임상적 이점을 경험하지만 동일한 돌연변이를 보유하는 결장직장암 환자는 거의 반응하지 않는 것으로 나타났다.
결장직장암에서 KRAS G12C(GDP) 저해제의 제한된 효능의 원인이 조사되었다. NSCLC 세포주와 달리, KRAS G12C 결장직장암 모델은 기저 수용체 티로신 키나제(RTK) 활성화가 높고 성장 인자 자극에 반응한다. 결장직장암 세포주에서, KRAS G12C 저해는 NSCLC 세포에서보다 더 높은 포스포-ERK 반동을 유도한다. 또한, KRAS G12C-GDP 저해제는 GTP-결합 형태이고 KRAS G12C 비활성 상태 저해제에 둔감한 새로운 KRAS G12C의 전사를 유도하는 것으로 보고되었다.
따라서, 개선된 KRAS G12C 저해제에 대한 필요성이 있다.
본 개시내용은, 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 조성물 및 키트, 그리고 암과 같은 질환 및 장애의 치료에서의 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 활성 GTP-결합 단백질과 비활성 GDP-결합 단백질 둘 다를 표적으로 하는 KRAS G12C 저해제를 제공하며, 이러한 저해제는 KRAS G12C-GDP 저해제에 비해서 치료 이점을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 활성 형태와 비활성 형태 둘 다에서 코돈 12에서 글리신에서 시스테인으로의 돌연변이(예를 들어, G12C 돌연변이)를 포함하는 KRAS 단백질에 대한 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 암, 예컨대, KRAS G12C 돌연변이를 특징으로 하는 암의 치료에 유용하다.
일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 AA(예를 들어, 화학식 IA, IC, ID 또는 IE), BB(예를 들어, 화학식 IB), CC(예를 들어, 화학식 IIA, IIC 또는 IID) 및 DD(예를 들어, 화학식 IIB) 중 하나로 표시되는 화합물:
또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물을 제공하되, 여기서 A, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R23, R24, R25 및 R26은 본 명세서에서 제공된 바와 같다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, KRAS 단백질, 예컨대, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질의 활성을 조절(예를 들어, 저해)할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 친전자성 모이어티 E를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는 KRAS 단백질의 12 위치에서의 시스테인과 공유적으로 상호작용할 수 있다(예를 들어, G12C 돌연변이). 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는 활성("GTP-결합") 형태로 KRAS 단백질에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 비활성("GDP-결합") 형태로 KRAS 단백질에 결합할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 AA, BB, CC 및 DD, 또는 본 명세서에서 제시된 임의의 다른 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 개시내용은, 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 AA, BB, CC 및 DD, 또는 본 명세서에서 제시된 임의의 다른 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여, 췌장암(예를 들어, 췌관 선암종(PDAC)), 결장직장암 및 폐암을 비롯한 암과 같은 질환의 치료를 위하여 인간 또는 동물 대상체에서 KRAS 활성의 저해 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS를 비롯한 KRAS의 저해에 의해 개선, 치료, 저해 또는 저감되는 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 AA, BB, CC 및 DD, 또는 본 명세서에서 제시된 임의의 다른 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 췌장암(예를 들어, 췌관 선암종(PDAC)), 결장직장암 또는 폐암이다.
추가의 양상에서, 본 개시내용은 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 AA, BB, CC 및 DD 중 어느 하나, 또는 본 명세서에서 제시된 임의의 다른 화학식으로 표시되는 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 의약은 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 치료에 사용된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 췌장암(예를 들어, 췌관 선암종(PDAC)), 결장직장암 또는 폐암이다.
본 개시내용은 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID의 화합물)을 제공하되, 이러한 화합물은 유용한 KRAS 저해 활성을 가질 수 있고, KRAS가 활성 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 명세서에서 제공되는 소정의 화합물은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 유용한 저해 활성을 가질 수 있고, 이러한 KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 또는 비활성(GDP-결합) 형태이다. 본 명세서에서 제공되는 소정의 화합물은 KRAS의 활성 형태와 비활성 형태 둘 다를 저해 가능할 수 있다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라, 화합물 및 조성물을 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS를 비롯한 KRAS를 저해하는 방법을 제공하며, 여기서 KRAS는 활성 또는 비활성 형태이다. 일 양상에서, 본 개시내용은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS를 비롯한, KRAS에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 명세서에서는, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS를 비롯한, KRAS의 저해에 의해서 개선, 치료, 저해 또는 저감되는 질환, 장애 또는 병태의 치료용 의약의 제조에서의, 본 명세서에서 제공되는 소정의 화합물의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 암이다.
값의 범위가 개시되고, "n1에서 ... n2까지" 또는 "n1 내지 ... n2 사이"라는 표기가 사용되는 경우(여기서 n1과 n2는 숫자임), 이어서 달리 특정되지 않는 한, 이러한 표기는 숫자 자체와 이들 사이의 범위를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 최종값 사이 및 이들을 포함하여 정수이거나 연속적일 수 있다. 예를 들어, "2 내지 6개의 탄소" 범위는 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 포함하도록 의도되는데, 이는 탄소가 정수 단위로 나타나기 때문이다. 예를 들어, 1μM, 3μM 및 이들 사이의 모든 유효숫자(예를 들어, 1.255μM, 2.1μM, 2.9999μM 등)를 포함하도록 의도되는 "1 내지 3μM(마이크로몰)" 범위를 비교한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약"은 수식되는 수치값을 정량하기 위한 것이며, 그러한 값을 오차 범위 내에서 변수로 표시한다. 차트나 데이터 표에 주어진 평균값에 대한 표준편차와 같은 특별한 오차 범위가 언급되지 않는 경우, 용어 "약"은, 언급된 값과 그 범위를 포괄하는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 하는데, 이는 유효숫자를 고려하여 해당 숫자로 반올림하거나 내림하여 포함될 것이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아실"은, 알켄일, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 모이어티를 지칭한다. "아세틸"기는 -C(O)CH3기를 지칭한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일"기는 카보닐기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸카보닐 및 에틸카보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알켄일"은, 하나 이상의 이중결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 상기 알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알켄일렌"은 에테닐렌[(-CH=CH-),(-C::C-)]과 같이 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중결합계를 지칭한다. 적합한 알켄일 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타다이엔일 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한 용어 "알켄일"은 "알켄일렌"기를 포함할 수 있다.
"알킨일"은 적어도 2개의 탄소 원자와 적어도 1개의 삼중결합을 갖고 표시된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다(즉, C2-6은 2 내지 6개의 탄소를 의미한다). 알킨일은 임의의 탄소수, 예컨대, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6 및 C6을 포함할 수 있다. 알킨일기의 예는, 아세틸렌일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 부타다이인일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 아이소펜틴일, 1,3-펜타다이인일, 1,4-펜타다이인일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 1,3-헥사다이인일, 1,4-헥사다이인일, 1,5-헥사다이인일, 2,4-헥사다이인일 및 1,3,5-헥사트라이인일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"는, 알킬 에터 라디칼을 지칭하고, 여기서 용어 알킬은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 적합한 알킬 에터 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, C1-20 알킬)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자(예를 들어, C1-10 알킬)를 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C1-8 알킬)를 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C1-6 알킬)를 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C1-3 알킬)를 포함할 것이다. 알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐, 등을 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은, 2개 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 지방족 기, 예컨대, 메틸렌(-CH2-)을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한 용어 "알킬"은 "알킬렌"기를 포함할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알킬아미노"는, 아미노기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 지칭한다. 적합한 알킬아미노기는, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노, 등과 같은 모노- 또는 다이알킬화 형성기일 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알킬티오"는, 알킬 티오에터(R-S-) 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에 기재된 바와 같고, 황은 단일 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에터 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 아이소프로필티오, n-부틸티오, 아이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐, 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미도" 및 "카바모일"은, 카보닐기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노기를 지칭하거나 또는 그 반대의 경우이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미도"기는 "C-아미도" 및 "N-아미도"기를 포함한다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C-아미도"는 -C(O)N(RR')기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같거나 또는 지정된 특별히 나열된 "R"기에 의해 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, "아미도"기는 -C(O)NH2, C1-4알킬아미도 및 다이(C1-4알킬)아미도를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-4알킬아미도"는 -C(O)NH(C1-4알킬)을 지칭하며, 여기서 C1-4알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "N-아미도"는 RC(O)N(R')-기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같거나 또는 지정된 특별히 나열된 "R"기에 의해 정의된 바와 같다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아실아미노"는, 아미노기를 통해서 모 모이어티(parent moiety)에 부착된 아실기를 포괄한다. "아실아미노"기의 예는 아세틸아미노(CH3C(O)NH-)이다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노"는 -NRR'을 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 그 자체로 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다. 부가적으로, R과 R'는 합쳐져서, 비치환되거나 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. "아미노"기는 1차 아민(예를 들어, -NH2), 2차 또는 이-치환 아민(예를 들어, -NHR, 여기서 R은 수소가 아님), 또는 3차 또는 삼-치환 아민(예를 들어, -NRR', 여기서 R 또는 R'는 수소가 아님)일 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴"은, 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 계를 지칭하며, 여기서 이러한 다환식 고리계는 함께 융합된다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포함한다. 아릴 모이어티는, 예를 들어, 5 내지 20개의 탄소 원자, 예컨대, 5 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴알켄일" 또는 "아르알켄일"은 알켄일기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"는, 알콕시기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴옥시"는, 옥시를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "카바메이트"는, 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 모이어티에 부착될 수 있고 본 명세서에 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된 카밤산(-NHCOO-)의 에스터를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "O-카바밀"은, -OC(O)NRR'기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "N-카바밀"은 ROC(O)NR'-기를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "카보닐"은 단독일 경우 포르밀[-C(O)H]을 포함하고, 조합하여 사용될 경우 -C(O)-기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "카복실" 또는 "카복시"는, -C(O)OH 또는 대응하는 "카복실레이트" 음이온(예를 들어, 카복실산염에 있음)을 지칭한다. "O-카복시"기는 RC(O)O-기를 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "C-카복시"기는 -C(O)OR기를 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "사이아노"는 -CN을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬" 또는 대안적으로, "카보사이클"은, 각각의 환식 모이어티가 3 내지 12개의 탄소 원자 고리 구성원을 함유하고 선택적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 비치환되거나 또는 치환된 벤조 융합 고리계일 수 있는, 포화 또는 부분 포화 단환식, 이환식 또는 삼환식 알킬기를 지칭한다. 카보사이클은 브리지형 고리계 및/또는 스피로 고리계(예를 들어, 단일의 탄소 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함하는 계)를 포함할 수 있다. 용어 "사이클로알켄일"은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 상기 사이클로알킬(또는 사이클로알켄일)은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 옥타하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 아다만틸 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "이환식" 및 "삼환식"은 데카하이드로나프탈렌 및 옥타하이드로나프탈렌과 같은 두 융합된 고리계뿐만 아니라, 다환식(다중 중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 둘 다 포함하도록 의도된다. 후자 유형의 이성질체는 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 캄퍼, 아다만탄 및 바이사이클로[3,2,1]옥탄에 의해 일반적으로 예시된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "에스터"는, 탄소 원자에 연결된 두 모이어티를 가교시키는 카복시기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "에터"는, 탄소 원자에 연결된 두 모이어티를 가교시키는 옥시기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오린, 염소, 브로민 또는 오오드를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 본 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 특히 모노할로알킬, 다이할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 일례로서, 라디칼 내에 아이오도, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 다이할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로에틸 및 다이클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬기를 지칭한다. 그 예는 플루오로메틸렌(-CFH-), 다이플루오로메틸렌(-CF2-), 클로로메틸렌(-CHCl-) 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로알킬"은, 완전히 포화되거나 1 내지 3의 불포화도를 함유하고, 명시된 수의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭하며, 여기서 N 및 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 N 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3와 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은, 융합된 고리가 방향족이고 고리 또는 고리계 중 적어도 1개가 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유하는, 3 내지 15원 방향족 단환식 고리, 또는 융합된 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 원자를 포함할 것이다. 이 용어는 또한 헤테로사이클릭 고리가 아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리가 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 고리와 융합되는 융합된 다환식 기를 또한 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아졸릴, 퓨릴, 티엔일, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리진일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조피란일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 크로모닐, 쿠마린일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라졸로피리다진일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 티에노피리딘일, 퓨로피리딘일, 피롤로피리딘일 등을 포함한다. 예시적인 삼환식 헤테로사이클릭기는 카바졸릴, 페난트롤린일, 다이벤조퓨란일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 잔텐일 등을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클로알킬" 및 호환 가능하게 "헤테로사이클"은, 각각의 상기 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 수 있는, 고리 구성원으로서 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 불포화(그러나 비방향족) 단환식, 이환식, 또는 삼환식 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 소정의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알은 각각의 고리에 3 내지 8개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각각의 고리에 3 내지 7개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 더욱 추가의 실시형태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각각의 고리에 5 내지 6개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 헤테로사이클은 브리지형 고리계 및/또는 스피로 고리계(예를 들어, 단일의 탄소 원자와 같은 단일 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함하는 계)를 포함할 수 있다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 설폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리 구성원의 N-옥사이드, 및 카보사이클릭 융합 및 벤조 융합 고리계를 포함하도록 의도되며; 부가적으로, 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기에 융합된 계 또는 추가의 헤테로사이클기를 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리딘일, 아제티딘일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 다이하이드로아이소인돌릴, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 다이하이드로신놀린일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 다이하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘일, 벤조티아졸릴, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로피리딘일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 아이소인돌린일, 모르폴린일, 피페라진일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 피페리딘일, 티오모르폴린일 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 특별히 금지되지 않는 한 비치환되거나 또는 치환된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "하이드라진일"은 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아미노기, 즉, -N-N-을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "하이드록시알킬"은 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 하이드록시기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "이미노하이드록시"는 =N(OH) 및 =N-O-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "저급 아미노"는 -NRR'를 지칭하되, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며, 이들 중 하나는 비치환되거나 또는 치환된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "머캅틸"은 RS-기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "나이트로"는 -NO2를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "옥시" 또는 "옥사"는 -O-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "옥소"는 =O를 지칭한다.
"퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "퍼할로알킬"은, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다.
화학 구조 또는 이의 일부와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "고리" 또는 동등하게는 "사이클"은, 모든 원자가 공통 환신 구조의 구성원인 기를 의미한다. 고리는, 달리 제공되지 않는 한, 방향족을 포함하여 포화 또는 불포화될 수 있고, 3 내지 9개의 구성원을 가질 수 있다. 고리가 헤테로사이클인 경우, 이는 B, N, O, S, C(O) 및 S(O)m(여기서 m은 0, 1 또는 2임)으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자-포함 기를 함유할 수 있다. 특별히 금지하지 않는 한, 고리는 비치환되거나 또는 치환된다. 2개 이상의 고리는 함께 융합될 수 있다(예를 들어, 이들은 결합과 2개의 공통 원자를 공유할 수 있다). 2개 이상의 고리는 두 개의 고리 사이에 단일 원자만 공유되도록 스피로 배열로 함께 연결될 수 있다. 2개 이상의 고리는 또한 또는 대안적으로 3개 이상의 원자가 2개 이상의 고리 사이에 공유되도록 가교 배열로 구성될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "설포네이트", "설폰산" 및 "설포닉"은, -SO3H기 또는 설폰산이 염 형성에 사용되는 이의 음이온을 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "설파닐"은 -S-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "설피닐"은 -S(O)-를 지칭한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "설포닐"은 -S(O)2-를 지칭한다.
"N-설폰아미도"는 RS(=O)2NR'-기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"S-설폰아미도"는 -S(=O)2NRR'기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "호변이성질체"는, 신속하게 상호전환되는 2가지 이상의 이성질체 중 하나를 지칭한다. 일반적으로, 이러한 상호전환은 충분히 빨라서 개별 호변이성체가 다른 호변이성체가 없어도 단리되지 않게 된다. 호변이성질체 양의 비율은 용매 조성, 이온 강도, pH 및 기타 용액 파라미터에 따라 달라질 수 있다. 호변이성체 양의 비율은 특정 용액 및 상기 용액 내 생체분자 결합 부위의 미세환경에서 다를 수 있다. 당업계에 잘 알려진 호변이성체의 예는 케토/엔올, 엔아민/이민 및 락탐/락팀 호변이성질체를 포함한다. 당업계에 잘 알려진 호변이성체의 예는 또한 2-하이드록시피리딘/2(1H)-피리돈 및 2-아미노피리딘/2(1H)-이미노피리돈 호변이성질체를 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "티아" 및 "티오"는, 산소가 황으로 대체된 -S-기 또는 에터를 지칭한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉, 설피닐 및 설포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "티올"은 -SH기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "티오카보닐"은, 단독의 경우, 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고, 조합하여 사용되는 경우 -C(S)-기이다.
"N-티오카바밀"은 ROC(S)NR'-기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"O-티오카바밀"은 -OC(S)NRR'기를 지칭하며, R 및 R'는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"티오사이아나토"는 -CNS기를 지칭한다.
본 명세서에서 임의의 정의는 복합 구조기를 설명하기 위해 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례적으로, 이러한 임의의 정의의 후미 요소는 모 모이어티에 부착되는 요소이다. 예를 들어, 복합기인 알킬아미도는 아미도기를 통해서 모 분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시기를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 기는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 잇다(예를 들어, "선택적으로 치환"될 수 있다). 달리 특정되지 않는 한 임의의 기는 하나 이상의 치환체, 예컨대, 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 기를 치환할 수 있는 치횐체의 예는, 단독으로 또는 조합해서, 다음의 기 또는 특별히 지정된 세트의 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일), 알카노일(예를 들어, C1-20 알카노일, 예컨대, C1-10 알카노일, 예컨대, C1-6 알카노일), 헤테로알킬(예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로알킬 모이어티, 예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로알킬 모이어티), 할로알킬(예를 들어, 할로-치환된 C1-20 알킬, 예컨대, 할로-치환된 C1-10 알킬, 할로-치환된 C1-6 알킬), 할로알켄일(예를 들어, 할로-치환된 C2-20 알켄일, 예컨대, 할로-치환된 C2-6 알켄일), 할로알킨일(예를 들어, 할로-치환된 C2-20 알킨일, 예컨대, 할로-치환된 C2-6 알킨일), 퍼할로알킬(예를 들어, C1-20 퍼할로알킬, 예컨대, C1-6 퍼할로알킬, 예컨대, C1-3 퍼할로알킬), 퍼할로알콕시(예를 들어, C1-20 퍼할로알콕시, 예컨대, C1-6 퍼할로알콕시), 페닐, 아릴(예를 들어, C5-20 아릴, 예컨대, C5-10 아릴, 예컨대, C5-6 아릴), 아릴옥시(예를 들어, C5-20 아릴옥시, 예컨대, C5-10 아릴옥시, 예컨대, C5-6 아릴옥시), 알콕시(예를 들어, C1-20 알콕시, 예컨대, C1-10 알콕시, 예컨대, C1-6 알콕시), 할로알콕시(예를 들어, C1-20 할로알콕시, 예컨대, C1-10 할로알콕시, 예컨대, C1-6 할로알콕시), 옥소, 아실옥시(예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 예컨대, 1 내지 10개의 탄소 원자, 예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 아실옥시기), 카보닐(예를 들어, C(O) 또는 C=O), 카복실(예를 들어, C(O)O), 알킬카보닐(예를 들어, C1-20 알킬카보닐, 예컨대, C1-10 알킬카보닐, 예컨대, C1-6 알킬카보닐, 예컨대, C1-3 알킬카보닐), 카복시에스터 예컨대, C(O)OR, 여기서 R은, 예컨대, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일)이고, 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음), 카복스아미도, 사이아노(예를 들어, CN), 수소, 할로겐(예를 들어, 요도드, 브로민, 염소 또는 플루오린), 하이드록시, 아미노(예를 들어, NR'R", 여기서 R' 및 R"는 독립적으로, 예컨대, 수소, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일) 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일)이며, 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음), 알킬아미노(예를 들어, NR'R", 여기서 R'은 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬)이고 R"는, 예컨대, 수소, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일)이고, 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음), 아릴아미노(예를 들어, NR'R", 여기서 R'는 아릴(예를 들어, C5-20 아릴, 예컨대, C5-10 아릴, 예컨대, C5-6 아릴)이고 R"는, 예컨대, 수소, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예컨대, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일), 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음), 아미도(예를 들어, C(O)NR'R", 여기서, R' 및 R"는 독립적으로, 예컨대, 수소, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일), 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음), 나이트로(예를 들어, NO2), 티올(예를 들어, SH), 알킬티오(예를 들어, 티올기로 치환된 C1-20 알킬, 예컨대, 티올기로 치환된 C1-10 알킬, 예컨대, 티올기로 치환된 C1-6 알킬, 예컨대, 티올기로 치환된 C1-3 알킬), 할로알킬티오(예를 들어, C1-20 할로알킬티오, 예컨대, C1-10 할로알킬티오, 예컨대, C1-6 할로알킬티오, 예컨대, C1-3 할로알킬티오), 퍼할로알킬티오(예를 들어, C1-20 퍼할로알킬티오, 예컨대, C1-10 퍼할로알킬티오, 예컨대, C1-6 퍼할로알킬티오, 예컨대, C1-3 퍼할로알킬티오), 아릴티올(예를 들어, C5-20 아릴티올, 예컨대, C5-10 아릴티올, 예컨대, C5-6 아릴티올), 설포네이트(예를 들어, S(O)2OR, 여기서 R은, 예컨대, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일), 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음), 설폰산(예를 들어, S(O)2OH), 삼치환된 실릴(예를 들어, SiR'R"R*, 여기서 R', R" 및 R*는 독립적으로, 예컨대, 알킬(예를 들어, C1-20 알킬, 예컨대, C1-10 알킬, 예컨대, C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬), 알켄일(예를 들어, (예를 들어, C2-20 알켄일, 예컨대, C2-10 알켄일, 예컨대, C2-6 알켄일), 또는 알킨일(예를 들어, C2-20 알킨일, 예컨대, C2-10 알킨일, 예컨대, C2-6 알킨일)로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 본 명세서에서 제공되는 임의의 기로 치환될 수 있음; 일부 경우에, 삼치환된 실릴은 트라이메틸실릴일 수 있음), N3, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리딘일, 티오펜, 퓨란일, 카바메이트 및 유레아. 추가의 기가 또한 상정될 수 있다. 구조적으로 실현 가능하다면, 2개의 치환체가 함께 연결되어 0 내지 3개의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 등)로 이루어진 융합된 5-, 6- 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 예를 들어, 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시를 형성할 수 있다. 비치환 또는 치환된 기는 비치환(예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환(예를 들어, -CF2CF3), 일치환(예를 들어, -CH2CH2F) 또는 완전 치환과 일치환 사이의 어딘가의 수준에서 치환(예를 들어, -CH2CF3)될 수 있다. 치환체가 치환데 관하여 자격조건 없이 언급되는 경우, 치환된 형태와 비치환 형태 둘 다가 포함된다. 치환체가 "치환된"으로 한정된 경우, 치환된 형태가 구체적으로 의도된다. 부가적으로, 특정 모이어티에 대한 다양한 선택적 치환체 세트가 필요에 따라 정의될 수 있고; 이러한 경우에, 선택적 치환체는, 정의된 바와 같이, 종종 "비치환되거나 또는 로 치환된"이라는 어구 바로 뒤에 표시될 것이다.
용어 R, R', R", R*, 등은, 달리 정의되지 않는 한, 이들 자체로 수의 지정이 없이 나타나는 경우, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 모이어티를 지칭하며, 이들 중 임의의 것은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이) 비치환되거나 또는 치환된다. 이러한 R 및 R'기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된 것으로 이해되어야 한다. R기가 번호 지정되거나 지정되지 않든지 간에, R, R' 및 Rn(여기서 n=(1, 2, 3, ... n)임)을 비롯한 모든 R기는 그 기로부터의 선택의 측면에서 모든 다른 것과는 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 변수, 치환체 또는 용어(예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)는 화학식 또는 일반 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우, 각 존재에서의 그의 정의는 모든 다른 존재에서의 정의와는 독립적이다. 당업자라면, 소정의 기가 모 분자에 부착될 수 있거나 기재된 바와 같이 원소의 사슬 내의 위치를 차지할 수 있다는 것을 더욱 인식할 것이다. 예를 들어, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭 기는 탄소 또는 질소에서 모 모이어티에 부착될 수 있다.
"결합"은 두 원자 또는 결합에 의해 연결된 원가 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주될 경우 두 모이어티 사이의 공유 결합을 지칭한다. 결합은 달리 특정되지 않는 한 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자의 그림에서 두 원자 사이의 대시선은 그 위치에 존재할 수도 있고 부재할 수도 있음을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물에는 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이들 중심은 카이럴 탄소 원자 주위의 치환체의 배열에 따라서 "R" 또는 "S" 기호로 지정된다. 본 개시내용은 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 카이럴 중심을 포함하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 거울상이성질체 생성물의 혼합물 제조 후 분리, 예컨대, 부분입체 이성질체 혼합물로의 전환 후 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법, 카이럴 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상 이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조되고 분할될 수 있다. 부가적으로, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 기하이성질체로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 시스, 트랜스, syn, anti, 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 모두 포함한다. 또한 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있고; 모든 호변 이성질체가 본 개시내용에 의해 제공된다. 부가적으로, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 형태 이성질체를 포함할 수 있으며, 이러한 화합물은 또 다른 부분과 관련하여 다양한 형태로 배향될 수 있는 기를 포함한다. 부가적으로, 본 명세서에 개시된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
"조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료적 병태 또는 질환을 치료하기 위하여 2종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 각 활성 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 용량 단위(예를 들어, 캡슐) 또는 각 활성 성분에 대한 다중, 별도 용량 단위(예를 들어, 캡슐)와 같이 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제를 공동 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여에는 각 유형의 치료제를 순차적으로 사용하는 것도 포함된다. 두 경우 모두, 치료 요법은 본 명세서에 기재된 병태 또는 장애를 치료함에 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
"KRAS 저해제"는, 기질 보조 레이저 탈착 이온화-비행시간 질량 분석법(MALDI-TOF MS) 검정 및/또는 KRAS G12C 단백질-효과기 단백질 상호작용 방해 검정(protein-effector protein interaction disruption assay)을 사용하여 측정되는 경우 KRAS G12C에서의 Cys12로의 공유 변형 수준과 같이, 본 명세서에서 일반적으로 기재된 검정으로 측정되는 경우, 약 100μM 이하, 더욱 전형적으로 약 50μM 이하의 KRAS 활성에 대해서 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하기 위하여 본 명세서에서 사용된다. "IC50"은 효소(예를 들어, KRAS)의 활성을 최대 반치 수준으로 저감시키는 저해제의 농도이다. 본 명세서에 개시된 소정의 화합물은 KRAS에 대한 저해를 나타내도록 개발되었다. 소정의 실시형태에서, 화합물은, 본 명세서에 기재된 KRAS 검정에서 측정되는 경우, KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)에 관하여 약 50μM 이하의 IC50을 나타내고; 추가의 실시형태에서, 화합물은 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)에 관하여 약 10μM 이하의 IC50을 나타내고; 더욱 추가의 실시형태에서, 화합물 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)에 관하여 약 1μM 이하의 IC50을 나타내고; 더욱 추가의 실시형태에서, 화합물은 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)에 관하여 약 200 나노몰(nM) 이하의 IC50을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 화합물은 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)에 관하여 약 50μM 미만, 예컨대, 약 40μM, 30μM, 20μM, 10μM, 9μM, 8μM, 7μM, 6μM, 5μM, 4μM, 3μM, 2μM, 1μM, 900nM, 800nM, 700nM, 600nM, 500nM, 400nM, 300nM, 200nM, 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM 또는 그 미만의 IC50을 나타낸다. 소정의 실시형태에서, 화합물은 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)에 관하여 약 1μM 미만, 예컨대, 약 900nM, 800nM, 700nM, 600nM, 500nM, 400nM, 300nM, 200nM, 100nM, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM 또는 그 미만의 IC50을 나타낸다. 일부 실시형태에서, KRAS 저해제는 다른 돌연변이, 예컨대, G12D, G12R, G12S, G12A 또는 G12V 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 저해 활성을 초과하는, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 저해 활성을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 다른 돌연변이, 예컨대, G12D, G12R, G12S, G12A 또는 G12V 돌연변이를 갖는 KRAS에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 적어도 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배 또는 그 초과의 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 G12D 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 큰 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 G12R 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 큰 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 G12S 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 큰 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 G12A 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 큰 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 G12V 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 큰 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 비활성("GDP-결합") G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 활성("GTP-결합") G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 큰 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 비활성("GDP-결합") G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대한 것보다 활성("GTP-결합") G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 더 낮은 저해활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 활성("GTP-결합") 및 비활성("GDP-결합") G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 둘 다에 대해서 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 활성("GTP-결합") 및 비활성("GDP-결합") G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 유사한 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 K-RAS4a 스플라이스 변이체에 대해서 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 K-RAS4b 스플라이스 변이체에 대해서 저해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 KRAS 저해제는 K-RAS4a 및 K-RAS4b 스플라이스 변이체 둘 다에 대해서 저해 활성을 갖는다.
"치료적 유효량"은 확인된 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 개선하거나 또는 검출 가능한 치료 또는 저해 효과를 나타내는 데 유용한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어, [Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
용어 "치료상 허용 가능한"은, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해비를 가지며 의도된 용도에 효과적인 화합물(또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 등)을 지칭한다.
용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어, 경감; 차도; 증상을 감소시키거나 부상, 병리, 질환, 장애 또는 병태를 환자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴화 또는 약화의 속도를 지연시키는 것; 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 및/또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙을 개선시키는 것을 비롯하여, 부상, 병리, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공 지표를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함하는 객관적 또는 주관적 파라미터를 기반으로 할 수 있다. 치료는 본질적으로 선제적일 수도 있으며; 즉, 이는 질환, 장애 또는 병태의 예방, 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병 예방 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 악화 예방을 포함할 수 있다. 질환, 장애 또는 병태의 예방은 질환으로부터의 완전한 보호 및/또는 질환 진행(예를 들어, 질환, 장애 또는 병태의 후기 단계로)의 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환 예방은 어떤 수준에서든 질환과 관련된 효과를 완전히 배제하는 것을 의미하는 것이 아니라, 대신에 질환, 장애 또는 병태의 증상을 임상적으로 유의하거나 검출 가능한 수준으로 예방하는 것을 의미할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 그러한 경향이 있는 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 래트, 마우스, 토끼, 햄스터, 기니피그, 햄스터, 고양이, 개, 인간이 아닌 영장류(예를 들어, 원숭이), 염소, 돼지, 양, 소, 사슴, 말 및 기타 비-포유 동물을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 포유동물의 예는, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 래트, 마우스, 다람쥐, 기니피그, 햄스터 등), 토끼류(예를 들어, 토끼, 산토끼 등), 영장류(예를 들어, 원숭이, 유인원 등), 소과(bovine)(예를 들어, 소(cattle)), 홀수 발가락 유제류(예를 들어, 말), 짝수 발가락 유제류(예를 들어, 소과, 예컨대, 소, 양(ovine), 예컨대, 양(sheep), 염소(caprine), 예컨대, 염소, 돼지(porcine), 예컨대, 돼지(pig) 등) 및 유대류(예를 들어, 캥거루, 왈라비, 왈라루, 슈가글라이더 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 반려 동물, 예컨대, 고양이 또는 개이다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 염소, 양, 소, 돼지 또는 말과 같은 농장 동물이다. 일부 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 영장류(예를 들어, 원숭이), 유대류(예를 들어, 캥거루, 왈라비, 왈라루, 슈가 글라이더 등) 또는 비-가축 또는 잡종 고양이 또는 개와 같은 외래 동물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "조성물"은, 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 제품뿐만 아니라, 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 모든 제품을 포함하도록 의도된다. "약제학적으로 허용 가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이어야 하며 수용자에게 해를 끼치지 않아야 함을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 흡수를 돕는 물질을 지칭한다. 본 개시내용에 유용한 약제학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 색소를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 당업자라면 다른 약제학적 부형제가 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 더욱 활성이 되게 되는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 소정의 화합물은 전구약물로서 존재할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐 화합물을 제공하는 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 부가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 서서히 화합물로 전환될 수 있다. 전구약물은 어떤 상황에서는 화합물이나 모 약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여를 통해 생물학적 이용이 가능할 수 있게 하는 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해서 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 치료상 허용 가능한 염(본 명세서에서는 "약제학적으로 허용 가능한 염"으로도 지칭됨)으로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 산부가염을 비롯한 염 형태로 본 명세서에서 제공되는 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산과 무기산 둘 다로 형성된 것들을 포함한다. 그러한 산부가염은 통상적으로 약제학적으로 허용 가능할 것이다. 그러나 치료적으로 허용 가능하지 않은 염의 염은 해당 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기성 부가염도 형성될 수 있으며 약학적으로 허용 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료상 허용 가능한 염" 및 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 본 명세서에 정의된 바와 같이 수용성 또는 유용성 또는 분산성이고 치료상 허용 가능한 본 명세서에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽성 이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 다이글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 염산염, 브로민화수소산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트) 및 운데카노네이트를 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4차화될 수 있다. 치료상 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 이온과 화합물의 배위를 통해 형성될 수도 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기성 부가염은 카복시기를 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료상 허용 가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄뿐만 아니라, 비독성 4차 아민 양이온, 예컨대, 암모늄, 테트라메틸암모늄, tetra에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이에틸아민, 에틸아민, 트라이부틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N,N-다이벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
화합물의 염은 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
"KRAS G12C-양성 암"은 KRAS G12C 돌연변이를 특징으로 하는 암을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "공동 치료적 유효량"은 치료제가 치료할 온혈 동물, 특히 인간에게 별도로(연대순으로 시차를 두는 방식, 특히 서열 특이적 방식으로) 제공될 때, (추가적이지만 바람직하게는 상승작용적) 상호작용(공동 치료 효과)을 나타내는 양을 의미한다. 이것이 그 사례인지의 여부는 특히 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으며, 이는 두 화합물이 적어도 특정 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액에 존재함을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "상승작용적 효과"는 적어도 2가지 치료제, 즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 KRAS G12C 저해제와, 추가의 제제의 효과를 지칭하며, 추가의 제제는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 치료하도록 구성된 제제일 수 있다. 효과는, 예를 들어, 암, 특히 폐암과 같은 증식성 질환의 증상 진행 또는 이의 증상을 늦추는 것일 수 있다. 유사하게는, "상승적 유효량"은 상승작용적 효과를 얻는 데 필요한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 치환체의 그룹 또는 "치환체 기"와 관련하여 사용될 경우, 선행하는 단수 형태의 관사("a", "an" 또는 "a(n)")는 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 비치환되거나 또는 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 치환되며, 여기서 각각의 알킬 및/또는 아릴은 선택적으로 상이하다. 다른 예에서, 화합물이 치환기로 치환되는 경우, 화합물은 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 여기서 각 치환기는 선택적으로 상이하다.
화합물
일 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 및 -OR8로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -CN, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
Rc는 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8이다.
일부 실시형태에서, R8은 H이다. 일부 실시형태에서, R8은 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환된 C1-6알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, Rc는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1는 OH이다. 일부 실시형태에서, R8은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 이러한 실시형태에서, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22(예를 들어, -OH) 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 1 내지 2개의 R10으로 치환되고, R10은 C1-6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 1 내지 2개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하고, R11은 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 선택적으로 2개의 Rg기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3, -CF2H 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, 1개 이상의 -CN)으로 치환된 3-4원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 피리딜, 퓨란일 또는 이미다졸릴이되, 각각은 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 -N(R12)2(예를 들어, -NH2)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -CN 및 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 적어도 2개의 R15(예를 들어, 적어도 할로겐 및 -NH2)로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
또는 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -OR12, 예컨대, -OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR12이되, R12는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 갖는다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R1은 OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐(예를 들어, F)이고; 그리고 R1은 하기로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R1은 하기로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, Rc는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IA1로 표시되는 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IA1의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함한다.
화학식 IA1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다.
화학식 IA1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IA2로 표시되는 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IA2의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
화학식 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는
식 중, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 선택적으로 2개의 Rg기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)이다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다. 일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다. 일부 실시형태에서, 는 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 는 이다. 일부 실시형태에서, 는 이다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 갖는다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 H이고 R5은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IA1 또는 IA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
A는 및 로부터 선택되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -CN, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다.
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3, -CF2H 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, 1개 이상의 -CN)으로 치환된 3-4원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 피리딜, 퓨란일 또는 이미다졸릴이되, 각각은 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 -N(R12)2(예를 들어, -NH2)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -CN 및 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 적어도 2개의 R15(예를 들어, 적어도 할로겐 및 -NH2)로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는다:
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R7은 -OR12, 예컨대, -OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR12이되, R12는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IC에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 C1-6 알킬, 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, R8의 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 이러한 실시형태에서, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22(예를 들어, -OH) 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬이다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 함유하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 함유하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 1 내지 2개의 R10으로 치환되고, R10은 C1-6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rc는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 그리고 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기, 또는 Ra와 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
및 .
일부 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3, -CF2H 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 3-6원 헤테로사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 3-6원 헤테로사이클 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, 1개 이상의 -CN)으로 치환된 3-4원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 피리딜, 퓨란일 또는 이미다졸릴이되, 각각은 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -ORx, 예컨대, OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -ORx이되, Rx는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OH이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, R7은 하기이다:
일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 -N(R12)2(예를 들어, -NH2)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -CN 및 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 적어도 2개의 R15(예를 들어, 적어도 할로겐 및 -NH2)로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는다:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 함유하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IC1에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이되, 식 중:
R1은 -OR8이고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC1의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
화학식 IC1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다.
화학식 IC1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IC2에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이되, 식 중:
R1은 -OR8이고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; 각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC2의 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IC3, IC4 또는 IC5에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이되, 식 중:
R1은 -OR8이고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC3의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC4의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC5의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 IC6에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이되, 식 중:
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IC6의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
화학식 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다.
화학식 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다. 일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다. 일부 실시형태에서, 는 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 는 이다. 일부 실시형태에서, 는 이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 갖는다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 H이고 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IC1, IC2, IC3, IC4, IC5 또는 IC6의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 ID에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 -CN, C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클 부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 C2-6알킨일로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 C2알킨일이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN 및 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN 및 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R5는 하기이다:
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra로 치환되되, 1개 이상의 Ra는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra로 치환되되, 1개 이상의 Ra는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra로 치환되되, 1개 이상의 Ra는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rc는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 이러한 실시형태에서, 각각의 R13는 독립적으로 -OR22(예를 들어, -OH) 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 -N(R12)2(예를 들어, -NH2)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -CN 및 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 적어도 2개의 R15(예를 들어, 적어도 할로겐 및 -NH2)로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는다:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -ORx, 예컨대, OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -ORx이되, Rx는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 C2-6알킨일로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 C2알킨일이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R5는 하기이다:
일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고; R7은 할로겐이고; 그리고 R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 ID1에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이되, 식 중:
R1은 -OR8이고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 -CN으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 ID1의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 선택적으로 2개의 Rg기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클 및 페닐로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 페닐은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 5-6원 헤테로아릴 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)이다. 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다. 일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다. 일부 실시형태에서, 는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 는 이다. 일부 실시형태에서, 는 이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 갖는다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 H이고 그리고 R5는 -CN으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 -CN으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 H이고 그리고 R5는 3-6원 카보사이클 및 페닐로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 페닐은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 3-6원 카보사이클 및 페닐로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 페닐은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 H이고 그리고 R5는 5-6원 헤테로아릴 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 ID1의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이고 그리고 R5는 5-6원 헤테로아릴 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IE에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 -OH이고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra b로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra로 치환되되, 1개 이상의 Ra은 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra로 치환되되, 1개 이상의 Ra는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, a 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra로 치환되되, 1개 이상의 Ra는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rc는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12 (예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
및 .
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R10은 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R10은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3, -CF2H 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R14로 치환되는 3-4원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 피리딜, 퓨란일 또는 이미다졸릴이되, 각각은 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-원 헤테로아릴이다. 일부 이러한 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 -N(R12)2(예를 들어, -NH2)이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 R15는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -CN 및 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 적어도 2개의 R15(예를 들어, 적어도 할로겐 및 -NH2)로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 구조를 갖는다:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R6은 이다. 일부 실시형태에서, R6은 이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고 그리고 R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다.
일부 실시형태에서, R1은 H이고, R4는 H이고, 그리고 R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은
, -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIA에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체을 제공하되, 식 중:
R1은 및 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되고 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIA의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
및 .
일부 실시형태에서, R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 이러한 실시형태에서, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22(예를 들어, -OH) 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 스피로환식 고리계를 포함하는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
.
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCF3이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -ORX, 예컨대, OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -ORX이되, RX는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, R7은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, X는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, Y는 S이다.
일부 실시형태에서, R23은 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R23는 -NH2이다.
일부 실시형태에서, R24는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다.
일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고, R7은 할로겐이고, 그리고 R1은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고, R7은 할로겐이고, 그리고 R1은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고, R7은 할로겐이고, 그리고 R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R7은 F이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIA1에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIA1의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 이러한 실시형태에서, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22(예를 들어, -OH) 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIA2에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIA2의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 H이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCF3이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 -ORX, 예컨대, -OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -ORX이되, RX는 C1-6 알킬이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R7은 H이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, X는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다. 일부 실시형태에서, Y는 S이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R23은 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R24는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다.
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 IIA1 또는 IIA2의 화합물에 대한 일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
추가의 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIB에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
A는
및 로부터 선택되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 Rh는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고;
Ri는 -N(R12)(E), E 및 -(C1-6알킬)E부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIB의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 단지 1개의 Rg는 E이다. 일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 단지 1개의 Rg는 E이다. 일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, A는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, A는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra, 2개의 Rb, 또는 Ra와 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 C2-6알킨일로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 C2알킨일이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CHF2이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3, -CF2H 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, 1개 이상의 -CN)으로 치환된 3-4원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 피리딜, 퓨란일 또는 이미다졸릴이되, 각각은 비치환되거나 1개 이상의 R14(예를 들어, C1-6알킬)로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5는 퓨란일이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -OR12, 예컨대, OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR12이되, R12는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, Y는 S이다.
일부 실시형태에서, R23은 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다.
일부 실시형태에서, R24는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다.
일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IIC에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 -ORY이되, RY는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 할로겐 및 H로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IIC의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R4는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
,
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12 및 H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rc는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 그리고 다른 Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra, 2개의 Rb 또는 Ra와 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra, 2개의 Rb, 또는 Ra와 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
.
및
.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
및 .
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R5는 Cl이다. 일부 실시형태에서, R5는 F이다.
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -OR12, 예컨대, -OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR12이되, R12는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, Y는 S이다.
일부 실시형태에서, R23은 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다.
일부 실시형태에서, R24는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다.
일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 -OCH3이고 그리고 R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 -OCH3이고, R1은 H이고, R5는 H이고, 그리고 R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
추가의 양상에서, 본 개시내용은 화학식 IID에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 제공하되, 식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 -CN, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 IID의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을 제공한다.
일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸 또는 에틸과 같은, 비치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 할로겐, 예컨대, 1개 이상의 플루오린으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3 및 -CF2H로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF3, -CF2H 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CH2CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCF3 및 -OCH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로프로필 및 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R5는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R5는 3-6원 헤테로사이클 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R5는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OR8이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환되는 알킬헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R8은 -CH2(헤테로사이클)이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 Ra 및/또는 Rb로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 단환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 8-원 이환식 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되되, 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3)이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 F이다. 일부 실시형태에서, Ra는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra는 -OC1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시형태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rb는 F이다. 일부 실시형태에서, Rb는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 F이다. 일부 실시형태에서, Ra 및 Rb의 각각은 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rb는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
