KR20230081726A - Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 - Google Patents

Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 Download PDF

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KR20230081726A
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ras
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membered
alkyl
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에단 알러
카를로스 에르네스토 스탈루트 에스피노사
데이비드 처치 몽고메리
엘사 퀸타나
데이비드 이. 와일즈
그레이스 제이. 리
나탈리야 토비스 쉬프린
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레볼루션 메디슨즈, 인크.
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Abstract

SHP2 돌연변이, 예를 들면, 활성화 SHP2 돌연변이를 갖는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. SHP2 돌연변이는 SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제에 내성을 야기시킬 수 있다. 본원에 방법은 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 단독으로 또는 추가의 치료적 제제와 조합으로 투여하는 단계를 제공한다.

Description

SHP2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 SOS1 억제제의 용도
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2020년 9월 3일 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/074,045에 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 이 전체가 제시된 것처럼 참조로 이에 편입된다. 본 출원은 2021년 1월 8일 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/135,023에 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 이 전체가 제시된 것처럼 참조로 이에 편입된다. 본 출원은 2021년 4월 9일 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/172,791에 우선권을 주장하고, 이의 개시내용은 이 전체가 제시된 것처럼 참조로 이에 편입된다.
개시내용의 분야
본 개시내용의 분야는 일반적으로 암 치료, 그리고 더욱 구체적으로 SHP2 돌연변이와 연관된 암의 치료에 관한 것이다.
개시내용의 배경
SHP2는 증식, 분화, 세포 주기 유지, 및 이동을 포함하는 여러 세포성 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 인코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 RAS-미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), JAK-STAT 경로, 및/또는 포스포이노시톨 3-키나제- AKT 경로를 통해서 신호전달에 관여된다.
SHP2는 2개 N-말단 Src 상동성 2 도메인 (N-SH2 및 C-SH2), 촉매적 도메인 (PTP), 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 2개 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 국재화 및 기능적 조절을 제어한다. 분자는 양쪽 N-SH2 및 PTP 도메인으로부터 잔기를 포함하는 결합 네트워크에 의해 안정화된 비활성, 자체-억제된 입체형태로 실재한다. 예를 들어, RTK를 통해서 작용하는 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 SHP2의 효소적 활성화를 초래하는 촉매적 부위의 노출로 이어진다.
PTPN11 유전자에서 그리고 후속적으로 SHP2에서 돌연변이는 몇몇 인간 발달 질환, 예컨대 누난 증후군 및 LEOPARD 증후군, 뿐만 아니라 인간 암, 예컨대 소아 골수단구성 백혈병, 소아 골 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수양 백혈병, 및 유방, 폐 및 결장의 암에서 식별되었다. 이들 돌연변이 중 일부는 SHP2의 자동-억제된 입체형태를 불안정화시키고 SHP2의 자동-활성화 또는 향상된 성장 인자-구동 활성화를 촉진시킨다.
알로스테릭 SHP2 억제제는 돌연변이체 SHP2가 활성화된 상태에 있는 때 임상적으로-관련한 SHP2 돌연변이체에 대해 감소된 효력을 보여주었다. 예를 들면, Padua 등, Nat Commun 9:4507 (2018); LaRochelle 등, Nat Commun 9:4508 (2018) 참조. 따라서, 돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 치료해야 할 필요성이 실재한다.
RAS 단백질 (KRAS, HRAS 및 NRAS)은 다양한 인간 암에서 필수적인 역할을 하고 그러므로 항암 요법에 적절한 표적이다. 돌연변이, 과발현 또는 업스트림 활성화를 활성화시킴으로써 Ras 단백질의 조절장애는 인간 종양에서 흔하며, RAS에서의 활성화 돌연변이는 인간 암의 대략적으로 30%에서 발견된다. RAS 단백질 중, KRAS는 가장 빈번하게 돌연변이되고 그러므로 암 요법에 중요한 표적이다. RAS는 GTP로 RAS를 로딩하는 GEF 단백질 (예를 들면, SOS1)과, GTP를 가수분해하여, 이에 의해 RAS를 비활성화시키는 GAP 단백질 (예를 들면, NF1) 사이 상호작용에 의해 촉진된 GDP-결합 "오프" 상태와 GTP-결합 "온" 상태 사이를 진동시킨다. 추가적으로, SHP2는 수용체 신호전달 기구와 회합하고 RTK 활성화시 활성이 되고, 그 다음 RAS 활성화를 촉진시킨다. RAS 단백질에서의 돌연변이는 "온" 상태에서 단백질을 고정시켜 제어되지 않는 세포 성장으로 이어지는 구성적으로 활성 신호전달 경로를 초래할 수 있다.
KRASG12C의 "오프" 형태의 혁신 공유 억제제는 전부는 아니지만 KRASG12C 돌연변이를 가진 암 환자에서 유망한 항-종양 활성을 입증하였다. 추가로, RAS 경로의 치료적 억제는, 종종 처음에는 효과적이지만, 이들 경로에서 자연스럽게 작동하는 음성 피드백 기계의 완화를 통해, 예를 들면, 경로의 재활성화를 포함하는 다수의 기전을 통해 RAS 경로 신호전달의 과-활성화로 이어질 수 있기 때문에 궁극적으로 비효과적인 것으로 증명할 수 있다. 예를 들어, 다양한 암에서, MEK 억제는 RTK 활성화의 MEK / ERK-매개 피드백 억제의 이의 완화로 인해 증가된 ErbB 신호전달을 초래한다. 결과적으로, 이러한 억제제에 처음에는 민감하였던 세포는 저항성이 될 수 있다. 그래서, 내성 기전의 활성화 유도 없이 RAS 경로 신호전달을 효과적으로 억제시키는 방법에 대한 필요성이 실재한다.
간단한 개요
일부 양태에서, 본 개시내용은 SHP2 돌연변이를 갖는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 단독으로 또는 추가의 치료적 제제와 조합으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, SHP2 돌연변이는 SHP2의 활성화된 형태를 유도한다.
일부 양태에서, 대상체는 SHP2 억제제를 이용한 사전 치료후 SHP2 돌연변이를 발현시켰다. 일부 양태에서, 대상체는 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 사전 치료후 SHP2 돌연변이를 발현시켰다.
일부 양태에서, 본 방법은 대상체에게 RAS(ON) 억제제, RAS(OFF) 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료적으로 유효량의 RAS 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 RAS-MAPK 경로의 도해이다. SHP2는 SOS1을 활성화시키고, 이는 차례로 RAS를 활성화시켜, 세포 성장 및 생존을 구동시키는 신호전달로 이어진다.
도 2a는 SHP2 알로스테릭 억제제, RMC-4550으로 억제에 대한 민감도를 감소시키는, SHP2에서의 활성화 돌연변이를 묘사하는 그래프이다. 그래프에서 도시된 대로, 세포성 민감도는 SHP2 활성화 돌연변이의 에너지 크기 (ΔGop)와 상관관계가 있다. 더 낮은 ΔGop는 더 강한 활성화를 나타낸다. 도 2b는 활성화 돌연변이를 가진 SHP2 단백질을 억제시키기에 충분한 RMC-4550의 IC50 농도를 도시하는 표이다. 표에서 나타난 대로, 강한 활성화 돌연변이, 예컨대 G503V는 반응을 달성하기 위해 고 농도의 알로스테릭 SHP2 억제제를 필요로 한다. 이들 데이터는 실시예 1에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 3a 및 3b는 SOS1 억제제가 SHP2 E76K 돌연변이체를 운반하는 동질유전자적 HEK-293 세포주에서 민감도를 유지함을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 1에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 4a 내지 4h는 활성화 돌연변이가 알로스테릭 SHP2 억제에 대한 내성을 유도하지만 동질유전자적 LN229 세포주에서 SOS1 억제제에 대한 민감도를 유지함을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 1에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 5a 내지 5d는 활성화 돌연변이 G503V가 알로스테릭 SHP2 억제에 대한 내성을 유도하지만, a) pERK Alphalisa® 검정 (도 5a 내지 5d 그래프), 및 b) CellTiter-Glo® 생존력 검정 (연관된 표)에 의해 동계 마우스 세포주 KLN205 (편평 세포 암종) 및 PAN02 (췌장암)에서 SOS1 억제제에 대한 민감도를 유지함을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 2에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 6은 SOS1 억제제가 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 KLN205 (편평 세포 암종)내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 2에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 7은 SOS1 억제제가 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 PAN02내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 2에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 8a 내지 8d는 다양한 SHP2 돌연변이성 변이체를 가진 LN229 세포가 부분적 억제의 깊이를 가진 비-표적화 대조군에서 억제에 민감한 것으로 확인되었고, SOS1의 녹다운으로 BI-3406에 의한 억제로부터 구출되었고, SOS2의 녹다운에 의해 감작되어 전체 억제의 깊이를 복구하였음을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 3에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 9는 SHP2 돌연변이체가 SOS1 녹다운후 기저 pERK에서 유의미한 감소를 입증하였고, pERK 감소의 수준이 활성화된 SHP2 변이체의 생화학적 효력과 상관관계가 있음을 도시하는 그래프이다.
도 10은 [RMC-4550] 및 [SIRPA1]의 함수로서 DiFMUP에 관한 SHP2의 측정된 비활성을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 3에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 11은 야생형 SHP2에 대하여 실시예 4에서 나타난 방정식에 도 10으로부터 데이터의 맞춤화를 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 4에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 12는 돌연변이체 SHP2 A72S에 대하여 실시예 4에서 나타난 방정식에 도 10으로부터 데이터의 맞춤화를 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 4에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 13은 돌연변이체 SHP2 E69K에 대하여 실시예 4에서 나타난 방정식에 도 10으로부터 데이터의 맞춤화를 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 4에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 14는 돌연변이체 SHP2 G503V에 대하여 실시예 4에서 나타난 방정식에 도 10으로부터 데이터의 맞춤화를 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 4에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 15는 SOS1 억제제가 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 PAN02내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 5에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 16은 SOS1 억제제가 면역저하된 마우스의 동계 마우스 세포주 LN229 CDX내 활성화 SHP2 돌연변이 A72S의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 5에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 17a 및 17b는 양쪽 SHP2 및 KRAS 돌연변이를 갖는 세포주에서 SOS1 억제제 화합물 SOS1-(B) 및 RAS 억제제 화합물 RAS-(E)의 부가적 효과를 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 6에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 18은 Pan02 세포에서 관찰된 SOS1 억제제 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) 및 RASMULTI(ON) 억제제 화합물 RAS-(D)의 시험관내 조합 효과를 도시하는 로웨(Loewe) 3D 반응 표면 플롯이다. 플롯 상에서 임의의 지점에 시너지 점수 > 5는 2개 화합물 사이 양성 상호작용을 나타낸다. 이들 데이터는 실시예 7에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 19는 KLN205 세포 (편평 세포 암종)에서 관찰된 SOS1 억제제 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) 및 RASMULTI(ON) 억제제 화합물 RAS-(D)의 시험관내 조합 효과를 도시하는 로웨 3D 반응 표면 플롯이다. 플롯 상에서 임의의 지점에 시너지 점수 > 5는 2개 화합물 사이 양성 상호작용을 나타낸다. 이들 데이터는 실시예 7에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 20a는 SHP2 알로스테릭 억제제 (RMC-4550)로 억제에 대한 민감도를 감소시키지만, SOS1 억제제 (화합물 SOS1-(A))에 대한 민감도를 유지시키는, SHP2에서의 활성화 돌연변이를 묘사하는 그래프이다. 더 낮은 ΔGop는 더 강한 활성화를 나타내고, SHP2 억제에 대한 세포성 민감도는 SHP2 활성화 돌연변이의 에너지 크기 (ΔGop)와 상관관계가 있다. 대조적으로, SOS1 억제에 대한 세포성 민감도는 테스트된 모든 SHP2 돌연변이에 걸쳐 유지된다. 도 20b는 상이한 SHP2 돌연변이를 가진 세포에서 RMC-4550 및 화합물 SOS1-(A)의 IC50 농도를 나타내는 표이다. 표에서 나타난 대로, 강한 활성화 돌연변이, 예컨대 E76K는 반응을 달성하기 위해 고 농도의 알로스테릭 SHP2 억제제를 필요로 하지만, 상대적으로 낮은 농도의 SOS1 억제제는 테스트된 모든 SHP2 돌연변이에 걸쳐 반응을 달성하는데 필요하다. 이들 데이터는 실시예 1에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 21은 SOS1 억제제가 면역저하된 마우스의 동계 마우스 세포주 LN229.E76K내 활성화 SHP2 돌연변이 E76K의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 8에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 22는 SOS1 억제제가 단독으로 및 조합으로 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 PAN02내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 9에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 23은 SOS1 억제제가 단독으로 및 조합으로 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 PAN02내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 10에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 24는 SOS1 억제제가 단독으로 및 조합으로 면역저하된 마우스의 동계 마우스 세포주 LN229.E76K내 활성화 SHP2 돌연변이 E76K의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 11에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 25는 SOS1 억제제가 단독으로 및 조합으로 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 PAN02내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프이다. 이들 데이터는 실시예 12에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
도 26a, 26b, 26c, 26d, 26e, 및 26f는 SOS1 억제제가 단독으로 및 조합으로 면역적격 마우스의 동계 마우스 세포주 PAN02내 활성화 SHP2 돌연변이 G503V의 맥락에서 생체내 종양 성장 억제를 구동시킴을 도시하는 그래프 및 표이다. 이들 데이터는 실시예 13에 개시된 방법에 따라 수득되었다.
개시내용의 상세한 설명
본 개시내용의 상세는 아래에 동반하는 설명에서 제시된다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질은 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 속성, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수형은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형을 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그들 전체가 참조로 본원에 편입된다.
용어
관사 "한" 및 "하나"는 본 개시내용에서 관사의 문법적 객체의 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하는데 사용된다. 예로써, "한 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 본 개시내용에서 달리 지시되지 않는 한 어느 한쪽 "및" 또는 "또는"을 의미하는데 사용된다. 용어 "또는"의 사용은, 본 개시내용이 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하여도, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 값이 값을 결정하는데 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 오류의 표준 편차를 포함한다는 것을 나타내는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 달리 언급되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 (예를 들면, 그러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우) 언급된 값의 어느 한쪽 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하 내에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 의해 고려된다. 대표적 "약학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들면, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로미드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로리드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로리드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로미드, 하이드로클로리드, 하이드록시나프토에이트, 요오디드, 세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로미드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 및 발레레이트 염을 포함한다.
"치료적으로 유효량"은 화합물과 관련하여 사용된 때 본원에 기재된 경우에 대상체에서 질환을 치료하기 또는 예방하기에 효과적인 양이다.
본 개시내용은 또한 유효량의 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 용어 "담체"는 본 개시내용에 사용된 경우에, 부형제 및 희석제를 포괄하고 대상체의 하나의 기관, 또는 신체 일부에서 또 다른 기관, 또는 신체 일부로 약학적 제제를 운반하거나 수송하는 것과 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체에 관하여 용어 "치료하기"는 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상의 개선하기를 지칭한다. 치료하기는 장애 치유하기, 개선하기, 또는 적어도 부분적으로 호전시키기를 포함한다.
대상체에 관하여 용어 "예방하다" 또는 "예방하기"는 질환 또는 장애가 대상체를 괴롭히지 않음을 지칭한다. 예방하기는 예방성 치료를 포함한다. 가령, 예방하기는 대상체가 질환에 걸리기 전에 본원에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있고 투여는 대상체가 질환에 걸리지 않게 할 것이다.
용어 "억제시키기" 및 "감소시키기", 또는 이들 용어의 임의의 이형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 정상과 비교하여 약, 고작 약, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 이상의 축소, 또는 그안에 유도가능한 임의의 범위의 활성 (예를 들면, SOS1:Ras-계열 단백질 억제 활성)의 감소가 있을 수 있다.
용어 "장애"는, 달리 지시되지 않는 한, 용어 질환, 병태, 또는 병을 본 개시내용에서 의미하는데 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "투여하다", "투여하기", 또는 "투여"는 본 개시내용에 사용된 경우에, 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 직접적으로 투여하기, 또는 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하기 어느 한쪽을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 랫트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 챔팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은, 본원에 사용된 경우에, 특정한 분자, 예를 들어 야생형에 대하여 테스트될 수 있는 대상체, 예를 들면, 인간 대상체 또는 환자로부터 수득된 샘플을 지칭한다. 샘플은, 비제한적으로, 생검, 조직, 세포, 협측 면봉 샘플, 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 타액, 뇌척수액, 눈물, 흉수 및 기타 등등을 포함하는 체액을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "억제제"는 생체분자, (예를 들면, 단백질, 핵산)가 반응 완료하기 또는 시작하기를 방지하는 화합물이다. 억제제는, 예를 들어 경쟁적, 미경쟁적, 또는 비-경쟁적 수단에 의해 반응을 억제시킬 수 있다. 이의 결합 기전에 관하여, 억제제는 비가역적 억제제 또는 가역적 억제제일 수 있다. 예시적 억제제는, 비제한적으로, 핵산, DNA, RNA, shRNA, siRNA, 단백질, 단백질 모방체, 펩티드, 펩티드모방체, 항체, 작은 분자, 화학물질, 효소, 수용체, 또는 다른 단백질의 결합 부위를 모방하는, 예를 들면, 신호 전달에 관여되는 유사체, 치료적 제제, 약학적 조성물, 약물, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제는 작은 분자, 예를 들면, 저분자량 유기 화합물, 예를 들면, 1200 달톤 (Da) 미만의 분자량 (MW)을 갖는 유기 화합물이다. 일부 구현예에서, MW는 1100 Da 미만이다. 일부 구현예에서, MW는 1000 Da 미만이다. 일부 구현예에서, MW는 900 Da 미만이다. 일부 구현예에서, 작은 분자의 MW의 범위는 800 Da 내지 1200 Da이다. 작은 분자 억제제는 환식 및 비환식 화합물을 포함한다. 작은 분자 억제제는 천연물, 유도체, 및 이들의 유사체를 포함한다. 작은 분자 억제제는, 예를 들면, 표적 단백질의 아미노산 측쇄로 공유 가교를 형성할 수 있는 공유 가교 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 억제제는, 비제한적으로, 세포에서 기능적 단백질의 양을 감소시키는 siRNA를 포함하는 핵산 분자일 수 있다. 따라서, 특정한 단백질, 예를 들면, SHP2 또는 SOS1을 "억제시킬 수 있다"고 말하는 화합물은 임의의 이러한 억제제를 포함한다.
용어 "돌연변이"는 본원에 사용된 경우에 변경된 핵산 또는 폴리펩티드를 초래하는 핵산 및/또는 폴리펩티드의 임의의 변형을 나타낸다. 용어 "돌연변이"는, 유전자의 단백질-인코딩 영역 내에서 발생하는 변경 뿐만 아니라 단백질-인코딩 서열, 예컨대, 비제한적으로, 조절 또는 프로모터 서열의 외부 영역에서 변경, 뿐만 아니라 증폭 및/또는 염색체 파괴 또는 전좌를 포함하는, 점 돌연변이, 폴리뉴클레오티드에서 단일 또는 여러 잔기의 결실, 또는 폴리뉴클레오티드에서 단일 또는 여러 잔기의 삽입을, 예를 들어, 포함할 수 있다.
용어 "SHP2"는 "Src 상동성 2 도메인-함유 단백질 티로신 포스파타제 2"를 의미하고 SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 또는 PTPN11로서 또한 알려진다. SHP2는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함하는 여러 세포성 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 인코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 RAS-미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), JAK-STAT 및/또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통해서 신호전달에 관여된다. SHP2는 2개 N-말단 Src 상동성 2 도메인 (N-SH2 및 C-SH2), 촉매적 도메인 (PTP), 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 2개 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 국재화 및 기능적 조절을 제어한다. 분자는 양쪽 N-SH2 및 PTP 도메인으로부터 잔기를 포함하는 결합 네트워크에 의해 안정화된 비활성, 자체-억제된 입체형태로 실재한다. RTK를 통해서 작용하는, 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 SHP2의 효소적 활성화를 초래하는 촉매적 부위의 노출로 이어진다.
용어 "알로스테릭 SHP2 억제제"는 효소의 활성 부위 이외 부위에서 SHP2에 결합하기를 통해서 SHP2를 억제시킬 수 있는 제제 (예를 들면, (예를 들면, 750 Da 미만) 작은-분자 화합물)를 의미한다.
용어 "억제제-저항성 돌연변이"는 SHP2 돌연변이와 관련하여 사용된 때, SHP2 폴리펩티드를 SHP2 억제제에 대한 억제에 불응성 또는 저항성으로 만드는 SHP2 돌연변이를 의미한다. 그래서, 일부 구현예에서, SHP2 폴리펩티드에서 억제제-저항성 돌연변이는 억제제가 억제제-저항성 돌연변이의 부재 하에서만 상이한 유사 SHP2 폴리펩티드에 관해 갖는 효과와 비교된 경우에 SHP2 억제제가 SHP2 폴리펩티드에 관해 갖는 억제성 효과를 축소시킨다. 이러한 활성은 당업계에 알려지거나 본원에 개시된 임의의 적합한 활성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2 폴리펩티드에서 억제제-저항성 돌연변이는 SHP2 억제제가 SHP2 폴리펩티드의 활성에 관해 갖는 모든 검출가능한 억제성 효과를 폐지하고, 여기서 억제제는 억제제-저항성 돌연변이의 부재 하에서만 상이한 유사 SHP2 폴리펩티드에 관해 검출가능한 억제성 효능을 갖는다. 이러한 억제제-저항성 돌연변이는, 제한 없이, SHP2의 자동-억제된 입체형태를 불안정화시키는 돌연변이를 포함한다. 억제제-저항성 돌연변이는 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "활성화 SHP2 돌연변이" 또는 "SHP2의 활성화된 돌연변이" 또는 유사한 것은, 돌연변이의 개방의 자유 에너지 (ΔGop)에 의해 측정된 경우에, SHP2의 자동-억제된 입체형태를 불안정화시키는 SHP2의 돌연변이를 지칭한다. 야생형 SHP2는 2.8 kcal/mol의 ΔGop를 갖는다. 돌연변이체 SHP2에서 2.8 미만 ΔGop의 값은 활성화를 나타내고, 더 낮은 값은 더 강한 활성화를 나타낸다. 약한 활성화 SHP2 돌연변이체는 야생형 SHP2 아래 1.5 kcal/mol 이하 ΔGop를 가진 것으로서 정의된다. 중간정도 활성화 SHP2 돌연변이체는 야생형 아래 1.5 kcal/mol 내지 2.24 kcal/mol ΔGop를 갖고, 강한 활성화 SHP2 돌연변이는 야생형 아래 2.24 kcal/mol 초과 ΔGop를 갖는다. ΔGop를 측정하는 방법은 실시예 4에 제공된다.
용어 "알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이"는 SHP2 돌연변이와 관련하여 사용된 때, SHP2 폴리펩티드를 SHP2 알로스테릭 억제제를 이용한 억제에 불응성 또는 저항성으로 만드는 SHP2 돌연변이를 의미한다. 그래서, 일부 구현예에서, SHP2 폴리펩티드에서 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이는 억제제가 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이의 부재 하에서만 상이한 유사 SHP2 폴리펩티드에 관해 갖는 효과와 비교된 경우에 SHP2 알로스테릭 억제제가 SHP2 폴리펩티드에 관해 갖는 억제성 효과를 축소시킨다. 이러한 활성은 당업계에서 알려지거나 본원에 개시된 임의의 적합한 활성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2 폴리펩티드에서 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이는 SHP2 알로스테릭 억제제가 SHP2 폴리펩티드의 활성에 관해 갖는 모든 검출가능한 억제성 효과를 폐지하고, 여기서 억제제는 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이의 부재 하에서만 상이한 유사 SHP2 폴리펩티드에 관해 검출가능한 억제성 효능을 갖는다. 이러한 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이는, 제한 없이, SHP2의 자동-억제된 입체형태를 불안정화시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이는 본원에 기재된 돌연변이인 SHP2 돌연변이이다.
용어 "SOS" (예를 들면, "SOS 돌연변이")는 RAS의 GTP 로딩 및 신호전달을 촉진시키기 위해 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화되는 RAS 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 단백질을 포함하도록 당업계에서 알려지는 SOS 유전자를 지칭한다. 용어 SOS는 GTP에 의한 Ras-결합 GDP의 교환을 촉진시키는 모든 SOS 동족체를 포함한다. 특정한 구현예에서, SOS는 "세븐리스의 자손(son of sevenless) 동족체 1" ("SOS1")를 구체적으로 지칭한다. SOS1은 RAS-계열 단백질내 돌연변이 이외 기전을 통해 암에서 RAS-계열 단백질 신호전달의 활성화에 결정적으로 관여된다. SOS1은 어댑터 단백질 Grb2와 상호작용하고 생성된 SOS1/Grb2 복합체는 활성화된/인산화된 수용체 티로신 키나제 (예를 들면, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1 R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL)에 결합한다 (Pierre 등, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56). SOS1은 다른 인산화된 세포 표면 수용체 예컨대 T 세포 수용체 (TCR), B 세포 수용체 (BCR) 및 단핵구 콜로니-자극 인자 수용체에 또한 모집된다 (Salojin 등, J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75). RAS-계열 단백질에 근접한, 원형질 막에 대한 SOS1의 이 국재화는 SOS1이 RAS-계열 단백질 활성화를 촉진시킬 수 있다. RAS-계열 단백질의 SOS1-활성화는 만성 골수성 백혈병에서 흔히 발견된 BCR-ABL 종양단백질과 SOS1/Grb2의 상호작용에 의해 또한 매개될 수 있다 (Kardinal 등, 2001, Blood, 98:1773-81; Sini 등, Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74). SOS1은 또한 GTPase RAC1 (Ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1)의 활성화를 위한 GEF이다 (Innocenti 등, J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36). RAS-계열 단백질 같은 RAC1은 다양한 인간 암 및 기타 질환의 발병에 연루된다 (Bid 등, Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34). 포유류 세포에서 SOS1의 동족체인, 세븐리스의 자식 2 (SOS2)는 RAS-계열 단백질의 활성화를 위한 GEF로서 또한 작용한다 (Pierre 등, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56; Buday 등, Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87). 마우스 녹아웃 모델로부터 게시된 데이터는 성체 마우스에서 항상성내 SOS1 및 SOS2에 대하여 중복 역할을 시사한다. 마우스에서 SOS1의 생식계열 녹아웃이 배아 임신 중기 동안 치사율을 야기하는 반면 (Qian 등, EMBO J., 2000, 19(4):642-54), 전신 조건부 SOS1 녹아웃 성체 마우스는 생존가능하다 (Baltanas 등, Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). SOS2 유전자 표적화는 마우스에서 임의의 명백한 표현형을 초래하지 않았다 (Esteban 등, Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3). 대조적으로, 이중 SOS1 및 SOS2 녹아웃은 성체 마우스에서 신속한 치사율로 이어진다 (Baltanas 등, Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). 이들 게시된 데이터는 개별 SOS 아이소폼의 선택적 표적화 (예를 들면, 선택적 SOS1 표적화)가 SOS1/RAS-계열 단백질 구동된 암 (또는 기타 SOS1/RAS-계열 단백질 병리)과 정상 세포 및 조직 사이 치료적 지수를 달성하기 위해 적절히 허용될 수 있음을 시사한다. RAS-계열 단백질에 대한 SOS1의 촉매적 부위의 결합의 선택적 약리학적 억제는 GTP-결합 형태에 대한 RAS-계열 단백질의 SOS1-매개 활성화를 방지할 것으로 예상된다. 이러한 SOS1 억제제 화합물은 RAS-계열 단백질의 다운스트림 세포에서 신호전달 (예를 들면, ERK 인산화)을 후속적으로 억제시킬 것으로 예상된다. RAS-계열 단백질에 관한 의존과 연관된 암 세포 (예를 들면, KRAS 돌연변이체 암 세포주)에서, SOS1 억제제 화합물은 항-암 효능 (예를 들면, 증식, 생존, 전이, 등의 억제)을 전달할 것으로 예상된다. SOS1:RAS-계열 단백질 결합의 억제 (나노몰 수준 IC50 값) 및 세포에서의 ERK 인산화 (나노몰 수준 IC50 값)에 대한 높은 효력은 SOS1 억제제 화합물에 대하여 바람직한 특징이다. 게다가, SOS1 억제제 화합물의 바람직한 특징은 SOS2보다 SOS1의 선택적 억제일 것이다. 이 결론은, 위에 기재된 대로, SOS1 녹아웃 마우스의 생존가능한 표현형 및 SOS1/SOS2 이중 녹아웃 마우스의 치사율에 기반된다.
본원에 사용된 경우에, "SOS1 억제제"는 SOS1을 억제시킬 수 있는 임의의 제제, (예를 들면, (예를 들면, 750 Da 미만) 작은 분자)를 지칭한다. SOS1 억제제는 선택적 SOS1 억제제 그리고 다른 단백질을 또한 억제시키는 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SOS1 억제제는, SOS2에 비해 SOS1의 억제에 대하여 10-배 미만의 선택도 비율로, SOS2를 또한 억제시킬 수 있다. 일부 구현예에서, SOS1 억제제는, SOS2에 비해 SOS1의 억제에 대하여 적어도 약 10-배 더 큰, 예컨대 적어도 약 30-배 더 큰 선택도 비율로, SOS1을 선택적으로 억제시킬 것이다.
용어 "RAS 경로" 및 "RAS/MAPK 경로"는 RAS (및 이의 다양한 아이소폼 및 알레오타입)의 활성화가 세포의 증식, 활성화, 분화, 동원, 및 기타 기능적 특성을 결정하는 다양한 세포성 효과기 이벤트를 구동시키는 중심 이벤트인 다양한 세포 표면 성장 인자 수용체의 다운스트림 신호 전달 캐스케이드를 지칭하기 위해 본원에 상호교환적으로 사용된다. SHP2는 성장 인자 수용체에서 RAS 활성화/불활성화 주기로 양성 신호를 전하고, 이는 GTP의 GDP로의 전환에 의해 신호의 종료를 촉진시키는 기능적으로 활성 GTP-결합 RAS 뿐만 아니라 GTP-가속화 단백질 (GAP, 예컨대 NF1)을 생산하기 위해 GTP를 RAS 상에 로딩하는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF, 예컨대 SOS1)에 의해 조절된다. 이 주기에 의해 생산된 GTP-결합 RAS는 RAF 및 MAP 키나제를 포함하는 일련의 세린/트레오닌 키나제에 필수 양성 신호를 전하고, 이로부터 추가의 신호를 다양한 세포성 효과기 기능에 발산한다.
용어 "RAS 억제제" 및 "[a] RAS의 억제제"는 RAS 단백질을 표적하는 임의의 억제제를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 다양한 구현예에서, 이들 용어는 RAS(OFF) 및 RAS(ON) 억제제 예컨대, 예를 들면, KRAS(OFF) 및 KRAS(ON) 억제제를 포함한다. RAS 억제제는 MRTX1133, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체일 수 있다. 용어 "RAS(OFF) 억제제"는 이의 GDP-결합 "OFF" 위치에서 RAS 단백질에 결합하는 임의의 억제제를 지칭한다. 용어 "RAS(ON) 억제제"는 이의 GTP-결합 "ON" 위치에서 RAS 단백질에 결합하는 임의의 억제제를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "RAS(ON) 억제제"는 RAS의 GTP-결합, 활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 억제시키는 (예를 들면, RAS의 GDP-결합, 비활성 상태보다 선택적) 억제제를 지칭한다. RAS의 GTP-결합, 활성 상태의 억제는, 예를 들어, RAS의 GTP-결합, 활성 상태로부터 종양원성 신호전달의 억제를 포함한다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS의 GTP-결합, 활성 상태에 선택적으로 결합하고 이를 억제시키는 억제제이다. 특정 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GTP-결합, 활성 상태보다 더 낮은 친화성 또는 억제 상수로) RAS의 GDP-결합, 비활성 상태에 또한 결합할 수 있거나 이를 억제시킬 수 있다. 용어 "KRAS(ON) 억제제"는 이의 GTP-결합 "ON" 위치에서 KRAS에 결합하는 임의의 억제제를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "RAS(OFF) 억제제"는 RAS의 GDP-결합, 비활성 상태를 표적하는, 즉, 이에 선택적으로 결합하거나 억제시키는 (예를 들면, RAS의 GTP-결합, 활성 상태보다 선택적) 억제제를 지칭한다. RAS의 GDP-결합, 비활성 상태의 억제는, 예를 들어, GDP의 GTP로의 교환을 억제시킴으로써 비활성 상태를 격리시켜, 이에 의해 RAS가 활성 입체형태 채택함을 억제시킴을 포함한다. 특정 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 (예를 들면, RAS의 GDP-결합, 비활성 상태보다 더 낮은 친화성 또는 억제 상수로) RAS의 GTP-결합, 활성 상태에 또한 결합할 수 있거나 이를 억제시킬 수 있다.
용어 "KRAS(OFF) 억제제"는 이의 GDP-결합 "OFF" 위치에서 KRAS에 결합하는 임의의 억제제를 지칭한다. 용어 KRAS(OFF) 억제제 지칭은 AMG 510 및 MRTX849, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 KRAS(OFF) 억제제 지칭은 하기 특허 출원들 중 어느 하나에 개시된 임의의 이러한 KRAS(OFF) 억제제: WO 2020118066, WO 2020113071, WO 2020106647, WO 2020106640, WO 2020102730, WO 2020101736, WO 2020097537, WO 2020086739, WO 2020018282, WO 2020050890, WO 2020047192, WO 2020035031, WO 2020033413, WO 2020028706, WO 2019241157, WO 2019234405, WO 2019232419, WO 2019227040, WO 2019217933, WO 2019217691, WO 2019217307, WO 2019215203, WO 2019213526, WO 2019213516, WO 2019204442, WO 2019204449, WO 2019204505, WO 2019155399, WO 2019150305, WO 2019137985, WO 2019110751, WO 2019099524, WO 2019055540, WO 2019051291, WO 2018237084, WO 2018218070, WO 2018217651, WO 2018218071, WO 2018218069, WO 2018212774, WO 2018206539, WO 2018195439, WO 2018143315, WO 2018140600, WO 2018140599, WO 2018140598, WO 2018140514, WO 2018140513, WO 2018140512, WO 2018119183, WO 2018112420, WO 2018068017, WO 2018064510, WO 2018011351, WO 2018005678, WO 2017201161, WO 20171937370, WO 2017172979, WO 2017112777, WO 2017106520, WO 2017096045, WO 2017100546, WO 2017087528, WO 2017079864, WO 2017058807, WO 2017058805, WO 2017058728, WO 2017058902, WO 2017058792, WO 2017058768, WO 2017058915, WO 2017015562, WO 2016179558, WO 2016176338, WO 2016168540, WO 2016164675, WO 2016100546, WO 2016049568, WO 2016049524, WO 2015054572, WO 2014152588, WO 2014143659 및 WO 2013155223, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체를 포함하고, 이들의 각각은 이 전체가 참조로 본원에 편입된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "RAS(ON)MULTI 억제제"는 하기 위치: 12, 13, 59, 61, 또는 146 중 하나에 미스센스 돌연변이를 가진 적어도 3개 RAS 변이체의 RAS(ON) 억제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, RAS(ON)MULTI 억제제는 하기 위치: 12, 13, 및 61 중 하나에 미스센스 돌연변이를 가진 적어도 3개 RAS 변이체의 RAS(ON) 억제제를 지칭한다.
RAS(OFF) 억제제에 관한 본원에 임의의 구현예에서, 이러한 RAS(OFF) 억제제는 이 전체가 참조로 본원에 편입되는 하기 특허 공보: WO 2021041671에 개시된 RAS 억제제에 의해 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 치환된 RAS 억제제는 MRTX1133, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
예시적 RAS(OFF) 억제제는 하기를, 제한 없이 포함한다:
AMG 510:
Figure pct00001
MRTX849:
Figure pct00002
MRTX1257:
Figure pct00003
ARS-853:
Figure pct00004
및
ARS-1620:
Figure pct00005
, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체.
세포의 "아형" (예를 들면, KRASG12C 아형, KRASG12S 아형, KRASG12D 아형, KRASG12V 아형) 지칭은 세포가 표시된 유형의 단백질에서 변화를 인코딩하는 유전자 돌연변이를 함유함을 의미한다. 예를 들어, "KRASG12C 아형"으로서 분류된 세포는 위치 12 (G12C)에 글리신의 시스테인으로의 아미노산 치환을 인코딩하는 적어도 하나 KRAS 대립유전자를 함유하고; 유사하게, 특정한 아형 (예를 들면, KRASG12D, KRASG12S 및 KRASG12V 아형)의 다른 세포는 표시된 돌연변이 (예를 들면, KRASG12D 돌연변이, KRASG12S 돌연변이 또는 KRASG12V 돌연변이, 각각)를 가진 적어도 하나 대립유전자를 함유한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 지칭된 모든 아미노산 위치 치환 (예컨대, 예를 들면, KRASG12C의 "G12C")은 지칭된 단백질의 인간 버전에서 치환에 상응한다, 즉, KRASG12C는 인간 KRAS의 위치 12에서 G→C 치환을 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, "RAS병"은 RAS 경로의 부분인 유전자에서 변화에 의해 야기된 유전적 병태의 한 그룹이다. 예를 들면, Rauen, Ann Rev Genomics Human Genetics, 14:355 (2013) 참조. 비-제한 예는 신경섬유종증 제1 형 (NF1), 누난 증후군 (NS), 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군 (NSML), 모세관 기형-동정맥 기형 증후군 (CM-AVM), 코스텔로 증후군 (CS), 심장-안면-피부 증후군 (CFC), 레지우스 증후군, 및 유전성 치은 섬유종증을 포함한다.
용어 "단일요법"은 임의로 약학적 조성물로서 단일 치료적 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 지칭한다. 예를 들어, 단일요법은 치료적 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 치료적 제제는 유효량으로 투여될 수 있다. 치료적 제제는 치료적으로 유효량으로 투여될 수 있다.
용어 "조합 요법"은 대상체에게 적어도 2개 치료적 제제를, 임의로 하나 이상의 약학적 조성물로서 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 지칭한다. 예를 들어, 조합 요법은 적어도 2개 치료적 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하는 단일 약학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 조합 요법은 하나 이상의 치료적 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 각각 포함하는 둘 이상의 약학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 치료적 제제 중 적어도 하나는 SOS1 억제제이다. 다양한 구현예에서, 치료적 제제 중 적어도 하나는 RAS 억제제이다. 2개 제제는 (단일 또는 별도 조성물로서) 동시에 또는 (별도 조성물로서) 순차적으로 임의로 투여될 수 있다. 치료적 제제는 유효량으로 투여될 수 있다. 치료적 제제는 치료적으로 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 제제의 하나 이상의 유효량은, 예를 들면, 둘 이상의 치료법 조합하기의 부가적 또는 시너지성 효과로 인해 단일요법으로서 사용된 때 동일한 치료적 제제의 치료적 양보다 조합 요법으로 사용된 때 더 낮을 수 있다.
치료 방법
RAS/MAPK 신호전달 경로의 붕괴는 많은 유형의 암에서 비정상 성장 및 증식의 일반적인 동인이고 발달 질환 예컨대 누난 증후군과 또한 관련되었다. 이 경로의 종양원성 초-활성화는 활성 GTP-결합 RAS 및 비활성 GDP-결합 RAS의 수준에서 변경, 예컨대 RAS 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 및 GTPase-활성화 단백질 (GAP)의 붕괴를 초래하는 돌연변이를 통해서 발생할 수 있다. SHP2는 RAS의 업스트림 기능하는 PTPN11 유전자에 의해 인코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 비활성 RAS-GDP를 RAS-GTP로 전환시키는 GEF인, SOS1의 활성화를 통해서 RAS 신호전달을 조절할 수 있다. 어느 한쪽 SHP2 또는 SOS1을 표적하는 억제제의 개발은 RAS-구동 암의 치료에 대한 새롭고 매력적인 접근법이고, 몇몇 이러한 후보는 현재 임상 시험을 진행 중이다.
본 발명의 일부 구현예에 따라, SHP2 돌연변이를 갖는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체는 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 투여함으로써 치료된다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 SHP2의 활성화된 형태를 유도한다. 일부 구현예에서, 대상체는 SHP2 억제제를 이용한 사전 치료후 SHP2 돌연변이를 발현시켰다. 일부 구현예에서, 대상체는 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 사전 치료후 SHP2 돌연변이를 발현시켰다.
일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 RAS(ON) 억제제, RAS(OFF) 억제제, MRTX1133, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료적으로 유효량의 RAS 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 야생형 RAS 단백질을 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 단백질은 KRAS이다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 RAS 단백질 돌연변이를 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 단백질 돌연변이는 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 G12, G13, 및 Q61로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 G12C, G12D, G12A, G12S, G12V, G13C, G13D, Q61K, 및 Q61L로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
SHP2 돌연변이
강력하고 선택적인 알로스테릭 SHP2 억제제, 예컨대 RMC-4550은 RAS-MAPK 신호전달 붕괴시키기, 세포 증식 억압하기, 및 종양 성장 억제 유도하기에서 광범위한 조직형 및 유전자형에 걸쳐서 시험관내 및 생체내 효과적임을 증명하였다. 알로스테릭 SHP2 억제제는, 부분적으로 이들이 RAS GEF SOS1 및 SOS2의 활성화를 차단하기 때문에, RAS/MAPK 신호전달 경로에 의해 구동된 암의 전임상 모델에서 효과적이다. RAS-MAPK 경로를 실례하는, 도 1 참조. 하지만, 알로스테릭 SHP2 억제제를 포함하는 SHP2 억제제는 SHP2 단백질의 활성화된 형태를 유도하는 SHP2에서 특정 임상적으로 관련한 돌연변이의 스펙트럼에 대해 상당히 감소된 효능을 나타내는 것으로 이전에 입증되었다. 돌연변이는, 다양한 정도로, 신호전달을 활성화시키고 알로스테릭 억제제에 대한 민감도를 감소시키는 SHP2에서 발생할 수 있다. 이들 돌연변이는 동인으로서 종양 발달 동안 발생할 수 있거나 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 치료에 반응하여 내성 돌연변이로서 획득될 수 있다. SHP2 단백질에서 몇몇 활성화 돌연변이를 묘사하는 도 2a 및 2b 참조. 이외에도, 알로스테릭 SHP2 억제제를 포함하는, SHP2 억제제로 치료된 환자는 체세포성 SHP2 돌연변이를 가진 종양을 발달시켜, 경로 재활성화 및 약물 내성을 유도할 수 있다. 그러므로, SHP2 단백질의 활성화 돌연변이와 연관된 암을 위한 대안적 치료에 대하여 미충족된 의학적 필요성이 실재한다.
선택적 SOS1 억제제를 포함하는 강력한 SOS1 억제제는 또한 개발되었고 RAS/MAPK 경로-구동 암을 위한 대안적 치료로서 전임상 전망을 더욱 최근에 나타냈다. SOS1 억제제를 포함하는 첫 임상 시험은 최근 시작하였다. SHP2의 다운스트림에서 직접적으로 작용하는 SOS1 억제제는 이들이 활성화된 돌연변이체 SHP2의 맥락에서 개선된 효능을 유지하거나 보여준다면 이에 관하여 매력적인 대안적 치료를 나타낼 것이다. 본 개시내용은 이 개념을 뒷받침하는 증거를 제공하여, SHP2 알로스테릭 억제제가 효과적이지 않은 경우조차, SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제와 대조적으로, SOS1 억제가 활성화 SHP2 돌연변이를 가진 세포 또는 조직에서 시험관내 및 생체내 효능이 있음을 보여준다. 도 3a, 3b, 4a 내지 4h, 및 20a, 및 20b 참조.
예상외로, SOS1의 유전적 녹다운은 활성화된 SHP2를 가진 세포의 경로 활성에서 더 큰 감소를 유도하는 것처럼 보여, 활성화 SHP2 돌연변이를 갖는 암 세포가 독특하게 SOS1에 의존함을 나타낸다. 실험적 결과는 모든 세포가 SOS1 및 SOS2의 동시 녹다운에 민감함을 보여주었지만, 예상외로, 더욱 강한 활성화 SHP2 돌연변이를 가진 세포에서 SOS1 녹다운의 더 강한 효과의 경향이 보여진다. 대조적으로, SOS2 녹다운은 모든 세포주에서 단지 작고 유사한 효과를 갖는다. 이것은 강한 활성화 SHP2 돌연변이가 SOS1에 의존을 증가시키고, 활성화 SHP2 돌연변이가 그러므로 SOS1 억제제 예컨대 BI-3406, BI-1701963, 및 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체에 대한 민감도를 증가시킬 수 있음을 시사한다. 이 관찰은 어느 한쪽 초기에 존재하거나 SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제를 사용한 요법에 반응하여 발생하는 SHP2의 돌연변이, 예를 들면, 활성화 SHP2 돌연변이를 가진 암 환자가 SOS1 억제제로 효과적으로 치료될 수 있는 치료적 전력에 대한 기초를 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에 따라, SHP2 돌연변이, 예를 들면, SHP2의 활성화된 형태를 유도하는 SHP2 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 돌연변이는 SHP2의 자동-억제된 입체형태를 불안정화시킴으로써 작용한다. 상이한 활성화 돌연변이는 돌연변이의 개방의 자유 에너지 (ΔGop)로서 정량적으로 표현될 수 있는 상이한 정도로 이 입체형태를 불안정화시킨다. 야생형 SHP2는 2.8 kcal/mol의 ΔGop를 갖는다. 돌연변이체 SHP2에서 2.8 미만 ΔGop의 값은 활성화를 나타내어, 더 낮은 값은 더 강한 활성화를 나타낸다. 약한 활성화 돌연변이체는 야생형 SHP2 아래 1.5 kcal/mol 이하 ΔGop를 가진 것으로서 정의된다. 중간정도 활성화 돌연변이체는 야생형 아래 1.5 kcal/mol 내지 2.24 kcal/mol의 ΔGop를 갖는다. 강한 활성화 돌연변이는 야생형 아래 2.24 kcal/mol 초과 ΔGop를 갖는다. ΔGop의 함수로서 RMC-4550 pERK IC50을 상관시키는 그래프인 도 2a 참조. 도 2b는 SHP2 단백질의 다양한 활성화 돌연변이에서 RMC-4550에 대한 pERK IC50 값을 보여주는 표이다. 하기 표 1은 SHP2 및 특정 돌연변이체에 대한 모델 파라미터를 요약한다.
Figure pct00006
도 2a 및 표 1에 나타난 대로, 최저 개방의 자유 에너지 (ΔGop)를 초래하는 돌연변이인 G503V는 SHP2의 특정 활성화 돌연변이이다. 이것은, 예를 들어, 도 2b에서 G503V에 대한 > 30,000 nM의 pERK IC50 값에 의해 추가로 도시된다.
따라서, 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 하기 위치: G60, D61, E69, A72, T73, E76, S189, L262, F285, N308, T468, P491, S502, G503, Q506, T507, T253 또는 Q257 중 하나 이상에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 하기: G60V, D61G, D61V, E69K, A72S, A72T, A72V, T73I, E76A, E76G, E76K, E76Q, S189A, L262R, F285S, N308D, T468M, P491S, S502P, G503V, Q506P, T507K, T253M/Q257L, 및 이들의 조합 중 하나 이상이다.
더욱이, 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 대상체에서 0.05% 초과 변경 유병률보다 더 큰 빈도로 발생하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 T52, I56, G60, D61, Y62, Y63, E69, K70, A72, T73, E76, E123, E139, Y197, S189, T253, Q257, L261, L262, R265, F285, N308, V428, A461, T468, P491, S502, G503, M504, Q506, Q510, T507, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 A72, E76 및 G503, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 T52I, I56V, G60V, D61G, D61V, D61Y, Y62D, Y63D, Y63C, E69K, E69Q, K70R, A72S, A72T, A72V, T73I, E76A, E76G, E76K, E76Q, E123D, E139D, S189A, T253M, Q257L, L261F, L261H, L262R, R265Q, F285S, N308D, V428M, A461T, A461G, T468M, P491S, S502L, S502P, G503A, G503V, M504V, Q506P, T507K, Q510P, Q510H, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 G60, D61, A72, E76, G503 및 S502, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 G60, D61, E69, A72, E123, Y197, N308, V428, A461, T468, S502, G503, T507, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 G60V, D61G, D61V, D61Y, E69K, E69Q, A72S, A72T, A72V, E123D, N308D, V428M, A461T, A461G, T468M, S502L, S502P, G503A, G503V, T507K, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 T52, I56, Y62, Y63, E69, K70, E139, L261, R265, N308, T468, M504, Q510, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 T52I, I56V, Y62D, Y63D, Y63C, E69K, E69Q, K70R, E139D, L261F, L261H, R265Q, N308D, T468M, M504V, Q510P, Q510H, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 SHP2 억제제를 이용한 치료의 과정후 대상체에서 발현된다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 치료의 과정후 대상체에서 발현된다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 활성 부위 SHP2 억제제를 이용한 치료의 과정후 대상체에서 발현된다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 치료의 과정후 대상체에서 발현된다. SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제는 일반적으로 야생형 SHP2 단백질의 억제제이다. SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제는, 제한 없이, WO 2021149817, WO 2021148010, WO 2021147879, WO 2021143823, WO 2021143701, WO 2021143680, WO2021121397, WO 2021119525, WO 2021115286, WO 2021110796, WO 2021088945, WO 2021073439, WO 2021061706, WO 2021061515, WO 2021043077, WO 2021033153, WO 2021028362, WO 2021033153, WO 2021028362, WO 2021018287, WO 2020259679, WO 2020249079, WO 2020210384, WO 2020201991, WO 2020181283, WO 2020177653, WO 2020165734, WO 2020165733, WO 2020165732, WO 2020156243, WO 2020156242, WO 2020108590, WO 2020104635, WO 2020094104, WO 2020094018, WO 2020081848, WO 2020073949, WO 2020073945, WO 2020072656, WO 2020065453, WO 2020065452, WO 2020063760, WO 2020061103, WO 2020061101, WO 2020033828, WO 2020033286, WO 2020022323, WO 2019233810, WO 2019213318, WO 2019183367, WO 2019183364, WO 2019182960, WO 2019167000, WO 2019165073, WO 2019158019, WO 2019152454, WO 2019051469, WO 2019051084, WO 2018218133, WO 2018172984, WO 2018160731, WO 2018136265, WO 2018136264, WO 2018130928, WO 2018129402, WO 2018081091, WO 2018057884, WO 2018013597, WO 2017216706, WO 2017211303, WO 2017210134, WO 2017156397, WO 2017100279, WO 2017079723, WO 2017078499, WO 2016203406, WO 2016203405, WO 2016203404, WO 2016196591, WO 2016191328, WO 2015107495, WO 2015107494, WO 2015107493, WO 2014176488, WO 2014113584, US 20210085677, US 10858359, US 10934302 및 US 10954243에 개시된 것들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체 중으로부터 선택될 수 있다. 이러한 예시적 알로스테릭 SHP2 억제제의 비-제한 목록은 ERAS-601, BBP-398, RLY-1971, JAB-3068, JAB-3312, TNO155, SHP099, RMC-4550, 및 RMC-4630, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 TNO155, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, SHP2 억제제는 RMC-4630, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 예시적 활성-부위 SHP2 억제제의 비-제한 목록은 NSC-87877, IIB-08, 11a-1, 및 GS-493, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체를 포함한다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 SHP2 억제제, 활성 부위 SHP2 억제제, 또는 야생형 SHP2의 기타 이러한 억제제를 포함하는 이들 SHP2 억제제를 이용한 치료의 과정은 SHP2에서 돌연변이, 예를 들면, 활성화 돌연변이를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2 돌연변이는 SHP2 억제제에 내성을 부여할 수 있다. 대안적으로, SHP2 억제제에 대한 내성은 SHP2 단백질에서 자연 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 임의의 이벤트에서, 돌연변이는 SHP2 억제제에 경로 재활성화 및 약물 내성을 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명은 SHP2 단백질에서 돌연변이를 갖는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 활성화 SHP2 돌연변이이다. 본 발명의 구현예에 따라, 본 방법은 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, SOS1 억제제는 SOS2를 또한 억제시킬 수 있다, 즉, 본 방법은 대상체에게 치료적으로 유효량의 이중 SOS1/SOS2 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이와 같은 SOS1 억제제는 SOS2에 비해 SOS1의 억제에 대하여 10-배 미만 선택도 비율을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에게 치료적으로 유효량의 선택적 SOS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 이와 같은 SOS1 억제제는 SOS2에 비해 SOS1의 억제에 대하여 적어도 약 10-배 초과, 예컨대 적어도 약 30-배 초과 선택도 비율을 특징으로 한다.
SOS1 억제제
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 WO 2018/115380, WO 2018/172250, WO 2019/122129, 및 WO 2019/201848에 개시된 것들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되고, 이들의 각각의 개시내용은 그들 전체가 제시된 것처럼 참조로 이로써 편입된다. 일부 구현예에서, SOS1 억제제는 WO 2021/092115, WO 2020/180768, 및 WO 2020/180770에 개시된 것들, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되고, 이들의 각각의 개시내용은 그들 전체가 제시된 것처럼 참조로 이로써 편입된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (41-I)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00007
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
Q1 및 Q2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Q3, Q4, 및 Q7은 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 Q3 및 Q4 중 적어도 하나는 C이고 여기서 Q3, Q4, 및 Q7은 모두 N이 아니고;
Q5는 CH, N, NH, O, 또는 S이고;
Q6은 CH, N, NH, N-C1-6 알킬, N-C1-6 헤테로알킬, N-(3-7 원 사이클로알킬), N-(3-7 원 헤테로사이클릴), O, 또는 S이고;
여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, 및 Q7 중 적어도 하나는 N, NH, O, 또는 S이고;
R1은 H, C1-6 알킬, 할로겐, -NHR1a, -OR1a, 사이클로프로필, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 할로겐, -NHR1a, 또는 -OR1a로 임의로 치환되고; 식중 R1a는 H, C1-6 알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 할로알킬이고;
L2는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-,
Figure pct00008
,
-C(O)(CH2)p-, -(CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, -OR2a, 옥소, 할로겐, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
식중 R2a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)rOCH3이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
식중 R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고;
식중 R2c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; 식중 R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이거나 식중 R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고;
A는 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (41-I-a)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00009
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
Q1, Q2, Q5 및 A는 화학식 (41-I)에 정의된 바와 같고;
Q3 및 Q4는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 Q3 및 Q4 중 적어도 하나는 C이고;
Q6은 CH, N, NH, O, 또는 S이고;
여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, 및 Q6 중 적어도 하나는 N, NH, O, 또는 S이고;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 사이클로프로필, -CN, 및 -OR1a로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
L2는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -C(O)(CH2)p-, -(CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
R2는 H, -(CH2)qCH3, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 q는 1 내지 5의 수이고; 여기서 각 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, -OH, 할로겐, -C(O)R2a, 또는 -C(O)NR2bR2c로 임의로 치환되고; 식중 R2a는 C1-6 알킬 또는 -(CH2)rOCH3이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고; 식중 R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고; 식중 R2c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; 여기서 R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 3-6 원 사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (41-II)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00010
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (41-I)에 정의된 바와 같고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, 및 -CO2R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 및 3-8 원 사이클로알킬은 독립적으로 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 및 -CN으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (41-III)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00011
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (41-I)에 정의된 바와 같고;
Q8 및 Q9는 독립적으로 CH, N, NH, O, 또는 S이고, 단 Q8 및 Q9 중 적어도 하나는 N, NH, O, 또는 S이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, 및 -CO2R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 및 3-8 원 사이클로알킬은 독립적으로 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 또는 -CN으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 또는 3-14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 하기 표에서 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (42-I)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00024
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
Q1은 CH 또는 N이고;
Q4는 CH, C, 또는 N이고;
각 Q2는 독립적으로 C-R1 또는 N이고, 여기서 하나의 Q2는 N이고 다른 Q2는 C-R1이고;
각 Q3 및 Q5는 독립적으로 C(RQC)2, NRQN, CO, O, S, 또는 SO2이고, 식중 각 RQC는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 6-10 원 아릴이고, 식중 각 RQN은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 6-10 원 아릴이고;
여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 N, NRQN, O, 또는 SO2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서 m이 0인 경우, n은 0이 아니고;
R1은 H, C1-6 알킬, 할로겐, -CONHR1a, -NHR1a, -OR1a, 사이클로프로필, 아제티디닐, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬 및 아제티디닐은 할로겐, R1a, -NHR1a, 또는 -OR1a로 임의로 치환되고; 식중 R1a는 H, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 3-6 원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 할로알킬이고;
L2는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-,
Figure pct00025
,
-C(O)(CH2)p-, -(CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 및 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
R2는 H, C1-6 알킬, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 메톡시알킬, -OH, -OR2a, 옥소, =N, 할로겐, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
식중 R2a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)rOCH3이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
식중 R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고;
식중 R2c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고; 식중 R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이거나 식중 R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고;
A는 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고;
단
Figure pct00026
이
Figure pct00027
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
인 경우;
R1은 H가 아니다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (42-I-a)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00030
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
Q1, Q3, Q4, Q5, m, n 및 A는 화학식 (42-I)에 정의된 바와 같고;
Q2는 CH 또는 N이고;
여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 N, NRQN, O, 또는 SO2이고;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 사이클로프로필, -CN, 및 -OR1a로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 R1a는 H 또는 C1-6 알킬이고;
L2는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -C(O)(CH2)p-, -(CH2)p-, 또는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
R2는 H, -(CH2)qCH3, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 q는 1 내지 5의 수이고; 여기서 각 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, -OH, 할로겐, -C(O)R2a, 또는 -C(O)NR2bR2c로 임의로 치환되고; 식중 R2a는 C1-6 알킬 또는 -(CH2)rOCH3이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고; 식중 R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고; 식중 R2c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; 식중 R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 3-6 원 사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (42-V)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00031
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (42-I)에 정의된 바와 같고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, 및 -CO2R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되거나, 임의의 2개 인접한 R5, R6, R7, R8, 및 R9는 3-14 원 융합된 고리를 형성하고;
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 및 -CN으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (42-VI)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00032
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3, 및 R4는 화학식 (42-I)에 정의된 바와 같고;
Q7 및 Q8은 각각 독립적으로 CH, N, NH, O, 또는 S이고, 단 Q7 및 Q8 중 적어도 하나는 N, NH, O, 또는 S이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, 및 -CO2R10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고,
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 및 -CN으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 하기 표에서 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (48-I)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00076
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
R1은 임의로 치환된 3-6 원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 6-원 아릴, 및 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, 할로겐, -NHR2a, -OR2a, 사이클로프로필, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 할로겐, -NHR2a, -OR2a, 또는 5-6 원 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 R2a는 H, C1-6 알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-3 알킬, -OR3a, 사이클로프로필, 및 3-6 원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-3 알킬, 사이클로프로필, 및 3-6 원 헤테로사이클릴은 R3a로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 R3a는 C1-3 알킬, 할로겐, -OH, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L4는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -NH-, -S-, -S(O)2-,
Figure pct00077
,
-(CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
R4는 H, C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, -R4a, -OR4a, -O-C1-6 알킬-R4a, =O, 할로겐, -C(O)R4a, -C(OO)R4a, -C(O)NR4bR4c, -NR4bC(O)R4c, -CN, =NR4a, -NR4bR4c, -SO2R4a, R4a로 임의로 치환된 3-6 원 사이클로알킬, R4a로 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릴, R4a로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, 또는 R4a로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
식중 R4a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C(O)R4b, -C(O)NR4bR4c, =O, 3-6 원 사이클로알킬, -OR4b로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, -CN, =N-3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, -(CH2)rOCH3, 또는 -(CH2)rOH이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
식중 각 R4b는 독립적으로 H, C1-6 알킬이고;
식중 각 R4c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (48-II)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00078
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중 R2, R3, L4, 및 R4는 화학식 (48-I)에 정의된 바와 같고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, -CO2R10, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 -OH, C1-6 알킬, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되거나, 임의의 2개 인접한 R5, R6, R7, R8, 및 R9는 임의로 치환된 3-14 원 융합된 고리를 형성하고;
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 및 -CN으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (48-II)의 구조를 갖는 화합물,
Figure pct00079
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 a 입체이성질체이고, 식중:
R2는 H이고;
R3은 H 및 C1-3 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L4는 결합이고;
R4는 H, C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, -R4a, -OR4a, -O-C1-6 알킬-R4a, =O, 할로겐, -C(O)R4a, -C(OO)R4a, -C(O)NR4bR4c, -NR4bC(O)R4c, -CN, =NR4a, -NR4bR4c, -SO2R4a, R4a로 임의로 치환된 3-6 원 사이클로알킬, R4a로 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릴, R4a로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, 또는 R4a로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
식중 R4a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C(O)R4b, -C(O)NR4bR4c, =O, 3-6 원 사이클로알킬, -OR4b로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, -CN, =N-3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, -(CH2)rOCH3, 또는 -(CH2)rOH이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
식중 각 R4b는 독립적으로 H, C1-6 알킬이고;
식중 각 R4c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, -CO2R10, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 -OH, -R10으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NO2, =O, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8 원 사이클로알킬, R10으로 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 하기 표에서 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
주석: 상술한 표에서 나타난 임의의 화합물은 부분입체이성질체일 수 있고, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시에틸)페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-모르폴리노피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-8-메틸-4-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-{[(1R)-1-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노}-8-메틸-6-(모르폴린-4-일)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
8-메틸-6-(모르폴린-4-일)-4-{[(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸]아미노}-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-6-(1-메탄술포닐-3-메틸아제티딘-3-일)-8-메틸-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(1-아세틸-4-피페리딜)-4-[[(1R)-1-[3-아미노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(1-아세틸-4-피페리딜)-4-[[(1R)-1-[5-아미노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-(피리다진-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-(1-옥시도-3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-이미노-1-옥시도-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-(1-(메틸이미노)-1-옥시도-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-(1-옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]-에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시-1λ6-티안-1,1-디온;
4-(4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]-피리미딘-6-일)-4-플루오로-1λ6-티안-1,1-디온;
4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-6-(페닐술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(4-아미노옥산-4-일)-4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7H,8H-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-(4-[(1R)-1-[3-(디플루오로-메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메톡시-1λ6-티안-1,1-디온;
6-(4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2λ6-티아스피로[3.3]헵탄-2,2-디온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(3-하이드록시피페리딘-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(1-이미노-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
1-아세틸-4-(4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
4-(4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-메틸-1λ6-티안-1,1-디온;
6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-{[(1R)-1-[2,3-비스(디플루오로메틸)페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-(플루오로메틸)페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1,1-디옥소-3,6-디하이드로-2H-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]페닐}-2,2-디플루오로아세토니트릴;
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1,1-디옥소-3,6-디하이드로-2H-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세토니트릴;
4-(4-{[(1R)-1-[3-(2-아미노-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,6-디하이드로-2H-1λ6-티오피란-1,1-디온;
6-(1-아세틸-4-피페리딜)-4-[[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로아제티딘 -3-일)페닐]에틸]아미노]-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
[4-[4-[[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]에틸]아미노]-8-메틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1-옥소-3,6-디하이드로-2H-티오피란-1-일리덴]시안아미드;
[4-[4-[[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로- 페닐]에틸]아미노]-8-메틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1-옥소-티안-1-일리덴]시안아미드;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1S,4s)-1-이미노-4-메톡시-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1R,4r)-1-이미노-4-메톡시-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1S,4s)-4-플루오로-1-(메틸이미노)-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-((1R,4r)-4-플루오로-1-(메틸이미노)-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-{3-아세틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-일}-4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-(1-아세틸-4-피페리딜)-4-[[(1R)-1-[3-[(4-사이클로프로필모르폴린-2-일)-디플루오로-메틸]-2-플루오로-페닐]에틸]아미노]-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-((1R,4r)-1-(사이클로프로필이미노)-4-플루오로-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-((1S,4s)-1-(사이클로프로필이미노)-4-플루오로-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(1R,4r)-1-(사이클로프로필이미노)-4-(4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카르보니트릴 1-옥시드;
(1S,4s)-1-(사이클로프로필이미노)-4-(4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카르보니트릴 1-옥시드;
4-[[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]에틸]아미노]-8-메틸-6-[1-(옥세탄-3-일이미노)-1-옥소-티안-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
4-[[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]에틸]아미노]-6-[1-[(4-메톡시페닐)메톡시]사이클로프로필]-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
2-[2-(디플루오로메틸)-6-[(1R)-1-[[6-(1,1-디옥소-3,6-디하이드로-2H-티오피란-4-일)-8-메틸-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]에틸]페닐]아세토니트릴;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-((1R,4r)-1-(메틸이미노)-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-((S)-1-(옥세탄-3-일이미노)-1-옥시도-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸-6-((R)-1-(옥세탄-3-일이미노)-1-옥시도-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
4-[[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]에틸]아미노]-6-(1-이미노-1-옥소-티안-4-일)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온;
6-((1R,4r)-1-(사이클로프로필이미노)-4-메톡시-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
6-((1S,4s)-1-(사이클로프로필이미노)-4-메톡시-1-옥시도헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-4-(((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및
N-[3-(4-{[(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸]아미노}-8-메틸-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]아세트아미드;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 하기 표에서 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 여기서 표에서 괄호에 나타난 임의의 화합물은 화합물이 부분입체이성질체임을 나타내고, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않을 수 있다:
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
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Figure pct00147
Figure pct00148
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Figure pct00167
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Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
주석: 상술한 표에서 나타난 임의의 화합물은 부분입체이성질체일 수 있고, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 하기 표에서 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00177
주석: 상술한 표에서 나타난 임의의 화합물은 부분입체이성질체일 수 있고, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (53-I), (53-II), 또는 (53-III)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00178
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중:
X1은 NH 또는 S이고;
X2는 CH 또는 N이고;
X3은 CH 또는 N이고;
X4는 CR3 또는 N이고;
X5는 CH 또는 N이고;
X6은 CH 또는 N이고;
R1은 임의로 치환된 3-6 원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 6-원 아릴, 및 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 H, -NH-C1-6 알킬, 및 -NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3은 H, -O-C1-6 알킬, 및 -O-C1-6 헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L4는 결합 또는 O이고;
R4는 H, C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬, -R4a, -OR4a, -O-C1-6 알킬-R4a, =O, 할로겐, -C(O)R4a, -C(O)OR4a, -C(O)NR4bR4c, -NR4bC(O)R4c, -CN, =NR4a, -NR4bR4c, -SO2R4a, R4a로 임의로 치환된 3-6 원 사이클로알킬, R4a로 임의로 치환된 3-7 원 헤테로사이클릴, R4a로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, 또는 R4a로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
식중 R4a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C(O)R4b, -C(O)NR4bR4c, =O, 3-6 원 사이클로알킬, -OR4b로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, -CN, =N-3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, -(CH2)rOCH3, 또는 -(CH2)rOH이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
식중 각 R4b는 독립적으로 H, C1-6 알킬이고;
식중 각 R4c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (53-Ia), (53-IIa), 또는 (53-IIIa)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중 X1, X2, X3, X4, X5, X6, R2, L4, 및 R4는 화학식 (53-I), (53-II), 또는 (53-III)에 정의된 바와 같고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10, -CO2R10, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 -OH, -R10으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NO2, =O, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8 원 사이클로알킬, R10으로 임의로 치환된 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되거나, 임의의 2개 인접한 R5, R6, R7, R8, 및 R9는 임의로 치환된 3-14 원 융합된 고리를 형성하고;
R10, R11, 및 R12는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 3-14 원 헤테로사이클릴, -OR13, -SR13, 할로겐, -NR13R14, -NO2, 및 -CN으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각 경우에 독립적으로 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 4-8 원 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, 3-8 원 사이클로알킬, 및 3-14 원 헤테로사이클릴은 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화학식 (53-II-1)의 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00182
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고, 식중 R1 및 R4는 화학식 (II)에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 하기 표에서 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 BI-3406:
Figure pct00187
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 BAY-293:
Figure pct00188
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 SDGR5 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림):
Figure pct00189
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, SOS1 억제제는 화합물 SOS1-(B), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
SOS1 억제제 용량은 최대 허용된 용량에 대한 반응을 이끌어내는데 충분한 용량 범위일 수 있다. 개시된 화합물의 유효 투약 양은, 표시된 효과를 위하여 사용된 때, 병태를 치료하기 위해 필요한 경우 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물의 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg을, 또는, 용량의 목록에서 하나의 양 내지 또 다른 양, 예컨대 100 mg 내지 1300 mg, 200 mg 내지 1300 mg, 600 mg 내지 1300 mg, 700 mg 내지 1200 mg, 또는 800 mg 내지 1000 mg의 범위에서 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 스코어링될 수 있는 정제의 형태이다. SOS1 억제제는 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회, 또는 하루에 4회 투약될 수 있다. 일부 양태에서, SOS1 억제제는 하루에 1회 투약된다. 일부 양태에서, SOS1 억제제는 하루에 2회 투약된다. 투약은 음식과 함께 또는 음식 없이 실시될 수 있다. 투약 일정은 적합하게는 28-일 일정의 매일, 또는 28-일 일정의 21 일 이상일 수 있다.
SHP2에서의 돌연변이, 예를 들면, 활성화 SHP2 돌연변이는 종양 또는 암의 치료에서 SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제 투여된 환자에 있어서 SHP2 억제제에 대한 RAS/MAPK 신호전달 경로 재활성화 및 약물 내성을 유도할 수 있다. 본 발명은 SHP2의 돌연변이, 예를 들면, 활성화 SHP2 돌연변이를 특징으로 하는 암을 갖는 환자의 치료에 적합하고, 그러므로 SHP2 억제제, 예를 들면, 알로스테릭 SHP2 억제제에 대한 약물 내성을 개발하였다. 지금까지 경험적 증거는 SHP2 돌연변이, 예를 들면, 활성화 SHP2 돌연변이가 SOS1에 의존을 증가시키고 그러므로 SOS1 억제제 예컨대 BI-3406, BI-1701963, 및 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체에 대한 민감도를 증가시킬 수 있음을 시사한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따른 치료적 전략은 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제의 투여에 의한 SHP2에서의 활성화 돌연변이를 가진 암 환자의 효과적 치료에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에 따라, 본 방법은 종양 또는 암의 치료에서 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 조혈계 및 림프계의 종양; 골수증식성 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수양 백혈병; 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종; 소아 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 결장암; 위암; 신경모세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피 암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 난소 장액 낭선암종; 부신경절종; 크롬친화성 세포종; 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암 (예를 들면, 소장암 및/또는 대장암); 갑상선암; 자궁내막암; 담도의 암; 연조직암; 난소암; 중추 신경계 암 (예를 들면, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식관암; 요로암; 침샘암; 자궁경부암; 간암; 눈암; 부신의 암; 자율 신경절의 암; 상부 호흡소화관의 암; 뼈암; 고환암; 흉막암; 신장암; 음경암; 부갑상선암; 수막의 암; 외음부암; 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 뇌 교모세포종, 폐 선암종, 결장 선암종, 골수 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 (AML), 유방 암종, 미상 원발성 흑색종, 비-소 세포 폐 암종 (NSCLC), 피부 흑색종, 유방 침윤성 관 암종, 폐 편평 세포 암종, 미상 원발성 선암종, 골수 다발성 골수종, 위식도 접합부 선암종, 골수 골수이형성 증후군, 전립선 선포 선암종, 방광 요로상피 (전이 세포) 암종, 자궁 내막 선암종, 골수 백혈병 B 세포 급성, 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종, 위 선암종, 및 미상 원발성 암종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 AML, 폐 선암종, 비-소 세포 폐 암종, 뇌 교모세포종, 골수이형성 증후군, 피부 흑색종, 유방 암종, 위 선암종, 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종, 및 결장 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 급성 골수구성 백혈병 (AML)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 AML이고 SHP2 돌연변이는 G60, D61, A72, E76, G503 및 S502, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있고, 본 방법은 임의로 추가로 대상체에게 치료적으로 유효량의 SHP2 억제제 (예를 들면, RMC-4630 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체) 및 RAS(ON) 억제제, 예컨대 부록 B의 RAS(ON)G12C 억제제 (예를 들면, 그 안에 표 1 또는 표 2의 화합물) 또는 부록 A의 RAS(ON)MULTI 억제제 (예를 들면, 그 안에 표 1 또는 표 2의 화합물)를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들면, Alfayez 등, Leukemia 35:691-700 (2021) 참조.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 AML, 폐 선암종, 비-소 세포 폐 암종, 뇌 교모세포종, 골수이형성 증후군, 피부 흑색종, 유방 암종, 위 선암종, 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종, 및 결장 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, SHP2 돌연변이는 G60, D61, E69, A72, E123, Y197, N308, V428, A461, T468, S502, G503, T507 (예를 들면, A72, E76 또는 G503; 또는, 예를 들면, G60V, D61G, D61V, D61Y, E69K, E69Q, A72S, A72T, A72V, E123D, N308D, V428M, A461T, A461G, T468M, S502L, S502P, G503A, G503V, T507K)로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있고, 본 방법은 임의로 추가로 대상체에게 치료적으로 유효량의 SHP2 억제제 (예를 들면, RMC-4630 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체) 및 RAS(ON) 억제제, 예컨대 부록 B의 RAS(ON)G12C 억제제 (예를 들면, 그 안에 표 1 또는 표 2의 화합물) 또는 부록 A의 RAS(ON)MULTI 억제제 (예를 들면, 그 안에 표 1 또는 표 2의 화합물)를 투여하는 단계를 포함한다.
활성화 SHP2 돌연변이는 발달 RAS병 병리 예컨대 누난 증후군 및 레오파드 증후군과 연관되었다. SHP2 돌연변이는 다른 RAS병에서 또한 식별되었다. 본 발명의 구현예에 따라, 본 방법은 RAS병의 치료에서 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, RAS병은 신경섬유종증 제1 형, 누난 증후군, 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군, 모세관 기형-동정맥 기형 증후군, 코스텔로 증후군, 심장-안면-피부 증후군, 레지우스 증후군, 및 유전성 치은 섬유종증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS병은 T52, I56, Y62, Y63, E69, K70, E139, L261, R265, N308, T468, M504, Q510 (예를 들면, T52I, I56V, Y62D, Y63D, Y63C, E69K, E69Q, K70R, E139D, L261F, L261H, R265Q, N308D, T468M, M504V, Q510P, Q510H)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에서 SHP2 돌연변이를 포함한다. 본 발명의 구현예에 따라, 본 방법은 누난 증후군 또는 레오파드 증후군의 치료에서 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
RAS 및 RAS 돌연변이
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 추가로 대상체에게 RAS(ON) 억제제, RAS(OFF) 억제제, MRTX1133, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료적으로 유효량의 RAS 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, RAS 단백질은 야생형이고, RAS 억제제는 야생형 RAS 단백질을 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 KRAS, NRAS, 또는 HRAS를 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 KRAS, NRAS, 또는 HRAS 중 둘 이상을 표적한다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 돌연변이를 갖는 RAS 단백질을 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 RAS 돌연변이체 특이적 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 KRAS 돌연변이체, NRAS 돌연변이체, 또는 HRAS 돌연변이체를 표적한다. 특정 구현예에서, RAS 돌연변이체는 다음으로부터 선택된다:
(a) 하기 K-Ras 돌연변이체: G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, A146T, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, A59T, A146P, G13R, G12L, Y96D, 또는 G13V, 및 이들의 조합;
(b) 하기 H-Ras 돌연변이체: Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, A59T, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, A146T, A66T, G12A, A146V, G12N, 또는 G12R, 및 이들의 조합; 및
(c) 하기 N-Ras 돌연변이체: Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, A146T, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V, 또는 A59T, 및 이들의 조합;
또는 상술한 임의의 것 (예를 들면, 양쪽 K-Ras G12C 및 K-Ras G13C)의 조합. 일부 구현예에서, 암은 G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V 및 G13V로 이루어지는 군으로부터 선택된 Ras 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V 및 G13V로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 2개 Ras 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 적어도 G12C 돌연변이 및 Y96D 돌연변이를 포함한다. 이들 위치에서 돌연변이는 RAS-구동 종양을 초래할 수 있다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 야생형 RAS 단백질을 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 RASamp를 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 단백질은 KRAS이다. 일부 구현예에서, RAS 단백질은 NRAS이다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 양쪽 KRAS 단백질 및 NRAS 단백질을 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 RAS 단백질 돌연변이를 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 단백질 돌연변이는 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 G12, G13, 및 Q61로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 G12C, G12D, G12A, G12S, G12V, G13C, G13D, Q61K, 및 Q61L로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
RAS 억제제
본 개시내용의 일부 구현예에 따라, 본 방법은 대상체에게 (a) 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체; 및 (b) RAS(ON) 억제제, RAS(OFF) 억제제, MRTX1133 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료적으로 유효량의 RAS 억제제를 투여함으로써 SHP2 돌연변이를 갖는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 당업계에 알려지거나 본원에 개시된 RAS(OFF) 억제제이다. RAS(OFF) 억제제는 WO 2021168193, WO 2021158071, WO 2021155716, WO 2021152149, WO 2021150613, WO 2021147967, WO 2021147965, WO 2021143693, WO 2021142252, WO 2021141628, WO 2021139748, WO 2021139678, WO 2021129824, WO 2021129820, WO 2021127404, WO 2021126816, WO 2021126799, WO 2021124222, WO 2021121371, WO 2021121367, WO 2021121330, WO 2021120890, WO 2021120045, WO 2021119343, WO 2021118877, WO 2021113595, WO 2021107160, WO 2021106231, WO 2021106230, WO 2021104431, WO 2021088458, WO 2021086833, WO 2021085653, WO 2021084765, WO 2021081212, WO 2021058018, WO 2021057832, WO 2021055728, WO 2021041671, WO 2021031952, WO 2021027911, WO 2021023247, WO 2020259513, WO 2020259432, WO 2020234103, WO 2020233592, WO 2020216190, WO 2020178282, WO 2020146613, WO 2020118066, WO 2020113071, WO 2020106647, WO 2020106640, WO 2020102730, WO 2020101736, WO 2020097537, WO 2020086739, WO 2020018282, WO 2020050890, WO 2020047192, WO 2020035031, WO 2020033413, WO 2020028706, WO 2019241157, WO 2019234405, WO 2019232419, WO 2019227040, WO 2019217933, WO 2019217691, WO 2019217307, WO 2019215203, WO 2019213526, WO 2019213516, WO 2019204442, WO 2019204449, WO 2019204505, WO 2019155399, WO 2019150305, WO 2019137985, WO 2019110751, WO 2019099524, WO 2019055540, WO 2019051291, WO 2018237084, WO 2018218070, WO 2018217651, WO 2018218071, WO 2018218069, WO 2018212774, WO 2018206539, WO 2018195439, WO 2018143315, WO 2018140600, WO 2018140599, WO 2018140598, WO 2018140514, WO 2018140513, WO 2018140512, WO 2018119183, WO 2018112420, WO 2018068017, WO 2018064510, WO 2018011351, WO 2018005678, WO 2017201161, WO 20171937370, WO 2017172979, WO 2017112777, WO 2017106520, WO 2017096045, WO 2017100546, WO 2017087528, WO 2017079864, WO 2017058807, WO 2017058805, WO 2017058728, WO 2017058902, WO 2017058792, WO 2017058768, WO 2017058915, WO 2017015562, WO 2016179558, WO 2016176338, WO 2016168540, WO 2016164675, WO 2016100546, WO 2016049568, WO 2016049524, WO 2015054572, WO 2014152588, WO 2014143659 및 WO 2013155223 중 어느 하나에 개시된 RAS(OFF) 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체 중 어느 하나 이상일 수 있고, 이들의 각각은 이 전체가 참조로 본원에 편입된다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 소토라십 (AMG 510), 아다그라십 (MRTX849), MRTX1257, JNJ-74699157 (ARS-3248), LY3537982, ARS-853, ARS-1620, GDC-6036, BPI-421286, JDQ443, 및 JAB-21000, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, RAS(OFF) 억제제는 RAS G12C를 선택적으로 표적한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 RAS(ON) 억제제가 당업계에 알려지거나 본원에 개시된 RAS 억제제를 활용한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 RAS(ON) 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS G12C, RAS G13D, 또는 RAS G12D에 대하여 선택적인 억제제이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 RAS(ON)MULTI 억제제이다.
RAS(ON) 억제제는 WO 2020/132597.에 개시된 RAS(ON) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체 중 어느 하나, 또는 부록 A, B, C, 또는 D 중 어느 하나 이상, 또는 부록 A, B, C, 또는 D 중 어느 하나의 화학식에 의해 기재된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체일 수 있다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 부록 A에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 A에서 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 A의 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 부록 B에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 B에서 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 B의 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 부록 C에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 C에서 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 C의 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 부록 D에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 D에서 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다. 일부 구현예에서, RAS(ON) 억제제는 부록 D의 표 1 또는 표 1-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 화합물 RAS-(A) (부록 B의 RAS(ON)G12C 억제제), 화합물 RAS-(B) (부록 B의 RAS(ON)G12C 억제제), 화합물 RAS-(C) (부록 B의 RAS(ON)G13C 억제제), 화합물 RAS-(D) (부록 A의 RAS(ON)MULTI 억제제), 화합물 RAS-(E) (부록 D의 RAS(ON)MULTI 억제제), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 화합물 RAS-(A), 화합물 RAS-(B), 화합물 RAS-(C), 화합물 RAS-(D), 화합물 RAS-(E) 중 어느 하나가 부록 A, B, C, 및 D 중 어느 하나에서 찾아질 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, RAS 화합물에 대한 문자 지칭 (예를 들면, RAS-(A))은 화합물이 상응하는 부록 (예를 들면, 부록 A)에서 찾아질 수 있음을 반드시 나타내는 것으로 이해되지 않아야 한다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 화합물 RAS-(A), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 화합물 RAS-(B), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 화합물 RAS-(C), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 화합물 RAS-(D), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 화합물 RAS-(E), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, RAS 억제제는 RAS 단백질의 위치 12 또는 13에서 돌연변이에 대하여 선택적이다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 RAS G12D를 선택적으로 표적한다. 일부 구현예에서, RAS 억제제는 MRTX1133, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
RAS 억제제 용량은 최대 허용된 용량에 대한 반응을 이끌어내는데 충분한 용량 범위일 수 있다. 개시된 화합물의 유효 투여 양은, 표시된 효과에 대하여 사용된 때, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물의 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg을, 또는, 용량의 목록에서 하나의 양 내지 또 다른 양, 예컨대 100 mg 내지 1300 mg, 200 mg 내지 1300 mg, 600 mg 내지 1300 mg, 700 mg 내지 1200 mg, 또는 800 mg 내지 1000 mg의 범위에서 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 스코어링될 수 있는 정제의 형태이다. RAS 억제제는 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회, 또는 하루에 4회 투약될 수 있다. 일부 양태에서, RAS 억제제는 하루에 1회 투약된다. 일부 양태에서, RAS 억제제는 하루에 2회 투약된다. 투약은 음식과 함께 또는 음식 없이 실시될 수 있다. 투약 일정은 적합하게는 28-일 일정의 매일, 또는 28-일 일정의 21 일 이상일 수 있다.
RAS 억제제 및 SOS1 억제제의 예시적 조합
일부 구현예에서, 본 방법은 RAS 억제제 및 SOS1 억제제의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 억제제들의 예시적, 비-제한 조합은 하기를 포함한다.
일 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림):
Figure pct00190
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(C), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림):
Figure pct00191
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(D), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 화합물 SOS1-(B), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(B), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 화합물 SOS1-(B), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(E), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 BI-3406:
Figure pct00192
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(A), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 다음 구조를 갖는 BI-3406:
Figure pct00193
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(C), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(A), 화합물 RAS-(B), 화합물 RAS-(C), 화합물 RAS-(D), 화합물 RAS-(E), 및 이들의 조합, 또는 상기의 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(A), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(B), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(C), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(D), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
일부 구현예에서, (a) SOS1 억제제는 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이고; (b) RAS 억제제는 화합물 RAS-(E), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체이다.
추가의 조합 요법
일부 구현예에서, 대상체는 치료적으로 유효량의 추가의 치료적 제제가 공-투여된다. 이 추가의 조합 요법 섹션에서 임의의 화합물에 관하여, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이성질체 (예를 들면, 입체이성질체), 전구약물, 또는 호변이성질체가 또한 고려되는 것이 이해되어야 한다.
예를 들어, 치료적 제제는 스테로이드일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 스테로이드를 포함한다. 적합한 스테로이드는, 비제한적으로, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코르트, 피우클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 및 이들의 염 또는 유도체를 포함할 수 있다.
조합 요법에서 사용될 수 있는 치료적 제제의 추가 예는 하기 특허에서 기재된 화합물을 포함한다: 미국 특허 번호 6,258,812, 6,630,500, 6,515,004, 6,713,485, 5,521,184, 5,770,599, 5,747,498, 5,990,141, 6,235,764, 및 8,623,885, 그리고 국제 특허 출원 WO01/37820, WO01/32651, WO02/68406, WO02/66470, WO02/55501, WO04/05279, WO04/07481, WO04/07458, WO04/09784, WO02/59110, WO99/45009, WO00/59509, WO99/61422, WO00/12089, 및 WO00/02871.
치료적 제제는 암 또는 이와 연관된 증상의 치료에서 사용된 생물제 (예를 들면, 사이토카인 (예를 들면, 인터페론 또는 인터류킨 예컨대 IL-2))일 수 있다. 일부 구현예에서, 생물제는 표적을 작용화시켜 항-암 반응을 자극하거나 암에 중요한 항원을 길항시키는 면역글로불린-기반 생물제, 예를 들면, 단클론성 항체 (예를 들면, 인간화된 항체, 완전 인간 항체, Fc 융합 단백질, 또는 이들의 기능적 단편)이다. 항체-약물 접합체가 또한 포함된다.
치료적 제제는 관문 억제제일 수 있다. 일 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 (예를 들면, 단일특이적 항체 예컨대 단클론성 항체)이다. 항체는, 예를 들면, 인간화된 또는 완전 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 융합 단백질, 예를 들면, Fc-수용체 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 관문 단백질과 상호작용하는 제제, 예컨대 항체이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 관문 단백질의 리간드와 상호작용하는 제제, 예컨대 항체이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA-4 (예를 들면, 항-CTLA-4 항체 또는 융합 단백질)의 억제제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 작은 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PD-1의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 작은 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PDL-1의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 작은 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PDL-2 (예를 들면, PDL-2/Ig 융합 단백질)의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 Fc 융합 또는 작은 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 계열 리간드, 또는 이들의 조합의 억제제 또는 길항제 (예를 들면, 억제성 항체 또는 작은 분자 억제제)이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, PDR001 (NVS), REGN2810 (Sanofi/Regeneron), PD-L1 항체 예컨대, 예를 들면, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 피딜리주맙, JNJ-63723283 (JNJ), BGB-A317 (BeiGene & Celgene) 또는, 제한 없이, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, AMP224, AMP514, MEDI0680, BMS936559, MEDl4736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, 리릴루맙, IPH2101, 1-7F9, 및 KW-6002를 포함하는 Preusser, M. 등. (2015) Nat. Rev. Neurol.에 개시된 관문 억제제이다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타를리맙, INCMGA00012, AMP-224 또는 AMP-514일 수 있다.
치료적 제제는 암 또는 이와 연관된 증상을 치료하는 제제 (예를 들면, 세포독성 제제, 비-펩티드 작은 분자, 또는 암 또는 이와 연관된 증상의 치료에서 유용한 기타 화합물, 집합적으로, "항-암 제제")일 수 있다. 항-암 제제는, 예를 들면, 화학치료제 또는 표적된 요법 제제일 수 있다.
항-암 제제는 유사분열 억제제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 알킬화 제제, 항대사제, 엽산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 관련된 억제제, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, L- 아스파라기나제, 토포이소머라제 억제제, 인터페론, 백금 배위 착물, 안트라센디온 치환된 우레아, 메틸 하이드라진 유도체, 부신피질 억압제, 부신피질스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 항안드로겐, 및 성선자극호르몬-방출 호르몬 유사체를 포함한다. 추가 항-암 제제는 류코보린 (LV), 이레노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 파클리탁셀, 및 독세탁셀을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 둘 이상의 항-암 제제를 포함한다. 둘 이상의 항-암 제제는 조합으로 투여 또는 별도로 투여되도록 칵테일에서 사용될 수 있다. 조합 항-암 제제의 적합한 투약 용법은 당업계에서 알려지고, 예를 들어, Saltz 등, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999), 및 Douillard 등, Lancet 355(9209):1041-1047 (2000)에 기재된다.
항-암 제제의 기타 비-제한 예는 Gleevec® (이마티닙 메실레이트); Kyprolis® (카르필조밉); Velcade® (보르테조밉); Casodex (비칼루타미드); Iressa® (게피티닙); 알킬화 제제 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올롤멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인 A; 스폰기스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 하이드로클로리드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼리케아미신, 예컨대 칼리케아미신 감말 및 칼리케아미신 오메갈 (예를 들면, Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994) 참조); 다이네미신 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신 (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 디포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론 예컨대 에포틸론 B; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 예컨대 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, Taxol® (파클리탁셀), Abraxane® (파클리탁셀의 크로모포르-없는, 알부민-조작된 나노입자 제형), 및 Taxotere® (도세탁셀); 클로란부실; 타목시펜 (Nolvadex™); 랄록시펜; 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸; 4-하이드록시타목시펜; 트리옥시펜; 케옥시펜; LY 117018; 오나프리스톤; 토레미펜 (Fareston®); 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린; 클로람부실; Gemzar® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 배위 착물 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; Navelbine® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들면, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈 (예를 들면, Xeloda®); 및 상기 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
항-암 제제의 추가의 비-제한 예는 트라스투주맙 (Herceptin®), 베바시주맙 (Avastin®), 세툭시맙 (Erbitux®), 리툭시맙 (Rituxan®), Taxol®, Arimidex®, ABVD, 아비신, 아바고보맙, 아크리딘 카르복스아미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시디브, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데하이드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항신생물제 (예를 들면, 세포-주기 비특이적 항신생물제, 및 본원에 기재된 기타 항신생물제), 항종양원성 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 술폭시민, CBV (화학요법), 칼리쿨린, 디클로로아세트산, 디스코더몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에리불린, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루지놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학요법 용법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 포포, 픽산트론, 프로테아솜 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탠포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바다메잔, 빈플루닌, ZD6126, 및 조수퀴다르를 포함한다.
항-암 제제의 추가 비-제한 예는 천연물 예컨대 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 에피디포도필로톡신 (예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제 (예를 들면, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신, 효소 (예를 들면, L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 그들의 자신의 아스파라긴을 합성할 능력이 없는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제), 항혈소판 제제, 항증식/항유사분열 알킬화 제제 예컨대 질소 머스타드 (예를 들면, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들면, 헥사메틸멜라아민 및 티오테파), CDK 억제제 (예를 들면, CDK 4/6 억제제 예컨대 리보시클립, 아베마시클립, 또는 팔보시클립), 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 알킬 술포네이트 (예를 들면, 부술판), 니트로스우레아 (예를 들면, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC), 항증식/항유사분열 항대사물질 예컨대 엽산 유사체, 피리미딘 유사체 (예를 들면, 플루오로우라실, 플록수리딘, 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련된 억제제 (예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 착물 (예를 들면, 시스플라틴 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 (예를 들면, 트리코스타틴, 부티르산나트륨, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로아믹산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTOR 억제제 (예를 들면, 비스투세르팁, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제 (예를 들면, Array 520), DNA 결합 제제 (예를 들면, Zalypsis®), PI3K 억제제 예컨대 PI3K 델타 억제제 (예를 들면, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제 (예를 들면, CAL-130), 코판리십, 알펠리십 및 이델라리십; 멀티-키나제 억제제 (예를 들면, TG02 및 소라페닙), 호르몬 (예를 들면, 에스트로겐) 및 호르몬 작용제 예컨대 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제 (예를 들면, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체 (예를 들면, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6 (예를 들면, CNT0328), 텔로머라제 억제제 (예를 들면, GRN 163L), 오로라 키나제 억제제 (예를 들면, MLN8237), 세포 표면 단클론성 항체 (예를 들면, 항-CD38 (HUMAX-CD38), 항-CSl (예를 들면, 엘로투주맙), HSP90 억제제 (예를 들면, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제 (예를 들면, 페리포신), Akt 억제제 (예를 들면, GSK-2141795), PKC 억제제 (예를 들면, 엔자스타우린), FTI (예를 들면, Zarnestra™), 항-CD138 (예를 들면, BT062), Torcl/2 특정 키나제 억제제 (예를 들면, INK128), ER/UPR 표적화 제제 (예를 들면, MKC-3946), cFMS 억제제 (예를 들면, ARRY-382), JAK1/2 억제제 (예를 들면, CYT387), PARP 억제제 (예를 들면, 올라파립 및 벨리파립 (ABT-888)), 및 BCL-2 길항제를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 콜로니-자극 인자 1 수용체 (CSF1R) 억제제이다. 예를 들면, Cannarile 등, J ImmunoTherapy Cancer 5:53 (2017) 및 Xun 등, Curr Med Chem 27:3944 (2020) 참조.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 항-CD40 항체, 예컨대 APX005M이다.
치료적 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 MBSA43, BMS-986207, MK-7684, COM902, AB154, MTIG7192A 또는 OMP-313M32 (에티길리맙)일 수 있다.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, Navelbine®, 소라페닙, 또는 상술한 임의의 유사체 또는 유도체 변이체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 비-제한 예는 세리티닙, TAE-684 (NVP-TAE694), PF02341066 (크리조티닙 또는 1066), 알렉티닙; 브리가티닙; 엔트렉티닙; 엔사르티닙 (X-396); 로를라티닙; ASP3026; CEP-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011; CT-707; TPX-0005, 및 AP26113을 포함한다. ALK 키나제 억제제의 추가의 예는 WO05016894의 실시예 3-39에 기재된다.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 수용체 티로신 키나제 (RTK)/성장 인자 수용체의 다운스트림 구성원의 억제제 (예를 들면, SHP2 억제제 (예를 들면, SHP099, TNO155, RMC-4550, RMC-4630, JAB-3068, RLY-1971, ERAS-601), 또 다른 SOS1 억제제 (예를 들면, BI-1701963), Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, 또는 mTOR 억제제 (예를 들면, mTORC1 억제제 또는 mTORC2 억제제)이다. 일부 구현예에서, 항-암 제제는 JAB-3312이다. 일부 구현예에서, 항-암 제제는 Ras 억제제 (예를 들면, AMG 510, MRTX1257, JNJ-74699157 (ARS-3248), LY3537982, ARS-853, ARS-1620, GDC-6036, BPI-421286, JDQ443 또는 JAB-21000), 또는 Ras 백신, 또는 Ras의 종양원성 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 축소시키도록 설계된 또 다른 치료적 양상이다.
일부 구현예에서, 치료적 제제는 MAP 키나제 (MAPK) 경로의 억제제 (또는 "MAPK 억제제")이다. MAPK 억제제는, 비제한적으로, Cancer (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784에 기재된 하나 이상의 MAPK 억제제를 포함한다. 예를 들어, MAPK 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙,　LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; 베무라페닙, 피마세르팁, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; 레파메티닙 (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766 (Roche, PLoS One. 2014 Nov 25;9(11)에 기재됨); 및 GSK1120212 (또는 JTP-74057, Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000에 기재됨) 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 RAS-RAF-ERK 또는 PI3K-AKT-TOR 또는 PI3K-AKT 신호전달 경로의 붕괴제 또는 억제제이다. PI3K/AKT 억제제는, 비제한적으로, Cancer (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784에 기재된 하나 이상의 PI3K/AKT 억제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, PI3K/AKT 억제제는 NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC-0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-암 제제는 PD-1 또는 PD-L1 길항제이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료적 제제는 EGFR 억제제, IGF-1R 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, MCL-1 억제제, BCL-2 억제제, SHP2 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 면역 요법을 포함한다.
IGF-1R 억제제는 린시티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
EGFR 억제제는, 비제한적으로, 작은 분자 길항제, 항체 억제제, 또는 특정 안티센스 뉴클레오티드 또는 siRNA를 포함한다. EGFR의 유용한 항체 억제제는 세툭시맙 (Erbitux®), 파니투무맙 (Vectibix®), 잘루투무맙, 니모투주맙, 및 마투주맙을 포함한다. 추가 항체-기반 EGFR 억제제는 이의 천연 리간드에 의한 EGFR 활성화를 부분적으로 또는 완전히 차단할 수 있는 임의의 항-EGFR 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 항체-기반 EGFR 억제제의 비-제한 예는 Modjtahedi 등, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253; Teramoto 등, Cancer 1996, 77:639-645; Goldstein 등, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318; Huang 등, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; 및 Yang 등, Cancer Res.1999, 59:1236-1243에 기재된 것들을 포함한다. EGFR 억제제는 이의 결합 특이성을 갖는 단클론성 항체 Mab E7.6.3 (Yang, 1999 상기), 또는 Mab C225 (ATCC 접근 번호 HB-8508), 또는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
EGFR의 작은 분자 길항제는 게피티닙 (Iressa®), 에를로티닙 (Tarceva®), 및 라파티닙 (TykerB®)을 포함한다. 예를 들면, Yan 등, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8; 및 Paez 등, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500 참조. 작은 분자 EGFR 억제제의 추가 비-제한 예는 하기 특허 공보에 기재된 EGFR 억제제들 중 임의의 것, 및 이러한 EGFR 억제제의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다: EP 0520722; EP 0566226; WO96/33980; 미국 특허 번호 5,747,498; WO96/30347; EP 0787772; WO97/30034; WO97/30044; WO97/38994; WO97/49688; EP 837063; WO98/02434; WO97/38983; WO95/19774; WO95/19970; WO97/13771; WO98/02437; WO98/02438; WO97/32881; DE 19629652; WO98/33798; WO97/32880; WO97/32880; EP 682027; WO97/02266; WO97/27199; WO98/07726; WO97/34895; WO96/31510; WO98/14449; WO98/14450; WO98/14451; WO95/09847; WO97/19065; WO98/17662; 미국 특허 번호 5,789,427; 미국 특허 번호 5,650,415; 미국 특허 번호 5,656,643; WO99/35146; WO99/35132; WO99/07701; 및 WO92/20642. 작은 분자 EGFR 억제제의 추가의 비-제한 예는 Traxler 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625에 기재된 EGFR 억제제들 중 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제는 오시메르티닙이다.
MEK 억제제는, 비제한적으로, 피마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙 (Cotellic®), 트라메티닙 (Mekinist®), 및 비니메티닙 (Mektovi®)을 포함한다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 D67N; P124L; P124S; 및 L177V로부터 선택된 부류 I MEK1 돌연변이인 MEK 돌연변이를 표적한다. 일부 구현예에서, MEK 돌연변이는 ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; 및 K57N으로부터 선택된 부류 II MEK1 돌연변이이다.
PI3K 억제제는, 비제한적으로, 워트만닌; WO06/044453에 기재된 17-하이드록시워트만닌 유사체; 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (또한 픽틸리십 또는 GDC-0941로서 알려지고 WO09/036082 및 WO09/055730에 기재됨); 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (또한 BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로서 알려지고, WO06/122806에 기재됨); (S)-l-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온 (WO08/070740에 기재됨); LY294002 (2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-l-벤조피란-4-온 (Axon Medchem으로부터 이용가능); PI 103 하이드로클로리드 (3-[4-(4-모르폴리닐피리도-[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일] 페놀 하이드로클로리드 (Axon Medchem으로부터 이용가능); PIK 75 (2-메틸-5-니트로-2-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌]-1-메틸하이드라지드-벤젠술폰산, 모노하이드로클로리드) (Axon Medchem으로부터 이용가능); PIK 90 (N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로-이미다조[l,2-c]퀴나졸린-5-일)-니코틴아미드 (Axon Medchem으로부터 이용가능); AS-252424 (5-[l-[5-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온 (Axon Medchem으로부터 이용가능); TGX-221 (7-메틸-2-(4-모르폴리닐)-9-[1-(페닐아미노)에틸]-4H-피리도-[1,2-a]피리르니딘-4-온 (Axon Medchem으로부터 이용가능); XL-765; 및 XL-147을 포함한다. 기타 PI3K 억제제는 데메톡시비리딘, 페리포신, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TGI 00-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907, 및 AEZS-136을 포함한다.
AKT 억제제는, 비제한적으로, Akt-1-1 (Aktl 억제) (Barnett 등, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); Akt-1-1,2 (Akl 및 2 억제) (Barnett 등, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); API-59CJ-Ome (예를 들면, Jin 등, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12); 1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 화합물 (예를 들면, WO 05/011700); 인돌-3-카르비놀 및 이의 유도체 (예를 들면, 미국 특허 번호 6,656,963; Sarkar and Li J Nutr. 2004, 134(12 Suppl):3493S-3498S); 페리포신 (예를 들면, Akt 막 국재화 방해; Dasmahapatra 등. Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52); 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체 (예를 들면, Gills and Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97); 및 트리시리빈 (TCN 또는 API-2 또는 NCI 식별자: NSC 154020; Yang 등, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)을 포함한다.
mTOR 억제제는, 비제한적으로, ATP-경쟁적 mTORC1/mTORC2 억제제, 예를 들면, PI-103, PP242, PP30; 토린 1; FKBP12 향상제; 4H-1-벤조피란-4-온 유도체; 및 템시롤리무스 (Torisel®); 에버롤리무스 (Afinitor®; WO94/09010); 리다포롤리무스 (또한 데포롤리무스 또는 AP23573으로서 알려짐); 예를 들면, WO98/02441 및 WO01/14387에 개시된 경우에 라팔로그, 예를 들면, AP23464 및 AP23841; 40-(2-하이드록시에틸)라파마이신; 40-[3-하이드록시(하이드록시메틸)메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한 CC1779로서 알려짐); 40-에피-(테트라졸트)-라파마이신 (또한 ABT578로 불림); 32-데옥소라파마이신; 16-펜티닐옥시-32(S)-디하이드로라파나이신; WO05/005434에 개시된 유도체; 미국 특허 번호 5,258,389, 5,118,677, 5,118,678, 5,100,883, 5,151,413, 5,120,842, 및 5,256,790, 그리고 WO94/090101, WO92/05179, WO93/111130, WO94/02136, WO94/02485, WO95/14023, WO94/02136, WO95/16691, WO96/41807, WO96/41807, 및 WO2018204416에 개시된 유도체; 및 인-함유 라파마이신 유도체 (예를 들면, WO05/016252)를 포함하는 라파마이신 (또한 시롤리무스로서 알려짐) 및 이의 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, mTOR 억제제는 이중입체적 억제제 (예를 들면, WO2018204416, WO2019212990 및 WO2019212991 참조), 예컨대 RMC-5552이다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 BRAF 억제제는, 예를 들어, 베무라페닙, 다브라페닙, 및 엔코라페닙을 포함한다. BRAF는 부류 3 BRAF 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 부류 3 BRAF 돌연변이는 인간 BRAF에서 하기 아미노산 치환: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R 및 A762E 중 하나 이상으로부터 선택된다.
프로테아솜 억제제는, 비제한적으로, 카르필조밉 (Kyprolis®), 보르테조밉 (Velcade®), 및 오프로조밉을 포함한다.
면역 요법은, 비제한적으로, 단클론성 항체, 면역조절 이미드 (IMiD), GITR 작용제, 유전적으로 조작된 T-세포 (예를 들면, CAR-T 세포), 이중특이성 항체 (예를 들면, BiTE), 그리고 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항- LAG1 및 항-OX40 제제)를 포함한다.
면역조절 제제 (IMiD)는 이미드 기를 함유하는 면역조절 약물 (면역 반응을 조정하는 약물)의 한 부류이다. IMiD 부류는 탈리도미드 및 이의 유사체 (레날리도미드, 포말리도미드, 및 아프레밀라스트)를 포함한다.
그들의 사용을 위한 예시적 항-PD-1 항체 및 방법은 Goldberg 등, Blood 2007, 110(1):186-192; Thompson 등, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761; 및 WO06/121168 A1)에 기재되고, 뿐만 아니라 본원에 다른 곳에 기재된다.
GITR 작용제는, 비제한적으로, GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들면, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 번호 6,111,090, 미국 특허 번호 8,586,023, WO2010/003118 및 WO2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질; 또는, 예를 들면, 미국 특허 번호 7,025,962, EP 1947183, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 미국 특허 번호 7,618,632, EP 1866339, 및 WO2011/028683, WO2013/039954, WO05/007190, WO07/133822, WO05/055808, WO99/40196, WO01/03720, WO99/20758, WO06/083289, WO05/115451, 및 WO2011/051726에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 치료적 제제의 또 다른 예는 항-혈관형성 제제이다. 항-혈관형성 제제는, 비제한적으로, 시험관내 합성적으로 제조된 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성핵종, 및 이들의 조합 및 접합체를 포함한다. 항-혈관형성 제제는 작용제, 길항제, 알로스테릭 조정제, 독소일 수 있거나, 더욱 일반적으로, 이의 표적을 억제 또는 자극하는 작용을 하고 (예를 들면, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제), 이에 의해 세포 사멸을 촉진시키거나 세포 성장을 정지시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 항-혈관형성 제제를 포함한다.
항-혈관형성 제제는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-II (사이클로옥시게나제 11) 억제제일 수 있다. 항-혈관형성 제제의 비-제한 예는 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에버롤리무스 (RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 알레콕십, 발데콕십, 및 로페콕십을 포함한다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO96/33172, WO96/27583, WO98/07697, WO98/03516, WO98/34918, WO98/34915, WO98/33768, WO98/30566, WO90/05719, WO99/52910, WO99/52889, WO99/29667, WO99007675, EP0606046, EP0780386, EP1786785, EP1181017, EP0818442, EP1004578, 및 US20090012085, 그리고 미국 특허 번호 5,863,949 및 5,861,510에 기재된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것들이다. 더욱 바람직하게는 기타 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP- 8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이다. MMP 억제제의 일부 특정 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.
추가 예시적 항-혈관형성 제제는 KDR (키나제 도메인 수용체) 억제성 제제 (예를 들면, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제 (예를 들면, VEGF, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이의 리간드 결합 영역을 특이적으로 결합시키는 항체 또는 항원 결합 영역) 예컨대 VEGF-TRAP™, 및 항-VEGF 수용체 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제성 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 예컨대 Vectibix® (파니투무맙), 에를로티닙 (Tarceva®), 항-Angl 및 항-Ang2 제제 (예를 들면, 거기에 또는 그들의 수용체, 예를 들면, Tie2/Tek에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 및 항-Tie2 키나제 억제성 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 기타 항-혈관형성 제제는 캄파쓰, IL-8, B-FGF, Tek 길항제 (US2003/0162712; US6,413,932), 항-TWEAK 제제 (예를 들면, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; US6,727,225 참조), 이의 리간드에 인테그린의 결합을 길항시키기 위한 ADAM 디스트인테그린 도메인 (US 2002/0042368), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 영역 (미국 특허 번호 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 및 이들의 특허 계열 일원), 및 항-PDGF-BB 길항제 (예를 들면, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐만 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제성 제제 (예를 들면, 거기에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)을 포함한다. 추가의 항-혈관형성 제제는 SD-7784 (Pfizer, USA); 실렌기티드 (Merck KGaA, 독일, EPO 0770622); 페갑타닙 옥타소듐, (Gilead Sciences, USA); 알파스타틴, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); 일로마스타트, (Arriva, USA, US5892112); 에막사닙, (Pfizer, USA, US 5792783); 바탈라닙, (Novartis, 스위스); 2-메톡시에스트라디올 (EntreMed, USA); TLC ELL-12 (Elan, 아일랜드); 아네코르타브 아세테이트 (Alcon, USA); 알파-D148 Mab (Amgen, USA); CEP-7055 (Cephalon, USA); 항-Vn Mab (Crucell, 네델란드), DAC항혈관형성 (ConjuChem, 캐나다); 안지오시딘 (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550 (Kyowa Hakko, 일본); SU-0879 (Pfizer, USA); CGP-79787 (Novartis, 스위스, EP 0970070); ARGENT 테크놀로지 (Ariad, USA); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 단편 (BioActa, UK); 혈관형성 억제제 (Trigen, UK); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236 (Pfizer, USA); ABT-567 (Abbott, USA); 메타스타틴 (EntreMed, USA); 마스핀 (Sosei, 일본); 2-메톡시에스트라디올 (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00 (IV AX, USA); BeneFin (Lane Labs, USA); Tz-93 (Tsumura, 일본); TAN-1120 (Takeda, 일본); FR-111142 (Fujisawa, 일본, JP 02233610); 혈소판 인자 4 (RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제 (Borean, 덴마크); 베바시주맙 (pINN) (Genentech, USA); 혈관형성 억제제 (SUGEN, USA); XL 784 (Exelixis, USA); XL 647 (Exelixis, USA); MAb, 알파5베타3 인테그린, 제2 세대 (Applied Molecular Evolution, USA 및 Medlmmune, USA); 엔자스타우린 하이드로클로리드 (Lilly, USA); CEP 7055 (Cephalon, USA 및 Sanofi-Synthelabo, 프랑스); BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, 이탈리아); rBPI 21 및 BPI-유래 항혈관형성 (XOMA, USA); PI 88 (Progen, 호주); 실렌기티드 (Merck KGaA, 독일; Munich Technical University, 독일, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); AVE 8062 (Ajinomoto, 일본); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, 뉴질랜드); SG 292, (Telios, USA); 엔도스타틴 (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161 (Attenuon, USA); 2-메톡시에스트라디올 (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); 바탈라닙 (pINN), (Novartis, 스위스 및 Schering AG, 독일); 조직 인자 경로 억제제, (EntreMed, USA); 페갑타닙 (Pinn), (Gilead Sciences, USA); 크산토리졸, (Yonsei University, 대한민국); 백신, 유전자-기반, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, 캐나다); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (EntreMed, USA); 트로포닌 I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-구아니딘, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); 모투포라민 C, (British Columbia University, 캐나다); CDP 791, (Celltech Group, UK); 아티프리모드 (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, 일본); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, 캐나다); 백신, 혈관형성, (EntreMed, USA); 우로키나제 플라스미노겐 활성제 억제제, (Dendreon, USA); 오글루파니드 (pINN), (Melmotte, USA); HIF-l알파 억제제, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, 독일); 안지오시딘, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, 대한민국); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, 프랑스); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, 일본); 약물 전달 시스템, 안구내, 2-메톡시에스트라디올; 안지넥스 (Maastricht University, Netherlands, 및 Minnesota University, USA); ABT 510 (Abbott, USA); AAL 993 (Novartis, 스위스); VEGI (ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 억제제; SU 11248 (Pfizer, USA 및 SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA 및 EntreMed, USA); MAb, KDR (ImClone Systems, USA); MAb, 알파5 베타 (Protein Design, USA); KDR 키나제 억제제 (Celltech Group, UK, 및 Johnson & Johnson, USA); GFB 116 (South Florida University, USA 및 Yale University, USA); CS 706 (Sankyo, 일본); 콤브레타스타틴 A4 전구약물 (Arizona State University, USA); 콘드로이티나제 AC (IBEX, 캐나다); BAY RES 2690 (Bayer, 독일); AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, 일본, 및 TAP, USA); AG 13925 (Agouron, USA); 테트라티오몰리브데이트 (University of Michigan, USA); GCS 100 (Wayne State University, USA) CV 247 (Ivy Medical, UK); CKD 732 (Chong Kun Dang, 대한민국); 이르소그라딘, (Nippon Shinyaku, 일본); RG 13577 (Aventis, 프랑스); WX 360 (Wilex, 독일); 스쿠알라민, (Genaera, USA); RPI 4610 (Sirna, USA); 헤파라나제 억제제 (InSight, 이스라엘); KL 3106 (Kolon, 대한민국); Honokiol (Emory University, USA); ZK CDK (Schering AG, 독일); ZK Angio (Schering AG, 독일); ZK 229561 (Novartis, 스위스, 및 Schering AG, 독일); XMP 300 (XOMA, USA); VGA 1102 (Taisho, 일본); VE-카드헤린-2 길항제(ImClone Systems, USA); 바소스타틴 (National Institutes of Health, USA); Flk-1 (ImClone Systems, USA); TZ 93 (Tsumura, 일본); 툼스타틴 (Beth Israel Hospital, USA); 절두된 가용성 FLT 1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1) (Merck & Co, USA); Tie-2 리간드 (Regeneron, USA); 및 트롬보스폰딘 1 억제제 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA)를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 치료적 제제의 추가 예는 성장 인자의 활성을 특이적으로 결합시키고 억제시키는 제제 (예를 들면, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체), 예컨대 간세포 성장 인자 (HGF, 또한 산란 인자로서 알려짐)의 길항제, 및 이의 수용체, c-Met를 특이적으로 결합시키는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 치료적 제제의 또 다른 예는 자가포식 억제제이다. 자가포식 억제제는, 비제한적으로 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil™), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보시드 (AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제시키는 자가포식-억압 조류 독소, cAMP의 유사체, 및 cAMP 수준을 높이는 약물 예컨대 아데노신, LY204002, N6-머캅토퓨린 리보시드, 및 빈블라스틴을 포함한다. 이외에도, (자가포식에 연루되는) ATG5를 비제한적으로 포함하는 단백질의 발현을 억제시키는 안티센스 또는 siRNA는 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 자가포식 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 치료적 제제의 또 다른 예는 항-신생물성 제제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 요법은 항-신생물성 제제를 포함한다. 항-신생물성 제제의 비-제한 예는 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안서, 안세스팀, 아르글라빈, 삼산화비소, BAM-002 (Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀몰류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (Dong-A), 다클리주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 데스로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독서칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 질산갈륨, 젬시타빈, 젬투주맙 조가미신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모막 성선자극호르몬, 인간 태아 알파 태아단백질, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-lb, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마- la, 인터페론 감마-lb, 인터루킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (Yakult), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매칭된 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 다클론성 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리엠보디멘트, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맙, 로무르티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로리드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-요오드 131, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 유베니멕스, 방광암 백신, 마루야마 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (Vical), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로리드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터루킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (Milkhaus), 레리디스티팀, 린투주맙, CA 125 MAb (Biomira), 암 MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb (Medarex), 이디오타입 105AD7 MAb (CRC Technology), 이디오타입 CEA MAb (Trilex), LYM-1-요오드 131 MAb (Techni clone), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 페닐아세트산나트륨, 스파포스산, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (Biomira), 흑색종 백신 (New York University), 흑색종 백신 (Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양세포용해물 백신 (New York Medical College), 바이러스성 흑색종 세포 용해물 백신 (Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 치료적 제제의 추가 예는 이필리무맙 (Yervoy®); 트레멜리무맙; 갈릭시맙; 니볼루맙, 또한 BMS-936558 (Opdivo®)로서 알려짐; 펨브롤리주맙 (Keytruda®); 아벨루맙 (Bavencio®); AMP224; BMS-936559; MPDL3280A, 또한 RG7446으로서 알려짐; MEDI-570; AMG557; MGA271; IMP321; BMS-663513; PF-05082566; CDX-1127; 항-OX40 (Providence Health Services); huMAbOX40L; 아타시셉트; CP-870893; 루카투무맙; 다세투주맙; 무로모납-CD3; 이필루무맙; MEDI4736 (Imfinzi®); MSB0010718C; AMP 224; 아달리무맙 (Humira®); 아도-트라스투주맙 엠탄신 (Kadcyla®); 아플리버셉트 (Eylea®); 알렘투주맙 (Campath®); 바실릭시맙 (Simulect®); 벨리무맙 (Benlysta®); 바실릭시맙 (Simulect®); 벨리무맙 (Benlysta®); 브렌툭시맙 베도틴 (Adcetris®); 카나키누맙 (Ilaris®); 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®); 다클리주맙 (Zenapax®); 다라투무맙 (Darzalex®); 데노수맙 (Prolia®); 에쿨리주맙 (Soliris®); 에팔리주맙 (Raptiva®); 젬투주맙 오조가미신 (Mylotarg®); 골리무맙 (Simponi®); 이브리투모맙 티욱세탄 (Zevalin®); 인플릭시맙 (Remicade®); 모타비주맙 (Numax®); 나탈리주맙 (Tysabri®); 오비누투주맙 (Gazyva®); 오파투무맙 (Arzerra®); 오말리주맙 (Xolair®); 팔리비주맙 (Synagis®); 페르투주맙 (Perjeta®); 페르투주맙 (Perjeta®); 라니비주맙 (Lucentis®); 락시바쿠맙 (Abthrax®); 토실리주맙 (Actemra®); 토시투모맙; 토시투모맙-i-131; 토시투모맙 및 토시투모맙-i-131 (Bexxar®); 우스테키누맙 (Stelara®); AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 706; AMG 745; 및 AMG 951을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 화합물은 CDK4/6 억제제 (예를 들면, 아베마시클립, 팔보시클립, 또는 리보시클립), KRAS:GDP G12C 억제제 (예를 들면, AMG 510, MRTX 1257) 또는 기타 돌연변이체 Ras:GDP 억제제, KRAS:GTP G12C 억제제 또는 기타 돌연변이체 Ras:GTP 억제제, MEK 억제제 (예를 들면, 레파메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 또는 코비메티닙), SHP2 억제제 (예를 들면, TNO155, RMC-4630), ERK 억제제, 및 RTK 억제제 (예를 들면, EGFR 억제제)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, SOS1 억제제는 Ras 억제제, SHP2 억제제, 또는 MEK 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조합 요법은 SOS1 억제제, RAS 억제제 및 MEK 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 화합물은 ABT-737, AT-7519, 카르필조밉, 코비메티닙, 다누세르팁, 다사티닙, 독소루비신, GSK-343, JQ1, MLN-7243, NVP-ADW742, 파클리탁셀, 팔보시클립 및 볼라세르팁으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가의 화합물은 네라티닙, 아세티닙 및 레베르신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
MCL-1 억제제는, 비제한적으로, AMG-176, MIK665, 및 S63845를 포함한다. 골수양 세포 백혈병-1 (MCL-1) 단백질은 B-세포 림프종-2 (BCL-2) 단백질 계열의 핵심 항-세포사멸적 구성원들 중 하나이다. MCL-1의 과-발현은 종양 진행에 뿐만 아니라 전통적 화학요법 뿐 아니라 BCL-2 억제제 예컨대 ABT-263을 포함하는 표적된 치료법에 대한 내성에 밀접하게 관련되었다.
상기에서, 바람직한 추가의 치료적 제제는 MEK 억제제, ERK 억제제, 범-RAS(ON) 억제제 (즉, RAS의 GTP-활성화된 형태를 표적하는 억제제), CDK4/6 억제제, mTORC1 억제제, HDAC 억제제, BCL2 억제제, 및 PLK1 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 대상체에게 치료적으로 유효량의 AML 치료적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 제제는 당업계에 알려지고, 예를 들면, 시타라빈, 안트라사이클린 약물 (예를 들면, 다우노루비신 또는 이다루비신), 미도스타우린, 젬투주맙 오조가미신, 클라드리빈, 플루다라빈, 에토포시드, 아자시티딘, 데시타빈, 베네토클락스, 글라스데집, 이보시데닙, 또는 에나시데닙, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 SHP2 돌연변이, 특히 활성화 SHP2 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 기반하여 환자 계층화 방법을 제공한다. 본원에 사용된 경우에, "환자 계층화"는 SHP2 억제제, 예컨대 알로스테릭 SHP2 억제제로 어느 한쪽 치료할 가능성이 있거나 가능성이 없는 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)를 갖는 것으로서 한 명 이상의 환자 분류하기를 의미한다. 환자 계층화는 SHP2 억제제, 예컨대 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 치료에 민감성 또는 저항성인 종양을 갖는 것으로서 환자를 분류하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은, SHP2 돌연변이에 대하여 대상체로부터 생물학적 샘플을 유전자형화함으로써, SHP2 억제제, 예컨대 알로스테릭 SHP2 억제제에 대해 저항성인 것으로 대상자를 식별하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는, SHP2 돌연변이가 억제제-저항성 돌연변이, 예컨대 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이를 포함한다면, SHP2 억제제에 대해 저항성인 것으로서 식별된다.
예를 들어, 그러나 어쨌든 제한되지는 않고, 일부 양태에서, 환자로부터의 생물학적 샘플 (예를 들면, 세포 예컨대 종양 세포)는 혼성화 검출 방법을 사용하여 유전자형화되어 세포가 억제제-저항성 돌연변이, 예컨대 알로스테릭 억제제-저항성 돌연변이를 포함하는 SHP2 돌연변이, 예컨대 활성화 SHP2 돌연변이를 함유하는지를 결정할 수 있다.
혼성화 검출 방법은 핵산 서열 돌연변이(들)를 검출하는 역할을 하는 상보적 핵산 서열들 사이 특이적 하이브리드의 형성에 기반된다. 이러한 방법은, 예를 들면, 마이크로어레이 분석 및 실시간 PCR을 포함한다. 혼성화 방법, 예컨대 서던 분석, 노던 분석, 또는 제자리 혼성화는 또한 사용될 수 있다 (Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel 등, eds., John Wiley & Sons 2003 참조, 이 전체가 참조로 편입됨).
세포 (예를 들면, 종양 세포)를 유전자형화하기 위한 기타 적합한 방법은 직접 수동 시퀀싱 (Church and Gilbert, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:1991-1995 (1988); Sanger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:5463-5467 (1977); Beavis 등. 미국 특허 번호 5,288,644, 모든 목적을 위하여 이 전체가 참조로 각각 편입됨); 자동화된 형광성 시퀀싱; 단일-가닥 입체형태 다형성 검정 (SSCP); 클램핑된 변성 겔 전기영동 (CDGE); 2-차원 겔 전기영동 (2DGE 또는 TDGE); 입체배치적 민감성 겔 전기영동 (CSGE); 변성 구배 겔 전기영동 (DGGE) (Sheffield 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:232-236 (1989)), 이동도 시프트 분석 (Orita 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766-2770 (1989), 이 전체가 참조로 편입됨), 제한 효소 분석 (Flavell 등, Cell 15:25 (1978); Geever 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5081 (1981), 이 전체가 참조로 편입됨); 정량적 실시간 PCR (Raca 등, Genet Test 8(4):387-94 (2004), 이 전체가 참조로 편입됨); 헤테로듀플렉스 분석; 화학적 미스매치 절단 (CMC) (Cotton 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4397-4401 (1985), 이 전체가 참조로 편입됨); RNase 보호 검정 (Myers 등, Science 230:1242 (1985), 이 전체가 참조로 편입됨); 뉴클레오티드 미스매치를 인지하는 폴리펩티드, 예를 들면, E. 콜리 mutS 단백질의 사용; 대립유전자-특이적 PCR을, 예를 들어 포함한다. 예를 들면, 이 전체가 참조로 본원에 편입되는, 미국 특허 공개 번호 2004/0014095 참조.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 진단 테스트를 수행하여 대상체가 SHP2의 활성화된 형태를 유도하는 SHP2 돌연변이를 갖는지를 결정하는 단계를 포함한다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 실례되고, 이는 본원에 기재된 구체적 절차에 대한 범위 또는 사상으로 본 개시내용을 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 실시예가 특정 구현예를 실례하기 위해 제공되고 이에 의해 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 사상 및/또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 자신을 제시할 수 있는 다양한 다른 구현예, 수정, 및 이들의 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용된 방법
CrownSyn™ 방법 (3-차원 표면 플롯)
세포는 0.65% 메틸셀룰로스를 함유하는 적절한 성장 배지에서 3-차원 배양으로 성장되었다. 세포 씨딩의 당일에, 세포는 대수적 성장 기간 동안 2-차원 배양으로부터 수확되었고, 적절한 세포 배지와 혼합되었고 1000 rpm에서 4 분 동안 원심분리되었다. 세포는 재-현탁되었고 CountStar를 사용하여 계수되었다. 3.5 mL의 세포 현탁액은 6.5 mL의 1% 메틸셀룰로스와 혼합되어, 0.65% 메틸셀룰로스 용액 중 10 ml의 세포 현탁액을 산출하였다. 90 μL 세포 현탁액은 96-웰 플레이트에 첨가되었다. 또 다른 플레이트는 T0 판독을 위하여 준비되었다. 플레이트는 5% CO2로 37℃에 가습된 인큐베이터에서 인큐베이션되었다. 시험품은 DMSO 또는 배양 배지를 사용하여 10× 작업 용액으로 희석되었다. 10μl 각 시험품 용액은 각 웰에 별도로 분배되었다 (각 농도에 대하여 3중). 플레이트는 5% CO2 또는 100% 공기로 37℃에 가습된 인큐베이터에서 120시간 동안 배양되었다. T0 판독을 위하여, 10 μl 배양 배지는 T0 플레이트의 각 웰에 첨가되었고, 세포 생존력은 아래 기재된 대로 CTG 검정을 사용하여 결정되었다. 120 시간후, 플레이트는, 각 검정 웰에 100μl의 CellTiter-Glo® Reagent의 첨가에 앞서, 대략적으로 30 분 동안 실온에 평형화되었다. 내용물은 2 분 동안 궤도 진탕기에서 혼합되어 세포 용해를 유도하였다. 플레이트는 10 분 동안 실온에 인큐베이션하게 되어 발광성 신호를 안정화시켰다. 발광은 엔비전 멀티라벨 판독기 (EnVision MultiLabel Reader)를 사용하여 기록되었다. GraphPad Prism의 소프트웨어는 IC50을 계산하는데 사용되었다. 그래프 곡선은 S자형 용량 반응을 가진 비선형 회귀 모델을 사용하여 맞춤화되었다. 2차원 농도-반응 표면은 2개 상이한 가산성 모델, 블리스 독립성 및 로웨 가산성과 비교되었다. 어느 한쪽 모델의 예측으로부터의 편차는 시너지 점수의 형태로 평가되었다. 어느 한쪽 모델로 그리고 농도 반응 표면 상에서 임의의 지점에 5 초과 시너지 점수는 화합물들 사이 유의미한 상호작용을 나타내는 것으로서 해석되었다. Bliss C.I. (1939) The toxicity of poisons applied jointly. Ann. Appl. Biol., 26, 585-615, 참조 그리고 Loewe S. (1953) The problem of synergism and antagonism of combined drugs. ArzneimiettelForschung, 3,2 86-290 참조. 블리스 독립성 모델은 그들의 반응을 독립적으로, 예를 들면, 별도 경로를 표적함으로서 이끌어내는 비-상호작용 약물에 대하여 참일 것으로 예상된다. 로웨 가산성은, 대조적으로, 양쪽 약물이 동일한 표적 또는 경로 상에서 유사한 작용의 모드를 갖는 경우와 더욱 상용성이다. Saariselka 합의 (Greco 등, 1992), 및 또한 많은 기타에서 지적된 대로, 로웨 가산성도 블리스 독럽성도 반드시 약물 조합의 예상된 작용의 모드를 반영하지 않는다. 오히려, 로웨 및 블리스 모델은 추가 기계론적 조사를 보증하는 잠재적인 시너지성 약물 조합을 식별하기 위한 주요 목적을 가진, 데이터 탐색적 접근법으로서 사용되어야 하지만 그 반대는 아니다, 즉, 기계론적 증거를 사용하여 어떤 참조 모델이 더 적절한지 결정한다.
2-차원 효력 시프트
세포는 2-차원 배양액에서 성장되었다. 검정 스톡은 해동되었고, 10% 혈청 및 1% pen/strep (최종 농도)으로 보충되었고 384-웰 플레이트에서 분배된, 권장된 ATCC 배지에서 희석되었다. 사용된 세포주에 따라, 45 μl 배지내 100 - 6400 세포 / 웰의 세포 밀도는 사용되었다. 플레이트의 가장자리는 포스페이트-완충된 염수로 채워졌다. 플레이팅된 세포는 37 ℃에 5% CO2의 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 24 시간후, 표시된 농도에서 단일 용량 화합물을 함유하는 5 μl의 참조 화합물 희석액은 플레이트에 첨가되었고 이들은 120시간 동안 추가로 인큐베이션되었다. t=120 시간에, 24 μl의 ATPlite 1Step™ (PerkinElmer) 용액은 각 웰에 첨가되었고, 후속적으로 2 분 동안 진탕되었다. 어둠 속에서 5 분 인큐베이션후, 발광은 엔비전 멀티라벨 판독기 (PerkinElmer)에서 기록되었다. 병렬 t=0 플레이트 상에서, 45 μl 세포는 분배되었고 37 ℃에 5% CO2의 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 24 시간후 5 μl DMSO-함유 헤페스(Hepes) 완충액 및 24 μl ATPlite 1Step™ 용액은 혼합되었고, 발광은 5 분 인큐베이션후 측정되었다 (= 발광 t=0). 곡선 및 IC50은 IDBS XLfit 5를 사용하여 비-선형 회귀에 의해 계산되었다. t=끝까지 인큐베이션후 백분율 성장 (% 성장)은 다음과 같이 계산되었다: 100% x (발광 t=끝 / 발광미반응됨,t=끝). 이것은 4 파라미터 S자형 곡선에 의해 10log 화합물 농도 (conc)에 맞춤화되었다: %-성장 = 하단 + (상단 - 하단) / (1+ 10(logIC 50 -conc)*힐)) 여기서 힐은 힐-계수이고, 하단 및 상단은 화합물이 그 검정에서 허용하는 점근적 최소 및 최대 세포 성장이다.
포스포-ERK의 억제
세포에서 포스포 ERK는 MSD® 플랫폼을 사용하여 결정되었다. NCI-H1355 또는 TOV-21G 세포는 깨끗한 편평-바닥 96-웰 조직 배양 플레이트에서 완전 배지 중 100 μL/웰의 30,000 세포/웰로 플레이팅되었고, 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 밤새 배치되었다. 모든 화합물은 DMSO에서 재구성되어 1000X의 원하는 최고 농도에 도달하였고 96-웰 플레이트의 컬럼 1에 배열되었다. 3-배 일련의 희석은 96-웰 플레이트에 걸쳐서 모든 화합물의 DMSO에서 수행되어, 100% DMSO를 가진 컬럼 11 및 빈 컬럼 12를 남겼다. 화합물은 배지 1:500으로 희석되었고 잘 혼합되었다. 2X 최종 농도로 희석액 시리즈는 그 다음 2X 단일 용량 화합물 또는 DMSO 비히클과 혼합되었다. 세포 배지는 세포 플레이트로부터 흡인되었고, 100μL의 1X 화합물 혼합물은 첨가되었다. 플레이트는 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 4 시간 동안 배치되었다. MSD® 용해 완충액은 10 mL Tris 용해 완충액 (MSD® 키트에서 제공됨), 1 정제 PhosSTOP EASYpack (Roche), 1 정제 cOmplete Mini, EDTA-없는 프로테아제 억제제 칵테일 (Roche), 40 μL PMSF (MSD® 키트에서 제공됨), 100 μL SDS (MSD® 키트에서 제공됨)를 혼합시킴으로써 시점 직전에 제조되었고, 사용 전 얼음 상에서 유지되었다. 치료 시간후, 배지는 플레이트로부터 흡인되었고 50 μL MSD® 용해 완충액은 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 호일 접착제로 밀봉되었고 5 분 동안 750 rpm으로 실온에 진탕되었다. 플레이트는 그 다음 얼음 상에서 15 분 동안 인큐베이션되었고, -80℃에 보관되었다. MSD® 포스포(Thr202/Tyr204; Thr185/Tyr187)/총 ERK1/2 검정은 제조업체 프로토콜에 따라 수행되었다.
실시예 1. SHP2에서 활성화 돌연변이를 가진 세포는 SHP2의 알로스테릭 억제제에 대한 감소된 민감도를 갖지만 SOS1에 대한 민감도를 유지한다
(도1에서 도식적으로 도시된) RAS/MAPK 신호전달 경로의 이상 활성화는 많은 유형의 암에서 비정상 성장 및 증식의 일반적인 동인이다. SHP2는 이 경로의 상단 근처에서 작용하여, 성장 인자 수용체로부터 입력에 반응시켜 RAS GEF SOS1 및 SOS2를 모집 및 활성화시킨다. SHP2의 알로스테릭 억제제 예컨대 RMC-4550은 이 공정을 방해함으로써 경로 활성화 및 암 세포 성장을 차단시킬 수 있다. 돌연변이는 SHP2 활성화로부터 성장 인자 수용체 신호전달을 떼어놓아, 경로 신호전달의 초-활성화로 이어지는 SHP2에서 발생할 수 있다. 이들 돌연변이는 SHP2의 자동-억제된 입체형태를 불안정화시킴으로써 작용한다. 상이한 활성화 돌연변이는 이 입체형태를 상이한 정도로 불안정화시키고, 이는 돌연변이의 개방의 자유 에너지 (ΔGop)로서 정량적으로 표현될 수 있다. 야생형 SHP2는 2.8 kcal/mol의 ΔGop를 갖는다. 돌연변이체 SHP2에서 2.8 미만 ΔGop의 값은 활성화를 나타내어, 더 낮은 값은 더 강한 활성화를 나타낸다. SHP2 돌연변이의 활성화의 강도는 조작된 HEK293 세포에서 SHP2 알로스테릭 억제제 예컨대 RMC-4550에 대한 감소된 민감도와 상관된다. ΔGop의 함수로서 RMC-4550 pERK IC50을 상관시키는 그래프인 도 2a 참조. 도 2b는 SHP2 단백질의 다양한 활성화 돌연변이에서 RMC-4550에 대하여 pERK IC50 값을 도시하는 표이다.
알로스테릭 SHP2 억제제와 달리, SOS1 억제제는, SHP2 억제가 효과적이지 않은 경우 조차, 다양한 SHP2 돌연변이를 가진 HEK293 세포에서 RAS/MAPK 신호전달 경로 활성화 억압하기에서 효과적이다. SOS1 억제제가 동질유전자적 HEK-293 세포주에서 SHP2 돌연변이체 변이체 맥락의 광범위 패널에 걸쳐서 민감도를 유지하는 도 3a,3b, 20a, 및 20b 참조. HEK293 세포의 성장은 RAS/MAPK 신호전달 경로 활성화에 의존적이지 않지만, LN-229 세포의 성장은 의존적이다. 도 4a 내지 4h는 SOS1 억제제가, 강한 활성화 SHP2 돌연변이와 연관된 SOS1 억제에 대하여 더 큰 이점으로, 알로스테릭 SHP2 억제제 RMC-4550보다 더욱 강력하게 SHP2에서 활성화 돌연변이를 가진 LN229 세포의 성장을 억압시켰음을 도시한다.
하기 방법은 도 2a, 2b, 3a, 3b, 4a 내지 4h, 20a, 및 20b에 도시된 데이터를 수득하는데 사용되었다.
동질유전자적 SHP2 발현 세포주의 생성
실험적 시스템은 동질유전자적 배경 상에서 SHP2 돌연변이체의 활성을 테스트하기 위해 창출되었다. 도 2a, 2b, 3a, 3b, 20a, 및 20b 참조. Flp-In T-REx-293 세포주는 Gibco로부터 수득되었고, 37℃, 5% CO2에 가습된 세포 배양 인큐베이터에서 10% FBS (Hyclone), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco), 100 μg/mL Zeocin™ (Gibco), 및 15 μg/mL 블라스티시딘 (Gibco)으로 보충된, 2 mM L-글루타민 (Hyclone)을 함유하는 고 글루코스 DMEM™에서 양성되었다.
야생형 또는 돌연변이체 SHP2 변이체는 합성되었고 pcDNA5/FRT/TO 벡터 (ThermoFisher)에 서브클로닝되었다. 플라스미드는 제조업체의 지침에 따라 X-트레메진 9 DNA 형질감염 시약 (Sigma)을 사용하여 Flp-In T-REx-293 세포에 pOG44 Flp 재조합효소 발현 플라스미드 (ThermoFisher)와 공-형질감염되었다. 성공적 재조합을 겪었던 세포는, 콜로니가 시각적으로 식별된 때까지, 37℃, 5% CO2에 가습된 세포 배양 인큐베이터에서 10% FBS 및, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 200 μg/mL 하이그로마이신 B (Gibco), 및 15 μg/mL 블라스티시딘 (Gibco) (재조합 선택 배지)으로 보충된, 2 mM L-글루타민을 함유하는 고 글루코스 DMEM에서 선택되었다. 콜로니는 37℃, 5% CO2에 가습된 세포 배양 인큐베이터에서 재조합 선택 배지로 확장되어 동질유전자적 SHP2 변이체 발현 세포주 (T-REx-293-SHP2)를 확립하였다.
SOS 억제제에 대한 민감도의 결정
화합물 치료 1일 전, 각 테스트된 변이체에 대하여 T-REx-293-SHP2 세포는 수확되었고 20,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 검정 플레이트에서 0.1% FBS 및, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 200 μg/mL 하이그로마이신 B, 및 15 μg/mL 블라스티시딘으로 보충된, 2 mM L-글루타민을 함유하는 고 글루코스 DMEM에서 씨딩되었다. SHP2 작제물의 발현은 24 시간 동안 독시사이클린 (최종 농도 = 0.1 μg/mL) (Sigma)의 첨가에 의해 유도되었다.