및 ,
여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 다른 Ra 및 Rb기는 H이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 할로겐(예를 들어, F)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 -OR12(예를 들어, -OCH3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시형태에서, 하나의 Ra 또는 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Ra기, 2개의 Rb기 또는 Ra 및 Rb는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, Rc는 -CH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CH2CN으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 하기이다:
및 .
일부 실시형태에서, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서 R2는 -CH3, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 3-6원 카보사이클이다. 일부 실시형태에서, R2는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환된 피롤리딘이다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 F이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 1개의 Rg은 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다. 일부 실시형태에서, 1 또는 2개의 Rg기는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
또는 .
일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기로부터 선택된 구조를 형성한다:
및 ,
여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성한다:
일부 실시형태에서, 각각의 Rg는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R5는 -OR12로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCF3 또는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R7은 Cl이다.
일부 실시형태에서, R7은 -OR12, 예컨대, -OH이다. 일부 실시형태에서, R7은 -OR12이되, R12는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R7은 -CN이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다.
일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 C-CN이고 그리고 Y는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 N이다.
일부 실시형태에서, Y는 S이다.
일부 실시형태에서, R23은 -N(R12)2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R23은 -NH2이다.
일부 실시형태에서, R24는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R24는 F이다.
일부 실시형태에서, R25 및 R26은 H이다.
일부 실시형태에서, 각각의 E는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
및 .
일부 실시형태에서, 각각의 E는 하기이다:
.
일부 실시형태에서, 각각의 Rd 및 Re는 H이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 단일의 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고 그리고 R7은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고, R7은 할로겐이고, 그리고 R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고 R7은 할로겐이고, 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고 R7은 할로겐이고, 그리고 R5는 -OR12로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 -OCF3 또는 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고 R7은 할로겐이고, 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이고 그리고 R7은 할로겐이고, 그리고 R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 F이다. 일부 실시형태에서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
및 .
또한, 여기에 설명된 임의의 실시형태의 조합이 상호 배타적이지 않은 경우, 여기에 설명된 임의의 실시형태가 이들 실시형태 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 실시예가 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 두 실시형태는 하나가 다른 것과는 상이한 어떤 것으로 정의될 때 "상호 배타적"이다. 예를 들어, 두 개의 기가 합쳐져서 고리를 형성하는 실시형태는 하나의 기가 에틸이고 다른 기가 수소인 실시형태와 상호 배타적이다. 유사하게는, 하나의 기가 CH2인 실시형태는 동일한 기가 NH인 실시형태와 상호 배타적이다.
선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 화합물은 표 2, 3, 4, 또는 5에 포함되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체. 일부 실시형태에서, 화합물은 표 2에 포함되는 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체. 일부 실시형태에서, 화합물은 표 3에 포함되는 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체. 일부 실시형태에서, 화합물은 표 4에 포함되는 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 표 5에 포함되는 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체이다.
또한 본 명세서에서는 표 2, 3, 4 또는 5 또는 본 명세서에서 제공되는 임의의 실시예로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 표 2, 3, 4 또는 5 또는 본 명세서에서 제공되는 임의의 실시예로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 친전자성 모이어티 E를 포함한다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 화합물은 다수의 친전자성 모이어티를 포함한다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, (예를 들어, 친전자성 모이어티 E를 통해서) KRAS 단백질의 12번 위치에서의 시스테인(C)(예를 들어, G12C 돌연변이)과 공유적으로 상호작용 가능하다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, (예를 들어, 친전자성 모이어티 E를 통해서) KRAS 단백질의 12번 위치에서의 시스테인(C)(예를 들어, G12C 돌연변이)과 가역적으로 상호 작용 가능하다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, (예를 들어, 친전자성 모이어티 E를 통해서) KRAS 단백질의 12번 위치에서의 시스테인(C)(예를 들어, G12C 돌연변이)과, 비가역적으로 상호작용 가능하다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 글리신(G), 발린(V), 세린(S), 알라닌(A) 및 아스파트산(D)과 같은, P 루프의 12번 위치에 다른 잔기를 갖는 KRAS에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 선택적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 글리신(G), 발린(V), 세린(S), 알라닌(A) 및 아스파트산(D)과 같은, P 루프의 12번 위치에 다른 잔기를 갖는 KRAS에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배, 또는 그 초과의 선택성을 입증한다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 야생형 KRAS에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 선택적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 야생형 KRAS에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배 또는 그 초과의 결합 선택성을 입증한다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, RAS의 다른 형태(예를 들어, HRAS 및 NRAS)에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 선택적으로 결합한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, G12C 돌연변이를 갖는 HRAS 또는 NRAS 단백질과 같은, RAS의 또 다른 형태(예를 들어, HRAS 또는 NRAS에 비해서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS에 대해서 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배 또는 그 초과의 결합 선택성을 입증한다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, G12C 돌연변이 및 하나 이상의 추가의 돌연변이, 예컨대, 코돈 13(예를 들어, D 또는 C에 대해서) 또는 코돈 61에서의 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질에 결합 가능하다.
선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 활성(GTP-결합) 형태의 KRAS 단백질에 선택적으로 결합 가능하다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 비활성(GDP-결합) 형태의 KRAS 단백질에 선택적으로 결합 가능하다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 활성(GTP-결합) 및 비활성(GDP-결합) 형태 둘 다의 KRAS 단백질에 선택적으로 결합 가능하다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 비활성(GDP-결합) 형태에서보다 활성(GTP-결합) 형태의 KRAS 단백질에 대해서 더 높은 선택성을 갖는다. 선행하는 임의의 양상 중 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 활성(GTP-결합) 형태에서보다 비활성(GDP-결합) 형태의 KRAS 단백질에 대해서 더 높은 선택성을 갖는다.
조성물
본 개시내용은 또한 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공되는 조성물은 본 명세서에서 제공되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 약제학적 조성물은 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 경구 약제학적 제형은 정제 및 캡슐로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하 투여용으로 제형화된다.
본 명세서에서 제공되는 소정의 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체가 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 화합물은 부가적으로 또는 대안적으로 약제학적 제형으로 제공될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물) 또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 전구약물, 아마이드 또는 용매화물을 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이 있고 이의 수용자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능"이어야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 잘 알려진 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 적절하고 당업계에서 이해되는 대로 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 예컨대, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 공지된 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 제형은 경구, 비경구(피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(진피, 협측, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합할 수 있다. 가장 적합한 경로는, 예를 들어, 약제학적 제형이 투여될 대상의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 제형은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 제형은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 제형을 제조하는 방법은 본 명세서에 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 아마이드, 전구약물 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(예를 들어, 보조 성분)과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 제품을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 임의의 이용 가능한 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)의 예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물)의 약제학적 제형은 개별 단위로 제공될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 임의의 적합한 형태의 미리 결정된 양의 화합물(예를 들어, 활성 성분)을 함유하는 캡슐, 카셰(cachet) 및/또는 정제로; 용매(예를 들어, 수성 또는 비수성 용매) 중 용액 또는 현탁액으로서; 에멀션(예를 들어, 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션)으로서; 또는 분말이나 과립으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 부가적으로 또는 대안적으로 볼루스, 연약제 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제조물은 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸시핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 예를 들어 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 같은 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 예를 들어 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하고 선택적으로 결합제, 비활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 예를 들어 비활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있으며, 그 안에 있는 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 용량이어야 한다. 푸시핏 캡슐은 활성 성분을 예를 들어 락토스와 같은 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 전분과 같은 하나 이상의 결합제 및/또는 탤크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 안정제 및 기타 요소도 추가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 선택적으로 검, 겔화제, 중합체, 용매 또는 이들의 조합을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 확인하거나 특성화하기 위해 염료 또는 색소를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)를 포함하는 약제학적 조성물은, 주사, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예컨대, 앰플, 바이알 또는 다회 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 분말 형태로 보관되거나 멸균 액체 담체만 첨가하면 되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 예를 들어, 사용 전(예컨대 직전) 식염수 또는 발열원 무함유 멸균수이다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)를 포함하는 약제학적 조성물은 주사용 용액으로 제형화될 수 있으며, 이 용액은 수성 또는 비수성(유성) 멸균 용액일 수 있으며, 하나 이상의 항산화제, 증점제, 현탁화제, 완충제, 용질 및/또는 정균제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 이러한 첨가제의 첨가는 제형이 의도된 수용자(예를 들어, 대상체 또는 환자)의 혈액과 등장성이게 될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트라이글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다.
본 명세서의 다른 곳에 기술된 제제에 부가하여, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 임의의 이용 가능한 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)의 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물))은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물) 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)를 포함하는 약제학적 조성물은 정제, 로젠지, 파스티유(pastille) 또는 젤의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스, 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 베이스에 활성 성분을 포함할 수 있다. 직장 투여에 적합한 본 명세서에 제공되는 화합물 또는 그의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)를 포함하는 약제학적 조성물은 좌제 또는 정체 관장으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드와 같은 매질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 소정의 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물) 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)는 국소 투여와 같은 비전신 투여용으로 제형화될 수 있다. 이것은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 형태를 표피 또는 구강에 외부적으로 적용하는 것과 이러한 화합물 또는 이의 형태를 귀, 눈 및 코에 점적하여 화합물, 또는 이의 형태가 혈류에 크게 들어 가지 않게 된다. 이에 반해, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내, 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 젤, 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제 등의 액체 또는 반액체 제제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은 예를 들어 제형의 0.001% 내지 10% w/w(중량 기준)를 차지될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 활성 성분은 최대 10% w/w를 차지할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이는 5% w/w 미만을 차지할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 차지할 수 있다. 다른 실시형태에서, 이는 제형의 0.1% 내지 1% w/w를 차지할 수 있다.
흡입 투여를 위해, 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID의 어느 하나의 화합물) 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)는 취입기, 분무기 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 본 명세서에 제공되는 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어, 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기의 도움으로 분말이 투여될 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체)의 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효 용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
본 명세서의 다른 곳에 특별히 기재된 성분에 부가하여, 본 명세서에 기재된 제형은 해당 제형의 유형과 관련하여 다른 유용한 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물) 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)는 하루 0.1 내지 500mg/kg의 용량으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인의 용량 범위는 일반적으로 5mg 내지 2g/일이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제시는 편리하게는 그러한 투여량 또는 이의 배수로서, 예를 들어, 5mg 내지 500mg, 일반적으로 약 10mg 내지 200mg을 함유하는 단위로서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
방법
본 개시내용은 또한 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 KRAS를 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 세포 표현형, 세포 증식, KRAS 활성, 활성 또는 비활성 KRAS에 의해 생성된 생화학적 출력, KRAS의 발현 및/또는 KRAS와 천연 결합 파트너의 결합을 변경하는 방법을 제공할 수 있다. 이러한 임의의 특징은 모니터링될 수 있으며, KRAS를 본 명세서에 제공되는 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키면 변경될 수 있다. KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 조절하는 방법은 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 치료 방식, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학적 검정 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 조절하는 방법은 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하되, 여기서 KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 형태이다. 일부 실시형태에서, KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 조절하는 방법은 KRAS 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하되, 여기서 KRAS 단백질은 비활성(GDP-결합) 형태이다. 일부 실시형태에서, 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계는, KRAS 단백질을 화합물 또는 이의 형태와 함께 인큐베이션하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계는, KRAS 단백질을 함유하는 세포를 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 대상체 내에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태, 예컨대, 암, 예컨대, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질을 특징으로 하는 암을 갖는 인간이다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 사용하여 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)에게 제공(예를 들어, 투여)하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)에게 제공(예를 들어, 투여)하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암과 같은 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 이전에 진단받은 적이 있다). 질환, 장애 또는 병태는 KRAS의 G12C 돌연변이를 특징으로 하는 암과 같은 KRAS-매개 질환일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 화합물은 본 명세서의 실시형태, 예, 도면 또는 표에 기재된 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시내용은 또한 약제, 예컨대, 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 치료를 위한 약제로서의 사용을 위한, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 암, 예컨대, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질을 특징으로 하는 암)의 치료를 위한, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 암, 예컨대, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질을 특징으로 하는 암)의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 (예를 들어, 필요로 하는 대상체에서) KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 KRAS를 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하는 방법은 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하되, 여기서 KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 형태이다. 일부 실시형태에서, KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하는 방법은 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하되, 여기서 KRAS 단백질은 비활성(GDP-결합) 형태이다. 일부 실시형태에서, 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계는, KRAS 단백질을 화합물 또는 이의 형태와 함께 인큐베이션하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단백질을 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계는, KRAS 단백질을 함유하는 세포를 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 대상체 내에 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태, 예컨대, 암, 예컨대, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질을 특징으로 하는 암을 갖는 인간이다.
본 개시내용은 또한 (예를 들어, 필요로 하는 대상체에서) KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하기 위한, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 저해하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 대상체(예를 들어, 환자)(예를 들어, 필요로 하는 환자)에게 투여하는 단계를 포함함으로써, 대상체의 하나 이상의 증상, 예컨대, 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 이의 진행을 개선, 저감, 제거, 중단, 지연시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 돌연변이 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 특징으로 하는 암을 갖는다.
일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 투여하는 것은, 종양의 성장을 늦추거나 예방한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 투여하는 것은, 종양의 수축(예를 들어, 종양 퇴행)을 늦추거나 예방한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 투여하는 것은, 1주 이상의 기간(예를 들어, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 초과의 주), 1개월 이상의 기간(예를 들어, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과의 개월) 또는 1년 이상의 기간(예를 들어, 적어도 약 1, 2, 3년 또는 그 초과의 연) 동안 종양의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 퇴행을 초래한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 투여하는 것은, 종양을 안정화시킨다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를 투여하는 것은, 1주 이상의 기간(예를 들어, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 초과의 주), 1개월 이상의 기간 (예를 들어, 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 초과의 개월), 또는 1년 이상의 기간 (예를 들어, 적어도 약 1, 2, 3년 또는 그 초과의 연) 동안 종양을 안정화시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 돌연변이 KRAS(예를 들어, G12C 돌연변이를 갖는 KRAS)를 특징으로 하는 암을 갖는다.
본 명세서에서 제공되는 임의의 방법, 용도 및 의약의 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 암이다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 방법, 용도 및 의약의 일부 실시형태에서, 암은 췌장암(예를 들어, 췌관 선암종), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 결장직장암(CRC), 자궁내막암, 자궁암육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 부신피질 암종, 신경모세포종, 윌름 종양, 망막모세포종, 피부암, 유방암, 전립선암, 두경부암 또는 난소암이다. 일부 실시형태에서, 암은 췌장암(예를 들어, 췌관 선암종), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암 선암종), 또는 결장직장암(CRC). 일부 실시형태에서, 암은 췌장암(예를 들어, 췌관 선암종)이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암 선암종)이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장직장암(CRC)이다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이거나 또는 이를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 임의의 방법, 용도 및 의약의 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 KRAS, 예컨대, KRAS의 돌연변이와 연관된 장애 또는 KRAS의 조절장애에 관련된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 KRAS 유전자, 예컨대, KRAS 유전자의 KRAS 유전자 또는 조절장애의 돌연변이와 연관된 질환, 장애 또는 병태이다. KRAS 또는 KRAS의 돌연변이 또는 조절장애는 인간 K-Ras4a 및/또는 인간 K-Ras4b의 돌연변이 또는 조절장애를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 KRAS(예를 들어, 인간 K-Ras4a 또는 K-Ras4b) 신호전달 경로 활성과 관련되고, 예컨대, 질환, 장애 또는 병태는 비정상 KRAS 신호전달 경로 활성에 관련된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 인간 K-Ras4b의 돌연변이 또는 조절장애와 관련된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 비정상 K-Ras4b 신호전달 경로 활성과 관련된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 인간 K-Ras4a의 돌연변이 또는 조절장애와 관련된다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 비정상 K-Ras4a 신호전달 경로 활성과 관련된다.
투여 및 조합 요법
본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물) 및 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등), 또는 이를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은, 다양한 방식으로(예를 들어, 경구, 국소 또는 주사에 의해) 투여될 수 있다. 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여되는 활성 성분(예를 들어, 임의의 적합한 형태로 본 명세서에 제공되는 화합물)의 양은 담당 의료 제공자의 책임일 것이다. 주어진 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 특정 용량 수준은, 예를 들어, 투여된 활성 성분의 활성; 대상체의 신체적 특성(예: 연령, 체중, 키, 체질량 지수, 전반적인 건강 상태, 동반 질환, 성별 등); 피험자의 기타 특성(예를 들어, 식이요법, 운동 수준, 출신 국가, 인종 등) 투여 시간; 투여 경로; 배설 속도; 약물 조합; 치료되는 질환, 장애 또는 병태; 및 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)는, 추가의 치료제와 같은 추가의 제제와 조합하여 투여된다. 예를 들어, 대상체가 본 명세서에서 제공되는 화합물, 또는 이의 형태를 투여받을 때 고혈압과 같은 부작용을 경험한다면, 항고혈압제와 같이, 부작용을 관리하는 데 효과적인 추가 제제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태의 치료 효과는, 보조제의 투여에 의해 강화될 수 있으며, 보조제는 자체로 최소한의 치료 이익만 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합하여 대상체에게 향상된 전체 치료 이익을 제공할 수 있다. 추가의 예에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태의 치료적 유익은, 화합물, 또는 이의 대체 형태, 및 치료적 이점도 제공하는 추가의 제제(추가 치료 요법을 포함할 수 있음)의 투여에 의해 향상될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태는, 암과 같은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 효과적일 수 있는 추가의 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태, 및 하나 이상의 추가의 제제(예를 들어, 치료제)의 조합은, 개별적으로 어느 한 성분에 대해 대상체가 경험하는 전반적인 이점을 향상시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 그 효과는 부가적일 수 있다. 일부 실시예에서, 그 효과는 상승작용적일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)는 항암제(예를 들어, 화학요법제)와 조합하여 투여된다. 항암제는, 예를 들어, 알킬화제, 항유사분열제, 관문 저해제, 항대사물질, 식물 알칼로이드, 터페노이드, 세포독성제, 항생제, 토포아이소머라제 저해제, 아로마타제 저해제, 혈관신생 저해제, 항스테로이드, 항안드로겐, mTOR 저해제, 단클론성 항체 또는 티로신 키나제 저해제일 수 있다. 알킬화제는, 예를 들어, 아르무스틴, 클로람부실(LEUKERAN), 시스플라틴(PLATIN), 카보플라틴(PARAPLATIN), 옥살리플라틴(ELOXATIN), 스트렙토조신(ZANOSAR), 부설판(MYLERAN), 다카바진, 이포스파마이드, 로무스틴(CCNU), 멜팔란(ALKERAN), 프로카바진(MATULAN), 테모졸로마이드(TEMODAR), 티오테파 또는 사이클로포스파마이드(ENDOXAN)일 수 있다. 항대사물질은, 예를 들어, 클라드리빈(LEUSTATIN), 머캅토퓨린(PURINETHOL), 티오구아닌, 펜토스타틴(NIPENT), 시토신 아라비노사이드(시타라빈, ARA-C), 젬시타빈(GEMZAR), 플루오로유라실(5-FU, CARAC), 카페시타빈(XELODA), 류코보린(FUSILEY), 메토트렉세이트(RHEUMATREX) 또는 랄티트렉시드일 수 있다. 항유사분열제는, 예를 들어, 도세탁셀(TAXITERE) 또는 파클리탁셀(ABRAXANE, TAXOL)과 같은 탁산류, 또는 빈크리스틴(ONCOVIN), 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈(NAVELBINE)과 같은 빈카 알칼로이드일 수 있다. 관문 저해제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예컨대, 펨브롤리주맙(KEYTRUDA), 니볼루맙(OPDIVO), MEDI4736 또는 MPDL3280A; 항-CTLA-4 항체인 이필리무맙(YERVOY); 또는 LAG3(림프구 활성화 유전자 3 단백질), KIR(살해 세포 면역글로불린-유사 수용체), 4-1BB(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 9), TIM3(T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3) 또는 0X40(종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4)을 표적화하는 제제일 수 있다. 토포아이소머라제 저해제는, 예를 들어, 캄프토테신(CTP), 이리노테칸(CAMPTOSAR), 토포테칸(HYCAMTIN), 테니포사이드(VUMON) 또는 에토포사이드(EPOSIN)일 수 있다. 세포독성 항생제는, 예를 들어, 악티노마이신 D(닥티노마이신, COSMEGEN), 블레오마이신(BLENOXANE), 독소루비신(ADRIAMYCIN), 다우노루비신(CERUBIDINE), 에피루비신(ELLENCE), 플루다라빈(FLUDARA), 이다루비신, 미토마이신(MITOSOL), 미톡산트론(NOYANTRONE) 또는 플리카마이신일 수 있다. 아로마타제 저해제는, 예를 들어, 아미노글루테티마이드, 아나스트로졸(ARIMIDEX), 레트로졸(FEMARA), 보로졸(RIYIZOR) 또는 엑세메스탄(AROMASIN)일 수 있다. 혈관신생 저해제는, 예를 들어, 제니스테인, 수니티닙(SUTENT) 또는 베바시주맙(AYASTIN)일 수 있다. 항-스테로이드 또는 항-안드로겐은, 예를 들어, 아미노글루테티마이드(CYTADREN), 비칼루타마이드(CASODEX), 시프로테론, 플루타마이드(EULEXIN) 또는 닐루타마이드(NILANDRON)일 수 있다. 티로신 키나제 저해제는, 예를 들어, 이마티닙(GLEEVEC), 에를로티닙(TARCEVA), 아파티닙(GILOTRIF), 라파티닙(TYKERB), 소라페닙(NEXAVAR) 또는 악시티닙(INLYTA)일 수 있다. mTOR 저해제는, 예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스(TORISEL) 또는 시롤리무스일 수 있다. 단클론성 항체는, 예를 들어, 트라스투주맙(HERCEPTIN) 또는 리툭시맙(RITUXAN)일 수 있다. 본 명세서에 제공되는 화합물 또는 이의 대체 형태와 조합하여 유용할 수 있는 제제의 추가의 예는 암사크린; 바실러스 칼메트-게랭(BCG) 백신; 부세렐린(ETILAMIDE); 클로로퀸(ARALEN); 클로드로네이트, 파미드로네이트 및 기타 비스포스포네이트; 콜히친; 데메톡시비리딘; 다이클로로아세테이트; 에스트라무스틴; 필그라스팀(NEUPOGEN); 플루드로코르티손(FLORINEF); 고세렐린(ZOLADEX); 인터페론; 류코보린; 류프롤라이드(LUPRON); 레바미솔; 로니다민; 메스나; 메트포르민; 미토탄(o,r'-DDD, LYSODREN); 노코다졸; 옥트레오타이드(SANDOSTATIN); 페리포신; 포르피머(특히 광- 및 방사선요법과 조합); 수라민; 타목시펜; 티타노센 다이클로라이드; 트레티노인; 플루옥시메스테론(HALOTESTIN)과 같은 동화작용 스테로이드; 에스트라다이올, 다이에틸스틸베스트롤(DES) 및 디에네스트롤과 같은 에스트로겐; 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA) 및 메게스트롤과 같은 프로게스틴; 그리고 테스토스테론을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
2종 이상의 치료제(이 중 하나는 본 명세서에 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물) 또는 이의 형태)는 임의의 순서로 투여될 수 있거나 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는 단일의 통일된 형태 또는 다중 형태(예를 들어, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다회 투여로 제공될 수도 있거나, 둘 다 다회 투여로 제공될 수도 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다회 투여 사이의 간격은 몇 분에서 4주의 범위의 임의의 지속기간일 수 있다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)에서 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 대상체에게 소정량의 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등)를 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 적어도 하나의 추가의 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 관련된 양상에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 제공되는 화합물(예를 들어, 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 형태(예를 들어, 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체 등), 및 질환, 장애 또는 병태 (예를 들어, 암)의 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 추가의 제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)를 치료하는 데 사용되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 질환, 장애 또는 병태는 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 이온화 방사선에 대한 내성이 발생한 암이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)를 치료하는 데 사용되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 IA, IA1, IA2, IB, IC, IC1, IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, ID, ID1, IE, II, IIA, IIA1, IIA2, IIB, IIC 및 IID 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 추가의 제제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 질환, 장애 또는 병태는 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 이온화 방사선에 대한 내성이 발생한 암이다.
본 명세서에 개시된 화합물, 조성물 및 방법은 암과 같은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용하다. 소정의 실시형태에서, 질환은 암을 포함하여 조절되지 않은 세포 증식 중 하나이다. 암은 유방암의 경우에서와 같이 호르몬-의존성 또는 호르몬-저항성일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 암은 고형 종양이거나 이를 포함한다. 다른 실시형태에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다. 소정의 실시형태에서, 암은 본 명세서에 개시되거나 달리 공지된 암의 약물 내성 표현형이다. 종양 침입, 종양 성장, 종양 전이 및 혈관신생은 또한 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 전암성 신생물의 치료에도 유용하다.
본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 췌장암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 폐암 및 전립선암; 구강 및 인두암(입술, 혀, 입, 후두, 인두), 식도암, 위암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 간암 및 담도암; 췌장, 뼈, 결합 조직, 피부, 자궁경부, 자궁, 자궁내막, 고환, 방광, 신장, 및 신장세포암종(renal cell carcinoma: RCC)을 포함한 기타 비뇨기 조직; 눈, 뇌, 척수 및 중추 및 말초 신경계의 기타 구성요소뿐만 아니라 수막과 같은 관련 구조의 암; 갑상선 및 기타 내분비선을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "암"은 또한 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병(만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML)) 및 림프구, 과립구 및 단핵구 림프종을 포함한 림프종을 포함하는 조혈 악성종양을 포함하여 반드시 고형 종양을 형성하지 않는 암을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 추가 유형의 암은 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 청신경종, 역형성 성상세포종, 기저 세포 암종, 교모세포종, 연골육종, 융모막암종, 척색종, 두개인두종, 피부 흑색종, 낭선암종, 내피육종, 배아암종, 상의세포종, 유잉종양, 상피암종, 섬유육종, 위암, 비뇨생식기암, 다형성 교모세포종, 두경부암, 혈관모세포종, 간세포암종, 간암(hepatoma), 카포시 육종, 대세포암종, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 림프계암, 림프종, 림프관육종, 림프관내피육종, 갑상선 수질암종, 수모세포종, 수막종 중피종, 골수종, 점액육종 신경모세포종, 신경섬유육종, 희돌기교종, 골형성육종, 상피성 난소암, 유두암종, 유두선암종, 부신경절종, 부갑상선 종양, 크롬친화세포종, 송과체종, 형질세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 피지선암종, 정상피종, 피부암, 흑색종, 소세포폐암종, 비소세포폐암종, 편평세포암종, 땀샘암종, 윤활막종, 갑상선암, 포도막 흑색종 및 윌름 종양을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 추가의 질환 및 장애는 KRAS와 관련된 질환 또는 장애, 예컨대, KRAS의 돌연변이(예를 들어, KRAS G12C 돌연변이) 또는 KRAS의 조절장애와 연관된 질환 또는 장애, 및 KRAS 유전자와 관련된 질환 또는 장애, 예컨대, KRAS 유전자의 돌연변이 또는 KRAS 유전자의 조절장애와 연관된 질환 또는 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 종양 침습, 성장 및/또는 전이의 예방 및/또는 저감에 유용하다.
본 명세서에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 인간의 치료뿐만 아니라 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같음)을 비롯한 비인간 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 말, 개 또는 고양이의 치료에 유용할 수 있다.
열거된 실시형태
다음 실시형태는, 비제한적이긴 하지만, 본 개시내용의 소정의 양상들의 예시이다:
A1. 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체,:
식 중:
R1은 및 및 OR8로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
E는
및 CN으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
Rc는 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A2. 실시형태 A1에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
A3. 실시형태 A2에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
A4. 실시형태 A2에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A5. 실시형태 A1에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
A6. 실시형태 A5에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A7. 실시형태 A1에 있어서, R1은 OH인, 화합물.
A8. 실시형태 A1 내지 A7 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A9. 실시형태 A1 내지 A7 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A10. 실시형태 A9에 있어서, R2는 C1-2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A11. 실시형태 A1 내지 A7 중 어느 하나에 있어서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A12. 실시형태 A11에 있어서, R2는 사이클로프로필인, 화합물.
A13. 실시형태 A1 내지 A12 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클인, 화합물.
A14. 실시형태 A13, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
A15. 실시형태 A14에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A16. 실시형태 A15에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A17. 실시형태 A16에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A18. 실시형태 A1 내지 A7 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A19. 실시형태 A18에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
A20. 실시형태 A19에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A21. 실시형태 A20에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A22. 실시형태 A20에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하는, 화합물.
A23. 실시형태 A18에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성하는 화합물.
A24. 실시형태 A23에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하는, 화합물.
A25. 실시형태 A18에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A26. 실시형태 A25에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A27. 실시형태 A26에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A28. 실시형태 A27에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
A29. 실시형태 A28에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A30. 실시형태 A1 내지 A29 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A31. 실시형태 A1 내지 A30 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A32. 실시형태 A31에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
A33. 실시형태 A1 내지 A30 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
A34. 실시형태 A33에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
A35. 실시형태 A34에 있어서, R5는 CF3인, 화합물.
A36. 실시형태 A33에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
A37. 실시형태 A36에 있어서, R5는 CH2CN인, 화합물.
A38. 실시형태 A1 내지 A30 중 어느 하나에 있어서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되는, 화합물.
A39. 실시형태 A38에 있어서, R5는 -OCH3인, 화합물.
A40. 실시형태 A1 내지 A30 중 어느 하나에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된, 화합물.
A41. 실시형태 A1 내지 A40 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A42. 실시형태 A1 내지 A41 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A43. 실시형태 A42, R7은 F인, 화합물.
A44. 실시형태 A1 내지 A43 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A45. 실시형태 A44에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A46. 실시형태 A45에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A47. 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
A는 및 로부터 선택되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
E는
및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A48. 실시형태 A47에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A49. 실시형태 A48에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A50. 실시형태 A49에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A51. 실시형태 A47에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A52. 실시형태 A51에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A53. 실시형태 A52에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A54. 실시형태 A47 내지 A53 중 어느 하나에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A55. 실시형태 A54에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되는, 화합물
A56. 실시형태 A54 또는 A55에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
A57. 실시형태 A56에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
A58. 실시형태 A56에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A59. 실시형태 A54 또는 A55에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
A60. 실시형태 A59에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A61. 실시형태 A54 또는 A55에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A62. 실시형태 A61에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A63. 실시형태 A61에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A64. 실시형태 A47 내지 A63 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A65. 실시형태 A47 내지 A64 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A66. 실시형태 A65에 있어서, R5는 F인, 화합물.
A67. 실시형태 A47 내지 A64 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
A68. 실시형태 A67에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
A69. 실시형태 A68에 있어서, R5는 CF3인, 화합물.
A70. 실시형태 A47 내지 A64 중 어느 하나에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환된, 화합물.
A71. 실시형태 A70에 있어서, R5는 퓨란인, 화합물.
A72. 실시형태 A47 내지 A71 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A73. 실시형태 A47 내지 A72 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A74. 실시형태 A73에 있어서, R7은 F인, 화합물.
A75. 실시형태 A47 내지 A74 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물
A76. 실시형태 A75에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A77. 실시형태 A76에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A78. 하기 화학식 IC에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 함유하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
E는
및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A79. 실시형태 A78에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A80. 실시형태 A78에 있어서, R2는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A81. 실시형태 A80에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
A82. 실시형태 A78 내지 A81 중 어느 하나에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A83. 실시형태 A82에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬인, 화합물.
A84. 실시형태 A83에 있어서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬인, 화합물.
A85. 실시형태 A78 내지 A81 중 어느 하나에 있어서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 함유하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는, 화합물.
A86. 실시형태 A85에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A87. 실시형태 A86에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A88. 실시형태 A87에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A89. 실시형태 A78 내지 A88 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
A90. 실시형태 A78 내지 A88 중 어느 하나에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되고 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A91. 실시형태 A90에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되는, 화합물.
A92. 실시형태 A90 또는 A91에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A93. 실시형태 A92에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A94. 실시형태 A92에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A95. 실시형태 A90 또는 A91에 있어서, R1은 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A96. 실시형태 A95에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A97. 실시형태 A90 또는 A91에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A98. 실시형태 A97에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A99. 실시형태 A97에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A100. 실시형태 A78 내지 A88 중 어느 하나에 있어서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되는, 화합물.
A101. 실시형태 A100에 있어서, R1은 인, 화합물.
A102. 실시형태 A78 내지 A101 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A103. 실시형태 A78 내지 A101 중 어느 하나에 있어서, R4는 -OCH3인, 화합물.
A104. 실시형태 A78 내지 A103 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물.
A105. 실시형태 A78 내지 A103 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A106. 실시형태 A105에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
A107. 실시형태 A78 내지 A103 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
A108. 실시형태 A107에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
A109. 실시형태 A108에 있어서, R5는 CF3인, 화합물.
A110. 실시형태 A107에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물
A111. 실시형태 A110에 있어서, R5는 CH2CN인, 화합물.
A112. 실시형태 A78 내지 A103 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A113. 실시형태 A112에 있어서, R5는 퓨란인, 화합물.
A114. 실시형태 A78 내지 A113 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A115. 실시형태 A114에 있어서, R7은 F인, 화합물.
A116. 실시형태 A78 내지 A113 중 어느 하나에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
A117. 실시형태 A78 내지 A113 중 어느 하나에 있어서, R7은 인, 화합물.
A118. 실시형태 A78 내지 A117 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A119. 실시형태 A78 내지 A118 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A120. 실시형태 A119에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A121. 실시형태 A120에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A122. 하기 화학식 ID에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 CN으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
E는
및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A123. 실시형태 A122에 있어서, R5는 C2-6알킨일로부터 선택되는, 화합물.
A124. 실시형태 A123에 있어서, R5는 C2알킨일인, 화합물.
A125. 실시형태 A122에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
A126. 실시형태 A125에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
A127. 실시형태 A126에 있어서, R5는 CH2CN인, 화합물.
A128. 실시형태 A122에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A129. 실시형태 A128에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택되는, 화합물.
A130. 실시형태 A128에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택되는, 화합물.
A131. 실시형태 A122에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는로부터 선택된다 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A132. 실시형태 A131에 있어서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A133. 실시형태 A132에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14.로 치환되는 퓨란, 피리딘 및 피라졸로부터 선택되는, 화합물.
A134. 실시형태 A133에 있어서, R5는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A135. 실시형태 A122 내지 A134 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
A136. 실시형태 A122 내지 A134 중 어느 하나에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되고, 그리고임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A137. 실시형태 A136에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되는, 화합물.
A138. 실시형태 A136 또는 A137에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A139. 실시형태 A138에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A140. 실시형태 A138에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A141. 실시형태 A136 또는 A137에 있어서, R1은 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A142. 실시형태 A141에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A143. 실시형태 A136 또는 A137에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A144. 실시형태 A143에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A145. 실시형태 A143에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A146. 실시형태 A122 내지 A145 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A147. 실시형태 A122 내지 A146 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
A148. 실시형태 A147에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A149. 실시형태 A148에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A150. 실시형태 A149에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A151. 실시형태 A122 내지 A145 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A152. 실시형태 A151에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
A153. 실시형태 A152에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A154. 실시형태 A153에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A155. 실시형태 A153에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하는, 화합물.
A156. 실시형태 A151에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A157. 실시형태 A156에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A158. 실시형태 A157에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A159. 실시형태 A158에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
A160. 실시형태 A122 내지 A159 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A161. 실시형태 A122 내지 A160 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A162. 실시형태 A122 내지 A161 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A163. 실시형태 A162에 있어서, R7은 F인, 화합물.
A164. 실시형태 A122 내지 A163 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A165. 실시형태 A164에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A166. 실시형태 A165에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A167. 하기 화학식 IE에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 -OH이고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
E는
및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A168. 실시형태 A167에 있어서, R1은 H인, 화합물.
A169. 실시형태 A167 또는 A168에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A170. 실시형태 A167 내지 A169 중 어느 하나에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A171. 실시형태 A170에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A172. 실시형태 A171에 있어서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A173. 실시형태 A167 또는 A168에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A174. 실시형태 A173에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
A175. 실시형태 A174에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A176. 실시형태 A175에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물
A177. 실시형태 A175에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하는, 화합물.
A178. 실시형태 A167 내지 A177 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물인, 화합물.
A179. 실시형태 A167 내지 A178 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A180. 실시형태 A179에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
A181. 실시형태 A167 내지 A180 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A182. 실시형태 A167 내지 A181 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A183. 실시형태 A182에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A184. 실시형태 A183에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A185. 하기 화학식 IIA에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 및 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
E는
및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A186. 실시형태 A185에 있어서, R1은 인, 화합물.
A187. 실시형태 A186에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
A188. 실시형태 A186에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A189. 실시형태 A185에 있어서, R1은 인, 화합물.
A190. 실시형태 A189에 있어서, R1은 인, 화합물.
A191. 실시형태 A185에 있어서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되는, 화합물.
A192. 실시형태 A191에 있어서, R1은 인, 화합물.
A193. 실시형태 A185 내지 A192 중 어느 하나에 있어서, R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A194. 실시형태 A193에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A195. 실시형태 A185 내지 A194 중 어느 하나에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A196. 실시형태 A195에 있어서, R3은 -N(H)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
A197. 실시형태 A185 내지 A194 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클인, 화합물.
A198. 실시형태 A197에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
A199. 실시형태 A198에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A200. 실시형태 A199에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A201. 실시형태 A200에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A202. 실시형태 A185 내지 A192 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A203. 실시형태 A202에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
A204. 실시형태 A203에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하되, Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A205. 실시형태 A204에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A206. 실시형태 A204에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성하는, 화합물:
및 .
A207. 실시형태 A202에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A208. 실시형태 A207에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A209. 실시형태 A208에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A210. 실시형태 A209에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
A211. 실시형태 A202에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 스피로환식 고리계를 포함하는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A212. 실시형태 A211에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A213. 실시형태 A185 내지 A212 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A214. 실시형태 A185 내지 A213 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A215. 실시형태 A214에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
A216. 실시형태 A185 내지 A213 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
A217. 실시형태 A216에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2알킬로부터 선택되는, 화합물.
A218. 실시형태 A217에 있어서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택되는, 화합물.
A219. 실시형태 A185 내지 A213 중 어느 하나에 있어서, R5는 -OR12부터 선택되는, 화합물.
A220. 실시형태 A219에 있어서, R5는 -OCF3인, 화합물.
A221. 실시형태 A185 내지 A213 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A222. 실시형태 A221에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택되는, 화합물.
A223. 실시형태 A221에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택되는, 화합물.
A224. 실시형태 A185 내지 A213 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A225. 실시형태 A224에 있어서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A226. 실시형태 A225에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14.로 치환되는 퓨란, 피리딘 및 피라졸로부터 선택되는, 화합물.
A227. 실시형태 A225 또는 A226에 있어서, R5는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A228. 실시형태 A185 내지 A227 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A229. 실시형태 A228, R7은 F인, 화합물.
A230. 실시형태 A185 내지 A227 중 어느 하나에 있어서, R7은 인, 화합물.
A231. 실시형태 A185 내지 A230 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물.
A232. 실시형태 A185 내지 A231 중 어느 하나에 있어서, Y는 S인, 화합물.
A233. 실시형태 A185 내지 A232 중 어느 하나에 있어서, R23은 -N(R12)2로부터 선택되는, 화합물.
A234. 실시형태 A233에 있어서, R23은 -NH2인, 화합물.
A235. 실시형태 A185 내지 A234 중 어느 하나에 있어서, R24는 할로겐인, 화합물.
A236. 실시형태 A235에 있어서, R24는 F인, 화합물.
A237. 실시형태 A185 내지 A236 중 어느 하나에 있어서, R25 및 R26은 H인, 화합물.
A238. 실시형태 A185 내지 A237 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A239. 실시형태 A238에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A240. 실시형태 A239에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A241. 하기 화학식 IIB에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
A는 및 로부터 선택되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 Rh는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고;
Ri는 -N(R12)(E), E 및 -(C1-6알킬)E부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
E는 및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A242. 실시형태 A241에 있어서, A는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A243. 실시형태 A242에 있어서, A는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A244. 실시형태 A241에 있어서, A는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A245. 실시형태 A244에 있어서, A는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A246. 실시형태 A241에 있어서, A는 인, 화합물.
A247. 실시형태 A246에 있어서, A는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A248. 실시형태 A241 내지 A247 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
A249. 실시형태 A241 내지 A247 중 어느 하나에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
A250. 실시형태 A249에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
A251. 실시형태 A249에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A252. 실시형태 A249에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A253. 실시형태 A241 내지 A247 중 어느 하나에 있어서, R1은 이되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 h 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A254. 실시형태 A253에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A255. 실시형태 A254에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A256. 실시형태 A241 내지 A255 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A257. 실시형태 A241 내지 A256 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A258. 실시형태 A257에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
A259. 실시형태 A241 내지 A258 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A260. 실시형태 A259에 있어서, R7은 F인, 화합물.
A261. 실시형태 A241 내지 A260 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물.
A262. 실시형태 A241 내지 A261 중 어느 하나에 있어서, Y는 S인, 화합물.
A263. 실시형태 A241 내지 A262 중 어느 하나에 있어서, R23은 -N(R12)2로부터 선택되는, 화합물.
A264. 실시형태 A263에 있어서, R23은 -NH2인, 화합물.
A265. 실시형태 A241 내지 A264 중 어느 하나에 있어서, R24는 할로겐인, 화합물.
A266. 실시형태 A265에 있어서, R24는 F인, 화합물.
A267. 실시형태 A241 내지 A266 중 어느 하나에 있어서, R25 및 R26은 H인, 화합물.
A268. 실시형태 A241 내지 A267 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A269. 실시형태 A268에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A270. 실시형태 A269에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A271. 하기 화학식 IIC에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 -ORY이되, RY는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 할로겐 및 H로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
E는 및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A272. 실시형태 A271에 있어서, R4는 -OCH3인, 화합물.
A273. 실시형태 A271 또는 A272에 있어서, R1은 H인, 화합물.
A274. 실시형태 A271 내지 A273 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A275. 실시형태 A271 내지 A273 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A276. 실시형태 A275에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
A277. 실시형태 A276에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A278. 실시형태 A277에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A279. 실시형태 A277에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성하는, 화합물: 또는 .
A280. 실시형태 A271 내지 A279 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물.
A281. 실시형태 A271 내지 A279 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
A282. 실시형태 A281에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
A283. 실시형태 A271 내지 A282 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A284. 실시형태 A283에 있어서, R7은 F인, 화합물.
A285. 실시형태 A271 내지 A284 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물.
A286. 실시형태 A271 내지 A285 중 어느 하나에 있어서, Y는 S인, 화합물.
A287. 실시형태 A271 내지 A286 중 어느 하나에 있어서, R23은 -N(R12)2로부터 선택되는, 화합물.
A288. 실시형태 A287에 있어서, R23은 -NH2인, 화합물.
A289. 실시형태 A271 내지 A288 중 어느 하나에 있어서, R24는 할로겐인, 화합물.
A290. 실시형태 A289에 있어서, R24는 F인, 화합물.
A291. 실시형태 A271 내지 A290 중 어느 하나에 있어서, R25 및 R26은 H인, 화합물.
A292. 실시형태 A271 내지 A291 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A293. 실시형태 A292에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A294. 실시형태 A293에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A295. 화학식 IID에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체:
식 중:
R1은 -OR8, 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬이되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
E는 및 CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
A296. 실시형태 A295에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
A297. 실시형태 A296에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2알킬로부터 선택되는, 화합물.
A298. 실시형태 A297에 있어서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택되는, 화합물.
A299. 실시형태 A295에 있어서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 비치환되거나 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
A300. 실시형태 A299에 있어서, R5는 -OCF3 및 -OCH3.로부터 선택되는, 화합물.
A301. 실시형태 A295에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A302. 실시형태 A301에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택되는, 화합물.
A303. 실시형태 A301에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택되는, 화합물.
A304. 실시형태 A295에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A305. 실시형태 A304에 있어서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화합물.
A306. 실시형태 A305에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14.로 치환되는 퓨란, 피리딘 및 피라졸로부터 선택되는, 화합물.
A307. 실시형태 A305 또는 A306에 있어서, R5는 및 로부터 선택되는, 화합물.
A308. 실시형태 A295 내지 A307 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
A309. 실시형태 A295 내지 A307 중 어느 하나에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A310. 실시형태 A309에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
A311. 실시형태 A309에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A312. 실시형태 A309에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A313. 실시형태 A295 내지 A307 중 어느 하나에 있어서, R1은 이되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
A314. 실시형태 A313에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A315. 실시형태 A313에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
A316. 실시형태 A295 내지 A315 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
A317. 실시형태 A295 내지 A315 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
A318. 실시형태 A295 내지 A317 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클인, 화합물.