실험의 당일에, 세포는 1 시간 동안 37℃, 5% CO2에 증가하는 농도의 BI-3406, 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림), RMC-4550 (0.17 nM 내지 10 μM 최종 검정 농도), 또는 비히클 (최종 검정 농도 0.1% DMSO)의 존재 하에 4중 웰에서 인큐베이션되었다. 약물 치료의 최종 5 분 동안, 세포는 50 ng/mL 상피 성장 인자 (Sigma)로 자극되었다. 이 인큐베이션이 완료된 후, 배지는 흡인되었고 세포성 용해물은 AlphaLISA® 검출 키트 (PerkinElmer)와 제공된 용해 완충액을 사용하여 제조되었다. Thr202/Tyr204에서 ERK1/2 인산화는 제조업체의 지침에 따라 AlphaLISA® SureFire® Ultra™ HV pERK 검정 키트 (Perkin Elmer)를 사용하여 검정되었다. 샘플은 표준 AlphaLISA® 설정을 사용하는 EnVision® 멀티라벨 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)를 사용하여 판독되었다. 검정 데이터는 플롯팅되었고 EC50 값은 GraphPad Prism 7에서 4-파라미터 농도-반응 모델을 사용하여 결정되었다. 제공된 데이터는 대표적 실험으로부터 중복 값의 평균 +/- 표준 편차이다.
동질유전자적 LN229 SHP2 돌연변이체 세포주의 생성
실험적 시스템은 동질유전자적 배경 상에서 SHP2 돌연변이체의 활성을 테스트하기 위해 창출되었다. 도 4a 내지 4h 참조. SHP2 돌연변이는 Synthego CRISPR 편집 기법으로 도입되었고, 이들 돌연변이를 안정적으로 발현시키는 LN229 변이체 세포주는 생성되었다.
pERK Alphalisa에 의한 SOS1 및 SHP2 억제제에 대한 민감도의 결정
치료 1일 전, 각 표시된 돌연변이를 가진 LN229 세포주는 수확되었고 30,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 검정 플레이트에서 10% FBS로 보충된, 2 mM L-글루타민을 함유하는 고 글루코스 DMEM에서 씨딩되었다.
세포 배지는 흡인되었고, 50 μL 표준 세포 배양 배지는 첨가되었다 (DMEM, 10% FBS). 0.2% DMSO를 가진 DMSO 희석액 시리즈로부터 제조된 화합물의 2x 스톡 50 μL는 첨가되어 0.1%의 최종 DMSO 농도 (즉 표준 배지에서 DMSO 스톡의 1:1000 최종 희석액)를 산출하였다. 플레이트는 pERK AlphaLISA®를 위하여 1 시간 동안 인큐베이터로 되돌렸다.
이 인큐베이션이 완료된 후, 배지는 흡인되었고 세포성 용해물은 AlphaLISA® 검출 키트 (PerkinElmer)와 제공된 용해 완충액을 사용하여 제조되었다. Thr202/Tyr204에서 ERK1/2 인산화는 제조업체의 지침에 따라 AlphaLISA® SureFire® Ultra™ HV pERK 검정 키트 (Perkin Elmer)를 사용하여 검정되었다. 샘플은 표준 AlphaLISA® 설정을 사용하는 EnVision® 멀티라벨 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)를 사용하여 판독되었다. 검정 데이터는 플롯팅되었고 EC50 값은 GraphPad Prism 7에서 4-파라미터 농도- 반응 모델을 사용하여 결정되었다. 제공된 데이터는 대표적 실험으로부터 중복 값의 평균 +/- 표준 편차이다.
3D CellTiter-Glo®에 의한 SOS1 및 SHP2 억제제에 대한 민감도의 결정
0 일째에, 세포는 96-웰 초-저 부착 (ULA) 플레이트 (Corning #7007)에서 5,000 세포/웰로 씨딩되었다 (96-웰에 대하여 100 μL / 웰). 씨딩 직후, ULA 플레이트는 37℃, 5% CO2에 밤새 인큐베이션 전, 10 분 동안, 1000 RPM, 실온에 원심분리되었다.
1 일째에, 웰들은 육안으로 검사되어 구상체 형성을 확인하였다. 인큐베이션은 3 일째까지 계속되었다.
3 일째에, ULA 플레이트는 인큐베이터로부터 제거되었고 테스트 화합물을 11x 원하는 최종 농도로 함유하는 10 μL의 신선한 배양 배지가 첨가되었다. 플레이트는 종점 검정 (7-8 일째)까지 37℃, 5% CO2에서 인큐베이터에 배치되었다.
8 일째에, ATP 종점 생존력 검정 (CellTiter-Glo® 3D, Promega # G9681)은 제조업체의 지침에 따라 수행되었다. CellTiter-Glo® 3D 시약은 각 웰 (100 μL)에 존재하는 세포 배양 배지의 부피와 동등한 부피로 첨가되었다. 플레이트는 5 분 동안 진탕되었다. 내용물은 스페로이드가 완전히 해리되는 때까지 위아래로 10회 조심스럽게 피펫팅함으로써 혼합되었다.
용해물은 고체 백색 편평-바닥 플레이트 (Corning #3917)로 옮겨졌고, 실온에 추가의 25 분 동안 인큐베이션되었다. 발광은 SpectraMax 마이크로플레이트 판독기에서 측정되었다.
결과
상이한 SHP2 변이체를 발현시키는 HEK-293 배경에서 15개의 안정한, 동질유전자적 세포주는 FRT/TO 시스템을 사용하여 창출되었다. 세포는 상피 성장 인자 (EGF)를 이용한 자극 및 AlphaLISA®에 의한 세포성 pERK 수준의 측정 전에 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림), BI-3406, 또는 RMC-4550으로 인큐베이션되었다. 도 2a, 2b, 3a, 3b, 20a, 및 20b 참조. 세포성 맥락에서 돌연변이체의 억제에 대한 RMC-4550 효력은 활성화된 SHP2 변이체에 대한 생화학적 효력과 상관관계가 있었다. 도 2a 및 2b 참조.
상이한 안정한 SHP2 변이체를 발현시키는 4개의 동질유전자적 LN229 세포주는 생성되었다. 활성화 돌연변이는 알로스테릭 SHP2 억제에 대한 내성을 유도하지만, 동질유전자적 LN229 세포주에서 SOS1 억제제에 대한 민감도를 유지한다. 도 4a 내지 4h 참조.
실시예 2. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 경로 신호전달 및 시험관내 세포 성장, 그리고 생체내 종양 성장을 억제시킨다
본 실시예에서, 2마리 마우스 종양 세포주, KLN205 (폐 편평 세포 암종) 및 PAN02 (췌장암)는 특성규명되었다. 마우스 종양 세포주는 고도 활성화 G503V SHP2 돌연변이를 함유하였다. 시험관내 세포 배양 실험에서 SHP2 알로스테릭 억제제 RMC-4550은 10 μM의 최고 테스트 농도에서 조차 pERK의 및 세포 성장의 낮거나 중간정도 억제를 보여주었고, 반면 SOS1 억제제 BI-3406은 양쪽 세포주에서 pERK 및 성장을 강력하게 억제시켰다. 도 5a 내지 5d 참조.
시험관내 관찰과 일치하게, 양쪽 KLN205 종양 세포주 (도 6 참조) 및 PAN02 종양 세포주 (도 7 참조)에서, BI-3406 치료는 생체내 종양 성장의 거의 완전한 억제를 초래하였고, 반면 SHP2 알로스테릭 억제제 RMC-4550은 50% 미만 종양 성장 억제를 초래하였다.
하기 방법은 도 5a 내지 5d, 6, 및 7에 도시된 데이터를 수득하는데 사용되었다.
생체내 SOS1 및 SHP2 억제제에 대한 민감도의 결정
모든 연구는 HD Biosciences (San Diego, CA)에서 승인된 기관 동물 관리 및 사용 위원회 IACUC 프로토콜에 따라 동물 연구에 관한 모든 관련한 윤리 규정에 따랐다.
KLN205 연구의 경우, 암컷 (6-8 주령) 면역적격 DBA/2 마우스는 0.5E+06 KLN205 세포로 피하로 이식되었고, 일단 종양이 RMC-4550 (30 mg/kg, 매일 경구 투여로)의 100 mm3 투여의 평균 부피에 도달하였다면, BI-3406 (50 mg/kg, 매일 2회 경구 투여로), 또는 비히클 (50 mM 시트르산나트륨 완충액 중 2% HPMC)은 개시되었다.
PAN02 연구의 경우, 암컷 (6-8 주령) C57/B6은 5E+06 PAN02 세포로 피하로 이식되었고, 일단 종양이 RMC-4550 (40 mg/kg, 매 2일 경구 투여로)의 100 mm3　투여의 평균 부피에 도달하였다면, 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) (100 mg/kg, 매일 경구 투여로), 또는 비히클 (50 mM 시트르산나트륨 완충액 중 2% HPMC)은 개시되었다.
결과
활성화 돌연변이 G503V는 알로스테릭 SHP2 억제에 대한 내성을 유도하지만, 동계 마우스 세포주 KLN205 및 PAN02에서 SOS1 억제제에 대한 민감도를 유지한다. pERK AlphaLISA® 검정을 묘사하는 그래프인, 도 5a 내지 5d 참조. 도 5a 내지 5d와 연관된 표는 CellTiter-Glo® 생존력 검정의 결과를 묘사한다.
SHP2 강한 활성화 돌연변이체 G503V를 함유하는 KLN205 모델에서, (BI-3406에 의해 예시된 대로) SOS1 억제는 SHP2 억제 (RMC-4550) 면역적격 마우스보다 실질적으로 더 높은 수준의 종양 성장 억제 (TGI)를 산출하였다. 도 6 참조.
SHP2 강한 활성화 돌연변이체 G503V를 함유하는 PAN02 모델에서, 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림)에 의해 예시된 대로) SOS1 억제는 면역적격 마우스에서 SHP2 억제 (RMC-4550)보다 실질적으로 더 높은 수준의 종양 성장 억제 (TGI)를 산출하였다 (도 7).
실시예 3. SHP2 활성화 돌연변이는 SOS1 및 SOS2에 세포성 의존성에 관한 차별적 효과를 갖는다.
SHP2는 SOS RAS 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자를 모집하고 활성화시킴으로써 부분적으로 MAPK 경로 신호전달을 활성화시킨다. SOS의 2개 아이소폼, SOS1 및 SOS2가 있다. SOS1 및 SOS2의 정확한 역할은 아직 밝혀지지 않았지만, SHP2는 양쪽 아이소폼을 활성화하는 것으로 추정되고, 반면 SOS1 억제제 예컨대 BI-3406 및 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림)는 SOS1만 억제시킨다. 이것은 도 8a 내지 8d에서 4개의 상이한 SHP2 돌연변이를 가진 LN229 세포에서 도시된다. 모든 경우에, SOS2의 유전적 녹다운은, 경로 활성화에서 SOS1을 이용한 중첩 역할을 갖지만 BI-3406에 의해 표적되지 않는 SOS2와 일치하게, 비-표적화 대조군 siRNA를 이용한 녹다운과 비교하여 BI-3406에 노출후 pERK의 억제의 더욱 완전한 깊이를 초래하였다. 모든 경우에 SOS1의 녹다운은 BI-3406의 효과를 완전히 폐지하였고, BI-3406의 표적으로서 SOS1 검증하기 그리고 SOS2 입증하기는 SOS1 손실을 보상할 수 있다.
도 9는 SHP2에서 상이한 활성화 돌연변이를 가진 LN229 세포에서 기저 pERK 수준에 관한 SOS1, SOS2, 또는 양쪽의 유전적 녹다운의 효과를 도시한다. 더욱 강한 활성화 SHP2 돌연변이 (E76K 및 G503V)를 가진 LN229 세포는, 녹다운시 기저 pERK에서 축소의 정도에 의해 나타난 대로, SOS1 및/또는 SOS2의 녹다운에 대한 더 큰 민감도를 나타낸다 (도 9). 모든 세포는 SOS1 및 SOS2의 동시 녹다운에 민감성이지만, 예상외로, 더욱 강한 활성화 SHP2 돌연변이를 가진 세포에서 SOS1 녹다운의 더 큰 효과의 경향이 보여진다. 대조적으로, SOS2 녹다운은 모든 세포주에서 단지 작고 유사한 효과를 갖는다. 이것은 강한 활성화 SHP2 돌연변이가 SOS1에 의존성을 증가시키고, 그러므로 SOS1 억제제 예컨대 BI-3406 및 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림)에 대한 민감도를 증가시킬 수 있음을 시사한다.
이들 결과를 고려하여, 이중 억제제에 의한 SOS2와 조합으로 SOS1의 억제는 본 발명의 방법에 의해 고려된다. 선택적 SOS1 억제제는 더욱 강한 활성화 SHP2 돌연변이를 가진 세포에서 SOS1 녹다운의 더 큰 효과를 고려하여 또한 유용하다. 하기 방법은 도 8a 내지 8d 및 9에 도시된 데이터를 수득하는데 사용되었다.
동질유전자적 LN229 SHP2 돌연변이체 세포주의 생성
실험적 시스템은 동질유전자적 배경에서 SHP2 돌연변이체의 활성을 테스트하기 위해 창출되었다. 도 4a 내지 4h, 8a 내지 8d, 및 9 참조. SHP2 돌연변이는 Synthego CRISPR 편집 기법으로 도입되었고, 이들 돌연변이를 안정적으로 발현시키는 LN229 변이체 세포주는 생성되었다.
SOS1 및 SOS2 녹다운에 대한 민감도의 결정
형질감염 1일 전에, 각 표시된 돌연변이를 가진 LN229 세포주는 수확되었고 10,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 검정 플레이트에서 10% FBS로 보충된, 2 mM L-글루타민을 함유하는 고 글루코스 DMEM에서 씨딩되었다. 형질감염의 당일에, 형질감염 혼합물은 Dharmafect I 프로토콜에 따라 제조되었다. 웰당, 10 μL OptiMEM 중 1 μL의 5 μM siRNA는 10 μL OptiMEM 중 0.2 μL Dharmafect I과 조합되었고, 게다가 80 μL 표준 세포 배지는 플레이팅 배지를 흡인시킨 후 세포에 직접적으로 첨가되었다.
단일 조건에서 100개 웰당: 110 μL의 5 μM siRNA는 1.1 mL까지 OptiMEM 배지로 희석되었다. 별도로, 22 μL Dharmafect I은 1.1 mL까지 희석되었고 각 혼합물은 실온에 5 분 인큐베이션되었다. 1.1 mL siRNA 혼합물은 1.1 mL Dharmafect 혼합물과 조합되었고, 실온에 20 분 인큐베이션되었다. 2.2 mL siRNA/Dharmafect 조합된 혼합물은 총 11 mL까지 표준 세포 배양 배지 (예를 들면 RPMI + 10% FBS, 무 p/s)로 희석되었다. 세포 배지는 모든 웰들이 형질감염되도록 흡인되었고, 100 μL 형질감염 혼합물은 각 웰에 첨가되었다. 세포는 72 시간 동안 형질감염 혼합물로 인큐베이션되었다.
세포 배지는 흡인되었고, 50 μL 표준 세포 배양 배지는 첨가되었다 (10% DMEM, 10% FBS). 0.2% DMSO를 가진 DMSO 희석액 시리즈로부터 제조된 화합물의 2x 스톡 50 μL는 첨가되어 0.1%의 최종 DMSO 농도 (즉 표준 배지에서 DMSO 스톡의 1:1000 최종 희석액)를 산출하였다. 플레이트는 3 시간 동안 인큐베이터로 되돌렸다.
이 인큐베이션이 완료된 후, 배지는 흡인되었고 세포성 용해물은 AlphaLISA® 검출 키트 (PerkinElmer)와 제공된 용해 완충액을 사용하여 제조되었다. Thr202/Tyr204에서 ERK1/2 인산화는 제조업체의 지침에 따라 AlphaLISA® SureFire® Ultra™ HV pERK 검정 키트 (Perkin Elmer)를 사용하여 검정되었다. 샘플은 표준 AlphaLISA® 설정을 사용하는 EnVision® 멀티라벨 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)를 사용하여 판독되었다. 검정 데이터는 플롯팅되었고 EC50 값은 GraphPad Prism 7에서 4-파라미터 농도- 반응 모델을 사용하여 결정되었다. 제공된 데이터는 대표적 실험으로부터 중복 값의 평균 +/- 표준 편차이다.
결과
세포는 SOS1 또는 SOS2 siRNA로 형질감염되었고, AlphaLISA®에 의한 세포성 pERK 수준의 측정 전에 BI-3406으로 인큐베이션되었다. 세포주는 부분적인 억제의 깊이로 비-표적화 대조군에서 억제에 민감한 것으로 확인되었고, SOS1의 녹다운에 의해 BI-3406에 의한 억제로부터 구출되었고, 전체 억제의 깊이를 복원하기 위해 SOS2의 녹다운에 의해 감작되었다. 도 8a 내지 8d 참조.
전반적으로, 모든 SHP2 활성화 돌연변이체는 SOS1 녹다운후 기저 pERK에서 유의미한 감소를 입증하였고, 기저 pERK 감소의 수준은 활성화된 SHP2 변이체에 대하여 생화학적 효력과 상관관계가 있다. 도 9 참조.
실시예 4. SHP2 돌연변이체의 분석.
SHP2에서 활성화 돌연변이의 ΔG op 및 강도 결정하기
활성화 신호의 부재 하에, SHP2는 N-SH2 도메인이 활성 부위에 결합하여, 기질에 대한 접근을 차단하는 자동-억제된 ("폐쇄") 입체형태를 채택한다. 활성화는, 효과기 단백질에서 포스포티로신-함유 서열에 N- 및 C-SH2 도메인의 결합에 의해, N-SH2 도메인이 활성 부위 밖으로 이동시켜, 활성 ("개방") 입체형태를 창출한다. SHP2의 알로스테릭 억제제는 친화성 Ki로 폐쇄 입체형태에 배타적으로 결합하고, 활성화 포스포펩티드 (아래 "펩티드" 또는 "P"로 불림)는 친화성 Kd로 개방 입체형태에 배타적으로 결합한다. SHP2의 자동-억제된 입체형태는 개방 평형 상수 Kop에 의해 설명된 본질적 안정성을 갖는다. 이들 평형 상수의 모두는 다음 방정식에 따라 깁스(Gibbs) 자유 에너지 (ΔG)로서 또한 표현될 수 있다:
Figure pct00194
식중 R은 이상적 기체 상수 (모든 분석에 사용된 0.00198588 kcal/mol*K)이고 T는 절대 온도 (모든 분석에 사용된 298 K)이다.
Kop 또는 ΔGop는 SHP2의 "활성화가능성"을 관리하고, 야생형 SHP2의 고유 특성이지만, 돌연변이에 의해 변화될 수 있다. 일부 돌연변이는 ΔGop를 축소시켜, SHP2를 양쪽 포스포티로신-함유 펩티드에 의한 활성화에 더욱 민감하고, 알로스테릭 억제제에 덜 민감하게 만든다. 이 변화의 크기는 돌연변이에 따라 다양하고, 작거나 (약-활성화 돌연변이), 중간정도이거나 (중간정도 활성화 돌연변이), 클 (강한 활성화 돌연변이) 수 있다.
야생형 SHP2 또는 돌연변이체의 ΔGop는 SHP2의 활성이 양쪽 활성화 포스포펩티드 (예컨대 SIRPA1) 및 알로스테릭 억제제 (예컨대 RMC-4550)의 가변 농도의 함수로서 측정되는 2-차원 농도 반응 실험으로부터 결정될 수 있다. 이와 같은 실험의 결과는 도 10에 도시된다.
이 실험으로부터 ΔGop를 추정하기 위해, 개방 SHP2에 대하여 억제제의 친화성 그리고 폐쇄 SHP2에 대하여 펩티드의 친화성이 무시가능한 것으로 가정하는 하기 반응 도식에 기반된 모델은 맞춤화된다.
Figure pct00195
하기 평형 상수는 정의될 수 있다:
1.
Figure pct00196
(폐쇄 입체형태의 안정성)
2.
Figure pct00197
(펩티드 (P) 및 개방 입체형태에 대한 해리 상수)
3.
Figure pct00198
(억제제 (i) 및 폐쇄 입체형태에 대한 해리 상수)
개방 상태 (θop)에서 분자의 분율은 다음과 같다
Figure pct00199
분자 및 분모를 [폐쇄]로 나눗셈은 다음을 제공한다
Figure pct00200
Figure pct00201
및 기타 분율이 위에 정의된 평형 상수와 같음을 주목한다. 이들 값 대입하기는 하기 방정식을 초래한다:
Figure pct00202
폐쇄 입체형태의 활성이 무시가능하다고 가정하면, 겉보기 활성은 개방 입체형태의 비활성 및 개방 분율의 결과물이다:
Figure pct00203
이 모델을 도 10에 도시된 실험에 맞춤화하여 각 파라미터의 값을 추정하는 것이 가능하다. 모델 맞춤 곡선은 도 11에서 선으로서 도시된다. 이 맞춤으로부터 ΔGop는 2.74 kcal/mol이다. 약한 활성화 돌연변이체 (A72S, 2.03 kcal/mol, 도 12), 중간정도 활성화 돌연변이체 (E69K, 0.61 kcal/mol, 도 13), 및 강한 활성화 돌연변이체 (G503V, -0.62 kcal/mol, 도 14)의 예는 또한 도시된다.
야생형 SHP2 및 21개 돌연변이체에 대한 모델 맞춤 파라미터는 위에 표 1에 요약된다. ΔG펩티드는 Kd, 또는 활성화 포스포펩티드에 대한 친화성에 상응하고, ΔGi는 Ki, 또는 SHP2의 폐쇄 입체형태에 대한 RMC-4550의 친화성에 상응한다.
약한 활성화 돌연변이체는 야생형 SHP2 아래 1.5 kcal/mol 이하의 ΔGop를 가진 것으로서 정의된다. 중간정도 활성화 돌연변이체는 야생형 아래 1.5 kcal/mol 내지 2.24 kcal/mol의 ΔGop를 갖는다. 강한 활성화 돌연변이는 야생형 아래 2.24 kcal/mol 초과의 ΔGop를 갖는다.
방법
형광성 작은 분자 기질 6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트 (DiFMUP)의 가수분해에 관한 RMC-4550 및 SIRPA, 펩티드의 효과는 결정되었다. 각 SHP2 변이체는 8개 상이한 [SIRPA1 펩티드] 및 12개 상이한 [RMC-4550]로 3중 96-웰 플레이트에서 검정되었다.
SIRPA1 (괄호가 포스포티로신을 나타내는, 펩티드 서열 H2N-IT[Y]ADLNLP[PEG8]HTE[Y]ASIQTSK-NH2 (ThermoFisher Custom Peptides))은 50 mM HEPES pH 7.2, 0.02% BSA에서 10 μM의 스톡 농도 (20X 최대 최종)로 제조되었다. 6개 일련의 3-배 희석액은 제조되었고 1개 웰은 희석 완충액 단독으로 제조되었다. RMC-4550은 50 mM HEPES pH 7.2, 0.02% BSA에서 2 μM의 농도 (20X 최종)로 제조되었고 10개 일련의 3-배 희석액은 제조되었다. 1개 웰은 완충액 단독으로 제조되었다. SIRPA1 및 RMC-4550의 20X 희석액 시리즈는 96-웰 플레이트에서 매트릭스 방식으로 1:1 혼합되어, 행에서 [RMC-4550]이 축소하고 열에서 [SIRPA1]이 축소하는, 10X 펩티드 + 화합물 플레이트를 제조하였다. 효소는 100 mM HEPES pH 7.2, 200 mM NaCl, 1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.002% Brij35에서 2X 최종 농도로 제조되었다. 모든 돌연변이체는 0.5 nM의 최종 효소 농도에서 검정되었고 야생형은 1 nM에서 검정되었다.
50 μl 2X 효소 스톡은 Agilent Bravo를 사용하여 96 웰 블랙 폴리스티렌 플레이트에 첨가되었고 10 μl 화합물/펩티드 스톡과 혼합되었다. 3중 플레이트는 각 효소에 대하여 제조되었다. 플레이트는 준비 후 20-40 분 동안 인큐베이션되었고, 그 다음 수 중 40 μl 50 μM DiFMUP는 MultiDrop® 콤비를 사용하여 각 웰에 첨가되었다. 플레이트는 진탕되었고, 358 nm에서 여기 및 450 nm에서 방출로, 5 분 동안 동역학 모드로 Spectramax® M5 플레이트 판독기에서 판독되었다. 선형 신호 대 시간 곡선은 SoftMax Pro에서 맞춤화되었고 기울기는 엑셀에 유출되었다. Softmax로부터의 기울기는 최종 효소 농도에 의해 나눗셈함으로써 비활성으로 전환되었다.
실시예 5. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 단일 제제 항-종양 활성을 보여준다
본 실시예에서, 2개 마우스 종양 세포주, PAN02 (췌장암, 면역적격) 및 LN229 CDX (신경교종, 면역저하)는 특성규명되었다. PAN02 마우스 종양 세포주는 고도 활성화 G503V SHP2 돌연변이를 함유하였다. LN229 CDX는 고도 활성화 A72S SHP2 돌연변이를 함유하였다. 양쪽 PAN02 종양 세포주 (도 15 참조; 100 mg/kg po qd 및 250 mg/kg po qd) 및 LN229 CDX 종양 세포주 (도 16 참조; 100 mg/kg po qd)에서, 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) 치료는 생체내 종양 성장의 거의 완전한 억제를 초래하였다.
생체내 종양 세포 성장에 관한 SOS1 억제제 RMC-0331의 효과는 (A) 암컷 C57/BL6 마우스를 사용하는 PAN02 동계 모델에서 그리고 (B) 암컷 balb/c 무흉선 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하는 LN229 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% 메트리겔 (10e6 세포/마우스) 중 (A) PAN02 종양 세포 (1e6 세포/마우스) 또는 (B) LN229 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~200mm3의 평균 크기에 도달하였다면 마우스는 치료군 그리고 시험품 또는 비히클의 투여 (2% HPMC E-50, 50 mM 시트르산나트륨 완충액 중 0.5% Tween-80, pH 4.0)로 랜덤화되었다. 체중 및 종양 부피 (디지털 캘리퍼스 사용)는 연구 종점까지 1주 2회 측정되었다. 화합물은 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다.
실시예 6. SOS1 억제제는 시험관내 RAS(ON) 억제제와의 조합 이점을 보여준다
본 실시예에서, 2개 세포주, SW837 (결장직장암, 인간) 및 PAN02 (췌장암, 마우스)는 특성규명되었다. SW837 세포주는 KRASG12C 돌연변이를 함유하였다. PAN02 마우스 종양 세포주는 고도 활성화 G503V SHP2 돌연변이를 함유하였다. 세포주는 DMSO (비히클) 및 일정한 농도의 SOS1 억제제, 화합물 SOS1-(B)로 치료되었다. 세포주는 가변 농도의 RAS 억제제, 화합물 RAS-(E)로 치료되었다. 도 17a (1 μM의 SOS1 억제제; SW837 세포주; 가변 농도 또는 RAS 억제제) 및 17b (100 nM의 SOS1 억제제; PAN02 세포주; 가변 농도 또는 RAS 억제제)는 세포 생존력에 관한 SOS1 및 RAS 억제의 부가적 효과를 묘사하는, RAS 억제제의 함수로서 세포의 생존력을 실례한다. 데이터는 2-차원 효력 시프트 실험적 프로토콜에 따라 수득되었다.
실시예 7. SOS1 억제제는 생체내 RAS(ON) 억제제와의 조합 이점을 보여준다
본 실시예에서, 2개 마우스 종양 세포주, KLN205 (폐 편평 세포 암종) 및 PAN02 (췌장암)는 특성규명되었다. 마우스 종양 세포주는 고도 활성화 G503V SHP2 돌연변이를 함유하였다. 도 18은 Pan02 세포에서 관찰된 SOS1 억제제 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) 및 RASMULTI(ON) 억제제 화합물 RAS-(D)의 시험관내 조합 효과를 도시하는 로웨 3D 반응 표면이다. 플롯 상에서 임의의 지점에 시너지 점수 > 5는 2개 화합물 사이 양성 상호작용을 나타낸다. 도 19는 KLN205 세포에서 관찰된 SOS1 억제제 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) 및 RASMULTI(ON) 억제제 화합물 RAS-(D)의 시험관내 조합 효과를 도시하는 로웨 3D 반응 표면 플롯이다. 플롯 상에서 임의의 지점에 시너지 점수 > 5는 2개 화합물 사이 양성 상호작용을 나타낸다. 이들 데이터는 CrownSyn™ 방법에 따라 수득되었다.
실시예 8. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 단일 제제 항-종양 활성을 보여준다
방법:
화합물 SOS1-(C)의 항-종양 효능은 PTPN11-돌연변이체 교모세포종의 인간 조작된 모델, LN229.E76K에서 RMC-4550 및 코비메티닙과의 비교에서 평가되었다. 6-7 주 무흉선 누드 마우스는 옆구리에서 피하로 50% 메트리겔 (10 x 106 세포/마우스) 중 LN229.E76K로 이식되었다. 일단 종양이 200 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 대조군의 투여를 시작하였다. 모든 치료는 경구 위관영양에 의해 매일 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과:
도 21에 도시된 대로, 50 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 화합물 SOS1-(C)는 80%의 종양 성장 억제 (TGI)를 초래하였고, 30 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 RMC-4550은 7%의 TGI를 초래하였고, 2.5 mg/kg PO 매일로 투여된 코비메티닙은 조작된 PTPN11E76K 돌연변이를 가진 LN229.E76K GMB CDX 모델에서 41%의 TGI를 초래하였다. GraphPad Prism 소프트웨어에서 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교와 함께 종양 부피의 일상적인 1원 ANOVA에 의해 평가된, 화합물 SOS1-(C) 및 코비메티닙의 항-종양 활성은 비히클 대조군으로부터 통계적으로 유의미하였고 (****p<0.0001 및 *p<0.05 각각), 한편 RMC-4550 치료에 대한 반응은 통계적으로 유의미하지 않았다. 모든 치료 아암은 잘 허용되었다.
실시예 9. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 조합 이점을 보여준다
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 RAS-(E)와 화합물 SOS1-(C)의 조합형 효과는 암컷 C57BL/6J 마우스 (6-7 주령)를 사용하는 뮤린 췌관 선암종 PAN02 PTPN11G503V 동계 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 PBS (5 x106세포/마우스) 중 PAN02 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~130 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 대조군의 투여를 시작하였다. 모든 시험품은 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과:
도 22에 도시된 대로, PTPN11G503V 돌연변이를 가진 PAN02 뮤린 PDAC CDX 모델에서, 50 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 화합물 SOS1-(C)는 94%의 종양 성장 억제 (TGI)를 초래하였고, 25 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 RAS-(E)는 64%의 TGI를 초래하였다. 하지만, 조합 치료에 의한 항-종양 활성은 54%의 종양 부피 퇴행을 초래하였다. 모든 치료 아암은 비히클 대조군으로부터 통계적으로 유의미하였다 (**p<0.01, 및 ****p<0.0001, GraphPad Prism 소프트웨어에서 사후 터키 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일상적 1원 ANOVA에 의해 평가됨).
실시예 10. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 조합 이점을 보여준다
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 코비메티닙과 화합물 SOS1-(C)의 조합형 효과는 암컷 C57BL/6J 마우스 (6-7 주령)를 사용하는 뮤린 췌관 선암종 PAN02 PTPN11G503V 동계 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 PBS (5 x106세포/마우스) 중 PAN02 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~130 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 대조군의 투여를 시작하였다. 모든 시험품은 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과:
도 23에 도시된 대로, PTPN11G503V 돌연변이를 가진 PAN02 뮤린 PDAC CDX 모델에서, 100 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 화합물 SOS1-(C)는 94%의 종양 성장 억제 (TGI)를 초래하였고, 2.5 또는 5 mg/kg PO 매일 투여된 단일-제제 코비메티닙은 각각 38% 및 49%의 TGI를 초래하였다. 하지만, 조합 치료에 의한 항-종양 활성은 42% 종양 부피 퇴행을 초래하였고, GraphPad Prism 소프트웨어에서 사후 터키 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일상적 1원 ANOVA에 의해 평가된, 비히클 대조군 (****p<0.0001)으로부터 그리고 5 mg/kg 코비메티닙 단일 제제 군 (*p<0.05)으로부터 통계적으로 유의미하였다. 모든 치료 아암은 잘 허용되었다.
실시예 11. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 조합 이점을 보여준다
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 코비메티닙과 화합물 SOS1-(B)의 조합형 효과는 PTPN11-돌연변이체 교모세포종의 인간 조작된 모델, 암컷 무흉선 누드 마우스 (6-7 주령)를 사용하는 LN229.E76K 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% 메트리겔 (10 x106세포/마우스) 중 LN229.E76K 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~200 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 대조군의 투여를 시작하였다. 모든 시험품은 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과:
도 24에 도시된 대로, 조작된 PTPN11E76K 돌연변이를 가진 LN229.E76K GMB CDX 모델에서 50 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 화합물 SOS1-(B)는 85%의 종양 성장 억제 (TGI)를 초래하였고, 2.5 PO 매일로 투여된 단일-제제 코비메티닙은 62%의 TGI를 초래하였다. 조합 치료에 의한 항-종양 활성은 98%의 TGI를 초래하였고 GraphPad Prism 소프트웨어에서 사후 터키 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일상적 1원 ANOVA에 의해 평가된 비히클 대조군 (**p<0.005)으로부터 통계적으로 유의미하였다. 모든 치료 아암은 잘 허용되었다. 2.5 mg/kg으로 코비메티닙을 이용한 단일 제제 치료는 비히클 치료와 통계적으로 상이하지 않았다. 모든 치료 아암은 잘 허용되었다.
실시예 12. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 조합 이점을 보여준다
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 아베마시클립과 화합물 SOS1-(C)의 조합형 효과는 암컷 C57BL/6J 마우스 (6-7 주령)를 사용하는 뮤린 췌관 선암종 PAN02 PTPN11G503V 동계 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 PBS (5 x106세포/마우스) 중 PAN02 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~130 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 대조군의 투여를 시작하였다. 모든 시험품은 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과:
도 25에 도시된 대로, PTPN11G503V 돌연변이를 가진 PAN02 뮤린 PDAC CDX 모델에서, 단일-제제 화합물 SOS1-(C)는 78%의 종양 성장 억제 (TGI)를 초래하였고, 30 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 아베마시클립은 52%의 TGI를 초래하였다. 양쪽 단일 제제 치료는 비히클 대조군 (****p<0.0001, 및 ***p<0.001 각각)으로부터 통계적으로 유의미하였다. 하지만, 조합 치료에 의한 항-종양 활성은 97% 종양 부피 퇴행을 초래하였고 GraphPad Prism 소프트웨어에서 사후 터키 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일상적 1원 ANOVA에 의해 평가된 비히클 대조군 (****p<0.0001)으로부터 통계적으로 유의미하였다. 모든 치료 아암은 잘 허용되었다. 양쪽 단일 제제 및 조합 치료 아암에서 화합물 SOS1-(C)는 7 일 동안 100 mg/kg PO 매일로 초기에 투여되었고 그 다음 연구의 나머지 동안 50 mg/kg PO 매일로 감소되었다.
실시예 13. SOS1 억제제는 SHP2 활성화 돌연변이를 보유하는 종양 모델에서 생체내 조합 이점을 보여준다
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 항-PD1과 SOS1-(C)의 조합 효과는 암컷 C57BL/6 마우스 (6-8 주령)를 사용하는 SHP2G503V 돌연변이를 갖는 마우스 동계 췌관 선암종 주 PAN02에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 PAN02 종양 (5 x 106 세포/마우스)으로 이식되었다. 일단 종양이 ~105 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 항-PD1 (클론RMP1-4)은 매주 2회 복강내 주사에 의해 투여되었고, SOS1-(C)는 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과:
도 26a, 26b, 26c, 26d, 26e, 및 26f에 도시된 대로, SHP2G503V 돌연변이를 가진 PAN02 동계 마우스 PDAC 모델에서 50 mg/kg PO 매일로 투여된 단일-제제 SOS1-(C)는 90.91%의 종양 성장 억제 (TGI)를 초래하였고, 10 mg/kg IP 매주 2회로 투여된 단일-제제 항-PD1은 26.75%의 TGI를 초래하였다. 조합은 PAN02 모델에서 1마리 마우스내 93.96%의 TGI 및 완전 종양 퇴행을 초래하였다. GraphPad Prism 소프트웨어에서 사후 터키 테스트를 통한 다중 비교와 함께 종양 부피의 일상적 1원 ANOVA에 의해 평가된, SOS1-(C) 단일요법의 항-종양 활성은 ***p<0.001로 통계적으로 유의미하였고 조합 치료에 의한 항-종양 활성은 ****p<0.0001로 비히클 대조군으로부터 통계적으로 유의미하였다. 스파게티 플롯은 개별 종양 반응을 보여준다. 폭포 플롯은 연구의 끝에 개별 종양 반응을 보여주고, 조합 군으로부터 1/10 종양은 완전 퇴행을 보여주었다. 조합 치료는 잘 허용되었다.
본 발명이 위에 제시된 특정 구현예와 함께 기재된 반면, 많은 대안, 변형 및 이들의 기타 이형은 당업자에 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 이형은 본 발명의 사상 및 범위에 속하기 위한 것이다.
부록 A
RAS 억제제
배경
대다수의 소 분자 약물은 표적 단백질에서 기능적으로 중요한 포켓을 결합하여, 이에 의해 그 단백질의 활성을 조절함으로써 작용한다. 예를 들어, 스타틴으로서 알려진 콜레스테롤-저하 약물은 HMG-CoA 환원효소의 효소 활성 부위를 결합시키고, 그래서 효소가 이의 기질과 결합하는 것을 방지한다. 많은 그러한 약물/표적 상호작용 쌍이 알려져 있다는 사실은 소 분자 조절제가 합리적인 양의 시간, 노력, 및 자원이 제공된, 전부는 아니더라도, 대부분의 단백질에 대하여 발견될 수 있다고 믿는 것으로 일부 잘못 인도했을 수 있다. 이것은 사실과 거리가 멀다. 현재 추정치는 모든 인간 단백질의 약 10% 만이 소 분자에 의해 표적가능하다는 것이다. Bojadzic and Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019). 다른 90%는 현재 상기-언급된 소 분자 약물 발견에 대해 불응성 또는 난치성으로 간주된다. 그러한 표적은 일반적으로 "약물치료할 수 없는"으로 지칭된다. 이들 약물치료할 수 없는 표적은 의학적으로 중요한 인간 단백질의 광대하고 크게 미개척된 저장소를 포함한다. 그래서, 그러한 약물치료할 수 없는 표적의 기능을 조절할 수 있는 새로운 분자 양식을 발견하는데 많은 관심이 있다.
Ras 단백질 (K-Ras, H-Ras 및 N-Ras)이 다양한 인간 암에서 필수적인 역할을하고 그러므로 항암 요법에 적절한 표적이라는 것이 문헌에서 잘 확립되었다. 실제로, RAS 단백질에서의 돌연변이는 미국에서 모든 인간 암의 대략 30%를 차지하며, 그 중 다수는 치명적이다. 돌연변이, 과발현 또는 업스트림 활성화를 활성화시킴으로써 RaS 단백질의 조절장애는 인간 종양에서 흔하며, Ras에서의 활성화 돌연변이는 인간 암에서 빈번하게 발견된다. 예를 들어, Ras 단백질에서 코돈 12에 활성화 돌연변이는 GTP아제-활성화 단백질 (GAP)-GTP의존적 및 고유의 가수분해 속도 양쪽을 억제시켜, Ras 돌연변이체 단백질의 집단을 "온" (GTP-결합) 상태 (Ras(ON))로 크게 왜곡시킴으로써 기능하여, 종양원성 MAPK 신호전달을 초래한다. 특히, Ras는 GTP에 대한 피코몰 친화성을 나타내어, 이 뉴클레오티드의 낮은 농도들의 존재 하에서 조차 Ras를 활성화되게 할 수 있다. Ras의 코돈 13 (예를 들면, G13D) 및 61 (예를 들면, Q61K)에 돌연변이는 또한 일부 암에서 종양원성 활성을 담당한다.
지난 수십 년 동안 Ras에 대한 광범위한 약물 발견 노력에도 불구하고, Ras를 직접 표적하는 약물은 여전히 승인되지 않는다. 다양한 Ras 돌연변이에 의해 구동된 암에 대하여 추가의 약제를 찾기 위해 추가의 노력이 필요하다.
개요
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고 친화성 3-성분 복합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 Ras에 관한 억제 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체에 의해 영향받는 한 가지 방법이 종양원성 신호를 전파하는데 요구되는 Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 및 PI3K 사이 상호작용 부위의 입체적 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이와 같이, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct00204
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 시아노, S(O)2R', 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공되고;
R16은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)임.
본 발명의 일 구현예에 관하여 논의된 임의의 제한이 본 발명의 임의의 다른 구현예에 적용할 수 있음이 구체적으로 고려된다. 더욱이, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 생산 또는 활용하는데 사용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a: 본 발명의 화합물, 화합물 A는 Capan-2 CDX 모델 (PDAC, KRAS G12V/WT)에서 PK-의존적 RAS 경로 조절을 나타낸다. 화합물 A의 2회 투여된 PK/PD 측정에 비교된 단일 용량. 흑색 화살표로 묘사된, 제1 용량 이후 8 시간 전달된 화합물 A의 제2 용량. 양호하게 내약성인 모든 용량 수준. 좌측 y-축 상에 막대로서 그래프화된 대조군의 퍼센트로서 종양 DUSP6 mRNA 발현. 점선은 DUSP6의 제어 수준으로의 복귀를 나타낸다. 우측 y-축 상에 Log10 척도로 플롯팅된, 선으로서 그래프화된 미결합된 혈장 PK (nM). N = 3/시점. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 표시한다.
도 1b: Capan-2 CDX 모델 (PDAC, KRAS G12V/WT)에서 본 발명의 화합물, 화합물 A와 조합형 항-종양 활성, 및 업스트림 SHP2 억제. Capan-2 세포는 50% Matrigel에 이식되었다. 동물은 랜덤화되었고 치료는 ~180mm3의 평균 종양 부피에서 시작되었다. 동물은 40 일 동안 SHP2 억제제 RMC-4550 20 mg/kg po q2d, 화합물 A 100 mg/kg po bid, 조합 RMC-4550 및 화합물 A, 또는 대조군으로 투약되었다. 모든 용량 수준은 내약성이었다. n = 10/그룹 (n = 조합 아암에서 9). Ns = 유의성 없음; 1원 ANOVA에 의한 ***p<0.001.
정의 및 화학적 용어
본원에서, 문맥으로부터 달리 명확하지 않는 한, (i) 용어 "한"은 "하나 이상"을 의미하고; (ii) 용어 "또는"은, 본 개시내용이 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하여도, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용되고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 자체적으로 또는 하나 이상의 추가의 구성요소 또는 단계와 함께 제시되든 항목화된 구성요소 또는 단계를 포괄하는 것으로 이해되고; (iv) 범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 값이 값을 결정하는데 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 오류의 표준 편차를 포함한다는 것을 나타내는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 달리 언급되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 (예를 들면, 그러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우) 언급된 값의 어느 한쪽 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하 내에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 인접한 원자 설명하기의 맥락에서 용어 "인접한"은 공유 결합에 의해 직접적으로 연결되는 2가 원자를 지칭한다.
"본 발명의 화합물" 및 유사 용어는 본원에 사용된 경우에, 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 표 1 및 표 2의 화합물, 뿐만 아니라 이들의 염 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 호변이성질체를 포함하는 본원에 기재된 Ras 억제제를 지칭한다.
용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이체, 병에 걸린, 변경된 등과 대조된 경우에) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견된 대로 구조 또는 활성을 갖는 실체를 지칭한다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 여러 상이한 형태 (예를 들면, 대립유전자)로 실재한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체성 (예를 들면, 입체이성질체, 기하 이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체) 또는 동위원소성 (예를 들면, 하나 이상의 원자가 그 원자의 상이한 동위원소로 치환된 것, 예컨대 중수소에 대하여 치환된 수소) 형태로 실재할 수 있음을 인식할 것이다. 달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 묘사된 구조는 개별적으로 또는 조합하여 임의의 그러한 이성질체성 또는 동위원소성 형태를 나타내도록 이해될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성 출발 물질로부터 광학적으로 활성 형태를 제조하는 방법에 관한 방법은 당업계에서, 예컨대 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 알려진다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합, 및 기타 등등은 본원에 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 그러한 안정한 이성질체는 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트란스 기하 이성질체는 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체성 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있다. 문맥으로부터 명백할 바와 같이, 명시적으로 배제되지 않는 한, 그러한 화합물 지칭은 모든 그러한 호변이성질체성 형태를 포괄한다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 스와핑 및 양성자의 동반 이동에서 비롯한다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 참조 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 프로토트로픽 호변이성질체일 수 있다. 프로토트로픽 호변이성질체성 형태를 가진 모이어티의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 평형 상태에 있을 수 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 아세탈 상호전환에서 비롯한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소적으로-표지된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C으로 표지된 것들)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화된 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉,　14C) 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 검출가능성에 유용할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건)에서 비롯한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 13C- 또는　14C-풍부화된 탄소에 의해 대체된다. 양전자 방출 동위원소 예컨대　15O,　13N, 11C, 및　18F는 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소적으로 표지된 화합물의 제조는 당업자에게 알려진다. 예를 들어, 동위원소적으로 표지된 화합물은 비-동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대하여 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 보통 제조될 수 있다.
당업계에서 알려진 바와 같이, 많은 화학적 실체는 다양한 상이한 고체 형태 예컨대, 예를 들어, 비정질 형태 또는 결정질 형태 (예를 들면, 다형체, 수화물, 용매화물)를 채택 할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 고체 형태를 포함하는 임의의 그러한 형태로 활용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되거나 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 또는 활용될 수 있다.
본 명세서에서 다양한 위치에, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용이 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다. 더욱이, 화합물이, 달리 지시되지 않는 한, 치환체가 그룹으로 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 포함하는 경우 본 개시내용은 각 위치에 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 함유하는 개별 화합물 및 화합물의 그룹 (예를 들면, 속 및 아속)을 포함하도록 의도된다.
용어 "임의로 치환된 X" (예를 들면, "임의로 치환된 알킬")는 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨" (예를 들면, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨")과 등가이도록 의도된다. 속성 "X" (예를 들면, 알킬) 자체가 임의적임을 의미하기 위한 것은 아니다. 본원에 기재된 경우에, 관심의 특정 화합물은 하나 이상의 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 보통, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 관계 없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체, 예를 들면, 본원에 기재된 치환체 또는 기의 임의의 것으로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 때, 치환체는 모든 위치에 어느 한쪽 동일 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 용어 "임의로 치환된 C1-C6 알킬-C2-C9 헤테로아릴"에서, 알킬 부분, 헤테로아릴 부분, 또는 양쪽은 임의로 치환될 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상된 치환체의 조합들은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 경우에, 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서, 그들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용된 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; 4-8 원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 피리딜); 3-8 원 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SiR°3; -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2일 수 있고, 식중 각 R°는 아래 정의된 대로 치환될 수 있고 독립적으로 수소, -C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, 그들의 개재 원자(들)와 합쳐진 R°의 2개 독립적 발생은 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 2환식 고리를 형성한다.
R°에서 적합한 1가 치환체 (또는 그들의 개재 원자와 함께 R°의 2개 독립적 발생을 취함으로써 형성된 고리)는, 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●일 수 있고 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택됨. "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기에서 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 식중 각 R●는 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 식중 각 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, R†의 2개 독립적 발생은 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 2환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기에서 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다. R†의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
용어 "아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 기 -C(O)CH3을 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, -O-C1-C20 알킬 기를 지칭하고, 식중 알콕시 기는 산소 원자를 통해서 화합물의 나머지에 부착된다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 6개) 탄소를 함유하는 포화된, 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 미분지형 (즉, 선형)이고; 일부 구현예에서, 알킬 기는 분지형이다. 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec-, 이소- 및 tert-부틸, 및 네오펜틸에 의해 예시된다.
용어 "알킬렌"은, 본원에 사용된 경우에, 2개 수소 원자의 제거에 의해 직쇄형 또는 분지쇄형 포화된 탄화수소에서 유래된 포화된 2가 탄화수소 기를 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, 및 기타 등등에 의해 예시된다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y 탄소를 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. x에 대한 예시적 값은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6이고, y에 대한 예시적 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 (예를 들면, C1-C6, C1-C10, C2-C20, C2-C6, C2-C10, 또는 C2-C20 알킬렌)이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 본원에 정의된 경우에 1, 2, 3, 또는 4개 치환체 그룹에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐에 의해 예시된다. 알케닐은 양쪽 시스 및 트란스 이성질체를 포함한다. 용어 "알케닐렌"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고 에티닐, 및 1-프로피닐에 의해 예시된다.
용어 "알키닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct00205
를 포함하는 기를 나타내고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
용어 "아미노"는, 본원에 사용된 경우에, -N(R†)2, 예를 들면, -NH2 및 -N(CH3)2를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 아미노 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "아미노산"은, 본원에 기재된 경우에, 측쇄, 아미노 기, 및 산 기 (예를 들면, -CO2H 또는 -SO3H)를 갖는 분자를 지칭하고, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노 기, 또는 산 기 (예를 들면, 측쇄)에 의해 모 분자성 기에 부착된다. 본원에 사용된 경우에, 이의 가장 넓은 의미로 용어 "아미노산"은, 예를 들면, 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해서 폴리펩티드 쇄에 포함될 수 있는 임의의 화합물 또는 서브스턴스를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩티드에서 흔히 발견된 20개 표준 L-아미노산들 중 임의의 것을 지칭한다. 예시적 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 임의로 치환된 하이드록실노르발린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린을 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소 원자에 의해 형성된 1가 단환식, 2환식, 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 현수 기에 부착된 고리는 방향족이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 및 안트라세닐이다. 아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C0"는, 본원에 사용된 경우에, 결합을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-의 일부는 -N(C(O)-H)-에 의해 또한 나타나는, -N(C(O)-(C0 알킬렌-H)-를 포함한다.
용어 "탄소환식" 및 "카르보사이클릴"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가, 임의로 치환된 C3-C12 단환식, 2환식, 또는 3환식 고리 구조를 지칭하고, 여기에서 모든 고리는 탄소 원자에 의해 형성되고 적어도 하나의 고리는 비-방향족이다. 탄소환식 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 기를 포함한다. 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로옥티닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 인다닐, 데칼리닐, 및 기타 등등이다. 탄소환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, C=O로서 또한 표시될 수 있는 C(O) 기를 나타낸다.
용어 "카르복실"은, 본원에 사용된 경우에, -CO2H, (C=O)(OH), COOH, 또는 C(O)OH 또는 미보호된 대응물을 의미한다.
용어 "시아노"는, 본원에 사용된 경우에, -CN 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가 포화된 환식 탄화수소 기를 나타내고 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로헵틸에 의해 예시된다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 8개 고리 탄소를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가, 비-방향족, 포화된 환식 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "부분입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 서로의 거울상이 아니고 서로에서 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 적어도 80% (즉, 적어도 90%의 하나의 거울상이성질체 및 많아야 10%의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 적어도 90% 및 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 (당업계에서 방법 표준에 의해 결정된 경우에) 광학 순도 또는 거울상이성질체적 과량을 갖는 본 발명의 화합물의 각 개별 광학적으로 활성 형태를 의미한다.
용어 "구아니디닐"은, 구조:
Figure pct00206
를 갖는 기를 지칭하고, 식중 각 R은, 독립적으로, 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
용어 "구아니디노알킬 알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 구아니디닐 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 수소들 중 적어도 하나가 할로겐에 의해 대체된 아세틸 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 상이한 할로겐 모이어티의 동일한 것의 하나 이상으로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 경우에, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S 원자)로 대체된, 본원에 정의된 경우에, "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로원자는 라디칼의 중간에서 또는 끝에서 나타날 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 완전히 방향족 고리를 함유하는 1가, 단환식 또는 다환식 고리 구조를 나타낸다: 즉, 이들은 단환식 또는 다환식 고리 시스템 내에서 4n+2 파이 전자를 함유하고 그 방향족 고리내 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유한다. 예시적 미치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소의 것이다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 헤테로방향족 고리의 임의의 것이 하나 이상의, 아릴 또는 탄소환식 고리, 예를 들면, 페닐 고리, 또는 사이클로헥산 고리에 융합되는 2환식, 3환식, 및 4환식 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 4-아자인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개 치환체 기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가 단환식, 2환식 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 비-방향족하고 비-방향족 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 내지 2개 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개 이중 결합을 갖는다. 예시적 미치환된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소의 것이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자가 단환식 고리, 예를 들면, 퀴누클리디닐 기의 2개 비-인접한 구성원을 브릿징하는 브릿징된 다환식 구조를 갖는 헤테로환식 화합물을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로환식 고리의 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 탄소환식, 헤테로방향족, 또는 헤테로환식 고리, 예를 들면, 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 피리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리에 융합되는 2환식, 3환식, 및 4환식 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤로피리딘, 및 데카하이드로나프티리디닐이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 -OH 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 아트로피오스머, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심 또는 이중 결합을 가질 수 있고, 그러므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 (즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트란스 이성질체)로서 실재할 수 있음이 인식된다. 본 발명에 따르면, 본원에 묘사된 화학적 구조, 및 그러므로 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체이성질체, 즉, 양쪽 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물, 예를 들면, 라세미체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물은 잘-알려진 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물 결정화, 또는 키랄 용매에서 화합물 결정화에 의해 그들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 전형적으로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 잘-알려진 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "링커"는, 생성된 화합물이 아래 실시예에서 제공된, 및 여기에서 제공된 Ras-RAF 붕괴 검정 프로토콜에서 2 uM 이하의 IC50을 달성할 수 있도록, 화학식 I의 화합물에서 모이어티 B를 모이어티 W에 연결시키는 2가 유기 모이어티를 지칭한다:
이 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오티드-로딩된 Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 3원 복합체 형성을 촉진시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이고; 생성된 3원 복합체는 BRAFRBD 작제물에 대한 결합을 붕괴시켜, RAF 효과기를 통해서 Ras 신호전달을 억제시킨다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP (또는 다른 Ras 변이체), 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도들에 384-웰 검정 플레이트에서 조합된다. 화합물은 30 μM의 최종 농도에서 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에 존재한다. 3 시간 동안 25℃에 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 그 다음 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도들에서 검정 샘플에 첨가되고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션된다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독된다. Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별된다.
일부 구현예에서, 링커는 20개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 15개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 10개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 400 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 300 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 200 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 100 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 50 g/mol 미만의 분자량을 갖는다.
본원에 사용된 경우에, "1가 유기 모이어티"는 500 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 400 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 300 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 200 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 100 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 50 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 25 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 20 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 15 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 10 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 1 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 내지 500 kDa 범위이다.
용어 "입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 상이한 이성질체성 뿐만 아니라 형태적 형태 (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체화학적으로 및 형태적으로 이성질체성 형태, 회전장애이성질체를 포함하는 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 형태이성질체를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있고, 후자의 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "술포닐"은, 본원에 사용된 경우에, -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "티오카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, -C(S)- 기를 지칭한다.
용어 "비닐 케톤"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접적으로 연결된 카르보닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "비닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접된 연결된 술포닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "이논"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct00207
를 포함하는 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
당업자는, 본 개시내용 판독시, 본원에 기재된 특정 화합물이 임의의 다양한 형태 예컨대, 예를 들어, 염 형태, 보호된 형태, 전구-약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체성 형태 (예를 들면, 광학적 또는 구조적 이성질체), 동위원소성 형태, 등으로 제공 또는 활용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 그 화합물의 특이적 형태에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 임의의 형태로 그 화합물에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 화합물의 단일 입체이성질체의 제조물은 화합물의 라세미 혼합물과 상이한 형태의 화합물로 간주될 수 있고; 화합물의 특정한 염은 화합물의 또 다른 염 형태와 상이한 형태로 간주될 수 있고; 이중 결합의 하나의 형태적 이성질체 ((Z) 또는 (E))를 함유하는 제조물은 이중 결합의 다른 형태적 이성질체 ((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 제조물에서 존재하는 것과 상이한 동위원소인 제조물은 상이한 형태로 간주될 수 있다.
상세한 설명
화합물
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고 친화성 3-성분 복합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 Ras에 관한 억제 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체에 의해 영향받는 한 가지 방법이 종양원성 신호를 전파하는데 요구되는 Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 사이 상호작용 부위의 입체적 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 본 발명의 화합물의 샤페론 단백질 (예를 들면, 사이클로필린 A)과의 비-공유 상호작용이 Ras 활성의 억제에 기여할 수 있음을 가정한다. 예를 들어, 반 데르 발스, 소수성, 친수성 및 수소 결합 상호작용, 및 이들의 조합은 복합체를 형성하고 Ras 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력에 기여할 수 있다. 따라서, 다양한 Ras 단백질은 본 발명의 화합물 (예를 들면, 위치 12, 13 및 61에서 K-Ras, N-Ras, H-Ras, 및 이들의 돌연변이체, 예컨대 G12C, G12D, G12V, G12S, G13C, G13D, 및 Q61L, 그리고 본원에 기재된 기타)에 의해 억제될 수 있다.
따라서, 화학식 00의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00208
화학식 00
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
swIp (Switch I/P-루프)는 Ras 단백질의 P-루프의 잔기 12 또는 13 및 Switch I 결합 포켓 양쪽에 비-공유적으로 결합하는 유기 모이어티를 지칭하고 (예를 들면, 본원에 참조로 포함된, Johnson 등, 292:12981-12993 (2017) 참조);
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R16은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)임. 일부 구현예에서, 생성된 화합물은 본원에 기재된 Ras-RAF 붕괴 검정 프로토콜에서 2 uM 이하 (예를 들면, 1.5 uM, 1 uM, 500 nM, 또는 100 nM 이하)의 IC50을 달성할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00209
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 시아노, S(O)2R', 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)임.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct00210
화학식 Ia
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct00211
화학식 Ib
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, G는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ic의 구조를 갖는다:
Figure pct00212
화학식 Ic
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 NH이다. 일부 구현예에서, X3은 CH이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, R11은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R11은 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Id의 구조를 갖는다:
Figure pct00213
화학식 Id
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌이다. 일부 구현예에서, X1은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X1은 C1-C6 알킬 기 또는 할로겐으로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X1은 -CH(Br)-이다. 일부 구현예에서, X1은 -CH(CH3)-이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R3은 부재이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Y4는 C이다. 일부 구현예에서, Y5는 CH이다. 일부 구현예에서, Y6은 CH이다. 일부 구현예에서, Y1은 C이다. 일부 구현예에서, Y2는 C이다. 일부 구현예에서, Y3은 N이다. 일부 구현예에서, Y7은 C이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ie의 구조를 갖는다:
Figure pct00214
화학식 Ie
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 플루오로 C1-C6 알킬, 예컨대 -CH2CH2F, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8은 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 If의 구조를 갖는다:
Figure pct00215
화학식 If
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
또는 이의 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00220
또는 이의 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00221
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00222
또는 이의 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00223
이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ig의 구조를 갖는다:
Figure pct00224
화학식 Ig
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe는 N, CH, 또는 CR17이고;
Xf는 N 또는 CH이고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
R17은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다. 일부 구현예에서, Xe는 CR17이고 Xf는 N이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R12는
Figure pct00225
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ih의 구조를 갖는다:
Figure pct00228
화학식 Ih
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe는 CH, 또는 CR17이고;
R17은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴임.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ii의 구조를 갖는다:
Figure pct00229
화학식 Ii
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00230
식중 R13은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬임. 일부 구현예에서, R13은 수소이다. 일부 구현예에서, R13은 하이드록시이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00231
이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00232
또는
Figure pct00233
이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00234
이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, B는 -CHR9-이다. 일부 구현예에서, R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R9 는
Figure pct00235
Figure pct00236
또는
Figure pct00237
이다. 일부 구현예에서, R9 는
Figure pct00238
이다. 일부 구현예에서, R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는
Figure pct00239
이다. 일부 구현예에서 B는 부재이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R16은 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 II의 구조이다:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이 결합이고; A2는 W와 링커 사이 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- to -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 연결하는 화학적 결합임. 일부 구현예에서, 링커는 비환식이다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIa의 구조를 갖는다:
Figure pct00240
화학식 IIa
식중 Xa는 부재 또는 N이고;
R14는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C3 사이클로알킬이고;
L2는 부재, -C(O)-, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 식중 적어도 하나의 Xa, R14, 또는 L2 는 존재함. 일부 구현예에서, 링커는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00241
Figure pct00242
또는
Figure pct00243
일부 구현예에서, L은
Figure pct00244
이다. 일부 구현예에서, L은
Figure pct00245
이다. 일부 구현예에서, 링커는 환식 기이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIb의 구조를 갖는다:
Figure pct00246
화학식 IIb
식중 o는 0 또는 1이고;
Xb는 C(O) 또는 SO2이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -C(O)-, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌임. 일부 구현예에서, 링커는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
또는
Figure pct00250
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W는 수소이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 아미노이다. 일부 구현예에서, W는 -NHCH3 또는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 일부 구현예에서, W는 메톡시 또는 이소-프로폭시이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 또는 벤질이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00251
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00252
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00253
또는
Figure pct00254
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00255
Figure pct00256
또는
Figure pct00257
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00258
또는
Figure pct00259
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00260
또는
Figure pct00261
이다. 일부 구현예에서, W는 C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
또는
Figure pct00268
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
또는
Figure pct00272
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00273
Figure pct00274
또는
Figure pct00275
이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 (예를 들면, 페닐, 4-하이드록시-페닐, 또는 2,4-메톡시-페닐)이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 표 1로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 1로부터 선택된다.
Figure pct00276
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일부 화합물이 결합이 편평형 또는 쐐기형으로서 표시됨을 유의한다. 일부 경우에, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 경우에, 절대 입체화학이 결정되었다. 일부 경우에, 단일 실시예 번호는 입체이성질체의 혼합물에 상응한다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체는 고려된다. 각괄호로 표시된 임의의 화합물은 화합물이 디스아스테레오머인 것을 나타내고, 그러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려질 수 없다.
일부 구현예에서, 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제공된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 2로부터 선택된다.
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Figure pct00468
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Figure pct00480
Figure pct00481
일부 화합물이 결합이 편평형 또는 쐐기형으로서 표시됨을 유의한다. 일부 경우에, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 경우에, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체는 고려된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 투여를 필요로 하는 세포에 또는 대상체에 투여와 관련하여 전구약물이거나 전구약물로서 작용한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 하나의 입체이성질체는 또 다른 입체이성질체보다 더 양호한 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 하나의 회전장애이성질체는 억제를 나타낼 수 있고, 반면 다른 회전장애이성질체는 거의 또는 전혀 억제를 나타낼 수 없다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 시작 물질로부터 만들어질 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야에서 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그 변동과 함께, 아래 반응식에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 아래 반응식에 기재된 방법을 포함한다.
본원에 표 1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었다. 표 2의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00482
거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 1에 개괄된다. 적절히 치환된 아릴 인돌 중간체 (1)은, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 및 탈-보호 반응을 포함하여, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하는 3 단계로 제조될 수 있다.
메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2)는 보호, 이리듐 촉매 매개된 보릴화, 및 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 포함하여, 3 단계로 제조될 수 있다.
적절히 치환된 아세틸피롤리딘-3-카르보닐-N-메틸-L-발린 (4)은 메틸-L-발리네이트 및 보호된 (S)-피롤리딘-3-카르복실산의 커플링, 이어서 탈보호, 적절히 치환된 카르복실산과의 커플링, 및 가수분해 단계에 의해 만들어질 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2) 및 중간체 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (5)를 초래할 수 있다. 탈보호 및 적절히 치환된 아세틸피롤리딘-3-카르보닐-N-메틸-L-발린 (4)와의 커플링은 거대환식 생산물을 초래한다. 추가의 탈보호 및/또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이며, 식중 B, L 및 W는 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용하는 것을 포함하여 본원에 정의된다.
반응식 2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성
Figure pct00483
대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 2에 기재된 대로 제조될 수 있다. 적절히 보호된 브로모-인돌릴 (6)은 Pd 촉매의 존재 하에 보론산 에스테르 (3)와 커플링, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (7)를 초래할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에 적절히 치환된 보론산 에스테르와의 커플링 및 알킬화는 완전히 보호된 거대환 (5)을 산출할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이며, 식중 B, L 및 W는 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용하는 것을 포함하여 본원에 정의된다.
반응식 3. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00484
대안적으로, 완전히 보호된 거대환 (5)는 탈보호될 수 있고 적절히 서브스티튜튜티드 커플링 파트너와 커플링될 수 있고, 탈보호되어 거대환식 생산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이며, 식중 B, L 및 W는 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용하는 것을 포함하여 본원에 정의된다.
반응식 4. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00485
거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 4에 개괄된다. 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)는 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 탈-보호, 및 팔라듐 매개된 보릴화 반응을 포함하여, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하는 4 단계로 제조될 수 있다.
메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10)는 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산 (9)의 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 통해 제조될 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에 메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10) 및 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (11)를 초래할 수 있다. 적절히 치환된 카르복실산 (또는 다른 커플링 파트너) 또는 중간체 (4)와의 커플링 및 탈보호는 거대환식 생산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 13 또는 14를 생산하는데 필요할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그 변동과 함께, 아래 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 아래 실시예에서 기재된 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이며, 식중 B, L 및 W는 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용하는 것을 포함하여 본원에 정의된다.
약학적 조성물 및 사용 방법
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명이 관련되는 화합물은 Ras 억제제이고, 암의 치료에서 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 그러한 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물"은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 화합물은 관련한 집단에 투여된 때 미리결정된 치료적 효과 달성하기의 통계적으로 유의미한 확률을 보여주는 치료적 용법에서 투여에 적절한 단위 투여량으로 약학적 조성물에서 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하기에 적응된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위하여 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 관주제 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위하여 표적된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부, 폐, 또는 구강에 적용된 제어-방출 패치 또는 스프레이로서 국부 적용; 예를 들어, 페서리, 크림, 또는 폼으로서 질내로 또는 직장내로; 설하로; 눈으로; 경피로; 또는 비강으로, 폐, 및 기타 점막 표면.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 본원에 사용된 경우에, 대상체에서 비독성 및 비-염증성의 특성들을 갖는 임의의 비활성 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 전형적 부형제는, 예를 들어: 접착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (안료), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 방향제, 향료, 활택제 (유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁 또는 분산 제제, 감미제, 또는 수화수를 포함한다. 부형제는, 비제한적으로 부틸화된 임의로 치환된 하이드록실톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (2염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 임의로 치환된 하이드록실프로필 셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함한다. 당업자는 부형제로서 유용한 다양한 제제 및 물질에 익숙하다. 예를 들면, 예를 들면, Ansel, 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, 등, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005, 참조. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개 상이한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 염 형태, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한 제공 또는 활용될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 사용하는 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 기타 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 본원에 기재된 화합물의 그들 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 잘 알려진다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977에 그리고 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008에 기재된다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조할 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나 염은, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에, 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생산물로서 제조된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 산 및 염기, 예컨대 산 부가 염을 형성하기 위하여 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 그리고 염기성 염을 형성하기 위하여 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민, 및 기타 등등은 당업계에서 잘-알려진다. 적절한 염의 제조 방법은 당업계에서 잘-확립된다.
대표적 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-임의로 치환된 하이드록실-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나트탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 및 기타 등등을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 기타 등등, 뿐만 아니라, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 등등을 포함하는 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체"는 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 대상체는, 비제한적으로, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 유전자이식 동물, 유전적으로-조작된 동물, 또는 클론일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 형태"는 대상체에게 투여를 위하여 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각 단위는 미리결정된 정량의 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 그러한 정량은 관련한 집단에 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 (즉, 치료적 투약 용법과) 상관관계가 있는 것으로 결정된 투약 용법에 따라 투여에 적절한 단위 투약량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정한 대상체에게 투여된 치료적 조성물 또는 화합물의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 여러 투약 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 용법"은 전형적으로 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 (전형적으로 1개 초과)의 세트를 지칭한다. 일부 구현예에서, 주어진 치료적 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)은 하나 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투약 용법을 갖는다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 동일한 기간의 시기만큼 서로 분리되는 복수의 용량 각각을 포함하고; 일부 구현예에서, 투약 용법은 복수의 용량 그리고 개별 용량을 분리시키는 적어도 2개 상이한 시기를 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법 내에서 모든 용량은 동일한 단위 투여량으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 투약 용법의 상이한 용량은 상이한 양으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 제1 투여량으로 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 상이한 제2 투여량으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 제1 투여량으로 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 동일한 제2 투여량으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 관련한 집단에 걸쳐서 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있다 (즉, 치료적 투약 용법이다).
"치료적 용법"은 관련한 집단에 걸쳐서 투여가 원하는 또는 유익한 치료적 성과와 상관관계가 있는 투약 용법을 지칭한다.
용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하기")는, 이의 가장 넓은 의미로, 특정한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상, 속성, 또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화, 호전, 경감, 억제, 발병 지연, 중증도 감소, 또는 발생 감소시키는 서브스턴스 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 그러한 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 또는 질환, 장애, 또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체의 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 증가된 발병 위험과 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체의 것일 수 있다.
용어 "치료적으로 유효량"은, 치료적 투약 용법에 따라 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에 투여된 때, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생 또는 중증도를 감소시키거나, 이의 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적으로 유효량"이 실제로 특정 개인에서 달성된 성공적 치료를 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적으로 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자들에게 투여된 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그 양일 수 있다. 특정한 대상체가 실제로 "치료적으로 유효량"에 "불응성"일 수 있음이 구체적으로 이해된다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량 지칭은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들면, 질환, 장애 또는 병태에 걸린 조직) 또는 유체 (예를 들면, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변)에서 측정된 경우의 양 지칭일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량이 단일 용량으로 제형화 또는 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 복수의 용량으로, 예를 들어, 투약 용법의 일부로서 제형화 또는 투여될 수 있다.
대상체의 치료로서 사용을 위하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 또는 수의학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료받아야 되는 대상체, 투여의 모드, 및 원하는 치료의 유형, 예를 들면, 예방, 예방법, 또는 요법에 따라, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 파라미터와 조화하는 방식으로 제형화된다. 그러한 기술의 개요는 이들의 각각이 본원에 참조로 포함되는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제21판, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, 뉴욕에서 찾아질 수 있다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법, 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물, 예컨대 약학적 조성물의 총 중량의 중량 기준으로 1 내지 95% 총계의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 관절내, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 피하, 국부, 경피, 설하, 비강, 질, 방광내, 요도내, 척수강내, 경막외, 귀, 또는 안구 투여에 적합한 투약량 형태로, 또는 주사, 흡입, 또는 비강, 비뇨생식기, 생식기 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 의해 제공될 수 있다. 그래서, 약학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 관주제, 삼투성 전달 장치, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 이온삼투 전달에 적합한 제제, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 조성물은 통상적인 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투여"는 대상체 또는 전신에 조성물 (예를 들면, 본원에 기재된 경우에 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여는 임의의 적절한 루트에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지 (기관지 점적에 의한 것 포함), 협측, 장내, 피간, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국부, 기관 (기관내 점적에 의한 것 포함), 경피, 질, 또는 유리체일 수 있다.
제형은 전신 투여 또는 국부 또는 국소 투여에 적합한 식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위하여 설계된 것들을 포함하거나 경피, 경점막, 또는 경구 투여를 위하여 제조될 수 있다. 제형은 보통 희석제 뿐만 아니라, 일부 경우에, 보조제, 완충제, 보존제 및 기타 등등을 포함할 것이다. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 리포솜 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사의 경우, 제형은 통상적인 형태로 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사에 앞서 액체내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 및 기타 등등을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 비독성 보조 서브스턴스 예컨대 습윤 또는 유화 제제, pH 완충 제제 및 기타 등등, 예컨대, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 및 기타 등등의 양을 함유할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방성 시스템은 또한 고안되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호　5,624,677 참조.
전신 투여는 또한 비교적 비침습성 방법 예컨대 좌제, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여의 사용을 포함할 수 있다. 경구 투여는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 또한 적합하다. 적합한 형태는 당업계에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐, 및 정제를 포함한다.
각 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본원에 기재된 경우에, 당업계에서 알려지는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 조합 요법의 다른 양식은 본원에 기재된다.
개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비-제한 예는, 비제한적으로, 예를 들면, 2개 환제, 환제 및 분말, 바이알에서 좌제 및 액체, 2개 국부 크림, 등을 함유하는 키트를 포함한다. 키트는 대상체에게 단위 용량의 투여를 돕는 임의적 구성요소, 예컨대 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기, 등을 포함할 수 있다. 추가적으로, 단위 용량 키트는 조성물의 준비 및 투여를 위한 지침이 들어있을 수 있다. 키트는 하나의 대상체에 대하여 단일 사용 단위 용량, 특정한 대상체에 대하여 다중 사용으로서 (일정한 용량으로 또는 개별 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 요법이 진행함에 따라 효력이 변할 수 있음) 제작될 수 있거나; 키트는 여러 대상체에게 투여에 적합한 다중 용량을 함유할 수 있다 ("벌크 패키징"). 키트 구성요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브, 및 기타 등등으로 조립될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 비-독성 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화 및 붕해 제제 (예를 들면, 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합 제제 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활 제제, 활택제, 및 접착방지제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일 또는 활석)일 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 풍미 제제, 가소제, 습윤제, 완충 제제, 및 기타 등등일 수 있다.
2개 이상의 화합물은 정제, 캡슐, 또는 다른 비히클에서 함께 혼합될 수 있거나, 분획화될 수 있다. 일 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에서 함유되고 제2 화합물은 외부에 있어서, 제2 화합물의 실질적 부분은 제1 화합물의 방출에 앞서 방출된다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 츄어블 정제로서, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 분말, 과립, 및 펠릿은, 예를 들면, 믹서, 유체층 기구 또는 분무 건조 장비를 사용하는 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐 하에 상기 언급된 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
용해 또는 확산-제어 방출은 정제, 캡슐, 펠릿, 또는 화합물의 과립 제제의 적절한 코팅에 의해, 또는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 매트릭스에 혼입함으로써 달성될 수 있다. 제어된 방출 코팅물은 상기 언급된 코팅 서브스턴스 중 하나 이상 또는, 예를 들면, 쉘락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-임의로 치환된 하이드록실메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어된 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들면, 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 조성물이 경구로 투여를 위하여 포함될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게 풍미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 가진 풍미된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
보통, 인간에게 투여된 때, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 것의 경구 투약량은 화합물의 성질에 의존할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투약량은, 예를 들어, 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg / 일, 약 1 mg 내지 약 1000 mg / 일, 약 5 mg 내지 약 500 mg / 일, 약 100 mg 내지 약 1500 mg / 일, 약 500 mg 내지 약 1500 mg / 일, 약 500 mg 내지 약 2000 mg / 일, 또는 그안에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다.
넘버링된 구현예
[1] 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00486
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 시아노, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
[2] 항 [1]에 있어서, G가 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] 항 [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 화학식 Ic의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00487
화학식 Ic
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 서스브티튜티드 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
[4] 항 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, X2가 NH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 항 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, X3이 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] 항 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] 항 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R11이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] 항 [7]에 있어서, R11이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] 항 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Id의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00488
화학식 Id
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 서스브티튜티드 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
[10] 항 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서 X1이 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[11] 항 [10]에 있어서, X1이 메틸렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[12] 항 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[13] 항 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, R5가 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[14] 항 [13]에 있어서, R5가 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[15] 항 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, Y4가 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[16] 항 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[17] 항 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, Y5가 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[18] 항 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, Y6이 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[19] 항 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, Y1이 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[20] 항 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, Y2가 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[21] 항 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, Y3이 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[22] 항 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, R3이 부재인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[23] 항 [1] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, Y7이 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[24] 항 [1] 내지 [6] 또는 [9] 내지 [23] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ie의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00489
화학식 Ie
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 서스브티튜티드 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
[25] 항 [3] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[26] 항 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[27] 항 [26]에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[28] 항 [27]에 있어서, R2가 에틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[29] 항 [1] 내지 [28] 중 어느 하나에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[30] 항 [29]에 있어서, R7이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[31] 항 [1] 내지 [30] 중 어느 하나에 있어서, R8이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[32] 항 [31]에 있어서, R8이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[33] 항 [1] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 If의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00490
화학식 If
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 서스브티튜티드 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
[34] 항 [1] 내지 [33] 중 어느 하나에 있어서, R1이 5 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[35] 항 [34]에 있어서, R1이 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[36] 항 [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ig의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00491
화학식 Ig
식중 A는, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 서스브티튜티드 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe는 N, CH, 또는 CR17이고;
Xf는 N 또는 CH이고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
R17은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴임.
[37] 항 [36]에 있어서, Xe가 N이고 Xf가 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[38] 항 [36]에 있어서, Xe가 CH이고 Xf가 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[39] 항 [36]에 있어서, Xe가 CR17이고 Xf가 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[40] 항 [36] 내지 [39] 중 어느 하나에 있어서, R12가 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[41] 항 [36] 내지 [40] 중 어느 하나에 있어서, R12가
Figure pct00492
Figure pct00493
또는
Figure pct00494
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[42] 항 [1] 내지 [41] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ih의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00495
화학식 Ih
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe는 CH, 또는 CR17이고;
R17은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴임.
[43] 항 [1] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ii의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00496
화학식 Ii
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 수소, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬, 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬, C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
[44] 항 [1] 내지 [43] 중 어느 하나에 있어서, A가 임의로 치환된 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[45] 항 [44]에 있어서, A가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00497
식중 R13은 수소, 하이드록시, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬임.
[46] 항 [45]에 있어서, R13이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[47] 항 [45]에 있어서, R13이 하이드록시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[48] 항 [1] 내지 [43] 중 어느 하나에 있어서, A가 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[49] 항 [48]에 있어서, A가
Figure pct00498
또는
Figure pct00499
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[50] 항 [49]에 있어서, A가
Figure pct00500
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[51] 항 [1] 내지 [50] 중 어느 하나에 있어서, B가 -CHR9-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[52] 항 [51]에 있어서, R9가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[53] 항 [52]에 있어서, R9가
Figure pct00501
또는
Figure pct00502
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[54] 항 [53]에 있어서, R9가
Figure pct00503
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[55] 항 [1] 내지 [50] 중 어느 하나에 있어서, B가 임의로 치환된 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[56] 항 [55]에 있어서, B가 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[57] 항 [56]에 있어서, B가
Figure pct00504
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[58] 항 [1] 내지 [50] 중 어느 하나에 있어서, B가 부재인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[59] 항 [1] 내지 [58] 중 어느 하나에 있어서, R7이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[60] 항 [1] 내지 [59] 중 어느 하나에 있어서, R8이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[61] 항 [1] 내지 [60] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 화학식 II의 구조인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이 결합이고; A2는 W와 링커 사이 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- to -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 연결하는 화학적 결합임.
[62] 항 [1] 내지 [61] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 비환식인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[63] 항 [62]에 있어서, 링커가 화학식 IIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00505
화학식 IIa
식중 Xa는 부재 또는 N이고;
R14는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C3 사이클로알킬이고;
L2는 부재, -C(O)-, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고,
식중 적어도 하나의 Xa, R14, 또는 L2는 존재함.
[64] 항 [63]에 있어서, 링커가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00506
Figure pct00507
또는
Figure pct00508
[65] 항 [64]에 있어서, 링커가 구조
Figure pct00509
를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[66] 항 [1] 내지 [61] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 환식 기이거나 이를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[67] 항 [1] 내지 [61] 또는 [66] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 화학식 IIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00510
화학식 IIb
식중 o는 0 또는 1이고;
Xb는 C(O) 또는 SO2이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -C(O)-, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌임.
[68] 항 [67]에 있어서, 링커가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
또는
Figure pct00514
[69] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[70] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 아미노인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[71] 항 [70]에 있어서, W가 -NHCH3 또는 -N(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[72] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 아미도인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[73] 항 [72]에 있어서, W가
Figure pct00515
또는
Figure pct00516
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[74] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-C4 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[75] 항 [74]에 있어서, W가 메톡시 또는 이소-프로폭시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[76] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[77] 항 [76]에 있어서, W가 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 또는 벤질인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[78] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-C4 하이드록시알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[79] 항 [78]에 있어서, W가
Figure pct00517
또는
Figure pct00518
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[80] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-C4 아미노알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[81] 항 [80]에 있어서, W가
Figure pct00519
Figure pct00520
또는
Figure pct00521
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[82] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[83] 항 [82]에 있어서, W가
Figure pct00522
또는
Figure pct00523
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[84] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 C1-C4 구아니디노알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[85] 항 [84]에 있어서, W가
Figure pct00524
또는
Figure pct00525
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[86] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 C0-C4 알킬 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[87] 항 [86]에 있어서, W가
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
또는
Figure pct00532
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[88] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[89] 항 [88]에 있어서, W가
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
또는
Figure pct00536
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[90] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[91] 항 [90]에 있어서, W가
Figure pct00537
Figure pct00538
또는
Figure pct00539
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[92] 항 [1] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[93] 또는 항 [92]에 있어서, W가 페닐, 4-하이드록시-페닐, 또는 2,4-메톡시-페닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[94] 표 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[95] 항 [1] 내지 [94] 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
실시예
본 개시내용은 본원에 기재된 구체적 절차로 범위 또는 사상에서 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는, 하기 실시예 및 합성예에 의해 추가로 예시된다. 실시예가 특정 구현예를 실례하도록 제공되는 것 그리고 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 이로써 의도되지 않는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 사상 또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 이들을 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형, 및 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
화학적 합성
하기 실시예에서 그리고 본원에 다른 곳에서 사용된 정의는 다음이다:
CH2Cl2, DCM 염화메틸렌, 디클로로메탄
CH3CN, MeCN 아세토니트릴
CuI 요오드화구리(I)
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
H2O 물
HCl 염산
K3PO4 인산칼륨 (3염기성)
MeOH 메탄올
Na2SO4 황산나트륨
NMP N-메틸 피롤리돈
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
계측
질량 분석법 데이터 수집은 어느 한쪽 QDa 검출기 또는 SQ 검출기 2와, Shimadzu LCMS-2020, Agilent 1260LC-6120/6125MSD, Shimadzu LCMS-2010EV, 또는 Waters Acquity UPLC로 수행되었다. 샘플은 C-18 역상에 그들의 액체 상으로 주사되었다. 화합물은 아세토니트릴 구배를 사용하여 컬럼에서 용리되었고 질량 분석기에 공급되었다. 초기 데이터 분석은 어느 한쪽 Agilent ChemStation, Shimadzu LabSolutions, 또는 Waters MassLynx로 수행되었다. NMR 데이터는 어느 한쪽 Bruker AVANCE III HD 400MHz, Bruker Ascend 500MHz 계기, 또는 Varian 400MHz로 수집되었고, 원시 데이터는 어느 한쪽 TopSpin 또는 Mestrelab Mnova로 분석되었다.
중간체의 합성
중간체 1. 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
Figure pct00540
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (120 mL)내 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (65 g, 137 mmol, 미정제)의 혼합물에 DCM (137 mL, 137 mmol)내 1M SnCl4는 천천히 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL)내 5-브로모-1H-인돌 (26.8 g, 137 mmol)의 용액은 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 45 분 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (300 mL)로 희석되었고, 염수 (100 mL x 4)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (55 g, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C29H32BrNO2SiNa에 대한 계산치 556.1; 측정치 556.3.
단계 2. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (100 mL)내 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (50 g, 93.6 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (6.1 g, 281 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 20 시간 동안 교반되었고, 그 다음 MeOH (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (50 mL)으로 희석되었고, 10 ℃로 냉각되었고 딜루딘 (9.5 g, 37.4 mmol) 및 TsOH.H2O (890 mg, 4.7 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 10 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (41 g, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H34BrNOSi에 대한 계산치 519.2; 측정치 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 5H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
단계 3. 실온에서 THF (15 mL)내 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.5 g, 2.9 mmol) 및 I2 (731 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 AgOTf (888 mg, 3.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 포화된 Na2S2O3 (100 mL)으로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌 (900 mg, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.43 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (d, 1H), 7.14 - 7.12 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).
단계 4. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 TEA (728 g, 7.2 mol)내 HCOOH (66.3 g, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 (4S,5S)-2-클로로-2-메틸-1-(4-메틸벤젠술포닐)-4,5-디페닐-1,3-디아자-2-루테나사이클로펜탄 시멘 (3.9 g, 6.0 mmol)은 부분식으로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고 1-(3-브로모피리딘-2-일)에타논 (120 g, 600 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 추가의 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 용매는 감압 하에 농축되었다. 염수 (2 L)는 잔류물에 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc (4 x 700 mL)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 74% 수율)을 오일 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C7H8BrNO에 대한 계산치 201.1; 측정치 201.9.
단계 5. 0 ℃에서 DMF (1 L)내 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 495 mmol)의 교반된 혼합물에 NaH, 오일내 60% 분산액 (14.25 g, 594 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. MeI (140.5 g, 990 mmol)는 0 ℃에서 적가식으로 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NH4Cl (5 L)은 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 75% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H10BrNO에 대한 계산치 215.0; 측정치 215.9.
단계 6. Ar의 분위기 하에 실온에서 톨루엔 (900 mL)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 417 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30.5 g, 41.7 mmol)의 교반된 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론 (127 g, 500 mmol) 및 KOAc (81.8 g, 833 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 Al2O3 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 63% 수율)을 반-고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H22BNO3에 대한 계산치 263.2; 측정치 264.1.
단계 7. Ar의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (1.4 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (140 g, 217 mmol) 및 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 380 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (74.8 g, 541 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15.9 g, 21.7 mmol) 및 H2O (280 mL)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 냉각되었고, H2O (5 L)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 45% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H43BrN2O2Si에 대한 계산치 654.2; 측정치 655.1.
단계 8. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (0.8 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 108 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (70.6 g, 217 mmol) 및 EtI (33.8 g, 217 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (4 L)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 80% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H47BrN2O2Si에 대한 계산치 682.3; 측정치 683.3.
단계 9. N2의 분위기 하에 실온에서 THF (660 mL)내 TBAF (172.6 g, 660 mmol)의 교반된 혼합물에 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 97 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 62% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치 444.1; 측정치 445.1.
중간체 1. 피셔 인돌 루트를 통한 대안적 합성.
Figure pct00541
단계 1. N2의 분위기 하에 -10 ℃에서 i-PrMgCl (THF내 내 2M, 0.5 L)의 혼합물에 n-BuLi, 헥산내 2.5 M (333 mL, 833 mmol)은 적가식으로 15 분에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 -10 ℃에서 교반되었고 그 다음 THF (0.5 L)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (180 g, 833 mmol)은 적가식으로 30 분에 걸쳐 -10 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -5 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 THF (1.2 L)내 3,3-디메틸옥산-2,6-디온 (118 g, 833 mmol)은 적가식으로 30 분에 걸쳐 -5 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에서 1,4-디옥산 (0.6 L)내 사전-냉각된 4M HCl의 첨가로 퀀칭되어 pH를 ~5로 조정하였다. 혼합물은 빙-수 (3 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (87 g, 34% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H21NO4에 대한 계산치 279.2; 측정치 280.1.
단계 2. N2의 분위기 하에 실온에서 EtOH (0.78 L)내 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (78 g, 279 mmol)의 혼합물에 (4-브로모페닐)하이드라진 HCl 염 (68.7 g, 307 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 그 다음 1,4-디옥산 (69.8 mL, 279 mmol)내 4M HCl은 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 추가의 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 TFA (0.78 L)에 용해되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1.5 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH ~5로 조정하였고, 그 다음 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (78 g, 미정제)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H23BrN2O3에 대한 계산치 430.1 및 C23H27BrN2O3에 대한 계산치 458.1; 측정치 431.1 및 459.1.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (1.8 L)내 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (198 g, 459 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (449 g, 1.38 mol)은 부분들로 첨가되었다. DMF (200 mL)내 EtI (215 g, 1.38 mmol)는 그 다음 적가식으로 0 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 염수 (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 57% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H31BrN2O3에 대한 계산치 486.2; 측정치 487.2.
단계 4. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (1.6 L)내 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 328 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (28.6 g, 1.3 mol)는 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 60 ℃로 가열되었고, 냉각되었고, 사전-냉각된 (0 ℃) 수성 NH4Cl (5 L)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (단일 회전장애이성질체로서) 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60 g, 38% 수율) 및 (40 g, 26% 수율)의 2개 회전장애이성질체 양쪽을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치 444.1; 측정치 445.2.
중간체 2 및 중간체 4. ( S )-1-(( S )-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00542
단계 1. DCM (100 mL)내 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트 (10.0 g, 33.9 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (4.6 g, 67.8 mmol) 및 TIPSCl (7.8 g, 40.7 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었고 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었고 H2O (150　mL　x　3)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (15.0 g, 98% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C24H41NO5SiNa에 대한 계산치 474.3; 측정치 474.2.
단계 2. (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (7.5 g, 16.6 mmol), PinB2 (6.3 g, 24.9 mmol), [Ir(OMe)(COD)]2 (1.1 g, 1.7 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (1.3 g, 5.0 mmol)의 혼합물은 Ar ( x3)로 퍼징되었고, 그 다음 THF (75 mL)는 첨가되었고 혼합물은 Ar의 분위기 하에 배치되었고 밀봉되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (7.5 g, 78% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C30H52BNO7SiNa에 대한 계산치 600.4; 측정치 600.4; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 26H), 1.20 - 1.01 (m, 22H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).
단계 3. 0 ℃에서 MeOH (53 mL)내 트리이소프로필실릴 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (4.95 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 H2O (35 mL)내 LiOH (840 mg, 34.4 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화되었고 EtOAc (250 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (3.7 g, 95% 수율)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+NH4] C29H50BNO7SiNH4에 대한 계산치 581.4; 측정치 581.4.
단계 4. 0 ℃에서 DCM (200 mL)내 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (6.48 g, 45.0 mmol)의 혼합물에 NMM (41.0 g, 405 mmol), DCM (50 mL)내 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (24 g, 42.6　mmol) 그 다음 HOBt (1.21 g, 9.0 mmol) 및 EDCI HCl 염 (12.9 g, 67.6 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었고 H2O (3 x 150　mL)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (22 g, 71% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H60BN3O8Si에 대한 계산치 689.4; 측정치 690.5.
중간체 3. ( S )- tert -부틸 3-메틸-2-(( S )-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트의 합성
Figure pct00543
단계 1. 실온에서 DMF (10 mL)내 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (2.2 g, 10.2 mmol)의 혼합물에 HATU (7.8 g, 20.4 mmol) 및 DIPEA (5 mL)는 첨가되었다. 실온에서 10 분 동안 교반 후, DMF (10 mL)내 tert-부틸 메틸-L-발리네이트 (3.8g, 20.4 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고, 유기 층은 H2O (3×30 mL), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 82% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C20H36N2O5Na에 대한 계산치 407.3; 측정치 407.2.
단계 2. DCM (13 mL)내 (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 8.4 mmol) 및 TFA (1.05 g, 9.2 mmol)의 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((S)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트 (2.0 g, 84% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H28N2O3에 대한 계산치 284.2; 측정치 285.2.
중간체 5. tert-부틸 ((6 3 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure pct00544
단계 1. Ar의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (750 mL)내 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 67 mmol) 및 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (55.8 g, 80.8 mmol)의 교반된 혼합물에 Na2CO3 (17.9 g, 168.4 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (4.39 g, 6.7 mmol) 및 H2O (150.00 mL)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (2 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (50 g, 72% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H77N5O8Si에 대한 계산치 927.6; 측정치 928.8.
단계 2. 실온에서 DCE (500 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (50 g, 54 mmol)의 교반된 혼합물에 트리메틸틴 하이드록사이드 (48.7 g, 269 mmol)는 부분으로 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 DCM (3 x 150 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (70 g, 미정제)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H75N5O8Si에 대한 계산치 913.5; 측정치 914.6.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (5 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (70 g)의 교반된 혼합물에 DIPEA (297 g, 2.3 mol), HOBT (51.7 g, 383 mmol) 및 EDCI (411 g, 2.1 mol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (1 L)으로 희석되었고, 염수 (3 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (36 g, 42% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H73N5O7Si에 대한 계산치 895.5; 측정치 896.5.
중간체 6. tert -부틸 N-[(8 S ,14 S )-21-요오도-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트의 합성.
Figure pct00545
단계 1. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 5-배치에서 착수되었다.
2L 둥근-바닥 플라스크 각각에 실온에서 THF (1.15 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌 (100 g, 192 mmol) 및 TBAF (301.4 g, 1.15 mol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 조합된 잔류물은 H2O (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (310 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H16BrNO에 대한 계산치 281.0 및 283.0; 측정치 282.1 및 284.1.
단계 2. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 2-배치에서 착수되었다.
N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (1.3 L)내 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (135 g, 478 mmol) 및 TEA (145.2 g, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 Ac2O (73.3 g, 718 mmol) 및 DMAP (4.68 g, 38.3 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 10 분 동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 2 L)로 세정되었다. 각 실험으로부터 유기 층들은 조합되었고 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (304 g, 88% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 - 11.11 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
단계 3. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 4-배치에서 착수되었다.
2L 둥근-바닥 플라스크에 Ar의 분위기 하에 실온에서 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (125 g, 216 mmol), 1,4-디옥산 (1 L), H2O (200 mL), 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (73.7 g, 227 mmol), K2CO3 (59.8 g, 433 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (7.05 g, 10.8 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (500 g, 74% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C39H58N2O7SiNa에 대한 계산치 717.4; 측정치 717.3.
단계 4. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3-배치에서 착수되었다.
THF (1.5 L)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (150 g, 216 mmol) 및 NaHCO3 (21.76 g, 259 mmol)의 교반된 혼합물에 THF내 AgOTf (66.5 g, 259 mmol)는 적가식으로 0 ℃에서 질소의 분위기 하에 첨가되었다. THF내 I2 (49.3 g, 194 mmol)는 적가식으로 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 첨가되었고 생성된 혼합물은 추가의 10 분 동안 0 ℃에서 교반되었다. 조합된 실험은 수성 Na2S2O3 (5 L)으로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (420 g, 71% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C39H57IN2O7SiNa에 대한 계산치 843.3; 측정치 842.9.
단계 5. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3-배치에서 착수되었다.
2L 둥근-바닥 플라스크에 0 ℃에서 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (140 g, 171 mmol), MeOH (1.4 L) 및 K3PO4 (108.6 g, 512 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 조합된 실험은 H2O (9 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (438g, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C37H55IN2O6SiNa에 대한 계산치 801.3; 측정치 801.6.
단계 6. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3-배치에서 착수되었다.
THF (1.46 L)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (146 g, 188 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (937 mL)내 LiOH (22.45 g, 937 mmol)는 적가식으로 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었다 [주석: LCMS는 15% 탈-TIPS 생산물을 보여주었다]. 혼합물은 1M HCl (1M)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 조합된 실험은 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산 (402 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C36H53IN2O6SiNa에 대한 계산치 787.3; 측정치 787.6.
단계 7. DCM (3.5 L)내 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산 (340 g, 445 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (96.1 g, 667 mmol)의 교반된 혼합물에 NMM (225 g, 2.2 mol), EDCI (170 g, 889 mmol), HOBT (12.0 g, 88.9 mmol)는 부분식으로 0 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 2.5 L), 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (310 g, 62% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H63IN4O7Si에 대한 계산치 890.4; 측정치 890.8.
단계 8. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3-배치에서 착수되었다.
THF (850 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (85.0 g, 95.4 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (410 mL)내 LiOH (6.85 g, 286 mmol)는 적가식으로 0 ℃에서 N2의 분위기 하에 각각 첨가하였다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고 [주석: LCMS는 15% 탈-TIPS 생산물을 보여주었다], 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 조합된 실험은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (240 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H61IN4O7Si에 대한 계산치 876.3; 측정치 877.6.
단계 9. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 2-배치에서 착수되었다.
DCM (6 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (120 g, 137 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA (265 g, 2.05 mol), EDCI (394 g, 2.05 mol), HOBT (37 g, 274 mmol)는 부분들로 0 ℃에서 N2의 분위기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 조합된 실험은 H2O (3 x 6 L), 염수 (2 x 6 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-요오도-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (140 g, 50% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H59IN4O6Si에 대한 계산치 858.9; 측정치 858.3.
중간체 7. (6 3 S,4 S )-4-아미노-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct00546
단계 1. Ar의 분위기 하에 실온에서 톨루엔 (10 mL)내 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘 (1.00 g, 5.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.51 g, 5.9 mmol) 및 KOAc (1.21 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 110 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)피리딘을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H20BNO3에 대한 계산치 249.2; 측정치 250.3.
단계 2. Ar의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL)내 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (290 mg, 1.16 mmol), K3PO4 (371 mg, 1.75 mmol) 및 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-요오도-18,18- 디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (500 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0.06 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (370 mg,74% 수율)를 발포체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H67N5O7Si에 대한 계산치 853.6; 측정치 854.6.
단계 3. DMF (4 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (350 mg, 0.41 mmol), Cs2CO3 (267 mg, 0.82 mmol) 및 EtI (128 mg, 0.82 mmol)의 혼합물은 35 ℃에서 밤새 교반되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (15 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일] 카르바메이트 (350 mg, 97% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H71N5O7Si에 대한 계산치 881.5; 측정치 882.6.
단계 4. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (3 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (350 mg, 0.4 mmol) 및 THF (0.48 mL, 0.480 mmol)내 1M TBAF의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4- (메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (230 mg, 80% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H51N5O7에 대한 계산치 725.4; 측정치 726.6.
단계 5. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 1,4-디옥산 (2 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4- (메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL, 8 mmol)내 4M HCl은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H43N5O5에 대한 계산치 625.3; 측정치 626.5.
중간체 8. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00547
단계 1. 실온에서 THF (500 mL) 및 H2O (200 mL)내 메틸 (2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (110 g, 301.2 mmol)의 용액에 LiOH (21.64 g, 903.6 mmol)는 첨가되었다. 용액은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 조정되었고 그 다음 DCM (3 x 500 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (108 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C11H16BrN2O4S에 대한 계산치 351.0; 측정치 351.0.
단계 2. 0 ℃에서 DCM (500 mL)내 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (70 g, 199.3 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세트산) 염 (111.28 g, 298.96 mmol), NMM (219.12 mL. 1993.0 mmol), EDCI (76.41 g, 398.6 mmol) 및 HOBt (5.39 g, 39.89 mmol)는 첨가되었다. 용액은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O (500 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압된 채 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (88.1 g, 93% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H26BrN4O5S에 대한 계산치 477.1; 측정치 477.1.
단계 3. 실온에서 톨루엔 (500 mL)내 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60 g, 134.7 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (51.31 g, 202.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9.86 g, 13.4 mmol), 및 KOAc (26.44 g, 269 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음 90 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60.6 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H42BN2O4에 대한 계산치 493.32; 측정치 493.3.
단계 4. 실온에서 톨루엔 (600 mL), 디옥산 (200 mL), 및 H2O (200 mL)내 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 60.9 mmol)의 용액에 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (43.62 g, 91.4mmol), K3PO4 (32.23 g, 152.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8.91 g, 12.18 mmol)는 첨가되었다. 생성된 용액은 70 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O (200 mL)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (39.7 g, 85% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H55N6O7S에 대한 계산치 763.4; 측정치 763.3.
단계 5. 실온에서 THF (400 mL) 및 H2O (100 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (39.7 g, 52.0 mmol)의 용액에 LiOH●H2O (3.74 g, 156.2 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 1.5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 DCM (3 x 1000 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (37.9 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H53N6O7S에 대한 계산치 749.4; 측정치 749.4.
단계 6. 0 ℃에서 DCM (4 L)내 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (37.9 g, 50.6 mmol ), HOBt (34.19 g, 253.0 mmol) 및 DIPEA (264.4 mL, 1518 mmol)의 용액에 EDCI (271.63 g, 1416.9 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 1 M HCl (4 x 1 L)로 세정되었다. 유기 층은 분리되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (30 g, 81% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H51N6O6S에 대한 계산치 731.4; 측정치 731.3.
단계 7. 0 ℃에서 DCM (60 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (6 g, 8.21 mmol)의 용액에 TFA (30 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (7.0 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H42N6O4S에 대한 계산치 631.3; 측정치: 630.3.
중간체 9. ( S )-3-브로모-5-요오도-2- (1-메톡시에틸) 피리딘의 합성..
Figure pct00548
단계 1. THF (320 mL)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (80.00 g, 370.24 mmol, 1.00 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론 (141.03 g, 555.3 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 dtbpy (14.91 g, 55.5 mmol) 및 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐(I) 2량체 (7.46 g, 11.1 mmol)는 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 75 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (200 mL)에 용해되었고 혼합물은 물 (600 mL)에서 Na2CO3 (40 g) 및 NaOH (10 g) (질량 4:1)를 사용하여 pH 10으로 조정되었다. 수성 층은 EtOAc (800mL)로 추출되었다. 수성 상은 HCl (6 N)을 사용하여 pH = 6으로 산성화되어 원하는 고체를 침전시켜 5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일보론산 (50g, 52.0% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H11BBrNO3에 대한 계산치 259.0; 측정치 260.0.
단계 2. ACN (230 mL)내 5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일보론산 (23.00 g, 88.5 mmol)의 교반된 용액에 NIS (49.78 g, 221.2 mmol)는 실온에서 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 동안 80 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었고. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 DCM (2.1 L)에 용해되었고 Na2S2O3 (3 x 500 mL)으로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (20 g, 66.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H9BrINO에 대한 계산치 340.9; 측정치 341.7.
중간체 10. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S , Z )-11-에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00549
단계 1. 아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 3-브로모-5-요오도-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (147 g, 429.8 mmol) 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (94.69 g, 429.8 mmol), Pd(OAc)2 (4.83 g, 21.4 mmol), BINAP (5.35 g, 8.6 mmol), Cs2CO3 (350.14 g, 1074.6 mmol), 톨루엔 (1 L)은 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 100 ℃에서 오일 바쓰에서 교반되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료된 후 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (135 g, 65.1% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C20H24BrN3O3에 대한 계산치 433.1; 측정치 434.1.
단계 2. 아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3-L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 벤질 4-[5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (135 g, 310.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (86.82 g, 341.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22.74 g, 31.0 mmol), KOAc (76.26 g, 777.5 mmol), 톨루엔 (1 L)은 배치되었다. 생성된 용액은 2 일 동안 90 ℃에서 오일 바쓰에서 교반되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 중성 알루미나 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (167 g, 미정제)를 암황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C26H36BN3O5에 대한 계산치 481.3; 측정치 482.1.
단계 3. 아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3-L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (167 g, 346.9 mmol), 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (224.27 g, 346.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25.38 g, 34.6 mmol), 디옥산 (600 mL), H2O (200 mL), K3PO4 (184.09 g, 867.2 mmol), 톨루엔 (200 mL)은 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 70 ℃에서 오일 바쓰에서 교반되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료된 후 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (146 g, 48.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H57BrN4O4Si에 대한 계산치 872.3; 측정치 873.3.
단계 4. DMF (1200 mL)내 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (146 g, 167.0 mmol) 및 Cs2CO3 (163.28 g, 501.1 mmol)의 교반된 혼합물에 C2H5I (52.11 g, 334.0 mmol)는 부분들로 0 ℃에서 N2 대기 하에 첨가되었다. 최종 반응 혼합물은 25 ℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 EA (1 L)로 희석되었고 염수 (3 x 1.5L)로 세정되었다. 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 사용된 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (143 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H61BrN4O4Si에 대한 계산치 900.4; 측정치 901.4.
단계 5. DMF (1250 mL)내 벤질 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (143 g, 158.5 mmol)의 교반된 혼합물에 CsF (72.24 g, 475.5 mmol)는 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 60 ℃에서 2 일 동안 N2 대기 하에 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 EA (1 L)로 희석되었고 염수 (3 x 1L)로 세정되었다. 그 다음 유기 상은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 PE/EA (1/3)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 A (38 g, 36% 수율, RT = 3 분 LCMS(0.1% FA) 지나서 1.677 분) 및 B (34 g, 34% 수율, RT = 3 분 LCMS(0.1% FA) 지나서 1.578 분)의 2개 회전장애이성질체 양쪽을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H43BrN4O4에 대한 계산치 663.2; 측정치 662.2.
단계 6. 질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 500-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 A (14 g, 21.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.89 g, 23.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.54 g, 2.1 mmol), KOAc (5.18 g, 52.7 mmol), 톨루엔 (150 mL)은 배치되었다. 생성된 용액은 5 시간 동안 90 ℃에서 오일 바쓰에서 교반되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 PE/EA (1/3)로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12 g, 76.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H55BN4O6에 대한 계산치 710.4; 측정치 711.3.
단계 7. 아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에 벤질 (S)-4-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.8 g, 15.2 mmol), 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (7.98 g, 16.7 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.99 g, 1.52 mmol), K3PO4 (8.06 g, 37.9 mmol), 톨루엔 (60 mL), 디옥산 (20 mL), H2O (20 mL)는 배치되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 70 ℃에서 오일 바쓰에서 교반되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (10:1)이 있는 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 용매의 제거로 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (8 g, 50.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H68N8O9S에 대한 계산치 980.5; 측정치 980.9.
단계 8. THF (100 mL)/H2O (100 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (12 g, 12.23 mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (2.45 g, 61.1 mmol)는 N2 대기 하에 첨가되었고 생성된 혼합물은 2 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. THF는 감압 하에 농축되었다. 수성 상의 pH는 0 ℃에서 HCL (1N)을 사용하여 5로 산성화되었다. 수성 층은 DCM (3 x 100ml)으로 추출되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (10 g, 84.5% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H66N8O9S에 대한 계산치 966.5; 측정치 967.0.
단계 9. 질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3-L 둥근-바닥 플라스크에 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (18 g, 18.61 mmol), ACN (1.8 L), DIEA (96.21 g, 744.4 mmol), EDCI (107.03 g, 558.3 mmol), HOBT (25.15 g, 186.1 mmol)는 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 25 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 반응이 완료된 후 감압 하에 농축되었다. 생성된 용액은 DCM (1 L)으로 희석되었다. 생성된 혼합물은 HCl (3 x 1 L, 1N 수성)로 세정되었다. 생성된 혼합물은 물 (3 x 1 L)로 세정되었다. 그 다음 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)이 있는 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.4 g, 54.8% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H64N8O8S에 대한 계산치 948.5; 측정치 949.3.
단계 10. 질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.40 g, 10.9 mmol), Pd(OH)2/C (5 g, 46.9 mmol), MeOH (100 mL)는 배치되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 25 ℃에서 2 atm H2 대기 하에 교반되었다. 고체는 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 100 mL)로 세정되었다. 그 다음 조합된 유기 상은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.5 g, 90.4% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H58N8O6S에 대한 계산치 814.4; 측정치 815.3.
단계 11. 질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 1000-mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.5 g, 10.4 mmol), MeOH (100 mL), AcOH (1.88 g, 31.2 mmol)는 배치되었고 15 분 동안 교반되었다. 그 다음 HCHO (1.88 g, 23.15 mmol, 37% 수성 용액) 및 NaBH3CN (788 mg, 12.5 mmol)은 25 ℃에서 첨가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 100 mL 물로 퀀칭되었고 감압 하에 농축되어 MeOH를 제거하였다. 생성된 용액은 300 mL의 DCM으로 희석되었다. 생성된 혼합물은 물 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 용매의 제거는 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.2 g, 90.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H60N8O6S에 대한 계산치 828.4; 측정치 829.3.
실시예 A11. 메틸 (3 S )-3-{[(1 S )-1-{[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00550
단계 1. 0 ℃에서 DCM (10 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg, 1.8 mmol) 및 TEA (356 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 메틸 카르보노클로리데이트 (199 mg, 2.1 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 12 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 82%)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H30N2O5에 대한 계산치 342.2; 측정치 343.2.
단계 2. 메틸 (S)-3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.46 mmol), DCM (8 mL) 및 TFA (2 mL)의 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 톨루엔 (5 mL)을 사용하여 H2O의 공비 제거로 감압 하에 농축되어 N-((S)-1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (400 mg)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H22N2O5에 대한 계산치 286.2; 측정치 287.2.
단계 3. 0 ℃에서 DMF (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (80 mg, 0.13 mmol), N-((S)-1-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (55 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (165 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 COMU (77 mg, 0.18 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 메틸 (3S)-3-{[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (51 mg, 45% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H63N7O9에 대한 계산치 893.5; 측정치 894.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.88 - 8.66 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.40 (m, 1H), 5.54 - 5.30 (m, 1H), 5.28 - 4.99 (m, 1H), 4.87 - 4.56 (m, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.18 - 3.07 (s, 1H), 3.00 - 2.58 (m, 8H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 2H), 1.15 - 0.64 (m, 13H), 0.43 (d, J = 16.4 Hz, 3H).
실시예 A17. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3 S )-1-포르밀피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00551
단계 1. tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-(3S)-피롤리딘-3-일포름아미도]부타노에이트 (290 mg, 1.0 mmol) 및 에틸 포르메이트 (755 mg, 10.2 mmol)의 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 12 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-포르밀피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (300 mg, 85% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H-tBu] C12H20N2O4에 대한 계산치 256.1; 측정치 257.2.
단계 2. 실온에서 DCM (3 mL)내 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-포르밀피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (290 mg, 0.93 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[1-[(3S)-1-포르밀피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (260 mg, 98%)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H20N2O4에 대한 계산치 256.1; 측정치 257.2.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 MeCN (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (60 mg, 0.1 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (15.4 mg, 0.14 mmol) 및 (2S)-2-[1-[(3S)-1-포르밀피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (37 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 COMU (62 mg, 0.14 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 12 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3S)-1-포르밀피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드 (35 mg, 42%)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H61N7O8에 대한 계산치 863.5; 측정치 864.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.61 (m, 2H), 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 8.31 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 3H), 7.25 - 6.97 (m, 2H), 6.71 - 6.43 (m, 1H), 5.40 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.86 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (t, J = 13.8 Hz, 3H), 4.12 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.54 (m, 4H), 3.22 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.65 (m, 5H), 2.07 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.74 - 1.48 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 - 0.54 (m, 12H), 0.43 (d, J = 16.2 Hz, 3H).
실시예 A6. (2 S )-N-[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3 S )-1-{2-[(3 R )-3-하이드록시피롤리딘-1-일]아세틸}피롤리딘-3-일]- N -메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00552
단계 1. 0 ℃에서 MeCN (4 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-(3S)-피롤리딘-3-일포름아미도]부타노에이트 (300 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (409 mg, 3.2 mmol)의 혼합물은 브로모아세틸 브로마이드 (256 mg, 1.3 mmol)가 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 C18-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (350mg, 73% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H29BrN2O4에 대한 계산치 404.1; 측정치 405.2 및 407.2.
단계 2. 0 ℃에서 DMF (2 mL)내 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (110 mg, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 (3S)-피롤리딘-3-올 (36 mg, 0.41 mmol)은 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (60 mg, 48% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H37N3O5에 대한 계산치 411.3; 측정치 412.5.
단계 3. 0 ℃에서 DCM (0.50 mL)내 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (60 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 TFA (0.50 mL, 6.7 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 톨루엔 (x 3)으로 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (70 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H29N3O5에 대한 계산치 355.2; 측정치 356.4.
단계 4. -10 ℃에서 DMF (1 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (60 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (124 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 (2S)-2-[1-[(3S)-1-[2-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]아세틸]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (51 mg, 0.14 mmol) 및 CIP (40 mg, 0.14 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3S)-1-{2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]아세틸}피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드 (8.6 mg, 8% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H70N8O9에 대한 계산치 962.5; 측정치 963.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (td, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.48 (m, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (tt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 1H), 4.79 (dt, J = 11.2, 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.18 (m, 4H), 4.16 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.56 (m, 7H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.26 - 3.01 (m, 3H), 3.01 - 2.60 (m, 9H), 2.42 - 2.01 (m, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.62 (q, J = 12.7 Hz, 1H), 1.26 - 0.80 (m, 13H), 0.61 - 0.40 (m, 3H).
실시예 A24. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3 S )-1-메탄술포닐피롤리딘-3-일]- N -메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00553
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (8 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 TEA (356 mg, 3.5 mmol), 이어서 MsCl (242 mg, 2.1 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (540 mg, 85%)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H30N2O5S에 대한 계산치 362.2; 측정치 363.1.
단계 2. N2의 분위기 하에 실온에서 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (570 mg, 1.6 mmol), DCM (8 mL) 및 TFA (2 mL)의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 톨루엔 (5 mL)으로 감압 하에 농축되어 N-메틸-N-((S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린 (500 mg)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H22N2O5S에 대한 계산치 305.1; 측정치 306.2.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (80 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 DIPEA (165 mg, 1.3 mmol), N-메틸-N-((S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린 (59 mg, 0.19 mmol) 및 COMU (71 mg, 0.17 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3S)-1-메탄술포닐피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드 (42 mg, 36% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H63N7O9S에 대한 계산치 913.4; 측정치 914.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 - 9.33 (m, 1H), 8.74 - 8.62 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.75 - 3.49 (m, 6H), 3.22 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.92 - 2.65 (m, 7H), 2.27 (s, 1H), 2.06 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 35.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.09 - 0.88 (m, 8H), 0.85 - 0.72 (m, 5H), 0.43 (d, J = 17.8 Hz, 3H).
실시예 A37. (2 S )-N-[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3 S )-1-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)술포닐]피롤리딘-3-일]- N -메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00554
단계 1. 실온아르 DCM (20 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 TEA (356 mg, 3.5 mmol) 및 3-(벤질옥시)아제티딘-1-술포닐 클로라이드 (460 mg, 1.8 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 오일로서의 tert-부틸 N-((S)-1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (390 mg, 44% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H39N3O6S에 대한 계산치 509.3; 측정치 510.5.
단계 2. N2의 분위기 하에 실온에서 tert-부틸 N-((S)-1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (390 mg, 0.77 mmol), DCM (4 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 톨루엔 (10 mL x 2)으로 감압 하에 농축되어 N-((S)-1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (370 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H31N3O6S에 대한 계산치 453.2; 측정치 454.5.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (8 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (60 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DIPEA (124 mg, 0.96 mmol), N-((S)-1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (65 mg, 0.14 mmol) 및 COMU (58 mg, 0.13 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (3S)-1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (52 mg, 51% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C57H72N8O10S에 대한 계산치 1060.5; 측정치 1061.3.
단계 4. (3S)-1-((3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)술포닐)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (55 mg, 0.05 mmol), MeOH (3 mL) 및 Pd(OH)2/C (11 mg, 20중량%)의 혼합물은 H2 대기 하에 12 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3S)-1-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)술포닐]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드 (6.5 mg, 13% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H66N8O10S에 대한 계산치 970.5; 측정치 971.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 - 9.29 (m, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 2H), 8.52 (s, 0.5H), 8.15 - 8.06 (m, 0.5H), 7.92 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 0.6H), 4.75 - 4.69 (m, 0.4H), 4.45 - 4.12 (m, 4H), 4.05 - 3.88 (m, 5H), 3.72 - 3.50 (m, 7H), 3.22 (s, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 7H), 2.29 - 2.03 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.72 (m, 12H), 0.5 - 0.43 (m, 3H).
실시예 A42. (3 S )-N3-[(1 S )-1-{[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필]- N 1, N 1, N 3-트리메틸피롤리딘-1,3-디카르복사미드의 합성
Figure pct00555
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (10 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-(3S)-피롤리딘-3-일포름아미도]부타노에이트 (200 mg, 0.7 mmol) 및 TEA (142 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 디메틸카르바밀 클로라이드 (91 mg, 0.84 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O 첨가되었고 혼합물은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 5 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2. DCM (10 mL)내 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (335 mg, 0.94 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.9 mmol)의 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H25N3O4에 대한 계산치 299.2; 측정치 300.2.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 MeCN (3 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (80 mg, 0.13 mmol) 및 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(디메틸카르바모일)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (57 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 루티딘 (137 mg, 1.3 mmol) 및 COMU (77 mg, 0.18 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (3S)-N3-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필]-N1,N1,N3-트리메틸피롤리딘-1,3-디카르복사미드 (45.6 mg, 39% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H66N8O8에 대한 계산치 906.5; 측정치 907.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 - 9.30 (m, 1H), 8.72 - 8.71 (m, 1H), 8.59 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m,1H), 7.74 - 7.42 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 3H), 4.12 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, 13H), 2.23 - 1.95 (m, 4H), 1.81 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.66 (m, 12H), 0.43 (d, J = 16.8 Hz, 3H).
실시예 A27. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-메틸피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct00556
단계 1. MeOH (2 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-(3S)-피롤리딘-3-일포름아미도]부타노에이트 (80 mg 0.28 mmol), Ti(Oi-Pr)4 (88 mg, 0.31 mmol) 및 파라포름알데하이드 (26mg 0.29 mmol)의 혼합물은 실온에서 공기의 분위기 하에 밤새 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 NaBH(OAc)3 (107 mg, 0.51 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 H2O (0.2 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 C18-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]포름아미도]부타노에이트 (97 mg, 미정제)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H30N2O3에 대한 계산치 298.2; 측정치 299.3.
단계 2. DCM (2 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]포름아미도]부타노에이트 (97 mg, 0.32 mmol) 및 TFA (1 mL, 13.5 mmol)의 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (100 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H22N2O3에 대한 계산치 242.2; 측정치 243.2.
단계 3. 0 ℃에서 MeCN (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (80 mg, 0.13 mmol) 및 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (47 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 2,6-디메틸피리딘 (137 mg, 1.3 mmol) 및 COMU (77 mg, 0.18 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (28 mg, 26% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H63N7O7에 대한 계산치 849.5; 측정치 850.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (d, J = 40.1 Hz, 1H), 5.44 - 5.00 (m, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 3H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.45 (m, 3H), 3.22 (d, J = 1.2 Hz, 2H),3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.55 (m, 10H), 2.43 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 1.92 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 5H), 0.80 - 0.67 (m, 3H), 0.42 (d, J = 21.7 Hz, 3H).
실시예 A23. (2 S )-N-[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3 S )-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]- N -메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00557
단계 1. 실온에서 DMF (5 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-(3S)-피롤리딘-3-일포름아미도]부타노에이트 바나듐 (200 mg, 0.6 mmol) 및 2-브로모에탄올 (224 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (777 mg, 2.4 mmol) 및 KI (50 mg, 0.3 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 C18-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (201 mg, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H32N2O4에 대한 계산치 328.2; 측정치 329.4.
단계 2. 실온에서 DCM (1 mL) 및 TFA (0.50 mL)내 tert-부틸 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부타노에이트 (100 mg, 0.3 mmol)의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (110 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H24N2O4에 대한 계산치 272.2; 측정치 273.2.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 MeCN (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (60 mg, 0.1 mmol) 및 (2S)-2-[1-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도]-3-메틸부탄산 (31 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 2,6-디메틸피리딘 (103 mg, 1.0 mmol) 및 COMU (58 mg, 0.13 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-{1-[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄아미드 (13 mg, 16% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H65N7O8에 대한 계산치 879.5; 측정치 880.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.52 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 4.23 (t, J = 13.8 Hz, 3H), 4.11 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m,3H), 3.22 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.65 (m, 10H), 2.57 - 2.53(m,1H), 2.47 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.08(m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.59 (d, J = 55.9 Hz, 2H), 1.14 - 0.67 (m, 13H), 0.42 (d, J = 22.1 Hz, 3H).
실시예 A57. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-( N -메틸메탄술폰아미도)부탄아미드의 합성
Figure pct00558
단계 1. tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[2-(2-메톡시에틸)페닐]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (880 mg, 1.2 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)의 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (8S,14S)-8-아미노-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-9,15-디온을 제공하였고, 그것은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H63N5O5Si에 대한 계산치 781.5; 측정치 782.7.
단계 2. 0 ℃에서 DMF (8.8 mL)내 (8S,14S)-8-아미노-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-9,15-디온 (880 mg, 1.13 mmol) 및 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (521 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.45 g, 11.3 mmol) 및 COMU (88 mg, 0.21 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일]-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트 (1 g, 89% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H82N6O8Si에 대한 계산치 994.6; 측정치 995.5.
단계 3. tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일]-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트 (1.0 g, 1.0 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)의 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH ~8로 염기성화되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (880 mg, 98% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H74N6O6Si에 대한 계산치 894.5; 측정치 895.5.
단계 4. 0 ℃에서 DCM (2 mL)내 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (90 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DIPEA (65 mg, 0.5 mmol) 및 MsCl (14 mg, 0.12 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 0 C에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 H2O (5mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 5 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-(N-메틸메탄술폰아미도)부탄아미드 (60 mg, 61% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H76N6O8SSi에 대한 계산치 972.5; 측정치 973.7.
단계 5. 0 ℃에서 THF (2 mL)내 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-(N-메틸메탄술폰아미도)부탄아미드 (60 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 THF (6 L, 0.006 mol)내 1M TBAF는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (5 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 5 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-(N-메틸메탄술폰아미도)부탄아미드 (50 mg, 99% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H56N6O8S에 대한 계산치 816.4; 측정치 817.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 3H), 7.19 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 62.7, 12.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.15 (m, 3H), 4.14 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.02 - 2.72 (m, 8H), 2.68 (s, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (q, J = 12.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 9H), 0.81 (s, 2H), 0.46 (s, 3H).
실시예 A43. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-(2-하이드록시- N -메틸아세트아미도)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00559
단계 1. 0 ℃에서 DCM (1 mL)내 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (100 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 DIPEA (72 mg, 0.56 mmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (11.53 mg, 0.11 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고, 물 (3 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 3 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 [[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일]-2-메틸프로필](메틸)카르바모일]메틸 아세테이트 (80 mg, 72% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H78N6O9Si에 대한 계산치 994.6; 측정치 995.7.
단계 2. [[(1S)-1-[[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일]-2-메틸프로필](메틸)카르바모일]메틸 아세테이트 (80 mg, 0.080 mmol), DCM (1 mL) 및 수성 NH4OH (0.8 mL)의 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. H2O (5 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 5 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-(2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)-3-메틸부탄아미드 (60 mg, 78% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H76N6O8Si에 대한 계산치 952.6; 측정치 953.7.
단계 3. 0 ℃에서 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-(2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)-3-메틸부탄아미드 (60 mg, 0.06 mmol), THF (2 mL) 및 THF (6 L, 0.006 mol)내 1M TBAF의 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. H2O (3 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 3 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-2-(2-하이드록시-N-메틸아세트아미도)-3-메틸부탄아미드 (20 mg, 40% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H56N6O8에 대한 계산치 796.4; 측정치 797.6; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (dd, J = 5.7, 4.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.54 (dt, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 3H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 5H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 7H), 0.95 - 0.83 (m, 5H), 0.50 (d, J = 32.4 Hz, 3H).
실시예 A50. 옥솔란-3-일- N -[(1 S )-1-{[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필]- N -메틸카르바메이트의 합성
Figure pct00560
단계 1. 실온에서 DCM (20 mL)내 메틸 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 (500 mg, 3.4 mmol) 및 TEA (1.44 mL, 14.2 mmol)의 혼합물에 옥솔란-3-일 카르보노클로리데이트 (1.04 g, 6.9 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화 NH4Cl은 첨가되었고 혼합물은 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-메틸-2 [메틸 (옥솔란-3-일옥시)카르보닐]아미노]부타노에이트 (800 mg, 89% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.57 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.26 - 1.83 (m, 3H), 1.06 - 0.76 (m, 6H).
단계 2. MeOH (20 mL)내 메틸 (2S)-3-메틸-2 [메틸 (옥솔란-3-일옥시)카르보닐]아미노]부타노에이트 (1 g, 3.9 mmol) 및 2M NaOH (19.3 mL, 38.6 mmol)의 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 MTBE (3 x 10 mL)로 추출되었다. 수성 층은 2 M HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화되었고 그 다음 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-3-메틸-2-[메틸[(옥솔란-3-일옥시)카르보닐]아미노]부탄산 (630 mg, 67% 수율)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.32 (br. s, 1H), 4.45 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 4H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.38 - 1.93 (m, 3H), 1.06 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 3. 0 ℃에서 DMF (2 mL)내 (63 S,4S)- 4-아미노- 11-에틸-25-하이드록시l-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (80 mg, 0.13 mmol), (2S)-3-메틸-2-[메틸[(옥솔란-3-일옥시)카르보닐]아미노]부탄산 (63 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (165 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 COMU (38 mg, 0.19 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 옥솔란-3-일-N-[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트 (50 mg, 45% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H60N6O9에 대한 계산치 852.4; 측정치 853.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 - 9.18 (m, 1H), 8.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.15 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.28 - 5.00 (m, 2H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 4H), 4.12 - 3.45 (m, 10H), 3.23 (s, 1H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.62 (m, 6H), 2.20 - 1.99 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 6H), 0.87 - 0.76 (m, 5H), 0.42 (d, J = 24.2 Hz, 3H).
실시예 A277. (2 S )-N-((6 3 S ,4 S ,Z)-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-트리메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(1,3,3-트리메틸우레이도)부탄아미드의 합성
Figure pct00561
단계 1. 질소 대기 하에 0 ℃에서 디옥산 (40 mL)내 중간체 10 (8.2 g, 9.89 mmol)의 용액은 HCl (40 mL, 디옥산내 4M)이 첨가되었다. 반응 용액은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 DCM (600 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수성 용액 (400 mL)으로 희석되었다. 유기 상은 분리되었고 염수 (500 mL x 2)로 세정되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (7.2 g, 94.8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H52N8O4S에 대한 계산치 728.4; 측정치 729.3.
단계 2. DMF (80 mL)내 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (6 g, 8.23 mmol) 및 리튬 N-(디메틸카르바모일)-N-메틸-L-발리네이트 (4.28 g, 20.58 mmol)의 혼합물은 DIEA (53.19 g, 411.55 mmol)가 첨가되었다.반응 혼합물은 5 분 동안 교반되었고, 그 다음 CIP (3.43 g, 12.35 mmol)가 하나의 부분으로 첨가되었다. 생성된 용액은 25 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물 (100 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (300 mL)로 추출되었다. 유기 층은 분리되었고 포화된 염화암모늄 수성 용액 (100 mL x 3) 및 물 (100 mL x 2)로 세정되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(1,3,3-트리메틸우레이도)부탄아미드 (2.5 g, 33.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.34 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.40 - 4.08 (m, 5H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m. 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.19 - 3.15 (m, 3H), 3.12 - 3. 04 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.77 (s, 4H), 2.48 - 2.38 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 0.97 - 0.80 (m, 12H), 0.34 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H68N10O6S에 대한 계산치 912.5; 측정치 913.6.
실시예 A265. N-((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-4-메틸피페라진-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00562
단계 1. DCM (3 mL)내 1-메틸피페라진 (100 mg, 1.148 mmol) 및 피리딘 (275.78 mg, 3.44 mmol)의 교반된 용액에 DCM (1 mL)내 BTC (112.5 mg, 0.38 mmol)는 적가식으로 0 ℃에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응은 2 시간 동안 0 ℃ 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (250 mg, 미정제)를 오일로서 제공하였다.
단계 2. ACN (2 mL)내 중간체 8 (100 mg, 0.16 mmol) 및 피리딘 (100 mg, 1.272 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (38.67 mg, 0.24 mmol)는 적가식으로 0 ℃에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에서 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 그 다음 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-4-메틸피페라진-1-카르복사미드 (20 mg, 16.7% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.02 (m, 5H), 3.57 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 2.97 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.32 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H52N8O5S에 대한 계산치 756.38; 측정치 757.3.
실시예 A598. (2 S )-N-((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-3-메톡시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(1,3,3-트리메틸우레이도)부탄아미드의 합성
Figure pct00563
단계 1. THF (5 mL)내 벤질 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 (500 mg, 2.26 mmol) 및 디메틸카르바밀 클로라이드 (1.215 g, 11.3 mmol)의 혼합물은 TEA (2.286 g, 22.59 mmol) 및 DMAP (276.02 mg, 2.26 mmol)가 부분들로 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 65 ℃에서 12 시간 동안 질소 대기 하에 교반되었고, 그 다음 물 (100 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 N-(디메틸카르바모일)-N-메틸-L-발리네이트 (400 mg, 58.3% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H24N2O3에 대한 계산치 292.2; 측정치 293.1.
단계 2. MeOH (10 mL)내 벤질 N-(디메틸카르바모일)-N-메틸-L-발리네이트 (400 mg, 1.37 mmol) 및 수산화팔라듐/탄소 (400 mg, 2.85 mmol)의 혼합물은 4 시간 동안 수소 대기 하에 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (100 mL x 3)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 N-(디메틸카르바모일)-N-메틸-L-발린 (200 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C9H18N2O3에 대한 계산치 202.1; 측정치 203.1.
단계 3. DCM (100 mL)내 4-브로모-1,3-티아졸-2-카르복실산 (10 g, 48.07 mmol)의 용액은 옥살릴 클로라이드 (16.27 mL, 192.28 mmol) 및 DMF (0.11 mL, 1.53 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 4-브로모-1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (10.8 g, 미정제)를 제공하였다.
단계 4. -78 ℃에서 THF (100 mL)내 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (12.75 g, 47.69 mmol)의 용액은 LiHMDS (47.69 mL, 47.69 mmol)가 첨가되었고 -40 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 그 다음 반응 혼합물은 -78 ℃에서 THF (100 mL)내 4-브로모-1,3-티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (10.8 g, 47.69 mmol)의 용액이 첨가되었고 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 물 (100 mL)로 퀀칭되었고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 에틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (27 g, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H17BrN2O3S에 대한 계산치 456.0; 측정치 457.0.
단계 5. 0 ℃에서 THF (150 mL)내 에틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (20 g, 43.73 mmol)의 용액은 1 M HCl (100 mL)이 첨가되었고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 생성된 용액은 농축되었고 에틸 에테르(200 mL x 2)로 세정되었다. 수상은 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH가 8로 조정되었고, 그 다음 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 에틸 2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트를 오일로서 제공하였다 (9 g, 미정제). LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H9BrN2O3S에 대한 계산치 292.0; 측정치 292.9.
단계 6. 0 ℃에서 MeOH (200 mL)내 에틸 2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (10 g, 34.11 mmol)의 용액은 벤즈알데하이드 (7.24 g, 68.23 mmol), 염화아연 (9.3 g, 68.23 mmol) 및 NaBH3CN (4.29 g, 68.23 mmol)이 첨가되었다. 반응은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물 (100 mL)로 퀀칭되었고 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-옥소프로파노에이트를 고체로서 제공하였다 (8.4 g, 52 % 수율). LCMS (ESI): m/z [M+H] C22H21BrN2O3S에 대한 계산치 472.1; 측정치 473.0.
단계 7. DCM (100 mL)내 에틸 3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-옥소프로파노에이트 (5 g, 10.56 mmol) 및 (R,R)-TS-DENEB (1.375 g, 2.11 mmol)의 혼합물은 HCOOH (1.99 mL, 43.29 mmol) 및 디에틸아민 (2.2 mL, 2.11 mmol)이 적가식으로 실온에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에서 12 시간 동안 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-하이드록시프로파노에이트 (3.148 g, 60% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C22H23BrN2O3S에 대한 계산치 474.1; 측정치 475.0.
단계 8. 아세토니트릴 (10 mL)내 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-하이드록시프로파노에이트 (1 g, 2.1 mmol) 및 Ag2O (4.88 g, 21.06 mmol)의 혼합물은 요오도메탄 (3.58 g, 25.22 mmol)이 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에서 12 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었다. 필터 케이크는 MeOH (50 mL x 2)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노에이트 (1.06 g, 미정제)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H25BrN2O3S에 대한 계산치 488.1; 측정치 489.3.
단계 9. HCl (10 ml, 8 M)내 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-하이드록시프로파노에이트 (1.06 g, 2.3 mmol)의 혼합물은 80 ℃에서 12 시간 동안 교반되었고 감압에 의해 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로판산 (321mg, 31.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H21BrN2O3S에 대한 계산치 460.1; 측정치 461.1.
단계 10. 0 ℃에서 DCM (100 mL)내 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로판산 (4.61 g, 10 mmol)의 용액은 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세트산) 염 (3.72 g, 15 mmol), NMM (10.1 mL. 100 mmol), EDCI (3.8 g, 20 mmol) 및 HOBt (5.39 g, 39.89 mmol)가 첨가되었다. 용액은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O (100 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압된 채 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (5.11 g, 90% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C27H31BrN4O4S에 대한 계산치 587.1; 측정치 586.1.
단계 11. THF (100 mL)/H2O (100 mL)내 메틸 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (5.11 g, 9 mmol)의 용액은 LiOH (1.81 g, 45 mmol)가 N2 대기 하에 첨가되었고 생성된 혼합물은 2 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 HCL (1N)을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 수성 층은 DCM (50 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 감압 하에 농축되어 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (4.38 g , 85% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C26H29BrN4O4S에 대한 계산치 572.1; 측정치 573.1.
단계 12. DCM (50 mL)내 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (1.15 g, 2 mmol) 및 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (985 mg, 2 mmol )의 혼합물은 DIEA (1.034 g, 8 mmol), EDCI (1.15 g, 558.3 mmol), HOBT (270.2 mg, 2 mmol)가 첨가되었다. 반응 용액은 25 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 DCM (200 mL)으로 희석되었고, 물 (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.13 g, 54% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H68BBrN6O7S에 대한 계산치 1046.4; 측정치 1047.4.
단계 13. 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)내 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-(디벤질아미노)-3-메톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.24 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (15.55 mg, 0.024 mmol)의 혼합물은 K3PO4 (126.59 mg, 0.6 mmol)가 부분들로 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 2 시간 동안 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (10mL x 3)로 추출되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-(디벤질아미노)-11-에틸-3-메톡시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (137 mg,44.38 %)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H56N6O5S에 대한 계산치 840.4; 측정치 841.5.
단계 14. MeOH (10 mL)내 ((63 S,3S,4S,Z)-4-(디벤질아미노)-11-에틸-3-메톡시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (100 mg, 0.12 mmol) 및 Pd/C (253.06 mg, 2.38 mmol)의 혼합물은 HCOONH4 (149.94 mg, 2.38 mmol)가 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에서 6 시간 동안 수소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (100 mL x 10)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-3-메톡시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (56 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H44N6O5S에 대한 계산치 660.3; 측정치 661.2.
단계 15. DMF (2 mL)내 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-3-메톡시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (56 mg, 0.085 mmol) 및 N-(디메틸카르바모일)-N-메틸-L-발린 (51.42 mg, 0.25 mmol)의 혼합물은 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트 (47.55 mg, 0.17 mmol) 및 DIEA (547.62 mg, 4.24 mmol)가 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-11-에틸-3-메톡시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(1,3,3-트리메틸우레이도)부탄아미드 (1.5 mg, 2.06 % 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.74-8.77 (m, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 51.0 Hz, 0H), 5.89 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 0H), 3.46 (s, 3H), 3.34 (s, 4H), 3.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 2.03 (s, 0H), 1.99 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.28 (s, 1H), 0.94 (p, J = 6.7 Hz, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.10 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H60N8O7에 대한 계산치 844.4; 측정치 845.4.
실시예 A286. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-6 4 ,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00564
단계 1. HCl (200 mL, 1,4-디옥산내 4M)내 중간체 8 (8 g, 10.95 mmol)의 용액은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 DCM (60 mL) 및 포화된 NaHCO3 수성 용액 (40 mL)으로 희석되었다. 유기 상은 분리되었고 염수 (50 mL x 2)로 세정되었고 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (10.3 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H42N6O4S에 대한 계산치 630.3; 측정치 631.2.
단계 2. 0 ℃에서 DMF (50 mL)내 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (8 g, 12.68 mmol)의 교반된 용액은 DIEA (9.83 g, 76.09 mmol), (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (1.52 g, 15.22 mmol) 및 HATU (14.47 g, 38.05 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복사미드 (6.84 g, 56.37% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.59 - 8.40 (m, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 5.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 14.7, 9.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.75 (m, J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.76 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 0.86 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 7H), 0.59 - 0.49 (m, 1H), 0.34 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H48N6O5S에 대한 계산치 712.3; 측정치 713.2.
실시예 A613. N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-메톡시-N-메틸아제티딘-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00565
단계 1. N2 대기 하에 밀봉된 튜브에서 디옥산 (25 mL)내 메틸 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (920 mg, 2.5mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 6.3 mmol), x-Phos (180 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3-클로로포름 (130 mg, 0.13 mmol) 및 아세트산칼륨 (740 mg, 7.5 mmol)의 혼합물은 110 ℃에서 8 시간 동안 교반되어 미정제 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)프로파노에이트를 용액으로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C18H29BN2O6S에 대한 계산치 412.2; 측정치 331.1.
단계 2. N2 대기 하에 MeOH (140 mL)내 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데하이드 (7 g, 39 mmol)의 혼합물은 NaBH4 (2.9 g, 78 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (200 mL)로 희석되었고, 염수 (25 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올 (3.5 g, 55% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H7ClN2O에 대한 계산치 182.0; 측정치 183.0.
단계 3. THF (50 mL)내 (5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올 (3.5 g, 19 mmol) 및 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (6.7 g, 38 mmol)의 혼합물은 TMSOTf (3.8 g, 17.1 mmol)가 0 ℃에서 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 5 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석되었고, 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL), 및 염수 (50 mL x 2)로 세정되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3 g, 59% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H15ClN2O2에 대한 계산치 266.1; 측정치 267.1.
단계 4. 0 ℃에서 무수 THF (50 mL)내 메틸 3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3 g, 11 mmol)의 혼합물은 AgOTf (4.3g, 17 mmol) 및 I2 (2.9 g, 11 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 진한 Na2SO3 (20 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (50 mL)로 희석되었고 여과되었다. 여과물은 염수 (50 mL)로 세정되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 메틸 3-(5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.3 g, 52% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H14ClIN2O2에 대한 계산치 393.0; 측정치 392.0
단계 5. N2 대기 하에 디옥산 (25 mL) 및 물 (5 mL)내 메틸 3-(5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.3 g, 5.9 mmol), 2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 7.1 mmol) 및 K2CO3 (2.4 g, 18 mol)의 혼합물은 Pd(dppf)Cl2·DCM (480 mg, 0.59 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 염수 (25 mL)로 세정되었다. 분리된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(5-클로로-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2 g, 수율 84%)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H24ClN3O3에 대한 계산치 401.2; 측정치 402.2.
단계 6. DMF (30 mL)내 메틸 (S)-3-(5-클로로-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2 g, 5 mmol), 탄산세슘 (3.3 g, 10 mmol) 및 EtI (1.6 g, 10 mmol)의 혼합물은 25 ℃에서 10 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (100 mL)로 희석되었고, 염수 (20 mL x 4)로 세정되었다. 분리된 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트를 2개 부분입체이성질체 (P1: 0.7 g, 32% 수율; P2: 0.6 g, 28% 수율)로서 양쪽을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H28ClN3O3에 대한 계산치 429.2; 측정치 430.2.
단계 7. 5 ℃에서 무수 THF (20 mL)내 메틸 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (P2, 1.2 g, 2.8 mmol)의 혼합물은 LiBH4 (120 mg, 5.6 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에서 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 진한 NH4Cl (20 mL)로 퀀칭되었고, EtOAc (50 mL)로 희석되었고 염수 (30 mL)로 세정되었다. 유기 층은 분리되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1 g, 89% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C22H28ClN3O2에 대한 계산치 401.2; 측정치 402.2.
단계 8. 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)내 단계 1로부터 용액 (360 mg, 미정제, 1 mmol)의 혼합물은 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (200 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (200 mg, 1.5 mmol) 및 Pd-118 (30 mg, 0.05 mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 70 ℃에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (40 mL)로 희석되었고, 여과되었다. 여과물은 염수로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노에이트 (300 mg, 65% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H45N5O6S에 대한 계산치 651.3; 측정치 652.3.
단계 9. MeOH (4 mL)내 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노에이트 (280 mg, 0.43 mmol)의 용액은 20 ℃에서 물 (2 mL)내 수산화리튬 (51 mg, 2.15 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응은 20 ℃에서 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 HCl (1 N)을 사용하여 pH = 3 내지 4로 조정되었다. 생성된 혼합물은 물 (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (15 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로판산 (280 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H43N5O6S에 대한 계산치 637.3; 측정치 638.3.
단계 10. 5 ℃에서 DMF (3 mL)내 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로판산 (274 mg, 0.43mmol) 및 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.64 mmol)의 용액은 DMF (2 mL)내 HATU (245 mg, 0.64 mmol) 및 DIEA (555 mg, 4.3mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고 물 (20 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (230 mg, 70% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H53N7O7S에 대한 계산치 763.4; 측정치 764.3.
단계 11. DCE (3 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.3 mmol)의 용액은 N2 대기 하에 트리메틸틴 하이드록사이드 (300 mg, 1.4 mmol)가 첨가되었다. 반응은 65 ℃에서 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (200 mg, 미정제)을 발포체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H51N7O7S에 대한 계산치 749.4; 측정치 750.3.
단계 12. 5 ℃에서 DCM (50 mL)내 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (245 mg, 0.32mmol)의 용액은 HOBt (432 mg, 3.2mmol), EDCI(1.8 g, 9.6mmol) 및 DIEA (1.65 g, 12.8mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (100 mg, 43% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H49N7O6S에 대한 계산치 731.4; 측정치 732.3.
단계 13. TFA (0.2 mL) 및 DCM (0.6 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액은 20 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (72 mg, 95% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H41N7O4S에 대한 계산치 631.3; 측정치 632.3.
단계 14. 0 ℃에서 DMF (5 mL)내 (63S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (100 mg, 0.16 mmol) 및 (2S)-2-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐(메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (78 mg, 0.32 mmol)의 용액은 DMF (5 mL)내 DIEA (620 mg, 4.8 mmol) 및 HATU (91 mg, 0.24 mmol)의 용액이 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (50 mL)로 희석되었고, 물 (25 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 N-((2S)-1-(((63S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-메톡시-N-메틸아제티딘-1-카르복사미드 (112.9 mg, 82% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89-7.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.77-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.55 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.73-5.70 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.41-4.38 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 3H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 4.04-4.01 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.53-3.49 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 2H), 3.46-3.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.33 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.78-2.71 (td, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 2.52-2.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 2.19-2.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.73-1.70 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.47-1.46 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 9H), 0.88 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H59N9O7S에 대한 계산치 857.4; 측정치 858.3.
실시예 A579. N-((2 S )-1-(((6 3 S ,6 4 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-6 4 ,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-메톡시-N-메틸아제티딘-1-카르복사미드의 합성
Figure pct00566
단계 1. THF (100 mL)내 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (10 g, 56.43 mmol)의 용액은 질소로 퍼징되었고, -78 ℃에서 질소 대기 하에 n-부틸리튬 (24.83 mL, 62.08 mmol)이 첨가되었고, 그 다음 -78 ℃에서 15 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 2-부테노일 클로라이드 (6.49 g, 62.08 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 -78 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 최대 0 ℃ 천천히 가온되었고 15 분 동안 교반되었고, 포화된 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 퀀칭되었다. 생성된 용액은 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었고 조합된 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (4S)-4-벤질-3-[(2E)-부트-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (12.26 g, 88.57 % 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H15NO3에 대한 계산치 245.1; 측정치 246.1.
단계 2. THF (120 mL)내 CuBr·DMS (12.07 g, 58.71 mmol)의 용액은 질소 대기 퍼징되고 유지되었고, -78 ℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 (58.71 mL, 58.71 mmol)가 첨가되었다. 반응은 -60 ℃에서 30 분 동안 질소 대기 하에 교반되었고 이어서 (4S)-4-벤질-3-[(2E)-부트-2-에노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (12 g, 48.92 mmol)이 -78 ℃에서 첨가되었다. 생성된 용액은 -50 ℃에서 3 시간 더 교반되었고, 그 다음 포화된 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 퀀칭되었고 EtOAc (60 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-4-벤질-3-((S)-3-메틸헥스-5-에노일)옥사졸리딘-2-온 (13.2 g, 93.89 % 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H21NO3에 대한 계산치 287.2; 측정치 288.2.
단계 3. 디옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL)내 (S)-4-벤질-3-((S)-3-메틸헥스-5-에노일)옥사졸리딘-2-온 (13.2 g, 45.94 mmol)의 용액은 2,4-루티딘 (9.84 g, 91.87 mmol) 이어서 K2OsO4 .2H2O (1.69 g, 4.59 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 용액은 0 ℃에서 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 NaIO4 (39.3 g, 183.74 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (150 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염산 (100 mL x 3)이었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 (S)-5-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타날 (12.3 g, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H19NO4에 대한 계산치 289.1; 측정치 290.1.
단계 4. THF (200 mL)내 (S)-5-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소펜타날 (12.3 g, 42.51 mmol)의 용액은 질소 대기로 퍼징되고 유지되었고, 그 다음 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (55.27 mL, 55.27 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 메탄올 (40 mL)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-4-벤질-3-((S)-5-하이드록시-3-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온 (9.6 g, 77.51 % 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H21NO4에 대한 계산치 291.1; 측정치 292.1.
단계 5. 0 ℃에서 DCM (120 mL)내 (S)-4-벤질-3-((S)-5-하이드록시-3-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온 (9.6 g, 32.95 mmol) 및 CBr4 (16.39 g, 49.43 mmol)의 용액은 트리페닐포스핀 (12.96 g, 49.41 mmol)이 첨가되었다. 반응은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 빙수 (100 mL)로 퀀칭되었고 DCM (100 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-4-벤질-3-((R)-5-브로모-3-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온 (10 g, 85.67 % 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H20BrNO4에 대한 계산치 353.1; 측정치 354.1
단계 6. 질소 하에 -78 ℃에서 THF (10 mL)내 n-BuLi (2.26 mL, 5.65 mmol) 및 디이소프로필아민 (571.3 mg, 5.65 mmol)의 혼합물은 THF (9 mL)내 (S)-4-벤질-3-((R)-5-브로모-3-메틸펜타노일)옥사졸리딘-2-온 (2 g, 5.65 mmol)의 냉각된 (-78 ℃) 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 THF (10 mL)내 (E)-N-[(tert-부톡시카르보닐)이미노](tert-부톡시)포름아미드 (1.3 g, 5.65 mmol)의 용액이 첨가되었고, 또 다른 30 분 동안 -78 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 DMPU (16 mL, 132.82 mmol)가 첨가되었고 최대 0 ℃ 가온되었고 90 분 동안 교반되었고, 이어서 물 (20 mL)내 LiOH.H2O (1.18 g, 28.12 mmol)의 용액이 첨가되었다. 그 다음 THF는 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 DCM (80 mL x 3)으로 세정되었다. 수성 상은 HCl (수성)을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화되었고, DCM/메탄올 (80 mL x 3, 10:1)의 혼합물로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S,4S)-1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (296 mg, 15.22 % 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C16H28N2O6에 대한 계산치 344.2; 측정치 343.1.
단계 7. 0 ℃에서 DMF (10 mL)내 (3S,4S)-1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (289 mg, 0.84 mmol) 및 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (413.24 mg, 0.84 mmol)의 혼합물은 DMAP (51.26 mg, 0.42 mmol) 및 DCC (692.53 mg, 3.36 mmol)가 첨가되었다. 반응 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물/얼음 (10 mL)으로 퀀칭되었고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1,2-디-tert-부틸 3-(3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필) (3S,4S)-4-메틸테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (538 mg, 78.3 % 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C45H67BN4O9에 대한 계산치 818.5; 측정치 819.4.
단계 8. DCM (25 mL)내 1,2-디-tert-부틸 3-(3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필) (3S,4S)-4-메틸테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (508 mg, 0.62 mmol)의 용액은 TFA (25 mL)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 농축되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (3S,4S)-4-메틸헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (508 mg, 미정제)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C35H51BN4O5에 대한 계산치 618.4; 측정치 619.3.
단계 9. 0 ℃에서 DMF (50 mL)내 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (3S,4S)-4-메틸헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (508 mg, 0.82 mmol) 및 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (288.41 mg, 0.82 mmol)의 용액은 DIEA (1061.31 mg, 8.21 mmol), HATU (468.35 mg, 1.23 mmol)가 첨가되었다. 반응 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 빙수 (30 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (3S,4S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)-4-메틸헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (431 mg, 55.14 % 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C46H64BBrN6O8S에 대한 계산치 950.4; 측정치 951.3.
단계 10. 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)내 Pd(DTBpf)Cl2 (27.39 mg, 0.042 mmol) 및 K3PO4 (89.2 mg, 0.42 mmol)의 혼합물은 질소 퍼징되었고, 60 ℃에서 5 분 동안 질소 대기 하에 교반되었고, 그 다음 60 ℃에서 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)내 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (3S,4S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)-4-메틸헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.21 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 빙수 (5 mL)로 퀀칭되었고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,64 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-64,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (70 mg, 44.72 % 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C40H52N6O6S에 대한 계산치 744.4; 측정치 745.4.
단계 11. 디옥산 (5 mL)내 tert-부틸 ((63S,64S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-64,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (70 mg, 0.094 mmol)의 용액은 디옥산 (5 mL, 4M)내 HCl이 첨가되었다. 반응은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,64 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-64,10,10-트리메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (124 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C36H45N5O4S에 대한 계산치 644.3; 측정치 645.3.
단계 12. 0 ℃에서 DMF (3 mL)내 (63 S,64 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-64,10,10-트리메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (112 mg, 0.17 mmol) 및 N-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (50.92 mg, 0.21 mmol)의 혼합물은 DIEA (1.795 g, 13.9 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트 (72.57 mg, 0.26 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 여과되었다. 여과물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 N-((2S)-1-(((63 S,64 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-64,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-메톡시-N-메틸아제티딘-1-카르복사미드 (25.6 mg, 16.92 % 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 3H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 5.57 - 5.43 (m, 1H), 5.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.39 -4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 5H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 6H), 0.85 - 0.72 (m, 6H), 0.43 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M-H] C46H62N8O7S에 대한 계산치 870.4; 측정치 871.4.
화합물들의 하기 표 (표 3)는, 당업자에게 알려지는 바와 같이, 상기언급된 방법 또는 이의 변동을 사용하여 제조되었다.
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
빈칸 = 결정되지 않음
생물학적 검정
효력 검정: pERK
이 검정의 목적은 세포에서 K-Ras를 억제시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 활성화된 K-Ras는 트레오닌 202 및 티로신 204 (pERK)에서 ERK의 증가된 인산화를 유도한다. 이 절차는 테스트 화합물에 반응하여 세포성 pERK에서의 감소를 측정한다. NCI-H358 세포에서 아래 기재된 절차는 K-Ras G12C에 적용가능하다.
주석: 이 프로토콜은, 예를 들어, AsPC-1 (K-Ras G12D), Capan-1 (K-Ras G12V), 또는 NCI-H1355 (K-Ras G13C)를 포함하는, 다른 RAS 변이체의 억제제를 특성규명하기 위해 다른 세포주를 치환시켜 실행될 수 있다.
NCI-H358 세포는 ATCC에 의해 권장된 배지 및 절차를 사용하여 성장 및 유지되었다. 화합물 첨가 전날, 세포는 384-웰 세포 배양 플레이트 (40 μl/웰)에 플레이팅되었고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 성장되었다. 테스트 화합물은 10 mM의 고 농도로 DMSO내 10, 3-배 희석액으로 제조되었다. 검정 당일에, 40 nl의 테스트 화합물은 Echo550 액체 조정기 (LabCyte®)를 사용하여 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 테스트 화합물의 농도는 이중으로 테스트되었다. 화합물 첨가 후, 세포는 37℃, 5% CO2에서 4 시간 인큐베이션되었다. 인큐베이션 이후, 배양 배지는 제거되었고 세포는 인산 완충된 염수로 1회 세정되었다.
일부 실험에서, 세포성 pERK 수준은 AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 Assay Kit (PerkinElmer)를 사용하여 결정되었다. 세포는 실온에서 600 RPM으로 진탕하면서 25 μl 용해 완충액에서 용해되었다. 용해물 (10 μl)은 384-웰 Opti-plate (PerkinElmer)로 이동되었고 5 μl 수용체 믹스는 첨가되었다. 암실에서 2-시간 인큐베이션 후, 5 μl 공여체 믹스는 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되었고 실온에서 2 시간 인큐베이션되었다. 신호는 표준 AlphaLISA 셋팅을 사용하여 Envision 플레이트 판독기 (PerkinElmer)에서 판독되었다. 원시 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)을 사용하여 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 대수에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화함으로써 결정되었다.
다른 실험에서, 세포성 pERK는 In-Cell Western에 의해 결정되었다. 화합물 치료 이후, 세포는 200 μl 트리스 완충된 염수 (TBS)로 2회 세정되었고 TBS내 150 μl 4% 파라포름알데하이드로 15 분 동안 고정화되었다. 고정화된 세포는 0.1% Triton X-100 (TBST)을 함유하는 TBS로 5 분 동안 4 회 세정되었고 그 다음 실온에서 60 분 동안 100 μl Odyssey 차단 완충액 (LI-COR)으로 차단되었다. 1차 항체 (pERK, CST-4370, Cell Signaling Technology)는 차단 완충액에서 1:200 희석되었고, 50 μl는 각 웰에 첨가되었고 밤새 4℃에서 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 2차 항체 (IR-800CW 토끼, LI-COR, 1:800 희석됨) 및 DNA 염색 DRAQ5 (LI-COR, 1:2000 희석됨)는 첨가되었고 실온에서 1 내지 2 시간 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 플레이트는 Li-COR Odyssey CLx Imager에서 스캐닝되었다. 원시 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)에서 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 대수에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화함으로써 결정되었다.
RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정
프로토콜: CellTiter-Glo® 세포 생존력 검정
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 반응하여 K-Ras 돌연변이체 암 세포주의 세포 생존력을 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 씨딩되어야 하는 세포의 수가 사용된 세포주에 기반하여 가변할지라도, 다른 RAS 아이소폼은 이용될 수 있다.
이 세포성 검정의 목적은 CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (Promega)를 사용하여 종점에 존재하는 ATP의 양을 정량화함으로써 5-일 치료 기간에 걸쳐 3개 인간 암 세포주 (NCI-H358 (K-Ras G12C), AsPC-1 (K-Ras G12D), 및 Capan-1 (K-Ras G12V))의 증식에 관한 테스트 화합물의 효과를 결정하는 것이었다.
세포는 384-웰 검정 플레이트에서 40 μl의 성장 배지내 250 세포/웰로 씨딩되었고 37℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 밤새 인큐베이션되었다. 검정의 당일에, 테스트 화합물의 10 mM 스톡 용액은 100% DMSO가 있는 3 mM 용액으로 먼저 희석되었다. 잘-혼합된 화합물 용액 (15 μl)은 30 μl의 100% DMSO를 함유하는 다음 웰로 이동되었고, 9-농도 3-배 연속 희석이 이루어진 때까지 반복되었다 (10 μM의 시작 검정 농도). 테스트 화합물 (132.5 nL)은 세포를 함유하는 검정 플레이트에 직접적으로 분배되었다. 플레이트는 15 초 동안 300 rpm으로 진탕되었고, 원심분리되었고, 5 일 동안 37 ℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 5 일째에, 검정 플레이트 및 그들의 내용물은 대략 30 분 동안 실온으로 평형화되었다. CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (25 μl)는 첨가되었고, 플레이트 내용물은 2 분 동안 회전 진탕기에서 혼합된 다음 실온에서 10 분 동안 인큐베이션되었다. 발광은 PerkinElmer Enspire를 사용하여 측정되었다. 데이터는 하기에 의해 정규화되었다: (샘플 신호/평균 DMSO)*100. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 맞춤화를 사용하여 맞춤화되었다.
본 발명의 화합물에 의한 K-Ras와의 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF RBD ) 상호작용의 붕괴 (또한 FRET 검정 또는 MOA 검정이라고도 함)
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 의한 BRAF RBD 에 대한 K-Ras G12C (GMP-PNP) 결합의 붕괴를 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 이 프로토콜은 다른 Ras 단백질 또는 뉴클레오티드를 치환하여 또한 실행될 수 있다.
이 생물학적 검정의 목적은 뉴클레오티드-잠금된 K-Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 3원 복합체 형성을 촉진시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이었고; 생성된 3원 복합체는 BRAFRBD 작제물에 대한 결합을 붕괴시켜, K-Ras 신호전달을 RAF 효과기를 통해서 억제시킨다. 데이터는 IC50 값으로서 보고된다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP, 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 384-웰 검정 플레이트에서 조합되었다. 화합물은 30 μM의 최종 농도에서 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에서 존재하였다. 3 시간 동안 25℃에서 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 그 다음 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도에서 검정 샘플 웰에 첨가되었고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션되었다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독되었다. K-Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별되었다.
Figure pct00576
빈칸 = 결정되지 않음
추가의 H358 세포 생존력 검정 데이터
*핵심:
+++++: IC50 ≥ 10 uM
++++: 10 uM > IC50 ≥ 1 uM
+++: 1 uM > IC50 ≥ 0.1 uM
++: 0.1 uM > IC50 ≥ 0.01 uM
+: IC50 < 0.01 uM
Figure pct00577
*핵심:
+++++: IC50 ≥ 10 uM
++++: 10 uM > IC50 ≥ 1 uM
+++: 1 uM > IC50 ≥ 0.1 uM
++: 0.1 uM > IC50 ≥ 0.01 uM
+: IC50 < 0.01 uM
Figure pct00578
Figure pct00579
추가의 Ras-Raf 붕괴/FRET/MOA 검정 데이터 (IC50, uM):
*핵심:
+++++: IC50 ≥ 10 uM
++++: 10 uM > IC50 ≥ 1 uM
+++: 1 uM > IC50 ≥ 0.1 uM
++: 0.1 uM > IC50 ≥ 0.01 uM
+: IC50 < 0.01 uM
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
시험관내 세포 증식 패널
세포 성장의 억제에 대한 효력은 표준 방법을 사용하여 CrownBio에서 사정되었다. 간략히, 세포주는 적절한 배지에서 배양되었고, 그 다음 3D 메틸셀룰로스에 플레이팅되었다. 세포 성장의 억제는 화합물의 농도가 증가하면서 5 일의 배양 후 CellTiter-Glo®에 의해 결정되었다. 화합물 효력은 50% 억제 농도 (절대 IC50)로서 보고되었다.
검정은 7 일에 걸쳐 이루어졌다. 1 일째에, 2D 배양에서의 세포는 대수적 성장 동안 수확되었고 1x105 세포/ml로 배양 배지에서 현탁되었다. 더 높거나 더 낮은 세포 밀도는 이전 최적화를 기반으로 일부 세포주에 대하여 사용되었다. 3.5 ml의 세포 현탁액은 1% 메틸셀룰로스가 있는 6.5% 성장 배지와 혼합되어, 0.65% 메틸셀룰로스내 세포 현탁액을 초래하였다. 90 μl의 이 현탁액은 2개 96-웰 플레이트의 웰에 분포되었다. 1개의 플레이트는 0 일째 판독에 사용되었고 1개의 플레이트는 종점 실험에 사용되었다. 플레이트는 5% CO2로 37 C에서 밤새 인큐베이션되었다. 2 일째에, 1개의 플레이트 (t0 판독용)는 제거되었고 10 μl 성장 배지 더하기 100 μl CellTiter-Glo® Reagent는 각 웰에 첨가되었다. 혼합 및 10 분 인큐베이션 후, 발광은 EnVision Multi-Label Reader (Perkin Elmer)에서 판독되었다. DMSO내 화합물은 화합물의 최종, 최대 농도가 10 μM이도록 성장 배지에서 희석되었고, 일련의 4-배 희석은 수행되어 9-점 농도 시리즈를 생성하였다. 10 배 최종 농도에서 10 μl의 화합물 용액은 제2 플레이트의 웰들에 첨가되었다. 플레이트는 그 다음 120 시간 동안 37C 및 5% CO2에서 인큐베이션되었다. 7 일째에 플레이트는 제거되었고, 100 μl CellTiter-Glo® Reagent는 각 웰에 첨가되었고, 혼합 및 10 분 인큐베이션 후, 발광은 EnVision Multi-Label Reader (Perkin Elmer)에서 기록되었다. 데이터는 GeneData Screener로 유출되었고 화합물 반응에 대한 IC50을 결정하기 위해 S자형 농도 반응 모델로 모델링되었다.
주어진 RAS 돌연변이가 있는 모든 세포주가 유출 수송체의 차등적 발현, 성장을 위한 RAS 경로 활성화에 관한 다양한 의존성, 또는 기타 이유로 인해 그 돌연변이를 표적하는 RAS 억제제에 동등하게 민감하지 않을 수 있다. 이것은, KRAS G12C 돌연변이를 가짐에도 불구하고, KRAS G12C (OFF) 억제제 MRTX-849에 민감하지 않은 세포주 KYSE-410 (Hallin 등, Cancer Discovery 10:54-71 (2020)), 및 KRAS G12C (OFF) 억제제 AMG510에 민감하지 않은 세포주 SW1573 (Canon 등, Nature 575:217-223 (2019))에 의해 예시되었다.
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
본 발명의 화합물, 화합물 A를 이용한 생체내 PD 및 효능 데이터
도 1a:
방법: 인간 췌장 선암종 Capan-2 KRASG12V/wt 이종이식 모델은 1-일 치료 PK/PD 연구에 사용되었다 (도 1a). 화합물 A (Capan-2 pERK K-Ras G12D EC50: 0.0037 uM)는 100 mg/kg으로 단일 용량으로서 투여되었거나 bid (제1 용량 8 시간후 투여된 제2 용량) 경구로 투여(po)되었다. 다양한 시점에서 샘플 수집이 있는 치료 그룹은 아래 표 20에 요약되었다. 종양 샘플은 수집되어 qPCR 검정에서 인간 DUSP6의 mRNA 수준을 측정함으로써 RAS/ERK 신호전달 경로 조절을 평가하였고, 한편 수반하는 혈장 샘플은 수집되어 순환하는 화합물 A 수준을 측정하였다.
Figure pct00596
결과: 도 1a에서, 100 mg/kg으로 단일 용량으로서 전달된 화합물 A는 10 시간 동안 종양에서 DUSP6 mRNA 수준을 >95% 억제시켰다. 제1 투여 8 시간 이후 화합물 A의 제2 용량은 24 시간 동안 93%의 경로 조절을 유지하였다. 이들 데이터는 화합물 A가 계속된 표적 적용범위와 강한 MAPK 경로 조절을 제공함을 나타낸다.
도 1b:
방법: 생체내 종양 세포 성장에 관한 화합물 A의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 췌장 선암종 Capan-2 KRASG12V/wt 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% Matrigel (4 x 106 세포/마우스)내 Capan-2 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~180 mm3의 평균 크기에 도달하면, 마우스는 치료 그룹으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 A는 100 mg/kg으로 매일 2회 경구로 투여(po)되었다. SHP2 억제제, RMC-4550 (상업적으로 이용가능)은 20 mg/kg으로 격일 경구로 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다. 종양 퇴행은 시작하는 종양 부피에서 >10% 감소로서 계산하였다. 모든 투약 아암은 양호하게 내약성이었다.
결과: 도 1b에서, 20 mg/kg po로 격일 투약된 단일 제제 SHP2i RMC-4550은 39% TGI를 초래하였다. 매일 100 mg/kg po bid로 투여된 단일-제제 화합물 A는, 종양 퇴행을 달성하는 4/10 (40%) 개별 동물로, 98%의 TGI를 초래하였다. 화합물 A 및 RMC-4550의 조합은, 이형접합성 KRASG12V가 있는 Capan-2 CDX 모델에서 치료의 끝 (치료가 시작된 후 40 일째)에 7/9 (77.8%) 개별 동물에서 관찰된 개별 종양 퇴행으로, 35%의 총 종양 퇴행을 초래하였다. 화합물 A, 및 조합 아암의 항-종양 활성은 대조군 그룹과 비교하여 통계적으로 유의미하였고 (***p<0.001, 사후 터키 테스트를 통한 다중 비교와 일반적 1원 ANOVA), 한편 RMC-4550은 이들 용량에서 유의미하지 않았다.
본 발명이 이의 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하고 본 출원이 보통 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하며 본원에 제시된 필수 속성에 적용될 수 있는 기술 분야 내에서 알려지거나 관례적인 관행이 딸려 있는 본 개시내용으로부터의 그러한 이탈을 포함하여 본 발명의 임의의 변형, 사용, 또는 개조를 포함하도록 의도되는 것이 이해될 것이다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 전체가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그들 전체가 참조로 본원에 포함된다.
[도 1a]
Figure pct00597
[도 1b]
Figure pct00598
부록 B
RAS 억제제
배경
대다수의 소 분자 약물은 표적 단백질에서 기능적으로 중요한 포켓을 결합하여, 이에 의해 그 단백질의 활성을 조절함으로써 작용한다. 예를 들어, 스타틴으로서 알려진 콜레스테롤-저하 약물은 HMG-CoA 환원효소의 효소 활성 부위를 결합시키고, 그래서 효소가 이의 기질과 결합하는 것을 방지한다. 많은 그러한 약물/표적 상호작용 쌍이 알려져 있다는 사실은 소 분자 조절제가 합리적인 양의 시간, 노력, 및 자원이 제공된, 전부는 아니더라도, 대부분의 단백질에 대하여 발견될 수 있다고 믿는 것으로 일부 잘못 인도했을 수 있다. 이것은 사실과 거리가 멀다. 현재 추정치는 모든 인간 단백질의 약 10% 만이 소 분자에 의해 표적가능하다는 것이다. Bojadzic and Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019). 다른 90%는 현재 상기-언급된 소 분자 약물 발견에 대해 불응성 또는 난치성으로 간주된다. 그러한 표적은 일반적으로 "약물치료할 수 없는(undruggable)"으로 지칭된다. 이들 약물치료할 수 없는 표적은 의학적으로 중요한 인간 단백질의 광대하고 크게 미개척된 저장소를 포함한다. 그래서, 그러한 약물치료할 수 없는 표적의 기능을 조절할 수 있는 새로운 분자 양식을 발견하는데 많은 관심이 있다.
Ras 단백질 (K-Ras, H-Ras 및 N-Ras)이 다양한 인간 암에서 필수적인 역할을하고 그러므로 항암 요법에 적절한 표적이라는 것이 문헌에서 잘 확립되었다. 실제로, Ras 단백질에서의 돌연변이는 미국에서 모든 인간 암의 대략 30%를 차지하며, 그 중 다수는 치명적이다. 돌연변이, 과발현 또는 업스트림 활성화를 활성화시킴으로써 Ras 단백질의 조절장애는 인간 종양에서 흔하며, Ras에서의 활성화 돌연변이는 인간 암에서 빈번하게 발견된다. 예를 들어, Ras 단백질에서 코돈 12에 활성화 돌연변이는 GTP아제-활성화 단백질 (GAP)-GTP의존적 및 고유의 가수분해 속도 양쪽을 억제시켜, Ras 돌연변이체 단백질의 집단을 "온" (GTP-결합) 상태 (Ras(ON))로 크게 왜곡시킴으로써 기능하여, 종양원성 MAPK 신호전달을 초래한다. 특히, Ras는 GTP에 대한 피코몰 친화성을 나타내어, 이 뉴클레오티드의 낮은 농도들의 존재 하에서 조차 Ras를 활성화되게 할 수 있다. Ras의 코돈 13 (예를 들면, G13D) 및 61 (예를 들면, Q61K)에 돌연변이는 또한 일부 암에서 종양원성 활성을 담당한다.
지난 수십 년 동안 Ras에 대한 광범위한 약물 발견 노력에도 불구하고, Ras를 직접 표적하는 약물은 여전히 승인되지 않는다. 다양한 Ras 돌연변이에 의해 구동된 암에 대하여 추가의 약제를 찾기 위해 추가의 노력이 필요하다.
개요
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고 친화성 3-성분 복합체, 또는 접합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체, 또는 접합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 Ras에 관한 억제 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체, 또는 접합체에 의해 영향받는 한 가지 방법이 종양원성 신호를 전파하는데 요구되는 Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 및 PI3K 사이 상호작용 부위의 입체적 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이와 같이, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct00599
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나;
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)임.
화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
화학식 IV의 구조를 포함하는 접합체, 또는 이의 염이 추가로 제공된다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 V의 구조를 가짐:
Figure pct00600
화학식 V
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 H 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 일 구현예에 관하여 논의된 임의의 제한이 본 발명의 임의의 다른 구현예에 적용할 수 있음이 구체적으로 고려된다. 더욱이, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 생산 또는 활용하는데 사용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a 및 도 1b: 이들 도면은 본 발명의 특정 화합물 (화학식 BB) (우측에서 지점들) 및 화학식 AA의 상응하는 화합물 (좌측에서 지점들)의 효력의 매칭된 쌍 분석을 예시하고 여기서 H는 2개 상이한 세포-기반 검정의 맥락에서 (S)Me로 대체된다. y 축은 H358 세포주에서 측정된 경우에 pERK EC50 (도 1a) 또는 CTG IC50 (도 1b)을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b: 본 발명의 화합물, 화합물 A는 NSCLC (KRAS G12C) 이종이식 모델에서 생체내 심층 퇴행을 구동시켰다. 일부 동물은 완전 반응 (CR) = 3 연속 종양 측정 ≤ 30 mm3을 나타냈다. 도 2a는 매일 경구 위관영양법에 의해 100 mg/kg으로 투약된 화합물 A가 KRASG12C 억제 단독에 민감한 모델인 NCI-H358 KRASG12C 이종이식 모델에서 종양 퇴행을 초래하였음을 도시한다. 개별 종양 성장을 표시하는 스파게티 역가 플롯 (도 2b)은 종양 부피 플롯 (도 2a) 옆에 도시된다.
도 3a 및 도 3b: 본 발명의 화합물, 화합물 B는 NSCLC (KRAS G12C) 모델에서 MEK 억제제, 코비메티닙과 조합하여 종양 이종이식 퇴행을 구동시켰다. 도 3a는 50 mg/kg으로 화합물 B의 간헐적 정맥내 투여 더하기 2.5 mg/kg으로 코비메티닙의 매일 경구 투여의 조합이 종양 퇴행을 구동시켰고, 반면에 각 단일 제제가 종양 성장 억제를 초래하였음을 도시한다. 연구 종료 반응들은 10마리 마우스 중 6마리가 조합 그룹에서 종양 퇴행을 가졌고, 반면에 종양 퇴행이 각 단일 제제 그룹에서 기록되지 않았음을 나타내는 폭포 플롯 (도 3b)으로서 도시되었다.
도 4a 및 도 4b: 매일 SHP2 억제제, RMC-4550과 매주 투약된 본 발명의 화합물, 화합물 C는 NSCLC (KRAS G12C) 모델에서 이종이식 퇴행을 구동시켰다. 도 4a에서, 60 mg/kg으로 화합물 C의 매주 1회 정맥내 투여 더하기 30 mg/kg으로 SHP2 억제제의 매일 경구 투여의 조합형 활성은 도시된다. 개별 종양에서 연구 종료 반응들은 폭포 플롯으로서 플롯팅되었다 (도 4b).
도 5: MEK 억제제, 트라메티닙과 조합된 본 발명의 화합물, 화합물 D는 장기 세포 성장 NSCLC (KRAS G12C) 모델에서 시험관내 성장을 지속가능하게 억압시켰다.
정의 및 화학적 용어
본원에서, 문맥으로부터 달리 명확하지 않는 한, (i) 용어 "한"은 "하나 이상"을 의미하고; (ii) 용어 "또는"은, 본 개시내용이 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하여도, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용되고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 자체적으로 또는 하나 이상의 추가의 구성요소 또는 단계와 함께 제시되든 항목화된 구성요소 또는 단계를 포괄하는 것으로 이해되고; (iv) 범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 값이 값을 결정하는데 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 오류의 표준 편차를 포함한다는 것을 나타내는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 달리 언급되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 (예를 들면, 그러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우) 언급된 값의 어느 한쪽 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하 내에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 인접한 원자 설명하기의 맥락에서 용어 "인접한"은 공유 결합에 의해 직접적으로 연결되는 2가 원자를 지칭한다.
"본 발명의 화합물" 및 유사 용어는 본원에 사용된 경우에, 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 표 1 및 표 2의 화합물, 뿐만 아니라 이들의 염 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 호변이성질체를 포함하는 본원에 기재된 Ras 억제제를 지칭한다.
용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이체, 병에 걸린, 변경된 등과 대조된 경우에) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견된 대로 구조 또는 활성을 갖는 실체를 지칭한다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 여러 상이한 형태 (예를 들면, 대립유전자)로 실재한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체성 (예를 들면, 입체이성질체, 기하 이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체) 또는 동위원소성 (예를 들면, 하나 이상의 원자가 그 원자의 상이한 동위원소로 치환된 것, 예컨대 중수소에 대하여 치환된 수소) 형태로 실재할 수 있음을 인식할 것이다. 달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 묘사된 구조는 개별적으로 또는 조합하여 임의의 그러한 이성질체성 또는 동위원소성 형태를 나타내도록 이해될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성 출발 물질로부터 광학적으로 활성 형태를 제조하는 방법에 관한 방법은 당업계에서, 예컨대 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 알려진다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합, 및 기타 등등은 본원에 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 그러한 안정한 이성질체는 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트란스 기하 이성질체는 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체성 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있다. 문맥으로부터 명백할 바와 같이, 명시적으로 배제되지 않는 한, 그러한 화합물 지칭은 모든 그러한 호변이성질체성 형태를 포괄한다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 스와핑 및 양성자의 동반 이동에서 비롯한다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 참조 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 프로토트로픽 호변이성질체일 수 있다. 프로토트로픽 호변이성질체성 형태를 가진 모이어티의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 평형 상태에 있을 수 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 아세탈 상호전환에서 비롯한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소적으로-표지된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C으로 표지된 것들)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화된 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉,　14C) 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 검출가능성에 유용할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건)에서 비롯한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 13C- 또는　14C-풍부화된 탄소에 의해 대체된다. 양전자 방출 동위원소 예컨대　15O,　13N, 11C, 및　18F는 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소적으로 표지된 화합물의 제조는 당업자에게 알려진다. 예를 들어, 동위원소적으로 표지된 화합물은 비-동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대하여 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 보통 제조될 수 있다.
당업계에서 알려진 바와 같이, 많은 화학적 실체는 다양한 상이한 고체 형태 예컨대, 예를 들어, 비정질 형태 또는 결정질 형태 (예를 들면, 다형체, 수화물, 용매화물)를 채택할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 고체 형태를 포함하는 임의의 그러한 형태로 활용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되거나 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 또는 활용될 수 있다.
본 명세서에서 다양한 공간에, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용이 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다. 더욱이, 화합물이, 달리 지시되지 않는 한, 치환체가 그룹으로 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 포함하는 경우 본 개시내용은 각 위치에 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 함유하는 개별 화합물 및 화합물들의 그룹 (예를 들면, 속 및 아속)을 포함하도록 의도된다.
용어 "임의로 치환된 X" (예를 들면, "임의로 치환된 알킬")는 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨" (예를 들면, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨")과 등가이도록 의도된다. 속성 "X" (예를 들면, 알킬) 자체가 임의적임을 의미하기 위한 것은 아니다. 본원에 기재된 경우에, 관심의 특정 화합물은 하나 이상의 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 보통, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 관계 없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체, 예를 들면, 본원에 기재된 치환체 또는 기의 임의의 것으로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 때, 치환체는 모든 위치에 어느 한쪽 동일 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 용어 "임의로 치환된 C1-C6 알킬-C2-C9 헤테로아릴"에서, 알킬 부분, 헤테로아릴 부분, 또는 양쪽은 임의로 치환될 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상된 치환체의 조합들은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 경우에, 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서, 그들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용된 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; 4-8 원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 피리딜); 3-8 원 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SiR°3; -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2일 수 있고, 식중 각 R°는 아래 정의된 대로 치환될 수 있고 독립적으로 수소, -C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, 그들의 개재 원자(들)와 합쳐진 R°의 2개 독립적 발생은 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 2환식 고리를 형성한다.
R°에서 적합한 1가 치환체 (또는 그들의 개재 원자와 함께 R°의 2개 독립적 발생을 취함으로써 형성된 고리)는, 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●일 수 있고 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택됨. "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기에서 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 식중 각 R●는 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 식중 각 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, R†의 2개 독립적 발생은 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 2환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기에서 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다. R†의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
용어 "아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 기 -C(O)CH3을 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, -O-C1-C20 알킬 기를 지칭하고, 식중 알콕시 기는 산소 원자를 통해서 화합물의 나머지에 부착된다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 6개) 탄소를 함유하는 포화된, 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 미분지형 (즉, 선형)이고; 일부 구현예에서, 알킬 기는 분지형이다. 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n- 및 iso-프로필, n-, sec-, iso- 및 tert-부틸, 및 네오펜틸에 의해 예시된다.
용어 "알킬렌"은, 본원에 사용된 경우에, 2개 수소 원자의 제거에 의해 직쇄형 또는 분지쇄형 포화된 탄화수소에서 유래된 포화된 2가 탄화수소 기를 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, 및 기타 등등에 의해 예시된다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y 탄소를 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. x에 대한 예시적 값은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6이고, y에 대한 예시적 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 (예를 들면, C1-C6, C1-C10, C2-C20, C2-C6, C2-C10, 또는 C2-C20 알킬렌)이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 본원에 정의된 대로 1, 2, 3, 또는 4개 치환체 기에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐에 의해 예시된다. 알케닐은 양쪽 시스 및 트란스 이성질체를 포함한다. 용어 "알케닐렌"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고 에티닐, 및 1-프로피닐에 의해 예시된다.
용어 "알키닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct00601
를 포함하는 기를 나타내고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
용어 "아미노"는, 본원에 사용된 경우에, -N(R†)2, 예를 들면, -NH2 및 -N(CH3)2를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 아미노 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "아미노산"은, 본원에 기재된 경우에, 측쇄, 아미노 기, 및 산 기 (예를 들면, -CO2H 또는 -SO3H)를 갖는 분자를 지칭하고, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노 기, 또는 산 기 (예를 들면, 측쇄)에 의해 모 분자성 기에 부착된다. 본원에 사용된 경우에, 이의 가장 넓은 의미로 용어 "아미노산"은, 예를 들면, 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해서 폴리펩티드 쇄에 포함될 수 있는 임의의 화합물 또는 서브스턴스를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩티드에서 흔히 발견된 20개 표준 L-아미노산들 중 임의의 것을 지칭한다. 예시적 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 임의로 치환된 하이드록실노르발린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린을 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소 원자에 의해 형성된 1가 단환식, 2환식, 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 현수 기에 부착된 고리는 방향족이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 및 안트라세닐이다. 아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C0"는, 본원에 사용된 경우에, 결합을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-의 일부는 -N(C(O)-H)-에 의해 또한 나타나는, -N(C(O)-(C0 알킬렌-H)-를 포함한다.
용어 "탄소환식" 및 "카르보사이클릴"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가, 임의로 치환된 C3-C12 단환식, 2환식, 또는 3환식 고리 구조를 지칭하고, 여기에서 모든 고리는 탄소 원자에 의해 형성되고 적어도 하나의 고리는 비-방향족이다. 탄소환식 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 기를 포함한다. 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로옥티닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 인다닐, 데칼리닐, 및 기타 등등이다. 탄소환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, C=O로서 또한 표시될 수 있는 C(O) 기를 나타낸다.
용어 "카르복실"은, 본원에 사용된 경우에, -CO2H, (C=O)(OH), COOH, 또는 C(O)OH 또는 미보호된 대응물을 의미한다.
용어 "시아노"는, 본원에 사용된 경우에, -CN 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가 포화된 환식 탄화수소 기를 나타내고 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로헵틸에 의해 예시된다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 8개 고리 탄소를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가, 비-방향족, 포화된 환식 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "부분입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 서로의 거울상이 아니고 서로에서 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 적어도 80% (즉, 적어도 90%의 하나의 거울상이성질체 및 많아야 10%의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 적어도 90% 및 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 (당업계에서 방법 표준에 의해 결정된 경우에) 광학 순도 또는 거울상이성질체적 과량을 갖는 본 발명의 화합물의 각 개별 광학적으로 활성 형태를 의미한다.
용어 "구아니디닐"은, 구조:
Figure pct00602
를 갖는 기를 지칭하고, 식중 각 R은, 독립적으로, 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
용어 "구아니디노알킬 알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 구아니디닐 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 수소들 중 적어도 하나가 할로겐에 의해 대체된 아세틸 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 상이한 할로겐 모이어티의 동일한 것의 하나 이상으로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 경우에, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S 원자)로 대체된, 본원에 정의된 경우에, "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로원자는 라디칼의 중간에서 또는 끝에서 나타날 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 완전히 방향족 고리를 함유하는 1가, 단환식 또는 다환식 고리 구조를 나타낸다: 즉, 이들은 단환식 또는 다환식 고리 시스템 내에서 4n+2 파이 전자를 함유하고 그 방향족 고리내 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유한다. 예시적 미치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소의 것이다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 헤테로방향족 고리의 임의의 것이 하나 이상의, 아릴 또는 탄소환식 고리, 예를 들면, 페닐 고리, 또는 사이클로헥산 고리에 융합되는 2환식, 3환식, 및 4환식 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 4 아자인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개 치환체 기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가 단환식, 2환식 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 비-방향족하고 비-방향족 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 내지 2개 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개 이중 결합을 갖는다. 예시적 미치환된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소의 것이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자가 단환식 고리, 예를 들면, 퀴누클리디닐 기의 2개 비-인접한 구성원을 브릿징하는 브릿징된 다환식 구조를 갖는 헤테로환식 화합물을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로환식 고리의 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 탄소환식, 헤테로방향족, 또는 헤테로환식 고리, 예를 들면, 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 피리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리에 융합되는 2환식, 3환식, 및 4환식 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤로피리딘, 및 데카하이드로나프티리디닐이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 -OH 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 아트로피오스머(atropiosmer), 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심 또는 이중 결합을 가질 수 있고, 그러므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 (즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트란스 이성질체)로서 실재할 수 있음이 인식된다. 본 발명에 따르면, 본원에 묘사된 화학적 구조, 및 그러므로 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체이성질체, 즉, 양쪽 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물, 예를 들면, 라세미체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물은 잘-알려진 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물 결정화, 또는 키랄 용매에서 화합물 결정화에 의해 그들의 구성요소 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 전형적으로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 잘-알려진 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "링커"는, 생성된 화합물이 아래 실시예에서 제공된, 및 여기에서 제공된 Ras-RAF 붕괴 검정 프로토콜에서 2 uM 이하의 IC50을 달성할 수 있도록, 화학식 I의 화합물에서 모이어티 B를 모이어티 W에 연결시키는 2가 유기 모이어티를 지칭한다:
이 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오티드-로딩된 Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 3원 복합체 형성을 촉진시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이고; 생성된 3원 복합체는 BRAFRBD 작제물에 대한 결합을 붕괴시켜, RAF 효과기를 통해서 Ras 신호전달을 억제시킨다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP (또는 다른 Ras 변이체), 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도들에 384-웰 검정 플레이트에서 조합된다. 화합물은 30 μM의 최종 농도에서 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에 존재한다. 3 시간 동안 25℃에서 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 그 다음 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도에서 검정 샘플에 첨가되고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션된다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독된다. Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별된다.
일부 구현예에서, 링커는 20개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 15개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 10개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 400 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 300 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 200 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 100 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 50 g/mol 미만의 분자량을 갖는다.
본원에 사용된 경우에, "1가 유기 모이어티"는 500 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 400 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 300 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 200 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 100 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 50 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 25 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 20 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 15 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 10 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 1 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 내지 500 kDa 범위이다.
용어 "입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 상이한 이성질체성 뿐만 아니라 형태적 형태 (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체화학적으로 및 형태적으로 이성질체성 형태, 회전장애이성질체를 포함하는 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 형태이성질체를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있고, 후자의 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "술포닐"은, 본원에 사용된 경우에, -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "티오카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, -C(S)- 기를 지칭한다.
용어 "비닐 케톤"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접적으로 연결된 카르보닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "비닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접된 연결된 술포닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "이논"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct00603
를 포함하는 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
당업자는, 본 개시내용 판독시, 본원에 기재된 특정 화합물이 임의의 다양한 형태 예컨대, 예를 들어, 염 형태, 보호된 형태, 전구-약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체성 형태 (예를 들면, 광학적 또는 구조적 이성질체), 동위원소성 형태, 등으로 제공 또는 활용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 그 화합물의 특이적 형태에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 임의의 형태로 그 화합물에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 화합물의 단일 입체이성질체의 제조물은 화합물의 라세미 혼합물과 상이한 형태의 화합물로 간주될 수 있고; 화합물의 특정한 염은 화합물의 또 다른 염 형태와 상이한 형태로 간주될 수 있고; 이중 결합의 하나의 형태적 이성질체 ((Z) 또는 (E))를 함유하는 제조물은 이중 결합의 다른 형태적 이성질체 ((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 제조물에서 존재하는 것과 상이한 동위원소인 제조물은 상이한 형태로 간주될 수 있다.
상세한 설명
화합물
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고 친화성 3-성분 복합체, 또는 접합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체, 또는 접합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 Ras에 관한 억제 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체, 또는 접합체에 의해 영향받는 한 가지 방법이 종양원성 신호를 전파하는데 요구되는 Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 사이 상호작용 부위의 입체적 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 본 발명의 화합물의 Ras 및 샤페론 단백질 (예를 들면, 사이클로필린 A)과의 양쪽 공유 및 비-공유 상호작용이 Ras 활성의 억제에 기여할 수 있음을 가정한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Ras 단백질의 측쇄 (예를 들면, 돌연변이체 Ras 단백질의 위치 12 또는 13에서 시스테인의 술프하이드릴 측쇄)를 가진 공유 부가물을 형성한다. 공유 부가물은 또한 Ras의 다른 측쇄로 형성될 수 있다. 또한, 또는 대안적으로, 비-공유 상호작용은 작용할 수 있다: 예를 들어, 반 데르 발스, 소수성, 친수성 및 수소 결합 상호작용, 및 이들의 조합은 복합체를 형성하고 Ras 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력에 기여할 수 있다. 따라서, 다양한 Ras 단백질은 본 발명의 화합물 (예를 들면, 위치 12, 13 및 61에서 K-Ras, N-Ras, H-Ras, 및 이들의 돌연변이체, 예컨대 G12C, G12D, G12V, G12S, G13C, G13D, 및 Q61L, 그리고 본원에 기재된 기타)에 의해 억제될 수 있다.
공유 부가물 형성의 결정 방법은 당업계에서 알려진다. 공유 부가물 형성의 하나의 결정 방법은 "가교" 검정을, 예컨대 이들 조건 하에 수행하는 것이다 (주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 K-Ras G12C (GMP-PNP)의 가교를 모니터링하는 절차를 설명한다. 이 프로토콜은 또한 다른 Ras 단백질 또는 뉴클레오티드를 치환하여 실행될 수 있다).
이 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오티드-잠금된 K-Ras 아이소폼을 공유적으로 표지하는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 12.5 mM HEPES pH 7.4, 75 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM BME, 5 μM 사이클로필린 A 및 2 μM 테스트 화합물을 함유하는 검정 완충액에서, GMP-PNP-로딩된 K-Ras (1-169) G12C의 5 μM 스톡은 10-배 희석되어 0.5 μM의 최종 농도를 산출하고; 최종 샘플 부피는 100 μL이다.
샘플은 10 μL의 5% 포름산의 첨가로 퀀칭에 앞서 최대 24 시간의 시기 동안 25℃에서 인큐베이션된다. 퀀칭된 샘플은 벤치탑 원심분리기에서 15분 동안 15000 rpm으로 원심분리된 다음 10 μL 분취량을 역상 C4 컬럼에 주사하고 이동상에서 아세토니트릴 구배가 증가하면서 질량 분석기로 용리시킨다. 원시 데이터의 분석은 Waters MassLynx MS 소프트웨어를 사용하여 실행될 수 있고, 결합된 %는 표지된 및 미표지된 K-Ras에 대한 디콘볼루션된 단백질 피크로부터 계산된다.
따라서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00604
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)임.
일부 구현예에서, R9는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R21은 수소이다.
일부 구현예에서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00605
화학식 Ia
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct00606
화학식 Ib
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, G는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이다.
일부 구현예에서, 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00607
화학식 Ic
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 NH이다. 일부 구현예에서, X3은 CH이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, R11은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R11은 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id의 구조, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00608
화학식 Id
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌이다. 일부 구현예에서, X1은 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X1은 C1-C6 알킬 기 또는 할로겐으로 치환된 메틸렌이다. 일부 구현예에서, X1은 -CH(Br)-이다. 일부 구현예에서, X1은 -CH(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, Y4는 C이다. 일부 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, Y5는 CH이다.
일부 구현예에서, Y6은 CH이다. 일부 구현예에서, Y1은 C이다. 일부 구현예에서, Y2는 C이다. 일부 구현예에서, Y3은 N이다. 일부 구현예에서, R3은 부재이다. 일부 구현예에서, Y7은 C이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ie의 구조를 갖는다:
Figure pct00609
화학식 Ie
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R2는 -CHC≡CH이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2C≡CCH3이다. 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8은 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 If의 구조를 갖는다:
Figure pct00610
화학식 If
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 6-원 사이클로알케닐, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
또는
Figure pct00614
또는 이의 입체이성질체 (예를 들면, 회전장애이성질체)이다. 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00615
또는 이의 입체이성질체 (예를 들면, 회전장애이성질체)이다. 본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00616
이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 Ig의 구조를 갖는다:
Figure pct00617
화학식 Ig
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R12는
Figure pct00618
Figure pct00619
또는
Figure pct00620
이다. 일부 구현예에서, R12는
Figure pct00621
이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
Figure pct00622
화학식 VI
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나;
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH임.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIa의 구조를 갖는다:
Figure pct00623
화학식 VIa
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIb의 구조를 갖는다:
Figure pct00624
화학식 VIb
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이다.본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (도 1a 및 도 1b의 화학식 BB에 상응하는) 화학식 VIc의 구조를 갖는다:
Figure pct00625
화학식 VIc
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나;
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)임.
일부 구현예에서, A는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00626
식중 R13은 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고; R13a는 수소 또는 할로임. 일부 구현예에서, R13은 수소이다. 일부 구현예에서, R13 및 R13a는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R13은 하이드록시, 메틸, 플루오로, 또는 디플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
또는
Figure pct00630
이다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00631
이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
또는
Figure pct00635
이다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00636
이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, B는 -CHR9-이다. 일부 구현예에서, R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R9는
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
또는
Figure pct00640
이다. 일부 구현예에서, R9는
Figure pct00641
이다. 일부 구현예에서, R9는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는
Figure pct00642
이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 메틸이다.
일부 구현예에서, R21은 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 II의 구조이다:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이 결합이고; A2는 W와 링커 사이 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-를 -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2에 연결하는 화학적 결합임. 일부 구현예에서, 링커는 비환식이다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIa의 구조를 갖는다:
Figure pct00643
화학식 IIa
식중 Xa는 부재 또는 N이고;
R14는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
L2는 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 식중 Xa, R14, 또는 L2 중 적어도 하나는 존재함. 일부 구현예에서, 링커는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00644
또는
Figure pct00645
.
일부 구현예에서, 링커는 환식 모이어티이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIb의 구조를 갖는다:
Figure pct00646
화학식 IIb
식중 o는 0 또는 1이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;
X4는 부재, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, O, NCH3, 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌임.
. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIb-1의 구조를 갖는다:
Figure pct00647
화학식 IIb-1
식중 o는 0 또는 1이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌임.
일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIc의 구조를 갖는다:
Figure pct00648
화학식 IIc
식중 R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;
R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, 및 R15g는, 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R15b 및 R15d는 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성함.
일부 구현예에서, 링커는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
또는
Figure pct00652
일부 구현예에서, 링커는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
또는
Figure pct00658
일부 구현예에서, 링커는 구조
Figure pct00659
를 갖는다.
일부 구현예에서, 링커는 구조
Figure pct00660
를 갖는다.본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W는 비닐 케톤을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIa의 구조를 갖는다:
Figure pct00661
화학식 IIIa
식중 R16a, R16b, 및 R16c는, 독립적으로, 수소, -CN, 할로겐, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬임. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00662
Figure pct00663
또는
Figure pct00664
이다. 일부 구현예에서, W는 이논을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIb의 구조를 갖는다:
Figure pct00665
화학식 IIIb
식중 R17은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬임. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
또는
Figure pct00669
이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00670
이다.
일부 구현예에서, W는 비닐 술폰을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIc의 구조를 갖는다:
Figure pct00671
화학식 IIIc
식중 R18a, R18b, 및 R18c는, 독립적으로, 수소, -CN, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬임. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00672
또는
Figure pct00673
이다. 일부 구현예에서, W는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIId의 구조를 갖는다:
Figure pct00674
화학식 IIId
식중 R19는 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬임. 일부 구현예에서, W는
Figure pct00675
또는
Figure pct00676
이다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIe의 구조를 갖는다:
Figure pct00677
화학식 IIIe
식중 Xe는 할로겐이고;
R20은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬임. 일부 구현예에서, W는 할로아세탈이다. 일부 구현예에서, W는 할로아세탈이 아니다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 표 1로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 1로부터 선택된다.
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
Figure pct00775
Figure pct00776
Figure pct00777
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
Figure pct00781
Figure pct00782
Figure pct00783
Figure pct00784
Figure pct00785
Figure pct00786
Figure pct00787
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
Figure pct00795
Figure pct00796
Figure pct00797
Figure pct00798
Figure pct00799
Figure pct00800
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
Figure pct00807
Figure pct00808
Figure pct00809
Figure pct00810
Figure pct00811
Figure pct00812
Figure pct00813
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
Figure pct00818
Figure pct00819
Figure pct00820
Figure pct00821
Figure pct00822
Figure pct00823
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
일부 화합물이 결합이 편평형 또는 쐐기형으로서 표시됨을 유의한다. 일부 경우에, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 경우에, 절대 입체화학이 결정되었다. 일부 경우에, 단일 실시예 번호는 입체이성질체의 혼합물에 상응한다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체는 고려된다.
각괄호는 무시되어야 한다.
*이 입체이성질체의 활성은, 사실, -NC(O)- C H(CH3)2-N(CH3)- 위치에서 (S) 구성을 가진 소량의 입체이성질체의 존재에 기인할 수 있다.
일부 구현예에서, 표 2의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 2로부터 선택된다.
Figure pct00827
Figure pct00828
Figure pct00829
Figure pct00830
Figure pct00831
Figure pct00832
Figure pct00833
Figure pct00834
Figure pct00835
Figure pct00836
Figure pct00837
Figure pct00838
Figure pct00839
Figure pct00840
Figure pct00841
Figure pct00842
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
Figure pct00849
Figure pct00850
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Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
Figure pct00857
Figure pct00858
Figure pct00859
Figure pct00860
Figure pct00861
Figure pct00862
Figure pct00863
Figure pct00864
Figure pct00865
Figure pct00866
Figure pct00867
Figure pct00868
Figure pct00869
Figure pct00870
Figure pct00871
Figure pct00872
Figure pct00873
Figure pct00874
Figure pct00875
Figure pct00876
Figure pct00877
Figure pct00878
Figure pct00879
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Figure pct00881
Figure pct00882
Figure pct00883
Figure pct00884
Figure pct00885
Figure pct00886
Figure pct00887
Figure pct00888
Figure pct00889
Figure pct00890
Figure pct00891
Figure pct00892
Figure pct00893
Figure pct00894
Figure pct00895
일부 화합물이 편평형 또는 쐐기형으로서 표시됨을 유의한다. 일부 경우에, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 경우에, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체는 고려된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 투여를 필요로 하는 세포에 또는 대상체에 투여와 관련하여 전구약물이거나 전구약물로서 작용한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
화학식 IV의 구조를 포함하는 접합체, 또는 이의 염이 추가로 제공된다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Va의 구조를 가짐:
Figure pct00896
화학식 Va
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
일부 구현예에서 접합체, 또는 이의 염은 화학식 IV의 구조를 포함한다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Vb의 구조를 가짐:
Figure pct00897
화학식 Vb
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
일부 구현예에서, 접합체는 화학식 IV의 구조를 갖는다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Vc의 구조를 가짐:
Figure pct00898
화학식 Vc
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 구조를 갖는다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Vd의 구조를 가짐:
Figure pct00899
화학식 Vd
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 구조를 갖는다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Ve의 구조를 가짐:
Figure pct00900
화학식 Ve
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
본 발명의 접합체의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 II의 구조를 갖는다:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이 결합이고; A2는 P와 링커 사이 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-를 -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2에 연결하는 화학적 결합임.
본 발명의 접합체의 일부 구현예에서, 1가 유기 모이어티는 단백질, 예컨대 Ras 단백질이다. 일부 구현예에서, Ras 단백질은 K-Ras G12C, K-Ras G13C, H-Ras G12C, H-Ras G13C, N-Ras G12C, 또는 N-Ras G13C이다. 다른 Ras 단백질은 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 링커는 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 술프하이드릴 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합된다. 일부 구현예에서, 링커는 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 카르복실 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합된다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 하나의 입체이성질체는 또 다른 입체이성질체보다 더욱 양호한 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 하나의 회전장애이성질체는 억제를 나타낼 수 있고, 반면 다른 회전장애이성질체는 억제를 거의 또는 전혀 나타낼 수 없다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 또는 용도는 추가적인 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 추가적인 항암 요법은 HER2 억제제, EGFR 억제제, 제2 Ras 억제제, SHP2 억제제, SOS1 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, PTEN 억제제, AKT 억제제, mTORC1 억제제, BRAF 억제제, PD-L1 억제제, PD-1 억제제, CDK4/6 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 추가적인 항암 요법은 SHP2 억제제이다. 다른 추가적인 항암 요법이 본원에 설명된다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 시작 물질로부터 만들어질 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야에서 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그 변동과 함께, 아래 반응식에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 아래 반응식에 기재된 방법을 포함한다.
반응식 1. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00901
거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 1에 개괄된다. 적절히 치환된 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)은, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 및 탈-보호 반응을 포함하여, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하는 3 단계로 제조될 수 있다.
메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2)는 보호, 이리듐 촉매 매개된 보릴화, 및 메틸 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 포함하여, 3 단계로 제조될 수 있다.
적절히 치환된 아세틸피롤리딘-3-카르보닐-N-메틸-L-발린 (또는 대안적 아미노산 유도체 (4)는 메틸-L-발리네이트 및 보호된 (S)-피롤리딘-3-카르복실산의 커플링, 이어서 탈보호, 적절히 치환된 마이클 수용체를 함유하는 카르복실산과의 커플링, 및 가수분해 단계에 의해 만들어질 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2) 및 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (5)를 초래할 수 있다. 탈보호 및 적절히 치환된 중간체 4와의 커플링은 거대환식 생산물을 초래한다. 추가의 탈보호 및/또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요할 수 있다.
반응식 2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성
Figure pct00902
대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 2에 기재된 대로 제조될 수 있다. 적절히 보호된 브로모-인돌릴 (6)은 Pd 촉매의 존재 하에 보론산 에스테르 (3)와 커플링하였고, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해하였다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (7)를 초래할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에 적절히 치환된 보론산 에스테르와의 커플링 및 알킬화는 완전히 보호된 거대환 (5)을 산출할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다.
또한, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그 변동과 함께, 아래 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 아래 실시예에서 기재된 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이며, 식중 B, L 및 W는 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용하는 것을 포함하여 본원에 정의된다.
본원에 표 1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었다. 표 2의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 3. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00903
거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 3에 개괄된다. 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)는 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 탈-보호, 및 팔라듐 매개된 보릴화 반응을 포함하여, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하는 4 단계로 제조될 수 있다.
메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10)는 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산 (9)의 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 통해 제조될 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에 메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (10) 및 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (8)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (11)를 초래할 수 있다. 탈보호 및 적절히 치환된 중간체 4와의 커플링은 거대환식 생산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 13 또는 14를 생산하는데 필요할 수 있다.
반응식 4. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00904
거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 4에 개괄된다. 적절히 치환된 모르폴린 또는 대안적 헤레사이클릭 중간체 (15)는 팔라듐 매개된 커플링을 통해 적절히 보호된 중간체 1과 커플링될 수 있다. 후속 에스테르 가수분해, 및 피페라조산 에스테르와의 커플링은 중간체 16을 초래한다.
거대환식 에스테르는 가수분해, 탈보호 및 거대환화 순서에 의해 만들어질 수 있다. 후속 탈보호 및 중간체 4 (또는 유사체)와의 커플링은 적절히 치환된 최종 거대환식 생산물을 초래한다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 17을 생산하는데 필요할 수 있다.
반응식 5. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct00905
거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성은 반응식 5에 개괄된다. 적절히 치환된 거대환 (20)은 팔라듐 매개된 커플링, 가수분해, 피페라조산 에스테르와의 커플링, 가수분해, 탈-보호, 및 거대환화 단계를 포함하여, 적절히 보호된 보론산 에스테르 18 및 브로모 인돌릴 중간체 (19)로부터 시작해서 제조될 수 있다. 적절히 치환된 보호된 아미노산과의 후속 커플링 이어서 팔라듐 매개된 커플링은 중간체 21을 일즈. 알킬화를 포함하는 추가의 탈보호 및 유도체화 단계는 이 지점에 필요할 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 중간체 (22) 및 적절히 치환된 카르복실산 중간체 (23)의 커플링에 의해 만들어질 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 (24)을 생산하는데 필요할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그 변동과 함께, 아래 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 아래 실시예에서 기재된 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 원하는 -B-L-W 기를 거대환식 에스테르에 설치할 수 있을 것이며, 식중 B, L 및 W는 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용하는 것을 포함하여 본원에 정의된다.
약학적 조성물 및 사용 방법
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명이 관련되는 화합물은 Ras 억제제이고, 암의 치료에서 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 그러한 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물"은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 화합물은 관련한 집단에 투여된 때 미리결정된 치료적 효과 달성하기의 통계적으로 유의미한 확률을 보여주는 치료적 용법에서 투여에 적절한 단위 투여량으로 약학적 조성물에서 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하기에 적응된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위하여 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 관주제 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위하여 표적된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부, 폐, 또는 구강에 적용된 제어-방출 패치 또는 스프레이로서 국부 적용; 예를 들어, 페서리, 크림, 또는 폼으로서 질내로 또는 직장내로; 설하로; 눈으로; 경피로; 또는 비강으로, 폐, 및 기타 점막 표면.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 본원에 사용된 경우에, 대상체에서 비독성 및 비-염증성의 특성들을 갖는 임의의 비활성 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 전형적 부형제는, 예를 들어, 접착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (안료), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 방향제, 향료, 활택제 (유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁 또는 분산 제제, 감미제, 또는 수화수를 포함한다. 부형제는, 비제한적으로 부틸화된 임의로 치환된 하이드록실톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (2염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 임의로 치환된 하이드록실프로필 셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함한다. 당업자는 부형제로서 유용한 다양한 제제 및 물질에 익숙하다. 예를 들면, 예를 들면, Ansel, 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, 등, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005, 참조. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개 상이한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 염 형태, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한 제공 또는 활용될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 사용하는 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 기타 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 본원에 기재된 화합물의 그들 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 잘 알려진다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977에 그리고 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008에 기재된다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조할 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나 염은, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에, 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생산물로서 제조된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 산 및 염기, 예컨대 산 부가 염을 형성하기 위하여 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 그리고 염기성 염을 형성하기 위하여 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민, 및 기타 등등은 당업계에서 잘-알려진다. 적절한 염의 제조 방법은 당업계에서 잘-확립된다.
대표적 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-임의로 치환된 하이드록실-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나트탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 및 기타 등등을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 기타 등등, 뿐만 아니라, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 등등을 포함하는 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체"는 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 대상체는, 비제한적으로, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 유전자이식 동물, 유전적으로-조작된 동물, 또는 클론일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 형태"는 대상체에게 투여를 위하여 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각 단위는 미리결정된 정량의 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 그러한 정량은 관련한 집단에 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 (즉, 치료적 투약 용법과) 상관관계가 있는 것으로 결정된 투약 용법에 따라 투여에 적절한 단위 투약량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정한 대상체에게 투여된 치료적 조성물 또는 화합물의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 여러 투약 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 용법"은 전형적으로 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 (전형적으로 1개 초과)의 세트를 지칭한다. 일부 구현예에서, 주어진 치료적 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)은 하나 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투약 용법을 갖는다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 동일한 기간의 시기만큼 서로 분리되는 복수의 용량 각각을 포함하고; 일부 구현예에서, 투약 용법은 복수의 용량 그리고 개별 용량을 분리시키는 적어도 2개 상이한 시기를 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법 내에서 모든 용량은 동일한 단위 투여량으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 투약 용법의 상이한 용량은 상이한 양으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 제1 투여량으로 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 상이한 제2 투여량으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 제1 투여량으로 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 동일한 제2 투여량으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 관련한 집단에 걸쳐서 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있다 (즉, 치료적 투약 용법이다).
"치료적 용법"은 관련한 집단에 걸쳐서 투여가 원하는 또는 유익한 치료적 성과와 상관관계가 있는 투약 용법을 지칭한다.
용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하기")는, 이의 가장 넓은 의미로, 특정한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상, 속성, 또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화, 호전, 경감, 억제, 발병 지연, 중증도 감소, 또는 발생 감소시키는 서브스턴스 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 그러한 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 또는 질환, 장애, 또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체에 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 증가된 발병 위험과 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체에 이루어질 수 있다.
용어 "치료적으로 유효량"은, 치료적 투약 용법에 따라 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에 투여된 때, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생 또는 중증도를 감소시키거나, 이의 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적으로 유효량"이 실제로 특정 개인에서 달성된 성공적 치료를 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적으로 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자들에게 투여된 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그 양일 수 있다. 특정한 대상체가 실제로 "치료적으로 유효량"에 "불응성"일 수 있음이 구체적으로 이해된다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량 지칭은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들면, 질환, 장애 또는 병태에 걸린 조직) 또는 유체 (예를 들면, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변)에서 측정된 경우의 양 지칭일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량이 단일 용량으로 제형화 또는 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 복수의 용량으로, 예를 들어, 투약 용법의 일부로서 제형화 또는 투여될 수 있다.
대상체의 치료로서 사용을 위하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 또는 수의학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료받아야 되는 대상체, 투여의 모드, 및 원하는 치료의 유형, 예를 들면, 예방, 예방법, 또는 요법에 따라, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 파라미터와 조화하는 방식으로 제형화된다. 그러한 기술의 개요는 이들의 각각이 본원에 참조로 포함되는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제21판, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, 뉴욕에서 찾아질 수 있다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법, 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물, 예컨대 약학적 조성물의 총 중량의 중량 기준으로 1 내지 95% 총계의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 관절내, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 피하, 국부, 경피, 설하, 비강, 질, 방광내, 요도내, 척수강내, 경막외, 귀, 또는 안구 투여에 적합한 투약량 형태로, 또는 주사, 흡입, 또는 비강, 비뇨생식기, 생식기 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 의해 제공될 수 있다. 그래서, 약학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 관주제, 삼투성 전달 장치, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 이온삼투 전달에 적합한 제제, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 조성물은 통상적인 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투여"는 대상체 또는 전신에 조성물 (예를 들면, 본원에 기재된 경우에 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체에게 (예를 들면, 인간에게) 투여는 임의의 적절한 루트에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지 (기관지 점적에 의한 것 포함), 협측, 장내, 피간, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국부, 기관 (기관내 점적에 의한 것 포함), 경피, 질, 또는 유리체일 수 있다.
제형은 전신 투여 또는 국부 또는 국소 투여에 적합한 식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위하여 설계된 것들을 포함하거나 경피, 경점막, 또는 경구 투여를 위하여 제조될 수 있다. 제형은 보통 희석제 뿐만 아니라, 일부 경우에, 보조제, 완충제, 보존제 및 기타 등등을 포함할 것이다. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 리포솜 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사의 경우, 제형은 통상적인 형태로 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사에 앞서 액체내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 및 기타 등등을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 비독성 보조 서브스턴스 예컨대 습윤 또는 유화 제제, pH 완충 제제 및 기타 등등, 예컨대, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 및 기타 등등의 양을 함유할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방성 시스템은 또한 고안되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호　5,624,677 참조.
전신 투여는 또한 비교적 비침습성 방법 예컨대 좌제, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여의 사용을 포함할 수 있다. 경구 투여는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 또한 적합하다. 적합한 형태는 당업계에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐, 및 정제를 포함한다.
각 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본원에 기재된 경우에, 당업계에서 알려지는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 조합 요법의 다른 양식은 본원에 기재된다.
개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비-제한 예는, 비제한적으로, 예를 들면, 2개 환제, 환제 및 분말, 바이알에서 좌제 및 액체, 2개 국부 크림, 등을 함유하는 키트를 포함한다. 키트는 대상체에게 단위 용량의 투여를 돕는 임의적 구성요소, 예컨대 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기, 등을 포함할 수 있다. 추가적으로, 단위 용량 키트는 조성물의 준비 및 투여를 위한 지침이 들어있을 수 있다. 키트는 하나의 대상체에 대하여 단일 사용 단위 용량, 특정한 대상체에 대하여 다중 사용으로서 (일정한 용량으로 또는 개별 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 요법이 진행함에 따라 효력이 변할 수 있음) 제작될 수 있거나; 키트는 여러 대상체에게 투여에 적합한 다중 용량을 함유할 수 있다 ("벌크 패키징"). 키트 구성요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브, 및 기타 등등으로 조립될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 비-독성 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화 및 붕해 제제 (예를 들면, 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합 제제 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활 제제, 활택제, 및 접착방지제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일 또는 활석)일 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 풍미 제제, 가소제, 습윤제, 완충 제제, 및 기타 등등일 수 있다.
2개 이상의 화합물은 정제, 캡슐, 또는 다른 비히클에서 함께 혼합될 수 있거나, 분획화될 수 있다. 일 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에서 함유되고 제2 화합물은 외부에 있어서, 제2 화합물의 실질적 부분은 제1 화합물의 방출에 앞서 방출된다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 츄어블 정제로서, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 분말, 과립, 및 펠릿은, 예를 들면, 믹서, 유체층 기구 또는 분무 건조 장비를 사용하는 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐 하에 상기 언급된 구성요소를 사용하여 제조될 수 있다.
용해 또는 확산-제어 방출은 정제, 캡슐, 펠릿, 또는 화합물의 과립 제제의 적절한 코팅에 의해, 또는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 매트릭스에 혼입함으로써 달성될 수 있다. 제어된 방출 코팅물은 상기 언급된 코팅 서브스턴스 중 하나 이상 또는, 예를 들면, 쉘락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-임의로 치환된 하이드록실메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어된 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들면, 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 조성물이 경구로 투여를 위하여 포함될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게 풍미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 가진 풍미된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
보통, 인간에게 투여된 때, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 것의 경구 투약량은 화합물의 성질에 의존할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투약량은, 예를 들어, 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg / 일, 약 1 mg 내지 약 1000 mg / 일, 약 5 mg 내지 약 500 mg / 일, 약 100 mg 내지 약 1500 mg / 일, 약 500 mg 내지 약 1500 mg / 일, 약 500 mg 내지 약 2000 mg / 일, 또는 그안에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다.
넘버링된 구현예
[1] 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00906
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 H 또는 C1-C3 알킬임.
[2] 항 [1]에 있어서, G가 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] 항 [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00907
화학식 Ic
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
[4] 항 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 항 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] 항 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 있어서, R11이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] 항 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 있어서, R11이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] 항 [7]에 있어서, R11이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] 항 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Id의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00908
화학식 Id
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
[10] 항 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 있어서 X1이 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[11] 항 [10]에 있어서, X1이 메틸렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[12] 항 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[13] 항 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[14] 항 [13]에 있어서, R5가 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[15] 항 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[16] 항 [1] 내지 [15] 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[17] 항 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 있어서, Y5가 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[18] 항 [1] 내지 [17] 중 어느 한 항에 있어서, Y6이 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[19] 항 [1] 내지 [18] 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[20] 항 [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 있어서 Y2가 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[21] 항 [1] 내지 [20] 중 어느 한 항에 있어서 Y3이 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[22] 항 [1] 내지 [21] 중 어느 한 항에 있어서, R3이 부재인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[23] 항 [1] 내지 [22] 중 어느 한 항에 있어서, Y7이 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[24] 항 [1] 내지 [6] 또는 [9] 내지 [23] 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Ie의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00909
화학식 Ie
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬임.
[25] 항 [3] 내지 [24] 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[26] 항 [1] 내지 [25] 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[27] 항 [26]에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[28] 항 [27]에 있어서, R2가 에틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[29] 항 [1] 내지 [28] 중 어느 한 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[30] 항 29에 있어서, R7이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[31] 항 [1] 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R8이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[32] 항 [31]에 있어서, R8이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[33] 항 [1] 내지 [32] 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 If의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00910
화학식 If
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
[34] 항 [1] 내지 [33] 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[35] 항 [34]에 있어서, R1이 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 6-원 사이클로알케닐, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[36] 항 [35]에 있어서, R1이
Figure pct00911
Figure pct00912
또는
Figure pct00913
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[37] 항 [36]에 있어서, R1이
Figure pct00914
또는
Figure pct00915
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[38] 항 [1] 내지 [37] 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 Ig의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00916
화학식 Ig
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
[39] 항 [38]에 있어서, Xe가 N이고 Xf가 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[40] 항 [38]에 있어서, Xe가 CH이고 Xf가 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[41] 항 [38] 내지 [40] 중 어느 한 항에 있어서, R12가 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[42] 항 [38] 내지 [41] 중 어느 한 항에 있어서, R12가
Figure pct00917
또는
Figure pct00918
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[43] 항 [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 화학식 VI의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00919
화학식 VI
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 할로아세탈, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나;
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH임.
[44] 항 [43]에 있어서, 화합물이 화학식 VIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00920
화학식 VIa
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
[45] 항 [43] 또는 [44]에 있어서, 화합물이 화학식 VIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00921
화학식 VIb
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 비닐 케톤, 비닐 술폰, 이논, 또는 알키닐 술폰을 포함하는 가교기임.
[46] 항 [1] 내지 [45] 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[47] 항 [46]에 있어서, A가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00922
식중 R13은 수소, 할로, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
R13a는 수소 또는 할로임.
[48] 항 [47]에 있어서, R13 및 R13a가 각각 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[49] 항 [47]에 있어서, R13가 하이드록시, 메틸, 플루오로, 또는 디플루오로메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[50] 항 [1] 내지 [45] 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[51] 항 [50]에 있어서, A가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00923
Figure pct00924
또는
Figure pct00925
[52] 항 [1] 내지 [45] 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[53] 항 [52]에 있어서, A가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00926
[54] 항 [1] 내지 [45] 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[55] 항 [54]에 있어서, A가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00927
또는
Figure pct00928
[56] 항 [55]에 있어서, A가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00929
[57] 항 [1] 내지 [56] 중 어느 한 항에 있어서, B가 -CHR9-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[58] 항 [57]에 있어서, R9가 F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[59] 항 [58]에 있어서, R9가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00930
Figure pct00931
또는
Figure pct00932
[60] 항 [59]에 있어서, R9가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00933
[61] 항 [1] 내지 [56] 중 어느 한 항에 있어서, B가 임의로 치환된 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[62] 항 [61]에 있어서, B가 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[63] 항 [61]에 있어서, B가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00934
[64] 항 [1] 내지 [63] 중 어느 한 항에 있어서, R7이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[65] 항 [1] 내지 [64] 중 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[66] 항 [1] 내지 [65] 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 화학식 II의 구조인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이 결합이고; A2는 W와 링커 사이 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- to -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 연결하는 화학적 결합임.
[67] 항 [1] 내지 [66] 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 비환식인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[68] 항 [67]에 있어서, 링커가 화학식 IIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00935
화학식 IIa
식중 Xa는 부재이거나 N이고;
R14는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
L2는 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고,
식중 Xa, R14, 또는 L2 중 적어도 하나는 존재함.
[69] 항 [68]에 있어서, 링커가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00936
또는
Figure pct00937
[70] 항 [1] 내지 [66] 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 환식 모이어티이거나 상기를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[71] 항 [70]에 있어서, 링커가 화학식 IIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00938
화학식 IIb
식중 o는 0 또는 1이고;
R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;
X4는 부재, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, O, NCH3, 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌임.
[72] 항 [71]에 있어서, 링커가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00939
화학식 IIc
식중 R15는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌이고;
R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, 및 R15g는, 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이거나, 또는 R15b 및 R15d는 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성함.
[73] 항 [72]에 있어서, 링커가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00940
Figure pct00941
또는
Figure pct00942
[74] 항 [71]에 있어서, 링커가 다음 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00943
Figure pct00944
Figure pct00945
Figure pct00946
Figure pct00947
또는
Figure pct00948
[75] 항 [1] 내지 [74] 중 어느 한 항에 있어서, W가 비닐 케톤을 포함하는 가교기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[76]. 항 [75]에 있어서, W가 화학식 IIIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00949
화학식 IIIa
식중 R16a, R16b, 및 R16c는, 독립적으로, 수소, -CN, 할로겐, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬임.
[77] 항 [76]에 있어서, W가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00950
Figure pct00951
또는
Figure pct00952
[78] 항 [1] 내지 [74] 중 어느 한 항에 있어서, W가 이논을 포함하는 가교기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[79] 항 [78]에 있어서, W가 화학식 IIIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00953
화학식 IIIb
식중 R17은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬임.
[80] 항 [79]에 있어서, W가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00954
Figure pct00955
Figure pct00956
또는
Figure pct00957
[81] 항 [1] 내지 [74] 중 어느 한 항에 있어서, W가 비닐 술폰을 포함하는 가교기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[82] 항 [81]에 있어서, W가 화학식 IIIc의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00958
화학식 IIIc
식중 R18a, R18b, 및 R18c는, 독립적으로, 수소, -CN, 또는 -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬임.
[83] 항 [82]에 있어서, W가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00959
또는
Figure pct00960
[84] 항 [1] 내지 [74] 중 어느 한 항에 있어서, W가 알키닐 술폰을 포함하는 가교기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[85] 항 [84]에 있어서, W가 화학식 IIId의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00961
화학식 IIId
식중 R19는 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬임.
[86] 항 [85]에 있어서, W가 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00962
또는
Figure pct00963
[87] 항 [1] 내지 [74] 중 어느 한 항에 있어서, W가 화학식 IIIe의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00964
화학식 IIIe
식중 Xe는 할로겐이고;
R20은 수소, -OH, -O-C1-C3 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, 또는 4 내지 7-원 포화된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C3 알킬임.
[88] 표 1 또는 표 2로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[89] 항 [1] 내지 [88] 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
[90] 화학식 IV의 구조를 포함하는, 접합체, 또는 이의 염:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 V의 구조를 가짐:
Figure pct00965
화학식 V
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 부재, 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, >C=CR9R9', 또는 >CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 H, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
이들이 부착되는 원자와 조합된 R9 및 R9'는 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 H 또는 C1-C3 알킬임.
[91] 항 [90]에 있어서, M이 화학식 Vd의 구조를 갖는, 접합체 또는 이의 염:
Figure pct00966
화학식 Vd
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)또는', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬임.
[92] 항 [91]에 있어서, M이 화학식 Ve의 구조를 갖는, 접합체 또는 이의 염:
Figure pct00967
화학식 Ve
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬임.
[93] 항 [90] 내지 [92] 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 화학식 II의 구조를 갖는, 접합체, 또는 이의 염:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이 결합이고; A2는 W와 링커 사이 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- to -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 연결하는 화학적 결합임.
[94] 항 [90] 내지 [93] 중 어느 한 항에 있어서, 1가 유기 모이어티가 단백질인, 접합체, 또는 이의 염.
[95] 항 [94]에 있어서, 단백질이 Ras 단백질인, 접합체, 또는 이의 염.
[96] 항 [95]에 있어서, Ras 단백질이 K-Ras G12C, K-Ras G13C, H-Ras G12C, H-Ras G13C, N-Ras G12C, 또는 N-Ras G13C인, 접합체, 또는 이의 염.
[97] 항 [93] 내지 [96] 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 술프하이드릴 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합되는, 접합체, 또는 이의 염.
실시예
본 개시내용은 본원에 기재된 구체적 절차로 범위 또는 사상에서 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는, 하기 실시예 및 합성예에 의해 추가로 예시된다. 실시예가 특정 구현예를 실례하도록 제공되는 것 그리고 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 이로써 의도되지 않는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 사상 또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 이들을 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형, 및 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
화학적 합성
하기 실시예에서 그리고 본원에 다른 곳에서 사용된 정의는 다음이다:
CH2Cl2, DCM 염화메틸렌, 디클로로메탄
CH3CN, MeCN 아세토니트릴
CuI 요오드화구리(I)
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
H2O 물
HCl 염산
K3PO4 인산칼륨 (3염기성)
MeOH 메탄올
Na2SO4 황산나트륨
NMP N-메틸 피롤리돈
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
계측
질량 분석법 데이터 수집은 어느 한쪽 QDa 검출기 또는 SQ 검출기 2와, Shimadzu LCMS-2020, Agilent 1260LC-6120/6125MSD, Shimadzu LCMS-2010EV, 또는 Waters Acquity UPLC로 수행되었다. 샘플은 C-18 역상에 그들의 액체 상으로 주사되었다. 화합물은 아세토니트릴 구배를 사용하여 컬럼에서 용리되었고 질량 분석기에 공급되었다. 초기 데이터 분석은 어느 한쪽 Agilent ChemStation, Shimadzu LabSolutions, 또는 Waters MassLynx로 수행되었다. NMR 데이터는 어느 한쪽 Bruker AVANCE III HD 400MHz, Bruker Ascend 500MHz 계기, 또는 Varian 400MHz로 수집되었고, 원시 데이터는 어느 한쪽 TopSpin 또는 Mestrelab Mnova로 분석되었다.
중간체의 합성
중간체 1. 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
Figure pct00968
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (120 mL)내 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (65 g, 137 mmol, 미정제)의 혼합물에 DCM (137 mL, 137 mmol)내 1M SnCl4는 천천히 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL)내 5-브로모-1H-인돌 (26.8 g, 137 mmol)의 용액은 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 45 분 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (300 mL)로 희석되었고, 염수 (100 mL x 4)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (55 g, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C29H32BrNO2SiNa에 대한 계산치 556.1; 측정치 556.3.
단계 2. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (100 mL)내 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (50 g, 93.6 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (6.1 g, 281 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 20 시간 동안 교반되었고, 그 다음 MeOH (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (50 mL)으로 희석되었고, 10 ℃로 냉각되었고 딜루딘 (9.5 g, 37.4 mmol) 및 TsOH.H2O (890 mg, 4.7 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 10 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (41 g, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H34BrNOSi에 대한 계산치 519.2; 측정치 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 5H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
단계 3. 실온에서 THF (15 mL)내 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.5 g, 2.9 mmol) 및 I2 (731 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 AgOTf (888 mg, 3.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 포화된 Na2S2O3 (100 mL)으로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌 (900 mg, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.43 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (d, 1H), 7.14 - 7.12 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).
단계 4. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 TEA (728 g, 7.2 mol)내 HCOOH (66.3 g, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 (4S,5S)-2-클로로-2-메틸-1-(4-메틸벤젠술포닐)-4,5-디페닐-1,3-디아자-2-루테나사이클로펜탄 시멘 (3.9 g, 6.0 mmol)은 부분식으로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고 1-(3-브로모피리딘-2-일)에타논 (120 g, 600 mmol)이 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 추가의 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 용매는 감압 하에 농축되었다. 염수 (2 L)는 잔류물에 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc (4 x 700 mL)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 74% 수율)을 오일 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C7H8BrNO에 대한 계산치 201.1; 측정치 201.9.
단계 5. 0 ℃에서 DMF (1 L)내 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 495 mmol)의 교반된 혼합물에 오일내 60% 분산액인, NaH (14.25 g, 594 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. MeI (140.5 g, 990 mmol)는 0 ℃에서 적가식으로 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NH4Cl (5 L)은 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 75% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H10BrNO에 대한 계산치 215.0; 측정치 215.9.
단계 6. Ar의 분위기 하에 실온에서 톨루엔 (900 mL)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 417 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30.5 g, 41.7 mmol)의 교반된 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론 (127 g, 500 mmol) 및 KOAc (81.8 g, 833 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 Al2O3 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 63% 수율)을 반-고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]C14H22BNO3에 대한 계산치 263.2; 측정치 264.1.
단계 7. Ar의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (1.4 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (140 g, 217 mmol) 및 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 380 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (74.8 g, 541 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15.9 g, 21.7 mmol), 및 H2O (280 mL)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 냉각되었고, H2O (5 L)는 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 45% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H43BrN2O2Si에 대한 계산치 654.2; 측정치 655.1.
단계 8. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (0.8 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 108 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (70.6 g, 217 mmol) 및 EtI (33.8 g, 217 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (4 L)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 80% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H47BrN2O2Si에 대한 계산치 682.3; 측정치 683.3.
단계 9. N2의 분위기 하에 실온에서 THF (660 mL)내 TBAF (172.6 g, 660 mmol)의 교반된 혼합물에 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 97 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (5 L)로 희석되었고, EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 62% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치 444.1; 측정치 445.1.
중간체 1. 피셔 인돌 루트를 통한 대안적 합성.
Figure pct00969
단계 1. N2의 분위기 하에 -10 ℃에서 i-PrMgCl (THF내 내 2M, 0.5 L)의 혼합물에 헥산내 n-BuLi, 2.5 M (333 mL, 833 mmol)은 적가식으로 15 분에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 -10 ℃에서 교반되었고 그 다음 THF (0.5 L)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (180 g, 833 mmol)은 적가식으로 30 분에 걸쳐 -10 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -5 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 THF (1.2 L)내 3,3-디메틸옥산-2,6-디온 (118 g, 833 mmol)은 적가식으로 30 분에 걸쳐 -5 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에서 1,4-디옥산 (0.6 L)내 사전-냉각된 4M HCl의 첨가로 퀀칭되어 pH ~5로 조정하였다. 혼합물은 빙-수 (3 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (87 g, 34% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H21NO4에 대한 계산치 279.2; 측정치 280.1.
단계 2. N2의 분위기 하에 실온에서 EtOH (0.78 L)내 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (78 g, 279 mmol)의 혼합물에 (4-브로모페닐)하이드라진 HCl 염 (68.7 g, 307 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 그 다음 1,4-디옥산 (69.8 mL, 279 mmol)내 4M HCl이 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 추가의 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 TFA (0.78 L)에 용해되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH ~5로 조정되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (78 g, 미정제)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H23BrN2O3에 대한 계산치 430.1 및 C23H27BrN2O3에 대한 계산치 458.1; 측정치 431.1 및 459.1.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (1.8 L)내 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (198 g, 459 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (449 g, 1.38 mol)은 부분들로 첨가되었다. DMF (200 mL)내 EtI (215 g, 1.38 mmol)는 그 다음 적가식으로 0 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 염수 (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 57% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H31BrN2O3에 대한 계산치 486.2; 측정치 487.2.
단계 4. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (1.6 L)내 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 328 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (28.6 g, 1.3 mol)는 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 60 ℃로 가열되었고, 냉각되었고, 사전-냉각된 (0 ℃) 수성 NH4Cl (5 L)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2개 회전장애이성질체 (단일 회전장애이성질체로서)의 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60 g, 38% 수율) 및 (40 g, 26% 수율) 양쪽을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치 444.1; 측정치 445.2.
중간체 2 및 중간체 4. (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00970
단계 1. DCM (100 mL)내 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트 (10.0 g, 33.9 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (4.6 g, 67.8 mmol) 및 TIPSCl (7.8 g, 40.7 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었고 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었고 H2O (150　mL　x　3)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (15 g, 98% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C24H41NO5SiNa에 대한 계산치 474.3; 측정치 474.2.
단계 2. (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (7.5 g, 16.6 mmol), PinB2 (6.3 g, 24.9 mmol), [Ir(OMe)(COD)]2 (1.1 g, 1.7 mmol), 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (1.3 g, 5.0 mmol)의 혼합물은 Ar ( x3)로 퍼징되었고, 그 다음 THF (75 mL)는 첨가되었고 혼합물은 Ar의 분위기 하에 배치되었고 밀봉되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (7.5 g, 78% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C30H52BNO7SiNa에 대한 계산치 600.4; 측정치 600.4; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 26H), 1.20 - 1.01 (m, 22H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).
단계 3. 0 ℃에서 MeOH (53 mL)내 트리이소프로필실릴 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (4.95 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 H2O (35 mL)내 LiOH (840 mg, 34.4 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화되었고 EtOAc (250 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (3.7 g, 95% 수율)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+NH4] C29H50BNO7SiNH4에 대한 계산치 581.4; 측정치 581.4.
단계 4. 0 ℃에서 DCM (200 mL)내 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (6.48 g, 45.0 mmol)의 혼합물에 NMM (41.0 g, 405 mmol), DCM (50 mL)내 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (24 g, 42.6　mmol) 그 다음 HOBt (1.21 g, 9.0 mmol) 및 EDCI HCl 염 (12.9 g, 67.6 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었고 H2O (3 x 150　mL)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (22 g, 71% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H60BN3O8Si에 대한 계산치 689.4; 측정치 690.5.
중간체 3. N -(( S )-1-아크릴로일피롤리딘-3-카르보닐)- N -메틸-L-발린의 합성
Figure pct00971
단계 1. 실온에서 DMF (10 mL)내 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (2.2 g, 10.2 mmol)의 혼합물에 HATU (7.8 g, 20.4 mmol) 및 DIPEA (5 mL)는 첨가되었다. 실온에서 10 분 동안 교반 후, DMF (10 mL)내 tert-부틸 메틸-L-발리네이트 (3.8g, 20.4 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 H2O (3×30 mL), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 82% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C20H36N2O5Na에 대한 계산치 407.3; 측정치 407.2.
단계 2. DCM (13 mL)내 (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 8.4 mmol) 및 TFA (1.05 g, 9.2 mmol)의 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((S)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트 (2.0 g, 84% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H28N2O3에 대한 계산치 284.2; 측정치 285.2.
단계 3. 0 ℃에서 DCM (6 mL)내 (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((S)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트 (600 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 TEA (342 mg, 3.36 mmol)는 첨가되었다. 0 ℃에서 10 분 동안 교반 후, DCM (10 mL)내 아크릴로일 클로라이드 (284 mg, 3.2 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 24 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (30 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 H2O (3×30 mL), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-((S)-1-아크릴로일피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (500 mg, 70% 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 4. 15 ℃에서 DCM (3.0 mL)내 tert-부틸 N-((S)-1-아크릴로일피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 TFA (0.3 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 감압 하에 농축되어 N-((S)-1-아크릴로일피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (150 mg)을 고체로서 제공하였다. 미정제 생산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H22N2O4에 대한 계산치 282.2; 측정치 283.2.
중간체 5. tert-부틸 ((63S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure pct00972
단계 1. Ar의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (750 mL)내 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 67 mmol) 및 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (55.8 g, 80.8 mmol)의 교반된 혼합물에 Na2CO3 (17.9 g, 168.4 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (4.39 g, 6.7 mmol), 및 H2O (150.00 mL)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (2 L)로 희석되었고, EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (50 g, 72% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H77N5O8Si에 대한 계산치 927.6; 측정치 928.8.
단계 2. 실온에서 DCE (500 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (50 g, 54 mmol)의 교반된 혼합물에 트리메틸틴 하이드록사이드 (48.7 g, 269 mmol)는 부분으로 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 DCM (3 x 150 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (70 g, 미정제)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H75N5O8Si에 대한 계산치 913.5; 측정치 914.6.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (5 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (70 g)의 교반된 혼합물에 DIPEA (297 g, 2.3 mol), HOBT (51.7 g, 383 mmol) 및 EDCI (411 g, 2.1 mol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (1 L)으로 희석되었고, 염수 (3 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (36 g, 42% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H73N5O7Si에 대한 계산치 895.5; 측정치 896.5.
중간체 6. tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-요오도-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트의 합성.
Figure pct00973
단계 1. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 5-배치에서 착수되었다.
2L 둥근-바닥 플라스크 각각에 실온에서 THF (1.15 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌 (100 g, 192 mmol) 및 TBAF (301.4 g, 1.15 mol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 조합된 잔류물은 H2O (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (310 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H16BrNO에 대한 계산치 281.0 및 283.0; 측정치 282.1 및 284.1.
단계 2. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 2개 배치에서 착수되었다.
N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (1.3 L)내 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (135 g, 478 mmol) 및 TEA (145.2 g, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 Ac2O (73.3 g, 718 mmol) 및 DMAP (4.68 g, 38.3 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 10 분 동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 2 L)로 세정되었다. 각 실험으로부터 유기 층들은 조합되었고 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (304 g, 88% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 - 11.11 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
단계 3. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 4개 배치에서 착수되었다.
2L 둥근-바닥 플라스크에 Ar의 분위기 하에 실온에서 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (125 g, 216 mmol), 1,4-디옥산 (1 L), H2O (200 mL), 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (73.7 g, 227 mmol), K2CO3 (59.8 g, 433 mmol), 및 Pd(DtBPF)Cl2 (7.05 g, 10.8 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (500 g, 74% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C39H58N2O7SiNa에 대한 계산치 717.4; 측정치 717.3.
단계 4. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3개 배치에서 착수되었다.
THF (1.5 L)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (150 g, 216 mmol) 및 NaHCO3 (21.76 g, 259 mmol)의 교반된 혼합물에 질소의 분위기 하에 0 ℃에서 적가식으로 THF내 AgOTf (66.5 g, 259 mmol)는 첨가되었다. THF내 I2 (49.3 g, 194 mmol)는 1 시간에 걸쳐 0 ℃에서 적가식으로 첨가되었고 생성된 혼합물은 추가의 10 분 동안 0 ℃에서 교반되었다. 조합된 실험은 수성 Na2S2O3 (5 L)으로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (420 g, 71% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C39H57IN2O7SiNa에 대한 계산치, 843.3; 측정치 842.9.
단계 5. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3개 배치에서 착수되었다.
2L 둥근-바닥 플라스크에 0 ℃에서 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (140 g, 171 mmol), MeOH (1.4 L) 및 K3PO4 (108.6 g, 512 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 조합된 실험은 H2O (9 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (438g, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C37H55IN2O6SiNa에 대한 계산치 801.3; 측정치 801.6.
단계 6. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3개 배치에서 착수되었다.
THF (1.46 L)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (146 g, 188 mmol)의 교반된 혼합물에 0 ℃에서 적가식으로 H2O (937 mL)내 LiOH (22.45 g, 937 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었다 [주석: LCMS는 15% 탈-TIPS 생산물을 보여주었다]. 혼합물은 1M HCl (1M)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 조합된 실험은 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산 (402 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C36H53IN2O6SiNa에 대한 계산치 787.3; 측정치 787.6.
단계 7. DCM (3.5 L)내 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산 (340 g, 445 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (96.1 g, 667 mmol)의 교반된 혼합물에 0 ℃에서 부분식으로 NMM (225 g, 2.2 mol), EDCI (170 g, 889 mmol), 및 HOBT (12.0 g, 88.9 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 2.5 L), 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (310 g, 62% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H63IN4O7Si에 대한 계산치 890.4; 측정치 890.8.
단계 8. 이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 3개 배치에서 착수되었다.
THF (850 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (85.0 g, 95.4 mmol)의 교반된 혼합물에 N2의 분위기 하에 0 ℃에서 적가식으로 H2O (410 mL)내 LiOH (6.85 g, 286 mmol)는 각각 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고 [주석: LCMS는 15% 탈-TIPS 생산물을 보여주었다], 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 조합된 실험은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (240 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H61IN4O7Si에 대한 계산치 876.3; 측정치 877.6.
단계 9.
이 반응은 아래에 예시된 규모에서 병렬로 2개 배치에서 착수되었다.
DCM (6 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (120 g, 137 mmol)의 교반된 혼합물에 N2의 분위기 하에 0 ℃에서 부분들로 DIPEA (265 g, 2.05 mol), EDCI (394 g, 2.05 mol), 및 HOBT (37 g, 274 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 조합된 실험은 H2O (3 x 6 L), 염수 (2 x 6 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-요오도-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (140 g, 50% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H59IN4O6Si에 대한 계산치 858.9; 측정치 858.3.
중간체 7. ( S )-메틸 2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00974
단계 1. Zn 분제 (28 g, 428 mmol)는 1L, 3목, 둥근 바닥 플라스크에 첨가되었고, N2로 퍼징되었고, 열선 총으로 10 분 동안 진공 하에 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, DMF (90 mL)내 1,2-디브로모에탄 (1.85 mL, 21.5 mmol)의 용액은 10 분에 걸쳐 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에서 30 분 동안 가열되었고 실온으로 재-냉각되었다. TMSCl (0.55 mL, 4.3 mmol)은 첨가되었고, 혼합물은 30 분 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 DMF (200 mL)내 (R)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트 (22.5g, 71.4 mmol)의 혼합물은 10 분의 기간에 걸쳐서 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 35 ℃에서 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고, 2,4-디클로로피리딘 (16 g, 109 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (4 g, 5.7 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 45 ℃에서 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, 여과되었고, 그 다음 H2O (1 L) 및 EtOAc (0.5 L)는 여과물에 첨가되었다. 유기 및 수성 층들은 분리되었고, 수성 층은 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출되었다. 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 미정제 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-클로로피리딘-2-일)프로파노에이트 (6.5 g, 29% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H19ClN2O4에 대한 계산치 314.1; 측정치 315.1.
단계 2. N2의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (80 mL)내 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-클로로피리딘-2-일)프로파노에이트 (6.5 g, 20.6 mmol)의 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론 (6.3 g, 24.7 mmol), KOAc (8.1 g, 82.4 mmol), 및 Pd(PCy3)2Cl2 (1.9 g, 2.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 유기 층들은 조합되었고, 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로파노에이트 (6 g, 72% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C20H31BN2O6에 대한 계산치 406.2; 측정치 407.3.
중간체 8의 합성.
Figure pct00975
단계 1. -5 ℃에서 DMF (20 mL)내 4-(디메틸아미노)부트-2-인산 (900 mg, 7.0 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (1.0 g, 3.5 mmol), DIPEA (2.2 g, 17.6 mmol) 및 HATU (2.7 g, 7.0 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 -5와 5 ℃ 사이 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (100 mL) 및 빙-H2O (100 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 H2O (3×100 mL), 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-((S)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (900 mg, 55% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H35N3O4에 대한 계산치 393.5; 측정치 394.3.
단계 2. DCM (6 mL)내 tert-부틸 N-((S)-1-(4-(디메틸아미노)부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (260 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 실온에서 TFA (3 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 용매는 감압 하에 농축되어 (2S)-2-{1-[(3S)-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-3-메틸부탄산 (280 mg)을 불순한 오일로서 제공하였다. 미정제 생산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H27N3O4에 대한 계산치 337.2; 측정치 338.3.
중간체 9의 합성.
Figure pct00976
단계 1. 5 ℃에서 DCM (8 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 TEA (533 mg, 5.3 mmol)는 첨가되었고 이어서 DCM (2 mL)내 2-클로로에탄-1-술포닐 클로라이드 (574 mg, 3.5 mmol)는 적가식으로 첨가되었다 혼합물은 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었고 EtOAC (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-1-(비닐술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (300 mg, 45% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H30N2O5S에 대한 계산치 374.2; 측정치 375.2.
단계 2. 실온에서 DCM (3 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-1-(비닐술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (123 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 N-메틸-N-((S)-1-(비닐술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린 (130 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H22N2O5S에 대한 계산치 318.1; 측정치 319.1.
중간체 10의 합성.
Figure pct00977
단계 1. 1,4-디옥산 (120 mL)내 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르브알데하이드 (8.5 g, 47.1 mmol) 및 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트 (2.56 g, 70.7 mmol)의 혼합물은 환류에서 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. EtOAc (200 mL)는 첨가되었고 혼합물은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸아크릴레이트 (7.5 g, 60% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H13ClN2O2에 대한 계산치 264.1; 측정치 265.1.
단계 2. 1:1 THF/MeOH (300 mL)내 에틸 (E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸아크릴레이트 (7.5 g, 28.3 mmol) 및 NiCl2 (4.8 g, 28.3 mmol)의 혼합물에 매 25 분 20개 부분으로 NaBH4 (21.5 g, 566 mmol)는 첨가되었다. 첨가 완료 후, 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (500 mL)로 희석되었고 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (3.4 g, 45% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H15ClN2O2에 대한 계산치 266.1; 측정치 267.1.
단계 3. 0 ℃에서 THF (50 mL)내 에틸 3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (7.0 g, 26.2 mmol) 및 AgOTf (6.7 g, 26.2 mmol)의 혼합물에 I2 (6.65 g, 26.2 mol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 30 분 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석되었고, Na2SO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (6 g, 58% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H14ClIN2O2에 대한 계산치 392.0; 측정치 393.0.
단계 4. N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (150 mL) 및 H2O (30 mL)내 에틸 3-(5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (6.0 g, 15.3 mmol) 및 2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.6 g, 21.4 mmol) 및 K2CO3 (6.3 g, 45.9 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (1.3 g, 3.1 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (500 mL)로 희석되었고, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-클로로-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (5.5 g, 50% 수율)를 점성 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C22H25ClN2O3에 대한 계산치 400.2; 측정치 401.2.
단계 5. 실온에서 DMF (30 mL)내 에틸 3-(5-클로로-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (5.5 g, 13.8 mmol), Cs2CO3 (8.9 g, 27.5 mmol), 및 EtI (3.5 g, 27.5 mmol)의 혼합물은 10 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (100 mL)로 희석되었고, 염수 (20 mL x 4)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (5.6 g, 95% 수율)를 점성 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H31ClN2O3에 대한 계산치 428.2; 측정치 429.2.
단계 6. -65 ℃에서 THF (50 mL)내 에틸 3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (5.4 g, 12.6 mmol)의 혼합물에 2M LDA (25 mL, 50 mmol)는 첨가되었고 -65 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. MeI (3.6 g, 25 mmol)는 첨가되었고 혼합물은 -65 ℃에서 2.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 수성 NH4Cl 및 EtOAc (50 mL)는 첨가되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3.2 g, 57% 수율)를 점성 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H31ClN2O3에 대한 계산치 442.2; 측정치 443.2.
단계 7. 5 ℃에서 THF (10 mL)내 에틸 3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (196 mg, 9.0 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 수성 NH4Cl 및 EtOAc (50 mL)는 첨가되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (0.75 g, 82% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29ClN2O2에 대한 계산치 400.2; 측정치 401.2.
중간체 11: 메틸 (3S)-1-{(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노일}-1,2-디아지난-3-카르복실레이트
Figure pct00978
단계 1. DMF (100 mL)내 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-(요오도진시오)프로파노에이트 (12 g, 30 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 N2 대기 하에 20℃에서 1-브로모-3-플루오로-5-요오도벤젠 (7.5 g, 25 mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (1.7 g, 2.5 mmol, 0.1 당량)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 N2 대기 하에 65℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 퀀칭되었고 EA (200 mL x 2)로 추출되었다. 유기 상은 물 (200 mL x 1) 및 염수 (100 mL x 1)로 세정되었고 농축 건조되어 잔류물을 제공하였다. 잔류물은 분취형-TLC (PE/EA=10/1)에 의해 정제되어 메틸 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트 (6 g, 58% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 398.1 [M+Na]+, C15H19BrFNO4에 대한 계산치: 375.0
단계 2. THF (50 mL)내 메틸 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노에이트(3.2 g, 8.5 mmol, 1 당량)의 용액에 H2O (10 mL)내 수산화리튬(610.7 mg, 25.5 mmol, 3 당량)은 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 20 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 1 M HCl 수성 용액을 사용하여 pH = 5.0으로 조정되었다. 혼합물은 H2O (150 mL)로 퀀칭되었고 EA (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL) 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산 (2.65 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 384.1 [M+Na]+, C14H15BrFNO4 MW에 대한 계산치: 361.0
단계 3. DMF(150 mL)내 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로판산(2.3 g, 6.4 mmol, 1 당량) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트(1.66 g, 11.5 mmol, 1.8 당량)의 혼합물에 0 ℃에서 DMF(50 mL)내 HATU(4.9 g, 12.8 mmol, 2 당량) 및 DIEA(16.5 g, 128 mmol, 20 당량)는 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (100 mL)로 퀀칭되었고 EA (300 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 바인 (50 mL) 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 잔류물을 제공하였고, 이는 10 분 지나서 60%에서 70%까지 물 (0.1%FA)내 아세토니트릴로 용리하는 Pre-HPLC에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트(2.7 g, 78% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 510.1 [M+Na]+, C20H27BrFNO5에 대한 계산치: 487.1.
단계 4. 디옥산 (50 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (3 g, 6.16 mmol, 1 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.9 g, 7.4 mmol, 1.2 당량), KOAc (900 mg, 9.24 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2DCM (0.3 g, 0.37 mmol, 0.05 당량)의 혼합물은 N2 대기 하에 17 시간 동안 100 ℃에서 가열되었다. 혼합물은 농축되었고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=100/1 내지 40/1)에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-(2S)-2-{(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-[3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노일}-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (2.6 g, 79% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z = 536.2 [M+H]+, C26H39BFNO7에 대한 계산치: 535.3.
화합물 A341 및 A342는 중간체 11을 통해 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 A75. (2 S )- N -[(8 S ,14 S ,20 M )-22-에틸-4-하이드록시-21-{2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 2개 회전장애이성질체의 합성.
Figure pct00979
단계 1. 0 ℃에서 THF (180 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (18.0 g, 20.1 mmol)의 교반된 혼합물에 THF (24.1 mL, 24.1 mmol)내 TBAF의 1M 용액은 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (1.5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (11.5 g, 69% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53N5O7에 대한 계산치 739.4; 측정치 740.4.
단계 2. 0 ℃에서 DCM (120 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (11.5 g, 15.5 mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (60 mL, 808 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 재차 감압 하에 톨루엔 (20 mL; x3 반복됨)으로 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (12 g, 미정제)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H45N5O5에 대한 계산치 639.3; 측정치 640.6.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (240 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (11.9 g, 18.6 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA (48.1 g, 372 mmol), (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (9.45 g, 33.5 mmol) 및 COMU (11.95 g, 27.9 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 ay 0 ℃ 90 분 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (1.5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (x 2)에 의해 정제되어 2개 회전장애이성질체의 (2S)-N-[(8S,14S,20M)-22-에틸-4-하이드록시-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (2.7 g, 15.5%, 수율) 및 (4.2 g, 24.7% 수율) 양쪽을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H65N7O8에 대한 계산치 903.5; 측정치 904.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 - 9.27 (m, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dq, J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (ddd, J = 28.0, 8.2, 4.3 Hz, 3H), 7.08 (dd, J = 37.9, 6.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.48 (m, 2H), 6.17 (ddt, J = 16.7, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 3H), 3.89 - 3.65 (m, 4H), 3.66 - 3.45 (m, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.95 - 2.70 (m, 6H), 2.41 - 2.06 (m, 5H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 6H), 0.79 (ddd, J = 27.8, 6.7, 2.1 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 3.7 Hz, 3H) 및 LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H65N7O8에 대한 계산치 903.5; 측정치 904.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 - 9.27 (m, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 7.77 (m, 3H), 7.64 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.41 (m, 2H), 6.26 - 5.94 (m, 1H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 5.50 - 5.20 (m, 2H), 4.40 - 4.15 (m, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 9H), 3.11 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.93 - 2.60 (m, 8H), 2.29 - 2.01 (m, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 6H), 0.85 - 0.65 (m, 7H), 0.56 (s, 3H).
실시예 A89. (2 S )-N-[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-18,18-디메틸-21-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct00980
단계 1. DMF (5.00 mL)내 tert-부틸 ((63S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (240.00 mg, 0.279 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3 (182 mg, 0.558 mmol, 2 당량)의 혼합물에 0 ℃에서 적가식으로 요오드화에틸 (113.45 mg, 0.727 mmol, 2.60 당량)은 첨가되었다. 반응은 16 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 나머지 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63S,4S)-11-에틸-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (190 mg, 77%수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. Ar의 분위기 하에 1,4-디옥산 (25 mL) 및 H2O (5 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (500 mg, 0.54 mmol), 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진 (257 mg, 0.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (156 mg, 1.1 mmol)의 혼합물은 80 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-10,10-디메틸-12-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (400 mg, 76% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H77N7O6Si에 대한 계산치 935.6; 측정치 936.6.
단계 3. THF (5 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-10,10-디메틸-12-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 0.36 mmol) 및 THF (0.4 mL, 0.4 mmol)내 1M TBAF의 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-12-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (290 mg, 100% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H57N7O6에 대한 계산치 779.4; 측정치 780.4.
단계 4. TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-12-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.37 mmol)의 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-12-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (300 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H49N7O4에 대한 계산치 679.4; 측정치 680.3.
단계 5. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (3 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-12-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (300 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.96 mL, 5.4 mmol) 및 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (213 mg, 0.72 mmol)은 첨가되었고, 이어서 COMU (243 mg, 0.56 mmol)가 적가식으로 첨가되었다. H2O는 0 ℃에서 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 미정제 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-18,18-디메틸-21-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (45 mg, 13.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H69N9O7에 대한 계산치 943.5; 측정치 944.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 - 9.23 (m, 1H), 8.64 - 8.60 (m, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.70 - 6.47 (m, 2H), 6.17 (ddt, J = 16.8, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 7H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.83 - 2.82 (m, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.11 - 1.08 (m, 4H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 5H), 0.82 - 0.73 (m, 2H).
실시예 A115. (2 S )- N -[(8 S ,14 S ,20 P )-22-에틸-21-{4-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 2개 회전장애이성질체의 합성
Figure pct00981
단계 1. 1 L 둥근-바닥 플라스크는 실온에서 tert-부틸 ((63S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (22.00 g, 32.042 mmol, 1.00 당량), 톨루엔 (300.00 mL), Pd2(dba)3 (3.52 g, 3.845 mmol, 0.12 당량), S-Phos (3.95 g, 9.613 mmol, 0.30 당량), 및 KOAc (9.43 g, 96.127 mmol, 3.00 당량)로 충전되었다. 혼합물에 실온에서 교반하면서 적가식으로 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (26.66 g, 208.275 mmol, 6.50 당량)은 첨가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 60 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 나머지 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (22 g, 90 %)를 담황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 687.3 [M+H]+; 계산된 MW: 686.4
단계 2. N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.0 g, 2.8 mmol), 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (0.60 g, 2.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.39 g, 0.5 mmol), 및 K3PO4 (1.2 g, 6.0 mmol)의 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.5 g, 74% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H49N5O6에 대한 계산치 695.4; 측정치 696.5.
단계 3. DMF (50 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.5 g, 2.1 mmol), Cs2CO3 (2.1 g, 6.3 mmol), 및 요오드화에틸 (0.43 mL, 5.1 mmol)의 혼합물은 0 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃에서 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.5 g, 99% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53N5O6에 대한 계산치 723.4; 측정치 724.6.
단계 4. TFA (10 mL) 및 DCM (20 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.3 g, 1.7 mmol)의 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (1.30 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H45N5O4에 대한 계산치 623.3; 측정치 624.4.
단계 5. Ar의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 40-mL 바이알에, (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (250 mg, 0.4 mmol), (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (226 mg, 0.8 mmol), DIPEA (774 mg, 6.0 mmol), 및 DMF (3 mL)는 배치되었다. DMF (2 mL)내 COMU (257 mg, 0.6 mmol)의 용액은 0 ℃에서 첨가되었고 생성된 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 2개 회전장애이성질체의 (2S)-N-[(8S,14S,20P)-22-에틸-21-{4-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (56 mg, 15% 수율) 및 (46 mg, 13% 수율) 양쪽을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H65N7O7에 대한 계산치 887.5; 측정치 888.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.07 (s,1H), 8.05 - 7.96(m, 1H), 7.78 - 7.45 (m, 5H), 7.41 - 7.08(m, 2H), 6.66 -6.58 (m, 1H), 6.18 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 5.46 - 5.31(m, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.74 - 3.54 (m, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.95 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 2.31 - 2.04 (m, 3H), 1.88 - 1.47(m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H), 0.85 -0.74 (m, 3H), 0.51 - 0.46 (m, 3H) 및 LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H65N7O7에 대한 계산치 887.5; 측정치 888.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 0.5H), 8.23 - 8.17 (m, 0.5H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 7.77 - 7.62 (m, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 6.17 (ddd, J = 16.7, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 5.76 - 5.64 (m, 1H), 5.49 - 5.29 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 3H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.70 (m, 6H), 2.24 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.44 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.86 - 0.64 (m, 6H), 0.64 - 0.54 (m, 3H).
실시예 A2. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-4-아미노-22-에틸-21-[2-(2-메톡시에틸)페닐]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct00982
단계 1. 25 mL 밀봉된 튜브에 실온에서 N2의 분위기 하에 3-[1-에틸-2-[2-(메톡시메틸)페닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (590 mg, 1.2 mmol), 메틸 (2S)-3-(3-브로모-5-니트로페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (747 mg, 1.9 mmol), XPhos Pd G3 (105 mg, 0.12 mmol), XPhos (71 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (427 mg, 3.1 mmol), 및 1,4-디옥산 (2 mL)은 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 냉각되었고 H2O는 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)페닐]인돌-5-일]-5-니트로페닐]프로판산 (500 mg, 61% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H45N3O8에 대한 계산치 659.3; 측정치 660.4.
단계 2. (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)페닐]인돌-5-일]-5-니트로페닐]프로판산 (500 mg, 0.79 mmol), 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (164 mg, 1.1 mmol), DCM (6 mL), DIPEA (294 mg, 2.3 mmol) 및 HATU (432 mg, 1.1 mmol)의 혼합물은 공기의 분위기 하에 1 시간 동안 0 ℃에서 교반되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 DCM (3 x 20 mL)로 추출되었고, 그 다음 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)페닐]인돌-5-일]-5-니트로페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (520 mg, 87% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H55N5O9에 대한 계산치 785.4; 측정치 786.8
단계 3. 40 mL 밀봉된 튜브에 공기의 분위기 하에 실온에서 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)페닐]인돌-5-일]-5-니트로페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (510 mg, 0.65 mmol), DCE (5 mL) 및 트리메틸틴 하이드록사이드 (587 mg, 3.3 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 냉각되었고, DCM (20 mL)으로 희석되었다. 혼합물은 0.1 N KHSO4 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)페닐]인돌-5-일]-5-니트로페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (500 mg, 100%)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53N5O9에 대한 계산치 771.4; 측정치 772.7.
단계 4. 실온에서 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)페닐]인돌-5-일]-5-니트로페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (490 mg, 0.64 mmol), DCM (100 mL), DIPEA (2.5 g, 19.0 mmol), HOBT (429 mg, 3.2 mmol), 및 EDCI (3.65 g, 19.0 mmol)의 혼합물은 공기의 분위기 하에 밤새 실온에서 교반되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 DCM (3 x 60 mL)으로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)페닐)-10,10-디메틸-25-니트로-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H51N5O8에 대한 계산치 753.4; 측정치 754.2.
단계 5. tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)페닐)-10,10-디메틸-25-니트로-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.27 mmol), MeOH (4 mL), 및 Pd/탄소 (20 mg)의 혼합물은 H2의 분위기 하에 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 5 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)페닐)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (60 mg, 31% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53N5O6에 대한 계산치 723.4; 측정치 724.4.
단계 6. 8 mL 바이알에 공기의 분위기 하에 0 ℃에서 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)페닐)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (50 mg, 0.07 mmol), DCM (1 mL), 및 TFA (158 mg, 1.4 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-25,4-디아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)페닐)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (45 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H45N5O4에 대한 계산치 623.3; 측정치 624.4.
단계 7. 8 mL 바이알에 공기의 분위기 하에 0 ℃에서 (63 S,4S)-25,4-디아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)페닐)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (40 mg, 0.06 mmol), DMF (1 mL), DIPEA (75 mg, 0.58 mmol), 및 COMU (41 mg, 0.1 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었고, 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-4-아미노-22-에틸-21-[2-(2-메톡시에틸)페닐]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (2.5 mg, 4.4% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H65N7O7에 대한 계산치 887.5; 측정치 888.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.55 (m, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 6H), 7.32 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 5.69 (ddd, J = 14.8, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.09 - 4.80 (m, 2H), 4.26 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 3.29 (s, 2H), 3.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.62 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 6H), 0.82 (dd, J = 23.3, 16.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.44 (s, 2H), 0.43 (s, 3H).
실시예 A118. (2 S )-N-[(7 S ,13 S )-21-에틸-20-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-3-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.1 2 , 5 .1 9 , 13 .0 22 , 26 ]옥타코사-1(25),2(28),4,19,22(26),23-헥사엔-7-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct00983
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCE (15 mL)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(1,3-티아졸-4-일)프로파노에이트 (2.08 g, 7.26 mmol) 및 mCPBA (1.88 g, 10.9 mmol)의 혼합물은 DCM (100 mL)으로 희석되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM으로 희석되었고, H2O (1 x 30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-3-이움-3-올레이트 (1.15 g, 47% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H18N2O5S에 대한 계산치 302.1; 측정치 303.2.
단계 2. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF내 4-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-3-이움-3-올레이트 (1.15 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 NBS (0.74 g, 4.2 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (500mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 물 (2 x 30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-브로모-4-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-3-이움-3-올레이트 (1.2 g, 74% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H17BrN2O5S에 대한 계산치 380.0; 측정치 381.0.
단계 3. N2의 분위기 하에 70 ℃에서 MeCN내 2-브로모-4-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-3-이움-3-올레이트 (1.2 g, 3.2 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.04 g, 4.1 mmol)의 교반된 혼합물에 에탄-1,2-디아민 (1.89 g, 31.5 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 냉각되었고 혼합물은 밤새 교반되었고, 그 다음 물 (500 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (653 mg, 54% 수율)를 고체로서 제공하였다.
단계 4. 50 mL 밀봉된 튜브는 N2의 분위기 하에 실온에서 3-[1-에틸-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.00 g, 2.1 mmol), K2CO3 (727 mg, 5.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (153 mg, 0.21 mmol), 및 2,4-디브로모-1,3-티아졸 (1.0 g, 4.2 mmol)로 충전되었고, 그 다음 1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 H2O (0.20 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 냉각되었고, H2O (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-[5-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-1-에틸-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (727 mg, 67% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H44N4O6S에 대한 계산치 636.3; 측정치 637.3.
단계 5. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로파노에이트 (636 mg, 1.0 mmol) 및 LiOH.H2O (126 mg, 3.0 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (1.24 mL)는 부분식으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물 (300 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로판산 (622 mg, 미정제)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H42N4O6S에 대한 계산치 622.3; 측정치 623.2.
단계 6. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF내 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로판산 (622 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (288 mg, 2.0 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU (570 mg, 1.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc로 희석되었고 H2O (1 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (550 mg, 62% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H52N6O7S에 대한 계산치 748.4; 측정치 749.6.
단계 7. (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산은 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트가 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트로 치환되는 것을 제외하고 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산과 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H50N6O7S에 대한 계산치 734.3; 측정치 735.3.
단계 8. tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산이 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산으로 치환되는 것을 제외하고 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트와 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]에 대한 계산치 C38H48N6O6S 716.3; 측정치 717.4.
단계 9. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM내 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (253 mg)의 교반된 혼합물에 TFA (1.0 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 그 다음 톨루엔 (20 mL x 3)을 사용하여 반복되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (253 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H40N6O4S에 대한 계산치 616.3; 측정치 617.3.
단계 10. (2S)-N-[(7S,13S)-21-에틸-20-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-3-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.12,5.19,13.022,26]옥타코사-1(25),2(28),4,19,22(26),23-헥사엔-7-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드는 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온이 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온으로 치환되는 것을 제외하고 (2S)-N-[(8S,14S)-4-아미노-22-에틸-21-[2-(2-메톡시에틸)페닐]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드와 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H60N8O7S에 대한 계산치 880.4; 측정치 881.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (m, 1H), 8.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 6.72 - 6.56 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 2.9 Hz, 1H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 24.2, 12.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.11 (m, 5H), 4.05 - 3.79 (m, 4H), 3.76 - 3.50 (m, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 4H), 1.81 (s, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 8H), 0.80 (dd, J = 24.6, 6.6 Hz, 3H), 0.41 (s, 2H), 0.31 (s, 1H).
실시예 A194. (2 S )-N-[(7S,13 S )-21-에틸-20-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-4-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.1 2 , 5 .1 9 , 13 .0 22 , 26 ]옥타코사-1(25),2,5(28),19,22(26),23-헥사엔-7-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct00984
단계 1. Zn (1.2 g, 182 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (1.71 g, 9.1 mmol) 및 DMF (50 mL)의 혼합물은 Ar의 분위기 하에 90 ℃에서 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 되었고, 그 다음 TMSCl (198 mg, 1.8 mmol)은 실온에서 30 분에 걸쳐 적가식으로 첨가되었다. DMF (100 mL)내 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]-3-요오도프로파노에이트 (10.0 g, 30.4 mmol)는 실온에서 10 분에 걸쳐 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 35 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DMF (100 mL)내 2,5-디브로모-1,3-티아졸 (1.48 g, 60.8 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (2.1 g, 3.0 mmol)의 혼합물은 적가되었다 .혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 여과물은 EtOAc (1 L)로 희석되었고 H2O (3 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (3 g, 27 % 수율)를 반-고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H17BrN2O4S에 대한 계산치 364.0; 측정치 365.1.
단계 2. 20mL 밀봉된 튜브에 N2의 분위기 하에 실온에서 3-[1-에틸-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (100 mg, 0.21 mmol), K3PO4 (111 mg, 0.52 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol), 메틸 (2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (153 mg, 0.42 mmol), 톨루엔 (1 mL), 및 H2O (0.2 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (72 mg, 54% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H44N4O6S에 대한 계산치 636.3; 측정치 637.2.
단계 3. THF (1 mL) 및 H2O (0.2 mL)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노에이트 (40 mg, 0.06 mmol) 및 LiOH.H2O (미특정됨)의 혼합물은 2 시간 동안 N2의 분위기 하에 실온에서 교반되었다. 혼합물은 수성 NaHSO4를 사용하여 pH 5로 산성화되었고 EtOAc (3 x 10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로판산을 제공하였다. 미정제 생산물은 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H42N4O6S에 대한 계산치 622.3; 측정치 623.3.
단계 4. 메틸 (3S)-1-((2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트는 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로판산이 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로판산으로 치환되는 것을 제외하고 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-4-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트와 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H52N6O7S에 대한 계산치 748.4; 측정치 749.4.
단계 5. (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산은 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트가 메틸 (3S)-1-((2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트로 치환되는 것을 제외하고 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산과 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H50N6O7S에 대한 계산치 734.3; 측정치 735.4.
단계 6. Tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산이 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산으로 치환되는 것을 제외하고 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트와 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H48N6O6S에 대한 계산치 716.3; 측정치 717.3.
단계 7. (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온은 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트가 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트로 치환되는 것을 제외하고 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온과 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C33H40N6O4SNa에 대한 계산치 639.3; 측정치 640.3.
단계 8. (2S)-N-[(7S,13S)-21-에틸-20-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-4-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.12,5.19,13.022,26]옥타코사-1(25),2,5(28),19,22(26),23-헥사엔-7-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드는 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온이 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온으로 치환되는 것을 제외하고 (2S)-N-[(7S,13S)-21-에틸-20-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-3-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.12,5.19,13.022,26]옥타코사-1(25),2(28),4,19,22(26),23-헥사엔-7-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드와 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H60N8O7S에 대한 계산치 880.4; 측정치 881.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 8.54 (ddd, J = 6.6, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 6.24 - 6.13 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.35 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.87 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.13 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.53 (s,2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 7H), 0.93 - 0.81 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.28 (s, 3H).
실시예 A71. (2 S )-2-(1-{1-[(2 E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-3-일}- N -메틸포름아미도)- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00985
단계 1. 5 ℃에서 DCM (8 mL)내 tert-부틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (350 mg, 1.3 mmol) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 (201 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 DCM (2 mL)내 T3P, EtOAc내 50% (827 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA (1.7 g, 13 mmol)의 용액은 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 H2O (3×10 mL), 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (200 mg, 39% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C20H35N3O4에 대한 계산치 381.3; 측정치 382.3.
단계 2. 실온에서 DCM (3 mL)내 tert-부틸 (E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (190 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (190 mg, 90%)을 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H27N3O4에 대한 계산치 325.2; 측정치 326.2.
단계 3. 5 ℃에서 DMF (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (172 mg, 0.27 mmol) 및 (E)-N-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (105 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DMF (1 mL)내 HATU (133 mg, 0.297 mmol) 및 DIPEA (348 mg, 2.7 mmol)의 혼합물은 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고, 유기 층은 H2O (3×10 mL), 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2S)-2-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-3-일}-N-메틸포름아미도)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸부탄아미드 (4.8 mg, 2 단계에 걸쳐 2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H68N8O8에 대한 계산치 932.5; 측정치 933.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1.5H), 8.08 - 7.85 (m, 2H), 7.65 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 22.1, 6.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 19.8, 10.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.96 (qd, J = 15.6, 7.9 Hz, 3H), 3.77 (ddd, J = 25.8, 23.4, 11.9 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 17.2, 8.3 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.73 (dd, J = 20.9, 11.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 2.32 - 2.07 (m, 3H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.00 (ddd, J = 14.6, 11.8, 8.5 Hz, 6H), 0.92 - 0.81 (m, 4H), 0.55 - 0.41 (m, 3H).
실시예 A67. (2 E )-4-(디메틸아미노)-N-(6-{[(1 S )-1-{[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}피리딘-3-일)부트-2-엔아미드의 합성
Figure pct00986
단계 1. 0 ℃에서 DMF (5 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 TFA 염 (225 mg, 0.28 mmol) 및 (E)-N-(5-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)피콜리노일)-N-메틸-L-발린 TFA 염 (260 mg 미정제, 0.56 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.46 mL, 2.8 mmol) 이어서 HATU (140 mg, 0.36 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 내지 10 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-{[(1S)-1-{[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}피리딘-3-일)부트-2-엔아미드 TFA 염 (23.3 mg, 2 단계에 걸쳐서 8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C54H67N9O8Na에 대한 계산치 992.5; 측정치 992.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 - 8.71 (m, 1H), 8.43 (ddd, J = 33.3, 18.0, 2.6 Hz, 2H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 2H), 6.70 - 6.36 (m, 3H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 4H), 4.01 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.35 (m, 5H), 3.27 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.44 (m, 11H), 2.36 - 2.10 (m, 3H), 1.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 34.3, 21.6 Hz, 3H), 1.39 - 1.16 (m, 3H), 1.12 - 0.81 (m, 6H), 0.78 - 0.45 (m, 6H).
실시예 A54. (2 S )-2-{1-[(3 S )-1-[(2 E )-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-N-[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00987
단계 1. 실온에서 DMF (4 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (210 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (450 mg, 2.9 mmol), DIPEA (1.2 mL, 7.3 mmol), 및 HATU (332 mg, 0.88 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었고, 혼합물은 H2O, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-((S)-1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (140 mg, 45% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H39N3O4에 대한 계산치 421.3; 측정치 422.3.
단계 2. DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)내 tert-부틸 N-((S)-1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (130 mg, 0.31 mmol)의 혼합물은 실온에서 90 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 N-((S)-1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 TFA 염 (150 mg)을 오일로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C19H31N3O4에 대한 계산치 365.2; 측정치 366.2.
단계 3. (3S)-1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 TFA 염은 (2S)-2-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸부탄아미드 TFA 염.을 (120 mg, 2 단계에 걸쳐서 54% 수율) 고체로서 제외하고 1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-3-카르복사미드와 유사한 방식으로 합성되었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 - 8.68 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 4.81 - 4.57 (m, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 3H), 4.10 - 3.35 (m, 11H), 3.26 - 2.93 (m, 6H), 2.91 - 2.51 (m, 4H), 2.42 - 2.09 (m, 9H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.40 (m, 6H), 1.38 - 1.10 (m, 6H), 1.07 - 0.81 (m, 9H), 0.56 - 0.38 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H68N8O8 측정치 947.7.
실시예 A95. (2 S )- N- [(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3 S )-1-[4-(모르폴린-4-일)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct00988
단계 1. DMF (5 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-(3S)-피롤리딘-3-일포름아미도]부타노에이트 (500 mg, 1.8 mmol), 4-(모르폴린-4-일)부트-2-인산 (1.49 g, 8.8 mmol), DIPEA (682 mg, 5.3 mmol) 및 CIP (635 mg, 2.3 mmol)의 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다.. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-1-(4-모르폴리노부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (150 mg, 19% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H37N3O5에 대한 계산치 435.3; 측정치 436.5.
단계 2. DCM (5 mL) 및 TFA (2.5 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-1-(4-모르폴리노부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (250 mg, 0.57 mmol)의 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-[4-(모르폴린-4-일)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (310mg, 미정제)을 오일로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C19H29N3O5에 대한 계산치 379.2; 측정치 380.2.
단계 3. DMF (3 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (250 mg, 0.4 mmol), DIPEA (516 mg, 4.0 mmol), (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-[4-(모르폴린-4-일)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (182 mg, 0.48 mmol), 및 COMU (205 mg, 0.48 mmol)의 혼합물은 -20 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (10 mL)로 희석되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역-상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-[4-(모르폴린-4-일)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (207 mg, 53% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H70N8O9에 대한 계산치 986.5; 측정치 987.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 - 9.28 (m, 1H), 8.74 (t, J = 4.8, 1H), 8.70 - 8.04 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1.5H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.26 - 7.10 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 - 6.43 (m, 1H), 5.44 - 5.30 (m, 1H), 5.06 (q, 0.5H), 4.72 (t, J = 11.0 , 0.5H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 4.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.45 - 2.38 (m , 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 3H), 0.77 - 0.70 (m, 2H), 0.50 - 0.35 (m, 3H).
실시예 A145. (2 S )-2-{1-[(3 S )-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일]- N -메틸포름아미도}- N -[(8 S ,14 S ,20 M )-22-에틸-4-하이드록시-21-{2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1 2 , 6 .1 10 , 14 .0 23 , 27 ]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸부탄아미드의 2개 회전장애이성질체의 합성
Figure pct00989
단계 1. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 ACN (8 mL)내 부트-2-인산 (222 mg) 및 CIP (588 mg)의 혼합물에 DIPEA (681 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 교반되었고 그 다음 ACN (3 mL)내 tert-부틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg)는 적가식으로 첨가되었고 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. EtOAc는 첨가되었고 혼합물은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-((S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C19H30N2O4에 대한 계산치 350.2; 측정치 352.1.
단계 2. DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL)내 tert-부틸 N-((S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (200 mg)의 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 톨루엔 (4 mL x 2)을 사용하여 H2O의 공비 제거로 감압 하에 농축되어 N-((S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H22N2O4에 대한 계산치 294.2; 측정치 295.2.
단계 3. (2S)-2-{1-[(3S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일]-N-메틸포름아미도}-N-[(8S,14S,20M)-22-에틸-4-하이드록시-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸부탄아미드의 2개 회전장애이성질체는 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-[4-(모르폴린-4-일)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산이 N-((S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트로 치환되는 것을 제외하고 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[2-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.12,6.110,14.023,27]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-[4-(모르폴린-4-일)부트-2-이노일]피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드와 유사한 방식으로 합성되었다. (43.3 mg, 12% 수율) 및 (33 mg, 9% 수율) 양쪽 고체로서. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H65N7O8에 대한 계산치 915.5; 측정치 916.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 - 9.27 (m, 1H), 8.78 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 8.5 Hz, 0.5H), 8.20 - 8.11 (m, 0.6H), 7.95 (ddt, J = 5.4, 3.5, 1.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.60(m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (d, J = 35.5 Hz, 1H), 5.43 - 5.39 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 0.7H), 4.74 (d, J = 10.6 Hz, 0.4H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 5H), 3.81 - 3.45 (m, 8H), 3.18 - 3.02 (m, 5H), 2.93 - 2.80 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.6 2- 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 4H), 1.15-1.05 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 5H), 0.68 - 0.52(m, 4H), 0.52 - 0.37 (m, 4H). 및 LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H65N7O8에 대한 계산치 915.5; 측정치 916.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 - 9.28 (m, 1H), 8.77 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 0.5H), 8.15 - 8.07 (m, 0.5H), 7.95 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.54 (d, J = 35.5Hz, 1H), 5.52 - 5.21 (m, 2H), 4.78 - 4.66 (m, 0.5H), 4.34 - 4.20 (m, 3H), 4.15 - 3.85(m, 4H), 3.85 - 3.42 (m, 7H), 3.22 - 3.11(m, 3H), 2.97- 2.72 (m, 7H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 7H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 1.03 - 0.85 (m, 6H), 0.83 - 0.72 (m, 7H), 0.71 - 0.55 (m, 3H).
실시예 A28. (2 S )- N -[(8 S ,14 S )-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-[ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄아미드의 합성
Figure pct00990
단계 1. Ar의 분위기 하에 실온에서 톨루엔 (10 mL)내 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘 (1.00 g, 5.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.51 g, 5.9 mmol) 및 KOAc (1.21 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 110 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)피리딘을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H20BNO3에 대한 계산치 249.2; 측정치 250.3.
단계 2. Ar의 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL)내 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (290 mg, 1.16 mmol), K3PO4 (371 mg, 1.75 mmol) 및 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-요오도-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (500 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0.06 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (370 mg,74% 수율)를 발포체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H67N5O7Si에 대한 계산치 853.6; 측정치 854.6.
단계 3. DMF (4 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (350 mg, 0.41 mmol), Cs2CO3 (267 mg, 0.82 mmol) 및 EtI (128 mg, 0.82 mmol)의 혼합물은 35 ℃에서 밤새 교반되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (15 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일] 카르바메이트 (350 mg, 97% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H71N5O7Si에 대한 계산치 881.5; 측정치 882.6.
단계 4. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (3 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일] 카르바메이트 (350 mg, 0.4 mmol) 및 THF (0.48 mL, 0.480 mmol)내 1M TBAF의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4- (메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (230 mg, 80% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H51N5O7에 대한 계산치 725.4; 측정치 726.6.
단계 5. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 1,4-디옥산 (2 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4- (메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL, 8 mmol)내 4M HCl은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (8S,14S)-8-아미노-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-9,15-디온 (200 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H43N5O5에 대한 계산치 625.3; 측정치 626.5.
단계 6. 0 ℃에서 DCM (3 mL)내 (2S)-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄산 (108 mg, 0.38 mmol) 및 (8S,14S)-8-아미노-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-9,15-디온 (200 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DIPEA (165 mg, 1.3 mmol) 및 COMU (274 mg, 0.64 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, H2O 첨가되었고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4-(메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]-3-메틸-2-[N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도]부탄아미드 (16 mg, 5.6% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H63N7O8에 대한 계산치 889.5; 측정치 890.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 8.79 - 8.46 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 6.98 (m, 2H), 6.71 - 6.47 (m, 2H), 6.24 - 6.07 (m, 1H), 5.80 - 5.60 (m, 1H), 5.49 - 5.18 (m, 1H), 4.45 - 4.07 (m, 4H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 3.87 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.40 (m, 5H), 3.34 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 6H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 1.82 - 1.47 (m, 3H), 1.08 (q, J = 8.9, 8.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.88 (m, 6H), 0.82 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.44 (d, J = 14.2 Hz, 3H).