A319. 실시형태 A318에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A320. 실시형태 A319에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A321. 실시형태 A320에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A322. 실시형태 A295 내지 A315 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A323. 실시형태 A322에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
A324. 실시형태 A323에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A325. 실시형태 A324에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
A326. 실시형태 A324에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 하기 구조를 형성하는, 화합물: 및
A327. 실시형태 A322에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
A328. 실시형태 A327에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A329. 실시형태 A328에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
A330. 실시형태 A329에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
A331. 실시형태 A295 내지 A330 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
A332. 실시형태 A295 내지 A331 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
A333. 실시형태 A332에 있어서, R7은 F인, 화합물.
A334. 실시형태 A295 내지 A333 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물.
A335. 실시형태 A295 내지 A334 중 어느 하나에 있어서, Y는 S인, 화합물.
A336. 실시형태 A295 내지 A335 중 어느 하나에 있어서, R23은 -N(R12)2로부터 선택되는, 화합물.
A337. 실시형태 A336에 있어서, R23은 -NH2인, 화합물.
A338. 실시형태 A295 내지 A337 중 어느 하나에 있어서, R24는 할로겐인, 화합물.
A339. 실시형태 A338에 있어서, R24는 F인, 화합물.
A340. 실시형태 A295 내지 A339 중 어느 하나에 있어서, R25 및 R26은 H인, 화합물.
A341. 실시형태 A295 내지 A340 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
A342. 실시형태 A341에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
A343. 실시형태 A342에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
A344. 표 2에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체.
A345. 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
A346. 약제로서 사용하기 위한, 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체.
A347. 실시형태 A346에 있어서, 의약은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
A348. 실시형태 A346 또는 A347에 있어서, 의약은 암의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
A349. 실시형태 A348에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
A350. 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체.
A351. 실시형태 A350에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 암인, 화합물.
A352. 실시형태 A351에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
A353. 실시형태 A350 내지 A352 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용되는, 화합물.
A354. 의약의 제조에 사용하기 위한, 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체.
A355. 실시형태 A354에 있어서, 의약은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
A356. 실시형태 A354 또는 A355에 있어서, 의약은 암의 치료에 유용한, 화합물.
A357. 실시형태 A356에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
A358. 치료적 유효량의 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
A359. 실시형태 A358에 있어서, 대상체는 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
A360. 실시형태 A358 또는 A359에 있어서, 대상체는 암을 갖는, 방법.
A361. 실시형태 A360에 있어서, 대상체는 이전에 암으로 진단된 적이 있는, 방법.
A362 실시형태 A360에 있어서, 대상체는 이전에 암에 대한 치료 요법을 받은 적인 있는, 방법.
A363. 실시형태 A360에 있어서, 대상체는 이미 암으로부터 관해에 들어간 적이 있는, 방법.
A364. 실시형태 A360 내지 A363 중 어느 하나에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
A365. 실시형태 A358 내지 A364 중 어느 하나에 있어서, 화합물, 또는 이의 염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체는, 추가의 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
A366. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체의 용도.
A367. 실시형태 A366에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
A368. KRAS 단백질을 실시형태 A1 내지 A344 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염), 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태 또는 입체이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
A369. 실시형태 A368에 있어서, KRAS 단백질을 화합물과 접촉시키는 것은 KRAS를 조절하는, 방법.
A370. 실시형태 A368 또는 A369에 있어서, KRAS 단백질은 G12C 돌연변이를 갖는, 방법.
A371. 실시형태 A368 내지 A370 중 어느 하나에 있어서, KRAS 단백질은 활성 상태인, 방법.
A372. 실시형태 A368 내지 A370 중 어느 하나에 있어서, KRAS 단백질은 비활성 상태인, 방법.
다음 실시형태는, 비제한적이긴 하지만, 본 개시내용의 소정의 양상들의 예시이다:
B1. 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 및 -OR8로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -CN, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
Rc는 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B2. 실시형태 B1에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
B3. 실시형태 B2에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
B4. 실시형태 B2에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B5. 실시형태 B1에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
B6. 실시형태 B5에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B7. 실시형태 B1에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B8. 실시형태 B1에 있어서, R1은 -OR8이되, R8은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된, 화합물.
B9. 실시형태 B8에 있어서, R1은 OH인, 화합물.
B10. 실시형태 B1 내지 B9 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
B11. 실시형태 B1 내지 B9 중 어느 하나에 있어서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B12. 실시형태 B11에 있어서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B13. 실시형태 B12에 있어서, R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
B14. 실시형태 B1 내지 B9 중 어느 하나에 있어서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
B15. 실시형태 B14에 있어서, R2는 사이클로프로필인, 화합물.
B16. 실시형태 B1 내지 B15 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B17. 실시형태 B16에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B18. 실시형태 B17에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B19. 실시형태 B18에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B20. 실시형태 B18 또는 B19에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B21. 실시형태 B20에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B22. 실시형태 B21에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B23. 실시형태 B21에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐인, 화합물.
B24. 실시형태 B21 또는 B23에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B25. 실시형태 B24에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 메틸인, 화합물.
B26. 실시형태 B1 내지 B9 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 형성하는, 화합물.
B27. 실시형태 B26에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B28. 실시형태 B26에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 선택적으로 2개의 Rg기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B29. 실시형태 B28에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B30. 실시형태 B28에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B31. 실시형태 B30에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 메틸인, 화합물.
B32. 실시형태 B28에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하는, 화합물.
B33. 실시형태 B26에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
B34. 실시형태 B33에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하는, 화합물.
B35. 실시형태 B26에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B36. 실시형태 B35에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B37. 실시형태 B36에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B38. 실시형태 B37에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
B39. 실시형태 B37에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B40. 실시형태 B1 내지 B39 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
B41. 실시형태 B1 내지 B40 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
B42. 실시형태 B41에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
B43. 실시형태 B1 내지 B40 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
B44. 실시형태 B43에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B45. 실시형태 B44에 있어서, R5는 -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
B46. 실시형태 B43에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
B47. 실시형태 B46에 있어서, R5는 -CH2CN인, 화합물.
B48. 실시형태 B1 내지 B40 중 어느 하나에 있어서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되는, 화합물.
B49. 실시형태 B48에 있어서, R5는 -OCH3인, 화합물.
B50. 실시형태 B1 내지 B40 중 어느 하나에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B51. 실시형태 B50에 있어서, R5는 퓨란일인, 화합물.
B52. 실시형태 B50에 있어서, R5는 페닐인, 화합물.
B53. 실시형태 B1 내지 B52 중 어느 하나에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
B54. 실시형태 B1 내지 B53 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B55. 실시형태 B1 내지 B54 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
B56. 실시형태 B1 내지 B55 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B57. 실시형태 B1 내지 B56 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B58. 실시형태 B1 내지 B57 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
B59. 실시형태 B58에 있어서, R7은 F인, 화합물.
B60. 실시형태 B1 내지 B57 중 어느 하나에 있어서, R7은 -OR12인, 화합물.
B61. 실시형태 B1 내지 B57 중 어느 하나에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
B62. 실시형태 B1 내지 B57 중 어느 하나에 있어서, R7은 H인, 화합물.
B63. 실시형태 B1 내지 B62 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 으로부터 선택되는, 화합물.
B64. 실시형태 B63에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
B65. 실시형태 B64에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
B66. 실시형태 B1 내지 B65 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IA1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:
식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B67. 실시형태 B1 내지 B65 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IA2에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:
식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B68. 하기 화학식 IC에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고 ;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로
및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B69. 실시형태 B68에 있어서, R2는 H인, 화합물.
B70. 실시형태 B68에 있어서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B71. 실시형태 B70에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
B72. 실시형태 B68에 있어서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
B73. 실시형태 B68 내지 B72 중 어느 하나에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B74. 실시형태 B73에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬인, 화합물.
B75. 실시형태 B74에 있어서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬인, 화합물.
B76. 실시형태 B68 내지 B72 중 어느 하나에 있어서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B77. 실시형태 B76에 있어서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 그리고 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B78. 실시형태 B77에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B79. 실시형태 B78에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B80. 실시형태 B79에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B81. 실시형태 B79에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐인, 화합물.
B82. 실시형태 B79 또는 B80, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
B83. 실시형태 B82에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 메틸인, 화합물.
B84. 실시형태 B68 내지 B83 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
B85. 실시형태 B68 내지 B83 중 어느 하나에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B86. 실시형태 B85에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는, 화합물.
B87. 실시형태 B86에 있어서, 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로사이클인, 화합물.
B88. 실시형태 B85 내지 B87 중 어느 하나에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B89. 실시형태 B88에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B90. 실시형태 B88에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B91. 실시형태 B85 내지 B87 중 어느 하나에 있어서, R1은 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B92. 실시형태 B91에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B93. 실시형태 B85 내지 B87 중 어느 하나에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B94. 실시형태 B93에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B95. 실시형태 B94에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B96. 실시형태 B68 내지 B83 중 어느 하나에 있어서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되는, 화합물.
B97. 실시형태 B96에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B98. 실시형태 B68 내지 B97 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
B99. 실시형태 B68 내지 B97 중 어느 하나에 있어서, R4는 -OCH3인, 화합물.
B100. 실시형태 B68 내지 B99 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물.
B101. 실시형태 B68 내지 B99 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
B102. 실시형태 B101에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
B103. 실시형태 B68 내지 B99 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CN인, 화합물.
B104. 실시형태 B68 내지 B99 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B105. 실시형태 B104에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B106. 실시형태 B105에 있어서, R5는 -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
B107. 실시형태 B104에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
B108. 실시형태 B107에 있어서, R5는 -CH2CN인, 화합물.
B109. 실시형태 B68 내지 B99 중 어느 하나에 있어서, R5는 3-6원 헤테로사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B110. 실시형태 B109에 있어서, R5는 3-6원 헤테로사이클 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B111. 실시형태 B110에 있어서, R5는 퓨란일인, 화합물.
B112. 실시형태 B109에 있어서, R5는 페닐 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 페닐은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B113. 실시형태 B112에 있어서, R5는 페닐인, 화합물.
B114. 실시형태 B68 내지 B113 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
B115. 실시형태 B114에 있어서, R7은 F인, 화합물.
B116. 실시형태 B68 내지 B113 중 어느 하나에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
B117. 실시형태 B68 내지 B113 중 어느 하나에 있어서, R7은 인, 화합물.
B118. 실시형태 B68 내지 B113 중 어느 하나에 있어서, R7은 H인, 화합물.
B119. 실시형태 B68 내지 B113 중 어느 하나에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
B120. 실시형태 B68 내지 B119 중 어느 하나에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
B121. 실시형태 B68 내지 B120 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B122. 실시형태 B68 내지 B121 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
B123. 실시형태 B68 내지 B122 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B124. 실시형태 B68 내지 B123 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B125. 실시형태 B68 내지 B124 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
B126. 실시형태 B125에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
B127. 실시형태 B126에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
B128. 실시형태 B68 내지 B127 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IC1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:
식 중:
R1은 -OR8이고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B129. 실시형태 B68 내지 B127 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IC2에 따른 화합물:
또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물, 식 중:
R1은 -OR8이고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B130. 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
A는 및 로부터 선택되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -CN, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B131. 실시형태 B130에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B132. 실시형태 B130에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B133. 실시형태 B132에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B134. 실시형태 B130에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되고, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B135. 실시형태 B134에 있어서, A는 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B136. 실시형태 B135에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B137. 실시형태 B130 내지 B136 중 어느 하나에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B138. 실시형태 B137에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는, 화합물.
B139. 실시형태 B137 또는 B138에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B140. 실시형태 B139에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
B141. 실시형태 B139에 있어서, R1은
및 로부터 선택되는, 화합물.
B142. 실시형태 B137 또는 B138에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra는 할로겐, C1-6알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B143. 실시형태 B142에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B144. 실시형태 B138 또는 B139에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B145. 실시형태 B144에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B146. 실시형태 B145에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B147. 실시형태 B130 내지 B146 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
B148. 실시형태 B130 내지 B147 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
B149. 실시형태 B148에 있어서, R5는 F인, 화합물.
B150. 실시형태 B130 내지 B147 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물.
B151. 실시형태 B130 내지 B147 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CN인, 화합물.
B152. 실시형태 B130 내지 B147 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
B153. 실시형태 B152에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B154. 실시형태 B153에 있어서, R5는 -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
B155. 실시형태 B130 내지 B147 중 어느 하나에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B156. 실시형태 B155에 있어서, R5는 퓨란일인, 화합물.
B157. 실시형태 B155에 있어서, R5는 페닐인, 화합물.
B158. 실시형태 B130 내지 B157 중 어느 하나에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
B159. 실시형태 B130 내지 B158 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B160. 실시형태 B130 내지 B159 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
B161. 실시형태 B130 내지 B160 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B162. 실시형태 B130 내지 B161 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B163. 실시형태 B130 내지 B162 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
B164. 실시형태 B163에 있어서, R7은 F인, 화합물.
B165. 실시형태 B130 내지 B162 중 어느 하나에 있어서, R7은 H인, 화합물.
B166. 실시형태 B130 내지 B162 중 어느 하나에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
B167. 실시형태 B130 내지 B162 중 어느 하나에 있어서, R7은 -OR12인, 화합물.
B168. 실시형태 B130 내지 B167 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
B169. 실시형태 B168에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
B170. 실시형태 B169에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
B171. 하기 화학식 ID에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 -CN, C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클 부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B172. 실시형태 B171에 있어서, R5는 C2-6알킨일로부터 선택되는, 화합물 일.
B173. 실시형태 B172에 있어서, R5는 C2알킨일인, 화합물.
B174. 실시형태 B171에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B175. 실시형태 B174에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
B176. 실시형태 B175에 있어서, R5는 -CN으로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
B177. 실시형태 B176에 있어서, R5는 -CH2CN인, 화합물.
B178. 실시형태 B171에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클 및 페닐로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 페닐은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B179. 실시형태 B178에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 사이클로부틸로부터 선택되는, 화합물.
B180. 실시형태 B178에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 페닐로부터 선택되는, 화합물.
B181. 실시형태 B171에 있어서, R5는 3-6원 헤테로사이클 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B182. 실시형태 B181에 있어서, R5는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 5-6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
B183. 실시형태 B182에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는 퓨란일, 피리딘일 및 피라졸릴로부터 선택되는, 화합물.
B184. 실시형태 B183에 있어서, R5는 및 로부터 선택되는, 화합물.
B185. 실시형태 B171 내지 B184 중 어느 하나에 있어서, R1은 H인, 화합물.
B186. 실시형태 B171 내지 B184 중 어느 하나에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B187. 실시형태 B186에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra로 치환되는, 화합물.
B188. 실시형태 B186 또는 B187에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B189. 실시형태 B188에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B190. 실시형태 B188에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B191. 실시형태 B186 또는 B187에 있어서, R1은 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B192. 실시형태 B191에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B193. 실시형태 B186 또는 B187에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B194. 실시형태 B193에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B195. 실시형태 B193에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B196. 실시형태 B171 내지 B184 중 어느 하나에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B197. 실시형태 B171 내지 B196 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
B198. 실시형태 B171 내지 B196 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬인, 화합물.
B199. 실시형태 B198에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
B200. 실시형태 B171 내지 B196 중 어느 하나에 있어서, R2는 3-6원 카보사이클인, 화합물.
B201. 실시형태 B171 내지 B200 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B202. 실시형태 B200에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B203. 실시형태 B202에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B204. 실시형태 B203에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B205. 실시형태 B204에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B206. 실시형태 B171 내지 B196 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 형성하는, 화합물.
B207. 실시형태 B206에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
B208. 실시형태 B207에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B209. 실시형태 B208에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B210. 실시형태 B208에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 및 를 형성하는, 화합물.
B211. 실시형태 B206에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B212. 실시형태 B211에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 여기서 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B213. 실시형태 B212에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B214. 실시형태 B213에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
B215. 실시형태 B171 내지 B214 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
B216. 실시형태 B171 내지 B215 중 어느 하나에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
B217. 실시형태 B171 내지 B216 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B218. 실시형태 B171 내지 B217 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
,
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
B219. 실시형태 B171 내지 B218 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B220. 실시형태 B171 내지 B219 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B221. 실시형태 B171 내지 B220 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
B222. 실시형태 B221에 있어서, R7은 F인, 화합물.
B223. 실시형태 B171 내지 B220 중 어느 하나에 있어서, R7은 H인, 화합물.
B224. 실시형태 B171 내지 B220 중 어느 하나에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
B225. 실시형태 B171 내지 B220 중 어느 하나에 있어서, R7은 -ORx인, 화합물.
B226. 실시형태 B171 내지 B225 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
B227. 실시형태 B226에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
B228. 실시형태 B227에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
B229. 실시형태 B171 내지 B228 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기 화학식 ID1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:
식 중:
R1은 -OR8이고;
R4는 H이고;
R5는 C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 -CN으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B230. 하기 화학식 IE에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
R7은 -OH이고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되는, 화합물;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B231. 실시형태 B230에 있어서, R1은 H인, 화합물.
B232. 실시형태 B230에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B233. 실시형태 B232에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra로 치환되는, 화합물.
B234. 실시형태 B232 또는 B233에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B235. 실시형태 B234에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B236. 실시형태 B234에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B237. 실시형태 B232 또는 B233에 있어서, R1은 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B238. 실시형태 B237에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B239. 실시형태 B232 또는 B233에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
B240. 실시형태 B239에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B241. 실시형태 B240에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B242. 실시형태 B230에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B243. 실시형태 B230 내지 B242 중 어느 하나에 있어서, R2는 H인, 화합물.
B244. 실시형태 B230 내지 B242 중 어느 하나에 있어서, R2는 C1-6 알킬인, 화합물.
B245. 실시형태 B230 내지 B244 중 어느 하나에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B246. 실시형태 B245에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B247. 실시형태 B246에 있어서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
B248. 실시형태 B230 내지 B244 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클인, 화합물.
B249. 실시형태 B248에 있어서, R3은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는, 화합물.
B250. 실시형태 B249에 있어서, R3은 N인 단일 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는, 화합물.
B251. 실시형태 B250에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 상기 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는, 화합물.
B252. 실시형태 B248 내지 B251 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R10은 할로겐인, 화합물.
B253. 실시형태 B248 내지 B252 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R10은 메틸인 화합물.
B254. 실시형태 B230 내지 B242 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B255. 실시형태 B254에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
B256. 실시형태 B254에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B257. 실시형태 B256에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
B258. 실시형태 B257에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하는, 화합물.
B259. 실시형태 B230 내지 B258 중 어느 하나에 있어서, R4는 H인, 화합물.
B260. 실시형태 B230 내지 B259 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
B261. 실시형태 B260에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
B262. 실시형태 B230 내지 B259 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물.
B263. 실시형태 B230 내지 B259 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CN인, 화합물.
B264. 실시형태 B230 내지 B259 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
B265. 실시형태 B264에 있어서, R5는 -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CF3, -CF2CH3 및 -CH2CN으로부터 선택되는, 화합물.
B266. 실시형태 B230 내지 B259 중 어느 하나에 있어서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되는, 화합물.
B267. 실시형태 B230 내지 B259 중 어느 하나에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
B268. 실시형태 B267에 있어서, R5는 퓨란일인, 화합물.
B269. 실시형태 B267에 있어서, R5는 페닐인, 화합물.
B270. 실시형태 B230 내지 B269 중 어느 하나에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
B271. 실시형태 B230 내지 B270 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:
,
여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
B272. 실시형태 B230 내지 B271 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 ,
이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
B273. 실시형태 B230 내지 B272 중 어느 하나에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B274. 실시형태 B230 내지 B273 중 어느 하나에 있어서, R6은 및 로부터 선택되는, 화합물.
B275. 실시형태 B230 내지 B274 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
B276. 실시형태 B275에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
B277. 실시형태 B276에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
B278. 하기 화학식 IIA에 따른 화합물 또는 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 및 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B279. 하기 화학식 IIA1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B280. 실시형태 B279에 있어서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
B281. 실시형태 B280에 있어서, R2는 -CH3, -CH2CH3 및 -CH(CH3)2로부터 선택되는, 화합물.
B282. 실시형태 B279 내지 B281 중 어느 하나에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
B283. 실시형태 B282에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하는, 화합물.
B284. 실시형태 B283에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 상기 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는, 화합물.
B285. 실시형태 B279 내지 B284 중 어느 하나에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H, 할로겐 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B286. 실시형태 B285에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B287. 실시형태 B286에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐인, 화합물.
B288. 하기 화학식 IIA2에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 및 로부터 선택되고;
R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 H이고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B289. 실시형태 B288에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B290. 실시형태 B288에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
B291. 실시형태 B288 내지 B290 중 어느 하나에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
B292. 실시형태 B291에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
B293. 실시형태 B279 내지 B292 중 어느 하나에 있어서, 오직 1개의 Ra 또는 Rb는 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR12로부터 선택되고, 그리고 나머지 Ra 및 Rb는 H인, 화합물.
B294. 실시형태 B279 내지 B293 중 어느 하나에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
및 .
B295. 실시형태 B279 내지 B294 중 어느 하나에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
B296. 실시형태 B295에 있어서, R5는 1개 이상의 또는 할로겐 또는 -CN으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
B297. 실시형태 B296에 있어서, R5는 -CF2H, -CF3, -CH2CN 및 -CH2CH3로부터 선택되는, 화합물.
B298. 실시형태 B279 내지 B297 중 어느 하나에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
B299. 실시형태 B279 내지 B297 중 어느 하나에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
B300. 실시형태 B279 내지 B297 중 어느 하나에 있어서, R7은 H인, 화합물.
B301. 실시형태 B279 내지 B298 중 어느 하나에 있어서, X는 N인, 화합물.
B302. 실시형태 B279 내지 B298 중 어느 하나에 있어서, X는 C-CN인, 화합물.
B303. 실시형태 B279 내지 B302 중 어느 하나에 있어서, Y는 O인, 화합물.
B304. 실시형태 B279 내지 B303 중 어느 하나에 있어서, Y는 S인, 화합물.
B305. 실시형태 B279 내지 B304 중 어느 하나에 있어서, R23은 -N(R12)2로부터 선택되는, 화합물.
B306. 실시형태 B305에 있어서, R23은 -NH2인, 화합물.
B307. 실시형태 B279 내지 B306 중 어느 하나에 있어서, R24는 할로겐인, 화합물.
B308. 실시형태 B307에 있어서, R24는 F인, 화합물.
B309. 실시형태 B279 내지 B308 중 어느 하나에 있어서, R25 및 R26은 H인, 화합물.
B310. 실시형태 B279 내지 B309 중 어느 하나에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
B311. 실시형태 B310에 있어서, 각각의 E는 이되, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
B312. 화학식 IIB에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
A는 및 로부터 선택되고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 Rh는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고;
Ri는 -N(R12)(E), E 및 -(C1-6알킬)E부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B313. 하기 화학식 IIC에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 -ORY이되, RY는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 할로겐 및 H로부터 선택되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B314. 하기 화학식 IID에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):
식 중:
R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R5는 -CN, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
B315. 표 2에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
B316. 표 4에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
B317. 실시형태 B1 내지 B316 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
B318. 약제로서 사용하기 위한, 실시형태 B1 내지 B316 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
B319. 실시형태 B318에 있어서, 의약은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
B320. 실시형태 B318 또는 B319에 있어서, 의약은 암의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
B321. 실시형태 B320에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
B322. 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 실시형태 B1 내지 B316 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
B323. 실시형태 B322에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 암인, 화합물.
B324. 실시형태 B323에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
B325. 실시형태 B322 내지 B324 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용되는, 화합물.
B326. 의약의 제조에 사용하기 위한, 실시형태 B1 내지 B316 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
B327. 실시형태 B326에 있어서, 의약은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
B328. 실시형태 B326 또는 B327에 있어서, 의약은 암의 치료에 유용한, 화합물.
B329. 실시형태 B328에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
B330. 치료적 유효량의 실시형태 B1 내지 B316 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
B331. 실시형태 B330에 있어서, 대상체는 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
B332. 실시형태 B330 또는 B331에 있어서, 대상체는 암을 갖는, 방법.
B333. 실시형태 B332에 있어서, 대상체는 이전에 암으로 진단된 적이 있는, 방법.
B334. 실시형태 B332에 있어서, 대상체는 이전에 암에 대한 치료 요법을 받은 적인 있는, 방법.
B335. 실시형태 B332에 있어서, 대상체는 이미 암으로부터 관해에 들어간 적이 있는, 방법.
B336. 실시형태 B332 내지 B335 중 어느 하나에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
B337. 실시형태 B330 내지 B336 중 어느 하나에 있어서, 화합물, 또는 이의 염은 추가의 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
B338. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 실시형태 B1 내지 B317 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용도.
B339. 실시형태 B338에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
B340. KRAS 단백질을 실시형태 B1 내지 B317 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
B341. 실시형태 B340에 있어서, KRAS 단백질을 화합물과 접촉시키는 것은 KRAS를 조절하는, 방법.
B342. 실시형태 B340 또는 B341에 있어서, KRAS 단백질은 G12C 돌연변이를 갖는, 방법.
B343. 실시형태 B340 내지 B342 중 어느 하나에 있어서, KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 상태인, 방법.
B344. 실시형태 B340 내지 B342 중 어느 하나에 있어서, KRAS 단백질은 비활성(GDP-결합) 상태인, 방법.
B345. 실시형태 B340 내지 B344 중 어느 하나에 있어서, KRAS 단백질은 세포 내에 위치되는, 방법.
B346. 실시형태 B345에 있어서, 세포는 대상체 내에 위치되는, 방법.
B347. 실시형태 B346에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
B348. 실시형태 B346 또는 B347에 있어서, 대상체는 암을 갖는, 방법.
B349. 실시형태 B348에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
B350. G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질의 기능을 저해하는 방법으로서, KRAS 단백질을 실시형태 B1 내지 B317 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
B351. 실시형태 B350에 있어서, KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 상태인, 방법.
B352. 실시형태 B350에 있어서, KRAS 단백질은 비활성(GDP-결합) 상태인, 방법.
B353. 실시형태 B350 내지 B352 중 어느 하나에 있어서, KRAS 단백질은 세포 내에 위치되는, 방법.
B354. 실시형태 B353에 있어서, 세포는 대상체 내에 위치되는, 방법.
B355. 실시형태 B354에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
B356. 실시형태 B354 또는 B355에 있어서, 대상체는 암을 갖는, 방법.
B357. 실시형태 B356에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
B358. 활성(GTP-결합) 상태와 비활성(GDP-결합) 상태 둘 다에서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질을 저해할 수 있는 화합물.
B359. 실시형태 B358에 있어서, 화합물은,
(i) 생물학적 실시예 1의 검정(예를 들어, GppNHp, GTP 또는 GDP-로딩된 KRAS4b (아미노산 1-169) G12C/C118S에서의 Cys12의 공유 변형의 기질 보조 레이저 탈착 이온화-비행시간 질량 분석법(MALDI-TOF MS) 검정)에서 GppNHp-KRAS G12C, GTP-KRAS G12C 또는 GDP-KRAS G12C의 변형≥70%, 50%≤변형<70% 또는 10%≤변형<50%를 입증하고/하거나;
(ii) 생물학적 실시예 2의 검정(예를 들어, Avi-KRAS G12C Q25A(아미노산 1-169) GppNHp/3xFLAG-PI3K CA(157-299), Avi-KRAS G12C(아미노산 1-169) GppNHp/RAF1 RBD-3xFLAG(52-151)의 단백질:단백질 상호작용(PPI) 균질 시간-분해 형광(HTRF) 분석)에서의 IC50≤0.5μM, 0.5μM<IC50≤5μM 또는 5μM<IC50≤20μM를 갖고/갖거나;
(iii) 생물학적 실시예 3의 검정(예를 들어, 세포 기반 pERK)에서 IC50≤0.1μM; B: 0.1μM<IC50≤1μM; C: IC50>1μM을 갖는, 화합물.
B360. 실시형태 B358 또는 B359에 있어서, 화합물은 KRAS 단백질에 비가역적으로 결합할 수 있는, 화합물.
B361. 실시형태 B358 내지 B360 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 KRAS 단백질에 가역적으로 결합할 수 있는, 화합물.
B362. 실시형태 B358 내지 B361 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 실시형태 B1 내지 B317 중 어느 하나에 따른 화합물인, 화합물.
실시예
선행하는 부문들 및 실시예에서 사용되는 선택된 약어는 표 1에 요약된다.
재료 및 방법
본 명세서에 기재된 분취 박층 크로마토그래피(PTLC) 분리는 전형적으로 20×20cm 플레이트(500-μm 두께 실리카겔) 상에서 수행된다.
크로마토그래픽 정제는 전형적으로 Biotage Isolera를 사용하여 수행되었다. Biotage Isolera One 2.0.6 소프트웨어(Biotage LLC, 노스캐롤라이나주 샬럿 소재)를 실행하는 하나의 자동화된 시스템. 유량은 사용 중인 칼럼에 대해 특정된 기본값이었다. 역상 크로마토그래피는 다양한 크기의 KP-C18-HS Flash+ 칼럼(Biotage LLC) 상에서 물과 아세토나이트릴의 용리 구배를 사용하여 수행되었다. 전형적인 로딩은 중량 기준으로 1:50 내지 1:1000 조질의 샘플: RP SiO2였다. 정상상 크로마토그래피는 다양한 용매(예를 들어, 헥산, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 메탄올, 아세톤, 클로로폼, MTBE 등)의 용리 구배를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 다양한 크기의 KP-SIL 또는 SNAP Ultra(25 pm 구형 입자)를 함유하는 SNAP 카트리지(Biotage LLC)였다. 전형적인 로딩은 중량 기준으로 1:10 내지 1:150 조질의 샘플: SiO2였다. 대안적으로, 실리카겔 크로마토그래피는 Biotage Horizon 플래시 크로마토그래피 시스템 상에서 수행되었다.
중간체 및 예시 화합물의 1HNMR 분석은 전형적으로 제조업체가 제안한 표준 작동 절차에 따라서 298°K에서 Bruker Ascend TM 400 분광기(400 MHz에서 작동), Bruker Ascend 700 MHz Advance Neo 분광기(Bruker-Biospin) 또는 Bruker Advance ultrashield 300/54(300 MHz에서 작동) 상에서 수행되었다. 기준 주파수는 TMS를 내부 표준으로 사용하여 설정되었다. 화학적 이동값(δ)은 다음으로 약칭된 분할 패턴과 함께 백만분율(ppm)로 보고된다: s(단일선), br. s(넓은 단일선), d(이중선), dd(이중 이중선), t(삼중선), 및 m(다중선). 결합 상수(J)는 Hz 단위로 제공된다. 개별 실시예에 나타낸 바와 같이 전형적인 중수소화 용매를 사용하였다.
LCMS 분석은 전형적으로 다음 조건 중 하나를 사용하여 수행되었다:
(1) LCMS 스펙트럼은 Agilent Technologies 6120B Quadrupole 분광기에서 취하였다. LC에 대한 이동상은 0.1% 포름산이 포함된 아세토나이트릴(A) 및 0.1% 포름산이 포함된 물(B)이었고, 용리액 구배는 poroshell 120 EC-C18 50mm×3.0mm×2.7μM 모세관 칼럼; 유량: 0.7 mL/분을 사용하여 6.0분에 5-95% A, 6.0분에 5%-40% A, 6.0분에 80-100% A였다. 질량 스펙트럼(MS)은 전기분무 이온-질량 분광법(ESI)에 의해 측정되었다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 섭씨 온도(℃)이다.
(2) LCMS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1290-6420 Triple Quadrupole 분광기 상에서 취하였다: LC에 대한 이동상은 0.05% 포름산이 포함된 아세토나이트릴(A) 및 0.05% 포름산이 포함된 물(B)이었고, 용리액 구배는 ZORBAX SB-C18 50mm×2.1mm×1.8μm 모세관 칼럼; 유량: 0.3 mL/분을 이용하여 5.0분에 5-95% A였다. 질량 스펙트럼(MS)은 전기분무 이온-질량 분광법(ESI)에 의해 측정되었다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 섭씨 온도이다.
(3) LC-MS 분석은 Agilent Chemstation 소프트웨어에 의해 제어된 Agilent 1260 infinity II 크로마토그래피 분리 모듈 및 Agilent 1260 infinity II 포토다이오드 어레이 검출기를 구비한 Agilent 6120b 단일 사중극 질량 분량기를 사용하여 수행되었다. 사용된 HPLC 칼럼은 물(0.1% 포름산)/MeCN(0.1% 포름산)의 이동상 및 1 mL/분의 유량으로 10분에 걸쳐서 5-95% MeCN의 구배를 이용하는 Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6mm×150mm×3.5μm RapidResol 칼럼이었다. 정확한 질량 데이터는 Thermo Fisher 추출 + EMR orbitrap LCMS 시스템. 정확한 질량값은 ChemCalc에 의해서 계산되었다.
(4) LCMS 스펙트럼은 이중 흡광 검출기 waters 2487 및 waters 마이크로 매스 ZQ-2000 단일 사중극 분광기에 결합된 alliance Waters 2695에서 취하였다. LC에 대한 이동상은 아세토나이트릴(A) 및 0.01% 포름산이 포함된 물(B)이었고, 용리액 구배는 Kromasil 100-5-C18 150mm×4.6mm×5μm 칼럼을 사용하여 10.0분에 5-100% A였다. 질량 스펙트럼(MS)은 전기분무 이온-질량 분광법(ESI)에 의해 측정되었다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 섭씨 온도이다.
전형적으로, 분석적 HPLC 질량 분석법 조건은 다음과 같았다:
LC1: Agilent Technologies 1260 Infinity coupled, 칼럼: poroshell 120 EC-C18 150mm×4.6mm×4μm; 온도: 40℃; 용리액: 20분에 5:95 v/v 아세토나이트릴/물 + 0.02% 트라이플루오로아세트산; 유량: 1.2 mL/분; 검출: VWD, 190 내지 600nm.
LC2: C18-역상 분취 HPLC는 2489 UV/Vis 검출기, 2545 구배 모듈, 및 Waters Chromescope v1.6에 의해 제어된 Fraction collector III를 구비한 Waters 정제 시스템을 이용하여 수행되었다. 사용된 분취 HPLC 칼럼은 물/MeCN 또는 물(0.1% TFA)/MeCN(0.1% TFA)의 이동상을 사용하는 Waters XBridge® Prep C18 5μm OBDTM 19×250 mm 칼럼이었다.
분취 HPLC는 다음 2가지 조건 중 하나로 수행하였다:
조건 1: GILSON 분취 HPLC 시스템; 칼럼: Ultimate XB-C18, 21.2mm×250mm, 5μm; 이동상: 0.1% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물; 0.1% 트라이플루오로아세트산이 포함된 MeCN; 방법: 15분 구배 용리; 초기 유기물: 10%에서 30%; 최종 유기물: 60%에서 80%; UVl: 240; UV2: 230; 유량: 15 ml/분.
조건 2: C18-역상 분취 HPLC는 2489 UV/Vis 검출기, 2545 구배 모듈, 및 Waters Chromescope v1.6에 의해 제어된 Fraction collector III을 구비한 Waters 정제 시스템을 이용하여 수행되었다. 사용된 분취 HPLC 칼럼은 물/MeCN 또는 물(0.1% TFA)/MeCN(0.1% TFA)의 이동상을 사용하는 Waters XBridge® Prep C18 5μm OBDTM 19×250mm 칼럼이었다.
화합물명은 ChemDraw Professional로 생성되었다.
염, 에스터, 호변이성질체, 전구약물, 양쪽성 이온 형태, 입체이성질체 등과 같은 다양한 형태를 포함하는, 본 명세서에서 제공되는 화합물은, 다음 예에서 제시되는 것들을 포함하는 다양한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
합성 실시예 1: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 4)의 합성
단계 A: tert-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린(50mg, 0.17 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(35.1mg, 0.2 mmol) 및 TEA(34.2mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20mL)로 반응중지시키고, EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=4:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(66mg, 90%)를 제공하였다.
단계 B: tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 다이옥산(2mL) 및 물(0.3mL) 중 tert-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(66mg, 0.15 mmol), (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)보론산(53.5mg, 0.17 mmol), Pd(tbdpf)Cl2(16.1mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(75.8mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제시켜 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(28mg, 29%)를 제공하였다.
단계 C: 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(28mg, 0.037 mmol)의 교반 용액에 TFA(1mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(9.2mg, 31%)을 비스 트라이플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 419 (M+H). 1HNMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.10-5.13 (m, 4H), 4.31-4.38 (m, 1H).
단계 D: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(21.0mg, 0.050 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.069mL, 0.49 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.0032mL, 0.040 mmol)를 -60℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RPHPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(3.0mg, 12% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 473.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28-6.48 (m, 2H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 3H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H).
합성 실시예 2: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온(화합물 5)
1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)-2-클로로에탄-1-온의 제조: DCM 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(42mg, 0.10 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.0mL, 7.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DCM 중 2-클로로염화아세틸(0.0080mL, 0.10 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc(40mL)로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-에탄온(11mg, 21%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 495.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.27 (m, 1H), 4.80-4.87 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H).
합성 실시예 3: 4-(6-클로로-8-플루오로-4-((1-(비닐설포닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(화합물 6)의 합성
4-(6-클로로-8-플루오로-4-((1-(비닐설포닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(2mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(20mg, 0.048 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.0mL, 7.2 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DCM(1mL) 중 2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드(7.8mg, 0.048 mmol)의 용액을 적가방식으로 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc(40mL)로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-[6-클로로-8-플루오로-4-[(1-비닐설포닐아제티딘-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(5.6mg, 22%)을 첨가하였다. LCMS ESI (+) m/z 509.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 3H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H).
합성 실시예 4: N-[2-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]프로필]-N-메틸-부트-2-인아마이드(화합물 18)의 합성
4-(6-클로로-8-플루오로-4-((1-(비닐설포닐)아제티딘-3-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(1mL) 중 부트-2-이노익산(7.7mg, 0.091 mmol) 및 TEA(0.058mL, 0.41 mmol)의 용액에 HATU(47mg, 0.12 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고 나서, DCM(1mL) 중 N2-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]-N1-메틸-프로판-1,2-다이아민(36mg, 0.083 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL) 및 DCM(15mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 N-[2-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]프로필]-N-메틸-부트-2-인아마이드(10mg, 25%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 485.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 - 5.07 (m, 1H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 4.44- 4.51 (m, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
합성 실시예 5: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-플루오로-프로프-2-엔-1-온(화합물 19)의 합성
1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-플루오로-프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 2-플루오로프로프-2-에노산(8.5mg, 0.094 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(86mg, 0.85 mmol) 및 HATU(49mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DCM 중 N'-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-플루오로-프로프-2-엔-1-온(9.3mg, 23%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 491.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.60 (dd, J =47.2, 3.6 Hz, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H).
합성 실시예 6: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-프로판-1-온(화합물 20)의 합성
1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-프로판-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(36mg, 0.086 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.12mL, 0.85 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DCM 중 2-클로로프로파노일 클로라이드(0.0069mL, 0.069 mol)의 용액을 적가방식으로 첨가하고, -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc(40mL)로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-프로판-1-온(11mg, 25%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 509.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 3H), 4.25-4.31 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
합성 실시예 7: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-2-플루오로-에탄온(화합물 21)의 합성
1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-2-플루오로-에탄온의 제조: DMF(2mL) 중 (2-클로로-2-플루오로-아세틸)옥시소듐(15mg, 0.12 mmol)의 용액에 HATU(54mg, 0.14 mmol) 및 DIEA(0.024mL, 0.14 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 20분 동안 교반하고, DMF(0.5mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(40mg, 0.096 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-2-클로로-2-플루오로-에탄온(2.2mg, 4%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 513.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.4, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 49.6, 2.0 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H), 3.71 - 3.82 (m, 2H).
합성 실시예 8: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-인-1-온(화합물 22)의 합성
단계 A: 1-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-3-트라이메틸실릴-프로프-2-인-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 3-트라이메틸실릴프로프-2-인산(18mg, 0.13 mmol)의 용액에 HATU(56mg, 0.15 mmol) 및 DIEA(38mg, 0.30 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. DCM(0.5mL) 중 N-(아제티딘-3-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민(40mg, 0.099 mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(석유 에터 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 1-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-3-트라이메틸실릴-프로프-2-인-1-온(23mg, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 543.1 (M+H).
단계 B: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-인-1-온의 제조: THF(3mL) 중 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-3-트라이메틸실릴-프로프-2-인-1-온(23mg, 0.034 mmol)의 용액에 플루오린화세슘(9.4mg, 0.068 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. 물(5mL) 및 에틸 아세테이트(15mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-인-1-온(2.2mg, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 471.1 (M+H). 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.99 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.37-5.46 (br, 2H), 4.52-4.61(m, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 2.83 (d, J=6.0 Hz, 1H).
합성 실시예 9: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 23)의 합성
단계 A: tert-부틸 3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(50mL) 중 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로퀴나졸린(300mg, 0.91 mmol)의 용액에 트라이에틸 아민(276mg, 2.72 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(188mg, 1.09 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL Х 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 3:1 석유 에터/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(310mg, 73%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 465 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (S)-3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(6mL) 중 3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(320mg, 0.69 mmol), (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(237mg, 2.06 mol) 및 플루오린화칼륨(319mg, 5.49 mmol)의 용액을 118℃에서 6시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물(40mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(80mL)로 추출하였다. 유기상을 단리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 50:1 DCM/메탄올을 사용하는 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물인 tert-부틸 (S)-3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(102mg, 27%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 544 (M+H).
단계 C: tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: (1,4-다이옥산/H2O=10mL/3mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(70mg, 0.10 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨(41mg, 0.19 mmol), (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)보론산(39mg, 0.13 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(6mg, 0.01 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이것을 물(20mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 분취-TLC 50:1 DCM/메탄올에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(35mg, 48%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 731 (M+H).
단계 D: 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(15mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(5mg, 28%)을 트라이플루오로 아세트산 염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 532 (M+H).
단계 E: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: 건조 DCM(3mL) 중 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(23mg, 0.04 mmol)의 용액에 TEA(40mg, 0.4 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 건조 DCM(1mL) 중 무수 아크릴산(6.3mg, 0.05 mmol)을 -60℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(2mL)으로 반응중지시키고, 물(10mL)로 희석시켰다. 생성물을 EtOAc(10mL Х 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(7mg, 21%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 586.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 6.26-6.31 (m, 1H), 5.76-5.79 (dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 4.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 3H).
합성 실시예 10: (S)-1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 33)의 합성
단계 A: tert-부틸 4-(2,7-다이클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: -45℃에서 DCM (20mL) 중 2,4,7-트라이클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘(WO2020146613)(1.0g, 4.0 mol)의 혼합물에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.1mL, 12 mmol)에 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.89g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3로 반응중지시켰다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 헥산(10% 내지 50%) 중 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(2,7-다이클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.90g, 56%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 402 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 4.27 - 3.92 (m, 4H), 3.87 - 3.45 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
단계 B: (S)-tert-부틸 4-(7-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: p-다이옥산(16mL) 중 tert-부틸 4-{2,7-다이클로로-8-플루오로피리도[4,3-d]피리미딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트(0.80g, 2.0 mmol) 및 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(0.46g, 4.0 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.0mL, 5.6 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 MeOH(0% 내지 10%) 중 에틸 아세테이트로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 (S)-tert-부틸 4-(7-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.48g, 50%)를 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.79 - 3.31 (m, 4H), 3.23 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 17.6, 8.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.59 (s, 9H).
단계 C: (S)-tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: p-다이옥산(4.3mL) 및 물(0.86mL) 중 tert-부틸 4-(7-클로로-8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.15g, 0.31 mmol), 2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)보론산(0.20g, 0.624 mmol) 및 탄산세슘(0.20g, 0.62 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 나서, Pd(dppf)Cl2(0.046g, 0.062 mmol)를 첨가하고, 이어서 재차 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시키고, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질물을 MeOH(0% 내지 10%) 중 DCM으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 (S)-tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.090g, 40%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 713 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.53 (s, 9H).
단계 D: 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-4-(피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조: DCM(2ml) 중 tert-부틸 (S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(18mg, 0.025 mmol)에 TFA(0.5mL)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 고체를 에터와 30분 동안 배산시키고(triturated), 고체를 수집하고, 건조시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-4-(피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민(0.015g, 95%)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 513 (M+H).
단계 E: (S)-1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조:
2-메틸옥솔란 (1.1mL) 중 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-4-(피페라진-1-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 비스(트라이플루오로아세트산)(80mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(60mg, 0.43 mmol)을 첨가하고 나서, 2-메틸옥솔란 중 프로프-2-에노일 클로라이드(0.24mL, 0.12 mmol)의 0.5M 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 1시간(진행 없음) 후 HPLC를 시행하였다. 따라서 이 반응물에 1mL의 물을 첨가하고 나서, 반응을 완결시키기 위하여 프로프-2-에노일 클로라이드(0.24mL, 0.13 mmol)의 0.5M 용액 60μL를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 조질의 물질을 DCM 중 0%에서 30%까지의 MeOH의 구배로 12g 칼럼 상에서 정제시켜 (S)-1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(0.016g, 26%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 567.3 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.03 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 17.8, 8.9 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.44 (m, 3H).
합성 실시예 11: 3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카보나이트릴(화합물 40)의 합성
3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카보나이트릴의 제조: DCM(4mL) 중 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(120mg, 조질물), TEA(19mg, 0.19 mmol)의 용액에 DCM(1mL) 중 사이아닉 브로마이드(22mg, 0.21 mmol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응중지시키고, DCM(5mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카보나이트릴(15.8mg, 19%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 557.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-5.13 (m, 1H), 4.74 (dt, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 2.95-3.08(m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 1H), 1.94-2.15 (m, 3H).
합성 실시예 12: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 42)의 합성
단계 A: 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조에이트의 제조: MeOH(30mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(5.0g, 21.4 mmol)의 교반 용액에 염화티오닐(15.6m, 21 mmol)을 0℃에서 아르곤하에 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 헥산(0% 내지 20%) 중 EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조에이트(5.0g, 94%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 249 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.90 (s, 1H).
단계 B: 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤조에이트의 제조: EtOH(200mL) 중 요오드(7.16g, 28 mmol) 및 황산은(5.3g, 17 mmol)의 혼합물에, 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조에이트(5.0g, 20 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, DCM으로 세척하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 10% 티오황산나트륨 용액로 세척하고, 염수로 세척하고, 얻어진 유기 용액을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하 건조시켜 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤조에이트: 표제의 화합물(6.66g, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 373 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 C: 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤조에이트의 제조: 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤조에이트(3.50g, 9.4 mmol) 및 피리딘(2.3m, 28 mmol)을 DCM에 0℃에서 용해시켰다. 염화아세틸(0.79m, 11 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하 농축시키고, 얻어진 잔사를 헥산(0% 내지 30%) 중 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-아이오도벤조에이트(2.7g, 69%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 417 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
단계 D: 주위 온도에서 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조: NMP(22.0mL) 중 메틸 4-브로모-2-아세트아미도-3-플루오로-5-아이오도벤조에이트(1.0g, 2.4 mmol) 및 메틸 플루오로설포닐다이플루오로아세테이트(0.92g, 0.72 mmol)의 교반 용액에, CuI(0.14g, 0.73 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 조질의 물질을 헥산(0% 내지 20%) 중 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(0.64g, 74%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 358 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
단계 E: 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조: 메틸 4-브로모-2-아세트아미도-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(3.4g, 9.49 mmol)를 THF(56mL) 및 물(14ml)에 주위 온도에서 용해시키고, 이어서 LiOH(0.91g, 38 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석시키고, 2M HCl로 산성화시켜 pH를 대략 4로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(2×25mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 4-브로모-2-아세트아미도-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 고체로서 제공하였다(3.0g, 92%). 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
단계 F: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조: 4-브로모-2-아세트아미도-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(0.50g, 1.45 mmol)을 MeOH 중 HCl의 3M 용액(0.064mL, 1.74 mmol)에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 고체로서 제공하였다(0.40g, 91%). LCMS ESI (-) m/z 300 (M-H). 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H).
단계 G: 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올의 제조: 2-에톡시 에탄올(15mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(0.4g, 1.32 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(0.28g, 2.65 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 DCM 중 10% MeOH로 용리시켜 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올(0.2g, 48%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 311 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
단계 H: P 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린의 제조: 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올(0.15g, 0.48 mmol)을 염화티오닐(7.5mL, 103 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 조질물을 진공하에 농축시켜 과잉의 염화티오닐을 제거하고, 건조시켜 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(0.15g, 97%)을 고체로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
단계 I: tert-부틸 4-(7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: 주위 온도에서 DMF(10ml) 중 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(1.70g, 5.16 mmol) 및 DIEA(2.7mL, 15.5 mmol)의 용액에 N-Boc 피페라진(1.92g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 조질의 물질을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 물(50mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 헥산(0% 내지 30%) 중 에틸 아세테이트로 용리시켜 tert-부틸 4-(7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(2.0g, 81%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 479 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 4H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 J: tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: tert-부틸 4-[7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트 (150mg, 0.31 mmol), (2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)보론산)(195mg, 0.63 mmol) 및 인산칼륨(21mg, 0.63 mmol)을 1,4-다이옥산(1mL) 및 물(0.3mL)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼지시키고, 이어서 [5-(다이-tert-부틸포스파닐)사이클로펜타-1,3-다이엔-1-일][2-(다이-tert-부틸포스파닐)사이클로펜타-2,4-다이엔-1-일]철 다이클로로팔라듐(20mg, 0.031 mmol)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 헥산(0% 내지 30%) 중 에틸 아세테이트로 용리시켜, tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(50mg, 24%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 667 (M+H). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 4.7 Hz, 18H).
단계 K: 7-플루오로-4-(8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: tert-부틸 4-[7-(2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트)(15mg, 0.015 mmol)를 DCM(1mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA(1.0mL, 13 mmol)를 아르곤하에 적가방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로포름과 배산시키고, 여과시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민(12mg, 77%)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 467 (M+H).
단계 L: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: 2-Me-THF(0.5mL) 및 물(0.5mL) 중 7-플루오로-4-[8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민; 비스(트라이플루오로아세트산)(44.0mg, 0.063 mmol)에 탄산칼륨(35.0mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 아르곤하에 -5℃로 냉각시켰다. 염화아크릴로일의 Me-THF 중 0.5M 스톡 용액(0.14mL, 0.070 mmol)을 -5℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(2mL) 및 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM 중 (0-10%) MeOH로 용리시킴으로써 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(10.0mg, 30%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 521 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.13 (m, 4H), 3.95 (m, 4H).
합성 실시예 13: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 49)의 합성
단계 A: 부틸 3-[[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2.7mL) 중 tert-부틸 3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)아미노]아제티딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.43 mmol)에 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(0.24g, 1.72 mmol) 및 KF(0.20g, 3.43 mmol)를 실온에서 Ar하에 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃로 가온시키고, 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 일단 실온으로 냉각 후, 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 중 5% MeOH로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(113mg, 46%)를 오일로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 570.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2.5mL) 및 물(0.80mL) 중 tert-부틸 3-[[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(80mg, 0.14 mmol)에 [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(66mg, 0.21 mmol), K3PO4(89mg, 0.42 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(9.1mg, 0.014 mmol)를 실온에서 Ar하에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃로 가온시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(82mg, 60%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 758.3 (M+H).
단계 C: 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(82mg, 0.084 mmol)에 트라이플루오로아세트산(1.5mL, 19.5 mmol)을 주위 온도에서 Ar하에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제시켜 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(11mg, 23%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 558.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.28 (m, 1H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 4H).
단계 D: 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(0.1mL) 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(5.1mg, 0.040 mmol)의 용액을 DCM(8mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(28mg, 0.050 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.026mL, 0.15 mmol)의 혼합물에 -30℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(2.4mg, 7%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 612.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1 및 1.5 Hz, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 1.98-2.40 (m, 8H).
합성 실시예 14: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 59)의 합성
단계 A: 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤즈아마이드의 제조: DMF(20mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(2.0g, 7.51mmol)의 용액에 CDI(1.82g, 11.2 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 37% 수산화 암모늄(10mL)에 붓고, 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤즈아마이드 (1.86g, 92%)를 제공하였다.
단계 B: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조: DCM(20mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤즈아마이드 (2.0g, 7.54 mmol)의 용액에 1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(3.64g, 22.6 mmol) 및 DIEA(3.8g, 30.1 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피(1% TEA가 포함된 DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(2.8g, 99%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 374.0 (M+H).
단계 C: 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린의 제조: POCl3(10mL) 및 DIEA(1mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4(3H)-온(1.0g, 2.68 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 용매를 감압하에 제거하여 조질의 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 394.0 (M+H).
단계 D: tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: 다이옥산(6mL) 중 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린(600 mg 1.53 mmol)의 용액에 DIEA(587mg, 4.59 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(343 mg 1.8 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가온시키고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(78mg, 9%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 544.2 (M+H).
단계 E: tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: 다이옥산(1mL) 및 물(0.3mL) 중 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(78mg, 0.14 mmol) 및 (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)보론산(67mg, 0.21 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(10 mol%) 및 K3PO4(44.5mg, 0.21 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 분취 TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(32 mg 30%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H).
단계 F: 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d] 티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(32mg, 0.043 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1mL)을 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d] 티아졸-2-아민(36mg)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 530.2 (M+H).
단계 G: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(18 mg 0.03 mmol)의 교반 용액에 TEA(9.09mg, 0.09 mmol) 및 무수 아크릴산(4.28mg, 0.03mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(2.3mg, 10%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 584.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 8H), 3.31-3.50 (m, 3H), 3.01-3.16 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.10-2.33 (m, 4H).
합성 실시예 15: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 69)의 합성
단계 A: 3-브로모-2,5-다이플루오로아닐린의 제조: 톨루엔(100mL) 중 1,3-다이브로모-2,5-다이플루오로벤젠(30g, 110.3 mmol), 다이페닐메탄아민(16g, 88.23 mmol), t-NaOBu(15.8g, 165.4 mmol), BINAP(10.3g, 16.5 mmol)의 혼합물에 아르곤을 살포하고, Pd2(dba)3(5.05g, 5.51mmol)를 주입하였다. 이 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이를 감압하에 농축시켜 적갈색 고체를 제공하였다. 고체를 THF(100mL)에 용해시키고, 수성 6.0 N HCl 용액(50mL)을 주위 온도에서 첨가하고, 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 수성 1.0 M NaOH으로 대략 9로 조절하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=100:1)에 의해 정제시켜 3-브로모-2,5-다이플루오로아닐린(14.3g, 62%)을 제공하였다.
단계 B: (E)-N-(3-브로모-2,5-다이플루오로페닐)-2-(하이드록시아미노)아세트아마이드의 제조: 물(300mL)/EtOH(42mL)/HCl(9.8mL) 중 3-브로모-2,5-다이플루오로아닐린(14.3g, 69.1 mmol), 2,2,2-트라이클로로에탄-1,1-다이올(17.1g, 241.8 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14.3g, 69.1 mmol) 및 Na2SO4(78.5g, 552.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각 후. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 (E)-N-(3-브로모-2,5-다이플루오로페닐)-2-(하이드록시아미노)아세트아마이드(14g, 72%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 279 (M+H).
단계 C: 6-브로모-4,7-다이플루오로인돌린-2,3-다이온의 제조: 진한 H2SO4(90mL) 중 (E)-N-(3-브로모-2,5-다이플루오로페닐)-2-(하이드록시아미노)아세트아마이드(14g, 50.4 mmol)를 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 교반하면서 얼음물에 서서히 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 6-브로모-4,7-다이플루오로인돌린-2,3-다이온(8.3g, 62%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 260.0 (M+H).
단계 D: 2-아미노-4-브로모-3,6-다이플루오로벤조산의 제조: 30% 과산화수소(16.2m, 159.6 mmol)를 2M 수산화나트륨 용액(143mL, 287.3 mmol) 중 6-브로모-4,7-다이플루오로인돌린-2,3-다이온(8.3g, 31.9 mmol)에 주위 온도에서 적가방식으로 첨가하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 반응중지시키고, 이 혼합물을 pH 대략 7로 중화시켰다. 얻어진 갈색 석출물을 여과 제거하고, 남은 용액을 염산으로 pH 대략 2로 산성화시켰다. 얻어진 크림색 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 2-아미노-4-브로모-3,6-다이플루오로벤조산(7g, 87%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 250 (M+H).
단계 E: 7-브로모-5,8-다이플루오로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조: EtOH(110mL) 중 포름아마이드 아세테이트(34.8g, 334.7 mmol) 및 2-아미노-4-브로모-3,6-다이플루오로벤조산(7g, 27.9 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 ㅈ우발시키고 물에 부었다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 7-브로모-5,8-다이플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(6.5g, 89%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 261 (M+H).
단계 F: 7-브로모-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온의 제조: DMF(30mL) 중 7-브로모-5,8-다이플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(6.5g, 24.9 mmol)을 0℃에서 MeOH(100mL) 중 나트륨 메탄올레이트(10.7g, 249.0 mmol)에 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 80℃로 가온시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응 혼합물을 감압하에 건조상ㅌ태로 증발시켰다. 물을 첨가하고 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 7-브로모-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(5.8g, 85%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 271 (M+H).
단계 G: 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린의 제조: SOCl2(50mL) 중 7-브로모-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(5.8g, 21.3 mmol)의 용액에 DMF(0.5mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM(50mL)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 차가운 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린(3.8g, 61%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 291 (M+H).
단계 H: tert-부틸 3-((7-브로모-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린(1.5g, 5.17 mmol), tert-부틸-3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(1.02g, 5.94 mmol) 및 DIEA(1.33g, 10.34 mmol)의 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(PE/EA=5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-브로모-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(1.53g, 60%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 427.2 (M+H).
단계 I: tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 다이옥산/물(10:3)(5mL) 중 tert-부틸 3-((7-브로모-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(200mg, 0.47 mmol), (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)보론산(162mg, 0.52 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(20mg, 0.047 mmol) 및 K3PO4(200mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(PE/EA=5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(290mg, 99%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 615.4 (M+H).
단계 J: 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(2mL) 및 TFA(1mL) 중 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(30mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 분취 HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(7.39mg, 24%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 415.0 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.19-5.26 (m, 1H), 4.51 (d, J=8 Hz, 4H), 4.18 (s, 3H).
단계 K: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 4-(4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(50mg, 0.12 mml) 및 DIEA(31mg, 0.24 mmol)의 용액에 무수 아크릴산(12mg, 0.096 mmol)을 -60℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃로 가온시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(20.6mg, 30%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 469.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.26-6.42 (m, 2H), 5.78 (dd, J=10 Hz, 2 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.27 (dd, J=10.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
합성 실시예 16: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(퓨란-3-일)-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 70)의 합성
단계 A: 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(3-퓨릴)벤조산의 제조: 1,4-다이옥산(60mL) 및 물(15mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-아이오도-벤조에이트(5.00g, 12.0 mmol)에 3-퓨릴보론산(1.61g, 14.4 mmol)을 실온에서 Ar하에 첨가하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(1.11g, 0.96 mmol) 및 Na2CO3(3.82g, 36.1 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 90℃에서 Ar하에 교반하였다. 일단 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(50mL) 및 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 이어서 황산수소나트륨의 포화 수성 용액으로 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(3-퓨릴)벤조산(3.00g, 73%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 342.0 (M+H).
단계 B: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(3-퓨릴)벤조산의 제조: THF(40mL)/메탄올(40mL)/물(20mL) 중 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(3-퓨릴)벤조산(3.50g, 10.2 mmol)의 용액에 NaOH(4.09g, 102 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 유기물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이어서 건조시켜 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(3-퓨릴)벤조산(2.30g, 75%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 300.0 (M+H).
단계 C: 7-브로모-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-1H-퀴나졸린-2,4-다이온의 제조: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(3-퓨릴)벤조산(2.30g, 7.66 mmol) 및 유레아(9.21g, 153 mmol)를 50mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 잘 혼합한 후 200℃로 가열하였다. 이 혼합물을 용해시키고, 이어서 재차 고형화시켰다. 2시간 동안 200℃에서 교반 후, 이 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 물(40mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 균등하게 분산시켰다. 일단 실온으로 냉각된 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 7-브로모-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-1H-퀴나졸린-2,4-다이온(1.85g, 74%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 325.0 (M+H).
단계 D: 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(3-퓨릴)퀴나졸린의 제조: 옥시염화인(8.0mL, 85.8 mmol) 중 7-브로모-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-1H-퀴나졸린-2,4-다이온(600mg, 1.85 mmol)에 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 옥시염화인을 감압하에 제거하엿다. 잔사를 소량의 DCM 및 TEA(1mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 석유 에터 중 30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(3-퓨릴)퀴나졸린(360mg, 54%)을 제공하였다.
단계 E: tert-부틸 3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(3-퓨릴)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(8mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(3-퓨릴)퀴나졸린(360mg, 1.0 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(206mg, 1.19 mmol) 및 Et3N(302mg, 2.98 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 석유 에터 중 30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(3-퓨릴)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(195mg, 39%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 497.1 (M+H).
단계 F: tert-부틸 3-[[7-브로모-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(8mL) 중 tert-부틸 3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(3-퓨릴)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(195mg, 0.39 mmol)에 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(166mg, 1.18 mmol) 및 KF(182mg, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-브로모-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(40mg, 17%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 602.3 (M+H).
단계 G: tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL)/물(0.60mL) 중 tert-부틸 3-[[7-브로모-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(40mg, 0.0664 mmol)의 용액에 [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(27mg, 0.086 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(3.5mg, 0.0053 mmol) 및 K3PO4(42mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 내지 2분 동안 Ar로 버블링시키고, 이어서 밀봉시켰다. 그 후, 이 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(45mg, 85%)를 제공하였다.
단계 H: 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 45mg, 0.0570 mmol)에 트라이플루오로 아세트산(2.0mL, 26.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제시켜 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(24mg, 71%)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 590.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.19 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.19-5.27(m, 1H), 4.63-4.71(m, 2H), 4.48-4.53(m, 2H), 4.36-4.41(m, 2H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.01- 2.36(m, 8H).
단계 I: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(11mg, 0.019 mmol) 및 DIEA(0.017mL, 0.093 mmol)의 용액에 -20℃에서 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.4mg, 0.011 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 -20℃에서 교반하였다. 이 반응물을 물(10mL)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-6-(3-퓨릴)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(7.5mg, 62%)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 644.4 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.2 및 1.84 Hz, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 3H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.08- 2.38 (m, 8H).
합성 실시예 17: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 71)의 합성
단계 A: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조: MeOH 중 3M HCl 중 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1.20g, 3.35 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 간에 분배시켰다 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1.00g, 94%)를 오일로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 316.9 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 B: 메틸 4-브로모-3-플루오로-2-(3-(2,2,2-트라이클로로아세틸)우레이도)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트의 제조: THF(4.2mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(0.80g, 2.53 mmol)의 혼합물에 트라이클로로에탄카보닐 아이소사이아네이트(0.45mL, 3.79 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 15분 후에, 이 반응 혼합물을 증발시키고 나서, MTBE를 첨가하고, 형성된 고체를 주집하고, MTBE로 세척하여 메틸 4-브로모-3-플루오로-2-(3-(2,2,2-트라이클로로아세틸)우레이도)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(0.71g, 56%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 529.99 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
단계 C: 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-다이올의 제조: 메탄올(7.0mL) 중 메틸 4-브로모-3-플루오로-2-(3-(2,2,2-트라이클로로아세틸)우레이도)-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(0.71g, 1.40 mmol)의 용액에 메탄올 중 암모니아의 7M 용액(0.46mL, 3.23 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체를 제공하였으며, 이를 에터와 공증발시켜 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-다이올(0.60g, 100%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 260.0 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
단계 D: 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린의 제조: 옥시염화인(0.97mL, 10.5 mmol) 및 후니그 염기(0.40mL, 2.29 mmol)의 교반 용액에 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-2,4-다이올(0.15g, 0.46 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각 후, 이 혼합물을 증발시키고 클로로포름과 공증발시켜 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H).
단계 E: tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: -40℃에서 DCM(1.1mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(0.16g, 0.44 mmol)의 혼합물에 후니그 염기(0.23mL, 1.31 mmol)에 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.098g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 서서히 실온이 되게 하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액으로 반응중지시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 혼합물을 5% 헥산 중 EtOAc 내지 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.090g, 40%)를 제공하였다.
단계 F: (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: p-다이옥산(1.4mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.090g, 0.18 mmol) 및 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(0.040g, 0.347 mmol)의 혼합물에 후니그 염기(0.092mL, 0.53 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 헥산 중 20% EtOAc 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.050g, 48%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 614.1 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 G: tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4 다이옥산(1.0mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-8-플루오로-2-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.05g, 0.084 mmol)의 교반 현탁액에, (2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)보론산)(0.053g, 0.17 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(0.023g, 0.17 mmol)을 첨가하고 나서, 물(0.24mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시키고, 이어서 Pd(dtbpf)Cl2(0.008g, 0.012 mmol)를 첨가하고, 재차 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 이 혼합물을 DCM 내지 DCM 중 8% MeOH로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.040g, 61%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 780.2 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.25 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 - 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 9H).
단계 H: 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM 중 tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.040g, 0.051 mmol)의 용액에 과잉의 TFA를 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민(0.040g, 100%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 580.2 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD4OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.51 m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.17 (m, 3H).
단계 I: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: 2-메틸-THF(0.22mL) 및 물(0.22mL) 중 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민(0.018g, 0.022 mmol)의 혼합물에 2-메틸-THF(0.049mL) 중 프로프-2-에노일 클로라이드(0.012g, 0.086 mmol)의 0.5M 용액을 -5℃에서 첨가하고, -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 내지 DCM 중30 % MeOH로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(0.005g, 35%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 634.2 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.65 (m, 3H).
합성 실시예 18: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 80)의 합성
단계 A: 4-[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(9mL) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(181mg, 1.28 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(220mg, 0.43 mmol) 및 KF(199mg, 3.43 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(78mg, 29%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 618.3 (M+H).
단계 B: tert-부틸 4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(7mL)/물(2.3mL) 중 [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(51mg, 0.164 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(78mg, 0.13 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(6.6mg, 0.010 mmol) 및 K3PO4(80mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 버블링키고, 이어서 이 혼합물을 교반하고 90℃로 가온시키고, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(48mg, 42%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 806.5 (M+H).
단계 C: 7-플루오로-4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-피페라진-1-일-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(48mg, 0.061 mmol)에 트라이플루오로아세트산(2.0mL, 26.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제시켜 7-플루오로-4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-피페라진-1-일-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민(26mg, 70%)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 606.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.13-4.27(m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 1H), 2.06-2.39 (m, 8H).
단계 D: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-[[(2S,4R)-4-플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(4mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-2-[[(2S,4R)-4-플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(18mg, 0.031 mmol) 및 DIEA(0.027mL, 0.15 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(2.3mg, 0.019 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하고, -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-[[(2S,4R)-4-플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]프로프-2-엔-1-온(10mg, 51%)을 TFA염으로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 660.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11-4.31(m, 4H), 3.84-4.10 (m, 4H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 2.09-2.35 (m, 8H).
합성 실시예 19: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 84)
단계 A: tert-부틸-3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)(메틸)-아미노) 아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로퀴나졸린(346mg, 1.05 mmol) 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카복실레이트(216mg, 1.16 mmol)의 용액에 DIEA(406mg, 3.15 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, DCM(30mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=3/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)(메틸)-아미노) 아제티딘-1-카복실레이트(360mg, 72%)를 제공하였다.
단계 B: tert-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(3mL) 중 tert-부틸 3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)(메틸) 아미노)아제티딘-1-카복실레이트(320mg, 0.67 mmol), (테트라하이드로-1H-피롤리진-7a (5H)-일)메탄올(282mg, 2.00 mmol) 및 KF(310mg, 5.36 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(200mg, 51%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 583.9 (M+H).
단계 C: tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 다이옥산/H2O(5mL/1.5mL) 중 tert-부틸 3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(100mg, 0.17 mmol), (2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일) 보론산(68.7mg, 0.22 mmol), K3PO4(108.2mg, 0.51 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2(11.1mg, 0.017 mmol)의 현탁액을 95℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 H2O(10mL)로 희석시키고, EA(10mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(50mg, 38%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 772.4 (M+H).
단계 D: 4-(4-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(40mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 주위 온도에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 4-(4-(아제티딘-3-일(메틸)아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 572.3 (M+H).
단계 E: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(84)의 제조: DCM(4mL) 중 이전 단계로부터의4-[4-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-6-클로로-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.20mL, 1.15 mmol)의 용액에 무수 아크릴산(4.1mg, 0.033 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃로 가온시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, DCM(10mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(4.84mg)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 626.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.27 - 6.33 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.85-4.97 (m, 3H), 4.42-4.73 (m, 5H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.02 - 2.37 (m, 8H)
합성 실시예 20: 2-(4-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)아미노)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-6-일)아세토나이트릴 (화합물 91)의 합성
단계 A: tert-부틸 3-[(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-2,4,8-트라이클로로-6-아이오도-퀴나졸린(1.10g, 2.51 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(519mg, 3.01 mmol) 및 TEA(1.0mL, 7.53 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 석유 에터 중 25% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)아미노]아제티딘-1-카복실레이트(1.00g, 71%)를 제공하였다.
단계 B: tert-부틸 3-[[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 3-[(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)아미노]아제티딘-1-카복실레이트(300mg, 0.54 mmol)의 용액에 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(228mg, 1.61 mmol) 및 KF(250mg, 4.30 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 TLC(DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(200mg, 56%)를 제공하였다.
단계 C: tert-부틸 3-[[7-브로모-6-(사이아노메틸)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2.5mL) 및 물(0.50mL) 중 tert-부틸 3-[[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(200mg, 0.30 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소옥사졸(88mg, 0.45 mmol), Cs2CO3 (197mg, 0.60 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(35mg, 0.030 mmol)를 Ar하에 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 TLC(DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-브로모-6-(사이아노메틸)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(115mg, 66%)를 제공하였다.
단계 D: tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-6-(사이아노메틸)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트의 제조: tert-부틸 3-[[7-브로모-6-(사이아노메틸)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(130mg, 0.23 mmol), (2-tert-부톡시카보닐-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)보론산(87mg, 0.29 mmol) 및 K3PO4(96mg, 0.45 mmol)의 현탁액에 1,1'-비스(다이-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드(15mg, 0.023 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 Ar하에 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 TLC(DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-6-(사이아노메틸)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(94mg, 54%)를 제공하였다.
단계 E: 2-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-6-일]아세토나이트릴의 제조: DCM(1.5mL) 중 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-6-(사이아노메틸)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(25mg, 0.033 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.83mL, 10.8 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 2-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-6-일]아세토나이트릴(20mg, 100%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 563.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.73 (m, 2H), 4.47 - 4.56 (m, 2H), 4.36- 4.45 (m, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.27 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 4H).
단계 F: 2-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-[(1-프로프-2-에노일아제티딘-3-일)아미노]퀴나졸린-6-일]아세토나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 2-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)퀴나졸린-6-일]아세토나이트릴(20mg, 0.036 mmol) 및 TEA(0.025mL, 0.18 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(3.6mg, 0.028 mmol)를 -30℃에서 첨가하고, -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-[(1-프로프-2-에노일아제티딘-3-일)아미노]퀴나졸린-6-일]아세토나이트릴(17mg, 77%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 617.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.26 - 6.36 (m, 1H), 5.76 - 5.83 (m, 1H), 5.05 - 5.16 (m, 1H), 4.77 - 4.83 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 3.26 - 3.29 (m, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 4H).
합성 실시예 21: 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시] 퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]부트-2-인-1-온(화합물 92)의 합성
1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시] 퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]부트-2-인-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 부트-2-이노익산(10mg, 0.12 mmol)의 용액에 2-(3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(75mg, 0.20 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063mL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DCM 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸 피롤리딘-2-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(65mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시] 퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]부트-2-인-1-온(11mg, 15%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 598.3 (M+H). 1HNMR(400 MHz, CD3OD): 8.27 (s, 1H), 7.23 (t, J = 2.8, Hz, 1H), 7.0-7.05 (m, 1H), 5.03-5.15 (m, 1H), 4.61-4.85 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
합성 실시예 22: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]옥사졸-4-일)-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 162)의 합성
단계 A: tert-부틸 4-[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(3mL) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(230mg, 0.45 mmol) 및 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(158mg, 1.12 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(208mg, 3.58 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 물에 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(170mg, 55%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 617.2 (M+H).
단계 B: tert-부틸 4-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(3mL) 및 물(0.9mL) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60mg, 0.097 mmol), (2-아미노-7-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-4-일)보론산(23mg, 0.12 mmol), 인산칼륨(41mg, 0.19 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(6.3mg, 0.0097 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 질소로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(30mL)로 희석시키고, 유기물을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(40mg, 53%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 690.3 (M+H).
단계 C: (7-플루오로-4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-피페라진-1-일-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 4-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(40mg, 0.058 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중 농축시켜 (7-플루오로-4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-피페라진-1-일-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(12.3mg, 34%)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 590.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.21 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, J=5.12Hz, 4H), 3.26-3.35 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.08- 2.27(m, 6H).
단계 D: 1-[4-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 7-플루오로-4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-피페라진-1-일-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤즈옥사졸-2-아민(9.0mg, 0.015 mmol) 및 DIEA(0.0081mL, 0.046 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.71mg, 0.014 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[4-[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온(3.3mg, 33%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 643.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J =16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J =16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.10-4.21 (m, 4H), 3.89-4.01 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 6H).
합성 실시예 23: 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 171)의 합성
단계 A: 4-(7-브로모-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(3mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(300mg, 0.58 mmol), (2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(296.5mg, 1.75 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(271.4mg, 4.67 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 2×10mL의 물에 이어서 1×10mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-브로모-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(200mg, 53%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H).
단계 B: tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 및 물(1.60mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(200mg, 0.31 mmol), (2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)보론산(115.8mg, 0.37 mmol), 인산칼륨(131.3mg, 0.62 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(20.1mg, 0.031 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 질소로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(30mL)로 희석시키고, 유기물을 2×10mL의 물에 이어서 1×10mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(100mg, 39%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 834.3 (M+H).
단계 C: 4-(2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일) 메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(100mg, 0.12 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 중 농축시켜 4-(2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(70mg, 92%)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 634.1 (M+H).
단계 D: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R)-2-플루오로헥사하이드로-1H-피롤리진-7a-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 4-(2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(20mg, 0.032 mmol), 트라이에틸 아민(31.9mg, 0.32 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(4.0mg, 0.032 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기물을 2×10mL의 물에 이어서 1×10mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-(4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-((2,2-다이메틸테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(2.4mg, 11%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 688.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.84 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.14-4.19 (m, 4H), 3.91-3.97 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.08-2.43 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
합성 실시예 24: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 178)의 합성
단계 A: tert-부틸 3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(200mg, 0.55 mmol), 트라이에틸아민(0.23mL, 1.65 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(사이클로프로필아미노)아제티딘-1-카복실레이트(117mg, 0.55 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조상태로 농축시키고, 이어서 분취-TLC(석유 에터 중 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-사이클로프로필-아미노]아제티딘-1-카복실레이트(151mg, 51%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 539.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 ert-부틸 3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-사이클로프로필-아미노]아제티딘-1-카복실레이트(151mg, 0.28 mmol), ((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(130mg, 0.84 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(130mg, 2.24 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 2×10mL의 물에 이어서 1×10mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(59mg, 31%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 662.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL) 및 물(0.60mL) 중 tert-부틸 3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(59mg, 0.089 mmol), (2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)보론산(19mg, 0.089 mmol), 인산칼륨(28mg, 0.13 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(5.8mg, 0.0089 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 질소로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(37mg, 49%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 850.3 (M+H).
단계 D: 4-(4-(아제티딘-3-일(사이클로프로필)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(37mg, 0.044 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 4-(4-(아제티딘-3-일(사이클로프로필)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(20mg, 71 %)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 650.2 (M+H).
단계 E: 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(2mL) 중 4-(4-(아제티딘-3-일(사이클로프로필)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(20mg, 0.031 mmol), 트라이에틸 아민(0.043mL, 0.31 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(4.7mg, 0.037 mmol)를 -60℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기물을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-(3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(1.5mg, 7%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 704.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.85 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.99 (t, J=8.79 Hz, 1H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.29 (d, J=16.77 Hz, 1H), 5.78 (d, J=10.38 Hz, 1H), 5.50 (d, J=25.96 Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 4H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.12-2.51 (m, 5H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.19 Hz, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
합성 실시예 25: 1-((3R)-3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 195)의 합성
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(8mL) 중 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로-퀴나졸린(200mg, 0.61 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.84mL, 6.05 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(133mg, 0.67 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하 건조상태로 농축시키고, 잔사를 석유 에터 중 30% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 칼럼상에서 직접 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(250mg, 84%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 493.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.20 mmol), ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(64mg, 0.41 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(94mg, 1.62 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(석유 에터 중 70% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(40mg, 32%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 616.1 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(1mL)/물(0.30mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(40mg, 0.065 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(22mg, 0.071 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(3.4mg, 0.0052 mmol) 및 인산칼륨(41mg, 0.20 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(25mg, 48%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 804.2 (M+H).
단계 D: 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(30mg, 0.037 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.23mL, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 604.2 (M+H).
단계 E: 1-((3R)-3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(35mg, 0.043 mmol) 및 DIEA(0.038mL, 0.22 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(4.4mg, 0.035 mmol)를-20℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하고, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(20mL)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RPHPLC에 의해 정제시켜 1-((3R)-3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(5.1mg, 20%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 658.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.26 (dd, J=7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.61-6.69 (m, 1H), 6.32 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.56 (d, J=51.6 Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 2H), 4.01-4.30 (m, 2H), 3.85-3.99 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 5 H), 2.47-2.75 (m, 3H), 2.28-2.47 (m, 4H), 2.10-2.22 (m, 1 H).
합성 실시예 26: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 202)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(300mg, 0.83 mmol) 및 트라이에틸아민(251mg, 2.49 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(210mg, 0.99 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 분취-TLC(석유 에터 중 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(270mg, 60%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 541.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(3mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(270mg, 0.50 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(95.4mg, 0.60 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(232mg, 4.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(140mg, 41%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 664.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 물(0.80mL) 및 1,4-다이옥산(3mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(140mg, 0.211 mmol) 및 [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(79mg, 0.253 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(11.0mg, 0.017 mmol) 및 인산칼륨(89mg, 0.42 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기층을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(110mg, 62%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 852.3 (M+H).
단계 D: 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(80mg, 0.094 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H).
단계 E: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(35mg, 0.043 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.024mL, 0.14 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(7.0mg, 0.055 mmol)를-70℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(8.4mg, 26%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 706.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 5.81-5.85 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.51 (m, 1H), 2.16-2.75 (m, 6H), 1.24-1.53 (m, 6H).
합성 실시예 27: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 204)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2.5mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(240mg, 0.43 mmol), ((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(211.6mg, 1.33 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(205.9mg, 3.54 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 70% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(120mg, 41%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 664.2 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 및 물(1.60mL) 중 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(120mg, 0.18 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(1.10 eq, 40mg, 0.128 mmol)(56.4mg, 0.18 mmol), 인산칼륨(76.7mg, 0.36 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(11.8mg, 0.018 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(석유 에터 중 70% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(100mg, 65%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 852.3 (M+H).