실시예 A316. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00991
단계 1. t BuOH (10 mL)내 2-(((1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (650 mg, 2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (883 mg, 4 mmol)의 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (124 mg, 1 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 30 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 56% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C21H31NO5Na에 대한 계산치 400.2; 측정치 400.2.
단계 2. THF (30 mL)내 벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.19 mmol) 및 Pd/C (50 mg)의 혼합물은 H2 (15 psi)의 분위기 하에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (300 mg, 100% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H26NO3에 대한 계산치 243.2; 측정치 244.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3. 0 ℃에서 DMF (20 mL)내 tert-부틸 2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (270 mg, 1.11 mmol), 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (860 mg, 5.55 mmol) 및 DIPEA (1.56 g, 11.1 mmol)의 혼합물에 T3P (2.12 g, 6.7 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, EtOAc (200 mL)로 희석되었고, 그 다음 H2O (30 mL x 5), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (200 mg, 47% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H36N2O4에 대한 계산치 380.3; 측정치 381.3.
단계 4. DCM (4 mL)내 tert-부틸 2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (190 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (162 mg, 100% 수율)을 오일로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H28N2O4에 대한 계산치 324.2; 측정치 325.3.
단계 5. 실온에서 DMF (1 L)내 (2S)-3-(3-브로모페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (100 g, 290 mmol)의 용액에 NaHCO3 (48.8 g, 581.1 mmol) 및 MeI (61.9 g, 435.8 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (1 L)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (13% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (109 g, 미정제)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C15H20BrNO4에 대한 계산치 380.05; 측정치 380.0.
단계 6. 1,4-디옥산 (3.2 L)내 메틸 (2S)-3-(3-브로모페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (108 g, 301.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (99.53 g, 391.93 mmol)의 교반된 용액에 KOAc (73.97 g, 753.70 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (22.06 g, 30.15 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 3 시간 동안 가열되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고 EtOAc (2 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 800 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (96 g, 78.6% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C21H32BNO6에 대한 계산치 428.22; 측정치 428.1.
단계 7. 1,4-디옥산 (1.5 L) 및 H2O (300 mL)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (94 g, 231.9 mmol) 및 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (75.19 g, 231.93 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (64.11 g, 463.85 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (15.12 g, 23.19 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (2 x 2 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 600 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(3-(3-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (130 g, 미정제)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C30H38N2O6에 대한 계산치 523.28; 측정치 523.1.
단계 8. -10 ℃에서 THF (1 L)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (95.0 g, 181.8 mmol) 및 요오드 (36.91 g, 145.41 mmol)의 용액에 AgOTf (70.0 g, 272.7 mmol) 및 NaHCO3 (22.9 g, 272.65 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 0 ℃에서 포화 Na2S2O3 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(3-(3-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (49.3 g, 41.8% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H37IN2O6에 대한 계산치: 649.18; 측정치 649.1.
단계 9. THF (600 mL)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (60 g, 92.5 mmol)의 용액에 H2O (460 mL)내
Figure pct00992
(19.41 g, 462.5 mmol)의 용액은 첨가되었다. 생성된 용액은 밤새 교반되었고 그 다음 pH는 HCl (1 M)을 사용하여 6으로 조정되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 포화 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로판산 (45 g, 82.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C27H33IN2O6에 대한 계산치 615.13; 측정치 615.1.
단계 10. DCM (400 mL)내 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]페닐]프로판산 (30 g, 50.6 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (10.9 g, 75.9 mmol)의 용액에 NMM (40.97 g, 405.08 mmol), HOBT (2.05 g, 15.19 mmol), 및 EDCI (19.41 g, 101.27 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 혼합물은 포화 NH4Cl (2 x 200 mL) 및 포화 염수 (2 x 200 mL)로 세정되었고, 혼합물은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (14 g, 38.5% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H43IN4O6에 대한 계산치 718.23; 측정치 719.4.
단계 11. 0 ℃에서 THF (920 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (92 g, 128.0 mmol)의 용액에 H2O (640 mL)내
Figure pct00993
(26.86 g, 640.10 mmol)의 용액은 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (90 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C32H41IN4O6에 대한 계산치 705.22; 측정치 705.1.
단계 12. 0 ℃에서 DCM (10 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (90 g, 127.73 mmol)의 용액에 HOBt (34.52 g, 255.46 mmol), DIPEA (330.17 g, 2554.62 mmol) 및 EDCI (367.29 g, 1915.96 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 혼합물은 DCM (2 x 2 L)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 1 L)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (70 g, 79.8% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C32H39IN4O5에 대한 계산치 687.21; 측정치 687.1.
단계 13. 1 L 둥근-바닥 플라스크는 실온에서 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (22.0 g, 32.042 mmol), 톨루엔 (300.0 mL), Pd2(dba)3 (3.52 g, 3.845 mmol), S-Phos (3.95 g, 9.613 mmol), 및 KOAc (9.43 g, 96.127 mmol)으로 충전되었다. 혼합물에 실온에서 교반하면서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (26.66 g, 208.275 mmol)은 적가식으로 첨가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 60 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 나머지 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (22 g, 90 % 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H51BN4O7에 대한 계산치 687.3; 측정치 687.4.
단계 14. N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.0 g, 2.8 mmol), 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (0.60 g, 2.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.39 g, 0.5 mmol), 및 K3PO4 (1.2 g, 6.0 mmol)의 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.5 g, 74% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H49N5O6에 대한 계산치 695.4; 측정치 696.5.
단계 15. 0 ℃에서 DMF (150 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일) 카르바메이트 (20 g, 28.7 mmol) 및 Cs2CO3 (18.7 g, 57.5 mmol)의 용액에 DMF (50 mL)내 요오드화에틸 (13.45 g, 86.22 mmol)의 용액은 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 35 ℃에서 교반되었고 그 다음 H2O (500 mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (4.23 g, 18.8% 수율) 및 회전장애이성질체 (5.78 g, 25.7% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53N5O6에 대한 계산치 724.4; 측정치 724.6.
단계 16. TFA (10 mL) 및 DCM (20 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.3 g, 1.7 mmol)의 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (1.30 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H45N5O4에 대한 계산치 623.3; 측정치 624.4.
단계 17. 0 ℃에서 DMF (4 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (258 mg, 0.41 mmol) 및 2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (162 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 DMF (2 mL)내 HATU (188 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (534 mg, 4.14 mmol)의 혼합물은 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-1H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (250 mg, 64% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H71N7O7에 대한 계산치 929.5; 측정치 930.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.79 (m, 1H), 8.54 - 8.21 (m, 1H), 8.15 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.15 (m, 2H), 5.80 - 5.52 (m, 1H), 4.53 - 4.23 (m, 5H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 2.85 (m, 8H), 2.82 - 2.65 (m, 3H), 2.51 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 4H), 1.45 - 1.05 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 3H), 0.79 - 0.63 (m, 3H), 0.56 (s, 1H).
단계 18. 2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-1H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (180 mg, 0.194 mmol)는 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (41.8 mg, 23.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H71N7O7에 대한 계산치 930.5; 측정치 930.5; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.53 - 8.30 (m, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 5.73 - 5.60 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 3H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 5H), 2.49 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 5H), 1.40 - 1.22 (m, 4H), 1.09 - 0.92 (m, 8H), 0.90 - 0.75 (m, 3H), 0.71 - 0.52 (m, 3H) 및 (2S)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (51.2 mg, 28.4% 수율) 고체로서. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H71N7O7에 대한 계산치 930.5; 측정치 930.3; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 0.6H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.48 (m, 4H), 7.46 - 7.36 (m, 0.4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 5.79 - 5.66 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.01 (m, 7H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.48 (m, 4H), 3.27 - 3.12 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.49 (m, 6H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.38 (m, 11H), 1.14 - 1.00 (m, 3H), 1.00 - 0.71 (m, 9H), 0.70 - 0.56 (m, 3H).
실시예 A427. 3-((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)프로판아미드의 합성
Figure pct00994
단계 1. DCM (150 mL)내 tert-부틸 프로프-2-이노에이트 (5 g, 40 mmol) 및 [3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)페닐]메틸 포르메이트 (4.1 g, 20 mmol)의 혼합물에 DMAP (9.8 g, 80 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 H2O (60 mL x 3)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (E)-3-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (6.6 g, 90% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C18H23NO5Na에 대한 계산치 356.2; 측정치 356.2.
단계 2. THF (10 mL)내 벤질 (E)-3-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4 mmol) 및 Pd/C (200 mg)의 혼합물은 16 시간 동안 H2 (1 대기)의 분위기 하에 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 여과물은 그리고 감압 하에 농축되어 tert-부틸 3-(아제티딘-3-일옥시)프로파노에이트를 제공하였고, 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C10H19NO3에 대한 계산치 201.1; 측정치 202.2.
단계 3. 5 ℃에서 DMF (15 mL)내 tert-부틸 3-(아제티딘-3-일옥시)프로파노에이트 (300 mg, 1.5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (2.3 g, 15 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.9 g, 15 mmol) 및 T3P (4.77 g, 7.5 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 5 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O 및 EtOAc (80 mL)는 첨가되었다. 유기 및 수성 층들은 분리되었고 유기 층은 H2O (20 mL x 3), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 3-((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)프로파노에이트 (60 mg, 12% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C18H30N2O4에 대한 계산치 338.2; 측정치 339.2.
단계 4. TFA / DCM (1:3, 2 mL)내 혼합물 tert-부틸 3-((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)프로파노에이트 (70 mg, 0.21 mmol)는 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 3-({1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]아제티딘-3-일}옥시)프로판산 (56 mg, 95% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H22N2O4에 대한 계산치 282.2; 측정치 283.3.
단계 5. 0 ℃에서 DMF (1 mL)내 3-((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)프로판산 (56 mg, 0.19 mmol), (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (90 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (200 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 HATU (110 mg, 0.38 mmol)는 부분식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAx (150 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세정되었고, 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 3-((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)프로판아미드 (12.6 mg, 7.5 % 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H62N8O7S에 대한 계산치 894.5; 측정치 895.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 0.3H), 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 30.2, 7.8 Hz, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.32 - 4.12 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 12.6, 9.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.46 - 1.43 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 6H), 0.44 (d, J = 11.6 Hz, 3H).
실시예 A716. (3 S )-1-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 1 ,2 2 ,2 3 ,2 6 ,6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -데카하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00995
단계 1. 무수 MeCN (150 mL)내 메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-세리네이트 (10 g, 45 mmol)의 용액에, DIPEA (17 g, 137 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 45 ℃에서 2 시간 동안 교반되어 용액내 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C9H15NO4에 대한 계산치 201.1; 측정치 224.1.
단계 2. 0 ℃에서 무수 MeCN (150 mL)내 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트 (12 g, 60 mmol)의 용액에 4-DMAP (13 g, 90 mmol) 및 (Boc)2O (26 g, 120 mmol)는 첨가되었다. 반응은 6 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)로 퀀칭되었고 DCM (200 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트 (12.5 g, 65% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C14H23NO6에 대한 계산치 301.2; 측정치 324.1.
단계 3. Ar의 분위기 하에 MeOH (120 mL)내 5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (8.0 g, 49 mmol)의 혼합물에 메틸 2-{비스[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로프-2-에노에이트 (22 g, 74 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-브로모-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (12 g, 47% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C19H31BrN2O6에 대한 계산치 462.1; 측정치 463.1.
단계 4. 1,4-디옥산 (30 mL) 및 H2O (12 mL)내 메틸 2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-브로모-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 (14 g, 30 mmol)의 혼합물에 LiOH (3.6 g, 151 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 35 ℃로 가열되었고 12 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl은 첨가되었고 pH는 ~3 내지 4로 조정되었다. 혼합물은 DCM (300 mL x 2)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 3-(5-브로모-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (10 g, 85% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H21BrN2O4에 대한 계산치 348.1; 측정치 349.0.
단계 5. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (100 mL)내 3-(5-브로모-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (10 g, 30 mmol), DIPEA (12 g, 93 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (5.4 g, 37 mmol)의 혼합물에 HATU (13 g, 34 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (300 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-(3-(5-브로모-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (9.0 g, 55% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C19H31BrN4O5에 대한 계산치 474.1; 측정치 475.1.
단계 6. Ar의 분위기 하에 1,4-디옥산 (90 mL) 및 H2O (10 mL)내 메틸 (3S)-1-(3-(5-브로모-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (9.0 g, 18 mmol), K2CO3 (4.5 g, 32 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (1.4 g, 2 mmol), 3-(1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (9.8 g, 20 mmol)의 혼합물은 75 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (4.0 g, 25% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H60N6O7에 대한 계산치 760.5; 측정치 761.4.
단계 7. 0 ℃에서 THF (35 mL)내 메틸 (3S)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (4.1 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 LiOH (0.60 g, 27 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl은 첨가되어 pH를 ~6 내지 7로 조정하였고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (3.6 g, 80% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H58N6O7에 대한 계산치 746.4; 측정치 747.4.
단계 8. Ar의 분위기 하에 DCM (700 mL)내 (3S)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (3.6 g , 5.0 mmol) 및 DIPEA (24 g ,190 mmol)의 혼합물에 EDCI.HCl (28 g, 140 mmol) 및 HOBT (6.5 g, 50 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 30 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 30 ℃에서 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 H2O (200 mL x 2), 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.45 g, 40% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H56N6O6에 대한 계산치 728.4; 측정치 729.4.
단계 9. 0 ℃에서 DCM (1.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (130 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 TFA ( 0.3 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H48N6O4에 대한 계산치 628.4; 측정치 629.4.
단계 10. Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (3.0 mL)내 ((63 S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (130 mg, 0.2 mmol), DIPEA (270 mg, 2.0 mmol) 및 (2S)-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄산 (118 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 HATU (87 mg, 0.30 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (3S)-1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (17.2 mg, 10% 수율 )를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H68N6O4에 대한 계산치 892.5; 측정치 893.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 6.33 - 6.23 (m, 2H),5.83 - 5.70 (m, 1H), 4.73 - 4.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.45 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 3H), 3.86 - 3.81(m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (q, 4H), 3.02 - 2.95 (m, 3H), 2.86 - 2.82(m, 3H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.91 (m,1H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 5H), 0.67 - 0.63 (m, 3H).
실시예 A663. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)이리딘-3-일)옥시)메틸)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)이리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 1 ,2 2 ,2 3 ,2 6 ,6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -데카하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00996
0 ℃에서 DMF (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)870이리딘-3-일)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (100 mg, 0.16 mmol), ®-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)870이리딘870-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (80 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (825 mg, 6.4 mmol)의 혼합물에 HATU (95 mg, 0.24 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (60 mL)에 부어졌고, EtOAc (80 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)이리딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)이리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (55 mg, 36% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 0.1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.21 - 3.97 (m, 5H), 3.96 - 3.70 (m, 5H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 3.00 - 2.67 (m, 5H), 2.46 - 2.30 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.12 (dt, J = 24.5, 6.8 Hz, 3H), 0.95 (m, 6H), 0.76 (m, 6H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H74N8O7에 대한 계산치 934.6; 측정치 935.5.
실시예 A646. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00997
단계 1. MeOH (10 mL)내 tert-부틸 ((63 S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.28 mmol) 및 Pd/C (0.2 g, 2 mmol)의 혼합물은 25 ℃에서 16 시간 동안 H2 대기 하에 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H58N6O6에 대한 계산치 730.4; 측정치 731.4.
단계 2. 0 ℃에서 DCM (1.5 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (150 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-5,7-디온을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H50N6O4에 대한 계산치 630.4; 측정치 631.4.
단계 3. 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 DMF (4 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (240 mg, 0.4 mmol), DIPEA (982 mg, 2 mmol) 및 (R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (148 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 HATU (173 mg, 0.46 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에서 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (150 mg, 38% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 3H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.99-3.98 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.55-3.50(m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.20-1.15 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.36 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H76N8O7에 대한 계산치 936.6; 측정치 937.5.
실시예 A740. (3 S )-1-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((2 3 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00998
Ar의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (3.0 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (140 mg, 0.20 mmol), DIPEA (570 mg, 4.4 mmol) 및 (2S)-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄산 (124 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 HATU (100 mg, 0.30 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (3S)-1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((23 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(3,1)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (41 mg, 20% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H70N8O7에 대한 계산치 894.5; 측정치 895.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 5.77 - 5.70 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.78(m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 4H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.22 - 3.19 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 4H), 0.97 - 0.89 (m, 3H), 0.83 - 0.79 (m, 3H), 0.66 (s, 3H).
실시예 A534. (2 S )-2-(( S )-7-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00999
단계 1. 질소의 분위기 하에 -78 ℃에서 THF (150 mL)내 1-tert-부틸 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (20.0 g, 87.2 mmol)의 혼합물에 THF (113.4 mL, 113.4 mmol)내 1M LiHMDS는 첨가되었다. -78 ℃에서 40 분 동안 교반 후, 알릴 브로마이드 (13.72 g, 113.4 mmol)는 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 4 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, 포화된 NaCl (30 mL)은 첨가되었고 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (17 g, 72% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 - 5.60 (m, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.85 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 10H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
단계 2. 0 ℃에서 1,4-디옥산 (200 mL) 및 H2O (100 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.0 g, 14.9 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (3.18 g, 29.7 mmol)의 혼합물에 K2OsO4 2H2O (0.11 g, 0.3 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 15 분 동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 다음 NaIO4 (6.35 g, 29.7 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 포화된 수성 Na2S2O3 (50 mL)은 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 2 M HCl로 세정되었고, 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (4 g, 52% 수율)를 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 - 5.60 (m, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.47 (s, 10H).
단계 3. 0 ℃에서 MeOH (70 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (6.30 g, 23.2 mmol)의 혼합물에 벤질 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 (7.22 g, 34.8 mmol) 및 ZnCl2 (4.75 g, 34.8 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 NaCNBH3 (2.92 g, 46.4 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 포화된 수성 NH4Cl은 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (6.4 g, 54% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H38N2O6에 대한 계산치 462.3; 측정치 463.4.
단계 4. 톨루엔 (50 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.50 g, 9.7 mmol)의 혼합물에 DIPEA (12.57 g, 97.3 mmol) 및 DMAP (1.19 g, 9.7 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 24 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해, 그 다음 키랄-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (R)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1.0 g, 32% 수율) 및 tert-부틸 (S)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1.0 g, 32% 수율)를 그리고 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C24H34N2O5에 대한 계산치 430.5; 측정치 431.2 및 LCMS (ESI): m/z [M+H] C24H34N2O5에 대한 계산치 430.3; 측정치 431.2.
단계 5. MeOH (40 mL)내 tert-부틸 (R)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (4.0 g) 및 10% Pd/C (1 g)의 혼합물은 H2의 분위기 하에 실온에서 교반되었다. 혼합물은 셀라이트 패드의 패드를 통해서 여과되었고 필트라애는 감압 하에 농축되어 (S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-메틸부탄산 (4.9 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C17H28N2O5에 대한 계산치 340.2; 측정치 339.3.
단계 6. 0 ℃에서 DCM내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (500 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 DIPEA (829 mg, 6.4 mmol), ((S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-메틸부탄산 (273 mg, 0.8 mmol) 및 HATU (396 mg, 1.0 mmol)는 부분들로 1 분에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 2 시간 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (5R)-7-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (500 mg, 64% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H71N7O8에 대한 계산치 945.5; 측정치 946.5.
단계 7. 0 ℃에서 DCM (10 mL)내 tert-부틸 (5R)-7-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1.0 g, 1.06 mmol)의 혼합물에 TFA (3 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄아미드 (1.3 g)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-H] C49H63N7O6에 대한 계산치 846.1; 측정치 845.5.
단계 8. 0 ℃에서 DMF (5 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄아미드 (500 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (764 mg, 5.9 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (110 mg, 0.71 mmol) 및 HATU (292 mg, 0.77 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-2-((S)-7-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (177 mg, 28.94% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C57H74N8O7에 대한 계산치 982.6; 측정치 983.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 4H), 4.03 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.63 (dq, J = 20.5, 10.3 Hz, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.13 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.21 (d, J = 22.6 Hz, 6H), 2.12 - 1.76 (m, 7H), 1.75 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 9H), 0.99 - 0.89 (m, 6H), 0.79 - 0.71 (m, 6H), 0.52 (s, 3H).
실시예 A341. (3 S )-1-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-2 5 -(디플루오로메틸)-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct01000
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM내 3-브로모-5-요오도벤즈알데하이드 (4.34 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 BAST (6.8 g, 30.7 mmol) 및 EtOH (129 mg, 2.8 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 14 시간 동안 27 ℃에서 마이크로파 가열로 가열되었다. H2O (500 mL)은 첨가되었고 혼합물은 DCM (200 mL x 3)으로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-요오도벤젠 (3.2 g, 65% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (p, J = 1.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 55.3 Hz, 1H).
단계 2. Ar의 분위기 하에 DMF (20 mL)내 Zn (2.28 g, 34.8 mmol) 및 I2 (442 mg, 1.74 mmol)의 혼합물은 50 ℃에서 0.5 시간 동안 교반되었다. 이 혼합물에 DMF (20 mL)내 메틸 (메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트 (2.39 g, 7.25 mmol)의 용액은 첨가되었고 혼합물은 50 ℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 냉각 후, 혼합물은 DMF (20 mL)내 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-요오도벤젠 (2.90 g, 8.7 mmol), Pd2(dba)3 (239 mg, 0.26 mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀 (162 mg, 0.7 mmol)에 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (200mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (560 mg, 19% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.25 (td, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (1.5 mL)내 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (650 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 H2O (1.50 mL)내 LiOH (114 mg, 4.8 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 혼합물은 DCM / MeOH (10/1) (100 mL x 3)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (500 mg)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H18BrF2NO4에 대한 계산치 393.0; 측정치 392.1.
단계 4. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (10 mL)내 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (475 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린 (3.34 g, 33.0 mmol) 및 (S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (650 mg, 1.7 mmol) 및 HOBt (45 mg, 0.33 mmol) 및 EDCI (632 mg, 3.3 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (100 mL) 및 H2O로 희석되었다. 유기 및 수성 층은 분리되었고 수성 층은 DCM (100 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (510 mg, 56% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H28BrF2N3O5에 대한 계산치 519.1; 측정치 520.3.
단계 5. 1,4-디옥산 (5 mL)내 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (488 mg, 1.92 mmol) 및 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (500 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 0.07 mmol) 및 KOAc (236 mg, 2.4 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (100 mL)로 희석되었다. 혼합물은 DCM (100 mL x 3)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (423 mg, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C27H40BF2N3O7에 대한 계산치 567.3; 측정치 568.2.
단계 6. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.6 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (260 mg, 0.47 mmol), (S)-3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (163 mg, 1.12 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)로 희석되었고 DCM (100 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (350 mg, 78% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H57F2N5O7에 대한 계산치 805.4; 측정치 806.6.
단계 7. 0 ℃에서 THF (2.8 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (350 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 H2O (0.7 mL)내 LiOH H2O (54 mg, 1.3 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용된 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (356 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H55F2N5O7에 대한 계산치 791.4; 측정치 792.6.
단계 8. DCM내 S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (356 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (1.74 g, 13.5 mmol)의 혼합물에 EDCI (2.41 g, 12.6 mmol) 및 HOBt (304 mg, 2.3 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 4)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (202 mg, 51% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H53F2N5O6에 대한 계산치 773.4; 측정치 774.6.
단계 9. 0 ℃에서 DCM (2 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (202 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 TFA (1.0 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 톨루엔 (3 mL x 3)으로 공비적으로 건조되어 (63 S,4S)-4-아미노-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H45F2N5O4에 대한 계산치 673.3; 측정치 674.5.
단계 10. Ar의 분위기 하에 THF내 (63 S,4S)-4-아미노-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (202 mg, 0.3 mmol) 및 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (139 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 DIPEA (581 mg, 4.5 mmol), EDCI (86 mg, 0.45 mmol) 및 HOBt (61 mg, 0.45 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (135 mg, 46% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H64F2N6O7에 대한 계산치 886.5; 측정치 887.6.
단계 11. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM내 tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (130 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 TFA (1.0 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 톨루엔 (3 mL x 3)으로 공비적으로 건조되어 (2S)-N-((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (130 mg)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H56F2N6O5에 대한 계산치 786.4; 측정치 787.6.
단계 12. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 MeCN (1.5 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (130 mg, 0.17 mmol) 및 (3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-카르복실산 (56 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 DIPEA (427 mg, 3.3 mmol) 및 CIP (69 mg, 0.25 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (3S)-1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (58 mg, 36% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H65F2N7O7에 대한 계산치 937.4; 측정치 938.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.43 - 8.21 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 - 6.86 (m, 1H), 6.80 - 6.40 (m, 1H), 6.15 (ddt, J = 16.8, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 5.90 - 5.60 (m, 1H), 5.59 - 5.19 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 3H), 4.12 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.61 (tdd, J = 23.4, 9.9, 4.3 Hz, 6H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.69 - 2.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.30 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.85 (m, 6H), 0.85 - 0.66 (m, 6H), 0.57 (d, J = 11.8 Hz, 3H).
실시예 A741. (3 S )-1-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((2 3 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct01001
단계 1. 0 ℃에서 DCM (200 mL)내 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 46.45 mmol)의 용액은 PPh3 (15.8 g, 60.4 mmol), 이미다졸 (4.7 g, 69.7 mmol) 및 I2 (14.1 g, 55.74 mmol) 첨가되었다. 반응 현탁액은 20 ℃에서 17 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (3R)-3-(요오도메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 66% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C11H20INO2에 대한 계산치 325.1; 측정치 질량 없음.
단계 2. N2의 분위기 하에 -60 ℃에서 THF (150 mL)내 3-이소프로필-2,5-디메톡시-3,6-디하이드로피라진 (10.8 g, 58.9 mmol)의 혼합물에 n-BuLi (47 mL, 헥산내 2.5 M, 117.7 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 -60 ℃로 재-냉각되었고, THF (50 mL)내 tert-부틸 (3R)-3-(요오도메틸)피페리딘-1-일 포르메이트 (9.60 g, 29.4 mmol)의 용액은 적가식으로 천천히 첨가되었다. 혼합물은 -60 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 포화된 NH4Cl (150 mL)은 천천히 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (150 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 감소되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (3S)-3-{[(2S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디하이드로피라진-2-일]메틸}피페리딘-1-일 포르메이트 (5.3 g, 46% 수율)를 검으로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C20H35N3O4에 대한 계산치 381.5; 측정치 382.3.
단계 3. MeCN (4 mL)내 tert-부틸 (3S)-3-{[(2S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디하이드로피라진-2-일]메틸}피페리딘-1-일 포르메이트 (5.30 g, 13.9 mol)의 혼합물은 1M HCl (27.7 mL, 27.7 mmol)이 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 ~pH 7-8까지 NaHCO3 포화되었고, 그 다음 DCM (30 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 메틸 (S)-tert-부틸 3-((S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.3 g, 95% 수율)를 오일로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H26N2O4에 대한 계산치 286.2; 측정치 287.3.
단계 4. -10 ℃에서 EtOAc (30 mL) 및 H2O (20 mL)내 메틸 (S)-tert-부틸 3-((S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.30 g, 15.0 mmol)의 혼합물에 NaHCO3 (3.77 g, 44.88 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 -10 ℃에서 10 분 동안 교반되었고, 그 다음 벤질 클로로포르메이트 (3.83 g, 22.44 mmol)의 용액은 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (3S)-3-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐] 아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 60% 수율)를 검으로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-Boc+H] C17H24N2O4에 대한 계산치 320.2; 측정치 321.3.
단계 5. EtOAc (8 mL)내 tert-부틸 (3S)-3-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐] 아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.38 mmol)의 혼합물에 EtOAc (11.9 mL, 23.8 mmol)내 2M HCl은 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NaHCO3은 ~pH 8 내지 9까지 첨가되었고, 혼합물은 DCM (30 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-피페리딘-3-일]프로파노에이트 (740 mg, 91% 수율)를 검으로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H24N2O4에 대한 계산치 320.2; 측정치 321.2.
단계 6. DCM (70mL)내 (3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)보란디올 (5.47 g, 8.43 mmol) 및 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-피페리딘-3-일]프로파노에이트 (2.70 g, 8.43 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (6.06 g, 16.86 mmol) 및 피리딘 (2.0 g , 25.3 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 48 시간 동안 O2의 분위기 하에 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었고 H2O (150 mL x 2)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-(3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)피페리딘-3-일]프로파노에이트 (3.6 g, 42% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C56H70N4O6Si에 대한 계산치 462.3; 측정치 462.3.
단계 7. THF (60 mL) 및 H2O (30 mL)내 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-(3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)피페리딘-3-일]프로파노에이트 (3.60 g, 3.57 mmol)의 혼합물에 LiOH (342 mg, 14.28 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (150 mL)로 희석되었고, 그 다음 1M HCl은 ~pH 3 내지 4까지 천천히 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-(3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)피페리딘-3-일]프로판산 (3.3 g, 85% 수율)을 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C55H68N4O6Si에 대한 계산치 455.3; 측정치 455.3.
단계 8. DMF (40 mL)내 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-(3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)피페리딘-3-일]프로파노에이트 (3.30 g, 2.91 mmol)의 혼합물에 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (0.42 g, 2.91 mmol), HATU (2.21 g, 5.82 mmol) 및 DIPEA (2.26 g, 17.46 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 얼음-H2O에 부어졌고 EtOAc (120 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 포화된 NaHCO3 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-(3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)피페리딘-3-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (2.9 g, 95% 수율)를 검으로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C61H78N6O7Si에 대한 계산치 518.3; 측정치 518.3.
단계 9. 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-(3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)피페리딘-3-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.70 g, 1.64 mmol)의 혼합물에 THF (19.68 mL, 19.68 mmol)내 1M TBAF 및 AcOH (1.18 g, 19.68 mmol)의 혼합물은 첨가되었다. 반응은 60 ℃로 가열되었고 22 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (80 mL)로 희석되었고 포화된 NaHCO3 (80 mL), H2O (60 mL x 2) 및 염수 (60 mL)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일]피페리딘-3-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.0 g, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C45H60N6O7에 대한 계산치 399.2; 측정치 399.4.
단계 10. 1,2-디클로로에탄 (10 mL)내 혼합물 m 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일]피페리딘-3-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.0 g, 1.1 mmol)에 Me3SnOH (1.42 g 7.84 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 10 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일]피페리딘-3-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (1.0 g, 99% 수율)을 검으로서 제공하였다. 생산물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C44H58N6O7에 대한 계산치 392.2; 측정치 392.3.
단계 11. 0 ℃에서 DCM (30 mL)내 (3S)-1-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(3S)-1-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일]피페리딘-3-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (1.0 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 HOBT (1.51 g, 11.2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 HCl (6.44 g, 33.6 mmol) 및 DIPEA (5.79 g, 44.8 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 6 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 N-[(6S,8S,14S)-22-에틸-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-2,10,22,28-테트라아자펜타사이클로 [18.5.2.1^{2,6}.1^{10,14}.0^{23,27}]노나코사-1(26),20,23(27),24-테트라엔-8-일]카르바메이트 (340 mg, 36% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H56N6O6에 대한 계산치 383.2; 측정치 383.3.
단계 12. MeOH (5 mL)내 벤질 N-[(6S,8S,14S)-22-에틸-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-2,10,22,28-테트라아자펜타사이클로 [18.5.2.1^{2,6}.1^{10, 14}.0^{23,27}]노나코사-1(26),20,23(27),24-테트라엔-8-일]카르바메이트 (250 mg, 0.33 mmol), Pd/C (100 mg) 및 NH4Cl (353 mg, 6.6 mmol)의 혼합물은 H2의 분위기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (30 mL)에 용해되었고 포화된 NaHCO3 (20 mL), H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (6S,8S,14S)-8-아미노-22-에틸-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-16-옥사-2,10,22,28-테트라아자펜타사이클로[18.5.2.1^{2,6}.1^{10,14}.0^{23,27}]노나코사-1(26),20,23(27),24-테트라엔-9,15-디온을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H50N6O4에 대한 계산치 631.4; 측정치 631.4.
단계 13. 0 ℃에서 DMF (5 mL)내 (6S,8S,14S)-8-아미노-22-에틸-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-16-옥사-2,10,22,28-테트라아자펜타사이클로[18.5.2.1^{2,6}.1^{10,14}.0^{23,27}]노나코사-1(26),20,23(27),24-테트라엔-9,15-디온 (300 mg, 0.48 mmol), (2S)-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄산 (136 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (620 mg, 4.8 mmol)의 혼합물에 HATU (183 mg, 0.48 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (50 mL)로 희석되었고, H2O (50 mL x 2), 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-N-[(6S,8S,14S)-22-에틸-21-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-2,10,22,28-테트라아자펜타사이클로[18.5.2.1^{2,6}.1^{10,14}.0^{23,27}]노나코사-1(26),20,23(27),24-테트라엔-8-일]-3-메틸-2-{N-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드 (90 mg, 20% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H70N8O7에 대한 계산치 895.5; 측정치 895.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 16.9, 9.9 Hz, 1H), 6.26 (ddd, J = 16.8, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 4.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.36 (m, 11H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 26.9, 13.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.35 - 1.97 (m, 5H), 1.78 (dd, J = 25.4, 22.1 Hz, 10H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 31.8 Hz, 6H).
실시예 A715. 벤질 ((2 3 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct01002
0 ℃에서 DMF (1 mL)내 ((23 S,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-피페리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (50 mg, 0.08 mmol), (R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (26 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (31 mg, 0.24mmol)의 용액에 HATU (30 mg, 0.08 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, H2O (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL)로 세정되었다. 유기 상은 분리되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((23 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 26.7, 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 3H), 4.27 - 4.07 (m, 3H), 3.98 (ddd, J = 25.6, 13.4, 5.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 28.7, 15.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.64 (m, 10H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 6H), 1.37 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (ddd, J = 9.3, 6.7, 2.0 Hz, 6H), 0.76 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H76N8O7에 대한 계산치 936.6; 측정치 937.4.
실시예 A347. (2 S )- N -[(7 S ,13 S )-21-에틸-20-{2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-4-티아-9,21,25,27,28-펜타아자펜타사이클로[17.5.2.1^{2,5}.1^{9,13}.0^{22,26}]옥타코사-1(25),2,5(28),19,22(26),23-헥사엔-7-일]-3-메틸-2-{ N -메틸-1-[(3 S )-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]포름아미도}부탄아미드의 합성
Figure pct01003
단계 1. 0 ℃에서 THF (50 ml)내 (5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올 (3.5 g, 19 mmol), 및 ((1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시)트리메틸실란 (6.7 g, 38 mmol)의 혼합물에 TMSOTf (3.8 g, 17 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 0 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석되었고 포화된 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL x 2)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3.0 g, 59% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H15ClN2O2에 대한 계산치 266.1; 측정치 267.1.
단계 2. 0 ℃에서 무수 THF (50 mL)내 메틸 3-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (3.0 g, 11 mmol)의 혼합물에 AgOTf (4.3g, 17 mmol) 및 I2 (2.9 g, 11 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 Na2SO3 (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 여과되었고 여과물은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 3-(5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.3 g, 52% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H15ClIN2O2에 대한 계산치 392.0; 측정치 393.0.
단계 3. N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (25 mL) 및 H2O (5 mL)내 메틸 3-(5-클로로-2-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.3 g, 5.9 mmol) 및 2-(2-(2-메톡시에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 7.1 mmol) 및 K2CO3 (2.4 g, 18 mol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (480 mg, 0.59 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 및 4 시간 동안 가열되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 염수 (25 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(5-클로로-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (2.0 g, 84% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H24ClN3O3에 대한 계산치 401.2; 측정치 402.2.
단계 4. DMF (30 mL)내 에틸 3-(5-클로로-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-메틸프로파노에이트 (2.0 g, 5.0 mmol), Cs2CO3 (3.3 g, 10 mmol) 및 EtI (1.6 g, 10 mmol)의 혼합물은 10 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (100 mL)로 희석되었고 염수 (20 mL x 4)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.7 g, 32% 수율; 0.6 g, 28% 수율)의 2개 부분입체이성질체를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H28ClN3O3에 대한 계산치 429.2; 측정치 430.2.
단계 5. 0 ℃에서 무수 THF (20 mL)내 메틸 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (1.9 g, 4.4 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (200 mg, 8.8 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl (20 mL) 및 EtOAc (50 mL)는 첨가되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.5 g, 85% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C22H28ClN3O2에 대한 계산치 401.2; 측정치 402.2.
단계 6. N2의 분위기 하에 1,4-디옥산 (25 mL) 및 H2O (5 mL)내 (S)-3-(5-클로로-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (550 mg, 1.37 mmol), (S)-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)티아졸-4-일)보론산 (907.4 mg, 2.74 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (568 mg, 4.11 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (89 mg, 0.14 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노에이트 (440 mg, 22% 수율)를 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H45N5O6S에 대한 계산치 651.3; 측정치 652.3.
단계 7. MeOH (4 mL)내 (2S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로파노에이트 (280 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 H2O (2 mL)내 LiOH (51 mg, 2.2 mmol)의 용액은 첨가되었다. 혼합물은 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl의 첨가에 의해 ~3 내지 4까지 pH 조정되었다. 혼합물은 H2O (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (15 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로판산 (280 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H43N5O6S에 대한 계산치 637.3; 측정치 638.3.
단계 8. 0 내지 5 ℃에서 DMF (3 mL)내 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)티아졸-2-일)프로판산 (274 mg, 0.43 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 DMF (2 mL)내 HATU (245 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (555 mg, 4.3 mmol)의 용액은 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분획되었고 유기 층은 H2O (20 mL x 3), 염수 (20 mL)로 세정되었고,무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-{4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-1,3-티아졸-2-일}프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (230 mg, 70% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H53N7O7S에 대한 계산치 763.4; 측정치 764.3.
단계 9. N2의 분위기 하에 DCE (3 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-{4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-1,3-티아졸-2-일}프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 Me3SnOH (300 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (20 mL)로 희석되었고, H2O (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-{4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-1,3-티아졸-2-일}프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (200 mg)을 발포체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H51N7O7S에 대한 계산치 749.4; 측정치 750.3.
단계 10. 0 내지 5 ℃에서 DCM (50 mL)내 (3S)-1-[(2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-{4-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]-1,3-티아졸-2-일}프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (245 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 HOBT (432 mg, 3.2 mmol), EDCI HCl (1.8 g, 9.6 mmol) 및 DIPEA (1.65 g, 12.8 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석되었고 수성 및 유기 층들은 분획되었다. 유기 층은 H2O (30 mL x 3), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (100 mg, 43% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H49N7O6S에 대한 계산치 731.4; 측정치 732.3.
단계 11. DCM (0.6 mL) 및 TFA (0.2 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트(80 mg, 0.11 mmol)의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (72 mg, 95% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H41N7O4S에 대한 계산치 631.3; 측정치 632.3.
단계 12. 0 ℃에서 DMF (1 mL)내 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (120 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (335 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (110 mL)로 희석되었고 EtOAc (80 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (3S)-1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-피롤로[3,2-b]피리디나-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (1.8 mg, 2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H61N9O7S에 대한 계산치 895.4; 측정치 896.3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.54 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 4.39 - 4.16 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 28.0, 10.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.65 (m, 6H), 3.50 (m, 4H), 3.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 4H), 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.44 (m, 7H), 0.97 (dd, J = 6.2, 4.4 Hz, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 8H), 0.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 647. 1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)- N -((2 S )-1-(((2 2 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-플루오로- N -메틸피페리딘-4-카르복사미드의 합성
Figure pct01004
단계 1. DCM (20 mL)내 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산 (2.0 g, 8.1 mmol)의 혼합물은 옥살산 디클로라이드 (1.34 g, 10.5 mmol) 및 DMF (30 mg, 0.4 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. Et3N (3.2 g, 3.2 mmol) 및 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄산 (1.25 g, 9.5 mmol)은 첨가되었고 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. H2O (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (S)-4-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.34 g, 45% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C21H37FN2O5Na에 대한 계산치 439.3; 측정치 439.3.
단계 2. DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL)내 tert-부틸 (S)-4-((1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.70 mmol)의 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 N-(4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C12H21FN2O3에 대한 계산치 260.2; 측정치 261.2.
단계 3. 5 ℃에서 교반된 DMF (20 mL)내 tert-부틸 N-(4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.7 g, 5.3 mmol), 나트륨 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노에이트 (1.67 g, 9.4 mmol) 및 Et3N (2.73 g, 36.9 mmol)의 용액에 T3P (4.11 g, 10.7 mmol, EtOAc내 50wt%)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 H2O (100 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 농축되었고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 N-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.6 g, 74.0% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C24H40FN3O4에 대한 계산치 453.3; 측정치 454.2.
단계 4. DCM (2 mL)내 tert-부틸 N-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 미정제 N-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린을 제공하였다. 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C20H32FN3O4에 대한 계산치 397.2; 측정치 398.3.
단계 5. EtOAc (1 L)내 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일 포르메이트 (50 g, 230 mmol)의 용액에 TEMPO (715 mg, 4.6 mmol) 및 NaHCO3 (58 g, 690 mmol)은 20 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 -50 ℃로 냉각되었고, 그 다음 EtOAc (100 mL)내 TCCA (56 g, 241mmol)는 30 분에 걸쳐 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 5 ℃로 2 시간 동안 가온되었고, 그 다음 10% Na2S2O3 (200 mL)으로 퀀칭되었고 20 분 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고 유기 상은 여과물로부터 분리되었다. 수성 상은 EtOAc (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (2R)-2-포르밀모르폴린-4-일 포르메이트 (50 g, 미정제)를 오일로서 제공하였다.
단계 6. CAN (300 mL)내 tert-부틸 (2R)-2-포르밀모르폴린-4-일 포르메이트 (49 g, 153 mmol) 및 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (60 g, 183 mmol)의 용액에 테트라메틸구아니딘 (35 g, 306 mmol)은 0 내지 10 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 10 ℃에서 30 분 동안 교반되었고 그 다음 2 시간 동안 20 ℃로 가온되었다. 반응 혼합물은 DCM (200 mL)으로 희석되었고 시트르산 (10%, 200 mL) 및 10% NaHCO3 수성 용액 (200 mL)으로 세정되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되었고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (S,Z)-2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (36 g, 90% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C21H28N2O4에 대한 계산치 420.2; 측정치: 443.1
단계 7. MeOH (500 mL)내 tert-부틸 (S,Z)-2-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (49 g, 0.12 mol)의 용액에 (S,S)-Et-DUPHOS-Rh (500 mg, 0.7 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 48 시간 동안 H2 (60 psi) 대기 하에 25 ℃에서 교반되었다. 반응은 농축되었고 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (S)-2-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트 (44 g, 89.8% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C21H30N2O7에 대한 계산치 422.2; 측정치: 445.2.
단계 8. EtOAc (2 mL)내 tert-부틸 (S)-2-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트 (2.2 g, 5.2 mmol)의 교반된 용액에 HCl/EtOAc (25 mL)는 15 ℃에서 첨가되었다. 반응은 15 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-모르폴린-2-일)프로파노에이트 (1.51 g, 90.4% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H22N2O5에 대한 계산치 322.1; 측정치 323.2.
단계 9. DCM (800 mL)내 3-(5-브로모-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올( 100 g, 0.22 mol) 및 1H-이미다졸(30.6 g, 0.45 mol)의 용액에 DCM (200 mL)내 TBSCl (50.7 g, 0.34 mol)은 0 ℃에서 첨가되었다. 반응은 2 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 생성된 용액은 H2O (300 mL x 3) 및 염수 (200 mL x 2)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌 (138 g, 90% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H43BrN2O2Si에 대한 계산치 558.2; 측정치 559.2.
단계 10. 디옥산 (500 mL)내 중간체 1 (50 g, 89.3 mmol)의 교반된 용액에 단계 1로부터 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2S)-모르폴린-2-일]프로파노에이트 (31.7 g, 98.2 mmol), RuPhos (16.7 g, 35.7 mmol), 디-뮤-클로로비스(2-아미노-1,1-비페닐-2-일-C,N)디팔라듐(II) (2.8 g, 4.4 mmol) 및 탄산세슘 (96 g, 295 mmol) 이어서 RuPhos-Pd-G2 (3.5 g, 4.4 mmol)는 105 ℃에서 N2 대기 하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 6 시간 동안 105 ℃에서 N2 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2S)-4-(3-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)모르폴린-2-일]프로파노에이트 (55 g, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H64N4O7Si에 대한 계산치 800.5; 측정치 801.5.
단계 11. THF (270 mL)내 메틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2S)-4-(3-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)모르폴린-2-일]프로파노에이트 (10 g, 12 mmol)의 용액에 H2O (45 mL)내 LiOH (1.3 g, 31 mmol)는 20 ℃에서 첨가되었다. 반응은 20 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1N HCl로 처리되어 0 내지 5 ℃에서 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 혼합물은 EtOAc (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 유기 상은 그 다음 감압 하에 농축되어 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2S)-4-(3-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)모르폴린-2-일]프로판산 (9.5 g, 97% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H62N4O7Si에 대한 계산치 786.4; 측정치 787.4.
단계 12. DMF (150 mL)내 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2S)-4-(3-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}인돌-5-일)모르폴린-2-일]프로판산 (10 g, 12.7 mmol)의 교반된 용액에 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (2 g, 14 mmol)는 첨가되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고, DIPEA (32.8 g, 254 mmol) 이어서 HATU (9.7 g, 25.4 mmol)는 0 내지 5 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (500 mL) 및 H2O (200 mL)로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고 H2O (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 용액은 여과되었고 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (8 g, 70% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H72N6O8Si에 대한 계산치 912.5; 측정치 913.4.
단계 13. THF (8 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (8.5 g, 9 mmol)의 용액은 20 ℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF내 1M, 180 mL, 180 mmol) 및 AcOH (11 g, 200 mmol)의 혼합물이 첨가되었다. 반응 혼합물은 75 ℃에서 3 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (150 mL)로 희석되었고 H2O (20 mL x 6)로 세정되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되어 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (7.4 g, 100% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H58N6O8에 대한 계산치 799.4; 측정치 798.4.
단계 14. THF (200 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (8 g, 10 mmol)의 용액에 H2O (30 mL)내 수산화리튬 (600 mg, 25 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 20 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1N HCl로 처리되어 0 내지 5 ℃에서 pH를 4 내지 5로 조정하였고, EtOAc (500 mL x 2)로 추출되었다. 유기 상은 염수로 세정되었고, 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (8 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H56N6O8에 대한 계산치 784.4; 측정치 785.4.
단계 15. DCM (800 mL)내 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (8 g, 10.2 mmol) 및 DIPEA (59 g, 459 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에 25 ℃에서 EDCI (88 g, 458 mmol) 및 HOBT (27.6 g, 204 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에서 16 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 ((22 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (5 g, 66% 수율)를 고체로서 제공하였다; LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H54N6O7에 대한 계산치 766.4; 측정치 767.4.
단계 16. MeOH (20 mL)내 벤질 ((22 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (400 mg, 0.5 mmol)의 용액에 H2 대기 하에 20 ℃에서 Pd/C (200 mg) 및 암모늄 아세테이트 (834 mg, 16 mmol)는 첨가되었고 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 그 다음 생성된 혼합물은 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (20 mL)에 재용해되었고 H2O (5 mL x 2)로 세정되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (320 mg, 97% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H48N6O5에 대한 계산치 632.4; 측정치 633.3.
단계 17. 0 ℃에서 교반된 DMF (2 mL)내 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (50 mg, 0.079 mmol), N-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (47 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HATU (36 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (153 mg, 1.2 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 반응은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 역상에 의해 정제되어 1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-N-((2S)-1-(((22 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-플루오로-N-메틸피페리딘-4-카르복사미드 (11.9 mg, 13.9% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 5.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 6H), 3.0 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.36 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 5H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 43.8, 12.6 Hz, 2H), 1.46 (dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 9H), 1.03 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 48.3, 6.5 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H78FN9O8에 대한 계산치 1011.6; 측정치 1012.5.
실시예 A375. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((2 2 S ,6 3 S ,4 S )-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-1 1 -(2,2,2-트리플루오로에틸)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01005
단계 1. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 무수 DMF (120 mL)내 5-브로모-3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-1H-인돌 (10.0 g, 15.2 mmol)의 혼합물에 NaH, 오일내 60% 분산액 (1.2 g, 30.4 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (35.4 g, 152 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl (30 mL)은 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (8 g)을 오일로서 및 기타 회전장애이성질체 (6 g, 48% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H44BrF3N2O2Si에 대한 계산치 736.2; 측정치 737.1.
단계 2. N2의 분위기 하에 톨루엔 (80 mL)내 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (7.2 g, 9.7 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.7 g, 10.6 mmol), KOAc (1.9 g, 19.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 DCM (0.8 g, 0.1 mmol)은 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃로 가열되었고 8 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl (30 mL)은 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (40 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (6.1 g, 64% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H56BF3N2O4Si에 대한 계산치 784.4; 측정치 785.3.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 THF (120 mL) 및 MeOH (330 mL)내 (S)-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (33 g, 42 mmol)의 혼합물에 MeB(OH)2 (50.4 g, 841 mmol), 그 다음 H2O (120 mL)내 NaOH (33.6 g, 841 mmol)의 혼합물은 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. H2O (500 mL)는 잔류물에 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (300 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (300 mL), H2O (300 mL)로 세정되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)보론산 (20 g, 68% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H46BF3N2O4Si에 대한 계산치 702.3; 측정치 703.3.
단계 4. 주석: 3개 반응은 병렬로 실행되었고 - 수율은 생산물의 합계를 반영한다.
공기 하에 DCM (150 mL)내 (S)-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)보론산 (1.85 g, 5.6 mmol) 및 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-모르폴린-2-일)프로파노에이트의 혼합물은 피리딘 (1.35 g, 16.9 mmol) 및 Cu(OAc)2 (2.0 g, 11.3 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 48 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. H2O (300 mL)는 잔류물에 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (300 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피되어 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노에이트 (9.2 g, 55% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C55H65F3N4O7Si에 대한 계산치 490.2; 측정치 490.3.
단계 5. THF (50 mL)내 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노에이트 (10.8 g, 11.0 mmol)의 혼합물에 H2O (10 mL)내 LiOH (528 mg, 22 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 내지 5 ℃로 냉각되었고 2N HCl (10 mL)을 사용하여 pH~7로 산성화되었다. 혼합물은 DCM (100 mL x 2)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로판산 (10.6 g, 100% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C54H63F3N4O7Si에 대한 계산치 483.2; 측정치 483.3.
단계 6. 0 ℃에서 DMF (150 mL)내 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로판산 (10.6 g, 11.0 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (15.8 g, 22.0 mmol)의 혼합물에 DIPEA (28.4 g, 220 mmol) 및 HATU (8.4 g, 22.0 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (500 mL)는 첨가되었고 혼합물은 H2O (200 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (11 g, 90% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M/2+H] C60H73F3N6O8Si에 대한 계산치 546.3; 측정치 546.3.
단계 7. THF (10 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (11.0 g, 10.1 mmol)의 혼합물에 THF (300 mL, 300 mmol)내 1M TBAF 및 AcOH (21.2 g, 353 mmol)의 혼합물은 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. EtOAc (800 mL)는 잔류물에 첨가되었고 혼합물은 H2O (80 mL x 6)로 세정되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (7.9 g, 91% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H55F3N6O8에 대한 계산치 852.4; 측정치 853.3.
단계 8. THF (50 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (7.9 g, 9.3 mmol)의 혼합물에 H2O (10 mL)내 LiOH (443 mg, 18.5 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 내지 5 ℃로 냉각되었고 2N HCl (9 mL)을 사용하여 ~pH 7로 산성화되었다. 혼합물은 DCM (100 mL x 2)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (7.6 g, 98% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H53F3N6O8에 대한 계산치 838.4; 측정치 839.3.
단계 9. Ar의 분위기 하에 DCM (800 mL)내 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((S)-4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)모르폴린-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (7.6 g, 9.0 mmol) 및 DIPEA (52.3 g, 405 mmol)의 혼합물에 EDCI (77.6 g, 405 mmol) 및 HOBT (12 g, 90 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (500 mL)로 희석되었고, H2O (100 mL x 2)로 세정되었고 여과되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 ((22 S,63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (6.1 g, 74% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H51F3N6O7에 대한 계산치 820.4; 측정치 821.3.
단계 10. MeOH (30 mL)내 벤질 ((22 S,63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (700 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C (317 mg) 및 NH4Cl (909 mg)은 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 H2 (1 atm)의 분위기 하에 교반되었고, 그 다음 셀라이트를 통해서 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (150 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고, DCM (20 mL)은 잔류물에 첨가되었고 혼합물은 포화된 NaHCO3 (20 mL x 3)으로 세정되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되어 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (660 mg, 95% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H45F3N6O5에 대한 계산치 686.3; 측정치 687.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 19.9, 9.3 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 4H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.42 (s, 3H).
단계 11. 0 ℃에서 DMF (5 mL)내 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (300 mg, 0.4 mmol), (2R)-2-[({1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]아제티딘-3-일}옥시)메틸]-3-메틸부탄산 (157 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (569.0 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 HATU (217 mg, 0.57 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL x 3)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((22 S,63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (200 mg, 46% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H71F3N8O8에 대한 계산치 992.5; 측정치 993.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 3H), 4.27 - 4.05 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.92 - 3.66 (m, 6H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.51 (m, 6H), 1.50 - 1.41 (m, 6H), 1.38 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 8.7 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.54 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시예 A722. 1-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-플루오로- N -메틸피페리딘-4-카르복사미드의 합성
Figure pct01006
단계 1. -10 ℃에서 DCM (2 mL) 및 H2O (1 mL)내 N-(4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (190 mg, 0.73 mmol) 및 NaHCO3 (306 mg, 3.6 mmol)의 혼합물에 프로프-2-에노일 클로라이드 (132 mg, 1.45 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (20 mL)으로 희석되었고 H2O (20 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세정되었고 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 N-(1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (120 mg, 52% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H23FN2O4에 대한 계산치 314.2; 측정치 315.2.
단계 2. 5 ℃에서 DMF(2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (153 mg, 0.24 mmol), N-(1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (106 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 HATU (110 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (468 mg, 3.6 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 혼합물은 5 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-플루오로-N-메틸피페리딘-4-카르복사미드 (69.5 mg, 29% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H69FN8O8에 대한 계산치 928.5; 측정치 929.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 5H), 1.92 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
실시예 A377. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((2 2 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01007
단계 1. (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((22 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드는 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온이 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온으로 치환되었고 3-({1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]아제티딘-3-일}옥시)프로판산이 (2R)-2-[({1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]아제티딘-3-일}옥시)메틸]-3-메틸부탄산으로 치환되는 것을 제외하고 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((22 S,63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드와 유사한 방식으로 합성되어 원하는 생산물 (25.6 mg, 26% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H74N8O8에 대한 계산치 938.6; 측정치 939.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 20.0, 6.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 36.0, 10.4 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 3H), 4.27 - 4.08 (m, 4H), 3.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 23.9, 11.7 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.70 (t, J = 14.0 Hz, 8H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.05 (d, J = 34.4 Hz, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 5H), 1.57 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 10H), 0.80 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
실시예 A643. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)- N -((2 2 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01008
단계 1. 1-(1-메틸페닐)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (2 g, 7.4 mmol) 및 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸부타노에이트 (1.39 g, 7.4 mmol)의 혼합물은 120 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (R)-2-(((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (800 mg, 28% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C22H35NO3에 대한 계산치 361.3; 측정치 362.3.
단계 2. THF (30 mL)내 tert-부틸 (R)-2-(((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (700 mg, 1.9 mmol) , 10% 습식 Pd/C (411 mg, 3.9 mmol) 및 20% 습식 Pd(OH)2/C (542mg, 3.9 mmol)의 혼합물은 16 시간 동안 H2 (15 psi)의 분위기 하에 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (R)-3-메틸-2-((피페리딘-4-일옥시)메틸)부타노에이트 (440 mg, 80% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H29NO3에 대한 계산치 271.2; 측정치 272.2.
단계 3. 0 ℃에서 DMF (50 mL)내 tert-부틸 (R)-3-메틸-2-((피페리딘-4-일옥시)메틸)부타노에이트 (440 mg, 1.6 mmol) 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (3.77 g, 24.3 mmol) 및 DIPEA (2.09 g, 16.2 mmol)의 혼합물에 T3P (2.57 g, 8.1 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)에 부어졌고 EtOAc (50mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (190 mg, 27% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H40N2O4에 대한 계산치 408.3; 측정치 409.4.
단계 4. DCM (2 mL)내 tert-부틸 (R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-메틸부타노에이트 (180 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)는 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (170 mg, 98% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C19H32N2O4에 대한 계산치 352.2; 측정치 353.2.
단계 5. (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-N-((22 S,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드는 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온이 (22 S,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온으로 치환되고 3-({1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]아제티딘-3-일}옥시)프로판산이 (2R)-2-[({1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]피페리딘-4-일}옥시)메틸]-3-메틸부탄산으로 치환되는 것을 제외하고 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((22 S,63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-모르폴리나-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드와 유사한 방식으로 합성되었다. (101 mg, 42% 수율) 고체로서. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H78N8O8에 대한 계산치 966.6; 측정치 969.5; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.01 (m, 2H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.82(m, 4H), 3.80 - 3.53 (m, 10H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.98 - 2.57 (m, 5H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 6H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 9H), 0.85 - 0.72 (m, 3H), 0.68 - 0.51 (m, 3H).
실시예 A328. (3 S )-1-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 2개 회전장애이성질체의 합성
Figure pct01009
단계 1. Ar의 분위기 하에 톨루엔 (50 mL)내 3-브로모-5-요오도-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (2.20 g, 6.4 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 6.4 mmol)의 혼합물에 tBuONa (0.74 g, 7.7 mmol)는 첨가되었고 Pd2(dba)3 (0.59 g, 0.64 mmol)이 부분식으로 첨가되었고, 이어서 Xantphos (0.74 g, 1.3 mmol)가 부분식으로 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (400 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 4-[5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.7g, 61% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H26BrN3O3에 대한 계산치 399.1; 측정치 400.1.
단계 2. Ar의 분위기 하에 톨루엔 (18 mL)내 tert-부틸 4-[5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.76 g, 4.4 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.67 g, 6.6 mmol)의 혼합물은 KOAc (0.95 g, 9.7 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.31 g, 0.44 mmol)가 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (500 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 4-[6-[(1S)-1-메톡시에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 68% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H38BN3O5에 대한 계산치 447.4; 측정치 448.2.
단계 3. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DCM (10 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.0 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 TFA (5.0 mL, 67.3 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었고 톨루엔 (3 mL x 3)으로 공비적으로 건조되어 (63 S,4S)-4-아미노-12-요오도-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (1.0 g)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C27H31IN4O3에 대한 계산치 586.1; 측정치 587.3.
단계 4. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (15 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-12-요오도-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (1.0 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.20 g, 17.0 mmol) 및 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (0.90 g, 3.4 mmol)은 부분들로, 이어서 COMU (1.10 g, 2.6 mmol)는 부분들로 10 분에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (300 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (790 mg, 53% 수율)를 고체로서 제공하였다.
단계 5. Ar의 분위기 하에 1,4-디옥산 (8.0 mL) 및 H2O (1.6 mL)내 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (480 mg, 0.58 mmol) 및 tert-부틸 4-[6-[(1S)-1-메톡시에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (309 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (199 mg, 1.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0.06 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 4-(5-((63 S,4S)-4-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄아미도)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (335 mg, 51% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C58H74N8O9에 대한 계산치 1026.6; 측정치 1027.4.
단계 6. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 DMF (5 mL)내 tert-부틸 4-(5-((63 S,4S)-4-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄아미도)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (335 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (234 mg, 0.72 mmol) 및 요오도에탄 (102 mg, 0.65 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 4-(5-((63 S,4S)-4-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄아미도)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg, 84% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C60H78N8O9에 대한 계산치 1054.6; 측정치 1055.8.
단계 7. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 1,4-디옥산 (3.0 mL)내 xx M HCl내 tert-부틸 4-(5-((63 S,4S)-4-((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄아미도)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg)의 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트를 제공하였고, 이는 다음 단계 추가 정제에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H70N8O7에 대한 계산치 954.5; 측정치 955.3.
단계 8. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 MeOH (3.0 mL)내 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (320 mg, 0.34 mmol) 및 HCHO (60 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 NaCNBH3 (42 mg, 0.67 mmol) 및 AcOH (60 mg, 1.0 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 혼합물은 DCM / MeOH (5:1) (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (160 mg, 59% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H72N8O7에 대한 계산치 968.6; 측정치 969.6.
단계 9. 톨루엔 (10 mL) 및 MeOH (1.0 mL)내 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (160 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 Pd/C (130 mg, 1.2 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 혼합물은 배출되었고 H2 (x 3)로 재-충전되었고, 그 다음 16 시간 동안 H2의 분위기 하에 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (140 mg)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H66N8O5에 대한 계산치 834.5; 측정치 835.5.
단계 10. N2의 분위기 하에 0 ℃에서 ACN (2.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (140 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 DIPEA (433 mg, 3.35 mmol), (3S)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-카르복실산 (57 mg, 0.34 mmol)은 부분들로 그리고 CIP (70 mg, 0.25 mmol)는 부분들로 10 분에 걸쳐 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (150 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL x 3)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 고체로서 (3S)-1-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (40 mg, 24% 수율) 및 고체로서 (20 mg, 12% 수율)의 2개 회전장애이성질체를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H75N9O7에 대한 계산치 985.6; 측정치 986.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (dq, J = 8.0, 4.0, 3.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.75 - 6.50 (m, 1H), 6.18 (dt, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 5.70 (tt, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.48 - 5.23 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 31.1, 12.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 36.1, 12.6, 7.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.56 (m, 6H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.24 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.93 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 4H), 2.09 (tq, J = 12.0, 7.4, 6.6 Hz, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 1.10 (td, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 6H), 0.86 - 0.72 (m, 3H), 0.54 (d, J = 3.5 Hz, 3H) 및 LCMS (ESI): m/z [M-H] C56H75N9O7에 대한 계산치 985.6; 측정치 984.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 3H), 7.24 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.73 - 5.67(m, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.31 - 3.97 (m, 6H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 6H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H) 3.28 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 7H), 2.49 - 2.44 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (d, J = 26.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.79 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.56 (s, 3H).
실시예 A542. 1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-1 1 -(2,2,2-트리플루오로에틸)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피페리딘-4-카르복사미드의 합성
Figure pct01010
단계 1. 0 ℃에서 톨루엔 (150 mL)내 (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (15 g, 43.86 mmol), 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (8.7 g, 39.48 mmol)의 용액에 탄산세슘 (71.46 g, 219.32 mmol), BINAP (0.55 g, 0.88 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.49 g, 2.19 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃에서 12 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (150 mL x 3)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (16 g, 84% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H58N6O7에 대한 계산치 433.1; 측정치 434.0.
단계 2. 0 ℃에서 톨루엔 (230 mL)내 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (22.7 g, 52.26 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (19.91 g, 78.4 mmol)의 교반된 용액에 아세트산칼륨 (12.82 g, 130.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (4.26 g, 5.23 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃에서 6 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (200 mL x 3)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (14.7 g, 58% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C26H36BN3O5에 대한 계산치 481.3; 측정치 482.3.
단계 3. 0 ℃에서 1,4-디옥산 (150 mL) 및 H2O (30 mL)내 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌 (17.46 g, 27 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (9.33 g, 67.51 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 DCM (2.2 g, 2.7 mmol)은 부분들로, 이어서 벤질 (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (13 g, 27 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 12 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되었고 H2O로 퀀칭되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 g, 84.7% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H57BN4O4Si에 대한 계산치 873.2; 측정치 873.3.
단계 4. 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 DMF (190 mL)내 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (19 g, 21.74 mmol) 및 Cs2CO3 (49.58 g, 152.17 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (50.46 g, 217.39 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었고, 그 다음 H2O로 퀀칭되었고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (17.6 g, 84.7% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H58BF3N4O4Si에 대한 계산치 954.2; 측정치 955.3.
단계 5. 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (18 g, 18.83 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF (180.0 mL)내 TBAF는 첨가되었다. 반응 혼합물은 40 ℃에서 12 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었고, 그 다음 차가운 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (200 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (7.8 g, 57.7% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H40BrF3N4O4에 대한 계산치 716.2; 측정치 717.1.
단계 6. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL)내 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 1.39 mmol)의 용액은 0 ℃에서 부분들로 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.08 g, 2.09 mmol), 탄산칼륨 (481.47 mg, 3.48 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (181.64 mg, 0.28 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 3 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.1 g, 77% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H68F3N7O9에 대한 계산치 1027.5; 측정치 1028.3.
단계 7. 0 ℃에서 THF (8 mL) 및 H2O (2 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-3-(3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.1 g, 1.07 mmol)의 용액에 LiOH (2.2 mL, 1M 수성)는 아르곤 대기 하에 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 시트르산 (1M)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-1-((S)-3-(3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (750 mg, 69% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H66F3N7O9에 대한 계산치 1013.5; 측정치 1014.3.
단계 8. 0 ℃에서 DCM (75 mL)내 (S)-1-((S)-3-(3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (0.75 g, 0.74 mmol)의 용액에 부분들로 HOBT (0.5 g, 3.7 mmol), DIPEA (3.82 g, 29.58 mmol), 및 EDCI (4.25 g, 22.19 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-(5-((63 S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g, 67.9% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H64F3N7O8에 대한 계산치 995.5; 측정치 996.3.
단계 9. 0 ℃에서 MeOH (15 mL)내 벤질 4-(5-((63 S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 파라포름알데하이드 (135.64 mg, 1.5 mmol), 및 Pd/C (750 mg)는 부분들로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 수소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (50 mL x 5)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 79.6% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H60F3N7O8에 대한 계산치 875.5; 측정치 876.5.
단계 10. 0 ℃에서 DCM (2 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.34 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1 mL, 4M, 4 mmol)내 HCl은 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 하이드로클로라이드 (350 mg, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H52F3N7O4에 대한 계산치 775.4; 측정치 766.4.
단계 11. 0 ℃에서 DMF (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.19 mmol) 및 N-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (154 mg, 0.39 mmol)의 용액에 DMF (0.2 mL)내 DIPEA (1 g, 7.72 mmol) 및 HATU (110 mg, 0.29 mmol)의 혼합물은 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 2 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었고, 그 다음 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (20 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (10 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-4-플루오로-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피페리딘-4-카르복사미드 (39.5 mg, 17% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.07 (m, 3H), 5.50 (dd, J = 16.7, 8.6 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.64 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.33-4.16(m, 3H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.96 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.84 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.22 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.74-1.62(m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 9H), 1.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 0.89 (s, 5H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.38 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H58N6O7에 대한 계산치 1154.6; 측정치 1155.7.
실시예 A735. 2-아크릴로일- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-9-카르복사미드의 합성
Figure pct01011
단계 1. DCM (10 mL)내 BTC (425.2 mg, 1.448 mmol)의 교반된 혼합물에 피리딘 (1.04 g,13.16 mmol) 및 tert-부틸 5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (1 g, 4.39 mmol)는 적가식으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 tert-부틸 9-(클로로카르보닐)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 2. MeCN (20 mL)내 tert-부틸 9-(클로로카르보닐)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (2.5 g, 미정제)의 교반된 용액에 피리딘 (1.04 g, 13.16 mmol) 및 벤질 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노에이트 (970.66 mg, 4.38 mmol)는 실온에서 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 12 시간 동안 교반되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (S)-9-((1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (783 mg, 37.6% 수율, 2 단계)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H37N3O6에 대한 계산치 475.3; 측정치 476.3.
단계 3. THF (10 mL)내 tert-부틸 (S)-9-((1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (783 mg, 1.65 mmol) 및 10 wt% 팔라듐/탄소 (226.29 mg)의 용액은 2 시간 동안 50 ℃에서 수소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 필터 케이크는 MeCN (10 mL x 3)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 N-(2-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-9-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (591 mg, 98.8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C18H31N3O6에 대한 계산치 385.2; 측정치 386.3.
단계 4. MeCN (50 mL)내 중간체 2 (731 mg, 1.16 mmol) 및 DIPEA (2.25 g, 17.38 mmol)의 교반된 용액에 CIP (644.31 mg, 2.32 mmol) 및 N-(2-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-9-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (446.68 mg, 1.16 mmol)은 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 9-(((2S)-1-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (752 mg, 65% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H71N9O9S에 대한 계산치 997.5; 측정치 996.6.
단계 5. DCM (40 mL)내 tert-부틸 9-(((2S)-1-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (752 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 TFA (10 mL)는 부분들로 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물에 포화된 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 DCM (100 mL)은 첨가되었다. 수성 층은 분리되었고 DCM (100 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 N-((2S)-1-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-9-카르복사미드 (587 mg, 87% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H63N9O7S에 대한 계산치 897.5; 측정치 898.4.
단계 6. MeCN (10 mL)내 N-((2S)-1-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-9-카르복사미드 (586 mg, 0.65 mmol)의 교반된 용액은 아크릴산 (47 mg, 0.65 mmol), DIPEA (421 mg, 3.26 mmol), CIP (362 mg, 1.3 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 교반되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-5-옥사-2,9-디아자스피로[3.5]노난-9-카르복사미드 (194 mg, 27% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.85-7.65 (m, 3H), 7.65-7.42(m,2H), 6.30 (mm,1H), 6.10 (m, J = 17.0, 1H), 5.78-5.50 (m, J = 10.3, 2H), 5.10 (dd, 1H),4.40-3.80 (m, 14H), 3.60 - 3.10 (m, 10H), 2.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.07 (dd, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 12H), 0.33 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H65N9O8S에 대한 계산치 951.5; 측정치 952.6.
실시예 A720. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-2 1 ,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H ,2 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01012
단계 1. CCl4 (70. mL)내 메틸 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (7.0 g, 49.60 mmol)의 교반된 용액에 NBS (13.24 g, 74.40 mmol) 및 AIBN (11.40 g, 69.44 mmol)은 부분들로 25 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 24 시간 동안 80 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 여과물은 20 ℃로 냉각되었고 20 ℃에서 30 분 동안 유지되었다. 생성된 혼합물은 여과되었다. 필터 케이크는 H2O (3 x 50 mL) 및 석유 에테르 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 필터 케이크는 감압 하에 건조되었다. 이것은 메틸 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (10 g, 미정제)를 담황색 고체로서 초래하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C5H6BrN3O2에 대한 계산치 219.0; 측정치 219.9.
단계 2. MeOH (150.0 mL) 및 H2O (30.0 mL)내 메틸 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (10.0 g, 45.50 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4 (6.88 g, 181.80 mmol)는 부분들로 -5 ℃에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 내지 10 ℃에서 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 반응은 0 ℃에서 염수 (100 mL)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 석유 에테르 (100 mL)로 추출되었다. 수성 층은 분리되었고 여과되었다. 필터 케이크는 MeOH (2 x 50 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (6 g, 미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H6BrN3O에 대한 계산치 191.98; 측정치 192.0.
단계 3. AcOH (144.0 mL)내 (5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (6.0 g) 및 HBr의 용액은 밤새 동안 80 ℃에서 교반되었다.혼합물은 포화된 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH 9로 중화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3x100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 이것은 5-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-1,2,4-트리아졸 (6 g, 미정제)을 백색 고체로서 초래하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H5Br2N3에 대한 계산치 253.89; 측정치 253.8.
단계 4. 톨루엔 (42 mL) 및 DCM (18.0 mL)내 5-브로모-3-(브로모메틸)-1-메틸-1,2,4-트리아졸 (6.0 g, 23.54 mmol) 및 tert-부틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (6.95 g, 23.54 mmol)의 교반된 혼합물에 (2R,4R,5S)-1-(안트라센-9-일메틸)-5-에테닐-2-[(S)-(프로프-2-엔-1-일옥시)(퀴놀린-4-일)메틸]-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-1-이움 브로마이드 (1.43 g, 2.35 mmol)는 부분들로 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 교반되었고 H2O내 KOH (60 mL)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 24 시간 동안 -10 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 반응은 0 ℃에서 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1 x 200 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (2S)-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트 (5 g, 38.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H21BrN4O2에 대한 계산치 469.12; 측정치 469.1.
단계 5. DCM (50.0 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트 (5.0 g, 10.65 mmol)의 교반된 용액에 TFA (25.0 mL)는 적가식으로 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-아미노-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판산 (6 g, 미정제)을 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C6H9BrN4O2에 대한 계산치 249.00; 측정치 249.0.
단계 6. THF (36.0 mL)내 (2S)-2-아미노-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판산 (6.0 g, 24.09 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (10.14 g, 120.69 mmol), Boc2O (7.89 g, 36.14 mmol)는 부분들로 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 혼합물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (3 g, 33.9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C11H17BrN4O4에 대한 계산치 349.05; 측정치 349.0.
단계 7. DMF (10.0 mL)내 2-[[(2M)-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]메틸]-2-메틸프로필 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.0 g, 1.65 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (4.28 g, 33.08 mmol), (2S)-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (0.69 g, 1.98 mmol) 및 HATU (0.75 g, 1.99 mmol)는 부분들로 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 20 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 H2O (100 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3x100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-[[(2M)-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]메틸]-2-메틸프로필 (3S)-1-[(2S)-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (800 mg, 46.5% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H64BBrN8O8에 대한 계산치 935.42; 측정치 935.2.
단계 8. 디옥산 (10.0 mL)내 2-[[(2M)-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]메틸]-2-메틸프로필 (3S)-1-[(2S)-3-(5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (800.0 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 K3PO4 (0.45 g, 2.12 mmol), XPhos (122.26 mg, 0.27 mmol), XPhos Pd G3 (0.22 g, 0.27 mmol) 및 H2O (2.0 mL)는 실온에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 75 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 60 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (400 mg, 56.8% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H52N8O6에 대한 계산치 729.41; 측정치 729.3.
단계 9. DCM (1 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (400.0 mg, 0.56 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)는 첨가되었다. 반응은 1 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 농축 후, 혼합물은 포화된 NaHCO3 (수성, 20 mL)을 사용하여 pH 8로 중화되었다. 혼합물은 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-5,7-디온 (500 mg, 미정제)을 담황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z = 629.3 [M+H]+; 계산된 MW:628.3. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H44N8O4에 대한 계산치 629.36; 측정치 629.3.
단계 10. DMF (5 mL)내 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-5,7-디온 (170.0 mg, 0.27 mmol) 및 (R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (114.68 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (698.86 mg, 5.41 mmol) 및 HATU (123.36 mg, 0.32 mmol)는 적가식으로 0 ℃에서 공기 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 25 mL H2O로 희석되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 25 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 (2R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66- 헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (180 mg, 미정제)를 회백색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H69N9O6에 대한 계산치 964.54; 측정치 964.4.
단계 11. MeOH(10 mL)내 (2R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66- 헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (180.0 mg, 0.19 mmol) 및 Pd/C (90.0 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O (81.48 mg, 0.37 mmol)는 실온에서 수소 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3x10 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 3-((2R)-2-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66- 헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 47.7% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H67N9O8에 대한 계산치 898.52; 측정치 898.4.
단계 12. DCM (2 mL)내 tert-부틸 3-((2R)-2-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66- 헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트의 교반된 용액에 TFA (1.0 mL)는 적가식으로 0 ℃에서 공기 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 0 ℃에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2R)-2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66- 헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (85 mg, 미정제)를 황록색 오일로서 제공하였다.
단계 13. DMF (2 mL)내 (2R)-2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66- 헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (80.0 mg, 0.10 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (38.90 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (518.27 mg, 4.01 mmol) 및 COMU (51.52 mg, 0.12 mmol)는 부분들로 0 ℃에서 첨가되었다 반응 혼합물은 공기 대기 하에 2 시간 동안 교반되었다. 미정제 생산물 (150 mg)은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-21,10,10-트리메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H,21 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,3)-트리아졸라사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (15.3 mg, 16.3% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 5H), 4.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.10 (td, J = 17.1, 16.1, 9.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.37 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.47 (t, J = 10.9 Hz, 6H), 1.35 - 1.28 (m, 12H), 0.32 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H70N10O7에 대한 계산치 935.55; 측정치 935.3.
실시예 A692. (3 S )-1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct01013
단계 1. THF (75 mL)내 1,3-옥사졸-2-일메탄올 (5.0 g, 50.46 mmol)의 용액에 이미다졸 (8.59 mg, 0.13 mmol), 및 TBSCl (11.41 mg, 0.08 mmol)은 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 용액은 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 미정제 물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-1,3-옥사졸 (10 g, 92.8% 수율) 무색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C10H19NO2Si에 대한 계산치 214.13; 측정치 214.3.
단계 2. -78 ℃에서 THF (150.0 mL, 1851.45 mmol)내 2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-1,3-옥사졸 (10.0 g, 46.87 mmol)의 용액에 n-BuLi (22.4 mL, 56.25 mmol)는 10 분에 걸쳐 첨가되었고 30 분 동안 -78 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 그 다음 THF (10 mL)내 Br2 (3.6 mL, 70.31 mmol)의 용액은 10 분에 걸쳐 용액에 -78 ℃에서 첨가되었다. 생성된 용액은 천천히 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 NH4Cl/H2O (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-1,3-옥사졸 (5.3 g, 38.6% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C10H18BrNO2Si에 대한 계산치 292.04; 측정치 292.0.
단계 3. DCM (60.0 mL)내 5-브로모-2-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-1,3-옥사졸 (4.0 g, 13.69 mmol)의 용액에 PBr3 (7.41 g, 27.37 mmol)은 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 용액은 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 NaHCO3/H2O (30mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출되었다. 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-옥사졸 (2.5 g, 75.7% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H3Br2NO에 대한 계산치 239.87; 측정치 241.9.
단계 4. 0 ℃에서 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-옥사졸 (9.0 g, 37.36 mmol), Cat:200132-54-3 (2.26 g, 3.74 mmol), DCM (45.0 mL), 톨루엔 (90.0 mL), KOH (20.96 g, 373.63 mmol), H2O (42 mL),및 tert-부틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (13.24 g, 44.82 mmol)의 혼합물은 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었다. 혼합물은 DCM (3 x 40 mL)으로 추출되었다. 유기 층들은 감압 하에 농축되었고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (2S)-3-(5-브로모-1,3-옥사졸-2-일)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트 (4.8 g, 28.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H23BrN2O3에 대한 계산치 455.10; 측정치 457.1.
단계 5. 0 ℃에서 tert-부틸 (2S)-3-(5-브로모-1,3-옥사졸-2-일)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트 (1.20 g, 2.64 mmol), DCM (10.0 mL, 157.30 mmol), 및 TFA (5.0 mL, 67.32 mmol)의 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 (S)-3-(5-브로모옥사졸-2-일)-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로판산 (0.5 g, 81.3% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C6H7BrN2O3에 대한 계산치 234.97; 측정치 237.0.
단계 6. 0 ℃에서 (S)-3-(5-브로모옥사졸-2-일)-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)프로판산 (500.0 mg, 2.13 mmol), Boc2O (928.56 mg, 4.26 mmol), 디옥산 (2.50 mL), H2O (2.50 mL), 및 NaHCO3 (714.84 mg, 8.51 mmol)의 혼합물은 3 시간 동안 교반되었다. 생성된 용액은 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-3-(5-브로모-1,3-옥사졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (0.65 g, 91.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C11H15BrN2O5에 대한 계산치 335.02; 측정치 334.8.
단계 7. DMF(5.0 mL) 및 H2O(1.0 mL)내 (2S)-3-(5-브로모-1,3-옥사졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (500.0 mg, 1.49 mmol) 및 3-[(2M)-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (808.16 mg, 1.64 mmol)의 용액에 K3PO4 (791.67 mg, 3.73 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (109.16 mg, 0.15 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 70 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[5-[(2M)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-옥사졸-2-일]프로판산 (600 mg, 64.79% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H44N4O7에 대한 계산치 621.33; 측정치 621.3.
단계 8. DCM (10.0 mL)내 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트(627.10 mg, 4.350 mmol) 및 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[5-[(2M)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-옥사졸-2-일]프로판산 (900.0 mg, 1.45 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU (661.54 mg, 1.74 mmol) 및 DIPEA (3747.71 mg, 29.00 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었고 미정제 물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[5-[(2M)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-옥사졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (900mg,83.11%)를 갈황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H54N6O8에 대한 계산치 747.41; 측정치 747.2.
단계 9. THF (18. mL) 및 H2O (6.0 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[5-[(2M)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-옥사졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (2000.0 mg, 2.68 mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH.H2O (337.10 mg, 8.03 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 반응은 0 ℃에서 H2O로 퀀칭되었고 1N HCl 용액을 사용하여 pH 6으로 조정되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (1x10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[5-[(2M)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-옥사졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (1300 mg, 66.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H52N6O8에 대한 계산치 733.39; 측정치 733.3.
단계 10. DCM (120.0 mL)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[5-[(2M)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-1,3-옥사졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (1.2 g, 1.64 mmol) 및 DIPEA (8.5 g, 65.50 mmol)의 교반된 혼합물에 HOBT (1.8 g, 13.10 mmol) 및 EDCI (7.8 g, 40.93 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (660 mg, 56.4% 수율)를 갈황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H50N6O7에 대한 계산치 715.38; 측정치 715.3.
단계 11. 0 ℃에서 DCM (6.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (20.0 mg, 0.028 mmol) 및 TFA (3.0 mL)의 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (160mg, 미정제)을 황록색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H42N6O5에 대한 계산치 615.33; 측정치 615.2.
단계 12. DMF (2.0 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (180.0 mg, 0.293 mmol) 및 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (135.45 mg, 0.59 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU (133.60 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (756.86 mg, 5.86 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 혼합물은 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (160 mg, 66% 수율)를 갈황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H61N7O8에 대한 계산치 828.47; 측정치 828.4.
단계 13. DCM (2.0 mL)내 tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (160.0 mg, 0.19 mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (1.0 mL)는 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (130 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H53N7O6에 대한 계산치 728.41; 측정치 728.5.
단계 14. DMF (2.0 mL)내 ((2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (130.0 mg, 0.18 mmol) 및 (3S)-1-[4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일]피롤리딘-3-카르복실산 (180.25 mg, 0.72 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA (461.64 mg, 3.57 mmol) 및 HATU (135.81 mg, 0.36 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 혼합물은 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,2)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (55.3 mg, 31.3% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 5.69 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 3.99 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 3H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.62 (ddd, J = 30.5, 18.6, 11.4 Hz, 5H), 3.39 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.08 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 2.99 - 2.74 (m, 6H), 2.26 - 2.18 (m, 5H), 2.16 (s, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.57 (q, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.89 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 4H), 0.58 (d, J = 20.4 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C53H71N9O8에 대한 계산치 962.55; 측정치 962.5.
실시예 A675. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01014
단계 1. 0 ℃에서 2-브로모-4-(에톡시카르보닐)-1,3-옥사졸-5-일리움 (6.83 g, 31.19 mmol), EtOH (100.0 mL) 및 NaBH4 (4.72 g, 124.76 mmol)의 혼합물은 6 시간 동안 0 ℃에서 공기 대기 하에 교반되었다. 반응은 0 ℃에서 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 (2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)메탄올 (4.122 g, 74.3% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H4BrNO2에 대한 계산치 177.95; 측정치 178.0.
단계 2. 0 ℃에서 (2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)메탄올 (4.30 g, 24.16 mmol), DCM (50 mL) 및 삼브롬화인 (9809.39 mg, 36.24 mmol)의 혼합물은 밤새 0 ℃에서 공기 대기 하에 교반되었다. 반응은 0 ℃에서 NaHCO3 (수성)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 2-브로모-4-(브로모메틸)-1,3-옥사졸 (3.28 g, 56.4% 수율)을 액체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H3Br2NO에 대한 계산치 239.87; 측정치 239.9.
단계 3. -16 ℃에서 2-브로모-4-(브로모메틸)-1,3-옥사졸(3280.0 mg, 13.62 mmol), KOH (9M, 10 mL), 톨루엔/DCM (7/3)의 30 mL 혼합물 및 tert-부틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (5228.74 mg, 17.70 mmol)의 혼합물은 밤새 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (2S)-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트 (8.33 g, 80.6% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H23BrN2O3에 대한 계산치 455.10; 측정치 455.1.
단계 4. 실온에서 THF (40 mL)내 tert-부틸 (2S)-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(디페닐메틸리덴)아미노] 프로파노에이트 (4100.0 mg, 9.0 mmol) 및 시트르산 (1 N) (40.0 mL, 0.21 mmol)의 혼합물은 밤새 공기 대기 하에 교반되었다. 반응은 0 ℃에서 HCl (수성) (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. K2CO3 (수성) (200 mL)은 생성된 혼합물에 첨가되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)프로파노에이트 (1730 mg, 66% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C10H15BrN2O3에 대한 계산치 291.03; 측정치 291.0.
단계 5. 0 ℃에서 tert-부틸 (2S)-2-아미노-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)프로파노에이트 (1780.0 mg, 6.11 mmol), TFA (10.0 mL) 및 DCM (10.0 mL)의 혼합물은 밤새 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S)-2-아미노-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)프로판산 (1250 mg, 87% 수율)을 암황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C6H7BrN2O3에 대한 계산치 234.97; 측정치 234.9.
단계 6. 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(4178.58 mg, 19.15 mmol), THF (10 mL), H2O (10 mL),(2S)-2-아미노-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)프로판산 (1500.0 mg, 6.38 mmol) 및 NaHCO3 (3216.74 mg, 38.29 mmol)의 혼합물은 밤새 공기 대기 하에 교반되었다. 반응은 실온에서 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 수성 층은 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S)-3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (920 mg, 43.0% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C11H15BrN2O5에 대한 계산치 335.02; 측정치 335.0.
단계 7. 0 ℃에서 3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (850.0 mg, 2.54 mmol), 메틸 1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.88 g, 13.04 mmol), DIPEA (1966.68 mg, 15.22 mmol), DCM (30.0 mL) 및 HATU (1446.48 mg, 3.80 mmol)의 혼합물은 3 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 1-[3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (610 mg, 52.1% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H25BrN4O6에 대한 계산치 461.10; 측정치 461.0.
단계 8. 0 ℃에서 메틸 1-[3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (570.0 mg, 1.24 mmol), LiOH (2.0 mL, 1 M 수성) 및 THF (2.0 mL)의 혼합물은 3 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 수성 층들은 1N HCl (수성)을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 수성 상은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 1-[3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (500 mg, 90.5% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H23BrN4O6에 대한 계산치 447.09; 측정치 446.8.
단계 9. 0 ℃에서 1-[3-(2-브로모-1,3-옥사졸-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (450.0 mg, 1.01 mmol), 3-[(2M)-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (743.19 mg, 1.51 mmol), DMAP (24.58 mg, 0.20 mmol), DCM (15.0 mL) 및 DCC (311.37 mg, 1.51 mmol)의 혼합물은 3 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필(S)-1-((S)-3-(2-브로모옥사졸-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (330 mg, 35.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H62BBrN6O9에 대한 계산치 921.39; 측정치 921.4.
단계 10. 70 ℃에서 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필(S)-1-((S)-3-(2-브로모옥사졸-4-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (290.0 mg, 0.33 mmol), K3PO4 (206.64 mg, 0.97 mmol), X-Phos (30.94 mg, 0.07 mmol), XPhos Pd G3 (54.93 mg, 0.07 mmol), 디옥산 (5. mL) 및 H2O (1.0 mL)의 혼합물은 4 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (130 mg, 56.0% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H50N6O7에 대한 계산치 715.38; 측정치 715.3.
단계 11. 실온에서 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (120.0 mg), DCM (2.0 mL) 및 TFA (0.2 mL)의 혼합물은 6 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압. 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (90 mg, 87.2% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H42N6O5에 대한 계산치 615.33; 측정치 615.3.
단계 12. 0 ℃에서 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (200.0 mg, 0.33 mmol), (2R)-2-([[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시]메틸)-3-메틸부탄산 (172.49 mg, 0.49 mmol), DIPEA (420.48 mg, 3.25 mmol), DMF (3.0 mL) 및 HATU (148.44 mg, 0.39 mmol)의 혼합물은 3 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (154 mg, 77.0% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H67N7O7에 대한 계산치 950.52; 측정치 950.6.
단계 13. 실온에서 (2R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (240.0 mg, 0.25 mmol), (Boc)2O (165.37 mg, 0.76 mmol), MeOH (5.0 mL) 및 Pd(OH)2 (72.0 mg, 0.51 mmol)의 혼합물은 밤새 H2 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 5 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 3-((2R)-2-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트　(150 mg, 67.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C48H65N7O9에 대한 계산치 884.49; 측정치 884.2.
단계 14. 0 ℃에서 tert-부틸 3-((2R)-2-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (150.0 mg), DCM (2.0 mL) 및 TFA (0.40 mL)의 혼합물은 3 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2R)-2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (120 mg, 90.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H57N7O7에 대한 계산치 784.44; 측정치 784.2.
단계 15. 0 ℃에서 (2R)-2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (130.0 mg, 0.17 mmol), 나트륨 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노에이트 (44.07 mg, 0.25 mmol), DMF (3.0 mL), DIPEA (64.29 mg, 0.50 mmol) 및 COMU (106.46 mg, 0.25 mmol)의 혼합물은 3 시간 동안 공기 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 미정제 생산물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (25 mg, 16.4% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.02 (m, 1H), 5.72 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 6H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 32.9, 7.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.72 (td, J = 15.5, 14.6, 3.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 6H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 11H), 0.89 (dt, J = 12.3, 7.7 Hz, 12H), 0.35 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H68N8O8에 대한 계산치 921.52; 측정치 921.5.
실시예 A607. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((2 3 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-피페리디나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01015
단계 1. DMF (120 mL)내 Zn (44.18 g, 675.41 mmol) 및 I2 (8.58 g, 33.77 mmol)의 혼합물은 30 분 동안 50 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었고, 이어서 DMF (200 mL)내 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]-3-요오도프로파노에이트 (72.24 g, 219.51 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에서 2 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 그 다음 DMF (200 mL)내 2,6-디브로모-피리딘 (40 g, 168.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (39.02 g, 33.77 mmol)의 혼합물은 첨가되었다. 생성된 혼합물은 75 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고 EtOAc (1 L x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (1 L x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노] 프로파노에이트 (41 g, 67% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H19BrN2O4에 대한 계산치 358.1; 측정치 359.1.
단계 2. 디옥산 (400 mL) 및 H2O (80 mL)내 3-[(2M)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸] 피리딘-3-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 인돌-3-일]-2,2-디메틸프로판-1-올 (45.0 g, 82.35 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (28.45 g, 205.88 mmol), 메틸 (2S)-3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노] 프로파노에이트 (35.5 g, 98.8 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (5.37 g, 8.24 mmol)는 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 2 시간 동안 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (500 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (300 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로파노에이트 (48 g, 83% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H45F3N4O6에 대한 계산치 698.3; 측정치 699.4.
단계 3. THF (520 mL)내 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로파노에이트 (52 g, 74.42 mmol)의 용액은 LiOH (74.41 mL, 223.23 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 HCl (수성)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 EtOAc (1 L x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (1 L x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로판산 (50 g, 98% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H43F3N4O6에 대한 계산치 684.3; 측정치 685.1.
단계 4. DCM (600 mL)내 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로판산 (55 g, 80.32 mmol)의 용액에 DIPEA (415.23 g, 3212.82 mmol), 및 HATU (45.81 g, 120.48 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (1 L x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (1 L)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (63 g, 96% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53F3N6O7에 대한 계산치 810.4; 측정치 811.3.
단계 5. 0 ℃에서 THF (500 mL)내 메틸 1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (50 g, 61.66 mmol) 및 3M LiOH (61.66 mL, 184.980 mmol)의 용액은 실온에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 HCl (수성)을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (800 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (800 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (48 g, 97% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H51F3N6O7에 대한 계산치 796.3; 측정치 797.1.
단계 6. 0 ℃에서 DCM (10 L)내 1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(6-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)피리딘-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (50 g, 62.74 mmol)의 용액에 DIPEA (243.28 g, 1882.32 mmol), EDCI (360.84 g, 1882.32 mmol) 및 HOBT (84.78 g, 627.44 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었고, H2O로 퀀칭되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (2 L x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (2 L x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (43.6 g, 89% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H49F3N6O6에 대한 계산치 778.3; 측정치 779.3.
단계 7. DCM (10 mL)내 tert-부틸 ((4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg)의 용액에 TFA (3 mL)는 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 톨루엔 (10 mL)으로 희석되었고 감압 하에 3회 농축되어 (4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (280 mg, 미정제)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H41F3N6O4에 대한 계산치 679.2; 측정치 678.3.
단계 8. MeCN (2 mL)내 (4S)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (140 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA (266.58 mg, 2.06 mmol), N-(4-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (127.94 mg, 0.31 mmol) 및 CIP (114.68 mg, 0.41 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (10 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 9-(((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일) 아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일) (메틸)카르바모일)-1-옥사-4,9-디아자스피로 [5.5] 운데칸-4-카르복실레이트 (170 mg, 76% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H74F3N9O9에 대한 계산치 1073.5; 측정치 1074.6.
단계 9. 0 ℃에서 DCM (5 mL)내 tert-부틸 9-(((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일) 아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-1-옥사-4,9-디아자스피로 [5.5] 운데칸-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 톨루엔 (10 mL)으로 희석되었고 감압 하에 3회 농축되어 N-((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일) 아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로 [5.5] 운데칸-9-카르복사미드 (150 mg, 미정제)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H65F3N9O7에 대한 계산치 973.5; 측정치 974.4.
단계 10. DMF (3 mL)내 N-((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일) 아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로 [5.5] 운데칸-9-카르복사미드 (150 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DIPEA (199.01 mg, 1.54 mmol), 아크릴산 (16.64 mg, 0.23 mmol) 및 COMU (98.39 mg, 0.23 mmol)는 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (10 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (10 mL x 3)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 및 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-아크릴로일-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(2,6)-피리디나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복사미드 (53mg, 33% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 6H), 3.59 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (s, 5H), 3.02 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 5H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.24 (s, 0H), 0.91 - 0.66 (m, 10H), 0.53 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C54H68F3N9O8에 대한 계산치 1027.5; 측정치 1028.1.
실시예 A590. (2 R )-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-1 1 -(2,2,2-트리플루오로에틸)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01016
단계 1. 0 ℃에서 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트 (25.0 g, 172.23 mmol) 및 EtOH (250.0 mL)의 혼합물에 염화암모늄 (9.21 g, 172.23 mmol)은 부분들로 첨가되었고 그 다음 4 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었고 Et2O (3 x 200 mL)로 세정되었다. 유기 층들은 조합되었고 감압 하에 농축되었다. 이것은 에틸 2-아미노-2-이미노아세테이트 하이드로클로라이드 (20g, 미정제)를 담황색 고체로서 초래하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H8N2O2에 대한 계산치 117.07; 측정치 116.9.
단계 2. 0 ℃에서 에틸 2-아미노-2-이미노아세테이트 하이드로클로라이드 (13.30 g, 87.17 mmol), H2O (50.0 mL) 및 Et2O (100.0 mL)의 혼합물에 차아염소산나트륨 5수화물 (7.79 g, 104.60 mmol)은 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 Et2O ( 3x 200 mL)로 추출되었다. 생성된 용액은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 에틸 (Z)-2-아미노-2-(클로로이미노) 아세테이트 (7 g, 미정제)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C4H7ClN2O2에 대한 계산치 151.03; 측정치 150.8.
단계 3. 0 ℃에서 에틸 (Z)-2-아미노-2-(클로로이미노) 아세테이트 (8.40 g, 55.792 mmol) 및 MeOH (130.0 mL)의 용액에 티오시안산칼륨 (5.42 g, 55.79 mmol)은 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 4 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (5 x 100 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (2.3 g, 23.8% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C5H7N3O2S에 대한 계산치 174.03; 측정치 173.8.
단계 4. 0 ℃에서 에틸 5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (5.80 g, 33.49 mmol), MeCN (90.0 mL) 및 CuBr2 (11.22 g, 50.23 mmol)의 용액에 2-메틸-2-프로필니트리트 (6.91 g, 66.98 mmol)는 적가식으로 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 4 시간 동안 50 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3x100 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 5-브로모-1, 2, 4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (6.2 g, 78.1% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C5H5BrN2O2S에 대한 계산치 236.93; 측정치 237.1.
단계 5. 0 ℃에서 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (16.60 g, 33.24 mmol), DCM (170.0 mL) 및 이미다졸 (5.66 g, 83.10 mmol)의 용액에 tert-부틸-클로로디페닐실란 (11.88 g, 43.21 mmol)은 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3x 200 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (3x100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (22 g, 89.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H44BrF3N2O2Si에 대한 계산치 737.24; 측정치 737.0.
단계 6. 0 ℃에서 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (28.0 g, 37.95 mmol), 톨루엔 (270.0 mL), KOAc (9.31 g, 94.88 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (19.27 g, 75.90 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (6.18 g, 7.59 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 90 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (28.2 g, 94.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H56BF3N2O4Si에 대한 계산치 785.41; 측정치 785.4.
단계 7. 0 ℃에서 (S)-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌 (19.60 g, 24.97 mmol), 1,4-디옥산 (200 mL), H2O (40 mL), 에틸 5-브로모-1, 2, 4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (5.92 g, 24.97 mmol) 및 K3PO4 (13.25 g, 62.43 mmol)의 용액에 Pd(dtbpf)Cl2 (1.63 g, 2.50 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1.5 시간 동안 75 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 H2O/얼음으로 퀀칭되었고 EtOAc (3x200 mL)로 추출되었다. 생성된 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (S)-5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (14 g, 68.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H49F3N4O4SSi에 대한 계산치 815.33; 측정치 815.2.
단계 8. 0 ℃에서 에틸 (S)-5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실레이트 (13.60 g, 16.69 mmol) 및 EtOH (140.0 mL)의 용액에 NaBH4 (3.16 g, 83.43 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-올 (9.7 g, 75.2% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H47F3N4O3SSi에 대한 계산치 773.32; 측정치 773.3.
단계 9. 0 ℃에서 (S)-5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-올 (9.70 g, 12.55 mmol), DCM (100.0 mL) 및 CBr4 (8.32 g, 25.10 mmol)의 용액에 DCM (20.0 mL)내 PPh3 (6.58 g, 25.10 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 아르곤 대기 하에 교반되었고 그 다음 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 혼합물은 DCM (3 x 200 mL)으로 추출되었다. 생성된 유기 상은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-(브로모메틸)-5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸 (9.5 g, 90.6% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H46BrF3N4O2SSi에 대한 계산치 835.23; 측정치 834.9.
단계 10. 0 ℃에서 (S)-3-(브로모메틸)-5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸 (9.40 g, 11.25 mmol), 톨루엔 (84.0 mL), DCM (36.0 mL), tert-부틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]아세테이트 (3.32 g, 11.25 mmol) 및 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드 (0.68 g, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 수성 9M KOH (94.0 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 유기 상은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (S)-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노)프로파노에이트 (9 g, 76.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C61H66F3N5O4SSi에 대한 계산치 1050.46; 측정치 1050.8.
단계 11. 0 ℃ 용액에서 tert-부틸 (S)-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노)프로파노에이트 (8.0 g, 7.62 mmol) 및 DCM (40.0 mL)의 용액에 TFA (40.0 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에서 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-2-아미노-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판산 (5 g, 79.1% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H50F3N5O4SSi에 대한 계산치 830.34; 측정치 830.2.
단계 12. 0 ℃에서 (S)-2-아미노-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판산 (4.70 g, 5.66 mmol), DCM (50.0 mL) 및 Et3N (2.86 g, 28.31 mmol)의 용액에 (Boc)2O (1.36 g, 6.23 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었고 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판산 (5 g, 94.9% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H58F3N5O6SSi에 대한 계산치 930.39; 측정치 930.3.
단계 13. 0 ℃에서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로판산 (5.30 g, 5.70 mmol), DMF (60.0 mL), 메틸 1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.64 g, 11.40 mmol) 및 DIPEA (22.09 g, 170.94 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL)내 HATU (2.82 g, 7.41 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O/얼음으로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 유기 상은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 생성된 혼합물은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (5.6 g)를 고체로서 제공하엿다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H68F3N7O7SSi에 대한 계산치 1056.47; 측정치 1056.2.
단계 14. THF (56.0 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (5.60 g, 5.30 mmol) 및 TBAF의 혼합물은 밤새 40 ℃에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 유기 상은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (4.1 g, 96.2% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H48F3N7O7S에 대한 계산치 804.34; 측정치 804.3.
단계 15. 0 ℃에서 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-5-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (4.0 g, 5.0 mmol) 및 DCM (450.0 mL)의 용액에 DIPEA (51.45 g, 398.08 mmol), HOBt (6.72 g, 49.76 mmol) 및 EDCI (57.23 g, 298.55 mmol)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 H2O/얼음으로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.7 g, 43.5% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H46F3N7O6S에 대한 계산치 786.33; 측정치 786.3.
단계 16. 0 ℃에서 ((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300.0 mg, 0.38 mmol) 및 DCM (2.0 mL)의 용액에 TFA (1.0 mL)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 포화된 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (270 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C33H38F3N7O4S에 대한 계산치 686.27; 측정치 686.1.
단계 17. 0 ℃에서 (63 S,4S,Z)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (160.0 mg, 0.23 mmol), (R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-3-메틸부탄산 (123.70 mg, 0.35 mmol) 및 DMF (2.0 mL)의 용액에 DMF (0.5 mL)내 DIPEA (603.09 mg, 4.660 mmol) 및 COMU (119.91 mg, 0.28 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 H2O/얼음으로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (160 mg, 67.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C55H63F3N8O6S에 대한 계산치 1021.46; 측정치 1021.4.
단계 18. 0 ℃에서 (2R)-2-(((1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (160.0 mg, 0.16 mmol) 및 MeOH (5.0 mL)의 용액에 (Boc)2O (85.49 mg, 0.39 mmol)는 적가식으로 이어서 Pd/C (320.0 mg)는 부분들로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에서 수소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 3-((2R)-2-(((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 53.5% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H61F3N8O8S에 대한 계산치 955.44; 측정치 955.2.
단계 19. 0 ℃에서 tert-부틸 3-((2R)-2-(((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3-메틸부톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (120.0 mg, 0.13 mmol) 및 DCM (0.80 mL)의 용액에 TFA (0.4 mL)는 적가식으로 첨가되었고 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 혼합물은 포화된 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (40 mg, 37.2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H53F3N8O6S에 대한 계산치 855.38; 측정치 855.3.
단계 20. 0 ℃에서 (2R)-2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (32.0 mg, 0.037 mmol),4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-인산 (11.62 mg, 0.074 mmol) 및 DMF (0.50 mL)의 용액에 DMF (0.1 mL)내 DIPEA (193.49 mg, 1.48 mmol) 및 COMU (19.23 mg, 0.044 mmol)는 적가식으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 H2O/얼음으로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고 감압 하에 농축되었다. 미정제 생산물 (60 mg)은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R)-2-(((1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)메틸)-N-((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2,2,2-트리플루오로에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(5,3)-티아디아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (11.7 mg, 30.9% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.05 (dd, J = 16.3, 6.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.20 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 2.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.41-1.30 (m, 9H), 1.24 (s, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.90-0.81 (m, 5H), 0.29 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H64F3N9O7S에 대한 계산치 992.47; 측정치 992.5.
화합물의 하기 표 (표 3)는, 당업자에게 알려지는 바와 같이, 상기언급된 방법 또는 이의 변동을 사용하여 제조되었다.
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
빈칸 = 결정되지 않음
매칭된 쌍 분석
도 1a 내지 1b는 본 발명의 화학식 BB의 화합물 (우측에 지점) 및 H가 (S)Me로 대체되는 화학식 AA의 상응하는 화합물 (좌측에 지점)의 2개 상이한 세포-기반 검정에서 효력을 비교한다. y 축은 H358 세포주에서 측정된 경우에 pERK EC50 (도 1a) 또는 CTG IC50 (도 1b)를 나타낸다. 검정 프로토콜은 아래이다. 연결된 지점은 H와 (S)Me 치환 사이만 상이한 매칭된 쌍을 나타낸다. 화학식 BB의 각 화합물은 화학식 AA의 상응하는 화합물과 비교하여 세포 검정에서 감소된 효력을 입증하였다.
생물학적 검정
효력 검정: pERK
이 검정의 목적은 세포에서 K-Ras를 억제시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 활성화된 K-Ras는 트레오닌 202 및 티로신 204 (pERK)에서 ERK의 증가된 인산화를 유도한다. 이 절차는 테스트 화합물에 반응하여 세포성 pERK에서의 감소를 측정한다. NCI-H358 세포에서 아래 기재된 절차는 K-Ras G12C에 적용가능하다.
주석: 이 프로토콜은, 예를 들어, AsPC-1 (K-Ras G12D), Capan-1 (K-Ras G12V), 또는 NCI-H1355 (K-Ras G13C)를 포함하는, 다른 RAS 변이체의 억제제를 특성규명하기 위해 다른 세포주를 치환시켜 실행될 수 있다.
NCI-H358 세포는 ATCC에 의해 권장된 배지 및 절차를 사용하여 성장 및 유지되었다. 화합물 첨가 전날, 세포는 384-웰 세포 배양 플레이트 (40 μl/웰)에 플레이팅되었고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 성장되었다. 테스트 화합물은 10 mM의 고 농도로 DMSO내 10, 3-배 희석액으로 제조되었다. 검정 당일에, 40 nL의 테스트 화합물은 Echo550 액체 조정기 (LabCyte®)를 사용하여 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 테스트 화합물의 농도는 이중으로 테스트되었다. 화합물 첨가 후, 세포는 37℃, 5% CO2에서 4시간 인큐베이션되었다. 인큐베이션 이후, 배양 배지는 제거되었고 세포는 인산 완충된 염수로 1회 세정되었다.
일부 실험에서, 세포성 pERK 수준은 AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 Assay Kit (PerkinElmer)를 사용하여 결정되었다. 세포는 실온에서 600 RPM으로 진탕하면서 25 μL 용해 완충액에서 용해되었다. 용해물 (10 μL)은 384-웰 Opti-plate (PerkinElmer)로 이동되었고 5 μL 수용체 믹스는 첨가되었다. 암실에서 2-시간 인큐베이션 후, 5 μL 공여체 믹스는 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되었고 실온에서 2 시간 인큐베이션되었다. 신호는 표준 AlphaLISA 셋팅을 사용하여 Envision 플레이트 판독기 (PerkinElmer)에서 판독되었다. 원시 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)을 사용하여 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 대수에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화함으로써 결정되었다.
다른 실험에서, 세포성 pERK는 In-Cell Western에 의해 결정되었다. 화합물 처리 이후, 세포는 200 μL 트리스 완충된 염수 (TBS)로 2회 세정되었고 TBS내 150 μL 4% 파라포름알데하이드로 15 분 동안 고정화되었다. 고정화된 세포는 0.1% Triton X-100 (TBST)을 함유하는 TBS로 5 분 동안 4 회 세정되었고 그 다음 실온에서 60 분 동안 100 μL Odyssey 차단 완충액 (LI-COR)으로 차단되었다. 1차 항체 (pERK, CST-4370, Cell Signaling Technology)는 차단 완충액에서 1:200 희석되었고, 50 μL는 각 웰에 첨가되었고 밤새 4℃에서 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 2차 항체 (IR-800CW 토끼, LI-COR, 1:800 희석됨) 및 DNA 염색 DRAQ5 (LI-COR, 1:2000 희석됨)는 부가되었고 실온에서 1 내지 2 시간 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 플레이트는 Li-COR Odyssey CLx Imager에서 스캐닝되었다. 원시 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)에서 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 대수에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화함으로써 결정되었다.
하기 화합물은 5 uM 미만 (H358 KRAS G12C)의 pERK EC50을 나타냈다: A48,A15,A272,A174,A163,A453,A447,A279,A240,A214,A225,A136,A226,A219,A228,A21,A12,A78,A424,A219,A378,A224,A4,A53,A187,A218,A213,A314,A220,A208,A24,A9,A126,A345,A46,A203,A210,A184,A469,A366,A113,A328,A693,A639,A364,A100,A249,A486,A307,A347,A33,A210,A192,A285,A468,A185,A612,A109,A284,A200,A2,A6,A606,A325,A139,A496,A393,A561,A125,A494,A547,A215,A258,A195,A259,A212,A637,A53,A63,A68,A178,A189,A205,A78,A254,A690,A563,A14,A19,A92,A576,A278,A331,A42,A67,A209,A350,A562,A652,A703,A623,A191,A241,A199,A193,A478,A251,A177,A222,A23,A59,A26,A211,A106,A279,A120,A7,A134,A521,A116,A467,A694,A729,A151,A110,A277,A340,A221,A723,A13,A442,A611,A50,A190,A553,A696,A211,A303,A613,A37,A146,A666,A688,A216,A390,A548,A238,A160,A183,A164,A451,A481,A524,A1,A186,A37,A635,A71,A269,A289,A489,A400,A731,A497,A568,A274,A253,A471,A720,A241,A179,A180,A426,A117,A363,A716,A423,A217,A708,A227,A3,A12,A8,A381,A84,A408,A85,A171,A263,A473,A258,A564,A118,A103,A565,A641,A655,A47,A11,A392,A169,A487,A640,A206,A449,A358,A192,A148,A4,A41,A5,A18,A301,A10,A65,A554,A159,A264,A99,A79,A142,A143,A25,A98,A80,A101,A730,A212,A359,A61,A441,A283,A413,A717,A145,A182,A62,A181,A233,A232,A634,A495,A34,A251,A539,A632,A54,A327,A37,A196,A607,A645,A35,A214,A225,A638,A40,A52,A268,A448,A575,A176,A593,A15,A17,A94,A170,A713,A93,A402,A64,A261,A399,A422,A214,A225,A625,A31,A119,A135,A281,A676,A709,A81,A32,A633,A39,A646,A662,A124,A732,A320,A81,A187,A354,A45,A570,A165,A66,A20,A455,A431,A270,A250,A457,A153,A404,A710,A541,A127,A373,A369,A557,A349,A598,A618,A60,A636,A499,A87,A156,A680,A477,A406,A330,A202,A535,A617,A737,A201,A302,A722,A209,A374,A631,A29,A555,A420,A380,A111,A306,A173,A628,A672,A51,A167,A588,A512,A194,A282,A412,A701,A583,A396,A678,A649,A27,A204,A626,A257,A614,A409,A172,A372,A353,A58,A728,A74,A619,A144,A183,A538,A445,A531,A360,A361,A459,A536,A344,A267,A574,A677,A530,A415,A30,A73,A152,A490,A702,A714,A483,A567,A43,A310,A319,A86,A321,A656,A739,A115,A130,A155,A608,A648,A168,A485,A738,A129,A650,A715,A488,A147,A121,A470,A115,A133,A510,A421,A309,A335,A387,A386,A734,A95,A430,A604,A458,A592,A384,A664,A197,A725,A89,A83,A586,A622,A305,A498,A668,A427,A630,A158,A644,A735,A70,A683,A352,A341,A719,A674,A70,A44,A501,A438,A698,A377,A417,A154,A433,A104,A184,A603,A280,A712,A237,A105,A394,A605,A517,A704,A566,A77,A356,A454,A600,A643,A112,A569,A529,A247,A463,A437,A718,A472,A461,A558,A48,A671,A395,A670,A681,A687,A382,A82,A686,A342,A436,A296,A16,A545,A533,A416,A149,A207,A371,A596,A675,A132,A419,A56,A579,A733,A573,A707,A597,A697,A75,A653,A362,A615,A332,A69,A162,A128,A432,A654,A22,A397,A526,A582,A418,A91,A260,A97,A191,A55,A581,A375,A522,A108,A367,A610,A552,A571,A57,A543,A661,A138,A196,A246,A337,A446,A265,A96,A509,A123,A627,A651,A682,A157,A572,A624,A691,A532,A462,A580,A695,A186,A316,A540,A590,A665,A244,A166,A587,A629,A595,A518,A519,A131,A502,A726,A452,A141,A181,A262,A338,A155,A389,A124,A275,A414,A546,A679,A425,A669,A28,A520,A88,A131,A589,A621,A182,A297,A594,A283,A194,A250,A336,A706,A252,A440,A107,A724,A525,A388,A175,A300,A333,A659,A346,A150,A476,A368,A528,A503,A504,A505,A684,A76,A736,A551,A383,A491,A492,A493,A410,A316,A295,A559,A511,A38,A140,A663,A334,A700,A692,A348,A584,A513,A657,A328,A515,A317,A135,A660,A351,A544,A281,A685,A602,A556,A385,A326,A464,A465,A403,A133,A299,A667,A255,A334,A256,A585,A642,A133,A443,A435,A560,A444,A439,A324,A120,A407,A527,A245,A370,A537,A247,A474,A475,A705,A323,A112,A298,A609,A673,A292,A599,A132,A145,A266,A601,A466,A549,A379,A727,A167,A711,A75,A76,A121,A357,A620,A316,A479,A290,A339,A322,A376,A456,A391,A291,A550,A343,A721,A689,A411,A578,A616,A534,A365,A658,A699,A577,A647,A591,A542,A279,A294.
RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정
프로토콜: CellTiter-Glo® 세포 생존력 검정
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 반응하여 K-Ras 돌연변이체 암 세포주의 세포 생존력을 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 씨딩되어야 하는 세포의 수가 사용된 세포주에 기반하여 가변할지라도, 다른 RAS 아이소폼은 이용될 수 있다.
이 세포성 검정의 목적은 CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (Promega)를 사용하여 종점에 존재하는 ATP의 양을 정량화함으로써 5-일 치료 기간에 걸쳐 3개 인간 암 세포주 (NCI-H358 (K-Ras G12C), AsPC-1 (K-Ras G12D), 및 Capan-1 (K-Ras G12V))의 증식에 관한 테스트 화합물의 효과를 결정하는 것이었다.
세포는 384-웰 검정 플레이트에서 40 μL의 성장 배지내 250 세포/웰로 씨딩되었고 37℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 밤새 인큐베이션되었다. 검정의 당일에, 테스트 화합물의 10 mM 스톡 용액은 100% DMSO가 있는 3 mM 용액으로 먼저 희석되었다. 잘-혼합된 화합물 용액 (15 μL)은 30 μL의 100% DMSO를 함유하는 다음 웰로 이동되었고, 9-농도 3-배 연속 희석이 이루어진 때까지 반복되었다 (시작 검정 농도 10 μM). 테스트 화합물 (132.5 nL)은 세포를 함유하는 검정 플레이트에 직접적으로 분배되었다. 플레이트는 15 초 동안 300 rpm으로 진탕되었고, 원심분리되었고, 5 일 동안 37 ℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 5 일째에, 검정 플레이트 및 그들의 내용물은 대략 30 분 동안 실온으로 평형화되었다. CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (25 μL)는 첨가되었고, 플레이트 내용물은 2 분 동안 회전 진탕기에서 혼합된 다음 실온에서 10 분 동안 인큐베이션되었다. 발광은 PerkinElmer Enspire를 사용하여 측정되었다. 데이터는 하기에 의해 정규화되었다: (샘플 신호/평균 DMSO)*100. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 맞춤화를 사용하여 맞춤화되었다.
본 발명의 화합물에 의한 K-Ras와의 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF RBD ) 상호작용의 붕괴 (또한 FRET 검정 또는 MOA 검정이라고도 함)
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 의해 BRAF RBD 에 대한 K-Ras G12C (GMP-PNP) 결합의 붕괴를 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 이 프로토콜은 다른 Ras 단백질 또는 뉴클레오티드를 치환하여 또한 실행될 수 있다.
이 생물학적 검정의 목적은 뉴클레오티드-잠금된 K-Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 3원 복합체 형성을 촉진시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이었고; 생성된 3원 복합체는 BRAFRBD 작제물에 대한 결합을 붕괴시켜, K-Ras 신호전달을 RAF 효과기를 통해서 억제시킨다. 데이터는 IC50 값으로서 보고된다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP, 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 384-웰 검정 플레이트에서 조합되었다. 화합물은 30 μM의 최종 농도에서 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에서 존재하였다. 3 시간 동안 25℃에서 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도에서 검정 샘플 웰에 그 다음 첨가되었고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션되었다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독되었다. K-Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별되었다.
Figure pct01026
Figure pct01027
Figure pct01028
추가의 Ras-Raf 붕괴/FRET/MOA 검정 데이터 (IC50, uM):
*핵심:
+++++: IC50 ≥ 10 uM
++++: 10 uM > IC50 ≥ 1 uM
+++: 1 uM > IC50 ≥ 0.1 uM
++: 0.1 uM > IC50 ≥ 0.01 uM
+: IC50 < 0.01 uM
Figure pct01029
Figure pct01030
Figure pct01031
Figure pct01032
Figure pct01033
Figure pct01034
Figure pct01035
Figure pct01036
Figure pct01037
Figure pct01038
Figure pct01039
Figure pct01040
Figure pct01041
Figure pct01042
Figure pct01043
Figure pct01044
시험관내 세포 증식 패널
세포 성장의 억제에 대한 효력은 표준 방법을 사용하여 CrownBio에서 사정되었다. 간략히, 세포주는 적절한 배지에서 배양되었고, 그 다음 3D 메틸셀룰로스에 플레이팅되었다. 세포 성장의 억제는 화합물의 농도가 증가하면서 5 일의 배양 후 CellTiter-Glo®에 의해 결정되었다. 화합물 효력은 50% 억제 농도 (절대 IC50)로서 보고되었다.
검정은 7 일에 걸쳐 이루어졌다. 1 일째에, 2D 배양에서의 세포는 대수적 성장 동안 수확되었고 1x105 세포/ml로 배양 배지에서 현탁되었다. 더 높거나 더 낮은 세포 밀도는 이전 최적화를 기반으로 일부 세포주에 대하여 사용되었다. 3.5 ml의 세포 현탁액은 1% 메틸셀룰로스가 있는 6.5% 성장 배지와 혼합되어, 0.65% 메틸셀룰로스내 세포 현탁액을 초래하였다. 90 μl의 이 현탁액은 2개 96-웰 플레이트의 웰에 분포되었다. 1개의 플레이트는 0 일째 판독에 사용되었고 1개의 플레이트는 종점 실험에 사용되었다. 플레이트는 5% CO2로 37 C에서 밤새 인큐베이션되었다. 2 일째에, 1개의 플레이트 (t0 판독용)는 제거되었고 10 μl 성장 배지 더하기 100 μl CellTiter-Glo® Reagent는 각 웰에 첨가되었다. 혼합 및 10 분 인큐베이션 후, 발광은 EnVision Multi-Label Reader (Perkin Elmer)에서 판독되었다. DMSO내 화합물은 화합물의 최종, 최대 농도가 10 μM이도록 성장 배지에서 희석되었고, 일련의 4-배 희석은 수행되어 9-점 농도 시리즈를 생성하였다. 10 배 최종 농도에서 10 μl의 화합물 용액은 제2 플레이트의 웰들에 첨가되었다. 플레이트는 그 다음 120 시간 동안 37C 및 5% CO2에서 인큐베이션되었다. 7 일째에 플레이트는 제거되었고, 100 μl CellTiter-Glo® Reagent는 각 웰에 첨가되었고, 혼합 및 10 분 인큐베이션 후, 발광은 EnVision Multi-Label Reader (Perkin Elmer)에서 기록되었다. 데이터는 GeneData Screener로 유출되었고 화합물 반응에 대한 IC50을 결정하기 위해 S자형 농도 반응 모델로 모델링되었다.
주어진 RAS 돌연변이가 있는 모든 세포주가 유출 수송체의 차등적 발현, 성장을 위한 RAS 경로 활성화에 관한 다양한 의존성, 또는 기타 이유로 인해 그 돌연변이를 표적하는 RAS 억제제에 동등하게 민감하지 않을 수 있다. 이것은, KRAS G12C 돌연변이를 가짐에도 불구하고8, KRAS G12C (OFF) 억제제 MRTX-849에 민감하지 않은 세포주 KYSE-410 (Hallin 등, Cancer Discovery 10:54-71 (2020)), 및 KRAS G12C (OFF) 억제제 AMG510에 민감하지 않은 세포주 SW1573 (Canon 등, Nature 575:217-223 (2019))에 의해 예시되었다.
Figure pct01045
Figure pct01046
Figure pct01047
생체내 NSCLC K-Ras G12C 이종이식 모델
화합물 A:
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 본 발명의 화합물, 화합물 A (H358 pERK K-Ras G12C EC50: 0.001 uM)의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 비-소 세포 폐암 NCI-H358 KRASG12C 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% Matrigel (5 x 106 세포/마우스)내 NCI-H358 종양 세포로 이식되었다. 지시된 종양 부피 (점선, 도 2a)에서, 마우스는 치료 그룹으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 A는 100 mg/kg의 용량으로 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다. 스파게티 플롯 (도 2b)은 치료의 과정 동안 개별 종양에서 종양 부피 변화를 도시한다.
결과:
도 2a는 KRASG12C 억제 단독에 대한 민감성 모델인 NCI-H358 KRASG12C 이종이식 모델에서 종양 퇴행을 초래한 매일 경구 위관영양법에 의해 100 mg/kg으로 투약된 화합물 A를 도시한다. 개별 종양 성장을 표시하는 스파게티 역가 플롯 (도 2b)은 종양 부피 플롯 (도 2a) 옆에 도시된다. 28 일의 치료 과정에 걸쳐, 화합물 A는 NCI-H358 KRASG12C 종양을 보유하는 모두 10마리 동물에서 종양 퇴행을 구동시켰다.
화합물 B:
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 코비메티닙과 본 발명의 화합물, 화합물 B (H358 pERK K-Ras G12C EC50: 0.003 uM)의 조합형 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 비-소 세포 폐암 NCI-H358 KRASG12C 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% Matrigel (5 x 106 세포/마우스)내 NCI-H358 종양 세포로 이식되었다. 지시된 종양 부피 (점선, 도 3a)에서, 마우스는 치료 그룹으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 B는 50 mg/kg의 용량으로 간헐적 (매주 2회) 정맥내 주사에 의해 투여되었다. 코비메티닙은 2.5 mg/kg으로 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. 그들의 각각의 단일-제제 용량 및 용법에서 화합물 B 및 코비메티닙의 조합은 또한 테스트되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다. 개별 종양에서 연구 종료 반응들은 폭포 플롯으로서 플롯팅되었고 (도 3b), 숫자는 각 그룹내 종양 퇴행의 수를 나타낸다. 종양 퇴행은 초기 부피에 비해 연구의 끝에 종양 부피의 10% 초과 감소로서 정의된다.
결과:
도 3a는 50 mg/kg으로 화합물 B의 간헐적 정맥내 투여 더하기 2.5 mg/kg으로 코비메티닙의 매일 경구 투여의 조합이 종양 퇴행을 구동시켰고, 반면에 각 단일 제제가 종양 성장 억제를 초래하였음을 도시한다. 연구 종료 반응들은 10마리 마우스 중 6마리가 조합 그룹에서 종양 퇴행을 가졌던 것을 나타내는 폭포 플롯으로서 도시되었고 (도 3b), 반면에 종양 퇴행은 각 단일 제제 그룹에서 기록되지 않았다.
화합물 C:
방법:
생체내 종양 세포 성장에 관한 SHP2 억제제, RMC-4550과 본 발명의 화합물, 화합물 C (H358 pERK K-Ras G12C EC50: 0.007 uM)의 조합형 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 비-소 세포 폐암 NCI-H358 KRASG12C 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% Matrigel (5 x 106 세포/마우스)내 NCI-H358 종양 세포로 이식되었다. 지시된 종양 부피 (점선, 도 4a)에서, 마우스는 치료 그룹으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 C는 60 mg/kg의 용량으로 매주 1회 정맥내 주사에 의해 투여되었다. SHP2 억제제는 30 mg/kg으로 매일 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. 그들의 각각의 단일-제제 용량 및 용법에서 화합물 C 및 SHP2 억제제의 조합은 또한 테스트되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다. 개별 종양에서 연구 종료 반응들은 폭포 플롯으로서 플롯팅되었고 (도 4b), 숫자는 각 그룹에서 종양 퇴행의 수를 나타낸다. 종양 퇴행은 초기 부피에 비해 연구의 끝에 종양 부피의 10% 초과 감소로서 정의된다.
결과:
도 4a에서, 60 mg/kg으로 화합물 C의 매주 1회 정맥내 투여 더하기 30 mg/kg으로 SHP2 억제제의 매일 경구 투여의 조합형 활성은 도시된다. 조합 치료는 단일 제제 SHP2 억제제와 유사한 항-종양 활성을 가졌지만, 조합 치료는 10마리 마우스 중 8마리에서 종양 퇴행을 초래하였던 반면, 단일 제제 SHP2 억제제는 10마리 마우스 중 5마리에서 종양 퇴행을 초래하였다. 정맥내 주사를 통해 매주 1회 투여된 단일 제제 화합물 C는 하나의 종양 퇴행으로 종양 성장 억제를 초래하였다.
세포 증식 검정
방법:
NCI-H358 세포는 RPMI 1640 (10% FBS, 1% PenStrep)내 100,000 세포/웰의 밀도로 12-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅되었고 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양되었다. 다음 날, 세포는 어느 한쪽 트라메티닙 (10 nM) 또는 본 발명의 화합물, 화합물 D (H358 pERK K-Ras G12C EC50: 0.024 uM), (17 nM)로 치료되었다. 이들 농도는 CellTiter-Glo® 시약 (Promega)을 사용하는 72-시간 증식 검정으로부터 EC50 값을 나타낸다. 추가적으로, 세포는 상기 지시된 농도에서 트라메티닙 및 화합물 D의 조합으로 치료되었다. 플레이트는 Incucyte S3 생 세포 분석 시스템 (37℃, 5% CO2)에서 배치되었고 합류는 최대 40 일 동안, 또는 웰이 최대 합류에 도달한 때까지 6-시간 간격으로 이미지를 기록함으로써 측정되었다. 배지 및 약물은 3 내지 4 일 간격으로 재배치되었다. 데이터는 각 단일 제제 및 각각의 조합에 대하여 실험의 시간 경과에 따른 % 합류로서 플롯팅된다 (도 5).
결과:
도 5에 도시된 대로, 준최대 (EC50) 농도의 화합물 D 또는 MEK 억제제로 NCI-H358 세포의 치료는 짧은 기간의 성장 억제, 이어서 증식을 초래한다. 세포는 약물의 첨가 후 ~10 일 이내에 최대 합류에 도달한다. MEK 억제제, 트라메티닙의 화합물 D와의 조합은 검정의 지속기간 내내 세포 성장의 완전하고 지속된 억제를 초래하였다.
본 발명이 이의 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하고 본 출원이 보통 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하며 본원에 제시된 필수 속성에 적용될 수 있는 기술 분야 내에서 알려지거나 관례적인 관행이 딸려 있는 본 개시내용으로부터의 그러한 이탈을 포함하여 본 발명의 임의의 변형, 사용, 또는 개조를 포함하도록 의도되는 것이 이해될 것이다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 전체가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그들 전체가 참조로 본원에 포함된다.
[도 1a]
Figure pct01048
[도 1b]
Figure pct01049
[도 2a]
Figure pct01050
[도 2b]
Figure pct01051
[도 3a]
Figure pct01052
[도 3b]
Figure pct01053
[도 4a]
Figure pct01054
[도 4b]
Figure pct01055
[도 5]
Figure pct01056
부록 C
RAS 억제제
배경
대다수의 소분자 약물은 표적 단백질에서 기능적으로 중요한 포켓을 결합시킴으로써 작용함으로써, 그 단백질의 활성을 조절한다. 예를 들어, 스타틴으로서 알려진 콜레스테롤-저하 약물은 HMG-CoA 환원효소의 효소 활성 부위를 결합시키고, 그래서 효소가 이의 기질과 관여하는 것을 방지한다. 그러한 약물/표적 상호작용 쌍이 많이 알려져 있다는 사실은 일부 사람들이 합리적인 시간, 노력 및 자원만 제공된다면, 모두는 아니지만 대부분의 단백질에서 발견될 수 있다고 믿게 만들 수 있다. 이것은 사실과 거리가 멀다. 현재 추정치는 모든 인간 단백질의 약 10%만이 소분자에 의해 표적가능하다는 것이다. Bojadzic and Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019). 나머지 90%는 상기-언급된 소분자 약물 발견에 대해 다루기 어렵거나 다루기 힘든 것으로 현재 간주된다. 그러한 표적은 "약물치료할 수 없는" 것으로서 흔히 지칭된다. 이들 약물치료할 수 없는 표적은 의학적으로 중요한 인간 단백질의 방대하고 주로 미개발된 저장소를 포함한다. 그래서, 그러한 약물치료할 수 없는 표적의 기능을 조절할 수 있는 새로운 분자성 양식을 발견하는데 많은 관심이 있다.
Ras 단백질 (K-Ras, H-Ras 및 N-Ras)이 다양한 인간 암에서 필수적 역할을 하고 그러므로 항암 요법에 대하여 적합한 표적이라는 것이 문헌에서 잘 확립되었다. 실제로, Ras 단백질에서의 돌연변이는 미국에서 모든 인간 암의 대략 30%를 차지하고, 이들 중 다수는 치명적이다. 활성화 돌연변이에 의한 Ras 단백질의 조절장애, 과발현 또는 업스트림 활성화는 인간 종양에서 흔하고, Ras에서 활성화 돌연변이는 인간 암에서 빈번하게 발견된다. 예를 들어, Ras 단백질에서 코돈 12에 활성화 돌연변이는 양쪽 GTP의 GTPase-활성화 단백질 (GAP)-의존적 및 내재적 가수분해 속도를 억제시킴으로써 기능하여, Ras 돌연변이체 단백질의 집단을 "온" (GTP-결합된) 상태 (Ras(ON))로 상당히 왜곡시켜, 종양원성 MAPK 신호전달을 초래한다. 현저히, Ras는 GTP에 대하여 피코몰 친화성을 나타내어, 이러한 뉴클레오타이드의 저 농도의 존재 하에서 조차 Ras를 활성화되게 한다. Ras의 코돈 13 (예를 들면, G13D) 및 61 (예를 들면, Q61K)에서의 돌연변이는 일부 암에서 종양원성 활성의 원인이 된다.
지난 수십년 동안 Ras에 대해 광범위한 약물 발견 노력에도 불구하고, Ras를 직접 표적화하는 약물은 여전히 승인되지 않았다. 다양한 Ras 돌연변이에 의해 유발되는 암에 대하여 추가의 약제를 발굴하기 위해 추가적인 노력이 필요하다.
개요
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리적 조건 하에서 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 널리 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A)사이 고 친화성 3-성분 복합체, 또는 접합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 널리 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체, 또는 접합체의 형성을 유발시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명자는 Ras에 관한 억제성 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체, 또는 접합체에 의해 영향받는 하나의 방식이, 종양원성 신호를 전파하는데 필요한, Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 및 PI3K 사이 상호작용 부위의 입체 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이에 따라, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct01057
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합이고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
화학식 IV의 구조를 포함하는 접합체, 또는 이의 염이 추가로 제공된다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 V의 구조를 갖는다:
Figure pct01058
화학식 V
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.
본 발명의 일 구현예에 관하여 논의된 임의의 제한이 본 발명의 임의의 기타 구현예에 적용할 수 있다는 것이 구체적으로 고려된다. 게다가, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 생산하는데 또는 활용하는데 사용될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a: 본 발명의 화합물, 화합물 A는 췌장 CDX 모델 (HPAC CDX 모델, PDAC, KRAS G12D/WT)에서 종양원성 신호를 심도깊게 그리고 내구성있게 억제시킨다. 단일 용량 실험, n = 3/시점, 모든 용량 수준은 내약성이 양호함.
도 1b: 본 발명의 화합물, 화합물 A를 이용한 생체내 KRAS G12D 종양의 치료는 췌장 CDX 모델 (HPAC CDX 모델, PDAC, KRAS G12D/WT)에서 종양 퇴행을 구동시킨다. n = 10/그룹, ***p<0.001. 모든 용량 수준은 내약성이 양호함.
정의 및 화학적 용어
본원에서, 문맥으로부터 달리 명확하지 않는 한, (i) 용어 "한"은 "하나 이상"을 의미하고; (ii) 용어 "또는"은, 본 개시내용이 대안 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 뒷받침하여도, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 표시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용되고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 스스로 또는 하나 이상의 추가의 성분 또는 단계와 함께 제시되든 항목화된 성분 또는 단계를 포괄하는 것으로 이해되고; (iv) 범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 값을 결정하는데 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 오차의 표준 편차를 값이 포함한다는 것을 표시하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은, 달리 언급되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 (예를 들면, 상기 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우), 명시된 값의 어느 한쪽 방향으로 (초과 또는 미만) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 인접한 원자 설명하기의 맥락에서 용어 "인접한"은 공유 결합에 의해 직접적으로 연결되는 2가 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에 "본 발명의 화합물" 및 유사 용어는, 명시적으로 언급되든 아니든, 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 표 1 및 표 2의 화합물, 뿐만 아니라 이들의 염 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 호변이성질체를 포함하는, 본원에 기재된 Ras 억제제를 지칭한다.
용어 "야생형"은 (돌연변이체, 이환된, 변경된, 등과 대조되는 경우에) "정상" 상태 또는 맥락으로 자연에서 발견된 대로 구조 또는 활성을 갖는 실체를 지칭한다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩타이드가 여러 상이한 형태 (예를 들면, 대립유전자)로 종종 실재한다.
당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체성 (예를 들면, 입체이성질체, 기하 이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체) 또는 동위원소성 (예를 들면, 하나 이상의 원자가 원자의 상이한 동위원소로 치환된 것, 예컨대 중수소에 대하여 치환된 수소) 형태로 실재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 달리 표시되지 않는 한 또는 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 묘사된 구조는 임의의 상기 이성질체성 또는 동위원소성 형태를 개별적으로 또는 조합으로 나타내도록 이해될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭적 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 표시되지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성 출발 물질로부터 광학적으로 활성 형태를 어떻게 제조하는 지에 관한 방법은 당업계에서, 예컨대 라세미 혼합물의 분해에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 알려진다. 올레핀, C=N 이중 결합, 및 기타 등등의 많은 기하 이성질체는 본원에 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 상기 안정한 이성질체는 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트란스 기하 이성질체는 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체성 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있다. 문맥에서 분명해질 수 있듯이, 명시적으로 제외되지 않는 한, 이러한 화합물 지칭은 모든 이러한 호변이성질체성 형태를 포괄한다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 스와핑 그리고 수반하는 양성자의 이동에서 비롯한다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는, 참조 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인, 프로토트로픽 호변이성질체일 수 있다. 프로토트로픽 호변이성질체성 형태를 가진 모이어티의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 평형에 있을 수 있거나 적합한 치환에 의해 입체적으로 잠금될 수 있다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 아세탈 상호전환에서 비롯한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부해진 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하도록 또한 의미된다. 본 발명의 화합물로 편입될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소적으로-표지화된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지화된 것들)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉,　14C) 동위원소는 그들의 제조의 용이성 및 검출가능성으로 유용할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사적 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건)에서 비롯하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 13C- 또는　14C-풍부해진 탄소에 의해 대체된다. 양전자 방출 동위원소 예컨대　15O,　13N, 11C, 및　18F는 기질 수용체 점유를 시험하기 위해 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소적으로 표지화된 화합물의 제조는 당업자에 알려진다. 예를 들어, 동위원소적으로 표지화된 화합물은, 비-동위원소적으로 표지화된 시약을 동위원소적으로 표지화된 시약으로 치환함으로써, 본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대하여 개시된 것들과 유사한 절차를 따름으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
당업계에서 알려진 바와 같이, 많은 화학적 실체는 다양한 상이한 고체 형태 예컨대, 예를 들어, 무정형 형태 또는 결정형 형태 (예를 들면, 다형체, 수화물, 용매화물)를 채택할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 고체 형태를 포함하여 임의의 상기 형태로 활용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 또는 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 또는 활용될 수 있다.
본 명세서에서 다양한 위치에, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용이 상기 그룹 및 범위의 구성원들의 각각 및 모든 개별 하위조합을 구체적으로 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것이다. 게다가, 치환체가 그룹으로 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 화합물이 포함하는 경우, 달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용은 각 위치에 구성원들의 각각 및 모든 개별 하위조합을 함유하는 개별 화합물 및 화합물들의 그룹 (예를 들면, 속 및 아속)을 포함하기 위한 것이다.
용어 "임의로 치환된 X" (예를 들면, "임의로 치환된 알킬")은 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨" (예를 들면, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨")과 등가이기 위한 것이다. 속성 "X" (예를 들면, 알킬)가 그 자체로 선택적인 것을 의미하기 위한 것은 아니다. 본원에 기재된 경우에, 관심의 특정 화합물은 하나 이상의 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"에 의해 선행되든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체, 예를 들면, 본원에 기재된 치환체 또는 기의 임의의 것으로 대체되는 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과 위치가 특정된 기로부터 선택된 1개 초과 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 어느 한쪽 동일한 또는 상이한 것일 수 있다. 예를 들어, 용어 "임의로 치환된 C1-C6 알킬-C2-C9 헤테로아릴"에서, 알킬 부문, 헤테로아릴 부문, 또는 양쪽은 임의로 치환될 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 경우에, 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상을 위하여 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서 그들의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 적용된 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro으로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Ro으로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro으로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro으로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; 4 내지 8-원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 피리딜); 3 내지 8-원 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -C(NCN)NRo 2; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SRo; -SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NORo)NRo 2; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -P(O)(ORo)2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; -OP(O)(ORo)Ro, -SiRo 3; -(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2일 수 있고, 식중 각 Ro은 하기 정의된 경우에 치환될 수 있고 독립적으로 수소, -C1-C6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, Ro의 2개 독립적 발생은, 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져서, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
Ro에서 적합한 1가 치환체 (또는 Ro의 2개 독립적 발생을 그들의 개재 원자와 합침으로써 형성된 고리)는, 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●일 수 있고 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-C4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. Ro의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 하기: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는 C1-C6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 근접 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는 C1-C6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기에서 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"로 의해 선행된 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-C4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 식중 각 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 경우에 치환될 수 있는 C1-C6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개 독립적 발생은 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기에서 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-C4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다. R†의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
용어 "아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 기 -C(O)CH3을 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, -O-C1-C20 알킬 기를 지칭하고, 식중 알콕시 기는 산소 원자를 통해서 화합물의 나머지에 부착된다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 6개) 탄소를 함유하는 포화된, 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 미분지형 (즉, 선형)이고; 일부 구현예에서, 알킬 기는 분지형이다. 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, sec-, 이소- 및 tert-부틸, 및 네오펜틸에 의해 예시된다.
용어 "알킬렌"은, 본원에 사용된 경우에, 2개 수소 원자의 제거에 의해 직선형 또는 분지형 쇄 포화된 탄화수소에서 유래된 포화된 2가 탄화수소 기를 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, 및 기타 등등에 의해 예시된다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x와 y 탄소 사이 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. x에 대하여 예시적 값은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6이고, y에 대하여 예시적 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 (예를 들면, C1-C6, C1-C10, C2-C20, C2-C6, C2-C10, 또는 C2-C20 알킬렌)이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 본원에 정의된 경우에 1, 2, 3, 또는 4개 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직선형 또는 분지형 쇄 기를 나타내고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐에 의해 예시된다. 알케닐은 양쪽 시스 및 트란스 이성질체를 포함한다. 용어 "알케닐렌"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 2가 직선형 또는 분지형 쇄 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직선형 또는 분지형 쇄 기를 나타내고 에티닐, 및 1-프로피닐에 의해 예시된다.
용어 "알키닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct01059
을 포함하는 기를 나타내고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 화학적으로 가능한 치환체이다.
용어 "아미노"는, 본원에 사용된 경우에, -N(R†)2, 예를 들면, -NH2 및 -N(CH3)2를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 아미노 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "아미노산"은, 본원에 기재된 경우에, 측쇄, 아미노 기, 및 산 기 (예를 들면, -CO2H 또는 -SO3H)를 갖는 분자를 지칭하고, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노 기, 또는 산 기 (예를 들면, 측쇄)에 의해 모체 분자성 기에 부착된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 "아미노산"은 이의 가장 넓은 의미에서, 예를 들면, 하나 이상의 펩타이드 결합의 형성을 통해서 폴리펩타이드 쇄에 편입될 수 있는 임의의 화합물 또는 서브스턴스를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩타이드에서 흔히 발견된 20개 표준 L-아미노산들 중 임의의 것을 지칭한다. 예시적 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 임의로 치환된 하이드록실노르발린, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린을 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소 원자에 의해 형성된 1가 단환식, 이환식, 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 현수 기에 부착된 고리는 방향족이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 및 안트라세닐이다. 아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C0"은, 본원에 사용된 경우에, 결합을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-의 부분은, -N(C(O)-H)-에 의해 또한 표시되는, -N(C(O)-(C0 알킬렌-H)-를 포함한다.
용어 "탄소환식" 및 "카르보사이클릴"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징될 수 있거나, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가, 임의로 치환된 3 내지 12-원 단환식, 이환식, 또는 삼환식 고리 구조를 지칭하고, 여기에서 모든 고리는 탄소 원자에 의해 형성되고 적어도 하나의 고리는 비-방향족이다. 탄소환식 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 기를 포함한다. 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로옥티닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 인다닐, 데칼리닐, 및 기타 등등이다. 탄소환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, C=O로서 또한 표시될 수 있는, C(O) 기를 나타낸다.
용어 "카르복실"은, 본원에 사용된 경우에, -CO2H, (C=O)(OH), COOH, 또는 C(O)OH 또는 미양성자화된 대응물을 의미한다.
용어 "시아노"는, 본원에 사용된 경우에, -CN 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 브릿징될 수 있거나, 융합될 수 있거나 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는 스피로환식일 수 있는, 1가 포화된 환식 탄화수소 기를 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로헵틸에 의해 예시된다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 브릿징될 수 있거나, 융합될 수 있거나 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는, 그리고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 스피로환식일 수 있는, 1가, 비-방향족, 포화된 환식 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "부분입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 서로의 거울상이 아니고 서로에서 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 적어도 80% (즉, 하나의 거울상이성질체의 적어도 90% 및 다른 하나의 거울상이성질체의 최대 10%), 바람직하게는 적어도 90% 및 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 (당업계에서 표준 방법에 의해 결정된 경우에) 광학 순도 또는 거울상이성질체성 과량을 갖는, 본 발명의 화합물의 각 개별 광학적으로 활성 형태를 의미한다.
용어 "구아니디닐"은, 구조:
Figure pct01060
를 갖는 기를 지칭하고, 식중 각 R은, 독립적으로, 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 가능한 치환체이다.
용어 "구아니디노알킬 알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 구아니디닐 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 수소들 중 적어도 하나가 할로겐에 의해 대체된 아세틸 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 상이한 할로겐 모이어티의 동일한 것의 하나 이상으로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 경우에, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S 원자)로 대체된, 본원에 정의된 경우에, "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로원자는 라디칼의 중간에서 또는 끝에 나타날 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 완전히 방향족 고리를 함유하는 1가, 단환식 또는 다환 고리 구조를 나타낸다: 즉, 이들은 단환식 또는 다환 고리 시스템 내에서 4n+2 파이 전자를 함유하고 그 방향족 고리에서 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유한다. 예시적 미치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소이다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 헤테로방향족 고리들 중 임의의 것이 하나 이상의, 아릴 또는 탄소환식 고리, 예를 들면, 페닐 고리, 또는 사이클로헥산 고리에 융합되는 이환식, 삼환식, 및 사환식 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 4-아자인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개 치환기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 가교될 수 있거나, 융합될 수 있거나, 스피로환식일 수 있는, 1가, 단환식, 이환식 또는 다환 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 비-방향족이고 여기서 비-방향족 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 내지 2개 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개 이중 결합을 갖는다. 예시적 미치환된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자가 단환식 고리, 예를 들면, 퀴누클리디닐 기의 2개 비-인접한 구성원을 브릿징하는 브릿징된 다환식 구조를 갖는 헤테로환식 화합물을 또한 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로환식 고리의 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 탄소환식, 헤테로방향족, 또는 헤테로환식 고리, 예를 들면, 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 피리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리에 융합되는 이환식, 삼환식, 및 사환식 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤로피리딘, 및 데카하이드로나프티리디닐이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 -OH 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 아트로피오스머, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심 또는 이중 결합을 가질 수 있고, 그러므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 (즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트란스 이성질체)로서 실재한다는 것이 인지된다. 본 발명에 따라, 본원에 묘사된 화학적 구조, 및 그러므로 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체이성질체, 즉, 양쪽 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물, 예를 들면, 라세미체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물은 잘-알려진 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물 결정화하기, 또는 키랄 용매에서 화합물 결정화하기에 의해 그들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 전형적으로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 잘-알려진 비대칭적 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "링커"는, 생성된 화합물이 하기 실시예에서 제공된 Ras-RAF 붕괴 검정 프로토콜에서 2 uM 이하의 IC50을 달성할 수 있도록, 화학식 I의 화합물에서 모이어티 B를 모이어티 W에 연결하는 2가 유기 모이어티를 지칭하고, 다만 여기에서:
본 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오타이드-로딩된 Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 삼원 복합체 형성을 촉진하는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이고; 생성된 삼원 복합체는 BRAFRBD 작제물에 결합을 붕괴시켜, RAF 효과기를 통해서 Ras 신호전달을 억제시킨다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP (또는 기타 Ras 변이체), 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 384-웰 검정 플레이트에서 조합된다. 화합물은 30 μM의 최종 농도로 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에서 존재한다. 25℃에 3 시간 동안 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 그 다음 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 검정 샘플 웰에 첨가되고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션된다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독된다. Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별된다.
일부 구현예에서, 링커는 20개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 15개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 10개 이하 선형 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 400 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 300 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 200 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 100 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 50 g/mol 미만의 분자량을 갖는다.
본원에 사용된 경우에, "1가 유기 모이어티"는 500 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 400 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 300 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 200 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 100 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 50 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 25 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 20 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 15 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 10 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 1 kDa 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 미만이다. 일부 구현예에서, "1가 유기 모이어티"는 500 g/mol 내지 500 kDa 범위이다.
용어 "입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 모든 가능한 상이한 이성질체성 뿐만 아니라 화합물이 소유할 수 있는 형태적 형태 (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체이성질체적으로 및 형태적으로 이성질체성 형태, 회전장애이성질체를 포함하는, 기본 분자성 구조의 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 형태이성질체를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있고, 후자들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "술포닐"은, 본원에 사용된 경우에, -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "티오카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, -C(S)- 기를 지칭한다.
용어 "비닐 케톤"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접적으로 연결된 카르보닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "비닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 연결된 지시된 술포닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "이논"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct01061
를 포함하는 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 가능한 치환체이다.
당업자는, 본 개시내용을 판독하면, 본원에 기재된 특정 화합물이 임의의 다양한 형태 예컨대, 예를 들어, 염 형태, 보호된 형태, 전구-약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체성 형태 (예를 들면, 광학적 또는 구조적 이성질체), 동위원소성 형태, 등으로 제공 또는 활용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 그 화합물의 특이적 형태에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 임의의 형태로 그 화합물에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 화합물의 단일 입체이성질체의 제조물은 화합물의 라세미 혼합물보다 화합물의 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 화합물의 특정한 염은 화합물의 또 다른 염 형태와 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 이중 결합의 1개 형태적 이성질체 ((Z) 또는 (E))를 함유하는 제조물은 이중 결합의 다른 형태적 이성질체 ((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 제조물에서 존재하는 것과 상이한 동위원소인 제조물은 상이한 형태인 것으로 간주될 수 있다.
상세한 설명
화합물
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은, 정상 생리적 조건 하에서 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 널리 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A)과 합성 리간드 사이, 고 친화성 3-성분 복합체, 또는 접합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는, Ras 단백질과 널리 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이, 고 친화성 3-복합체, 또는 접합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras에서 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명자는 Ras에 관한 억제성 효과가 이들이 형성하는 본 발명의 화합물 및 복합체, 또는 접합체에 의해 영향받는 하나의 방식이, 종양원성 신호를 전파하는데 필요한, Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 사이 상호작용 부위의 입체 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명자는 본 발명의 화합물의 Ras 및 샤페론 단백질 (예를 들면, 사이클로필린 A)과의 양쪽 공유 및 비-공유 상호작용이 Ras 활성의 억제에 기여할 수 있다고 가정한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Ras 단백질의 측쇄 (예를 들면, 돌연변이체 Ras 단백질의 위치 12 또는 13에서 아스파르트산의 -CH2-COOH 또는 -CH2-COO- 측쇄)와 공유 부가물을 형성한다. 공유 부가물은 Ras의 다른 측쇄와 또한 형성될 수 있다. 이외에도 또는 대안적으로, 비-공유 상호작용은 작동중일 수 있다: 예를 들어, 반 데르 발스, 소수성, 친수성, 및 수소 결합 상호작용, 그리고 이들의 조합은 복합체를 형성하고 Ras 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력에 기여할 수 있다. 따라서, 다양한 Ras 단백질은 본 발명의 화합물 (예를 들면, K-Ras, N-Ras, H-Ras, 및 위치 12, 13 및 61에서 이들의 돌연변이체, 예컨대 G12C, G12D, G12V, G12S, G13C, G13D, 및 Q61L, 및 본원에 기재된 기타)에 의해 억제될 수 있다.
공유 부가물 형성의 결정 방법은 당업계에서 알려진다. 공유 부가물 형성의 하나의 결정 방법은 예컨대 실시예, 및 하기에서 기재된, "가교" 검정을 수행하는 것이다:
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 K-Ras G12C (GMP-PNP)의 가교를 모니터링하는 절차를 설명한다. 본 프로토콜은 다른 Ras 단백질 또는 뉴클레오타이드, 예컨대 K-Ras G12D를 대체하여 또한 시행될 수 있다.
본 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오타이드-로딩된 K-Ras 아이소폼을 공유적으로 표지화하는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 12.5 mM HEPES pH 7.4, 75 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM BME, 5 μM 사이클로필린 A 및 2 μM 테스트 화합물을 함유하는 검정 완충액에서, GMP-PNP-로딩된 K-Ras (1-169) G12C의 5 μM 스톡은 10-배 희석되어 0.5 μM의 최종 농도를 산출하고; 최종 샘플 부피는 100 μL이다.
샘플은 최대 24 시간의 시기 동안 25℃에 인큐베이션된 다음 10 μL의 5% 포름산의 첨가에 의해 퀀칭된다. 퀀칭된 샘플은 벤치탑 원심분리기에서 15 분 동안 15000 rpm으로 원심분리된 다음 10 μL 분취량을 역상 C4 컬럼에 주사되고 이동상에서 증가하는 아세토니트릴 구배로 질량 분석계에 용리된다. 미가공 데이터의 분석은, 결합된 %가 표지화된 및 미표지화된 K-Ras에 대하여 디콘볼루션된 단백질 피크로부터 계산되는, Waters MassLynx MS 소프트웨어를 사용하여 실시될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct01062
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.
일부 구현예에서, R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R34는 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, G는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01063
화학식 Ia
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X2는 NH이다. 일부 구현예에서, X3은 CH이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, R11은 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01064
화학식 Ib
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌이다. 일부 구현예에서, X1은 메틸렌이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Y4는 C이다. 일부 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, Y5는 CH이다. 일부 구현예에서, Y6은 CH이다. 일부 구현예에서, Y1은 C이다. 일부 구현예에서, Y2는 C이다. 일부 구현예에서, Y3은 N이다. 일부 구현예에서, R3은 부재이다. 일부 구현예에서, Y7은 C이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ic의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01065
화학식 Ic
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 에틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R7은 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R8은 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01066
화학식 Id
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ie의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01067
화학식 Ie
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고
Xe는 N 또는 CH이고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R12는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R12는
Figure pct01068
,
Figure pct01069
, 또는
Figure pct01070
이다. 일부 구현예에서, R12는
Figure pct01071
이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 If의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01072
화학식 If
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01073
화학식 VI
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIa의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01074
화학식 VIa
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIb의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01075
화학식 VIb
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct01076
화학식 VII
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은
Figure pct01077
또는
Figure pct01078
이고;
R2는 부재,수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬 (예를 들면, 메틸)이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, A는 구조를 갖는다:
Figure pct01079
식중 R13은 수소, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R13은 수소이다. 일부 구현예에서, R13은 하이드록시이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, B는 -CHR9-이다. 일부 구현예에서, R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R9는
Figure pct01080
,
Figure pct01081
, 또는
Figure pct01082
이다. 일부 구현예에서, R9는
Figure pct01083
이다. 일부 구현예에서, R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, B는 임의로 치환된 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는 6-원 아릴렌이다. 일부 구현예에서, B는
Figure pct01084
이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 메틸이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R8은 메틸이다.
일부 구현예에서, R34는 수소이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 II의 구조를 갖는다:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이의 결합이고; A2는 W와 링커 사이의 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-를 -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2에 결합시키는 화학적 결합이다. 일부 구현예에서, 링커는 비환식이다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIa의 구조를 갖는다:
Figure pct01085
화학식 IIa
식중 Xa는 부재이거나 N이고;
R14는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
L2는 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 Xa, R14, 또는 L2 중 적어도 하나는 부재이다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:
Figure pct01086
를 갖는다. 일부 구현예에서, 링커는 환식 기이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 화학식 IIb의 구조를 갖는다:
Figure pct01087
화학식 IIb
식중 o는 0 또는 1이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에서, 링커는 구조:
Figure pct01088
Figure pct01089
Figure pct01090
을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 링커는
Figure pct01091
으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W는 카르보디이미드를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIa의 구조를 갖는다:
Figure pct01092
화학식 IIIa
식중 R14는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 구조:
Figure pct01093
Figure pct01094
를 갖는다.
일부 구현예에서, W는 옥사졸린 또는 티아졸린을 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIb의 구조를 갖는다:
Figure pct01095
화학식 IIb
식중 X1은 O 또는 S이고;
X2는 부재이거나 NR19이고;
R15, R16, R17, 및 R18은, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R19는 수소, C(O)(임의로 치환된 C1-C6 알킬), 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct01096
이다.
일부 구현예에서, W는 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 또는 클로로에틸 티오카르바메이트를 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIIc의 구조를 갖는다:
Figure pct01097
화학식 IIIc
식중 X3은 O 또는 S이고;
X4는 O, S, NR26이고;
R21, R22, R23, R24, 및 R26은, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R25는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct01098
이다.
일부 구현예에서, W는 아지리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, W는 화학식 IIId1, 화학식 IIId2, 화학식 IIId3, 또는 화학식 IIId4의 구조를 갖는다:
Figure pct01099
화학식 IIId1 화학식 IIId2 화학식 IIId3 화학식 IIId4
식중 X5는 부재이거나 NR30이고;
Y는 부재 또는 C(O), C(S), S(O), SO2, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
R27은 수소, -C(O)R32, -C(O)OR32, -SOR33, -SO2R33, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R28 및 R29는, 독립적으로, 수소, CN, C(O)R31, CO2R31, C(O)R31R31 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각 R31은, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R30은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R32 및 R33은, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct01100
Figure pct01101
또는
Figure pct01102
이다.
일부 구현예에서, W는 에폭시드를 포함한다. 일부 구현예에서, W는
Figure pct01103
,
Figure pct01104
또는
Figure pct01105
이다.
일부 구현예에서, W는 Ras 결합 모이어티, 즉, RBM-W인 유기 모이어티에 결합된 가교기이고, 여기서 RBM-W 화합물의 Ras 단백질과의 접촉시, RBM-W는 Ras 단백질에 결합하여 접합체를 형성한다. 예를 들어, RBM-W 화합물의 W 모이어티는 Ras 단백질의 아미노산과 결합, 예를 들면, 가교하여 접합체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, Ras 결합 모이어티는 K-Ras 결합 모이어티이다. 일부 구현예에서, K-Ras 결합 모이어티는 K-Ras 단백질의 K-Ras Switch-II 결합 포켓의 잔기에 결합한다. 일부 구현예에서, Ras 결합 모이어티는 H-Ras 단백질의 H-Ras Switch-II 결합 포켓의 잔기에 결합하는 H-Ras 결합 모이어티이다. 일부 구현예에서, Ras 결합 모이어티는 N-Ras 단백질의 N-Ras Switch-II 결합 포켓의 잔기에 결합하는 N-Ras 결합 모이어티이다. RBM-W 화합물의 W는 본원에 기재된 임의의 W를 포함할 수 있다. Ras 결합 모이어티는 전형적으로 1200 Da 미만의 분자량을 갖는다. 본원에 참고로 편입된, Ras 단백질 도메인의 설명에 대하여, 예를 들면, Johnson 등, 292:12981-12993 (2017), 참고, 예를 들면, 참고.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체는 표 1로부터 선택된다.
Figure pct01106
Figure pct01107
Figure pct01108
Figure pct01109
Figure pct01110
Figure pct01111
Figure pct01112
Figure pct01113
Figure pct01114
Figure pct01115
Figure pct01116
Figure pct01117
Figure pct01118
Figure pct01119
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
Figure pct01126
Figure pct01127
Figure pct01128
Figure pct01129
Figure pct01130
Figure pct01131
Figure pct01132
Figure pct01133
Figure pct01134
Figure pct01135
Figure pct01136
Figure pct01137
Figure pct01138
Figure pct01139
Figure pct01140
Figure pct01141
Figure pct01142
Figure pct01143
Figure pct01144
Figure pct01145
Figure pct01146
Figure pct01147
Figure pct01148
Figure pct01149
Figure pct01150
Figure pct01151
Figure pct01152
Figure pct01153
Figure pct01154
Figure pct01155
Figure pct01156
Figure pct01157
Figure pct01158
Figure pct01159
Figure pct01160
Figure pct01161
Figure pct01162
Figure pct01163
Figure pct01164
Figure pct01165
Figure pct01166
Figure pct01167
Figure pct01168
Figure pct01169
Figure pct01170
Figure pct01171
Figure pct01172
Figure pct01173
Figure pct01174
Figure pct01175
Figure pct01176
Figure pct01177
Figure pct01178
Figure pct01179
Figure pct01180
Figure pct01181
Figure pct01182
Figure pct01183
Figure pct01184
Figure pct01185
Figure pct01186
Figure pct01187
Figure pct01188
* 아지리딘 탄소의 입체화학은 추정된다.
일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기 모양으로 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 일부 사례에서, 단일 예시 번호는 입체이성질체의 혼합물에 상응한다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 상기 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다.
일부 구현예에서, 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.
Figure pct01189
Figure pct01190
Figure pct01191
Figure pct01192
Figure pct01193
Figure pct01194
Figure pct01195
Figure pct01196
Figure pct01197
Figure pct01198
Figure pct01199
Figure pct01200
Figure pct01201
Figure pct01202
Figure pct01203
일부 화합물은 결합이 평평하거나 쐐기 모양으로 표시되는 것을 유의한다. 일부 사례에서, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 사례에서, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 상기 표의 화합물의 회전장애이성질체가 고려된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 필요로 하는 세포에 또는 대상체에 투여에 관하여 전구약물이거나 상기로서 작용한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
화학식 IV의 구조를 포함하는 접합체, 또는 이의 염이 추가로 제공된다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Va의 구조를 갖는다:
Figure pct01204
화학식 Va
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 접합체는 화학식 IV의 구조를 갖는다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Vb의 구조를 갖는다:
Figure pct01205
화학식 Vb
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구현예에서, 접합체는 화학식 IV의 구조를 갖는다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Vc의 구조를 갖는다:
Figure pct01206
화학식 Vc
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
일부 구현예에서, 접합체는 화학식 IV의 구조를 갖는다:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 Vd의 구조를 갖는다:
Figure pct01207
화학식 Vd
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐 또는 페놀), 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
본 발명의 접합체의 일부 구현예에서, 링커는 화학식 II의 구조를 갖는다:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이의 결합이고; A2는 P와 링커 사이의 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- 내지 -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 결합시키는 화학적 결합이다. 본 발명의 접합체의 일부 구현예에서, 링커는 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 카르복실 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합된다.
본 발명의 접합체의 일부 구현예에서, 1가 유기 모이어티는 단백질이다. 일부 구현예에서, 단백질은 Ras 단백질이다. 일부 구현예에서, Ras 단백질은 K-Ras G12D 또는 K-Ras G13D이다.
본 발명의 화합물에 관하여, 하나의 입체이성질체는 또 다른 입체이성질체보다 양호한 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 하나의 회전장애이성질체가 억제를 나타낼 수 있고, 반면에 다른 하나의 회전장애이성질체는 거의 또는 전혀 억제를 나타낼 수 없다.
합성의 방법
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 만들어질 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 반응식에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 반응식에서 기재된 그들 방법을 포함한다.
본원에 표 1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었다. 표 2의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct01208
거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 1에서 개괄된다. 적합하게 치환된 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)은, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 및 탈-보호 반응을 포함하는, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적합하게 치환된 보론산에서 출발하여 3 단계에서 제조될 수 있다.
메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2)는 보호, 이리듐 촉매 매개된 보릴화, 및 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 포함하는, 3 단계에서 제조될 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에서 메틸-아미노-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트-보론산 에스테르 (2) 및 아릴-3-(5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적합하게 보호된 거대환식 중간체 (4)를 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다. 예를 들어, 당업계에서 숙련된 사람은, 하기 특정 반응식에서 그리고 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, 거대환식 에스테르에, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 원하는 화학식 (I)의 화합물의 -B-L-W 기를 설치할 수 있을 것이다.
반응식 2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성
Figure pct01209
대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 2에 기재된 경우에 제조될 수 있다. 적합하게 보호된 브로모-인돌릴 (5)은 Pd 촉매의 존재 하에서 보론산 에스테르 (3)와 커플링, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (6)를 초래할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에서 적합하게 치환된 보론산 에스테르와의 커플링은 완전히 보호된 거대환 (4)을 산출할 수 있다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물을 생산하는데 필요하다. 예를 들어, 당업계에서 숙련된 사람은, 하기 특정 반응식에서 그리고 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, 거대환식 에스테르에, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 원하는 화학식 (I)의 화합물의 -B-L-W 기를 설치할 수 있을 것이다.
반응식 3. 아지리딘 함유 거대환의 일반 합성
Figure pct01210
반응식 3에서 나타난 경우에, 이러한 유형의 화합물은 표준 아미드 커플링 시약의 존재 하에서 적합한 아민 (1)의 아지리딘 함유 카르복실산 (2)과의 반응, 이어서 R1이 보호기이면 아지리딘의 탈보호, 및, 필요하다면, 페놀의 탈보호에 의해 제조되어 최종 화합물 (4)를 생산할 수 있다.
반응식 4. 카르보디이미드 함유 거대환의 일반 합성
Figure pct01211
반응식 4에서 나타난 경우에, 이러한 유형의 화합물은 표준 아미드 커플링 시약의 존재 하에서 적합한 아민 (1)의 티오우레아 함유 카르복실산 (2)과의 반응, 이어서 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드의 존재 하에서 티오우레아 (3)의 카르보디이미드 (4)로의 전환에 의해 제조될 수 있다.
반응식 5. 클로로에틸 우레아 함유 거대환의 일반 합성
Figure pct01212
반응식 5에서 나타난 경우에, 이러한 유형의 화합물은 염기성 조건 하에서 적합한 아민 (1)의 이소시아네이트 (2)와의 반응, 이어서, 필요하다면, 페놀의 탈보호에 의해 제조되어 최종 화합물 (4)을 생산할 수 있다.
반응식 6. 아미노 옥사졸린 함유 거대환의 일반 합성
Figure pct01213
반응식 6에서 나타난 경우에, 이러한 유형의 화합물은 상승된 온도 하에서 적합한 클로로에틸 우레아 (1)의 결정화에 의해 제조되어 최종 화합물 (2)을 생산할 수 있다.
반응식 7. 에폭시드 함유 거대환의 일반 합성
Figure pct01214
반응식 7에서 나타난 경우에, 이러한 유형의 화합물은 표준 아미드 커플링 시약의 존재 하에서 적합한 아민 (1)의 에폭시드 함유 카르복실산 (2)과의 반응에 의해 제조되어 최종 화합물 (3)을 생산할 수 있다.
이외에도, 본 개시내용의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 경우에 그에 관한 변형과 함께, 하기 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 하기 실시예에서 기재된 그들 방법을 포함한다. 예를 들어, 당업계에서 숙련된 사람은 상기 특정 반응식에서 그리고 본원에 실시예 섹션에서 예시된 방법을 사용함으로써 포함하는, 거대환식 에스테르에, B, L 및 W가 본원에 정의되는, 원하는 화학식 (I)의 화합물의 -B-L-W 기를 설치할 수 있을 것이다.
약학적 조성물 및 사용 방법
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명이 관련되는 화합물은 Ras 억제제이고, 암의 치료에서 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 상기 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물"은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 화합물은 관련한 집단에 투여된 때 예정된 치료적 효과를 달성할 통계적으로 유의미한 확률을 나타내는 치료적 용법에서 투여에 적합한 단위 용량 양으로 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은, 하기에 순응된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위하여 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위하여 표적화된 것들, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속된-방출 제형으로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 제어된-방출 패치 또는 스프레이로서 국부 적용; 예를 들어, 페서리, 크림 또는 발포물로서 질내 또는 직장내; 설하로; 눈으로; 경피적으로; 또는 비강, 폐, 및 기타 점막 표면.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 본원에 사용된 경우에, 대상체에서 비독성 및 비-염증성의 특성을 갖는 임의의 불활성 구성성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 분해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 전형적 부형제는, 예를 들어 접착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (색소), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 방향제, 향료, 활택제 (유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁 또는 분산 제제, 감미제, 또는 수화수를 포함한다. 부형제는, 비제한적으로 부틸화된 임의로 치환된 하이드록실톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 임의로 치환된 하이드록실프로필 셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함한다. 당업자는 부형제로서 유용한 다양한 제제 및 물질에 익숙하다. 예를 들면, 예를 들면, Ansel, 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, 등, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005, 참고. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개 상이한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 분명하게 언급되든 아니든, 반대로 명확하게 언급되지 않는 한, 염 형태, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염 형태로 제공 또는 활용될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 사용 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 기타 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적당하고, 합리적인 이익/위험 비율에 부합하는 본원에 기재된 화합물의 그들 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 잘 알려진다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl 및 C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008에 기재된다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 중 또는 별도로 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제자리에서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나 염은, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에서, 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 산 및 염기, 예컨대 산 부가 염을 형성하기 위하여 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 그리고 염기성 염을 형성하기 위하여 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 각종 아민, 및 기타 등등이 당업계에서 잘-알려진다. 적합한 염의 제조 방법은 당업계에서 잘-확립된다.
대표적 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-임의로 치환된 하이드록실-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 및 기타 등등을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 기타 등등, 뿐만 아니라 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 등등을 포함하는 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체"는 동물 왕국의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 임의의 발달 시기에서 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 대상체는, 비제한적으로, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 유전자이식 동물, 유전적으로-조작된 동물, 또는 클론일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 형태"는 대상체에 투여를 위하여 화합물의 물리적으로 별개의 단위 (예를 들면, 본 발명의 화합물)를 지칭한다. 각 단위는 화합물의 예정된 정량을 함유한다. 일부 구현예에서, 그러한 정량은 관련한 집단에 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 용량화 용법에 (즉, 치료적 용량화 용법에) 따라 투여에 적합한 단위 투약 양 (또는 이들의 전체 분획)이다. 당업자는 특정한 대상체에 투여된 치료적 조성물 또는 화합물의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 투약 형태의 투여를 포함할 수 있다는 것을 인식한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "용량화 용법"은 시간의 기간에 의해 전형적으로 분리된, 대상체에 개별적으로 투여되는 (전형적으로 1개 초과) 단위 용량의 한 세트를 지칭한다. 일부 구현예에서, 주어진 치료적 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)은, 하나 이상의 용량을 포함할 수 있는, 권장된 용량화 용법을 갖는다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 이들의 각각이 동일한 길이의 시기만큼 서로 분리되는 복수의 용량을 포함하고; 일부 구현예에서, 용량화 용법은 복수의 용량 그리고 개별 용량을 분리시키는 적어도 2개 상이한 시기를 포함한다. 일부 구현예에서, 용량화 용법 내에서 모든 용량은 동일한 단위 용량 양이다. 일부 구현예에서, 용량화 용법 내에서 상이한 용량은 상이한 양이다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 제1 용량 양으로 제1 용량, 이어서 제1 용량 양과 상이한 제2 용량 양으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 제1 용량 양으로 제1 용량, 이어서 제1 용량 양과 동일한 제2 용량 양으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 용량화 용법은 관련한 집단에 걸쳐서 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있다 (즉, 치료적 용량화 용법이다).
"치료적 용법"은 관련한 집단에 걸쳐서 투여가 원하는 또는 유익한 치료적 성과와 상관관계가 있는 용량화 용법을 지칭한다.
용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하기")는, 이의 가장 넓은 의미에서, 특정한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상, 속성, 또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 경감시키는, 호전시키는, 완화시키는, 억제시키는, 이의 개시를 지연시키는, 이의 중증도를 감소시키는, 또는 이의 발생을 감소시키는 서브스턴스 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 그러한 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에, 또는 상기 질환, 장애, 또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태로 고통받는 것으로 진단된 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 발병의 증가된 위험과 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체의 것일 수 있다.
용어 "치료적으로 유효량"은, 치료적 용량화 용법에 따라 질환, 장애, 또는 병태로 고통받거나 이에 취약한 집단에 투여된 때, 상기 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생 또는 중증도를 감소시키는, 또는 이의 개시를 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적으로 유효량"이 사실상 특정한 개체에서 달성되도록 성공적 치료를 요구하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적으로 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여된 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그 양일 수 있다. 특정한 대상체가, 사실상, "치료적으로 유효량"에 "난치성"일 수 있다는 것이 구체적으로 이해된다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량 지칭은 하나 이상의 특이적 조직 (예를 들면, 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향받은 조직) 또는 유체 (예를 들면, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변)에서 측정된 경우 양의 지칭일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량이 단일 용량으로 제형화 또는 투여될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은, 예를 들어, 용량화 용법의 부분으로서 복수의 용량으로 제형화 또는 투여될 수 있다.
대상체의 치료로서 사용을 위하여, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 또는 수의학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료될 대상체, 투여의 모드, 및 원하는 치료의 유형, 예를 들면, 예방, 예방법, 또는 요법에 의존하여, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 파라미터와 조화하는 방식으로 제형화된다. 그러한 기법의 개요는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에서 찾아질 수 있고, 이들의 각각은 본원에 참고로 편입된다.
조성물은 종래 혼합, 과립화, 또는 코팅 방법, 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은, 중량 또는 부피 기준으로, 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물, 예컨대 약학적 조성물의 총 중량의 1-95중량%를 합계하는 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 관절내, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 피하, 국소, 경피, 설하, 비강, 질, 방광내, 요도내, 척추강내, 경막외, 귀, 또는 안구 투여에, 또는 주사, 흡입, 또는 코, 비뇨생식기, 생식기, 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 의해 적합한 투약 형태로 제공될 수 있다. 그래서, 약학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 현탁액, 유탁액, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 드렌치, 삼투성 전달 장치, 좌약, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 이온삼투 전달에 적합한 제조물, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 조성물은 종래 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 조성물 (예를 들면, 화합물, 또는 본원에 기재된 경우에 화합물을 포함하는 제조물)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체에 (예를 들면, 인간에) 투여는 임의의 적합한 루트에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지 (기관지 점적 포함), 협측, 장, 피간, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국부, 기관 (기관내 점적 포함), 경피, 질, 또는 유리체일 수 있다.
제형은 전신 투여 또는 국부 또는 국소 투여에 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위하여 설계된 것들을 포함하거나 경피, 경점막, 또는 경구 투여를 위하여 제조될 수 있다. 제형은 일반적으로 희석제 뿐만 아니라, 일부 경우에서, 아쥬반트, 완충액, 방부제 및 기타 등등을 포함할 것이다. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리포솜 조성물 또는 마이크로에멀젼으로서 또한 투여될 수 있다.
주사의 경우에, 제형은 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사에 앞서 액체내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서 또는 유탁액으로서 종래 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 및 기타 등등을 포함한다. 그러한 조성물은 비독성 보조 서브스턴스 예컨대 습윤 또는 유탁화 제제, pH 완충 제제, 및 기타 등등, 예컨대, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 및 기타 등등의 양을 또한 함유할 수 있다.
약물에 대하여 다양한 지속된 방출 시스템은 또한 고안되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호　5,624,677를 참고한다.
전신 투여는 상대적으로 비침습적 방법 예컨대 좌약의 사용, 경피 패치, 경점막 전달, 및 비강내 투여를 또한 포함할 수 있다. 경구 투여는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 또한 적당하다. 적합한 형태는, 당업계에서 이해되는 바와 같이, 시럽, 캡슐, 및 정제를 포함한다.
각 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본원에 기재된 경우에, 당업계에서 알려지는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 조합 요법의 다른 양식은 본원에 기재된다.
개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비-제한 예는, 비제한적으로, 예를 들면, 2개 환제, 환제 및 분말, 바이알내 좌약 및 액체, 2개 국부 크림, 등을 함유하는 키트를 포함한다. 키트는 대상체에 단위 용량의 투여에 일조하는 선택적 구성요소, 예컨대 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사를 위한 주사기, 맞춤화된 IV 전달 시스템, 흡입기, 등을 포함할 수 있다. 추가적으로, 단위 용량 키트는 조성물의 제조 및 투여를 위한 지침을 함유할 수 있다. 키트는 하나의 대상체를 위한 단일 용도 단위 용량, (일정한 용량에서 또는 요법이 진행함에 따라 개별 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 효력에서 다양할 수 있는) 특정한 대상체에 대하여 여러 용도로서 제작될 수 있거나; 키트는 여러 대상체에 투여에 적합한 다중 용량을 함유할 수 있다 ("벌크 패키징"). 키트 구성요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브, 및 기타 등등으로 조립될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 비-독성 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 구성성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화 및 붕해 제제 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합 제제 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활 제제, 활택제 및 항부착제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 활석)일 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 방향 제제, 가소제, 보습제, 완충 제제, 및 기타 등등일 수 있다.
2개 이상의 화합물은 정제, 캡슐, 또는 기타 비히클에서 함께 혼합될 수 있거나, 구획될 수 있다. 하나의 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에서 함유되고, 제2 화합물은 외부에 있고, 이로써 제2 화합물의 실질적 부문이 제1 화합물의 방출에 앞서 방출된다.
경구 사용을 위한 제형은 저작가능한 정제로서, 또는 활성 구성성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 구성성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 또한 제공될 수 있다. 분말, 과립, 및 펠렛은, 예를 들면, 혼합기, 유동층 기구 또는 분무 건조 장비를 사용하여 종래 방식으로 정제 및 캡슐에서 상기 언급된 구성성분을 사용하여 제조될 수 있다.
용해 또는 확산-제어된 방출은 정제, 캡슐, 펠렛, 또는 화합물의 과립 제형의 적합하게 코팅시킴으로써, 또는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 매트릭스에 편입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어된 방출 코팅물은 상기 언급된 코팅 서브스턴스들 중 하나 이상 또는, 예를 들면, 셸락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-임의로 치환된 하이드록실메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어된 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은, 예를 들면, 수소화된 메틸셀룰로스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 또는 할로겐화된 플루오로카본을 또한 포함할 수 있다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 조성물이 경구로 투여를 위하여 편입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적당히 방향화된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 가진 방향화된 유탁액을 포함한다.
일반적으로, 인간에 투여된 경우, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 것의 경구 투약량은 화합물의 성질에 의존할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투약량은, 예를 들어, 1일에 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg, 1일에 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 1일에 약 5 mg 내지 약 500 mg, 1일에 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 1일에 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 1일에 약 500 mg 내지 약 2000 mg, 또는 그안에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다.
넘버링된 구현예
[1] 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01215
화학식 I
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a은, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
[2] 단락 [1]에 있어서, G가 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] 단락 [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 화학식 Ia의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01216
화학식 Ia
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
[4] 단락 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, X2가 NH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 단락 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, X3이 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] 단락 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R11이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] 단락 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R11이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] 단락 [7]에 있어서, R11이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] 단락 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ib의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01217
화학식 Ib
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5 및 Y6은, 독립적으로, CH 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이다.
[10] 단락 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서 X1이 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[11] 단락 [10]에 있어서, X1이 메틸렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[12] 단락 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[13] 단락 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, R5가 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[14] 단락 [13]에 있어서, R5가 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[15] 단락 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, Y4가 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[16] 단락 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, R4가 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[17] 단락 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, Y5가 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[18] 단락 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, Y6이 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[19] 단락 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, Y1이 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[20] 단락 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, Y2가 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[21] 단락 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, Y3이 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[22] 단락 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, R3이 부재인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[23] 단락 [1] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, Y7이 C인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[24] 단락 [1] 내지 [6] 또는 [9] 내지 [23] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ic의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01218
화학식 Ic
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 수소, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이다.
[25] 단락 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[26] 단락 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[27] 단락 [26]에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[28] 단락 [27]에 있어서, R2가 에틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[29] 단락 [1] 내지 [28] 중 어느 하나에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[30] 단락 [29]에 있어서, R7이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[31] 단락 [1] 내지 [30] 중 어느 하나에 있어서, R8이 임의로 치환된 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[32] 단락 [31]에 있어서, R8이 C1-C3 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[33] 단락 [1] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Id의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01219
화학식 Id
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
[34] 단락 [1] 내지 [33] 중 어느 하나에 있어서, R1이 5 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[35] 단락 [34]에 있어서, R1이 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[36] 단락 [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 Ie의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01220
화학식 Ie
식중 A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이다.
[37] 단락 [36]에 있어서, Xe가 N이고 Xf가 CH인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[38] 단락 [36]에 있어서, Xe가 CH이고 Xf가 N인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[39] 단락 [36] 내지 [38] 중 어느 하나에 있어서, R12가 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[40] 단락 [36] 내지 [39] 중 어느 하나에 있어서, R12가
Figure pct01221
,
Figure pct01222
, 또는
Figure pct01223
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[41] 단락 [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 화학식 VI의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01224
화학식 VI
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이다.
[42] 단락 [41]에 있어서, 화합물이 화학식 VIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01225
화학식 VIa
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R21은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
[43] 단락 [41] 또는 [42]에 있어서, 화합물이 화학식 VIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01226
화학식 VIb
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이다.
[44] 단락 [1] 내지 [43] 중 어느 하나에 있어서, A가 임의로 치환된 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[45] 단락 [44]에 있어서, A가 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01227
식중 R13은 수소, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
[46] 단락 [45]에 있어서, R13이 수소인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[47] 단락 [45]에 있어서, R13이 하이드록시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[48] 단락 [1] 내지 [47] 중 어느 하나에 있어서, B가 -CHR9-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[49] 단락 [48]에 있어서, R9가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[50] 단락 [49]에 있어서, R9가
Figure pct01228
,
Figure pct01229
, 또는
Figure pct01230
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[51] 단락 [50]에 있어서, R9가
Figure pct01231
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[52] 단락 [1] 내지 [47] 중 어느 하나에 있어서, B가 임의로 치환된 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[53] 단락 [52]에 있어서, B가 6-원 아릴렌인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[54] 단락 [53]에 있어서, B가
Figure pct01232
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[55] 단락 [1] 내지 [54] 중 어느 하나에 있어서, R7이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[56] 단락 [1] 내지 [55] 중 어느 하나에 있어서, R8이 메틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[57] 단락 [1] 내지 [56] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 화학식 II의 구조인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이의 결합이고; A2는 W와 링커 사이의 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- 내지 -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 연결시키는 화학적 결합이다.
[58] 단락 [1] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 비환식인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[59] 단락 [58]에 있어서, 링커가 화학식 IIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01233
화학식 IIa
식중 Xa는 부재이거나 N이고;
R14는 부재, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
L2는 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고,
식중 Xa, R14, 또는 L2 중 적어도 하나는 존재한다.
[60] 단락 [59]에 있어서, 링커가 구조:
Figure pct01234
를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[61] 단락 [1] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 환식 기이거나 이를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[62] 단락 [1] 내지 [57] 또는 [61] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 화학식 IIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01235
화학식 IIb
식중 o는 0 또는 1이고;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Cy는 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-10 원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌이고;
L3은 부재, -SO2-, 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌 또는 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이다.
[63] 단락 [62]에 있어서, 링커가 구조:
Figure pct01236
Figure pct01237
를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[64] 단락 [1] 내지 [63] 중 어느 하나에 있어서, W가 카르보디이미드를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[65] 단락 [64]에 있어서, W가 화학식 IIIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01238
화학식 IIIa
식중 R14는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
[66] 단락 [65]에 있어서, W가 구조:
Figure pct01239
Figure pct01240
를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[67] 단락 [1] 내지 [63] 중 어느 하나에 있어서, W가 옥사졸린 또는 티아졸린을 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[68] 단락 [67]에 있어서, W가 화학식 IIIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01241
화학식 IIb
식중 X1은 O 또는 S이고;
X2는 부재 또는 NR19이고;
R15, R16, R17, 및 R18은, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R19는 수소, C(O)(임의로 치환된 C1-C6 알킬), 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
[69] 단락 [68]에 있어서, W가
Figure pct01242
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[70] 단락 [1] 내지 [63] 중 어느 하나에 있어서, W가 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 또는 클로로에틸 티오카르바메이트를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[71] 단락 [70]에 있어서, W가 화학식 IIIc의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01243
화학식 IIIc
식중 X3은 O 또는 S이고;
X4는 O, S, NR26이고;
R21, R22, R23, R24, 및 R26은, 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R25는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
[72] 단락 [71]에 있어서, W가
Figure pct01244
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[73] 단락 [1] 내지 [63] 중 어느 하나에 있어서, W가 아지리딘을 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[74] 단락 [73]에 있어서, W가 화학식 IIId1, 화학식 IIId2, 화학식 IIId3, 또는 화학식 IIId4의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01245
화학식 IIId1 화학식 IIId2 화학식 IIId3 화학식 IIId4
식중 X5는 부재이거나 NR30이고;
Y는 부재 또는 C(O), C(S), S(O), SO2, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬렌이고;
R27은 수소, -C(O)R32, -C(O)OR32, -SO2R33, -SOR33, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R28 및 R29는, 독립적으로, 수소, CN, C(O)R31, CO2R31, C(O)R31R31 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각 R31은, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R30은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R32 및 R33은, 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
[75] 단락 [73] 또는 [74]에 있어서, W가
Figure pct01246
Figure pct01247
Figure pct01248
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[76] 단락 [1] 내지 [63] 중 어느 하나에 있어서, W가 에폭시드를 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[77] 단락 [76]에 있어서, W가
Figure pct01249
또는
Figure pct01250
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[78] 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[79] 단락 [1] 내지 [78] 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
[80] 화학식 IV의 구조를 갖는, 접합체, 또는 이의 염:
M-L-P
화학식 IV
식중 L은 링커이고;
P는 1가 유기 모이어티이고;
M은 화학식 V의 구조를 갖는다:
Figure pct01251
화학식 V
식중 점선은 0, 1, 2, 3, 또는 4개 비-인접한 이중 결합을 나타내고;
A는 아미노 질소가 -CH(R10)-의 탄소 원자에 결합되는 -N(H 또는 CH3)C(O)-(CH2)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -N(R11)C(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)- 또는 >C=CR9R9', 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
G는 임의로 치환된 C1-C4 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C4 알케닐렌, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)O-CH(R6)-, C가 -C(R7R8)-에 결합되는 -C(O)NH-CH(R6)-, 임의로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌, 또는 3 내지 8-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
X3은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Y1은 C, CH, 또는 N이고;
Y2, Y3, Y4, 및 Y7은, 독립적으로, C 또는 N이고;
Y5는 CH, CH2, 또는 N이고;
Y6은 C(O), CH, CH2, 또는 N이고;
R1은 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;;
R2는 부재, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R3은 부재이거나,
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4는 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 또는 1 내지 3개 할로겐으로 임의로 치환된 메틸이고;
R5는 수소, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록시, 또는 C1-C4 알콕시, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이고;
R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 C=CR7'R8'; C=N(OH), C=N(O-C1-C3 알킬), C=O, C=S, C=NH, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R7a 및 R8a는, 독립적으로, 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C3 알킬이거나, 이들이 부착되는 탄소와 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R7'는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; R8'는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 임의로 치환된 C1-C3 알콕실, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이거나,
R7' 및 R8'는 이들이 부착되는 탄소 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9는 수소, F, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이거나,
R9 및 L은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R9'는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R10a는 수소 또는 할로이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
[81] 단락 [80]에 있어서, M이 화학식 Vc의 구조를 갖는, 접합체, 또는 이의 염:
Figure pct01252
화학식 Vc
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
X1은 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, NR, O, 또는 S(O)n이고;
X2는 O 또는 NH이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R은 수소, 시아노, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, C(O)R', C(O)OR', C(O)N(R')2, S(O)R', S(O)2R', 또는 S(O)2N(R')2이고;
각 R'는, 독립적으로, H 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3 내지 6-원 사이클로알킬이고;
R7은 C1-C3 알킬이고;
R8은 C1-C3 알킬이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R34는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Xe는 N이고 Xf는 CH이다. 일부 구현예에서, Xe는 CH이고 Xf는 N이다.
[82] 단락 [80] 또는 [81]에 있어서, M이 화학식 Vd의 구조를 갖는, 접합체, 또는 이의 염:
Figure pct01253
화학식 Vd
식중 A 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌;
B는 탄소가 -NHC(O)-의 카르보닐 탄소에 결합되는 -CH(R9)-, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
L은 부재이거나 링커이고;
W는 카르보디이미드, 옥사졸린, 티아졸린, 클로로에틸 우레아, 클로로에틸 티오우레아, 클로로에틸 카르바메이트, 클로로에틸 티오카르바메이트, 아지리딘, 트리플루오로메틸 케톤, 보론산, 보론산 에스테르, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 이소-EEDQ 또는 기타 EEDQ 유도체, 에폭시드, 옥사졸륨, 또는 글리칼을 포함하는 가교기이고;
R9는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고;
Xe 및 Xf는, 독립적으로, N 또는 CH이다.
[83] 단락 [80] 내지 [82] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 화학식 II의 구조를 갖는, 접합체, 또는 이의 염:
A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h-(D1)-(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2
화학식 II
식중 A1은 링커와 B 사이의 결합이고; A2는 P와 링커 사이의 결합이고; B1, B2, B3, 및 B4는 각각, 독립적으로, 임의로 치환된 C1-C2 알킬렌, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬렌, O, S, 및 NRN으로부터 선택되고; RN은 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 C1-C7 헤테로알킬이고; C1 및 C2는 각각, 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 술포닐, 또는 포스포릴로부터 선택되고; f, g, h, i, j, 및 k는 각각, 독립적으로, 0 또는 1이고; D1은 임의로 치환된 C1-C10 알킬렌, 임의로 치환된 C2-C10 알케닐렌, 임의로 치환된 C2-C10 알키닐렌, 임의로 치환된 3 내지 14-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴렌, 임의로 치환된 C2-C10 폴리에틸렌 글리콜렌, 또는 임의로 치환된 C1-C10 헤테로알킬렌, 또는 A1-(B1)f-(C1)g-(B2)h- 내지 -(B3)i-(C2)j-(B4)k-A2를 연결하는 화학적 결합이다.
[84] 단락 [80] 내지 [83] 중 어느 하나에 있어서, 1가 유기 모이어티가 단백질인, 접합체, 또는 이의 염.
[85] 단락 [84]에 있어서, 단백질이 Ras 단백질인, 접합체, 또는 이의 염.
[86] 단락 [85]에 있어서, Ras 단백질이 K-Ras G12D 또는 K-Ras G13D인, 접합체, 또는 이의 염.
[87] 단락 [80] 내지 [86] 중 어느 하나에 있어서, 링커가 1가 유기 모이어티의 아미노산 잔기의 카르복실 기에 결합을 통해서 1가 유기 모이어티에 결합되는, 접합체, 또는 이의 염.
실시예
본 개시내용은, 본원에 기재된 구체적 절차로 범위 또는 사상에서 본 개시내용을 제한하는 것으로서 해석되지 않는, 하기 실시예 및 합성예에 의해 추가로 예시된다. 실시예가 특정 구현예를 예시하도록 제공되는 것 그리고 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 이에 의해 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 사상 또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어남이 없이 당업자에 제안할 수 있는 이들의 다양한 기타 구현예, 수정, 및 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
화학적 합성
하기 실시예 및 본원에 다른 곳에 사용된 정의는 다음이다:
CH2Cl2, DCM 염화메틸렌, 디클로로메탄
CH3CN, MeCN 아세토니트릴
CuI 요오드화구리 (I)
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
H2O 물
HCl 염산
K3PO4 인산칼륨 (3염기성)
MeOH 메탄올
Na2SO4 황산나트륨
NMP N-메틸 피롤리돈
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
계측
질량 분석 데이터 수집은 어느 한쪽 QDa 검출기 또는 SQ 검출기 2가 있는 Shimadzu LCMS-2020 또는 Waters Acquity UPLC로 이루어졌다. 샘플은 그들의 액체 상으로 C-18 역상 컬럼에 주사되어 검정 완충액을 제거하였고 질량 분석계를 위한 샘플을 준비하였다. 화합물은 아세토니트릴 구배를 사용하여 컬럼에서 용리되었고 질량 분석기에 공급되었다. 초기 데이터 분석은 어느 한쪽 Shimadzu LabSolutions 또는 Waters MassLynx로 이루어졌다. NMR 데이터는 어느 한쪽 Bruker AVANCE III HD 400MHz 또는 Bruker Ascend 500MHz 계기로 수집되었고 미가공 데이터는 어느 한쪽 TopSpin 또는 Mestrelab Mnova로 분석되었다.
중간체의 합성
중간체 1. 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
Figure pct01254
단계 1: 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성
0 ℃에 N2의 대기 하에서 DCM (120 mL)내 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (65 g, 137 mmol, 미정제)의 혼합물에 DCM (137 mL, 137 mmol)내 1M SnCl4가 느리게 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL)내 5-브로모-1H-인돌 (26.8 g, 137 mmol)의 용액이 적가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (300 mL)로 희석되었고, 염수 (4 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (55 g, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C29H32BrNO2SiNa에 대한 계산치 556.1; 측정치 556.3.
단계 2: 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성
0 ℃에 N2의 대기 하에서 THF (100 mL)내 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (50 g, 93.6 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (6.1 g, 281 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 20 시간 동안 교반되었고, 그 다음 MeOH (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)가 첨가되었고 혼합물은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 DCM (50 mL)으로 희석되었고, 10 ℃로 냉각되었고 딜루딘 (9.5 g, 37.4 mmol) 및 TsOHㆍH2O (890 mg, 4.7 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 10 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (41 g, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H34BrNOSi에 대한 계산치: 519.2; 측정치 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 5H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
단계 3: 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌의 합성
실온에 THF (15 mL)내 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.5 g, 2.9 mmol) 및 I2 (731 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 AgOTf (888 mg, 3.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 포화된 Na2S2O3 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌 (900 mg, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.43 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (d, 1H), 7.14 - 7.12 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).
단계 4: (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올의 합성
0 ℃에 Ar의 대기 하에서 Et3N (1002 mL, 7.2 mol)내 HCOOH (66.3 g, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 (4S,5S)-2-클로로-2-메틸-1-(4-메틸벤젠술포닐)-4,5-디페닐-1,3-디아자-2-루테나사이클로펜탄 사이멘 (3.9 g, 6.0 mmol)이 부문식으로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고 1-(3-브로모피리딘-2-일)에타논 (120 g, 600 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 추가의 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 용매는 감압 하에서 농축되었다. 염수 (2 L)는 잔류물에 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc (4 x 700 mL)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 74% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H8BrNO에 대한 계산치: 201.98; 측정치 201.9.
단계 5: 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘의 합성
0 ℃에 DMF (1 L)내 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 495 mmol)의 교반된 혼합물에 오일내 NaH, 60% 분산액 (14.25 g, 594 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. MeI (140.5 g, 990 mmol)는 0 ℃에 적가되었고 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NH4Cl (5 L)이 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 75% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H10BrNO에 대한 계산치: 215.99; 측정치 215.9.
단계 6: 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성
실온에 Ar의 대기 하에서 톨루엔 (900 mL)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 417 mmol)의 교반된 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론 (127 g, 500 mmol) 및 KOAc (81.8 g, 833 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30.5 g, 41.7 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 Al2O3 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 63% 수율)을 반-고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H22BNO3에 대한 계산치: 264.17; 측정치 264.1.
단계 7: 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌의 합성
실온에 Ar의 대기 하에서 1,4-디옥산 (1.4 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (140 g, 217 mmol) 및 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 380 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (74.8 g, 541 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15.9 g, 21.7 mmol) 및 H2O (280 mL)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 냉각되었고, H2O (5 L)가 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 45% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C37H43BrN2O2Si에 대한 계산치: 655.23; 측정치 655.1.
단계 8: 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌의 합성
0 ℃에 N2의 대기 하에서 DMF (0.8 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 108 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (70.6 g, 217 mmol) 및 EtI (33.8 g, 217 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (4 L)가 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 80% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C39H47BrN2O2Si에 대한 계산치: 683.26; 측정치 683.3.
단계 9: 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
실온에 N2의 대기 하에서 THF (660 mL)내 TBAF (172.6 g, 660 mmol)의 교반된 혼합물에 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 97 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 62% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치: 445.14; 측정치 445.1.
중간체 1. 피셔 인돌 루트를 통한 대안적 합성.
Figure pct01255
단계 1: 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산의 합성
-10 ℃에 N2의 대기 하에서 i-PrMgCl (THF내 내 2M, 0.5 L)의 혼합물에 15 분 동안 헥산내 n-BuLi, 2.5 M (333 mL, 833 mmol)이 적가되었다. 혼합물은 30 분 동안 -10 ℃에 교반되었고 그 다음 THF (0.5 L)내 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (180 g, 833 mmol)이 30 분 동안 -10 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 -5 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 THF (1.2 L)내 3,3-디메틸옥산-2,6-디온 (118 g, 833 mmol)이 30 분 동안 -5 ℃에 적가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에 1,4-디옥산 (0.6 L)내 사전-냉각된 4M HCl의 첨가로 퀀칭되어 pH ~5 조정하였다. 혼합물은 0 ℃에 H2O (3 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (87 g, 34% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H21NO4에 대한 계산치: 280.15; 측정치 280.1.
단계 2: 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
실온에 N2의 대기 하에서 EtOH (0.78 L)내 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (78 g, 279 mmol)의 혼합물에 (4-브로모페닐)하이드라진 HCl 염 (68.7 g, 307 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각되었고, 그 다음 1,4-디옥산내 4M HCl (69.8 mL, 279 mmol)이 적가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 추가의 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 TFA (0.78 L)에서 용해되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 포화된 NaHCO3을 이용하여 pH ~5로 조정되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (78 g, 미정제)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H23BrN2O3에 대한 계산치: 430.1 및 C23H27BrN2O3에 대한 계산치: 459.12; 측정치 431.1 (카르복실산) 및 459.1.
단계 3: 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트의 합성
0 ℃에 N2의 대기 하에서 DMF (1.8 L)내 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (198 g, 459 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (449 g, 1.38 mol)이 부문으로 첨가되었다. DMF (200 mL)내 EtI (215 g, 1.38 mmol)가 그 다음 0 ℃에 적가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 염수 (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 57% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C25H31BrN2O3에 대한 계산치: 487.17; 측정치 487.2.
단계 4: 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
0 ℃에 N2의 대기 하에서 THF (1.6 L)내 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 328 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (28.6 g, 1.3 mol)가 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 16 시간 동안 가열되었고, 냉각되었고, 사전-냉각된 (0 ℃) 수성 NH4Cl (5 L)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (단일 회전장애이성질체로서) 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 2개 회전장애이성질체 (60 g, 38% 수율) 및 (40 g, 26% 수율) 양쪽을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치: 445.14; 측정치 445.2.
중간체 2 및 중간체 4. ( S )-1-(( S )-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct01256
단계 1: (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트의 합성
DCM (100 mL)내 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트 (10.0 g, 33.9 mmol)의 혼합물에 이미다졸 (4.6 g, 67.8 mmol) 및 TIPSCl (7.8 g, 40.7 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었고 H2O (3 x 150 mL)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (15.0 g, 98% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C24H41NO5SiNa에 대한 계산치: 474.22; 측정치 474.2.
단계 2: (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트의 합성
(S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (7.5 g, 16.6 mmol), PinB2 (6.3 g, 24.9 mmol), [Ir(OMe)(COD)]2 (1.1 g, 1.7 mmol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (1.3 g, 5.0 mmol)의 혼합물은 Ar으로 정화되었고, 그 다음 THF (75 mL)는 첨가되었고 혼합물은 Ar의 대기 하에서 배치되었고 밀봉되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 감압 하에서 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)페닐)-프로파노에이트 (7.5 g, 78% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C30H52BNO7SiNa에 대한 계산치: 600.35; 측정치 600.4; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 26H), 1.20 - 1.01 (m, 22H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).
단계 3: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산의 합성
0 ℃에 MeOH (53 mL)내 트리이소프로필실릴 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노에이트 (4.95 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 H2O (35 mL)내 LiOH (840 mg, 34.4 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 이용하여 pH ~5로 산성화되었고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에서 농축되어 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (3.7 g, 95% 수율)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + NH4] C29H50BNO7SiNH4에 대한 계산치: 581.38; 측정치 581.4.
단계 4: 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (200 mL)내 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (6.48 g, 45.0 mmol)의 혼합물에 NMM (41.0 g, 405 mmol), DCM (50 mL)내 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로판산 (24 g, 42.6　mmol) 그 다음 HOBt (1.21 g, 9.0 mmol) 및 EDCI HCl 염 (12.9 g, 67.6 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)로 희석되었고 H2O (3 x 150 mL)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (22 g, 71% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H60BN3O8Si에 대한 계산치: 690.42; 측정치 690.5.
중간체 3. ( S )- tert -부틸 3-메틸-2-(( S )-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트의 합성
Figure pct01257
단계 1: (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
실온에 DMF (10 mL)내 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (2.2 g, 10.2 mmol)의 혼합물에 HATU (7.8 g, 20.4 mmol) 및 DIPEA (5 mL)가 첨가되었다. 실온에 10 분 동안 교반 후, DMF (10 mL)내 tert-부틸 메틸-L-발리네이트 (3.8g, 20.4 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층들은 분리되었고, 유기 층은 H2O (3 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 82% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C20H36N2O5Na에 대한 계산치: 407.25; 측정치 407.2.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((S)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트의 합성
DCM (13 mL)내 (S)-tert-부틸 3-(((S)-1-(tert-부톡시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 8.4 mmol) 및 TFA (1.05 g, 9.2 mmol)의 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되어 (S)-tert-부틸 3-메틸-2-((S)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미도)부타노에이트 (2.0 g, 84% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H28N2O3에 대한 계산치: 285.21; 측정치 285.2.
중간체 5. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure pct01258
단계 1: 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트의 합성
실온에 Ar의 대기 하에서 1,4-디옥산 (750 mL)내 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 67 mmol) 및 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (55.8 g, 80.8 mmol)의 교반된 혼합물에 Na2CO3 (17.9 g, 168.4 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (4.39 g, 6.7 mmol), 및 H2O (150 mL)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (2 L)로 희석되었고, EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (50 g, 72% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H77N5O8Si에 대한 계산치: 928.56; 측정치 928.8.
단계 2: (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산의 합성
실온에 DCE (500 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (50 g, 54 mmol)의 교반된 혼합물에 트리메틸틴 하이드록사이드 (48.7 g, 269 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 DCM (3 x 150 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (70 g, 미정제)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H75N5O8Si에 대한 계산치: 914.55; 측정치 914.6.
단계 3: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 N2의 대기 하에서 DCM (5 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (70 g)의 교반된 혼합물에 DIPEA (400 mL, 2.3 mol), HOBT (51.7 g, 383 mmol) 및 EDCI (411 g, 2.1 mol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (1 L)으로 희석되었고, 염수 (3 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (36 g, 42% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H73N5O7Si에 대한 계산치: 896.54; 측정치 896.5.
중간체 6. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S )-1 2 -요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 -H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성.
Figure pct01259
단계 1: 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
본 반응은 하기 실례된 규모에서 병렬로 5개 배치 상에 착수되었다. 2L 둥근-바닥 플라스크에 실온에서 THF (1.15 L)내 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌 (100 g, 192 mmol) 및 TBAF (301.4 g, 1.15 mol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 감압 하에서 농축되었다.
이 구간에 모두 5개 배치로부터 잔류물은 조합되었고, H2O (5 L)로 희석되었고, EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (310 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H16BrNO에 대한 계산치: 282.05 및 284.05; 측정치 282.1 및 284.1.
단계 2: 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 2개 배치 상에 착수되었다. 0 ℃에 N2의 대기 하에서 DCM (1.3 L)내 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (135 g, 478 mmol) 및 Et3N (200 mL, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 Ac2O (73.3 g, 718 mmol) 및 DMAP (4.68 g, 38.3 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 10 분 동안 0 ℃에 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 2 L)로 세정되었다.
이 구간에, 양쪽 배치로부터 유기 층들은 조합되었고 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (304 g, 88% 수율)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 - 11.11 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
단계 3: 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 4개 배치 상에 착수되었다. 2L 둥근-바닥 플라스크에 Ar의 대기 하에서 실온에 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (125 g, 216 mmol), 1,4-디옥산 (1 L), H2O (200 mL), 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (73.7 g, 227 mmol), K2CO3 (59.8 g, 433 mmol), 및 Pd(DtBPF)Cl2 (7.05 g, 10.8 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었다.
이 지점에 모두 4개 배치로부터 잔류물은 조합되었고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (500 g, 74% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C39H58N2O7SiNa에 대한 계산치: 717.39; 측정치 717.3.
단계 4: 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 3개 배치 상에 착수되었다. THF (1.5 L)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (150 g, 216 mmol) 및 NaHCO3 (21.76 g, 259 mmol)의 교반된 혼합물에 질소의 대기 하에서 0 ℃에 THF내 AgOTf (66.5 g, 259 mmol)가 적가되었다. THF 내 I2 (49.3 g, 194 mmol)가 1 시간 동안 0 ℃에 적가되었고 생성된 혼합물은 추가의 10 분 동안 0 ℃에 교반되었다. 조합된 실험은 수성 Na2S2O3 (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 잔류물로 농축되었다.
이 구간에, 모두 3개 배치로부터 잔류물은 조합되었고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (420 g, 71% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C39H57IN2O7SiNa에 대한 계산치: 843.29; 측정치 842.9.
단계 5: 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 3개 배치 상에 착수되었다. 2L 둥근-바닥 플라스크에 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (140 g, 171 mmol), MeOH (1.4 L), 및 K3PO4 (108.6 g, 512 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 조합된 실험은 H2O (9 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다.
이 구간에 모두 3개 배치로부터 잔류물은 조합되어 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (438 g, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C37H55IN2O6SiNa에 대한 계산치: 801.28; 측정치 801.6.
단계 6: (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 3개 배치 상에 착수되었다. THF (1.46 L)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노에이트 (146 g, 188 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (937 mL)내 LiOH (22.45 g, 937 mmol)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었다 [주석: LCMS는 15% 탈-TIPS 생성물을 나타냈다]. 혼합물은 1M HCl (1M)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 조합된 실험은 EtOAc (3 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다.
이 구간에 모두 3개 배치로부터 잔류물은 조합되어 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산 (402 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C36H53IN2O6SiNa에 대한 계산치: 787.26; 측정치 787.6.
단계 7: 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트의 합성
DCM (3.5 L)내 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로판산 (340 g, 445 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (96.1 g, 667 mmol)의 교반된 혼합물에 NMM (225 g, 2.2 mol), EDCI (170 g, 889 mmol), 및 HOBt (12.0 g, 88.9 mmol)가 0 ℃에 부문식으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 2.5 L), 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (310 g, 62% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C42H63IN4O7Si에 대한 계산치: 891.36; 측정치 890.8.
단계 8: (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 3개 배치 상에 착수되었다. THF (850 mL)내 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (85.0 g, 95.4 mmol)의 교반된 혼합물에 H2O (410 mL)내 LiOH (6.85 g, 286 mmol)가 N2의 대기 하에서 0 ℃에 적가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 [주석: LCMS는 15% 탈-TIPS 생성물을 나타냈다], 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었다
이 구간에 모두 3개 배치로부터 혼합물은 조합되었고 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (240 g, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H61IN4O7Si에 대한 계산치: 877.35; 측정치 877.6.
단계 9: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 -H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
본 반응은 하기 절차에 따라 병렬로 2개 배치 상에 착수되었다. DCM (6 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-5-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (120 g, 137 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA (357 mL, 2.05 mol), EDCI (394 g, 2.05 mol), 및 HOBT (37 g, 274 mmol)가 N2의 대기 하에서 0 ℃에 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다.
이 구간에 양쪽 배치로부터 용액은 조합되었고 H2O (3 x 6 L), 염수 (2 x 6 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 -H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (140 g, 50% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H59IN4O6Si에 대한 계산치: 859.33; 측정치 858.3.
중간체 7. (6 3 S ,4S)-4-아미노-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01260
단계 1: 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)피리딘의 합성
실온에 Ar의 대기 하에서 톨루엔 (10 mL)내 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘 (1.0 g, 5.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.51 g, 5.9 mmol) 및 KOAc (1.21 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (362 mg, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 110 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되어 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)피리딘을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H20BNO3에 대한 계산치: 250.16; 측정치 250.3.
단계 2: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11-H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 제공하기의 합성
실온에 Ar의 대기 하에서 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL)내 4-(메톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (290 mg, 1.16 mmol), K3PO4 (371 mg, 1.75 mmol) 및 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 -H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (500 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0.06 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11-H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (370 mg, 74% 수율)를 발포물로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C48H67N5O7Si에 대한 계산치: 854.49; 측정치 854.6.
단계 3: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11-H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
DMF (4 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11-H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 0.41 mmol), Cs2CO3 (267 mg, 0.82 mmol), 및 EtI (128 mg, 0.82 mmol)의 혼합물은 35 ℃에 밤새 교반되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (15 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11-H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 97% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H71N5O7Si에 대한 계산치: 882.52; 측정치 882.6.
단계 4: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 Ar의 대기 하에서 THF (3 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11-H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 0.4 mmol) 및 THF내 1M TBAF (0.48 mL, 0.480 mmol)의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (230 mg, 80% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H51N5O7에 대한 계산치: 726.39; 측정치 726.6.
단계 5: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 Ar의 대기 하에서 1,4-디옥산 (2 mL)내 tert-부틸 N-[(8S,14S)-22-에틸-4-하이드록시-21-[4- (메톡시메틸)피리딘-3-일]-18,18-디메틸-9,15-디옥소-16-옥사-10,22,28-트리아자펜타사이클로[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]노나코사-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-헵타엔-8-일]카르바메이트 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산내 4M HCl (2 mL, 8 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되어 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C36H43N5O5에 대한 계산치: 626.34; 측정치 626.5.
중간체 8. (6 3 S ,4 S )-4-아미노-1 1 -에틸-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01261
단계 1: 메틸 (S)-3-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 합성
실온에 DMF (1 L)내 (2S)-3-(3-브로모페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (100 g, 290 mmol)의 용액에 NaHCO3 (48.8 g, 581.1 mmol) 및 MeI (61.9 g, 435.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (1 L)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (13% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (109 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C15H20BrNO4에 대한 계산치: 380.05; 측정치 380.0.
단계 2: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산 (3.2 L)내 메틸 (2S)-3-(3-브로모페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (108 g, 301.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (99.53 g, 391.93 mmol)의 교반된 용액에 KOAc (73.97 g, 753.70 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (22.06 g, 30.15 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 3 시간 동안 가열되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고 EtOAc (2 x 3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 800 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (96 g, 78.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C21H32BNO6에 대한 계산치: 428.22; 측정치 428.1.
단계 3: 메틸 (S)-3-(3-(3-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산 (1.5 L) 및 H2O (300 mL)내 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (94 g, 231.9 mmol) 및 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (75.19 g, 231.93 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (64.11 g, 463.85 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (15.12 g, 23.19 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (2 x 2 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 600 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (130 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H38N2O6에 대한 계산치: 523.28; 측정치 523.1.
단계 4: 메틸 (S)-3-(3-(3-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 합성
-10 ℃에 THF (1 L)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (95.0 g, 181.8 mmol) 및 요오드 (36.91 g, 145.41 mmol)의 용액에 AgOTf (70.0 g, 272.7 mmol) 및 NaHCO3 (22.9 g, 272.65 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 0 ℃에 포화 Na2S2O3 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (49.3 g, 41.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H37IN2O6에 대한 계산치: 649.18; 측정치 649.1.
단계 5: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로판산의 합성
THF (600 mL)내 메틸 (2S)-3-(3-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]페닐)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (60 g, 92.5 mmol)의 용액에 H2O (460 mL)내 LiOHㆍH2O (19.41 g, 462.5 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 용액은 밤새 교반되었고 그 다음 pH는 HCl (1 M)을 사용하여 6으로 조정되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 포화 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (45 g, 82.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C27H33IN2O5에 대한 계산치: 615.13; 측정치 615.1.
단계 6: 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
DCM (400 mL)내 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]페닐]프로판산 (30 g, 50.6 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (10.9 g, 75.9 mmol)의 용액에 NMM (40.97 g, 405.08 mmol), HOBT (2.05 g, 15.19 mmol), 및 EDCI (19.41 g, 101.27 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 혼합물은 포화 NH4Cl (2 x 200 mL) 및 포화 염수 (2 x 200 mL)로 세정되었고, 혼합물은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (14 g, 38.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H43IN4O6에 대한 계산치: 718.23; 측정치 719.4.
단계 7: (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산의 합성
0 ℃에 THF (920 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (92 g, 128.0 mmol)의 용액에 H2O (640 mL)내 LiOHㆍH2O (26.86 g, 640.10 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (90 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C32H41IN4O6에 대한 계산치: 705.22; 측정치 705.1).
단계 8: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DCM (10 L)내 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]페닐]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (90 g, 127.73 mmol)의 용액에 HOBt (34.52 g, 255.46 mmol), DIPEA (330.17 g, 2554.62 mmol) 및 EDCI (367.29 g, 1915.96 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 혼합물은 DCM (2 x 2 L)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 1 L)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (70 g, 79.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C32H39IN4O5에 대한 계산치: 687.21; 측정치 687.1.
단계 9: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
톨루엔 (300.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (22.0 g, 32.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (3.52 g, 3.85 mmol), S-Phos (3.95 g, 9.61 mmol), 및 KOAc (9.43 g, 96.13 mmol) 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (26.66 g, 208.3 mmol)이 적가되었다. 생성된 용액은 60 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물 (22 g, 90% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H51BN4O7에 대한 계산치: 687.39; 측정치 687.3.
단계 10: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
60 ℃에 디옥산/H2O (5/1)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (3.0 g, 4.37 mmol) 및 3-브로모-4-(메톡시메틸)피리딘 (1.766 g, 8.74 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (2.415 g, 17.48 mmol) 및 Pd(DTBPF)Cl2 (0.5695 g, 0.874 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 EtOAc (300 mL)로 추출되었다. 용액은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.96 g, 65.8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C39H47N5O6에 대한 계산치: 682.36; 측정치 682.7.
단계 11: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
DMF (20.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.96 g, 2.88 mmol) 및 요오드화에틸 (0.347 mL, 4.31 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.342 g, 7.19 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었다. 혼합물은 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.24 g, 61% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H51N5O6에 대한 계산치: 710.39; 측정치 710.7.
단계 12: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 DCM (1.5 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.09 g, 1.54 mmol)의 용액에 TFA (1.50 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 감압 하에서 농축되었고, 그 다음 톨루엔 (3 x 20 mL)과 공비혼합되어 원하는 미정제 생성물 (1.09 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C36H43N5O4에 대한 계산치: 610.34; 측정치 610.4.
중간체 9. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일) 카르바메이트의 합성
Figure pct01262
단계 1: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일) 카르바메이트의 합성
디옥산 (130 mL) 및 H2O (26 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (13 g, 18.93 mmol) 및 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (14.95 g, 56.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.23 g, 37.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.39 g, 1.89 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 4 시간 동안 70 ℃에 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고, EtOAc (3 x 100 mL)로 세정되었다. 여과물은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (21 g, 85.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C40H49N5O6에 대한 계산치: 696.38; 측정치 696.4.
단계 2: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일) 카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (150 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸) 피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일) 카르바메이트 (20 g, 28.7 mmol) 및 Cs2CO3 (18.7 g, 57.5 mmol)의 용액에 DMF (50 mL)내 요오드화에틸 (13.45 g, 86.22 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 35 ℃에 교반되었고 그 다음 H2O (500 mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10%→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (4.23 g, 18.8% 수율) 및 회전장애이성질체 (5.78 g, 25.7% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C42H53N5O6에 대한 계산치: 724.41; 측정치 724.4.
중간체 10. (2 S )- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드의 합성
Figure pct01263
단계 1: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (880 mg, 1.2 mmol), DCM (10 mL), 및 TFA (5 mL)의 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C45H63N5O5Si에 대한 계산치: 782.47; 측정치 782.7.
단계 2: tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (8.8 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (880 mg, 1.13 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발린 (521 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.95 mL, 11.3 mmol) 및 COMU (88 mg, 0.21 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 분취-TLC에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1 g, 89% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C56H82N6O8Si에 대한 계산치: 995.61; 측정치 995.5.
단계 3: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드의 합성
tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (1.0 g, 1.0 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)의 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 포화 NaHCO3을 사용하여 pH ~8로 염기성화되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (880 mg, 98% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H74N6O6Si에 대한 계산치: 895.55; 측정치 895.5.
중간체 11. (2 S )- N -((63 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-( N -메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미드의 합성
Figure pct01264
단계 1: 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (60.0 mL)내 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (2.0 g, 11.01 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (3.12 g, 16.51 mmol)의 용액에 DIPEA (9.58 mL, 55.01 mmol) 및 HATU (8.37 g, 22.02 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 H2O (100 mL)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (40→60% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.9 g, 83% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H28N2O5에 대한 계산치: 317.21; 측정치 317.4.
단계 2: N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발린의 합성
THF (37.0 mL)내 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (3.70 g, 11.69 mmol)의 용액에 H2O (47.0 mL)내 LiOHㆍH2O (1.96 g, 46.71 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 pH가 5로 조정된 때까지 1M HCl이 첨가되었다. 생성된 용액은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (60→60% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.47 g, 41.6% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H26N2O5에 대한 계산치: 303.19; 측정치 303.4.
단계 3: tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (3.0 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (300.0 mg, 0.384 mmol) 및 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발린 (173.9 mg, 0.575 mmol)의 용액에 DIPEA (0.534 mL, 3.069 mmol) 및 PyBOP (399.2 mg, 0.767 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (300 mg, 73% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C59H87N7O9Si에 대한 계산치: 1066.64; 측정치 1067.4.
단계 4: tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 THF (4.0 mL)내 tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (355.0 mg)의 용액에 TBAF (1.0 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (280 mg, 92% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H67N7O9에 대한 계산치: 910.51; 측정치 911.0.
단계 5: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미드의 합성
0 ℃에 DCM (2.0 mL)내 tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (150.0 mg, 0.165 mmol)의 용액에 TFA (0.70 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (150 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C45H59N7O7에 대한 계산치: 810.46; 측정치 810.4.
중간체 12. (3 S )- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4S)-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct01265
단계 1: 벤질 (S)-3-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (20.0 mL)내 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (2.0 g, 13.8 mmol) 및 (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (4.12 mg, 16.5 mmol)의 용액에 DIPEA (12 mL, 68.870 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 HATU (7.856 mg, 20.66 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 EtOAc (800 mL)로 희석되었고 포화 NH4Cl (500 mL) 및 염수 (3 x 350 mL)로 세정되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (0→80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (3.8 g, 73% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H28N2O5에 대한 계산치: 377.21; 측정치 377.2.
단계 2: N-((S)-1-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린의 합성
MeOH (10.0 mL)내 벤질 (S)-3-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.125 g, 2.99 mmol)의 용액에 H2O (2 mL)내 LiOH (180.0 mg, 7.52 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. EtOAc (3 x 60 mL)로 추출된 혼합물 그리고 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H26N2O5에 대한 계산치: 363.19; 측정치 363.2.
단계 3: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 THF (20 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.70 g, 1.93 mmol)의 용액에 TBAF (755.7 mg, 2.89 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (200 mL)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.1 g, 70% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H51N5O7에 대한 계산치: 726.39; 측정치 726.7.
단계 4: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 DCM (10.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (500.0 mg, 0.689 mmol)의 용액에 TFA (0.527 mL, 6.888 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (500 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C36H43N5O5에 대한 계산치: 626.34; 측정치 626.4.
단계 5: 벤질 (3S)-3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeCN (10.0 mL)내 N-((S)-1-((벤질옥시)카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (676.4 mg, 6.31 mmol)의 용액에 COMU (432.5 mg, 1.01 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 5 분 동안 교반되었고 이어서 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (395.0 mg, 0.631 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 20 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었고, EtOAc (100 mL)에 흡수되었고, 염수 (3 x 5 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피에 의해 정제되어 미정제 고체 (0.81 g)를 제공하였고, 그 다음 역상 크로마토그래피 (MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (174 mg, 29% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C55H67N7O9에 대한 계산치: 970.51; 측정치 970.8.
단계 6: (3S)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
MeOH (20.0 mL)내 벤질 (3S)-3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (174.0 mg, 0.179 mmol)의 용액에 Pd/C (87.0 mg, 0.08 mmol) 이어서 2% 수성 HCl (1 방울)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 H2 대기 (1 atm) 하에서 14 시간 동안 교반되었고, 이 지점에서 반응 혼합물은 N2로 정화되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (130 mg, 86.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C47H61N7O7에 대한 계산치: 836.47; 측정치 836.5.
중간체 13. (2 S )-2-(3-아미노- N -메틸프로판아미도)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01266
단계 1: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드의 합성
0 ℃에 DCM (500 μL)내tert-부틸 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (212.4 mg, 212 μmol)의 용액에 TFA (500 μL, 6.52 mmol)가 첨가되었다. 2 시간 후, 반응은 DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석되었고, 그 다음 용액이 pH 9인 때까지 포화 수성 NaHCO3은 첨가되었다. 수성 층은 DCM (10 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (194 mg, 103% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H74N6O6Si에 대한 계산치: 895.55; 측정치 895.7.
단계 2: tert-부틸 (3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트의 합성
MeCN (1.66 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (150 mg, 167 μmol), COMU (88.5 mg, 206 μmol), 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (39.6 mg, 209 μmol)의 혼합물에 2,6-루티딘 (77.7 μL, 668 μmol)이 첨가되었다. 반응은 18 시간 동안 실온에 그리고 그 다음 1 시간 동안 55 ℃에 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 역상 크로마토그래피 (20→60% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 생성물 (132 mg, 67% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C59H87N7O9Si에 대한 계산치: 1066.64; 측정치 1066.7.
단계 3: (2S)-2-(3-아미노-N-메틸프로판아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃에 DCM (560 μL)내 tert-부틸 (3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 (120 mg, 112 μmol)의 용액에 TFA (560 μL, 7.30 mmol)가 첨가되었다. 40 분 후, 반응은 DCM (10 mL)으로 희석되었고 그 다음 포화 수성 NaHCO3가 첨가되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되어 생성물 (106 mg, 98% 수율)을 제공하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C54H79N7O7Si에 대한 계산치: 966.59; 측정치 966.8.
중간체 14. (2 S )-2-사이클로펜틸- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드의 합성
Figure pct01267
단계 1: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 THF (180 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (18.0 g, 20.1 mmol)의 교반된 용액에 THF (24.1 mL, 24.1 mmol)내 TBAF의 1M 용액이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (1.5 L)로 희석되었고, EtOAc (3 x 1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피에 의한 정제는 원하는 생성물 (11.5 g, 69% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C42H53N5O7에 대한 계산치: 740.40; 측정치 740.4.
단계 2: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 DCM (120 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (11.5 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에 TFA (60 mL, 808 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 재차 감압 하에서 톨루엔 (3 x 20 mL)으로 농축되어 원하는 미정제 생성물 (12 g)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C37H45N5O5에 대한 계산치: 640.35; 측정치 640.6.
단계 3: 벤질 ((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (4.0 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (400.0 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (1.09 mL, 6.25 mmol) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2-사이클로펜틸아세트산 (255.0 mg, 0.88 mmol) 이어서 COMU (347.8 mg, 0.81 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (40 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (510 mg, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C53H64N6O8에 대한 계산치: 913.49; 측정치 913.6.
단계 4: (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드의 합성
MeOH (25 mL)내 벤질 ((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (480.0 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (200.0 mg, 1.88 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 H2 (1 atm)의 대기 하에서 배치되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 10 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (440 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C45H58N6O6에 대한 계산치: 779.45; 측정치 779.4.
중간체 15. (2 S )- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-( N -메틸-3-(메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 합성
Figure pct01268
단계 1: 메틸 N-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (20.0 mL)내 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 6.89 mmol)의 용액에 DIPEA (5.92 mL, 0.034 mmol), 3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산 (2.10 g, 0.010 mmol), 및 COMU (3.54 g, 8.27 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (20 mL)로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (0→100% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2 g, 87.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H30N2O5에 대한 계산치: 331.22; 측정치 331.2.
단계 2: N-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로파노일)-N-메틸-L-발린의 합성
THF (20.0 mL) 및 H2O (4.0 mL)내 N-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트 (1.0 g, 3.03 mmol)의 용액에 LiOH (0.14 g, 6.05 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었다. 혼합물은 HCl (1N)을 사용하여 pH 3으로 산성화되었고 그 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (800 mg, 83.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H28N2O5에 대한 계산치: 317.21; 측정치 317.2.
단계 3: tert-부틸 (3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (6.0 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (600.0 mg, 0.96 mmol)의 용액에 DIPEA (1.67 mL, 9.59 mmol), N-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로파노일)-N-메틸-L-발린 (455.1 mg, 1.44 mmol), 및 COMU (492.5 mg, 1.15 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (60 mL)로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 60 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (0→100% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (650 mg, 73.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H69N7O9에 대한 계산치: 924.52; 측정치 924.6.
단계 4: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(N-메틸-3-(메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 합성
0 ℃에 DCM (7.0 mL)내 tert-부틸 (3-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)(메틸)카르바메이트 (650.0 mg)의 용액에 TFA (3.5 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 톨루엔 (3 x 10 mL)으로 희석되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C46H61N7O7에 대한 계산치: 824.47; 측정치 824.6.
중간체 16. (2 S )-2-사이클로펜틸- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-( N -메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)아세트아미드의 합성
Figure pct01269
단계 1: tert-부틸 (2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (3.0 mL)내 (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 (300.0 mg, 0.385 mmol), DIPEA (0.657 mL, 3.851 mmol), 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (109.30 mg, 0.578)의 혼합물에 HATU (175.72 mg, 0.462 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 원하는 생성물 (300 mg, 82.0% 수율)을 제공하기 위한 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C53H71N7O9에 대한 계산치: 950.54; 측정치 950.4.
단계 2: (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)아세트아미드의 합성
0 ℃에 DCM (3.0 mL)내 tert-부틸 (2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (300.0 mg, 0.316 mmol)의 혼합물에 TFA (1.50 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C48H63N7O7에 대한 계산치: 850.49; 측정치 850.5.
중간체 17. (2 R ,5 R )- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N ,5-디메틸피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01270
단계 1: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 DCM (150.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (20.0 g, 22.315 mmol)의 용액에 TFA (50.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (100 mL)에서 용해되었고 용액은 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 중성화되었다. 용액은 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (17.86 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C46H65N5O5Si에 대한 계산치: 796.49; 측정치 795.5
단계 2: 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)- 61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (150.0 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (17.86 g, 22.433 mmol) 및 (2S)-2-[[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노]-3-메틸부탄산 (8.93 g, 33.65 mmol)의 용액에 DIPEA (19.5 mL, 112.17 mmol) 및 HATU (17.06 g, 44.87 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 H2O (500 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (19.0 g, 81.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C60H82N6O8Si에 대한 계산치: 1043.61; 측정치 1042.6
단계 3: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드의 합성
MeOH (1.2 mL) 및 톨루엔 (1.2 mL)내 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)- 61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (1.20 g, 1.150 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 240 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 H2 (1 atm)의 대기 하에서 배치되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.05 g, 97.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H76N6O6Si에 대한 계산치: 909.57; 측정치 909.3.
단계 4: tert-부틸 (2R,5R)-2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (5 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (500 mg, 0.550 mmol)의 용액에 DIPEA (0.94 mL, 5.499 mmol) 및 (2R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (504.29 mg, 2.199 mmol) 이어서 HATU (627.23 mg, 1.650 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 역상 크로마토그래피 (0→100% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (147 mg, 22.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C63H93N7O9Si에 대한 계산치: 1120.69; 측정치 1120.6.
단계 5: (2R,5R)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N,5-디메틸피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM내 tert-부틸 (2R,5R)-2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.134 mmol)의 용액에 TFA (1.50 mL, 13.155 mmol)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (85 mg, 54.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C58H85N7O7Si에 대한 계산치: 1020.64; 측정치 1020.4.
중간체 18. (2 R )- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-i-메틸피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01271
단계 1: (tert-부톡시카르보닐)-D-프롤린의 합성
0 ℃에 1,4-디옥산 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)내 D-프롤린 (5.0 g, 43.43 mmol)의 용액에 Boc2O (14.217 g, 65.143 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 EtOAc (100 mL)로 추출되었다. 수성 층은 HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 그 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C10H17NO4에 대한 계산치: 214.11; 측정치 214.0.
단계 2: tert-부틸 (2R)-2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (142.03 mg, 0.660 mmol)의 용액에 DIPEA (0.710 mL, 5.499 mmol) 이어서 HATU (250.89 mg, 0.660 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 역상 크로마토그래피 (0→100% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (350 mg, 54.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C62H91N7O9Si에 대한 계산치: 1106.67; 측정치 1106.8.
단계 3: (2R)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-i-메틸피롤리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (4 mL)내 tert-부틸 (2R)-2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (350.0 mg, 0.325 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 톨루엔 (5 mL)에서 용해되었고 그 다음 감압 하에서 3 회 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C57H83N7O7Si에 대한 계산치: 1006.62; 측정치 1006.4.
중간체 19. (2 R )- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸아제티딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01272
단계 1: tert-부틸 (2R)-2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeCN (20 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (1.0 g, 1.10 mmol), (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (0.33 g, 1.650 mmol) 및 HATU (1.25 g, 3.299 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.94 mL, 5.499 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (10% MeOH/DCM)에 의한 정제는 원하는 생성물 (800 mg, 59.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C61H89N7O9Si에 대한 계산치: 1092.65; 측정치 1092.6.
단계 2: (2R)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸아제티딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (8.0 mL)내 tert-부틸 (2R)-2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (400.0 mg, 0.366 mmol)의 혼합물에 TFA (4.0 mL)가 첨가되었다. 반응이 완료된 때 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C56H81N7O7Si에 대한 계산치: 992.61; 측정치 992.4.
중간체 20. N -( sec -부틸)-5-((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-10,10-디메틸-4-(( S )-3-메틸-2-( N -메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미도)-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-1 2 -일)- N -메틸니코틴아미드의 합성
Figure pct01273
단계 1: 5-브로모-N-(sec-부틸)-N-메틸니코틴아미드의 합성
0 ℃에 DMF (40 mL)내 5-브로모니코틴산 (2.0 g, 9.901 mmol) 및 HATU (5.65 g, 14.851 mmol)의 용액에 DIPEA (5.2 mL 9.9 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 N-메틸부탄-2-아민 (0.91 g, 10.396 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (40 mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.96 g, 73.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H15BrN2O에 대한 계산치: 271.04; 측정치 271.1.
단계 2: tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산 (30.0 mL) 및 H2O (6.0 mL)내 5-브로모-N-(sec-부틸)-N-메틸니코틴아미드 (800.0 mg, 2.95 mmol) 및 K3PO3 (1.565 g, 7.376 mmol)의 용액에 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.81 g, 3.540 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (215.87 mg, 0.295 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, H2O로 퀀칭되었고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.2 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H60N6O7에 대한 계산치: 857.46; 측정치 857.5.
단계 3: tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
DMF (20.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.10 g, 2.450 mmol) 및 Cs2CO3 (2.39 g, 7.351 mmol)의 용액에 요오드화에틸 (0.57 g, 3.675 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 H2O (200 mL)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (800 mg, 36.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H64N6O7:에 대한 계산치 885.49; 측정치 885.5.
단계 4: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
tert-BuOH (20.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (770.0 mg, 0.870 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (24.42 mg, 0.174 mmol)가 첨가되었다. 생성된 현탁액은 밤새 50 ℃에 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었다. 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 30 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (810 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C45H58N6O7에 대한 계산치: 795.44; 측정치 795.5.
단계 5: tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
MeCN (10.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (800.0 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (0.876 mL, 5.031 mmol)의 용액에 클로로트리스(프로판-2-일)실란 (291.02 mg, 1.509 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (800 mg, 83.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C54H78N6O7Si에 대한 계산치: 951.58; 측정치 950.8.
단계 6: 5-((63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-N-(sec-부틸)-N-메틸니코틴아미드의 합성
0 ℃에 DCM (10.0 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (720.0 mg, 0.757 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL, 40.4 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 0 ℃로 냉각되었고 포화 수성 NaHCO3으로 중성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (540 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C49H70N6O5Si에 대한 계산치: 851.53; 측정치 851.8.
단계 7: 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
DMF (10.0 mL)내 5-((63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-N-(sec-부틸)-N-메틸니코틴아미드 (530.0 mg, 0.623 mmol) 및 N-((벤질옥시)카르보닐)-N-메틸-L-발린 (198.23 mg, 0.747 mmol)의 용액에 HATU (473.49 mg, 1.245 mmol) 및 DIPEA (0.542 mL, 3.113 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (720 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C63H87N7O8Si에 대한 계산치: 1098.65; 측정치 1098.7.
단계 8: N-(sec-부틸)-5-((63 S,4S)-11-에틸-10,10-디메틸-4-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-N-메틸니코틴아미드의 합성
톨루엔 (10.0 mL) 및 MeOH (1.0 mL)내 벤질 ((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (670.0 mg, 0.610 mmol)의 용액에 Pd/C (12.98 mg, 0.122 mmol)가 첨가되었다. 현탁액은 밤새 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었고 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 50 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (600 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C55H81N7O6Si에 대한 계산치: 964.61; 측정치 964.8.
단계 9: tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
DMF (10.0 mL)내 N-(sec-부틸)-5-((63 S,4S)-11-에틸-10,10-디메틸-4-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미도)-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-N-메틸니코틴아미드 (490.0 mg, 0.508 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (114.4 mg, 0.610 mmol)의 용액에 HATU (386.39 mg, 1.016 mmol) 및 DIPEA (0.443 mL, 2.540 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (560 mg, 79.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C63H94N8O9Si에 대한 계산치: 1135.70; 측정치 1136.3.
단계 10: tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
DMF (10.0 mL)내 tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (540.0 mg, 0.476 mmol)의 용액에 CsF (288.94 mg, 1.90 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (430 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C54H74N8O9에 대한 계산치: 979.57; 측정치 980.0.
단계 11: N-(sec-부틸)-5-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-4-((S)-3-메틸-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미도)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-N-메틸니코틴아미드의 합성
0 ℃에 DCM (10.0 mL)내 tert-부틸 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-12-(5-(sec-부틸(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)-11-에틸-25-하이드록시-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (400.0 mg, 0.408 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL, 40.4 mmol)가 첨가되었다. 반응은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (380 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C49H66N8O7에 대한 계산치: 879.51; 측정치 879.5.
중간체 21. (2 S )-2-(2-아미노- N -메틸아세트아미도)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01274
단계 1: 벤질 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)- 61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (25 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (2.50 g, 2.75 mmol) 및 ((벤질옥시)카르보닐)글리신 (690 mg, 3.30 mmol)의 용액에 HATU (2.10 g, 5.50 mmol) 이어서 DIPEA (1.5 mL, 8.25 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAC/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물 (2.0 g, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C62H85N7O9Si에 대한 계산치: 1100.63; 측정치 1100.7.
단계 2: 벤질 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF내 벤질 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)- 61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (400 mg, 0.36 mmol)의 용액에 CsF (220 mg, 1.5 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (300 mg, 87% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C53H65N7O9에 대한 계산치: 944.49; 측정치 944.4.
단계 3: (2S)-2-(2-아미노-N-메틸아세트아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
톨루엔 (10 mL) 및 MeOH (1 mL)내 벤질 (2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.32 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg, 0.47 mmol)가 첨가되었다. 현탁액은 밤새 수소 (1 atm)의 대기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 이었고 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (3 x 10 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (180 mg, 43% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C45H59N7O7에 대한 계산치: 810.46; 측정치 810.5.
중간체 22. (3 S ,4 R )- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 5 -((트리이소프로필실릴)옥시)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N ,4-디메틸피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct01275
단계 1: (R)-3-(부트-2-이노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
-78 ℃에 THF (100 mL)내 2-부틴산 (5.0 g, 59.47 mmol)의 용액에 피발산 클로라이드 (7.39 g, 61.26 mmol) 및 Et3N (6.2 mL, 61.85 mmol)이 첨가되었고 그 다음 혼합물은 15 분 동안 교반되었고 그 다음 0 ℃로 가온되었고 45 분 동안 교반되었다. 제2 플라스크에서, -78 ℃에 THF (100 mL)내 (4R)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (9.70 g, 59.47 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산내 2.5 M, 25 mL, 62.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 15 분 동안 교반되었고 그 다음 초기 혼합물에 첨가되었다. 조합된 용액은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 용액은 포화 NH4Cl (200 mL)로 퀀칭되었고 그 다음 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (6.0 g, 44.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H11NO3에 대한 계산치: 230.08; 측정치 229.9.
단계 2: (R,Z)-3-(부트-2-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온의 합성
0 ℃에 피리딘 (6.0 mL) 및 톨루엔 (60.0 mL)내 (R)-3-(부트-2-이노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (6.0 g, 26.17 mmol)의 용액에 Lindlar Pd 촉매 (594.57 mg, 2.88 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 0 ℃에 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 톨루엔 (10.0 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (5.5 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H13NO3에 대한 계산치: 232.10; 측정치 231.9.
단계 3: (R)-3-((3S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
0 ℃에 톨루엔 (20.0 mL)내 (R,Z)-3-(부트-2-에노일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (3.0 g, 12.97 mmol) 및 벤질(메톡시메틸)[(트리메틸실릴)메틸]아민 (3.70 g, 15.57 mmol)의 용액에 TFA (1.30 mL, 0.87 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2 g, 42.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C22H24N2O3에 대한 계산치: 365.19; 측정치 365.2.
단계 4: (3S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실산의 합성
H2O (5 mL)내 LiOHㆍH2O (0.16 g, 6.860 mmol) 및 H2O2 (0.13 g, 3.76 mmol)의 용액은 0 ℃에 THF (15.0 mL)내 (R)-3-((3S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1.0 g, 2.74 mmol)의 용액에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (30 mL) 및 아황산나트륨 (0.69 g, 5.48 mmol)으로 퀀칭되었고 용액은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 수성 상은 NaH2PO4ㆍH2O 및 10% HCl을 사용하여 pH 4로 조정되었고, 염수는 첨가되었다. 용액은 i-PrOH/DCM (1:3, 5 x 50 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (40 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO2에 대한 계산치: 220.14; 측정치 220.2.
단계 5: (3S,4R)-1-벤질-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N,4-디메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DMF (5.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (414.67 mg, 0.456 mmol) 및 (3S,4R)-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실산 (200.0 mg, 0.912 mmol)의 혼합물에 HATU (693.58 mg, 1.824 mmol) 및 DIPEA (0.794 mL, 4.560 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 포화 수성 NH4Cl (40 mL)의 첨가로 퀀칭되었고 그 다음 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (9% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (350 mg, 34.6% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C65H91N7O7Si에 대한 계산치: 1110.68; 측정치 1110.9.
단계 6: (3S,4R)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N,4-디메틸피롤리딘-3-카르복사미드
t-BuOH (10.0 mL)내 (3S,4R)-1-벤질-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)- 61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N,4-디메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (300.0 mg, 0.270 mmol)의 용액에 Pd/C (60.08 mg, 0.565 mmol)가 첨가되었다. 생성된 현탁액은 밤새 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었다. 혼합물은 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (2 x 5 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (280 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C58H85N7O7Si에 대한 계산치: 1020.64; 측정치 1020.8.
중간체 23. (2 S )- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(( S )- N -메틸-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 합성
Figure pct01276
단계 1: tert-부틸 ((2S)-1-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (5.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (500.0 mg, 0.55 mmol), DIPEA (480 mL, 2.75 mmol) 및 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로판산 (167.63 mg, 0.825 mmol)의 용액에 HATU (271.80 mg, 0.715 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (550 mg, 91.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C61H91N7O9Si에 대한 계산치: 1094.67; 측정치 1094.5.
단계 2: tert-부틸 ((2S)-1-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 THF (5.0 mL)내 tert-부틸 ((2S)-1-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (540 mg, 0.493 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1M, 0.59 mL, 0.592 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었다. 반응은 H2O로 퀀칭되었고 그 다음 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과 후, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (320 mg, 69.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H71N7O9에 대한 계산치: 938.534; 측정치 938.4.
단계 3: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 합성
0 ℃에 및 DCM (3.0 mL)내 tert-부틸 ((2S)-1-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (300.0 mg, 0.320 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (300 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C47H63N7O7에 대한 계산치: 838.49; 측정치 838.4.
중간체 24. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct01277
단계 1: (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산의 합성
실온에 THF (500 mL) 및 H2O (200 mL)내 메틸 (2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (110 g, 301.2 mmol)의 용액에 LiOH (21.64 g, 903.6 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 조정되었고 그 다음 DCM (3 x 500 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (108 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H15BrN2O4S에 대한 계산치: 351.00; 측정치 351.0.
단계 2: 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (500 mL)내 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (70 g, 199.3 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세트산) 염 (111.28 g, 298.96 mmol), NMM (219.12 mL. 1993.0 mmol), EDCI (76.41 g, 398.6 mmol) 및 HOBt (5.39 g, 39.89 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O (500 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감소된 가압된 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (0→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (88.1 g, 92.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H25BrN4O5S에 대한 계산치: 477.08; 측정치 477.1.
단계 3: (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
실온에 톨루엔 (500 mL)내 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60 g, 134.7 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (51.31 g, 202.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9.86 g, 13.48 mmol) 및 KOAc (26.44 g, 269.4 mmol)가 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 그 다음 90 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (60.6 g, 94.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H41BN2O4에 대한 계산치: 493.32; 측정치 493.3.
단계 4: 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
실온에 톨루엔 (600 mL), 디옥산 (200 mL), 및 H2O (200 mL)내 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 60.9 mmol)의 용액에 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (43.62 g, 91.4mmol), K3PO4 (32.23 g, 152.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8.91 g, 12.18 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 70 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O (200 mL)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (0→90% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (39.7 g, 85.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C40H54N6O7S에 대한 계산치: 763.39; 측정치 763.3.
단계 5: (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산의 합성
실온에 THF (400 mL) 및 H2O (100 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (39.7 g, 52.0 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (3.74 g, 156.2 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1.5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 DCM (3 x 1000 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (37.9 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C39H52N6O7S에 대한 계산치: 749.37; 측정치 749.4.
단계 6: tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DCM (4 L)내 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (37.9 g, 50.6 mmol), HOBt (34.19 g, 253.0 mmol) 및 DIPEA (264.4 mL, 1518 mmol)의 용액에 EDCI (271.63 g, 1416.9 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 1 M HCl (4 x 1 L)로 세정되었다. 유기 층은 분리되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (0→70% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (30 g, 81.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C39H50N6O6S에 대한 계산치: 731.36; 측정치 731.3.
중간체 25. (6 3 S ,4 S )-4-아미노-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01278
단계 1: 벤질 (S)-5-브로모-6-(1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트의 합성
디옥산 (70 mL) 및 H2O (14 mL)내 (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (6.0 g, 17.55 mmol) 및 벤질 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7.23 g, 21.05 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.06 g, 43.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.28 g, 1.76 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (50 mL)로 희석되었고 그 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (7.1 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H23BrN2O3에 대한 계산치: 431.10; 측정치 431.1.
단계 2: tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
톨루엔 (75 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (5.0 g, 6.31 mmol), Pd2(dba)3 (690 mg, 757 μmol), S-Phos (0.78 g, 1.89 mmol), 및 KOAc (2.17 g, 22.08 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.65 g, 44.15 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃에 H2O로 퀀칭되었고 그 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고된, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (4.5 g, 90% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C75H57BN4O8에 대한 계산치: 793.43; 측정치 793.4.
단계 3: 벤질 5-((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트의 합성
디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (4.0 g, 5.05 mmol) 및 벤질 (S)-5-브로모-6-(1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (2.61 g, 6.06 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.74 g, 12.6 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (330 mg, 505 μmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 가열되었다. 3 시간 후 반응은 H2O (40 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (4.1 g, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C60H68N6O9에 대한 계산치: 1017.51; 측정치 1017.4.
단계 4: 벤질 5-((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (30 mL)내 벤질 5-((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (4.0 g, 3.93 mmol) 및 Cs2CO3 (3.84 g, 11.80 mmol)의 용액에 요오도에탄 (2.45 g, 15.73 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었다. 3 시간 후 반응 혼합물은 H2O (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (66% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1.4 g, 34% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C62H72N6O9에 대한 계산치: 1045.54; 측정치 1045.5.
단계 5: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
MeOH (30 mL)내 벤질 5-((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (1.29 g, 1.23 mmol) 및 Pd/C (700 mg)의 용액은 72 시간 동안 실온에 H2 대기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 MeOH (3 x 50 mL)로 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (850 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C48H64N6O7에 대한 계산치: 837.49; 측정치 837.7.
단계 6: (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 DCM (10 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (840 mg, 1.00 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL, 40.4 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었다. 2 시간 후 반응은 0 ℃로 냉각되었고, 포화 at. NaHCO3으로 퀀칭되었고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 생성물 (670 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H56N6O5에 대한 계산치: 737.44; 측정치 737.3.
중간체 26. (6 3 S , 4 S )-4-아미노-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01279
단계 1: (S)-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)보론산의 합성
75 ℃에 THF (1.6 L)내 (S)-3-브로모-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (40 g, 185 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (70.5 g, 278 mmol)의 용액에 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (7.45 g, 27.7 mmol) 및 [Ir(cod)Cl]2 (1.24 mg, 1.85 mmol)가 첨가되었다. 16 시간 후 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 H2O (1 L)로 희석되었다. 수성 층은 DCM/MeOH (2 L, 5:1)로 추출하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 감압 하에서 농축하였다. 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제 이후 조합된 생성물 분획들은 감압 하에서 부분적으로 농축되었다. 수성 층은 DCM/MeOH (3000 mL, 5:1)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (35.0 g, 65.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C8H11BBrNO3에 대한 계산치: 282.00; 측정치 281.1.
단계 2: (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘의 합성
MeCN (100 mL)내 (S)-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)보론산 (35.0 g, 135 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (60.6 g, 269 mmol)가 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (10% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (40.0 g, 78.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H9BrINO에 대한 계산치: 341.90; 측정치 341.8.
단계 3: 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (70 mL)내 (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (7.0 g, 20.5 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (9.0 g, 40.8 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (375 mg, 0.409 mmol), Xantphos (1.18 g, 2.05 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (2.29 g, 24.6 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 120 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (5.0 g, 50.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H24BrN3O3에 대한 계산치: 434.11; 측정치 434.0.
단계 4: 벤질 4-(5-((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.29 g, 7.56 mmol) 및 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (50 g, 6.31 mmol) 디옥산 (40 mL) 및 H2O (10 mL)의 용액에 K2CO3 (1.74 g, 12.614 mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (822 mg, 1.26 mmol)가 첨가되었고 생성된 혼합물은 80 ℃로 2 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었고 H2O (1 L)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (5.0 g, 73.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C59H69N7O9에 대한 계산치: 1020.54; 측정치 1020.6.
단계 5: 벤질 4-(5-((63 S, 4S)-25-(벤질옥시) -4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (50 mL)내 벤질 4-(5-((63 S,4S)-25-(벤질옥시)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.0 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (3.19 g, 9.80 mmol) 및 요오드화에틸 (1.53 g, 10 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 H2O (200 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1.8 g, 35% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C61H73N7O9에 대한 계산치: 1048.56; 측정치 1048.4.
단계 6: tert-부틸 ((63 S, 4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
MeOH (20 mL)내 벤질 4-(5-((63 S, 4S)-25-(벤질옥시) -4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.80 g, 1.72 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (900 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 수소 대기 하에서 교반되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 미정제 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C46H61N7O7에 대한 계산치: 824.47; 측정치 824.3.
단계 7: tert-부틸((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
0 ℃에 MeOH (6 ml)내 tert-부틸 ((63 S, 4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 카르바메이트 (590 mg, 0.716 mmol) 및 HCHO (129 mg, 1.43 mmol, H2O내 37 wt%)의 교반된 용액에 CH3COOH (122 mg, 2.02 mmol) 및 NaBH3CN (85.3 mg, 1.35 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었고 H2O (100 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압. 압력 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 미정제 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C47H63N7O9에 대한 계산치: 838.49; 측정치 838.4.
단계 8: (63 S, 4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
0 ℃에 DCM (6 mL)내 tert-부틸((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (590 mg, 0.704 mmol)의 교반된 용액에 TFA (3.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 미정제 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C42H55N7O5에 대한 계산치: 738.44; 측정치 738.4.
중간체 27. (6 3 S ,4 S , Z )-4-아미노-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01280
단계 1: 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
아르곤의 불활성 대기로 정화되고 유지된 3-L 3-목 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 4-[5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (135 g, 310.821 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (86.82 g, 341.903 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22.74 g, 31.082 mmol), KOAc (76.26 g, 777.052 mmol), 및 톨루엔 (1 L)이 배치되었다. 생성된 용액은 2 일 동안 90 ℃에 오일 배스에서 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (167 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H36BN3O5에 대한 계산치: 481.3; 측정치 482.1.
단계 2: 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
아르곤의 불활성 대기로 정화되고 유지된 3-L 3-목 둥근-바닥 플라스크에, (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (167 g, 346.905 mmol), 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (224.27 g, 346.905 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25.38 g, 34.69 mmol), 디옥산 (600 mL), H2O (200 mL), K3PO4 (184.09 g, 867.262 mmol), 및 톨루엔 (200 mL)이 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 70 ℃에 오일 배스에서 교반되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료된 후 실온으로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (146 g, 48.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C49H57BrN4O4Si에 대한 계산치: 872.3; 측정치 873.3.
단계 3: 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DMF (1200 mL)내 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (146 g, 167.047 mmol) 및 Cs2CO3 (163.28 g, 501.14 mmol)의 교반된 혼합물에 C2H5I (52.11 g, 334.093 mmol)이 부문으로 0 ℃에 N2 대기 하에서 첨가되었다. 최종 반응 혼합물은 실온에 12시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (1 L)로 희석되었고 염수 (3 x 1.5L)로 세정되었다. 유기 층들은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (143 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H61BrN4O4Si에 대한 계산치: 900.4; 측정치 901.4.
단계 4: 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DMF (1250 mL)내 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (143 g, 158.526 mmol)의 교반된 혼합물에 CsF (72.24 g, 475.578 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에 2 일 동안 N2 대기 하에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (1 L)로 희석되었고 염수 (3 x 1 L)로 세정되었다. 유기 상은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 A (38 g, 36% 수율, RT = 3 분 LCMS(0.1% FA) 안에 1.677 분) 및 B (34 g, 34% 수율, RT = 3 분 LCMS(0.1% FA) 안에 1.578 분)의 2개 회전장애이성질체를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H43BrN4O4에 대한 계산치: 663.2; 측정치 662.2.
단계 5: 벤질 (S)-4-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 500-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 A (14 g, 21.095 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.89 g, 23.205 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.54 g, 2.11 mmol), KOAc (5.18 g, 52.738 mmol), 및 톨루엔 (150 mL)이 배치되었다. 생성된 용액은 5 시간 동안 90 ℃에 오일 배스에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물 (12 g, 76.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H55BN4O6에 대한 계산치: 710.4; 측정치 711.3.
단계 6: 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
아르곤의 불활성 대기로 정화되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 (S)-4-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.8 g, 15.196 mmol), 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (7.98 g, 16.716 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.99 g, 1.52 mmol), K3PO4 (8.06 g, 37.99 mmol), 톨루엔 (60 mL), 디옥산 (20 mL), 및 H2O (20 mL)가 배치되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 70 ℃에 오일 배스에서 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물 (8 g, 50.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H68N8O9S에 대한 계산치: 980.5; 측정치 980.9.
단계 7: (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산의 합성
THF (100 mL) 및 H2O (100 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (12 g, 12.230 mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (2.45 g, 61.148 mmol)가 N2 대기 하에서 첨가되었고 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 수성 상의 pH는 0 ℃에 HCl (1N)을 사용하여 5로 산성화되었다. 수성 층은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (10 g, 84.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H66N8O9S에 대한 계산치: 966.5; 측정치 967.0.
단계 8: 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 3-L 둥근-바닥 플라스크에, (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (18 g, 18.61 mmol), MeCN (1.8 L), DIPEA (96.21 g, 744.417 mmol), EDCI (107.03 g, 558.313 mmol), HOBT (25.15 g, 186.104 mmol)가 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 실온에 교반되었다. 생성된 혼합물은 반응이 완료된 후 감압 하에서 농축되었다. 생성된 용액은 DCM (1 L)으로 희석되었고 HCl (3 x 1 L, 1N 수성)로 세정되었다. 생성된 혼합물은 H2O (3 x 1 L)로 세정되었고 그 다음 유기 층은 농축되었다. 잔류물은 순상 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (10.4 g, 54.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H64N8O8S에 대한 계산치: 948.5; 측정치 949.3.
단계 9: tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.40 g, 10.957 mmol), Pd(OH)2/C (5 g, 46.984 mmol), 및 MeOH (100 mL)가 배치되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에 2 atm H2 대기 하에서 교반되었다. 고체는 여과 제거되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 100 mL)로 세정되었다. 조합된 유기 상은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (8.5 g, 90.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H58N8O6S: 814.4에 대한 계산치; 측정치 815.3.
단계 10: tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 1000-mL 둥근-바닥 플라스크에, tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.5 g, 10.429 mmol), MeOH (100 mL), AcOH (1.88 g, 31.286 mmol)가 배치되었고 15 분 동안 교반되었다. 그 다음 HCHO (1.88 g, 23.15 mmol, 37% 수성 용액) 및 NaBH3CN (788 mg, 12.5 mmol)이 실온에 첨가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 H2O (100 mL)로 퀀칭되었고 감압 하에서 농축되어 MeOH를 제거하였다. 생성된 용액은 DCM (300 mL)으로 희석되었고 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었다. 유기 상은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (8.2 g, 90.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C44H60N8O6S에 대한 계산치: 828.4; 측정치 829.3.
단계 10: (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
질소의 불활성 대기로 정화되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에, tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.20 g, 9.891 mmol) 및 디옥산 (40 mL)이 배치되었고, 이어서 0 ℃에 1,4-디옥산 (4M, 40 mL)내 HCl이 첨가되었다. 생성된 용액은 1 시간 동안 0 ℃에 교반되었다. 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 생성된 용액은 DCM (600 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (400 mL)으로 희석되었다. 유기 상은 그 다음 2 회 염수 (500 mL)로 세정되었다. 유기 상은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (7.2 g, 94.9% 수율)을 제공하였다.
중간체 28. (6 3 S ,4 S )-4-아미노-2 5 -(디플루오로메틸)-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01281
단계 1: 메틸 (S)-3-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 합성
1000 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 DMF (400 mL)내 Zn 분말 (43.42 g, 663.835 mmol) 및 I2 (1.30 g, 5.106 mmol)가 실온에 첨가되었다. 상기 혼합물에 DMF (10 mL)내 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-요오도프로파노에이트 (36.42 g, 110.64 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 10 분 동안 30 ℃로 가열되었다. 혼합물에 그 다음 실온에 DMF (20 mL)내 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-요오도프로파노에이트 (72.83 g, 221.28 mmol)의 용액이 적가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고 용액은 아르곤 대기 하에서 실온에 DMF (400 mL)내 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-요오도벤젠 (85.0 g, 255.321 mmol), 트리스(푸란-2-일) 포스판 (3.56 g, 15.319 mmol), 및 Pd2(dba)3 (4.68 g, 5.106 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 10 분 동안 60 ℃로 가열되었고 그 다음 오일 배스로부터 제거되었고 생성된 혼합물의 온도가 50 ℃로 냉각되는 때까지 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 수성 NH4Cl (3000 mL)로 퀀칭되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 1000 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (9% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (59 g, 56.6% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노에이트의 합성
디옥산 (600 mL), H2O (200 mL), 및 톨루엔(200 mL)내 메틸 (2S)-3-[3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노] 프로파노에이트 (90.0 g, 220.459 mmol), (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (1.50 g, 3.046 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16.13 g, 22.046 mmol) 및 K3PO4 (116.99 g, 551.148 mmol)의 혼합물은 2 시간 동안 70 ℃에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 그 다음 H2O (300 mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (128 g, 83.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C39H49F2N3O6에 대한 계산치: 694.37; 측정치 694.2.
단계 3: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로판산의 합성
THF (800 mL)내 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노에이트 (125.0 g, 180.159 mmol)의 교반된 용액에 H2O (200 mL)내 LiOHㆍH2O (11.48 g, 479.403 mmol)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에 교반되었다. 혼합물은 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 그 다음 EtOAc (3 x 800 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 200 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (125 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H47F2N3O6에 대한 계산치: 680.37; 측정치 680.2.
단계 4: 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
DCM (1500 mL)내 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (39.77 g, 275.814 mmol) 및 NMM (185.98 g, 1838.760 mmol)의 교반된 용액에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로판산 (125.0 g, 183.876 mmol), HOBt (12.42 g, 91.938 mmol) 및 EDCI (70.50 g, 367.752 mmol)이 부문으로 0 ℃에 있었다. 생성된 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 0.5 M HCl (2 x 1000 mL) 및 염수 (2 x 800 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (110 g, 74.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C44H57F2N5O7에 대한 계산치: 806.43; 측정치 806.2.
단계 5: (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산의 합성
THF (800 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (110.0 g, 136.482 mmol)의 교반된 용액에 H2O (200 mL)내 LiOHㆍH2O (17.18 g, 409.446 mmol)의 용액이 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 0.5 M HCl을 사용하여 pH 6으로 중성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 800 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 600 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (100 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H55F2N5O7에 대한 계산치: 792.42; 측정치 792.4.
단계 6: tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
DCM (6000 mL)내 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(디플루오로메틸)-5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (100.0 g, 126.273 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (163.20 g, 1262.730 mmol), HOBt (85.31 g, 631.365 mmol), 및 EDCI (363.10 g, 1894.095 mmol)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었다. 혼합물은 그 다음 0.5 M HCl (2 x2 000 mL) 및 염수 (2 x 2000 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (70 g, 71.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H53F2N5O6에 대한 계산치: 774.41; 측정치 774.0.
단계 7: (63 S,4S)-4-아미노-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
DCM (2 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-25-(디플루오로메틸)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (202.0 mg, 0.261 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1.0 mL)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 1.5 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H45F2N5O4에 대한 계산치: 674.35; 측정치 674.5.
중간체 29. (6 3 S ,4 S )-4-아미노-1 1 -에틸-2 5 -(플루오로메틸)-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01282
단계 1: 1-브로모-3-(플루오로메틸)-5-요오도벤젠의 합성
DCM (2 L)내 (3-브로모-5-요오도페닐)메탄올 (175.0 g, 559.227 mmol)의 용액에 BAST (247.45 g, 1118.454 mmol)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 실온에 교반되었다. 반응은 포화 수성 NaHCO3으로 0 ℃에 퀀칭되었다. 유기 층들은 H2O (3 x 700 mL)로 세정되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (3% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (120 g, 68% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 메틸 (2S)-3-[3-브로모-5-(플루오로메틸)페닐]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트의 합성
1000 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 DMF (350.0 mL)내 Zn 분말 (32.40 g, 495.358 mmol) 및 I2 (967.12 mg, 3.810 mmol)가 첨가되었다. 혼합물에 DMF (10 mL)내 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-요오도프로파노에이트 (27.0 g, 82.03 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 10 분 동안 30 ℃로 가열되었다. 혼합물에 그 다음 DMF (20 mL)내 메틸 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-요오도프로파노에이트 (54.0 g, 164.07 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었고 여과되었다. 생성된 용액은 아르곤 대기 하에서 실온에 DMF (400 mL)내 1-브로모-3-(플루오로메틸)-5-요오도벤젠 (60 g, 190.522 mmol), 트리스(푸란-2-일)포스판 (2.65 g, 11.431 mmol), 및 Pd2(dba)3 (3.49 g, 3.810 mmol)의 혼합물에 첨가되었고 반응 혼합물은 10 분 동안 60 ℃로 가열되었고 그 다음 오일 배스를 제거하였다. 생성된 혼합물은 온도가 50 ℃로 냉각된 때까지 약 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 수성 NH4Cl (3000 mL)로 퀀칭되었고 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2x 1000 mL)로 세정되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (9% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (45 g, 60% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘 -3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로파노에이트의 합성
디옥산 (900 mL) 및 H2O (180 mL)내 메틸 (2S)-3-[3-브로모-5-(플루오로메틸)페닐]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (75.28 g, 192.905 mmol), (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (95 g, 192.905 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14.11 g, 19.291 mmol) 및 K2CO3 (53.32 g, 385.810 mmol)의 혼합물은 2 시간 동안 80 ℃에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 그 다음 H2O로 희석되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 1200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 500 mL)로 세정되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (105 g, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C39H50FN3O6에 대한 계산치: 676.38; 측정치 676.1.
단계 4: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로판산의 합성
THF (500 mL)내 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘 -3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (108 g, 159.801 mmol)의 교반된 용액에 H2O (500 mL)내 LiOHㆍH2O (11.48 g, 479.403 mmol)의 용액이 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 800 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2x 200 mL)로 세정되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (101 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H48FN3O6에 대한 계산치: 662.36; 측정치 662.1.
단계 5: 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트의 합성
DCM (1200 mL)내 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로판산 (103 g, 155.633 mmol) 및 NMM (157.42 g, 1556.330 mmol)의 교반된 용액에 메틸 (3S)-1,2- 디아지난-3-카르복실레이트 (33.66 g, 233.449 mmol), HOBt (10.51 g, 77.816 mmol) 및 EDCI (59.67 g, 311.265 mmol)가 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 유기 층들은 그 다음 0.5 M HCl (2 x 1000 mL) 및 염수 (2 x 800 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (103 g, 83% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C44H58FN5O7에 대한 계산치: 788.44; 측정치 788.1.
단계 6: (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산의 합성
THF (700 mL)내 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (103 g, 130.715 mmol)의 교반된 용액에 H2O (700 mL)내 LiOHㆍH2O (27.43 g, 653.575 mmol)의 용액이 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 중성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 800 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 600 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (101 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H56FN5O7에 대한 계산치: 774.43; 측정치 774.1.
단계 7: tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-(플루오로메틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일) -10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
DCM (5500 mL)내 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)-5-(플루오로메틸)페닐)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (101 g, 130.50 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (227.31 mL, 1305.0 mmol) 및 HOBt (88.17 g, 652.499 mmol), 및 EDCI (375.26 g, 1957.498 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 0.5 M HCl (2 x 2000 mL), 염수 (2 x 2000 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (68 g, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C43H54FN5O6에 대한 계산치: 756.42; 측정치 756.4.
단계 8: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-(플루오로메틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드의 합성
DCM (4 mL)내 tert-부틸 ((63 S,4S)-11-에틸-25-(플루오로메틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일) -10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (350 mg, 0.403 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1.50 mL)가 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 1.5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (600 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H46FN5O4에 대한 계산치: 656.36; 측정치 656.4.
중간체 A-1. N -메틸- N -(( S )-1-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01283
단계 1: 메틸 N-메틸-N-((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (20 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.840 g, 3.47 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.713 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (3.0 mL, 17.33 mmol) 및 HATU (2.636 g, 6.93 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고, 이 지점에 혼합물은 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. EtOAc 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.02 g, 53% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H39N3O4에 대한 계산치: 554.30; 측정치 554.3.
단계 2: N-메틸-N-((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (10 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (1.0 g, 1.81 mmol)의 용액에 H2O (9.0 mL)내 LiOHㆍH2O (0.3789 g, 9.03 mmol)의 용액이 첨가되었다. 3 시간 후, 반응 용액은 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 pH 7로 중성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (740 mg, 75.9% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C33H37N3O4에 대한 계산치: 538.27; 측정치 538.2.
중간체 A-2. N -메틸- N -(( S )-1-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01284
단계 1: 메틸 N-메틸-N-((S)-1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (16 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.800 g, 3.30 mmol) 및 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.305 g, 3.96 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.9 mL, 16.5 mmol) 및 HATU (1.88 g, 4.9 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 이 지점에 혼합물은 EtOAc로 희석되었다. 혼합물은 포화 NH4Cl로 세정되었고 생성된 수성 층은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.17 g, 64% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H39N3O4에 대한 계산치: 554.30; 측정치 554.3.
단계 2: N-메틸-N-((S)-1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (10.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (1.10 g, 1.99 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (9.93 mL, 9.93 mmol)의 1M 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 pH 6까지 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (1.2 g)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H37N3O4에 대한 계산치: 540.29; 측정치 540.3.
중간체 A-3. N -메틸-N-(1-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01285
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (20 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.157 g, 3.51 mmol) 및 메틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (0.600 g, 2.34 mmol)의 용액에 DIPEA (0.204 mL, 11.70 mmol) 및 HATU (1.780 g, 4.68 mmol이 첨가되었다. 3 시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (740 mg, 55.7% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H41N3O4에 대한 계산치: 568.32; 측정치 568.3.
단계 2: N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (7.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (0.700 g, 1.23 mmol)의 용액에 H2O (6.0 mL)내 LiOHㆍH2O (0.259 g, 6.17 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 용액은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)로 희석되었고 포화 염수 (5 x 50 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (700 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C34H39N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.2.
중간체 A-4. N -메틸-N-(1-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)- L -발린의 합성.
Figure pct01286
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (10.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (0.550 g, 2.15 mmol) 및 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (0.848 g, 2.57 mmol)의 용액에 DIPEA (1.9 mL, 10.7 mmol) 및 HATU (1.2 g, 3.2 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (50 mL)로 희석되었고 포화 NH4Cl (60 mL)로 세정되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.2 g, 98.5% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H41N3O4에 대한 계산치: 568.32; 측정치 568.3.
단계 2: N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (11.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (1.20 g, 2.11 mmol)의 용액에 1M LiOH (10.57 mL, 10.57 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 pH 6까지 포화 NH4Cl로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (900 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C34H39N3O4에 대한 계산치: 554.29; 측정치 554.3.
중간체 A-5. N -메틸- N -(1-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01287
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 메틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (0.410 g, 1.79 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (0.887 g, 2.69 mmol)의 용액에 DIPEA (1.56 mL, 8.98 mmol) 및 HATU (1.37 g, 3.59 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 그 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (650 mg, 67% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H37N3O4에 대한 계산치: 540.29; 측정치 540.3.
단계 2: N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (10 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.650 mg, 1.20 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (6.03 mL)의 1M 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 그 다음 pH 7까지 포화 NH4Cl로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (588 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C32H35N3O4에 대한 계산치: 526.27; 측정치 526.3.
중간체 A-6. N -메틸- N -(1-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01288
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 메틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (0.550 g, 2.41 mmol) 및 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (0.952 g, 2.89 mmol)의 용액에 DIPEA (2.1 mL, 12.05 mmol) 및 HATU (1.37 g, 3.61 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (50 mL)로 희석되었고 포화 NH4Cl (60 mL)로 세정되었다. 수성 층은 그 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (820 mg, 63% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H37N3O4에 대한 계산치: 540.29; 측정치 540.3.
단계 2: N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (8.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.800 g, 1.48 mmol)의 용액에 1M LiOH (7.41 mL, 7.41 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 pH 6까지 포화 NH4Cl로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O+0.5% NH4HCO3)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (440 mg, 56% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C32H35N3O4에 대한 계산치: 524.25; 측정치 524.2.
중간체 A-7. (2 R ,3 S )-3-페닐아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01289
단계 1: 에틸 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-3-페닐프로파노에이트의 합성
0 ℃에 t-BuOH (35.0 mL) 및 H2O (35.0 mL)내 에틸 신나메이트 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 AD-mix-β (15.83 g, 20.32 mmol), 및 메탄술폰아미드 (1.08 g, 11.3 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃로 냉각되었고 수성 KHSO4로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 90 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.2 g, 82% 수율)을 고체로서 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)-3-페닐프로파노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (30.0 mL)내 에틸 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-3-페닐프로파노에이트 (2.0 g, 9.5 mmol) 및 Et3N (3.97 mL, 28.5 mmol)의 용액에 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (2.11 g, 9.51 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (300 mL)로 희석되었다. 혼합물은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.8 g, 67% 수율)을 고체로서 제공하였다.
단계 3: 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트의 합성
실온에 THF (30 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)-3-페닐프로파노에이트 (2.80 g, 7.08 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 아지드 (1.63 g, 14.2 mmol) 및 TBAF (THF내 1M, 14.16 mL, 14.16 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, H2O (150 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.2 g, 64% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2R,3S)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (15.0 mL)내 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트 (1.20 g, 5.10 mmol)의 용액에 PPh3 (1.61 g, 6.12 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 추가의 16 시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, H2O (100 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (16% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (620 mg, 57% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H13NO2에 대한 계산치: 192.10; 측정치 192.0.
단계 5: (2R,3S)-3-페닐아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 MeOH (0.70 mL)내 에틸 (2R,3S)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.523 mmol)의 용액에 H2O (0.70 mL)내 LiOH (18.8 mg, 0.784 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 MeCN (10 mL)으로 희석되었고, 생성된 침전물은 여과에 의해 수집되었고 MeCN (2 x 10 mL)으로 세정되어 미정제 원하는 생성물 (70 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H9NO2에 대한 계산치: 164.07; 측정치 164.0.
중간체 A-8. (2 S ,3 R )-3-페닐아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01290
단계 1: 에틸 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-3-페닐프로파노에이트의 합성
0 ℃에 t-BuOH (35.0 mL) 및 H2O (35.0 mL)내 에틸 신나메이트 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 AD-mix-α (15.83 g, 20.32 mmol), 및 메탄술폰아미드 (1.08 g, 11.3 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃로 냉각되었고 수성 KHSO4로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 80 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.2 g, 82% 수율)을 고체로서 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2R,3S)-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)-3-페닐프로파노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (30.0 mL)내 에틸 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-3-페닐프로파노에이트 (2.10 g, 9.99 mmol) 및 Et3N (4.18 mL, 29.9 mmol)의 용액에 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (2.21 g, 9.99 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (200 mL)로 희석되었다. 혼합물은 DCM (3 x 80 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 80 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (3.0 g, 68% 수율)을 고체로서 제공하였다.
단계 3: 에틸 (2S,3S)-2-아지도-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트의 합성
실온에 THF (30 mL)내 에틸 (2R,3S)-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)-3-페닐프로파노에이트 (3.0 g, 7.59 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 아지드 (1.75 g, 15.2 mmol) 및 TBAF (THF내 1M, 15.18 mL, 15.18 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, H2O (150 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.4 g, 70% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2S,3R)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (20.0 mL)내 에틸 (2S,3S)-2-아지도-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트 (1.40 g, 5.95 mmol)의 용액에 PPh3 (1.87 g, 7.14 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 80 ℃로 추가의 16 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, H2O (150 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (40 mL)로 세정되었고, Na2SO 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (16% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (720 mg, 56% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H13NO2에 대한 계산치: 192.10; 측정치 192.0.
단계 5: (2S,3R)-3-페닐아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 MeOH (0.70 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.523 mmol)의 용액에 H2O (0.70 mL)내 LiOH (18.8 mg, 0.784 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 MeCN (10 mL)으로 희석되었고, 생성된 침전물은 여과에 의해 수집되었고 MeCN (2 x 10 mL)으로 세정되어 미정제 원하는 생성물 (68 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H9NO2에 대한 계산치: 164.07; 측정치 164.0.
중간체 A-9. N- ( N -(( R )-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)- N -메틸글리실)- N -메틸- L -발린의 합성
Figure pct01291
단계 1: 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
DCM (100.0 mL)내 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (4.0 g, 22.0 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신 (5.0 g, 26.4 mmol)의 용액에 Et3N (9.2 mL, 66.1 mmol) 및 HATU (10.88 g, 28.63 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 4 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중성화되었다. 혼합물은 DCM으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (6.2 g, 89% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H28N2O5에 대한 계산치: 317.21; 측정치 317.2.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-(메틸글리실)-L-발리네이트 하이드로클로라이드의 합성
0 ℃에 EtOAc (150.0 mL)내 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (4.97 g, 15.7 mmol)의 용액에 HCl (디옥산내 4M, 50.0 mL, 200 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (4.26 g, 107% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H20N2O3에 대한 계산치: 217.16; 측정치 217.1.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)글리실)-L-발리네이트의 합성
DCM (25.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(메틸글리실)-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 3.9 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.30 g, 3.94 mmol)의 용액에 Et3N (2.76 mL, 19.8 mmol) 및 HATU (1.81 g, 4.76 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중성화되었다. 혼합물은 DCM으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.1 g, 52.6% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C32H37N3O4에 대한 계산치: 528.29; 측정치 528.2.
단계 4: 메틸 N-(N-((R)-아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM (6 mL)내 메틸 N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)글리실)-L-발리네이트 (1.0 g, 3.9 mmol) 용액에 TFA (2 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (250 mg)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23N3O4에 대한 계산치: 286.18; 측정치 286.1.
단계 5: 메틸 N-(N-((R)-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
MeCN (2.0 mL)내 메틸 N-(N-((R)-아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (220.0 mg, 0.771 mmol)의 용액에 DIPEA (537 μL, 3.08 mmol) 및 벤질 브로마이드 (101 μL, 0.848 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 6 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (9% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (261 mg, 90% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H29N3O4에 대한 계산치: 376.22; 측정치 376.2.
단계 6: N-(N-((R)-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발린의 합성
THF (3.38 mL)내 메틸 N-(N-((R)-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (261.0 mg, 0.695 mmol)의 용액에 H2O (3.50 mL)내 LiOH (83.2 mg, 3.48 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (230 mg, 91% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H27N3O4에 대한 계산치: 362.21; 측정치 362.2.
중간체 A-10. N- ( N -(( R )-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)- N -메틸글리실)- N -메틸- L -발린의 합성
Figure pct01292
단계 1: 메틸 N-(N-((S)-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 MeCN (6.0 mL)내 메틸 N-(N-((S)-아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (362.0 mg, 1.269 mmol)의 용액에 DIPEA (883 μL, 5.08 mmol) 및 벤질 브로마이드 (165 μL, 1.39 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (7% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (287 mg, 60% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H29N3O4에 대한 계산치: 376.22; 측정치 376.2.
단계 2: N-(N-((S)-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발린의 합성
THF (3.6 mL)내 메틸 N-(N-((S)-1-벤질아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리실)-N-메틸-L-발리네이트 (270.0 mg, 0.719 mmol)의 용액에 H2O (3.60 mL)내 LiOH (86.1 mg, 3.59 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (240 mg, 92% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H27N3O4에 대한 계산치: 362.21; 측정치 362.2.
중간체 A-11. N -메틸- N -( N -메틸- N -(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)글리실)- L -발린의 합성
Figure pct01293
0 ℃에 THF (10.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)글리실)-L-발리네이트 (1.30 g, 2.46 mmol)의 용액에 H2O (7.40 mL)내 LiOH (177.0 mg, 7.39 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고, 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 HCl (수성)을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (1 g, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C31H35N3O4에 대한 계산치: 514.27; 측정치 514.3.
중간체 A-12. N -메틸- N -(4-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01294
단계 1: 벤질 (S)-4-((1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM내 메틸 N-메틸-L-발리네이트 (2.50 g, 17.22 mmol)의 용액에 DIPEA (1.8 mL, 10.33 mmol) 이어서 트리포스겐 (2.55 g, 8.61 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물에 그 다음 벤질 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (4.03 g, 17.20 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응은 0 ℃로 냉각되었고 NaHCO3으로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (3.5 g, 50.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H31N3O5에 대한 계산치: 406.23; 측정치 406.5.
단계 2: 메틸 N-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
MeOH (20 mL)내 벤질 (S)-4-((1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (2.0 g, 4.93 mmol)의 용액에 Pd/C (10%wt, 1 g)가 첨가되었다. 혼합물은 수소 대기 (1 atm) 하에서 배치되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (1.3 g, 97.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H25N3O3에 대한 계산치: 272.20; 측정치 272.3.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF내 메틸 N-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.0 g, 3.69 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.46 g, 4.42 mmol)의 용액에 DIPEA (1.93 mL, 11.06 mmol) 이어서 HATU (2.10 g, 5.52 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O (15 mL)로 희석되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.6 g, 74.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H42N4O4에 대한 계산치: 583.33; 측정치 583.5.
단계 4: N-메틸-N-(4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 MeOH (10.0 mL) 및 H2O (5.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)-L-발리네이트 (1.60 g, 2.75 mmol)의 용액에 LiOH (0.66 g, 27.56 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 HCl (수성)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (1.4 g, 95.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H40N4O4에 대한 계산치: 569.31; 측정치 569.5.
중간체 A-13. N -메틸- N -(4-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01295
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 메틸 N-(1,4-디아제판-1-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.16 g, 4.28 mmol) 및 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.69 g, 5.13 mmol)의 용액에 DIPEA (2.23 mL, 12.82 mmol) 이어서 HATU (2.44 g, 6.41 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O (15 mL)로 희석되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 15 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2 g, 80.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H42N4O4에 대한 계산치: 583.33; 측정치 583.5.