단계 C: 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(4mL) 중 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(100mg, 0.12 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol) 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(70mg, 98%)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H).
단계 D: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(30mg, 0.047 mmol), 트라이에틸아민(61.2mg, 0.47 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(5.97mg, 0.047 mmol)를 -60℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM으로 희석시켰다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aR)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(4.87mg, 15%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 706.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.20 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.26-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.44-5.57 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 3H), 4.30-4.54 (m, 2H), 3.86-4.07 (m, 4H), 3.43-3.69 (m, 4H), 2.13-2.75 (m, 7H), 1.48-1.53 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 3H).
합성 실시예 28: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 235)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린(200mg, 0.53 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.22mL, 1.59 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(136mg, 0.63 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 분취-TLC(석유 에터 중 10% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(150mg, 51%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 557.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(1mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(150mg, 0.27 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(51mg, 0.32 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(94mg, 1.62 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH =30/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(75mg, 41%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 680.1 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)-l2-아자네일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(1mL) 및 물(0.30mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(79mg, 0.12 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(40mg, 0.13 mmol), 인산칼륨(74mg, 0.35 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(6.1mg, 0.0093 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)-l2-아자네일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(60mg, 67%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 868.4 (M+H).
단계 D: 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)-l2-아자네일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(42mg, 0.048 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 668.3 (M+H).
단계 E: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(40mg, 0.060 mmol), 트라이에틸아민(0.025mL, 0.18 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(7.6mg, 0.060 mmol)를 -20℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하고, -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(11mg, 27%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 722.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.78 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.86 (m, 1H), 6.24-6.35 (m, 1H), 5.71-5.80 (m, 1H), 5.58 (d, J= 60 Hz, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 5H), 3.31-3.49 (m, 3H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.30-2.58 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 3H), 1.26-1.45 (m, 4H).
합성 실시예 29: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(236) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(237)의 합성
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린(500mg, 1.37 mmol) 및 트라이에틸아민(417.1mg, 4.12 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-3-(사이클로프로필아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(373mg, 1.64 mmol) 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼상에서 직접 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(200mg, 26%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 553.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.18 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(43.1mg, 0.27 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(83.5mg, 1.44 mmol) 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(42mg, 35%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 676.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL) 및 물(0.60mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(42mg, 0.062 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(29.1mg, 0.093 mmol), 인산칼륨(42.2mg, 0.16 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(4mg, 0.0062 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(40mg, 75%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 864.4 (M+H).
단계 D: 4-(4-(사이클로프로필((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(40mg, 0.046 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 4-(4-(사이클로프로필((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 664.3 (M+H).
단계 E: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(236, 하나의 회전장애이성질체) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(237, 다른 회전장애이성질체)의 제조: DCM(3mL) 중 4-(4-(사이클로프로필((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(40mg, 0.063 mmol), 트라이에틸 아민(0.044mL, 0.31 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(9.5mg, 0.076 mmol)를 -20℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하고, -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 농축시켜 2가지 회전장애이성질체의 혼합물을 제공하였다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(236)(6.6mg, 12%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 718.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.67-6.98 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.25-2.41 (m, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 2H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(237)(6.0mg, 11%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 718.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.67-6.98 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 5.48-5.69 (m, 1H), 4.84-4.98(m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.23-4.37 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.25-2.41 (m, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 1.11-1.29 (m, 2H).
합성 실시예 30: 1-((3R)-3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 238)의 합성
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린(150mg, 0.39 mmol) 및 트라이에틸아민(118.4mg, 1.17 mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(94.9mg, 0.47 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 석유 에터 중 30% EA로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 직접 정제시켜, tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(210mg, 99%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 543.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(210mg, 0.38 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(90.7mg, 0.57 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(176.3mg, 3.04 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH =20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(120mg, 47%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 666.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(7mL) 및 물(2.30mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(120mg, 0.18 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(84.3mg, 0.27 mmol) 및 인산칼륨(95.4mg, 0.45 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(5.9mg, 0.09 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(110mg, 71%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 854.3 (M+H).
단계 D: 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(110 mg 0.048 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 654.2 (M+H).
단계 E: 1-((3R)-3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민(55mg, 0.084 mmol), 트라이에틸아민(0.059mL, 0.42 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(12.7mg, 0.1 mmol)를 -20℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하고, -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-((3R)-3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(26mg, 27%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 708.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.79-5.81 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 1H), 5.19-5.38 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 2H), 3.82-4.02 (m, 6H), 3.47-3.79 (m, 5H), 2.30-2.63 (m, 7H), 2.03-2.28 (m, 1H).
합성 실시예 31: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(239) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(240)의 합성
단계 A: tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린(200mg, 0.43 mmol) 및 트라이에틸아민(130mg, 1.29 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(103mg, 0.51 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 석유 에터 중 10% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 칼럼상에서 직접 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(145mg, 61%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 527.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(145mg, 0.28 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(66mg, 0.41 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(128mg, 2.2 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(석유 에터 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(110mg, 62%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 650.1 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL) 및 물(0.40mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(54mg, 0.083 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(31mg, 0.099 mmol) 및 인산칼륨(53mg, 0.25 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(5.4mg, 0.0083 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 주위 온도로 냉각되면, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(석유 에터 중 50% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(47mg, 68%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 838.2 (M+H).
단계 D: 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(사이클로프로필)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(47mg, 0.056 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0mL, 13.0 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 638.2 (M+H).
단계 E: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(239, 하나의 회전장애이성질체) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(240, 다른 회전장애이성질체)의 제조: DCM(3mL) 중 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민(55mg, 0.086 mmol), 트라이에틸 아민(0.060mL, 0.43 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(7.6mg, 0.060 mmol)를 -40℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하고, -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조상태로 농축시켜 2가지 회전장애이성질체의 혼합물을 제공하였다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(239)(10mg, 17%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 692.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.69-4.08 (m, 6H), 3.45-3.65 (m, 6H), 2.51-2.75 (m, 3H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(240)(12mg, 20%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 692.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.53 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 4.62-4.73 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.69-4.08 (m, 6H), 3.45-3.65 (m, 6H), 2.51-2.75 (m, 3H), 2.28-2.45 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 1H).
합성 실시예 32: (3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)(아지리딘-2-일)메탄온(화합물 243)의 합성
단계 A: tert-부틸 (3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)(1-트라이틸아지리딘-2-일)메탄온의 제조: DCM(2mL) 중 1-트라이틸아지리딘-2-카복실산(53mg, 0.16 mmol)의 용액에 HATU(77mg, 0.20 mmol) 및 DIEA(0.072mL, 0.41 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM(1mL) 중 4-[4-(아제티딘-3-일아미노)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(80mg, 0.14 mmol) 및 DIEA(0.072mL, 0.41 mmol)의 용액을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제시켜 [3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-(1-트라이틸아지리딘-2-일)메탄온(27mg, 22%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 903.2 (M+H).
단계 B: (3-((7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-((테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)아제티딘-1-일)(아지리딘-2-일)메탄온의 제조: DCM(2mL) 중 [3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-(1-트라이틸아지리딘-2-일)메탄온(27mg, 0.030 mmol)의 교반 용액에 트라이에틸 실란(0.024mL, 0.15 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.012mL, 0.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 DIEA로 pH~8로 염기성화시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 [3-[[7-(2-아미노-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노]아제티딘-1-일]-(아지리딘-2-일)메탄온(2.2mg, 10%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 661.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.46-4.61 (m, 2H), 4.15-4.34 (m, 1H), 3.76 - 3.98 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 4H).
합성 실시예 33: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 252), 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 313) 및 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 314)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 톨루엔(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(100mg, 0.15 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(91mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3 (147mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 DPEPhosPdCl2(16mg, 0.023 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 질소로 2분 동안 버블링 후, 이 반응 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM 중 20% MeOH)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(33mg, 20%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 876.3 (M+H).
단계 B: 2-아미노-4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(1mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(33.0mg, 0.038 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 675.22 (M+H).
단계 C: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 252), 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 313) 및 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 314)의 제조: DCM(3mL) 중 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(30mg, 0.044 mmol) 및 TEA(0.019mL, 0.13 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(4.4mg, 0.0399 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 252)(2.2mg, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 730.4 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.73-6.92 (m, 1H), 6.26-6.37 (m, 1H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.57 (d, J=52.4 Hz,1H), 4.27-4.74 (m, 4H), 3.81-4.10 (m, 5H), 3.42-3.59 (m, 1H), 2.52-2.79 (m, 2H), 2.11-2.49 (m, 5H),1.62-1.64 (m, 1H),1.41-1.56 (m, 3H), 1.21-1.38 (m, 3H).
4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 252)(134.4mg)의 단일 부분입체이성질체를 카이럴 크로마토그래피 조건[ChiralPak IH 3cm×25cm, 5μm, CO2:MeOH(메탄올 중 0.2% 2mM 암모늄)=70:30], 80 mL/분]으로 분리시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 44-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 313)(40.1mg, 99.88% de)로서 식별되었다; LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93-5.01(m, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 4H), 3.83 -4.06 (m, 2H), 3.36-3.59 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 314)(53.3mg, 99.48% de)로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 730.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 1H), 5.78-5.92 (m, 1H), 5.33 (d, J = 53.6 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 4.20-4.61 (m, 4H), 3.83-4.06 (m, 2H), 3.48-3.59(m, 1H), 3.12-3.28 (m, 3H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.82-2.46 (m, 6H), 1.48 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (dd, J = 24.4, 6.8 Hz, 3H).
합성 실시예 34: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 271) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 272)의 합성
단계 A: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(3mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린(300mg, 0.82 mmol) 및 트라이에틸아민(0.23mL, 1.65 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(154mg, 0.82 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(240mg, 56%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 513.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(1.5mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(230mg, 0.45 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(214mg, 1.34 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(209.1mg, 3.6 mmol) 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH =20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(185mg, 45%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 636.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 및 물(1mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(185mg, 0.29 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(109mg, 0.35 mmol), 인산칼륨(123mg, 0.58 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(19mg, 0.029 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(90mg, 37%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 824 (M+H).
단계 D: 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(23mg, 0.028 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.6mL, 7.79 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 7-플루오로-4-(8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(((R)-피롤리딘-3-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 624.2 (M+H).
단계 E: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 271) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 272)의 제조: DCM(3mL) 중 7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민(43mg, 0.069 mmol) 및 TEA(48μL, 0.35 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(7.8mg, 0.062 mmol)를 -20℃에서 적가방식으로 첨가하고, -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 271)(6.8mg, 14%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 678.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H),7.20 (s, 1H) 6.97-7.01(m, 1H), 6.65(t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.80(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.55(d, J = 52 Hz, 1H),4.65-4.95 (m, 3H),3.66-4.04 (m, 8H, 2.31-2.44 (m, 8H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 272)(6.2mg, 13%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 678.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-6.81(m, 1H), 6.28-6.36 (m, 1H), 5.77-5.83 (m, 1H), 5.55 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.65-4.95 (m, 3H), 3.66-4.04 (m, 8H), 2.31-2.44 (m, 8H).
합성 실시예 35: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 295)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2,8-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4,8-트라이클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴나졸린(150mg, 0.39 mmol) 및 트라이에틸 아민(150mg, 1.17 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(100.7mg, 0.47 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하 건조상태로 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2,8-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(76mg, 36%)를 제공하였다.
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2,8-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(76mg, 0.14 mmol) 및 ((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(66.8mg, 0.42 mmol)의 용액에 플루오린화칼륨(65mg, 1.12 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(47mg, 50%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 680.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(47mg, 0.07 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(43.7mg, 0.14 mmol), 탄산세슘(45.6mg, 0.14 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(10mg, 0.014 mmol)의 용액에 아르곤으로 2분 동안 버블링시키고, 이 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(33mg, 54%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 868.2 (M+H).
단계 D: 4-(8-클로로-4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(1.5mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(33mg, 0.050 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5mL) 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 4-(8-클로로-4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 668.2 (M+H).
단계 E: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-(8-클로로-4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-7-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(35mg, 0.05 mmol) 및 DIEA(25.8mg, 0.2 mmol)의 용액에 DCM 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(75.7mg, 0.045 mmol)를 -70℃에서 적가방식으로 첨가하고, -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(8.2mg, 22%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 722.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.88 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.49-5.62 (d, J = 51.58 Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.30-4.55 (m, 2H), 3.83-4.05 (m, 5H), 3.43-3.54 (m, 2H), 2.12-2.75 (m, 6H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.28-1.32 (m, 3H).
합성 실시예 36: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 298)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(500mg, 1.45 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(372mg, 1.73 mmol) 및 DIEA(0.51mL, 2.89 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 진공 하에 건조시키고, 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터=1:4)에 의해 직접 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(430mg, 56%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 525.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(330mg, 0.63 mmol)의 용액에 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로 피롤리진-8-일]메탄올(201mg, 1.26 mmol) 및 KF(293mg, 5.04 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(50mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(86mg, 21%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 646.3 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(3mL) 및 물(1mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(60mg, 0.093 mmol)의 용액에 [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,7-다이플루오로-1,-3-벤조티아졸-4-일]보론산(37mg, 0.11 mmol), Pd(dtbpf)Cl2(6.0mg, 0.0093 mmol) 및 K3PO4(39mg, 0.19 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 TLC(MeOH/DCM=1:20)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(70mg, 88%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 852.2 (M+H).
단계 D: 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5,7-다이플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(45mg, 0.053 mmol)의 용액에 TFA(0.50mL)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-2-아민을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 652.2 (M+H).
단계 E: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조: DCM(3mL) 중 4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-5,7-다이플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(40mg, 0.049 mmol)의 용액에 DIEA(0.087mL, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(7.4mg, 0.059 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, kept 이 온도에서 30분 동안. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 1-[(2R,5S)-4-[7-(2-아미노-5,7-다이플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일)-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-일]프로프-2-엔-1-온(814mg, 39%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 706.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.62 (s, J = 2.44 Hz, 1H), 6.76-6.92 (m, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.84 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.33-4.57 (m, 2H), 3.83-4.09 (m, 5H), 3.45- 3.54 (m, 1H), 2.20- 2.78 (m, 6H), 1.28-1.57 (m, 6H).
합성 실시예 37: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 302) 및 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 303)의 합성
단계 A: tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-2,8-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-2,4,8-트라이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(150mg, 0.39 mmol) 및 tert-부틸 (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(79mg, 0.39 mmol)의 용액에 DIEA(0.21mL, 1.18 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, DCM(10mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이를 분취 TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-2,8-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(70mg, 32%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 543.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(0.70mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-2,8-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.18 mmol) 및 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(44mg, 0.28 mmol)의 용액에 KF(85mg, 1.47 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(75mg, 61%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 666.1 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL) 및 물(0.40mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 0.075 mmol), [2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]보론산(30mg, 0.098 mmol) 및 K3PO4(48mg, 0.23 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2(4.9mg, 0.0075 mmol)를 질소하에 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(35mg, 54%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 854.3 (M+H).
단계 D: -[8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 제조: DCM(5mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-4-일]-8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(20mg, 0.023 mmol)의 용액에 TFA(0.50mL)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-[8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(4.5mg, 29% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 654.3 (M+H).
단계 E: 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 302) 미 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 303)의 제조: DCM(5mL) 중 4-[8-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민(30mg, 0.046 mmol) 및 DIEA(0.024mL, 0.14 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(5.8mg, 0.046 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((S)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 302)(4.5mg, 13%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 708.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 1H), 6.62 - 6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.36 (m, 1H), 4.66 - 4.76 (m, 2H), 4.04 - 4.21 (m, 1H), 3.90 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.90 (m, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 5H), 2.32 - 2.80 (m, 7H), 2.11 - 2.12 (m, 1H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 1-((R)-3-(((R)-7-(2-아미노-7-플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-8-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 303)(2.2mg, 6%)으로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 708.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.82 (m, 1H), 5.55 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 2H), 3.46-4.19 (m, 12H), 2.10-2.72 (m, 8H).
합성 실시예 38: 4-(4-(((3S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 315)의 합성
단계 A: N-[(3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-7-브로모-2-클로로-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(138mg, 0.40 mmol)의 용액에 (3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-N-메틸-피롤리딘-3-아민(99mg, 0.48 mmol) 및 TEA(0.17mL, 1.19 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 건조시키고, 잔사를 EtOAc(40mL)에 장입하고, 유기층을 2×40mL의 물, 이어서 1×40mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(Na2SO4), 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 석유 에터 중 25% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[(3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-7-브로모-2-클로로-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민(127mg, 61% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 517 (M+H).
단계 B: N-[(3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조: DMSO(0.20mL) 중 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(97mg, 0.61 mmol)의 용액에 N-[(3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-7-브로모-2-클로로-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민(105mg, 0.20 mmol) 및 플루오린화칼륨(94mg, 1.62 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(50mL)에 장입시키고, 유기층을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 N-[(3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민(90mg, 69%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 640 (M+H).
단계 C: tert-부틸 N-[4-[4-[[(4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트의 제조: 1,4-다이옥산(1.5mL) 중 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(95mg, 0.23 mmol)의 용액에 N-[(4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-N-메틸-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민(50mg, 0.078 mmol) 및 탄산세슘(76mg, 0.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 유기층을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 TLC(MeOH/DCM=1:20)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[4-[4-[[(4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(50mg, 75%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 852 (M+H).
단계 D: 4-(4-((2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-2-아민의 제조: 메탄올(5mL) 중 tert-부틸 N-[4-[4-[[(3S,4R)-1-벤질-4-플루오로-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(30mg, 0.035 mmol), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(0.032mL, 0.14 mmol) 및 10% Pd/C(59mg, 0.56 mmol)의 현탁액을 1기압의 수소에서 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. Celite®상에서 건조시키고 농축시켜 건조시킨 후, 조질물을 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3S,4R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(30mg, 98%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 862 (M+H).
단계 E: 2-아미노-7-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 (3S,4R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실레이트(20mg, 0.023 mmol)의 용액에 TFA(0.60mL, 7.79 mmol) 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(9.7mg, 60%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 662.3 (M+H).
단계 F: 1-((2R,5S)-4-(7-(2-아미노-5,7-다이플루오로벤조[d]티아졸-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온: DCM(3mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(42mg, 0.063 mmol) 및 DIEA(0.034mL, 0.49 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(7.4mg, 0.059 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(((3S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(16mg, 35%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 716.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64-8.65 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 6.64-6.80 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.58-5.85 (m, 4H), 4.70-4.79 (m, 2H), 3.76-4.35 (m, 10H), 3.47-3.48 (m, 1H), 2.23-2.68 (m, 6H).
합성 실시예 39: 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-6-카보나이트릴(화합물 324)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 다이옥산(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린(10.00g, 4.74 mmol, 20% 순도)의 용액에 TEA(2.0mL, 14.2 mmol) 및 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.32g, 6.16 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EA(50mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.30g, 35%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 598.9 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.50g, 2.50 mmol)의 용액에 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(0.64g, 4.00 mmol) 및 DIEA(2.2mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EA(50mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(800mg, 36%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 722.0 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-6-사이아노-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(10mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(500mg, 0.69 mmol)의 용액에 CuCN(155mg, 1.73 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, EA(3×10mL)로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-6-사이아노-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(340mg, 순도: 27%, 21%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 621.1 (M+H).
단계 D: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-사이아노-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 톨루엔(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-6-사이아노-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(150mg, 0.24 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(195mg, 0.48 mmol), TMSOK(93mg, 0.72 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(35mg, 0.048 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 50mL의 EA를 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-사이아노-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(30mg, 12%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 833.1 (M+H).
단계 E: 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-6-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-사이아노-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(25mg, 0.030 mmol)의 용액에 TFA(0.50mL, 6.71 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-6-카보나이트릴(26mg, 100%)을 제거하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 633.2 (M+H).
단계 F: 4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-6-카보나이트릴의 제조: THF(5mL) 및 물(5mL) 중 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-6-카보나이트릴(26mg, 0.033 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(14mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 1mL의 THF 중 염화아크릴릴(3.0mg, 0.033 mmol)을 적가방식으로 첨가하고, 첨가 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EA(3×5mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-프로프-2-에노일-피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-6-카보나이트릴(14mg, 56%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 687.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.38 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 5.05-4.73 (m, 2H), 4.42-4.08 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H).
합성 실시예 40: 4-(2-(3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 338)의 합성
단계 A: tert-부틸-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(194mg, 0.36 mmol)의 용액에 DIEA(290mg, 1.63 mmol) 및 5-(아제티딘-3-일)-5-아자스피로[2.3]헥산(45mg, 0.326 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 건조시키고, 잔사를 석유 에터 중 50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 tert-부틸-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(160mg, 76%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 643.3 (M+H).
단계 B: tert-부틸-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(10mL) 중 tert-부틸-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(170mg, 0.26 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(320mg, 0.79 mmol), Cs2CO3(215mg, 0.66 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(56mg, 0.079 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 Ar로 1 내지 2분 동안 버블링시키고, 이어서 밀봉하였다. 이 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 TLC(MeOH/DCM=1:20)에 의해 정제시켜 tert-부틸-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(80mg, 35%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 855.5 (M+H).
단계 C: 2-아미노-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-8-플루오로-4-[rac-(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 rac-(2R,5S)-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(50mg, 0.059 mmol)의 용액에 TFA(1.0mL, 4.78 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 포화 중탄산나트륨 및 DCM에 현탁시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켜 2-아미노-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-8-플루오로-4-[rac-(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(35mg, 91%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 655.3 (M+H).
단계 D: 4-(2-(3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 2-아미노-4-[2-[3-(5-아자스피로[2.3]헥산-5-일)아제티딘-1-일]-8-플루오로-4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(40mg, 0.061 mmol)의 용액에 DIEA(39mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. DCM(1mL) 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(6.2mg, 0.049 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(((3S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(19mg, 44%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 709.4 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.22 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 6.29 (dd, J= 16.6, 6.4 Hz, 1H), 5.82 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.95-5.0 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 4H), 4.25-4.35 (s, 7H), 3.79-4.03 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 3H), 1.25-1.39 (m, 3H), 0.86 (s, 4H).
합성 실시예 41: 4-(4-(((R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 348)의 합성
단계 A: tert-부틸-(3R)-3-[에틸-(4-나이트로페닐)설포닐-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMF(5mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[(4-나이트로페닐)설포닐아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(500mg, 1.35 mmol) 및 K2CO3(97mg, 4.04 mmol)의 용액에 아이오도에탄(0.54mL, 6.73 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl의 수용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 (석유 에터/에틸 아세테이트 20:1 내지 5:1)로 용리시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸-(3R)-3-[에틸-(4-나이트로페닐)설포닐-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(490mg, 77%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 344.3 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMF(5mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[에틸-(4-나이트로페닐)설포닐-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(490mg, 1.04 mmol) 및 TEA(1.7mL, 12.2 mmol)의 용액에 2-설파닐아세트산(1.13g, 12.2 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3의 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 증발시켰다. 조질의 생성물인 tert-부틸 (3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(250mg, 85%)를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 215.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸-(3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 -브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(374mg, 1.02 mmol) 및 DIEA(0.39mL, 2.8 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.93 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조상태로 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 장입하고, 유기물을 물에 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시킨 후(Na2SO4), 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 TLC(석유 에터 중 30% EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸-(3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(170mg, 33%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 541.2 (M+H).
단계 D: tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(4mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(160mg, 0.30 mmol) 및 KF(137mg, 2.36 mmol)의 용액에 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(71mg, 0.44 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(50mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 석유 에터 중 50% EtOAc로 용리시키는 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(100mg, 45%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 664.2 (M+H).
단계 E: tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)-l2-아자네일)-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(60mg, 0.090 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(91mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3(74mg, 0.23 mmol)의 용액에 DPEPhosPdCl2(6.5mg, 0.0090 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 DCM 중 20% MeOH로 용리시키는 분취 TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)-l2-아자네일)-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(38mg, 31%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 876.3 (M+H).
단계 F: 2-아미노-4-[4-[에틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(38mg, 0.043 mmol)의 용액에 TFA(0.86mL, 11.2 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 2-아미노-4-[4-[에틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(40mg, 95%)을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 676.2 (M+H).
단계 G: 4-(4-(((R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(mL) 중 2-아미노-4-[4-[에틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(30mg, 0.044 mmol) 및 DIEA(0.024mL, 0.13 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(5.6mg, 0.0444 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(((R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(6.2mg, 18%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 730.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ. 8.27-8.32 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 6.57-6.74 (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 5.55 (d, J=57.6Hz,1H), 4.97-5.07 (m,1H), 4.52-4.74 (m,2H), 3.39-4.18 (m,10H), 2.04-2.76 (m, 8H), 1.45-1.58 (m, 3H).
합성 실시예 42: 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 354)의 합성
단계 A: tert-부틸-(2R,3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(4mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(135mg, 0.39 mmol) 및 DIEA(0.16mL, 0.98 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(70mg, 0.33 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조상태로 증발시키고, 이것을 석유 에터 중 20% EtOAc로 용리시키는 분취 TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-(2R,3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(110mg, 64%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 523.2 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(2mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(110mg, 0.21 mmol) 및 KF(97.4mg, 1.68 mmol)의 용액에 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(67.2mg, 0.42 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 석유 에터 중 50% EtOAc로 용리시키는 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(85mg, 63%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸-(2R,3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(2.5mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 0.077 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(94mg, 0.23 mmol) 및 Cs2CO3(63mg, 0.19 mmol)의 용액에 DPEPhosPdCl2(8.3mg, 0.012 mmol)를 질소하에 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 DCM 중 20% MeOH로 용리시키는 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-(2R,3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 65%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 858.3 (M+H).
단계 D: 2-아미노-7-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 0.051 mmol)의 용액에 TFA(1.0mL, 13.0 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(35mg, 92%)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 658.2 (M+H).
단계 E: 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(5mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(35mg, 0.053 mmol) 및 DIEA(20.5mg, 0.16 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(6.7mg, 0.053 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(29mg, 78%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 712.2 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58-8.62 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.74 (m, 1H), 6.29-6.40 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J=52.4 Hz, 1H), 4.90-5.13 (m, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H), 3.85-4.04 (m, 4H), 3.55-3.84 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 1H),2.11-2.81 (m, 8H), 1.09-1.22 (m, 3H).
합성 실시예 43: 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 358)의 합성
단계 A: tert-부틸-(2R,3R)-3-[(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(2mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린(107mg, 0.36 mmol) 및 DIEA(0.15mL, 1.08 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2R,3R)-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(70mg, 0.33 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조상태로 증발시키고, 석유 에터 중 25% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,3R)-3-[(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(88mg, 51%)를 제공하였다.
단계 B: tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(0.90mL) 중 tert-부틸-(2R,3R)-3-[(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(88mg, 0.19 mmol)의 용액에 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(35mg, 0.22 mmol) 및 KF(86mg, 1.49 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(20mL)에 장입하고, 유기물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 석유 에터 중 50% EtOAc로 용리시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(48mg, 43%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 596.0 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(1.2mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(40mg, 0.067 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(9.3mg, 0.023 mmol), Cs2CO3(10mg, 0.031 mmol), DPEPhosePdCl2(1.1mg, 0.0015 mmol)의 용액을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석시키고, 유기물을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 92%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 808.0 (M+H).
단계 D: 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 0.062 mmol)의 용액에 TFA(1.5mL)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(40mg, 100%)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 608.3 (M+H).
단계 E: 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(1mL) 중 22-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]피리도[4,3-d]피리미딘-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(30mg, 0.017 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(2.1mg, 0.017 mmol)를 -30℃에서 첨가하고 나서, TEA(5.1mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 H2O(10mL)로 반응중지시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=15:1)에 의해 정제시켜 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(17mg, 52%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 662.24 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 - 8.20 (m, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.71 (m, 1H), 6.34 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.90 - 5.12 (m, 2H), 4.59 - 4.87 (m, 3H), 3.78 - 4.10 (m, 4H), 3.64 - 3.73 (m, 3H), 3.42 - 3.54 (m, 1H), 2.55 - 2.78 (m, 3H), 2.27 - 2.54 (m, 4H), 2.05 - 2.22 (m, 1H), 1.05 - 1.22 (m, 3H).
합성 실시예 44: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 363), 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 457) 및 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 458)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-(7-브로모-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)-2,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(5mL) 중 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(128mg, 1.11 mmol), tert-부틸-(2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(300mg, 0.55 mmol), KF(257mg, 4.43 mmol)의 혼합물을 90℃에서 Ar하에 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기층을 단리시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(100% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(210mg, 61%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 620.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(4.0mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(190mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(371mg, 0.92 mmol), 탄산세슘(249mg, 0.77 mmol) 및 DPEPhosPdCl2(22mg, 0.031 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 질소로 2분 동안 버블링 후, 이 반응물을 95℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 물로, 이어서 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(EtOAc/PE=1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(85mg, 33%)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 832.3 (M+H).
단계 C: 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(85mg, 0.10 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.5mL, 45.9 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20mL)에 용해시키고, 이어서 이것에 물(20mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, pH를 포화 NaHCO3 용액으로 대략 8 내지 9로 조절하였다. EtOAc(20mL×3)로 추출 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(50mg, 77%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 632.3 (M+H).
단계 D: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 363), 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 457) 및 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 458)의 제조: DCM(1mL) 중 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸 피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(50mg, 0.079 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(8.0mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 여기에 Et3N(5.1mg, 0.40 mmol)을 -30℃에서 Ar하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하고, 이 혼합물을 물로 반응중지시켰다. CH2Cl2로 추출 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 건조상태로 농축시키고, 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 363)(24mg, 44%)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 686.3 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.90 (m, 1H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 5.80 - 5.82 (m, 1H), 4.89 - 4.97 (m, 2H), 4.29 - 4.69 (m, 3H), 3.84 - 4.07 (m, 3H), 3.51 - 3.73 (m, 3H), 3.09 - 3.26 (m, 3H), 2.09 - 2.40 (m, 4H), 1.48 - 1.51 (m, 3H), 1.26 - 1.33 (m, 3H).
4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 363)(120mg)의 단일 부분입체이성질체를 카이럴 크로마토그래피 조건[ChiralPak AD-H 2cm×25cm, 5μm, 헥산(메탄올 중 0.2% 암모늄):EtOH 70:30], 20 mL/분]으로 분리시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 457)(47.1mg, 99.99% de)로서 식별되었다; LCMS ESI (+) m/z 686.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.84(m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.25-4.45 (m, 2H),3.86-3.97 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 3H), 1.46-1.53 (m, 3H), 1.40 (d, 1H), 1.27-1.35 (m, 2H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 458)(44.1mg, 99.99% de)로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 686.1 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 1H), 6.24-6.32 (m, 1H), 5.77-5.84(m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 2H), 4.14-4.40 (m, 2H), 3.88-4.06 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 1.475 (t, 3H), 1.22-1.32 (m, 3H).
합성 실시예 45: 4-(4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 381), 4-((S)-4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 434), 4-((R)-4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 435), 4-((S)-4-(((2S,3S)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 472) 및 4-((R)-4-(((2S,3S)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 473)의 합성
단계 A: tert-부틸 (R)-(1-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조: DCM(1000mL) 중 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(1.10 eq, 37.71g, 262 mmol)의 용액에 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로파논산(1.00 eq, 45.00g, 238 mmol) 및 DMAP(1.50 eq, 43.52g, 357 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDCI(2.40 eq, 109.59g, 571 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔사를 EA(1000mL)에 용해시키고, 5% NaHSO4(5×200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켜 에틸 아세테이트 중 tert-부틸 N-[(1R)-2-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]카바메이트(75.0g, 80%)의 용액을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 338.2 (M+23)
단계 B: tert-부틸 (R)-2-메틸-3,5-다이옥소피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 에틸 아세테이트(1000mL) 중 tert-부틸 N-[(1R)-2-(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]카바메이트(1.00 eq, 75.00g, 190 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 tert-부틸 (2R)-2-메틸-3,5-다이옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(40.0g, 87%)를 고체로서 제거하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 158.1 (M+H-56)
단계 C: tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(1000mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-메틸-3,5-다이옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 43.00g, 202 mmol)의 용액에 아세트산(100mL)을 첨가하고, 이어서 NaBH4(2.00 eq, 15.33g, 403 mmol)를 0℃에서 N2하에 나누어서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH=8로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EA(3×300mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)에 의해 tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(20.0g, 43%)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52-4.47 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.23 (d, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.33 (d, 3H).
단계 D: tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF(200mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 20.00g, 92.9 mmol)의 용액에 1M BH3/THF(3.00 eq, 280mL, 279 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 반응중지시키고, EA(3×100mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(PE/EA=2/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(15.00g, 76%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 146.1 (M+H-56). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.30 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.20 (d, 3H).
단계 E: tert-부틸 (R)-2-메틸-3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(50mL) 중 DMSO(3.00 eq, 11.63g, 149 mmol)의 용액에 염화옥살릴(2.00 eq, 12.62g, 99.4 mmol)을 -78℃에서 N2하에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DCM(50mL) 중 tert-부틸 (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 10.00g, 49.7 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TEA(6.00 eq, 30.17g, 298 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3×100mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (R)-2-메틸-3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(8.0g, 72%)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (t, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, 3H).
단계 F: tert-부틸 2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 메틸아민 에탄올 용액(30.9 eq, 100mL, 774 mmol) 중 tert-부틸 (2R)-2-메틸-3-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 5.00g, 25.1 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, Pd/C(1.00 eq, 2671mg, 25.1 mmol)를 첨가하고, 15℃에서 1기압의 수소하에 16시간 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(3.30g, 55%)를 오일로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 215 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-3.93 (m, 1H), 3.39-3.13 (m, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
단계 G: tert-부틸-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(2mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(1.00 eq, 155mg, 0.426 mmol)의 용액에 TEA(3.00 eq, 129mg, 1.28 mmol), 이어서 DCM(2mL) 중 tert-부틸-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 91mg, 0.426 mmol)를 -40℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 얼음물로 반응중지시키고, DCM(3×20mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(226mg, 93%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 541 (M+H).
단계 H: tert-부틸-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: tert-부틸-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 206mg, 0.380 mmol), [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(2.00 eq, 121mg, 0.76 mmol) 및 DIEA(30.0 eq, 2.0mL, 11.4 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EA(4×50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(169mg, 61%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 664 (M+H).
단계 I: tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 149mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 136mg, 0.34 mmol), 칼륨 트라이메틸실란올레이트(3.00 eq, 0.14mL, 0.67 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(0.400 eq, 64.2mg, 0.090 mmol)를 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EA(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(97mg, 24%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 876 (M+H).
단계 J: 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일] 아미노]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-7-일] 벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 87mg, 0.099 mmol) 및 TFA(65.3 eq, 0.50mL, 6.49 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 중 건조시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일] 아미노]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-7-일] 벤조티오펜-3-카보나이트릴(33mg, 46%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 676 (M+H).
단계 K: 4-(4-(((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 381), 4-((S)-4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 434), 4-((R)-4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 435), 4-((S)-4-(((2S,3S)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 472) 및 4-((R)-4-(((2S,3S)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 473)의 제조: DCM(1mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 23mg, 0.034 mmol)의 용액에 TEA(3.00 eq, 10mg, 0.102 mmol)를 -30℃에서 N2하에 첨가하고, 이어서 DCM(0.5mL) 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(0.800 eq, 3.4mg, 0.0272 mmol)의 용액을 -30℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 MeOH 및 물로 반응중지시키고, DCM(3×5mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 4-(4-(((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(2.2mg, 5%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 730.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.37 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.50-5.31 (m, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 3.8-3.67 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.46-2.09 (m, 8H), 1.28 (s, 1H), 1.16-1.09 (m, 4H).
4-(4-(((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 381)(2081mg)의 단일 부분입체이성질체를 카이럴 크로마토그래피 조건[Chiral ART Cellulose-SC 3cm×25cm, 5μm, CO2:[EtOH:DCM=2:1(0.2% 2mM NH3-MeOH)]=60:40, 80 mL/분]으로 분리시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 4-((S)-4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 434)(600.5mg, 99.49% de)로서 식별되었다; LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.28-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 4.87-4.92 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 5H), 3.11-3.26 (m, 3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 1.80-2.80 (m, 8H), 1.11 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 3H). 칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 또 다른 회전장애이성질체인, 4-((R)-4-(((2S,3S)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 473)(296.5mg, 99.99% de)로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.59-6.73 (m, 1H), 6.26-6.40 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.32 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.19-4.36 (m, 3H), 3.54-4.01 (m, 5H), 3.19-3.28 (m, 3H), 2.98-3.10 (m, 1H), 1.93-2.67 (m, 8H), 1.06-1.18 (m, 3H). 칼럼으로부터의 세 번째 화합물은 또 다른 회전장애이성질체인, 4-((S)-4-(((2S,3S)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 472)(190.7mg, 81.8% de)로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ8.35 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 6.26-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 4.98-5.10 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.21-4.37 (m, 2H), 3.55-3.97 (m, 5H), 3.14-3.29 (m, 3H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 1H), 1.87-2.48 (m, 7H), 1.07-1.18 (m, 3H). 칼럼으로부터의 네 번째 화합물은 또 다른 회전장애이성질체인, 4-((R)-4-(((2R,3R)-1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 435)(462.4mg, 99.99% de)로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 730.0 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 6.30-6.41 (m, 1H), 5.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 2H), 3.55-4.05 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 1.80-2.80 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
합성 실시예 46: 4-(4-(((R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 383)의 합성
단계 A: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산의 제조: THF(40mL) 및 물(10mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(1.00 eq, 5.00g, 15.8 mmol)의 용액에 NaOH(1.50 eq, 949mg, 23.7 mmol)를 0℃에서첨가하고; 첨가 후, 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고, 잔사의 pH를 pH=5가 될 때까지 AcOH 용액으로 조절하고, EA(3×50mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(4.20g, 77%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 302 (M+H).
단계 B: 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올의 제조: 2-에톡시에탄올 (15mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(1.00 eq, 1.00g, 3.31 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(4.00 eq, 1.38g, 13.2 mmol)를 25℃에서 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 20mL의 물을 첨가하고, EA(3×20mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(PE~PE/EA=1/1)에 의해 정제시켜 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올(420mg, 35%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 311 (M+H).
단계 C: 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린의 제조: POCl3(1.00 eq, 0.13mL, 1.35 mmol) 중 7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-올(1.00 eq, 420mg, 1.35 mmol)의 용액에 DIEA(5.00 eq, 1.2mL, 6.75 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 첨가 후, 이 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(PE~PE/EA=10/1)에 의해 정제시켜 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(300mg, 45%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 329 (M+H).
단계 D: tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-4-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린(1.00 eq, 300mg, 0.91 mmol), DIEA(3.00 eq, 0.49mL, 2.73 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 182mg, 0.91 mmol)를 0℃에서 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 20mL의 물을 첨가하고, DCM(3×20mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(PE~PE/EA=5/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(240mg, 44%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 492 (M+H).
단계 E: tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(6mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-브로모-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 220mg, 0.45 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 270mg, 0.67 mmol), Cs2CO3(3.00 eq, 436mg, 1.34 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(0.20 eq, 0.088mL, 0.089 mmol)를 첨가하고; 첨가 후, 얻어진 용액을 95℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 (PE/EA=1:1)로 용리시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(70mg, 19% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 705 (M+H).
단계 F: 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 60mg, 0.0851 mmol)의 용액에 TFA(152 eq, 1.0mL, 13.0 mmol)를 25℃에서 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(25mg, 57%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 505 (M+H).
단계 G: 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[메틸-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[메틸-[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 15mg, 0.030 mmol) 및 TEA(3.00 eq, 9.0mg, 0.0892 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(0., 3.0mg, 0.024 mmol)를 -30℃에서 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3mL의 물을 첨가하고, DCM(3×5mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH =10/1)에 의해 정제시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[메틸-[(3R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-3-일]아미노]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(8.7mg, 51%)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 559 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.63-6.77 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.76-5.88 (m, 1H), 5.34-5.54 (m, 1H), 3.89-4.35 (m, 2H), 3.53-3.88 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 3H), 2.36-2.65 (m, 2H).
합성 실시예 47: 4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-6-카보나이트릴(화합물 387)의 합성
단계 A: 메틸 2-아미노-4-브로모-5-아이오도벤조에이트의 제조: 에탄올(1000mL) 중 I2(1.00 eq, 22.08g, 86.9 mmol), AgSO4(1.00 eq, 17.73g, 86.9 mmol)의 혼합물에 메틸 2-아미노-4-브로모-벤조에이트(1.00 eq, 20.00g, 86.9 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(1000mL)에 용해시키고, NaHCO3 수용액(1000mL×3)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 DCM/PE=1:10으로 재결정화시켜 메틸 2-아미노-4-브로모-5-아이오도벤조에이트(18.0g, 57)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 357.8 (M+H).
단계 B: 메틸 4-브로모-5-아이오도-2-[(2,2,2-트라이클로로아세틸)카바모일아미노] 벤조에이트의 제조: THF(180mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-5-아이오도-벤조에이트(1.00 eq, 18g, 50.3 mmol)의 용액에 2,2,2-트라이클로로아세틸 아이소사이아네이트(1.50 eq, 14.2g, 75.4 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 물(500mL)로 반응중지시키고, DCM(500mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 DCM/PE=1:5로 재결정화시켜 메틸 4-브로모-5-아이오도-2-[(2,2,2-트라이클로로아세틸)카바모일아미노]벤조에이트(30.0g, 90% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 544 (M+H).
단계 C: 7-브로모-6-아이오도-퀴나졸린-2,4-다이올의 제조: 메탄올(100mL) 중 메틸 4-브로모-5-아이오도-2-[(2,2,2-트라이클로로아세틸)카바모일아미노]벤조에이트(1.00 eq, 20.00g, 36.7 mmol)의 용액에 4M NH3/MeOH(200mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 DCM/PE=1:5로 재결정화시켜 7-브로모-6-아이오도-퀴나졸린-2,4-다이올(20.0g, 96% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 367 (M+H).
단계 D: 7-브로모-2,4-다이클로로-6-아이오도-퀴나졸린의 제조: POCl3(100mL) 중 7-브로모-6-아이오도-퀴나졸린-2,4-다이올(1.00 eq, 10.00g, 27.3 mmol)의 용액에 DIEA(5.00 eq, 24mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EA/PE=1:20→1:5로 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 7-브로모-2,4-다이클로로-6-아이오도-퀴나졸린(8.0g, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 404 (M+H).
단계 E: tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 아세토나이트릴 (200mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-6-아이오도-퀴나졸린(1.00 eq, 11.3g, 28.0 mmol)의 용액에 TEA(3.00 eq, 8.49g, 83.9 mmol) 및 tert-부틸-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 6.00g, 28.0 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물(500mL)로 반응중지시키고, EA(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EA/PE=1:8로 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.9g, 49% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 582 (M+H).
단계 F: tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF(100mL) 중 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메탄올(2.00 eq, 4.38g, 27.5 mmol)의 용액에 NaH(5.00 eq, 2.75g, 68.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-6-아이오도-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 8.00g, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 물(500mL)로 반응중지시키고, EA(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EA/PE=1:5로 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일] 메톡시]-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(9.16g, 85% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 704 (M+H).
단계 G: tert-부틸-3-[[7-브로모-6-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(400mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-6-아이오도-퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 9.00g, 12.8 mmol)의 용액에 CuCN(10.0 eq, 11.5g, 128 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 9시간 동안 70℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물(2500mL)로 반응중지시키고, DCM(1000mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 DCM/MeOH=20:1로 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.3g, 38% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 604 (M+H).
단계 H: tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(16mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 320mg, 0.53 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 322mg, 0.80 mmol), Cs2CO3(3.00 eq, 518mg, 1.59 mmol) 및 Pd(DPEphos)Cl2(0.200 eq, 75.9mg, 0.106 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물(50mL)로 반응중지시키고, EA(50mL×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 DCM/MeOH=20:1을 이용하는 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(227mg, 48.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 815 (M+H).
단계 I: 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-6-카보나이트릴의 제조: DCM(5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 220mg, 0.270 mmol)의 용액에 TFA(240 eq, 5.0mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[(2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-6-카보나이트릴(310mg, 100% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 615 (M+H).
단계 J: 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸-1-프로프-2-에노일-피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-6-카보나이트릴의 제조: DCM(1mL) 중 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-6-카보나이트릴 (1.00 eq, 35mg, 0.057 mmol)의 용액에 TEA(4.00 eq, 23mg, 0.228 mmol) 및 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.20 eq, 8.6mg, 0.0683 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH(0.5mL)/물로 반응중지시키고, DCM(10m×3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 DCM/MeOH=15:1를 이용하는 분취-TLC에 의해 정제시켜 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸-1-프로프-2-에노일-피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-6-카보나이트릴(16.1mg, 41% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 669 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64-8.63 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 6.37-6.28 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.98-3.54 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.69-1.89 (m, 9H), 1.28 (s, 1H), 1.12-1.07 (m, 3H).
합성 실시예 48: 4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-6-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-8-카보나이트릴(화합물 388)의 합성
단계 A: tert-부틸-3-((7-브로모-2,6-다이클로로-8-아이오도퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(3mL) 중 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-아이오도-퀴나졸린(1.00 eq, 250mg, 0.570 mmol) 및 DIEA(3.00 eq, 0.30mL, 1.71 mmol)의 용액에 tert-부틸-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 122mg, 0.570 mmol)를 -40℃에서 N2하에 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 얼음물로 반응중지시키고, DCM(3×20mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-아이오도-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(370mg, 95% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 614.8 (M+H).
단계 B: tert-부틸-3-((7-브로모-6-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-8-아이오도퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DIEA(69.2 eq, 4.0mL, 22.5 mmol) 중 tert-부틸-3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-아이오도-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 200mg, 0.325 mmol) 및 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(3.00 eq, 155mg, 0.973 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EA(4×50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-아이오도-퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(90mg, 35% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 738.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸-3-((7-브로모-6-클로로-8-사이아노-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-아이오도-퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 80mg, 0.108 mmol) 및 CuCN(5.00 eq, 48mg, 0.541 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 이어서 물로 희석시키고, EA(3×20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(60mg, 68% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 637.0 (M+H).
단계 D: tert-부틸-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-6-클로로-8-사이아노-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(1mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 20mg, 0.031 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 19mg, 0.0470 mmol), Cs2CO3(2.50 eq, 26mg, 0.078 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(0.40 eq, 0.012mL, 0.013 mmol)의 용액을 95℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 이어서 물로 희석시키고, EA(3×20mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-클로로-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(30mg, 57% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 849.3 (M+H).
단계 E: 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-6-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)-4-(메틸(2-메틸피롤리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-8-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-클로로-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 20mg, 0.0235 mmol) 및 TFA(276 eq, 0.50mL, 6.49 mmol)의 용액을 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-6-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-8-카보나이트릴(12mg, 75% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 649.1 (M+H).
단계 F: 4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-6-클로로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-8-카보나이트릴의 제조: DCM(1mL) 중 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-6-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-8-카보나이트릴 (1.00 eq, 10mg, 0.015 mmol)의 용액에 TEA(1.00 eq, 1.6mg, 0.015 mmol)를 -30℃에서 N2하에 첨가하고, 이어서 DCM(0.5mL) 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(0.80 eq, 1.6mg, 0.012 mmol)의 용액을 -30℃에서 적가방식으로 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 MeOH 및 물로 반응중지시키고, DCM(3×5mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-6-클로로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-4-[메틸-[2-메틸-1-프로프-2-에노일-피롤리딘-3-일]아미노]퀴나졸린-8-카보나이트릴(1.9mg, 17% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 703.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.06 (t, 1H), 6.68-6.61 (m,1H), 6.58 (s, 1H), 6.37-6.29 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (d, 0.5H), 5.38 (d, 0.5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 3.95-3.53 (m, 7H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.69-2.03 (m, 8H), 1.37-1.29 (m, 3H).
합성 실시예 49: 4-(4-((1-아크릴로일-2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 389)의 합성
단계 A: tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DIEA(3.00 eq, 0.38mL, 2.16 mmol) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-퀴나졸린(1.00 eq, 200mg, 0.720 mmol)의 용액에 tert-부틸 rac-(2S,3R)-2-(메톡시메틸)-3-(메틸아미노) 피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 176mg, 0.720 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(PE:EA=1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(120mg, 0.247 mmol, 34% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 484.9 (M+H).
단계 B: tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF(3.0mL) 중 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(39mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaH(10mg, 0.25 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 Ar하에 교반하고, 이어서 tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(80mg, 0.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(10mL)에 장입하고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 50% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 608.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 60mg, 0.0986 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(2.50 eq, 100mg, 0.246 mmol) 및 Cs2CO3(2.00 eq, 64mg, 0.197 mmol)의 용액에 DPEPhosPdCl2(0.200 eq, 14mg, 0.0197 mmol)를 첨가하였다. 질소 보호 후, 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 EA(10mL)로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(PE:EA=1:3)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(40mg, 49% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 820.1 (M+H).
단계 D: 2-아미노-7-플루오로-4-[4-[메틸-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 65mg, 0.079 mmol)의 용액에 TFA(164 eq, 1.0mL, 13.0 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[4-[메틸-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(100mg, 100% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 620.1 (M+H).
단계 E: 4-(4-((1-아크릴로일-2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(5mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[4-[메틸-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 100mg, 0.161 mmol) 및 TEA(10.0 eq, 0.22mL, 1.61 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.00 eq, 20mg, 0.161 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[4-[메틸-[2-(메톡시메틸)-1-프로프-2-에노일-피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(29mg, 0.0433 mmol, 27 % 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 674.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.68-6.83 (m, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 5.62 (d, J = 50.30 Hz, 1H), 5.14-5.26 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 3.91-4.03 (m, 4H), 3.36-3.84 (m, 8H), 3.27-3.29 (m, 4H), 2.25-2.95 (m, 8H).
합성 실시예 50: 4-(4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 390)의 합성
단계 A: tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(5mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-6-플루오로-퀴나졸린(1.00 eq, 150mg, 0.51 mmol) 및 DIEA(3.00 eq, 0.26mL, 1.52 mmol)의 용액에 tert-부틸-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.50 eq, 163mg, 0.76 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(80mg, 33% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 475.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸-3-[[7-브로모-6-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF(3.0mL) 중 (2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(1.50 eq, 30mg, 0.190 mmol)의 용액에 NaH(1.50 eq, 7.6mg, 0.19 mmol)를 Ar하에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 Ar하에 교반하고, 이어서 tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-6-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 60mg, 0.127 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 EtOAc(10mL)에 장입하고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(45mg, 60% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 596.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시] 퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 60mg, 0.10 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(2.50 eq, 102mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(2.00 eq, 66mg, 0.20 mmol)의 용액에 DPEPhosPdCl2(0.200 eq, 14mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 질소 보호 후, 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EA(10mL)로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(PE:EA=1:3)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 62% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 808.0 (M+H).
단계 D: 2-아미노-7-플루오로-4-[6-플루오로-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 55mg, 0.0681 mmol)의 용액에 TFA(191 eq, 1.0mL, 13.0 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 -아미노-7-플루오로-4-[6-플루오로-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(100mg, 100% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 608.0 (M+H).
단계 E: 4-(4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(5mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[6-플루오로-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 100mg, 0.17 mmol) 및 TEA(10.0 eq, 0.23mL, 1.65 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.00 eq, 21mg, 0.17 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 4-(4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(31mg, 28% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 662.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.09 (t, J = 9.54 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.32-6.40 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.61 (d, J = 51.60 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.61-3.75 (m, 4H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.21-2.99 (m, 8H), 1.10-1.19 (m, 3H).
합성 실시예 51: 4-(4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 395)의 합성
단계 A: tert-부틸-3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DCM(10mL) 중 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로-퀴나졸린(1.00 eq, 150mg, 0.45 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.00 eq, 0.24mL, 1.36 mmol)의 용액에 tert-부틸-2-메틸-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1.30 eq, 126mg, 0.59 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(130mg, 56% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 507.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(1mL) 중 tert-부틸-3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 100mg, 0.20 mmol) 및 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(3.00 eq, 94mg, 0.59 mmol)의 용액에 KF(8.00 eq, 91mg, 1.57 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 반응물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EtOAc(10mL)에 장입하고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(75mg, 60% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 630.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 75mg, 0.12 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(2.50 eq, 120mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(2.00 eq, 77mg, 0.24 mmol)의 용액에 DPEPhosPdCl2(0.20 eq, 17mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 질소 보호 후, 반응물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EA(10mL)로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(PE:EA=1:3)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50mg, 50%)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 842.3 (M+H).
단계 D: 2-아미노-4-[6-클로로-8-플루오로-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 65mg, 0.077 mmol)의 용액에 TFA(168 eq, 1.0mL, 13.0 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 2-아미노-4-[6-클로로-8-플루오로-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(14mg, 28% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 642.9 (M+H).
단계 E: 4-(4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-클로로-8-플루오로-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(5mL) 중 2-아미노-4-[6-클로로-8-플루오로-4-[메틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 50mg, 0.078 mmol) 및 TEA(10.0 eq, 0.11mL, 0.78 mmol)의 용액에 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.00 eq, 9.8mg, 0.078 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-아미노-4-[6-클로로-8-플루오로-4-[메틸-[2-메틸-1-프로프-2-에노일-피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(25mg, 0.036 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 696.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.19 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.31-6.40 (m, 1H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.60-4.79 (m, 3H), 3.46-4.04 (m, 9H), 2.16-2.71 (m, 8H), 1.16-1.19 (m, 3H).
합성 실시예 52: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410), 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410a) 및 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410b)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로 [2.4] 헵탄-6-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 500mg, 0.923 mmol), [(6S)-5-메틸-5-아자스피로 [2.4] 헵탄-6-일] 메탄올(2.00 eq, 261mg, 1.85 mmol) 및 DIPEA(42.6 eq, 7.0mL, 39.3 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EA(50mL×4)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 (PE/EA 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, EA)로 용리시키는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(253mg, 33% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(1mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 253mg, 0.39 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 237mg, 0.59 mmol), Cs2CO3(3.00 eq, 383mg, 1.17 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(0.40 eq, 112mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 물로 반응중지시키고, EA(20mL×4)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로 [2.4] 헵탄-6-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(50mg, 14% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 858.3 (M+H).
단계 C: 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 50mg, 0.058 mmol)의 용액에 TFA(1.0mL, 1.00 mmol)를 주위 온도에서 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로 [2.4] 헵탄-6-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(28mg, 69% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 658.1 (M+H).
단계 D: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410), 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410a) 및 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410b)의 제조: DCM(2mL) 중 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-8-플루오로-2-[[(6S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 27mg, 0.0407 mmol)의 용액에 TEA(3.00 eq, 12mg, 0.122 mmol)를 -30℃에서 N2하에 첨가하고, 이어서 DCM(1mL) 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(0.80 eq, 4.1mg, 0.033 mmol)의 용액을 -30℃에서적가방식으로 첨가하고, -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 MeOH 및 물로 반응중지시키고, DCM(10mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(11mg, 36% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 712.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 4.58 (d, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.60 (d, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 6H), 0.67-0.56 (m, 4H).
4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410)(463.7mg)의 단일 부분입체이성질체를 카이럴 크로마토그래피 조건[(R, R)-WHELK-01-Kromasil 3cm×25cm, 5μm, CO2:[MeOH:DCM=2:1(0.2% 2mM NH3-MeOH)]=55:45, 80 mL/분]으로 분리시켰다. 칼럼으로부터의 첫 번째 화합물은 하나의 회전장애이성질체인, 4-((S)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410a)(198.4mg, 99.61% de)로서 식별되었다; LCMS ESI (+) m/z 712.4 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.72-6.95 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (d, 3H), 4.27-4.42 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.50-1.54 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 5H), 0.68-0.70 (m, 4H).칼럼으로부터의 두 번째 화합물은 다른 회전장애이성질체인, 4-((R)-4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-2-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 410b)(167.2mg, 98.5% de)로서 식별되었다. LCMS ESI (+) m/z 712.4 (M+H). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.77-6.93 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22-4.63 (m, 4H), (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 5H), 0.55-0.69 (m, 4H).
합성 실시예 53: 4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-8-카보나이트릴(화합물 415)의 합성
단계 A: tert-부틸 3-[(7-브로모-2-클로로-8-아이오도-퀴나졸린-4-일)-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(3mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로-8-아이오도-퀴나졸린(1.00 eq, 200mg, 0.495 mmol)의 용액에 DIEA(3.00 eq, 0.26mL, 1.49 mmol) 및 tert-부틸-3-(에틸아미노)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.20 eq, 136mg, 0.594 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 잔사를 석유 에터 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[(7-브로모-2,6-다이클로로-8-아이오도-퀴나졸린-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(118mg, 40% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 594.7 (M+H).
단계 B: tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-아이오도-퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: THF(5.0mL) 중 [(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(1.50 eq, 47mg, 0.297 mmol)의 용액에 NaH(1.50 eq, 0.012mL, 0.297 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 tert-부틸-3-[(7-브로모-2-클로로-8-아이오도-퀴나졸린-4-일)-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 118mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서2시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 농축시키고 진공하에 건조시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE: EtOAc=1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-아이오도-퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(82mg, 58% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 717.9 (M+H).
단계 C: tert-부틸-3-((7-브로모-6-클로로-8-사이아노-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DMSO(1mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-아이오도-퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 72mg, 0.10 mmol)의 용액에 CuCN(1.10 eq, 10mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 24시간 동안 70℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE/EtOAc=1/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(54mg, 88% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 617.0 (M+H).
단계 D: tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(1.5mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 54mg, 0.087 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(2.50 eq, 88mg, 0.22 mmol) 및 Cs2CO3(2.00 eq, 57mg, 0.18 mmol)의 용액에 DPEPhosPdCl2(0.30 eq, 19mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 질소 보호 후, 반응물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응물을 EA(20mL)로 희석시키고, 유기층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(MgSO4), 건조상태로 농축시켰다. 이어서 조질물을 분취-TLC(PE:EA=1:3)에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(59mg, 81% 수율)를 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 829.0 (M+H).
단계 E: 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[에틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-8-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-사이아노-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-에틸-아미노]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 59mg, 0.0712 mmol)의 용액에 TFA(182 eq, 1.0mL, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[에틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-8-카보나이트릴(45mg, 100 % 수율)을 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 629.0 (M+H).
단계 F: 4-((1-아크릴로일-2-메틸피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-(((2R,7aS)-2-플루오로테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메톡시)퀴나졸린-8-카보나이트릴의 제조: THF(1mL) 중 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[에틸-[2-메틸피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-8-카보나이트릴(1.00 eq, 45mg, 0.072 mmol)의 용액을 물(1mL) 및 에틸 아세테이트(1mL) 중 K2CO3(5.00 eq, 49mg, 0.36 mmol)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DCM(0.2mL) 중 아크릴로일 클로라이드(1.00 eq, 0.0058mL, 0.072 mmol)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(20mM)로 추출하였다. 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시킨 후(Na2SO4), 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 7-(2-아미노-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일)-4-[에틸-[2-메틸-1-프로프-2-에노일-피롤리딘-3-일]아미노]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-8-카보나이트릴(23mg, 0.0336 mmol, 47 % 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 683.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46-8.51 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.61-6.74 (m, 1H), 6.28-6.40 (m, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.59 (d, J = 52.1 Hz, 1H), 4.98-5.14 (m, 1H), 4.58-4.81 (m, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.45-3.78 (m, 3H), 2.46-2.73 (m, 5H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 3H), 0.98-1.15 (m, 3H).
합성 실시예 54: 4-(4-((1-아크릴로일-2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 426)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2S,3R)-3-((7-브로모-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일) 메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: DIEA(30.0 eq, 5.6mL, 31.5 mmol) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 600mg, 1.05 mmol) 및 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(2.00 eq, 242mg, 2.10 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고, EA(3×10mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일] 메톡시]-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸) 피롤리딘-1-카복실레이트(440mg, 59% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 650.1 (M+H).
단계 B: tert-부틸-3-((7-(2-((tert-부톡시카보닐) 아미노)-3-사이아노-7-플루오로벤조 [b]티오펜-4-일)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일) 메톡시)-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일) (메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(20mL) 중 tert-부틸-3-[[7-브로모-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 440mg, 0.62 mmol), tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 392mg, 0.97 mmol), Cs2CO3(3.00 eq, 606mg, 1.86 mmol) 및 DPEPhosPdCl2(0.40 eq, 185mg, 0.26 mmol)의 용액을 95℃에서 아르곤하에 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고, EA(3×10mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 분취 RP-HPLC에 의해 정제시켜 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(150mg, 25% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 862.3 (M+H).
단계 C: 2-아미노-7-플루오로-4-(8-플루오로-4-((2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일) (메틸)아미노)-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(8mL) 중 tert-부틸-3-[[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-메틸-아미노]-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 eq, 150mg, 0.167 mmol) 및 TFA(224 eq, 3.0mL, 38.9 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켜 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[[2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(180mg, 100% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 662.2 (M+H).
단계 D: 4-(4-((1-아크릴로일-2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(3mL) 중 2-아미노-7-플루오로-4-[8-플루오로-4-[[(2S,3R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 180mg, 0.18 mmol)의 용액에 pH=7이 될 때까지 TEA(5.00 eq, 84mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM(0.5mL) 중 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(0.80 eq, 17mg, 0.13 mmol)를 -40℃에서 N2하에 첨가하고; 첨가 후, 이 반응 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 반응중지시키고, 이어서 물로 희석시키고, DCM(4×10mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 4-(4-((1-아크릴로일-2-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(39mg, 32% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 716 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.65-6.77 (m, 1H), 6.29-6.36 (m, 1H), 5.75-5.80 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H), 3.69-3.95 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.06-3.27 (m, 5H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.66-2.84 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.07- 2.16 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H).
합성 실시예 55: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸교반하였다라진-1-일)-2-(((S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴(화합물 447)의 합성
단계 A: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2,8-다이플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: DMSO(8mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 800mg, 1.48 mmol)의 혼합물에 KF(8.00 eq, 687mg, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 얻어진 혼합물에 물을 첨가하고, EA로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축시키고, 조질의 생성물을 분취-TLC(PE:EA=5:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2,8-다이플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(694mg, 71% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 525.0 (M+H).
단계 B: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: THF(6mL) 중 [(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메탄올(1.10 eq, 135mg, 1.05 mmol)의 용액에 NaH(4.42 eq, 101mg, 4.21 mmol)를 0℃에서 N2하에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, THF(6mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2,8-다이플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 500mg, 0.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 물로 반응중지시키고, EA(3*15mL)로 세척하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(110mg, 0.156 mmol, 16.39% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 634.2 (M+H).
단계 C: tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸) 퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트의 제조: 1,4-다이옥산(3mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-브로모-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 120mg, 0.19 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[3-사이아노-4-(5,5-다이메틸-1,3,2-다이옥사보리난-2-일)-7-플루오로-벤조티오펜-2-일]카바메이트(1.50 eq, 115mg, 0.28 mmol), Cs2CO3(3.00 eq, 185mg, 0.57 mmol) 및 Pd(DPEPhos)Cl2(0.40 eq, 54mg, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 질소 환경하에 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 얻어진 혼합물에 물을 첨가하였고, EA로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-TLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(180mg, 56% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 846.4 (M+H).
단계 D: 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일] 메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(4mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[7-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-사이아노-7-플루오로-벤조티오펜-4-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,5-다이메틸-피페라진-1-카복실레이트(1.00 eq, 140mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(78.4 eq, 1.0mL, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 감압하에 농축시켜 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(140mg, 91% 수율)을 오일로서 얻었으며, 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS ESI (+) m/z 646.2 (M+H).
단계 E: 4-(4-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-다이메틸피페라진-1-일)-2-(((S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-2-아미노-7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카보나이트릴의 제조: DCM(2mL) 중 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(1.00 eq, 140mg, 0.22 mmol)의 용액에 TEA(10.0 eq, 219mg, 2.17 mmol) 및 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트(1.00 eq, 27mg, 0.22 mmol)를 -40℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 MeOH 및 물로 반응중지시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH=10:1)에 의해 정제시켜 2-아미노-4-[4-[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-프로프-2-에노일-피페라진-1-일]-2-[[(2S)-1,2-다이메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-8-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-7-일]-7-플루오로-벤조티오펜-3-카보나이트릴(11mg, 6% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS ESI (+) m/z 700.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 5.78-5.84 (m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.25-4.58 (m, 4H), 3.83-4.02 (m, 2H), 3.39-3.61 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.91-2.99(m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 1H), 1.81-1.99 (m, 3H), 1.43-1.56 (m, 3H), 1.27-1.31 (m, 6H).
본 개시내용의 화합물, 예컨대, 표 2 내지 표 5 중 어느 하나에 포함된 화학식의 화합물은, 합성 실시예 1 내지 59에 개요된 일반적 경로 중 하나에 따라서 또는 당업계에 일반적으로 공지된 다양한 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
표 2 내지 표 5는 본 개시내용의 선택된 화합물을 포함한다.
생물학적 실시예 1: 기질 보조 레이저 탈착 이온화-비행시간 질량 분석법(MALDI-TOF MS)을 사용한 공유 시스테인 12 변형 분석
MALDI-TOF MS 분석은 두 세트의 조건을 사용하여 수행하였다. 초기에, 5μM 단백질 표적, 및 1:2.5 단백질 대 화합물 비를 사용하였다. 나중에, 화합물이 더욱 강력해지면, 표적 단백질 농도를 1:2.5 단백질 대 화합물 비로 1μM로 조정하였다.
반응: 150mM NaCl, 1mM MgCl2, pH 7.3을 함유하는 20mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES) 완충액에 5μM 또는 1μM의 GppNHp, GTP 또는 GDP-로딩된 KRAS4b(아미노산 1-169) G12C/C118S 단백질(Protein Expression Laboratory, FNLCR/Leidos Biomed에 의해 사내에서 제조됨)을 검정 전에 신선하게 준비하였다. 10-μL의 단백질 분취액을 저용적 384-웰 플레이트에 분배하고, 이어서 5mM DMSO 스톡으로부터 375nL DMSO 및 25nL의 테스트된 화합물을, ECHO 555 음향 액체 핸들러(acoustic liquid handler)(Labcyte Inc.)를 사용하여 적절한 웰에 첨가하였다. 각 반응/검정을 위하여, 10μL의 단백질 용액을 400nL DMSO와 혼합함으로써 3개의 블랭크를 준비하였다. 웰의 내용물을 흡인에 의해 주의해서 혼합하고, 이어서 각 플레이트를 접착 커버로 밀봉하고, 2000g로 1분 동안 원심분리하고, 5분, 15분, 30분, 2시간 또는 6시간 수집까지 암실에서 실온에서 유지시켰다.
표적 파라미터: 각 검정 전에, 아세토나이트릴(ACN) 중 0.75μL의 포화 시나핀산(sinapinic acid)을 각 스팟 상에 피펫팅함으로써 MALDI 표적(Bruker MPT 384 ground steel BC)을 전처리하였다. 이 단계는플레이트에 걸쳐서 샘플 결정화의 균일성을 상당히 향상시켜 감도 증대를 초래한다.
샘플 준비: 수집 시점에, 2μL의 반응 혼합물을 384 웰 폴리프로필렌 플레이트 상에 침착된 20μL MALDI 기질 용액(0.75% 트라이플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 1:1 ACN:물 용액 중 스나핀산의 포화 용액)에 피펫팅하였다. 얻어진 용액을 흡인에 의해 혼합하고, 2000g로 1분간 원심분리하고, 이어서 1μL의 분취액을, Beckman Coulter Biomek FXP 96/384-Span-8 Laboratory Automation Workstation을 사용하여 전처리된 MALDI 표적에 분배하였다. 마지막으로, MALDI 표적을 온화한 진공하에 건조시켜 미세 결정질 구조를 갖는 스팟을 생성하였다.
측정: MALDI-TOF 측정은 선형 모드와 18.6 내지 21.6 kDa의 질량 범위를 사용하여 Bruker Daltonics rapifleX Tissuetyper TOF-TOF 질량 분석기상에서 수행하였다. 검출기 이득은 3.3×(483V)로, 샘플링 속도는 5 GS/s로, 실시간 평활화는 중간(175 MHz)으로 설정되었고, 레이저 스마트 빔 패턴은 "MS Thin Layer M5"로 설정되었고, 레이저 주파수는 10000Hz였다. 스펙트럼은 커스텀 AutoXecute 방법을 사용하여 자동적으로 수집되었다. 레이저 파워는 퍼지 제어를 사용하여 자동 조절되었다. 피크 선택 범위는 19000 내지 21500 Da이 되도록 설정되었다. 피크 평가는 처리된 스펙트로그램(중심 피크 검출; 7 m/z 폭 및 2 사이클을 사용하여 SavitzkyGolay 알고리즘으로 평활화됨; 기준선은 평탄도 1 및 중앙 수준 0.01을 갖는 중앙 알고리즘을 사용하여 차감됨)에 대해서 40 Da보다 작게 설정된 반치폭 파라미터를 사용한다. 퍼지 제어는 최소 반치폭이 역치보다 1/10배 큰 단백질/올리고뉴클레오타이드 프로토콜을 사용하였다. 10000개 샷 단계에서 최대 40000개의 만족스러운 샷이 수집되었다. 피크 신호/잡음 비가 50의 값에 도달하면 데이터 수집을 완료하도록 동적 종료가 구현되었다.
스펙트럼 처리: 스펙트럼은 7 m/z 폭과 3주기를 사용하여 SavitzkyGolay 알고리즘으로 평활화되었다. 중심 피크 검출 알고리즘은 신호 대 잡음 역치를 6, 상대 강도 역치를 4%, 피크 폭을 10m/z로 설정하고 평탄도 1 및 중앙 수준 0.01을 사용하는 중앙 기준선 차감을 사용하였다. 피크 강도와 피크하 면적은 19,300Da 내지 21,550Da 사이의 모든 피크에 대해서 평가하고 기록하였다.
변형 퍼센트의 계산: 변형 퍼센트는 화합물에 의해 변형된 단백질의 피크 높이 대 남은 단백질의 피크 높이 더하기 화합물에 의해 변형된 단백질의 피크 높이의 비로서 계산되었다. 다수의 변형이 관찰된 경우, 각각은 주어진 변형에 대한 피크 높이 대 관찰된 모든 단백질 종에 대한 피크 높이의 합의 비로서 계산되었다. 표 7에 보고된 데이터는 15분 반응 시점으로부터의 것이다.
생물학적 실시예 2: KRAS G12C-효과기 결합의 방해(단백질:단백질 상호작용 HTRF 검정)
단백질:단백질 상호작용(PPI) 균질 시간 분해 형광(HTRF) 검정을 사용하여 KRAS G12C 단백질 및 효과기(RAF1) 결합 방해에서 본 개시내용의 화합물의 유효성을 결정하였다.
HTRF 검정은 다음 시약과 단백질을 사용하였다: 50 nM Avi-KRAS G12C Q25A(1-169) GppNHp/3xFLAG-PI3K CA(157-299); 50nM Avi-KRAS G12C(1-169) GppNHp/RAF1 RBD-3xFLAG(52-151); 35nM Avi-PI3K RBD-3xFLAG; 검정 완충액: 50mM Tris pH 7.5, 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 10% DMSO; 비드 완충액: 50mM Tris pH 7.5, 0.01% Tween 20; 검정 부피: 20μL(384 웰 플레이트-낮은 부피 형식); 및 화합물 적정: 30 내지 0.02μM, 3배 희석 계열.
HTRF 검정은 다음 프로토콜을 사용하였다:
화합물을 다음 용량 반응 설정으로 Echo(모델 555)를 사용하여 검정 플레이트(384-웰, Grenier Bione #784075)에 분배하였다: 200nL 최종 부피, 10-점 희석 계열로서 100μM로부터의 적정. KRAS 단백질을 검정 완충액에 준비하고, 플레이트에 웰당 5μL로 분배한 다음, 실온에서 700 rpm으로 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. RAF1 RBD를 검정 완충액에 준비하고, 플레이트에 웰당 5μL로 분배한 다음, 실온에서 700 rpm으로 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 시약 혼합물을 준비하고, 플레이트에 웰당 10μL로 분배한 다음, 실온에서 700 rpm으로 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
플레이트는 다음 설정을 사용하여 Envision 플레이트 판독기 상에서 분석하였다: 여기 320nm, 대역폭 75 nm; 방출 615 nm, 대역폭 85 nm; 이득 100%; 플래시 100; 지연(Lag) 60μs. 데이터는 활성 백분율로 보고되었고, DMSO는 100%였다. 데이터는 Prism 8을 사용하여 플로팅하고 분석하였다. 표 6은 Envision 플레이트 판독기로 사용된 파라미터를 요약한다.
생물학적 실시예 3: 세포 기반 pERK HTRF 검정
pERK HTRF 검정(Perkin Elmer)을 사용하여 세포에서 KRAS G12C 단백질/효과기 신호전달을 방해함에 있어서 본 개시내용의 화합물의 효과를 결정하였다.
1일차에, 세포(NCI-H358)를 완전 성장 배지(RPMI, 10% FBS)에 4×104개 세포/웰로 96-웰 플레이트에 파종하였다.
2일차에, 세포를 0.25% DMSO에서 화합물로 처리하였다. 소프 플레이트는 최종 검정 농도의 5-배로 배지에 희석된 화합물로 생성되었다. 화합물을 75μM에서 시작하여, 농도 간 3배 희석을 사용하여 9-점 농도 곡선에서 실행하였다. 20μL를 세포 플레이트에 옮겼다(웰의 최종 부피는 100μL였다). 배지를 흡인하고 모든 웰(웰당 75μl)에 용해 완충액을 1배 보충한 키트를 첨가함으로써 30분 인큐베이션 후에 플레이트를 수거하였다. 이어서, 플레이트를 플레이트 진탕기에 놓고, 850 rpm으로 추가의 30분 동안 인큐베이션하였다.
항체 혼합물 용액은, 검출 완충액이 공급된 키트에서 분취된 d2 및 Eu 크립테이트 항체를 1:20으로 희석시킴으로써 준비하고, 이어서 희석된 항체 용액(1:1 v:v)을 혼합하였다. 이어서, 384-웰 검출 플레이트(Perkin Elmer; 6008230)에 이 용액 4μL를 첨가하였다.
샘플을 위아래로 피펫팅하여 균질화한 후 96-웰 세포 배양 플레이트로부터 항체 용액이 포함된 HTRF 384웰 검출 플레이트의 두 웰로 옮겼다(세포 용해물 16μL). 플레이트를 원심분리하고(1분 동안 524g), 실온에서 4 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다. 최대 신호는 4시간 인큐베이션 시간 후에 도달하고 24시간의 기간에 걸쳐서 안정적으로 유지된다. 따라서 인큐베이션 4 내지 24시간 사이에 판독을 행할 수 있다. 플레이트를 재차 원심분리하고(1분 동안 524g), 다음 설정을 사용하여 EnVision 플레이트 판독기에서 분석하였다: 여기 320nm, 대역폭 75nm; 방출 615nm, 대역폭 85nm; 이득; 100%; 플래시; 100; 지연 60μs.
본 명세서에 기재된 선택된 화합물의 MALDI-TOF MS, 생화학적 Raf1 RBD-KRAS G12C-GppNHp 방해 검정 IC50, 및 pERK 저해 IC50에 의한 GppNHp, GTP 또는 GDP 로딩된 KRAS G12C의 변형 퍼센트는 표 7에 나타낸다. GppNHp, GTP 또는 GDP 로딩된 KRAS G12C(화합물 94 또는 5μM 단백질을 사용하기 전; 화합물 95 또는 1μM 단백질을 사용한 후)의 15분(MALDI-TOF MS)에서의 변형 퍼센트의 경우: A: 변형 퍼센트≥70%; B: 50≤변형 퍼센트<70%; C: 10%≤변형 퍼센트<50%; D: 변형 퍼센트<10%. Raf1 RBD-KRAS G12C-GppNHp 방해 검정의 경우: A: IC50≤0.5μM; B: 0.5μM<IC50≤5μM; C: 5μM<IC50≤20μM; D: IC50>20μM. H358 세포 검정에서의 pERK 저해 경우: A: IC50≤0.1μM; B: 0.1μM<IC50≤1μM; C: IC50>1μM. 표에서의 공백은 표시된 검정에서 테스트되지 않았음을 나타낸다.
전술한 내용으로부터 특정 구현예가 예시되고 설명되었지만, 이에 대한 다양한 수정이 이루어질 수 있고 본 명세서에서 고려된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명이 명세서 내에 제공된 특정 예에 의해 제한되는 것은 의도되지 않는다. 본 발명은 전술한 명세서를 참조하여 설명되었지만, 본 명세서의 바람직한 실시형태의 설명 및 예시는 제한적인 의미로 해석되는 것을 의미하지 않는다. 또한, 본 발명의 모든 측면은 다양한 조건 및 변수에 따라 달라지는 본 명세서에 제시된 특정 묘사, 구성 또는 상대적 비율에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 실시형태의 형태 및 세부사항에 대한 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 그러한 수정, 변경 및 등가물도 포함해야 하는 것이 상정된다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구범위 및 그 등가물 범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 포괄되도록 의도된다.