단계 2: N-메틸-N-(4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 MeOH (8.0 mL) 및 H2O (4.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-1,4-디아제판-1-카르보닐)-L-발리네이트 (1.0 g, 1.72 mmol)의 용액에 LiOH (411 mg, 17.16 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 HCl (수성)을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (0.6 g, 61.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H40N4O4에 대한 계산치: 569.31; 측정치 569.5.
중간체 A-14. N -메틸- N -(5-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)- L -발린의 합성
Figure pct01296
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(5-니트로피콜리노일)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (2 mL)내 메틸 N-메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (190.0 mg, 1.31 mmol) 및 5-니트로피콜린산 (200.0 mg, 1.19 mmol)의 용액에 HATU (678.6 mg, 1.79 mmol) 및 Et3N (0.332 mL, 2.38 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 그 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (210 mg, 59.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17N3O5에 대한 계산치: 296.12; 측정치 296.0.
단계 2: 메틸 N-(5-아미노피콜리노일)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
MeOH (50.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(5-니트로피콜리노일)-L-발리네이트 (5.0 g, 16.93 mmol)의 용액에 Pd/C (2.50 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 수소 대기 (1 atm) 하에서 배치되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (2 x 20 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (5.3 g)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H19N3O3에 대한 계산치: 266.15; 측정치 266.0.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(5-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (55.9 mg, 0.17 mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (21.7 μL, 0.23 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (66.8 μL, 0.61 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 메틸 N-(5-아미노피콜리노일)-N-메틸-L-발리네이트 (30.0 mg, 0.11 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 추가의 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.09 g, 66.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H36N4O4에 대한 계산치: 577.28; 측정치 577.1.
단계 4: N-메틸-N-(5-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (0.5 mL)내 메틸 N-메틸-N-(5-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)-L-발리네이트 (100.0 mg, 0.17 mmol) 용액에 H2O (0.5 mL)내 LiOH (20.76 mg, 0.87 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 6 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 1 M 시트르산을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (76.8 mg, 78.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H34N4O4에 대한 계산치: 563.27; 측정치 563.3.
중간체 A-15. N -메틸- N -(5-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)- L -발린의 합성
Figure pct01297
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(5-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM (8 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1396.7 mg, 4.24 mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (440 μL, 3.39 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (466 μL, 4.24 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 메틸 N-(5-아미노피콜리노일)-N-메틸-L-발리네이트 (750.0 mg, 2.83 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 추가의 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 NaHCO3의 첨가에 의해 퀀칭되었고 수성 층은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (120 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (580 mg, 35.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H36N4O4에 대한 계산치: 577.28; 측정치 577.2.
단계 2: N-메틸-N-(5-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (14 mL)내 메틸 N-메틸-N-(5-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피콜리노일)-L-발리네이트 (558.0 mg, 0.97 mmol) 용액에 H2O (14 mL)내 LiOH (115.9 mg, 4.84 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 6 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 1 M 시트르산을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (580 mg, 78.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H34N4O4에 대한 계산치: 563.27; 측정치 563.2.
중간체 A-16. (2 R ,3 S )-1-(( R )- tert -부틸술피닐)-3-(메톡시카르보닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01298
단계 1: 메틸 (R,E)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)아세테이트의 합성
실온에 DCM (130 mL)내 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13.21 g, 109.01 mmol) 및 메틸 2-옥소아세테이트 (8.0 g, 90.85 mmol)의 용액에 MgSO4 (54.67 g, 454.23 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 35 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 50 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 것 (5.8 g, 33.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H13NO3S에 대한 계산치: 192.07; 측정치 191.9.
단계 2: 2-(tert-부틸) 3-메틸 (2R,3S)-1-((R)-tert-부틸술피닐)아지리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (300.0 mL)내 1M LiHMDS (61.40 mL, 61.40 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (11.83 g, 60.65 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 그 다음 메틸 메틸 (R,E)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)아세테이트 (5.8 g, 30.33 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -60 ℃로 가온되었고 2.5 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃로 가온되었고 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.34 g, 4.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23NO5S에 대한 계산치: 306.14; 측정치 306.2.
단계 3: (2R,3S)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-(메톡시카르보닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 DCM (3.0 mL)내 2-(tert-부틸) 3-메틸 (2R,3S)-1-((R)-tert-부틸술피닐)아지리딘-2,3-디카르복실레이트 (302.0 mg, 0.99 mmol)의 용액에 TFA (1.50 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (300 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H15NO5S에 대한 계산치: 250.07; 측정치 250.1.
중간체 A-17. (2 R ,3 S )-1-(( S )- tert -부틸술피닐)-3-(메톡시카르보닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01299
단계 1: 메틸 (S,E)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)아세테이트의 합성
실온에 DCM (100 mL)내 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (9.81 g, 80.94 mmol) 및 메틸 2-옥소아세테이트 (5.94 g, 67.45 mmol)의 용액에 MgSO4 (40.60 g, 337.26 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 35 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 50 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 것 (5.68 g, 44.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H13NO3S에 대한 계산치: 192.07; 측정치 191.1.
단계 2: 2-(tert-부틸) 3-메틸 (2R,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)아지리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (300.0 mL)내 1M LiHMDS (59.40 mL, 59.40 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (11.59 g, 59.40 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 그 다음 메틸 메틸 (S,E)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)아세테이트 (5.68 g, 29.70 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -60 ℃로 가온되었고 2.5 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃로 가온되었고 포화 NH4Cl (수성)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.26 g, 13.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23NO5S에 대한 계산치: 306.14; 측정치 306.1.
단계 3: (2R,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-(메톡시카르보닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 DCM (6.0 mL)내 2-(tert-부틸) 3-메틸 (2R,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)아지리딘-2,3-디카르복실레이트 (457.0 mg, 1.50 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (450 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H15NO5S에 대한 계산치: 250.07; 측정치 250.1.
중간체 A-18. (2 R ,3 R )-1-(( R )- tert -부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01300
단계 1: (R,E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
실온에 DCM (50 mL)내 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.0 g, 8.25 mmol) 및 사이클로프로판카르브알데하이드 (1.16 g, 16.55 mmol)의 용액에 CuSO4 (3.95 g, 24.75 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.4 g, 97.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H15NOS에 대한 계산치: 174.10; 측정치 174.1.
단계 2: 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (50.0 mL)내 1M LiHMDS (23 mL, 23 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (3.83 g, 22.95 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -70 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 그 다음 (R,E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.0 g, 11.48 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -70 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 H2O로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.8 g, 60.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H21NO3S에 대한 계산치: 306.14; 측정치 260.13.
단계 3: (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 THF (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (900.0 mg, 3.47 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (218.4 mg, 5.21 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (400 mg, 29.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H17NO3S에 대한 계산치: 232.10; 측정치 232.1.
중간체 A-19. (2 R ,3 R )-1-(( R )- tert -부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01301
단계 1: (R,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
0 ℃에 THF (30 mL)내 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.0 g, 24.75 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (1.7 g, 7.43 mmol)의 용액에 아세트알데하이드 (218.1 mg, 4.95 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 20 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (100 mL)로 퀀칭되었다. 현탁액은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 100 mL)로 세정되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (9% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (3 g, 82% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H13NOS에 대한 계산치: 148.08; 측정치 148.0.
단계 2: 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (30.0 mL)내 1M LiHMDS (40.75 mL, 40.75 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (6.80 g, 40.75 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 그 다음 (R,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.0 g, 20.38 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (300 mL)로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.4 g, 29.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H19NO3S에 대한 계산치: 234.12; 측정치 234.1.
단계 3: (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 THF (6.4 mL) 및 H2O (6.4 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.29 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (539.5 mg, 12.86 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 HCl (수성) 및 포화 NH4Cl (수성)을 사용하여 pH 5로 중성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (489 mg, 55.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H15NO3S에 대한 계산치: 206.09; 측정치 206.0.
중간체 A-20. (2 S ,3 S )-1-( S )- tert -부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01302
단계 1: (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
0 ℃에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.0 g, 41.25 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (18.82 g, 82.51 mmol)의 혼합물에 아세트알데하이드 (3.63 g, 82.51 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (100 mL)로 퀀칭되었다. 현탁액은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 100 mL)로 세정되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (3.9 g, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H13NOS에 대한 계산치: 148.08; 측정치 148.2.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (30.0 mL)내 1M LiHMDS (40.75 mL, 40.75 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트 (6.80 g, 40.75 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 그 다음 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.0 g, 20.38 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2 g, 42% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H19NO3S에 대한 계산치: 234.12; 측정치 234.0.
단계 3: (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 THF (1.0 mL) 및 H2O (0.2 mL)내 에틸 (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-메틸아지리딘-2-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.34 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (32.9 mg, 1.37 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 HCl (수성)을 사용하여 pH 3으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (70 mg, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H15NO3S에 대한 계산치: 206.09; 측정치 206.0.
중간체 A-21 및 A-22. N -메틸- N -(( S )-1-((( R )-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)- L -발린 및 N -메틸- N -(( S )-1-((( S )-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01303
단계 1: 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(비닐술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
-20 ℃에 MeCN (200 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (7.0 g, 28.89 mmol)의 혼합물에 DIPEA (10.0 mL, 57.78 mmol) 이어서 에텐술포닐 클로라이드 (4.0 g, 31.78 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 -20 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (800 mL)로 희석되었다. 생성된 용액은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (4.8 g, 49.9%, 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H24N2O5S에 대한 계산치: 333.15; 측정치 333.1.
단계 2: 메틸 N-((3S)-1-((1,2-디브로모에틸)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 CCl4 (100 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(비닐술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (4.5 g, 13.54 mmol)의 용액에 Br2 (2.77 mL, 54.15 mmol)이 첨가되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 교반되었고 그 다음 포화 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (25% EtOAc/ 석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (2.6 g, 39.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H24Br2N2O5S에 대한 계산치: 492.99; 측정치 493.0.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 및 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
DMSO (250 mL)내 메틸 N-((3S)-1-((1,2-디브로모에틸)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (2.6 g, 5.28 mmol)의 용액에 메탄아민 하이드로클로라이드 (1.07 g, 15.85 mmol) 및 Et3N (7.37 mL, 52.82 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 EtOAc (1.5 L)로 희석되었다. 생성된 혼합물은 포화 NH4Cl (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세정되었고 유기 층은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (40→60% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체는 분취-SFC (28% MeOH/CO2)에 의해 분리되어 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.46 g, 24% 수율) 및 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.35 g, 18.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H27N3O5S에 대한 계산치: 362.17; 측정치 362.1.
단계 4: N-메틸-N-((S)-1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL) 및 H2O (2.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (200.0 mg, 0.55 mmol)의 용액에 LiOH (53.0 mg, 2.21 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 반응 혼합물은 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (5→55% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (110 mg, 57.2%, 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H25N3O5S에 대한 계산치: 348.16; 측정치 348.1.
단계 5: N-메틸-N-((S)-1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL) 및 H2O (2.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (200.0 mg, 0.55 mmol)의 용액에 LiOH (53.0 mg, 2.21 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 반응 혼합물은 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (5→55 MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (121 mg, 62.9%, 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H25N3O5S에 대한 계산치: 348.16; 측정치 348.1.
중간체 A-23. (2 S )-3-메틸-2-(1-옥소-7-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
Figure pct01304
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (100 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (10 g, 43.616 mmol)의 혼합물에 1M LiHMDS (65.42 mL, 65.424 mmol)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 THF내 알릴 브로마이드 (7.91 g, 65.423 mmol)의 용액은 10 분 동안 적가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 추가의 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 0 ℃에 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 80 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (10 g, 76% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 디옥산 (190 mL) 및 H2O (19 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (11.0 g, 40.84 mmol) 및 2,6-루티딘 (8.75 g, 81.68 mmol)의 혼합물에 K2OsO4ㆍ2H2O (0.75 g, 2.04 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 15 분 동안 교반되었고 그 다음 NaIO4 (34.94 g, 163.36 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 추가의 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에 포화 Na2S2O3의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (0→40% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제는 원하는 생성물 (6.4 g, 51% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeOH (70 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (6.30 g, 23.220 mmol) 및 벤질 L-발리네이트 (7.22 g, 34.831 mmol)의 혼합물에 ZnCl2 (4.75 g, 34.831 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었다. NaBH3CN (2.92 g, 46.441 mmol)이 부문으로 첨가되었고 그 다음 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃에 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭되었고 생성된 혼합물은 그 다음 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (6.4 g, 53% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C25H38N2O6에 대한 계산치: 463.28; 측정치 463.3.
단계 4: tert-부틸 7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (50 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.50 g, 9.728 mmol) 및 DIPEA (16.6 mL, 97.28 mmol)의 혼합물에 DMAP (1.19 g, 9.728 mmol)가 첨가되었고 그 다음 혼합물은 80 ℃로 가열되었다. 24 시간 후 반응은 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (15→60% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제는 원하는 생성물 (3 g, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H34N2O5에 대한 계산치: 431.26; 측정치 431.2.
단계 5: 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (3.0 mL)내 tert-부틸 7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (400.0 mg, 0.929 mmol)의 용액에 TFA (1.50 mL, 20.195 mmol)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. TFA 잔류물은 추가로 톨루엔으로 3 회 공비 증류에 의해 제거되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H26N2O3에 대한 계산치: 331.20; 측정치 331.1.
단계 6: 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (5 mL)내 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (400.0 mg, 1.21 mmol) 및 DIPEA (2.06 mL, 12.11 mmol)의 용액에 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (558.26 mg, 1.695 mmol) 이어서 COMU (673.55 mg, 1.574 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (50 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (510 mg, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H43N3O4에 대한 계산치: 642.34; 측정치 642.3.
단계 7: (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
톨루엔 (35.0 mL)내 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (480.0 mg, 0.748 mmol)의 혼합물에 Pd/C 200.0 mg, 1.879 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 H2 (1 atm)의 대기 하에서 배치되었고, 50 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 10 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (310 mg, 67% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C34H37N3O4에 대한 계산치: 550.27; 측정치 550.3.
중간체 A-24. (2 S )-3-메틸-2-(1-옥소-7-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
Figure pct01305
단계 1: 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (4.0 mL)내 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (400.0 mg, 1.21 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (518.4 mg, 1.57 mmol)의 용액에 DIPEA (1.0 mL, 6.05 mmol) 이어서 COMU (621.7 mg, 1.45 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (40 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (540 mg, 62% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H43N3O4에 대한 계산치: 642.33; 측정치 642.4.
단계 2: (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
톨루엔 (30 mL)내 벤질 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (510.0 mg, 0.80 mmol)의 용액에 Pd/C (250.0 mg, 2.35 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 수소 대기 (1 atm) 하에서 배치되었고, 50 ℃로 가열되었고, 3 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 실온으로 냉각되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 10 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (330 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H37N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.3.
중간체 A-25 및 A-26. 벤질 ( S )-3-메틸-2-(( S )-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 및 벤질 ( S )-3-메틸-2-(( R )-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
Figure pct01306
단계 1: tert-부틸 (R)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (50 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (4.50 g, 9.728 mmol) 및 DIPEA (16.6 mL, 97.28 mmol)의 혼합물에 DMAP (1.19 g, 9.728 mmol)가 첨가되었고 그 다음 혼합물은 80 ℃로 가열되었다. 24 시간 후 반응은 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제. 부분입체이성질체는 그 다음 키랄 분취-SFC (30% EtOH/CO2)에 의해 분리되어 tert-부틸 (R)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1.0 g, 32% 수율, LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H34N2O5에 대한 계산치: 431.26; 측정치 431.2) 및 tert-부틸 (S)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 카르복실레이트 (1.0 g, 32% 수율, LCMS (ESI) m/z: [M + H] C24H34N2O5에 대한 계산치: 431.26; 측정치 431.2)을 제공하였다.
단계 2: 벤질 (S)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (14 mL)내 tert-부틸 (5R)-7-[(2S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-카르복실레이트 (1.40 g, 3.25 mmol)의 용액에 TFA (5.0 mL, 67.3 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 혼합물은 H2O (20 mL)로 희석되었고 0 ℃에 포화 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (40 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.4 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H26N2O3에 대한 계산치: 331.20; 측정치 331.2).
단계 3: 벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (10 mL)내 tert-부틸 (5S)-7-[(2S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-카르복실레이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 TFA (4.0 mL, 53.9 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 혼합물은 H2O (10 mL)로 희석되었고 0 ℃에 포화 NaHCO3 (수성)을 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.0 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H26N2O3에 대한 계산치: 331.20; 측정치 331.1).
중간체 A-27. (2 S )-3-메틸-2-(1-옥소-7-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
Figure pct01307
단계 1: 벤질 (S)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (5.0 mL)내 벤질 (S)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (400 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (1.1 mL, 6.1 mmol)의 용액에 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (480 mg, 1.5 mmol) 및 HATU (550 mg, 1.5 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 역상 크로마토그래피 (15→80% MeCN/H2O, 0.5% NH4HCO3)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (500 mg, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H43N3O4에 대한 계산치: 642.34; 측정치 642.3.
단계 2: (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
50 ℃에 톨루엔 (30 mL)내 벤질 (S)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (450 mg, 0.70 mmol) 및 Pd/C (120 mg, 1.13 mmol)의 용액은 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었다. 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 30 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (430 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H37N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.3.
중간체 28. ( S )-3-메틸-2-(( R )-1-옥소-7-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
Figure pct01308
단계 1: of 벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (7.0 mL)내 벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (500 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.6 mmol)의 용액에 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (550 mg, 1.7 mmol) 및 HATU (630 mg, 1.7 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O, 0.5% NH4HCO3)에 의한 정제는 원하는 생성물 (700 mg, 64% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C41H43N3O4에 대한 계산치: 642.34; 측정치 642.3.
단계 2: (S)-3-메틸-2-((R)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄산의 합성
50 ℃에 톨루엔 (30 mL)내 벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부타노에이트 (650 mg, 0.70 mmol) 및 Pd/C (140 mg, 1.3 mmol)의 용액은 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었다. 혼합물은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 30 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (550 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H37N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.3.
중간체 A-29. ( S )-2-(( R )-7-( tert -부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-메틸부탄산의 합성
Figure pct01309
톨루엔 (20 mL)내 tert-부틸 (R)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.4 mmol)의 용액에 Pd/C (120 mg, 1.1 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에 가열되었고 수소 대기 (1 atm) 하에서 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (550 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C17H28N2O5에 대한 계산치: 339.19; 측정치 339.1.
중간체 A-30. ( S )-2-(( S )-7-( tert -부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-메틸부탄산의 합성
Figure pct01310
톨루엔 (30 mL)내 tert-부틸 (S)-7-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (550 mg, 1.3 mmol)의 용액에 Pd/C (120 mg, 1.1 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에 가열되었고 수소 대기 (1 atm) 하에서 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (550 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C17H28N2O5에 대한 계산치: 339.19; 측정치 339.2.
중간체 A-31. ( R )-3-메틸-2-((( S )- N -메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부탄산의 합성
Figure pct01311
단계 1: (R)-3-메틸-2-(((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부탄산의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1 g, 2.9 mmol)의 용액에 DIPEA (2.5 mL, 14.55 mmol) 이어서 COMU (1.12 g, 2.62 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 20 분 동안 교반되었고 (R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄산 (382.0 mg, 2.91 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 추가의 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 수성 층은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 역상 크로마토그래피 (30→70% MeCN/H2O + 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (850 mg, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C28H30N2O3에 대한 계산치: 441.22; 측정치 441.2.
단계 2: 메틸 (R)-3-메틸-2-(((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부타노에이트의 합성
0 ℃에 MeOH (5.0 mL)내 (R)-3-메틸-2-(((S)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부탄산 (840.0 mg, 1.90 mmol)의 용액에 TMSCHN2 (10.0 mL, 0.45 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 이 지점에 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (30→80% MeCN/H2O + 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (450 mg, 52% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C29H32N2O3에 대한 계산치: 455.23; 측정치 455.1.
단계 3: 메틸 (R)-3-메틸-2-(((S)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부타노에이트의 합성
0 ℃에 THF (5.0 mL)내 메틸 (R)-3-메틸-2-(((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부타노에이트 (440.0 mg, 0.96 mmol)의 용액에 NaH (46.25 mg, 1.93 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 MeI (1.37 g, 9.65 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 추가의 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→90% MeCN/H2O + 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (340 mg, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H34N2O3에 대한 계산치: 471.26; 측정치 471.3.
단계 4: (R)-3-메틸-2-(((S)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부탄산의 합성
MeOH (3.0 mL) 및 H2O (3.0 mL)내 메틸 (R)-3-메틸-2-(((S)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부타노에이트 (340.0 mg, 0.72 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (242.5 mg, 5.78 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 KHSO4 (1 N)를 사용하여 pH 4로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→80% MeCN/H2O + 0.1% NH4HCO3)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (260 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H32N2O3에 대한 계산치: 455.23; 측정치 455.1.
중간체 A-32. N -메틸- N -(1-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01312
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (7 mL)내 메틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (750 mg, 2.93 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.13 g, 3.43 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.50 mL, 14.62 mmol) 이어서 HATU (2.20 g, 5.79 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (300 mL)로 희석되었고 혼합물은 염수 (2 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1.5 g, 90.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H41N3O4에 대한 계산치: 568.32; 측정치 568.3.
단계 2: N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (5 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg, 0.881 mmol)의 용액에 H2O (2.6 mL)내 LiOH (111 mg, 2.64 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (300 mL)로 희석되었고 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (600 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C34H39N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.3.
중간체 A-33. N -메틸- N -(1-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01313
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 메틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (0.90 g, 3.511 mmol) 및 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (2.31 g, 7.022 mmol)의 혼합물에 DIPEA (3.06 mL, 17.57 mmol) 및 HATU (2.67 g, 7.022 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (50 mL)로 희석되었고 혼합물은 H2O, 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1.47 g, 73.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H41N3O4에 대한 계산치: 568.32; 측정치 568.3.
단계 2: N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (15 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (1.0 g, 1.76 mmol)의 용액에 H2O (15 mL)내 LiOH (370 mg, 8.80 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (1.33 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H39N3O4에 대한 계산치: 554.30; 측정치 554.3.
중간체 A-34. 나트륨 ( R )-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1 H -이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01314
단계 1: 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (15 mL)내 메틸 1-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (1.0 g, 5.401 mmol)의 혼합물에 Pd/C (500 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 H2 (1 atm)의 대기 하에서 배치되었고 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.0 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H9N3O2에 대한 계산치: 156.08; 측정치 156.1.
단계 2: 메틸 (R)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (12.0 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (2.55 g, 7.741 mmol)의 혼합물에 DCM내 이소부틸 클로로포르메이트 (845.06 mg, 6.187 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.04 g, 10.282 mmol)의 용액이 부문으로 30 분 동안 첨가되었다. 생성된 혼합물에 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (800.0 mg, 5.156 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고 그 다음 DCM (300 mL)으로 희석되었고 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었다. 유기 층은 염수 (2 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1.2 g, 49.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H26N4O3에 대한 계산치: 467.21; 측정치 467.2.
단계 3: 나트륨 (R)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
THF (3 mL)내 메틸 (R)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.643 mmol)의 혼합물에 H2O내 NaOH (38.58 mg, 0.965 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H24N4O3에 대한 계산치: 453.19; 측정치 453.2.
중간체 A-35. ( S )-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1 H -이미다졸-2-카르복실산의 합성
Figure pct01315
단계 1: 메틸 (S)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (15 mL)내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.18 g, 3.577 mmol)의 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 (423.41 mg, 3.100 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.39 mL, 3.862 mmol)이 적가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (370.0 mg, 2.385 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응은 0 ℃에 포화 NaHCO3으로 퀀칭되었고 생성된 혼합물은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의한 정제는 원하는 생성물 (380 mg, 34.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H26N4O3에 대한 계산치: 467.21; 측정치 467.3.
단계 2: (S)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 MeOH (5 mL)내 메틸 (S)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (380.0 mg, 0.815 mmol)의 혼합물에 H2O (3.6 mL)내 NaOH (146.60 mg, 3.665 mmol)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 6 시간 동안 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (350 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C27H24N4O3에 대한 계산치: 451.17; 측정치 451.1.
중간체 A-36 및 A-37. ( R )- N -메틸- N -((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리신 및 ( S )- N -메틸- N -((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리신의 합성
Figure pct01316
단계 1: 벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트의 합성
아세톤 (150 mL)내 [(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]아세트산 (15. g, 79.28 mmol)의 교반된 혼합물에 BnBr (14.14 mL, 82.70 mmol) 및 K2CO3 (21.91 g, 158.55 mmol)가 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 4 시간 동안 실온에 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 아세톤 (3 x 100 mL)으로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (15.2 g, 68.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C15H21NO4에 대한 계산치: 302.14; 측정치 302.0.
단계 2: 벤질 메틸글리시네이트의 합성
DCM (100 mL)내 벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (10.0 g, 35.80 mmol)의 교반된 용액에 TFA (50 mL)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (7.80 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H13NO2에 대한 계산치: 180.10; 측정치 179.1.
단계 3: 벤질 N-메틸-N-(비닐술포닐)글리시네이트의 합성
-70 ℃에 MeCN (300 mL)내 벤질 메틸글리시네이트 (15.60 g, 87.04 mmol) 및 Et3N (36.4 mL, 261.1 mmol)의 용액에 MeCN (150 mL)내 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (17.03 g, 104.47 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 20 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 -50 ℃ 냉각되었고 추가의 Et3N (36.4 mL, 261.1 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 0 ℃에 H2O로 퀀칭되었다. 혼합물은 수성 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 그 다음 DCM (800 mL)으로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (7.53 g, 32.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H2O] C12H15NO4S에 대한 계산치: 287.08; 측정치 287.2.
단계 4: 벤질 N-((1,2-디브로모에틸)술포닐)-N-메틸글리시네이트의 합성
-20 ℃에 DCM (50 mL)내 벤질 N-메틸-N-(비닐술포닐)글리시네이트 (5.58 g, 20.7 mmol)의 용액에 DCM (10 mL)내 Br2 (1.06 mL, 6.64 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL)으로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 포화 수성 Na2HCO3으로 세정되었고 그 다음 DCM (2 x 200 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (5.1 g, 57.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H2O] C12H15Br2NO4S에 대한 계산치: 444.92; 측정치 444.9.
단계 5: 벤질 (R)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리시네이트 및 벤질 (S)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리시네이트의 합성
DMSO (750 mL)내 벤질 N-((1,2-디브로모에틸)술포닐)-N-메틸글리시네이트 (7.20 g, 16.78 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드 (3.39 g, 50.2 mmol)의 교반된 용액에 Et3N (23.32 mL, 230.47 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 75 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 EtOAc (2 x 1000 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (1500 mL) 및 염수 (1500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제되어 부분입체이성질체들의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체는 분취-SFC (10% EtOH/Hex)에 의해 분리되어 벤질 (R)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리시네이트 (500 mg, 31.3% 수율) 및 벤질 (S)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리시네이트 (600 mg, 37.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H18N2O4S에 대한 계산치: 299.11; 측정치 299.0.
단계 6: (R)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리신의 합성
실온에 THF내 벤질 (R)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리시네이트 (300.0 mg) 및 Pd(OH)2/C (150.0 mg)의 현탁액은 수소 (1 atm)의 대기 하에서 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (206 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H12N2O4S에 대한 계산치: 209.06; 측정치 209.0.
단계 7: (S)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리신의 합성
실온에 THF내 벤질 (R)-N-메틸-N-((1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)글리시네이트 (300.0 mg, 1.01 mmol) 및 Pd(OH)2/C (150.0 mg)의 현탁액은 수소 (1 atm)의 대기 하에서 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (216 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H12N2O4S에 대한 계산치: 209.06; 측정치 209.1.
중간체 A-38. (2 S ,3 S )-1-( tert -부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01317
단계 1: (E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
DCM (200.0 mL)내 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.0 g, 33.0 mmol) 및 CuSO4 (15.80 g, 99.01 mmol)의 현탁액에 사이클로프로판카르브알데하이드 (4.63 g, 66.0 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 DCM (3 x 100 mL)으로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (3.5 g, 61.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H15NOS에 대한 계산치: 174.10; 측정치 174.1.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (5.0 mL)내 에틸 브로모아세테이트 (481.91 mg, 2.886 mmol)의 용액에 LiHMDS (2.90 mL, 2.90 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 (E)-N-(사이클로프로필메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (250.0 mg, 1.443 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 이었고 그 다음 0 ℃에 H2O로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (250 mg, 66.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H21NO3S에 대한 계산치: 260.13; 측정치 260.1.
단계 3: (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL) 및 H2O (2.0 mL)내 에틸 (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.928 mmol)의 용액은 LiOHㆍH2O (121.34 mg, 2.89 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (400 mg, 89.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H17NO3S에 대한 계산치: 232.10; 측정치 232.0.
중간체 A-39. (2 R ,3 R )-3-(메톡시메틸)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01318
단계 1: 에틸 (E)-4-메톡시부트-2-에노에이트의 합성
MeOH (8.80 mL, 118.594 mmol) 및 HOAc (1.05 mL, 18.3 mmol)내 에틸 부트-2-이노에이트 (10.0 g, 89.18 mmol)의 용액에 톨루엔 (60.0 mL)내 PPh3 (1.20 g, 4.58 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 용액은 110 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 그 다음 H2O (60 mL)로 희석되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 60)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (9% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (4.9 g, 38.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H12O3에 대한 계산치: 145.09; 측정치 144.9.
단계 2: 에틸 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-4-메톡시부타노에이트의 합성
에틸 (E)-4-메톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 34.68mmol), 및 t-BuOH (150.0 mL) 및 H2O (100.0 mL)내 메탄술폰아미드 (3.30 g, 34.68 mmol)의 용액에 AD-mix-β (48.63 g, 62.43 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 30 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 용액은 그 다음 실온으로 냉각되었고 KHSO4를 사용하여 pH 2로 조정되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.28 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H14O5에 대한 계산치: 179.09; 측정치 179.0.
단계 3: 에틸 (4S,5R)-5-(메톡시메틸)-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥사이드의 합성
0 ℃에 DCM (20.0 mL)내 에틸 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-4-메톡시부타노에이트 (4.10 g, 23.01 mmol)의 용액에 SOCl2 (5.47 g, 45.9 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (4.0 g, 미정제)을 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2R,3S)-2-아지도-3-하이드록시-4-메톡시부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (20.0 mL)내 에틸 (4S,5R)-5-(메톡시메틸)-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥사이드 (4.0 g 미정제, 17.84 mmol)의 용액에 NaN3 (5.80 g, 89.22 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 35 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O (200 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.0 g, 27.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H13N3O4에 대한 계산치: 204.10; 측정치 204.0.
단계 5: 에틸 (2R,3R)-3-(메톡시메틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 에틸 (2R,3S)-2-아지도-3-하이드록시-4-메톡시부타노에이트(1.0 g, 4.92 mmol)의 용액에 PPh3 (1.29 g, 4.92 mmol)이 부문으로 30 분 동안 첨가되었다. 반응 용액은 그 다음 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 85 ℃로 가열되었고 반응이 완료된 때까지 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었고 분취-TLC (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (480 mg, 61.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H13NO3에 대한 계산치: 160.10; 측정치 160.1.
단계 6: 에틸 (2R,3R)-3-(메톡시메틸)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (10 mL)내 에틸 (2R,3R)-3-(메톡시메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (480.0 mg, 3.02 mmol) 및 Et3N (2.1 mL, 15.0 mmol)의 용액에 Trt-Cl (1.681 g, 6.031 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 분취-TLC (5% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (700 mg, 미정제)을 제공하였다.
단계 7: (2R,3R)-3-(메톡시메틸)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
THF (5.0 mL) 및 H2O (5 mL)내 에틸 (2R, 3R)-3-(메톡시메틸)-1-(트리페닐메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.498 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (41.81 mg, 0.996 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 실온에 24 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (20 mL)로 추출되었다. 수성 층은 그 다음 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 pH 7로 산성화되었고 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (60 mg, 32.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C24H23NO3에 대한 계산치: 372.16; 측정치 372.1.
중간체 A-40. (2 S ,3 S )-1-( tert -부틸술피닐)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01319
단계 1: (E)-N-(4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Ti(OEt)4 (20.0 mL)내 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.50 g) 및 아니스알데하이드 (2.81 g)의 용액은 70 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 냉각되었고, EtOAc (60 mL)로 희석되었고, 그 다음 H2O에 부어졌다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 50 mL)로 세정되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (4 g, 81.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H17NO2S에 대한 계산치: 240.11; 측정치 240.1.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (100 mL)내 에틸 2-브로모아세테이트 (5.60 g, 33.5 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF내 1M, 34 mL, 33.473 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 THF (20 mL)내 (E)-N-(4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4 g, 16.74 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 추가의 3 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.7 g, 49.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H23NO4S에 대한 계산치: 326.14; 측정치 326.1.
단계 3: (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL)내 에틸 (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실레이트 (800.0 mg, 2.68 mmol)의 용액에 H2O (3.0 mL)내 LiOHㆍH2O (309.46 mg, 7.38 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 그 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고. 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (690 mg, 94.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C14H19NO4S에 대한 계산치: 296.10; 측정치 296.2.
중간체 A-41. (2 S ,3 R )-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01320
단계 1: 에틸 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트의 합성
0 ℃에 tBuOH (70.0 mL) 및 H2O (70.0 mL)내 에틸 p-메톡시신나메이트 (5.0 g, 24.24 mmol)의 용액에 AD-mix-α (33.80 g, 43.39 mmol) 및 메탄술폰아미드 (2.31 mg, 0.024 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응은 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 KHSO4 (수성)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 90 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (5.7 g, 88.1% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2R,3S)-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (30.0 mL)내 에틸 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (3.0 g, 12.49 mmol) 및 Et3N (0.174 mL, 1.249 mmol)의 용액에 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (2.76 g, 12.49 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 희석되었다. 혼합물은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (3.8 g, 68.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C18H19NO9S에 대한 계산치: 448.07; 측정치 448.2.
단계 3: 에틸 (2S,3S)-2-아지도-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트의 합성
0 ℃에 THF내 에틸 (2R,3S)-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트 (1.20 g, 2.82 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1M, 5.64 mL, 5.64 mmol) 및 TMSN3 (648.79 mg, 5.64 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 60 ℃에 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 0 ℃에 냉각되었고 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (540 mg, 70.7% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2S,3R)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF내 에틸 (2S,3S)-2-아지도-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (440.0 mg, 1.659 mmol)의 용액에 PPh3 (522.06 mg, 1.99 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 80 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (200 mg, 51.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H15NO3에 대한 계산치: 222.12; 측정치 222.1.
단계 5: (2S,3R)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 MeOH 및 H2O내 에틸 (2S,3R)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.904 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (86.6 mg, 3.62 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 HCl (수성)을 사용하여 pH 7로 중성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (180 mg, 97.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C10H11NO3에 대한 계산치: 192.07; 측정치 192.0.
중간체 A-42. (2 R ,3 S )-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01321
단계 1: 에틸 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트의 합성
0 ℃에 tBuOH (70.0 mL) 및 H2O (70.0 mL)내 에틸 p-메톡시신나메이트 (5.0 g, 24.24 mmol)의 용액에 AD-mix-β (33.80 g, 43.39 mmol) 및 메탄술폰아미드 (2.31 mg, 0.024 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응은 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 KHSO4 (수성)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 90 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (5.7 g, 88.1% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2S,3R)-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (30.0 mL)내 에틸 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (5.80 g, 24.14 mmol) 및 Et3N (10.1 mL, 72.42 mmol)의 용액에 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (5.34 g, 24.1 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 희석되었다. 혼합물은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (7.2 g, 67.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H19NO9S에 대한 계산치: 426.09; 측정치 426.2.
단계 3: 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트의 합성
0 ℃에 THF내 에틸 (2S,3R)-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트 (5.0 g, 11.75 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1M, 23.5 mL, 23.51 mmol) 및 TMSN3 (2.7 g, 23.5 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.3 g, 70.1% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2R,3S)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF내 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 (2.30 g, 8.67 mmol)의 용액에 PPh3 (2.73 g, 10.4 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 80 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (25% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.6 g, 79.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H15NO3에 대한 계산치: 222.12; 측정치 222.1.
단계 5: (2R,3S)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 MeOH 및 H2O내 에틸 (2S,3R)-3-(4-메톡시페닐)아지리딘-2-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.904 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (86.6 mg, 3.62 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 HCl (수성)을 사용하여 pH 7로 중성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (180 mg, 97.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C10H11NO3에 대한 계산치: 192.07; 측정치 192.0.
중간체 A-43. (2 S ,3 S )-1-(( S )- tert -부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01322
단계 1: (S,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
(S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.50 g, 20.6 mmol), 티타늄 에톡사이드 (9.41 g, 41.25 mmol) 및 벤즈알데하이드 (2.19 g, 20.7 mmol)의 용액은 70 ℃에 1 시간 동안 가열되었고, 냉각되었고, H2O (250 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (4.3 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H15NOS에 대한 계산치: 210.10; 측정치 210.2.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (15 mL)내 에틸 브로모아세테이트 (798 mg, 4.78 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF내 1M, 4.78 mL, 4.78 mmol)가 첨가되었다. 1 시간 후, THF (5 mL)내 (S,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 2.39 mmol)는 부문으로 20 분 동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→60% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제는 원하는 생성물 (480 mg, 61% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H21NO3S에 대한 계산치: 296.13; 측정치 296.2.
단계 3: (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실산 합성
0 ℃에 THF (4.0 mL)내 에틸 (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 2.03 mmol)의 용액에 H2O (4.0 mL)내 LiOH (97.2 mg, 4.06 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 1 M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 화합물 (450mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO3S에 대한 계산치: 268.10; 측정치 268.1.
중간체 A-44. (2 R ,3 R )-1-(( R )- tert -부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01323
단계 1: (R,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 합성
(R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.50 g, 20.6 mmol), 티타늄 테트라에톡사이드 (9.41 g, 41.3 mmol) 및 벤즈알데하이드 (2.19 g, 20.6 mmol) 용액은 1 시간 동안 70 ℃ 가열되었고, 냉각되었고, H2O (250 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 90 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (4.2 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H15NOS에 대한 계산치: 210.10; 측정치 210.1.
단계 2: 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (150 mL)내 에틸 브로모아세테이트 (6.38 g, 38.2 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF내 1M, 7.19 mL, 42.9 mmol)가 첨가되었다. 1 시간 후, THF (50 mL)내 (R,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.0 g, 19.1 mmol)는 부문으로 20 분 동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 60 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→60% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제는 원하는 생성물 (3.9 g, 62% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H21NO3S에 대한 계산치: 296.13; 측정치 296.2.
단계 3: (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실산 합성
0 ℃에 THF (1.5 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-페닐아지리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.677 mmol)의 용액에 H2O (1.3 mL)내 LiOH (32.4 mg, 1.35 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 화합물 (220 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO3S에 대한 계산치: 268.10; 측정치 268.4.
중간체 A-45 및 A-46. 및 ( S )- N -(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)- N -메틸글리신 및 ( R )- N -(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)- N -메틸글리신의 합성
Figure pct01324
단계 1: tert-부틸 N-아크릴로일-N-메틸글리시네이트의 합성
0 ℃에 THF (10 mL) 및 H2O (5.0 mL)내 tert-부틸 메틸글리시네이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 5.5 mmol) 및 NaHCO3 (1.39 g, 16.5 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드 (750 mg, 8.26 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 반응은 그 다음 H2O (50 mL) 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (10→33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (900 mg, 73.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H17NO3에 대한 계산치: 200.13; 측정치 200.2.
단계 2: tert-부틸 N-(2,3-디브로모프로파노일)-N-메틸글리시네이트의 합성
-20 ℃에 DCM (40 mL)내 tert-부틸 N-아크릴로일-N-메틸글리시네이트 (2.0 g, 10.1 mmol)의 용액에 Br2 (3.21 g, 20.1 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 -20 ℃에 교반되었고 그 다음 Na2S2O3 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (2.4 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C10H17Br2NO3에 대한 계산치: 381.96; 측정치 381.8.
단계 3: tert-부틸 (S)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리시네이트 및 tert-부틸 (R)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리시네이트의 합성
THF (40 mL)내 tert-부틸 N-(2,3-디브로모프로파노일)-N-메틸글리시네이트 (4.0 g, 11.1 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-아민 (4.18 g, 55.7 mmol)의 용액에 Et3N (4.66 mL, 33.4 mmol)이 첨가되었다. 생성된 용액은 35 ℃에 밤새 교반되었고 그 다음 H2O의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→50% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물의 혼합물을 제공하였다. 거울상이성질체는 키랄 분취형 순상 크로마토그래피 (헥산, 10 mM NH3-MeOH/EtOH)에 의해 분리되어 tert-부틸 (S)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (400 mg, 33.3% 수율) 및 tert-부틸 (R)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (360 mg, 30% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H24N2O4에 대한 계산치: 273.18; 측정치 273.0.
단계 4: (S)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리신의 합성
0 ℃에 DCM (6.0 mL)내 tert-부틸 (S)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (250 mg, 0.918 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간에 0 ℃에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (250 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H16N2O4에 대한 계산치: 217.12; 측정치 217.1.
단계 5: (R)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리신의 합성
0 ℃에 DCM (6.0 mL)내 tert-부틸 (R)-N-(1-(2-메톡시에틸)아지리딘-2-카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (180 mg, 0.661 mmol) 용액에 TFA (3.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간에 0 ℃에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (150mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H16N2O4에 대한 계산치: 217.12; 측정치 217.1.
중간체 A-47 및 A-48. N -메틸- N -(1-((( R )-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)- L -발린 및 N -메틸- N -(1-((( S )-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01325
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-(비닐술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
-70 ℃에 THF (20 mL)내 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.91 g, 11.7 mmol)의 용액에 메틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (2.0 g, 7.8 mmol) 이어서 Et3N (790 L, 780 mol)이 첨가되었다. -50 ℃로 가온 후 추가의 Et3N (790 L, 780 mol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온으로 가온되었다. 1 시간 후 반응은 H2O (30 mL)의 첨가에 의해 0 ℃에 퀀칭되었고, 1M HCl 사용하여 pH 6으로 산성화되었고, CHCl3 (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 MgSO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (560 mg, 20.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H26N2O5S에 대한 계산치: 347.17; 측정치 347.2.
단계 2: 메틸 N-(1-((1,2-디브로모에틸)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
실온에 CCl4 (28 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-(비닐술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (580 mg, 1.67 mmol)의 용액에 Br2 (580 mg, 1.67 mmol)이 첨가되었다 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 포화 NaHCO3 (30 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (3 x 30 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H26Br2N2O5S에 대한 계산치: 506.99; 측정치 506.9.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 및 메틸 N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
DMSO (48 mL)내 메틸 N-(1-((1,2-디브로모에틸)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (4.80 g, 9.481 mmol)의 용액에 메탄아민 하이드로클로라이드 (1.92 g, 28.436 mmol) 및 Et3N (13.2 mL, 94.8 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 75 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 0 ℃로 냉각되었고, NH4Cl 희석되었고, EtOAc (600 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (86% EtOAc/헥산)를 이용한 정제는 원하는 생성물의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체는 분취-SFC 크로마토그래피 (20% IPA/CO2)에 의해 분리되어 메틸 N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (700 mg, 38.9% 수율) 및 메틸 N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (790 mg, 43.9% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H29N3O5S에 대한 계산치: 376.19; 측정치 376.1.
단계 4: N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (200 mg, 0.533 mmol)의 용액에 1M LiOH (1 mL)가 첨가되었다 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H27N3O5S에 대한 계산치: 362.18; 측정치 362.2.
단계 5: N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (3.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)피페리딘-4-카르보닐)-L-발리네이트 (300 mg, 0.799 mmol) 용액에 1M LiOH (3.0 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H27N3O5S에 대한 계산치: 362.18; 측정치 362.2.
중간체 A-49 및 A-50. N -메틸- N -(1-((( R )-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)- L -발린 및 N -메틸- N -(1-((( S )-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01326
단계 1: 메틸 N-메틸-N-(1-(비닐술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
-70 ℃에 Et2O (4.0 mL)내 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (357 mg, 2.19 mmol)의 용액에 메틸 N-(아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (500 mg, 2.19 mmol)의 Et2O (4.0 mL) 용액 이어서 Et3N (0.304 mL, 2.19 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 -50 ℃에 교반되었고 이 시간에 Et3N (0.304 mL, 2.19 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 0 ℃에 H2O로 퀀칭되었다. 혼합물은 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 CHCl3 (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (180 mg, 25.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H22N2O5S에 대한 계산치: 319.13; 측정치 319.1.
단계 2: 메틸 N-(1-((1,2-디브로모에틸)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
실온에 CCl4 (6.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-(비닐술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (460 mg, 1.45 mmol)의 용액에 Br2 (346 mg, 2.17 mmol)의 CCl4 (2.0 mL) 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3의 첨가에 의해 0 ℃에 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (500 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H22Br2N2O5S에 대한 계산치: 478.97; 측정치 478.0.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 및 메틸 N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
DMSO (4.0 mL)내 메틸 N-(1-((1,2-디브로모에틸)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (260 mg, 0.54 mmol)의 용액에 메탄아민 하이드로클로라이드 (110.0 mg, 1.63 mmol) 및 Et3N (0.758 mL, 5.44 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 75 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고, H2O (10 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었고. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체는 키랄 분취 순상 크로마토그래피 (헥산, 10 mM NH3-MeOH /IPA)에 의해 분리되어 메틸 N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.59 g, 35% 수율) 및 메틸 N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (0.56 g, 33% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H25N3O5S에 대한 계산치: 348.16; 측정치 348.2.
단계 4: N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (1.5 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-(((R)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (225.0 mg, 0.65 mmol)의 용액에 H2O (1.5 mL)에서 용해된 LiOH (77.0mg, 3.23 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (270 mg)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23N3O5S에 대한 계산치: 334.15; 측정치 334.0.
단계 5: N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL) 및 H2O (2.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(1-(((S)-1-메틸아지리딘-2-일)술포닐)아제티딘-3-카르보닐)-L-발리네이트 (365.0 mg, 1.05 mmol)의 용액에 LiOH 수화물 (132.0 mg, 3.15 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었고 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (257 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23N3O5S에 대한 계산치: 334.15; 측정치 334.3.
중간체 A-51. 2-((1 R ,5 S )-2,4-디옥소-6-트리틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산의 합성
Figure pct01327
단계 1: 벤질 2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세테이트의 합성
0 ℃에 THF (80 mL)내 2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세트산 (5.0 g, 32.2 mmol) 및 Et3N (13.5 mL, 96.7 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (11.03 g, 64.5 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 여과되었다. 필터 케이크는 THF (3 x 40 mL)로 세정되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (16% EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물 (4.4 g, 55.7% 수율)을 제공하였다 LCMS (ESI) m/z: [2M + Na] C13H11NO4에 대한 계산치: 513.14; 측정치 513.2.
단계 2: 벤질 2-((1R,5S)-2,4-디옥소-6-트리틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세테이트의 합성
톨루엔 (10 mL)내 벤질 2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세테이트 (1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 트리틸 아지드 (1.36 g, 4.89 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 120 ℃에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 역 플래시 크로마토그래피 (50→80% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (400 mg, 19.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C32H26N2O4에 대한 계산치: 525.19; 측정치 525.2.
단계 3: 2-((1R,5S)-2,4-디옥소-6-트리틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세트산의 합성
THF (8.0 mL)내 벤질 2-((1R,5S)-2,4-디옥소-6-트리틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아세테이트 (220 mg, 0.438 mmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (60 mg)가 첨가되었다. 생성된 용액은 H2 풍선을 사용하여 3 시간 동안 수소 대기 하에서 배치되었고, 셀라이트를 통해서 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (160 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C25H20N2O4에 대한 계산치: 411.13; 측정치 411.2.
중간체 A-52. ( S )-3-메틸-2-(5-옥소-2-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부탄산의 합성
Figure pct01328
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴아제티딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (200 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (20.0 g, 92.9 mmol) 및 LiHMDS (140 mL, THF내 1M, 139 mmol)의 용액에 알릴 브로마이드 (16.9 g, 139 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 포화 NH4Cl (100 mL)의 첨가로 퀀칭되었고 EtOAc (800 mL)로 희석되었다. 유기 층은 염수 (3 x 300 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 (17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (15.0 g, 63.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H - tBu] C13H21NO4에 대한 계산치: 200.10; 측정치 200.0
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 디옥산 (60 mL) 및 H2O (60 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (6.0 g, 23 mmol) 및 2,6-루티딘 (504 mg, 47.0 mmol)의 용액에 K2OsO4ㆍ2H2O (433 mg, 1.18 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 15 분 동안 교반되었고 그 다음 NaIO4 (20.1 g, 94.0 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 반응은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 0 ℃에 포화 Na2S2O3으로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 1 M HCl (2 x 80 mL), 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (2.84 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C12H19NO5에 대한 계산치: 256.12; 측정치 256.0
단계 3: 1-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-3-(2-((1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeOH (130 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (13.0 g, 50.5 mmol) 및 메틸 L-발리네이트 하이드로클로라이드 (7.29 g, 55.6 mmol)의 용액에 ZnCl2 (7.57 g, 55.6 mmol) 및 NaBH3CN (6.35 g, 101 mmol)이 첨가되었다.생성된 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고, 감압 하에서 부분적으로 농축되었고 EtOAc (500 mL)로 희석되었다. 생성된 용액은 염수 (3 x 200 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (10→66% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (7.72 g, 41.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H32N2O6에 대한 계산치: 373.24; 측정치 373.1.
단계 4: tert-부틸 (S)-6-(1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트의 합성
실온에 톨루엔 (60 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-3-(2-((1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (6.0 g, 16 mmol) 및 DIPEA (28.0 mL, 161 mmol)의 용액에 DMAP (197 mg, 1.61 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃에 밤새 교반되었고, EtOAc (50 mL)로 희석되었고, H2O (50 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 45→80% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (4.3 g, 78.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H - tBu] C17H28N2O5에 대한 계산치: 285.15; 측정치 285.0
단계 5: 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트의 합성
실온에 DCM (27 mL)내 tert-부틸 (S)-6-(1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (2.7 g, 7.9 mmol)의 용액에 TFA (8.10 mL, 71.0 mmol)가 첨가되었다.생성된 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물, (1.70 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H20N2O3에 대한 계산치: 241.16; 측정치 240.1.
단계 6: 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (7.0 mL)내 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트 (700 mg, 2.91 mmol) 및 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.15 g, 3.50 mmol) 용액에 DIPEA (2.5 mL,14.6 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 HATU (1.66 g, 4.37 mmol)는 첨가되었고 생성된 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 EtOAc (20 mL)로 희석되었고 유기 층은 포화 NH4Cl (50 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (0→80% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (300 mg, 18.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H37N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.2.
단계 7: (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부탄산의 합성
0 ℃에 THF (10 mL) 및 H2O (2.0 mL)내 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트 (700 mg, 1.27 mmol)의 용액에 LiOH (152 mg, 6.34 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 반응 혼합물은 1 시간 동안 실온으로 가온되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (300 mg, 18.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H35N3O4에 대한 계산치: 538.27; 측정치 538.2.
중간체 A-53. ( S )-3-메틸-2-(5-옥소-2-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부탄산의 합성
Figure pct01329
단계 1: 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 3.0 mmol) 및 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트 (875 mg, 3.64 mmol) 용액에 DIPEA (2.64 mL, 15.2 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 HATU (1.73 g, 4.554 mmol)는 첨가되었고 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었다. 반응은 그 다음 EtOAc (20 mL)로 희석되었고 유기 층은 포화 NH4Cl (50 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→80% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (789 mg, 47% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H37N3O4에 대한 계산치: 552.29; 측정치 552.3.
단계 2: (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부탄산의 합성
0 ℃에 THF (10 mL) 및 H2O (2.5 mL)내 메틸 (S)-3-메틸-2-(5-옥소-2-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)부타노에이트 (900 mg, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (156 mg, 6.53 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 반응 혼합물은 1 시간 동안 실온으로 가온되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (240 mg, 27.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H35N3O4에 대한 계산치: 538.27; 측정치 538.2.
중간체 A-54. ( S )-1-(( R )-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct01330
단계 1: 메틸 (R)-아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
수소 (1 atm)의 대기 하에서 THF (15 mL)내 1-벤질 2-메틸 (R)-아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.50 g, 6.4 mmol) 및 Pd/C (300 mg, 2.8 mmol)의 현탁액은 3 시간 동안 교반된 다음 고체는 여과에 의해 제거되었다. 미정제 용액은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (600 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C4H7NO2에 대한 계산치: 102.06; 측정치 102.3.
단계 2: 벤질 (S)-1-((R)-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트의 합성
-10 ℃에 DCM (30.0 mL)내 메틸 (R)-아지리딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 9.90 mmol) 및 벤질 (S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 (2.63 g, 10.9 mmol, HCl 염)의 용액에 DIPEA (10.3 mL, 59.3 mmol) 이어서 트리포스겐 (880 mg, 2.97 mmol)이 첨가되었다. 생성된 용액은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었고, 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1.30 g, 28% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H20N2O5에 대한 계산치: 333.15; 측정치 333.2.
단계 3: (S)-1-((R)-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
H2 하에서 MeOH (5 mL) 및 DCM (5 mL)내 벤질 (S)-1-((R)-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 600 μmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (130 mg, 90 μmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었고 그 다음 혼합물은 여과되었다. 필터 케이크는 MeOH (2 x 10 mL)로 세정되었고 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (140 mg, 96% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H14N2O5에 대한 계산치: 243.10; 측정치 243.3.
중간체 A-55. ( S )-1-(( S )-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct01331
단계 1: 메틸 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
수소 (1 atm)의 대기 하에서 THF (4.0 mL)내 1-벤질 2-메틸 (S)-아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (200 mg, 850 μmol) 및 Pd/C (20 mg, 38 μmol)의 현탁액은 2 시간 동안 교반된 다음 고체는 여과에 의해 제거되었다. 미정제 용액은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (92 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C4H7NO2에 대한 계산치: 102.06; 측정치 102.3.
단계 2: 벤질 (S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트의 합성
-10 ℃에 DCM (30 mL)내 메틸 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트 (900 mg, 8.9 mmol) 및 벤질 (S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 (2.37 g, 9.80 mmol, HCl 염)의 용액에 DIPEA (9.30 mL, 53.4 mmol) 이어서 트리포스겐 (790 mg, 2.67 mmol)이 첨가되었다. 생성된 용액은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 H2O (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었고, 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (360 mg, 8.5% 수율)을 회백색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H20N2O5에 대한 계산치: 333.15; 측정치 333.2.
단계 3: (S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산의 합성
H2 하에서 MeOH (3 mL) 및 DCM (3 mL)내 벤질 (S)-1-((S)-2-(메톡시카르보닐)아지리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실레이트 (130 mg, 390 μmol)의 용액에 Pd(OH)2/C (55 mg, 39 μmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 30 분 동안 실온에 교반되었고 그 다음 반응 혼합물은 여과되었다. 필터 케이크는 MeOH (2 x 10 mL)로 세정되었고 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (90 mg, 95% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H14N2O5에 대한 계산치: 243.10; 측정치 243.3.
중간체 A-56. (2 R ,3 S )-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01332
단계 1: 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-2,3-디하이드록시프로파노에이트의 합성
tert-BuOH (270 mL) 및 H2O (270 mL)내 에틸 (E)-3-사이클로프로필아크릴레이트 (10.4 mL, 71 mmol)의 용액은 0 ℃에 교반되었다. 5 분 후 MsNH2 (6.8 g, 71 mmol) 및 (DHQD)2PHAL (100 g, 130 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온으로 가온되었다. 밤새 교반 후, 포화 Na2SO3은 첨가되었고 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 KH2PO4를 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (5.5 g, 44% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트의 합성
DCM (20 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (5.40 g, 31.0 mmol) 및 Et3N (13.0 mL, 93.0 mmol)의 용액은 0 ℃에 교반되었고 DCM (10 mL)내 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (6.53 g, 29.5 mmol)의 용액은 첨가되었다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 교반되었고 그 다음 DCM (3 x 200 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (6.9 g, 62% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-사이클로프로필-3-하이드록시프로파노에이트의 합성
DMF (70.0 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트 (6.90 g, 19.2 mmol) 및 NaN3 (6.24 g, 96.0 mmol)의 혼합물은 50 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (2.8 g, 73% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2R,3S)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL)내 트리페닐포스핀 (1.84 g, 7.02 mmol)의 혼합물은 0 ℃에 교반되었다. 5 분 후 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-사이클로프로필-3-하이드록시프로파노에이트 (1.40 g, 7.03 mmol)는 첨가되었고 반응은 실온으로 가온되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (230 mg, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H13NO2에 대한 계산치: 156.10; 측정치 156.2.
단계 5: 리튬 (2R,3S)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (3.0 mL)내 에틸 (2R,3S)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (230 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O (125 mg, 3.0 mmol)가 첨가되었다. 반응은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (150 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H9NO2에 대한 계산치: 128.07; 측정치 128.2.
중간체 A-57. (2 R ,3 S )-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01333
단계 1: 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-2,3-디하이드록시프로파노에이트의 합성
tert-BuOH (270 mL) 및 H2O (270 mL)내 에틸 (E)-3-사이클로프로필아크릴레이트 (10.4 mL, 71 mmol)의 용액은 0 ℃에 교반되었다. 5 분 후 MsNH2 (6.8 g, 71 mmol) 및 (DHQD)2PHAL (100 g, 130 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온으로 가온되었다. 밤새 교반 후, 포화 Na2SO3은 첨가되었고 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 KH2PO4를 사용하여 pH 6으로 산성화되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAC/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (5.5 g, 44% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트의 합성
DCM (20 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-2,3-디하이드록시프로파노에이트 (5.40 g, 31.0 mmol) 및 Et3N (13.0 mL, 93.0 mmol)의 용액이 0 ℃에 교반되었고 DCM (10 mL)내 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (6.53 g, 29.5 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 교반되었고 그 다음 DCM (3 x 200 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (6.9 g, 62% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-사이클로프로필-3-하이드록시프로파노에이트의 합성
DMF (70.0 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필-3-하이드록시-2-(((4-니트로페닐)술포닐)옥시)프로파노에이트 (6.90 g, 19.2 mmol) 및 NaN3 (6.24 g, 96.0 mmol)의 혼합물은 50 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (2.8 g, 73% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 에틸 (2R,3S)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (5 mL)내 트리페닐포스핀 (1.84 g, 7.02 mmol)의 혼합물은 0 ℃에 교반되었다. 5 분 후 에틸 (2R,3R)-2-아지도-3-사이클로프로필-3-하이드록시프로파노에이트 (1.40 g, 7.03 mmol)는 첨가되었고 반응은 실온으로 가온되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (230 mg, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H13NO2에 대한 계산치: 156.10; 측정치 156.2.
단계 5: 리튬 (2R,3S)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (3.0 mL)내 에틸 (2R,3S)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (230 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O (125 mg, 3.0 mmol)가 첨가되었다. 반응은 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (150 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H9NO2에 대한 계산치: 128.07; 측정치 128.2.
중간체 A-58. (2 S ,3 R )-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01334
단계 1: 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (15.0 mL)내 PPh3 (1.4 g, 5.4 mmol)의 혼합물은 0 ℃에 교반되었다. 30 분 후, 에틸 (2S,3S)-2-아지도-3-사이클로프로필-3-하이드록시프로파노에이트 (980 mg, 4.92 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 가열되었다. 2 시간 후 반응은 H2O (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (500 mg, 65% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 리튬 (2S,3R)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
THF (6.0 mL) 및 H2O (2.0 mL)내 에틸 (2S,3R)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (450 mg, 2.9 mmol)의 용액에 LiOH (90 mg, 3.8 mmol)가 첨가되었다. 반응은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (300 mg, 미정제)을 제공하였다.
중간체 A-59. ( R )-3-메틸-2-((( R )- N -메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부탄산의 합성
Figure pct01335
단계 1: 메틸 (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-3-메틸부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (10.0 mL)내 (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3-메틸부탄산 (500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 NaH (130 mg, 5.40 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후, MeI (540 μL, 8.65 mmol)는 첨가되었고 반응은 실온으로 가온되었다. 2 시간 후 반응은 0 ℃로 냉각되었고 포화 수성 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (40 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (9% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (500 mg, 89.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H25NO4에 대한 계산치: 260.19; 측정치 260.2.
단계 2: 메틸 (R)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (5.0 mL)내 메틸 (R)-2-(((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸)-3-메틸부타노에이트 (500 mg, 1.93 mmol)의 용액에 TFA (2.50 mL)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었다. 2 시간 후 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (600 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 메틸 (R)-3-메틸-2-(((R)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DCM (5.0 mL)내 메틸 (R)-3-메틸-2-((메틸아미노)메틸)부타노에이트 (550 mg, 3.45 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.25 g, 3.80 mmol)의 용액에 DIPEA (1.81 mL, 10.4 mmol) 이어서 HATU (1.58 g, 4.15 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었다. 2 시간 후 반응은 H2O (30 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (9% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (300 mg, 19% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C30H34N2O3에 대한 계산치: 471.27; 측정치 471.3.
단계 4: (R)-3-메틸-2-(((R)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부탄산의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL)내 메틸 (R)-3-메틸-2-(((R)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)메틸)부타노에이트 (200 mg, 0.425 mmol)의 용액에 H2O (2.0 mL)내 LiOHㆍH2O (89 mg, 2.13 mmol)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었다. 5 시간 후 혼합물은 1M HCl을 사용하여 pH 7로 중성화되었다. 반응은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에서 농축되어 생성물 (200 mg, 미정제)을 회백색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C29H32N2O3에 대한 계산치: 457.25; 측정치 457.2.
중간체 A-60. 나트륨 ( R )-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1 H -이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01336
단계 1: 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
실온에 MeOH (15 mL)내 메틸 1-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (1.0 g, 5.401 mmol) 및 Pd/C (500.0 mg)의 혼합물은 수소 (1 atm)의 대기 하에서 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.0 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C6H9N3O2에 대한 계산치: 156.08; 측정치 156.1.
단계 2: 메틸 (R)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1 -이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (12.0 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (2.55 g, 7.741 mmol)의 용액은 부문으로 30 분 동안 DCM내 이소부틸 클로로포르메이트 (845.1 mg, 6.187 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.04 g, 10.282 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물에 그 다음 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (800.0 mg, 5.156 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 DCM (300 mL)으로 희석되었고 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었고, 염수 (2 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 최종 생성물 (1.2 g, 49.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H26N4O3에 대한 계산치: 467.21; 측정치 467.2.
단계 3: 나트륨 (R)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
실온에 THF (3 mL)내 메틸 (R)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1 -이미다졸-2-카르복실레이트 (300.0 mg, 0.643 mmol)의 용액에 NaOHㆍH2O (38.6 mg, 0.965 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 용액은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H24N4O3에 대한 계산치: 453.19; 측정치 453.2.
중간체 A-61. ( S )-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1 H -이미다졸-2-카르복실산의 합성
Figure pct01337
단계 1: 메틸 (S)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (15 mL)내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.18 g, 3.577 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (423.4 mg, 3.100 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.39 mL) 3.862 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (370.0 mg, 2.385 mmol)가 첨가되었고 생성된 혼합물은 실온에 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭된 다음 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc)에 의해 정제되어 최종 생성물 (380 mg, 34.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C28H26N4O3에 대한 계산치: 467.21; 측정치 467.3.
단계 2: (S)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실의 합성
0 ℃에 H2O (3.6 mL)내 NaOH (146.6 mg, 3.665 mmol)의 용액에 MeOH (5 mL)내 메틸 (S)-1-메틸-5-(1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (380.0 mg, 0.815 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 용액은 실온으로 가온되었고 6 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 수성 1 M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화된 다음 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (350 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H24N4O3에 대한 계산치: 451.18; 측정치 451.1.
중간체 A-62. 4-((2 S )-1-( tert -부틸술피닐)아지리딘-2-일)벤조산의 합성
Figure pct01338
단계 1: 메틸 (E)-4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)벤조에이트의 합성
DCM (2.0 mL)내 메틸 4-포르밀벤조에이트 (100.0 mg, 0.609 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (76.0 mg, 0.627 mmol)의 용액에 CuSO4 (291.7 mg, 1.827 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 여과되었다. 필터 케이크는 EtOAc (3 x 200 mL)로 세정되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (67% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2 g, 61.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO3S에 대한 계산치: 268.10; 측정치 268.0.
단계 2: 메틸 4-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)벤조에이트의 합성
메틸 (E)-4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)벤조에이트 (500.0 mg, 1.863 mmol), Me3S+I- (1.14 g, 5.590 mmol), 및 60% NaH (134.15 mg, 5.590 mmol)는 실온에 DMSO (10.0 mL)에서 용해되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 반응은 포화 수성 NH4Cl (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (300 mg, 57.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H19NO3S에 대한 계산치: 282.12; 측정치 282.1.
단계 3: 4-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)벤조산의 합성
THF (5.0 mL) 및 H2O (1.0 mL)내 메틸 4-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)벤조에이트 (400.0 mg, 1.422 mmol)의 용액에 LiOH (103.0 mg, 4.301 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 1 M HCl을 사용하여 pH ~3으로 산성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 분취-TLC (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (130 mg, 91.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C13H17NO3S에 대한 계산치: 266.09; 측정치 266.0.
중간체 A-63. ( S )-3-메틸-2-(( R )-2-옥소-3-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부탄산의 합성
Figure pct01339
단계 1: 벤질 (S)-2-((R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트의 합성
DCM (10.0 mL)내 벤질 (S)-2-((R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트 (1.0 g, 2.561 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (5.0 mL)내 4M HCl이 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 아르곤 대기 하에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (890 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H22N2O3에 대한 계산치: 291.17; 측정치 291.1.
단계 2: 벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-2-옥소-3-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부타노에이트의 합성
DMF내 벤질 (S)-2-((R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸부타노에이트 (450.0 mg, 1.550 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (765.8 mg, 2.325 mmol)의 용액에 HATU (1.179 g, 3.100 mmol) 및 DIPEA (1.35 mL, 7.75 mmol)가 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O, 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (470 mg, 50.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C38H39N3O4에 대한 계산치: 602.31; 측정치 602.3.
단계 3: (S)-3-메틸-2-((R)-2-옥소-3-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부탄산의 합성
벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-2-옥소-3-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부타노에이트 (430.0 mg, 0.715 mmol) 및 Pd(OH)2/C (230.0 mg, 1.638 mmol)의 현탁액은 THF (5 mL)내이었고 3 시간 동안 수소 (1 atm)의 대기 및 하에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (2 x 50 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 미정제 최종 생성물 (16 mg, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C31H33N3O4에 대한 계산치: 510.24; 측정치 510.1.
중간체 A-64. 칼륨 ( S )-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01340
단계 1: 벤질 이소프로필-L-세리네이트 합성
DCM (60.0 mL)내 벤질 L-세리네이트 (3.65 g, 18.69 mmol), KOAc (1.83 g, 18.69 mmol), 및 아세톤 (2.5 mL, 33.66 mmol)의 용액에 NaBH(AcO)3 (4.76 g, 22.436 mmol)이 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었다. 반응은 실온에 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 DCM (3 x 80 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (67% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.7 g, 60.9% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H19NO3에 대한 계산치: 238.14; 측정치 238.2.
단계 2: 벤질 (S)-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DCM (50.0 mL)내 벤질 이소프로필-L-세리네이트 (2.70 g, 11.378 mmol), Et3N (4.75 mL, 34.134 mmol) 및 DMAP (2.57 mg, 0.021 mmol)의 용액에 DCM내 TsCl (2.60 g, 13.65 mmol)의 용액이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 40 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (80 mL)로 희석되었고 그 다음 DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.3 g, 93.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO2에 대한 계산치: 220.13; 측정치 220.1.
단계 3: 칼륨 (S)-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
벤질 (S)-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (800.0 mg, 3.65 mmol) 및 H2O (6.0 mL) 및 THF (8.0 mL)의 용액에 H2O (2.0 mL)내 KOH (245.62 mg, 4.378 mmol)의 용액이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 혼합물은 H2O (10 mL)로 희석되었고 수성 층은 MTBE (3 x 8 mL)로 세정되었다. 수성 층은 동결건조에 의해 건조되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H11NO2에 대한 계산치: 130.09; 측정치 130.0.
중간체 A-65. 칼륨 ( R )-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01341
단계 1: 벤질 이소프로필-D-세리네이트 합성
DCM (40.0 mL)내 벤질 D-세리네이트 (2.10 g, 10.757 mmol), KOAc (1.06 g, 10.757 mmol), 및 아세톤 (1.2 mL, 16.136 mmol)의 용액에 NaBH(AcO)3 (2.96 g, 13.984 mmol)의 용액이 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었다. 반응은 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고 혼합물은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (67% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.7 g, 66.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H19NO3에 대한 계산치: 238.14; 측정치 238.0.
단계 2: 벤질 (R)-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DCM (30.0 mL)내 벤질 이소프로필-D-세리네이트 (1.75 g, 7.375 mmol), Et3N (2.58 mL, 18.437 mmol) 및 DMAP (90.09 mg, 0.737 mmol)의 용액에 DCM내 TsCl (1.69 g, 8.850 mmol)의 용액이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반된 다음 40 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (80 mL)로 희석되었고 그 다음 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.4 g, 86.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO2에 대한 계산치: 220.13; 측정치 219.9.
단계 3: 칼륨 (R)-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
H2O (3.0 mL) 및 THF (5.0 mL)내 벤질 (R)-1-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (600.0 mg, 2.736 mmol)의 용액에 H2O (2.0 mL)내 KOH (184.22 mg, 3.283 mmol)의 용액이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 혼합물은 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 수성 층은 MTBE (3 x 8 mL)로 세정되었다. 수성 층은 그 다음 동결건조에 의해 건조되어 원하는 생성물 (260 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C6H11NO2에 대한 계산치: 130.09; 측정치 130.1.
중간체 A-66. N -메틸- N -(3-옥소-4-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01342
단계 1: 벤질 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
DCM (20.0 mL)내 벤질 메틸-L-발리네이트 (2.0 g, 9.038 mmol)의 용액에 DCM (20.0 mL)내 트리포스겐 (800 mg, 2.711 mmol) 및 피리딘 (2.14 g, 27.113 mmol)의 용액이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반된 다음 EtOAc로 희석되었다. 용액은 30 분 동안 실온에 교반되었고 그 다음 여과되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용된 미정제 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H18ClNO3에 대한 계산치: 284.11; 측정치 283.1.
단계 2: 벤질 N-메틸-N-(3-옥소피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
DCM (5.0 mL)내 피페라진-2-온 (100.0 mg, 0.999 mmol) 및 Et3N (0.487 mL, 3.496 mmol)의 용액에 DCM (5 mL)내 벤질 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (311.75 mg, 1.099 mmol)의 용액이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 4 시간 동안 실온에 교반되었다. 혼합물은 그 다음 H2O (5 mL)로 희석되었고, 수성 층은 DCM (3 x 5 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (100% EtOAc)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (200 mg, 57.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H25N3O4에 대한 계산치: 348.19; 측정치 348.1.
단계 3: 벤질 N-메틸-N-(3-옥소-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
THF내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (711.11 mg, 2.159 mmol)의 용액에 Et3N (0.40 mL, 2.878 mmol) 및 이소부틸 클로로카르보네이트 (255.53 mg, 1.871 mmol)가 0 ℃에 질소 대기 하에서 적가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 벤질 N-메틸-N-(3-옥소피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (500.0 mg, 1.439 mmol)가 실온에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 70 ℃로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응은 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (EtOAc/50% 석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (200 mg, 21.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C40H42N4O5에 대한 계산치: 659.32; 측정치 677.4.
단계 4: N-메틸-N-(3-옥소-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발린의 합성
THF (3 mL)내 벤질 N-메틸-N-(3-옥소-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (140.0 mg, 0.212 mmol) 및 Pd/C (50.0 mg)의 현탁액은 2 시간 동안 수소 대기 (1 atm) 하에서 교반되었다. 혼합물은 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 15 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (100 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C33H36N4O5에 대한 계산치: 567.26; 측정치 567.1.
중간체 A-67. ( S )-1-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01343
단계 1: 벤질 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (10.0 mL)내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (500.0 mg, 1.518 mmol), 벤질 알코올 (246.2 mg, 2.277 mmol) 및 DIPEA (0.793 mL, 4.554 mmol)의 용액에 HATU (1.73 mg, 4.554 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (300 mg, 47.1% 수율)을 회백색 슬리드로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C29H25NO2에 대한 계산치: 442.18; 측정치 442.3.
단계 2:벤질 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (5.0 mL)내 벤질 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트 (300.0 mg, 0.715 mmol)의 용액에 TFA (326.2 mg, 2.860 mmol) 및 Et3SiH (332.6 mg, 2.860 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (10% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (130 mg, 82.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C10H11NO2에 대한 계산치: 178.09; 측정치 178.2.
단계 3: 벤질 (S)-1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMSO (10.0 mL)내 벤질 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트 (400.0 mg, 2.257 mmol) 및 tert-부틸(2-요오도에톡시)디페닐실란 (1.85 g, 4.52 mmol)의 용액에 K2CO3 (935.9 mg, 6.772 mmol)이 실온에 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃에 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O (30.0 mL)로 희석되었고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 분취-TLC (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (200 mg, 15.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C28H33NO3Si에 대한 계산치: 460.23; 측정치 460.0.
단계 4: 리튬 (S)-1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (2.0 mL)내 벤질 (S)-1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.435 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (36.5 mg, 0.870 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (200 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H27NO3Si에 대한 계산치: 370.18; 측정치 370.1.
중간체 A-68. ( R )-1-(2-(( tert -부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01344
단계 1: 메틸 벤질 (R)-1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMSO (8.0 mL)내 벤질 (R)-아지리딘-2-카르복실레이트 (600.0 mg, 3.386 mmol) 및 K2CO3 (1.87 g, 13.544 mmol)의 용액에 tert-부틸(2-요오도에톡시)디페닐실란 (1.39 g, 3.386 mmol)이 부문으로 실온에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (60→90% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (150 mg, 9.6% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C28H33NO3Si에 대한 계산치: 482.21; 측정치 482.3.
단계 2: (R)-1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 H2O (2.0 mL) 및 THF (3.0 mL)내 메틸 벤질 (R)-1-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (180.0 mg, 0.392 mmol)의 용액에 H2O (1.0 mL)내 LiOHㆍH2O (32.87 mg, 0.392 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 H2O (6.0 mL)로 희석되었고 수성 층은 MTBE (3 x 4 mL)로 세정되었다. 수성 층은 동결건조에 의해 건조되어 원하는 생성물 (140 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C21H27NO3Si에 대한 계산치: 370.18; 측정치 370.0.
중간체 A-69. 6-((2 S )-1-( tert -부틸술피닐)아지리딘-2-일)니코틴산의 합성
Figure pct01345
단계 1: 메틸 (E)-6-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)니코티네이트의 합성
DCM (60 mL)내 메틸 6-포르밀니코티네이트 (2.0 g, 12.11 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.94 g, 24.26 mmol)의 혼합물에 CuSO4 (5.80 g, 36.34 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 18 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 DCM (3 x 30 mL)으로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (66% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (2.581 g, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H16N2O3S에 대한 계산치: 269.10; 측정치 269.1.
단계 2: 6-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)니코틴산의 합성
0 ℃에 DMSO (20 mL)내 NaH (60%, 179.76 mg, 7.491 mmol)의 현탁액에 Me3S+I- (1.53 g, 7.491 mmol)가 첨가되었고 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 DMSO (20 mL)내 메틸 (E)-6-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)니코티네이트 (670.0 mg, 2.497 mmol)의 용액이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc로 희석되었다. 혼합물은 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화되었고 그 다음 수성 층은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (10→15% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (313 mg, 45% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H16N2O3S에 대한 계산치: 269.10; 측정치 269.1.
중간체 A-70. N -메틸- N -( N -메틸- N -(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)- D -알라닐)- L -발린의 합성
Figure pct01346
단계 1: 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-알라닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM (20.0 mL)내 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 5.51 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-알라닌 (1.34 g, 6.59 mmo)의 용액에 Et3N (2.3 mL, 16.51 mmol) 및 HATU (2.72 g, 7.16 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 DCM (20 mL)으로 희석되었고 포화 수성 NH4Cl (2 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.5 g, 82.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H30N2O5에 대한 계산치: 331.23; 측정치 331.1.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-(메틸-D-알라닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM (9.0 mL)내 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-알라닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.50 g, 4.54 mmol)의 용액에 TFA (4.5 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H22N2O3에 대한 계산치: 231.17; 측정치 231.2.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-D-알라닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DMF (20.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(메틸-D-알라닐)-L-발리네이트 (900.0 mg, 3.91 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.544 g, 4.689 mmol)의 용액에 DIPEA (3.4 mL, 19.54 mmol) 및 HATU (2.228 g, 5.86 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.2g, 56.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C33H39N3O4에 대한 계산치: 542.30; 측정치 542.3.
단계 4: N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-D-알라닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (2.0 mL)내 메틸 N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-D-알라닐)-L-발리네이트 (200.0 mg, 0.369 mmol)의 용액에 H2O (1.85 mL)내 LiOHㆍH2O (77 mg, 1.84 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 혼합물은 1 M HCl을 사용하여 pH 9로 조정되었고 그 다음 수성 NH4Cl을 사용하여 pH 7로 조정되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (200mg, 미정제를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C32H37N3O4에 대한 계산치: 528.29; 측정치 528.3.
중간체 A-71 및 A-72. (2 R ,3 S )-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산 및 (2 S ,3 R )-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01347
단계 1: 에틸 1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (46 mL)내 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올 (2.17 mL, 18.37 mmol) 및 p-메톡시벤질아민 (1.89 mL, 14.58 mmol)의 용액은 딘-스탁 조건 하에서 16 시간 동안 환류되었다. 반응은 감압 하에서 농축되었고 생성된 잔류물은 THF (80 mL)에서 용해되었고 -78 ℃로 냉각되었다. BF3ㆍEt2O (0.360 mL, 2.92 mmol)는 용액에 첨가되었고, 이어서 에틸 디아조아세테이트 (1.83 mL, 17.50 mmol)가 적가되었다. 반응은 4 시간 동안 실온에 교반되었다. 반응 혼합물은 수성 포화 NaHCO3 (5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고, 생성된 용액은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 H2O (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정되었다. 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2 g, 45.2 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2R,3S)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,3R)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
에틸 1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (1 g)는 SFC 분리 (컬럼: REGIS(S,S)WHELK-O1(250 mm * 25 mm, 10 um); 이동상: [Neu- IPA]; B%: 13% - 13%, min)에 의해 정제되어 에틸 (2R,3S)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (530 mg) 및 에틸 (2S,3R)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (470 mg)을 제공하였다.
단계 3: (2R,3S)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
EtOH (4 mL) 및 H2O (6 mL)내 에틸 (2R,3S)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (430 mg, 1.42 mmol)의 용액에 NaOH (113.42 mg, 2.84 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 pH = 1 - 2까지 수성 HCl (2M)로 산성화되었다. 반응 혼합물은 H2O (3 mL)에 부어졌고 수성 상은 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (350 mg, 89.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H11FNO3:274.08에 대한 계산치; 측정치 274.1
단계 4: (2S,3R)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
H2O (2 mL) 및 EtOH (4 mL)내 에틸 (2S,3R)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (370 mg, 1.22 mmol)의 용액에 NaOH (97.59 mg, 2.44 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 수성 HCl (2 M)의 첨가로 pH = 1 - 2이 되었다. 반응 혼합물은 H2O (3 mL)에 부어졌고 수성 상은 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (300 mg, 89.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H11FNO3에 대한 계산치:234.08; 측정치 234.2
중간체 A-73 및 A-74. (2 S ,3 S )-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산 및 (2 R ,3 R )-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01348
단계 1: 에틸 (2S,3R)-2,3-디브로모-4,4,4-트리플루오로부타노에이트의 합성
CCl4 (90 mL)내 에틸 (E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 (5 g, 29.74 mmol, 4.42 mL)의 용액에 Br2 (1.69 mL, 32.72 mmol)가 첨가되었고 용액은 75 ℃에 5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (10.72 g, 미정제)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
EtOH (30 mL)내 에틸 (2S,3R)-2,3-디브로모-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (10.72 g, 32.69 mmol)의 용액에 EtOH (120 mL)내 BnNH2 (12.47 mL, 114.42 mmol)의 용액이 -5 ℃에 N2 하에서 느리게 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 15 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 EtOAc (120 mL)가 잔류물에 첨가되었다. 침전물은 여과 제거되었고 여과물은 수성 HCl (3%, 180 mL) 및 H2O (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (6.02 g,67.4% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 에틸 (2R,3R)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 및 (2S,3S)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
에틸 (2R,3R)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 및 (2S,3S)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산은 Tetrahedron Asymmetry 1999 , 10, 2361에 기반된 Enzyme Screening Platform에서 합성되었다.
단계 5: (2R,3R)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
EtOH (5 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 731.93 μmol)의 용액에 NaOH (2 M, 548.95 μL)가 첨가되었고 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 EtOH를 제거하였다. 그 다음 혼합물에 HCl (1 M)이 첨가되어 pH를 1로 조정하였고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (138 mg, 76.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H10F3NO2에 대한 계산치: 246.07; 측정치 245.9.
중간체 A-75. 1-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01349
단계 1: 메틸 1-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (15 mL)내 메틸 2,3-디브로모프로파노에이트 (515.46 μL, 4.07 mmol)의 용액에 DIPEA (3.54 mL, 20.33 mmol)가 첨가되었다. 첨가 후, 혼합물은 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 옥세탄-3-아민 (297.25 mg, 4.07 mmol)이 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (20 mL)에 부어졌고, 수성 상은 DCM (2 x 25mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (10%→30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (380 mg, 59.5% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실산의 합성
EtOH (3 mL)내 메틸 1-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (280 mg, 1.78 mmol)의 용액에 NaOH (2 M, 1.34 mL)가 실온에 첨가되었고 생성된 혼합물은 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 HCl (1 M)의 첨가에 의해 pH 8로 조정되었고, 동결건조되어 원하는 생성물 (200 mg, 78.4% 수율)을 제공하였다.
중간체 A-76. (2 S ,3 S )-1-(( S )- tert- 부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01350
단계 1: (S,E)-N-(사이클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF (10 mL)내 사이클로부탄카르보알데하이드 (0.5 g, 5.94 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (792.48 mg, 6.54 mmol) 및 Ti(OEt)4 (2.47 mL, 11.89 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 75 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 염수 (30 mL) 첨가에 의해 퀀칭되었고, 여과되어 고체를 제거하였다. 혼합물은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (2%→10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (907.3 mg, 39.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H17NOS에 대한 계산치: 188.1; 측정치 188.3.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
THF (9 mL)내 에틸 2-브로모아세테이트 (1.60 g, 9.61 mmol, 1.06 mL)의 용액에 LiHMDS (1 M, 9.61 mL)가 -78 ℃에 첨가되었고, 2 분 후, (S,E)-N-(사이클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.9 g, 4.81 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 -78 ℃에 H2O (25 mL) 첨가에 의해 퀀칭되었고 실온으로 가온되었고, 그 다음 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10%→20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (426 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23NO3S에 대한 계산치: 274.14; 측정치 274.3.
단계 3: (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
MeCN (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)내 (2S,3S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 365.78 μmol)의 용액에 NaOH (21.95 mg, 548.67 μmol)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 수성 10% 시트르산 (~10 mL) 첨가에 의해 pH 5로 조정되었고 그 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (92.6 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H19NO3S에 대한 계산치: 246.11; 측정치 246.3.
중간체 A-77. (2 R ,3 R )-1-(( R )- tert -부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01351
단계 1: (R,E)-N-(사이클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 합성
THF (5 mL)내 사이클로부탄카르보알데하이드 (0.25 g, 2.97 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (396.24 mg, 3.27 mmol) 및 Ti(OEt)4 (1.36 g, 5.94 mmol, 1.23 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 75 ℃에 3 시간 동안 2개 배치에서 교반되었다. 2개 배치는 조합되었고 반응 혼합물은 염수 (15 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 용액은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10%→20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (786.7 mg, 70.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H17NOS에 대한 계산치: 188.1; 측정치 188.3.
단계 2: 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
THF (2 mL)내 에틸 2-브로모아세테이트 (236.19 μL, 2.14 mmol)의 용액에 LiHMDS (1 M, 2.14 mL)가 -78 ℃에 첨가되었고, 30 분 후, (R,E)-N-(사이클로부틸메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.2 g, 1.07 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 -40 ℃로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 -40 ℃에 H2O (18 mL) 첨가에 의해 퀀칭되었고 실온으로 가온되었다 혼합물은 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였고, 분취-TLC (20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (0.1 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H23NO3S에 대한 계산치: 274.14; 측정치 274.3.
단계 3: (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
2개 배치에서, MeCN (0.25 mL) 및 H2O (0.25 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-사이클로부틸아지리딘-2-카르복실레이트 (25 mg, 91.44 μmol) 용액에 NaOH (5.49 mg, 137.17 μmol)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 실온으로 가온되었고 5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 조합되었고, 수성 10% 시트르산 (10 mL)을 사용하여 pH를 5로 조정하고, 그 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (53 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H19NO3S에 대한 계산치: 246.11; 측정치 246.2.
중간체 A-78. N -메틸- N -(메틸(( S )-1-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바모일)- L -발린의 합성
Figure pct01352
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(3-((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,3-디메틸우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM내 메틸 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.94 g, 9.34 mmol)의 혼합물은 0 ℃에 DCM (18 mL)내 (S)-tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.80 g, 13.08 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 포화된 수성 NH4Cl (80 mL)에 첨가되었고, 수성 상은 DCM (3 x 40 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 (30%→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.9 g, 55.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H35N3O5에 대한 계산치: 386.26; 측정치 386.2.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-피페리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트의 합성
DCM (10 mL)내 tert-부틸 (S)-3-(3-((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,3-디메틸우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.59 mmol) 주기의 용액에 TFA (3.84 mL, 51.88 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 반응은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃에 포화된 수성 Na2CO3 (100 mL)에 첨가되어 pH 9로 조정되었다. 수성 상은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 상들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (710 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H27N3O3에 대한 계산치: 286.21; 측정치 286.1.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 MeCN (5 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.24 g, 2.63 mmol, 70% 순도)의 용액에 DIPEA (1.22 mL, 7.01 mmol) 및 HATU (1.33 g, 3.50 mmol) 이어서 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-피페리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트 (500 mg, 1.75 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 교반되었다. 혼합물은 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)에 첨가되었고 수성 상은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (60 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50%→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (650 mg, 49.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C36H44N4O4에 대한 계산치: 597.34; 측정치 597.3
단계 4: N-메틸-N-(메틸((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바모일)-L-발린의 합성
NaOH (58.34 mg, 1.46 mmol)는 THF (4 mL), MeOH (1.3 mL), 및 H2O (1.3 mL)내 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트 (640 mg, 857.97 μmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 20 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 직접적으로 동결건조되어 원하는 생성물 (700 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H42N4O4에 대한 계산치: 583.32; 측정치 583.4.
중간체 A-79. N -메틸- N -(메틸(( S )-1-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일)- L -발린의 합성
Figure pct01353
단계 1: tert-부틸 (S)-3-(3-((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,3-디메틸우레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM (10 mL)내 메틸 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.14 g, 5.49 mmol)의 용액은 0 ℃에 DCM (10 mL)내 tert-부틸 (S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.54 g, 7.69 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 포화 NH4Cl (50 mL)에 첨가되었고, 수성 상은 DCM (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 (30%→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.07 g, 52.5% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-피롤리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM (11 mL)내 tert-부틸 (S)-3-(3-((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1,3-디메틸우레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 2.83 mmol)의 용액에 TFA (4.19 mL, 56.53 mmol)가 첨가되었다. 반응은 그 다음 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃에 포화 Na2CO3 (200 mL)에 적가되어 pH 9로 조정하였다. 수성 상은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기 상은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (800 mg, 미정제)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 MeCN (4 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.04 g, 2.21 mmol)의 용액에 HATU (1.12 g, 2.95 mmol), 및 DIPEA (1.03 mL, 5.90 mmol) 이어서 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-피롤리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트 (400 mg, 1.47 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 0.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 NH4Cl 수성 (50 mL)에 부어졌고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 상들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 (50%→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (580 mg, 67.5% 수율)을 제공하였다.
단계 4: N-메틸-N-(메틸((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일)-L-발린의 합성
THF (3.9 mL) 및 MeOH (1.3 mL)내 메틸 N-메틸-N-(메틸((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일)-L-발리네이트 (650 mg, 1.12 mmol)의 용액에 H2O (1.3 mL)내 NaOH (89.23 mg, 2.23 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (10 mL)로 희석되었고 그 다음 직접적으로 동결건조되어 원하는 생성물 (700 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C34H40N4O4에 대한 계산치: 569.30; 측정치, 569.4.
중간체 A-80. N -메틸- N -(( S )-3-메틸-4-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01354
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (30 mL)내 메틸 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.31 g, 16.52 mmol)의 용액에 DCM (0.55 M, 30 mL)내 메틸 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (30 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 15 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20%→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (5 g, 81.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H33N3O5에 대한 계산치:372.2; 측정치 372.1.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
tert-부틸 (S)-4-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3 g, 8.08 mmol)에 MeOH (30 mL)내 4M HCl의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 조정되었고, 그 다음 H2O (50 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 30 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (1.8 g, 82.1% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
MeCN (10 mL)내 (2R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (971.10 mg, 2.95 mmol)의 용액에 HATU (1.35 g, 3.54 mmol), DIPEA (1.54 mL, 8.84 mmol) 및 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (0.8 g, 2.95 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 15 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 20 mL (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (30%→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (0.35 g, 20.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H42N4O4에 대한 계산치: 583.3; 측정치 583.2.
단계 4: N-메틸-N-((S)-3-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 H2O (1 mL), THF (1 mL), 및 MeOH (1 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (200 mg, 343.21 μmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (14.40 mg, 343.21 μmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 8 시간 동안 교반되었고 그 다음 직접적으로 동결건조되어 원하는 생성물 (390 mg, 98.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C34H40N4O4: 591.3에 대한 계산치; 측정치 591.2.
중간체 A-81. N -메틸- N -(( S )-3-메틸-4-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01355
단계 1: 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 MeCN (5 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.30 g, 2.76 mmol, 70% 순도), HATU (1.05 g, 2.76 mmol) 및 DIPEA (962.85 μL, 5.53 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 툼 온도에 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 잔류물을 제공하였다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (20%→33% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (0.5 g, 46.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C35H42O4N4에 대한 계산치:605.2; 측정치 605.2
단계 2: N-메틸-N-((S)-3-메틸-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발린의 합성
0 ℃에 H2O (2 mL), THF (2 mL), 및 MeOH (2 mL)내 메틸 N-메틸-N-((S)-3-메틸-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (400 mg, 686.42 μmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (28.80 mg, 686.42 μmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 8 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 직접적으로 동결건조되어 그 다음 원하는 생성물 (390 mg, 98.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C34H40N4O4에 대한 계산치: 591.3; 측정치 591.2.
중간체 A-82. N -메틸- N -(( R )-3-메틸-4-(( R )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01356
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (60 mL)내 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (3 g, 16.51 mmol) 및 DIPEA (17.26 mL, 99.09 mmol)의 혼합물에 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (2.45 g, 8.26 mmol)가 1 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 tert-부틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.31 g, 16.51 mmol)가 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 용액의 pH는 포화 NaHCO3을 사용하여 8로 조정되었다. 잔류물은 H2O (20 mL)에 부어졌고 5 분 동안 교반되었다. 수성 상은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 상은 포화 NaHCO3 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (1%→10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (3.1 g, 50.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H33N3O5: 372.3에 대한 계산치; 측정치 372.2.
단계 2: 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
tert-부틸 (R)-4-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g, 6.73 mmol)의 혼합물에 MeOH (25 mL)내 4M HCl이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (2 g, 96.5% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
MeCN (1 mL)내 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.03 g, 3.12 mmol) 및 HATU (1.11 g, 2.92 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.36 mL, 7.80 mmol) 이어서 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (600 mg, 1.95 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (1%→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (450 mg, 39.62% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H42N4O4에 대한 계산치: 583.3; 측정치 583.2.
단계 4: N-메틸-N-((R)-3-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발린의 합성
H2O (1 mL), MeOH (1 mL), 및 THF (3 mL)내 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (450 mg, 772.23 μmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O (48.60 mg, 1.16 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 10 시간 동안 교반되었고 그 다음 동결건조되어 원하는 생성물 (410 mg, 92.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C34H40N4O4에 대한 계산치: 591.3; 측정치 591.3.
중간체 A-83. N -메틸- N -(( R )-3-메틸-4-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01357
단계 1: 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
MeCN (1 mL)내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (1.03 g, 3.12 mmol) 및 HATU (1.11 g, 2.92 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.36 mL, 7.80 mmol) 이어서 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (600 mg, 1.95 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (430 mg, 37.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C35H42N4O4에 대한 계산치: 583.3; 측정치 583.2
단계 2: N-메틸-N-((R)-3-메틸-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발린의 합성
H2O (1 mL), MeOH (1 mL), 및 THF (3 mL)내 메틸 N-메틸-N-((R)-3-메틸-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (430 mg, 737.91 μmol)의 혼합물에 LiOHㆍH2O (46.44 mg, 1.11 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 10 시간 동안 교반되었고 그 다음 동결건조되어 원하는 생성물 (370 mg, 87.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C34H40N4O4에 대한 계산치: 591.3; 측정치 591.3.
중간체 A-84. N -(( R )-4-( tert -부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)- N -메틸- L -발린의 합성
Figure pct01358
단계 1: 메틸 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 DCM (20 mL)내 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (1.8 g, 9.91 mmol)의 용액에 DIPEA (5.18 mL, 29.73 mmol) 이어서 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (1.47 g, 4.95 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 20 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 워크업 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 (R)-4-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
DCM (10 mL)내 메틸 N-(클로로카르보닐)-N-메틸-L-발리네이트 (1.03 g, 4.96 mmol)의 용액은 0 ℃에 DCM (1 mL)내 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (993.41 mg, 4.96 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 그 다음 0 ℃에 15 분 동안 교반되었다. 혼합물은 수성 NH4Cl (10 mL)에 첨가되었고 용액은 그 다음 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (2 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (0%→50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (750 mg, 36.2% 수율)을 제공하였다.
단계 3: N-((R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)-N-메틸-L-발린의 합성
0 ℃에 THF (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)내 tert-부틸 (R)-4-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.88 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (237.23 mg, 5.65 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물의 pH는 1 N HCl을 사용하여 6 - 7로 조정되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (600 mg, 85.5% 수율)을 제공하였다.
중간체 A-85. ( S )-3-메틸-2-(( R )-2-옥소-3-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부탄산의 합성
Figure pct01359
단계 1: 벤질 (S)-3-메틸-2-((R)-2-옥소-3-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에 DMF (5 mL)내 벤질 (2S)-2-[(3R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]-3-메틸부타노에이트 (420.0 mg, 1.446 mmol), DIPEA (934.73 mg, 7.232 mmol) 및 (2S)-1-(트리페닐메틸)아지리딘-2-카르복실산 (619.40 mg, 1.880 mmol)의 혼합물에 HATU (659.99 mg, 1.736 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (480 mg, 55.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H]- C38H38N3O4에 대한 계산치: 600.29; 측정치 600.3
단계 2: (S)-3-메틸-2-((R)-2-옥소-3-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미도)피롤리딘-1-일)부탄산의 합성
실온에 THF (5 mL)내 벤질 (2S)-3-메틸-2-[(3R)-2-옥소-3-[(2S)-1-(트리페닐메틸)아지리딘-2-아미도]피롤리딘-1-일]부타노에이트 (450.0 mg, 0.748 mmol) 및 Pd/C (200 mg)의 현탁액은 3 시간 동안 수소 대기 하에서 교반되었다. 혼합물은 그 다음 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (400 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C31H32N3O4에 대한 계산치: 510.24; 측정치 510.2.
중간체 A-86. ( S )-2-(8-( tert -부톡시카르보닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-3-메틸부탄산의 합성
Figure pct01360
단계 1: 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-알릴피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (50 mL)내 1-tert-부틸 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5.0 g, 20.551 mmol)의 용액에 LiHMDS (27 mL, 26.714 mmol, THF내 1M) 이어서 알릴 브로마이드 (3.23 g, 26.716 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었다. 반응은 포화 수성 NH4Cl (수성)로 퀀칭되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (4.5 g, 73.4% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (5mL)내 1-tert-부틸 4-메틸 4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.0 g, 3.529 mmol) 및 K2OsO4ㆍ2H2O (1.3 g, 3.529 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.51 g, 7.058 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용되어 원하는 생성물 (800 mg, 75.% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C14H23NO5에 대한 계산치: 284.16; 측정치 284.0.
단계 3: 1-(tert-부틸) 4-메틸 (S)-4-(2-((1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeOH (40 mL)내 1-tert-부틸 4-메틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (4.0 g, 14.018 mmol) 및 벤질 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 (3.49 g, 16.822 mmol)의 용액에 ZnCl2 (2.10 g, 15.420 mmol) 및 NaBH3CN (1.76 g, 28.037 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H40N2O6에 대한 계산치: 477.29; 측정치 477.3.
단계 4: tert-부틸 (S)-2-(1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
톨루엔내 1-tert-부틸 4-메틸 4-(프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.20 g, 4.616 mmol) 및 DIPEA (5.97 g, 46.159 mmol)의 용액에 DMAP (0.56 g, 4.616 mmol)가 부문으로 120 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 120 ℃에 교반되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.5 g, 50.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C25H36N2O5에 대한 계산치: 445.26; 측정치 445.3.
단계 5: (S)-2-(8-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-3-메틸부탄산의 합성
실온에 톨루엔 (25 mL)내 tert-부틸 2-[(2S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.40 g, 5.398 mmol)의 용액에 Pd/C (2.40 g, 22.552 mmol)가 첨가되었다. 생성된 현탁액은 밤새 실온에 H2 대기 하에서 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 50 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (2.2 g, 72.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C18H30N2O5에 대한 계산치: 353.22; 측정치 353.2.
중간체 A-87. N -메틸- N -(3-옥소-4-(( S )-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)- L -발린의 합성
Figure pct01361
단계 1: 벤질 N-메틸-N-(3-옥소-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트의 합성
0 ℃에 THF (10 mL)내 (2S)-1-(트리페닐메틸)아지리딘-2-카르복실산 (2.13 g, 6.466 mmol)의 용액에 Et3N (0.87 g, 8.598 mmol) 및 이소부틸 클로로카르보네이트 (1.44 g, 10.54 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 벤질 (2S)-3-메틸-2-[메틸(3-옥소피페라진-1-카르보닐)아미노]부타노에이트 (1.50 g, 4.318 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 70 ℃에 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (900 mg, 31.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C40H42N4O5에 대한 계산치: 657.32; 측정치 657.1.
단계 2: N-메틸-N-(3-옥소-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발린의 합성
THF (5 mL)내 벤질 N-메틸-N-(3-옥소-4-((S)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-L-발리네이트 (500 mg) 및 Pd/C (50 mg)의 용액은 2 시간 동안 실온에 수소 대기 하에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 30 mL)로 세정되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (460 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M - H] C33H36N4O5에 대한 계산치: 567.27; 측정치 567.1.
중간체 A-88. 리튬 ( R )-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01362
단계 1: 벤질 (R)-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
60 ℃에 DMSO (4 mL)내 벤질 (R)-아지리딘-2-카르복실레이트 (350.0 mg, 1.975 mmol) 및 K2CO3 (545.95 mg, 3.950 mmol)의 혼합물에 1-요오도-3-메톡시프로판 (790.13 mg, 3.950 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고, 염수 (50 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 역상 크로마토그래피 (30%→38% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (170 mg, 31.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H19NO3에 대한 계산치: 250.14; 측정치 250.2.
단계 2: 리튬 (R)-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (2 mL)내 벤질 (R)-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트 (170 mg, 0.682 mmol) 및 LiOH (57.23 mg, 1.364 mmol)의 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (200 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H13NO3에 대한 계산치: 160.09; 측정치 160.3.
중간체 A-89. 리튬 (S)-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01363
단계 1: 벤질 (S)-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
60 ℃에 DMSO (4 mL)내 벤질 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트 (250 mg, 1.411 mmol) 및 K2CO3 (389.96 mg, 2.822 mmol)의 혼합물에 1-요오도-3-메톡시프로판 (564.38 mg, 2.822 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고, 염수 (50 mL)로 희석되었고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 역상 크로마토그래피 (25%→40% H2O/MeCN)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (234 mg, 63.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H19NO3에 대한 계산치: 250.14; 측정치 250.2.
단계 2: 리튬 (S)-1-(3-메톡시프로필)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeOH (3 mL)내 벤질 (S)-1-(3-메톡시프로필) 아지리딘-2-카르복실레이트 (230 mg, 0.923 mmol) 및 LiOHㆍH2O (77.43 mg, 1.845 mmol)의 혼합물은 1 시간 동안 0 ℃에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (320 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C7H13NO3에 대한 계산치: 160.09; 측정치 160.1.
중간체 A-90. tert -부틸 ( S )-2-(( S )-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 및 tert -부틸 ( R )-2-(( S )-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트의 합성
Figure pct01364
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (100 mL)내 1-tert-부틸 3-메틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (10.0 g, 41.101 mmol) 및 LiHMDS (82 mL, 82.202 mmol, THF내 1M)의 용액에 알릴 브로마이드 (9.94 g, 82.202 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 용액은 그 다음 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc (500 mL)로 희석되었다. 유기 층은 염수 (3 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물 (9.9 g, 85% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H25NO4에 대한 계산치: 284.18; 측정치 284.0.
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 디옥산 (180 mL) 및 H2O (180 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실레이트1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (9.1 g, 32.114 mmol) 및 2,6-루티딘 (6.88 g, 64.227 mmol)의 용액에 K2OsO4ㆍ2H2O (591.61 mg, 1.606 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 15 분 동안 실온에 교반되었고 그 다음 0 ℃에 냉각되었고 NaIO4 (27.47 g, 128.455 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었다. 그리고 티이 반응은 그 다음 0 ℃에 포화 수성 Na2S2O3으로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출되었고, 티이 조합된 유기 층들은 1M HCl (2 x 200 mL), 염수 (2 x 200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (7.5 g, 81.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C14H23NO5에 대한 계산치: 286.16; 측정치 286.1.
단계 3: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((R)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeOH (90 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (9.0 g, 31.541 mmol) 및 벤질 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 (7.19 g, 34.695 mmol)의 용액에 ZnCl2 (4.73g, 34.695 mmol) 및 NaBH3CN (3.96g, 63.083 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었다. 원하는 생성물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었고, 감압 하에서 농축되었고 EtOAc (1200 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (3 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 원하는 생성물 (9.9 g, 65.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H40N2O6에 대한 계산치: 477.29; 측정치 477.2.
단계 4: tert-부틸 (S)-2-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-2-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (100 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((R)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)에틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (9.9 g, 20.772 mmol) 및 DIPEA (26.84 g, 207.715 mmol)의 용액에 DMAP (5.07 g, 41.543 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃에 50 시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 EtOAc (1000 mL)에 흡수되었다. 유기 층은 염수 (3 x 150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 CHIRAL-HPLC (50% EtOH/Hex)에 의해 정제되어 tert-부틸 (S)-2-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (1.75 g) 및 tert-부틸 (R)-2-((S)-1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (1.98 g)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C25H36N2O5에 대한 계산치: 445.26; 측정치 445.2.
중간체 A-91 및 A-92. ( S )-2-(( S )-7-( tert -부톡시카르보닐)-4-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-메틸부탄산 및 ( S )-2-(( R )-7-( tert -부톡시카르보닐)-4-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-메틸부탄산의 합성
Figure pct01365
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시-3-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-하이드록시피롤리딘-3-카르복실산 (800 mg, 3.46 mmol) 및 DIPEA (3.01 mL, 17.3 mmol)의 용액에 메틸 L-발리네이트 (681 mg, 5.19 mmol) 및 HATU (1.71 g, 4.497 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→55% MeCN/H2O, 0.1% NH4HCO3)에 의한 정제는 원하는 생성물 (1 g, 76% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C16H28N2O6에 대한 계산치: 367.18; 측정치 366.9.
단계 2: (S)-2-((S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-메틸부탄산 및 (S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-메틸부탄산의 합성
0 ℃에 MeCN (15 mL)내 tert-부틸 3-하이드록시-3-(((S)-1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.90 mmol) 및 Cs2CO3 (1.89 g, 5.81 mmol)의 용액에 파라포름알데하이드 (436 mg, 14.5 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 역상 크로마토그래피 (10→40% MeCN/H2O, 0.1% NH4HCO3)에 의한 정제는 원하는 생성물의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체는 분취-SFC (30% EtOH/헥산, 0.3% TFA)에 의해 분리되어 (S)-2-((S)-7-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-메틸부탄산 (250 mg, 24% 수율) 및 (S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-옥사-3,7-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-메틸부탄산 (200 mg, 19% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C16H26N2O6에 대한 계산치: 365.17; 측정치 365.0.
중간체 A-93. ( S )-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01366
단계 1: 벤질 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMF (30 mL)내 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (3.0 g, 9.11 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.16 mL, 18.22 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (2.25 g, 18.22 mmol) 및 KI (76 mg, 455 μmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 30 분 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 염수 (5 x 70 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (4.7 g, 미정제)을 제공하였다.
단계 2: 벤질 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeOH (17.5 mL) 및 CHCl3 (17.5 mL)내 벤질 (S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트 (3.4 g, 8.10 mmol)의 혼합물에 TFA (9.0 mL, 122 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 부어졌고, DCM (4 x 35 mL)으로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (6→100% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (445 mg, 31% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 벤질 (S)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
DMA (5 mL)내 벤질 (S)-아지리딘-2-카르복실레이트 (440 mg, 2.48 mmol) 및 3-(요오도메틸)-3-메틸옥세탄 (2.11 g, 9.93 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.72 g, 12.42 mmol) 및 18-크라운-6 (32.8 mg, 124 μmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 12 시간 동안 교반되었고, 그 다음이었고 H2O (25 mL) 및 EtOAc (25 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 염수 (5 x 45 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (367 mg, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C15H19NO3에 대한 계산치: 262.14; 측정치 262.0.
단계 4: (S)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아지리딘-2-카르복실산의 합성
0 ℃에 MeCN (500 μL) 및 H2O (500 μL)내 벤질 (S)-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아지리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 383 μmol)의 혼합물에 NaOH (23 mg, 574 μmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (100 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C8H13NO3에 대한 계산치: 172.10; 측정치 172.0.
중간체 A-94. (2 R ,3 R )-1-( tert -부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01367
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-프로필리덴프로판-2-술핀아미드의 합성
THF (200 mL)내 프로피온알데하이드 (6.27 mL, 86.1 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10.4 g, 86.1 mmol) 및 티타늄 에톡사이드 (51 mL, 170 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 3 시간 동안 가열되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O (50 mL)로 퀀칭되었고, 여과되었고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (9→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (4.0 g, 29% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (40 mL)내 에틸 2-브로모아세테이트 (2.74 mL, 24.8 mmol)의 용액에 LiHMDS (24.80 mL, THF내 1 M)가 첨가되었다. 30 분 후 THF (20 mL)내 (R,E)-2-메틸-N-프로필리덴프로판-2-술핀아미드 (2.0 g, 12.4 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 가온되었고, H2O (50 mL)로 퀀칭되었고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (17→25% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (1.34 g, 44% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H21NO3S에 대한 계산치: 248.13; 측정치 248.1.
단계 3: (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 2.4 mmol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 10 mL)으로 세정되었다. 수성 층의 동결건조는 생성물 (600 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H17NO3S에 대한 계산치: 220.10; 측정치 220.3.
중간체 A-95. (2 S ,3 S )-1-( tert -부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01368
단계 1: (S,E)-2-메틸-N-프로필리덴프로판-2-술핀아미드의 합성
THF (50 mL)내 프로피온알데하이드 (6.27 mL, 86.1 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10.4 g, 86.1 mmol) 및 티타늄 에톡사이드 (51 mL, 170 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 70 ℃로 3 시간 동안 가열되었고 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O (30 mL)로 퀀칭되었고, 여과되었고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (4.6 g, 33% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (40 mL)내 에틸 2-브로모아세테이트 (2.74 mL, 24.8 mmol)의 용액에 LiHMDS (24.80 mL, THF내 1M)가 첨가되었다. 30 분 후 THF (20 mL)내 (S,E)-2-메틸-N-프로필리덴프로판-2-술핀아미드 (2.0 g, 12.4 mmol)가 반응 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 실온으로 가온되었고, H2O (20 mL)로 퀀칭되었고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 25 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (31→51% MeCN/H2O, 10 mM NH4HCO3)에 의한 정제는 생성물 (600 mg, 20% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C11H21NO3S에 대한 계산치: 248.13; 측정치 248.1.
단계 3: (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
MeOH (300 μL) 및 H2O (300 μL)내 에틸 (2S,3S)-1-(tert-부틸술피닐)-3-에틸아지리딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 2.4 mmol)의 용액에 LiOH (87 mg, 3.6 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 12 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 10 mL)으로 세정되었다. 수성 층의 동결건조는 생성물 (600 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C9H17NO3S에 대한 계산치: 220.10; 측정치 220.2.
중간체 A-96. (2 R ,3 R )-3-이소프로필-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01369
단계 1: (E)-4-메틸펜트-2-엔산의 합성
피리딘 (75 mL)내 말론산 (25.0 mL, 240 mmol), 이소부티르알데하이드 (34.7 mL, 380 mmol) 및 모르폴린 (380 μL, 4.32 mmol)의 용액의 2개 배치는 24 시간 동안 교반되었고 그 다음 115 ℃로 가열되었고 12 시간 동안 교반되었다. 조합된 반응 혼합물은 H2SO4 (1M, 800 mL)에 부어졌고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 NaOH (1 M, 500 mL)에서 용해되었고, EtOAc (2 x 200 mL)로 세정되었고, HCl (4M)을 사용하여 pH = 4 - 2로 산성화되었고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 생성물 (54 g, 98% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 벤질 (E)-4-메틸펜트-2-에노에이트의 합성
아세톤 (90 mL)내 (E)-4-메틸펜트-2-엔산 (6.25 mL, 52.6 mmol)의 용액의 2개 배치에 K2CO3 (13.8 g, 100 mmol)이 첨가되었고 혼합물은 30 분 동안 교반되었다. 그 다음 아세톤 (10 mL)내 벤질 브로마이드 (6.31 mL, 53.1 mmol)의 용액은 첨가되었고 혼합물은 75 ℃로 5 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc (200 mL) 및 H2O (200 mL)에서 용해되었고 그 다음 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→10% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (9.0 g, 42% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 벤질 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-4-메틸펜타노에이트의 합성
tert-BuOH (225 mL) 및 H2O (225 mL)내 AD-mix-α (61.7 g) 및 메탄술폰아미드 (4.19 g, 44.1 mmol)의 용액에 벤질 (E)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (9 g, 44.1 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 12 시간 동안 교반되었고 그 다음 Na2SO3 (67.5 g)가 첨가되었고 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (300 mL) 및 H2O (300 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었고, 염수 (300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→25% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (8.3 g, 79% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C13H18O4에 대한 계산치: 261.11; 측정치 261.0.
단계 4: 벤질 (4R,5S)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥사이드의 합성
0 ℃에 DCM (100 mL)내 벤질 (2R,3S)-2,3-디하이드록시-4-메틸펜타노에이트 (10 g, 42.0 mmol)의 용액에 Et3N (17.5 mL, 126 mmol) 및 SOCl2 (4.26 mL, 58.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 교반되었고 그 다음 DCM (30 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석되었고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었고, 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 생성물 (11.0 g, 92% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 벤질 (4R,5S)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2,2-디옥사이드의 합성
H2O (250 mL), MeCN (125 mL), 및 CCl4 (125 mL)내 벤질 (4R,5S)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥사이드 (11 g, 38.7 mmol)의 용액에 NaIO4 (3.22 mL, 58.0 mmol) 및 RuCl3ㆍH2O (872 mg, 3.87 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (200 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석되었고, 여과되었고, 여과물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (200 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (300 mL)로 순차적으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (11 g, 95% 수율)을 제공하였다.
단계 6: 벤질 (2S,3S)-2-브로모-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트의 합성
THF (520 mL)내 벤질 (4R,5S)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2,2-디옥사이드 (11 g, 36.6 mmol)의 용액에 LiBr (3.49 mL, 139 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 THF (130 mL) 및 H2O (65 mL)에서 희석되었고, 0 ℃로 냉각되었고, 그 다음 H2SO4 용액 (20% 수성, 1.3 L)이 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온되었고 24 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (1.0 L)로 희석되었고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출되었고, Na2CO3 (포화 수성, 300 mL) 및 염수 (300 mL)로 순차적으로 세정되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (10 g, 81% 수율)을 제공하였다.
단계 7: 벤질 (2R,3S)-2-아지도-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트의 합성
DMSO (100 mL)내 벤질 (2S,3S)-2-브로모-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트 (10 g, 33.2 mmol)의 용액에 NaN3 (4.32 g, 66.4 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 12 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (300 mL) 및 H2O (200 mL)로 희석되었다. 수성 상은 EtOAc (2 x 200 mL)에 추출되었고, 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (7.5 g, 79% 수율)을 제공하였다.
단계 8: 벤질 (2R,3R)-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (150 mL)내 벤질 (2R,3S)-2-아지도-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트 (7.5 g, 28.5 mmol)의 용액에 PPh3 (7.70 g, 29.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 70 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (4.5 g, 66% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO2에 대한 계산치: 220.13; 측정치 220.0.
단계 9: 벤질 (2R,3R)-3-이소프로필-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (30 mL)내 벤질 (2R,3R)-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (2 g, 9.12 mmol)의 용액에 Et3N (3.81 mL, 27.4 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (3.05 g, 10.9 mmol) 이어서 DMAP (111 mg, 912 μmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 DCM (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석되었고 그 다음 DCM (2 x 30 mL)에 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→25% DCM/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (3.1 g, 72% 수율)을 제공하였다.
단계 10: (2R,3R)-3-이소프로필-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
THF (4 mL)내 벤질 (2R,3R)-3-이소프로필-1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 430 μmol) 및 Pd/C (100 mg)의 2개 용액은 1 시간 동안 실온에 H2 대기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 조합되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (160 mg, 51% 수율)을 제공하였다.
중간체 A-97. (2 S ,3 S )-1-벤질-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01370
단계 1: 벤질 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-4-메틸펜타노에이트의 합성
tert-BuOH (225 mL) 및 H2O (225 mL)내 AD-mix-β (61.7 g) 및 메탄술폰아미드 (4.19 g, 44.1 mmol)의 용액에 벤질 (E)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (9 g, 44.1 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 12 시간 동안 교반되었고 그 다음 Na2SO3 (67.5 g)가 첨가되었고 30 분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (300 mL) 및 H2O (300 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었고, 염수 (300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→25% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (8.8 g, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C13H18O4에 대한 계산치: 261.11; 측정치 261.0.
단계 2: 벤질 (4S,5R)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥사이드의 합성
0 ℃에 DCM (116 mL)내 벤질 (2S,3R)-2,3-디하이드록시-4-메틸펜타노에이트 (11.6 g, 48.7 mmol)의 용액에 Et3N (20.3 mL, 146 mmol) 및 SOCl2 (4.94 mL, 68.2 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 교반되었고 그 다음 DCM (100 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석되었고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었고, 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 생성물 (13.0 g, 94% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 벤질 (4S,5R)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2,2-디옥사이드의 합성
H2O (290 mL), MeCN (145 mL), 및 CCl4 (145 mL)내 벤질 (4S,5R)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2-옥사이드 (13 g, 45.7 mmol)의 용액에 NaIO4 (3.80 mL, 68.6 mmol) 및 RuCl3ㆍH2O (1.03 g, 4.57 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 DCM (500 mL) 및 H2O (300 mL)로 희석되었고, 여과되었고, 여과물은 DCM (3 x 200 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (500 mL) 및 포화 수성 Na2CO3 (300 mL)으로 순차적으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (11.5 g, 80% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 벤질 (2R,3R)-2-브로모-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트의 합성
THF (520 mL)내 벤질 (4S,5R)-5-이소프로필-1,3,2-디옥사티올란-4-카르복실레이트 2,2-디옥사이드 (11.5 g, 38.3 mmol)의 용액에 LiBr (3.65 mL, 146 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 THF (130 mL) 및 H2O (65 mL)에서 희석되었고, 0 ℃로 냉각되었고, 그 다음 H2SO4 용액 (20% 수성, 1.3 L)이 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온되었고 24 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (1.0 L)로 희석되었고, Na2CO3 (포화 수성, 300 mL)로 세정되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (10 g, 83% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 벤질 (2S,3R)-2-아지도-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트의 합성
DMSO (100 mL)내 벤질 (2R,3R)-2-브로모-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트 (10 g, 33.2 mmol)의 용액에 NaN3 (4.33 g, 66.6 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 12 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (300 mL) 및 H2O (200 mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 200 mL)에 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (7.5 g, 76% 수율)을 제공하였다.
단계 6: 벤질 (2S,3S)-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (150 mL)내 벤질 (2S,3R)-2-아지도-3-하이드록시-4-메틸펜타노에이트 (7.5 g, 28.5 mmol)의 용액에 PPh3 (7.70 g, 29.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 70 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (4.5 g, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO2에 대한 계산치: 220.13; 측정치 220.1.
단계 7: 벤질 (2S,3S)-1-벤질-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (10 mL)내 벤질 (2S,3S)-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 4.56 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.15 g, 22.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (812 μL, 6.84 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 6 시간 동안 교반되었고 그 다음 EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL)로 희석되었고, EtOAc (2 x 30 mL)에 추출되었고, 염수 (50 mL) 로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0→17% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 생성물 (1.3 g, 89% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C20H23NO2에 대한 계산치: 310.18; 측정치 310.1.
단계 8: (2S,3S)-1-벤질-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실산의 합성
0℃에 THF (6 mL), MeCN (3 mL), 및 H2O (6 mL)내 벤질 (2S,3S)-1-벤질-3-이소프로필아지리딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.94 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (163 mg, 3.88 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 HCl (0.5M)을 사용하여 pH = 7-8로 조정되었다. 동결건조는 생성물 (750 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C13H17NO2에 대한 계산치: 220.13; 측정치 220.1.
중간체 A-98, A-99, A-100, 및 A-101. 에틸 (2 R ,3 R )-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트, 에틸 (2 S ,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트, 에틸 (2 R ,3 S )-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트, 및 에틸 (2 S ,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01371
단계 1: N-벤즈하이드릴-1-(옥세탄-3-일)메탄이민의 합성
0 ℃에 DCM (120 mL)내 옥세탄-3-카르브알데하이드 (5.0 g, 58 mmol) 및 MgSO4 (6.99 g, 58.1 mmol) 용액에 디페닐메탄아민 (12.1 mL, 69.7 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 12 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 화합물 (14 g, 95.9% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 에틸 시스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 트란스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
MeCN (150 mL)내 N-벤즈하이드릴-1-(옥세탄-3-일)메탄이민 (10 g, 39.79 mmol)의 용액에 TfOH (878 mL, 9.95 mmol)가 첨가되었고 5 분 후 에틸 디아조아세테이트 (5.0 mL, 47.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 12 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NaHCO3 (300 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (50→65% MeCN/H2O, 10 mM NH4HCO3)에 의한 정제는 라세미 에틸 시스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (1.1 g, 8.2% 수율) 및 라세미 에틸 트란스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (780 mg, 5.8% 수율)을 제공하였다
단계 3: 라세미 에틸 시스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트: 에틸 (2R,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 분리
라세미 에틸 시스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 2.37 mmol)는 키랄 분취-SFC (25% MeOH/CO2)에 의해 분리되어 에틸 (2R,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일) 아지리딘-2-카르복실레이트 (320 mg, 40% 수율) 및 에틸 (2S,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (320 mg,40% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 라세미 에틸 트란스-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트: 에틸 (2R,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 및 에틸 (2S,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 분리
라세미 에틸 트란스1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (700 mg, 2.07 mmol)는 키랄 분취-SFC (25% EtOH, 0.1% NH4OH/CO2)에 의해 분리되어 에틸 (2R,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일) 아지리딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 42% 수율) 및 에틸 (2S,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (320 mg, 43% 수율)을 제공하였다.
중간체 A-102 및 A-103. (2 R ,3 R )-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실산 및 (2 S ,3 S )-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01372
단계 1: (2R,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실산의 합성
EtOH (3 mL)내 에틸 (2R,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (156 mg, 463 mmol)의 용액에 2M NaOH (347 mL, 696 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 농축물은 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었고 DCM (3 x 5 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 원하는 화합물 (110 mg, 72.6% 수율)을 제공하였다.
단계 2: (2S,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실산의 합성
EtOH (5 mL)내 에틸 (2S,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 444 mmol)의 용액에 2M NaOH (333 mL, 666 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 1M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 수성 층은 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 화합물 (120 mg, 86.1% 수율)을 제공하였다.
중간체 A-104 및 A-105. 나트륨 (2 R ,3 S )-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 및 나트륨 (2 S ,3 R )-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01373
단계 1: 나트륨 (2R,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
EtOH (3 mL)내 에틸 (2R,3S)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 444 mmol)의 용액에 2M NaOH (333.42 mL, 666 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 pH는 1M HCl을 사용하여 pH 8로 조정되었다. 생성된 용액은 동결건조되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 화합물 (165 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M] C19H18NO3에 대한 계산치: 308.13; 측정치 308.0.
단계 2: 나트륨 (2S,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
EtOH (3 mL)내 에틸 (2S,3R)-1-벤즈하이드릴-3-(옥세탄-3-일)아지리딘-2-카르복실레이트 (170 mg, 503 mmol)의 용액에 2M NaOH (378 mL, 754 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 pH는 1M HCl을 사용하여 pH 8로 조정되었다. 생성된 용액은 동결건조되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 화합물 (230 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M] C19H18NO3에 대한 계산치: 308.13; 측정치 308.0.
중간체 A-106. ( R )-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01374
단계 1: 벤질 (2S,4S)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
THF (180 mL)내 ((벤질옥시)카르보닐)-L-알라닌 (25 g, 111.99 mmol) 및 (디메톡시메틸)벤젠 (71.38 mL, 115.35 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (8.94 g, 123.19 mmol)가 1 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 10 분 동안 교반된 다음 ZnCl2 (5.77 mL, 123.26 mmol)가 용액에 첨가되었고, 그 다음 혼합물은 0 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 차가운 H2O의 적가에 의해 퀀칭되었고 포화 NaHCO3을 사용하여 pH = 5로 조정되었고, 그 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 상은 수성 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생성물 (15 g, 43% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 벤질 (2S,4S)-4-(요오도메틸)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
HMPA (5.22 mL, 29.74 mmol) 및 LHMDS (1 M, 6.62 mL)는 20 ℃에 N2 대기 하에서 THF (45 mL)에 혼합되었다. 이 용액은 -78 ℃로 냉각되었고 THF (12 mL)내 벤질 (2S,4S)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.0 g, 6.42 mmol)의 용액은 교반하면서 적가되었다. 추가의 30 분 교반 후, THF (6 mL)내 CH2I2 (1.55 mL, 19.27 mmol)의 용액이 적가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 90 분 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 포화 수성 NH4Cl (70 mL)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층들은 포화 수성 NH4Cl (20 mL), H2O (2 x 20 mL), 및 염수 (30 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생성물 (1.2 g, 41.4% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-요오도-2-메틸프로파노에이트의 합성
THF (20 mL)내 벤질 (2S,4S)-4-(요오도메틸)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.2 g, 2.66 mmol)의 혼합물에 MeOH (9 mL)내 NaOMe (957.69 mg, 5.32 mmol, 30% 순도)의 용액이 10 분 동안 -40 ℃에 N2 하에서 적가되었다. 혼합물은 -40 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 -20 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 H2O (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고, 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생성물 (870 mg, 2.24 mmol, 84.4% 수율)을 제공하였다.
단계 4: 1-벤질 2-메틸 (R)-2-메틸아지리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
MeCN (125 mL)내 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-요오도-2-메틸프로파노에이트 (0.87 g, 2.31 mmol)의 혼합물에 Ag2O (1.60 g, 6.92 mmol)가 1 부문으로 실온에 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 감압 하에서 농축되어 생성물 (500 mg, 2.01 mmol, 86.9% 수율)을 제공하였다.
단계 5: 1-벤질 2-메틸 (R)-2-메틸아지리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
MeCN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL)내 1-벤질 2-메틸 (R)-2-메틸아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (250 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 NaOH (40.12 mg, 1.0 mmol)가 1 부문으로 0 ℃에 N2 하에서 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (256 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H12NO4에 대한 계산치: 234.1; 측정치 234.1.
중간체 A-107. ( S )-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
Figure pct01375
단계 1: 벤질 (2R,4R)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
5개 배치는 병렬로 완료되었다. THF (35 mL)내 ((벤질옥시)카르보닐)-D-알라닌 (5 g, 22.40 mmol) 및 (디메톡시메틸)벤젠 (3.71 mL, 24.64 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (1.79 mL, 24.64 mmol)가 1 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물이 10 분 동안 교반된 후, ZnCl2 (1.15 mL, 24.64 mmol)가 용액에 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 0 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 주기 배치는 조합되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생성물 (20 g, 57.4% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 벤질 (2R,4R)-4-(요오도메틸)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 합성
4개 배치는 병렬로 완료되었다. THF (300 mL), HMPA (13.06 mL, 74.34 mmol) 및 LHMDS (1 M, 16.54 mL)는 교반하면서 20 ℃에 N2 대기 하에서 혼합되었다. 용액은 -78 ℃로 냉각되었고 THF (84 mL)내 벤질 (2R,4R)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5 g, 16.06 mmol)의 용액은 적가되었다. 추가의 30 분 교반 후, THF (33 mL)내 CH2I2 (3.89 mL, 48.18 mmol)의 용액은 적가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 90 분 동안 교반되었다. 4개 배치는 조합되었고 0 ℃로 가온되었다. 포화 수성 NH4Cl (100 mL)은 조합된 용액에 첨가되었고 생성된 혼합물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 EtOAc 층들은 포화 수성 NH4Cl (50 mL), H2O (2 x 20 mL), 및 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생성물 (16 g, 55.2% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-요오도-2-메틸프로파노에이트의 합성
THF (90 mL)내 벤질 (2R,4R)-4-(요오도메틸)-4-메틸-5-옥소-2-페닐옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (16 g, 35.46 mmol)의 혼합물에 NaOMe (12.77 g, 70.91 mmol, 30% 순도)가 10 분 동안 -40 ℃에 N2 하에서 적가되었다. 혼합물은 -40 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 -20 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 H2O (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고, 생성된 혼합물은 디에틸 에테르 (3×100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1→17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생성물 (10 g, 74.8% 수율을 제공하였다.
단계 4: 1-벤질 2-메틸 (S)-2-메틸아지리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
4개 배치는 병렬로 완료되었다. MeCN (800 mL)내 메틸 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-요오도-2-메틸프로파노에이트 (8 g, 21.20 mmol)의 혼합물에 Ag2O (14.76 g, 63.64 mmol)가 1 부문으로 20 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 4개 배치는 조합되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 성물 (5.1 g, 90.9% 수율을 제공하였다.
단계 5: (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-메틸아지리딘-2-카르복실산의 합성
MeCN (5 mL)내 1-벤질 2-메틸 (S)-2-메틸아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (1 g, 4.01 mmol)의 용액에 H2O (5 mL)내 NaOH (240.69 mg, 6.02 mmol)의 용액이 0 ℃에 첨가되었고, 그 다음 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 직접적으로 동결건조되어 미정제 생성물 (1.05 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C12H12NO4에 대한 계산치: 234.08; 측정치 234.2.
중간체 A-108 및 A-109. tert -부틸 ( R )-7-(( S )-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 및 tert -부틸 ( S )-7-(( S )-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01376
단계 1: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
-78 ℃에 THF (100 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (10.0 g, 43.6 mmol)의 용액에 LiHMDS (65.0 mL, 65.4 mmol, THF내 1 M)가 첨가되었다. 1 시간 후 알릴 브로마이드 (5.63 mL, 65.4 mmol)는 첨가되었고 생성된 혼합물은 실온으로 밤새 가온되었다. 반응은 NH4Cl (200 mL)의 첨가에 의해 0 ℃에 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (5% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (10.0 g, 76.6% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 디옥산 (571 mL) 및 H2O (142 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-알릴피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (10.0 g, 37.1 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (8.65 mL, 80.7 mmol)의 용액에 K2OsO4ㆍ2H2O (0.27 g, 0.73 mmol)가 첨가되었다. 15 분 후 NaIO4 (23.82 g, 111.4mmol)는 첨가되었고 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었고 그 다음 H2O (200 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였고 조합된 유기 층들은 2 M HCl로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (9.7 g, 미정제)을 제공하였다.
단계 4: 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeOH (100 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (9.60 g, 35.4 mmol)의 용액에 벤질 (S)-2-아미노-2-사이클로펜틸아세테이트 (12.38 g, 53.075 mmol) 및 염화아연 (7.23 g, 53.1 mmol)이 첨가되었다. 30 분 후 NaBH3CN (4.45 g, 70.8 mmol)은 첨가되었고 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고, 감압 하에서 농축되었고 잔류물은 H2O (150 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (20% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (11.1 g, 64.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C27H40N2O6에 대한 계산치: 489.30; 측정치 489.3.
단계 5: tert-부틸 (R)-7-((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-7-((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
톨루엔 (120 mL)내 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(2-(((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)아미노)에틸)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트 (11.1 g, 22.7 mmol)의 교반된 용액의 용액에 DIPEA (39.6 mL, 227 mmol) 및 DMAP (2.78 g, 22.7 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 일 동안 80 ℃에 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (20→70% MeCN/H2O, 0.1% HCO2H)에 의한 정제는 원하는 생성물의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체는 분취-SFC (30% EtOH/CO2)에 의해 분리되어 tert-부틸 (R)-7-((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (3.73 g, 44.4% 수율) LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H36N2O5에 대한 계산치: 457.27; 측정치 457.3 및 tert-부틸 (S)-7-((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (3.87 g, 46.1% 수율)) LCMS (ESI) m/z: [M + H] C26H36N2O5에 대한 계산치: 457.27; 측정치 457.3을 제공하였다.
중간체 B-1. N -(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)프로파노일)- N -메틸- L -발린의 합성
Figure pct01377
단계 1: 메틸 N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
DMF (6 mL)내 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1.04 g, 5.50 mmol)의 용액에 DIPEA (2.38 mL, 13.7 mmol) 이어서 HATU (2.71 g, 7.15 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 5 분 동안 교반되었고 메틸 메틸-L-발리네이트 하이드로클로라이드 (1 g, 5.50 mmol)는 첨가되었다. 반응은 실온에 3 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물을 제공하였다.
단계 2: 메틸 N-(3-아미노프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트 트리플루오로아세트산의 합성
DCM (3 mL)내 메틸 N-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트 (1.74 g, 5.50 mmol)의 용액에 TFA (2.09 mL, 27.4 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에 밤새 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물의 용액을 TFA내 33.5% 용액으로서 제공하였다.
단계 3: 메틸 N-(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트의 합성
TFA내 메틸 N-(3-아미노프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트 트리플루오로아세트산 (800 mg, 0.811 mmol)의 33.5 wt% 용액에 DCM (5 mL) 이어서 Et3N (593 μL, 4.26 mmol) 및 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트 (117.0 μL, 852 μmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O (2 x 5 mL), 수성 NH4Cl (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (290.2 mg 89.2% 수율)을 오일로서 제공하였고, 정제 없이 취득되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C18H27N3O4S에 대한 계산치: 382.18; 측정치 382.2.
단계 4: N-(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)프로파노일)-N-메틸-L-발린의 합성
THF (1 mL)내 메틸 N-(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)프로파노일)-N-메틸-L-발리네이트 (290.2 mg, 0.76 mmol)의 용액에 H2O (300 μL)내 LiOHㆍH2O (41.4 mg, 0.99 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 교반되었고 그 다음 HCl (디옥산내 4 M, 120 μL, 0.48 mmol)로 산성화되었다. 용액은 그 다음 농축되었고, 잔류물은 EtOAc에서 용해되었고, 유기 층은 H2O (3 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에서 농축되어 미정제 생성물 (215.1 mg 77.0% 수율)을 제공하였고, 추가 정제 없이 진행되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C17H25N3O4S에 대한 계산치: 368.16; 측정치 368.2.
화합물들의 하기 표는 중간체 B-1을 합성하는데 사용된 방법 또는 이들의 변동을 사용하여 제조되었다.
Figure pct01378
Figure pct01379
Figure pct01380
Figure pct01381
Figure pct01382
실시예 1. (3 S )-1-(( R )-아지리딘-2-카르보닐)- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct01383
단계 1: (3S)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DMF (10 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (520.0 mg, 0.831 mmol) 및 N-메틸-N-((S)-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르보닐)-L-발린 (0.6727 g, 1.25 mmol)의 용액에 COMU (0.5338 mg, 1.25 mmol) 이어서 DIPEA (1.16 mL, 6.65 mmol)가 첨가되었다. 2 시간 후, 반응 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (500 mg, 52.4% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C69H78N8O8에 대한 계산치: 1147.60; 측정치 1147.8.
단계 2: (3S)-1-((R)-아지리딘-2-카르보닐)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (3 mL)내 (3S)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-1-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복사미드 (145.0 mg, 0.126 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH (58.8 mg, 0.505 mmol) 이어서 TFA (57.6 mg, 0.505 mmol)가 첨가되었다. 1 시간 후, DIPEA는 pH 8까지 반응 혼합물에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었고, 잔류물은 역상 크로마토그래피 (10→50% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (70 mg, 61.2% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H64N8O8에 대한 계산치: 905.49; 측정치 905.7.
실시예 7. (2 R )- N -(2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01384
단계 1: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DMF (3.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미드 (285.7 mg, 0.353 mmol)의 용액에 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (232.4 mg, 0.705 mmol) 이어서 DIPEA (0.61 mL, 4.7 mmol) 및 COMU (211.4 mg, 0.494 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 H2O (15 mL)로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 4 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (12% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (301 mg, 68% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C67H76N8O8에 대한 계산치: 1121.59; 측정치 1121.8.
단계 2: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 MeOH (3.0 mL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드 (301.0 mg, 0.268 mmol)의 용액에 HCO2H (1.50 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 DIPEA를 사용하여 pH 8로 중성화되었다. 생성된 혼합물은 H2O (15 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 4 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (30→60% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (89.9 mg, 38% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C48H62N8O8에 대한 계산치: 879.48; 측정치 879.7.
실시예 15. (2 S )- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(3-((((4-메톡시페닐)이미노)메틸렌)아미노)- N -메틸프로판아미도)-3-메틸부탄아미드의 2개 이성질체, 15A 및 15B의 합성
Figure pct01385
단계 1: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)-N-메틸프로판아미도)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃에 MeCN (2 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (108 mg, 168 μmol) 및 N-(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)프로파노일)-N-메틸-L-발린 (61.9 mg, 168 μmol)의 용액에 2,6-루티딘 (97.8 μL, 840 μmol) 이어서 COMU (78.8 mg, 184 μmol)가 첨가되었다. 1 시간 후 0 ℃에 반응은 EtOAc로 희석되었고 유기 부문은 H2O (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20→100% EtOAc/Hex 그 다음 0→5% MeOH/EtOAc)에 의한 정제는 원하는 생성물 (117.0 mg 72.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C53H66N8O7S에 대한 계산치: 959.49; 측정치 959.5.
단계 2: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(3-((((4-메톡시페닐)이미노)메틸렌)아미노)-N-메틸프로판아미도)-3-메틸부탄아미드의 2개 이성질체의 합성
DCM (1 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(3-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)-N-메틸프로판아미도)-3-메틸부탄아미드 (117.0 mg, 121 μmol)의 용액에 DIPEA (63.2 μL, 363 μmol) 이어서 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드 (42.6 mg, 181 μmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 교반되었고, 이 지점에 고체는 여과되었고 미정제 용액은 역상 크로마토그래피 (40→100 MeCN/H2O + 0.4% NH4OH)에 의해 정제되어 먼저 용리하는 원하는 이성질체 15A (6.9 mg, 6.2% 수율) 및 나중에 용리하는 이성질체 15B (2.5 mg, 2.2% 수율)로서 2개 분리된 이성질체를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C53H64N8O7에 대한 계산치: 925.50; 측정치 925.5 및 LCMS (ESI) m/z: [M + H] C53H64N8O7에 대한 계산치: 925.50; 측정치 925.6.
실시예 25. (2 S )-2-(3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)- N -메틸프로판아미도)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01386
단계 1: (2S)-2-(3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃에 MeCN (544 μL)내 (2S)-2-(3-아미노-N-메틸프로판아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (106 mg, 109 μmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아나토에탄 (9.29 μL, 109 μmol) 이어서 Et3N (15.1 μL, 109 μmol)이 첨가되었다. 12 분 후, 반응은 DCM (10 mL) 그리고 H2O (10 mL)내 1% 포름산의 용액으로 희석되었다. 수성 층은 DCM (10 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 그 다음 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (117 mg, 100% 수율)을 제공하였고, 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C57H83ClN8O8Si에 대한 계산치: 1071.59; 측정치 1071.5.