Claims (200)

  1. 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 및 -OR8로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 그리고 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
    R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -CN, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    Rc는 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ra는 할로겐이고/이거나 Rb는 할로겐인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1은

    및 로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 -OR8이되, R8은 H 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1은 OH인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-2 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2는 사이클로프로필인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 상기 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 상기 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 1 내지 2개의 R10으로 치환되고, R10은 C1-6 알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐인, 화합물.
  25. 제22항 또는 제24항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 메틸인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 1 내지 2개의 R11로 치환되는 피페라진일 고리를 형성하고, R11은 C1-6 알킬인, 화합물.
  30. 제27항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 선택적으로 2개의 Rg기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 메틸인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 1 또는 2개의 Rg기는 메틸인, 화합물.
  35. 제30항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하는, 화합물.
  36. 제27항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 브리지된 피페라진일 고리를 형성하는, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 또는 를 형성하는, 화합물.
  38. 제27항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 융합된 고리계를 포함하는 4-8원 이환식 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 및 로부터 선택된 구조를 형성하되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 구조 를 형성하는, 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R5는 -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R5는 -CF3인, 화합물.
  50. 제46항에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬 이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R5는 -CH2CN인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -OR12로부터 선택되되, R12는 C1-6 알킬 및 H로부터 선택되는, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R5는 -OCH3인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R5는 퓨란일인, 화합물.
  56. 제54항에 있어서, R5는 페닐인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:

    여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:

    및
    이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:


    및 .
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R6은

    및 로부터 선택되는, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R7은 F인, 화합물.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OR12인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
  68. 제67항에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 이고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
    R5는 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고; 그리고
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:

    식 중:
    R1은 및 로부터 선택되고;
    R2는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    R4는 H이고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IA2에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:

    식 중:
    R1은 및 로부터 선택되고;
    R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 H이고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  73. 하기 화학식 IC에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
    R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 C1-6 알킬, 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, R8의 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  74. 제73항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  75. 제73항에 있어서, R2는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  77. 제73항에 있어서, R2는 3-6원 카보사이클로부터 선택되는, 화합물.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, R3은 -N(R12)(E)로 치환되는 C2 알킬인, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R3은 -N(H)(E)로 치환되는 C2 알킬이다.
  81. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 그리고 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
  82. 제81항에 있어서, R3은 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 포함하고, 그리고 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하는, 화합물.
  83. 제82항에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 상기 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는, 화합물.
  84. 제83항에 있어서, R3은 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이되, 상기 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘은 1개 이상의 E 및 1 내지 2개의 R10으로 치환되고, R10은 C1-6 알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  85. 제82항에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  86. 제85항에 있어서, R3은 및 로부터 선택되되, 각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 각각의 Rg는 H인, 화합물.
  88. 제86항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 할로겐인, 화합물.
  89. 제86항 또는 제87항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 비치환되거나 1개 이상의 R20.으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되는, 화합물.
  90. 제89항에 있어서, 적어도 1개의 Rg는 메틸인, 화합물.
  91. 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물.
  92. 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OR8로부터 선택되되, R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되고, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  93. 제92항에 있어서, R8은 헤테로사이클 또는 알킬헤테로사이클이되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 함유하고 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되는, 화합물.
  94. 제93항에 있어서, 상기 헤테로사이클 또는 상기 알킬헤테로사이클 중 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로사이클인, 화합물.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
  96. 제95항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되는, 화합물: 및 .
  97. 제95항에 있어서, R1은

    및 로부터 선택되는, 화합물.
  98. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 로부터 선택되되, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
  99. 제98항에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
  100. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 및 로부터 선택되되, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12, 및 H로부터 선택되고; 그리고 Rc는 C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는, 화합물.
  101. 제100항에 있어서, R1은

    및 로부터 선택되는, 화합물.
  102. 제101항에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
  103. 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되는, 화합물.
  104. 제103항에 있어서, R1은 및 로부터 선택되는, 화합물.
  105. 제73항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 화합물.
  106. 제73항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OCH3인, 화합물.
  107. 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 화합물.
  108. 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐인, 화합물.
  109. 제108항에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
  110. 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -CN인, 화합물.
  111. 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
  112. 제111항에 있어서, R5는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6알킬인, 화합물.
  113. 제112항에 있어서, R5는 -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
  114. 제113항에 있어서, R5는 -CF3인, 화합물.
  115. 제111항에 있어서, R5는 1개 이상의 R13으로 치환되는 C1-6알킬이되, 각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN 및 -N(R22)2로부터 선택되는, 화합물.
  116. 제115항에 있어서, R5는 -CH2CN인, 화합물.
  117. 제73항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 3-6원 헤테로사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
  118. 제117항에 있어서, R5는 3-6원 헤테로사이클 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
  119. 제118항에 있어서, R5는 퓨란일인, 화합물.
  120. 제117항에 있어서, R5는 페닐 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 카보사이클 또는 페닐은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되는, 화합물.
  121. 제120항에 있어서, R5는 페닐인, 화합물.
  122. 제73항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 할로겐인, 화합물.
  123. 제122항에 있어서, R7은 F인, 화합물.
  124. 제73항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
  125. 제73항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 인, 화합물.
  126. 제73항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
  127. 제73항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -CN인, 화합물.
  128. 제73항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 R15로 치환되는 9-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  129. 제73항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 하기 구조를 갖는, 화합물:

    여기서 X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고; Y는 O 및 S로부터 선택되고; R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R22)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고 R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  130. 제73항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:

    및
    이들 중 임의의 것은 1개 이상의 R15로 치환된다.
  131. 제73항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 하기로부터 선택되는, 화합물:

    및 .
  132. 제73항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, R6은

    및 로부터 선택되는, 화합물.
  133. 제73항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 E는 독립적으로 및 로부터 선택되는, 화합물.
  134. 제133항에 있어서, 각각의 E는 인, 화합물.
  135. 제134항에 있어서, 각각의 Rd 및 Re는 H인, 화합물.
  136. 제73항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 로부터 선택되되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되고, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 N인 단일 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
    R5는 H, 할로겐, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클 및 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, N(R12)2, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬 및 -OR12로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  137. 제73항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IC1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:

    식 중:
    R1은 -OR8이고;
    R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    R4는 H이고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  138. 제73항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 IC2에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:

    식 중:
    R1은 -OR8이고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  139. 제73항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IC3, IC4 또는 IC5에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:

    식 중:
    R1은 -OR8이고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되는, 화합물.
  140. 제73항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IC6에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)인, 화합물:

    식 중:
    R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  141. 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    A는 및 로부터 선택되되;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
    R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -CN, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  142. 하기 화학식 ID에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R3은 4-6원 헤테로사이클이되, 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 -CN, C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클 부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
    R7은 할로겐, -ORx, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  143. 제142항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 ID1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8이고;
    R4는 H이고;
    R5는 C2-6알킨일, C1-6알킬, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 -CN으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 그리고
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환된다.
  144. 하기 화학식 IE에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R6은 1개 이상의 R15로 치환된 이환식 헤테로아릴이고;
    R7은 -OH이고;
    R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, -OR12, -CN 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고; 각각의 E는 독립적으로 및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  145. 하기 화학식 IIA에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 및 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
    Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  146. 하기 화학식 IIA1에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 및 로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R3은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되는 4-6원 헤테로사이클이되, 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    R4는 H이고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
    Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  147. 하기 화학식 IIA2에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 및 로부터 선택되고;
    R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 H이고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R7은 할로겐, -ORX, -CN 및 H로부터 선택되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    각각의 RX는 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 카보사이클 및 H로부터 선택되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, C1-6알킬, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, -OR12 및 H로부터 선택되거나, 동일 원자에 연결된 Ra와 Rb는, 이들이 부착되는 원자와 함께, C3-6 카보사이클을 형성하고;
    Rc는 C1-6 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  148. 하기 화학식 IIB에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    A는
    및 로부터 선택되고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 H, -CN, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알킨일, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 C1-6알킬, H 및 E로부터 선택되되, 적어도 1개의 Rg는 E이고, 그리고 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 Rh는 독립적으로 C1-6알킬 및 H로부터 선택되고;
    Ri는 -N(R12)(E), E 및 -(C1-6알킬)E부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  149. 하기 화학식 IIC에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환된 4-8원 헤테로사이클을 형성하고;
    R4는 -ORY이되, RY는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5는 할로겐 및 H로부터 선택되고;
    R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  150. 하기 화학식 IID에 따른 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염):

    식 중:
    R1은 -OR8, , 질소 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클 및 H로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R16으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6 알킬 및 3-6원 카보사이클로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬 및 4-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬은 -N(R12)(E)로 치환되고, 상기 헤테로사이클은 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R10으로 치환되되, 선택적으로 2개의 R10기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    또는 R2와 R3은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 1개 이상의 E 및 0 내지 4개의 R11로 치환되는 4-8원 헤테로사이클을 형성하되, 선택적으로 2개의 R11기는, 이들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 3-6원 카보사이클을 형성하고;
    R4는 H, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R5는 -CN, C1-6알킬, -OR12, 3-6원 카보사이클, 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고, 그리고 임의의 카보사이클, 헤테로아릴, 페닐 또는 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R14로 치환되고;
    R7은 할로겐, -OR12, -CN 및 H로부터 선택되고;
    R8은 헤테로사이클 및 알킬헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 헤테로사이클은 4-8원을 포함하고 비치환되거나 1개 이상의 Ra 및/또는 Rb로 치환되고, 그리고 임의의 알킬헤테로사이클 중 알킬 모이어티는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R10은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬 또는 C2-6 알켄일은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R13은 독립적으로 -OR22, -CN, -N(R22)2 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(R12)2 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, -N(R12)2, C1-6알킬, -OR12 및 3-6원 헤테로사이클로부터 선택되되, 임의의 C1-6알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고 임의의 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R20으로 치환되고;
    각각의 R20은 독립적으로 -OH, -OC1-6알킬, -CN, -NH2, -NHC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 H로부터 선택되고;
    X는 N 및 C-CN으로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    R23은 -N(R12)2, -N(R12)C(O)(C1-6알킬), -OR12 및 C1-6알킬-N(R12)2로부터 선택되고;
    R24, R25 및 R26은 독립적으로 H, 할로겐, -OR12 및 C1-6알킬로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    R27은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클이되, 상기 헤테로사이클은 비치환되거나 1개 이상의 R28로 치환되고;
    각각의 R28은 독립적으로 C1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로겐, -OR12, C1-6알킬 및 H로부터 선택되되, 임의의 C1-6 알킬은 비치환되거나 1개 이상의 R13으로 치환되고;
    각각의 E는 독립적으로

    및 -CN으로부터 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 H로부터 선택되고; 그리고
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-6 알킬 및 H로부터 선택된다.
  151. 표 2에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  152. 표 3에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  153. 표 4에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  154. 표 5에 나타낸 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  156. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  157. 제156항에 있어서, 상기 의약은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
  158. 제156항 또는 제157항에 있어서, 상기 의약은 암의 에방 도는 치료에 유용한, 화합물.
  159. 제158항에 있어서, 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  160. 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  161. 제160항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 암인, 화합물.
  162. 제161항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  163. 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용되는, 화합물.
  164. 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염).
  165. 제164항에 있어서, 상기 의약은 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용한, 화합물.
  166. 제164항 또는 제165항에 있어서, 상기 의약은 암의 치료에 유용한, 화합물.
  167. 제166항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  168. 치료적 유효량의 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 대상체는 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS의 저해에 의해 개선되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖는, 방법.
  171. 제170항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 암으로 진단된 적이 있는, 방법.
  172. 제170항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 암에 대한 치료 요법을 받은 적인 있는, 방법.
  173. 제170항에 있어서, 상기 대상체는 이미 암으로부터 관해에 들어간 적이 있는, 방법.
  174. 제170항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  175. 제168항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 염은 추가의 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
  176. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용도.
  177. 제176항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  178. KRAS 단백질을 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 KRAS 단백질을 상기 화합물과 접촉시키는 것은 KRAS를 조절하는, 방법.
  180. 제178항 또는 179항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 G12C 돌연변이를 갖는, 방법.
  181. 제178항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 상태인, 방법.
  182. 제178항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 비활성(GDP-결합) 상태인, 방법.
  183. 제178항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 세포 내에 위치되는, 방법.
  184. 제183항에 있어서, 상기 세포는 대상체 내에 위치되는, 방법.
  185. 제184항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  186. 제184항 또는 제185항에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖는, 방법.
  187. 제186항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  188. G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질의 기능을 저해하는 방법으로서, 상기 KRAS 단백질을 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  189. 제188항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 활성(GTP-결합) 상태인, 방법.
  190. 제188항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 비활성(GDP-결합) 상태인, 방법.
  191. 제188항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRAS 단백질은 세포 내에 위치되는, 방법.
  192. 제191항에 있어서, 상기 세포는 대상체 내에 위치되는, 방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  194. 제192항 내지 제193에 있어서, 상기 대상체는 암을 갖는, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  196. 활성(GTP-결합) 상태와 비활성(GDP-결합) 상태 둘 다에서 G12C 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질을 저해할 수 있는 화합물.
  197. 제196항에 있어서, 상기 화합물은,
    (i) 생물학적 실시예 1의 검정(예를 들어, GppNHp, GTP 또는 GDP-로딩된 KRAS4b (아미노산 1-169) G12C/C118S에서의 Cys12의 공유 변형의 기질 보조 레이저 탈착 이온화-비행시간 질량 분석법(MALDI-TOF MS) 검정)에서 GppNHp-KRAS G12C, GTP-KRAS G12C 또는 GDP-KRAS G12C의 변형≥70%, 50%≤변형<70% 또는 10%≤변형<50%를 입증하고/하거나;
    (ii) 생물학적 실시예 2의 검정(예를 들어, Avi-KRAS G12C Q25A(아미노산 1-169) GppNHp/3xFLAG-PI3K CA(157-299), Avi-KRAS G12C(아미노산 1-169) GppNHp/RAF1 RBD-3xFLAG(52-151)의 단백질:단백질 상호작용(PPI) 균질 시간-분해 형광(HTRF) 분석)에서의 IC50≤0.5μM, 0.5μM<IC50≤5μM 또는 5μM<IC50≤20μM를 갖고/갖거나;
    (iii) 생물학적 실시예 3의 검정(예를 들어, 세포 기반 pERK)에서 IC50≤0.1μM; B: 0.1μM<IC50≤1μM; C: IC50>1μM을 갖는, 화합물.
  198. 제196항 또는 제197항에 있어서, 상기 화합물은 상기 KRAS 단백질 단백질에 비가역적으로 결합할 수 있는, 화합물.
  199. 제196항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 KRAS 단백질에 가역적으로 결합할 수 있는, 화합물.
  200. 제196항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 따른 화합물인, 화합물.
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