단계 2: (2S)-2-(3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃에 MeCN (1.1 mL)내 (2S)-2-(3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (117 mg, 109 μmol)의 용액에 TBAF (디옥산내 1M, 109 μL, 109 μmol)가 첨가되었다. 5 분 후, 반응은 감압 하에서 농축되었고 미정제 잔류물은 순상 크로마토그래피 (20→100% B/A, B=10% MeOH/EtOAc, A=헥산) 이어서 역상 크로마토그래피 (20→60% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 최종 생성물 (82.2 mg, 82% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C48H63ClN8O8에 대한 계산치: 915.45; 측정치 915.7.
실시예 30. (2 S )-2-(3-((4,5-디하이드로옥사졸-2-일)아미노)- N -메틸프로판아미도)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01387
MeOH (1.2 mL)내 (2S)-2-(3-(3-(2-클로로에틸)우레이도)-N-메틸프로판아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (55.0 mg, 60.0 μmol) 및 Et3N (25.1 μL, 180 μmol)의 용액은 전자레인지에서 150 ℃에 1 분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔류물은 그 다음 역상 크로마토그래피 (30→100% MeCN/H2O + 0.4% NH4OH)에 의해 정제되어 최종 생성물 (21.1 mg, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C48H62N8O8에 대한 계산치: 879.48; 측정치 879.4.
실시예 31. (3 S )- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸-1-(( S )-옥시란-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct01388
0 ℃에 DMF (1.5 mL)내 칼륨 (S)-옥시란-2-카르복실레이트 (16.98 mg, 0.135 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트 (87.46 mg, 0.314 mmol), 및 DIPEA (0.156 mL, 0.897 mmol)의 용액에 (3S)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 (75.0 mg, 0.09 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 실온에 교반되었고, 이 지점에서 EtOAc (100 mL)로 희석되었다. 유기 층은 염수 (3 x 5 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (25→55% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (6.3 mg, 7.8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H63N7O9에 대한 계산치: 906.48; 측정치 906.7.
실시예 34. (2 R )-1-아세틸- N -(2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01389
단계 1: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 MeCN (3.3 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (260 mg, 0.332 mmol) 및 N-메틸-N-(N-메틸-N-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)글리실)-L-발린 (204 mg, 0.399 mmol)의 용액에 루티딘 (192 μL, 1.66 mmol) 이어서 COMU (156 mg, 0.366 mmol)가 첨가되었다. 반응은 0 ℃에 1 시간 동안 교반하였고 그 다음 EtOAc로 희석되었다. 혼합물은 H2O/염수 (1:1)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/헥산)에 의한 정제는 원하는 생성물 (116 mg, 27% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C76H96N8O8Si에 대한 계산치: 1277.72; 측정치 1277.7.
단계 2: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 MeOH (1.56 mL) 및 클로로포름 (1.56 mL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드 (400 mg, 0.313 mmol)의 용액에 TFA (191 μL, 2.50 mmol)가 첨가되었다. 반응은 0 ℃에 2 시간 동안 교반하였고 그 다음 루티딘 (364 μL, 3.13 mmol)으로 퀀칭되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, H2O로 세정되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (10→100% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (100 mg, 31% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C57H82N8O8Si에 대한 계산치: 1035.61; 측정치 1035.6.
단계 3: (2R)-1-아세틸-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (637 μL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드 (33 mg, 0.032 mmol)의 용액에 Et3N (22.1 μL, 0.159 mmol) 이어서 아세틸 클로라이드 (4.54 μL, 0.064 mmol)가 첨가되었다. 반응은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 DCM으로 희석되었고, NaHCO3으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (37 mg, 100% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C59H84N8O9Si에 대한 계산치: 1077.62; 측정치 1077.6.
단계 4: (2R)-1-아세틸-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 MeCN (631 μL)내 (2R)-1-아세틸-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드 (34 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1M, 31.5 μL, 0.032 mmol)가 첨가되었다. 반응은 10 분 동안 교반하였고 그 다음 DCM으로 희석되었고, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (10→100% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (8.5 mg, 29% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H64N8O9에 대한 계산치: 921.49; 측정치 921.5.
실시예 36. (2 R )- N -(2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -메틸-1-(메틸술포닐)아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01390
단계 1: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-(메틸술포닐)아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (637 μL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드 (33 mg, 0.032 mmol)의 용액에 Et3N (22.1 μL, 0.159 mmol) 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (4.93 μL, 0.064 mmol)가 첨가되었다. 반응은 0 ℃로 1 시간 동안 냉각되었고 그 다음 DCM으로 희석되었고, NaHCO3으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (35 mg, 100% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C58H84N8O10SSi에 대한 계산치: 1113.59; 측정치 1113.6.
단계 2: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-(메틸술포닐)아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 MeCN (646 μL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-(메틸술포닐)아지리딘-2-카르복사미드 (35 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1M, 32.3 μL, 0.032 mmol)가 첨가되었다. 반응은 10 분 동안 교반되었고 그 다음 DCM으로 희석되었고, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (10→100% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (20 mg, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C49H64N8O10S: 957.45에 대한 계산치; 측정치 957.5.
실시예 38. 메틸 (2 R )-2-((2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct01391
단계 1: 메틸 (2R)-2-((2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DCM (888 μL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드 (46 mg, 0.044 mmol)의 용액에 E3N (30.8 μL, 0.22 mmol) 이어서 메틸 클로로포르메이트 (4.46 μL, 0.058 mmol)가 첨가되었다. 반응은 0 ℃에 1 시간 동안 교반하였고 그 다음 반응은 DCM으로 희석되었고, NaHCO3으로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 미정제 생성물 (56 mg, 100% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C59H84N8O10Si에 대한 계산치: 1093.62; 측정치 1093.7.
단계 2: 메틸 (2R)-2-((2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-1-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 MeCN (1.0 mL)내 메틸 (2R)-2-((2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.051 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1M, 51.2 μL, 0.051 mmol)가 첨가되었다. 반응은 15 분 동안 교반하였고 그 다음 DCM으로 희석되었고, 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (10→100% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (17 mg, 36% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H64N8O10에 대한 계산치: 937.48; 측정치 937.6.
실시예 48 및 49. 메틸 (2 S ,3 R )-1-(( R )- tert -부틸술피닐)-3-((2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-2-카르복실레이트 및 메틸 (2 S ,3 R )-3-((2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct01392
단계 1: 메틸 (2S,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-((2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (4.5 mL)내 (2S)-N-((63S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미드 (267.0 mg, 0.33 mmol) 및 (2R,3S)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-(메톡시카르보닐)아지리딘-2-카르복실산 (246.5 mg, 0.99 mmol)의 용액에 DIPEA (0.574 mL, 3.3 mmol) 이어서 DMF (0.5 mL)내 COMU (211.8 mg, 0.49 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 포화 NH4Cl로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 역상 크로마토그래피 (35→65% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (253 mg,73.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C54H72N8O11S에 대한 계산치: 1041.51; 측정치 1041.8.
단계 2: 메틸 (2S,3R)-3-((2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 THF (4.0 mL)내 메틸 (2S,3R)-1-((R)-tert-부틸술피닐)-3-((2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아지리딘-2-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HI (1.0 mL)가 적가되었다. 생성된 혼합물은 10 분 동안 0 ℃에 교반되었고 그 다음 DIPEA를 사용하여 pH 7로 염기성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (35→65% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (13.2 mg, 7.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H64N8O10에 대한 계산치: 937.48; 측정치 938.6.
실시예 55. (2 S )-2-(2-((1 R ,5 S )-6-벤질-2,4-디옥소-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)- N -메틸아세트아미도)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01393
단계 1: (2S)-2-(2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸아세트아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃에 DCM (6.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (600.0 mg, 0.67 mmol) 및 2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)아세트산 (124.7 mg, 0.80 mmol)의 용액에 DIPEA (0.934 mL, 5.36 mmol) 이어서 HATU (382.2 mg, 1.01 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 수성 층은 DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피 (10→20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (260 mg, 33.8% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C57H77N7O9Si에 대한 계산치: 1032.56; 측정치 1032.8.
단계 2: (2S)-2-(2-((1R,5S)-6-벤질-2,4-디옥소-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
EtOAc (2.0 mL)내 (2S)-2-(2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-메틸아세트아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (250.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 (아지도메틸)벤젠 (80.6 mg, 0.61 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 120 ℃로 가열되었고 2 일 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 순상 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생성물 (50 mg, 18.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C64H84N8O9Si에 대한 계산치: 1137.62; 측정치 1138.3.
단계 3: (2S)-2-(2-((1R,5S)-6-벤질-2,4-디옥소-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃에 THF (0.5 mL)내 (2S)-2-(2-((1R,5S)-6-벤질-2,4-디옥소-3,6-디아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-N-메틸아세트아미도)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(4-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드 (50.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 1M TBAF (0.07 mL, 0.07 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC 이어서 역상 크로마토그래피 (45→72% MeCN/H2O)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (20 mg, 46.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C55H64N8O9에 대한 계산치: 1003.47; 측정치 1003.8.
실시예 95. (2 R )- N -(2-(((1 S )-1-사이클로펜틸-2-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01394
단계 1: (2R)-N-(2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DMF (3.0 mL)내 (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)아세트아미드 (321.2 mg, 0.276 mmol), DIPEA (0.472 mL, 2.764 mmol), 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (136.59 mg, 0.415 mmol)의 혼합물에 HATU (126.14 mg, 0.332 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (200 mg, 62.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C70H80N8O8에 대한 계산치: 1161.62; 측정치 1161.5.
단계 2: (2R)-N-(2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (2.0 mL)내 (2R)-N-(2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드 (195.0 mg, 0.168 mmol)의 혼합물에 Et3SiH (78.09 mg, 0.672 mmol) 및 TFA (76.57 mg, 0.672 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 DIPEA를 사용하여 pH 8로 염기성화되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (25→55% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (60 mg, 38.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H66N8O8에 대한 계산치: 919.51; 측정치 919.5.
실시예 87. 6-(( S )-아지리딘-2-일)- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸니코틴아미드의 합성
Figure pct01395
단계 1: 6-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸니코틴아미드의 합성
0 ℃에 MeCN (10 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)- 61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 (198.24 mg, 0.218 mmol) 및 DIPEA (0.074 mL, 0.436 mmol)의 혼합물에 HATU (200 mg, 0.526 mmol)가 첨가되었고 생성된 혼합물은 3 분 동안 교반되었다. 혼합물에 그 다음 MeCN (10 mL)내 6-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)니코틴산 (117.0 mg, 0.436 mmol)의 용액이 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 0 ℃에 교반되었고 그 다음 H2O로 그 다음 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (430 mg, 85.0% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C64H90N8O8SSi에 대한 계산치: 1159.65; 측정치 1159.8.
단계 2: 6-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸니코틴아미드의 합성
0 ℃에 THF (50.0 mL)내 6-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸니코틴아미드 (430.0 mg, 0.371 mmol)의 용액에 TBAF (THF내 1 M, 1.1 mL, 1.11 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (5% MeOH/DCM)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (290 mg, 78% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C55H70N8O8S에 대한 계산치: 1003.51; 측정치 1003.8.
단계 3: 6-((S)-아지리딘-2-일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸니코틴아미드의 합성
0 ℃에 H2O (15.0 mL) 및 아세톤 (15.0 mL)내 6-((2S)-1-(tert-부틸술피닐)아지리딘-2-일)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸니코틴아미드 (150.0 mg, 0.150 mmol)의 용액에 TFA (7.50 mL, 100.97 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 48 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 중성화되었다. 수성 층은 EtOAc로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (38→58% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (10.0 mg, 7.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H62N8O7에 대한 계산치: 899.48; 측정치 899.5.
실시예 139. (2 S )-2-(( S )-7-((( R )-아지리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct01396
단계 1: tert-부틸 (5R)-7-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (8 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (600 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA (820 μL, 4.7 mmol)의 용액에 (S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-3-메틸부탄산 (380 mg, 1.13 mmol) 및 COMU (440 mg, 1.03 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (EtOAc)에 의한 정제는 원하는 생성물 (600 mg, 66% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C54H71N7O9에 대한 계산치: 962.54; 측정치 962.5.
단계 2: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄아미드의 합성
0 ℃에 DCM (6 mL)내 tert-부틸 (5R)-7-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (600 mg, 0.62 mmol)의 용액에 TFA (3.0 mL, 40 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 H2O (100 mL)로 희석되었고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 염기성화되었고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (430 mg, 79% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C49H63N7O7에 대한 계산치: 862.49; 측정치 862.5.
단계 3: (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-7-(((S)-1-트리틸아지리딘-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄아미드의 합성
MeOH (0.50 mL) 및 MeCN (4.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄아미드 (200 mg, 0.23 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르브알데하이드 (110 mg, 0.35 mmol)의 용액에 NaBH3CN (29 mg, 0.46 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (30 mL)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (EtOAc)에 의한 정제는 원하는 생성물 (145 mg, 53% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C71H82N8O7에 대한 계산치: 1159.64; 측정치 1159.6.
단계 4: (2S)-2-((S)-7-(((R)-아지리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
0 ℃ DCM (2.0 mL)내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-((S)-1-옥소-7-(((S)-1-트리틸아지리딘-2-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)부탄아미드 (140 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (74 μL, 0.97 mmol) 및 Et3SiH (150 μL, 0.97 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 분 동안 교반되었고 그 다음 DIPEA를 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→60% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (37.5 mg, 31% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H68N8O7에 대한 계산치: 917.53; 측정치 917.4.
실시예 133. (2 R ,3 R )-3-사이클로프로필- N -(2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01397
단계 1: (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 MeCN내 (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미드 (50 mg, 61 μmol) 및 (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산 (21 mg, 91 μmol)의 용액에 DIPEA (210 μL, 1.2 mmol) 및 CIP (25 mg, 91 μmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (9% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (270 mg, 54% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C56H76N8O9S에 대한 계산치: 1037.56; 측정치 1037.4.
단계 2: (2R,3R)-3-사이클로프로필-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 THF내 (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드 (230 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 HI (0.50 mL, 3.8 mmol, H2O내 57% wt)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 10 분 동안 교반되었고 그 다음 DIPEA를 사용하여 pH 8로 중성화되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (40→60% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (20 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C52H68N8O8에 대한 계산치: 933.53; 측정치 933.6.
실시예 177. 4-(( R )-아지리딘-2-카르보닐)- N -((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)- N -메틸피페라진-1-카르복사미드의 합성
Figure pct01398
단계 1: tert-부틸 (S)-4-((1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
100-mL 바이알에 DCM (30 mL)내 벤질 메틸-L-발리네이트 (2.0 g, 9.038 mmol) 및 트리포스겐 (0.89 g, 2.982 mmol) 이어서 피리딘 (2.14 g, 27.113 mmol)이 부문으로 0 ℃에 N2 대기 하에서 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 미정제 생성물은 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용되었다. 그 다음, 생성된 혼합물은 DCM (25 mL)내 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.22 g, 11.912 mmol) 및 Et3N (2.78 g, 27.489 mmol)에 부문으로 실온에 N2 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, (30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (3.6 g, 90.6% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C23H35N3O5에 대한 계산치: 434.26; 측정치 434.2.
단계 2: N-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-N-메틸-L-발린의 합성
100-mL 바이알에 THF (25 mL)내 tert-부틸 (S)-4-((1-(벤질옥시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일) 피페라진-1-카르복실레이트 (2.95 g, 6.804 mmol) 및 Pd/C (1.48 g)가 첨가되었다. 반응은 밤새 동안 실온에 수소 대기 하에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 50 mL)로 세정되었고, 조합된 유기 층들은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (2.4 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C16H29N3O5에 대한 계산치: 344.21; 측정치 344.4.
단계 3: tert-부틸 4-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
50-mL 바이알에 DMF (8 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운 데카판-5,7-디온 (1.0 g, 1.256 mmol) 및 N-(4-(tert-부톡시카르보닐) 피페라진-1-카르보닐)-N-메틸-L-발린 (647.04 mg, 1.884 mmol) 이어서 HATU (668.63 mg, 1.758 mmol) 및 DIPEA (811.69 mg, 6.280 mmol)이 부문으로 실온에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1.08 g, 76.7% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C62H92N8O9Si에 대한 계산치: 1121.68; 측정치 1122.0.
단계 4: N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피페라진-1-카르복사미드의 합성
100-mL 바이알에 DCM (12 mL)내 tert-부틸 4-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.08 g, 0.963 mmol) 및 TFA (3.0 mL, 40.39 mmol)가 첨가되었다. 반응은 2 시간 동안 실온에 N2 대기 하에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 (907 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C57H83N8O7Si에 대한 계산치: 1042.61; 측정치 1043.9.
단계 5: N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드의 합성
40-mL 바이알에 DMF (3.5 mL)내 N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피페라진-1-카르복사미드 (400.0 mg, 0.392 mmol) 및 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (193.49 mg, 0.587 mmol) 이어서 HATU (208.46 mg, 0.548 mmol) 및 DIPEA (253.06 mg, 1.958 mmol)가 부문으로 실온에 N2 대기 하에서 첨가되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 60 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (367 mg, 70.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H -TIPS] C79H101N9O8Si에 대한 계산치: 1176.63; 측정치 1176.2.
단계 6: N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드의 합성
100-mL 바이알에 DMF (1.5 mL)내 N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)피페라진-1-카르복사미드 (161.0 mg, 0.121 mmol) 및 CsF (91.75 mg, 0.604 mmol)가 첨가되었다. 반응은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 분취-TLC (50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (101 mg, 71.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C70H81N9O8에 대한 계산치: 1176.62; 측정치 1176.9.
단계 7: 4-((R)-아지리딘-2-카르보닐)-N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸피페라진-1-카르복사미드의 합성
40-mL 바이알에 DCM (2.0 mL)내 N-((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로우 엔데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N-메틸-4-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐) 피페라진-1-카르복사미드 (101.0 mg, 0.086 mmol) 및 Et3SiH (49.91 mg, 0.429 mmol)가 첨가되었고 TFA (48.94 mg, 0.429 mmol)가 부문으로 실온에 N2 대기 하에서 첨가되었다. 혼합물은 DIPEA를 사용하여 pH 8로 염기성화되었다. 미정제 생성물은 분취-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생성물 (29.6 mg, 36.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H67N9O8에 대한 계산치: 934.51; 측정치 934.3.
실시예 175. (2 S )-2-(( S )-7-(( R )-아지리딘-2-카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-사이클로펜틸- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아세트아미드의 합성
Figure pct01399
단계 1: (S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-사이클로펜틸아세트산의 합성
0 ℃에 MeOH (10 mL)내 tert-부틸 (R)-7-((S)-2-(벤질옥시)-1-사이클로펜틸-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (1.0 g, 2.19 mmol)의 용액 교반된 용액에 Pd/C (200 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 수소 대기 하에서 교반되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (5 x10 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (895 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C19H30N2O5에 대한 계산치: 376.23; 측정치 367.1.
단계 2: tert-부틸 (5R)-7-((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트의 합성
0 ℃에 DMF (500 mL)내 (63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (702 mg, 1.10 mmol) 및 DIPEA (1.91 mL, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 (S)-2-((R)-7-(tert-부톡시카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-사이클로펜틸아세트산 (523 mg, 1.43 mmol) 및 COMU (517 mg, 1.21 mmol)가 첨가되었다. 1 시간 후 실온에 반응 혼합물은 H2O (150 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 순상 크로마토그래피 (40% EtOAc/석유 에테르)에 의한 정제는 원하는 생성물 (978 mg, 90.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C56H73N7O9에 대한 계산치: 988.56; 측정치 988.7.
단계 3: (2S)-2-사이클로펜틸-N- ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)아세트아미드의 합성
0 ℃에 DCM (3.0 mL)내 tert-부틸 (5R)-7-((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.304 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1.5 mL)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 톨루엔 (2 mL)으로 희석되었고 감압 하에서 3 회 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (270 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C51H65N7O7에 대한 계산치: 888.50; 측정치 888.5.
단계 4: (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-((S)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)아세트아미드의 합성
0 ℃에 DMF (3.0 mL)내 (2S)-2-사이클로펜틸-N- ((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)아세트아미드 (270 mg, 0.304 mmol) 및 DIPEA (0.53 mL, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 (R)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (130 mg, 0.395 mmol) 및 COMU (143 mg, 0.334 mmol)가 첨가되었다. 1시간 후 실온에 반응 혼합물은 H2O (30 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (5% MeOH/DCM)에 의한 정제는 원하는 생성물 (332 mg, 91.1% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C73H82N8O8에 대한 계산치: 1199.64; 측정치 1199.7.
단계 5: (2S)-2-((S)-7-((R)-아지리딘-2-카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아세트아미드의 합성
0 ℃에 DCM (3.0 mL)내 (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-((S)-1-옥소-7-((R)-1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)아세트아미드 (309 mg, 0.258 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH (164 mL, 1.03 mmol) 및 TFA (79 mL, 1.03 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 반응 혼합물은 DIPEA를 사용하여 pH 8로 염기성화되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→60% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (36 mg, 14.2% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C54H68N8O8에 대한 계산치: 957.53; 측정치 957.3.
실시예 214. (2 S )-2-사이클로펜틸-2-(( S )-7-((2 R ,3 R )-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)- N -((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아세트아미드의 합성
Figure pct01400
단계 1: (2S)-2-((5S)-7-((2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아세트아미드의 합성
0 ℃에 DMF (3.0 mL)내 (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-((S)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)아세트아미드 (270 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (530 μL, 3.0 mmol) 및 (2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르복실산 (105 mg, 0.46 mmol) 이어서 COMU (140 mg, 0.33 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었다. 반응 혼합물은 EtOAc (3 x 7 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층들은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (6% MeOH/DCM)에 의한 정제는 원하는 생성물 (237 mg, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C61H80N8O9S에 대한 계산치: 1101.58; 측정치 1101.3.
단계 2: (2S)-2-사이클로펜틸-2-((S)-7-((2R,3R)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아세트아미드의 합성
0 ℃에 THF (2.5 mL)내 (2S)-2-((5S)-7-((2R,3R)-1-(tert-부틸술피닐)-3-사이클로프로필아지리딘-2-카르보닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아세트아미드 (230 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH (130 μL, 0.83 mmol) 및 HI (125 μL, 0.41 mmol, H2O내 57%)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었고 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 pH 8로 중성화되었다. 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (8.3% MeOH/DCM)에 의한 정제는 원하는 생성물 (46 mg, 21% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C57H72N8O8에 대한 계산치: 997.55; 측정치 997.2.
실시예 209. (2 R )- N -(2-(((1 S )-1-사이클로펜틸-2-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01401
단계 1: 벤질 ((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트의 합성
0 ℃에 DMF (5 mL)내 (63 S, 4S)-4-아미노-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-5,7-디온 (490 mg, 0.664 mmol) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-2-사이클로펜틸아세트산 (232 mg, 0.797 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (1.19 mL, 6.64 mmol) 및 HATU (303 mg, 0.797 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 상은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (0→100% MeCN/H2O, 0.1% NH4HCO3)에 의한 정제는 원하는 생성물 (420 mg, 59.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C58H74N8O8에 대한 계산치: 1011.57; 측정치 1011.6.
단계 2: (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드의 합성
t-BuOH (10 mL)내 벤질 ((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (450 mg, 0.445 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (90 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 40 ℃로 밤새 수소 대기 하에서 가온되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 MeOH로 세정되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 추가 정제 없이 사용된 원하는 생성물 (420 mg, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C50H68N8O6에 대한 계산치: 877.54; 측정치 877.5.
단계 3: (2R)-N-(2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DMF (2 mL)내 (2S)-2-사이클로펜틸-N-((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 (130 mg, 0.148 mmol) 및 리튬 (R)-N-메틸-N-(1-트리틸아지리딘-2-카르보닐)글리시네이트 (78.3 mg, 0.193 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (264 mL, 1.48 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.178 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었고 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 상은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층들은 H2O로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 분취-TLC (10% MeOH/DCM)에 의한 정제는 원하는 생성물 (100 mg, 50.9% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + Na] C75H90N10O8에 대한 계산치: 1281.69; 측정치 1281.9.
단계 4: (2R)-N-(2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
0 ℃에 DCM (1.0 mL)내 (2R)-N-(2-(((1S)-1-사이클로펜틸-2-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드 (100 mg, 0.079 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH (51 mL, 0.318 mmol) 및 TFA (24 mL, 0.318 mmol)가 첨가되었다. 30 분 후 반응 혼합물은 DIPEA를 사용하여 pH 8로 염기성화되었고 감압 하에서 농축되었다. 역상 크로마토그래피 (30→55% MeCN/H2O)에 의한 정제는 원하는 생성물 (14mg, 16.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C56H76N10O8에 대한 계산치: 1017.59; 측정치 1017.6.
실시예 268. (2 R )- N -(2-(((2 S )-1-(((6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 5 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)- N -메틸-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아지리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure pct01402
단계 1: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
THF (8 mL)내 (1S)-1-트리틸아지리딘-2-카르복실산 (537.6 mg, 1.63 mmol), (2S)-N-((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)-3-메틸-2-(N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미도)부탄아미드 (800 mg, 0.816 mmol)의 용액에 DIPEA (0.711 mL, 4.08 mmol), HATU (465.4 mg, 1.22 mmol)가 0 ℃에 첨가되었고, 반응은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응에 H2O (20 mL)가 첨가되었고, 수성 상은 DCM (3 x 30 mL)으로 추출되었고 조합된 유기 상들은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 원하는 생성물 (1 g, 94.9% 수율)을 제공하였다.
단계 2: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드의 합성
MeOH (5 mL) 및 CHCl3 (5 mL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3 -일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-트리틸아지리딘-2-카르복사미드 (1 g, 0.774 mmol)의 용액에 TFA (1.15 mL, 15.48 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 반응은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 수성 NaHCO3 (30 mL)에 적가되었다. 그 다음 pH는 0 ℃에 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 7-8로 조정되었다. 혼합물은 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되어 원하는 생성물 생성물 (960 mg, 미정제)을 제공하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계 3: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아지리딘-2-카르복사미드의 합성
MeCN (10 mL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸아지리딘-2-카르복사미드 (960 mg, 0.915 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)피롤리딘-2-온 (887.1 mg, 5.49 mmol), K2CO3 (1.14 g, 8.23 mmol), NaI (411.4 mg, 2.74 mmol)가 첨가되었고, 반응은 80 ℃에 24 시간 동안 교반되었다. 반응에 H2O (20 mL)가 첨가되었고, 수성 상은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 역상 크로마토그래피 (73→93% MeCN/H2O, 10 mM NH4HCO3)에 의해 정제되어 생성물 (80 mg, 7.5% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C65H96N9O9Si에 대한 계산치: 1174.7; 측정치 1174.7.
단계 4: (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-25-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아지리딘-2-카르복사미드의 합성
THF (1 mL)내 (2R)-N-(2-(((2S)-1-(((63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3- 일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-25-((트리이소프로필실릴)옥시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(1,3)-벤제나사이클로운데카판-4-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-메틸-1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아지리딘-2-카르복사미드 (80 mg, 0.068 mmol)의 용액에 TBAF (1 M, 0.082 mL)가 첨가되었다. 반응은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (10 mL)에 첨가되었고, 수성 상은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 생성된 잔류물은 역상 크로마토그래피 (25→65% MeCN/H2O, 10 mM NH4HCO3에 의해 정제되어 원하는 생성물 (42 mg, 60.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: [M + H] C56H76N9O9에 대한 계산치: 1018.6; 측정치 1018.5.
화합물의 하기 표 (표 4)는, 당업자에 알려진 바와 같이, 상기언급된 방법 또는 이들의 변동을 사용하여 제조되었다.
Figure pct01403
Figure pct01404
Figure pct01405
Figure pct01406
Figure pct01407
Figure pct01408
Figure pct01409
Figure pct01410
Figure pct01411
Figure pct01412
Figure pct01413
생물학적 검정
화합물 1-2,4-18A, 19A-19B, 21A-24A, 27-32A, 33-43A, 44-45, 47B-54, 56-59, 68A, 69A, 71B, 72A, 73-78, 79B-82A, 83-97, 100-110, 112-117, 119-234, 236-294, 및 297-332는 a) 하기 기재된 검정에서 24-시간 인큐베이션 기간 내에서 0 초과의 KRASG12D에 대한 % 가교; 및/또는 b) 하기 기재된 KRASG12D-B-Raf (AsPC-1) 붕괴 검정에서 2 μM 이하의 IC50을 나타냈다.
효력 검정: pERK
본 검정의 목적은 세포에서 K-Ras를 억제시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 활성화된 K-Ras는 트레오닌 202 및 티로신 204 (pERK)에서 ERK의 증가된 인산화를 유도한다. 이러한 절차는 테스트 화합물에 반응하여 세포성 pERK에서 감소를 측정한다. NCI-H358 세포에서 하기 기재된 절차는 K-Ras G12C에 적용가능하다.
주석: 본 프로토콜은, 예를 들어, AsPC-1 (K-Ras G12D), Capan-1 (K-Ras G12V), 또는 NCI-H1355 (K-Ras G13C)를 포함하는, 다른 RAS 변이체의 억제제를 특성규명하기 위해 다른 세포주를 치환하여 시행될 수 있다.
NCI-H358 세포는 ATCC에 의해 권장된 배지 및 절차를 사용하여 성장 및 유지되었다. 화합물 첨가 전날에, 세포는 384-웰 세포 배양 플레이트 (40 μl/웰)에 플레이팅되었고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 성장되었다. 테스트 화합물은, 10 mM의 고 농도로, DMSO에 10, 3-배 희석으로 제조되었다. 검정의 당일에, 40 nL의 테스트 화합물은 Echo550 액체 핸들러 (LabCyte®)를 사용하여 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 테스트 화합물의 농도는 이중으로 테스트되었다. 화합물 첨가 후, 세포는 37℃, 5% CO2에 4 시간 인큐베이션되었다. 인큐베이션 이후, 배양 배지는 제거되었고 세포는 인산염 완충된 식염수로 1회 세정되었다.
일부 실험에서, 세포성 pERK 수준은 AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 Assay Kit (PerkinElmer)를 사용하여 결정되었다. 세포는, 600 RPM으로 실온에 진탕하면서, 25 μL 용해 완충액에서 용해되었다. 용해물 (10 μL)은 384-웰 Opti-플레이트 (PerkinElmer)로 옮겨졌고 5 μL 수령체 믹스가 첨가되었다. 어둠에서 2-시간 인큐베이션 후, 5 μL 공여체 믹스가 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되었고, 실온에 2 시간 인큐베이션되었다. 신호는 표준 AlphaLISA 셋팅을 사용하여 Envision 플레이트 판독기 (PerkinElmer)에서 판독되었다. 미가공 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)에서 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 로그에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화시킴으로써 결정되었다.
다른 실험에서, 세포성 pERK는 In-Cell Western에 의해 결정되었다. 화합물 치료 이후, 세포는 200 μL 트리스 완충된 식염수 (TBS)로 2회 세정되었고 TBS내 150 μL 4% 파라포름알데하이드로 15 분 동안 고정되었다. 고정된 세포는 0.1% Triton X-100 (TBST)을 함유하는 TBS로 5 분 동안 4 회 세정되었고 그 다음 100 μL Odyssey 차단 완충액 (LI-COR)으로 60 분 동안 실온에 차단되었다. 일차 항체 (pERK, CST-4370, Cell Signalling Technology)는 차단 완충액에서 1:200 희석되었고, 50 μL는 각 웰에 첨가되었고 밤새 4℃에 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 이차 항체 (IR-800CW 토끼, LI-COR, 1:800 희석됨) 및 DNA 염색 DRAQ5 (LI-COR, 1:2000 희석됨)가 첨가되었고 실온에 1-2 시간 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 플레이트는 Li-COR Odyssey CLx Imager에서 스캐닝되었다. 미가공 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)에서 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 로그에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화시킴으로써 결정되었다.
하기 화합물은 5 uM 미만 (AsPC-1 KRAS G12D)의 pERK EC50을 나타냈다: 179,157,178,327,205,106,242,121,183,36,158,196,84,17A및B,87,187,114,182,255,254,185,236,124,197,1,107,192,34,118,296,78,89,104,74,306,310,105,152,269,229,221,294,117,119,240,151,193,86,245,128,163,272,270,79A및B,232,140,138,293,38,94,110,172,271,246,72A및B,108,35,14,127,7,153,39,190,96,227,13,77,286,215,244,184,284,275,147,295,204,50,161,129,176,51,290,226,218,164,282,167,162,131,228,292,233,308,304,48,9,113,298,277,54,57,219,173,220,268,49,149,247,120,154,307,56,166,11,53,101,10,8,238,97,303,132,186,52,297,93,85,83,280,103,200,276,278,144,165,199,33,139,112,224,177,241,273,237,274,191,243,319,320,225,59,311,207,239,279,160,289,171,156,92,202,43A,266,208,281,159,300,210,223,217,283,216,231,299,90,91,267,155,259,291,258,257,262,222,137,100,256,88,316,142,318,146,198,288,302,174,265,322,12,168,42A,201,301,263,248,287,58,305,260,134,169,313,314,323,234,136,148,102,315,141,150,309,326,261,321,175,230,249,264,95,285,135,133,170,317,328,214,209,324,325.
RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정
프로토콜: CellTiter-Glo® 세포 생존력 검정
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 반응하여 K-Ras 돌연변이체 암 세포주의 세포 생존력을 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 다른 RAS 아이소폼은, 씨딩될 세포의 수가 사용된 세포주에 기반하여 다양할 것이어도, 이용될 수 있다.
본 세포성 검정의 목적은 CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (Promega)을 사용하여 종료점에 존재하는 ATP의 양을 정량화시킴으로써 5-일 치료 기간 동안 3개 인간 암 세포주 (NCI-H358 (K-Ras G12C), AsPC-1 (K-Ras G12D), 및 Capan-1 (K-Ras G12V))의 증식에서 테스트 화합물의 효과를 결정하는 것이었다.
세포는 384-웰 검정 플레이트에서 40 μL의 성장 배지내 250 세포/웰로 씨딩되었고 37℃에 5% CO2의 습화된 대기에서 밤새 인큐베이션되었다. 검정의 당일에, 테스트 화합물의 10 mM 원액은 100% DMSO가 있는 3 mM 용액으로 먼저 희석되었다. 잘-혼합된 화합물 용액 (15 μL)은 30 μL의 100% DMSO를 함유하는 다음 웰로 옮겨졌고, (10 μM의 검정 농도에서 시작하여) 9-농도 3-배 시리얼 희석이 실시되는 때까지 반복되었다. 테스트 화합물 (132.5 nL)은 세포를 함유하는 검정 플레이트에 직접적으로 분배되었다. 플레이트는 15 초 동안 300 rpm으로 진탕되었고, 원심분리되었고, 5 일 동안 37 ℃에 5% CO2의 습화된 대기에서 인큐베이션되었다. 5 일차에, 검정 플레이트 및 그들의 내용물은 대략 30 분 동안 실온으로 평형화되었다. CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (25 μL)은 첨가되었고, 플레이트 내용물은 오비탈 쉐이커에서 2 분 동안 혼합된 다음 실온에 10 분 동안 인큐베이션되었다. 발광은 PerkinElmer Enspire를 사용하여 측정되었다. 데이터는 하기: (샘플 신호/평균 DMSO)*100에 의해 정규화되었다. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 적합을 사용하여 적합화되었다.
*핵심:
+++++: IC50 ≥ 10 uM
++++: 10 uM > IC50 ≥ 1 uM
+++: 1 uM > IC50 ≥ 0.1 uM
++: 0.1 uM > IC50 ≥ 0.01 uM
+: IC50 < 0.01 uM
Figure pct01414
Figure pct01415
(FRET 검정 또는 MOA 검정으로 또한 불리는) 본 발명의 화합물에 의한 K-Ras와의 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF RBD ) 상호작용의 붕괴
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 의한 BRAF RBD 에 결합하는 K-Ras G12C (GMP-PNP)의 붕괴를 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 본 프로토콜은 기타 Ras 단백질 또는 뉴클레오타이드, 예컨대 K-Ras G12D 및 K-Ras G13D을 치환하여 또한 시행될 수 있다.
본 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오타이드-로딩된 K-Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 삼원 복합체 형성을 촉진시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이었고; 생성된 삼원 복합체는 BRAFRBD 작제물에의 결합을 붕괴시켜, RAF 효과기를 통해서 K-Ras 신호전달을 억제시킨다. 데이터는 IC50 값으로서 보고된다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP, 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM, 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 384-웰 검정 플레이트에서 조합되었다. 화합물은 30 μM의 최종 농도에서 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에서 존재하였다. 3 시간 동안 25 ℃에 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 그 다음 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 검정 샘플 웰에 첨가되었고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션되었다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독되었다. K-Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별되었다.
Ras-Raf 붕괴/FRET/MOA 검정 데이터 (IC50, uM):
*핵심:
+++++: IC50 ≥ 10 uM
++++: 10 uM > IC50 ≥ 1 uM
+++: 1 uM > IC50 ≥ 0.1 uM
++: 0.1 uM > IC50 ≥ 0.01 uM
+: IC50 < 0.01 uM
Figure pct01416
Figure pct01417
Figure pct01418
Figure pct01419
Figure pct01420
Figure pct01421
Figure pct01422
Figure pct01423
Figure pct01424
Figure pct01425
Figure pct01426
Figure pct01427
접합체를 형성하기 위한 Ras 단백질의 본 발명의 화합물과의 가교
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 K-Ras G12C (GMP-PNP)의 가교를 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 본 프로토콜은 다른 Ras 단백질 또는 뉴클레오타이드, 예컨대 예컨대 K-Ras G12D 및 K-Ras G13D을 치환하여 또한 시행될 수 있다.
본 생화학적 검정의 목적은 뉴클레오타이드-로딩된 K-Ras 아이소폼을 공유적으로 표지화하는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이었다. 12.5 mM HEPES pH 7.4, 75 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM BME, 5 μM 사이클로필린 A, 및 2 μM 테스트 화합물을 함유하는 검정 완충액에서, GMP-PNP-로딩된 K-Ras (1-169) G12C의 5 μM 스톡은 10-배 희석되어 0.5 μM의 최종 농도를 산출하였고; 최종 샘플 부피는 100 μL이었다.
샘플은 10 μL의 5% 포름산의 첨가에 의한 퀀칭에 앞서 최대 24 시간의 시기 동안 25 ℃에 인큐베이션되었다. 퀀칭된 샘플은 벤치탑 원심분리기에서 15 분 동안 15000 rpm으로 원심분리된 다음 10 μL 분취량을 역상 C4 컬럼에 주사하였고 이동상에서 증가하는 아세토니트릴 구배가 있는 질량 분석계에 용리시켰다. 미가공 데이터의 분석은, 표지화된 및 미표지화된 K-Ras에 대하여 디콘볼루션된 단백질 피크로부터 계산된 결합된 %로, Waters MassLynx MS 소프트웨어를 사용하여 실시되었다.
시험관내 세포 증식 패널
세포 성장의 억제를 위한 효력은 표준 방법을 사용하여 CrownBio에서 사정되었다. 간단히, 세포주는 적합한 배지에서 배양되었고, 그 다음 3D 메틸셀룰로스에서 플레이팅되었다. 세포 성장의 억제는 화합물의 증가하는 농도로 5 일의 배양 후 CellTiter-Glo®에 의해 결정되었다. 화합물 효력은 50% 억제 농도 (절대 IC50)로서 보고되었다. 검정은 7 일 동안 실시하였다. 1 일차에, 2D 배양에서 세포는 대수적 성장 동안 수확되었고 배양 배지에서 1x105 세포/ml로 현탁되었다. 더 높은 또는 더 낮은 세포 밀도는 이전 최적화에 기반된 일부 세포주에 사용되었다. 3.5 ml의 세포 현탁액은 1% 메틸셀룰로스가 있는 6.5% 성장 배지와 혼합되어, 0.65% 메틸셀룰로스내 세포 현탁액을 초래하였다. 90 μl의 이러한 현탁액은 2개 96-웰 플레이트의 웰에서 분포되었다. 1개 플레이트는 0 일차 판독에 사용되었고 1개 플레이트는 종료점 실험에 사용되었다. 플레이트는 밤새 37 C에 5% CO2로 인큐베이션되었다. 2 일차에, (t0 판독을 위한) 1개 플레이트는 제거되었고 10 μl 성장 배지 더하기 100 μl CellTiter-Glo® Reagent는 각 웰에 첨가되었다. 혼합 및 10 분 인큐베이션 후, 발광은 EnVision Multi-Label Reader (Perkin Elmer)에서 기록되었다. DMSO내 화합물은 화합물의 최종, 최대 농도가 10 μM이고, 시리얼 4-배 희석물이 9-점 농도 시리즈를 생성하기 위해 수행되도록 성장 배지에서 희석되었다. 10 배 최종 농도로 10 μl의 화합물 용액은 제2 플레이트의 웰에 첨가되었다. 플레이트는 그 다음 120 시간 동안 37C 및 5% CO2에 인큐베이션되었다. 7 일차에 플레이트는 제거되었고, 100 μl CellTiter-Glo® Reagent는 각 웰에 첨가되었고, 혼합 및 10 분 인큐베이션 후, 발광은 EnVision Multi-Label Reader (Perkin Elmer)에서 기록되었다. 데이터는 화합물 반응에 대하여 IC50을 결정하기 위해 GeneData Screener로 보내졌고 S자형 농도 반응 모델로 모델링되었다.
주어진 RAS 돌연변이를 가진 모든 세포주가, 유출 수송체의 차등적 발현, 성장을 위한 RAS 경로 활성화에 관한 다양한 의존성, 또는 기타 이유로 인해, 그 돌연변이를 표적화하는 RAS 억제제에 동등하게 민감하지 않을 수 있다. 이것은, KRAS G12C 돌연변이를 가짐에도 불구하고, KRAS G12C (OFF) 억제제 MRTX-849 (Hallin 등, Cancer Discovery 10:54-71 (2020))에 민감하지 않은 세포주 KYSE-410, 및 KRAS G12C (OFF) 억제제 AMG510 (Canon 등, Nature 575:217-223 (2019))에 민감하지 않은 세포주 SW1573에 의해 예시되었다.
Figure pct01428
Figure pct01429
화합물 A, 본 발명의 화합물을 이용한 생체내 PD 및 효능 데이터
도 1a:
방법: 인간 췌장 선암종 HPAC KRAS G12D/wt 이종이식 모델은 단일-용량 PD 연구에 사용되었다. 화합물 A (AsPC-1 pERK K-Ras G12D EC50: 0.036 uM)는 복강내 주사 (ip 주사)에 의해 30 및 60 mg/kg으로 투여되었다. 다양한 시점에 샘플 수집이 있는 치료 그룹은 하기 표 20에서 요약된다. 종양 샘플은 qPCR 검정에서 인간 DUSP6의 mRNA 수준을 측정함으로써 RAS/ERK 신호전달 경로 조정을 사정하기 위해 수집되었다.
Figure pct01430
결과: 도 1a에서, 어느 한쪽 30 mg/kg 또는 60 mg/kg으로 화합물 A는 테스트된 모든 시점에서 종양내 DUSP6 mRNA 수준의 억제를 초래하여, 강한 MAPK 경로 조정을 나타냈다. DUSP6 mRNA 수준에서 화합물 A의 억제성 효과는 약물 투여 24 시간 후조차 지속된다.
도 1b:
방법: 생체내 종양 세포 성장에서 화합물 A의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하는 인간 췌장 선암종 HPAC KRAS G12D/wt 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 PBS내 HPAC 종양 세포 (3 x 106 세포/마우스)로 이식되었다. 일단 종양이 ~150 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료 그룹으로 무작위화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 A는 날마다 1회 복강내 주사에 의해 투여되었다. 체중 및 종양 부피 (캘리퍼 사용)는 연구 종료점까지 주마다 2회 측정되었다.
결과: 날마다 10 mg/kg ip로 투여된 단일-제제 화합물 A는 28 일차에 89.9%의 TGI를 초래하였고, 반면 날마다 ip 용량화된 양쪽 30 mg/kg 및 60 mg/kg 화합물 A는 이형접합성 KRAS G12D가 있는 HPAC CDX 모델에서 치료의 끝 (치료가 시작된 후 35 일차)에 그룹에서 모든 종양의 완전 퇴행 (기준선으로부터 >85% 종양 퇴행으로서 정의된 완전 퇴행)을 초래하였다. 화합물 A의 모두 3개 테스트된 용량의 항-종양 활성은 대조군 그룹과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (***p<0.001, 사후 Tukey 테스트를 통한 다중 비교가 있는 일반 일원 ANOVA).
본 발명이 이의 구체적 구현예과 관련하여 설명되었어도, 추가 수정이 가능하고 본 출원이, 일반적으로, 본 발명의 원리에 따르고 본 발명이 속하며 본원에 제시된 필수 속성에 적용될 수 있는 기술 분야 내에서 공지되거나 관례적인 관행 내에 있는 본 개시내용으로부터의 그러한 이탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 용도, 또는 개조를 포함하기 위한 것이 이해될 것이다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 이의 전체가 참고로 편입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그들 전체가 참고로 본원에 편입된다.
[도 1a]
Figure pct01431
[도 1b]
Figure pct01432
부록 D
RAS 억제제
배경
대다수의 소 분자 약물은 표적 단백질에서 기능적으로 중요한 포켓을 결합하여, 이에 의해 그 단백질의 활성을 조절함으로써 작용한다. 예를 들어, 스타틴으로서 알려진 콜레스테롤-저하 약물은 HMG-CoA 환원효소의 효소 활성 부위를 결합시키고, 그래서 효소가 이의 기질과 결합하는 것을 방지한다. 많은 그러한 약물/표적 상호작용 쌍이 알려져 있다는 사실은 소 분자 조절제가 합리적인 양의 시간, 노력, 및 자원이 제공된, 전부는 아니더라도, 대부분의 단백질에 대하여 발견될 수 있다고 믿는 것으로 일부 잘못 인도했을 수 있다. 이것은 사실과 거리가 멀다. 현재 추정치는 모든 인간 단백질의 약 10% 만이 소 분자에 의해 표적가능하다는 것이다. Bojadzic and Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019). 다른 90%는 현재 상기-언급된 소 분자 약물 발견에 대해 불응성 또는 난치성으로 간주된다. 그러한 표적은 일반적으로 "약물치료할 수 없는"으로 지칭된다. 이들 약물치료할 수 없는 표적은 의학적으로 중요한 인간 단백질의 광대하고 크게 미개척된 저장소를 포함한다. 그래서, 그러한 약물치료할 수 없는 표적의 기능을 조절할 수 있는 새로운 분자 양식을 발견하는데 많은 관심이 있다.
Ras 단백질 (K-Ras, H-Ras 및 N-Ras)이 다양한 인간 암에서 필수적인 역할을하고 그러므로 항암 요법에 적절한 표적이라는 것이 문헌에서 잘 확립되었다. 실제로, Ras 단백질에서의 돌연변이는 미국에서 모든 인간 암의 대략 30%를 차지하며, 그 중 다수는 치명적이다. 돌연변이, 과발현 또는 업스트림 활성화를 활성화시킴으로써 Ras 단백질의 조절장애는 인간 종양에서 흔하며, Ras에서의 활성화 돌연변이는 인간 암에서 빈번하게 발견된다. 예를 들어, Ras 단백질에서 코돈 12에 활성화 돌연변이는 GTP아제-활성화 단백질 (GAP)-GTP의존적 및 고유의 가수분해 속도 양쪽을 억제시켜, Ras 돌연변이체 단백질의 집단을 "온" (GTP-결합) 상태 (Ras(ON))로 크게 왜곡시킴으로써 기능하여, 종양원성 MAPK 신호전달을 초래한다. 특히, Ras는 GTP에 대한 피코몰 친화성을 나타내어, 이 뉴클레오티드의 낮은 농도들의 존재 하에서 조차 Ras를 활성화되게 할 수 있다. Ras의 코돈 13 (예를 들면, G13D) 및 61 (예를 들면, Q61K)에 돌연변이는 또한 일부 암에서 종양원성 활성을 담당한다.
지난 수십 년 동안 Ras에 대한 광범위한 약물 발견 노력에도 불구하고, Ras를 직접 표적하는 약물은 여전히 승인되지 않는다. 다양한 Ras 돌연변이에 의해 구동된 암에 대하여 추가의 약제를 찾기 위해 추가의 노력이 필요하다.
개요
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고 친화성 3-성분 복합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 Ras에 관한 억제 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체에 의해 영향받는 한 가지 방법이 종양원성 신호를 전파하는데 요구되는 Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 및 PI3K 사이 상호작용 부위의 입체적 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이와 같이, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 구조식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 특성화한다:
Figure pct01433
화학식 I
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 C2-C4 알킬렌, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알케닐렌이고;
Y는
Figure pct01434
Figure pct01435
또는
Figure pct01436
이고;
W는 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
X1 및 X4는 각각, 독립적으로, CH2 또는 NH이고;
R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 15-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R10은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬임. 일부 구현예에서, R10은 수소이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 관하여 논의된 임의의 제한이 본 발명의 임의의 다른 구현예에 적용할 수 있음이 구체적으로 고려된다. 더욱이, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 생산 또는 활용하는데 사용될 수 있다.
정의 및 화학적 용어
본원에서, 문맥으로부터 달리 명확하지 않는 한, (i) 용어 "한"은 "하나 이상"을 의미하고; (ii) 용어 "또는"은, 본 개시내용이 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하여도, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는데 사용되고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 자체적으로 또는 하나 이상의 추가의 구성요소 또는 단계와 함께 제시되든 항목화된 구성요소 또는 단계를 포괄하는 것으로 이해되고; (iv) 범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 값이 값을 결정하는데 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대하여 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 나타내는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 "약"은 달리 언급되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 (예를 들면, 그러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우) 언급된 값의 어느 한쪽 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 이하 내에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 인접한 원자 설명하기의 맥락에서 용어 "인접한"은 공유 결합에 의해 직접적으로 연결되는 2가 원자를 지칭한다.
"본 발명의 화합물" 및 유사 용어는 본원에 사용된 경우에, 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 화학식 I 및 이의 하위화학식의 화합물, 및 표 1 및 표 1-1의 화합물, 뿐만 아니라 이들의 염 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염), 용매화물, 수화물, 입체이성질체 (회전장애이성질체 포함), 및 호변이성질체를 포함하는 본원에 기재된 Ras 억제제를 지칭한다.
용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이체, 병에 걸린, 변경된 등과 대조된 경우에) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견된 대로 구조 또는 활성을 갖는 실체를 지칭한다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 여러 상이한 형태 (예를 들면, 대립유전자)로 실재한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체성 (예를 들면, 입체이성질체, 기하 이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체) 또는 동위원소성 (예를 들면, 하나 이상의 원자가 그 원자의 상이한 동위원소로 치환된 것, 예컨대 중수소에 대하여 치환된 수소) 형태로 실재할 수 있음을 인식할 것이다. 달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 묘사된 구조는 개별적으로 또는 조합하여 임의의 그러한 이성질체성 또는 동위원소성 형태를 나타내도록 이해될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 (예를 들면, 하나 이상의 입체중심을 갖는) 비대칭일 수 있다. 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성 출발 물질로부터 광학적으로 활성 형태를 제조하는 방법에 관한 방법은 당업계에서, 예컨대 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 알려진다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합, 및 기타 등등은 본원에 기재된 화합물에서 또한 존재할 수 있고, 모든 그러한 안정한 이성질체는 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트란스 기하 이성질체는 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체성 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있다. 문맥으로부터 명백할 바와 같이, 명시적으로 배제되지 않는 한, 그러한 화합물 지칭은 모든 그러한 호변이성질체성 형태를 포괄한다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 스와핑 및 양성자의 동반 이동에서 비롯한다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 참조 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 프로토트로픽 호변이성질체일 수 있다. 프로토트로픽 호변이성질체성 형태를 가진 모이어티의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환식 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태, 예컨대, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸이다. 일부 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 평형 상태에 있을 수 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다. 특정 구현예에서, 호변이성질체성 형태는 아세탈 상호전환에서 비롯한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소적으로-표지된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C으로 표지된 것들)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화된 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉,　14C) 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 검출가능성에 유용할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건)에서 비롯한 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 13C- 또는　14C-풍부화된 탄소에 의해 대체된다. 양전자 방출 동위원소 예컨대　15O,　13N, 11C, 및　18F는 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소적으로 표지된 화합물의 제조는 당업자에게 알려진다. 예를 들어, 동위원소적으로 표지된 화합물은 비-동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환함으로써 본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대하여 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 보통 제조될 수 있다.
당업계에서 알려진 바와 같이, 많은 화학적 실체는 다양한 상이한 고체 형태 예컨대, 예를 들어, 비정질 형태 또는 결정질 형태 (예를 들면, 다형체, 수화물, 용매화물)를 채택할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 임의의 고체 형태를 포함하는 임의의 그러한 형태로 활용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되거나 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 또는 활용될 수 있다.
본 명세서에서 다양한 공간에, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용이 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다. 더욱이, 화합물이, 달리 지시되지 않는 한, 치환체가 그룹으로 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 포함하는 경우 본 개시내용은 각 위치에 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 함유하는 개별 화합물 및 화합물들의 그룹 (예를 들면, 속 및 아속)을 포함하도록 의도된다.
용어 "임의로 치환된 X" (예를 들면, "임의로 치환된 알킬")는 "X, 여기서 X는 임의로 치환됨" (예를 들면, "알킬, 여기서 상기 알킬은 임의로 치환됨")과 등가이도록 의도된다. 속성 "X" (예를 들면, 알킬) 자체가 임의적임을 의미하기 위한 것은 아니다. 본원에 기재된 경우에, 관심의 특정 화합물은 하나 이상의 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 보통, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 관계 없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체, 예를 들면, 본원에 기재된 치환체 또는 기의 임의의 것으로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 때, 치환체는 모든 위치에 어느 한쪽 동일 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 용어 "임의로 치환된 C1-C6 알킬-C2-C9 헤테로아릴"에서, 알킬 부분, 헤테로아릴 부분, 또는 양쪽은 임의로 치환될 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상된 치환체의 조합들은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 경우에, 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서, 그들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용된 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자에서 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; (예를 들면, 메틸로) 추가로 임의로 치환될 수 있는 4-11 원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 4-8 원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 피리딜)); 3-8 원 포화된 또는 불포화된 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°, -SiR°3; -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2일 수 있고, 식중 각 R°는 아래 정의된 대로 치환될 수 있고 독립적으로 수소, -C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, 그들의 개재 원자(들)와 합쳐진 R°의 2개 독립적 발생은 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 2환식 고리를 형성한다.
R°에서 적합한 1가 치환체 (또는 그들의 개재 원자와 함께 R°의 2개 독립적 발생을 취함으로써 형성된 고리)는, 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●일 수 있고 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택됨. "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 식중 R*의 각 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기에서 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 식중 각 R●는 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소에서 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 식중 각 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 위의 정의에도 불구하고, R†의 2개 독립적 발생은 그들의 개재 원자(들)와 합쳐져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3 내지 12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 2환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기에서 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 식중 각 R●은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이다. R†의 포화된 탄소 원자에서 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
용어 "아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 기 -C(O)CH3을 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, -O-C1-C20 알킬 기를 지칭하고, 식중 알콕시 기는 산소 원자를 통해서 화합물의 나머지에 부착된다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 1 내지 20개 (예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 6개) 탄소를 함유하는 포화된, 직선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 미분지형 (즉, 선형)이고; 일부 구현예에서, 알킬 기는 분지형이다. 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n- 및 iso-프로필, n-, sec-, iso- 및 tert-부틸, 및 네오펜틸에 의해 예시된다.
용어 "알킬렌"은, 본원에 사용된 경우에, 2개 수소 원자의 제거에 의해 직쇄형 또는 분지쇄형 포화된 탄화수소에서 유래된 포화된 2가 탄화수소 기를 나타내고, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌, 및 기타 등등에 의해 예시된다. 용어 "Cx-Cy 알킬렌"은 x 내지 y 탄소를 갖는 알킬렌 기를 나타낸다. x에 대한 예시적 값은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6이고, y에 대한 예시적 값은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 또는 20 (예를 들면, C1-C6, C1-C10, C2-C20, C2-C6, C2-C10, 또는 C2-C20 알킬렌)이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 본원에 정의된 대로 1, 2, 3, 또는 4개 치환체 기에 의해 추가 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐에 의해 예시된다. 알케닐은 양쪽 시스 및 트란스 이성질체를 포함한다. 용어 "알케닐렌"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 20개 탄소 (예를 들면, 2 내지 6개 또는 2 내지 10개 탄소)의 2가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 20개 탄소 원자 (예를 들면, 2 내지 4개, 2 내지 6개, 또는 2 내지 10개 탄소)의 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고 에티닐, 및 1-프로피닐에 의해 예시된다.
용어 "알키닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct01437
를 포함하는 기를 나타내고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
용어 "아미노"는, 본원에 사용된 경우에, -N(R†)2, 예를 들면, -NH2 및 -N(CH3)2를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 아미노 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "아미노산"은, 본원에 기재된 경우에, 측쇄, 아미노 기, 및 산 기 (예를 들면, -CO2H 또는 -SO3H)를 갖는 분자를 지칭하고, 여기서 아미노산은 측쇄, 아미노 기, 또는 산 기 (예를 들면, 측쇄)에 의해 모 분자성 기에 부착된다. 본원에 사용된 경우에, 이의 가장 넓은 의미로 용어 "아미노산"은, 예를 들면, 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해서 폴리펩티드 쇄에 포함될 수 있는 임의의 화합물 또는 서브스턴스를 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 자연-발생 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 자연 발생 펩티드에서 흔히 발견된 20개 표준 L-아미노산들 중 임의의 것을 지칭한다. 예시적 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 임의로 치환된 하이드록실노르발린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 타우린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린을 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소 원자에 의해 형성된 1가 단환식, 2환식, 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 현수 기에 부착된 고리는 방향족이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 및 안트라세닐이다. 아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C0"는, 본원에 사용된 경우에, 결합을 나타낸다. 예를 들어, 용어 -N(C(O)-(C0-C5 알킬렌-H)-의 일부는 -N(C(O)-H)-에 의해 또한 나타나는, -N(C(O)-(C0 알킬렌-H)-를 포함한다.
용어 "탄소환식" 및 "카르보사이클릴"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가, 임의로 치환된 C3-C12 단환식, 2환식, 또는 3환식 고리 구조를 지칭하고, 여기에서 모든 고리는 탄소 원자에 의해 형성되고 적어도 하나의 고리는 비-방향족이다. 탄소환식 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 기를 포함한다. 카르보사이클릴 기의 예는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로옥티닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 인다닐, 데칼리닐, 및 기타 등등이다. 탄소환식 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, C=O로서 또한 표시될 수 있는 C(O) 기를 나타낸다.
용어 "카르복실"은, 본원에 사용된 경우에, -CO2H, (C=O)(OH), COOH, 또는 C(O)OH 또는 미보호된 대응물을 의미한다.
용어 "시아노"는, 본원에 사용된 경우에, -CN 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 8개 고리 탄소를 갖는 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가 포화된 환식 탄화수소 기를 나타내고 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로헵틸에 의해 예시된다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 8개 고리 탄소를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는, 1가, 비-방향족, 포화된 환식 탄화수소 기를 나타낸다.
용어 "부분입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 서로의 거울상이 아니고 서로에서 비-중첩가능한 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 적어도 80% (즉, 적어도 90%의 하나의 거울상이성질체 및 많아야 10%의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 적어도 90% 및 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 (당업계에서 방법 표준에 의해 결정된 경우에) 광학 순도 또는 거울상이성질체적 과량을 갖는 본 발명의 화합물의 각 개별 광학적으로 활성 형태를 의미한다.
용어 "구아니디닐"은, 구조:
Figure pct01438
를 갖는 기를 지칭하고, 식중 각 R은, 독립적으로, 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
용어 "구아니디노알킬 알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 구아니디닐 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로아세틸"은, 본원에 사용된 경우에, 수소들 중 적어도 하나가 할로겐에 의해 대체된 아세틸 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 상이한 할로겐 모이어티의 동일한 것의 하나 이상으로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 본원에 사용된 경우에, 브롬, 염소, 요오드, 또는 불소로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, O, N, 또는 S 원자)로 대체된, 본원에 정의된 경우에, "알킬" 기를 지칭한다. 헤테로원자는 라디칼의 중간에서 또는 끝에서 나타날 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 하나의 완전히 방향족 고리를 함유하는 1가, 단환식 또는 다환식 고리 구조를 나타낸다: 즉, 이들은 단환식 또는 다환식 고리 시스템 내에서 4n+2 파이 전자를 함유하고 그 방향족 고리내 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유한다. 예시적 미치환된 헤테로아릴 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소의 것이다. 용어 "헤테로아릴"은 상기 헤테로방향족 고리의 임의의 것이 하나 이상의, 아릴 또는 탄소환식 고리, 예를 들면, 페닐 고리, 또는 사이클로헥산 고리에 융합되는 2환식, 3환식, 및 4환식 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로, 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 4-아자인돌릴을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 또는 4개 치환체 기로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 브릿징, 융합될 수 있거나 스피로환식일 수 있는 1가 단환식, 2환식 또는 다환식 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 비-방향족하고 비-방향족 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 내지 2개 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 고리는 0 내지 3개 이중 결합을 갖는다. 예시적 미치환된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 12개 (예를 들면, 1 내지 11개, 1 내지 10개, 1 내지 9개, 2 내지 12개, 2 내지 11개, 2 내지 10개, 또는 2 내지 9개) 탄소의 것이다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 또한 하나 이상의 탄소 또는 헤테로원자가 단환식 고리, 예를 들면, 퀴누클리디닐 기의 2개 비-인접한 구성원을 브릿징하는 브릿징된 다환식 구조를 갖는 헤테로환식 화합물을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 헤테로환식 고리의 임의의 것이 하나 이상의 방향족, 탄소환식, 헤테로방향족, 또는 헤테로환식 고리, 예를 들면, 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 피리딘 고리, 또는 피롤리딘 고리에 융합되는 2환식, 3환식, 및 4환식 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤로피리딘, 및 데카하이드로나프티리디닐이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 고리 원자에서 이의 현수 기에 부착될 수 있고 고리 원자들 중 임의의 것은 달리 특정되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 하나 이상의 -OH 모이어티로 하나 이상의 탄소 원자에서 치환된 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 호변이성질체, 입체이성질체, 아트로피오스머, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체를 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심 또는 이중 결합을 가질 수 있고, 그러므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 E/Z 이성질체) 또는 부분입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 (즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트란스 이성질체)로서 실재할 수 있음이 인식된다. 본 발명에 따르면, 본원에 묘사된 화학적 구조, 및 그러므로 본 발명의 화합물은 모든 상응하는 입체이성질체, 즉, 양쪽 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물, 예를 들면, 라세미체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 거울상이성질체적 및 입체이성질체적 혼합물은 잘-알려진 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 복합체로서 화합물 결정화, 또는 키랄 용매에서 화합물 결정화에 의해 그들의 구성요소 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 전형적으로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 잘-알려진 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.
용어 "입체이성질체"는, 본원에 사용된 경우에, 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 상이한 이성질체성 뿐만 아니라 형태적 형태 (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물), 특히 모든 가능한 입체화학적으로 및 형태적으로 이성질체성 형태, 회전장애이성질체를 포함하는 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 형태이성질체를 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 상이한 호변이성질체성 형태로 실재할 수 있고, 후자의 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "술포닐"은, 본원에 사용된 경우에, -S(O)2- 기를 나타낸다.
용어 "티오카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, -C(S)- 기를 지칭한다.
용어 "비닐 케톤"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접적으로 연결된 카르보닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "비닐 술폰"은, 본원에 사용된 경우에, 탄소-탄소 이중 결합에 직접된 연결된 술포닐 기를 포함하는 기를 지칭한다.
용어 "이논"은, 본원에 사용된 경우에, 구조
Figure pct01439
를 포함하는 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 기재된 임의의 임의의 화학적으로 실현가능한 치환체이다.
당업자는, 본 개시내용 판독시, 본원에 기재된 특정 화합물이 임의의 다양한 형태 예컨대, 예를 들어, 염 형태, 보호된 형태, 전구-약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체성 형태 (예를 들면, 광학적 또는 구조적 이성질체), 동위원소성 형태, 등으로 제공 또는 활용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 그 화합물의 특이적 형태에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 특정한 화합물 지칭은 임의의 형태로 그 화합물에 관련할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 화합물의 단일 입체이성질체의 제조물은 화합물의 라세미 혼합물과 상이한 형태의 화합물로 간주될 수 있고; 화합물의 특정한 염은 화합물의 또 다른 염 형태와 상이한 형태로 간주될 수 있고; 이중 결합의 하나의 형태적 이성질체 ((Z) 또는 (E))를 함유하는 제조물은 이중 결합의 다른 형태적 이성질체 ((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 제조물에서 존재하는 것과 상이한 동위원소인 제조물은 상이한 형태로 간주될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1a는 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 인간 췌장 선암종 HPAC KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A의 생체내 효능을 입증하는 그래프이다. 그래프는 마우스 이종이식 모델의 종양 부피(mm3) 대 이식후 일수를 도시한다. 마우스는 시험품 또는 비히클의 투여 전에 치료 그룹으로 랜덤화되었다. 화합물 A는 격일로 1회 경구 위관영양법에 의해 투여되었다.
도 1b는, 용량 이후 72 시간까지 모니터링된, BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령, 인간 비-소 세포 폐암 (NSCLC) NCI-H441 KRASG12V/wt 이종이식 모델)로부터 혈액 및 종양 샘플에서 화합물 A의 용량-의존적 노출을 입증하는 그래프이다. 약동학은 10, 25 또는 50 mg/kg으로 72 시간까지 화합물 A의 단일 경구 위관영양법 용량 이후 종양 또는 혈액에서 화합물 A의 총 농도 (nM)를 기준으로 분석되었다. 각 시점에서, 종양 또는 혈액은 n=3 동물로부터 샘플링되었다.
도 1c는 화합물 A의 단일 용량으로 치료된 나이브 동물에서 PK (10 mg/kg, po) 및 PD (대조군에 대한 % 종양 DUSP, 10 및 25 mg/kg, po)를 도시하는 그래프이다.
도 1d는 이형접합성 KRASG12V를 가진 NCI-H441 CDX 모델에서 화합물 A의 생체내 효능을 입증하는 그래프이다. NCI-H441 세포는 50% Matrigel에 이식되었다. 동물은 랜덤화되었고 치료는 ~155 mm3의 평균 종양 부피에서 시작되었다. 동물은 화합물 A 10 또는 25 mg/kg po qd 또는 대조군으로 32 일 동안 투약되었다. 모든 용량 수준은 허용되었다. n = 10/그룹. 일원 ANOVA에 의해 ***p<0.0001.
도 1e는 이형접합성 KRASG12V를 가진 NCI-H441 CDX 모델에서 화합물 A에 대한 연구 종료 반응을 도시한다. NCI-H441 연구 종료 종양은 치료 개시 시 부피와 비교하여 종양 부피의 % 변화로서 그래프화되었다. R (퇴행) = 퇴행 수 > 초기로부터 10%. CR (완전 반응) = 초기로부터 퇴행 수 > 80%. 각 동물은 별도 막대로서 표시하였다.
도 1f는 화합물 A로 치료된 동물에서 (이형접합성 KRASG12V를 가진 NCI-H441 CDX 모델에서)의 % 체중 변화를 도시한다 도시한다. NCI-H441 세포-유래 이종이식편은 캘리퍼 측정에 의해 매주 2회 측정되었다. 체중 변화는 체중을 시작하는 동물의 백분율로서 그래프화되었다.
도 2a는 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 이형접합성 KRASG12V를 가진 인간 췌장 Capan-2 CDX 이종이식 모델에서 화합물 A의 생체내 효능을 입증하는 그래프이다. 그래프는 마우스 이종이식 모델의 종양 부피(mm3) 대 이식후 일수를 도시한다. Capan-2 세포는 50% Matrigel에 이식되었다. 동물은 랜덤화되었고 치료는 ~166 mm3의 평균 종양 부피에서 시작되었다. 동물은 화합물 A 10 mg/kg po qd 또는 25 mg/kg po q2d 또는 대조군으로 28 일 동안 투약되었다. 모든 용량 수준은 허용되었다. n = 8/그룹. 일원 ANOVA에 의해 **p=0.01, ***p<0.0001.
도 2b는 이형접합성 KRASG12V를 가진 인간 췌장 Capan-2 CDX 이종이식 모델에서 화합물 A에 대한 연구 종료 반응을 도시한다. Capan-2 연구 종료 종양은 치료 개시 시 부피와 비교하여 종양 부피의 % 변화로서 그래프화되었다. R (퇴행) = 초기로부터 퇴행 수 > 10%. 각 동물은 별도 막대로서 표시하였다.
도 2c는 이형접합성 KRASG12V를 가진 인간 췌장 Capan-2 CDX 이종이식 모델에서 화합물 A로 치료된 동물의 % 체중 변화를 도시한다. Capan-2 세포-유래 이종이식편은 캘리퍼 측정에 의해 매주 2회 측정되었다. 체중 변화는 체중을 시작하는 동물의 백분율로서 그래프화되었다.
도 2d는 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 인간 결장직장 SW403 KRASG12V/wt 이종이식 모델에서 화합물 A의 생체내 효능을 입증하는 그래프이다. 그래프는 마우스 이종이식 모델의 종양 부피 (mm3) 대 이식후 일수를 도시한다. SW403 세포는 50% Matrigel에 이식되었다. 동물은 랜덤화되었고 치료는 ~171mm3의 평균 종양 부피에서 시작되었다. 동물은 화합물 A 25 mg/kg po qd 또는 50 mg/kg po q2d 또는 대조군으로 28 일 동안 투약되었다. 모든 용량 수준은 허용되었다. n = 8/그룹. 일원 ANOVA에 의해 ***p<0.0001.
도 2e는 인간 결장직장 SW403 KRASG12V/wt 이종이식 모델에서 화합물 A에 대한 연구 종료 반응을 도시한다. SW403 연구 종료 종양은 치료 개시 시 부피와 비교하여 종양 부피의 % 변화로서 그래프화되었다. R (퇴행) = 초기로부터 퇴행 수 > 10%. CR (완전 반응) = 초기로부터 퇴행 수 > 80%. 각 동물은 별도 막대로서 표시하였다.
도 2f는 인간 결장직장 SW403 KRASG12V/wt 이종이식 모델에서 화합물 A로 치료된 동물의 % 체중 변화를 도시한다. SW403 세포-유래 이종이식편은 캘리퍼 측정에 의해 매주 2회 측정되었다. 체중 변화는 체중을 시작하는 동물의 백분율로서 그래프화되었다.
도 3은 여러 RAS-구동 암 세포주에서 화합물 A의 시험관내 효능을 입증한다. 각 그래프는 세포 증식 (대조군에 대한 %) 대 log M [화합물 A]을 도시한다. 화합물 A에 120 시간 동안 노출된 Capan-1 (KRASG12V), AsPC-1 (KRASG12D), HCT116 (KRASG13D), SK-MEL-30 (NRASQ61K), NCI-H1975 (EGFRT790M/L858R) 및 A375 (BRAFV600E) 세포의 시험관내 세포 증식 억제의 효능. 데이터는 여러 실험의 평균을 표시한다.
도 4a는 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 인간 췌장 선암종 HPAC KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A (25 mg/kg po qd)의 생체내 효능을 입증한다. 그래프는 마우스 이종이식 모델의 종양 부피 (mm3) 대 이식후 일수를 도시한다. HPAC 세포는 50% Matrigel에 이식되었다. 동물은 랜덤화되었고 치료는 ~142 mm3의 평균 종양 부피에서 시작되었다. 동물은 화합물 A 25 mg/kg po qd 또는 대조군으로 28 일 동안 투약되었다. 용량 수준은 허용되었다. n = 9-10/그룹. 일원 ANOVA에 의해 ***p<0.0001.
도 4b는 인간 췌장 선암종 HPAC KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A에 대한 연구 종료 반응을 도시한다. HPAC 연구 종료 종양은 치료 개시 시 부피와 비교하여 종양 부피의 % 변화로서 그래프화되었다. CR (완전 반응) = 초기로부터 퇴행 수 > 80%. 각 동물은 별도 막대로서 표시하였다.
도 4c는 인간 췌장 선암종 HPAC KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A로 치료된 동물의 % 체중 변화를 도시한다. HPAC 세포-유래 이종이식편은 캘리퍼스 측정에 의해 매주 2회 측정되었다. 체중 변화는 체중을 시작하는 동물의 백분율로서 그래프화되었다.
도 4d는 암컷 BALB/c 누드 마우스를 사용하여 인간 결장직장 GP2d KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A의 생체내 효능을 입증한다. 그래프는 마우스 이종이식 모델의 종양 부피 (mm3) 대 이식후 일수를 도시한다. GP2d 세포는 50% Matrigel에 이식되었다. 동물은 랜덤화되었고 치료는 ~154 mm3의 평균 종양 부피에서 시작되었다. 동물은 화합물 A 25 mg/kg po qd 또는 대조군으로 28 일 동안 투약되었다. 용량 수준은 허용되었다. n = 10/그룹. 일원 ANOVA에 의해 ***p<0.0001.
도 4e는 인간 결장직장 GP2d KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A에 대한 연구 종료 반응을 나타낸다. GP2d 연구 종료 종양은 치료 개시 시 부피와 비교하여 종양 부피의 % 변화로서 그래프화되었다. 각 동물은 별도 막대로서 표시하였다.
도 4f는 인간 결장직장 GP2d KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 화합물 A로 치료된 동물의 % 체중 변화를 도시한다. GP2d 세포-유래 이종이식편은 캘리퍼 측정에 의해 매주 2회 측정되었다. 체중 변화는 체중을 시작하는 동물의 백분율로서 그래프화되었다.
도 5a는 시험관내 NCI-H358 KRASG12C 세포의 하향-조절 면역 관문 단백질에서 화합물 A의 시험관내 효능을 입증한다. 도 5a는, 유세포 분석법으로 측정된 경우에, 인터페론 감마 (IFNγ)의 존재 하에 화합물 A로 48-시간 치료 이후 H358 세포 상에서 PD-L1, PVR 및 CD73의 세포 표면 발현을 도시한다. 각 그래프는 평균 형광 강도 ((MFI), 각각의 면역 관문 단백질의 경우) 대 log M [화합물 A]을 도시한다.
도 5b는 시험관내 SW900 KRASG12C 세포의 하향-조절 면역 관문 단백질에서 화합물 A의 시험관내 효능을 입증한다. 도 5b는, 유세포 분석법으로 측정된 경우에, 인터페론 감마 (IFNγ)의 존재 하에 화합물 A로 48-시간 치료 이후 SW900 세포 상에서 PD-L1, PVR 및 CD73의 세포 표면 발현을 도시한다. 각 그래프는 평균 형광 강도 ((MFI), 각각의 면역 관문 단백질의 경우) 대 log M [화합물 A]을 도시한다.
도 5c는 시험관내 Capan-2 KRASG12C 세포의 하향-조절 면역 관문 단백질에서 화합물 A의 시험관내 효능을 입증한다. 도 5c는, 유세포 분석법으로 측정된 경우에, 인터페론 감마 (IFNγ)의 존재 하에 화합물 A로 48-시간 치료 이후 Capan-2 세포 상에서 PD-L1, PVR 및 CD73의 세포 표면 발현을 도시한다. 각 그래프는 평균 형광 강도 ((MFI), 각각의 면역 관문 단백질의 경우) 대 log M [화합물 A]을 도시한다.
도 6a 내지 6b는 본원에 개시된 KRASMULTI(ON) 억제제인 화합물 A가 KRASG12C(OFF) 내성에서 관찰된 RAS 종양유전자 스위칭 돌연변이에 대해 활성임을 입증한다. 도 6a는 상이한 RAS 억제제의 존재 하에 다양한 KRAS 돌연변이에 관한 세포성 RAS/RAF 붕괴 검정 결과를 표시하는 히트맵이다. 도 6b는 히트맵의 각 컬러 막대와 연관된 IC50 값을 도시한다.
상세한 설명
화합물
Ras 억제제가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 접근법은 합성 리간드와 정상 생리학적 조건 하에 상호작용하지 않는 2개 세포내 단백질: 관심의 표적 단백질 (예를 들면, Ras), 및 세포에서 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론 (프리젠터 단백질) (예를 들면, 사이클로필린 A) 사이 고 친화성 3-성분 복합체의 형성을 수반한다. 더욱 구체적으로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 Ras의 억제제는 Ras 단백질과 광범위하게 발현된 시토졸성 샤페론, 사이클로필린 A (CYPA) 사이 고 친화성 3-복합체의 형성을 구동시킴으로써 Ras내 새로운 결합 포켓을 유도한다. 이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 Ras에 관한 억제 효과가 본 발명의 화합물 및 이들이 형성하는 복합체에 의해 영향받는 한 가지 방법이 종양원성 신호를 전파하는데 요구되는 Ras와 다운스트림 효과기 분자, 예컨대 RAF 사이 상호작용 부위의 입체적 폐색에 의한 것이라고 믿는다.
이론에 의해 구속되지 않고, 본 발명가들은 본 발명의 화합물의 Ras 및 샤페론 단백질 (예를 들면, 사이클로필린 A)과의 양쪽 공유 및 비-공유 상호작용이 Ras 활성의 억제에 기여할 수 있음을 가정한다. 예를 들어, 반 데르 발스, 소수성, 친수성 및 수소 결합 상호작용, 및 이들의 조합은 복합체를 형성하고 Ras 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력에 기여할 수 있다. 따라서, 다양한 Ras 단백질은 본 발명의 화합물 (예를 들면, 위치 12, 13 및 61에서 야생형 Ras 또는 Rasamp, 또는 K-Ras, N-Ras, H-Ras, 및 이들의 돌연변이체, 예컨대 G12C, G12D, G12V, G12S, G13C, G13D, 및 Q61L, 그리고 본원에 기재된 기타, 뿐만 아니라 Ras 단백질의 조합)에 의해 억제될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct01440
화학식 I
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 임의로 치환된 C2-C4 알킬렌, 또는 임의로 치환된 C2-C4 알케닐렌이고;
Y는
Figure pct01441
Figure pct01442
또는
Figure pct01443
이고;
W는 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
X1 및 X4는 각각, 독립적으로, CH2 또는 NH이고;
R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고; R10은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬임.
일부 구현예에서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct01444
화학식 Ia
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
Y는
Figure pct01445
또는
Figure pct01446
이고;
W는 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R10은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬임. 일부 구현예에서, R10은 수소이다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딘이다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 모르폴리노, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피리딘, 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 모르폴리노, 또는 페닐이다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 페닐 또는 벤즈이미다졸이다. 일부 구현예에서, A는 하이드록시페닐이 아니다.
일부 구현예에서, Y는 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II의 구조를 갖는다:
Figure pct01447
화학식 II,
식중 a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01448
화학식 II-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01449
화학식 II-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01450
화학식 II-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01451
화학식 II-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01452
화학식 II-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 H이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-6의 구조를 갖는다:
Figure pct01453
화학식 II-6.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-7의 구조를 갖는다:
Figure pct01454
화학식 II-7.
(예를 들면, 화학식 II-6 또는 II-7 중 어느 하나의) 일부 구현예에서, R6은 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 II-8 또는 화학식 II-9의 구조를 갖는다:
Figure pct01455
Figure pct01456
화학식 II-8, 화학식 II-9.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III의 구조를 갖는다:
Figure pct01457
화학식 III,
식중 a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01458
화학식 III-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01459
화학식 III-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01460
화학식 III-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01461
화학식 III-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01462
화학식 III-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-6의 구조를 갖는다:
Figure pct01463
화학식 III-6.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-7의 구조를 갖는다:
Figure pct01464
화학식 III-7.
(예를 들면, 화학식 III-6 또는 III-7 중 어느 하나의) 일부 구현예에서, R6은 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 III-8 또는 화학식 III-9의 구조를 갖는다:
Figure pct01465
Figure pct01466
화학식 III-8, 화학식 III-9.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV의 구조를 갖는다:
Figure pct01467
화학식 IV,
식중 R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01468
화학식 IV-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01469
화학식 IV-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01470
화학식 IV-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01471
화학식 IV-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01472
화학식 IV-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-6의 구조를 갖는다:
Figure pct01473
화학식 IV-6.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-7의 구조를 갖는다:
Figure pct01474
화학식 IV-7.
(예를 들면, 화학식들 IV-6 또는 IV-7 중 어느 하나의) 일부 구현예에서, R6은 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV-8 또는 화학식 IV-9의 구조를 갖는다:
Figure pct01475
Figure pct01476
화학식 IV-8, 화학식 IV-9.
(예를 들면, 화학식들 IV, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, IV-5, IV-6, IV-7, IV-8, 또는 IV-9 중 어느 하나의) 일부 구현예에서, R9는 메틸이다.
일부 구현예에서, Y는 -NHS(O)2- 또는 -NHS(O)2NH-이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V의 구조를 갖는다:
Figure pct01477
화학식 V,
식중 a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01478
화학식 V-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01479
화학식 V-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01480
화학식 V-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01481
화학식 V-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01482
화학식 V-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
Figure pct01483
화학식 VI,
식중 a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01484
화학식 VI-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01485
화학식 VI-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01486
화학식 VI-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01487
화학식 VI-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01488
화학식 VI-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VII의 구조를 갖는다:
Figure pct01489
화학식 VII,
식중 R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VII-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01490
화학식 VII-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VII-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01491
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VII-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01492
화학식 VII-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VII-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01493
화학식 VII-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VII-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01494
화학식 VII-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
(예를 들면, 화학식들 VII, VII-1, VII-2, VII-3, VII-4, 또는 VII-5 중 어느 하나의) 일부 구현예에서, R9는 메틸이다.
일부 구현예에서, Y는 -NHS(O)- 또는 -NHS(O)NH-이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIII의 구조를 갖는다:
Figure pct01495
화학식 VIII,
식중 a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIII-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01496
화학식 VIII-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIII-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01497
화학식 VIII-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIII-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01498
화학식 VIII-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIII-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01499
화학식 VIII-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VIII-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01500
화학식 VIII-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IX의 구조를 갖는다:
Figure pct01501
화학식 IX,
식중 a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IX-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01502
화학식 IX-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IX-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01503
화학식 IX-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IX-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01504
화학식 IX-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IX-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01505
화학식 IX-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IX-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01506
화학식 IX-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 X의 구조를 갖는다:
Figure pct01507
화학식 X,
식중 R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
a는 0 또는 1임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 X-1의 구조를 갖는다:
Figure pct01508
화학식 X-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 X-2의 구조를 갖는다:
Figure pct01509
화학식 X-2.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 X-3의 구조를 갖는다:
Figure pct01510
화학식 X-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬), 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 X-4의 구조를 갖는다:
Figure pct01511
화학식 X-4.
일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 X-5의 구조를 갖는다:
Figure pct01512
화학식 X-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함. 일부 구현예에서, X3은 N이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R11은 수소이다. 일부 구현예에서, X3은 N이고, m은 1이고, R11은 H이다.
(예를 들면, 화학식들 X, X-1, X-2, X-3, X-4, 또는 X-5 중 어느 하나의) 일부 구현예에서, R9는 메틸이다.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, a는 0이다. 상기 임의의 일부 구현예에서, a는 0이다.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH3 또는 -CH2CF3으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 다음이다:
Figure pct01513
또는
Figure pct01514
.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 피리딘, 또는 임의로 치환된 페닐이다.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택된다:
Figure pct01515
Figure pct01516
Figure pct01517
Figure pct01518
Figure pct01519
또는
Figure pct01520
. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택된다:
Figure pct01521
Figure pct01522
또는
Figure pct01523
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택된다:
Figure pct01524
Figure pct01525
Figure pct01526
또는
Figure pct01527
일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택된다:
Figure pct01528
또는
Figure pct01529
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택된다:
Figure pct01530
Figure pct01531
또는
Figure pct01532
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴이다. 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 페닐이다.
본원에 기재된 임의의 양태의 일부 구현예에서, W는 임의로 치환된 C1-C3 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, W는 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택된다:
Figure pct01533
또는
Figure pct01534
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.
Figure pct01535
Figure pct01536
Figure pct01537
Figure pct01538
Figure pct01539
Figure pct01540
Figure pct01541
Figure pct01542
Figure pct01543
Figure pct01544
Figure pct01545
Figure pct01546
Figure pct01547
Figure pct01548
Figure pct01549
Figure pct01550
Figure pct01551
Figure pct01552
Figure pct01553
Figure pct01554
Figure pct01555
Figure pct01556
Figure pct01557
Figure pct01558
Figure pct01559
Figure pct01560
Figure pct01561
Figure pct01562
Figure pct01563
Figure pct01564
Figure pct01565
Figure pct01566
Figure pct01567
Figure pct01568
Figure pct01569
Figure pct01570
Figure pct01571
Figure pct01572
Figure pct01573
Figure pct01574
Figure pct01575
Figure pct01576
Figure pct01577
Figure pct01578
Figure pct01579
Figure pct01580
Figure pct01581
Figure pct01582
Figure pct01583
Figure pct01584
Figure pct01585
Figure pct01586
Figure pct01587
Figure pct01588
Figure pct01589
Figure pct01590
Figure pct01591
Figure pct01592
Figure pct01593
Figure pct01594
Figure pct01595
Figure pct01596
Figure pct01597
Figure pct01598
Figure pct01599
Figure pct01600
Figure pct01601
일부 화합물이 결합이 편평형 또는 쐐기형으로서 표시됨을 유의한다. 일부 경우에, 입체이성질체의 상대 입체화학이 결정되었고; 일부 경우에, 절대 입체화학이 결정되었다. 전술한 표의 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명에 의해 고려된다. 특정한 구현예에서, 전술한 표의 화합물의 회전장애이성질체는 고려된다. 괄호 안에 표시된 임의의 화합물은 화합물이 부분입체이성질체임을 나타내며, 이러한 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 알려지지 않았을 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1-1, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1-1, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체로부터 선택된다.
Figure pct01602
Figure pct01603
Figure pct01604
Figure pct01605
Figure pct01606
Figure pct01607
Figure pct01608
Figure pct01609
Figure pct01610
Figure pct01611
Figure pct01612
Figure pct01613
Figure pct01614
Figure pct01615
Figure pct01616
Figure pct01617
Figure pct01618
Figure pct01619
Figure pct01620
Figure pct01621
Figure pct01622
Figure pct01623
Figure pct01624
Figure pct01625
Figure pct01626
Figure pct01627
Figure pct01628
Figure pct01629
Figure pct01630
Figure pct01631
Figure pct01632
Figure pct01633
Figure pct01634
Figure pct01635
Figure pct01636
Figure pct01637
Figure pct01638
Figure pct01639
Figure pct01640
Figure pct01641
Figure pct01642
Figure pct01643
Figure pct01644
Figure pct01645
Figure pct01646
Figure pct01647
Figure pct01648
Figure pct01649
Figure pct01650
Figure pct01651
Figure pct01652
Figure pct01653
Figure pct01654
Figure pct01655
Figure pct01656
Figure pct01657
Figure pct01658
Figure pct01659
Figure pct01660
Figure pct01661
Figure pct01662
Figure pct01663
Figure pct01664
Figure pct01665
Figure pct01666
Figure pct01667
Figure pct01668
Figure pct01669
Figure pct01670
Figure pct01671
Figure pct01672
Figure pct01673
Figure pct01674
Figure pct01675
Figure pct01676
Figure pct01677
Figure pct01678
Figure pct01679
Figure pct01680
Figure pct01681
Figure pct01682
Figure pct01683
Figure pct01684
Figure pct01685
Figure pct01686
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체이다
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물이 아니다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체가 아니다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체가 아니다.
Figure pct01687
Figure pct01688
Figure pct01689
Figure pct01690
Figure pct01691
Figure pct01692
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3으로부터 선택된 화합물 (예를 들면, C1-C20 또는 C1-C21), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3으로부터 선택된 화합물 (예를 들면, C1-C20 또는 C1-C21), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3으로부터 선택된 화합물 (예를 들면, C1-C20 또는 C1-C21)이 아니다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3으로부터 선택된 화합물 (예를 들면, C1-C20 또는 C1-C21), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체가 아니다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3으로부터 선택된 화합물 (예를 들어, C1-C20 또는 C1-C21), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 회전장애이성질체가 아니다.
Figure pct01693
Figure pct01694
Figure pct01695
Figure pct01696
Figure pct01697
Figure pct01698
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 것과 비교하여 개선된 경구 생체이용률을 갖는다. 경구 생체이용률을 측정하는 방법은 당업계에 알려지며, 이러한 방법 중 하나가 하기 실시예에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대 투여를 필요로 하는 세포에 또는 대상체에 투여와 관련하여 전구약물이거나 전구약물로서 작용한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 하나의 입체이성질체는 또 다른 입체이성질체보다 더욱 양호한 억제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 하나의 회전장애이성질체는 억제를 나타낼 수 있고, 반면 다른 회전장애이성질체는 억제를 거의 또는 전혀 나타낼 수 없다.
합성 방법
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용가능한 시작 물질로부터 만들어질 수 있거나 알려진 유기, 무기, 또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야에서 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은, 합성 유기 화학의 분야에서 알려진 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인식된 대로 그 변동과 함께, 아래 반응식에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 비제한적으로 아래 반응식에 기재된 방법을 포함한다.
반응식 1. 거대환식 에스테르의 일반 합성
Figure pct01699
거대환식 에스테르의 일반 합성은 반응식 1에 개괄된다. 적절히 치환된 인돌릴 보론산 에스테르 (1)는, 팔라듐 매개된 커플링, 알킬화, 탈-보호, 및 팔라듐 매개된 보릴화 반응을 포함하여, 보호된 3-(5-브로모-2-요오도-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 및 적절히 치환된 보론산으로부터 시작하는 4 단계로 제조될 수 있다.
메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (3)는 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산 (2)의 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 커플링을 통해 제조될 수 있다.
최종 거대환식 에스테르는 Pd 촉매의 존재 하에 메틸-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (3) 및 적절히 치환된 인돌리 보론산 에스테르 (1)의 커플링 이어서 가수분해 및 거대락톤화 단계에 의해 만들어져서 적절히 보호된 거대환식 중간체 (5)를 초래할 수 있다. 탈보호 및 적절히 치환된 카르복실산 (또는 다른 커플링 파트너)과의 커플링은 거대환식 생산물을 초래할 수 있다. 추가의 탈보호 및/또는 기능화 단계는 최종 화합물 6을 생산하는데 필요할 수 있다.
추가로, 반응식 1과 관련하여, 티아졸은 대안적으로 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌 (예를 들면, 모르폴리노), 또는 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐)으로 대체될 수 있다.
반응식 2. 거대환식 에스테르의 대안적 일반 합성
Figure pct01700
대안적으로, 거대환식 에스테르는 반응식 2에 기재된 대로 제조될 수 있다. 적절히 치환된 및 보호된 인돌릴 보론산 에스테르 (7)는 Pd 촉매의 존재 하에 (S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로판산과 커플링될 수 있고, 이어서 요오드화, 탈보호, 및 에스테르 가수분해될 수 있다. 메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트와의 후속 커플링, 이어서 가수분해 및 거대락톤화는 요오도 중간체 (11)를 초래할 수 있다. 후속 팔라듐 매개된 보릴화 그리고 Pd 촉매의 존재 하에 적절히 치환된 요오도 아릴 또는 요오도 헤테로아릴 중간체와의 커플링은 적절히 보호된 거대환식 중간체를 산출할 수 있다. 알킬화, 탈보호 및 적절히 치환된 카르복실산 카르복실산 (또는 다른 커플링 파트너)과의 커플링은 거대환식 생산물을 초래한다. 추가의 탈보호 또는 기능화 단계는 최종 화합물 6을 생산하는데 필요할 수 있다.
추가로, 반응식 2와 관련하여, 티아졸은 대안적으로 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌, 또는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌 (예를 들면, 모르폴리노), 또는 임의로 치환된 6-원 아릴렌 (예를 들면, 페닐)으로 대체될 수 있다.
본원에 표 1 및 표 1-1의 화합물은 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되었거나 당업자의 지식과 조합된 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조되었다.
약학적 조성물 및 사용 방법
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명이 관련되는 화합물은 Ras 억제제이고, 암의 치료에서 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 그러한 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약학적 조성물"은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 화합물은 관련한 집단에 투여된 때 미리결정된 치료적 효과 달성하기의 통계적으로 유의미한 확률을 보여주는 치료적 용법에서 투여에 적절한 단위 투여량으로 약학적 조성물에서 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하기에 적응된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위하여 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 관주제 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 위하여 표적된 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부, 폐, 또는 구강에 적용된 제어-방출 패치 또는 스프레이로서 국부 적용; 예를 들어, 페서리, 크림, 또는 폼으로서 질내로 또는 직장내로; 설하로; 눈으로; 경피로; 또는 비강으로, 폐, 및 기타 점막 표면.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는, 본원에 사용된 경우에, 대상체에서 비독성 및 비-염증성의 특성들을 갖는 임의의 비활성 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 전형적 부형제는, 예를 들어, 접착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (안료), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 방향제, 향료, 활택제 (유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁 또는 분산 제제, 감미제, 또는 수화수를 포함한다. 부형제는, 비제한적으로 부틸화된 임의로 치환된 하이드록실톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (2염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 임의로 치환된 하이드록실프로필 셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함한다. 당업자는 부형제로서 유용한 다양한 제제 및 물질에 익숙하다. 예를 들면, 예를 들면, Ansel, 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, 등, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005, 참조. 일부 구현예에서, 조성물은 적어도 2개 상이한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은, 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이, 염 형태, 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한 제공 또는 활용될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 사용하는 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 기타 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 본원에 기재된 화합물의 그들 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 잘 알려진다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 Berge 등, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977에 그리고 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008에 기재된다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조할 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가 염일 수 있거나 염은, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에, 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생산물로서 제조된 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조 또는 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 산 및 염기, 예컨대 산 부가 염을 형성하기 위하여 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 그리고 염기성 염을 형성하기 위하여 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민, 및 기타 등등은 당업계에서 잘-알려진다. 적절한 염의 제조 방법은 당업계에서 잘-확립된다.
대표적 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-임의로 치환된 하이드록실-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나트탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 및 기타 등등을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 기타 등등, 뿐만 아니라, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 등등을 포함하는 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "대상체"는 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 인간 환자를 지칭한다. 일부 구현예에서, "대상체"는 비-인간 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 대상체는, 비제한적으로, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 유전자이식 동물, 유전적으로-조작된 동물, 또는 클론일 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 형태"는 대상체에게 투여를 위하여 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각 단위는 미리결정된 정량의 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 그러한 정량은 관련한 집단에 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 (즉, 치료적 투약 용법과) 상관관계가 있는 것으로 결정된 투약 용법에 따라 투여에 적절한 단위 투약량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정한 대상체에게 투여된 치료적 조성물 또는 화합물의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 여러 투약 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투약 용법"은 전형적으로 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 (전형적으로 1개 초과)의 세트를 지칭한다. 일부 구현예에서, 주어진 치료적 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물)은 하나 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투약 용법을 갖는다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 동일한 기간의 시기만큼 서로 분리되는 복수의 용량 각각을 포함하고; 일부 구현예에서, 투약 용법은 복수의 용량 그리고 개별 용량을 분리시키는 적어도 2개 상이한 시기를 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법 내에서 모든 용량은 동일한 단위 투여량으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 투약 용법의 상이한 용량은 상이한 양으로 이루어진다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 제1 투여량으로 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 상이한 제2 투여량으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 제1 투여량으로 제1 용량, 이어서 제1 투여량과 동일한 제2 투여량으로 하나 이상의 추가의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 용법은 관련한 집단에 걸쳐서 투여된 때 원하는 또는 유익한 성과와 상관관계가 있다 (즉, 치료적 투약 용법이다).
"치료적 용법"은 관련한 집단에 걸쳐서 투여가 원하는 또는 유익한 치료적 성과와 상관관계가 있는 투약 용법을 지칭한다.
용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하기")는, 이의 가장 넓은 의미로, 특정한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상, 속성, 또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화, 호전, 경감, 억제, 발병 지연, 중증도 감소, 또는 발생 감소시키는 서브스턴스 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 임의의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 그러한 치료는 관련한 질환, 장애 또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 또는 질환, 장애, 또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체에 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 관련한 질환, 장애, 또는 병태의 증가된 발병 위험과 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체에 이루어질 수 있다.
용어 "치료적으로 유효량"은, 치료적 투약 용법에 따라 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에 투여된 때, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생 또는 중증도를 감소시키거나, 이의 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적으로 유효량"이 실제로 특정 개인에서 달성된 성공적 치료를 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적으로 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자들에게 투여된 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 그 양일 수 있다. 특정한 대상체가 실제로 "치료적으로 유효량"에 "불응성"일 수 있음이 구체적으로 이해된다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량 지칭은 하나 이상의 특정 조직 (예를 들면, 질환, 장애 또는 병태에 걸린 조직) 또는 유체 (예를 들면, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변)에서 측정된 경우의 양 지칭일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량이 단일 용량으로 제형화 또는 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효량은 복수의 용량으로, 예를 들어, 투약 용법의 일부로서 제형화 또는 투여될 수 있다.
대상체의 치료로서 사용을 위하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 또는 수의학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료받아야 되는 대상체, 투여의 모드, 및 원하는 치료의 유형, 예를 들면, 예방, 예방법, 또는 요법에 따라, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 파라미터와 조화하는 방식으로 제형화된다. 그러한 기술의 개요는 이들의 각각이 본원에 참조로 포함되는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제21판, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, 뉴욕에서 찾아질 수 있다.
조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법, 각각에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물, 예컨대 약학적 조성물의 총 중량의 중량 기준으로 1 내지 95% 총계의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 관절내, 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 근육내), 직장, 피부, 피하, 국부, 경피, 설하, 비강, 질, 방광내, 요도내, 척수강내, 경막외, 귀, 또는 안구 투여에 적합한 투약량 형태로, 또는 주사, 흡입, 또는 비강, 비뇨생식기, 생식기 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 의해 제공될 수 있다. 그래서, 약학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 관주제, 삼투성 전달 장치, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 이온삼투 전달에 적합한 제제, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 조성물은 통상적인 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "투여"는 대상체 또는 전신에 조성물 (예를 들면, 본원에 기재된 경우에 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체에게 (예를 들면, 인간에게) 투여는 임의의 적절한 루트에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 기관지 (기관지 점적에 의한 것 포함), 협측, 장내, 피간, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국부, 기관 (기관내 점적에 의한 것 포함), 경피, 질, 또는 유리체일 수 있다.
제형은 전신 투여 또는 국부 또는 국소 투여에 적합한 식으로 제조될 수 있다. 전신 제형은 주사 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위하여 설계된 것들을 포함하거나 경피, 경점막, 또는 경구 투여를 위하여 제조될 수 있다. 제형은 보통 희석제 뿐만 아니라, 일부 경우에, 보조제, 완충제, 보존제 및 기타 등등을 포함할 것이다. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 리포솜 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사의 경우, 제형은 통상적인 형태로 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사에 앞서 액체내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 및 기타 등등을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 비독성 보조 서브스턴스 예컨대 습윤 또는 유화 제제, pH 완충 제제 및 기타 등등, 예컨대, 예를 들어, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 및 기타 등등의 양을 함유할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방성 시스템은 또한 고안되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호　5,624,677 참조.
전신 투여는 또한 비교적 비침습성 방법 예컨대 좌제, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여의 사용을 포함할 수 있다. 경구 투여는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 또한 적합하다. 적합한 형태는 당업계에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐, 및 정제를 포함한다.
각 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본원에 기재된 경우에, 당업계에서 알려지는 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 제1 및 제2 제제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 조합 요법의 다른 양식은 본원에 기재된다.
개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비-제한 예는, 비제한적으로, 예를 들면, 2개 환제, 환제 및 분말, 바이알에서 좌제 및 액체, 2개 국부 크림, 등을 함유하는 키트를 포함한다. 키트는 대상체에게 단위 용량의 투여를 돕는 임의적 구성요소, 예컨대 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기, 등을 포함할 수 있다. 추가적으로, 단위 용량 키트는 조성물의 준비 및 투여를 위한 지침이 들어있을 수 있다. 키트는 하나의 대상체에 대하여 단일 사용 단위 용량, 특정한 대상체에 대하여 다중 사용으로서 (일정한 용량으로 또는 개별 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 요법이 진행함에 따라 효력이 변할 수 있음) 제작될 수 있거나; 키트는 여러 대상체에게 투여에 적합한 다중 용량을 함유할 수 있다 ("벌크 패키징"). 키트 구성요소는 카톤, 블리스터 팩, 병, 튜브, 및 기타 등등으로 조립될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 비-독성 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화 및 붕해 제제 (예를 들면, 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합 제제 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 임의로 치환된 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활 제제, 활택제, 및 접착방지제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일 또는 활석)일 수 있다. 기타 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 풍미 제제, 가소제, 습윤제, 완충 제제, 및 기타 등등일 수 있다.
2개 이상의 화합물은 정제, 캡슐, 또는 다른 비히클에서 함께 혼합될 수 있거나, 분획화될 수 있다. 일 예에서, 제1 화합물은 정제의 내부에서 함유되고 제2 화합물은 외부에 있어서, 제2 화합물의 실질적 부분은 제1 화합물의 방출에 앞서 방출된다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 츄어블 정제로서, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 분말, 과립, 및 펠릿은, 예를 들면, 믹서, 유체층 기구 또는 분무 건조 장비를 사용하는 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐 하에 상기 언급된 구성요소를 사용하여 제조될 수 있다.
용해 또는 확산-제어 방출은 정제, 캡슐, 펠릿, 또는 화합물의 과립 제제의 적절한 코팅에 의해, 또는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 매트릭스에 혼입함으로써 달성될 수 있다. 제어된 방출 코팅물은 상기 언급된 코팅 서브스턴스 중 하나 이상 또는, 예를 들면, 쉘락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-임의로 치환된 하이드록실메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어된 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들면, 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 또는 할로겐화 플루오로카본을 포함할 수 있다.
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 조성물이 경구로 투여를 위하여 포함될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게 풍미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일을 가진 풍미된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
보통, 인간에게 투여된 때, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 것의 경구 투약량은 화합물의 성질에 의존할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투약량은, 예를 들어, 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg / 일, 약 1 mg 내지 약 1000 mg / 일, 약 5 mg 내지 약 500 mg / 일, 약 100 mg 내지 약 1500 mg / 일, 약 500 mg 내지 약 1500 mg / 일, 약 500 mg 내지 약 2000 mg / 일, 또는 그안에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다.
실시예
본 개시내용은 본원에 기재된 구체적 절차로 범위 또는 사상에서 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는, 하기 실시예 및 합성예에 의해 추가로 예시된다. 실시예가 특정 구현예를 실례하도록 제공되는 것 그리고 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 이로써 의도되지 않는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 사상 또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어남이 없이 당업자에게 이들을 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형, 및 등가물에 의지할 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
화학적 합성
하기 실시예에서 그리고 본원에 다른 곳에서 사용된 정의는 다음이다:
B2pin2 비스(피나콜라토)디보론
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
CH2Cl2, DCM 염화메틸렌, 디클로로메탄
CH3CN, MeCN 아세토니트릴
CuI 요오드화구리(I)
DIPEA , DIEA 디이소프로필에틸 아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
EDCl N-에틸-N'-카르보디이미드 하이드로클로리드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
H2O 물
HCl 염산
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
K3PO4 인산칼륨 (3염기성)
MeOH 메탄올
Na2SO4 황산나트륨
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸 피롤리돈
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PE 석유 에테르
rt 실온
TFA 트리플루오로아세트산
계측
질량 분석법 데이터 수집은 어느 한쪽 QDa 검출기 또는 SQ 검출기 2와, Shimadzu LCMS-2020, Agilent 1260LC-6120/6125MSD, Shimadzu LCMS-2010EV, 또는 Waters Acquity UPLC로 수행되었다. 샘플은 C-18 역상에 그들의 액체 상으로 주사되었다. 화합물은 아세토니트릴 구배를 사용하여 컬럼에서 용리되었고 질량 분석기에 공급되었다. 초기 데이터 분석은 어느 한쪽 Agilent ChemStation, Shimadzu LabSolutions, 또는 Waters MassLynx로 수행되었다. NMR 데이터는 어느 한쪽 Bruker AVANCE III HD 400MHz, Bruker Ascend 500MHz 계기, 또는 Varian 400MHz로 수집되었고, 원시 데이터는 어느 한쪽 TopSpin 또는 Mestrelab Mnova로 분석되었다.
중간체의 합성
중간체 1. 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 합성
Figure pct01701
단계 1
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (120 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로파노일 클로리드 (65 g, 137 mmol, 미정제)의 혼합물에 DCM 중 1M SnCl4 (137 mL, 137 mmol)가 천천히 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (40 mL) 중 5-브로모-1H-인돌 (26.8 g, 137 mmol)의 용액은 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (300 mL)로 희석되었고, 염수 (400 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (55 g, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+Na] C29H32BrNO2SiNa에 대한 계산치 556.1; 측정치 556.3.
단계 2
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (100 mL) 중 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (50 g, 93.6 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (6.1 g, 281 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 20 시간 동안 교반되었고, 그 다음 MeOH (10 mL) 및 EtOAc (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (50 mL)으로 희석되었고, 10 ℃로 냉각되었고 딜루딘 (9.5 g, 37.4 mmol) 및 TsOH. H2O (890 mg, 4.7 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 10 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (41 g, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H34BrNOSi에 대한 계산치 519.2; 측정치 520.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 5H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.89 (s, 6H).
단계 3
rt에 THF (15 mL) 중 1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.5 g, 2.9 mmol) 및 I2 (731 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 AgOTf (888 mg, 3.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 희석되었고 포화된 Na2S2O3 (100 mL)으로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌 (900 mg, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.43 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (d, 1H), 7.14 - 7.12 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.88 (s, 6H).
단계 4
Ar의 대기 하에 0 ℃에 TEA (728 g, 7.2 mol) 중 HCOOH (66.3 g, 1.44 mol)의 교반된 혼합물에 (4S,5S)-2-클로로-2-메틸-1-(4-메틸벤젠술포닐)-4,5-디페닐-1,3-디아자-2-루테나사이클로펜탄 시멘 (3.9 g, 6.0 mmol)이 부문식 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 rt로 냉각되었고 1-(3-브로모피리딘-2-일)에타논 (120 g, 600 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가열되었고 추가의 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 용매는 감압 하에 농축되었다. 염수 (2 L)는 잔류물에 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc (4 x 700 mL)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 74% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C7H8BrNO에 대한 계산치 201.1; 측정치 201.9.
단계 5
0 ℃에 DMF (1 L) 중 (1S)-1-(3-브로모피리딘-2-일)에탄올 (100 g, 495 mmol)의 교반된 혼합물에 NaH, 오일 중 60% 분산액 (14.25 g, 594 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. MeI (140.5 g, 990 mmol)는 0 ℃에 적가식 첨가되었고 혼합물은 rt로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NH4Cl (5 L)은 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 75% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H10BrNO에 대한 계산치 215.0; 측정치 215.9.
단계 6
Ar의 대기 하에 rt에 톨루엔 (900 mL) 중 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (90 g, 417 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (30.5 g, 41.7 mmol)의 교반된 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론 (127 g, 500 mmol) 및 KOAc (81.8 g, 833 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 Al2O3 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 63% 수율)을 반-고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C14H22BNO3에 대한 계산치 263.2; 측정치 264.1.
단계 7
Ar의 대기 하에 rt에 1,4-디옥산 (1.4 L) 중 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (140 g, 217 mmol) 및 2-[(1S)-1-메톡시에틸]-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (100 g, 380 mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (74.8 g, 541 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15.9 g, 21.7 mmol) 및 H2O (280 mL)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 냉각되었고, H2O (5 L) 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 45% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C37H43BrN2O2Si에 대한 계산치 654.2; 측정치 655.1.
단계 8
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (0.8 L) 중 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌 (71 g, 108 mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (70.6 g, 217 mmol) 및 EtI (33.8 g, 217 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고 그 다음 H2O (4 L) 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 80% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H47BrN2O2Si에 대한 계산치 682.3; 측정치 683.3.
단계 9
N2의 대기 하에 rt에 THF (660 mL) 중 TBAF (172.6 g, 660 mmol)의 교반된 혼합물에 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌 (66 g, 97 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, H2O (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (단일 회전장애이성질체로서) 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 2개 회전장애이성질체를 양쪽 고체로서 제공하였다. (조합된 30 g, 62% 수율) 양쪽 고체로서. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치 444.1; 측정치 445.1.
중간체 1. 피셔 인돌 루트를 통한 대안적 합성
Figure pct01702
단계 1
N2의 대기 하에 -10 ℃에 i-PrMgCl (THF 중 중 2M, 0.5 L)의 혼합물에 n-BuLi, 헥산 중 2.5 M (333 mL, 833 mmol)이 15 분 동안 적가식 첨가되었다. 혼합물은 -10 ℃에 30 분 동안 교반되었고 그 다음 THF (0.5 L) 중 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (180 g, 833 mmol)이 -10 ℃에 30 분 동안 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -5 ℃로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 THF (1.2 L) 중 3,3-디메틸옥산-2,6-디온 (118 g, 833 mmol)은 -5 ℃에 30 분 동안 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃에 1,4-디옥산 (0.6 L) 중 예냉된 4M HCl의 첨가로 퀀칭되어 pH ~5로 조정하였다. 혼합물은 빙수 (3 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (87 g, 34% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H21NO4에 대한 계산치 279.2; 측정치 280.1.
단계 2
N2의 대기 하에 rt에 EtOH (0.78 L) 중 5-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-2,2-디메틸-5-옥소펜탄산 (78 g, 279 mmol)의 혼합물에 (4-브로모페닐)하이드라진 HCl 염 (68.7 g, 307 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, rt로 냉각되었고, 그 다음 1,4-디옥산 중 4M HCl (69.8 mL, 279 mmol)이 적가식 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃로 가열되었고 추가의 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 TFA (0.78 L)에 용해되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1.5 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고 잔류물은 포화된 NaHCO3을 사용해 pH ~5로 조정하였고, 그 다음 EtOAc (3 x 1.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (78 g, 미정제)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H23BrN2O3 430.1 및 C23H27BrN2O3에 대한 계산치 458.1; 측정치 431.1 및 459.1.
단계 3
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (1.8 L) 중 3-(5-브로모-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판산 및 에틸 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (198 g, 459 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (449 g, 1.38 mol)이 부문으로 첨가되었다. DMF (200 mL) 중 EtI (215 g, 1.38 mmol)는 그 다음 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고 그 다음 염수 (5 L)로 희석되었고 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 57% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C25H31BrN2O3에 대한 계산치 486.2; 측정치 487.2.
단계 4
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (1.6 L) 중 에틸 3-(5-브로모-1-에틸-2-[2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]인돌-3-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 g, 328 mmol)의 혼합물에 LiBH4 (28.6 g, 1.3 mol)가 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 60 ℃로 가열되었고, 냉각되었고, 예냉된 (0 ℃) 수성 NH4Cl (5 L)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 2 L)로 추출되었고 조합된 유기 층은 염수 (2 x 1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (단일 회전장애이성질체로서) 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60 g, 38% 수율) 및 (40 g, 26% 수율)의 2개 회전장애이성질체를 양쪽 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H29BrN2O2에 대한 계산치 444.1; 측정치 445.2.
중간체 2. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct01703
단계 1
실온에 THF (500 mL) 및 H2O (200 mL) 중 메틸 (2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (110 g, 301.2 mmol)의 용액에 LiOH (21.64 g, 903.6 mmol)가 첨가되었다. 용액은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 1 M HCl을 사용해 pH 6으로 조정되었고 그 다음 DCM (3 x 500 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (108 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C11H16BrN2O4S에 대한 계산치 351.0; 측정치 351.0.
단계 2
0 ℃에 DCM (500 mL) 중 (S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (70 g, 199.3 mmol)의 용액에 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 비스(트리플루오로아세트산) 염 (111.28 g, 298.96 mmol), NMM (219.12 mL. 1993.0 mmol), EDCI (76.41 g, 398.6 mmol) 및 HOBt (5.39 g, 39.89 mmol)가 첨가되었다. 용액은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응은 그 다음 H2O (500 mL)로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (88.1 g, 93% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C17H26BrN4O5S에 대한 계산치 477.1; 측정치 477.1.
단계 3
실온에 톨루엔 (500 mL) 중 3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60 g, 134.7 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (51.31 g, 202.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9.86 g, 13.4 mmol), 및 KOAc (26.44 g, 269 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음 90 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 그 다음 실온으로 냉각되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (60.6 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H42BN2O4에 대한 계산치 493.32; 측정치 493.3.
단계 4
실온에 톨루엔 (600 mL), 디옥산 (200 mL), 및 H2O (200 mL) 중 (S)-3-(1-에틸-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 g, 60.9 mmol)의 용액에 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (43.62 g, 91.4mmol), K3PO4 (32.23 g, 152.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (8.91 g, 12.18 mmol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 70 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각되었고 H2O (200 mL)로 퀀칭되었다. 혼합물은 EtOAc로 추출되었고 조합된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (39.7 g, 85% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H55N6O7S에 대한 계산치 763.4; 측정치 763.3.
단계 5
실온에 THF (400 mL) 및 H2O (100 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (39.7 g, 52.0 mmol)의 용액에 LiOH●H2O (3.74 g, 156.2 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 1.5 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 1 M HCl을 사용해 pH 6으로 산성화되었고 DCM (3 x 1000 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (37.9 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H53N6O7S에 대한 계산치 749.4; 측정치 749.4.
단계 6
0 ℃에 DCM (4 L) 중 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (37.9 g, 50.6 mmol), HOBt (34.19 g, 253.0 mmol) 및 DIPEA (264.4 mL, 1518 mmol)의 용액에 EDCI (271.63 g, 1416.9 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 H2O로 퀀칭되었고 1 M HCl (4 x 1 L)로 세정되었다. 유기 층은 분리되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (30 g, 81% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C39H51N6O6S에 대한 계산치 731.4; 측정치 731.3.
단계 7
0 ℃에 DCM (60 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (6 g, 8.21 mmol)의 용액에 TFA (30 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (7.0 g, 미정제)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C34H42N6O4S에 대한 계산치 631.3; 측정치: 630.3.
중간체 3. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S , Z )-10,10-디메틸-5,7-디옥소-1 2 -(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct01704
단계 1
THF (1000 mL) 중 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌 (100 g, 192.0 mmol)의 교반된 용액에 TBAF(261.17 g, 998.8 mmol)가 부문으로 실온에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 50 ℃에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (2 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (6 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (3:1)로 용리되어 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (54 g, 96.63%)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H16BrNO에 대한 계산치 281.0; 측정치 282.0.
단계 2
DCM (300 mL) 중 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (54 g, 191.3 mmol)의 교반된 용액에 TEA (58.09 g, 574.1 mmol) 및 Ac2O (18.95 g, 185.6 mmol) 및 DMAP (1.17 g, 9.5 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 물 (3 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 이것은 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트 (54 g, 80.6%)를 황색 고체로서 생성하였다. 미정제 생산물은 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H18BrNO2에 대한 계산치 323.0; 측정치 324.0.
단계 3
톨루엔 (600 mL) 중 3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 아세테이트(54 g, 166.5 mmol)의 교반된 용액에 KOAc (40.87 g, 416.3 mmol) 및 B2pin2 (105.76 g, 416.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (12.19 g, 16.6 mmol)가 부문으로 실온에 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 90 ℃에 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (3x1 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (3:1)로 용리되어 2,2-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일]프로필 아세테이트 보란 (55 g, 76.57%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C21H30BNO4에 대한 계산치 371.2; 측정치 372.2.
단계 4
톨루엔 (330 mL) 및 디옥산 (110 mL) 및 H2O (110 mL) 중 2,2-디메틸-3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일]프로필 아세테이트 (54 g, 145.443 mmol) 및 메틸 (2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (79.68 g, 218.1 mmol) 및 K3PO4 (77.18 g, 363.6 mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 (10.64 g, 14.5 mmol)가 부문으로 실온에 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 36 시간 동안 70 ℃에 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (3x2 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (1:1)로 용리되어 메틸 (2S)-3-(4-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (54 g, 60.78%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C27H35N3O6S에 대한 계산치 529.2; 측정치 530.2.
단계 5
THF (450 mL) 중 메틸 (2S)-3-(4-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (54 g, 101.954 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (10.28 g, 122.3 mmol) 및 AgOTf (31.44 g, 122.3 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 교반된 용액에 THF (100 mL) 중 I2 (23.29 g, 91.6 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 15 분 동안 0 ℃에 교반되었다. 반응은 0 ℃에 포화된 Na2S2O3 (수성)으로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (3 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (5:1)로 용리되어 메틸 (2S)-3-(4-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)미노] 프로파노에이트 (40 g, 53.80%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C27H34IN3O6S에 대한 계산치 655.1; 측정치 656.1.
단계 6
THF (300 mL) 및 H2O (100 mL) 중 메틸 (2S)-3-(4-[3-[3-(아세틸옥시)-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 (40 g, 61.01 mmol)의 교반된 용액에 LiOH (4.38 g, 183.05 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 동안 실온에 교반되었다. 잔류물은 진한 HCl을 사용해 pH 6으로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (3 x 500 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 이것은 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (40 g, 미정제)을 황색 오일로서 생성하였다. 미정제 생산물은 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C24H30IN3O5S에 대한 계산치 599.1.1; 측정치 600.1.
단계 7
DCM (350 mL) 중 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로판산 (40 g, 66.72 mmol) 및 메틸 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (28.86 g, 200.17 mmol) 및 HOBT (1.8 g, 13.35 mmol) 및 DIEA (172.47 g, 1334.5 mmol)의 교반된 용액에 EDCI (31.98 g, 166.8 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 동안 실온에 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 물 (1.5 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (1:1)로 용리되어 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (28 g, 43.9%)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C30H40IN5O6S에 대한 계산치 725.1.1; 측정치 726.1
단계 8
THF (240 mL) 중 메틸 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (28 g, 38.5 mmol)의 교반된 용액에 H2O (80 mL) 중 LiOH (2.77 g, 115.7 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 혼합물은 진한 HCl을 사용해 pH 6으로 산성화되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (3x300 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 이것은 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (25 g, 미정제)을 황색 오일로서 생성하였다. 미정제 생산물은 다음 단계에서 직접적으로 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H38IN5O6S에 대한 계산치 711.1; 측정치 712.2.
단계 9
DCM (2 L) 중 (3S)-1-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[4-[3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-요오도-1H-인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (25 g, 35.13 mmol) 및 HOBT (23.74 g, 175.6 mmol) 및 DIPEA (136.21 g, 1053.9 mmol)의 교반된 용액에 EDCI (188.5 g, 983.6 mmol)가 부문으로 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 동안 실온에 질소 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 물 (6 L)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (2:1)로 용리되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (13 g, 45.88%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C29H36IN5O5S에 대한 계산치 693.1; 측정치 694.0.
단계 10
톨루엔 (120 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-요오도-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (13 g, 18.7 mmol) 및 KOAc (6.44 g, 65.6 mmol) 및 s-Phos (2.31 g, 5.62 mmol)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3 (2.06 g, 2.25 mmol)이 부문으로 실온에 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 교반된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (17.99 g, 140.5 mmol)이 0 ℃에 아르곤 대기 하에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 60℃에 아르곤 대기 하에 교반되었다. 반응은 0 ℃에 포화된 NH4Cl (수성)로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (3 x 300 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EtOAc (3:1)로 용리되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (10 g, 68.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H48BN5O7S에 대한 계산치 693.3; 측정치 694.4.
중간체 4. ( S )-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸) 피리딘의 합성
Figure pct01705
단계 1
THF (320 mL) 중 3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (80.00 g, 370.24 mmol, 1.00 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론 (141.03 g, 555.3 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 dtbpy (14.91 g, 55.5 mmol) 및 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (7.46 g, 11.1 mmol)가 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 16 시간 동안 75 ℃에 아르곤 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (200 mL)에 용해되었고 혼합물은 물 (600 mL) 중 Na2CO3 (40 g) 및 NaOH (10 g) (질량 4:1)를 사용해 pH 10으로 조정되었다. 수성 층은 EtOAc (800mL)로 추출되었다. 수성 상은 HCl (6 N)을 사용해 pH = 6으로 산성화되어 원하는 고체를 침전시켜 5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일보론산 (50g, 52.0%수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H11BBrNO3에 대한 계산치 259.0; 측정치 260.0.
단계 2
ACN (230 mL) 중 5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일보론산 (23.00 g, 88.5 mmol)의 교반된 용액에 NIS (49.78 g, 221.2 mmol)가 실온에 아르곤 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 동안 80 ℃에 아르곤 대기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물 감압 하에 농축되었다. 생성된 혼합물은 DCM (2.1 L)에 용해되었고 Na2S2O3 (3 x 500 mL)으로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (20 g, 66.0%수율)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H9BrINO에 대한 계산치 340.9; 측정치 341.7.
중간체 5. tert -부틸 ((6 3 S ,4 S , Z )-11-에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct01706
단계 1
아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3L 3-목 둥근-바닥 플라스크에, 3-브로모-5-요오도-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (147 g, 429.8 mmol) 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (94.69 g, 429.8 mmol), Pd(OAc)2 (4.83 g, 21.4 mmol), BINAP (5.35 g, 8.6 mmol), Cs2CO3 (350.14 g, 1074.6 mmol), 톨루엔 (1 L)이 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 100 ℃에 유조에서 교반되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료된 후 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)이 있는 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다.　감압 하에 용매의 제거는 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (135 g, 65.1% 수율)를 암황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C20H24BrN3O3에 대한 계산치 433.1; 측정치 434.1.
단계 2
아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3-L 3-목 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 4-[5-브로모-6-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (135 g, 310.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (86.82 g, 341.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22.74 g, 31.0 mmol), KOAc (76.26 g, 777.5 mmol), 톨루엔 (1 L)이 배치되었다. 생성된 용액은 2 일 동안 90 ℃에 유조에서 교반되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)이 있는 중성 알루미나 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (167 g, 미정제)를 암황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C26H36BN3O5에 대한 계산치 481.3; 측정치 482.1.
단계 3
아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3-L 3-목 둥근-바닥 플라스크에, (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (167 g, 346.9 mmol), 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (224.27 g, 346.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25.38 g, 34.6 mmol), 디옥산 (600 mL), H2O (200 mL), K3PO4 (184.09 g, 867.2 mmol), 톨루엔 (200 mL)이 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 70 ℃에 유조에서 교반되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료된 후 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)이 있는 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (146 g, 48.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H57BrN4O4Si에 대한 계산치 872.3; 측정치 873.3.
단계 4
DMF (1200 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (146 g, 167.0 mmol) 및 Cs2CO3 (163.28 g, 501.1 mmol)의 교반된 혼합물에 C2H5I (52.11 g, 334.0 mmol)가 부문으로 0 ℃에 N2 대기 하에 첨가되었다. 최종 반응 혼합물은 25 ℃에 12 시간 동안 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 EA (1 L)로 희석되었고 염수 (3 x 1.5L)로 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되어 다음 단계에 추가 정제 없이 직접적으로 사용된 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (143 g, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H61BrN4O4Si에 대한 계산치 900.4; 측정치 901.4.
단계 5
DMF (1250 mL) 중 벤질 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (143 g, 158.5 mmol)의 교반된 혼합물에 CsF (72.24 g, 475.5 mmol)가 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 60 ℃에 2 일 동안 N2 대기 하에 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 생성된 혼합물은 EA (1 L)로 희석되었고 염수 (3 x 1L)로 세정되었다. 그 다음 유기 상은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EA (1/3)로 용리되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 A (38 g, 36% 수율, RT = 3 분 LCMS(0.1% FA)에 1.677 분) 및 B (34 g, 34% 수율, RT = 3 분 LCMS(0.1% FA)에 1.578 분)의 2개 회전장애이성질체를 양쪽 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C35H43BrN4O4에 대한 계산치 663.2; 측정치 662.2.
단계 6
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 500-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 A (14 g, 21.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.89 g, 23.21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.54 g, 2.1 mmol), KOAc (5.18 g, 52.7 mmol), 톨루엔 (150 mL)이 배치되었다. 생성된 용액은 5 시간 동안 90 ℃에 유조에서 교반되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 혼합물은 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, PE/EA (1/3)로 용리되어 벤질 (S)-4-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12 g, 76.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H55BN4O6에 대한 계산치 710.4; 측정치 711.3.
단계 7
아르곤의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 (S)-4-(5-(1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.8 g, 15.2 mmol), 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (7.98 g, 16.7 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (0.99 g, 1.52 mmol), K3PO4 (8.06 g, 37.9 mmol), 톨루엔 (60 mL), 디옥산 (20 mL), H2O (20 mL)가 배치되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 70 ℃에 유조에서 교반되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되었다. 생성된 용액은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (10:1)이 있는 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 용매를 제거하여 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (8 g, 50.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C52H68N8O9S에 대한 계산치 980.5; 측정치 980.9.
단계 8
THF (100 mL)/H2O (100 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (12 g, 12.23 mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (2.45 g, 61.1 mmol)가 N2 대기 하에 첨가되었고 생성된 혼합물은 2 시간 동안 25 ℃에 교반되었다. 원하는 생산물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. THF는 감압 하에 농축되었다. 수성 상의 pH는 0 ℃에 HCL (1N)을 사용해 5로 산성화되었다. 수성 층은 DCM (3 x 100ml)으로 추출되었다. 유기 상은 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (10 g, 84.5% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H66N8O9S에 대한 계산치 966.5; 측정치 967.0.
단계 9
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 3-L 둥근-바닥 플라스크에, (S)-1-((S)-3-(4-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (18 g, 18.61 mmol), ACN (1.8 L), DIEA (96.21 g, 744.4 mmol), EDCI (107.03 g, 558.3 mmol), HOBT (25.15 g, 186.1 mmol)가 배치되었다. 생성된 용액은 밤새 동안 25 ℃에 교반되었다. 생성된 혼합물은 반응이 완료된 후 진공 하에 농축되었다. 생성된 용액은 DCM (1 L)으로 희석되었다. 생성된 혼합물은 HCl (3 x 1 L, 1N 수성)로 세정되었다. 생성된 혼합물은 물 (3 x 1 L)로 세정되었다. 그 다음 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)이 있는 실리카 겔 컬럼 상에 적용되었다. 감압 하에 용매의 제거는 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.4 g, 54.8% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C51H64N8O8S에 대한 계산치 948.5; 측정치 949.3.
단계 10
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에, 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.40 g, 10.9 mmol), Pd(OH)2/C (5 g, 46.9 mmol), MeOH (100 mL)가 배치되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 25 ℃에 2 atm H2 대기 하에 교반되었다. 고체는 여과 제거되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 100 mL)로 세정되었다. 그 다음 조합된 유기 상은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.5 g, 90.4% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H58N8O6S에 대한 계산치 814.4; 측정치 815.3.
단계 11
질소의 불활성 대기로 퍼징되고 유지된 1000-mL 둥근-바닥 플라스크에, tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.5 g, 10.4 mmol), MeOH (100 mL), AcOH (1.88 g, 31.2 mmol)가 배치되었고 15 분 동안 교반되었다. 그 다음 HCHO (1.88 g, 23.15 mmol, 37% 수용액) 및 NaBH3CN (788 mg, 12.5 mmol)은 25 ℃에 첨가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 25 ℃에 교반되었다. 생성된 혼합물은 100 mL 물로 퀀칭되었고 감압 하에 농축되어 MeOH를 제거하였다. 생성된 용액은 300 mL의 DCM으로 희석되었다. 생성된 혼합물은 물 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 용매의 제거는 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (8.2 g, 90.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H60N8O6S에 대한 계산치 828.4; 측정치 829.3.
실시예 A120. (1 S ,2 S )-N-((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(5-(( S )-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드
Figure pct01707
단계 1
톨루엔 (15 mL) 중 3-브로모-5-요오도-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘 (1 g, 2.92 mmol) (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (498.9 mg, 3.1 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (656.25 mg, 5.8 mmol)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3 (53.55 mg, 0.06 mmol) 및 XantPhos (169.2 mg, 0.29 mmol)가 실온에 질소 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3 시간 동안 100 ℃에 질소 대기 하에 교반되었다. 반응의 완료 후, 용액은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피 (조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN (0.05% TFA), 40 분 안에 0% 내지 100% 기울기; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제되어 (S)-8-(5-브로모-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (670 mg, 57.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C15H22BrN3O2에 대한 계산치 355.1; 측정치 356.1.
단계 2
톨루엔 (9 mL), H2O (3 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-8-(5-브로모-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (670 mg, 1.88 mmol), 중간체 3 (1.56 g, 2.26 mmol) 및 K2CO3 (779.74 mg, 5.6 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (137.61 mg, 0.19 mmol)가 실온에 질소 대기 하에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 밤새 동안 65 ℃에 질소 대기 하에 교반되었다. 반응의 완료 후, 용액 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피 (조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN (0.05% TFA), 30 분 안에 0% 내지 100% 기울기; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S, Z)-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.4 g, 88.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H58N8O7S에 대한 계산치 842.4; 측정치 843.2.
단계 3
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S, Z)-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.4 g, 1.66 mmol) 및 Cs2CO3 (1.62 g, 4.97 mmol)의 교반된 혼합물에 에틸 요오디드 (0.39 g, 2.5 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 반응의 완료 후, 용액은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역 플래시 크로마토그래피 (조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN (0.05% TFA), 30 분 안에 0% 내지 100% 기울기; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S, Z)-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (800 mg, 49.7% 수율)를 갈색 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H62N8O7S에 대한 계산치 870.4; 측정치 871.2.
단계 4
50 mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 ((63 S, 4S, Z)-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (250 mg, 0.29 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 10 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 시간 동안 실온에 교반되었다. 생성된 혼합물은 농축되었다. 생성된 혼합물은 30 mL의 디클로로메탄 및 20 mL 포화된 NaHCO3 수용액으로 희석되었다. 유기 상은 30 mL 염수로 2회 세정되었다. 감압 하에 용매의 제거는 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (170.00 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H54N8O5S에 대한 계산치 770.4; 측정치 771.2.
단계 5
DMF (8 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (170 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (2.8g, 22 mmol), (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (33 mg, 0.33 mmol) 및 HATU (125 mg, 0.33 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 반응의 완료 후, 용액은 감압 하에 농축되었다. 미정제 생산물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 50 mg 라세미화된 생산물을 제공하였다. 라세미체는 하기 조건 (컬럼: 키랄 ART Cellulose-SB, 2*25cm, 5um; 이동상 A: MtBE (10 mM NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 유속: 20 mL/분; 기울기: 7 분 안에 50% B 내지 50% B; 275/210 nm)을 가진 분취형-키랄-HPLC에 의해 정제되어 (단일 회전장애이성질체로서) (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (10.7 mg, 5.1% 수율) 및 (6 mg, 3.03%)의 2개 회전장애이성질체를 양쪽 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H60N8O6S에 대한 계산치 852.3; 측정치 853.5. 이성질체 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.55 (t, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 4H), 3.82 - 3.59 (m, 5H), 3.54 (d, 2H), 3.39 (d, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.81 (t, 3H), 2.67 (d, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.21 (d, 4H), 1.15 - 0.93 (m, 7H), 0.87 (s, 3H), 0.65 (m, 2H), 0.52 (s, 4H). 이성질체 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.39 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 5H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.55 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (d, 2H), 2.94 - 2.64 (m, 5H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 3H), 2.08 (d, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.25 (d, 1H), 1.06 (s, 4H), 0.90 (d, 7H), 0.54 (d, 1H), 0.34 (s, 3H).
실시예 A14. N-[(7 S ,13 S ,19 M )-21-에틸-20-{2-[(1 S )-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-4-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.1 2 , 5 .1 9 , 13 .0 22 , 26 ]옥타코사-1(25),2,5(28),19,22(26),23-헥사엔-7-일]아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct01708
단계 1
DMF (5.00 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (450.00 mg, 0.71 mmol, 1.00 당량) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (215.3 mg, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (460.99 mg, 3.5 mmol) 및 HATU (379.7 mg, 1 mmol)가 부문으로 실온에 N2 대기 하에 반응이 LCMS에 의해 완료된 때까지 첨가되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 염수 (2x20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었고 생성된 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 3-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 90%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H55N7O7S에 대한 계산치 ESI-MS 813.4; 측정치: 814.4
단계 2
DCM (1.6 mL) 중 tert-부틸 3-(((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (170.00 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA (0.4 mL, 5.3 mmol)가 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 2 시간 동안 실온에 N2 대기 하에 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 미정제 생산물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 N-[(7S,13S,19M)-21-에틸-20-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-17,17-디메틸-8,14-디옥소-15-옥사-4-티아-9,21,27,28-테트라아자펜타사이클로[17.5.2.12,5.19,13.022,26]옥타코사-1(25),2,5(28),19,22(26),23-헥사엔-7-일]아제티딘-3-카르복스아미드 (44.7 mg, 30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H47N7O5S에 대한 계산치 713.3; 측정치 714.1.
실시예 A99. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복스아미드
Figure pct01709
0 ℃에 DMF (0.50 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (50.0 mg, 0.069 mmol), (1S,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복실산 (16.69 mg, 0.103 mmol), 및 DIPEA (44.32 mg, 0.343 mmol)의 용액에 HATU (78.24 mg, 0.206 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었다. 미정제 생산물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복스아미드 (34 mg, 51% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C49H60N8O5S에 대한 계산치 873.5; 측정치 874.1.
실시예 A121. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01710
단계 1
EtOAc (10 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (380 mg, 0.4 mmol)의 혼합물은 첨가되었고 Pd(OH)2/C (600 mg, 20 mol%)는 rt에 밤새 수소화되었다. 혼합물은 Celite®의 패드를 통해서 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (310 mg, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H58N8O6S에 대한 계산치 814.4; 측정치 815.5.
단계 2
rt에 MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.37 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (56 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 KI (61 mg, 0.37 mmol) 및 K2CO3 (51 mg, 0.37 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (5 mL)로 희석되었다. 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (310 mg, 97% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H64N8O7S에 대한 계산치 872.5; 측정치 873.6.
단계 3
1,4-디옥산, (10 mL) 중 4 M HCl 내 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.34 mmol)의 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (6 3 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 HCl 염 (315 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H56N8O5S에 대한 계산치 772.4; 측정치 773.3.
단계 4
0 ℃에 DMF (5 mL) 중 (6 3 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 HCl 염 (300 mg, 0.39 mmol) 및 (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (97 mg, 0.97 mmol)의 혼합물은 DIPEA (1.00 g, 7.77 mmol)가 적가식, 그 다음 COMU (249 mg, 0.58 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (178 mg, 54% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H62N8O6S에 대한 계산치 854.5; 측정치 855.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.46 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.09 (m, 6H), 4.00 (s, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.22 (s, 7H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 7H), 0.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 0.35 (s, 3H).
실시예 A157. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(( R )-옥타하이드로-2 H -피리도[1,2- a ]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01711
단계 1
(S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진이 고체로서 (S)-옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (1.5 g, 60% 수율)으로 치환된 것을 제외하고 5-[(9aR)-옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘은 (S)-8-(5-브로모-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진과 유사한 방식으로 합성되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C16H24BrN3O에 대한 계산치 353.1; 측정치 354.1.
단계 2
(S)-8-(5-브로모-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)옥타하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진이 5-[(9aR)-옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-3-브로모-2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘으로 치환되고 K2CO3이 K3PO4로 치환된 것을 제외하고 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트와 유사한 방식으로 합성되어 (800 mg, 83% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C45H60N8O6S에 대한 계산치 840.4; 측정치 841.4.
단계 3
tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트가 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트로 치환된 것을 제외하고 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트는 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트와 유사한 방식으로 합성되어 (220 mg, 27% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H64N8O6S에 대한 계산치 868.5; 측정치 869.5.
단계 4
0 ℃에 1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (220 mg, 0.25 mmol)의 혼합물은 1,4-디옥산 (1 mL) 중 4M HCl이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (220 mg, 미정제)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C42H56N8O4S에 대한 계산치 768.4; 측정치 769.4.
단계 5
(63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 HCl 염이 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온으로 치환된 것을 제외하고 (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((R)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드는 (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-((S)-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드와 유사한 방식으로 합성되어 (13 mg, 8% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H62N8O5S에 대한 계산치 850.5; 측정치 851.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.41 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.56 - 5.46 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.39 - 4.04 (m, 5H), 3.72 - 7.62 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.45 - 2.35 ( m, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.30m, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 1.06 - 0.86 (m, 4H), 0.96 - 0.79 (m, 6H), 0.55 - 0.50 (m, 1H), 0.34 (s, 3H).
실시예 A214. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -(2-시아노프로판-2-일)-10,10-디메틸-1 2 -(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01712
단계 1
Ar의 대기 하에 톨루엔 (100 mL) 중 벤질 4-(4-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (8.09 g, 21.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (8.19 g, 32.3 mmol), KOAc (6.33 g, 64.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.79 g, 1.1 mmol)의 혼합물은 90 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공 하에 농축되었고, H2O (50 mL)는 잔류물에 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 벤질 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (9.2 g, 100% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C23H30BN3O4에 대한 계산치 423.2; 측정치 424.2.
단계 2
N2의 대기 하에 톨루엔 (45 mL), 1,4-디옥산 (15 mL), H2O (15 mL) 중 벤질 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 11.8 mmol), 5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-2-요오도-1H-인돌 (7.64 g, 11.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.86 g, 1.2 mmol), K2CO3 (6.27 g, 45.4 mmol)의 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. H2O (50 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-[4-(5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.9 g, 51% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H51BrN4O3Si에 대한 계산치 814.3; 측정치 815.4.
단계 3
N2의 대기 하에 톨루엔 (50 mL) 중 벤질 4-[4-(5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1H-인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (4.5 g, 5.5 mmol), 2-브로모-2-메틸프로판아미드 (2.75 g, 16.6 mmol), K3PO4 (2.34 g, 11.0 mmol), NaOH (0.57 g, 14.3 mmol), Ph3P (0.29 g, 1.1 mmol), 브롬화구리-디메틸 술피드 (0.23 g, 1.1 mmol)의 혼합물은 45 ℃로 가열되었고 2 일 동안 교반되었다. H2O (50 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-[4-(5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-카르바모일-1-메틸에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 30% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H58BrN5O4Si에 대한 계산치 899.3; 측정치 900.4.
단계 4
DCM (20 mL) , 3 당량) 중 벤질 4-[4-(5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-카르바모일-1-메틸에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.40 g, 1.6 mmol), Et3N (0.47 g, 4.7 mmol) 및 TFAA (0.65 g, 3.1 mmol)의 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. H2O (20 mL)는 첨가되었고 혼합물은 DCM (2 x 20 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 벤질 4-[4-(5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-시아노-1-메틸에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 95% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H56BrN5O3Si에 대한 계산치 881.3; 측정치 882.4.
단계 5
N2의 대기 하에 1,4-디옥산 (25 mL) 중 벤질 4-[4-(5-브로모-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-시아노-1-메틸에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.50 g, 1.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.21 g, 20.5 mmol), Pd2(dba)3 (0.38 g, 0.4 mmol), KOAc (1.21 g, 12.3 mmol), X-Phos (0.20 g, 0.4 mmol)의 혼합물은 110 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. H2O (25 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 25 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-[4-(3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.6 g, 94% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C56H68BN5O5Si에 대한 계산치 929.5; 측정치 930.4.
단계 6
N2의 대기 하에 톨루엔 (12 mL), 1,4-디옥산 (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 벤질 4-[4-(3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.60 g, 1.7 mmol), 메틸 (3S)-1-[(2S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (0.82 g, 1.7 mmol), K2CO3 (0.79 g, 5.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.13 g, 0.17 mmol)의 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 5 시간 동안 교반되었다. H2O (30 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-[4-(5-[2-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2-디아지난-1-일]-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-4-일]-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-시아노-1-메틸에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (650 mg, 31% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C67H81N9O8SSi에 대한 계산치 1199.6; 측정치 1200.5.
단계 7
N2의 대기 하에 THF (15 mL) 중 벤질 4-[4-(5-[2-[(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2-디아지난-1-일]-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-4-일]-3-[3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필]-1-(1-시아노-1-메틸에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (650 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 TBAF (1.42 g, 5.4 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 밤새 교반되었고 그 다음 혼합물은 1M HCl을 사용해 pH ~6으로 조정되었고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-1-[(2S)-3-[4-[2-(2-[4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-4-일)-1-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (370 mg, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H61N9O8S에 대한 계산치 947.4; 측정치 948.5.
단계 8
DCM (370 mL) 중 (3S)-1-[(2S)-3-[4-[2-(2-[4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-4-일)-1-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)인돌-5-일]-1,3-티아졸-2-일]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (370 mg, 0.39 mmol), DIPEA (1.51 g, 11.7 mmol), HOBT (264 mg, 1.95 mmol), EDCI (2.09 g, 10.9 mmol)의 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. H2O (100 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 벤질 4-(4-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-(2-시아노프로판-2-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (187 mg, 52% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C50H59N9O7S에 대한 계산치 929.4; 측정치 930.8.
단계 9
MeOH (25 mL) 중 벤질 4-(4-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-(2-시아노프로판-2-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.18 mmol), 파라포름알데하이드 (165 mg, 1.8 mmol), Pd(OH)2/C (170 mg, 1.2 mmol)의 혼합물은 밤새 H2의 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-(2-시아노프로판-2-일)-10,10-디메틸-12-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (110 mg, 74% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H55N9O5S에 대한 계산치 809.4; 측정치 810.9.
단계 10
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-(2-시아노프로판-2-일)-10,10-디메틸-12-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (110 mg, 0.14 mmol) 및 TFA (5.0 mL, 67.3 mmol)의 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 2-((63 S,4S,Z)-4-아미노-10,10-디메틸-12-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-11-일)-2-메틸프로판니트릴 (96 mg, 100% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C38H47N9O3S에 대한 계산치 709.4; 측정치 710.5.
단계 11
DMF (5 mL) 중 2-((63 S,4S,Z)-4-아미노-10,10-디메틸-12-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-11-일)-2-메틸프로판니트릴 (110 mg, 0.16 mmol), (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (47 mg, 0.47 mmol), COMU (66 mg, 0.16 mmol), DIPEA (1.00 g, 7.75 mmol)의 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. H2O (10 mL)는 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-(2-시아노프로판-2-일)-10,10-디메틸-12-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (21 mg ,17% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C43H53N9O4S에 대한 계산치 791.4; 측정치 792.4; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.54 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 16.0, 10.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 5H), 3.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 14.8, 9.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.4, 6.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 4H), 2.20 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.82 - 1.51 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 1.07 (s, 4H), 0.90 - 0.86(d, J = 3.0 Hz, 4H), 0.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.47 - 0.38 (m, 3H).
실시예 A221 및 A222. (1 S ,2 S )-2-(디플루오로메틸)- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1 R ,2 R )-2-(디플루오로메틸)- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01713
단계 1
0 ℃에 DMF (8 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg, 0.27 mmol) 및 트란스-2-(디플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 (56 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 DIPEA (177 mg, 1.37 mmol)가 적가식, 이어서 COMU (235 mg, 0.55 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (10 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석되었다. 수성 및 유기 층은 분리되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2S)-2-(디플루오로메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (32mg, 27% 수율) 및 (1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (31mg, 27% 수율)를 양쪽 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H56F2N8O5S에 대한 계산치 846.4; 측정치 847.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.93 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (p, J = 1.9 Hz, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.66 (dt, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.96 (s, 1H), 0.95 - 0.72 (m, 6H), 0.35 (s, 3H) 및 LCMS (ESI): m/z [M+H] C44H56F2N8O5S에 대한 계산치 846.4; 측정치 847.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.06 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.93 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.67 (p, J = 1.9 Hz, 4H), 2.39 - 2.15 (m, 4H), 2.17 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.15 - 0.91 (m, 2H), 0.91 (s, 6H), 0.34 (s, 3H).
실시예 A173. (2 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01714
단계 1
0 ℃에 DCM (6 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (80 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 피리딘 (2 mL), 그 다음 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (55 mg, 0.28 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 1 시간 동안 실온에 교반되었고, 그 다음 1M NaHSO4 (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 세정되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되어 4-니트로페닐 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (98 mg, 미정제)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H55N9O8S에 대한 계산치 893.4; 측정치 894.2.
단계 2
0 ℃에 ACN (5 mL) 중 4-니트로페닐 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (98 mg, 0.11 mmol) 및 (S)-1,3-디메틸피페라진 (63 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 ACN (2 mL 중 DIPEA (43 mg, 0.33 mmol)가 첨가되었다. 미정제 생산물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (13 mg, 13% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C46H64N10O5S에 대한 계산치 868.5; 측정치 869.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.40 - 3.97 (m, 6H), 3.72 (s, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 8H), 3.02 - 2.72 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 4H), 0.99 - 0.82 (m, 6H), 0.33 (s, 3H).
실시예 A225. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01715
단계 1
N2의 대기 하에 0 ℃에 ACN (10 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (1.00 g, 1.9 mmol) 및 Ag2O (4.33 g, 18.7 mmol)의 혼합물에 에틸 요오디드 (2.91 g, 18.7 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 ACN (3 x 5 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-에톡시프로파노에이트 (557 mg, 53% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C26H31BrN2O5S에 대한 계산치 562.1; 측정치 563.2.
단계 2
40 mL 밀봉된 튜브에 N2의 대기 하에 에틸 (2S,3S)-2-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-에톡시프로파노에이트 (530 mg) 및 TFA (10 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 에틸 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-에톡시프로파노에이트를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C10H15BrN2O3S에 대한 계산치 322.0; 측정치 323.0.
단계 3
에틸 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-에톡시프로파노에이트 (890 mg, 2.8 mmol), LiOH.H2O (1.16 g, 27.6 mmol), MeOH (6 mL), THF (2 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물은 45 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-에톡시프로판산을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C8H11BrN2O3S에 대한 계산치 294.0; 측정치 294.9.
단계 4
0 ℃에 THF / H2O (1:1) 중 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-3-에톡시프로판산 (890 mg, 3.0 mmol), NaHCO3 (507 mg, 6.0 mmol) 및 DMAP (37 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O (1.97 g, 9.0 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 밤새 교반되었고 그 다음 감압 하에 농축되어 THF를 제거하였고 잔류물은 HCl을 사용해 pH ~6으로 산성화되었다. 혼합물은 EtOAc (3 x 5mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로판산 (369 mg, 31 % 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C13H19BrN2O5S에 대한 계산치 394.0; 측정치 395.0.
단계 5
0 ℃에 DMF 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (584 mg, 0.91 mmol) 및 (2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로판산 (360 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.59 mL, 9.1 mmol) 및 HATU (693 mg, 1.8 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 1 시간 동안 실온에 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 H2O 첨가되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (410 mg, 46 %) 산출량을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C47H66BBrN6O9S에 대한 계산치 980.4; 측정치 981.3.
단계 6
50 mL 쉬링크 튜브에 Ar의 대기 하에 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (390 mg, 0.4 mmol), Pd(DTBpf)Cl2 (78 mg, 0.12 mmol), K3PO4 (211 mg, 1.0 mmol), 톨루엔 (9 mL), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (3 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (96 mg, 31% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H54N6O7S에 대한 계산치 774.4; 측정치 775.4.
단계 7
tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (92 mg, 0.12 mmol), 1,4-디옥산 중 HCl (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (2.5 mL)의 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (100 mg)를 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C36H46N6O5S에 대한 계산치 674.3; 측정치 675.3.
단계 8
0 ℃에 DMF 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (90 mg, 0.13 mmol) 및 (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (27 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 DIPEA (172 mg, 1.3 mmol) 및 HATU (101 mg, 0.27 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고, H2O 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (21 mg, 21% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C41H52N6O6S에 대한 계산치 756.4; 측정치 757.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 5.91 - 5.85 (m, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m,3H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s,4H), 0.93 - 0.71 (m, 7H), 0.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.38 (s, 3H).
실시예 A227. (1 R ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01716
단계 1
0 ℃에 DMF (5 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (126 mg, 0.20 mmol) 및 (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (34 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 DIPEA (129 mg, 1.0 mmol) 및 COMU (171 mg, 0.4 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1R,2R,3S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (29mg, 25% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H] C40H50N6O5S에 대한 계산치 726.4; 측정치 727.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.44 - 3.99 (m, 5H), 3.57 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.16 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.67 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 3H), 1.07 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 6H), 0.93 - 0.77 (m, 6H), 0.32 (s, 3H).
화합물의 하기 표는 당업자에게 알려진 바와 같이 전술한 방법 또는 이의 이형을 사용하여 제조되었다.
Figure pct01717
Figure pct01718
Figure pct01719
Figure pct01720
Figure pct01721
화합물의 하기 표는 당업자에게 알려진 바와 같이 전술한 방법 또는 이의 이형, 또는 하기 기재된 방법을 사용하여 제조되었다.
Figure pct01722
Figure pct01723
Figure pct01724
Figure pct01725
실시예 A372. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((2 2 R ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-2 2 -(메톡시메틸)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 1 ,2 2 ,2 3 ,2 6 ,6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -데카하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01726
단계 1.
N2의 대기 하에 MECN (80 mL) 중 메틸 (R)-2-아미노펜트-4-에노에이트 (8.0 g, 36.5 mmol) 및 (Z)-(2,3-디브로모프로프-1-엔-1-일)벤젠 (15.1 g, 54.8 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (35.7 g, 109.6 mmol) 및 KI (12.13 g, 73.1 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 MeCN (3 x 20 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (R,Z)-2-((2-브로모-3-페닐알릴)아미노)펜트-4-에노에이트 (12.0 g, 91% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C15H18BrNO2에 대한 계산치 323.1; 측정치 324.1.
단계 2.
N2의 대기 하에 MeCN (120 mL) 중 메틸 (R,Z)-2-((2-브로모-3-페닐알릴)아미노)펜트-4-에노에이트 (12.0 g, 37.0 mmol) 및 BnBr (12.66 g, 74.0 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (24.12 g, 74.0 mmol) 및 KI (6.14 g, 37.0 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 MeCN (3 x 20 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (R,Z)-2-(벤질(2-브로모-3-페닐알릴)아미노)펜트-4-에노에이트 (6.0 g, 35% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C22H24BrNO2에 대한 계산치 415.1; 측정치 416.1 [81Br의 경우].
단계 3.
Ar의 대기 하에 톨루엔 (580 mL) 중 메틸 (R,Z)-2-(벤질(2-브로모-3-페닐알릴)아미노)펜트-4-에노에이트 (5.8 g, 14.0 mmol) 및 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴]디클로로[[2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸리덴]루테늄 (2.63 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 60 ℃로 가열되었고 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 메틸 (R)-1-벤질-5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-카르복실레이트 (3.7 g, 77% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C14H16BrNO2에 대한 계산치 309.0; 측정치 310.1.
단계 4.
N2의 대기 하에 0 ℃에 EtOH (22 mL) 및 THF (15 mL) 중 메틸 (R)-1-벤질-5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-카르복실레이트 (3.7 g, 11.9 mmol) 및 CaCl2 (2.65 g, 23.9 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (1.80 g, 47.7 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고, MeOH 및 H2O는 첨가되었다. 혼합물은 DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 (R)-(1-벤질-5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)메탄올 (2.8 g, 75% 수율)을 고체로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C13H16BrNO에 대한 계산치 281.0; 측정치 282.3.
단계 5.
0 ℃에 THF (10 mL) 중 (R)-(1-벤질-5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)메탄올 (1.0 g, 3.5 mmol)의 혼합물에 NaH, 오일 중 60% 분산액 (0.26 g, 10.6 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 15 분 동안 교반되었고, 그 다음 MeI (0.75 g, 5.3 mmol)는 첨가되었고 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, 포화된 NH4Cl은 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (R)-1-벤질-5-브로모-2-(메톡시메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (1.0 g, 86% 수율)을 고체로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C14H18BrNO에 대한 계산치 295.1; 측정치 296.2.
단계 6.
N2의 대기 하에 DCM (10 mL) 중 (R)-1-벤질-5-브로모-2-(메톡시메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (1.0 g, 3.4 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2 mL, 14.0 mmol)의 혼합물은 실온에 밤새 교반되었다. 혼합물은 염수 (2 x 10 mL)로 세정되었고 조합된 수성 층은 DCM (10mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 MeOH (10 mL)에 용해되었고, 혼합물은 N2의 대기 하에 50 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (R)-5-브로모-2-(메톡시메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (500 mg, 72% 수율)을 오일로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C7H12BrNO에 대한 계산치 205.0; 측정치 206.1.
단계 7.
N2의 대기 하에 MeCN (6 mL) 중 (R)-5-브로모-2-(메톡시메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (600 mg, 2.9 mmol) 및 tert-부틸 N-[(3S)-2-옥소옥세탄-3-일]카르바메이트 (382 mg, 2.0mmol)의 혼합물에 밤새 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (S)-3-((R)-5-브로모-2-(메톡시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (500 mg, 39% 수율)을 고체로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C15H25BrN2O5에 대한 계산치 392.1; 측정치 393.1.
단계 8.
N2의 대기 하에 DMF (15 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.25 g, 2.07 mmol) 및 (S)-3-((R)-5-브로모-2-(메톡시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.49 g, 1.24 mmol) 및 DIPEA (2.67 g, 20.7 mmol)의 혼합물에 HATU (0.79 g, 2.07 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (50mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-1-((S)-3-((R)-5-브로모-2-(메톡시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (880 mg, 39% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H72BBrN6O9에 대한 계산치 980.5; 측정치 981.4 [81Br의 경우].
단계 9.
N2의 대기 하에 톨루엔 (4.5 mL), 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-1-((S)-3-((R)-5-브로모-2-(메톡시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (850 mg, 0.87 mmol) 및 K3PO4 (460 mg, 2.17 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (64 mg, 0.09 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 70℃에 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((22 R,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-22-(메톡시메틸)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (220 mg, 30% 수율)를 고체로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C43H60N6O7에 대한 계산치 772.5; 측정치 773.4.
단계 10.
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((22 R,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-22-(메톡시메틸)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.13 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중 HCl 의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (22 R,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-22-(메톡시메틸)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (119 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 11.
DMF (2 mL) 중 (22 R,63 S,4S)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-22-(메톡시메틸)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (20 mg, 0.18 mmol), (1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판카르복실산, 및 DIPEA (114 mg, 0.89 mmol)의 혼합물에 HATU (81 mg, 0.21 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((22 R,63 S,4S)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-22-(메톡시메틸)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (24 mg, 18% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H60N6O6에 대한 계산치 768.5; 측정치 769.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 - 8.65 (m, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.65 - 5.50 (m, 1H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 5H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 5H), 2.43 (s, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 6H), 0.99 - 0.90 (m, 6H), 0.82 (s, 3H), 0.52 (s, 3H).
실시예 A373. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((63 S ,4 S , Z )-1 2 -(5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1 1 -에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01727
단계 1.
N2의 대기 하에 -78 ℃에 THF (40 mL) 중 (S)-3-브로모-5-요오도-2-(1-메톡시에틸)피리딘 (5.0 g, 14.6 mmol)의 혼합물에 헥산 중 n-BuLi (5.85 mL, 14.6 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (6.82 g, 29.2 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃로 가온되었다. 포화된 NH4Cl (3 mL)은 첨가되었고, 혼합물은 H2O (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 12% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C21H25BrN2O4에 대한 계산치 448.1; 측정치 449.2.
단계 2.
N2의 대기 하에 톨루엔 (9 mL), H2O (3 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-12-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (500 mg, 0.72 mmol) 및 벤질 (S)-4-(5-브로모-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (648 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (459 mg, 2.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (59 mg, 0.07 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.16 g, 75% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H61N7O9S에 대한 계산치 935.4; 측정치 936.4.
단계 3.
0 ℃에 DMF (15 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 1.18 mmol) 및 Cs2CO3 (1.91 g, 5.88 mmol)의 혼합물에 요오도에탄 (0.64 g, 4.1 mmol)이 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (15 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 9% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C52H65N7O9S에 대한 계산치 963.5; 측정치 964.4.
단계 4.
0 ℃에 DCM (3 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C47H57N7O7S에 대한 계산치 863.4; 측정치 864.5.
단계 5.
0 ℃에 DMF (4 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.14 mmol) 및 (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (32 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 DIPEA (180 mg, 1.39 mmol) 및 HATU (158 mg, 0.42 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MECN (0.05% TFA), 300 분 안에 0% 내지 100% 기울기; 검출기, UV 254 nm를 가진 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미도)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 89% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C53H65N7O8S에 대한 계산치 959.4; 측정치 960.4.
단계 6.
EtOAc (2 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미도)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(OH)2, 탄소상 30% (80 mg, 0.25 mmol)의 혼합물은 H2의 대기 하에 밤새 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 8 mL)로 세정되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (45 mg)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H59N7O6S에 대한 계산치 825.4; 측정치 826.4.
단계 7.
0 ℃에 MeOH (2 mL) 중 (1r,2R,3S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (50 mg, 0.06 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카르바메이트 (52 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 ZnCl2 (83 mg, 0.61 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 NaBH3CN (11 mg, 0.18 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (2-(4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미도)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (30 mg, 50% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C53H74N8O8S에 대한 계산치 982.5; 측정치 983.6.
단계 8.
0 ℃에 FA (1.5 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미도)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)(메틸)카르바메이트 (30 mg, 0.03 mmol)의 혼합물에 Et3SiH (18 mg, 0.16 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 40 분 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-(4-하이드록시-1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (25 mg)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C48H66N8O6S에 대한 계산치 882.5; 측정치 883.6.
단계 9.
0 ℃에 MeOH (3 mL) 중 (1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-에틸-12-(5-(4-하이드록시-1-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (30 mg, 0.03 mmol) 및 포름알데하이드 (31 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 ZnCl2 (46 mg, 0.34 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 NaBH3CN (6.4 mg, 0.10 mmol)은 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-하이드록시피페리딘-4-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (0.7 mg, 2% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H68N8O6S에 대한 계산치 896.5; 측정치 897.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.07 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.43 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.15 (s, 7H), 2.02 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 1.78 (s, 2H), 1.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (s, 2H), 1.15 - 0.93 (m, 6H), 0.92 - 0.63 (m, 6H), 0.31 (s, 3H).
실시예 A387. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01728
단계 1.
N2의 대기 하에 실온에 MeCN (10 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (1.0 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 Ag2O (2.17 g, 9.4 mmol) 및 알릴 요오디드 (1.57 g, 9.36 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-3-(알릴옥시)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 93% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C27H31BrN2O5S에 대한 계산치 574.1 & 576.1; 측정치 575.1 & 577.1.
단계 2.
0 ℃에 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 에틸 (2S,3S)-3-(알릴옥시)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 2,6-루티딘 (0.37 g, 3.48 mmol) 및 K2OsO4 ·2H2O (0.03 g, 0.09 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 15 분 동안 교반되었고 그 다음 NaIO4 (1.49 g, 6.95 mmol)는 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 에틸 (2S,3S)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트 (1.2 g)를 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C26H29BrN2O6S에 대한 계산치 576.1 & 578.1; 측정치 577.4 & 579.4.
단계 3.
N2의 대기 하에 -15 ℃에 DCM (20 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트 (1.2 g, 2.1 mmol)의 혼합물에 DAST (0.37 g, 2.3 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 재냉각되었고 추가 DAST (0.37 g, 2.3 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NH4Cl (2 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 H2O (20 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 20mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노에이트 (270 mg, 22% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C26H29BrF2N2O5S에 대한 계산치 598.1 & 600.1; 측정치 599.1 & 601.1.
단계 4.
TFA (3 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노에이트 (240 mg, 0.40 mmol)의 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 8 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 에틸 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노에이트 (245 mg)를 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C10H13BrF2N2O3S에 대한 계산치 358.0 & 360.0; 측정치 359.0 & 361.0.
단계 5.
H2O (0.9 mL) 및 THF (3 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노에이트 (230 mg, 0.64 mmol) 및 NaHCO3 (108 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O (147 mg, 0.67 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노에이트 (145 mg, 49% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C15H21BrF2N2O5S에 대한 계산치 458.0 & 460.0; 측정치 459.0 & 461.0.
단계 6.
0 ℃에 THF (1.5 mL) 중 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노에이트 (140 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 H2O (1.5 mL) 중 LiOH.H2O (64 mg, 1.53 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 수성 HCl을 사용해 pH ~5로 산성화되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로판산 (100 mg)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C13H17BrF2N2O5S에 대한 계산치 430.0 & 432.0; 측정치 431.0 & 433.0.
단계 7.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (6 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (134 mg, 0.22 mmol) 및 NMM (335 mg, 3.32 mmol)의 혼합물에 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로판산 (95 mg, 0.22 mmol) 및 HOBT (6 mg, 0.04 mmol) 및 EDCI (85 mg, 0.44 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (70 mg, 36% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C47H64BBrF2N6O9S에 대한 계산치 1016.4 & 1018.4; 측정치 1017.3 & 1019.4.
단계 8.
N2의 대기 하에 톨루엔 (3 mL), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,2-디플루오로에톡시)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (31 mg, 0.15 mmol)의 혼합물의 혼합물에 Pd(DtBPF)Cl2 (13 mg, 0.02 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (27 mg, 59% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C41H52F2N6O7S에 대한 계산치 810.4; 측정치 811.4.
단계 9.
0 ℃에 DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (25 mg, 0.02 mmol) 혼합물에 TFA (0.5 mL)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-(2,2-디플루오로에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (25 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C36H44F2N6O5S에 대한 계산치 710.3; 측정치 711.3.
단계 10.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (1 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-(2,2-디플루오로에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (25 mg, 0.04 mmol) 및 (1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (6 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 DIPEA (45 mg, 0.35 mmol) 및 HATU (27 mg, 0.07 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL) 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (3.3 mg, 12% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C42H52F2N6O6S에 대한 계산치 806.4; 측정치 807.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 - 8.70 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 6.88 (m, 1H), 6.36 - 6.04 (m, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 20.3, 10.5 Hz, 4H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 1H), 3.59 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.78 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 7H), 0.95 - 0.73 (m, 6H), 0.43 (s, 3H).
실시예 A389. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-((8 S ,9 aS )-옥타하이드로피리도[2,1- c ][1,4]옥사진-8-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01729
단계 1.
0 ℃에 DMF (3 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((8S,9aS)-옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 HCl 염 (90 mg, 0.11 mmol) 및 (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (19 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 DIPEA (429 mg, 3.3 mmol) 및 HATU (63 mg, 0.17 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((8S,9aS)-옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (13.8 mg, 13% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H67N7O7S에 대한 계산치 909.5; 측정치 910.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 - 7.51 (m, 4H), 5.96 - 5.77 (m, 1H), 5.17 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.45 - 4.03 (m, 5H), 3.57 (ddd, J = 34.6, 24.2, 13.9 Hz, 8H), 3.23 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 45.9 Hz, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 7H), 1.81 (s, 3H), 1.53 (s, 4H), 1.45 - 1.30 (m, 4H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (td, J = 7.0, 1.9 Hz, 4H), 1.06 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 6H), 0.97 - 0.76 (m, 8H), 0.38 (s, 3H).
실시예 A390. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((8 R ,9 aS )-옥타하이드로피리도[2,1- c ][1,4]옥사진-8-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01730
단계 1.
N2의 대기 하에 -10 ℃에 DMF (3 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((8R,9aS)-옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (100 mg, 0.12 mmol) 및 (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (21 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DIPEA (476 mg, 3.7 mmol) 및 HATU (56 mg, 0.15 mmol, 1.2 당량)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 -10 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (5 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((8R,9aS)-옥타하이드로피리도[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (22 mg, 20% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H67N7O7S에 대한 계산치 909.5; 측정치 910.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 5.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.36 - 3.99 (m, 5H), 3.80 - 3.43 (m, 7H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.92 - 2.72 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 1.99 (m, 5H), 1.89 - 1.59 (m, 6H), 1.52 (q, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.22 (m, 5H), 1.20 - 0.99 (m, 12H), 0.86 (d, J = 25.0 Hz, 7H), 0.39 (s, 3H).
실시예 A391. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01731
단계 1.
MeOH (3 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.16 mmol), 파라포름알데하이드 (36 mg, 0.81 mmol) 및 Pd(OH)2, 탄소상 30% 중량 (151 mg, 0.32 mmol)의 혼합물은 30 ℃에 2 시간 동안 수소화되었다. 혼합물은 Celite의 패드를 통해서 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (134 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H60N8O7에 대한 계산치 812.5; 측정치 813.4.
단계 2.
0 ℃에 DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (134 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 TFA (1.50 mL)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (318 mg)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C39H52N8O5에 대한 계산치 712.4; 측정치 713.4.
단계 3.
0 ℃에 DMF (2 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (130 mg, 0.18 mmol), (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (42 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (236 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 COMU (117 mg, 0.27 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(2,4)-옥사졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (28 mg, 19% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H60N8O6에 대한 계산치 808.5; 측정치 809.8; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.45 (m, 2H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.06 (m, 5H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.05 - 2.61 (m, 5H), 2.52 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 0.98 (m, 12H), 0.93 (s, 3H), 0.46 (s, 3H).
실시예 A396. (2 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-(( R )-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01732
단계 1.
N2의 대기 하에 실온에 DCM (330 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트 (543 mg, 1.96 mmol)의 혼합물에 BH3-Me2S (2.48 g, 32.6 mmol)가 첨가되었다. 상기 혼합물에 tert-부틸 (2S)-2-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트 [Org. Lett. 2019, 22, 9981-9984 - 지원 정보 참조] (2.6 g, 13.0 mmol)가 10 분 동안 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 추가의 2 시간 동안 실온에 교반되었다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링되었다. 반응은 0 ℃에 MeOH로 퀀칭되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (S)-2-((R)-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 42% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M-C4H8+H]+ C6H11NO3에 대한 계산치 145.1; 측정치 146.1.
단계 2.
0 ℃에 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((R)-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.49 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl이 첨가되었다. 혼합물은 완료 때까지 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (R)-1-((S)-아제티딘-2-일)에탄-1-올 (310 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C5H11NO에 대한 계산치 101.1; 측정치 102.2.
단계 3.
0 ℃에 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (150 mg, 0.19 mmol), 피리딘 (1 mL), 및 DCM (2 mL)의 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (65 mg, 0.39 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (미정제)를 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C48H59N9O9S에 대한 계산치 937.4; 측정치 938.3.
단계 4.
0 ℃에 MeCN (2 mL) 중 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (195 mg, 0.21 mmol) 및 (R)-1-((S)-아제티딘-2-일)에탄-1-올 (285 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 DIPEA (403 mg, 3.1 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-((R)-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-카르복스아미드 (4.8 mg, 3%)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C47H65N9O7S에 대한 계산치 899.5; 측정치 900.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 - 8.45 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 5H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 2.23 - 2.21 (m, 4H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.52 (m, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 4H), 1.13 - 1.10 (m, 3H), 1.00 - 0.73 (m, 6H), 0.43 (s, 2H).
실시예 A441 및 A424. (1 R ,2 R ,3 S )- N -((2 3 S ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 3 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 1 ,2 2 ,2 3 ,2 6 ,6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -데카하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1 R ,2 R ,3 S )- N -((2 3 R ,6 3 S ,4 S )-1 1 -에틸-2 3 -하이드록시-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-2 1 ,2 2 ,2 3 ,2 6 ,6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -데카하이드로-1 1 H -8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01733
단계 1.
0 ℃에 MeCN (900 mL) 및 H2O (600 mL) 중 1-벤질-3,5-디브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (40.0 g, 120.8 mmol)의 혼합물에 NH4HCO3 (14.33 g, 181.2 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-벤질-5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올 (16.0 g, 49% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C12H14BrNO에 대한 계산치 267.0; 측정치 268.1.
단계 2.
DCM (150 mL) 중 1-벤질-5-브로모-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올 (15.0 g, 55.9 mmol)의 혼합물에 16 시간 동안 N2의 대기 하에 TBDPSCl (23.1 g, 83.9 mmol) 및 이미다졸 (7.62 g, 111.9 mmol)이 첨가되었다. H2O는 첨가되었고 혼합물은 그리고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 300 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-벤질-5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (15.0 g, 53% 수율)을 오일로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C28H32BrNOSi에 대한 계산치 505.1; 측정치 506.2.
단계 3.
0 ℃에 DCM (150 mL) 중 1-벤질-5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (15.0 g, 29.6 mmol)의 혼합물에 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (16.93 g, 118.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 혼합물은 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 300 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 MeOH (150 mL)에 용해되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 조합된 유기 층은 NaHCO3 (2 x 300 mL)으로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (9.0 g, 73% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C21H26BrNOSi에 대한 계산치 417.1; 측정치 418.0 [81Br의 경우].
단계 4.
0 ℃에 MeCN (60 mL) 및 H2O (60 mL) 중 5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (6.0 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 (S)-(2-옥소옥세탄-3-일)카르바메이트 (2.97 g, 15.9 mmol) 및 Cs2CO3 (11.74 g, 36.0 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 40 ℃로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 200 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S)-3-(5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (4.0 g, 46% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C29H39BrN2O5Si에 대한 계산치 602.2; 측정치 603.1.
단계 5.
0 ℃에 DMF (10 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 1.7 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.07 g, 8.3 mmol), (2S)-3-(5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (749 mg, 1.24 mmol) 및 HATU (1.26 g, 3.3 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(3S)-1-((2S)-3-(5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.2 g, 61% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C63H86BBrN6O9Si에 대한 계산치 1188.6; 측정치 1189.4.
단계 6.
톨루엔 (30 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(3S)-1-((2S)-3-(5-브로모-3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.2 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (418 mg, 3.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0.1 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S)-23-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (420 mg, 42% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C57H74N6O7Si에 대한 계산치 982.5; 측정치 984.1.
단계 7.
0 ℃에 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S)-23-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (420 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 ZnBr2 (481 mg, 2.14 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 EtOAc　(3 x 20　mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 (63 S,4S)-4-아미노-23-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (400 mg)을 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C52H66N6O5Si에 대한 계산치 882.5; 측정치 883.6.
단계 8.
0 ℃에 DMF (4 mL) 중 (63 S,4S)-4-아미노-23-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-5,7-디온 (380 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 DIPEA (556 mg, 4.3 mmol), (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (74 mg, 0.65 mmol) 및 HATU (327 mg, 0.86 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (1R,2R,3S)-N-((63 S,4S)-23-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (190 mg, 45% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C58H74N6O6Si에 대한 계산치 978.5; 측정치 979.7.
단계 9.
0 ℃에　THF (4 mL) 중 (1R,2R,3S)-N-((63 S,4S)-23-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (190 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 TBAF (811 mg, 3.1 mmol) 및 AcOH (1 mg, 0.02 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1R,2R,3S)-N-((23 S,63 S,4S)-11-에틸-23-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (26 mg, 13% 수율) 및 (1R,2R,3S)-N-((23 R,63 S,4S)-11-에틸-23-하이드록시-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-21,22,23,26,61,62,63,64,65,66-데카하이드로-11 H-8-옥사-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나-2(5,1)-피리디나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (11 mg, 8% 수율)를 양쪽 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C42H56N6O6에 대한 계산치 740.4; 측정치 741.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 23.8 Hz, 6H), 2.15 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 7H), 1.05 - 0.96 (m, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.48 (s, 3H) 및 LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C42H56N6O6에 대한 계산치 740.4; 측정치 741.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 4.5 Hz, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.68 (m, 3H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.33 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.19 - 0.95 (m, 12H), 0.85 (s, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
실시예 A437. (2 S ,6 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01734
단계 1.
0 ℃에 MeOH (20 mL) 중 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트 (0.31 g, 6.9 mmol) 및 디메틸아민, MeOH 중 30% (865 mg, 8.5 mmol)의 혼합물에 NaBH3CN (1.08 g, 17.2 mmol)이 2 분 동안 첨가되었다. 혼합물은 rt에 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 H2O (4 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)프로파노에이트 (1.2 g, 45% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C17H28BrN3O5S에 대한 계산치 467.1; 측정치 468.2.
단계 2.
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (9 mL) 중 에틸 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)프로파노에이트 (1.25 g, 2.68 mmol)의 혼합물에 1M LiOH (8.0 mL, 8.0 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용해 pH ~6으로 산성화되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)프로판산 (600 mg, 51% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C15H24BrN3O5S에 대한 계산치 439.1; 측정치 440.3 [81Br의 경우].
단계 3.
N2의 대기 하에 0 ℃에 MECN (6 mL) 중 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)프로판산 (570 mg, 1.3 mmol), 2-{[(2M)-1-에틸-2-{2-[(1S)-1-메톡시에틸]피리딘-3-일}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]메틸}-2-메틸프로필 (3S)-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.18 g, 1.95 mmol) 및 DIPEA (5.04 g, 39.0 mmol)의 혼합물은 5 분 동안 교반되었고, 그 다음 HATU (593 mg, 1.56 mmol)는 부문으로 2 분 동안 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 H2O (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (580 mg, 44% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H71BBrN7O9S에 대한 계산치 1025.4; 측정치 1026.5 [81Br의 경우].
단계 4.
Ar의 대기 하에 톨루엔 (6 mL), 1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (580 mg, 0.57 mmol) 및 K3PO4 (300 mg, 1.42 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2가 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (2S,6S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복스아미드 (230 mg, 50% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C43H59N7O7S에 대한 계산치 817.4; 측정치 818.4.
단계 5.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (230 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 HCl이 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고, 톨루엔 (30 mL)은 잔류물에 첨가되었고, 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C38H51N7O5S에 대한 계산치 717.4; 측정치 718.7.
단계 6.
0 ℃에 THF (2 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 NEt3 (85 mg, 0.84 mmol)이 1 분 동안 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 5 분 동안 교반되었고, 그 다음 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (56 mg, 0.28 mmol)는 1 분 동안 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고 혼합물은 감압 하에 농축되어 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (250 mg)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 7.
0 ℃에 MeCN (2 mL) 중 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 DIPEA (88 mg, 0.68 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 분 동안 교반되었고, 그 다음 tert-부틸 (3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (97 mg, 0.45 mmol)는 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (3 mL)로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (3S,5S)-4-(((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 23% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H71N9O8S에 대한 계산치 957.5; 측정치 958.9.
단계 8.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (3S,5S)-4-(((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바모일)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 HCl이 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고, 톨루엔 (30 mL)은 잔류물에 첨가되었고 혼합물은 감압 하에 농축되어 (2S,6S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (50 mg)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 9.
0 ℃에 (2S,6S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복스아미드 (40 mg, 0.05 mmol) 및 MeOH의 혼합물에 파라포름알데하이드 (11 mg, 0.24 mmol)가 부문으로, 이어서 NaBH3CN (4.4 mg, 0.07 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (5 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 H2O (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S,6S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,4,6-트리메틸피페라진-1-카르복스아미드 (3.3 mg, 8% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H65N9O6S에 대한 계산치 871.5; 측정치 872.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 - 8.64 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.36 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.32 - 6.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.55 - 5.46 (s, 1H), 5.19 - 5.11 (s, 1H), 5.04 - 4.97 (s, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 6H), 3.67 - 3.36 (m, 11H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.78 - 2.75 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 - 2.04 (m, 6H), 1.75 (s, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 1H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.80 (d, J = 28.4 Hz, 6H), 0.57 - 0.12 (s, 3H).
실시예 A438. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -(2-이소프로폭시에틸)-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01735
단계 1.
N2의 대기 하에 1,4-디옥산 (400 mL) 및 H2O (80 mL) 중 5-브로모-3-{3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,2-디메틸프로필}-2-요오도-1H-인돌 (22.0 g, 34.0 mmol) 및 벤질 4-[6-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트 (19.1 g, 40.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (2.49 g, 3.4 mmol) 및 K2CO3 (11.76 g, 85.1 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O 첨가되었고, 혼합물은 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (20 g, 67% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H57BrN4O4Si에 대한 계산치 874.3; 측정치 875.5.
단계 2.
N2의 대기 하에 DMF (300 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (23.0 g, 26.3 mmol) 및 2-이소프로폭시에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (13.6 g, 52.6 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (25.72 g, 79.0 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 2 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (100 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 200 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (19.2 g, 76% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C54H67BrN4O5Si에 대한 계산치 960.4; 측정치 961.4 [81Br의 경우].
단계 3.
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (30 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.0 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 TBAF, THF 중 1M (15.6 mL, 15.6 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 45 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 염수 (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.19 g, 53% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C38H49BrN4O5에 대한 계산치 720.3; 측정치 721.3.
단계 4.
N2의 대기 하에 톨루엔 (11 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.09 g, 1.51 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (0.58 g, 2.27 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.15 mmol) 및 KOAc (0.37 g, 3.78 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 86% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H61BN4O7에 대한 계산치 768.5; 측정치 769.7.
단계 5.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (10 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 1.3 mmol) 및 (3S)-1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)-1,2-디아지난-3-카르복실산 (0.64 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 DMAP (0.24 g, 2.0 mmol) 및 DCC (0.40 g, 2.0 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 염수 (20 mL)로 희석되었고 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸-(S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (1.08 g, 77% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C59H85BN6O12에 대한 계산치 1080.6; 측정치 1081.7.
단계 6.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (3 mL) 중 3-(3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸-(S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (1.0 g, 0.9 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (9 mL) 중 HCl이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 6 시간 동안 교반되었고, 그 다음 톨루엔 (30 mL)으로 희석되었고 감압 하에 농축되어 3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 비스 하이드로클로리드 (1.0 g)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H69BN6O8에 대한 계산치 880.5; 측정치 881.5.
단계 7.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (10 mL) 중 3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 비스 하이드로클로리드 (1.0 g, 1.1 mmol) 및 (2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로판산 (0.54 g, 1.36 mmol)의 혼합물에 DIPEA (4.40 g, 34.1 mmol) 및 (Z)-(에틸 시아노({[(디메틸이미니우밀)(모르폴린-4-일)메톡시]이미노})포르메이트); 헥사플루오로포스페이트 (0.53 g, 1.3 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 70% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C62H86BBrN8O12S에 대한 계산치 1258.5; 측정치 1259.5.
단계 8.
N2의 대기 하에 톨루엔 (30 mL), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 3-(2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 0.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (0.16 g, 0.24 mmol) 및 K3PO4 (0.42 g, 2.0 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 벤질 4-(5-((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (370 mg, 44% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C56H74N8O10S에 대한 계산치 1050.5; 측정치 1051.9.
단계 9.
MeOH (5 mL) 중 벤질 4-(5-((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (340 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 파라포름알데하이드 (49 mg, 1.6 mmol) 및 Pd/C (34 mg, 0.32 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 H2의 대기 하에 밤새 교반되었고, 그 다음 Celite의 패드를 통해서 여과되었고 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (240 mg, 80% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H70N8O8S에 대한 계산치 930.5; 측정치 931.5.
단계 10.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (240 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (6 mL) 중 HCl이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 톨루엔 (20 mL)으로 희석되었고 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 HCl 염 (240 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H62N8O6S에 대한 계산치 830.5; 측정치 831.4.
단계 11.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (5 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 HCl 염 (100 mg, 0.12 mmol) 및 (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (21 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DIPEA (467 mg, 3.6 mmol) 및 (Z)-(에틸 시아노({[(디메틸이미니우밀)(모르폴린-4-일)메톡시]이미노})포르메이트); 헥사플루오로포페이트 (62 mg, 0.14 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 염수 (5 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 15 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 고체로서 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (38 mg, 34% 수율)에 의해 정제되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H70N8O7S에 대한 계산치 926.5; 측정치 927.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 - 8.42 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 18.7, 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.41 - 4.02 (m, 5H), 3.73 - 3.47 (m, 4H), 3.25 (q, J = 4.1, 2.7 Hz, 8H), 3.13 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 6H), 2.22 (s, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.78 (d, J = 29.7 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.20 - 0.97 (m, 12H), 0.84 (dd, J = 23.4, 6.0 Hz, 10H), 0.44 (s, 3H).
실시예 A449. (1 r ,2 R ,3 S )-N-((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01736
단계 1.
DMF (20 mL) 중 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로판산 (1.11 g, 7.7 mmol) 및 DIPEA (4.95 g, 38.3 mmol)의 혼합물은 실온에 5 분 동안 교반되었고, 그 다음 (2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로판산 (1.52 g, 3.8 mmol) 및 HATU (2.91 g, 7.7 mmol)는 첨가되었다. 반응이 LCMS에 의해 완료된 때, 0 ℃로 냉각되었고, H2O로 희석되었고 EtOAc (50 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일) 헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.56 g, 78% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C19H29BrN4O6S에 대한 계산치 522.1; 측정치 523.1 [81Br의 경우].
단계 2.
실온에 메틸 (3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실레이트 (1.56 g, 3.0 mmol), LiOH.H2O (0.63 g, 15.0 mmol), THF (5 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물은 LCMS에 의한 완료 때까지 교반되었다. 혼합물은 1N HCl을 사용해 pH ~7로 산성화되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (1.3 g)을 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C19H29BrN4O6S에 대한 계산치 506.1; 측정치 507.1.
단계 3.
LCMS에 의한 완료로 간주된 때까지 실온에 (3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르복실산 (600 mg, 1.18 mmol,), 벤질 (5M)-5-[1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-일]-6-[(1S)-1-메톡시에틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4'-비피리딘]-1'-카르복실레이트 (754 mg, 1.1 mmol), DMAP (29 mg, 0.24 mmol), DCC (488 mg, 2.37 mmol) 및 DCM (15 mL)의 혼합물. 혼합물은 DCM (100 mL)으로 희석되었고 H2O (100 mL)로 세정되었고, 그 다음 수성 층은 DCM (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (5M)-5-(3-{3-[(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르보닐옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-일)-6-[(1S)-1-메톡시에틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4'-비피리딘]-1'-카르복실레이트 (735 mg, 52% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C60H79BBrN7O11S에 대한 계산치 1195.5; 측정치 1196.4.
단계 4.
N2의 대기 하에 벤질 (5M)-5-(3-{3-[(3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로파노일]-1,2-디아지난-3-카르보닐옥시]-2,2-디메틸프로필}-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-일)-6-[(1S)-1-메톡시에틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4'-비피리딘]-1'-카르복실레이트 (725 mg, 0.61 mmol), K3PO4 (322 mg, 1.52 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (79 mg, 0.12 mmol), 톨루엔 (9 mL), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (3 mL)의 혼합물은 70 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 70 ℃에서 교반되었다. 혼합물은 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 5-((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (233 mg, 39% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C54H67N7O9S에 대한 계산치 989.5; 측정치 990.6.
단계 5.
MeOH (2 mL) 중 벤질 5-((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)-3',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (223 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(OH)2/C (200 mg, 1.4 mmol)의 혼합물은 LCMS에 의한 완료로 간주된 때까지 H2의 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (3 x 20 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (192 mg)를 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H63N7O7S에 대한 계산치 875.5; 측정치 858.4.
단계 6.
실온에 i PrOH (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (80 mg, 0.09 mmol), 3-옥세타논 (134 mg, 1.86 mmol), AcOH (56 mg, 0.93 mmol) 및 NaBH3CN (59 mg, 0.93 mmol)의 혼합물은 LCMS에 의한 완료로 간주된 때까지 교반되었다. 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 포화된 NaHCO3으로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (30 mg, 35% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H67N7O8S에 대한 계산치 913.5; 측정치 914.4.
단계 7.
tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (40 mg, 0.05 mmol), ZnBr2 (55 mg, 0.24 mmol) 및 DCM (1 mL)의 혼합물은 LCMS에 의한 완료로 간주된 때까지 실온에 교반되었다. 혼합물은 여과되었고, 필터 케이크는 DCM (3 x 10 mL)으로 세정되었고, 여과물은 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온(미정제)을 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H59N7O6S에 대한 계산치 813.4; 측정치 814.8.
단계 8.
실온에 DMF (2 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온에스 (40 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 DIPEA (64 mg, 0.49 mmol), (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (6 mg, 0.05 mmol) 및 HATU (37 mg, 0.1 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 LCMS에 의한 완료로 간주된 때까지 교반되었다. 혼합물은 H2O (10 mL)로 희석되었고, EtOAc (50 mL)로 추출되었고, 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (3.5 mg, 8% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H67N7O7S에 대한 계산치 909.5; 측정치 910.8; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 -8.52 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 4H), 4.71 - 4.54 (m, 10H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.02 (m, 4H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 2.00 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.23 (m, 6H), 1.16 - 1.13 (m, 5H), 1.06 - 0.85 (m, 5H), 0.50 (s, 3H).
실시예 A451. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01737
Figure pct01738
단계 1.
THF (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 메틸 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카르복실레이트 (10.0 g, 70.8 mmol) 및 NaHCO3 (29.75 g, 354.2 mmol)의 혼합물에 CbzOSu (26.48 g, 106.3 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었고 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-벤질 4-메틸 3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C15H17NO4에 대한 계산치 275.1; 측정치 276.1.
단계 2.
N2의 대기 하에 -20 ℃에 THF 중 1-벤질 4-메틸 3,6-디하이드로피리딘-1,4(2H)-디카르복실레이트 (8.0 g, 29.1 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H (80 mL, 80 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 -20 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 가온되었고 포화된 NH4Cl로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-(하이드록시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.3 g, 32% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C14H17NO3에 대한 계산치 247.1; 측정치 248.2.
단계 3.
0 ℃에 DCM 중 벤질 4-(하이드록시메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.3 g, 9.3 mmol) 및 PPh3 (2.93 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 CBr4 (3.70 g, 11.2 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온에 완료 때까지 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-(브로모메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.1 g, 73% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C14H16BrNO2에 대한 계산치 309.0; 측정치 310.0.
단계 4.
0 ℃에 DMF (20 mL) 중 (S)-(4-브로모티아졸-2-일)((2S,5R)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디하이드로피라진-2-일)메탄올 (1.37 g, 3.39 mmol)의 혼합물에 NaH (0.16 g, 6.78 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 벤질 4-(브로모메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.10 g, 6.78 mmol)는 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl (100 mL)로 희석되었고, 혼합물은 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-(((S)-(4-브로모티아졸-2-일)((2S,5R)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디하이드로피라진-2-일)메톡시)메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.75 g, 82% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C29H27BrN4O5S에 대한 계산치 632.2; 측정치 633.2.
단계 5.
0 ℃에 THF (40 mL) 및 MECN (16 mL) 중 벤질 4-(((S)-(4-브로모티아졸-2-일)((2S,5R)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디하이드로피라진-2-일)메톡시)메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.75 g, 2.76 mmol)의 혼합물에 0.02M HCl (35 mL, 0.7 mmol)이 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 포화된 NaHCO3으로 퀀칭되었고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-(((1S,2S)-2-아미노-1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로폭시)메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.15 g, 79% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C22H26BrN3O5S에 대한 계산치 523.1; 측정치 524.2.
단계 6.
THF (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 벤질 4-(((1S,2S)-2-아미노-1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로폭시)메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.15 g, 2.19 mmol) 및 LiOH (0.21 g, 8.77 mmol)의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용해 pH ~4로 산성화되었다. 혼합물은 그 다음 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C20H22BrN3O5S에 대한 계산치 497.0; 측정치 497.9 [81Br의 경우].
단계 7.
상기 혼합물에 NaHCO3 (0.97 g, 11.59 mmol) 및 (Boc)2O (1.01 g, 4.63 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고, 그 다음 DCM (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 수성 층은 1M HCl을 사용해 pH ~4로 산성화되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되어 (2S,3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1.1 g, 79% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C25H30BrN3O7S에 대한 계산치 597.1; 측정치 598.0 [81Br의 경우].
단계 8.
DMF 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.5 g, 2.5 mmol) 및 (2S,3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1.48 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA (3.21 g, 24.8 mmol) 및 HATU (1.89 g, 4.96 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었다. 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 34% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C59H77BBrN7O11S에 대한 계산치 1183.5; 측정치 1184.3 [81Br의 경우].
단계 9.
N2의 대기 하에 톨루엔, 디옥산 및 H2O 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(S)-1-((2S,3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 0.85 mmol) 및 K3PO4 (0.45 g, 2.11 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (0.11 g, 0.17 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 4-((((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-3-일)옥시)메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (260 mg, 32% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C53H65N7O9S에 대한 계산치 975.5; 측정치 976.6.
단계 10.
MeOH (3 mL) 중 벤질 4-((((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-3-일)옥시)메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (260 mg, 0.27 mmol) 및 Pd(OH)2, 탄소상 20% (0.26 g)의 혼합물은 H2 (풍선)의 대기 하에 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 Celite 패드의 패드를 통해서 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-3-(피페리딘-4-일메톡시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (230 mg, 72% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H61N7O7S에 대한 계산치 843.4; 측정치 844.3.
단계 11.
MeOH 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-3-(피페리딘-4-일메톡시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (230 mg, 0.27 mmol) 및 AcOH (49 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 파라포름알데하이드 (49 mg, 1.6 mmol) 및 NaBH3CN (86 mg, 1.36 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S, Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (280 mg, 81% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H63N7O7S에 대한 계산치 857.5; 측정치 858.4.
단계 12.
1,4-디옥산 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S, Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (280 mg, 0.33 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중 HCl의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온을 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C41H55N7O5S에 대한 계산치 757.4; 측정치 758.5.
단계 13.
DMF 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (265 mg, 0.35 mmol) 및 (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (35 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 DIPEA (904 mg, 7.0 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 20 mL)로 세정되었다. 조합된 수성 층은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (24 mg, 8% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H61N7O6S에 대한 계산치 839.4; 측정치 840.4; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 - 8.64 (m, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 5H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 6H), 1.70 - 1.45 (m, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 3H),1.21 - 0.99(m, 7H), 0.98 - 0.87(m, 8H),0.60 - 0.50 (m, 1H), 0.35 (s, 3H).
실시예 A457. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,4 S , Z )-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-1 1 -(2-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)옥시)에틸)-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01739
단계 1.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (20 mL) 중 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1H-인돌 (3.0 g, 4.6 mmol) 및 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.06 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (3.73 g, 11.4 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 50mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌 (2.3 g, 64% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H55BrN2O4Si에 대한 계산치 784.3; 측정치 785.2.
단계 2.
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (20 mL) 중 (S)-5-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,2-디메틸프로필)-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌 (2.3 g, 2.9 mmol)의 혼합물에 TBAF, THF 중 1M (14.67 mL, 14.7 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 45 ℃로 가열되었고 6 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (3 x 30mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (690 mg, 43% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C28H37BrN2O4에 대한 계산치 546.2; 측정치 546.9.
단계 3.
Ar의 대기 하에 톨루엔 (7 mL) 중 (S)-3-(5-브로모-2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (690 mg, 1.3 mmol) 및 (Bpin)2 (643 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 KOAc (372 mg, 3.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (93 mg, 0.13 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 2.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (S)-3-(2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (700 mg, 93% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C34H49BN2O6에 대한 계산치 592.4; 측정치 593.1.
단계 4.
Ar의 대기 하에 톨루엔 (3 mL), 1,4-디옥산 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (S)-3-(2-(2-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (670 mg, 1.13 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (147 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (648 mg, 1.36 mmol) 및 K3PO4 (720 mg, 3.39 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 10 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (680 mg, 70% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H62N6O9S에 대한 계산치 862.4; 측정치 863.1.
단계 5.
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (6 mL) 중 메틸 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 1M LiOH (1.74 mL, 1.74 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 반응이 LCMS에 의한 완료로 간주된 때 혼합물은 1M HCl을 사용해 pH ~6으로 산성화되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (280 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H60N6O9S에 대한 계산치 848.4; 측정치 849.4.
단계 6.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (50 mL) 중 (S)-1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-1H-인돌-5-일)티아졸-2-일)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (300 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (457 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 HOBT (477 mg, 3.5 mmol) 및 EDCI (2.03 g, 10.6 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)로 세정되었고 수성 층은 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 68% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H58N6O8S에 대한 계산치 830.4; 측정치 831.3.
단계 7.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (90 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 TFA 염 (80 mg)을 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C39H50N6O6S에 대한 계산치 730.4; 측정치 731.4.
단계 8.
N2의 대기 하에 0 ℃에 (63 S,4S,Z)-4-아미노-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-11-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 TFA 염 (90 mg, 0.12 mmol) 및 (1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (17 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 DIPEA (318 mg, 2.5 mmol) 및 HATU (56 mg, 0.15 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (1 mL)로 세정되었고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,4S,Z)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-11-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)에틸)-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (17 mg, 17% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H58N6O7S에 대한 계산치 826.4; 측정치 827.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 10.5, 8.2, 1.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 14.9, 5.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 4H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.76 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.09 (m, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 8H), 0.88 (s, 3H), 0.32 (s, 3H).
실시예 A459. (2 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -(2-이소프로폭시에틸)-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01740
단계 1.
N2의 대기 하에 0 ℃에 THF (6 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (170 mg, 0.21 mmol)의 혼합물은 TEA (62 mg, 0.62 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (62 mg, 0.31 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 2.
N2의 대기 하에 0 ℃에 MeCN (8 mL) 중 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (150 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 DIPEA (78 mg, 0.60 mmol) 및 (2S)-2-(메톡시메틸)아제티딘 HCl 염 (46 mg, 0.45 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 혼합물은 염수 (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복스아미드 (56 mg, 39% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H71N9O8S에 대한 계산치 957.5; 측정치 958.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (dd, J = 14.9, 2.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.27 - 4.00 (m, 4H), 3.71 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 5H), 3.50 (q, J = 9.4, 8.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 23.8, 13.9 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 6H), 0.81 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.44 (s, 3H).
실시예 A460. (2 R )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -(2-이소프로폭시에틸)-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01741
단계 1.
N2의 대기 하에 0 ℃에 MECN (8 mL) 중 4-니트로페닐 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (150 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 DIPEA (78 mg, 0.60 mmol) 및 (2R)-2-메틸아제티딘 (32 mg, 0.45 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 염수 (10 mL)로 희석되었고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (2R)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-(2-이소프로폭시에틸)-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸아제티딘-1-카르복스아미드 (57 mg, 41% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H69N9O7S에 대한 계산치 927.5; 측정치 928.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.40 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 4H), 4.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.26 (d, J = 5.9 Hz, 5H), 3.13 (s, 3H), 2.79 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (p, J = 1.9 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 14.9, 6.2 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.81 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.44 (s, 3H).
실시예 A476. (1 R ,2 R ,3 S )- N -((3' S ,3' S ,4' S , Z )-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-4'-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1 R ,2 R ,3 S )- N -((3' S ,3' S ,4' S , Z )-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-4'-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01742
단계 1.
N2의 대기 하에 1,4-디옥산 (120 mL) 및 H2O (20 mL) 중 5-브로모-3-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-2-요오도-1H-인돌 (6.1 g, 9.5 mmol) 및 벤질 (S)-4-(6-(1-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.56 g, 9.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (1.04 g, 1.4 mmol) 및 K3PO4 (4.02 g, 18.9 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 65℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.7 g, 57% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H55BrN4O4Si에 대한 계산치 870.3; 측정치 871.5.
단계 2.
0 ℃에 DMF (50 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.6 g, 5.3 mmol)의 혼합물에 2-이소프로폭시에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.04 g, 7.9 mmol) 및 Cs2CO3 (5.16 g, 15.8 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.5 g, 89% 수율)를 오일로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C54H65BrN4O5Si에 대한 계산치 956.4; 측정치 957.2.
단계 3.
0 ℃에 THF (32 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)사이클로프로필)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.2 g, 3.3 mmol)의 혼합물에 TBAF (13.1 g, 50.1 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.84 g, 77% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C38H47BrN4O5에 대한 계산치 718.3; 측정치 719.2.
단계 4.
Ar의 대기 하에 0 ℃에 톨루엔 (20 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(5-브로모-3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 2.4 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.80 g, 7.1 mmol), KOAc (580 mg, 5.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (346 mg, 0.47 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 (S)-4-(5-(3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 77% 수율)를 고체로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H59BN4O7에 대한 계산치 766.5; 측정치 767.4.
단계 5.
0 ℃에 DCM (20 mL) 중 벤질 (S)-4-(5-(3-((1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)메틸)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 1.8 mmol)의 혼합물에 (S)-1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (664 mg, 2.0 mmol), DCC (490 mg, 2.4 mmol) 및 DMAP (45 mg, 0.37 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-((1-((2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로필)메틸) 1,2-디-tert-부틸 (S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (1.2 g, 61% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C59H83BN6O12에 대한 계산치 1078.6; 측정치 1079.5.
단계 6.
0 ℃에 1,4-디옥산 (15 mL) 중 HCl 내 3-((1-((2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로필)메틸) 1,2-디-tert-부틸 (S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (1.2 g, 1.1 mmol)의 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (1-((2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로필)메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.25 g)를 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H67BN6O8에 대한 계산치 878.5; 측정치 879.4.
단계 7.
0 ℃에 DMF (15 mL) 중 (1-((2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로필)메틸 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.47 g, 11.4 mmol) 및 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로판산 (675 mg, 1.7 mmol), 이어서 HATU (865 mg, 2.3 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 (1-((2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로필)메틸 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (730 mg, 51% 수율)를 오일로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C62H84BBrN8O12S에 대한 계산치 1254.5; 측정치 1255.4.
단계 8.
Ar의 대기 하에 0 ℃에 톨루엔 (12 mL), 1,4-디옥산 (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 (1-((2-(5-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)메틸)사이클로프로필)메틸 (S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (700 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 XPhos (53 mg, 0.11 mmol), K3PO4 (296 mg, 1.39 mmol) 및 XPho-Pd-G3 (47 mg, 0.06 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 65 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 50 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-TLC에 의해 정제되어 벤질 4-(5-((3'S,3'S,4'S,Z)-4'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-2'-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (160 mg, 27% 수율)를 오일로서 제공하였다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C56H72N8O10S에 대한 계산치 1048.5; 측정치 1049.3.
단계 9.
0 ℃에 MeOH (3 mL) 중 벤질 4-(5-((3'S,3'S,4'S,Z)-4'-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-2'-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 메톡시메탄올 아민 (34 mg, 0.76 mmol) 및 Pd(OH)2/C (171 mg, 1.2 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 H2의 대기 하에 배치되었고, 35 ℃로 가열되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고, 필터 케이크는 MeOH (2 x 50 mL)로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-4'-일)카르바메이트 (100 mg)를 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C49H68N8O8S에 대한 계산치 928.5; 측정치 929.4.
단계 10.
0 ℃에 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-4'-일)카르바메이트 (100 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 HCl이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (3'S,3'S,4'S,Z)-4'-아미노-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-5',7'-디온 (110 mg)을 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.　LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C44H60N8O6S에 대한 계산치 828.4; 측정치 829.4.
단계 11.
0 ℃에 DMF (2 mL) 중 (3'S,3'S,4'S,Z)-4'-아미노-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-5',7'-디온 (100 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 DIPEA (78 mg, 0.61 mmol), (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (21 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (2 x 30 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1R,2R,3S)-N-((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-4'-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (7 mg, 6% 수율) 및 (1R,2R,3S)-N-((3'S,3'S,4'S,Z)-3'-에톡시-1'-(2-이소프로폭시에틸)-2'-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5',7'-디옥소스피로[사이클로프로판-1,10'-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판]-4'-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (13 mg, 12% 수율)를, 양쪽 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H68N8O7S에 대한 계산치 924.5; 측정치 925.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 6H), 3.36 - 3.20 (m, 6H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.51 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 1.08 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 4H) 및 LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C50H68N8O7S에 대한 계산치 924.5; 측정치 925.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 27.1, 12.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.54 (dd, J = 17.3, 6.9 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 9H), 2.92 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 7H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.55 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 1.09 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.42 (m, 1H), 0.33 (s, 2H), 0.14 - 0.06 (m, 1H).
실시예 A483. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-1 2 -(5-((1 R ,5 S ,7 s )-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-1 1 -에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01743
단계 1.
0 ℃에 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (50% 순도; 500 mg, 0.28 mmol) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (968 mg, 5.6 mmol)의 혼합물에 AcOH (83 mg, 1.39 mmol) 및 NaBH3CN (87 mg, 1.39 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (80 mg, 30% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C51H69N7O8S에 대한 계산치 939.5; 측정치 940.6.
단계 2.
0 ℃에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (80 mg, 0.09 mmol) 및 TFA (0.4 mL)의 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-12-(5-((1R,5S,7s)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온을 TFA 염 (180 mg)으로서 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H61N7O6S에 대한 계산치 839.4; 측정치 840.4.
단계 3.
0 ℃에 DMF (3 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-12-(5-((1R,5S,7s)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (180 mg, 0.21 mmol) 및 (1R,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (49 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 DIPEA (277 mg, 2.14 mmol) 및 COMU (184 mg, 0.43 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었다. 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (23 mg, 11% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C52H69N7O7S에 대한 계산치 935.5; 측정치 936.4; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 5.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.42 - 4.08 (m, 5H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 6H) 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 3.02 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 12H), 1.10 - 0.98 (m, 7H), 0.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.45 (s, 2H), 0.39 (s, 2H).
실시예 A484. (6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-4-아미노-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-((1 R ,5 S ,7 s )-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온의 합성
Figure pct01744
단계 1.
DMF (50 mL) 중 3-(3-(5-브로모-1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-(9-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)-1,2-디-tert-부틸-(3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (6.57 g, 6.22 mmol) 및 CsF (4.72 g, 31.1 mmol)의 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 200 mL)로 희석되었고 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되어 3-(3-(2-(5-(3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)-1,2-디-tert-부틸-(3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (5.83 g)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H62BrN5O8에 대한 계산치 879.4 & 881.4; 측정치 880.1 & 882.1.
단계 2.
0 ℃에 H2O (20 mL) 및 THF (20 mL) 중 3-(3-(2-(5-(3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)-1,2-디-tert-부틸-(3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (5.83 g, 6.62 mmol) 및 NaHCO3 (2.78 g, 33.1 mmol)의 혼합물에 9H-플루오렌-9-일메틸 클로로포르메이트 (2.57 g, 9.93 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(3-(2-(5-(9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸(3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (6.63 g, 90% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C60H72BrN5O10에 대한 계산치 1101.5 & 1103.4; 측정치 1102.4 & 1104.4.
단계 3.
N2의 대기 하에 톨루엔 (25 mL) 중 3-(3-(2-(5-(9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸(3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (6.4 g, 5.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (2.21 g, 8.7 mmol)의 혼합물에 AcOK (1.42 g, 14.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.47 g, 0.58 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(3-(2-(5-(9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필) 1,2-디-tert-부틸 (3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (4.9 g, 73% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C66H84BN5O12에 대한 계산치 1149.6; 측정치 1150.8.
단계 4.
3-(3-(2-(5-(9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필) 1,2-디-tert-부틸 (3S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (4.9 g, 4.3 mmol)에 1,4-디옥산 (15 mL) 중 HCl이 0℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸-7-(5-(1-에틸-3-(3-(((S)-헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (4.9 g)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C56H68BN5O8에 대한 계산치 949.5; 측정치 950.5.
단계 5.
0 ℃에 DCM (30 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸-7-(5-(1-에틸-3-(3-(((S)-헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (4.8 g, 5.1 mmol) 및 (2S,3S)-3-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시프로판산 (3.00 g, 7.6 mmol)의 혼합물에 DIPEA (6.53 g, 50.5 mmol) 및 CIP (4.22 g, 15.2 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸 7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (5.5 g, 82% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C69H85BBrN7O12S에 대한 계산치 1325.5 & 1327.5; 측정치 1326.5 & 1328.5.
단계 6.
N2의 대기 하에 톨루엔 (12 mL), 디옥산 (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (5.5 g, 4.1 mmol) 및 K3PO4 (2.20 g, 10.4 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.34 g, 0.41 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (3 x 10 mL) 및 H2O (10 mL)로 세정되었다. 여과물은 분획되었고 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸-7-(5-((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (2.3 g, 49% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C63H73N7O10S에 대한 계산치 1119.5; 측정치 1120.3.
단계 7.
DCM (10 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸-7-(5-((63 S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (2.3 g, 2.1 mmol) 및 피페리딘 (0.87 g, 10.3 mmol)의 혼합물에 실온에 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.3 g)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C48H63N7O8S에 대한 계산치 897.5; 측정치 898.9.
단계 8.
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.3 g, 2.6 mmol) 및 Pd(OH)2, 탄소상 20% (2.30 g, 3.3 mmol)의 혼합물은 실온에 2 시간 동안 (풍선) 수소화되었다. 혼합물은 Celite의 패드를 통해서 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (2.3 g)를 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C48H65N7O8S에 대한 계산치 899.5; 측정치 901.0.
단계 9.
0 ℃에 MeOH (4 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7s)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (480 mg, 0.53 mmol) 및 3-옥세타논 (154 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 AcOH (320 mg, 5.3 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 혼합물은 -0 ℃로 재냉각되었고 NaBH3CN (101 mg, 1.6 mmol)은 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7s)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 39% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C51H69N7O9S에 대한 계산치 955.5; 측정치 956.7.
단계 10.
0 ℃에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7s)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (200 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 TFA (0.4 mL)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7s)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (220 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H61N7O7S에 대한 계산치 855.4; 측정치 856.6.
단계 11.
N2의 대기 하에 0 ℃에 DMF (3 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7s)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (220 mg, 0.26 mmol) 및 (1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (59 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 DIPEA (332 mg, 2.57 mmol) 및 HATU (293 mg, 0.77 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7s)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (67 mg, 27% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C52H69N7O8S에 대한 계산치 951.5; 측정치 952.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 3.51 - 3.44 (m, 7H), 3.22 (s, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 1.11 - 0.94 (m, 7H), 0.93 - 0.77 (m, 6H), 0.36 (s, 3H).
실시예 A496. (1 S ,2 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-(디메틸아미노)-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01745
단계 1.
DCM 중 4-브로모티아졸-2-카르브알데하이드 (15.0 g, 78.1 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (9.47 g, 78.1mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (50.90 g, 156.2 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 DCM (3 x 20 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S,E)-N-((4-브로모티아졸-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (26 g, 97% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C8H11BrN2OS2에 대한 계산치 294.0; 측정치 294.8.
단계 2.
N2의 대기 하에 -78 ℃에 THF 중 (R)-3,6-디에톡시-2-이소프로필-2,5-디하이드로피라진 (20.57 g, 96.9 mmol)의 혼합물에 헥산 중 n-BuLi (20.5 mL, 105.7 mmol)로 처리되었다. 혼합물은 -78 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 (S,E)-N-((4-브로모티아졸-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (26.0 g, 88.1 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 가온되었고 포화된 NaHCO3으로 퀀칭되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (S)-N-((S)-(4-브로모티아졸-2-일)((2S,5R)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디하이드로피라진-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (32.0 g, 72% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C19H31BrN4O3S2에 대한 계산치 506.1; 측정치 507.0.
단계 3.
0 ℃에 THF (1 L) 및 MECN (640 mL) 중 (S)-N-((S)-(4-브로모티아졸-2-일)((2S,5R)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디하이드로피라진-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (32.0 g, 63.0 mmol)의 혼합물에 0.2M HCl (790 mL)이 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 밤새 교반되었고, 그 다음 포화된 NaHCO3의 첨가에 의해 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)프로파노에이트 (18.0 g, 72% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C12H20BrN3O3S2에 대한 계산치 397.0; 측정치 398.1.
단계 4.
THF (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)프로파노에이트 (15.0 g, 37.7 mmol) 및 NaHCO3 (15.82 g, 188.3 mmol)의 혼합물에 FmocCl (11.69 g, 45.2 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 100 mL)로 세정되었다. 수성 층은 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)프로파노에이트 (20.0 g, 86% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C27H30BrN3O5S2에 대한 계산치 619.1; 측정치 620.0.
단계 5.
MeOH (150 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)프로파노에이트 (20.0 g, 32.2 mmol) 및 4M HCl의 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노에이트 (7.5 g, 45% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C23H22BrN3O4S에 대한 계산치 515.1; 측정치 516.0.
단계 6.
MeOH (20 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로파노에이트 (1.2 g, 2.3 mmol) 및 AcOH (419 mg, 7.0 mmol)의 혼합물에 HCHO, 37% 수용액 (419 mg, 13.9 mmol) 및 NaBH3CN (730 mg, 11.6 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 에틸 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(디메틸아미노)프로파노에이트 (990 mg, 78% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C25H26BrN3O4S에 대한 계산치 543.1; 측정치 543.8.
단계 7.
THF (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 에틸 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(디메틸아미노)프로파노에이트 (990 mg, 1.8 mmol) 및 LiOH.H2O (174 mg, 7.3 mmol)의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1M HCl을 사용해 pH ~5로 산성화되었다. 혼합물은 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 8.
상기 혼합물에 NaHCO3 (764 mg, 9.1 mmol) 및 FmocCl (565 mg, 9.1 mmol)이 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 300 mL)로 세정되었고 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(디메틸아미노)프로판산 (320 mg, 60% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C23H22BrN3O4S에 대한 계산치 515.1; 측정치 516.0.
단계 9.
DMF (30 mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필 (S)-헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (450 mg, 0.74 mmol) 및 DIPEA (1.60 g, 12.4 mmol)의 혼합물에 (2S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(디메틸아미노)프로판산 (320 mg, 0.62 mmol) 및 HATU (471 mg, 1.24 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 30 mL)로 세정되었고 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(3S)-1-((2S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(디메틸아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (450 mg, 66% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C57H69BBrN7O8S에 대한 계산치 1101.4; 측정치 1102.5.
단계 10.
N2의 대기 하에 톨루엔 (9 mL), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (3mL) 중 3-(1-에틸-2-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필-(3S)-1-((2S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(디메틸아미노)프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르복실레이트 (450 mg, 0.41 mmol) 및 K3PO4 (217 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (53 mg, 0.08 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (3 x 20 mL)로 세정되었고 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸((63 S,4S,Z)-3-(디메틸아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (70 mg, 19% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C51H57N7O6S에 대한 계산치 895.4; 측정치 896.3.
단계 11.
MECN (2 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸((63 S,4S,Z)-3-(디메틸아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (70 mg, 0.08 mmol) 및 피페리딘 (0.2 mL)의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 (63 S,4S,Z)-4-아미노-3-(디메틸아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (60 mg, 71% 수율)을 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C36H47N7O4S에 대한 계산치 673.3; 측정치 674.1.
단계 12.
DMF (5 mL) 중 (63 S,4S,Z)-4-아미노-3-(디메틸아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (60 mg, 0.09 mmol) 및 (1S,2S)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (9 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 DIPEA (230 mg, 1.78 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.18 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 H2O (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-(디메틸아미노)-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (3.6 mg, 5% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C41H53N7O5S에 대한 계산치 755.4; 측정치 756.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 4.26 - 3.95 (m, 6H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (s, 6H), 1.91 (s, 2H), 1.63 - 1.40 (m, 3H), 1.39 - 1.32(m, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 7H), 1.06 - 0.91 (m, 8H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.69 - 0.41 (m, 7H).
실시예 A502. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)-5-((1 R ,5 S ,7 r )-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,66-헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01746
단계 1.
MeOH (90 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-7-옥소-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (9.00 g, 37.3 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤젠술포노하이드라지드 (9.05 g, 44.8 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 tert-부틸 7-(2-((4-메톡시페닐)술포닐)하이드라지닐리덴)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (15.0 g)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C19H27N3O6S에 대한 계산치 425.2; 측정치 426.3.
단계 2.
Ar의 대기 하에 1,4-디옥산 (120 mL) 중 tert-부틸 7-(2-((4-메톡시페닐)술포닐)하이드라지닐리덴)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (12.2 g, 28.7 mmol), (S)-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-(1-메톡시에틸)피리딘-3-일)보론산 (21.0 g, 43.0 mmol) 및 Cs2CO3 (14.0 g, 43.0 mmol)의 혼합물은 110 ℃로 가열되었고 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 키랄-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (1R,5S,7s)-7-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (3.3 g, 17% 수율; RT = 1.98 분)를 고체로서 그리고 tert-부틸 (1R,5S,7r)-7-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (4.5 g, 23% 수율, RT = 2.16 분)를 고체로서 제공하였다.
단계 3.
tert-부틸 (1R,5S)-7-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (4.49 g, 6.7 mmol)에 1,4-디옥산 중 HCl (40 mL, 10.0 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 3-(2-(5-((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (4.5 g, 92% 수율)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C30H40BrN3O3에 대한 계산치 569.2; 측정치 570.3.
단계 4.
0 ℃에 THF (20 mL) 중 3-(2-(5-((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-올 (4.49 g, 7.87 mmol)의 혼합물에 수성 NaHCO3 (20 mL) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 클로로포르메이트 (3.05 g, 11.8 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 H2O (2 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1R,5S,7r)-7-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (5.8 g, 92% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H50BrN3O5에 대한 계산치 793.3; 측정치 794.3 [81Br의 경우].
단계 5.
0 ℃에 DCM (50 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1R,5S,7r)-7-(5-(5-브로모-1-에틸-3-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (5.8 g, 7.3 mmol) 및 (S)-1,2-비스(tert-부톡시카르보닐)헥사하이드로피리다진-3-카르복실산 (4.83 g, 14.6 mmol)의 혼합물에 DMAP (0.38 g, 3.1 mmol) 및 DCC (2.55 g, 12.4 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되었고 필터 케이크는 DCM (3 x 30 mL)으로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-플루오렌-9-일) 메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸-(S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (7.6 g)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C60H74BrN5O10에 대한 계산치 1105.5; 측정치 1106.4 [81Br의 경우].
단계 6.
N2의 대기 하에 톨루엔 (70 mL) 중 3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-플루오렌-9-일) 메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-5-브로모-1-에틸-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸-(S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (7.4 g, 6.7 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (8.50 g, 33.5 mmol)의 혼합물에 AcOK (2.63 g, 26.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (1.09 g, 1.34 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸-(S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (6.9 g, 89% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C66H86BN5O12에 대한 계산치 1151.6; 측정치 1152.6.
단계 7.
3-(3-(2-(5-((1R,5S,7r)-9-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸프로필)1,2-디-tert-부틸-(S)-테트라하이드로피리다진-1,2,3-트리카르복실레이트 (6.9 g, 6.0 mmol)에 1,4-디옥산 (60 mL) 중 HCl이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1R,5S,7r)-7-(5-(1-에틸-3-(3-(((S)-헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (6.47 g)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C56H70BN5O8에 대한 계산치 951.5; 측정치 952.6.
단계 8.
0 ℃에 DCM (60 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1R,5S,7r)-7-(5-(1-에틸-3-(3-(((S)-헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (6.45 g, 6.78 mmol) 및 (2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로판산 (3.21 g, 8.13 mmol)의 혼합물에 DIPEA (8.76 g, 67.8 mmol) 및 COMU (3.48 g, 8.1 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1R,5S,7r)-7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (6.9 g, 76% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C69H87BBrN7O12S에 대한 계산치 1329.5; 측정치 1330.5.
단계 9.
N2의 대기 하에 톨루엔 (300 mL), 1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1R,5S,7r)-7-(5-(3-(3-(((S)-1-((2S,3S)-3-(4-브로모티아졸-2-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시프로파노일)헥사하이드로피리다진-3-카르보닐)옥시)-2,2-디메틸프로필)-1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (6.9 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (3.31 g, 15.6 mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (0.42 g, 0.52 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1R,5S,7r)-7-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (3.8 g, 65% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C63H75N7O10S에 대한 계산치 1121.5; 측정치 1123.3.
단계 10.
0 ℃에 DCM (40 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸(1R,5S,7r)-7-(5-((63S,3S,4S,Z)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-12-일)-6-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (3.8 g, 3.4 mmol)의 혼합물에 피페리딘 (1.44 g, 16.9 mmol)이 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (4.7 g)를 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C48H65N7O8S에 대한 계산치 899.5; 측정치 900.6.
단계 11.
0 ℃에 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (1.12 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 AcOH (467 mg, 7.8 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 NaBH3CN (147 mg, 2.33 mmol)은 첨가되었고, 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 3 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7r)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (251 mg, 33% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C51H69N7O9S에 대한 계산치 955.5; 측정치 956.5.
단계 12.
0℃에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7r)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (250 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 TFA (0.4 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7r)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (310 mg)을 고체로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H61N7O7S에 대한 계산치 855.4; 측정치 856.5.
단계 13.
0 ℃에 DMF (3 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7r)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (310 mg, 0.36 mmol) 및 (1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (62 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 DIPEA (468 mg, 3.62 mmol) 및 COMU (155 mg, 0.36 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)-5-((1R,5S,7r)-9-(옥세탄-3-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (113 mg, 32% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C52H69N7O8S에 대한 계산치 951.5; 측정치 952.5; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 2H), 5.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.82 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 3.69 - 3.49 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.53 (s, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 2H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.41 (s, 3H).
실시예 A503. (1 r ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-12-(5-((1 R ,5 S ,7 r )-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-1 1 -에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01747
단계 1.
0 ℃에 MeOH (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (300 mg, 0.33 mmol) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (1.16 g, 6.6 mmol)의 혼합물에 AcOH (200 mg, 3.3 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, 그 다음 NaBH3CN (105 mg, 1.67 mmol)은 첨가되었고, 혼합물은 60 ℃로 가열되었고 2 시간 동안 교반되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (235 mg, 75% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C51H69N7O8S에 대한 계산치 939.5; 측정치 940.3.
단계 2.
0 ℃에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)카르바메이트 (230 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 TFA (0.4 mL)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-12-(5-((1R,5S,7r)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (340 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C46H61N7O6S에 대한 계산치 839.4; 측정치 840.5.
단계 3.
0 ℃에 DMF (2 mL) 중 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-12-(5-((1R,5S,7r)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (200 mg, 0.24 mmol) 및 (1r,2R,3S)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (41 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 DIPEA (308 mg, 2.4 mmol) 및 COMU (102 mg, 0.24 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1r,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-12-(5-((1R,5S,7r)-9-사이클로프로필-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-3-에톡시-11-에틸-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2,3-디메틸사이클로프로판-1-카르복스아미드 (78 mg, 35% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C52H69N7O7S에 대한 계산치 935.5; 측정치 936.4; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.53 (m, 3H), 5.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55 - 3.86 (m, 14H), 3.84 - 3.37 (m, 7H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (d, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.53 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (dt, J = 34.8, 6.3 Hz, 13H), 0.86 (s, 7H), 0.55 (s, 3H).
실시예 A504. 추정된 (1 S ,2 R ,3 S )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01748
단계 1.
0 ℃에 DMF 중 LiCl (0.31 g, 7.4 mmol) 및 피리미딘-4-카르브알데하이드 (1.0 g, 9.3 mmol)의 혼합물에 DBU (1.69 g, 11.1 mmol) 및 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (2.80 g, 11.1 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 1 시간 동안 실온에 교반되었고, 그 다음 0 ℃로 냉각되었고, 포화된 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (3 x 200 mL)로 세정되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (E)-3-(피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 g, 52% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C11H14N2O2에 대한 계산치 206.1; 측정치 207.1.
단계 2.
N2의 대기 하에 -60℃에 DME 및 DCM (10 : 1) 중 에틸디페닐술파늄 테트라플루오로보레이트 (2.2 g, 10.2 mmol) 혼합물에 LDA, THF 중 2M (6.0 mL, 12.0 mmol)로 0.5 시간 동안 처리되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 tert-부틸 (E)-3-(피리미딘-4-일)아크릴레이트 (700 mg, 3.4 mmol)는 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (160mg, 20% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C13H18N2O2에 대한 계산치 234.1; 측정치 235.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 5.7, 4.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
상기 화합물의 라세미 혼합물은 키랄-HPLC에 의해 분리되어 (55 mg, 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체, RT = 6.2 분)을 고체로서 그리고 (61 mg, 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체, RT = 7.3 분)을 제공하였다.
단계 3.
DCM 중 tert-부틸 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol, 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체; RT = 6.2 분) 및 TFA (5 mL, 67.3 mmol)의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산을 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다 (미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체). LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C9H10N2O2에 대한 계산치 178.0; 측정치 179.1.
단계 4.
N2의 대기 하에 실온에 DMF 중 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (53 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (192 mg, 1.48 mmol)의 혼합물에 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (100 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (113 mg, 0.3 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석되었고 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1S,2R,3S)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (19 mg, 15% 수율; 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H54N8O6S에 대한 계산치 834.4; 측정치 835.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 - 8.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.30 (m, 3H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 5.19 - 5.15 (m,1H), 4.95 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 5H), 3.79 - 3.52 (m, 7H), 3.42 - 3.31 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.38 - 1.34 (m,3H), 1.31 - 1.20 (m, 6H), 0.88 - 0.78 (m, 6H), 0.41 (s, 3H).
실시예 A505. 추정된 (1 R ,2 S ,3 R )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01749
단계 1.
시작 사이클로프로판의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC [조건 (컬럼: CHIRALPAK IF, 2x25 cm, 5 μM; 이동상 A: 헥산 (10mM NH3-MeOH), 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/분; 기울기: 10 분 안에 5% B 내지 5% B; 파장: 252/220 nm; RT1 (분): 6.2; RT2 (분): 7.3; 샘플 용매: MeOH: DCM=1 : 1; 주사 부피: 0.2 mL; 실행 수: 11)]에 의해 분리되었다. 생산물 A (미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체, 55 mg, RT = 6.2 분) 백색 고체로서; 생산물 B (미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체, 61 mg, RT = 7.3 분).
단계 2.
DCM 중 추정된 tert-부틸 (1R,2S,3R)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체, 50 mg, 0.21 mmol) 및 TFA (5 mL, 67.3 mmol)의 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 추정된 (1R,2S,3R)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체)을 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C9H10N2O2에 대한 계산치 178.0; 측정치 179.1.
단계 3.
N2의 대기 하에 실온에 DMF 중 (1R,2S,3R)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (53 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (192 mg, 1.48 mmol)의 혼합물에 (63 S,3S,4S,Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (100 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (113 mg, 0.3 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 EtOAc (100mL)로 희석되었고 염수 (3 x 100 mL)로 세정되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1R,2S,3R)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(피리미딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체, 29 mg, 19% 수율)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H54N8O6S에 대한 계산치 834.4; 측정치 835.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 - 8.78 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.35 (m, 3H), 5.85 - 5.72 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m,1H), 4.93 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 5H), 3.80 - 3.60 (m, 7H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.24 (m,3H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m,6H), 0.44 (s, 3H).
실시예 A506 및 A507. 추정된 (1 R ,2 S ,3 R )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 및 (1 R ,2 S ,3 R )- N -((6 3 S ,3 S ,4 S , Z )-3-에톡시-1 1 -에틸-1 2 -(2-(( S )-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-6 1 ,6 2 ,6 3 ,6 4 ,6 5 ,6 6 -헥사하이드로-1 1 H -8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드의 합성
Figure pct01750
Figure pct01751
단계 1.
0 ℃에 THF (10 mL) 중 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데하이드 (1.9 g, 17.3 mmol) 및 LiCl (0.95 g, 22.4 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (5.66 g, 22.4 mmol) 및 DBU (2.63 g, 17.3 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 혼합물은 H2O (2 x 30 mL) 세정되었다. 조합된 수성 층은 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (E)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트 (3 g, 84% 수율)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C11H16N2O2에 대한 계산치 208.1; 측정치 209.1.
단계 2.
N2의 대기 하에 -60 ℃에 DCM : DME (1 : 10) 중 에틸디페닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (2.18 g, 7.2 mmol)의 혼합물에 THF 중 2M LDA (12 mL, 24 mmol)로 30 분 동안 처리되었고, 이어서 tert-부틸 (E)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴레이트 (500 mg, 2.4 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 건조되었다. 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (200 mg, 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체의 35% 수율) 및 tert-부틸 (1S,2S,3S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (110 mg, 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체의 19% 수율)를, 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C13H20N2O2에 대한 계산치 236.2; 측정치 236.9.
단계 3.
DCM 중 추정된 tert-부틸 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.3 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산을 오일로서 제공하였고, 이는 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C9H12N2O2에 대한 계산치 180.1; 측정치 181.3.
단계 4.
실온에 DMF (10 mL) 중 (63 S,3S,4S, Z)-4-아미노-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-5,7-디온 (122 mg, 0.18 mmol) 및 tert-부틸 (1S,2R,3S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 DIPEA (467 mg, 3.6 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)가 부문으로 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 실온에 마이크로파 방사선 하에 조사되었다. 혼합물은 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출되었고 조합된 유기 층은 H2O (3 x 20 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 (1R,2S,3R)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (34 mg, 21%, 미지 절대 배열의 부분입체이성질체 RT = 1.00 분)를 고체로서 그리고 (1R,2S,3R)-N-((63 S,3S,4S,Z)-3-에톡시-11-에틸-12-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-3-일)-10,10-디메틸-5,7-디옥소-61,62,63,64,65,66-헥사하이드로-11 H-8-옥사-2(4,2)-티아졸라-1(5,3)-인돌라-6(1,3)-피리다지나사이클로운데카판-4-일)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드 (36 mg, 22%, 미지 절대 배열의 단일 부분입체이성질체 RT = 1.07 분)를 고체로서 제공하였다. 제1 부분입체이성질체에 대한 데이터 (RT = 1.00 분): LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H56N8O6S에 대한 계산치 836.4; 측정치 837.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 11H), 1.04 - 0.81 (m, 13H), 0.50 (s, 3H). 제2 부분입체이성질체에 대한 데이터 (RT = 1.07 분): LCMS (ESI): m/z [M+H]+ C45H56N8O6S에 대한 계산치 836.4; 측정치 837.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.67 (m, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1 H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 11H), 1.38 - 1.15 (m, 3H), 1.04 - 0.81 (m, 10H), 0.50 (s, 3H).
생물학적 검정
본원에 모든 화합물은 AsPC-1 (K-Ras G12D) pERK 효력 검증 및/또는 Capan-1 (K-Ras G12V) pERK 효력 검증에서 2 μM 이하의 IC50을 나타낸다.
효력 검정: pERK
이 검정의 목적은 세포에서 K-Ras를 억제시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이다. 활성화된 K-Ras는 트레오닌 202 및 티로신 204 (pERK)에서 ERK의 증가된 인산화를 유도한다. 이 절차는 테스트 화합물에 반응하여 세포성 pERK에서의 감소를 측정한다. NCI-H358 세포에서 아래 기재된 절차는 K-Ras G12C에 적용가능하다.
주석: 이 프로토콜은, 예를 들어, AsPC-1 (K-Ras G12D), Capan-1 (K-Ras G12V), NCI-H1355 (K-Ras G13C), Hs 766T (K-Ras Q61H), NCI-H2347 (N-Ras Q61R), 또는 SK-MEL-30 (N-Ras Q61K)를 포함하는, 다른 RAS 변이체의 억제제를 특성규명하기 위해 다른 세포주를 치환시켜 실행될 수 있다.
NCI-H358 세포는 ATCC에 의해 권장된 배지 및 절차를 사용하여 성장 및 유지되었다. 화합물 첨가 전날, 세포는 384-웰 세포 배양 플레이트 (40 μl/웰)에 플레이팅되었고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 성장되었다. 테스트 화합물은 10 mM의 고 농도로 DMSO내 10, 3-배 희석액으로 제조되었다. 검정 당일에, 40 nl의 테스트 화합물은 Echo550 액체 조정기 (LabCyte®)를 사용하여 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 테스트 화합물의 농도는 이중으로 테스트되었다. 화합물 첨가 후, 세포는 37℃, 5% CO2에서 4시간 인큐베이션되었다. 인큐베이션 이후, 배양 배지는 제거되었고 세포는 인산 완충된 염수로 1회 세정되었다.
일부 실험에서, 세포성 pERK 수준은 AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 검정 키트 (PerkinElmer)를 사용하여 결정되었다. 세포는 실온에 600 RPM으로 진탕하면서 25 μl 용해 완충액에서 용해되었다. 용해물 (10 μl)은 384-웰 옵티-플레이트 (PerkinElmer)로 이동되었고 5 μl 수용체 믹스는 첨가되었다. 암실에서 2-시간 인큐베이션 후, 5 μl 공여체 믹스는 첨가되었고, 플레이트는 밀봉되었고 실온에서 2 시간 인큐베이션되었다. 신호는 표준 AlphaLISA 셋팅을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 (PerkinElmer)에서 판독되었다. 원시 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)을 사용하여 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 대수에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화함으로써 결정되었다.
다른 실험에서, 세포성 pERK는 In-Cell Western에 의해 결정되었다. 화합물 치료 이후, 세포는 200 μl 트리스 완충된 염수 (TBS)로 2회 세정되었고 TBS내 150 μl 4% 파라포름알데하이드로 15 분 동안 고정화되었다. 고정화된 세포는 0.1% Triton X-100 (TBST)을 함유하는 TBS로 5 분 동안 4 회 세정되었고 그 다음 실온에 60 분 동안 100 μl 오딧세이 차단 완충액 (LI-COR)으로 차단되었다. 1차 항체 (pERK, CST-4370, Cell Signaling Technology)는 차단 완충액에서 1:200 희석되었고, 50 μl는 각 웰에 첨가되었고 밤새 4℃에서 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 2차 항체 (IR-800CW 토끼, LI-COR, 1:800 희석됨) 및 DNA 염색 DRAQ5 (LI-COR, 1:2000 희석됨)는 첨가되었고 실온에서 1 내지 2 시간 인큐베이션되었다. 세포는 TBST로 5 분 동안 4 회 세정되었다. 플레이트는 Li-COR 오딧세이 CLx 이미저에서 스캐닝되었다. 원시 데이터의 분석은 Excel (Microsoft) 및 Prism (GraphPad)에서 실시되었다. 신호는 화합물 농도의 10년 대수에 대해 플롯팅되었고, IC50은 4-파라미터 S자형 농도 반응 모델을 맞춤화함으로써 결정되었다.
화합물 A, 본 발명의 대표적 억제제는 생체내 KRAS G12D 종양의 퇴행을 구동시킨다
방법: 생체내 종양 세포 성장에 관한 화합물 A의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 췌장 선암종 HPAC KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 PBS (3 x 106 세포/마우스) 중 HPAC 종양 세포로 이식되었다. 일단 종양이 ~150 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 A는 격일 1회 (po q2d) 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과: 50 mg/kg po 및 100 mg/kg po 격일로 투여된 단일-제제 화합물 A는 이형접합성 KRASG12D를 가진 HPAC CDX 모델에서 치료의 끝 (치료 시작된 후 38 일째)에 각 군에서 모든 종양의 완전 퇴행 (기준선으로부터 >85% 종양 퇴행으로서 정의된 완전 퇴행)을 초래하였다 (도 1a). 화합물 A의 양쪽 테스트된 용량들의 항-종양 활성은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (***p<0.001, 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교로 일반적인 일원 ANOVA).
화합물 A, 본 발명의 대표적 억제제는 RAS 경로를 조절하고 생체내 KRAS G12V 종양의 퇴행을 구동시킨다
방법: 혈액 및 종양 약동학 (PK), 약력학 (PD), 및 종양 세포 성장에 관한 화합물 A의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 비-소 세포 폐암 (NSCLC) NCI-H441 KRASG12V/wt 이종이식 모델에서 생체내 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% 배지, 50% 메트리겔 중 NCI-H441 종양 세포 (2 x 106 세포/마우스)로 이식되었다. PK/PD의 경우, 동물은 종양이 ~400 mm3인 때 그룹 제거되었고 동물은 경구 위관영양법에 의해 10, 25 또는 50 mg/kg의 화합물 A의 단일 용량으로 치료되었다. PK/PD의 경우 시점당 n=3 측정.
일단 종양이 ~155 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. NCI-H441에서 화합물 A는 10 또는 25 mg/kg의 매일 1회 (po qd) 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과: 약동학은, 용량 후 72 시간까지 모니터링된, 10, 25 또는 50 mg/kg의 화합물 A의 단일 경구 위관영양법 용량 이후, 종양 또는 혈액 중 화합물 A의 총 농도 (nM)를 기준으로 분석되었다. 화합물 A는 혈액 및 종양 샘플에서 용량-의존적 노출을 나타냈다. 25 mg/kg 또는 50 mg/kg 용량으로 치료된 화합물 A는 치료 이후 72 시간까지 종양에서 검출가능하였다 (도 1b). 10 mg/kg으로 전달된 화합물 A의 단일 용량으로 치료된 나이브 동물로부터의 PK는 2 시간에서 최대 노출을 입증한다 (도 1c). 종양 DUSP6은 단일 용량 투여 이후 72 시간 동안 RAS 경로 활성의 마커인 DUSP6의 조절을 입증한다 (도 1c).
10 mg/kg po qd로 치료된, NCI-H441 종양 보유 동물에게 투여된 단일-제제 화합물 A는 모든 동물에서 퇴행 (초기로부터 종양 부피 >10%의 감소)을 초래하였다. 25 mg/kg po qd로 치료되었다면, 화합물 A는 이형접합성 KRASG12V를 가진 NCI-H441 CDX 모델에서 치료의 끝 (치료 시작된 후 38 일째)에 모든 종양의 완전 퇴행 (기준선으로부터 >85% 종양 퇴행으로서 정의된 완전 퇴행)을 초래하였다 (도 1d, 도 1e). 화합물 A의 항-종양 활성은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (***p<0.0001, 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교로 일반적인 일원 ANOVA). 치료는 체중 측정에 의해 잘 허용되었다 (도 1f).
화합물 A, 본 발명의 대표적 억제제는 생체내 KRAS G12V 췌장관 선암종 및 결장직장 종양의 퇴행을 구동시킨다
방법: 생체내 종양 세포 성장에 관한 화합물 A의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 췌장 선암종 Capan-2 KRASG12V/wt 및 결장직장 SW403 KRASG12V/wt 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% PBS, 50% 메트리겔 중 Capan-2 종양 세포 (4 x 106 (배지/메트리겔) 세포/마우스), 또는 SW403 종양 세포 (1 x 107 세포/마우스)로 이식되었다. 일단 종양이 ~160-170 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. Capan-2에서, 화합물 A는 10 또는 25 mg/kg으로 매일 1회 (po qd) 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. SW403 CDX에서, 화합물 A는 25 mg/kg으로 매일 (po qd) 또는 50mg/kg으로 격일 (q2d) 1회 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과: 10 mg/kg po qd로 치료된, Capan-2 종양 보유 동물에게 투여된 단일-제제 화합물 A는 5/8 퇴행을 초래하였고, 25 mg.kg po qd는 이형접합성 KRASG12V를 가진 Capan-2 CDX 모델에서 치료의 끝 (치료 시작된 후 38 일째)에 8/8 퇴행을 초래하였다 (도 2a, 도 2b). 화합물 A의 항-종양 활성은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (**p<0.01, **p<0.0001, 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교로 일반적인 일원 ANOVA). 치료는 체중 측정에 의해 잘 허용되었다 (도 2c). SW403 CDX 모델에서, 25 mg/kg po 매일 또는 50 mg/kg po q2d로 투여된 단일-제제 화합물 A는 치료의 끝 (치료 시작된 후 35 일째)까지 모든 종양에서 유의미한 종양 성장 억제를 초래하였다. 25 mg/kg po qd로 화합물 A 치료는 8/8 종양에서 퇴행, 및 2/8 CR을 구동시켰다 (도 2d, 도 2e). 50 mg/kg po q2d로 화합물 A 치료는 8/8 종양에서 퇴행을 구동시켰다. 화합물 A의 항-종양 활성은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (***p<0.0001, 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교로 일반적인 일원 ANOVA). 치료는 체중 측정에 의해 잘 허용되었다 (도 2f).
화합물 A는 여러 RAS-구동 암 세포주의 강력한 생체내 억제를 나타낸다
방법: 120 시간 동안 화합물 A에 노출된 Capan-1 (KRASG12V), AsPC-1 (KRASG12D), HCT116 (KRASG13D), SK-MEL-30 (NRASQ61K), NCI-H1975 (EGFRT790M/L858R), 및 A375 (BRAFV600E) 세포의 시험관내 세포 증식 억제의 효력. 데이터는 여러 실험의 평균을 나타낸다. 세포는 384-웰 검정 플레이트에서 성장 배지에 씨딩되었고 37℃에 5% CO2의 가습된 대기에서 밤새 인큐베이션되었다. 다음 날, 세포는 1 μM (또는 A375의 경우 10 μM)의 시작 검정 농도로 화합물 A의 9-농도 3-배 연속 희석액에 노출되었다. 5 일의 인큐베이션 후, CellTiter-Glo® 2.0 Reagent는 검정 플레이트에 첨가되었고 발광은 측정되었다. 데이터는 DMSO-치료된 세포의 평균 신호로 정규화되었고, IC50 값은 4-파라미터 농도 반응 모델을 사용하여 추정되었다.
결과: 화합물 A는 RAS-구동 주에서 세포 증식을 억제시켰다 (도 3). RAS-구동 암 세포주에 대한 IC50은 다음과 같다: Capan-1 (KRASG12V) = 1 nM, AsPC-1 (KRASG12D) = 3 nM, HCT116 (KRASG13D) = 27 nM, SK-MEL-30 (NRASQ61K) = 13 nM, NCI-H1975 (EGFRT790M/L858R) = 1 nM. RAS WT-독립적 세포주 A375 (BRAFV600E)는 IC50 >8700 nM을 이용한 화합물 A 치료에 민감하지 않았다.
화합물 A, 본 발명의 대표적 억제제는 생체내 KRAS G12D 종양의 퇴행을 구동시킨다
방법: 생체내 종양 세포 성장에 관한 화합물 A의 효과는 암컷 BALB/c 누드 마우스 (6-8 주령)를 사용하여 인간 췌장 선암종 HPAC KRASG12D/wt 및 결장직장 GP2d KRASG12D/wt 이종이식 모델에서 평가되었다. 마우스는 옆구리에서 피하로 50% PBS, 50% 메트리겔 중 HPAC 종양 세포 (3 x 106 세포/마우스), 또는 GP2d 종양 세포 (2 x 106 세포/마우스)로 이식되었다. 일단 종양이 ~150 mm3의 평균 크기에 도달하였다면, 마우스는 치료군으로 랜덤화되어 시험품 또는 비히클의 투여를 시작하였다. 화합물 A는 25 mg/kg으로 매일 1회 (po qd) 경구 위관영양법에 의해 투여되었다. (캘리퍼스를 사용하여) 체중 및 종양 부피는 연구 종점까지 매주 2회 측정되었다.
결과: 25 mg/kg po 매일로 투여된 단일-제제 화합물 A는 이형접합성 KRASG12D를 가진 HPAC CDX 모델에서 치료의 끝 (치료 시작된 후 38 일째)에 모든 종양의 완전 퇴행 (기준선으로부터 >85% 종양 퇴행으로서 정의된 완전 퇴행)을 야기하였다 (도 4a, 도 4b). 화합물 A의 항-종양 활성은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (***p<0.0001, 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교로 일반적인 일원 ANOVA). 치료는 체중 측정에 의해 잘 허용되었다 (도 4c). Gp2d CDX 모델에서, 25 mg/kg po 매일로 투여된 단일-제제 화합물 A는 치료의 끝 (치료 시작된 후 35 일째)까지 모든 종양에서 유의미한 종양 성장 억제로 이어졌다 (도 4d, 도 4e). 화합물 A의 항-종양 활성은 대조군과 비교하여 통계적으로 유의미하였다 (***p<0.0001, 사후 터키 테스트를 통해 다중 비교로 일반적인 일원 ANOVA). 치료는 체중 측정에 의해 잘 허용되었다 (도 4f).
화합물 A는 생체내 NCI-H358, SW900, 및 Capan-2 세포에서 면역 관문 단백질을 하향-조절시킨다
방법: 시험관내 관문 분자 발현에 관한 화합물 A의 효과를 평가하기 위해, NCI-H358, SW900 또는 Capan-2 세포 (5e4 세포/웰)는 96-웰 플레이트에 씨딩되었고 24 시간후 250 pg/ml IFNγ의 존재 하에 화합물 A의 5-배 희석액으로 치료되었다. 플레이트는 48 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션되었다. 세포는 0.25% 트립신으로 탈착되었고, Fixable Blue Dead Cell Stain (Invitrogen)을 함유하는 PBS 내 15 분 동안 인큐베이션되었고 후속적으로 FITC 항-인간 CD274 (PD-L1), PerCP/Cyanine5.5 항-인간 CD155 (PVR) 및 Brilliant Violet 605 항-인간 CD73 (Biolegend)으로 30 분 동안 빙상에서 인큐베이션되었다. 세포는 Cytek Aurora 계기에서 유세포 분석 획득 전에 염색 완충액 (PBS/2% FCS)으로 2회 세정되었다. 분석은 SpectroFlo 및 FlowJo v10 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
결과: 화합물 A는 시험관내 NCI-H358 (도 5a), SW900 (도 5b), 또는 Capan-2 (도 5c) 세포에 관한 PD-L1, PVR 및 CD73의 농도-의존적 2- 내지 5-배 감소를 생산하였다. 이들 단백질의 하향-조절은 항-종양 면역성에 유리하게 면역-억압적 종양 면역 미세환경을 변형시킬 것으로 예측된다 (Rothlin 등 JITC 2020).
화합물 A, 본원에 개시된 KRAS MULTI (ON) 억제제는 RAS 종양유전자 스위칭 돌연변이에 대해 활성이다
도 6a는 상이한 RAS 억제제 (화합물 A, 본원에 개시된 KRASMULTI(ON) 억제제, 및 KRASG12C(OFF) 억제제 MRTX849 및 AMG 510)의 존재 하에 다양한 KRAS 돌연변이에 관한 세포성 RAS/RAF 붕괴 검정 결과를 나타내는 히트맵이다.
나노루시퍼라아제-태깅된 돌연변이체 KRAS4B 및 할로-태깅된 RAF1(잔기 51-149)을 발현시키는 플라스미드는 U2OS 세포에 공-형질감염되었고 24 시간 동안 인큐베이션되었다. 관련한 돌연변이를 인코딩하는 플라스미드는 New England Biolabs Q5 부위-지정된 돌연변이유발에 의해 생성되었다. 형질감염된 세포는 검정 배지 (OptiMEM + 4% FBS + 100 nM HaloTag NanoBRET 618 Ligand)내 96-웰 플레이트에서 25000 세포/웰로 리씨딩되었고 밤새 인큐베이션되었다. Promega Vivazine Nano-Glo 기질은 제조업체의 지침에 따라 첨가되었다. 화합물은 0 내지 10 μM 범위의 농도에서 첨가되었고 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 발광 신호는 460 nm 및 618 nm에서 측정되었고 BRET 비율은 460 nm 신호로 나눈 618 nm 신호로서 계산되었다. BRET 비율은 표준 S자형 용량 반응 함수에 맞춤화되었고 IC50 값은 KRASG12C에 비해 Log2(배수-변화)를 계산하는데 사용되었다. 도 6b는 히트맵의 각 컬러 막대와 연관된 IC50 값을 도시한다.
하기 4개 검정은 본 발명의 화합물의 특성을 추가로 특성규명하기 위해 실행될 수 있다.
RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정
프로토콜: CellTiter-Glo® 세포 생존력 검정
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 반응하여 K-Ras 돌연변이체 암 세포주의 세포 생존력을 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 씨딩되어야 하는 세포의 수가 사용된 세포주에 기반하여 가변할지라도, 다른 RAS 아이소폼은 이용될 수 있다.
이 세포성 검정의 목적은 CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (Promega)를 사용하여 종점에 존재하는 ATP의 양을 정량화함으로써 5-일 치료 기간에 걸쳐 3개 인간 암 세포주 (NCI-H358 (K-Ras G12C), AsPC-1 (K-Ras G12D), 및 Capan-1 (K-Ras G12V))의 증식에 관한 테스트 화합물의 효과를 결정하는 것이다.
세포는 384-웰 검정 플레이트에서 40 μl의 성장 배지내 250 세포/웰로 씨딩되고 37℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 밤새 인큐베이션된다. 검정 당일에, 테스트 화합물의 10 mM 스톡 용액은 100% DMSO가 있는 3 mM 용액으로 먼저 희석된다. 잘-혼합된 화합물 용액 (15 μl)은 30 μl의 100% DMSO를 함유하는 다음 웰로 이동되고, 9-농도 3-배 연속 희석액이 만들어진 때까지 반복된다 (시작 검정 농도 10 μM). 테스트 화합물 (132.5 nl)은 세포를 함유하는 검정 플레이트에 직접적으로 분배된다. 플레이트는 15 초 동안 300 rpm으로 진탕되고, 원심분리되고, 5 일 동안 37 ℃에 5% CO2의 가습된 대기에서 인큐베이션된다. 5 일째에, 검정 플레이트 및 그들의 내용물은 대략 30 분 동안 실온으로 평형화된다. CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (25 μl)는 첨가되고, 플레이트 내용물은 2 분 동안 회전 진탕기에서 혼합된 다음 실온에서 10 분 동안 인큐베이션된다. 발광은 PerkinElmer Enspire를 사용하여 측정될 수 있다. 데이터는 하기에 의해 정규화될 수 있다: (샘플 신호/평균 DMSO)*100. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 맞춤화를 사용하여 맞춤화될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 K-Ras와의 B-Raf Ras-결합 도메인 (BRAF RBD ) 상호작용의 붕괴
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 의해 BRAF RBD 에 대한 K-Ras G12C (GMP-PNP) 결합의 붕괴를 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 이 프로토콜은 다른 Ras 단백질 또는 뉴클레오티드를 치환하여 또한 실행될 수 있다.
이 생물학적 검정의 목적은 뉴클레오티드-잠금된 K-Ras 아이소폼과 사이클로필린 A 사이 3원 복합체 형성을 촉진시키는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 것이고; 생성된 3원 복합체는 BRAFRBD 작제물에 대한 결합을 붕괴시켜, K-Ras 신호전달을 RAF 효과기를 통해서 억제시킨다. 데이터는 IC50 값으로서 보고될 수 있다.
25 mM HEPES pH 7.3, 0.002% Tween20, 0.1% BSA, 100 mM NaCl 및 5 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충액에서, 태그리스 사이클로필린 A, His6-K-Ras-GMPPNP, 및 GST-BRAFRBD는 25 μM, 12.5 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도로 384-웰 검정 플레이트에서 조합된다. 화합물은 30 μM의 최종 농도에서 시작하는 10-점 3-배 희석 시리즈로서 플레이트 웰에서 존재한다. 3 시간 동안 25℃에서 인큐베이션 후, 항-His Eu-W1024 및 항-GST 알로피코시아닌의 혼합물은 10 nM 및 50 nM, 각각의 최종 농도에서 검정 샘플 웰에 그 다음 첨가되고, 반응은 추가의 1.5 시간 동안 인큐베이션된다. TR-FRET 신호는 마이크로플레이트 판독기 (Ex 320 nm, Em 665/615 nm)에서 판독된다. K-Ras:RAF 복합체의 붕괴를 촉진시키는 화합물은 DMSO 대조군 웰에 비해 TR-FRET 비율에서 감소를 이끌어내는 것들로서 식별된다.
RAS 돌연변이체 암 세포주에서 세포 생존력의 결정
프로토콜: CellTiter-Glo® 세포 생존력 검정
주석 - 하기 프로토콜은 본 발명의 화합물에 반응하여 KRAS 돌연변이체 암 세포주의 세포 생존력을 모니터링하기 위한 절차를 설명한다. 씨딩되어야 하는 세포의 수가 사용된 세포주에 기반하여 가변할지라도, 다른 RAS 아이소폼은 이용될 수 있다.
이 세포성 검정의 목적은 CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (Promega)를 사용하여 종점에 존재하는 ATP의 양을 정량화함으로써 5-일 치료 기간에 걸쳐 3개 인간 암 세포주 (NCI-H358 (KRAS G12C), AsPC-1 (KRAS G12D), 및 Capan-1 (KRAS G12V))의 증식에 관한 테스트 화합물의 효과를 결정하는 것이다.
세포는 384-웰 검정 플레이트에서 40 μl의 성장 배지에 250 세포/웰로 씨딩되고 37℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 밤새 인큐베이션된다. 검정 당일에, 테스트 화합물의 10 mM 스톡 용액은 100% DMSO가 있는 3 mM 용액으로 먼저 희석된다. 잘-혼합된 화합물 용액 (15 μl)은 30 μl의 100% DMSO를 함유하는 다음 웰로 이동되고, 9-농도 3-배 연속 희석액이 만들어진 때까지 반복된다 (시작 검정 농도 10 μM). 테스트 화합물 (132.5 nl)은 세포를 함유하는 검정 플레이트에 직접적으로 분배된다. 플레이트는 15 초 동안 300 rpm으로 진탕되고, 원심분리되고, 5 일 동안 37 ℃에서 5% CO2의 가습된 대기에서 인큐베이션된다. 5 일째에, 검정 플레이트 및 그들의 내용물은 대략 30 분 동안 실온으로 평형화된다. CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (25 μl)는 첨가되고, 플레이트 내용물은 2 분 동안 회전 진탕기에서 혼합된 다음 실온에서 10 분 동안 인큐베이션된다. 발광은 PerkinElmer Enspire를 사용하여 측정될 수 있다. 데이터는 하기에 의해 정규화될 수 있다: (샘플 신호/평균 DMSO)*100. 데이터는 4-파라미터 로지스틱 맞춤화를 사용하여 맞춤화될 수 있다.
경구 생체이용률의 결정
경구 생체이용률은 BALB/c 마우스에서 결정될 수 있다. 테스트 화합물의 정맥내 (IV) 볼루스 및 경구 위관영양법 (PO) 투여 이후, 약 30μL의 전혈 샘플은 지정된 시점에서 K2EDTA가 들어 있는 튜브에 수집된다. 혈액 샘플은 약 5 분 동안 4 ℃에서 4600 rpm으로 원심분리되고 혈장 샘플은 생분석 전에 -80 ℃에서 보관된다. 혈장 샘플은 단백질 침전에 의해 추출되고, 예를 들어, 전기분무 양성 이온화를 사용하는 API 5500 시스템 상에서 직렬 질량 분석법 (LC MS/MS)에 의해 분석된다.
모든 PK 파라미터는 윈놀린을 사용하는 비구획 분석으로 시간 경과 데이터에 따른 혈장 농도에서 파생될 수 있다. 생체이용률 (F%)은 하기 방정식을 사용하여 추정되었다:
Figure pct01752
AUCinf,PO는 PO 투여 이후 시간 0부터 무한대까지 시간 경과에 따른 혈장 농도하 면적이다.
AUCinf,IV는 IV 투여 이후 시간 0부터 무한대까지 시간 경과에 따른 혈장 농도하 면적이다.
DoseIV는 IV 투여의 총 용량이다
DosePO는 PO 투여의 총 용량이다
일반적으로, 30% 초과의 F% 값이 바람직하고, 50% 초과 값이 더욱 바람직하다.
본 발명이 이의 특정 구현예와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하고 본 출원이 보통 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하며 본원에 제시된 필수 속성에 적용될 수 있는 기술 분야 내에서 알려지거나 관례적인 관행이 딸려 있는 본 개시내용으로부터의 그러한 이탈을 포함하여 본 발명의 임의의 이형, 사용, 또는 개조를 포함하도록 의도되는 것이 이해될 것이다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 전체가 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그들 전체가 참조로 본원에 포함된다.
넘버링된 구현예
[1] 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01753
화학식 I
식중 A는 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬렌, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬렌, 임의로 치환된 6-원 아릴렌, 또는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴렌이고;
Y는
Figure pct01754
또는
Figure pct01755
이고;
W는 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R10은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬임.
[2] 항 [1]에 있어서, R1이 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] 항 [2]에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딘인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] 항 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, A가 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 모르폴리노, 또는 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 항 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, A가 임의로 치환된 페닐 또는 벤즈이미다졸이 아닌 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[6] 항 [5]에 있어서, A가 하이드록시페닐이 아닌 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] 항 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 표 2의 화합물이 아닌 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] 항 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 표 3의 화합물이 아닌 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] 항 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, Y가 -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[10] 항 [9]에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01756
화학식 II,
식중 a는 0 또는 1임.
[11] 항 [10]에 있어서, 화학식 II-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01757
화학식 II-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[12] 항 [11]에 있어서, 화학식 II-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01758
화학식 II-2.
[13] 항 [12]에 있어서, 화학식 II-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01759
화학식 II-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[14] 항 [13]에 있어서, 화학식 II-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01760
화학식 II-4.
[15] 항 [14]에 있어서, 화학식 II-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01761
화학식 II-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[16] 항 [15]에 있어서, 화학식 II-6의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01762
화학식 II-6.
[17] 항 [15]에 있어서, 화학식 II-7의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01763
화학식 II-7.
[18] 항 [16] 또는 [17]에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
[19] 항 [15]에 있어서, 화학식 II-8 또는 화학식 II-9의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01764
Figure pct01765
화학식 II-8, 화학식 II-9.
[20] 항 [9]에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01766
화학식 III,
식중 a는 0 또는 1임.
[21] 항 [20]에 있어서, 화학식 III-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01767
화학식 III-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[22] 항 [21]에 있어서, 화학식 III-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01768
화학식 III-2.
[23] 항 [22]에 있어서, 화학식 III-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01769
화학식 III-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[24] 항 [23]에 있어서, 화학식 III-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01770
화학식 III-4.
[25] 항 [24]에 있어서, 화학식 III-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01771
화학식 III-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[26] 항 [25]에 있어서, 화학식 III-6의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01772
화학식 III-6.
[27] 항 [25]에 있어서, 화학식 III-7의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01773
화학식 III-7.
[28] 항 [26] 또는 [27]에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
[29] 항 [25]에 있어서, 화학식 III-8 또는 화학식 III-9의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01774
Figure pct01775
화학식 III-8, 화학식 III-9.
[30] 항 [9]에 있어서, 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01776
화학식 IV,
식중 R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
a는 0 또는 1임.
[31] 항 [30]에 있어서, 화학식 IV-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01777
화학식 IV-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[32] 항 [31]에 있어서, 화학식 IV-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01778
화학식 IV-2.
[33] 항 [32]에 있어서, 화학식 IV-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01779
화학식 IV-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[34] 항 [33]에 있어서, 화학식 IV-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01780
화학식 IV-4.
[35] 항 [34]에 있어서, 화학식 IV-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01781
화학식 IV-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[36] 항 [35]에 있어서, 화학식 IV-6의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01782
화학식 IV-6.
[37] 항 [35]에 있어서, 화학식 IV-7의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01783
화학식 IV-7.
[38] 항 [36] 또는 [37]에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
[39] 항 [35]에 있어서, 화학식 IV-8 또는 화학식 IV-9의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01784
Figure pct01785
화학식 IV-8, 화학식 IV-9.
[40] 항 [30] 내지 [39] 중 어느 하나에 있어서, R9가 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[41] 항 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, Y가 -NHS(O)2- 또는 -NHS(O)2NH-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[42] 항 [41]에 있어서, 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01786
화학식 V,
식중 a는 0 또는 1임.
[43] 항 [42]에 있어서, 화학식 V-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01787
화학식 V-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[44] 항 [43]에 있어서, 화학식 V-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01788
화학식 V-2.
[45] 항 [44]에 있어서, 화학식 V-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01789
화학식 V-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[46] 항 [45]에 있어서, 화학식 V-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01790
화학식 V-4.
[47] 항 [46]에 있어서, 화학식 V-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01791
화학식 V-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[48] 항 [41]에 있어서, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01792
화학식 VI,
식중 a는 0 또는 1임.
[49] 항 [48]에 있어서, 화학식 VI-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01793
화학식 VI-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[50] 항 [49]에 있어서, 화학식 VI-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01794
화학식 VI-2.
[51] 항 [50]에 있어서, 화학식 VI-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01795
화학식 VI-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[52] 항 [51]에 있어서, 화학식 VI-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01796
화학식 VI-4.
[53] 항 [52]에 있어서, 화학식 VI-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01797
화학식 VI-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[54] 항 [41]에 있어서, 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01798
화학식 VII,
식중 R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
a는 0 또는 1임.
[55] 항 [54]에 있어서, 화학식 VII-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01799
화학식 VII-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[56] 항 [55]에 있어서, 화학식 VII-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01800
화학식 VII-2.
[57] 항 [56]에 있어서, 화학식 VII-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01801
화학식 VII-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[58] 항 [57]에 있어서, 화학식 VII-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01802
화학식 VII-4.
[59] 항 [58]에 있어서, 화학식 VII-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01803
화학식 VII-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[60] 항 [54] 내지 [59] 중 어느 하나에 있어서, R9가 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[61] 항 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, Y가 -NHS(O)- 또는 -NHS(O)NH-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[62] 항 [61]에 있어서, 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01804
화학식 VIII,
식중 a는 0 또는 1임.
[63] 항 [62]에 있어서, 화학식 VIII-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01805
화학식 VIII-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[64] 항 [63]에 있어서, 화학식 VIII-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01806
화학식 VIII-2.
[65] 항 [64]에 있어서, 화학식 VIII-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01807
화학식 VIII-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[66] 항 [65]에 있어서, 화학식 VIII-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01808
화학식 VIII-4.
[67] 항 [66]에 있어서, 화학식 VIII-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01809
화학식 VIII-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[68] 항 [61]에 있어서, 화학식 IX의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01810
화학식 IX,
식중 a는 0 또는 1임.
[69] 항 [68]에 있어서, 화학식 IX-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01811
화학식 IX-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[70] 항 [69]에 있어서, 화학식 IX-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01812
화학식 IX-2.
[71] 항 [70]에 있어서, 화학식 IX-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01813
화학식 IX-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[72] 항 [71]에 있어서, 화학식 IX-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01814
화학식 IX-4.
[73] 항 [72]에 있어서, 화학식 IX-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01815
화학식 IX-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[74] 항 [61]에 있어서, 화학식 X의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01816
화학식 X,
식중 R9는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
a는 0 또는 1임.
[75] 항 [74]에 있어서, 화학식 X-1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01817
화학식 X-1,
식중 X2는 N 또는 CH이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수임.
[76] 항 [75]에 있어서, 화학식 X-2의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01818
화학식 X-2.
[77] 항 [76]에 있어서, 화학식 X-3의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01819
화학식 X-3,
식중 R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 아민, 임의로 치환된 아미도, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 11-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택됨.
[78] 항 [77]에 있어서, 화학식 X-4의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01820
화학식 X-4.
[79] 항 [78]에 있어서, 화학식 X-5의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01821
화학식 X-5,
식중 X3은 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, 및 R11은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클로알케닐, 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 3 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R7 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 형성함.
[80] 항 [74] 내지 [79] 중 어느 하나에 있어서, R9가 메틸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[81] 항 [10] 내지 [40], [42] 내지 [60], 및 [62] 내지 [80] 중 어느 하나에 있어서, a가 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[82] 항 [10] 내지 [40], [42] 내지 [60], 및 [62] 내지 [80] 중 어느 하나에 있어서, a가 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[83] 항 [1] 내지 [82] 중 어느 하나에 있어서, R2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[84] 항 [83]에 있어서, R2가 -CH2CH3 또는 -CH2CF3으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
[85] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 C1-C4 알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[86] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 또는 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 피리딘, 또는 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[87] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴, 또는 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[88] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[89] 항 [88]에 있어서, W가 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01822
Figure pct01823
Figure pct01824
Figure pct01825
또는
Figure pct01826
[90] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 3 내지 10-원 사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[91] 항 [90]에 있어서, W가 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01827
Figure pct01828
Figure pct01829
또는
Figure pct01830
[92] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[93] 항 [92]에 있어서, W가 하기, 또는 이들의 입체이성질체로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct01831
Figure pct01832
또는
Figure pct01833
[94] 항 [1] 내지 [84] 중 어느 하나에 있어서, W가 임의로 치환된 6 내지 10-원 아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[95] 항 [94]에 있어서, W가 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[96] 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[97] 표 1-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[98] [1] 내지 [97] 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
[도 1a]
Figure pct01834
[도 1b]
Figure pct01835
[도 1c]
Figure pct01836
[도 1d]
Figure pct01837
[도 1e]
Figure pct01838
[도 1f]
Figure pct01839
[도 2a]
Figure pct01840
[도 2b]
Figure pct01841
[도 2c]
Figure pct01842
[도 2d]
Figure pct01843
[도 2e]
Figure pct01844
[도 2f]
Figure pct01845
[도 3]
Figure pct01846
[도 4a]
Figure pct01847
[도 4b]
Figure pct01848
[도 4c]
Figure pct01849
[도 4d]
Figure pct01850
[도 4e]
Figure pct01851
[도 4f]
Figure pct01852
[도 5a]
Figure pct01853
[도 5b]
Figure pct01854
[도 5c]
Figure pct01855
[도 6a]
Figure pct01856
[도 6b]
Figure pct01857

Claims (70)

  1. SHP2 돌연변이를 갖는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 SOS1 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 SHP2의 활성화된 형태를 유도하는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 대상체가 SHP2 억제제를 이용한 사전 치료후 SHP2 돌연변이를 발현시켰던, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 대상체가 알로스테릭 SHP2 억제제를 이용한 사전 치료후 SHP2 돌연변이를 발현시켰던, 방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 SHP2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체가 WO 2021149817, WO 2021148010, WO 2021147879, WO 2021143823, WO 2021143701, WO 2021143680, WO2021121397, WO 2021119525, WO 2021115286, WO 2021110796, WO 2021088945, WO 2021073439, WO 2021061706, WO 2021061515, WO 2021043077, WO 2021033153, WO 2021028362, WO 2021033153, WO 2021028362, WO 2021018287, WO 2020259679, WO 2020249079, WO 2020210384, WO 2020201991, WO 2020181283, WO 2020177653, WO 2020165734, WO 2020165733, WO 2020165732, WO 2020156243, WO 2020156242, WO 2020108590, WO 2020104635, WO 2020094104, WO 2020094018, WO 2020081848, WO 2020073949, WO 2020073945, WO 2020072656, WO 2020065453, WO 2020065452, WO 2020063760, WO 2020061103, WO 2020061101, WO 2020033828, WO 2020033286, WO 2020022323, WO 2019233810, WO 2019213318, WO 2019183367, WO 2019183364, WO 2019182960, WO 2019167000, WO 2019165073, WO 2019158019, WO 2019152454, WO 2019051469, WO 2019051084, WO 2018218133, WO 2018172984, WO 2018160731, WO 2018136265, WO 2018136264, WO 2018130928, WO 2018129402, WO 2018081091, WO 2018057884, WO 2018013597, WO 2017216706, WO 2017211303, WO 2017210134, WO 2017156397, WO 2017100279, WO 2017079723, WO 2017078499, WO 2016203406, WO 2016203405, WO 2016203404, WO 2016196591, WO 2016191328, WO 2015107495, WO 2015107494, WO 2015107493, WO 2014176488, WO 2014113584, US 20210085677, US 10858359, US 10934302 및 US 10954243에 개시된 것들로부터 선택되는, 방법.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 SHP2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체가 ERAS-601, BBP-398, RLY-1971, JAB-3068, JAB-3312, TNO155, SHP099, RMC-4550, 및 RMC-4630 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 SHP2 억제제가 TNO155 또는 RMC-4630, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 SHP2 억제제가 RMC-4630, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 SHP2 억제제 또는 알로스테릭 SHP2 억제제에 내성을 부여하는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 돌연변이가 T52, I56, G60, D61, Y62, Y63, E69, K70, A72, T73, E76, E123, E139, Y197, S189, T253, Q257, L261, L262, R265, F285, N308, V428, A461, T468, P491, S502, G503, M504, Q506, Q510, T507, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 A72, E76 및 G503, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 돌연변이가 T52I, I56V, G60V, D61G, D61V, D61Y, Y62D, Y63D, Y63C, E69K, E69Q, K70R, A72S, A72T, A72V, T73I, E76A, E76G, E76K, E76Q, E123D, E139D, S189A, T253M, Q257L, L261F, L261H, L262R, R265Q, F285S, N308D, V428M, A461T, A461G, T468M, P491S, S502L, S502P, G503A, G503V, M504V, Q506P, T507K, Q510P, Q510H, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 돌연변이가 G60V, D61G, D61V, E69K, A72S, A72T, A72V, T73I, E76A, E76G, E76K, E76Q, S189A, L262R, F285S, N308D, T468M, P491S, S502P, G503V, Q506P, T507K, T253M/Q257L, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, SHP2 돌연변이가 A72V, E76K, 또는 G503V, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체가 WO 2018/115380, WO 2018/172250, WO 2019/122129, 및 WO 2019/201848에 개시된 것들로부터 선택되는, 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 화학식 (41-I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법:
    Figure pct01858

    식중:
    Q1 및 Q2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Q3, Q4, 및 Q7은 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 Q3 및 Q4 중 적어도 하나는 C이고 여기서 Q3, Q4, 및 Q7은 모두 N이 아니고;
    Q5는 CH, N, NH, O, 또는 S이고;
    Q6은 CH, N, NH, N-C1-6 알킬, N-C1-6 헤테로알킬, N-(3-7 원 사이클로알킬), N-(3-7 원 헤테로사이클릴), O, 또는 S이고;
    여기서 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, 및 Q7 중 적어도 하나는 N, NH, O, 또는 S이고;
    R1은 H, C1-6 알킬, 할로겐, -NHR1a, -OR1a, 사이클로프로필, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 할로겐, -NHR1a, 또는 -OR1a로 임의로 치환되고; 식중 R1a는 H, C1-6 알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    L2는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-,
    Figure pct01859
    ,
    -C(O)(CH2)p-, -(CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, -OR2a, 옥소, 할로겐, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    식중 R2a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)rOCH3이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
    식중 R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    식중 R2c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 H 또는 C1-6 알킬이고; 여기서 R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이거나 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고;
    A는 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴임.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 화학식 (42-I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법:
    Figure pct01860

    식중:
    Q1은 CH 또는 N이고;
    Q4는 CH, C, 또는 N이고;
    각 Q2는 독립적으로 C-R1 또는 N이고, 여기서 하나의 Q2는 N이고 다른 Q2는 C-R1이고;
    각 Q3 및 Q5는 독립적으로 C(RQC)2, NRQN, CO, O, S, 또는 SO2이고, 식중 각 RQC는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 6-10 원 아릴이고, 식중 각 RQN은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 6-10 원 아릴이고;
    식중 Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 적어도 하나는 N, NRQN, O, 또는 SO2이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    식중 m이 0인 경우, n은 0이 아니고;
    R1은 H, C1-6 알킬, 할로겐, -CONHR1a, -NHR1a, -OR1a, 사이클로프로필, 아제티디닐, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬 및 아제티디닐은 할로겐, R1a, -NHR1a, 또는 -OR1a로 임의로 치환되고; 식중 R1a는 H, C1-6 알킬, 사이클로프로필, 3-6 원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    L2는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-,
    Figure pct01861
    ,
    -C(O)(CH2)p-, -(CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 메톡시알킬, -OH, -OR2a, 옥소, =N, 할로겐, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    식중 R2a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)rOCH3이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
    식중 R2b는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    식중 R2c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 H 또는 C1-6 알킬이고; 여기서 R3 및 R4 중 적어도 하나는 H이거나 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 조합하여 3-6 원 사이클로알킬을 형성하고;
    A는 임의로 치환된 6-원 아릴 또는 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고;
    단
    Figure pct01862
    이
    Figure pct01863

    Figure pct01864
    또는
    Figure pct01865
    인 경우;
    R1은 H가 아님.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 화학식 (48-I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법:
    Figure pct01866

    식중:
    R1은 임의로 치환된 3-6 원 사이클로알킬, 임의로 치환된 3-6 원 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 6-원 아릴, 및 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-6 알킬, 할로겐, -NHR2a, -OR2a, 사이클로프로필, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 할로겐, -NHR2a, -OR2a, 또는 5-6 원 헤테로사이클릴로 임의로 치환되고, 추가로 식중 R2a는 H, C1-6 알킬, 3-6 원 헤테로사이클릴, 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-3 알킬, -OR3a, 사이클로프로필, 및 3-6 원 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, 사이클로프로필, 및 3-6 원 헤테로사이클릴의 각각은 R3a로 임의로 치환되고, 추가로 식중 R3a는 C1-3 알킬, 할로겐, -OH, 및 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    L4는 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -NH-, -S-, -S(O)2-,
    Figure pct01867
    ,
    (CH2)p-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 o는 0, 1, 또는 2이고; 식중 p는 1 내지 6의 수이고;
    R4는 H, C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각 C1-6 알킬, 3-14 원 사이클로알킬, 3-14 원 사이클로알케닐, 3-14 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴은 C1-6 알킬, -R4a, -OR4a, -O-C1-6 알킬-R4a, =O, 할로겐, -C(O)R4a, -C(OO)R4a, -C(O)NR4bR4c, -NR4bC(O)R4c, -CN, =NR4a, -NR4bR4c, -SO2R4a, 3-6 원 사이클로알킬, 3-7 원 헤테로사이클릴, 6-10 원 아릴, 또는 5-10 원 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    식중 R4a는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C(O)NR4bR4c, 3-6 원 사이클로알킬, -OR4b로 임의로 치환된 6-10 원 아릴, -CN, 3-7 원 헤테로사이클릴, -(CH2)rOCH3, 또는 -(CH2)rOH이고, 식중 r은 1, 2, 또는 3이고;
    식중 각 R4b는 독립적으로 H, C1-6 알킬이고;
    식중 각 R4c는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 다음 구조:
    Figure pct01868

    를 갖는 BI-3406, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 BI-1701963 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 다음 구조:
    Figure pct01869

    를 갖는 BAY-293, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 SDGR5 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 다음 구조:
    Figure pct01870

    를 갖는 화합물 SOS1-(A) (또한 RMC-0331로 불림) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SOS1 억제제가 화합물 SOS1-(B) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 RAS 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 RAS(ON) 억제제, RAS(OFF) 억제제, MRTX1133 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 RAS 단백질의 위치 12 또는 13에서 돌연변이에 대하여 선택적인, 방법.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 RAS(ON) 억제제인, 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 RAS G12C, RAS G13D, 또는 RAS G12D에 대하여 선택적인 억제제인, 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 RAS(ON)MULTI 억제제인, 방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 A, B, C, 또는 D 중 어느 하나의 화합물, 또는 부록 A, B, C, 또는 D 중 어느 하나의 화학식에 의해 기재된 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 A의 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 A의 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 B의 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 B의 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  36. 제 31 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 C의 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 C의 표 1 또는 표 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  38. 제 31 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 D의 화학식 I에 의해 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 부록 D의 표 1 또는 표 1-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 방법.
  40. 제 31 항에 있어서, 상기 RAS(ON) 억제제가 RAS-(D), RAS-(E), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 RAS(OFF) 억제제인, 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 RAS(OFF) 억제제가 RAS G12C를 선택적으로 표적하는, 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 RAS(OFF) 억제제가 소토라십 (AMG 510), 아다그라십 (MRTX849), MRTX1257, JNJ-74699157 (ARS-3248), LY3537982, ARS-853, ARS-1620, GDC-6036, BPI-421286, JDQ443, 및 JAB-21000, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 RAS G12D를 선택적으로 표적하는, 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 MRTX1133 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 전구약물, 또는 호변이성질체인, 방법.
  46. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 MEK 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 피마세르팁, 셀루메티닙, 코비메티닙, 트라메티닙 또는 비니메티닙인, 방법.
  48. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 CDK4/6 억제제가 아베마시클립, 리보시클립, 또는 팔보시클립인, 방법.
  50. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 PD-1 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 세미플리맙인, 방법.
  52. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 조혈계 및 림프계의 종양; 골수증식성 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수양 백혈병; 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종, 소아 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 결장암; 위암; 신경모세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로상피 암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 난소 장액 낭선암종; 부신경절종; 크롬친화성 세포종; 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암종; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암; 갑상선암; 자궁내막암; 담도의 암; 연조직암; 난소암; 중추 신경계 암; 위암; 뇌하수체암; 생식관암; 요로암; 침샘암; 자궁경부암; 간암; 눈암; 부신의 암; 자율 신경절의 암; 상부 호흡소화관의 암; 뼈암; 고환암; 흉막암; 신장암; 음경암; 부갑상선암; 수막의 암; 외음부암; 및 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  53. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 뇌 교모세포종, 폐 선암종, 결장 선암종, 골수 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 (AML), 유방 암종, 미상 원발성 흑색종, 비-소 세포 폐 암종, 피부 흑색종, 유방 침윤성 관 암종, 폐 편평 세포 암종, 미상 원발성 선암종, 골수 다발성 골수종, 위식도 접합부 선암종, 골수 골수이형성 증후군, 전립선 선포 선암종, 방광 요로상피 (전이 세포) 암종, 자궁 내막 선암종, 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종, 위 선암종, 및 미상 원발성 암종으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 급성 골수구성 백혈병 (AML)인, 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 대상체에게 치료적으로 유효량의 AML 치료적 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  56. 제 54 항 또는 제 55 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 G60, D61, A72, E76, G503 및 S502, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  57. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 급성 골수양 백혈병 (AML), 폐 선암종, 비-소 세포 폐 암종, 뇌 교모세포종, 골수이형성 증후군, 피부 흑색종, 유방 암종, 위 선암종, 급성 B-림프모구성 백혈병-림프종, 및 결장 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 53 항 및 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 G60, D61, E69, A72, E123, Y197, N308, V428, A461, T468, S502, G503, T507, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  59. 제 1 항 내지 제 53 항 및 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 G60V, D61G, D61V, D61Y, E69K, E69Q, A72S, A72T, A72V, E123D, N308D, V428M, A461T, A461G, T468M, S502L, S502P, G503A, G503V, T507K, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 RAS병인, 방법.
  61. 제 1 항 내지 제 51 항 및 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 T52, I56, Y62, Y63, E69, K70, E139, L261, R265, N308, T468, M504, Q510, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  62. 제 1 항 내지 제 51 항 및 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SHP2 돌연변이가 T52I, I56V, Y62D, Y63D, Y63C, E69K, E69Q, K70R, E139D, L261F, L261H, R265Q, N308D, T468M, M504V, Q510P, Q510H, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  63. 제 60 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS병이 신경섬유종증 제1 형, 누난 증후군, 다발성 흑자를 동반한 누난 증후군, 모세관 기형-동정맥 기형 증후군, 코스텔로 증후군, 심장-안면-피부 증후군, 레지우스 증후군, 및 유전성 치은 섬유종증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  64. 제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 SHP2의 활성화된 형태를 유도하는 SHP2 돌연변이를 갖는지를 결정하기 위해 진단 테스트를 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  65. 제 25 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 야생형 RAS 단백질을 표적하는, 방법.
  66. 제 25 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 억제제가 RAS 단백질 돌연변이를 표적하는, 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 RAS 단백질 돌연변이가 G12, G13, Q61, A146, K117, L19, Q22, V14, A59, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 돌연변이가 G12, G13, 및 Q61, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 위치에 있는, 방법.
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 돌연변이가 G12C, G12D, G12A, G12S, G12V, G13C, G13D, Q61K, 및 Q61L, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  70. 제 25 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RAS 단백질이 KRAS인, 방법.
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